TW201806949A - 經取代５，６，７，８－四氫［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］吡啶－３（２ｈ）－酮及２，５，６，７－四氫－３ｈ－吡咯并［２，１－ｃ］［１，２，４］三唑－３－酮及其用途 - Google Patents

經取代５，６，７，８－四氫［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］吡啶－３（２ｈ）－酮及２，５，６，７－四氫－３ｈ－吡咯并［２，１－ｃ］［１，２，４］三唑－３－酮及其用途 Download PDF

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Abstract

本申請案係有關一種新穎之經取代5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮與2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮、其製法、其單獨或組合用於治療及/或預防疾病之用途、其用於製造供治療及/或預防疾病之醫藥上之用途，尤其供治療及/或預防肺發炎病變。

Description

經取代5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡啶-3(2H)-酮及2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-C][1,2,4]三唑-3-酮及其用途
本申請案係有關一種新穎之經取代5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮與2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮、其製法、其單獨或組合用於治療及/或預防疾病之用途、其用於製造供治療及/或預防疾病之醫藥上之用途，尤其供治療及/或預防肺發炎病變。
脯胺醯基內切肽酶酵素(PREP、脯胺醯基寡肽酶、PE、POP)為一種絲胺酸蛋白酶，其從脯胺酸胺基酸開始裂解長度至多30個胺基酸之肽[Moriyama等人，J.Biochem.1988,104：112-117]。所有器官與組織中，均由細胞(包括白血球與上皮細胞)連續表現及分泌PREP。當與刺激物發炎物質接觸時即增加釋出[Szul等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2016,54：359-369]。雖然中樞神經系統之PREP涉及肽神經遞質降解，但整個周邊(包括肺)中之PREP為特別在退化及發炎過程中裂解膠原蛋白降解產物之酵素。由於膠原蛋白之胺基酸序列中含高量脯胺酸與甘胺酸，因此藉由降解膠原蛋白片段，會在其中形成脯胺酸-甘胺酸-脯胺酸(PGP)序列之三肽[Weathington等人，Nat.Med.2006,12：317-323]。來自患有慢性發炎肺疾(如：慢性阻塞性肺病 (COPD)或囊腫纖維化(黏液黏稠病，CF))之患者之痰已說明顯著提高之PGP濃度[O’Reilly等人，Respir.Res.2009,10：38 doi：10.1186/1465-9921-10-38；Gaggar等人，J.Immunol.2008,180：5662-5669]。PGP係由PREP製造，為嗜中性粒細胞(簡稱嗜中性球)之化學激素，表示PGP會造成嗜中性球移動進入PGP濃度提高之組織中。有幾點指標，這種吸引嗜中性球之機轉係基於經由PGP-敏感性受體(例如：CXCR1、CXCR2)直接刺激嗜中性球細胞膜或間接透過由其他細胞型態(例如：巨噬細胞、上皮細胞)釋出之其他化學激素(例如：間白素(例如：間白素-8、CXCL8)所引發。PGP對嗜中性球之化學激素之效應已在活體外及活體內被重覆證實[Weathington等人，Nat.Med.2006,12：317-323；De Kruijf等人，Eur.J.Pharmacol.2010,643：29-33；Overbeek等人，Eur.J.Pharmacol.2011,668：428-434；Braber等人，Eur.J.Pharmacol.2011,668：443-449]。在動物實驗中，藉由補充添加三肽(蘇胺酸-精胺酸-蘇胺酸，RTR)及藉由投與CXCR2受體阻斷劑來消除PGP效應。已在小鼠的肺上顯示，當重覆施加PGP，會引發肺氣腫。此外，香菸的煙會使曝露到香菸的煙的小鼠肺中PGP濃度增加。同時投與中和PGP之RTR會消除上述由香菸的煙誘發的效應。[Braber等人，Eur J.Pharmacol.2011,668：443-449；Braber等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Pysiol.2011,300：L255-L265]。
慢性阻塞性肺病(COPD)為一種與慢性支氣管炎、喘不過氣、咳嗽及咳痰有關，且與肺組織衰退(肺氣腫)有關之肺部疾病。支氣管中阻塞性變化會增加限制肺功能，因此會隨病變演進而喪失功能性肺組織。呼氣受阻後常見的結果為肺過度充氣。
造成COPD發生的最常見原因為長期吸入香菸的煙。此外，以全球規模而言，隨區域差異，10%至40%患者發展出的COPD並不歸因於香菸的煙，但可能係曝露到環境毒物所致，例如：來自煤或森林火災或排放的柴 油廢氣[Salvi,Clin.Chest Med.2014,35：17-27]。
目前，僅可能治療COPD之症狀。COPD患者主要接受支氣管擴張藥，讓呼吸較順暢。抑制發炎的藥物用法目前仍受到限制。
除了上述慢性症狀，COPD患者的健康狀態經常承受急性發作的短時間惡化，任何一次都會破壞健康狀態，其等都需要額外治療[Ewig,Klinikarzt 2013,42：182-187]。目前此等疾病發作(稱為急性惡化)的治療都侷限在投與氧氣及全身性投與皮質類固醇。
在臨床COPD研究中，已顯示羅氟司特(roflumilast)(一種消炎PDE4抑制劑)會造成接受治療的COPD患者的痰與血清中PGP濃度下降[Wells等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2015,192：934-942]。
促炎PGP濃度升高亦特別說明於休克肺(急性呼吸症候群，ARDS)及眼睛角膜損傷中[Hahn等人，Sci.Adv.2015,1：e1500175；Pfister等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1998,39：1744-1750]。此時，亦準備PGP的促炎效應，其首先提高血管通透性，其次，如上已述，增加募集嗜中性球(嗜中性球增多症)，因此增加發炎。由於發炎過程中PGP之形成與組織破壞直接相關，且PGP進而促進發炎，因此PGP可能涉及獨立的慢性發炎過程。此時應特別述及基於慢性發炎之COPD與COPD之急性惡化(AE-COPD)[Russell等人，Curr Opin Pilm Med.2016,22：91-99；Anzueto,Eur.Respir.Rev.2010,19：113-118]。但仍有肺部及其他組織與器官(例如：皮膚、眼睛、血管、結遞組織、骨骼與肌肉)之其他慢性發炎病變與傷口癒合病變可因抑制PREP以致PGP濃度降低而受益。
PREP抑制劑之可能應用範圍為涉及PREP或PREP之受質與產物之急性與慢性病理過程。由於PREP抑制劑之這種抗發炎效應可能不會直接干預免疫系統功能，因此可能不會有免疫抑制效應，因此抑制PREP的一項優點為使接受治療的患者比接受傳統免疫調控作用原理治療的患者減少副作用 的發生。由於PGP係由經過PREP酵素(其係持續性表現，亦即含量恆定)產生的膠原蛋白片段所形成，因此PGP的產生不受免疫系統控制或調節，應可預期亦可在患者中產生抗發炎效應，其中降低皮質類固醇的效應，例如因抗性引起的效應。特別在COPD患者中，皮質類固醇抗性說明於急性惡化以外之穩定期。此外，亦可能在皮質類固醇完全有效時及在其效應受到限制或大幅降低時，預期與皮質類固醇組合時會有加成或促效效應。同樣有可能與所有其他發炎作用機轉組合。
由於可藉由抑制PREP來預防PGP形成，PGP在所有具有發炎成份及涉及膠原蛋白或其片段的病變的發炎過程中扮演領導角色，因此抑制PREP可以正面影響許多病變，如：自體免疫病變、慢性發炎病變，如：類風濕病變、感染事件、退化過程(皮膚、器官、骨頭、肌肉)。
本發明要解決的問題為判別及提供可作為脯胺醯基內切肽酶酵素(PREP、脯胺醯基寡肽、PE、POP)之強力抑制劑之新穎低分子量化合物，且在急性或慢性、病理性或發炎性退化過程中，減少依賴PREP產生之PGP，特定言之降低器官(尤指肺)募集嗜中性粒細胞。
申請案WO2006052962A2說明三環三唑，用於經由抑制整合素來控制所發生的病變。由WO2011062864A2中已知1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮作為NOX抑制劑，用於控制如：COPD、阿茲海默症、發炎或纖維化病變。
本發明提供一種通式(I)化合物 其中 A 為(C1-C4)-伸烷基或CD2，其中(C1-C4)-伸烷基可經羥基與(C1-C4)-烷氧基取代及經氟至多五取代，或為如下式基團
其中n為0或1，p為0或1，q為1或2，其中#1 標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，* 標示與R1之鍵結，X 為-CR6R7-、#2-CR6R7-CR8R9-**、#2-CR6=CR8-**或#2-CR6R7-CR8R9-CR10R11-**，其中#2 標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中** 標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代及經氟至多五取代，R7 為氫、氟或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代， 或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，或R6與R4 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，R8 為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代及經氟至多五取代，R9 為氫、氟或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代，或R8與R9 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，或R7與R9 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，R10 為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代及經氟至多五取代，R11 為氫、氟或(C1-C4)-烷基， 其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代，或R10與R11 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，R1 為(C3-C7)-環烷基、苯基或5-至10-員雜芳基，其中(C3-C7)-環烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代，其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基、單-(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C3-C5)-環烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯亞胺基、(C1-C4)-環烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，或其中苯基可與(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-雜環基或5-至6-員雜芳基稠合，其中苯基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-雜環基與5-至6-員雜芳基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，及經氟至多五取 代，或其中5-至10-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基、單-(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C3-C5)-環烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯亞胺基、(C1-C4)-環烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中苯基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，或其中5-至10-員雜芳基可與(C3-C7)-環烷基或(C3-C7)-雜環基稠合，其中5-至10-員雜芳基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中(C3-C7)-環烷基與(C3-C7)-雜環基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，及經氟至多五取代，R2 為如下式基團
其中#3 標示與羰基碳原子之鍵結， r 為0或1，Z 為O、NR18、S、SO、SO2或CR14AR14B，其中R14A 為氫、鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，R14B 為氫、氟或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R18 為氫或甲基，R12 為氫、氰基、(C1-C4)-烷基、乙醯基或甲醯基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代或經氟至多五取代，其中乙醯基可經羥基取代或經氟至多三取代，R13 為氫、氟或(C1-C4)-烷基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其中環丙基或環丁基環可經氟至多二取代，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其中環丙基或環丁基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環， 其中環丙基或環丁基環可經氟至多二取代，其中當R12不為氫時，則R13、R14A與R14B為氫，其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫，或為下式基團
其中#4 標示與羰基碳原子之鍵結，Y 為NR15、CR16AR16B、氧或硫，其中R15 為氫或甲基，R16A為氫或甲基，R16B為氫或甲基，R3 為氫或(C1-C4)-烷基，R4 為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，及經氟至多五取代，R5 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代，或R4與R5 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，或R4與R5 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環， 及式(I)化合物之鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物。
本發明化合物為式(I)化合物及其鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物，若化合物包括在式(I)中但尚未呈其鹽類、溶劑合物、及鹽類之溶劑合物時，則為式(I)所包括化合物及如下文所述及化學式之化合物與其鹽類、溶劑合物、及鹽類之溶劑合物，及式(I)所包括化合物及如下文操作實例所述及化合物與其鹽類、溶劑合物、及鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳鹽類為本發明化合物之生理上可接受之鹽類。亦包括本身不適合醫藥用途，但可用於例如：單離或純化本發明化合物之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受之鹽類包括礦物酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽類，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、與苯甲酸。
本發明化合物之生理上可接受之鹽類亦包括習知鹼類之鹽類，例如：較佳為鹼金屬鹽類(例如：鈉與鉀鹽類)、鹼土金屬鹽類(例如：鈣與鎂鹽類)、衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺類之銨鹽類，例如：較佳為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺與N-甲基哌啶。
本發明內容中，溶劑合物係指彼等由本發明化合物與溶劑分子配位形成之固態或液態複合物型式。水合物為與水配位之特定溶劑合物型式。本發明內容中之較佳溶劑合物為水合物。
本發明化合物基於其結構，可能出現不同立體異構物型式，亦即呈組態異構物，或若適當時，可呈構形異構物(對映異構物與/或非對映異構物，包括彼等阻轉異構物)。本發明因此包括對映異構物與非對映異構物、及其 各混合物。可依已知方式，從此等對映異構物與/或非對映異構物之混合物中單離出立體異構性上均一之組成份；為了此目的較佳係採用層析法，尤指於非對掌性或對掌性相上進行之HPLC層析法。若以羧酸作為中間物或終產物時，亦可使用對掌性胺鹼，經由非對映異構性鹽分離。
若本發明化合物出現互變異構型時，本發明包括所有互變異構型。
通式(I)化合物可呈同位素變體型式。本發明因此包含通式(I)化合物之一或多種同位素變體，尤指通式(I)含氘化合物。
術語化合物或試劑之「同位素變體」之定義為化合物含有非天然比例之一或多種同位素形成此等化合物。
術語「通式(I)化合物之同位素變體」之定義為通式(I)化合物含有非天然比例之一或多種同位素形成此等化合物。
咸了解「非天然比例」之表示法意指此等同位素之比例高於其天然頻率。此時所採用同位素之天然頻率可參見「Isotopic Compositions of the Elements 1997」,Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998。
此等放射性同位素實例為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴、與碘之安定及放射性同位素，如：2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I與131I。
在治療及/或預防本文明確說明之病變時，通式(I)化合物之同位素變體(群)較佳包含氘(「通式(I)含氘化合物」)。以其中已納入一或多個放射性同位素(如：3H或14C)之通式(I)化合物之同位素變體較有利，例如：用於醫藥與/或受質組織分佈研究。此等同位素由於容易納入及檢測，因此特別適用。可在通式(I)化合物中納入發射正子之同位素，如：18F或11C。此等通式(I)化合物之同位素變體適用於活體內顯影用途。含氘與含13C之通式(I)化合物可用於臨床前或臨床之質譜分析試驗中。
通式(I)化合物之同位素變體可採用彼等習此相關技藝者習知之製法，依本文所說明反應圖與/或實例中之說明，改用具有同位素變體之試劑替代試劑，較佳係含氘試劑製備。依據所需之氘化位點，有時候來自D2O之氘可直接納入化合物中或納入可用於合成此等化合物之試劑中。另一種適用於將氘納入分子中之試劑為氘氣。一種納入氘之快速途徑為烯羥鍵與炔烴鍵之催化性氘化法。在含官能基之烴中直接交換氫與氘時，亦可能於氘氣之存在下使用金屬觸媒(亦即Pd、Pt與Rh)。各種不同氘化試劑與合成單位可自如，例如：C/D/N Istopes,Quebec,Canada；Cambridge Istope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；與CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA等公司取得商品。
術語「通式(I)含氘化合物」之定義為通式(I)化合物中一或多個氫原子被一或多個氘原子置換，及通式(I)化合物中每一個氘化位置之氘的頻率高於氘之天然頻率約0.015%。更特定言之，通式(I)含氘化合物中，通式(I)化合物中每一個氘化位置之氘於此位置或此等位置的頻率高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳係高於90%、95%、96%或97%，甚至更佳為高於98%或99%。咸了解，每一個氘化位置之氘頻率與其他氘化位置之氘頻率分別獨立。
透過選擇性納入一或多個氘原子進入通式(I)化合物中，可能改變物化性質(例如：分子之酸性[C.L.Perrin，等人，J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]、鹼性[C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]、親脂性[B.Testa等人，Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])與/或代謝型態，且可改變母化合物對代謝物之比例或代謝物之形成量。此等變化可能產生特定醫療效益，因此較適用於特定狀況下。已有報告指出，當改變代謝物之比例時，會降低新陳代謝與代謝轉換之速率(A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。此等在曝露到母藥物及代謝物下之變化對通式(I)含氘化合物之藥 效學、耐受性及效力具有重要影響。有時候，氘取代會降低或消除不要或有毒之代謝物之形成，並加強形成所需代謝物(例如：Nevirapine：A.M.Sharma等人，Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；Efavirenz：A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。其他例子中，氘化之主要效應為降低全身清除速率。因此，可延長化合物之生物半衰期。潛在之臨床效益將包括藉由降低高峰值及提高谷底值來維持全身曝露量之能力。此舉將會隨特定化合物藥物動力學/藥效學關係來降低副作用及加強效力。此氘效應實例為ML-337(C.J.Wenthur等人，J.Med.Chem.,2013,56,5208)與歐丹卡特(odanacatib)(K.Kassahun等人，WO2012/112363)。亦有其他例子報告其中降低代謝速率時，會提高藥物曝露量，但不會改變全身清除速率(例如：羅非昔布(Rofecoxib)：F.Schneider等人，Arzneim.Forsch.Drug.Res.,2006,56,295；特帕威(Telaprevir)：F.Maltais等人，J.Med.Chem.,2009,52,7993)。展現此效應之氘化藥物可能降低劑量要求(例如：減少投藥次數或較低劑量即可達到所需效應)及/或產生較少代謝物負擔。
通式(I)化合物可能具有可被代謝之多重潛在位點。為了對物化性質與代謝型態產生最佳之上述效應，可選擇具有某些一或多個氘-氫交換形態之通式(I)含氘化合物。特定言之，通式(I)含氘化合物(群)之氘原子(群)係附接通式(I)化合物之碳原子及/或位在彼等可被代謝酵素(如：例如：細胞色素P450)攻擊的位點。
此外，本發明亦包括根據本發明化合物之前藥。「前藥」一詞係指其本身可能具有生物活性或沒有生物活性，但可於體內停留期間反應(例如：經過代謝或水解)形成本發明化合物之化合物。
本發明內容中，除非另有其他說明，否則取代基之定義如下：本發明內容中，烷基為具有指明之特定碳原子數之直鏈或分支之烷基。較佳實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙 基、第三丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,4-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基與1,4,4-三甲基戊基。
本發明內容中，烷基羰基為具有指明之特定碳原子數且具有羰基附接在碳原子上之直鏈或分支之烷基。較佳實例包括：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基與第三丁基羰基。
本發明內容中，烷氧基為具有指明之特定碳原子數之直鏈或分支之烷氧基。較佳實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基與第三丁氧基。
本發明內容中，環烷氧基為具有指明之特定環碳原子數且利用氧原子連接之單環狀飽和烷基。較佳實例包括：環丙基氧、環丁基氧、環戊基氧與環己基氧。
本發明內容中，環烷基或碳環為具有指明之特定環碳原子數之單環狀飽和烷基。較佳實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。
本發明內容中，環烷基羰基為具有指明之特定環碳原子數及附接在碳原子上之羰基之單環狀飽和烷基。較佳實例包括：環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基與環庚基羰基。
本發明內容中，烷氧基羰基為具有指明之特定碳原子數及附接在氧原子上之羰基之直鏈或分支之烷氧基。較佳實例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基與第三丁氧基羰基。
本發明內容中，雜環或雜環基為具有指明之特定環原子數且包含一或兩個選自N、O、S、SO與SO2群組中之環雜原子，利用環碳原子或可視需要利用環氮原子連接之單環或雙環狀飽和雜環。較佳實例包括：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、 哌啶基、哌基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫氮雜環庚烯基與六氫-1,4-二氮雜環庚烯基。較佳係氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基與嗎啉基。
本發明內容中，氮雜雜環基為具有指明之特定環原子數且包含一個氮原子且可再包含一或兩個選自N、O、S、SO與/或SO2群組中之環雜原子(群)，利用環氮原子連接之單環或雙環狀、飽和或部份不飽和雜環。較佳實例包括：吡咯啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基硫嗎啉基、六氫氮雜環庚烯基、六氫-1,4-二氮雜環庚烯基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基與奎寧環基。
本發明內容中，雜芳基為具有指明之特定環原子數且包含至多四個選自N、O、與S之相同或相異環雜原子，利用環碳原子或可視需要利用環氮原子連接之單環或雙環狀芳香系雜環(雜芳香系)。較佳實例包括：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、喹啉基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、與三基。
本發明內容中，單烷基胺基羰基為利用羰基連接之胺基，其具有一個具有指明之特定碳原子數之直鏈或分支烷基取代基。較佳實例包括：甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、正丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、正丁基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、正戊基胺基羰基與正己基胺基羰基。
本發明內容中，二烷基胺基羰基為利用羰基連接之胺基，其具有2個相同或相異之分別具有指明之特定碳原子數之直鏈或分支烷基取代基。較佳實例包括：N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基、N-甲基-N-正丙基胺基羰基、N-正丁基-N-甲基胺基羰基、N-第三丁基-N-甲基胺基羰基、N-正戊基-N-甲基胺基羰基與N-正己基-N-甲基胺基 羰基。
本發明內容中，單烷基胺基磺醯基為利用磺醯基連接之胺基，其具有一個具有指明之特定碳原子數之直鏈或分支烷基取代基。較佳實例包括：甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、正丙基胺基磺醯基、異丙基胺基磺醯基、正丁基胺基磺醯基、第三丁基胺基磺醯基、正戊基胺基磺醯基與正己基胺基磺醯基。
本發明內容中，二烷基胺基羰基為利用磺醯基連接之胺基，其具有2個相同或相異之分別具有指明之特定碳原子數之直鏈或分支烷基取代基。較佳實例包括：N,N-二甲基胺基磺醯基、N,N-二乙基胺基磺醯基、N-乙基-N-甲基胺基磺醯基、N-甲基-N-正丙基胺基磺醯基、N-正丁基-N-甲基胺基磺醯基、N-第三丁基-N-甲基胺基磺醯基、N-正戊基-N-甲基胺基磺醯基與N-正己基-N-甲基胺基磺醯基。
本發明內容中，單烷基胺基為具有含有指明特定碳原子數之直鏈或分支之烷基取代基之胺基。較佳實例包括：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基與正己基胺基。
本發明內容中，二烷基胺基為具有兩個相同或相異之分別具有指明之特定碳原子數之直鏈或分支烷基取代基之胺基。較佳實例包括：N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-正丙基胺基、N-正丁基-N-甲基胺基、N-第三丁基-N-甲基胺基、N-正戊基-N-甲基胺基與N-正己基-N-甲基胺基。
本發明內容中，鹵素包括氟、氯、溴與碘。較佳係指氯或氟。
本發明內容中，側氧基為利用雙鍵附接碳原子之氧原子。
A、X與R2可代表之基團之化學式中，以代號#1或#2或#3或#4或#5或*或**或***標示之直線之終點不代表碳原子或CH2基團，但係A、X與R2所鍵結各原子之鍵結之一部份。
若本發明化合物中之基團經取代時，該基團可經單取代或多取代，除非本文中另有說明。本發明內容中，所有出現超過一次之基團之定義均分別獨立。較佳為經1或2個相同或相異取代基取代。極特別佳為經1個取代基取代。
本發明內容中，術語「治療」或「處理」包括抑制、延遲、檢查、減輕、減弱、限制、降低、壓制、驅除或治癒疾病、病症、病變、損傷或健康問題、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或演進。咸了解，術語「醫療」係術語「治療」之同義字。
在本發明內容中，術語「預防」、「防止」或「排除」係以同義字使用，並意指避免或降低染上、經歷、罹患或患有疾病、病症、病變、損傷或健康問題、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或演進之風險。可能部份或完全治療或預防疾病、病症、病變、損傷或健康問題。
本發明內容中，較佳係指通式(I)化合物，其中A 為(C1-C4)-伸烷基，其中(C1-C4)-伸烷基可經羥基與甲氧基取代，且可經氟至多三取代，或為如下式基團
其中n為1，p為0，q為1，其中#1 標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，* 標示與R1之鍵結， X 為-CR6R7-或#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中甲基與乙基可經氟至多三取代，R7 為氫、氟或甲基，其中甲基可經氟至多三取代，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，或R6與R4 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，R8 為氫、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中甲基與乙基可經氟至多三取代，R9 為氫、氟或甲基，其中甲基可經氟至多三取代，或R8與R9 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，R1 為(C5-C6)-環烷基、苯基或5-至10-員雜芳基，其中(C5-C6)-環烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代 基取代：氟、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，其中甲基與乙基可經氟至多三取代，其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基，(C3-C5)-環烷氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基、單-(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基硫基，(C1-C4)-烷基磺醯基，(C1-C4)-烷基磺醯亞胺基、胺基磺醯基、單-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，或其中苯基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基或5-至6-員雜芳基稠合，其中苯基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、5-至6-員雜環基與5-至6-員雜芳基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，其中甲基與乙基可經甲氧基、羥基、單甲基胺基或二乙基胺基取代，及經氟至多三取代，或其中5-至10-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基、單-(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯亞胺基、胺基磺醯基、單-(C1-C4)-烷基胺基磺醯 基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，或其中5-至10-員雜芳基可與環戊基、環己基或5-至6-員雜環基稠合，其中5-至10-員雜芳基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基與5-至6-員雜環基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，及經氟至多五取代，R2 為如下式基團
其中#3 標示與羰基碳原子之鍵結，r 為0或1，Z 為S、SO、SO2或CR14AR14B，其中R14A 為氫、鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、羥基羰基、胺基羰基或胺基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，R14B 為氫、氟、甲基或三氟甲基， 或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R12 為氫、氰基、甲基、乙基、乙醯基或甲醯基，其中甲基可經羥基取代，或經氟至多五取代，其中乙醯基係經羥基取代，或經氟至多三取代，R13為氫、氟或甲基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其中環丙基或環丁基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其中環丙基或環丁基環可經氟至多二取代，其中R13、R14A與R14B為氫當R12不為氫時，其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫或為如下式基團 其中#4 標示與羰基碳原子之鍵結，Y 為NR15、CR16AR16B、氧或硫，其中R15 為氫或甲基， R16A 為氫或甲基，R16B 為氫或甲基，R3 為氫或甲基，R4 為氫、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中甲基與乙基可經氟至多三取代，R5 為氫、氟或甲基，其中甲基可經氟至多三取代，或R4與R5與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，及式(I)化合物之鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳係指通式(I)化合物，其中A 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、甲基、三氟甲基或羥基，R7 為氫、氟或甲基， 或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，R1 為苯基或5-至6-員雜芳基，其中苯基係經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基硫基、甲基磺醯基、甲基磺醯亞胺基、胺基磺醯基或甲基亞磺醯基，或其中苯基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基或5-至6-員雜芳基稠合，其中環戊基、環己基、(C5-C6)-雜環基與5-至6-員雜芳基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，或其中5-至6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基，其中5-至6-員雜芳基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基或5-至6-員雜芳基稠合，其中5-至6-員雜芳基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基與5-至6-員雜芳基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，R2 為如下式基團
其中#3 標示與羰基碳原子之鍵結，r 為0或1，當r為0時，Z為S或CR14AR14B，當r為1時，Z為S、SO、SO2或CR14AR14B，其中各R14A 為氫、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R14B 為氫或氟，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R12 為氫、氰基、甲基、乙醯基或甲醯基，其中乙醯基係經羥基取代，或經氟至多三取代，R13 為氫、氟或甲基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，其中當R12不為氫時，則R13、R14A與R14B為氫， 其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫，R3 為氫，R4 為氫、氟或甲基，R5 為氫，及式(I)化合物之鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳係指通式(I)化合物，其中A 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、甲基、三氟甲基或羥基，R7 為氫、氟或甲基，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，R8 為氫、氟、甲基或三氟甲基，R9 為氫、氟或甲基，R1 為苯基或5-至6-員雜芳基，其中苯基係經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代： 氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基硫基、甲基磺醯基、甲基磺醯亞胺基、胺基磺醯基或甲基亞磺醯基，或其中苯基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基或5-至6-員雜芳基稠合，其中環戊基、環己基、5-至6-員雜環基與5-至6-員雜芳基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，或其中5-至6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基，其中5-至6-員雜芳基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基或5-至6-員雜芳基稠合，其中5-至6-員雜芳基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基與5-至6-員雜芳基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，R2 為如下式基團
其中#3 標示與羰基碳原子之鍵結，R 為0或1， 當r為0時，Z為S或CR14AR14B，當r為1時，Z為S、SO、SO2或CR14AR14B，其中各R14A 為氫、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R14B 為氫或氟，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R12 為氫、氰基、甲基、乙醯基或甲醯基，其中乙醯基係經羥基取代，或經氟至多三取代，R13 為氫、氟或甲基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，其中當R12不為氫時，則R13、R14A與R14B為氫，其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫，R3 為氫，R4 為氫、氟或甲基，R5 為氫，及式(I)化合物之鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳係指通式(I)化合物，其中A 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、甲基、三氟甲基或羥基，R7 為氫、氟或甲基，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，R8 為氫、氟、甲基或三氟甲基，R9 為氫、氟或甲基，R1 為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基、二唑基或吡啶基，其中苯基係經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基硫基、甲基磺醯基、甲基磺醯亞胺基、胺基磺醯基或甲基亞磺醯基， 或其中苯基可與環戊基、環己基、吡唑基或吡啶基稠合，其中環戊基、環己基、吡唑基或吡啶基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，或其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基、二唑基或吡啶基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基，其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基、二唑基或吡啶基可與環戊基、環己基、苯基或吡啶基稠合，其中吡啶基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、苯基與吡啶基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，R2 為如下式基團
其中#3 標示與羰基碳原子之鍵結，r 為0或1，當r為0時，Z為S或CR14AR14B，當r為1時，Z為S、SO、SO2或CR14AR14B，其中各R14A 為氫、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、 甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R14B 為氫或氟，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R12 為氫、氰基、甲基、乙醯基或甲醯基，其中乙醯基係經羥基取代，或經氟至多三取代，R13 為氫、氟或甲基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，其中當R12不為氫時，則R13、R14A與R14B為氫，其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫，R3 為氫，R4 為氫、氟或甲基，R5 為氫，及式(I)化合物之鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中A 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵 結，其中***標示與R1基團之鍵結，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者亦指式(I)化合物，其中A 為-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者亦指式(I)化合物，其中A 為-CH2-，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、甲基、三氟甲基或羥基，R7 為氫、氟或甲基，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵 結，其中R6 為氫、氟、甲基、三氟甲基或羥基，R7 為氫、氟或甲基，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，R8 為氫、氟、甲基或三氟甲基，R9 為氫、氟或甲基，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者亦指式(I)化合物，其中X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、甲基或三氟甲基，R7 為氫，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者亦指式(I)化合物，其中X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結， 其中R6 為三氟甲基，R7 為氫，R8 為氫，R9 為氫，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫，R7 為氫，R8 為氫、氟、甲基或三氟甲基，R9 為氫、氟或甲基，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者亦指式(I)化合物，其中X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中 R6 為氫，R7 為氫，R8 為氟，R9 為氟，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者亦指式(I)化合物，其中X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫，R7 為氫，R8 為氫，R9 為氫，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中R1 為苯基或5-至6-員雜芳基，其中苯基係經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基硫基、甲基磺醯基、甲基磺醯亞胺基、胺基磺醯基或甲基亞磺醯基， 或其中苯基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基或5-至6-員雜芳基稠合，其中環戊基、環己基、(C5-C6)-雜環基與5-至6-員雜芳基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，或其中5-至6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基，其中5-至6-員雜芳基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基或5-至6-員雜芳基稠合，其中5-至6-員雜芳基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基與5-至6-員雜芳基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中R1 為5-至6-員雜芳基，其中5-至6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基，其中5-至6-員雜芳基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基或5-至6-員雜芳基稠合， 其中5-至6-員雜芳基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基與5-至6-員雜芳基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中R1 為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基、二唑基或吡啶基，其中苯基係經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基硫基、甲基磺醯基、甲基磺醯亞胺基、胺基磺醯基或甲基亞磺醯基，或其中苯基可與環戊基、環己基、吡唑基或吡啶基稠合，其中環戊基、環己基、吡唑基或吡啶基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，或其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基、二唑基或吡啶基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基，其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基、二唑基或吡啶基可與環戊基、環己基、苯基或吡啶基稠合， 其中吡啶基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、苯基與吡啶基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中R1 為苯基，其中苯基係經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基硫基、甲基磺醯基、甲基磺醯亞胺基、胺基磺醯基或甲基亞磺醯基，或其中苯基可與環戊基、環己基、吡唑基或吡啶基稠合，其中環戊基、環己基、吡唑基或吡啶基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者亦指式(I)化合物，其中R1 為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基或二唑基，其中苯基可與環戊基、環己基、吡唑基或吡啶基稠合，其中環戊基、環己基、吡唑基或吡啶基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基或二唑基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲 基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基，其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基、二唑基或吡啶基可與環戊基、環己基、苯基或吡啶基稠合，其中吡啶基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、苯基與吡啶基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者亦指式(I)化合物，其中R1 為吡啶基，其中吡啶基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成之群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基與甲氧基，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中R2 為如下式基團
其中#3標示與羰基碳原子之鍵結，r 為0或1，當r為0時，Z為S或CR14AR14B，當r為1時，Z為S、SO、SO2或CR14AR14B， 其中各R14A 為氫、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R14B為氫或氟，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R12 為氫、氰基、甲基、乙醯基或甲醯基，其中乙醯基係經羥基取代，或經氟至多三取代，R13 為氫、氟或甲基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，其中當R12不為氫時，則R13、R14A與R14B為氫，其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中R3 為氫，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中 R4 為氫、氟或甲基，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳者亦指式(I)化合物，其中R5 為氫，及其溶劑合物、鹽類與鹽類之溶劑合物。
本發明進一步提供一種製備本發明式(I)化合物之方法，其特徵在於[A]由式(II)化合物
其中A1、R1、R3、R4、R5與X分別如上述定義，及T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(III)化合物反應
其中A1 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-IH-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，R1 具有如上述定義，及 X1 為合適之脫離基，尤指氯、溴、碘、甲磺酸根{(甲基磺醯基)氧}、三氟甲磺酸根{[(三氟甲基)磺醯基]氧}、九氟丁磺酸根{[(九氟丁基)磺醯基]氧}、硝基苯磺酸根{[(4-硝基苯基)磺醯基]氧}或甲基苯磺酸根{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧}，產生式(IV)化合物 其中A1、R1、R4、R4、R5、X與T1分別如上述定義，然後由後者於惰性溶劑中，於合適鹼或酸之存在下，脫除「T1」基團，轉化成式(V)化合物 其中A1、R1、R3、R4、R5與X分別如上述定義，及後者再於惰性溶劑中，於醯胺偶合條件下，與式(VI-A)或(VI-B)胺反應 其中Y、Z、R12與R13分別如上述定義，然後再採用彼等熟悉此相關技藝者已知之方法脫除任何保護基，所得式(I)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸或鹼轉化成其溶劑合物、鹽類與/或鹽類之溶劑合物， 或[B]由式(II)化合物
其中A1、R1、R3、R4、R5與X分別如上述定義，及T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(VI-A)或(VI-B)胺反應
其中Y、Z、R12與R13分別如上述定義，產生式(XXIII-A)或(XXIII-B)化合物
其中R3、R4、R5、R12、R13、X、Y與Z分別如上述定義，後者於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(III)化合物反應
其中A1 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、 #5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，R1 具有如上述定義，及X1 為合適之脫離基，尤指氯、溴、碘、甲磺酸根{(甲基磺醯基)氧}、三氟甲磺酸根{[(三氟甲基)磺醯基]氧}、九氟丁磺酸根{[(九氟丁基)磺醯基]氧}、硝基苯磺酸根{[(4-硝基苯基)磺醯基]氧}或甲基苯磺酸根{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧}，然後再採用彼等熟悉此相關技藝者已知之方法脫除任何保護基，所得式(I)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸或鹼轉化成其溶劑合物、鹽類與/或鹽類之溶劑合物，或[C]由式(VII)化合物
其中R3、R4、R5與X分別如上述定義，及T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，T2 為4-甲氧基苯甲基、苯甲基、烯丙基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基甲基(MOM)或苯甲基氧甲基，於惰性溶劑中，於合適鹼或酸之存在下，水解酯基，轉化成式(VIII)化合物
其中R3、R4、R5、T2與X分別如上述定義，後者再於惰性溶劑中，於醯胺偶合條件下，與式(VI-A)胺反應
其中Z、R12與R13分別如上述定義，產生式(IX-A)或(IX-B)化合物
其中R3、R4、R5、R12、R13、T2、X、Y與Z分別如上述定義，於惰性溶劑中，於合適鹼或酸之存在下，或可視需要於鈀觸媒之存在下脫除保護基「T2」，所得式(X-A)或(X-B)化合物
其中R3、R4、R5、R12、R13、X、Y與Z分別如上述定義，於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(III)化合物反應
其中A1 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，R1 具有如上述定義，及X1 為合適之脫離基，尤指氯、溴、碘、甲磺酸根{(甲基磺醯基)氧}、三氟甲磺酸根{[(三氟甲基)磺醯基]氧}、九氟丁磺酸根{[(九氟丁基)磺醯基]氧}、硝基苯磺酸根{[(4-硝基苯基)磺醯基]氧}或甲基苯磺酸根{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧}，然後再採用彼等熟悉此相關技藝者已知之方法脫除任何保護基，所得式(I)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸或鹼轉化成其溶劑合物、鹽類與/或鹽類之溶劑合物。
式(III)、(VI-A)與(VI-B)化合物可自商品取得或自文獻中已知，或可依文獻中已知方法製備。
用於製程步驟(II)+(III)→(IV)或(X)+(III)→(I)之惰性溶劑為例如：鹵化烴類，如：二氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯，醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，醇類，如：甲醇、乙醇、正 丙醇、異丙醇、正丁醇、2,2,2-三氟乙醇，或其他溶劑，如：丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N,N’-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或吡啶。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳係使用二甲基甲醯胺或乙腈。
適合製程步驟(II)+(III)→(IV)或(X)+(III)→(I)之鹼類為常見之無機或有機鹼類。此等較佳包括鋰、鈉、鉀、鹼金屬氫氧化物，例如：氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，醇鹽類，如：第三丁醇鉀、甲醇鹽、乙醇鹽、鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，可視需要添加鹼金屬碘化物，例如：碘化鈉或碘化鉀，或有機胺類，如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙基胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO®)。較佳係使用碳酸銫。
該反應通常在溫度範圍0℃至+120℃，較佳在+20℃至+80℃，最佳在室溫下，可視需要於微波下進行。該反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。
化合物(IV)形成式(V)化合物或化合物(VII)形成式(VIII)化合物時，酯類之水解反應係採用習知方法，於惰性溶劑中，使用酸類或鹼類處理酯類，其中後者由先形成之鹽類經過酸處理，轉化成游離羧酸。若為第三丁酯時，較佳係使用酸水解該酯。
適合此等反應之惰性溶劑為水或常用於裂解酯之有機溶劑。此等較佳包括醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，或醚類，如：乙醚、四氫呋喃、二烷或乙二醇二甲基醚，或其他溶劑，如：丙酮、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或二甲亞碸。同樣可能使用上述溶劑之混合物。若水解鹼性酯時，較佳係使用水與二烷、四氫呋喃、甲醇及/或乙醇及/或正丙醇之混合物。若與三氟乙酸反應時，較佳係使用二氯甲烷，及 若與氯化氫反應時，較佳係使用四氫呋喃、乙醚、二烷或水。
合適之鹼類為常見之無機鹼類。此等較佳包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。特別佳係指氫氧化鈉或氫氧化鋰。
適合水解酯之酸類一般為硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸或其混合物，可視需要添加水。以第三丁酯為例，較佳係指氯化氫或三氟乙酸，及以甲基酯為例，較佳為鹽酸。
酯之水解反應通常在溫度範圍0℃至+100℃，較佳在+0℃至+50℃，更佳在室溫下進行。
此等轉化反應可在常壓、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。通常，各例中係使用標準壓力。
用於醯胺偶合法(V)+(VI-A)→(I)或(V)+(VI-B)→(I)或(VIII)+(VI-A)→(IX-A)或(VIII)+(VI-B)→(IX-B)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，鹵化烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑，如：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N’-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳係二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或此等溶劑之混合物。
適於醯胺形成法v或(VIII)+(VI-A)→(IX-A)或(VIII)+(VI-B)→(IX-B)之縮合劑為例如：碳化二亞胺，如：N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、碳醯氯衍生物，如：N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1,2-唑鎓化合物，如：2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基異唑鎓過氯酸鹽，醯基胺基化合物，如：2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉或氯甲酸異丁基酯、丙烷膦酸酐(T3P)、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦酸二乙基酯、雙(2-側氧基-3-唑啶基)磷醯氯、苯并三唑-1-基氧參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧參(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TCTU)、可視需要與其他輔劑組合，如：1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)，及亦作為鹼類之鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼類，如：三烷基胺類，例如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶或N,N-二異丙基乙基胺。較佳係使用HATU。
縮合反應(V)+(VI-A)→(I)或(V)+(VI-B)→(I)或(VIII)+(VI-A)→(IX-A)或(VIII)+(VI-B)→(IX-B)通常在溫度範圍-20℃至+100℃，較佳在0℃至+60℃內進行。該轉化反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。通常使用標準壓力。
或者，式(V)或(VIII)羧酸亦可先轉化成對應之羰基氯，後者再直接反應或另外再與式(VI)胺反應，形成本發明化合物。可採用彼等習此相關技藝者習知之方法，由羧酸形成羰基氯，例如：使用亞硫醯氯或草醯氯，於合適鹼之存在下，例如：於吡啶之存在下，且可視需要添加二甲基甲醯胺，可視需要於合適之惰性溶劑中處理。
反應步驟(IX)→(X)中之保護基係採用保護基化學法中已知之標準方法 來脫除，較佳係與酸反應，例如：與三氟乙酸於二氯甲烷中反應，與鹼反應，例如：與氨於甲醇中反應，於鈀觸媒之存在下，例如：活性碳載鈀，於惰性溶劑中，例如：乙醇或乙酸乙酯、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或硝酸銨鈰(IV)(CAN)中氫解[亦參見例如：T.W.Greene與P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
用於反應(II)+(VI-A)→(XXIII-A)或(II)+(VI-B)→(XXIII-B)之惰性溶劑為例如：吡咯啶、甲苯、乙腈、四氫呋喃或二氯甲烷。較佳係使用吡咯啶。
反應(II)+(VI-A)→(XXIII-A)或(II)+(VI-B)→(XXIII-B)通常在溫度範圍20℃至+200℃，較佳在80℃至+200℃內進行。該轉化反應可在標準壓力或加壓(例如：1至5巴)下進行。通常使用標準壓力。
式(II)中X為#2-CR6R7-CR8R9-**，及R3、R7與R9為氫之化合物之製法係由式(XI)化合物 其中T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，X2 為氟、氯、溴或碘，及R4、R6與R8分別如上述定義，於惰性溶劑中，於合適鹼及可視需要選用之鈀觸媒之存在下，與式XII化合物反應
其中T3 為苯甲基或第三丁基，產生式(XIII)化合物 其中R4、R6、R8、T1與T3分別如上述定義，於合適惰性溶劑中，於鈀觸媒之存在下進行氫解反應，脫除保護基T3，所得式(XIV)化合物
其中R4、R6、R8與T1分別如上述定義，於合適溶劑中，使用式(XV)碳醯氯衍生物進行環化
其中R4、R6、R8與T1分別如上述定義， 然後於合適溶劑中，於鈀觸媒之存在下，於氫氣壓下氫化，所得式(II)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸或鹼類，轉化成其溶劑合物、鹽類及/或鹽類之溶劑合物。式(II)或(IV)中X為#2-CR6R7-CR8R9-**之化合物之製法可由式(XVI)化合物 其中T1為(C1-C4)-烷基或苯甲基，及R3、R4、R5、R6、R7、R8與R9分別如上述定義，於合適溶劑中，於三甲基氧鎓四氟硼酸鹽之存在下，與式(XVII-A)或(XVII-B)化合物反應。
其中T2 為4-甲氧基苯甲基，T4 為甲基或乙基，及A1與R1分別如上述定義，產生式(XVIII-A)或(XVIII-B)化合物 其中A1、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、T1、T2與T4分別如上述定義，後者再於合適溶劑中環化，產生式(XIX-A)或(XIX-B)化合物 其中A1、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、T1與T2分別如上述定義，及針對式(XIX-A)化合物，再於惰性溶劑中，於合適酸之存在下脫除T2保護基，所得式(II)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸或鹼類，轉化成其溶劑合物、鹽類及/或鹽類之溶劑合物。
當式(IV)中，X為#2-CR6R7-CR8R9-**時，式(XIX-B)化合物相當於式(IV)化合物。
當式(VII)中，X為#2-CR6R7-CR8R9-**時，式(VII)化合物相當於式(XIX)化合物。
式(II)中X為-CR6R7-之化合物之製法可由式(XX)化合物 其中T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，及R3、R4、R5、R6與R7分別如上述定義，於合適溶劑中，先於三甲基氧鎓四氟硼酸鹽之存在下，與式(XXI)化合物反應 其中T4 為甲基、乙基、第三丁基或苯甲基，產生式(XXII)化合物 其中R3、R4、R5、R6、R7與T1分別如上述定義。式(XI)、(XII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XX)與(XXI)化合物可自商品取得或自文獻中已知，或可類似文獻中之製法製備。
上述製法可利用下列反應圖舉例說明(反應圖1-3)： 反應圖1： a)第三丁醇，吡啶，對甲苯磺醯氯，RT；b)肼基甲酸苯甲基酯，碳酸銫，1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵，雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0)，於甲苯中，80℃；c)Pd/C 5%，1巴H2，於甲苯/甲醇中，RT；d)羰基二咪唑，THF，RT；e)Pd/C 5%，34.5巴H2，於甲苯/甲醇中，RT；f)碳酸銫，1-(溴甲基)-3,5-二氯苯，於乙腈中，RT；g)HCl，於1,4-二烷中，RT；h)HATU，三乙基胺，吡咯啶，於THF中，RT。
反應圖2： a)1.(5RS)-6-側氧基哌啶-2-羧酸甲基酯，三甲基氧鎓四氟硼酸鹽，二氯甲烷，RT；2. 1-(4-甲氧基苯甲基)肼羧酸甲基酯，二氯甲烷，RT；b)DMF，150℃；c)氫氧化鋰，THF/水，RT；d)HATU，三乙基胺，吡咯啶，於DMF中，RT；e)三氟乙酸，150℃。
反應圖3： a)1.三甲基氧鎓四氟硼酸鹽與5-側氧基-L-脯胺酸甲基酯，於二氯甲烷中，RT；2.肼基甲酸甲基酯，RT；3. DMF，170℃；b)碳酸銫，1-(溴甲基)-4-甲基苯，於乙腈中，RT；c)氫氧化鋰，於水/THF中，RT；d)HATU，二異丙基乙基胺，吡咯啶，於DMF/二氯甲烷中，RT。
製程步驟(XI)+(XII)→(XIII)係於在反應條件下呈惰性之溶劑中進行。合適溶劑為例如：醚類，如：1,4-二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、二-正丁基醚、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，醇類，如：第三丁醇或戊醇或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA)、甲苯或乙腈。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳係第三丁醇、1,4-二烷與甲苯。
製程步驟(XI)+(XII)→(XIII)係於合適鈀觸媒之存在下進行。合適鈀觸媒之實例為活性碳載鈀、乙酸鈀(II)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0)、肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物、雙(乙腈)鈀(II)氯化物、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與對應之二氯甲烷複合物，可視需要與其他膦配體組合，例如：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、(2-聯苯)二-第三丁基膦、二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)聯苯-2-基]膦(XPhos)、雙(2-苯基膦基 苯基)醚(DPEphos)或4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)[參見例如：Hassan J.等人，Chem.Rev. 2002,102,1359-1469]、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(BrettPhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-(二-第三丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(RockPhos)與2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tert-ButylXPhos)。此外，亦可能使用對應之前觸媒，如：氯-[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)-苯基]鈀(II)(BrettPhos前觸媒)[參見例如：S.L.Buchwald等人，Chem.Sci. 2013,4,916]，可視需要與其他膦配體組合，如：2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(BrettPhos)。較佳係雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0)與4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)及與氯-[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(BrettPhos前觸媒)之組合。
轉化反應(XI)+(XII)→(XIII)係於合適鹼之存在下進行。適合此轉化反應之鹼類為常見之無機或有機鹼類。此等較佳包括鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如：氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽，如：磷酸鉀，鹼金屬醇鹽，如：第三丁醇鈉或第三丁醇鉀與甲醇鈉，鹼金屬酚鹽類，如：酚鹽鈉，胺化物，如：胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉或雙(三甲基矽烷基)胺化鉀或二異丙基胺化鋰，或有機胺類，如：1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。較佳係使用碳酸銫、碳酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀或雙(三甲基矽烷基)胺化鋰。
製程步驟(XI)+(XII)→(XIII)通常在溫度範圍0℃至+200℃，較佳在+10℃至+150℃內進行。該等轉化反應亦可在密閉容器(微波管)中，於微 波下進行。該轉化反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。該等操作法通常在標準壓力下或在密閉容器(微波管)中，在低於或高於所使用溶劑之沸點下進行。較佳係在密閉容器(微波管)中，在高於溶劑沸點之溫度下及在加壓下，使用或不使用微波下進行。
反應步驟(XIII)→(XIV)中之保護基係採用保護基化學法中之習知方法來脫除，較佳係與酸，例如：三氟乙酸反應，於鈀觸媒之存在下，例如：活性碳載鈀，於惰性溶劑中，例如：乙醇或乙酸乙酯中氫解[亦參見例如：T.W.Greene與P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
用於製程步驟(XIV)→(XV)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，鹵化烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑，如：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳係二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或此等溶劑之混合物。
用於製程步驟(XIV)→(XV)之合適碳醯氯衍生物實例為例如：N,N'-羰基二咪唑(CDI)、氯碳酸三氯甲基酯(二碳醯氯)、雙(三氯甲基)碳酸酯(三碳醯氯)或氯甲酸芳基酯。較佳係使用N,N'-羰基二咪唑(CDI)。
製程步驟(XIV)→(XV)通常在溫度範圍-20℃至+100℃，較佳在0℃至+60℃內進行。該轉化反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。通常使用標準壓力。
用於製程步驟(XV)→(II)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、 二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑，如：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳係二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或此等溶劑之混合物。
製程步驟(XV)→(II)通常在溫度範圍-20℃至+100℃，較佳在0℃至+60℃內進行。該轉化反應可在標準或加壓之氫氣壓(例如：1.0至100巴)下進行。通常使用加壓之氫氣壓。
用於製程步驟(XVI)+(XVII-A)→(XVIII-A)或(XVI)+(XVII-B)→(XVIII-B)或(XXI)+(XXI)→(XXII)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，鹵化烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳係二氯甲烷。
製程步驟(XVI)+(XVII-A)→(XVIII-A)或(XVI)+(XVII-B)→(XVIII-B)或(XXI)+(XXI)→(XXII)通常在溫度範圍-20℃至+100℃，較佳在0℃至+60℃內進行。該轉化反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。通常使用標準壓力。
用於製程步驟(XVI)+(XVII-A)→(XVIII-A)或(XVI)+(XVII-B)→(XVIII-B)或(XXI)+(XXI)→(XXII)之惰性溶劑為例如：醚類，如：二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，鹵化烴類，如：三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑，如：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二 甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳係N,N-二甲基甲醯胺。
製程步驟(XVI)+(XVII-A)→(XVIII-A)或(XVI)+(XVII-B)→(XVIII-B)通常在溫度範圍20℃至+100℃，較佳在0℃至+60℃ 20℃至+250℃，較佳在100℃至+200℃內進行。該轉化反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。通常使用標準壓力。
用於製程步驟(XVIII-A)→(XIX-A)或(XVIII-B)→(XIX-B)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，鹵化烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑，如：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳係二氯甲烷與乙腈。
製程步驟(XVIII-A)→(XIX-A)或(XVIII-B)→(XIX-B)通常在溫度範圍20℃至+250℃，較佳在100℃至+200℃內進行。該轉化反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。通常使用標準壓力。
出現在式(II)與(VII)起始化合物中之任何羥基、胺基及/或醯胺基，若適當時或必要時，亦可呈暫時之保護型，在特定反應順序結束後再釋出[有關此等保護基之適合性、引入法與脫除法可參見例如：T.W.Greene與P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
其他本發明化合物亦可由依上述方法製得之式(I)化合物，視需要藉由轉化各取代基(尤指彼等所列之R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9)之官能基來製備。此等轉化法係採用彼等習此相關技藝者習知之方法進行，且包括例如，諸如：親核性與親電子性取代法、氧化法、還原法、氫化法、過渡金屬-催 化偶合反應、消去法、烷化法、胺化法、酯化法、酯水解法、醚化法、醚水解法、甲醯胺形成法、脫水法、及引入與脫除臨時保護基等反應。
詳細製程亦可參見實驗中，有關起始化合物與中間物製法等章節。
圖示說明：
圖1：實例237與豬PREP之複合物。
圖2：實例358與豬PREP之複合物。
圖3：實例454與豬PREP之複合物。
圖4：實例108與豬PREP之複合物。
圖5：實例113與豬PREP之複合物。
圖6：實例157與豬PREP之複合物。
圖7：實例026與豬PREP之複合物。
本發明化合物具有有價值之藥理性質，可用於預防及治療人類與動物之疾病。
本發明化合物為強效且化學上安定之人類脯胺醯基內切肽酶(PREP、PE、脯胺醯基寡肽酶、POP)之抑制劑，因此適合治療及/或預防病變與病理過程，尤指彼等其中PREP或PREP產物PGP(脯胺酸-甘胺酸-脯胺酸)涉及感染性或非感染性發炎事件及/組織或血管再造過程。
本發明內容中，此等尤其包括呼吸道與肺部之病變，如：慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫纖維化(黏液黏稠病，CF)、氣喘與間質性肺病群(ILD)、及心血管系統病變，如：動脈硬化與心肌炎。
COPD之型式尤其包括由香菸的煙引起的肺氣腫、慢性支氣管炎(CB)、 COPD之肺高血壓(PH-COPD)、支氣管擴張(BE)與其組合，尤指該疾病之急性惡化階段(AE-COPD)。
氣喘型式包括具有間歇性或持續性特徵之不同嚴重性之氣喘性病變，如：頑固型氣喘、支氣管性氣喘、過敏性氣喘、內因性氣喘、外因性氣喘與醫藥-或灰塵誘發之氣喘。
間質性肺疾病群(ILD)包括特發性肺纖維化(IPF)、肺類肉瘤與急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、淋巴性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎間質性肺病、隱源性氣質化肺炎、脫屑性間質性肺炎與未分類之特發性間質性肺炎、與肉芽腫間質性肺病、已知原因之間質性肺病與其他未知原因之間質性肺病。
本發明化合物亦可用於治療與/或預防呼吸道與肺之其他病變，例如：肺動脈高血壓(PAH)與其他型式之肺高血壓(PH)、阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺傷害(ALI)、α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)與囊腫纖維化(CF)、各種型式之支氣管炎(慢性支氣管炎、感染性支氣管炎、嗜伊紅性支氣管炎)、支氣管擴張症、肺炎、農夫肺與相關疾病、由感染與非感染造成之咳嗽型與著涼型疾病(慢性發炎咳嗽、醫原性咳嗽)、黏膜發炎(包括藥物性鼻炎、血管運動性鼻炎與季節性過敏性鼻炎，例如：花粉熱)、與息肉。
本發明化合物亦可用於治療及/或預防心血管病變，例如：高血壓、心臟衰竭、冠狀動脈心臟病、穩定性與不穩定性心絞痛、腎臟高血壓、周邊與心血管病變、心律不整、心房與心室心律不整、及傳導障礙(例如：房室傳導第I-III級阻滯)、上心室心搏過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、心室心搏過速、尖端扭轉性室性心搏過速、心房與心室期前收縮、AV-交界區期前收縮、病竇症候群、昏厥、AV結折返性心動過速、沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠狀動 脈症候(ACS)、自體免疫性心臟病(心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、大動脈炎、心肌症)、拳擊手心肌病、動脈瘤、休克(如：心源性休克、敗血性休克與過敏性休克)；亦供治療及/或預防血栓性栓塞病變與絕血，如：心肌絕血、心肌梗塞、中風、心臟肥大、短暫性與絕血發作、子癇前症、發炎性心血管病變、冠狀動脈與周邊動脈痙攣、水腫形成(如，例如：肺水腫、腦水腫、腎水腫或因心臟衰竭造成之水腫)、周邊灌流紊亂、再灌流傷害、動脈與靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心肌功能不全、內皮功能障礙、微血管與大血管傷害(脈管炎)；亦供預防術後再狹窄(例如：經過溶栓術療法、經皮血管腔內血管成形術(PTA)、經皮血管腔內冠狀動脈血管成形術(PTCA)、心臟移植與繞道手術後)。
本發明內容中，「心臟衰竭」一詞包括心臟衰竭之急性型與慢性型，及更專一性或相關之疾病型態，如：急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、全部心臟衰竭、絕血性心肌病變、擴張型心肌病變、肥大型心肌病變、特發性心肌病變、先天性心臟缺陷、心臟瓣膜缺陷、與心臟瓣膜缺陷相關之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、綜合心臟瓣膜缺陷、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病變、心臟儲積病變、及舒張性心臟衰竭與收縮性心臟衰竭。
本發明化合物亦適合治療及/或預防腎病變，特定言之腎功能不全與腎衰竭。本發明內容中，術語「腎功能不全」與「腎衰竭」一詞包括其急性與慢性癥兆二者，及本身或相關腎疾病，如：腎灌流不足、透析中低血壓、阻塞性尿路疾病、腎絲球病變、腎絲球腎炎、急性腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎小管間質腎炎疾病、腎病變疾病(如；原發性與先天性腎臟疾病)、腎炎、免疫性腎臟疾病(如：腎臟移植排斥與免疫複合誘發之腎臟疾病)、由 毒性物質誘發之腎病變、由顯影劑誘發之腎病變、糖尿病性與非糖尿病性腎病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化，及可採用診斷法判別其特徵之腎病症候群，例如：異常降低之肌酸酐與/或水排泄、血中異常升高之尿素、氮、鉀與/或肌酸酐濃度、腎酵素(例如：麩胺醯基合成酶)活性改變、尿液滲透壓或尿液體積改變、微量白蛋白尿增加、大量微蛋白尿、腎絲球與小動脈損傷、細管擴張、高磷酸血症與/或需要洗腎。本發明亦涵括一種以本發明化合物於治療及/或預防腎功能不全後遺症上之用途，例如：高血壓、肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質異常(例如：高血鈣症、低血鈉症)及骨骼與碳水化合物代謝障礙。
此外，本發明化合物適合治療及/或預防泌尿系統病變，例如：良性攝護腺症候群(BPS)、良性攝護腺增生(BPH)、良性攝護腺肥大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道症候群(LUTS)、神經性膀胱過動症(OAB)、失禁(例如：混合型尿失禁、急迫性尿失禁、應力性尿失禁或溢流型尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI))、骨盆腔疼痛、及勃起功能障礙與女性性功能障礙。
本發明化合物亦可用於治療女性生殖系統病變，如：子宮肌瘤、子宮內膜異位症、經痛與提早收縮。此外，其等適合預防或治療多毛症或毛髮增多症。
此外，本發明化合物具有抗發炎作用，因此可用為消炎劑，供治療及/或預防敗血病(SIRS)、多發性器官衰竭(MODS、MOF)、腎臟發炎性病變、慢性腸部發炎(IBD、克隆氏(Crohn's)症、潰瘍性結腸炎)、胰臟炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、攝護腺炎、附睾炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、類風濕病變、骨關節炎、中樞神經系統的發炎性病變、多發性硬化、發炎性皮膚病變與發炎性眼睛病變。
此外，根據本發明化合物亦適合治療及/或預防內部器官之纖維化病變，例如：肺、心臟、腎臟、骨髓及特定言之肝臟，及皮膚纖維化與眼睛之纖 維化病變。本發明內容中，「纖維化病變」術語特定言之包括下列病變，如：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心肌內膜纖維化、腎病變、腎絲球腎炎、腎間質纖維化、因糖尿病造成之纖維化傷害、骨髓纖維化、腹膜纖維化與類似纖維化病變、硬皮症、硬斑病、蟹足腫、肥厚疤、痣、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變及結締組織病變(例如：類肉瘤病)。本發明化合物同樣亦適合促進傷口癒合，控制手術後結疤，例如：青光眼手術後，及用在老化及角質化皮膚之美容。
本發明化合物亦可用於治療及/或預防貧血，如：溶血性貧血，特定言之血紅素病變，如：鐮刀狀細胞貧血與地中海貧血、巨胚紅血球貧血、缺鐵性貧血、因急性失血造成之貧血、骨髓浸潤性貧血與再生不良性貧血。
此外，本發明化合物適合治療癌症，例如：皮膚癌、腦腫瘤、乳癌、骨髓腫瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道、肝、胰、肺、腎、輸尿管、攝護腺與生殖道之癌瘤，及淋巴增生系統之惡性腫瘤，例如：霍奇金氏(Hodgkin’s)與非霍奇金氏淋巴瘤。
此外，本發明化合物可用於治療及/或預防動脈硬化、脂質代謝失常與血脂異常(低脂蛋白血症、高三酸甘油酯血症、高脂血症、混合型高脂血症、高膽固醇血症、無β脂蛋白血症、豆固醇血症)、黃瘤症、丹吉爾症(Tangier disease)、脂肪過多症、肥胖症、代謝病變(代謝症候群、高血糖症、胰島素-依賴性糖尿病、非胰島素-依賴性糖尿病、妊娠糖尿病、高胰島素血症、胰島素抗性、葡萄糖失耐症、與糖尿病後遺症、如：視網膜病變、腎病變與神經病變)、胃腸道與腹部病變(舌炎、牙齦炎、牙周病、食道炎、嗜伊紅性胃腸炎、肥大細胞增生症、克隆氏症(Crohn’s disease)、大腸炎、直腸炎、肛門瘙癢症、下痢、乳糜瀉、肝炎、肝纖維化、肝硬化、胰炎與膽囊炎)、中樞神經系統病變與神經退化性病變(中風、阿茲海默症、帕金森氏症、失智、癲癇、抑鬱、多發性硬化)、免疫病變、甲狀腺病變(甲狀腺機能亢進)、 皮膚病變(乾癬、痤瘡、濕疹、神經性皮膚炎、各種型式之皮膚炎，例如：abacribus皮膚炎、光化性皮膚炎、過敏性皮膚炎、氨皮膚炎、人為性皮膚炎、自發性皮膚炎、異位性皮膚炎、熱激性皮膚炎、灼傷性皮膚炎、凍傷性皮膚炎、化妝品皮膚炎、焦痂性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、壞疽性皮膚炎、血鬱滯性皮膚炎、皰疹樣皮膚炎、地衣樣皮膚炎、線狀皮膚炎、惡性皮膚炎、藥物疹皮膚炎、乾性掌蹠皮膚炎、寄生蟲性皮膚炎、光敏性皮膚炎、光毒性皮膚炎、膿皰性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、日曬性皮膚炎、中毒性皮膚炎、梅勒尼氏潰瘍(Meleney's ulcer)、接觸性皮膚炎、感染性皮膚炎、膿性皮膚炎與酒渣鼻樣皮膚炎、以及角膜炎、大皰生成、脈管炎、蜂窩性組織炎、脂膜炎、紅斑性狼瘡、紅斑、淋巴瘤、皮膚癌、斯威特症候群(Sweet syndrome)、韋-克症候群(Weber-Christian syndrome)、瘢痕形成、疣形成、凍瘡)、炎性眼疾(類肉瘤病、瞼炎、結膜炎、虹膜炎、眼色素層炎、脈絡膜炎、眼炎)、病毒疾病(由流行性感冒病毒、腺病毒和冠狀病毒引起、例如HPV、HCMV、HIV、SARS)、骨骼骨和骨關節及骨骼肌之病變(各種形式關節炎，例如：尿黑酸症性關節炎、強直性關節炎、痢疾性關節炎(arthritis dysenterica)、滲出性關節炎、黴菌性關節炎、淋菌性關節炎、殘毀性關節炎(arthritis mutilans)、乾癬性關節炎、化膿性關節炎、風濕性關節炎、漿液性關節炎、梅毒性關節炎、結核性關節炎、痛風性關節炎、色素性絨毛結節性關節炎、非典型關節炎、血友病性關節炎、幼年慢性關節炎、類風濕性關節炎和轉移性關節炎、及斯蒂爾症候群(Still syndrome)、費爾蒂症候群(Felty)症候群、舍葛蘭症候群(Sjörgen syndrome)、克拉頓症候群(Clutton syndrome)、彭塞症候群(Poncet syndrome)、波特症候群(Pott syndrome)與賴特症候群(Reiter syndrome)，各種形式關節病，例如：變形性關節病、神經病性關節病、絕經期關節病、乾癬性關節病、與癆性關節病、全身性硬化、多種形式的炎性肌病，例如：流行性肌病、纖維性肌病、肌紅蛋白尿肌病、 骨化性肌病、骨化性神經機能肌病、多發性進行性骨化性肌病(myopathie ossificans progressiva multiplex)、化膿性肌病、風濕性肌病、旋毛蟲病肌病、熱帶肌病與傷寒肌病、及京特症候群(Günther syndrome)和明希邁爾症候群(Münchmeyer syndrome))、動脈的炎性變化(各種形式的動脈炎，例如：動脈內膜炎、動脈中層炎、動脈周炎、全身動脈炎、風濕性動脈炎、變形性動脈炎、顳動脈炎、頭側動脈炎、巨細胞性動脈炎(arteritis gigantocellularis)與肉芽腫性動脈炎(arteritis granulomatosa)、及霍頓症候群(Horton syndrome)、丘-斯症候群(Churg-Strauss syndrome)和高安動脈炎(Takayasu arteritis))、及穆-韋症候群(Muckle-Well syndrome)、菊池症(Kikuchi disease)、多軟骨炎、硬皮病及其它具有炎性或者免疫成分的病變、例如白內障、惡病質、骨質疏鬆症、痛風、失禁、麻風、凱撒里症候群(Sezary syndrome)、及腫瘤相關症候群、器官移植後的排斥反應事件、及傷口癒合與血管新生，特別是在慢性傷口情況下。
本發明化合物基於其生化及藥理性質型態，特別適合治療及/或預防發炎性肺病變，特別指慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、COPD之肺高血壓(PH-COPD)、COPD之急性惡化、囊腫纖維化(黏液黏稠病，CF)、氣喘、與特發性肺纖維化(IPF)、阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)、動脈硬化、心肌炎、與炎性皮膚及眼睛病變或內部器官之炎性病變。
本發明化合物基於其生化及藥理性質型態，極特別適合治療及/或預防肺病變，特別指慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、COPD之肺高血壓(PH-COPD)、COPD之急性惡化、囊腫纖維化(黏液黏稠病，CF)、氣喘、與特發性肺纖維化(IPF)及阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)。
上述詳細說明特徵之人類疾病亦可能發生在其他哺乳動物之類似病原 學，同樣可採用本發明化合物治療。
本發明內容中，術語「治療」或「處理」包括抑制、延遲、檢查、減輕、減弱、限制、降低、壓制、驅除或治癒疾病、病症、病變、損傷或健康問題、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或演進。咸了解，術語「醫療」係術語「治療」之同義字。
在本發明內容中，術語「預防」、「防止」或「排除」係以同義字使用，並意指避免或降低染上、經歷、罹患或患有疾病、病症、病變、損傷或健康問題、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或演進之風險。
可能部份或完全治療或預防疾病、病症、病變、損傷或健康問題。
本發明因此進一步提供以本發明化合物於治療及/或預防病變，尤指上述病變上之用途。
本發明進一步提供以本發明化合物於製造供治療及/或預防病變，尤指上述病變之醫藥上之用途。
本發明進一步提供一種包含至少一種本發明化合物之醫藥，供治療及/或預防病變，尤指上述病變。
本發明進一步提供以本發明化合物於治療及/或預防病變，尤指上述病變之方法上之用途。
本發明進一步提供治療及/或預防病變，尤指上述病變之方法，其係使用有效量之至少一種本發明化合物。
本發明化合物本身即可使用，或若需要時，可與一種或多種其他醫藥活性物質組合使用，只要此組合不會產生不期望且不可接受之副作用即可。本發明因此進一步提供一種包含至少一種本發明化合物與一或多種其他藥物，尤指供治療及/或預防上述病變之藥物。適合此目的之較佳組合活性成份實例包括：●有機硝酸鹽與NO供體，例如：硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝基甘油、 單硝酸異山梨醇(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇(isosorbide dinitrate)、嗎多明(molsidomine)或SIN-1，與吸入性NO；●抑制環狀鳥苷單磷酸(cGMP)及/或環狀腺苷單磷酸(cAMP)降解之化合物，例如：磷酸二酯酶(PDE)之抑制劑1、2、3、4與/或5，尤指PDE 5抑制劑，如：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、烏地那非(udenafil)、達生他非(dasantafil)、阿伐那菲(avanafil)、米羅那非(mirodenafil)或羅地那非(lodenatil)；●不依賴NO與血色素之可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑，如，特定言之WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462與WO 02/070510中說明之化合物；●不依賴NO，但依賴血色素之可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激劑，如，特定言之利奥西呱(riociguat)及WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647與WO 2012/059549中說明之化合物；●前列環素類似物與IP受體促效劑，其較佳實例係伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列素(treprostinil)、依前列醇(epoprostenol)或希樂普(selexipag)；●內皮肽受體拮抗劑，其較佳實例係：波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或希塔生坦(sitaxsentan)；●抑制人類嗜中性球彈性蛋白酶(HNE)之化合物，其較佳實例係：西維來斯他(sivelestat)或DX-890(利他(reltran))；●可抑制訊號轉導級聯之化合物，其較佳實例係選自激酶抑制劑之群中，特定言之選自酪胺酸激酶與/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之群中，其較佳實例係：尼達尼布(nintedanib)、達沙替尼(dasatinib)、尼祿替尼(nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、蕾莎瓦(sorafenib)、紓癌 特(sunitinib)、西地尼布(cediranib)、阿西替尼(axitinib)、替拉替尼(telatinib)、伊馬替尼(imatinib)、布立尼布(brivanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、卡紐替尼(canertinib)、來他替尼(lestaurtinib)、培利替尼(pelitinib)、舒馬賽尼(semaxanib)或坦度替尼(tandutinib)；●抑制細胞外基質降解與變化之化合物，其較佳實例係：基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，尤指基質裂解素(stromelysin)、膠原酶、明膠酶與蛋白聚醣酶(其中特別指MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11與MMP-13)與金屬彈性蛋白酶(MMP-12)之抑制劑；●阻斷血清素與其受體結合之化合物，其較佳實例係：5-HT2B受體之拮抗劑，如：PRX-08066；●生長因子、細胞素與化學激素之拮抗劑，其較佳實例係：TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13與整合素之拮抗劑；●ρ-激酶抑制性化合物，其較佳實例係：法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；●抑制可溶性環氧化物水解酶(sEH)之化合物，例如：N,N'-二環己基脲、12-(3-金剛烷-1-基-脲基)十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；●影響心臟能量代謝之化合物，其較佳實例係乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸鹽(dichloracetate)、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)；●抗阻塞劑，用於例如：治療慢性阻塞性肺病(COPD)或支氣管性氣喘，其較佳實例係選自下列之群中：吸入性或全身性投與β-腎上腺素激導性受體促效劑(β-擬似物)及吸入性投與抗毒蕈鹼激導性物質；●抗發炎、免疫調節性、免疫抑制性及/或細胞毒性劑，其較佳實例係選自下列之群中：全身性或吸入性投與之皮質類固醇，以及乙醯基半胱胺酸、 蒙鲁司特(montelukast)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺、羥基脲(hydroxycarbamide)、阿奇黴素(azithromycin)、吡非尼酮(pirfenidone)或恩博(etanercept)；●抗纖維化劑，其較佳實例係：腺苷A2b受體拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸受體3(S1P3)拮抗劑、自分泌運動因子(autotaxin)抑制劑、溶血磷脂酸受體1(LPA-1)與溶血磷脂酸受體2(LPA-2)拮抗劑、離胺醯基氧化酶(LOX)抑制劑、離胺醯基氧化酶樣2抑制劑、CTGF抑制劑、IL-13拮抗劑、αvβ6-整合素拮抗劑、TGF-β拮抗劑、Wnt訊號轉導途徑之抑制劑或CCR2拮抗劑；●抗血栓劑，其較佳實例係選自下列之群中：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑與促纖維蛋白分解物質；●降血壓活性成份，其較佳實例係選自下列之群中：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、血管活性肽酶抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑、及利尿劑；●脂質代謝修飾劑，其較佳實例係選自：甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑之群中，其較佳實例係：HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ，及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑；及/或●化療劑，如彼等用於例如：治療肺或其他器官之新生贅瘤。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與β-腎上腺素激導性受體促效劑組合投藥，其較佳實例係：沙丁胺醇(albuterol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙喘寧(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、菲諾特洛(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、瑞普特羅(reproterol)、沙布坦(salbutamol) 或沙美特羅(salmeterol)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與抗膽鹼激導性物質組合投藥，其較佳實例係：異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)或氧托溴銨(oxitropium bromide)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與皮質類固醇組合投藥，其較佳實例係：潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍、氟羥潑尼松龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他美松(betamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地縮松(budesonide)或氟地縮松(fluticasone)。
咸了解，抗血栓劑較佳係選自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑與促纖維蛋白分解物質之群中。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與血小板凝集抑制劑組合投藥，其較佳實例係：阿斯匹靈(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或雙嘧達莫(dipyridamol)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與凝血酶抑制劑組合投藥，其較佳實例係：希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、達比加群(dabigatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克立生(clexane)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合投藥，其較佳實例係：替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與Xa因子抑制劑組合投藥，其較佳實例係：利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、菲得沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與維生素K拮抗劑組合投藥，其較佳實例為：香豆素。
咸了解，降血壓劑較佳係指選自鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑、與利尿劑之群中之化合物。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與鈣拮抗劑組合投藥，其較佳實例係：硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與α1-受體阻斷劑組合投藥，其較佳實例係：哌唑嗪(prazosin)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與β-受體阻斷劑組合投藥，其較佳實例係：普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、汀洛爾(timolol)、本得洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、歐普洛爾(oxprenolol)、本布洛爾(penbutolol)、布普洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、貝他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、匹梭洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與血管收縮素AII拮抗劑組合投藥，其較佳實例係：氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、維沙坦(valsartan)、特米沙坦(telmisartan)、恩布沙坦(embusartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、歐姆沙坦(olmesartan)、艾普沙坦(eprosartan)或艾利沙坦 (azilsartan)或雙重血管收縮素AII拮抗劑/NEP抑制劑，其較佳實例係：LCZ696(維拉沙坦(valsartan)/賽庫比(sacubitril))。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與ACE抑制劑組合投藥，其較佳實例係：依那普利(enalapril)、卡特普利(captopril)、利希普利(lisinopril)、阮米普利(ramipril)、得拉普利(delapril)、弗辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、普靈普利(perindopril)或散得普利(trandopril)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與內皮肽拮抗劑組合投藥，其較佳實例係：波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或希塔生坦(sitaxsentan)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與腎素抑制劑組合投藥，其較佳實例係：阿利克倫(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與礦物皮質酮受體拮抗劑組合投藥，其較佳實例係：螺旋內酯固醇(spironolactone)、依普利酮(eplerenon)或吩瑞酮(finerenone)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與利尿劑組合投藥，其較佳實例係：服樂泄麥(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torsemide)、芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorthiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、甲苯喹唑酮(metolazone)、喹噻酮(quinethazone)、乙醯唑胺(acetazolamide)、二氯磺胺(dichlorphenamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、甘油、異山梨醇酯(isosorbide)、甘露糖醇、阿米洛利(amiloride)或三胺蝶呤(triamterene)。
咸了解，脂質代謝修飾劑較佳係指選自CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑(如：HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑)、 ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ，及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、脂酶抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑之群中。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與CETP抑制劑組合投藥，其較佳實例係：托徹普(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與甲狀腺受體促效劑組合投藥，其較佳實例係：D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺原胺酸(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與史達汀抑制素類(statins)之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥，其較佳實例係：羅瓦斯達汀(lovastatin)、辛伐達汀(simvastatin)、普伐達汀(pravastatin)、弗瓦達汀(fluvastatin)、阿伐達汀(atorvastatin)、樂瓦達汀(rosuvastatin)或皮瓦達汀(pitavastatin)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與鯊烯合成抑制劑組合投藥，其較佳實例係：BMS-188494或TAK-475。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與ACAT抑制劑組合投藥，其較佳實例係：阿伐麥布(avasimibe)、亞油甲苄胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依鲁麥布(eflucimibe)或SMP-797。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與MTP抑制劑組合投藥，其較佳實例係：英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與PPAR-γ促效劑組合投藥，其較佳實例係：皮利酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與PPAR-δ促效劑組合投藥，其較佳實例係：GW 501516或BAY 68-5042。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與膽固醇吸收抑制劑組合 投藥，其較佳實例係：依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與脂酶抑制劑組合投藥，其較佳實例係：羅氏鮮(orlistat)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與聚合性膽酸吸附劑組合投藥，其較佳實例係：消胆胺(cholestyramine)、降胆寧(colestipol)、克利凡(colesolvam)、考來膠(CholestaGel)或克利美(colestimide)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與膽酸再吸收抑制劑組合投藥，其較佳實例係：ASBT(=IBAT)抑制劑，例如：AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與脂蛋白質(a)拮抗劑組合投藥，其較佳實例係：真卡本鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。
特別佳係本發明化合物與一或多種選自下列所組成群中之其他活性成份之組合：PDE 5抑制劑、sGC活化劑、sGC刺激劑、前列環素類似物、IP受體促效劑、內皮肽拮抗劑、抑制訊號轉導級聯之化合物與吡非尼酮(pirfenidone).
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種本發明化合物，通常共同使用一種或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑，且其係供上述目的之用途。
本發明化合物可產生全身作用及/或局部作用。基於此目的，其可依合適方式投藥，例如：經口、非經腸式、經肺、鼻、舌下、舌部、頰內、直腸、皮膚、穿皮式、經結膜或經耳朵途徑，或呈植入物或人工支架投藥。
本發明化合物可針對此等投藥途徑，呈合適之投藥劑型投藥。
適合經口投藥之劑型為可依據先前技藝操作且可快速釋放及/或依修飾方式釋放本發明化合物之劑型，其包含呈結晶及/或非晶型及/或溶解型之本 發明化合物，例如：錠劑(無包衣或有包衣錠劑，例如：包覆抗胃酸包衣或可延緩溶解或不溶解以控制本發明化合物釋放之包衣)、可於口腔中迅速崩解之錠劑或膜衣錠/嚼錠、膜衣錠/冷凍乾燥物或膠囊(例如：硬式或軟式明膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸式投藥法可繞過吸收步驟進行(例如：經靜脈內、經動脈內、經心臟內、經脊柱內或經腰椎內投藥)，或包括吸收作用進行(例如：經吸入、肌內、皮下、皮內、經皮膚或經腹膜內投藥)。適合非經腸式投藥之投藥劑型包括呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末之注射或輸液製劑。
其他投藥途徑之合適實例為：吸入性醫藥型(包括粉劑吸入器、噴霧劑、定劑量氣溶膠)、鼻用滴劑、溶液或噴液；經舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣錠/嚼錠或膠囊；栓劑、投藥至耳朵或眼睛之製劑、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：貼布)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉、植入物或人工支架。
以口服及非經腸式投藥法較佳，尤指口服、經靜脈內與經肺內(吸入性)投藥較佳。
本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，與惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑混合。此等賦形劑包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如：抗氧化劑，例如：抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，例如：氧化鐵)與調味料及/或矯味劑。
通常，若非經腸式投藥時，已發現有利之投藥量為約0.001至1mg/kg體重，較佳為約0.01至0.5mg/kg體重，以得到有效結果。若經口投藥時，其劑量為約0.01至100mg/kg，較佳為約0.01至20mg/kg，最佳為0.1至10mg/kg體重。若經肺內投藥時，其劑量通常為每次吸入約0.1至50mg。
儘管如此，有時候可能必需偏離上述劑量，明確言之，依體重、投藥途徑、個人對活性成份之反應、製劑性質、及投藥時間或間隔而定。因此，有些病例可能低於上述最低劑量已足夠，但其他病例可能需超過上述劑量上限才足夠。若投與相當大量時，建議在一天內分成許多小劑量投藥。
下列操作實例說明本發明。本發明並未受到此等實例限制。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含至少一種本發明化合物，通常共同使用一種或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑，且其係供上述目的之用途， 本發明化合物可產生全身作用及/或局部作用。基於此目的，其可依合適方式投藥，例如：經口、非經腸式、經肺、鼻、舌下、舌部、頰內、直腸、陰道、皮膚、穿皮式、經結膜或經耳朵途徑，或呈植入物或人工支架投藥。
本發明化合物可針對此等投藥途徑，呈合適之投藥劑型投藥。
適合經口投藥之劑型為彼等可依據先前技藝操作且可快速傳遞及/或依修飾方式傳遞本發明化合物之劑型，其包含呈結晶及/或非晶型及/或溶解型之本發明化合物，例如：錠劑(無包衣或有包衣錠劑，例如：包覆抗胃酸包衣或不溶解或可延緩溶解以控制本發明化合物釋放之包衣)、可於口腔中迅速崩解之錠劑、或膜衣錠/嚼錠、膜衣錠/冷凍乾燥物、膠囊(例如：硬式或軟式明膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸式投藥法可繞過吸收步驟進行(例如：經靜脈內、經動脈內、經心臟內、經脊柱內或經腰椎內途徑)，或包括吸收作用進行(例如：經肌內、皮下、皮內、經皮膚、經玻璃體內或經腹膜內途徑)。適合非經腸式投藥之投藥劑型包括呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末之注射或輸液製劑。
其他投藥途徑之合適投藥劑型為例如：供吸入之醫藥型式(包括粉劑吸 入器、噴霧劑)、鼻用滴劑、溶液或噴液；供經舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣錠/嚼錠或膠囊、栓劑、眼滴劑、眼藥膏、洗眼液、耳塞劑、滴耳藥、噴液、粉劑、沖洗液或棉球、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、乳液、微乳液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：貼布)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉劑、植入物或人工支架。
本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，與醫藥上合適之賦形劑混合來達成。此等賦形劑包括：●填料與載劑(例如：纖維素、微晶纖維素，例如：Avicel®、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣，例如：Di-Cafos®)，●油膏基質(例如：凡士林、石蠟、三酸甘油酯、蠟類、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性油膏、聚乙二醇)，●栓劑基質(例如：聚乙二醇、可可脂、硬脂)，●溶劑(例如：水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈三酸甘油酯、脂肪油、液態聚乙二醇、石蠟)，●界面活性劑、乳化劑、勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、磷脂類、脂肪醇(例如：Lanette®)、山梨糖醇酐脂肪酸酯類(例如：Span®)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(例如：Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯類(例如：Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、甘油脂肪酸酯類、泊洛沙姆(poloxamer)(例如：Pluronic®))，●緩衝物質，及酸類與鹼類(例如：磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸銨、三羥基胺基甲烷、三乙醇胺)，●等滲劑(例如：葡萄糖、氯化鈉)，●吸附劑(例如：細粒矽石)，●提高黏度劑、凝膠形成劑、增稠劑或結合劑(例如：聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素-鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(例如：Carbopol®)、藻酸鹽、明膠)，●崩解劑(例如：改質澱粉、羧甲基纖維素-鈉、澱粉乙醇酸鈉(例如：Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲纖維素-鈉(例如：AcDiSol®))，●流動調節劑、潤滑劑、助滑劑與釋模劑(例如：硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、細粒矽石(例如：Aerosil®))，●包衣劑(例如：糖、蟲膠)及可以快速或修飾溶解之膜片或擴散膜之膜形成劑(例如：採用聚乙烯吡咯烷酮(例如：Kollidon®)、聚乙烯醇、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如：Eudragit®))，●膠囊材料(例如：明膠、羥基丙基甲基纖維素)，●合成性聚合物(例如：聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如：Eudragit®)，聚乙烯吡咯烷酮(例如：Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚環氧乙烷、聚乙二醇與其共聚物與嵌段共聚物)，●增塑劑(例如：聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、三乙醯基檸酸酯、酞酸二丁酯)，●滲透加強劑，●安定劑(例如：抗氧化劑，例如：抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血基酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙基酯)，●防腐劑(例如：對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、氯化烷基二甲基苄基銨、醋酸氯己定(chlorhexidine acetate)、苯甲酸鈉)，●染劑(例如：無機色素，例如：氧化鐵、二氧化鈦)， ●風味劑、甜味劑、調味劑與/或矯味劑。
較佳係經口或非經腸式投藥，尤指經口投藥。
本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，與惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑混合。此等賦形劑包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如：抗氧化劑，例如：抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，例如：氧化鐵)與調味料及/或矯味劑。
通常，若非經腸式投藥時，已發現有利之投藥量為約0.1至6mg/kg體重，以得到有效結果。若經口投藥時，其劑量為約0.1至10mg/kg體重。
儘管如此，有時候可能必需偏離上述劑量，明確言之，依體重、投藥途徑、個人對活性成份之反應、製劑性質、及投藥時間或間隔而定。因此，有些病例可能低於上述最低劑量已足夠，但其他病例可能需超過上述劑量上限才足夠。若投與相當大量時，建議在一天內分成許多小劑量投藥。
下列操作實例說明本發明。本發明並未受到此等實例限制。
除非另有說明，否則下文試驗與實例中之百分比係指重量百分比；份數係指重量份數。液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋比例與濃度數據分別以體積計。
A.實例 縮寫與字頭語：
HPLC、GC-MS與LC-MS方法 方法1：
儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 2.1mm；洗提液A：1升水+0.25ml 99%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A；爐溫：50℃；流速：1.20ml/min；UV檢測：205305nm。
方法2：
儀器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35，15m x 200μm x 0.33μm；氦之恆定流速：1.20ml/min；爐溫：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(維持3.33min)。
方法3：
MS儀器機型：Thermo Scientific FT-MS；UHPLC+儀器機型：Thermo Scientific UltiMate 3000；管柱：Waters，HSST3，2.1 x 75mm，C18 1.8μm；洗提液A：1升水+0.01%甲酸：洗提液B：1升乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 10% B→2.5min 95% B→3.5min 95% B；爐溫：50℃；流速：0.90ml/min；UV檢測：210nm/最佳積分路徑210-300nm。
方法4：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；洗提液A：1升水+0.25ml 99%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；爐溫：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：208-400nm。
方法5：
儀器：HP 1100 Series加裝LC/MSD SL；管柱：CS MultoKrom 100-3 C18 60x4.6mm；洗提液A：1升水+10ml 99%甲酸，洗提液B：1升+10ml 99%甲酸；梯度：0.0min 80% A->8.0min 10% A->10.0min 10% A；流速：1.00ml/min；DAD檢測：120-800nm。
方法6：
MS儀器：Waters(Micromass)Quattro Micro；Instrument Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7μ 50 x 2.1mm；洗提液A：1升水+0.01mol甲酸銨，洗提液B：1升乙腈；梯度：0.0min 95% A→0.1min 95% A→2.0min 15% A→2.5min 15% A→2.51min 10% A→3.0min 10% A；爐溫：40℃；流速：0.5ml/min；UV檢測：210mm
方法7：
儀器：Waters Acquity,Waters Acquity自動取樣器；管柱：XBridge BEH C18 2.5μm 2.1 x 50mm(UPLC LG 500nm)；洗提液A：10mM碳酸氫銨pH 10，洗提液B：乙腈；梯度：0.80min內2-98% B，維持98% B歷時1.30min。
方法8：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；洗提液A：1升水+0.25ml 99%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；爐溫：50℃；流速：0.35ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法9：
MS儀器機型：ThermoFisher Scientific LTQ-Orbitrap-XL；HPLC儀器機型：Agilent 1200SL；管柱：Agilent，POROSHELL 120，3 x 150mm，SB-C18 2.7μm；洗提液A：1升水+0.1%三氟乙酸：洗提液B：1升乙腈+0.1%三 氟乙酸；梯度：0.0min 2% B→0.3min 2% B→5.0min 95% B→10.0min 95% B；爐溫：40℃；流速：0.75ml/min；UV檢測：210nm。
方法10：
儀器：Waters Prep LC/MS System，管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；洗提液A：水；洗提液B：乙腈，流速：65ml/min加5ml 2%甲酸之水溶液，室溫，波長200-400nm，柱上注射(at-column)(完全注射)；梯度型態：0至2min之間10%洗提液B，2至2.2min之間到達20%洗提液B，2.2至7min之間到達60%洗提液B，7至7.5min之間到達92%洗提液B，7.5至9之間維持92% B。
方法11：
儀器：Waters Prep LC/MS System，管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；洗提液A：水；洗提液B：乙腈，流速：65ml/min加5ml 2%甲酸之水溶液，室溫，波長200-400nm，柱上注射(at-column)(完全注射)；梯度型態：0至2min之間7.5%洗提液B，2至7min之間到達35%洗提液B，7至7.5min之間到達92%洗提液B，7.5至9min之間維持92% B。
方法12：
儀器：Waters Prep LC/MS System，管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；洗提液A：水；洗提液B：乙腈，流速：65ml/min加5ml 2%氨水，室溫，波長200-400nm，柱上注射(at-column)(完全注射)；梯度型態：在0至2min之間7.5%洗提液B，在2至7min之間到達35%洗提液B，在7至7.5min之間到達92%洗提液B，在7.5至9min之間維持92% B。
方法13：
儀器MS：Waters SQD2；Instrument HPLC：Waters UPLC；管柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm x 2.1mm，1.8μm；洗提液A：水+0.025%甲酸，洗提液B：乙腈(ULC)+0.025%甲酸；梯度：0.0min 98%A-0.9min 25%A- 1.0min 5%A-1.4min 5%A-1.41min 98%A-1.5min 98%A；爐溫：40℃；流速：0.600ml/min；UV檢測：DAD；210nm。
方法14：
儀器：Waters Prep LC/MS System，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30mm；洗提液A：水；洗提液B：乙腈，流速：65ml/min加5ml 2%甲酸之水溶液，室溫，波長200-400nm，柱上注射(at-column)(完全注射)；梯度型態：在0至2min之間10%洗提液B，在2至2.2min之間到達20%洗提液B，在2.2至7min之間到達60%洗提液B，在7至7.5min之間到達92%洗提液B，在7.5至9min之間維持92% B。
方法15：
儀器：Waters Single Quad MS系統；儀器：Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7μm 50 x 2.1mm；洗提液A：1升水+1.0ml(25%氨)/升，洗提液B：1升乙腈；梯度：0.0min 92% A→0.1min 92% A→1.8min 5% A→3.5min 5% A；爐溫：50℃；流速：0.45ml/min；UV檢測：210nm(208-400nm)。
進一步詳細說明：
若採用層析法純化本發明化合物時，特別指管柱層析法，係由預填充矽膠卡管，例如：Biotage SNAP卡管、KP-Sil®或KP-NH®，與Biotage系統(SP4®或Isolera Four®)組合使用。所採用之洗提液為己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇之梯度。
當利用上述方法，採用製備性HPLC純化本發明化合物時，若本發明化合物含有足夠鹼性或酸性官能基時，當洗提液包含添加物，例如：三氟乙酸、甲酸或氨時，則可得到呈例如：三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽型式之本發明化合物。此等鹽型可採用熟悉此相關技術者已知之各種不同方法轉 化成相應游離鹼或酸。
此外，脒類可呈游離化合物或部份(若涉及乙酸時，則依製法而定)呈乙酸鹽或乙酸溶劑合物。
若為下文所說明本發明之合成性中間物與操作實例時，以對應之鹼或酸之鹽型指明之任何化合物通常係未知確實化學計量組成之鹽，係由個別製法與/或純化法製得。除非另有更詳細說明，否則加在名稱與結構式上之如：「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x鹽酸」、「x CF3COOH」、「x Na+」不應因此解讀此等鹽類之化學計量意義，其等僅說明其中所呈現形成鹽之組份之特徵。
此點同時適用於利用所說明製法及/或純化法所製得未知化學計量組成(若有指定型態)之合成性中間物或操作實例或其鹽之溶劑合物型，例如：水合物。
此外，根據本發明之二級醯胺可能呈旋轉異構物/異構物混合物，特定言之在NMR試驗中。純度數值通常依據LC/MS圖譜中相應波峰之積分值，但其可能另外藉助於1H-NMR光譜測定。若沒有出示純度，則依據其在LC/MS圖譜中之自動波峰積分值之純度通常為100%或未明確測定其純度。
若純度<100%時，以理論值之%表示之產率通常已校正過純度。若含有溶劑或雜質時，正式產率可能「>100%」；此等例子中之產率則未經過溶劑或純度校正。
所有1H NMR光譜數據中，化學位移δ[ppm]=係以ppm表示。
1H NMR光譜之括號內所報告質子訊號之多峰性代表各例所觀察到訊號形式，且不考慮任何更高級之訊號現象。通常，所出示之化學位移係指該訊號之中心。若為寬多峰時，則會出示間隔。被溶劑或水遮蔽之訊號係以實驗性指明或未列出。顯著變寬的訊號-例如：因分子部份基團快速旋轉 或因質子交換所致-同樣係以實驗性指明(通常稱為寬多峰或寬單峰)或未列出。
若出示熔點與熔點範圍時，其係未經過校正。
所選定合成性中間物與操作實例之1H NMR數據係以1H NMR波峰列表型式出示。每個訊號峰先以δ[ppm]=ppm數值表示，然後訊號強度則列於圓括號中。所列出不同訊號峰之每對δ[ppm]=數值/訊號強度數字之間以分號作為分隔。因此某一實例之波峰列表型式為下列型式：δ[ppm]=1(強度1),δ[ppm]=2(強度2),...,δ[ppm]=i(強度i),...,δ[ppm]=n(強度n)。
陡峰訊號強度係與印出之NMR光譜實例中訊號高度(以cm計)呈相關性，且顯示訊號強度與其他訊號比較之真實比例。在寬峰訊號中，則可出示複數個峰或中間訊號及其相較於光譜中最高強度訊號之相對強度。1H NMR波峰列表類似印出之典型1H NMR圖，因此通常包含列於典型NMR解讀中之所有波峰。此外，可如同印出之典型1H NMR圖，其等亦顯示溶劑訊號、目標化合物之立體異構物(其同樣形成本發明主題之一部份)訊號、及/或雜質之波峰。目標化合物之立體異構物波峰與/或雜質波峰之平均強度通常低於目標化合物(例如：純度>90%)之波峰強度。此等立體異構物與/或雜質係典型出現在特定製法中。因此其波峰有助於藉由「副產物指印」辨識吾等製法之再現性。採用已知方法(MestreC，ACD-模擬法，或採用實驗性分析之預期數值)計算目標化合物波峰之專家若需要時，可以視需要另外選用其他強度濾波器，單離出目標化合物之波峰。此單離法即類似典型1H NMR解讀中相關波峰挑選法。有關NMR波峰列表之進一步詳細內容可參見公開文獻："Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications"(參見Research Disclosure Database Number 605005,2014,1 August 2014或http：//www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在Research Disclosure Database Number 605005中例行說明之波峰挑選法中，「最小高 度」參數可設在1%至4%之間。依所分析化合物之化學結構及/或濃度而定，建議將「最小高度」參數設定在<1%之數值。
下文中未明確說明其製法之所有反應物或試劑係購自一般市售商品來源。同樣未在下文中明確說明其製法且無法自商品取得或無法從一般來源取得之所有其他反應物或試劑，則可參考已說明其製法之公開文獻。
下文說明之中間物與操作實例中，在相關實例之IUPAC名稱中，與術語「消旋物」相關之「5RS」識別字意指其係5R對映異構物(→「5RS」中位置編號之後第一個字母)與對應之5S對映異構物(→位置編號之後第二個字母)之消旋性混合物。與敘述「對映異構物1」與「對映異構物2」相關之「5RS」識別字意指其等係兩種分開之單離型對映異構物，並未標明此等對映異構物之絕對組態(5R或5S)。類似識別字，如：因IUPAC命名規則而改變所命名組成之優先性與/或順序之「5SR」應依類似方式，依據此等指示解讀。
下文說明之中間物與操作實例中，在相關實例之IUPAC名稱中，與術語「消旋物」相關之「5RS,7RS」識別字意指其係5R,7R對映異構物(→各例之「5RS,7RS」中位置編號之後第一個字母)與對應之5S,7S對映異構物(→各例之位置編號之後第二個字母)之消旋性混合物。與敘述「對映異構物1」與「對映異構物2」相關之「5RS,7RS」識別字意指其等係兩種分開之單離型對映異構物，並未標明此等對映異構物之絕對組態(5R,7R或5S,7S)。類似識別字，如：因IUPAC命名規則而改變所命名組成之優先性與/或順序之「5SR,7SR」應依類似方式，依據此等指示解讀。
依據實例26、108、113、157、237、358與454之晶體結構解析指定為(5S)組態。同樣地，在實例183-188、190-219、275-279、342-402、404-415、418-563中指定為(5S)組態。
起始化合物與中間物： 中間物1 3-氟-2-(三氟甲基)異菸酸甲酯
取3-氟-2-(三氟甲基)異菸酸(1.00g,4.78mmol)溶於甲醇(10ml)，添加硫酸(310μl,5.7mmol)。反應混合物加熱至60℃ 30分鐘後，於室溫下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮，殘質溶於乙酸乙酯，及使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。得到890mg(70%純度，58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=224[M+H]+
中間物2 [3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲醇
取3-氟-2-(三氟甲基)異菸酸甲酯(890mg,70%純度，3.99mmol)溶於甲醇(5.0ml)，於0℃下分批添加硼氫化鈉(166mg,4.39mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與飽和氯化銨水溶液混合，及減壓移除甲醇。殘質與乙酸乙酯及水混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到420mg(54%理論值)標題化合物。該化合物直接進一步轉化。
中間物3 4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽
取[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲醇(420mg,2.15mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加亞硫醯二氯(310μl,4.3mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，再添加亞硫醯二氯(310μl,4.3mmol)與一滴二甲基甲醯胺。反應混合物於室溫下攪拌一小時後，再度添加亞硫醯二氯(620μl,8.6mmol)與一滴二甲基甲醯胺。再於室溫下攪拌2小時後，減壓移除溶劑。得到379mg(70%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法2)：Rt=2.74min；MS(ESIpos)：m/z=213[M+H]+
中間物4 5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇
取5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸甲基酯(412mg,1.72mmol)溶於甲醇(20ml)，於0℃下分批添加硼氫化鈉(78.1mg,2.06mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物再次與硼氫化鈉(35mg,0.9mmol)混合。於室溫下攪拌2天後，反應混合物與飽和氯化銨水溶液混合，減壓移除甲醇。殘質與乙酸乙酯及水混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到295mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=212[M+H]+
中間物5 5-氯-2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽
取[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇(295mg,1.39mmol)溶於二氯甲烷(20ml)，於室溫下添加亞硫醯二氯(200μl,2.8mmol)。於室溫下攪拌反應混合物72小時後，減壓移除溶劑。得到274mg(85%純度，63%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.42),3.937(2.06),4.644(1.11),4.903(16.00),7.839(0.47),8.078(5.73),8.296(0.43),8.857(0.51),8.957(5.04),9.102(0.45).
中間物6 4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
取[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲醇(350mg,1.54mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於0℃下添加亞硫醯二氯(220μl,3.1mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到336mg(74%純度，57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=246[M+H]+
中間物7 4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶鹽酸鹽
取[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(313mg,1.76mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加亞硫醯二氯(260μl,3.5mmol)。反應混合物於室溫下攪拌4小時後，減壓移除溶劑。得到134mg(61%純度，20%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：3.678(0.60),4.946(16.00),5.366(0.57),7.993(2.80),8.006(2.88),9.129(3.11),9.142(3.06).
中間物8 6-[1-(第三丁氧基羰基)肼基]吡啶-2-羧酸甲基酯
取6-氯吡啶-2-羧酸甲基酯(32.5g,189mmol)、肼羧酸第三丁酯(25.0g,189mmol)與碳酸銫(61.6g,189mmol)於甲苯(325ml)中，使用氬氣脫氣後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6.9g,10mmol)。反應混合物於100℃下攪拌隔夜。反應混合物使用二氯甲烷稀釋及通過矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮，殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：甲醇/二氯甲烷4/96)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，及與甲基第三丁基醚攪拌。得到28.8g(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=3.45min；MS(ESIpos)：m/z=268[M+H]+
中間物9 2-(聯胺(diazan)-2-鎓-1-基)-6-(甲氧基羰基)吡啶鎓二氯化物
取6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}吡啶-2-羧酸甲基酯(29.8g,112mmol)溶於二烷(150ml)，添加鹽酸(112ml,446mmol,4M二烷溶液)。反應混合物於室溫下攪拌4h，使用甲基第三丁基醚(500ml)稀釋。攪拌1h後，濾出固體，使用第三丁基醚洗滌及乾燥。得到28.8g(>100%)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=168[M+H]+
中間物10 3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
取2-(聯胺-2-鎓-1-基)-6-(甲氧基羰基)吡啶鎓二氯化物(28.8g,112mmol)溶於THF(500ml)，添加三乙基胺(46ml,335mmol)。反應混合物於室溫下攪拌15min。隨後，添加1,1-羰基二咪唑(19.9g,123mmol)。反應混合物於70℃下攪拌2h。反應混合物過濾。取濾液在減壓下濃縮。殘質溶於稀鹽酸水溶液，及使用二氯甲烷/甲醇9/1萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質懸浮於乙酸乙酯，及攪拌隔夜。過濾及乾燥後，得到11.4g(53%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=194[M+H]+
中間物11 (5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
取3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(17.6g,91.1mmol)與活性碳載鈀(1.0g,10%)懸浮於甲醇(500ml)，混合物於室溫下及氫氣壓(10巴)下攪拌隔夜。反應混合物通過矽藻土過濾。濾液濃縮，得到17.8g(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=198[M+H]+
1H-NMR(500MHz,MeOD)δ[ppm]=1.64-1.74(br,1H),1.89-1.97(br,1H),2.15-2.29(br,2H),2.60-2.69(m,1H),2.77(dt,1H),3.79(s,3H),4.63(dd,1H).
中間物12 (5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
取(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)利用對掌性製備性SFC分離[樣本製備：取33.20g溶於200ml甲醇；注射體積：4.0ml；管柱：Daicel Chiralpak® IC 20μm，360 x 50mm；洗提液：CO2/異丙醇80/20；流速：400g/min；溫度35℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出15.7g對映異構物1，隨後洗提出15.8g對映異構物2。
對映異構物1
分析性對掌性SFC：Rt=2.76min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralpak® IC 50 x 4.6mm；洗提液：CO2/異丙醇80：20；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=0.54min；MS(ESIpos)：m/z=198[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.45-1.60(m,1H),1.75-1.84(m,1H),1.98-2.17(m,2H),2.48-2.58(m,1H),2.59-2.68(m,1H),3.69(s,3H),4.51(dd,1H),11.42(s,1H).
中間物13 (5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)
取(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)利用對掌性製備性SFC分離[樣本製備：取33.20g溶於200ml甲醇；注射體積：4.0ml；管柱：Daicel Chiralpak® IC 20μm，360 x 50mm；洗提液：CO2/異丙醇80/20；流速：400g/min；溫度35℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出15.7g對映異構物1，隨後洗提出15.8g對映異構物2。
對映異構物2
分析性對掌性SFC：Rt=3.90min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralpak® IC 50 x 4.6mm；洗提液：CO2/異丙醇80：20；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=0.54min；MS(ESIpos)：m/z=198[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.42-1.59(m,1H),1.72-1.86(m,1H),1.96-2.17(m,2H),2.44-2.59(m,1H),2.59-2.69(m,1H),3.69(s,3H),4.51(dd,1H),11.42(s,1H).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯 中間物14 1-(4-甲氧基苯甲基)肼羧酸甲基酯
取(4-甲氧基苯甲基)肼二鹽酸鹽(1.50g,80%純度，5.33mmol)溶於二氯甲烷(50ml)，添加三乙基胺(2.6ml,19mmol)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。此混合物隨後冷卻至0℃，添加溶於二氯甲烷(10ml)中之氯甲酸甲酯(450μl,5.9mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水混合。移除有機相，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.04g(92%純度，85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=211[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.988(0.46),3.314(7.32),3.541(0.79),3.622(16.00),4.397(7.56),4.553(4.94),6.861(0.47),6.868(3.43),6.873(1.30),6.885(1.38),6.890(3.96),6.897(0.47),7.161(3.22),7.182(2.79).
中間物15 (2S)-6-側氧基哌啶-2-羧酸甲基酯(對映異構物)
在0℃之先添加之甲醇(15ml)中添加亞硫醯二氯(560μl,7.7mmol)後，分批添加(2S)-6-側氧基哌啶-2-羧酸(1.00g,6.99mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，減壓移除溶劑，殘質與甲苯及三乙基胺(1.9ml,14mmol)混合。混合物於室溫下攪拌30分鐘後，過濾，取濾液濃縮。得到805mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.26min；MS(ESIpos)：m/z=158[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.70),0.008(1.69),1.541(0.78),1.550(1.05),1.560(1.24),1.566(1.90),1.575(2.78),1.584(3.48),1.591(3.19),1.594(3.57),1.600(4.36),1.610(3.31),1.619(4.16),1.628(3.71),1.636(3.43),1.644(5.02),1.652(4.23),1.660(4.33),1.668(4.60),1.676(2.96),1.684(2.78),1.693(1.99),1.702(1.75),1.708(1.01),1.717(0.85),1.745(1.91),1.754(2.09),1.759(2.49),1.768(2.39),1.778(3.46),1.787(3.35),1.793(3.60),1.802(3.22),1.810(2.52),1.819(1.83),1.901(2.92),1.910(3.42),1.916(3.20),1.925(4.72),1.935(4.50),1.941(3.46),1.949(4.49),1.959(3.35),1.968(1.78),1.974(1.91),1.983(1.62),2.097(0.90),2.113(0.85),2.128(11.31),2.141(16.00),2.148(10.19),2.156(7.22),2.164(7.72),2.188(0.61),2.192(0.69),2.208(0.70),2.289(0.72),2.306(1.34),2.324(0.85),2.523(0.72),3.168(4.31),3.311(4.19),3.409(0.45),3.480(0.73),3.581(8.47),3.635(7.91),3.849(0.72),4.049(4.37),4.055(4.73),4.063(8.78),4.069(8.78),4.077(4.66),4.083(4.33),7.542(6.15).
中間物16 (5S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物)
先添加(2S)-6-側氧基哌啶-2-羧酸甲基酯(對映異構物)(300mg,1.91mmol)至室溫與氬氣下之二氯甲烷(6.0ml,93mmol)中。隨後，添加三甲基氧鎓四氟 硼酸鹽(311mg,2.10mmol)，反應混合物於室溫下攪拌2天。減壓移除溶劑，殘質與DMF(5ml)混合。隨後，添加1-(4-甲氧基苯甲基)肼羧酸甲基酯(401mg,1.91mmol)，反應混合物於170℃下攪拌4小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到156mg(26%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.02),1.784(0.43),1.795(0.46),2.045(0.41),2.055(0.68),2.068(0.64),2.076(0.62),2.084(0.47),2.092(0.40),2.100(0.48),2.112(0.44),2.120(0.47),2.128(0.45),2.564(0.76),2.578(0.61),2.603(0.56),2.615(1.06),2.627(0.59),2.657(0.47),2.669(0.42),2.829(0.43),3.700(14.01),3.730(16.00),3.743(0.70),4.581(0.93),4.591(1.04),4.597(1.20),4.607(0.91),4.749(6.71),6.882(3.25),6.903(3.86),7.161(3.37),7.183(2.94).
中間物17 (5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物)
取(5S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(155mg,488μmol)(對映異構物)溶於三氟乙酸(4.5ml)，混合物於微波裝置中，於150℃下攪拌1小時。添加飽和氯化鈉水溶液至反應混合物中，使用飽和碳酸氫鈉水溶液調整溶液至pH 7。添加二氯甲烷， 水相使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：二氯甲烷/甲醇梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，與乙酸乙酯混合，及過濾。濾液濃縮至1毫升，產物使用10ml石油醚結晶。濾出固體，及減壓乾燥。得到53.1mg(53%理論值)標題化合物，ee為88%。
經由分析性對掌性HPLC測得其係對映異構性超量。
消旋物之對照數值：
分析性對掌性HPLC：對映異構物1 Rt=3.40，對映異構物2 Rt=4.09min，比例1：1[管柱：Daicel Chiraltek® AY-3 3μm 50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇1：1，流速：1ml/min；UV檢測：220nm]
對映異構物：
分析性對掌性HPLC：對映異構物1 Rt=3.35，對映異構物2 Rt=4.01min，比例6：94[管柱：Daicel Chiraltek® AY-3 3μm 50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇1：1，流速：1ml/min；UV檢測：220nm]
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.506(0.41),1.540(0.44),1.774(0.50),1.787(0.56),1.800(0.48),1.808(0.40),2.026(0.49),2.037(0.75),2.050(0.70),2.061(0.71),2.069(0.52),2.077(0.48),2.085(0.55),2.096(0.54),2.105(0.55),2.113(0.53),2.560(0.95),2.574(0.73),2.601(0.65),2.613(1.22),2.626(0.67),2.655(0.55),2.669(0.46),3.586(0.54),3.687(16.00),4.496(1.07),4.506(1.20),4.511(1.37),4.521(1.06),11.424(1.40).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
中間物18 (5RS)-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-2-甲基-6-側氧基哌啶-2-羧酸甲基酯(消旋物)(500mg,93%純度，2.72mmol,CAS 89115-90-2)至室溫與氬氣下之二氯甲烷(10ml)中。隨後，添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(442mg,2.99mmol)，反應混合物於室溫下攪拌2天。減壓移除溶劑，殘質與DMF(5ml)混合。隨後，添加1-(4-甲氧基苯甲基)肼羧酸甲基酯(571mg,2.72mmol,92%純度)，反應混合物於170℃下攪拌8小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到186mg(91%純度，19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.589(0.43),1.597(0.42),1.606(0.51),1.623(0.42),1.697(11.51),1.769(0.47),1.782(0.56),1.802(0.43),1.907(0.40),1.935(0.74),1.942(0.63),1.960(0.63),2.023(0.59),2.030(0.65),2.042(0.59),2.050(0.53),2.058(0.40),2.570(2.79),2.586(1.50),2.829(3.14),3.531(0.70),3.645(0.69),3.665(13.44),3.730(16.00),3.742(4.13),4.677(0.71),4.716(2.98),4.736(2.97),4.774(0.71),5.753(5.67),6.885(3.42),6.906(4.16),6.922(0.90),7.148(3.49),7.169(3.14),7.232(0.92),7.253(0.84),7.632(0.93).
中間物19 (5RS)-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
取2-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(186mg,560μmol)溶於三氟乙酸(5.0ml)，混合物於150℃(微波裝置)下攪拌一小時。添加飽和氯化鈉水溶液至反應混合物中，使用飽和碳酸氫鈉水溶液調整溶液至pH 7。添加二氯甲烷，水相使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：二氯甲烷/甲醇梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到40.5mg(34%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=212[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.64),0.008(0.61),1.622(0.54),1.631(0.51),1.640(0.78),1.654(15.63),1.757(0.51),1.771(0.63),1.777(0.57),1.785(0.46),1.792(0.52),1.880(0.46),1.887(0.52),1.903(0.40),1.915(0.92),1.922(0.83),1.938(0.81),1.946(0.65),1.990(0.78),1.998(0.84),2.010(0.73),2.018(0.68),2.025(0.49),2.033(0.43),2.045(0.43),2.568(3.91),2.584(1.91),3.309(16.00),11.369(1.45).
中間物20 6-氯吡啶-2-羧酸第三丁酯
取6-氯吡啶羧酸(80.0g,0.51mol)溶於吡啶(300ml)與第三丁醇(1.60l)中後， 分批添加對甲苯磺醯氯(194g,1.02mol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，混合物於室溫下攪拌1h。反應混合物濃縮至體積為1.50升，使用庚烷(500ml)、乙酸乙酯(500ml)與水(500ml)稀釋。移除有機相，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到104g(96%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]=1.61(s,9H),7.45-7.48(dd,1H),7.74-7.77(t,1H),7.93-7.95(dd,1H).
中間物21 6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}吡啶-2-羧酸第三丁酯
取6-氯吡啶-2-羧酸第三丁酯(91.1g,0.43mol)、肼羧酸苯甲基酯(70.9g,0.43mol)、碳酸銫(174g,0.53mol)與1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(17.1g,32.0mmol)懸浮於氬氣下之甲苯(1.00l)中。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0)(9.76g,10.7mmol)，反應混合物於80℃下攪拌3h。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，通過矽藻土過濾，及使用乙酸乙酯洗滌。移除有機相，使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾。濾液與矽膠混合，攪拌10min後，過濾，使用乙酸乙酯洗滌。取濾液濃縮，及殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：庚烷/乙酸乙酯4/1、2/1、1/1)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到112g(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法7)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]=1.59(s,9H),5.30(s,2H),7.31-7.39(m,3H),7.42-7.45(m,2H),7.76-7.78(m,2H),7.98-8.12(dd,1H).
中間物22 6-肼基吡啶-2-羧酸第三丁酯
取6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}吡啶-2-羧酸第三丁酯(112g,0.33mol)與活性碳載鈀(11.2g,5%)懸浮於甲苯(100ml)與甲醇(1.12l)中，混合物於室溫及氫氣壓(1巴)下攪拌隔夜。反應混合物通過矽藻土過濾，使用甲醇洗滌。減壓移除溶劑，得到79.9g(>100%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]=1.61(s,9H),6.92-6.95(d,1H),7.38-7.41(d,1H),7.53-7.58(dd,1H).
中間物23 3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
取6-肼基吡啶-2-羧酸第三丁酯(79.9g,0.33mol)溶於THF(1.40l)，並於室溫下攪拌添加1,1-羰基二咪唑(74.3g,0.46mol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。添加水(1.0l)後，攪拌混合物15min，及減壓移除揮發性溶劑。水性殘質經過氯化鈉飽和，使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。移除有機相，經硫酸鎂與矽膠脫水，及過濾。取濾液濃縮，及殘質經管柱層析法純化(SiO2；洗提液：庚烷/乙酸乙酯4/1、2/1、1/1、1/2)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到62.4g(80%理論值，經過兩步驟)標題化合物。
LC-MS(方法7)：Rt=0.50min；MS(ESIpos)：m/z=180[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]=1.62(s,9H),6.62-6.64(dd,1H),7.00-7.06(dd,1H),7.15-7.19(dd,1H),10.86(br s,1H).
中間物24 (5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
取3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(34.5g,0.15mol)與活性碳載鈀(6.90g,5%)懸浮於甲苯(60ml)與甲醇(500ml)中，混合物於室溫及氫氣壓(34.5巴)下攪拌24h。反應混合物通過矽藻土過濾，及使用二氯甲烷/甲醇9/1洗滌。取濾液濃縮，及殘質與乙酸乙酯攪拌30min後，過濾，及濃縮。得到36.8g(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法7)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=240[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]=0.53(s,9H),0.74-0.91(m,1H),1.01-1.13(m,1H),1.21-1.32(m,1H),1.47-1.56(m,1H),1.88-2.00(m,1H),2.17-2.26(dt,1H),4.29-4.34(dd,1H),11.9(br s,1H).
中間物25 (5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(對映異構物2)
取(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)利用對掌性製備性SFC分離[樣本製備：取6.00g溶於88ml甲醇；注射體積：4.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® IC 20μm，370 x 50mm；洗提液：CO2/異丙醇：0.0min 35%異丙醇，流速：200g/min；14.0min 35%異丙醇，流速：200g/min；15.0min 60%異丙醇，流速：115g/min；37.0min 60%異丙醇，流速：115g/min；38.0min 35%異丙醇，流速：200g/min；42.0min 35%異丙醇，流速：200g/min；溫度38℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出2.78g對映異構物1，隨後洗提出2.79g對映異構物2。
對映異構物2
分析性對掌性SFC：Rt=4.20min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralpak® IC 50 x 4.6mm；洗提液：CO2/異丙醇70：30；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=239[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.41(s,9H),1.49(dq,1H),1.72-1.84(m,1H),1.95-2.10(m,2H),2.46-2.56(m,1H),2.59-2.68(m,1H),4.35(t,1H),11.36(s,1H).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯 中間物26 (5RS)3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(對映異構物1)
取(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)利用對掌性製備性SFC分離[樣本製備：6.00g溶於88ml甲醇；注射體積：4.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® IC 20μm，370 x 50mm；洗提液：CO2/異丙醇：0.0min 35%異丙醇，流速：200g/min；14.0min 35%異丙醇，流速：200g/min；15.0min 60%異丙醇，流速：115g/min；37.0min 60%異丙醇，流速：115g/min；38.0min 35%異丙醇，流速：200g/min；42.0min 35%異丙醇，流速：200g/min；溫度38℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出2.78g對映異構物1，隨後洗提出2.79g對映異構物2。
對映異構物1
分析性對掌性SFC：Rt=1.67min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralpak® IC 50 x 4.6mm；洗提液：CO2/異丙醇70：30；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=239[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.41(s,9H),1.49(dq,1H),1.81(dt,1H),2.00-2.10(m,2H),2.45-2.56(m,1H),2.58-2.67(m,1H),4.35(t,1H),11.36(s,1H).
中間物27 6-氯-4-甲基吡啶-2-羧酸第三丁酯
取6-氯-4-甲基吡啶-2-羧酸(2.50g,14.6mmol)溶於吡啶(10ml)與第三丁醇(50ml,520mmol)中，添加4-甲基苯磺醯氯(5.56g,29.1mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，使用飽和碳酸氫鈉水溶液與環己烷/乙酸乙酯90/10稀 釋。分離有機相，水相使用環己烷/乙酸乙酯90/10萃取。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到2.89g(87%純度，75%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.325(0.86),1.340(0.86),1.553(16.00),7.614(0.68),7.830(0.80).
中間物28 6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}-4-甲基吡啶-2-羧酸第三丁酯
於氬氣下，取6-氯-4-甲基吡啶-2-羧酸第三丁酯(2.89g,12.7mmol)與肼羧酸苯甲基酯(2.32g,14.0mmol)溶於甲苯(32ml)，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(657mg,635μmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀-氯仿複合物(704mg,1.27mmol)與碳酸銫(4.96g,15.2mmol)。反應混合物於80℃下攪拌4h後，添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠；洗提液：等濃度之甲醇/二氯甲烷4/96)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到4.25g(86%純度，81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.317(0.87),1.329(0.87),1.549(16.00),2.387(5.39),5.192(4.02),5.277(3.65),7.314(0.79),7.331(1.05),7.344(1.30),7.360(1.75),7.380(0.82),7.421(2.12),7.440(1.40),7.618(1.55),7.649(1.81).
中間物29 7-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
於氬氣下，在已先添加之活性碳載鈀(299mg,10%)中添加含6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}-4-甲基吡啶-2-羧酸第三丁酯(1.80g,5.04mmol)之甲醇(20ml)。反應混合物於氫氣壓(1巴)與室溫下攪拌隔夜。懸浮液使用甲醇稀釋，通過矽藻土過濾，及使用甲醇洗滌。反應混合物濃縮，及直接進一步轉化。殘質溶於THF(40ml)，添加二-1H-咪唑-1-基甲酮(980mg,6.04mmol)。反應混合物於室溫下攪拌30min。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.05g(90%純度，75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIneg)：m/z=248[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.536(16.00),1.553(0.97),2.218(3.39),3.318(0.65),6.597(1.20),7.051(0.96),12.345(0.65).
中間物30 (5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
於氬氣下，在已先添加之活性碳載鈀(740mg,10%)中添加含7-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(3.1g,12.44mmol)之甲醇(124ml)。反應混合物於氫氣壓(1巴)與室溫下攪拌隔夜。懸浮液使用甲醇稀釋，及通過矽藻土過濾，及使用甲醇洗滌。減壓移除溶劑。殘質溶於甲醇(124ml)，與活性碳載鈀(740mg,10%)混合。反應混合物於氫氣壓(2巴)與室溫下攪拌48h。懸浮液使用甲醇稀釋，及通過矽藻土過濾，及使用甲醇洗滌。減壓移除溶劑，得到2.71g(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=507[2M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.015(2.13),1.032(2.20),1.400(0.73),1.405(1.16),1.416(16.00),1.432(0.48),2.181(0.46),2.209(0.56),4.184(0.45),4.195(0.43),11.342(0.73).
中間物31 6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}-3-甲基吡啶-2-羧酸乙基酯
於氬氣下，取6-氯-3-甲基吡啶-2-羧酸乙基酯(970mg,4.86mmol)與肼羧酸苯甲基酯(969mg,5.83mmol)溶於甲苯(9.7ml)，添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀-氯仿複合物(251mg,243μmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(269mg,486μmol)與碳酸銫(1.90g,5.83mmol)。反應混合物於80℃下攪拌4h後，添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(SiO2；洗提液：等濃度之甲醇/二氯甲烷8/92)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.89g(47%純度，55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+
中間物32 6-肼基-3-甲基吡啶-2-羧酸乙基酯二鹽酸鹽
於氬氣下，在已先添加之活性碳載鈀(232mg,10%)中添加含6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}-3-甲基吡啶-2-羧酸乙基酯(1.89g,5.74mmol)之甲醇(60ml)。反應混合物於氫氣壓(1巴)與室溫下攪拌隔夜。懸浮液使用甲醇稀釋，及通過矽藻土過濾，及使用甲醇洗滌。減壓移除溶劑，殘質溶於二烷，與二烷/鹽酸(4M)混合。過濾沉澱之固體，及使用甲基第三丁基醚洗滌，並進一步直接轉化。
中間物33 6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯
取6-肼基-3-甲基吡啶-2-羧酸乙基酯二鹽酸鹽(419mg,1.56mmol)溶於THF(12ml)，添加二-1H-咪唑-1-基甲酮(261mg,1.61mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h。反應混合物與水及二氯甲烷混合，使用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到347mg(89%純度，104%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.77min；MS(ESIneg)：m/z=220[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.282(5.00),1.299(10.60),1.317(5.79),1.335(0.84),1.356(2.69),2.078(16.00),2.118(0.45),2.280(0.45),2.395(0.71),2.428(0.75),4.331(1.67),4.349(4.92),4.367(4.80),4.385(1.58),7.060(2.57),7.084(3.35),7.239(3.24),7.263(2.51),7.632(0.45),12.533(1.43).
中間物34 (5RS,6RS)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
於氬氣下，在已先添加之活性碳載鈀(63mg,10%)中添加含6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(297mg,1.34mmol)之甲醇(10ml)，反應混合物於氫氣壓(1巴)與室溫下攪拌隔夜。懸浮液使用甲醇稀釋，及通過矽藻土過濾，及使用甲醇洗滌。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮。
殘質溶於甲醇(5.0ml)，添加活性碳載鈀(25mg,10%)後，反應混合物於氫氣 壓(1巴)與室溫下攪拌隔夜。懸浮液使用甲醇稀釋，及通過矽藻土過濾，及使用甲醇洗滌。減壓移除溶劑，得到117mg(39%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=226[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.015(11.82),1.033(12.24),1.175(7.82),1.193(16.00),1.211(8.16),1.236(0.40),1.428(0.40),1.441(0.50),1.459(1.16),1.473(1.29),1.492(1.47),1.505(1.43),1.522(0.71),1.536(0.62),1.691(1.35),1.698(1.45),1.706(1.50),1.717(0.89),1.724(1.18),1.732(1.11),1.739(1.07),2.246(0.67),2.252(0.78),2.263(1.08),2.269(1.18),2.278(1.20),2.284(1.18),2.292(1.12),2.299(l.03),2.309(0.72),2.316(0.63),2.557(1.30),2.569(1.98),2.584(1.68),2.600(1.66),2.615(1.39),2.656(1.71),2.661(2.10),2.669(2.15),2.675(1.92),2.698(0.96),2.703(1.08),2.711(1.03),2.717(0.80),4.098(0.91),4.107(1.22),4.116(1.20),4.125(4.30),4.134(1.05),4.142(6.35),4.151(1.07),4.160(4.32),4.169(1.26),4.178(1.27),4.187(0.95),4.419(4.25),4.435(4.22),11.412(1.99).
中間物35 6-肼基-4-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙基酯
於氬氣下，取6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙基酯(1000mg,3.94mmol)與肼羧酸苯甲基酯(721mg,4.34mmol)溶於甲苯(10ml)，添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀-氯仿複合物(204mg,197μmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(219mg,394μmol)與碳酸銫(1.54g,4.73mmol)。反應混合物於80℃下攪拌4h，及添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(SiO2；洗提液：等濃度之甲醇/二氯甲烷8/92)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，所得殘質進一步直接轉化。殘質溶於氬氣下之甲醇(50ml)，添加活性碳載鈀(223mg,10%)。反應混合物於氫氣壓(1巴) 與室溫下攪拌隔夜。再加活性碳載鈀(223mg,10%)，混合物於氫氣壓(1巴)與室溫下攪拌隔夜。懸浮液使用甲醇稀釋，通過矽藻土過濾，及使用甲醇洗滌。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到385mg(93%純度，38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=250[M+H]+
中間物36 3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯
先添加6-肼基-4-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙基酯(384mg,1.54mmol)至THF(19ml)中，添加二-1H-咪唑-1-基甲酮(300mg,1.85mmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及二氯甲烷混合。移除有機相，水相使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到391mg(94%純度，87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=276[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.299(7.46),1.316(16.00),1.334(7.58),1.345(0.42),1.357(1.20),1.363(0.66),2.525(0.47),4.336(2.37),4.354(7.32),4.371(7.27),4.389(2.27),7.044(4.79),7.048(4.79),7.954(2.71),7.957(3.98),7.960(2.90).
中間物37 (5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
於氬氣下，在已先添加之活性碳載鈀(30mg,10%)中添加含3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(100mg,363μmol)之甲醇(5.0ml)。反應混合物於氫氣壓(1巴)與室溫下攪拌40h。懸浮液使用甲醇稀釋，及通過矽藻土過濾，及使用甲醇洗滌。減壓移除溶劑，得到97.8mg(87%純度，84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=280[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.042(1.06),1.056(2.04),1.070(1.10),1.199(8.42),1.214(16.00),1.228(8.00),1.305(0.45),1.356(1.36),1.738(1.02),1.763(2.47),1.787(2.58),1.812(1.20),2.696(1.56),2.721(2.08),2.728(2.47),2.752(2.57),2.869(2.23),2.896(1.50),2.901(1.51),3.057(1.19),3.064(1.13),3.072(1.13),3.165(1.54),3.174(1.56),3.429(0.48),3.439(0.55),3.452(0.48),4.141(0.78),4.149(1.47),4.156(2.22),4.163(4.00),4.170(4.33),4.177(4.39),4.184(3.95),4.191(2.27),4.198(1.47),4.205(0.83),4.319(0.42),4.331(0.60),4.432(2.24),4.444(2.52),4.455(2.47),4.466(2.20),7.628(0.41),11.601(3.48).
中間物38 (2RS)-6-[(4-甲氧基苯甲基)(甲氧基羰基)亞肼基]哌啶-2-羧酸甲基酯(消旋物)
在氬氣下，含(2RS)-6-側氧基哌啶-2-羧酸甲基酯(消旋物)(685mg,4.36mmol)之二氯甲烷(15ml)中添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(678mg,95%純度，4.36mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。然後添加1-(4-甲氧基苯甲基)肼羧 酸甲基酯(1.29g,71%純度，4.36mmol)，混合物於室溫下攪拌，同時偶爾檢查轉化情形連續數天。操作時，減壓移除揮發性組份。殘留之粗產物(1.52g,100%理論值)未進一步純化及直接轉化。
LC-MS(方法4)：Rt=0.51min；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]+
中間物39 (5RS)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
取含(2RS)-6-[(4-甲氧基苯甲基)(甲氧基羰基)亞肼基]哌啶-2-羧酸甲基酯(消旋物)(1.52g,4.35mmol)之DMF(5ml)於150℃下攪拌隔夜。操作時，取冷卻之混合物加至約50ml水中，混合物使用氫氧化鈉水溶液鹼化至約pH 9，使用50ml二氯甲烷萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及在減壓下濃縮。所得粗產物經矽膠層析法純化(PuriFlash 50g矽膠卡管，二氯甲烷100%=>二氯甲烷：MeOH 80：1)。依此方式，得到兩份標題化合物：327mg，60%純度(14%理論值)與858mg，72%純度(45%理論值)。
第二份之分析結果：
LC-MS(方法6)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.615(0.90),2.731(9.35),2.890(12.58),3.700(13.65),3.730(16.00),3.736(6.83),3.742(2.33),4.492(1.54),4.582(0.85),4.591(0.94),4.597(1.08),4.607(0.82),4.750(5.88),6.882(3.29),6.887(2.11),6.899(1.66),6.904(4.11),6.908(1.73),7.162(3.09),7.167(1.04),7.178(1.35),7.183(3.40),7.203(1.01),7.923(0.79),7.952(1.25).
中間物40 (5RS)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-5-羧酸(消旋物)
取(5RS)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(320mg,60%純度，605μmol)溶於水/THF(5ml/5ml)，添加氫氧化鋰(72.4mg,3.03mmol)，反應混合物於室溫下攪拌一個週末。操作時，加水，使用1N鹽酸水溶液調至pH 3，混合物經過氯化鈉飽和，及使用各30ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，在減壓下濃縮，及乾燥。得到250mg(71%純度，97%理論值)標題化合物。所得產物未再純化即進一步使用。
依類似方式進行第二批，使用850mg(5RS)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(72%純度，1.93mmol)得到625mg標題化合物(89%純度，95%理論值)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
中間物41 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
變化項a)
取(5RS)-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(670mg,1.88mmol)溶於三氟乙酸(15ml)，於150℃之微波裝置中攪拌1h。操作時，冷卻之混合物濃縮，殘質經過2次注射，利用製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18,250x40mm 10μm。 流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)：0min 10% B，6min 10% B，27min 95% B，38min 95% B 40min 10% B。每次分離之運轉時間為40min。檢測：210nm)。取產物濾份濃縮及冷凍乾燥。依此方式，得到0.36g(80%理論值)標題化合物。
變化項b)
取含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(500mg,2.54mmol)與吡咯啶(5.0ml,60mmol)之混合物先於50℃下攪拌2h，然後再18h後，於60℃下約24h(採用HPLC/LC-MS追蹤轉化情形)。操作時，混合物與水混合，使用乙酸乙酯稀釋。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。經過LC-MS檢查後，有機相棄置不要。取含產物之水相濃縮及減壓乾燥。殘質與乙酸乙酯/甲醇磨製，取母液濃縮，再度與溶劑混合物磨製，得到兩份標題化合物：45.7mg(8%)與112mg(19%)。
第二份之分析數據：
LC-MS(方法6)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=237[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.147(0.62),1.662(1.69),1.673(2.39),1.682(4.36),1.690(6.79),1.700(8.57),1.710(6.71),1.720(3.20),1.757(2.60),1.771(9.56),1.784(16.00),1.798(11.83),1.812(3.41),1.894(3.39),1.907(11.19),1.921(15.40),1.935(10.59),1.948(4.95),1.956(5.06),1.965(4.50),1.972(2.37),1.978(2.52),1.990(3.30),1.999(3.57),2.007(3.10),2.019(2.87),2.036(1.28),2.049(0.83),2.472(2.42),2.518(5.78),2.524(4.83),2.571(3.49),2.580(6.69),2.590(3.51),2.604(1.94),2.613(3.22),2.623(1.57),2.636(0.62),3.013(0.68),3.027(1.51),3.041(0.64),3.225(2.19),3.238(4.42),3.248(4.27),3.262(7.12),3.276(3.96),3.288(5.24),3.324(12.41),3.333(4.62),3.338(5.10),3.347(4.83),3.362(2.48),3.375(0.68),3.437(2.33),3.451(4.93),3.457(3.84),3.465(3.28),3.471(6.13),3.485(2.81),3.579(2.85),3.593(5.88),3.599(3.34),3.606(3.61),3.612(4.77),3.626(2.17),4.637(5.45),4.644(6.46),4.650(7.06),4.657(5.49),11.270(6.83).
中間物42 2-異亞丙基-1-(4-甲基苯甲基)肼羧酸乙基酯
在含2-異亞丙基肼羧酸乙基酯(CAS 6637-60-1；3.23g,22.4mmol)之55ml甲苯中，於氬氣下，添加氫氧化鉀粉末(4.11g,29.7mmol)與四-正丁基銨硫酸氫鹽(734mg,2.16mmol)。為了促進攪拌，添加10ml甲苯。加熱至50℃後，滴加含1-(溴甲基)-4-甲基苯(5.00g,27.0mmol)之15ml甲苯溶液，混合物加熱至80℃，再攪拌2.5h。操作時，混合物與水混合，萃取後移除有機相。有機相再使用水萃取2次後，合併之有機相使用甲苯再萃取一次。有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。所得粗產物經使用矽膠之層析法純化(儀器：Isolera管柱：340g SNAP，洗提液：環己烷與EtOAc梯度：0min環己烷，10min環己烷，35min 30% EtOAc，40min 30% EtOAc)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。依此方式，得到3.76g(56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=249[M+H]+
中間物43 1-(4-甲基苯甲基)肼羧酸乙基酯
取2-異亞丙基-1-(4-甲基苯甲基)肼羧酸乙基酯(3.77g,15.2mmol，依據LC-MS測得已部份水解成標題化合物)溶於乙醇/水(100ml/66ml)，加熱至回流，及攪拌3h。操作時，實質上高度濃縮該混合物，殘質溶於二氯甲烷/水及萃取。分相後，水相再使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。依此方式，得到 3.25g(87%純度，89%理論值)標題化合物，其未進一步純化即進一步轉化。
LC-MS(方法6)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=209[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.159(0.80),1.168(1.91),1.185(3.86),1.203(1.95),1.667(1.33),1.927(1.25),2.267(1.24),2.275(9.41),4.035(1.18),4.053(3.64),4.071(3.59),4.088(1.13),4.425(5.48),4.548(3.26),7.126(16.00).
中間物44 (2RS)-6-[(乙氧基羰基)(4-甲基苯甲基)亞肼基]哌啶-2-羧酸甲基酯(消旋物)
於氬氣下，在含(2RS)-6-側氧基哌啶-2-羧酸甲基酯(消旋物)(1.58g,10.1mmol)之20ml二氯甲烷中添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.57g,95%純度，10.1mmol)，反應混合物於室溫下攪拌18h。然後滴加溶於10ml二氯甲烷中之1-(4-甲基苯甲基)肼羧酸乙基酯(2.41g,87%純度，10.1mmol)，混合物於室溫下攪拌26h。操作時，減壓移除揮發性組份，殘質使用矽膠分離。(儀器：Isolera；管柱：100g SNAP卡管，洗提液：環己烷與EtOAc//EtOAc與MeOH梯度：0min 30% EtOAc，3min 30% EtOAc，13min 100% EtOAc，18min 100% EtOAc，18,01min 10% MeOH，33min 10% MeOH)。合併含產物之濾份，濃縮，及減壓乾燥。產生1.46g(88%純度，37%理論值)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法3)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.055(0.58),1.149(1.00),1.157(1.01),1.167(1.78),1.175(1.73),1.184(0.92),1.192(0.87),1.644(0.91),1.908(0.76),1.988(2.45),2.128(2.05),2.141(2.19),2.144(2.23),2.148(1.42),2.156(0.95),2.164(0.99),2.274(3.39),2.279(4.35),3.162(0.90),3.175(0.90),3.538(3.77),3.578(0.99),3.585(1.56),3.638(3.98),3.667(16.00),3.675(1.67),3.684(2.39), 3.701(3.26),4.021(0.67),4.038(0.81),4.049(1.01),4.056(1.07),4.063(1.50),4.069(1.44),4.775(1.21),7.127(1.68),7.134(2.17),7.174(1.17).
中間物45 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
取含(2RS)-6-[(乙氧基羰基)(4-甲基苯甲基)亞肼基]哌啶-2-羧酸甲基酯(消旋物)(730mg,88%純度，1.85mmol)之DMF(15ml)於150℃下攪拌隔夜。操作時，添加混合物至水中，使用3N氫氧化鈉溶液鹼化，及使用二氯甲烷萃取。水相經過氯化鈉飽和，再使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及在減壓下濃縮。產生288mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.274(12.04),2.580(0.80),2.616(1.19),2.731(10.86),2.890(12.92),3.285(1.12),3.700(16.00),4.588(1.05),4.598(1.19),4.604(1.34),4.614(1.04),4.775(6.63),7.105(0.94),7.119(1.09),7.127(7.35),7.134(6.83),7.155(1.02),7.952(1.56).
替代性合成法：
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(500mg,2.54mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(909mg,2.79mmol)與1-(溴甲基)-4-甲基苯(493mg,2.66mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到560mg(73% 理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.61),0.008(0.56),1.787(0.45),1.798(0.49),1.812(0.42),2.050(0.42),2.060(0.71),2.072(0.83),2.080(0.64),2.088(0.52),2.096(0.44),2.104(0.52),2.108(0.45),2.116(0.53),2.124(0.51),2.132(0.48),2.274(11.08),2.523(0.63),2.566(0.81),2.580(0.64),2.605(0.58),2.616(1.09),2.629(0.60),2.659(0.49),3.701(16.00),4.588(0.99),4.598(1.12),4.604(1.28),4.614(0.97),4.775(6.33),7.106(0.87),7.127(6.84),7.134(6.17),7.154(0.82).
中間物46 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(700mg,3.55mmol)至乙腈(31ml)中。接著添加碳酸銫(1.27g,3.90mmol)與1-(溴甲基)-4-甲基苯(690mg,3.73mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到1.05g(91%純度，89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.46mim；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.497(0.40),1.519(0.42),1.524(0.43),1.532(0.43),1.788(0.50),1.797(0.54),1.811(0.47),1.821(0.43),1.988(0.48),2.049(0.50),2.060(0.81),2.073(0.80),2.080(0.72),2.087(0.59),2.095(0.51),2.104(0.58),2.115(0.59),2.124(0.56),2.131(0.52),2.273(12.47),2.292(0.91),2.523(0.62),2.566(0.84),2.580(0.68),2.604(0.64),2.616(1.20),2.628(0.66),2.658(0.55),3.310(16.00),3.683(0.71),4.588(1.13),4.598(1.28),4.604(1.44), 4.614(1.10),4.674(0.43),4.775(6.90),7.106(1.01),7.127(8.08),7.133(7.29),7.154(1.06).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯 中間物47 (5S)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)
先添加5-側氧基-L-脯胺酸甲基酯(24.0g,168mmol,CAS 4931-66-2)至室溫下之二氯甲烷(210ml)中。隨後，添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(24.8g,168mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質與DMF(240ml)混合。隨後，添加肼羧酸甲基酯(15.1g,168mmol)，反應混合物於170℃下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮，殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：二氯甲烷/甲醇梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到7.57g(25%理論值)標題化合物。後者直接進一步轉化。
GC-MS(WUP-GC/MS)：Rt=6.48min；MS(ESIpos)：m/z=183[M+H]+
中間物48 (5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基 酯(對映異構物)(250mg,1.36mmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(489mg,1.50mmol)與1-(溴甲基)-4-甲基苯(265mg,1.43mmol,CAS 104-81-4)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到412mg(91%純度，96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=288[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.072(1.11),2.275(9.70),2.303(0.99),2.458(0.51),2.465(0.54),2.720(1.21),2.743(1.93),2.758(1.66),2.837(0.42),2.857(0.41),2.869(0.51),2.892(0.49),3.708(1.25),3.722(12.20),4.758(2.95),4.763(3.01),4.776(1.05),4.791(1.07),4.799(0.95),4.937(0.40),5.753(0.46),7.141(16.00).
中間物49 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(300mg,1.64mmol)至乙腈(10ml)中。攪拌5min後，添加碳酸銫(587mg,1.80mmol)與5-(溴甲基)-2-氯吡啶(355mg,1.72mmol,CAS 182924-36-3)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到430mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
中間物50 (5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(300mg,1.64mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(587mg,1.80mmol)與5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(413mg,1.72mmol,CAS 108274-33-5)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到441mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
中間物51 (5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(300mg,1.64mmol)至乙腈(530μl)中。攪拌5min後，添加碳酸銫(587mg,1.80mmol)與4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(384mg,1.72mmol,CAS 192702-01-5)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。 移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到460mg(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=326[M+H]+
中間物52 (5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(150mg,819μmol)至乙腈(8.0ml)中。攪拌5min後，添加碳酸銫(294mg,901μmol)與1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(206mg,860μmol,CAS 402-23-3)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到150mg(53%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
中間物53 (5S)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(150mg,819μmol)至乙腈(7.0ml)中。攪拌5min後，添加碳酸銫(294mg,901μmol)與4-(溴甲基)-2-氯吡啶(178mg,860μmol,CAS 83004-15-3)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到250mg(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
中間物54 (5RS)-2-(4-氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
取含(2RS)-6-[(第三丁氧基羰基)亞肼基]哌啶-2-羧酸甲基酯(消旋物)(2.20g,7.21mmol)之DMF(15ml)於150℃下攪拌隔夜。取反應混合物(理論產量：1.42g)分成兩等份，直接使用。在含其中一份粗產物(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(計算值473mg,2.40mmol)之5ml DMF溶液中添加碳酸銫(1.17g,3.60mmol)與1-(溴甲基)-4-氯苯(518mg,2.52mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。然後再添加1-(溴甲基)-4-氯苯(493mg,2.40mmol)，混合物於50℃下攪拌隔夜。操作時，添加水，混合物使用各15ml乙酸乙酯萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經硫酸鎂脫水，過濾，及在減壓下濃縮。殘 質分成兩份經由製備性HPLC分離(管柱：Chromatorex，125x40mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)：0min 10% B，5min 10%B，27min 98% B，35min 98% B，35.01min 10%B，38min 10%B。每次分離之操作時間38min。檢測：210nm)。濃縮產物濾份，產生80mg(96%純度，9.6%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=388[M+H]+
中間物55 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(對映異構物2)(1.77g,7.38mmol)至乙腈(71ml)中。接著添加碳酸銫(2.40g,7.38mmol)與1-(溴甲基)-4-甲基苯(1.37g,7.38mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到2.65g(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
中間物56 (5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(300mg,1.25mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(613mg,1.88mmol)與2-(溴甲基)-5-氯吡啶(272mg,1.32mmol,CAS 605681-01-4)。 攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到306mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=365[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.410(16.00),2.078(0.62),2.085(0.56),2.637(0.42),4.453(0.46),4.459(0.48),4.463(0.58),4.469(0.43),4.932(1.44),4.947(1.43),7.232(0.89),7.246(0.91),7.928(0.56),7.932(0.56),7.942(0.53),7.946(0.52),8.578(0.90),8.582(0.88).
中間物57 (5RS)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(300mg,1.25mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(613mg,1.88mmol)與5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(316mg,1.32mmol,CAS 108274-33-5)。於室溫下攪拌48h後，反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質懸浮於乙醚，及濾出固體，及減壓乾燥。得到345mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.383(16.00),1.404(0.51),2.069(0.60),2.081(0.48),4.457(0.62),5.036(2.03),7.923(1.20),7.933(0.73),7.937(0.70),8.665(0.72).
中間物58 (5RS)-2-(3,5-二氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(300mg,1.25mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(613mg,1.88mmol)與1-(溴甲基)-3,5-二氯苯(316mg,1.32mmol,CAS 7778-01-0)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到445mg(82%純度，89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
中間物59 (5RS)-3-側氧基-2-(吡啶-3-基甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(300mg,1.25mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(1.02g,3.13mmol)與3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(333mg,1.32mmol,CAS 4916-55-6)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到366mg(88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=331[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.390(16.00),1.405(12.47),2.037(0.58),2.050(0.73),2.060(0.77),2.070(0.65),2.523(0.58),2.617(0.41), 2.627(0.42),4.348(0.50),4.444(0.59),4.526(0.81),4.896(1.69),7.359(0.43),7.371(0.43),7.378(0.45),7.391(0.45),7.642(0.49),7.661(0.42),8.483(0.82),8.500(0.55),8.504(0.55),8.513(0.52).
中間物60 (5RS)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(50.0mg,254μmol)至乙腈(3.6ml)中。接著添加碳酸銫(124mg,380μmol)與3-(溴甲基)-5-甲基-1,2-唑(46.9mg,266μmol,CAS 130628-75-0)。於室溫下攪拌24h後，反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到58.0mg(93%純度，73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=293[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.58),0.008(0.51),1.527(0.40),1.532(0.40),1.540(0.42),1.798(0.45),1.806(0.50),1.820(0.43),2.055(0.46),2.072(3.66),2.084(0.69),2.092(0.58),2.100(0.46),2.108(0.53),2.113(0.51),2.120(0.49),2.129(0.51),2.136(0.47),2.206(1.02),2.376(10.50),2.518(0.88),2.560(0.90),2.575(0.76),2.587(0.75),2.601(0.66),2.624(0.60),2.636(1.04),2.648(0.59),2.678(0.48),3.687(1.59),3.703(16.00),4.591(0.92),4.600(1.03),4.607(1.24),4.616(0.92),4.854(7.94),4.981(0.43),6.065(2.10).
中間物61 (5RS)-2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(300mg,1.25mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(429mg,1.32mmol)與4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(273mg,1.32mmol,CAS 85118-01-0)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，及於90℃下一小時。然後添加水與乙酸乙酯至反應混合物中。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到455mg(99%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.57),0.008(0.51),1.393(16.00),1.404(3.82),1.908(1.06),1.988(0.61),2.064(0.60),2.074(0.56),2.523(0.73),4.433(0.44),4.443(0.41),4.448(0.56),4.699(0.90),4.847(1.99),7.400(0.49),7.428(0.45).
中間物62 (5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(311mg,1.30mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(445mg,1.36mmol)與4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(305mg,1.36mmol,CAS 192702-01-5)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，及於90℃下一小時。然後添加水與乙酸乙酯至反應混合物中。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到491mg(90%純度，89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=326[M-tBu+H]+
中間物63 (5RS)-2-(3-氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(50.0mg,254μmol)至乙腈(3.6ml)中。接著添加碳酸銫(124mg,380μmol)與1-(溴甲基)-3-氯苯(54.7mg,266μmol,CAS 766-80-3)。於室溫下攪拌24h後，反應混合物與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到66.0mg(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=322[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.42),0.008(1.25),1.526(0.41),1.532(0.41),1.802(0.49),1.811(0.51),1.825(0.45),1.836(0.42),2.065(0.46),2.075(0.77),2.088(0.74),2.095(0.70),2.102(0.56),2.110(0.46),2.118(0.54),2.130(0.51),2.139(0.53),2.146(0.50),2.523(l.49),2.564(1.03),2.579(0.83),2.591(0.83),2.605(0.68),2.631(0.63),2.642(1.16),2.654(0.67),2.673(0.53),2.684(0.51),3.708(16.00),4.615(1.04),4.625(1.16),4.631(1.33),4.640(1.01),4.863(5.05),7.190(1.12),7.208(1.43),7.282(1.86),7.343(0.46),7.359(1.33),7.364(2.10),7.369(2.85),7.387(1.85),7.407(0.62).
中間物64 (5RS)-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(357mg,1.49mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(510mg,1.57mmol)與4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(381mg,83%純度，1.57mmol,CAS 120277-15-8)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到144mg(27%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+
中間物65 (5RS)-2-(3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(300mg,1.25mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(429mg,1.32mmol)與1-(溴甲基)-3-氟苯(249mg,1.32mmol,CAS 456-41-7)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到297mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=291[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.11),0.008(0.97),1.397(16.00),2.067(0.49),2.077(0.52),2.518(1.08),2.523(0.83),4.451(0.57),4.865(1.75),4.872(1.37),7.078(0.48),7.097(0.65),7.380(0.40),7.396(0.42).
中間物66 (5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(300mg,1.25mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(613mg,1.88mmol)與4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基苯(314mg,99%純度，1.32mmol,CAS 320407-92-9)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到365mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=393[M]+
中間物67 (5RS)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(300mg,1.25mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(613mg,1.88mmol)與1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(315mg,1.32mmol,CAS 402-23-3)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水 相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質懸浮於乙醚中，及濾出固體，及減壓乾燥。得到388mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
中間物68 (5RS)-2-(3-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(300mg,1.25mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(613mg,1.88mmol)與1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(265mg,1.32mmol,CAS 874-98-6)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到340mg(94%純度，71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
中間物69 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(145mg,606μmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(207mg,636μmol)與3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(106mg,606μmol,CAS 102846-13-9)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜後，於70℃下3h。反應混合 物冷卻至室溫，及添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到150mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=278[M-tBu+H]+
中間物70 (5RS)-3-側氧基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(400mg,1.67mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(572mg,1.76mmol)與6-(氯甲基)-1,2,3,4-四氫萘(317mg,1.76mmol,CAS 17450-63-4)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到280mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=328[M-tBu+H]+
中間物71 (5RS)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三 丁酯(消旋物)(400mg,1.67mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(572mg,1.76mmol)與1-(氯甲基)-2,4,5-三氟苯(317mg,1.76mmol,CAS 243139-71-1)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到390mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=328[M-tBu+H]+
中間物72 (5RS)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(370mg,1.54mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(528mg,1.62mmol)與4-(溴甲基)-2-氯吡啶(360mg,93%純度，1.62mmol,CAS 83004-15-3)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到490mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=365[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.57),0.008(1.54),1.405(16.00),2.084(0.54),2.094(0.44),2.523(0.99),2.568(0.41),2.669(0.51),4.476(0.54),4.944(1.40),4.949(1.35),7.240(0.51),7.250(0.53),7.328(0.82),8.377(0.75),8.389(0.75).
中間物73 (5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(300mg,1.25mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(429mg,1.32mmol)與2-氯-5-(氯甲基)噻吩(220mg,1.32mmol,CAS 23784-96-5)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到414mg(83%純度，74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=313[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(0.45),1.335(0.71),1.384(16.00),1.397(0.99),1.988(0.79),2.045(0.50),2.057(0.51),4.420(0.56),4.950(2.59),4.986(2.46),6.922(0.61),6.931(0.84),6.976(l.11),6.986(0.79),7.011(0.48),7.020(0.65),7.079(0.51).
中間物74 (5RS)-2-[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(300mg,1.52mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(545mg,1.67mmol)與3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-二唑(283mg,1.60mmol,CAS 90507-32-7)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到281mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=294[M+H]+
中間物75 (5RS)-2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(300mg,1.52mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.24g,3.80mmol)與5-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽(298mg,1.67mmol,CAS 106651-81-4)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液與乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到236mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.26min；MS(ESIpos)：m/z=303[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.57),0.008(0.57),1.511(0.41),1.517(0.41),1.525(0.42),1.787(0.49),1.798(0.53),1.812(0.45),1.822(0.42),2.051(0.47),2.061(0.80),2.073(3.59),2.086(0.68),2.095(0.50),2.103(0.56),2.107(0.49),2.115(0.52),2.123(0.54),2.131(0.51),2.439(12.07),2.523(0.56),2.557(0.88),2.569(0.86),2.583(0.68),2.609(0.63),2.621(1.16),2.633(0.65),2.663(0.57),3.700(16.00),4.594(1.02),4.603(1.12),4.610(1.31),4.619(1.00),4.835(5.24),7.216(1.67),7.236(1.95),7.506(1.19),7.512(1.20),7.526(1.07),7.532(1.07),8.337(1.47),8.342(1.45).
中間物76 (5RS)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(300mg,1.52mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.24g,3.80mmol)與5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽(325mg,1.67mmol,CAS 120276-36-0)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到206mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=319[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.39),0.008(1.28),1.795(0.43),2.073(5.67),2.091(0.40),2.099(0.45),2.111(0.42),2.120(0.44),2.127(0.41),2.523(0.87),2.568(0.68),2.582(0.55),2.608(0.50),2.620(0.92),2.631(0.52),2.662(0.50),3.698(13.67),3.828(16.00),3.851(0.46),4.585(0.90),4.594(0.95),4.600(1.13),4.610(0.82),4.794(5.64),6.793(1.69),6.815(1.80),7.560(1.13),7.566(1.15),7.582(1.09),7.588(1.11),8.066(1.53),8.071(1.49).
中間物77 (5RS)-2-[2,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(300mg,1.52mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.24g, 3.80mmol)與2-(溴甲基)-1,4-雙(三氟甲基)苯(514mg,1.67mmol,CAS 302911-98-4)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到649mg(95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=424[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90),0.008(0.79),1.157(0.56),1.175(1.14),1.193(0.59),1.539(0.40),1.815(0.51),1.825(0.49),1.839(0.42),1.850(0.43),1.988(2.13),2.073(0.47),2.091(0.47),2.103(0.89),2.111(1.07),2.134(0.56),2.147(0.48),2.155(0.51),2.163(0.47),2.576(0.89),2.591(0.71),2.603(0.74),2.617(0.61),2.649(0.57),2.660(1.10),2.671(0.76),2.702(0.47),3.702(16.00),4.021(0.51),4.038(0.50),4.660(1.05),4.669(1.11),4.675(1.37),4.684(1.00),5.056(0.60),5.097(1.96),5.130(2.04),5.171(0.61),7.632(2.12),7.934(0.89),7.953(1.38),8.025(1.90),8.045(1.28).
中間物78 (5RS)-3-側氧基-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(300mg,1.52mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.24g,3.80mmol)與3-(氯甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑(439mg,1.67mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到642mg(90%純度，90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=424[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.48),0.008(0.43),1.158(0.79), 1.175(1.64),1.193(0.83),1.530(0.40),1.563(0.43),1.802(0.50),1.814(0.55),1.828(0.47),1.989(3.08),2.067(0.47),2.077(0.73),2.090(0.67),2.105(0.47),2.113(0.50),2.121(0.46),2.129(0.54),2.141(0.53),2.149(0.56),2.157(0.53),2.577(0.87),2.592(0.78),2.603(0.82),2.617(0.63),2.640(0.62),2.652(1.20),2.665(0.72),2.695(0.51),3.311(16.00),3.701(0.48),4.021(0.74),4.039(0.71),4.632(1.16),4.641(1.31),4.647(1.53),4.657(1.11),5.001(2.12),5.074(0.77),5.115(4.74),5.128(4.74),5.168(0.79),7.878(0.89),7.897(2.02),7.917(1.26),8.101(1.45),8.120(1.38),8.334(2.40),8.391(1.51),8.410(1.42).
中間物79 (5RS)-2-(2-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與1-(溴甲基)-2-甲基苯(197mg,1.06mmol,CAS 89-92-9)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到196mg(93%純度，60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
中間物80 (5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(300mg,1.52mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.24g,3.80mmol)與4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯(430mg,1.67mmol,CAS 184970-26-1)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到569mg(90%純度，90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+
中間物81 (5RS)-2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(347mg,1.06mmol)與4-(溴甲基)-1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(300mg,1.11mmol,CAS 261951-89-7)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到316mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=386[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.97),0.008(0.99),1.492(0.42),1.513(0.43),1.519(0.45),1.526(0.45),1.789(0.53),1.798(0.55),1.813(0.47),1.823(0.45),2.052(0.49),2.062(0.82),2.073(0.90),2.096(0.50),2.104(0.57),2.116(0.52),2.125(0.55),2.132(0.51),2.560(0.84),2.572(0.84),2.587(0.67),2.613(0.64),2.625(1.19),2.637(0.68),2.668(0.66),3.696(15.68),3.873(16.00),4.600(1.06),4.609(1.20),4.615(1.38),4.625(1.04),4.844(4.92),7.239(1.72),7.260(2.01),7.489(1.35),7.510(1.41),7.520(2.68).
中間物82 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(347mg,1.06mmol)與5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲唑(251mg,1.11mmol,CAS 1092961-01-7)。於室溫下攪拌72h後，反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到87.0mg(25%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.77),0.008(1.59),1.447(0.66),1.456(0.44),1.783(0.44),1.794(0.48),1.808(0.41),2.049(0.42),2.060(0.69),2.073(0.71),2.080(0.63),2.087(0.51),2.095(0.41),2.103(0.49),2.115(0.45),2.123(0.48),2.131(0.44),2.563(0.85),2.578(0.63),2.602(0.59),2.613(1.08),2.626(0.61),2.656(0.49),2.669(0.50),3.706(14.99),4.024(16.00),4.597(0.97),4.607(1.09),4.613(1.27),4.623(0.94),4.922(6.84),7.285(1.33),7.307(1.37), 7.310(1.55),7.593(1.89),7.614(3.97),8.019(3.08).
中間物83 (5RS)-2-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與2-(氯甲基)-1-乙基-1H-咪唑(154mg,1.06mmol,CAS 780722-30-7)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到54.0mg(17%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.29min；MS(ESIpos)：m/z=306[M+H]+
中間物84 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與2-(溴甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(240mg,1.06mmol,CAS 136099-52-0)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純 化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到137mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
中間物85 (5RS)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(347mg,1.06mmol)與4-(溴甲基)-2-氯苯基三氟甲基醚(323mg,1.11mmol,CAS 261763-18-2)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到302mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.94),0.008(0.87),1.805(0.43),1.815(0.45),2.070(0.41),2.079(0.69),2.094(0.77),2.104(0.63),2.112(0.43),2.120(0.49),2.124(0.42),2.132(0.44),2.140(0.47),2.148(0.44),2.524(0.61),2.569(0.83),2.583(0.70),2.595(0.73),2.609(0.58),2.636(0.54),2.647(1.01),2.660(0.61),2.690(0.45),3.708(16.00),4.619(0.97),4.629(1.06),4.635(1.29),4.644(0.95),4.911(5.85),7.317(1.07),7.322(1.12),7.338(1.27),7.344(1.31),7.533(2.04),7.539(1.93),7.564(1.23),7.567(1.21),7.585(1.04),7.588(1.02).
中間物86 (5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(245mg,1.06mmol,CAS 175277-52-8)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到293mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
中間物87 (5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與4-(溴甲基)-2-氟苯基三氟甲基醚(291mg,1.06mmol,CAS 886499-04-3)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到263mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=390[M+H]+
中間物88 (5RS)-2-{[2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(347mg,1.06mmol)與5-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑(290mg,1.11mmol,CAS 1000339-73-0)。於室溫下攪拌72h後，反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到384mg(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.01),0.008(1.10),1.157(1.51),1.175(3.06),1.193(1.55),1.793(0.43),1.804(0.48),1.818(0.41),1.988(5.82),2.051(0.42),2.062(0.77),2.073(0.86),2.086(0.67),2.094(0.45),2.102(0.51),2.114(0.46),2.122(0.50),2.130(0.46),2.524(0.72),2.568(0.84),2.583(0.72),2.594(0.74),2.608(0.61),2.639(1.12),2.651(15.16),2.668(1.55),2.679(0.51),2.687(0.68),3.697(16.00),4.003(0.46),4.021(1.39),4.038(1.38),4.056(0.46),4.594(1.02),4.603(1.12),4.609(1.32),4.619(0.98),5.171(4.60).
中間物89 (5RS)-2-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(347mg,1.06mmol)與5-(溴甲基)-3-甲基-1,2-唑(196mg,1.11mmol,CAS 36958-61-9)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到259mg(86%純度，75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=293[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.44),1.174(0.64),1.510(0.40),1.531(0.43),1.536(0.43),1.544(0.42),1.798(0.49),1.809(0.54),1.824(0.47),1.988(1.18),2.042(0.41),2.055(0.52),2.065(0.75),2.071(0.80),2.078(0.73),2.087(0.86),2.096(0.58),2.104(0.53),2.112(0.61),2.117(0.52),2.124(0.64),2.133(0.58),2.141(0.55),2.205(15.12),2.218(2.90),2.518(0.41),2.524(0.52),2.567(0.86),2.581(0.78),2.593(0.80),2.607(0.67),2.629(0.63),2.641(1.15),2.653(0.66),2.683(0.47),3.687(1.47),3.691(0.75),3.703(16.00),4.596(1.03),4.606(1.14),4.612(1.28),4.622(0.98),4.773(1.74),4.981(6.40),6.237(3.04),6.458(0.50).
中間物90 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基 酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(11ml)中。接著添加碳酸銫(793mg,2.43mmol)與3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑鹽酸鹽(187mg,1.11mmol,CAS 135206-76-7)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到178mg(74%純度，44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=293[M+H]+
中間物91 (5RS)-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(5.0ml)中。攪拌5min後，添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與1-(溴甲基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯(274mg,1.06mmol,CAS 184970-25-0)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到184mg(49%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+
中間物92 (5RS)-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(200mg,1.01mmol)至乙腈(5.0ml)中。攪拌5min後，添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(274mg,1.06mmol,CAS 239087-09-3)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到154mg(41%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+
中間物93 (5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(200mg,1.01mmol)至乙腈(5.0ml)中。攪拌5min後，添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(247mg,1.06mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到279mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯 中間物94 (5RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(200mg,1.01mmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(266mg,1.06mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物再度與碳酸銫(199mg,0.61mmol)混合，於60℃下攪拌2小時。隨後，反應混合物冷卻至室溫，及添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到181mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯 中間物95 (5RS)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(164mg,829μmol)至乙腈(4.0ml)中。接著添加碳酸銫(594mg,1.82mmol)與5-氯-2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(274mg,85%純度，871μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，於85℃下5h，再度於室溫下隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到269mg(93%純度，77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.42),0.008(0.46),1.157(1.75),1.175(3.60),1.193(1.82),1.352(0.61),1.534(0.40),1.540(0.41),1.807(0.47),1.816(0.49),1.830(0.41),1.989(6.73),2.074(0.58),2.086(0.74),2.098(0.77),2.119(0.46),2.126(0.53),2.131(0.46),2.139(0.47),2.148(0.52),2.155(0.46),2.520(0.80),2.563(0.87),2.578(0.72),2.590(0.72),2.604(0.62),2.630(0.57),2.642(1.01),2.654(0.60),2.671(0.40),2.684(0.45),3.688(1.91),3.704(16.00),3.936(0.71),4.003(0.54),4.021(1.59),4.039(1.58),4.057(0.52),4.628(1.01),4.637(1.55),4.643(1.37),4.652(1.42),5.074(7.18),7.727(3.53),7.832(0.45),8.858(0.45),8.910(3.33).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯 中間物96 (5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(166mg,839μmol)至乙腈(4.1ml)中。攪拌5min後，添加碳酸銫(301mg,923μmol)與4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽(336mg,74%純度，881μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到111mg(33%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯 中間物97 (5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(200mg,1.01mmol)至乙腈(5.0ml)中。攪拌5min後，添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(245mg,1.06mmol,CAS 175277-52-8)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙 酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到216mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯 中間物98 (5RS)-3-側氧基-2-[(3,5,6-三甲基吡-2-基)甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(250mg,1.27mmol)至乙腈(5.0ml)中。攪拌5min後，添加碳酸銫(454mg,1.39mmol)與2-(溴甲基)-3,5,6-三甲基吡(286mg,1.33mmol,CAS 79074-45-6)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到261mg(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+
中間物99 (5RS)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三 唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(300mg,1.52mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(744mg,2.28mmol)與2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(371mg,1.60mmol,CAS 215867-87-1)。於室溫下攪拌4小時後，反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到282mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.50),1.811(0.48),1.821(0.49),1.835(0.42),2.073(0.44),2.079(0.46),2.090(0.74),2.103(0.69),2.110(0.66),2.118(0.53),2.126(0.46),2.133(0.53),2.138(0.46),2.146(0.48),2.154(0.50),2.162(0.46),2.519(0.45),2.570(0.85),2.585(0.73),2.597(0.75),2.611(0.61),2.636(0.59),2.647(1.03),2.660(0.59),2.690(0.44),3.706(16.00),4.636(1.03),4.646(1.11),4.652(1.26),4.661(0.93),5.075(7.03),7.551(2.03),7.713(1.09),7.724(1.09),8.822(1.50),8.834(1.43).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯 中間物100 (5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(108mg,548μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(268mg,822μmol)與4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶鹽酸鹽(134mg,575μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，再回流加熱2小時，反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到49.3mg(25%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯 中間物101 (5RS)-3-側氧基-2-(2,4,5-三甲基苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(200mg,1.01mmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與1-(溴甲基)-2,4,5-三甲基苯(227mg,1.06mmol,CAS 35509-98-9)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水 溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到198mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2-(2,4,5-三甲基苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯 中間物102 (5RS)-2-[4-(第三丁氧基羰基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(300mg,1.52mmol)與碳酸銫(744mg,2.28mmol)之15ml乙腈中添加4-(溴甲基)苯甲酸第三丁酯(433mg,1.60mmol)後，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，濾出所出現之沉澱，濾液使用乙酸乙酯/水混合及萃取。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。得到676mg(88%純度，101%理論值)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法3)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=388[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.08),0.008(1.04),1.175(0.71),1.537(16.00),1.988(1.29),3.286(1.03),3.709(5.39),4.915(1.64),7.323(0.99),7.344(1.09),7.857(1.29),7.878(1.18).
中間物103 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -5-羧酸第三丁酯(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(5.00g,20.9mmol)與碳酸銫(10.2g,31.3mmol)之180ml乙腈中添加1-(溴甲基)-4-甲基苯(4.06g,21.9mmol)後，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，濾出所出現之沉澱，濾液於旋轉蒸發器上大幅濃縮，殘質溶於乙酸乙酯/水中且萃取。為了促進分相，添加飽和氯化鈉水溶液與少量甲醇。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。得到7.14g(94%純度，94%理論值)標題化合物，其本身即進一步使用。
LC-MS(方法6)：Rt=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.396(16.00),1.402(2.28),2.270(4.79),4.771(2.95),7.129(7.75).
中間物104 (5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(500mg,2.09mmol)與碳酸銫(1.02g,3.13mmol)之30ml乙腈中添加1-[(1RS)-1-溴乙基]-4-氯苯(消旋物)(550mg,2.51mmol)後，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，濾出所出現之沉澱，濾液於旋轉蒸發器上大幅濃縮，殘質溶於乙酸乙酯/水中且萃取。為了促進分相，在其中添加飽和 氯化鈉水溶液與少量甲醇。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。得到755mg(87%純度，83%理論值)標題化合物之非對映異構物混合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法8)：Rt=3.28min；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+；Rt=3.33min；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.98),0.008(1.51),1.157(0.78),1.175(1.54),1.192(0.85),1.329(15.89),1.342(1.34),1.405(16.00),1.416(1.42),1.438(1.47),1.597(2.79),1.603(2.55),1.614(2.71),1.620(2.46),1.988(2.92),2.063(1.04),2.661(0.78),3.287(1.01),4.020(0.72),4.038(0.70),4.403(0.81),4.418(0.94),7.323(1.58),7.344(3.21),7.378(2.24),7.385(2.41),7.399(1.19),7.406(1.69).
中間物105 (5R,S)-3-側氧基-2-(4-胺磺醯基苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(500mg,2.09mmol)之10ml乙腈中添加碳酸銫(1.02g,3.13mmol)與4-(溴甲基)苯磺醯胺(627mg,2.51mmol)後，反應混合物於室溫與氬氣下攪拌隔夜2次。操作時，混合物與水混合，使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及在減壓下濃縮。殘留之殘質經製備性HPLC純化(管柱：RP，Chromatorex C18，250x40mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)：0min 10% B，5min 10%B，27min 98% B，35min 98% B，35.01min 10%B，38min 10%B。每次分離之操作時間38min。檢測：210nm)。得到755mg(87%純度，83%理論值)。取產物濾份濃縮，得到37mg(4.3%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.35min；MS(ESIneg)：m/z=407[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.404(16.00),2.072(1.17),4.451(0.63),4.920(2.40),7.331(2.07),7.401(1.29),7.422(1.42),7.772(1.69),7.793(1.46).
中間物106 (5RS)-2-[4-(甲基硫基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(500mg,2.09mmol)與碳酸銫(1.02g,3.13mmol)之18ml乙腈中添加1-(溴甲基)-4-(甲基硫基)苯(476g,2.19mmol)後，反應混合物於室溫下攪拌4h。操作時，濾出所出現之沉澱，濾液使用乙酸乙酯/水混合且萃取。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。得到776mg(92%純度，91%理論值)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.395(16.00),1.403(1.34),1.988(0.68),2.452(7.33),4.783(2.62),7.181(0.76),7.198(1.88),7.221(2.16),7.238(0.85).
中間物107 (5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁 酯(消旋物)(1.00g,4.18mmol)與碳酸銫(2.04g,6.27mmol)之25ml乙腈中添加2-氯-5-(氯甲基)吡啶(711g,4.39mmol)後，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，添加混合物至水中，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。得到1.48g(89%純度，87%理論值)標題化合物，其本身即進一步使用。
LC-MS(方法4)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=365[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.369(0.99),1.387(16.00),1.405(3.22),1.988(0.89),2.060(0.76),2.496(4.74),2.501(6.51),2.505(5.26),4.443(0.68),4.910(2.74),7.510(0.80),7.530(0.98),8.313(0.82),8.319(0.82).
中間物108 (5RS)-2-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(200mg,836μmol)與碳酸銫(409mg,1.25mmol)之8.0ml乙腈中添加5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(173mg,878μmol)後，反應混合物先攪拌2h後，於室溫下隔夜。然後再次添加5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(32.9mg,167μmol)(採用HPLC追蹤轉化反應)。操作時，於室溫下再攪拌2h後，濾出所出現之沉澱，濾液使用乙酸乙酯/水混合且萃取。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。得到303mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=356[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.79),0.008(1.80),1.175(0.81),1.394(16.00),1.406(1.87),1.988(1.44),3.287(1.33),4.459(0.60),5.033(2.16),8.034(0.73),8.037(0.79).
中間物109 (5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(200mg,836μmol)與碳酸銫(409mg,1.25mmol)之8.0ml乙腈中添加4-(溴甲基)-1-氯-2-(三氟甲基)苯(274mg,1.00mmol)後，反應混合物先攪拌4h，再於室溫下隔夜(採用HPLC追蹤轉化反應)。操作時，濾出所出現之沉澱，濾液使用乙酸乙酯/水混合且萃取。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。得到323mg(87%理論值)標題化合物，其本身即進一步使用。
LC-MS(方法3)：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.377(16.00),4.946(1.13),4.962(1.09).
中間物110 (5RS)-2-(3-氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(200mg,836μmol)與碳酸銫(409mg,1.25mmol)之8.0ml乙腈中添加1-(溴甲基)-3-氯苯(130μl,1.0mmol)後，反應混合物先攪拌4h後，於室溫下隔夜(採用HPLC追蹤轉化反應)。操作時，濾出所出現之沉澱，濾液 使用乙酸乙酯/水混合且萃取。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。得到284mg(84%純度，78%理論值)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=308[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.395(16.00),1.406(0.97),1.988(0.71),4.856(1.40),4.862(1.37),7.360(1.24),7.379(0.68).
中間物111 (5RS)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(200mg,836μmol)與碳酸銫(409mg,1.25mmol)之8.0ml乙腈中添加4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(241mg,1.00mmol)後，反應混合物於室溫下攪拌一個週末。操作時，濾出所出現之沉澱，濾液使用乙酸乙酯/水混合且萃取。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。得到330mg(78%純度，77%理論值)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法4)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.392(16.00),4.867(1.86),7.503(0.82),7.508(0.81),7.610(1.04),7.631(0.95).
中間物112 (5RS)-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(40.0mg,189μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(67.9mg,208μmol)與1-(溴甲基)-4-甲基苯(36.8mg,199μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.0mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+
中間物113 (5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(238mg,940μmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(612mg,1.88mmol)與5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(237mg,987μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到383mg(92% 純度，91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=357[M-tBu+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.52),0.008(1.72),1.012(2.06),1.028(2.14),1.371(0.43),1.406(16.00),2.217(0.48),2.230(0.62),2.258(0.49),4.295(0.45),4.305(0.44),4.835(0.45),5.019(2.25),7.922(1.31),7.936(0.83),8.668(0.83).
中間物114 (5RS,6RS)-6-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(80.0mg,355μmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(174mg,533μmol)與1-(溴甲基)-4-甲基苯(69.0mg,373μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到108mg(71%純度，65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+
中間物115 (5RS,7RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(80.0mg,287μmol)至乙腈(3.5ml)中。接著添加碳酸銫(140mg,430μmol)與1-(溴甲基)-4-甲基苯(55.7mg,301μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到102mg(81%純度，75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
中間物116 ((5RS)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(180mg,913μmol)至乙腈(8.0ml)中。接著添加碳酸銫(312mg,959μmol)與1-(2-溴乙基)-4-甲基苯(200mg,1.00mmol,CAS 6529-51-7)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到88.0mg(30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.356(0.66),2.257(8.94),2.567(0.54),2.579(0.46),2.588(0.48),2.649(0.66),2.870(0.95),2.885(1.81),2.900(1.02), 3.680(12.74),3.783(0.71),3.788(0.75),3.798(1.46),3.804(1.47),3.813(0.68),3.819(0.66),4.525(0.70),4.533(0.78),4.538(0.88),4.546(0.69),7.085(16.00).
中間物117 (5RS)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(250mg,1.04mmol)與碳酸銫(511mg,1.57mmol)之15ml乙腈中添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)環己烷(非對映異構物混合物；2種異構物)(307mg,1.25mmol)後，反應混合物於室溫下攪拌隔夜後，再經過24h。進一步轉化時，再添加2次1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)環己烷(每次128mg,522μmol)與碳酸銫(每次272mg,836μmol)，每次再攪拌24h(採用HPLC追蹤轉化反應)。操作時，混合物濃縮，殘質溶於乙酸乙酯/水中且萃取。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。得到466mg(81%純度，90%理論值)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法4)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.25),1.395(16.00),1.406(2.62),1.420(1.08),1.499(1.33),1.508(0.84),1.522(0.93),1.546(0.75),1.595(0.83),1.606(1.20),1.625(1.14),1.643(1.63),3.287(0.76),3.563(2.36),3.581(2.34).
中間物118 (5RS)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(67.4mg,282μmol)與碳酸銫(138mg,422μmol)之4.0ml乙腈中添加4-(溴甲基)-1,1-二氟環己烷(72.0mg,338μmol)後，反應混合物於室溫下攪拌一個週末。操作時，濾出所出現之沉澱，濾液濃縮，殘質溶於乙酸乙酯/水中且萃取。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮，及減壓乾燥。殘質經過製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，減壓移除溶劑後，得到41.0mg(39%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=372[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.396(16.00),2.072(2.01),3.528(1.35),3.545(1.33),4.399(0.62).
中間物119 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(對映異構物)
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(430mg,1.39mmol)至THF(10ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(167mg,6.96mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和 氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到185mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=295[M+H]+
中間物120 (5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(對映異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(441mg,1.29mmol)至THF(10ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(154mg,6.44mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到376mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=329[M+H]+
中間物121 (5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(對映異構物)
先添加(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(280mg,975μmol)至THF(4.0ml)中，添加 溶於水中之氫氧化鋰(117mg,4.87mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到251mg(94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.59min；MS(ESIpos)：m/z=274[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.73),1.157(0.99),1.174(2.01),1.192(1.01),1.988(3.62),2.274(10.45),2.423(0.43),2.430(0.52),2.439(0.46),2.446(0.46),2.455(0.52),2.463(0.55),2.708(1.26),2.720(0.84),2.730(2.22),2.745(1.81),2.822(0.50),2.841(0.44),2.853(0.62),2.876(0.50),4.020(0.87),4.038(0.87),4.603(1.09),4.610(1.19),4.625(1.25),4.633(1.04),4.708(0.51),4.747(2.97),4.761(2.99),4.800(0.51),7.140(16.00),13.346(0.50).
中間物122 (5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(對映異構物)
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(460mg,1.41mmol)至THF(10ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(169mg,7.06mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到281mg(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+
中間物123 (5S)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(對映異構物)
先添加(5S)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(250mg,810μmol)至THF(7.5ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(97.0mg,4.05mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到230mg(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.43min；MS(ESIpos)：m/z=295[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93),0.145(0.82),2.371(1.71),2.715(1.98),2.758(4.35),2.781(8.27),2.795(7.03),2.838(1.67),2.861(2.25),2.891(2.91),2.915(1.98),4.532(0.78),4.662(3.88),4.670(4.35),4.685(4.43),4.692(3.88),4.887(0.78),4.931(16.00),7.253(5.63),7.266(5.79),7.340(10.10),8.377(7.65),8.389(7.61),11.255(1.01).
中間物124 (5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(對映異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(150mg,440μmol)至THF(4.5ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(52.6mg,2.20mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。移除有機 相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到129mg(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+
中間物125 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
變化項a)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(854mg,95%純度，2.69mmol)至20ml THF/水(3：1)中，添加氫氧化鋰(322mg,13.5mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物加水稀釋，使用1N鹽酸酸化，添加二氯甲烷與少量飽和氯化鈉溶液，萃取混合物。水相再使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。產生436mg(56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=288[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.075(0.98),2.084(0.97),2.092(0.92),2.272(9.23),4.458(1.29),4.770(4.43),7.128(16.00).
變化項b)
在含(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(7.14g,20.8mmol)之100ml二氯甲烷溶液中添加10ml(130mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌隔夜。再添加5ml(65mmol)三氟乙酸，並於室溫下再攪拌一天，混合物與14ml 3N NaOH在冰浴冷卻及激烈攪拌下混合，使用二氯甲烷/水稀釋及萃取。水相再使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。所得產物(6.63g,>100%理論值)未進一步純化即使用。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=288[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.24),0.008(1.06),1.397(0.62),1.534(0.77),2.272(8.87),4.459(1.36),4.770(4.02),7.128(16.00).
中間物126 (5RS)-2-[4-(第三丁氧基羰基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[4-(第三丁氧基羰基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(676mg,87%純度，1.52mmol)至15ml THF/水中，添加氫氧化鋰(182mg,7.59mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物使用1N鹽酸調至pH 6，與二氯甲烷混合與萃取。水相再使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。產生99mg產物部份(71%純度，12%理論值)。
取可能包含產物之水相使用1N鹽酸調至pH 3，與乙酸乙酯混合，共萃取3次。合併之乙酸乙酯相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，與濃縮，及減壓乾燥。產生147mg(26%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.53min；MS(ESIneg)：m/z=372[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.536(16.00),4.911(2.17),7.328(1.14),7.349(1.23),7.846(1.40),7.867(1.28).
中間物127 (5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
在含(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(755mg,2.00mmol)之10ml二氯甲烷溶液中添加1.2ml(16mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌隔夜。再添加600μl(7.8mmol)三氟乙酸及室溫下再攪拌5h後，混合物在使用冰浴冷卻及激烈攪拌下，使用3N NaOH調至pH 3，使用二氯甲烷/水稀釋及萃取。水相再使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。依此方式，得到392mg(79%純度，48%理論值)標題化合物之非對映異構物混合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=322[M+H]+；Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=322[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.83),-0.008(16.00),0.008(13.62),0.146(1.78),1.110(3.38),1.288(4.30),1.304(4.30),1.329(5.07),1.406(11.38),1.595(12.57),1.607(12.53),1.613(13.39),1.625(11.70),2.076(5.07),2.580(3.20),2.664(3.47),2.710(2.42),3.286(7.04),4.426(3.15),4.450(3.43),5.326(3.06),5.344(3.29),7.309(5.62),7.319(4.94),7.325(4.75),7.331(10.88),7.340(10.10),7.346(4.25),7.353(4.30),7.355(14.45),7.375(11.93),7.379(15.41),7.385(4.75),7.396(6.86),7.401(7.54),7.484(4.66).
中間物128 (5RS)-3-側氧基-2-(4-胺磺醯基苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
在含(5RS)-3-側氧基-2-(4-胺磺醯基苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(35.0mg,85.7μmol)之5.0ml二氯甲烷溶液中添加500μl(6.5mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌一個週末。操作時，混合物濃縮及減壓乾燥。依此方式，得到30mg(99%理論值)標題化合物，其未再純化即進一步使用。
LC-MS(方法6)：Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+
中間物129 (5RS)-2-[4-(甲基硫基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
在含(5RS)-2-[4-(甲基硫基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(160mg,89%純度，379μmol)之5.0ml二氯甲烷溶液中添加500μl(6.5mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌一個週末。為了進一步轉化，再添加100μl(1.3mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下再攪拌一天(採用HPLC追蹤轉化反應)。操作時，混合物在使用冰浴冷卻及激烈攪拌下，使用3N NaOH調至pH 3，使用二氯甲烷/水稀釋及萃取。水相再使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。得到137mg(109%理論值)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=320[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.62),0.008(2.24),1.396(0.96),2.452(16.00),4.461(1.33),4.782(4.61),5.754(0.68),7.174(1.26),7.196(3.98),7.215(4.58),7.221(1.06),7.237(1.41).
中間物130 (5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
在含(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(1.84g,5.04mmol)之25ml二氯甲烷溶液中添加5.0ml(65mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物在使用冰浴冷卻及激烈攪拌下，使用3N NaOH調至pH 3，使用水稀釋，及使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，濃縮，及減壓乾燥。得到1.59g(92%純度，94%理論值)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法3)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.94),0.008(1.83),1.157(3.09),1.175(6.27),1.193(3.15),1.387(3.56),1.406(0.95),1.506(0.97),1.519(1.00),1.534(0.85),1.795(0.84),1.809(1.23),1.820(1.25),1.830(1.04),1.841(1.01),1.909(1.25),1.988(11.31),2.069(1.57),2.078(2.11),2.084(2.94),2.090(3.28),2.101(3.07),2.113(1.63),2.568(1.70),2.582(1.28),2.614(1.39),2.627(2.10),2.636(1.49),2.656(0.78),2.666(1.09),4.003(1.24),4.021(3.03),4.038(3.02),4.056(1.29),4.218(0.77),4.462(2.60),4.474(4.68),4.487(2.49),4.828(1.17),4.910(16.00),5.093(0.74),7.500(4.57),7.521(5.54),7.703(3.17),7.709(3.32),7.724(2.78),7.730(2.79),8.310(4.06),8.316(3.98).
中間物131 (5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
在含(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(268mg,82%純度，602μmol)之3.0ml 二氯甲烷溶液中添加600μl(7.8mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物濃縮及減壓乾燥。依此方式，得到220mg(80%純度，95%理論值)標題化合物，其未進一步純化即使用。
LC-MS(方法3)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
中間物132 (5RS)-2-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
在含(5RS)-2-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(303mg,853μmol)之8.0ml二氯甲烷溶液中添加1.0ml(13mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌隔夜。為了進一步轉化，再添加200μl(2.6mmol)與100μl(1.3mmol)三氟乙酸，混合物再分別攪拌3.5h與2.5h(採用HPLC與LC-MS追蹤轉化反應)。操作時，混合物使用二氯甲烷/水稀釋及萃取。水相再使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。得到191mg(67%純度，50%理論值)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法3)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=300[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.84),-0.008(6.61),0.008(6.11),0.146(0.76),1.394(4.32),1.400(16.00),2.094(1.18),2.366(0.89),2.665(0.82),2.710(0.84),4.489(1.34),4.985(1.87),5.034(4.55),5.754(1.79),7.851(0.71),7.857(0.76),7.871(1.00),7.876(0.95),7.978(0.74),8.000(1.24),8.023(1.58),8.043(1.26),8.633(1.26),8.638(1.26).
中間物133 (5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
在含(5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(332mg,97%純度，746μmol)之7.0ml二氯甲烷溶液中添加700μl(9.1mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌4h。為了進一步轉化，再添加200μl(2.6mmol)三氟乙酸，混合物再攪拌隔夜。操作時，混合物使用二氯甲烷/水稀釋及萃取。水相再使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。得到273mg(94%理論值)標題化合物，其本身即進一步使用。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.97),-0.008(8.63),0.008(7.66),0.146(0.97),1.034(1.14),1.050(1.12),1.377(3.67),1.506(1.07),1.519(1.07),1.534(0.97),1.800(0.90),1.814(1.34),1.824(1.34),1.835(1.09),1.846(1.14),2.076(1.56),2.084(2.31),2.098(3.87),2.108(3.57),2.120(1.92),2.366(0.73),2.519(2.21),2.561(2.04),2.574(2.04),2.588(1.53),2.620(1.53),2.633(2.36),2.643(1.68),2.662(0.97),2.675(1.34),2.685(0.71),2.710(0.75),3.168(1.00),3.508(2.38),4.477(2.63),4.488(4.98),4.501(2.58),4.956(16.00),7.523(2.31),7.529(2.38),7.544(2.99),7.549(3.06),7.706(5.16),7.727(4.21),7.748(5.47),7.754(5.23),13.264(0.73).
中間物134 (5RS)-2-(3-氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
在含(5RS)-2-(3-氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(284mg,84%純度，656μmol)之6.0ml二氯甲烷 溶液中添加600μl(7.8mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌4h。為了進一步轉化，再添加200μl(2.6mmol)三氟乙酸，混合物再攪拌隔夜。操作時，混合物使用二氯甲烷/水稀釋及萃取。水相再使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。得到224mg(83%純度，92%理論值)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=308[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79),-0.008(16.00),0.008(14.92),0.146(1.88),1.147(1.13),1.396(0.56),2.091(0.71),2.323(0.56),2.327(0.89),2.332(0.66),2.366(1.46),2.665(0.80),2.669(1.04),2.674(0.94),2.709(1.55),3.168(1.55),4.486(0.89),4.859(3.48),7.197(0.56),7.214(0.71),7.288(0.99),7.351(0.85),7.356(2.02),7.374(0.89).
替代性合成法：
先添加(5RS)-2-(3-氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(63.0mg,196μmol)至THF(2.5ml)中，添加溶於水(2.5ml)中之氫氧化鋰(23.4mg,979μmol)。反應混合物於室溫下攪拌65h後，添加水與1N鹽酸水溶液。移除有機相，水相使用乙酸乙酯重覆萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到55.0mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=308[M+H]+
中間物135 (5RS)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
在含(5RS)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(330mg,78%純度，646μmol)之8.0ml二氯甲烷溶液中添加900μl(12mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌隔夜。為了 進一步轉化，再添加100μl(1.3mmol)三氟乙酸，混合物再攪拌5h。操作時，混合物使用二氯甲烷/水稀釋及萃取。水相再使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，及減壓乾燥。得到282mg(80%純度，>100%)標題化合物，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.99),0.008(0.93),1.365(0.65),1.392(6.32),1.510(0.93),1.523(0.96),1.535(1.07),1.538(0.85),1.801(0.81),1.811(1.13),1.815(1.18),1.825(1.21),1.836(1.01),1.847(1.01),2.077(1.57),2.086(2.08),2.092(2.91),2.099(3.24),2.108(3.04),2.121(1.63),2.521(1.06),2.563(1.64),2.576(1.70),2.591(1.29),2.621(1.34),2.631(1.97),2.635(2.09),2.644(1.52),2.664(0.79),2.674(1.03),4.475(2.28),4.487(4.46),4.499(2.26),4.706(0.69),4.868(16.00),5.423(1.28),7.221(2.81),7.226(2.94),7.242(3.18),7.247(3.31),7.486(4.76),7.491(4.55),7.603(7.05),7.623(6.45),7.631(0.66).
中間物136 (5RS)-2-(3,5-二氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)
取(5RS)-2-(3,5-二氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(445mg,1.12mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)，添加溶於1,4-二烷中之鹽酸(2.8ml,4.0M,11mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h後，再度添加溶於1,4-二烷中之鹽酸(2.8ml,4.0M,11mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，減壓移除溶劑，得到493mg(79%純度，92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.80),0.008(0.72),1.175(0.65),1.192(0.78),1.235(2.38),1.395(4.05),1.406(0.88),1.477(0.72),1.496(1.12), 1.512(1.51),1.525(1.58),1.540(1.34),1.553(0.93),1.572(0.46),1.808(1.37),1.820(1.91),1.831(1.83),1.842(1.54),1.853(1.50),1.909(0.89),1.988(0.76),2.086(2.68),2.100(4.49),2.107(4.86),2.116(4.43),2.128(2.41),2.560(3.08),2.574(2.23),2.587(2.34),2.602(1.96),2.635(1.94),2.646(3.14),2.656(2.27),2.676(1.29),2.686(1.41),2.698(0.88),3.365(2.96),3.451(0.75),3.463(0.96),3.475(1.00),3.492(0.94),3.504(0.77),3.515(0.42),3.656(0.43),3.667(0.74),3.679(0.85),3.690(0.41),3.699(0.83),3.713(0.61),4.377(0.62),4.490(3.41),4.503(9.30),4.514(3.22),4.768(0.61),4.845(0.78),4.886(13.41),4.931(0.74),7.279(15.72),7.284(16.00),7.299(0.60),7.303(0.53),7.347(2.08),7.352(2.18),7.414(0.50),7.419(0.52),7.451(1.08),7.533(3.64),7.538(6.48),7.543(3.88),11.356(0.56),13.281(0.55).
中間物137 (5RS)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸：三氟乙酸(消旋物)
取(5RS)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(364mg,913μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.1ml,14mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到465mg(>100%)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
中間物138 (5RS)-2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)
取(5S,R)-2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(451mg,1.23mmol)溶於1,4-二烷(10ml,120mmol)，添加溶於1,4-二烷中之鹽酸(3.1ml,4.0M,12mmol)。反應混合物於室溫下攪拌65h及於50℃下隔夜。再次添加溶於1,4-二烷中之鹽酸(3.1ml,4.0M,12mmol)，混合物於室溫下攪拌1h。減壓移除溶劑，得到420mg(98%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.02),0.008(2.73),1.393(1.69), 1.810(0.44),2.098(1.23),2.107(1.13),2.327(0.53),2.562(0.67),2.575(0.60),2.589(0.48),2.621(0.48),2.631(0.77),2.642(0.55),2.670(0.77),3.568(16.00),4.472(0.85),4.484(1.55),4.496(0.75),4.849(4.79),7.101(0.55),7.236(0.48),7.265(0.57),7.285(0.50),7.370(0.55),7.392(1.04),7.398(0.62),7.413(0.59),7.419(1.09),7.440(0.52).
中間物139 (5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)
取(5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(391mg,1.02mmol)溶於1,4-二烷(10ml,120mmol)，添加溶於1,4-二烷中之鹽酸(2.6ml,4.0M,10mmol)。反應混合物於室溫下攪拌65h，及於50℃下3h。再次添加溶於1,4-二烷中之鹽酸(1.3ml,4.0M,5mmol)，混合物於50℃下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，得到350mg(94%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.11),0.008(1.07),1.391(4.37), 1.476(0.51),1.492(0.77),1.510(1.08),1.523(1.11),1.538(0.96),1.551(0.66),1.799(0.95),1.812(1.39),1.822(1.40),1.833(1.20),1.844(1.17),1.909(1.18),2.090(3.55),2.097(3.78),2.106(3.58),2.118(1.94),2.519(1.90),2.561(1.92),2.574(1.91),2.589(1.51),2.620(1.53),2.633(2.43),2.643(1.77),2.662(0.94),2.672(1.24),2.685(0.72),3.390(0.80),3.484(0.41),3.492(0.65),3.502(0.60),3.593(0.97),3.671(0.58),3.681(0.64),3.700(0.63),3.709(0.46),3.733(0.41),3.831(0.41),3.840(0.70),3.860(0.72),4.020(0.56),4.189(0.69),4.210(0.69),4.323(0.51),4.329(0.91),4.472(2.61),4.484(4.91),4.496(2.54),4.767(0.52),4.852(16.00),6.348(0.77),7.239(1.31),7.245(1.45),7.251(1.51),7.256(1.74),7.260(2.09),7.266(2.12),7.272(1.95),7.278(1.93),7.368(3.87),7.377(0.46),7.391(4.96),7.413(2.96),7.431(2.61),7.436(2.49),7.448(2.69),7.454(2.57),8.133(0.53).
中間物140 (5RS)-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)
取(5RS)-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(144mg,400μmol)溶於1,4-二烷(4.0ml,47mmol)，添加溶於1,4-二烷中之鹽酸(1000μl,4.0M,4.0mmol)。反應混合物於室溫下攪拌65h，及於50℃下隔夜。減壓移除溶劑，得到165mg(>100%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=1.46-1.60(m,2H),1.79-1.89(m,2H),2.05-2.15(m,2H),3.83(s,3H)4.49(d,1H),4.85(d,2H),6.59(s,1H),6.82(d,1H),8.10(d,1H).
1.53(s,2H),1.83(s,2H),2.11(br s,5H),2.63-2.71(m,5H),3.83(s,3H), 4.49(d,2H),4.68(s,1H),4.66-4.70(m,1H),4.85(d,2H),6.04(s,1H),6.59(s,1H),6.82(d,1H),7.32(s,1H),8.10(d,1H).
中間物141 (5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸：三氟乙酸(消旋物)
取(5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(365mg,925μmol)溶於二氯甲烷(20ml)，於室溫下添加三氟乙酸(710μl,9.3mmol)。反應混合物於室溫下攪拌48h後，減壓移除溶劑。得到454mg(>100%)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90),0.008(0.79),1.111(1.03),1.157(0.90),1.175(1.82),1.193(0.92),1.228(0.41),1.391(1.94),1.474(0.43),1.488(0.67),1.508(0.88),1.522(0.94),1.535(2.44),1.550(0.56),1.790(0.81),1.802(1.21),1.813(1.21),1.824(1.06),1.835(1.01),1.848(0.68),1.988(3.28),2.067(1.72),2.080(3.10),2.087(3.19),2.096(2.97),2.108(1.57),2.520(1.36),2.563(1.66),2.577(1.26),2.609(1.33),2.620(2.11),2.631(1.48),2.650(0.75),2.661(1.03),2.673(0.66),2.690(0.53),2.731(2.17),2.890(2.79),4.021(0.77),4.039(0.76),4.458(2.30),4.470(4.46),4.482(2.24),4.771(16.00),5.753(1.45),7.094(4.56),7.115(6.97),7.185(3.46),7.190(3.61),7.206(2.20),7.211(2.39),7.298(5.41),7.303(4.82).
中間物142 (5RS)-2-(3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)
取(5RS)-2-(3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(150mg,432μmol)溶於1,4-二烷(4.3ml,51mmol)，添加溶於1,4-二烷中之鹽酸(1.1ml,4.0M,4.3mmol)。反應混合物於室溫下攪拌65h。再次添加溶於1,4-二烷中之鹽酸(1.1ml,4.0M,4.3mmol)，混合物於50℃下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，得到165mg(89%純度，>100%)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.59min；MS(ESIpos)：m/z=292[M+H]+
中間物143 (5RS)-2-(3-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸：三氟乙酸(消旋物)
取(5RS)-2-(3-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(340mg,947μmol)溶於二氯甲烷(20ml)，於室溫下添加三氟乙酸(730μl,9.5mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到435mg(>100%)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.85),0.008(1.73),1.111(1.34),1.399(3.15),1.482(0.86),1.515(1.77),1.534(5.41),1.544(1.65),1.557(1.10),1.576(0.53),1.797(1.69),1.810(2.41),1.820(2.43),1.831(2.06),1.843(1.97),1.855(1.32),1.988(0.50),2.047(0.43),2.075(3.45),2.088(6.07),2.095(6.31),2.105(5.87),2.117(3.12),2.328(0.42),2.524(1.98),2.569(3.23),2.583(2.50),2.613(2.67),2.626(4.07),2.636(2.95),2.655(1.45),2.666(2.17),2.678(1.24), 3.696(0.64),3.705(0.58),3.750(0.42),3.765(1.85),4.466(4.47),4.477(8.57),4.490(4.32),4.759(1.51),4.799(16.00),4.805(15.56),4.845(1.43),5.398(0.68),5.753(4.67),6.789(14.05),6.809(6.64),6.824(4.19),6.830(3.47),6.845(4.90),6.851(4.14),7.220(6.34),7.240(8.92),7.259(4.69).
中間物144 (5RS)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸：三氟乙酸(消旋物)
取(5RS)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(388mg,975μmol)溶於二氯甲烷(20ml)，於室溫下添加三氟乙酸(750μl,9.8mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，再次添加三氟乙酸(750μl,9.8mmol)。於40℃下攪拌2h後，減壓移除溶劑。得到534mg(>100%)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.110(0.81),1.385(1.82),1.535(3.66),1.815(1.57),2.100(4.20),2.328(0.90),2.562(2.17),2.575(2.21),2.590(1.50),2.634(2.53),2.674(1.98),4.482(2.72),4.493(5.55),4.506(2.60),4.958(16.00),7.525(2.56),7.544(4.75),7.569(2.81),7.588(5.17),7.615(6.53),7.649(4.29),7.668(2.58).
中間物145 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸：三氟乙酸(消旋物)
取(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(150mg,450μmol)溶於二氯甲烷(3.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(350μl,4.5mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜後，再次添加三氟乙酸(350μl,4.5mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到170mg(97%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.36min；MS(ESIpos)：m/z=278[M+H]+
中間物146 (5RS)-3-側氧基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸：三氟乙酸(消旋物)
取(5RS)-3-側氧基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(280mg,730μmol)溶於二氯甲烷(5.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(2.0ml,26mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到320mg(94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+
中間物147 (5RS)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(412mg,1.41mmol)至THF(14ml)中，添加溶於水(4.0ml)中之氫氧化鋰(169mg,7.05mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到136mg(83%純度，29%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=279[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(1.10),1.174(2.26),1.181(0.48),1.192(1.13),1.356(2.56),1.405(0.76),1.499(0.43),1.513(0.60),1.526(0.61),1.541(0.53),1.797(0.52),1.809(0.79),1.820(0.78),1.831(0.66),1.842(0.64),1.908(2.86),1.988(4.00),2.083(1.98),2.089(2.11),2.099(2.04),2.111(1.09),2.201(1.26),2.369(16.00),2.561(1.03),2.573(1.03),2.587(0.81),2.617(0.84),2.629(1.39),2.639(0.93),2.659(0.50),2.670(0.78),4.020(0.97),4.038(0.95),4.426(0.98),4.441(1.01),4.450(1.39),4.462(2.65),4.474(1.38),4.807(0.40),4.847(6.28),4.852(6.39),4.892(0.41),6.069(3.43),6.180(0.58).
中間物148 (5RS)-3-側氧基-2-(吡啶-3-基甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸：三氟乙酸(消旋物)
取(5RS)-3-側氧基-2-(吡啶-3-基甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(366mg,1.11mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.7ml,22mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到442mg(83%純度，29%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法9)：Rt=3.31min；MS(ESIpos)：m/z=275[M+H]+
中間物149 (5RS)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸：三氟乙酸(消旋物)
取(5RS)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(390mg,1.02mmol)溶於二氯甲烷(8ml)，於室溫下添加三氟乙酸(3.3ml,43mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到445mg(95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+
中間物150 (5RS)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸：三氟乙酸(消旋物)
取(5RS)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(490mg,1.34mmol)溶於二氯甲烷(12ml,190mmol)，於室溫下添加三氟乙酸(1.9ml,25mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到581mg(94%純度，96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.50min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
中間物151 (5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸：三氟乙酸(消旋物)
取(5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(414mg,1.12mmol)溶於二氯甲烷(10ml,160mmol)，於室溫下添加三氟乙酸(1.7ml,22mmol)。反應混合物於室溫下攪拌5小時後，減壓移除溶劑。得到516mg(>100%)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=314[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.110(1.14),1.384(7.34),1.535(2.17),1.568(1.23),1.802(2.23),1.814(2.29),1.824(1.91),2.058(3.54),2.071(5.97),2.081(5.66),2.328(1.63),2.366(0.97),2.565(2.91),2.578(2.97),2.592(2.34),2.623(2.46),2.635(3.91),2.646(2.66),2.675(2.77),2.710(1.09),4.438(5.80),4.451(9.29),4.463(5.60),4.555(2.31),4.906(1.54),4.945(15.09),4.951(16.00),4.986(2.40),5.560(1.09),6.916(7.37),6.926(10.03),6.973(13.74),6.983(9.74),7.020(0.63),7.079(0.63).
中間物152 (5RS)-2-[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(281mg,958μmol)至THF(5.0ml)中，添加溶於水之氫氧化鋰(115mg,4.79mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水， 及過濾，取濾液濃縮。得到91.0mg(88%純度，30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=280[M+H]+
中間物153 (5RS)-2-(2-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-(2-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(196mg,650μmol)至THF(5.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(77.9mg,3.25mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到150mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=288[M+H]+
中間物154 (5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(569mg,1.52mmol)至THF(8.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(183mg,7.62mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到251mg(94%純度，43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.89),0.008(2.76),1.157(2.61),1.170(1.52),1.175(5.50),1.193(2.73),1.559(1.10),1.748(1.40),1.905(1.45),1.948(1.17),1.988(10.96),2.129(1.67),2.159(1.21),2.328(0.45),2.458(0.96),2.473(1.31),2.595(2.13),2.634(1.08),2.670(0.46),3.314(0.58),4.003(0.74),4.021(2.44),4.039(2.45),4.056(0.80),4.319(2.46),4.328(2.44),4.549(0.88),4.918(16.00),7.458(2.32),7.480(3.39),7.506(3.05),7.587(1.95),7.600(2.29),7.678(3.14),7.696(3.13).
中間物155 (5RS)-2-[2,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[2,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(634mg,1.50mmol)至THF(8.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(179mg,7.48mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到242mg(91%純度，36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54),-0.008(4.55),0.008(3.70),0.146(0.50),1.170(2.38),1.234(0.54),1.573(1.56),1.755(1.93),1.949(1.55),1.988(2.59),2.153(2.28),2.188(1.65),2.328(1.13),2.367(0.71),2.611(2.68),2.666(1.51),2.710(0.66),3.313(2.26),3.405(1.49),4.038(0.40),4.324(2.78),4.746(1.49),4.911(2.40),5.082(16.00),7.649(8.11),7.912(3.70),7.932(6.12),8.013(7.38),8.033(4.99),8.065(1.22),8.098(0.71).
中間物156 (5RS)-2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(231mg,764μmol)至THF(5.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(91.5mg,3.82mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。水相濃縮，懸浮於懸四氫呋喃/乙醇(1/1)中。移除固體，取濾液濃縮，產生產物。得到262mg(>100%)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.19min；MS(ESIpos)：m/z=288[M]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62),-0.008(5.32),0.008(4.64),0.146(0.68),1.038(7.69),1.055(16.00),1.072(8.00),1.356(2.60),1.743(0.97),1.760(2.83),1.776(0.99),2.090(0.88),2.328(0.88),2.366(0.48),2.561(2.65),2.620(0.56),2.670(0.90),2.710(0.48),3.413(3.17),3.431(8.60),3.448(8.67),3.466(3.40),3.585(1.73),3.601(3.05),3.618(1.62),4.465(0.59),4.475(1.11),4.936(1.69),8.492(0.70).
中間物157 (5RS)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(202mg,636μmol)至THF(5.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(76.1mg,3.18mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液 混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到45mg(23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=305[M]+
中間物158 (5RS)-2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(305mg,791μmol)至THF(8.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(94.8mg,3.96mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到151mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=372[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.34),0.008(1.63),1.157(2.20),1.175(4.44),1.192(2.26),1.529(0.44),1.7.85(0.53),1.797(0.50),1.807(0.43),1.819(0.43),1.988(8.02),2.045(0.43),2.079(1.23),2.088(1.19),2.562(0.66),2.598(0.58),2.610(0.95),2.620(0.64),2.650(0.43),3.869(16.00),4.002(0.65),4.020(1.93),4.038(1.92),4.056(0.63),4.419(0.71),4.429(0.98),4.835(7.06),7.223(1.56),7.244(1.81),7.498(1.32),7.520(4.16).
中間物159 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(137mg,401μmol)至THF(3.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(48.1mg,2.01mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到120mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+
中間物160 (5RS)-2-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(54.0mg,177μmol)至THF(2.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(21.2mg,884μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到80.0mg(60%純度，93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法9)：Rt=3.44min；MS(ESIpos)：m/z=292[M+H]+
中間物161 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(87.0mg,98%純度，250μmol)至THF(2.5ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(29.9mg,1.25mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到67.0mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.92),0.008(0.91),1.157(1.12),1.175(2.28),1.192(1.13),1.796(0.45),1.807(0.50),1.908(0.74),1.988(4.27),2.082(1.22),2.327(0.41),2.523(2.15),2.565(0.61),2.596(0.54),2.608(0.89),2.619(0.60),2.648(0.42),2.669(0.50),4.002(0.41),4.021(16.00),4.038(1.11),4.457(0.87),4.468(1.72),4.481(0.89),4.916(3.28),4.921(3.27),7.294(1.26),7.298(1.26),7.316(1.45),7.320(1.49),7.580(1.84),7.608(2.57),8.004(3.39),13.222(0.63).
中間物162 (5RS)-3-側氧基-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(640mg,1.51mmol)至THF(15ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(181mg,7.56mmol)。 於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到588mg(88%純度，84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.41),0.008(1.36),1.094(1.28),1.157(4.33),1.175(8.82),1.193(4.46),1.519(0.93),1.533(1.05),1.546(1.17),1.556(1.03),1.570(0.87),1.582(0.66),1.803(0.93),1.814(1.46),1.825(1.48),1.836(1.29),1.847(1.23),1.861(0.85),1.909(2.18),1.989(16.00),2.084(2.29),2.096(4.23),2.107(4.15),2.120(2.23),2.520(2.12),2.562(2.37),2.577(1.87),2.589(1.95),2.604(1.50),2.631(1.58),2.642(2.66),2.654(1.73),2.673(1.07),2.684(1.24),2.697(0.66),3.396(0.92),4.003(1.25),4.021(3.77),4.039(3.73),4.056(1.23),4.485(2.76),4.498(5.49),4.509(2.71),4.654(0.81),4.936(1.26),5.001(1.44),5.059(3.19),5.099(10.70),5.126(10.72),5.166(3.27),7.875(2.15),7.894(4.91),7.914(3.01),8.100(3.54),8.120(3.11),8.327(5.27),8.391(3.58),8.411(3.46),13.270(1.29).
中間物163 (5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(293mg,750μmol)至THF(6.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(89.8mg,3.75mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水， 及過濾，取濾液濃縮。得到243mg(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(0.73),1.988(1.31),2.079(0.50),2.091(0.90),2.101(0.88),2.107(0.79),2.558(0.47),2.610(0.60),2.621(0.40),4.466(0.65),4.479(1.30),4.491(0.64),5.151(2.36),5.155(2.31),5.753(16.00),8.487(1.31),8.491(1.32),8.903(1.28),8.905(1.29).
中間物164 (5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(263mg,676μmol)至THF(5.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(80.9mg,3.38mmol)。於室溫下攪拌72小時後，反應混合物於室溫下在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到180mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
中間物165 (5RS)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(293mg,99%純度，715μmol)至THF(7.2ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(85.6mg,3.57mmol)。於室溫下攪拌2小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到85.0mg(29%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.78),-0.008(7.90),0.008(6.70),0.146(0.88),1.038(0.50),1.055(1.00),1.073(0.50),1.157(1.52),1.164(0.90),1.175(3.06),1.182(1.88),1.193(1.64),1.200(0.90),1.235(0.48),1.513(0.96),1.526(0.98),1.819(1.28),1.829(1.24),1.839(1.04),1.851(1.04),1.908(12.72),1.988(5.68),2.102(3.40),2.112(3.14),2.124(1.72),2.328(0.90),2.366(0.68),2.518(3.92),2.523(3.12),2.569(1.76),2.582(1.78),2.596(1.36),2.628(1.36),2.639(2.16),2.650(1.68),2.670(1.68),2.679(1.30),2.692(0.64),2.710(0.66),3.431(3.30),3.449(3.50),4.003(0.46),4.021(1.34),4.038(1.36),4.056(0.50),4.157(0.42),4.164(0.42),4.481(2.44),4.493(4.72),4.505(2.42),4.908(16.00),7.326(3.02),7.332(2.84),7.348(3.62),7.353(3.38),7.531(5.82),7.536(5.94),7.545(3.42),7.549(3.28),7.566(2.76),7.570(2.58).
中間物166 (5RS)-2-{[2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-{[2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(380mg,1.01mmol)至THF(10ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(121mg,5.05mmol)。於室溫下攪拌3小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水 溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到156mg(41%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=363[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.08),0.008(0.89),1.157(2.79),1.175(5.61),1.193(2.81),1.356(0.90),1.797(0.50),1.810(0.50),1.820(0.40),1.832(0.41),1.908(0.41),1.988(10.16),2.050(0.44),2.064(0.79),2.075(1.54),2.086(1.45),2.097(0.74),2.343(0.59),2.519(1.18),2.563(0.72),2.576(0.73),2.590(0.59),2.627(0.71),2.643(16.00),2.670(0.82),2.679(0.57),4.003(0.80),4.021(2.41),4.038(2.39),4.056(0.77),4.431(0.85),4.441(1.46),4.455(0.85),5.162(3.10).
中間物167 (5RS)-2-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(259mg,86%純度，762μmol)至THF(7.7ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(91.2mg,3.81mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到101mg(90%純度，43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=279[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.37),0.008(1.35),1.157(0.64),1.175(1.32),1.192(0.66),1.812(0.53),1.823(0.54),1.834(0.46),1.845(0.44),1.908(0.48),1.988(2.37),2.071(0.84),2.084(1.48),2.093(1.42),2.100(1.31),2.113(0.67),2.201(16.00),2.226(0.83),2.524(0.85),2.567(0.76),2.580(0.76),2.594(0.61),2.621(0.61),2.633(0.96),2.644(0.67),2.664(0.43),2.674(0.56), 4.020(0.57),4.038(0.55),4.455(1.00),4.467(1.96),4.479(1.00),4.495(0.61),4.509(0.60),4.636(0.43),4.973(4.04),4.978(4.07),6.210(0.49),6.234(3.48).
中間物168 (5RS)-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(184mg,493μmol)至THF(3.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(59.0mg,2.46mmol)。於室溫下攪拌72小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到166mg(94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
中間物169 (5RS)-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(154mg,413μmol)至THF(3.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(49.4mg,2.06mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到124mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
中間物170 (5RS)-3-側氧基-2-[(3,5,6-三甲基吡-2-基)甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-[(3,5,6-三甲基吡-2-基)甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(179mg,540μmol)至THF(5.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(64.7mg,2.70mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到80.0mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65min；MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+
中間物171 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(176mg,74%純度，446μmol)至THF(4.5ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(53.4mg,2.23mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。水相濃縮，得到268mg(76%純度，>100%)標題化合物。
LC-MS(方法9)：Rt=3.37min；MS(ESIpos)：m/z=279[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54),-0.008(3.90),0.146(0.46),1.592(0.57),1.705(0.76),1.857(0.54),2.119(0.81),2.166(3.04),2.329(0.89),2.368(0.50),2.452(1.14),2.670(0.80),2.712(0.42),3.041(1.56),3.407(1.18),3.815(16.00),3.839(0.43),3.851(0.70),3.924(2.27),4.152(0.95),4.672(1.53),4.688(0.46),4.710(2.53),4.758(1.03),4.815(2.91),4.854(1.76),8.345(0.57),8.360(3.83),8.675(0.64),11.177(0.50).
中間物172 (5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(279mg,783μmol)至THF(5.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(93.8mg,3.92mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到180mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸 中間物173 (5RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(181mg,484μmol)至THF(3.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(57.9mg,2.42mmol)。於室溫下攪拌72小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到150mg(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸 中間物174 (5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(111mg,273μmol)至THF(3.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(32.7mg,1.37mmol)。於室溫下攪拌72小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到94.0mg(88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸 中間物175 (5RS)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(269mg,688μmol)至THF(3.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(82.4mg,3.44mmol)。於室溫下攪拌72小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到100mg(39%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸 中間物176 (5RS)-3-側氧基-2-[(3,5,6-三甲基吡-2-基)甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-[(3,5,6-三甲基吡-2-基)甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(261mg,788μmol)至THF(5.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(94.3mg,3.94mmol)。於室溫下攪拌72小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到124mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+
中間物177 (5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(216mg,553μmol)至THF(4.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(66.2mg,2.76mmol)。於室溫下攪拌72小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到181mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
中間物178 (5RS)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(275mg,770μmol)至THF(10ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(92.2mg,3.85mmol)。於室溫下攪拌5小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到247mg(94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.59min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸 中間物179 (5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(49.5mg,139μmol)至THF(2.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(16.6mg,693μmol)。於室溫下攪拌5小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到45.0mg(95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.55min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸 中間物180 (5RS)-3-側氧基-2-(2,4,5-三甲基苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-(2,4,5-三甲基苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(198mg,601μmol)至THF(2.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(72.0mg,3.01mmol)。於室溫下攪拌72小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到189mg(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-3-側氧基-2-(2,4,5-三甲基苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸 中間物181 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(1.05g,3.48mmol)至THF(29ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(417mg,17.4mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到733mg(73%理論值)標題化合物。
替代性合成法：
取(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(對映異構物1)(2.65g,7.72mmol)溶於二氯甲烷(45ml)，於室溫下添加三氟乙酸(45ml,580mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。殘質溶於二氯甲烷，及與水混合。移除有機相，水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到2.16g(97%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=288[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.356(0.56),2.065(0.43),2.072(0.54),2.076(0.79),2.082(0.79),2.089(0.76),2.100(0.41),2.271(8.20),2.526(0.56),2.612(0.50),3.321(0.68),4.449(0.65),4.458(1.21),4.468(0.62),4.770(2.95),7.128(16.00).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸 中間物182 (5RS)-5-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-5-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(32.0mg,101μmol)至THF(1.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(12.1mg,507μmol)。於室溫下攪拌72小時後，反應混合物於室溫下在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到30.0mg(98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
中間物183 (5RS,7RS)-7-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(150mg,592μmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(289mg,888μmol)與1-(溴甲基)-4-甲基苯(115mg,622μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質溶於二氯甲烷(5ml)，於室溫下添加三氟乙酸(2.5ml)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。殘質經製備性HPLC純化(方法10)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到120mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.53),0.008(0.47),1.004(3.87),1.021(4.00),1.438(0.57),1.471(0.61),1.785(0.92),1.861(0.40),2.133(0.60),2.162(0.50),2.174(0.69),2.202(0.57),2.244(0.44),2.270(10.91),2.602(0.51),2.609(0.51),2.642(0.45),2.649(0.43),4.233(0.46),4.249(0.53),4.258(0.53), 4.275(0.45),4.746(5.02),4.780(0.47),4.795(0.45),7.132(16.00).
中間物184 (5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
取(5S,7S)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(383mg,929μmol)溶於二氯甲烷(5.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(5.0ml,65mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2.5h後，減壓移除溶劑。殘質溶於二氯甲烷，及使用水洗滌。水相使用二氯甲烷萃取，經過氯化鈉飽和，及再使用二氯甲烷萃取一次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到325mg(92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.92),0.008(2.52),1.015(15.45),1.032(15.37),1.237(0.63),1.324(0.45),1.407(3.53),1.444(1.27),1.471(2.46),1.499(1.90),1.504(2.44),1.532(1.40),1.920(1.12),1.927(1.22),1.936(1.30),1.946(1.16),1.954(1.10),2.181(2.72),2.209(2.30),2.221(3.18),2.250(3.93),2.265(1.63),2.282(1.40),2.298(1.26),2.328(0.46),2.519(2.23),2.524(2.06),2.637(2.03),2.643(2.06),2.673(1.93),2.683(1.64),3.566(1.59),3.686(0.42),4.306(2.98),4.322(3.48),4.332(3.20),4.348(2.66),4.835(1.62),5.016(16.00),5.040(0.46),5.754(1.60),7.899(2.66),7.918(9.08),7.919(8.98),7.931(5.18),7.936(4.87),7.952(1.45),7.956(1.45),8.670(5.04).
中間物185 (5RS,6RS)-6-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-6-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(108mg,328μmol)至THF(1.5ml)中，添加溶於水(750μl)中之氫氧化鋰(19.6mg,820μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與飽和氯化銨水溶液及1N鹽酸水溶液混合。移除有機相，水相使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到95.3mg(67%純度，65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法8)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
中間物186 (5RS,7RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(102mg,265μmol)至THF(1.0ml)中，添加溶於水(500μl)中之氫氧化鋰(15.9mg,663μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與飽和氯化銨水溶液及二氯甲烷/異丙醇1/5混合。移除有機相，水相使用二氯甲烷/異丙醇1/5萃取2次。水相與1N鹽酸水溶液混合，使用二氯甲烷/異丙醇1/5萃取3 次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到98mg(82%純度，83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=356[M+H]+
中間物187 (5RS)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
先添加(5RS)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(90.0mg,285μmol)至THF(3.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(34.2mg,1.43mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到82.0mg(95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.41),-0.008(3.22),0.008(2.98),0.146(0.44),1.908(1.11),1.988(0.63),2.071(0.92),2.256(9.10),2.327(0.53),2.523(1.85),2.580(0.53),2.643(0.69),2.674(0.63),2.862(1.04),2.881(2.28),2.900(1.16),3.765(0.63),3.783(1.52),3.803(1.33),3.823(0.53),4.389(0.63),4.400(1.22),4.413(0.61),7.084(16.00),13.178(0.58).
中間物188 (5RS)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
在含(5RS)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4] 三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(465mg,1.15mmol)之20ml二氯甲烷溶液中添加2.0ml(26mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物在使用冰浴冷卻及激烈攪拌下，使用3N氫氧化鈉溶液調至pH 3，使用二氯甲烷/水稀釋及萃取。水相再使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，與濃縮，及減壓乾燥。得到327mg(82%理論值)標題化合物(呈消旋性順式/反式混合物)，其本身直接進一步轉化。
LC-MS(方法4)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.44),-0.008(12.24),0.008(10.19),0.146(1.37),1.007(1.88),1.038(2.38),1.061(1.44),1.149(2.53),1.189(2.71),1.220(2.78),1.253(1.77),1.284(0.94),1.395(6.68),1.405(3.32),1.412(2.20),1.479(7.12),1.498(9.86),1.508(5.85),1.521(7.22),1.531(5.74),1.546(5.89),1.561(4.66),1.571(3.61),1.586(4.88),1.595(5.96),1.605(8.52),1.617(7.01),1.624(7.77),1.643(10.76),1.676(4.01),1.804(3.29),1.816(3.72),1.828(4.80),1.859(3.65),1.900(1.95),2.079(7.58),2.088(6.79),2.100(3.68),2.332(2.09),2.366(1.91),2.569(2.93),2.583(2.20),2.619(2.31),2.630(4.01),2.642(2.53),2.670(2.74),2.710(1.48),3.289(7.19),3.427(2.74),3.443(2.85),3.457(3.97),3.462(4.19),3.474(4.19),3.501(1.12),3.519(0.98),3.563(16.00),3.581(15.67),3.609(3.14),3.622(3.61),3.628(3.40),3.642(3.11),3.678(0.61),4.412(2.13),4.424(5.53),4.435(5.16),4.447(1.95),13.170(3.58).
中間物189 (5RS)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)
在含(5S)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(消旋物)(41.2mg,111μmol)之2.0ml二氯甲烷 溶液中添加90μl(1.2mmol)三氟乙酸，混合物於室溫下攪拌5h。隨後，再添加120μl(1.6mmol)三氟乙酸，再攪拌混合物隔夜(採用HPLC追蹤轉化反應)。操作時，混合物在使用冰浴冷卻及激烈攪拌下，使用3N NaOH調至pH 3，使用二氯甲烷/水稀釋及萃取。水相再使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，與濃縮，及減壓乾燥。依此方式，得到30.5mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.97),-0.008(16.00),0.008(14.35),0.146(1.78),1.227(3.20),1.396(2.42),1.515(1.65),1.694(4.48),1.806(4.07),1.975(2.74),2.085(5.12),2.327(1.51),2.366(1.46),2.558(3.84),2.571(3.06),2.634(3.25),2.675(2.51),2.709(1.46),3.286(9.65),3.523(12.53),3.541(12.48),4.417(3.20),4.428(6.13),4.441(3.25),5.754(1.60),13.179(2.88).
中間物190 [2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲醇
取2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-羧酸乙基酯(1.00g,3.70mmol)溶於THF(25ml)，於-20℃下添加氫化鋰鋁(1.9ml,2.4M,4.4mmol)。於-20℃下攪拌2小時後，反應混合物與飽和氯化銨水溶液混合，及減壓移除THF。殘質與乙酸乙酯及水混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到230mg(26%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=229[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.86),-0.008(7.77),0.008(6.74),0.146(0.86),2.328(1.09),2.367(0.80),2.524(3.56),2.671(1.18),2.711(0.95),4.852(0.43),4.876(15.05),4.890(15.34),4.923(0.52),5.824(7.51), 5.838(15.34),5.852(7.14),7.791(8.06),7.801(8.32),7.811(8.49),7.822(8.66),8.679(8.49),8.684(8.66),8.700(8.63),8.704(8.17),8.868(16.00),9.204(7.51),9.209(7.68),9.214(7.80),9.219(7.23).
中間物191 3-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,8-萘啶
取[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲醇(46.0mg,202μmol)溶於二氯甲烷(910μl)，於0℃下添加亞硫醯二氯(29μl,400μmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，減壓移除溶劑。得到46.0mg(93%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.81),0.008(1.26),2.330(0.40),2.521(1.58),2.526(1.33),2.672(0.57),2.712(0.43),5.126(16.00),5.177(0.78),5.756(1.49),7.026(0.49),7.041(0.66),7.059(0.57),7.853(3.44),7.863(3.55),7.873(3.64),7.883(3.67),8.038(0.42),8.676(3.22),8.681(3.30),8.697(3.06),8.701(3.04),8.995(9.01),9.278(3.59),9.283(3.64),9.288(3.68),9.293(3.40).
中間物192 1-[1-(溴甲基)環丙基]-4-(三氟甲基)苯
取{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}甲醇(350mg,1.62mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於0℃下添加N,N-二異丙基乙胺(560μl,3.2mmol)與二溴(三苯基)正膦(854mg,96%純度，1.94mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，再次添加二溴(三苯基)正膦(854mg,96%純度，1.94mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，減壓移除溶劑，殘質經管柱層析法純化(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到110mg(23%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.129(1.56),1.136(1.65),1.144(4.59),1.148(5.92),1.157(3.27),1.169(1.19),1.191(1.17),1.202(3.09),1.212(5.74), 1.223(1.45),1.231(1.56),1.360(1.16),1.397(5.40),3.915(16.00),4.783(0.41),7.540(4.22),7.561(5.81),7.664(5.75),7.685(4.22).
中間物193 1-(6-氯吡啶-2-基)環丙烷羧酸甲基酯
取1-(6-氯吡啶-2-基)環丙烷羧酸(1.00g,5.06mmol)溶於甲醇(10ml)，添加硫酸(54μl,1.0mmol)。反應混合物於60℃下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮，殘質溶於乙酸乙酯，及使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。得到947mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=212[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.394(4.13),1.405(10.89),1.414(14.44),1.422(6.17),1.461(0.81),1.484(0.89),1.521(6.34),1.530(14.64),1.539(10.67),1.550(4.00),2.732(1.03),2.892(1.17),3.314(16.00),3.798(0.65),7.384(6.75),7.404(7.47),7.558(7.35),7.577(8.61),7.803(5.32),7.823(9.19),7.842(4.27).
中間物194 [1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲醇
取1-(6-氯吡啶-2-基)環丙烷羧酸甲基酯(947mg,4.47mmol)溶於THF(15ml)，於-78℃下添加氫化鋰鋁(2.2ml,2.4M,5.4mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，添加飽和氯化銨水溶液。減壓移除溶劑，殘質與乙酸乙酯及水混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到603mg(92%純度，68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=184[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.918(3.81),0.928(11.67),0.933(14.82),0.980(0.54),1.021(0.57),1.058(5.57),1.066(13.62),1.072(13.58),1.082(4.20),1.358(0.67),1.663(3.18),3.718(15.53),3.732(16.00),4.787(4.36),4.800(8.73),4.814(4.16),7.229(5.90),7.248(6.45),7.495(6.83),7.515(8.03),7.695(0.49),7.725(3.88),7.744(6.81),7.764(3.12),7.853(0.40),9.297(0.99).
中間物195 2-[1-(溴甲基)環丙基]-6-氯吡啶
取[1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲醇(300mg,1.63mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於0℃下添加N,N-二異丙基乙胺(570μl,3.3mmol)與二溴(三苯基)正膦(862mg,96%純度，1.96mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜後，在減壓下濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到141mg(34%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法2)：Rt=5.32min；MS(ESIpos)：m/z=213[M+H]+
中間物196 6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙基酯
取6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(2.50g,11.1mmol)溶於乙醇(29ml)，添加硫酸(710μl,13mmol)，反應混合物於回流下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮，殘質溶於乙酸乙酯，及使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。得到2.24g(88%理論值，70%理論值)標題化合物，並進一步直接轉化。
中間物197 3-氮雜雙環[2.1.1]己烷：三氟乙酸
取2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸第三丁酯(70.0mg,382μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(590μl,7.6mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到標題化合物。該化合物直接進一步轉化。
中間物198 6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙基酯
於氬氣下，取6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙基酯(2.24g,88%純度，7.77mmol)與肼羧酸苯甲基酯(1.42g,8.55mmol)溶於甲苯(20ml)，添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀-氯仿複合物(402mg,389μmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(441mg,777μmol)與碳酸銫(3.04g,9.33mmol)。反應混合物於80℃下攪拌3h後，添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠；洗提液：等濃度之乙酸乙酯/二氯甲烷)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.80g(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
中間物199 6-肼基-3-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙基酯
取6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}-3-(三氟乙基)吡啶2-羧酸乙基酯(1.80g,4.69mmol)溶於乙醇(10ml)，使用氫化裝置進行轉化(H-Cube®，Pd/C 10%鈀，1 巴，50℃，流速：1ml/min)。得到1.03g(88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=250[M+H]+
中間物200 3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯
取6-肼基-3-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙基酯(1.11g,4.45mmol)溶於THF(15ml)，添加二-1H-咪唑-1-基甲酮(866mg,5.34mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及二氯甲烷混合，再與飽和氯化鈉水溶液混合。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌。水相使用二氯甲烷萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到1.22g(100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=276[M+H]+
中間物201 (5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
取3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(1.22g,4.45mmol)溶於乙醇(10ml)，使用氫化裝置進行轉化(H-Cube®，Pd/C 10%鈀，1巴，80℃，流速：1ml/min)。得到1.24g(100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=280[M+H]+
中間物202 6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸甲基酯
取6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸甲基酯(3.00g,12.5mmol)、肼羧酸苯甲基酯(2.29g,13.8mmol)與參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(573mg,626μmol)懸浮於氬氣下之甲苯(60ml)中。添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(694mg,1.25mmol)與碳酸銫(4.90g,15.0mmol)，反應混合物於80℃下攪拌3h。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相，使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠；洗提液：環己烷/乙酸乙酯9：1，0：1)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.87g(86%純度，35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIneg)：m/z=368[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(1.19),0.006(0.87),1.160(2.79),1.174(5.66),1.189(2.80),1.398(1.98),1.988(10.25),2.518(0.42),3.038(0.55),3.051(0.56),3.852(16.00),4.008(0.77),4.022(2.29),4.037(2.24),4.051(0.73),4.484(1.47),4.496(1.51),4.998(0.87),5.036(1.06),5.085(0.93),5.125(7.85),5.134(1.18),5.146(1.34),5.157(0.63),7.107(0.52),7.195(0.84),7.221(0.64),7.232(0.48),7.238(0.48),7.271(0.56),7.287(0.79),7.309(5.08),7.316(2.18),7.319(2.37),7.326(1.95),7.340(1.80),7.364(2.08),7.380(3.95),7.394(6.93),7.409(1.97),7.416(1.42),7.422(1.02),7.482(1.90),7.498(2.13),7.532(0.42),8.085(2.06),8.101(1.89),8.765(2.66),8.849(0.45),9.009(0.47),9.367(2.77).
中間物203 6-肼基-5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸甲基酯
取6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸甲基酯(1.87g,86%純度，4.35mmol)與活性碳載鈀(100mg,10%鈀)懸浮於氬氣下之甲醇(100ml)中。混合物於室溫及氫氣壓(1巴)下攪拌隔夜。反應混合物通過寅氏鹽(Celite)過濾，及使用甲醇洗滌。濾液在減壓下濃縮，得到1.09g(75%純度，80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=236[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：3.849(0.45),3.875(16.00),4.491(0.97),4.590(0.43),7.244(0.61),7.260(0.47),7.277(0.47),7.291(1.32),7.308(3.01),7.326(2.14),7.956(2.10),7.975(2.01),8.058(1.29).
中間物204 3-側氧基-8-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
取6-肼基-5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸甲基酯(1.09g,75%純度，3.48mmol)溶於THF(30ml)，於室溫下攪拌添加1,1-羰基二咪唑(1.01g,6.26mmol。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相，使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。得到1.38g(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=262[M+H]+
中間物205 6-氯-5-甲基吡啶-2-羧酸第三丁酯
取6-氯-5-甲基吡啶-2-羧酸(2.10g,12.2mmol)溶於吡啶(8.4ml)與第三丁醇 (42ml,440mmol)，添加4-甲基苯磺醯氯(4.67g,24.5mmol)。反應混合物於室溫下攪拌3h，使用飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷稀釋。移除有機相，水相使用二氯甲烷萃取。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到2.50g(>100%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.552(16.00),7.901(0.52),7.920(1.04),7.959(0.77),7.978(0.43).
中間物206 6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}-5-甲基吡啶-2-羧酸第三丁酯
於氬氣下，取6-氯-5-甲基吡啶-2-羧酸第三丁酯(2.50g,11.0mmol)與肼羧酸苯甲基酯(3.28g,19.8mmol)溶於甲苯(50ml)，添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀-氯仿複合物(568mg,549μmol)、碳酸銫(4.29g,13.2mmol)與1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(609mg,1.10mmol)。反應混合物於80℃下攪拌4h，及添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(SiO2；洗提液：等濃度之乙酸乙酯/環己烷30/70)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.81g(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.514(16.00),2.157(1.85),5.112(1.13),7.292(0.85),7.310(1.16),7.377(0.57),7.396(0.48),7.408(0.70),7.446(0.50),8.196(0.45),9.097(0.44).
中間物207 6-肼基-5-甲基吡啶-2-羧酸第三丁酯
於氬氣下，在已先添加之活性碳載鈀(195mg,10%鈀)中添加含6-{1-[(苯甲基氧)羰基]肼基}-5-甲基吡啶-2-羧酸第三丁酯(1.30g,3.64mmol)之甲醇(60ml)。反應混合物於氫氣壓(1巴)與室溫下攪拌5h。懸浮液使用甲醇稀釋，及通過矽藻土過濾，及使用甲醇洗滌。減壓移除溶劑，得到837mg(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.50min；MS(ESIpos)：m/z=224[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.527(16.00),1.548(1.20),2.080(4.20),4.258(1.00),7.174(0.76),7.193(0.93),7.343(0.70),7.361(0.59),7.420(0.64).
中間物208 8-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
取6-肼基-5-甲基吡啶-2-羧酸第三丁酯(1.18g,5.27mmol)溶於THF(100ml)，於室溫下攪拌添加1,1-羰基二咪唑(1.03g,6.32mmol)。反應混合物於回流下加熱1.5h。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，及使用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾。取濾液濃縮，及殘質經管柱層析法純化(SiO2；洗提液：環己烷/乙酸乙酯70：30至50：50)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到800mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.71min；MS(ESIneg)：m/z=248[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.529(16.00),2.245(3.28),6.683(0.78),6.700(0.88),6.940(0.50),6.943(0.51),6.957(0.46),6.960(0.46),12.505(0.46).
中間物209 (5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
取8-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(200mg,802μmol)與活性碳載鈀(40mg,10%鈀)懸浮於甲醇(12ml)。混合物於室溫及氫氣壓(3巴)下攪拌24h。反應混合物通過矽藻土過濾，及使用二氯甲烷/甲醇9/1洗滌。取濾液濃縮，及殘質與乙酸乙酯攪拌30min後，過濾，及濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到150mg(74%理論值)標題化合物之非對映異構物之混合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=254[M]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.184(2.53),1.201(2.50),1.396(16.00),1.409(0.40),2.096(0.48),2.103(0.44),2.108(0.52),4.363(0.46),11.396(0.58).
中間物210 (5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(150mg,819μmol)至乙腈(8.2ml)中。接著添加碳酸銫(400mg,1.23mmol)與4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(231mg,860μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加水與乙酸乙酯至反應混合物中。移除有機相，使用飽和氯 化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到318mg(75%純度，81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+
中間物211 (5S)-2-(環丙基甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(150mg,627μmol)至乙腈(9.0ml)中。接著添加碳酸銫(633mg,1.94mmol)與(溴甲基)環丙烷(130μl,1.4mmol)。於室溫下攪拌一個週末後，反應混合物在減壓下濃縮。添加水與乙酸乙酯至殘質中。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到175mg(95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=294[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.261(0.23),0.273(0.89),0.286(0.95),0.298(0.30),0.323(0.07),0.427(0.26),0.437(0.75),0.441(0.75),0.457(0.80),0.461(0.73),0.472(0.20),0.527(0.08),0.545(0.08),1.055(0.19),1.072(0.29),1.091(0.18),1.241(0.08),1.402(16.00),1.416(1.49),1.491(0.17),1.526(0.18),1.558(0.11),1.807(0.21),1.830(0.18),1.841(0.19),1.988(0.08),2.048(0.56),2.060(0.53),2.070(0.37),2.082(0.20),2.089(0.20),2.097(0.19),2.500(5.48),2.565(0.30),2.578(0.30),2.592(0.24),2.628(0.24),2.639(0.41),2.651(0.25),2.670(0.16),2.681(0.19),3.485(1.60),3.502(1.57),4.379(0.39),4.389(0.43),4.394(0.55),4.404(0.39).
中間物212 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(1.07g,3.83mmol)至乙腈(40ml)中。接著添加碳酸銫(1.87g,5.75mmol)與2-氯-5-(氯甲基)吡啶(652mg,4.02mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物過濾，添加乙酸乙酯。濾液使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度7/1，0/1)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到604mg(89%純度，34%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.54),0.008(1.04),1.164(7.65),1.182(16.00),1.194(4.45),1.199(8.79),1.212(7.15),1.229(3.56),1.305(0.41),1.398(0.87),1.797(0.72),1.828(0.72),1.988(0.50),2.256(0.50),2.275(1.17),2.291(1.41),2.304(1.85),2.318(3.16),2.346(0.60),2.523(2.04),2.678(1.08),2.708(2.69),2.743(2.49),2.760(1.08),2.768(1.27),2.778(1.30),2.808(1.12),2.881(0.66),2.887(0.74),2.921(0.45),2.927(0.46),2.952(0.42),2.978(1.67),3.008(1.40),3.059(0.41),4.114(0.58),4.132(1.58),4.141(1.19),4.150(1.82),4.159(3.29),4.168(1.29),4.177(3.81),4.191(2.65),4.196(2.34),4.208(3.20),4.215(0.99),4.226(2.75),4.235(1.45),4.243(0.95),4.252(1.31),4.270(0.44),4.509(0.78),4.524(0.89),4.537(0.85),4.551(0.71),4.816(1.74),4.822(2.13),4.829(1.91),4.836(1.64),4.910(1.22),4.922(5.15),4.950(6.09),4.959(5.78),4.999(0.74),5.754(2.32),7.521(4.68),7.541(5.67),7.713(2.49),7.719(2.49), 7.734(2.52),7.740(2.40),7.751(0.94),7.758(0.91),8.315(2.85),8.321(2.72),8.333(1.28),8.339(1.26).
中間物213 (5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(570mg,2.04mmol)至乙腈(20ml)中。接著添加碳酸銫(998mg,3.06mmol)與5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(419mg,2.14mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度4/5，1/16)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到809mg(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.17),0.008(1.20),1.159(7.54),1.177(16.00),1.192(8.78),1.194(10.17),1.210(11.69),1.228(5.67),1.398(1.08),1.776(0.63),1.806(1.30),1.838(1.33),1.867(0.70),1.908(3.87),1.988(2.50),2.282(0.98),2.298(1.11),2.311(1.39),2.325(3.55),2.366(0.86),2.670(0.70),2.687(0.82),2.717(2.44),2.746(2.57),2.777(1.52),2.787(1.81),2.817(1.77),2.890(1.01),2.896(1.24),2.930(0.63),2.936(0.70),2.986(1.71),3.017(1.46),4.021(0.60),4.038(0.60),4.117(0.41),4.135(1.36),4.144(0.92),4.152(1.52), 4.161(3.26),4.176(3.33),4.181(4.21),4.194(3.83),4.199(3.26),4.211(3.58),4.217(1.14),4.229(2.63),4.238(1.36),4.247(0.82),4.256(1.27),4.274(0.41),4.521(1.33),4.536(1.55),4.549(1.52),4.563(1.33),4.831(1.68),4.838(2.12),4.853(1.68),4.931(2.38),5.036(1.05),5.048(8.17),5.077(5.51),5.087(5.39),5.127(0.67),7.913(1.93),7.933(12.67),7.950(2.57),7.954(2.63),7.974(0.82),8.661(3.58),8.679(2.53).
中間物214 (5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(500mg,83%純度，1.49mmol)至乙腈(15ml)中。接著添加碳酸銫(1.21g,3.72mmol)與4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(420mg,1.56mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度7/1，1/16)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到440mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.92min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.05),1.157(4.28),1.170(8.73),1.175(8.65),1.187(16.00),1.192(6.64),1.205(7.99),1.210(4.00),1.228(1.75),1.398(2.75),1.819(0.47),1.850(0.50),1.988(13.53),2.253(0.43),2.269(0.50),2.288(1.23),2.303(1.42),2.317(1.87),2.332(3.90),2.365(0.95),2.523(2.37),2.670(0.46),2.696(0.97),2.709(0.48),2.726(2.59),2.762(2.99),2.798(1.01), 2.828(0.73),2.908(0.46),2.999(2.03),3.028(1.70),4.003(1.18),4.021(3.36),4.038(3.28),4.056(1.09),4.123(0.48),4.140(1.43),4.149(1.10),4.158(1.74),4.167(2.84),4.175(1.44),4.185(2.86),4.192(1.17),4.199(1.96),4.216(2.83),4.226(0.79),4.234(2.59),4.243(1.39),4.252(0.88),4.261(1.25),4.532(0.48),4.547(0.51),4.560(0.50),4.574(0.43),4.848(2.48),4.857(2.20),5.098(2.28),5.134(12.28),7.594(1.95),7.607(3.49),7.620(1.88),7.638(0.47),7.650(0.81),7.663(0.44),8.581(4.60),8.593(4.39).
中間物215 (5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(239mg,999μmol)至乙腈(10ml)。隨後，添加碳酸銫(488mg,1.50mmol)與5-(氯甲基)-2-(二氟甲基)吡啶(186mg,1.05mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加碳酸銫(326mg,999μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到395mg(83%純度，86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
中間物216 (5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(100mg,358μmol)至乙腈(4.0ml)中。接著添加碳酸銫(175mg,537μmol)與5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(67.7mg,376μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到135mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
中間物217 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(100mg,358μmol)至乙腈(4.0ml)中。接著添加碳酸銫(175mg,537μmol)與3-氯-5-(氯甲基)吡啶(60.9mg,376μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到128mg(72%純度，64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
中間物218 (5S)-2-(4-溴苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(150mg,627μmol)至乙腈(8.0ml)中。接著添加碳酸銫(306mg,940μmol)與1-溴-4-(氯甲基)苯(135mg,658μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到201mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
中間物219 (5S)-2-(3-溴苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(150mg,627μmol)至乙腈(8.0ml)中。接著添加碳酸銫(306mg,940μmol)與1-溴-3-(氯甲基)苯(84μl,660μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到256mg(94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
中間物220 (5S)-2-(4-溴-2-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(150mg,627μmol)至乙腈(8.0ml)中。接著添加碳酸銫(306mg,940μmol)與4-溴-1-(氯甲基)-2-氟苯(147mg,658μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加4-溴-1-(氯甲基)-2-氟苯(30mg,132μmol)與碳酸銫(41mg,125μmol)，混合物再攪拌6小時。添加乙酸乙酯至反應混合物中，有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度19/1，0/1)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到135mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.174(0.09),-0.033(0.69),-0.017(0.63),0.121(0.08),1.132(0.07),1.150(0.14),1.167(0.07),1.208(0.08),1.368(16.00),1.445(0.17),1.480(0.18),1.773(0.20),1.795(0.17),1.807(0.17),1.963(0.26),2.029(0.55),2.037(0.48),2.063(0.18),2.071(0.16),2.303(0.07),2.578(0.22),2.589(0.38),2.601(0.24),2.620(0.13),2.631(0.19),2.644(0.16),3.995(0.06),4.013(0.06),4.391(0.38),4.406(0.58),4.416(0.37),4.785(0.08),4.826(1.67),4.867(0.08),7.187(0.37),7.208(0.80),7.228(0.46),7.380(0.50),7.384(0.51),7.401(0.41),7.405(0.42),7.522(0.46),7.527(0.43),7.546(0.47),7.550(0.44).
中間物221 (5S)-3-側氧基-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(異構物1)
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(201mg,840μmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(410mg,1.26mmol)與5-[(1RS)-1-溴乙基]-2-(三氟甲基)吡啶(320mg,70%純度，882μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度9/1，0/1)。分離後，先洗提出86.9mg(24%理論值)異構物1，及隨後洗提出97.7mg(26%理論值)異構物2。
異構物1：
LC-MS(方法3)：Rt=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.21),-0.024(0.08),-0.008(1.59),0.008(1.85),0.146(0.21),1.301(16.00),1.382(0.59),1.398(0.12),1.405(0.14),1.457(0.14),1.467(0.17),1.479(0.16),1.489(0.16),1.501(0.17),1.514(0.13),1.527(0.10),1.686(2.25),1.703(2.28),1.820(0.20),1.831(0.19),1.842(0.18),1.852(0.17),1.864(0.15),1.988(0.09),2.057(0.33),2.067(0.63),2.080(0.53),2.099(0.21),2.107(0.17),2.322(0.23),2.327(0.35),2.332(0.25),2.366(0.30),2.522(0.88),2.557(0.36),2.562(0.22),2.572(0.19),2.587(0.39),2.602(0.29),2.614(0.29),2.627(0.22),2.665(0.48),2.669(0.52),2.674(0.60),2.687(0.25),2.710(0.40),2.718(0.20),2.731(0.10),4.432(0.37),4.446(0.62),4.456(0.38),5.520(0.13),5.536(0.46),5.554(0.46),5.572(0.14),7.906(0.63),7.927(0.90),8.015(0.45),8.019(0.46),8.040(0.33),8.699(0.63),8.703(0.63).
中間物222 (5S)-3-側氧基-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(異構物2)
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(201mg,840μmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(410mg,1.26mmol)與5-[(1RS)-1-溴乙基]-2-(三氟甲基)吡啶(320mg,70%純度，882μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度9/1，0/1)。分離後，先洗提出86.9mg(24%理論值)異構物1，隨後洗提出97.7mg(26%理論值)異構物2。
異構物2：
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.014(0.28),1.152(0.06),1.169(0.13),1.187(0.06),1.240(0.07),1.372(0.22),1.401(16.00),1.480(0.16),1.503(0.17),1.515(0.18),1.529(0.13),1.557(0.09),1.680(2.33),1.698(2.34),1.809(0.19),1.820(0.18),1.831(0.17),1.842(0.17),1.983(0.16),2.049(0.56),2.061(0.46),2.089(0.16),2.322(0.06),2.518(0.24),2.560(0.34),2.575(0.24),2.587(0.25),2.602(0.20),2.659(0.23),2.670(0.39),2.682(0.22),2.712(0.19),2.724(0.10),3.093(0.08),4.399(0.37),4.414(0.62),4.424(0.36),4.635(0.06),4.650(0.07),5.511(0.14),5.529(0.53),5.547(0.48),5.564(0.14),7.881(0.67),7.901(0.90),8.011(0.48),8.016(0.48),8.037(0.36),8.723(0.69).
中間物223 (5S)-3-側氧基-2-{[順式/反式-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(450mg,1.88mmol)至乙腈(20ml)中。接著添加碳酸銫(1.90g,5.83mmol)與順式/反式-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)環己烷(660μl,4.1mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加順式/反式-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)環己烷(660μl,4.1mmol)與碳酸銫(613mg,1.88mmol)，混合物攪拌一個週末。反應混合物過濾，及添加乙酸乙酯。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠；洗提液：二氯甲烷/甲醇99/1，9/1)。再次經由管柱層析法純化(矽膠；洗提液：環己烷/乙酸乙酯11：1，1：2)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到112mg(14%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.08min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
中間物224 (5S)-5-{[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,348μmol)至室溫下之二氯甲烷(2.0ml)與DMF(4.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(172mg,452μmol)與N,N-二異丙基乙胺(85μl,490μmol)。攪拌15min後，添加(2S)-吡咯啶-2-基甲醇(41μl,420μmol)，反應混合物於室溫下 攪拌1.5h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到83.1mg(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=371[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.74),-0.008(16.00),0.008(12.83),0.146(1.58),2.271(2.57),2.327(2.72),2.366(2.42),2.523(7.55),2.669(2.57),2.709(2.42),4.741(1.13),5.753(3.40),7.122(1.66).
中間物225 2-[(2S)-1-{[(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]羰基}吡咯啶-2-基]-2-側氧基乙酸乙酯
取(2S)-2-(乙醯氧基乙醯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(189mg,696μmol)溶於二氯甲烷(1ml)，添加三氟乙酸(1ml)，混合物於室溫下攪拌1h後，減壓移除揮發性有機化合物。粗產物(2S)-2-(乙醯氧基乙醯基)吡咯啶直接於下一個步驟中轉化。
取(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,348μmol)溶於二氯甲烷(2ml)並冷卻至0℃。添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(64μl,490μmol)，混合物於0℃下再攪拌20min。取(2S)-2-(乙醯氧基乙醯基)吡咯啶(粗產物)溶於二氯甲烷(1ml)。慢慢滴加至0℃之反應混合物中後，添加N,N-二異丙基乙胺(180μl,1.0mmol)。5min後，減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到112mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.75),0.008(1.89),1.580(0.46),1.594(0.46),1.726(0.58),1.759(0.48),1.799(0.53),1.814(0.75),1.832(0.76),1.847(0.76),1.862(0.49),1.912(0.68),1.928(1.30),1.947(1.68),1.960(1.27),2.040(1.43),2.080(16.00),2.096(4.78),2.100(1.50),2.162(0.56),2.183(0.63),2.193(0.66),2.214(0.65),2.269(11.51),2.323(0.52),2.327(0.68),2.366(0.59),2.518(2.35),2.523(2.26),2.567(1.05),2.580(0.71),2.669(0.65),2.710(0.55),3.575(0.79),3.582(0.56),3.599(0.99),3.617(0.43),3.690(0.46),3.750(0.45),3.766(0.94),3.783(0.53),3.791(0.71),4.545(1.05),4.559(1.17),4.566(1.15),4.581(1.01),4.733(4.26),4.766(0.86),4.774(0.45),4.809(4.21),4.822(5.23),4.830(1.60),4.840(0.86),4.865(1.73),4.951(1.12),4.995(0.62),7.093(0.92),7.114(7.45),7.120(6.87),7.141(0.89).
中間物226 3-側氧基-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加3-側氧基-8-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(50.0mg,191μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(93.6mg,287μmol)與5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(39.3mg,201μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到86.9mg(77%純度，83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=421[M+H]+
中間物227 2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-8-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加3-側氧基-8-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(150mg,574μmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(281mg,862μmol)與5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(109mg,603μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度7/1，0/1)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到87.5mg(38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.63),-0.008(5.70),0.008(5.37),0.146(0.68),1.157(0.41),1.175(0.84),1.398(1.64),1.988(1.53),2.327(0.95),2.670(1.01),3.847(0.65),3.901(16.00),5.334(4.58),5.338(4.66),6.984(1.72),7.001(1.74),7.780(1.39),7.798(1.39),8.146(1.28),8.151(1.34),8.170(1.25),8.175(1.34),8.481(1.50),8.484(1.50).
中間物228 (5RS,8RS)-8-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(33.4mg,132μmol)至乙腈(5ml)中。接著添加碳酸銫(51.6mg,158μmol)與1-(溴甲基)-4-甲基苯 (25.6mg,138μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜後，添加1-(溴甲基)-4-甲基苯(5mg,2.6μmol)，混合物攪拌2h。添加水與乙酸乙酯至反應混合物中。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到39.5mg(79%理論值)標題化合物之非對映異構物之混合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.02min；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.06),0.008(0.92),1.153(0.40),1.164(2.69),1.181(2.84),1.194(0.43),1.201(0.63),1.236(0.88),1.259(0.60),1.298(0.42),1.344(0.64),1.350(0.72),1.355(1.41),1.386(16.00),1.396(3.32),1.417(0.68),1.424(0.49),1.428(0.55),1.510(0.69),1.548(0.87),1.562(0.66),2.120(0.63),2.130(0.54),2.272(5.05),2.294(0.49),2.523(0.91),4.447(0.54),4.790(1.10),4.820(1.08),7.129(6.94).
中間物229 (5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(503mg,1.98mmol)至乙腈(20ml)中。接著添加碳酸銫(970mg,2.98mmol)與5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(500mg,2.08mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物於回流下攪拌1h。添加水與乙酸乙酯至反應混合物中。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到854mg(90%純度，94%理論值)標題化合物之非對映異構物之混合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(0.41),1.177(3.04),1.194(3.00),1.367(16.00),1.548(0.40),1.988(0.72),2.135(0.73),2.145(0.70),2.154(0.41),4.466(0.44),4.475(0.69),4.487(0.44),5.067(1.61),5.074(1.56),7.926(1.76),8.659(0.86).
中間物230 (5S)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(對映異構物1)
先添加分子篩(4Å,20.0mg)與[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]硼酸(139mg,836μmol)至室溫下之二氯甲烷(2.0ml)中。隨後，添加三乙基胺(120μl,840μmol)、乙酸銅(II)(85.4mg,460μmol)、(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(100mg,418μmol)與2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氧基(71.8mg,460μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。添加2N氨之甲醇溶液(50μl)至反應混合物中，隨後濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度7/1，0/1)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到53.1mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.10min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.24),0.008(1.17),1.014(0.21),1.098(0.22),1.423(16.00),1.864(0.17),1.872(0.18),2.086(0.17),2.097(0.45),2.107(0.44),2.120(0.25),2.134(0.16),2.141(0.17),2.323(0.20),2.327(0.28),2.332(0.21),2.366(0.25),2.523(1.07),2.636(0.18),2.665(0.54),2.669(0.42),2.674(0.32),2.679(0.38),2.691(0.28),2.710(0.37),2.738(0.21),2.750(0.37),2.762(0.24),2.792(0.17),4.502(0.37),4.511(0.40),4.517(0.53),4.526(0.35),6.753(0.74),6.789(0.85),7.121(0.68),7.143(1.38),7.165(0.75),7.393(0.98),7.429(0.90),7.543(0.70),7.557(0.77),7.565(0.75),7.574(0.30),7.579(0.67).
中間物231 (5RS,6RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(400mg,62%純度，888μmol)至乙腈(6.2ml)中。接著添加碳酸銫(579mg,1.78mmol)與4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(199mg,933μmol)。於室溫下攪拌48小時後，反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到231mg(73%純度，42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+與Rt=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+
中間物232 (5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(250mg,62%純度， 555μmol)至乙腈(3.9ml)中。接著添加碳酸銫(362mg,1.11mmol)與5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(114mg,583μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到131mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+與Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.37),-0.008(13.25),0.008(11.69),0.146(1.37),1.148(3.00),1.166(6.37),1.185(9.50),1.203(16.00),1.221(7.63),1.833(0.50),2.018(2.69),2.036(2.06),2.052(0.94),2.327(2.19),2.366(2.31),2.523(6.81),2.669(2.50),2.710(3.06),2.764(1.19),2.781(1.88),2.825(0.94),2.869(0.63),3.425(1.00),4.147(1.44),4.154(1.56),4.165(1.62),4.172(1.62),4.179(2.50),4.196(7.44),4.214(7.37),4.232(2.31),4.648(4.00),4.662(3.87),4.815(1.50),4.829(1.62),5.010(0.63),5.058(9.50),5.099(0.69),7.927(14.25),7.930(11.12),8.642(1.69),8.655(3.81).
中間物233 (5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(566mg,2.03mmol)至乙腈(15ml)中。接著添加碳酸銫(1.32g,4.05mmol)與3,5-二氯-2-(氯甲基)吡啶(418mg,2.13mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙 酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到235mg(86%純度，23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法8)：Rt=2.82min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+與Rt=2.87min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.83),-0.008(16.00),0.008(12.50),0.146(1.68),1.168(2.67),1.185(5.56),1.201(8.91),1.219(15.85),1.237(7.62),1.831(0.46),1.850(0.46),2.013(2.74),2.028(2.51),2.045(1.22),2.073(1.22),2.327(1.98),2.366(2.44),2.523(5.94),2.621(0.84),2.648(1.07),2.669(3.28),2.710(2.44),2.754(1.98),2.771(1.07),2.797(0.99),3.416(1.07),4.144(1.30),4.155(1.30),4.161(1.37),4.178(2.74),4.195(7.62),4.213(7.47),4.231(2.36),4.616(4.11),4.629(4.04),4.805(1.52),4.819(1.45),5.007(1.22),5.047(7.70),5.055(6.78),5.060(8.15),5.100(1.22),8.259(3.28),8.264(4.11),8.557(4.27),8.562(4.11).
中間物234 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(432mg,1.55mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.01g,3.09mmol)與5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(292mg,1.62mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用 飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到235mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.95),-0.008(16.00),0.008(15.09),0.146(1.90),1.164(2.12),1.182(4.63),1.198(4.02),1.216(5.88),1.234(2.85),2.005(0.91),2.020(0.82),2.037(0.48),2.073(1.08),2.327(0.95),2.366(1.08),2.523(3.11),2.617(0.43),2.665(1.08),2.669(1.17),2.674(1.08),2.710(1.21),2.733(0.56),2.747(0.82),2.763(0.61),2.822(0.43),4.133(0.48),4.143(1.08),4.150(1.17),4.161(1.17),4.168(1.08),4.175(1.04),4.192(2.81),4.210(2.72),4.228(0.86),4.607(1.43),4.620(1.43),4.793(1.08),4.807(1.08),5.008(2.68),5.017(2.64),8.104(1.30),8.129(1.38),8.476(1.86).
中間物235 (5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(400mg,1.43mmol)至乙腈(7.1ml)中。接著添加碳酸銫(934mg,2.87mmol)與5-氯-2-(氯甲基)吡啶(244mg,1.50mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到135mg(23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+與Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
中間物236 (5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(300mg,1.18mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(965mg,2.96mmol)與4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(266mg,1.24mmol)。於60℃下攪拌隔夜後，反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到374mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.018(2.06),1.035(2.12),1.354(5.48),1.393(0.48),1.410(16.00),1.911(0.98),2.228(0.46),2.241(0.62),2.269(0.49),2.650(0.42),4.303(0.47),4.313(0.45),5.067(1.13),5.079(1.12),5.133(0.72),7.619(0.77),7.632(0.57),8.569(0.89),8.581(0.89).
中間物237 (5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(247mg,975μmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(794mg,2.44mmol)與5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(200mg,1.02mmol)。於60℃下攪拌隔夜後，反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到274mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.011(2.18),1.028(2.23),1.337(5.62),1.385(0.63),1.406(16.00),1.905(1.13),2.217(0.52),2.230(0.66),2.258(0.53),2.641(0.48),4.279(0.40),4.295(0.47),4.305(0.45),5.019(2.49),5.077(0.86),7.921(1.40),7.931(0.85),7.936(0.83),8.667(0.73).
中間物238 (5RS,7RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(300mg,1.18mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(965mg,2.96mmol)與4-(溴甲基)-2-氯-1- 氟苯(278mg,1.24mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到327mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.09min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.46),1.011(2.15),1.027(2.14),1.348(0.46),1.381(0.71),1.411(16.00),2.186(0.41),2.214(0.51),2.227(0.60),2.255(0.51),4.275(0.41),4.291(0.48),4.302(0.45),4.834(1.64),7.376(0.59),7.399(0.79),7.421(0.44),7.448(0.45),7.453(0.42),7.466(0.45).
中間物239 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(500mg,1.70mmol)至乙腈(20ml)中。接著添加碳酸銫(1.39g,4.25mmol)與5-氯-2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(355mg,1.79mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物濃縮至一半，並於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到248mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.41),0.146(0.41),1.183(4.99),1.201(15.06),1.217(16.00),1.234(6.56),1.780(0.75),1.810(1.63),1.841(1.78),1.871(0.84),2.296(0.77),2.324(2.75),2.336(2.13),2.366(0.42),2.670(0.49),2.686(0.67),2.716(1.72),2.740(1.79),2.753(1.97),2.770(1.78),2.780(2.11),2.810(2.19),2.888(1.32),2.895(1.52),2.929(0.83),2.935(0.84),2.986(1.41),3.015(1.12),3.082(0.72),4.148(0.92),4.162(2.00),4.179(5.57),4.197(5.43),4.217(2.69),4.235(1.82),4.245(0.93),4.253(0.62),4.262(0.85),4.531(1.67),4.546(1.90),4.559(1.81),4.573(1.61),4.824(1.22),4.831(1.64),4.844(1.28),4.948(11.83),4.977(9.93),7.234(2.72),7.256(2.91),7.271(3.45),7.292(3.70),7.929(3.74),7.935(3.92),7.949(3.59),7.956(3.73),8.579(4.25),8.584(4.25).
中間物240 (5RS,8RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(300mg,1.18mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(424mg,1.30mmol)與4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(266mg,1.24mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到456mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=2.09min；MS(ESIpos)：m/z=429[M-H]+
中間物241 (5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(300mg,1.18mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(772mg,2.37mmol)與2-氯-4-(氯甲基)-1-氟苯(223mg,1.24mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到450mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=.08min；MS(ESIpos)：m/z=340[M-tBu+H]+
中間物242 (5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(300mg,1.18mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(772mg,2.37mmol)與1-(氯甲基)-2,4-二氟 苯(202mg,1.24mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到400mg(84%純度，75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
中間物243 (5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(110mg,559μmol)至乙腈(2.0ml,38mmol)中。接著添加碳酸銫(273mg,838μmol)與2-氯-4-(氯甲基)-1-氟苯(105mg,587μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於回流下與水與乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到58.5mg(30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=340[M+H]+
中間物244 (5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(300mg,1.52mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(744mg,2.28mmol)與1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(382mg,1.60mmol)。攪拌隔夜後，反應混合 物於回流下，與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到345mg(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=356[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.196(2.01),1.212(3.72),1.226(2.33),1.502(0.44),1.530(0.49),1.802(0.57),1.826(0.49),1.835(0.51),2.078(0.89),2.093(0.89),2.120(0.57),2.131(0.51),2.139(0.55),2.147(0.53),2.328(0.59),2.562(1.35),2.577(0.99),2.589(0.99),2.603(0.80),2.629(0.74),2.641(1.31),2.653(0.76),2.671(1.02),2.711(0.51),2.891(0.42),3.702(16.00),4.622(1.08),4.631(1.23),4.637(1.44),4.647(1.10),4.960(4.25),4.965(4.25),7.101(5.21),7.519(1.04),7.538(1.71),7.584(0.95),7.603(2.01),7.615(2.41),7.658(1.63),7.676(0.87).
中間物245 (5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(187mg,947μmol)至乙腈(4.0ml)中。接著添加碳酸銫(463mg,1.42mmol)與2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(250mg,1.04mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下 濃縮，得到185mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.560(0.40),1.827(0.50),1.841(0.44),1.851(0.42),2.083(0.45),2.092(0.76),2.106(0.76),2.126(0.45),2.135(0.53),2.147(0.47),2.155(0.52),2.163(0.48),2.559(0.44),2.575(0.90),2.589(0.77),2.601(0.78),2.615(0.64),2.637(0.60),2.649(1.13),2.661(0.72),2.691(0.47),3.715(16.00),4.631(1.05),4.641(1.16),4.647(1.36),4.657(1.01),5.063(5.88),7.396(1.64),7.416(1.71),8.223(1.06),8.228(1.09),8.243(1.02),8.249(1.04),8.935(1.74).
中間物246 (5S)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(200mg,1.01mmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(364mg,1.12mmol)與3-(氯甲基)-5-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽(178mg,1.06mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到60.7mg(21%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=292[M+H]+
中間物247 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(150mg,761μmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(273mg,837μmol)與3-氯-2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(532mg,40%純度，799μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到137mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
中間物248 (5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(200mg,1.01mmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(826mg,2.54mmol)與4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯(287mg,1.12mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到370mg(98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+
中間物249 (5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(400mg,2.03mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(991mg,3.04mmol)與5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(511mg,2.13mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到622mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
中間物250 (5S)-2-{[6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(200mg,1.01mmol)至乙腈中。接著添加碳酸銫(826mg,2.54mmol)與4-(氯甲基)-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉(453mg,62%純度，1.06mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮， 得到59.0mg(14%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+
中間物251 (5S)-2-(6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(85.5mg,433μmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(353mg,1.08mmol)與3-(氯甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶鹽酸鹽(115mg,563μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，再於回流下3小時，反應混合物冷卻，與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到106mg(90%純度，67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=329[M+H]+
中間物252 (5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(90.0mg,456μmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(372mg,1.14mmol)與3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(116mg,593μmol)。反應混合物於回流下攪拌3小時，於室溫下隔夜後，再於回流下4小時。反應混合物冷卻至室溫， 及添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到40.9mg(25%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
中間物253 (5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(28.3mg,143μmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(187mg,574μmol)與3-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,8-萘啶(46.0mg,187μmol)。於回流下攪拌3小時後，反應混合物冷卻至室溫，與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到9.70mg(17%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.26),0.008(1.74),1.572(0.46),1.832(0.55),1.843(0.53),1.857(0.48),1.867(0.48),2.111(0.58),2.135(1.21),2.144(0.85),2.152(0.66),2.164(0.53),2.172(0.55),2.179(0.48),2.327(0.61),2.366(0.52),2.523(2.03),2.561(0.52),2.589(0.90),2.604(0.78),2.616(0.79),2.630(0.66),2.656(0.65),2.667(1.51),2.679(0.84),2.709(0.92),3.732(16.00),4.672(1.05),4.682(1.15),4.688(1.44),4.697(1.01),5.239(5.10),7.818(1.42),7.828(1.44),7.838(1.45),7.849(1.49),8.434(3.29),8.583(1.49),8.588(1.59), 8.604(1.46),8.609(1.43),9.248(1.43),9.253(1.53),9.258(1.53),9.263(1.42).
中間物254 (5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(1.33g,5.55mmol)至乙腈(30ml)中。接著添加碳酸銫(4.52g,13.9mmol)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(963mg,6.11mmol)與碘化鈉(5.00mg,0.03mmol)。攪拌4天後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到751mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.385(16.00),2.048(0.54),2.058(0.48),2.525(0.41),3.825(6.81),4.424(0.60),4.791(2.68),6.785(0.78),6.807(0.84),7.574(0.51),7.580(0.52),7.595(0.49),7.602(0.50),8.074(0.67),8.080(0.65).
中間物255 (5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(300mg,1.25mmol)至乙腈(4.1ml)中。接著添加碳酸銫(1.02g,3.13mmol) 與2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡(259mg,1.32mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到111mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIneg)：m/z=457[M-tBu+H]+
中間物256 (5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(970mg,4.05mmol)至乙腈(20ml)中。接著添加碳酸銫(3.30g,10.1mmol)與4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(978mg,93%純度，4.26mmol)。於回流下攪拌2小時後，攪拌隔夜，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到1.37g(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.92min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
中間物257 (5S)-2-[(1RS)-1-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，2種異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(200mg,836μmol)至乙腈(5.5ml)中。接著添加碳酸銫(681mg,2.09mmol)與1-[(1RS)-1-氯乙基]-4-甲基苯(142mg,919μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到69.8mg(23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.322(0.75),1.341(16.00),1.587(2.31),1.605(2.28),2.048(0.49),2.059(0.49),2.266(4.00),2.518(0.52),4.407(0.57),5.271(0.49),5.288(0.48),7.111(0.75),7.131(1.46),7.173(1.69),7.193(0.87).
中間物258 (5S)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(250mg,1.04mmol)至乙腈(8.0ml)中。接著添加碳酸銫(851mg,2.61mmol)與1-(2-溴乙基)-4-甲基苯(180μl,1.1mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到238mg(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.394(16.00),2.041(0.53),2.051(0.48),2.255(4.71),2.864(0.59),2.883(1.12),2.902(0.64),3.778(0.43),3.783(0.44), 3.796(0.81),3.803(0.81),4.373(0.59),7.089(6.23).
中間物259 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(991mg,4.14mmol)至乙腈(19ml)中。接著添加碳酸銫(1.48g,4.55mmol)與3-氯-2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(1.00g,4.35mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於回流下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到794mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=377[M-tBu+H]+
中間物260 (5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(120mg,500μmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(408mg,1.25mmol)與1-[1-(溴甲基)環丙基]-4-甲基苯(124mg,550μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾， 取濾液濃縮。得到167mg(90%純度，78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.752(0.63),0.772(0.71),0.977(1.55),1.157(0.59),1.175(1.19),1.192(0.62),1.344(1.25),1.378(16.00),1.405(1.99),1.417(0.84),1.988(2.18),2.016(0.51),2.027(0.54),2.037(0.43),2.232(4.19),2.249(0.42),2.519(0.47),3.755(0.54),3.792(0.96),3.866(1.00),3.902(0.51),4.020(0.51),4.038(0.51),4.322(0.42),4.333(0.42),4.337(0.59),4.347(0.44),7.025(0.89),7.045(1.39),7.119(1.76),7.139(1.14).
中間物261 (5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(208mg,868μmol)至乙腈(20ml)中。接著添加碳酸銫(1.13g,3.47mmol)與3-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,8-萘啶(278mg,1.13mmol)。攪拌48小時後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到146mg(38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.421(16.00),2.113(0.64),2.125(0.64),2.665(0.41),4.520(0.73),5.235(1.07),7.820(0.54),7.830(0.56),7.840(0.56),7.851(0.57),8.449(1.25),8.564(0.56),8.569(0.57),8.585(0.55),8.589(0.52),9.245(0.61),9.250(0.64),9.256(0.63),9.261(0.57).
中間物262 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(552mg,2.31mmol)至乙腈(11ml)中。接著添加碳酸銫(1.13g,3.46mmol)與5-(溴甲基)-2-氯吡啶(500mg,2.42mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到509mg(93%純度，56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=365[M+H]+
中間物263 (5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(1.00g,4.18mmol)至乙腈(21ml)中。接著添加碳酸銫(2.04g,6.27mmol)與5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(858mg,4.39mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到1.71g(100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
中間物264 (5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(163mg,682μmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(555mg,1.70mmol)與3-氯-5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(549mg,30%純度，716μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到156mg(72%純度，38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=377[M-tBu+H]+
中間物265 (5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(95.0mg,397μmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(323mg,992μmol)與3-氯-2-(2-氯乙基)-5-(三氟甲基)吡啶(113mg,94%純度，437μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下 濃縮，得到74.5mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.40),0.008(1.82),1.389(16.00),2.034(0.55),2.619(0.43),2.669(0.51),4.058(0.75),4.077(1.16),4.094(0.66),4.361(0.59),8.407(0.85),8.871(0.84).
中間物266 (5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(400mg,1.67mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(817mg,2.51mmol)與1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(420mg,1.76mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到581mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.98min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.69),0.008(0.57),1.384(16.00),1.400(0.78),2.068(0.55),2.077(0.49),2.523(0.41),4.460(0.57),4.949(1.19),4.965(1.15),7.558(0.62),7.575(0.40),7.594(0.64),7.629(0.79),7.652(0.50).
中間物267 (5S)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(400mg,1.67mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(572mg,1.76mmol)與1-(氯甲基)-2,4,5-三氟苯(317mg,1.76mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到523mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.87min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(0.64),1.394(16.00),1.988(1.17),2.060(0.65),2.069(0.65),2.072(0.65),2.627(0.44),4.428(0.44),4.442(0.62),4.864(2.33).
中間物268 (5S)2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(500mg,2.09mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.70g,5.22mmol)與4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(454mg,2.19mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到900mg(78%純度，92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=310[M-tBu+H]+
中間物269 (5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(400mg,1.67mmol)至乙腈(8.0ml)中。接著添加碳酸銫(1.36g,4.18mmol)與2-氯-4-(氯甲基)-1-(三氟甲基)苯(402mg,1.76mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到190mg(26%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=454[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90),0.008(0.82),1.390(16.00),2.075(0.55),4.466(0.60),4.970(1.54),7.404(0.46),7.425(0.49),7.584(0.94),7.844(0.81),7.865(0.75).
中間物270 (5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(500mg,2.09mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.70g,5.22mmol)與4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(490mg,2.19mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm； 洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到600mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+
中間物271 (5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(500mg,2.09mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.70g,5.22mmol)與4-(氯甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(466mg,2.19mmol)。攪拌72小時後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到707mg(91%純度，74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=360[M-tBu+H]+
中間物272 (5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(371mg,1.55mmol)至乙腈(7.0ml)中。接著添加碳酸銫(1.11g,3.41mmol)與4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(348mg,1.63mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及 過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到420mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.228(0.06),1.359(0.10),1.388(16.00),1.471(0.11),1.484(0.16),1.497(0.15),1.506(0.16),1.518(0.17),1.531(0.12),1.545(0.15),1.815(0.19),1.825(0.18),1.837(0.16),1.849(0.16),2.068(0.55),2.081(0.45),2.106(0.17),2.114(0.16),2.322(0.04),2.361(0.04),2.568(0.26),2.581(0.27),2.595(0.21),2.630(0.21),2.641(0.36),2.653(0.23),2.672(0.13),2.683(0.17),2.695(0.09),4.447(0.39),4.461(0.60),4.471(0.37),4.942(0.11),5.083(2.35),7.596(0.35),7.609(0.64),7.622(0.35),8.566(0.73),8.578(0.71).
中間物273 (5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(129mg,541μmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(441mg,1.35mmol)與2-[1-(溴甲基)環丙基]-6-氯吡啶(140mg,568μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到224mg(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(2.03),1.161(1.97),1.175(3.58),1.192(1.29),1.253(0.99),1.331(0.71),1.376(16.00),1.406(3.62),1.988(4.27),2.023(0.56),2.036(0.59),2.046(0.41),2.520(0.43),4.020(0.99),4.038(1.01),4.056(0.41),4.096(2.12),4.388(0.40),4.393(0.56),7.245(0.76),7.265(0.83),7.606(0.68),7.625(0.99),7.696(0.72),7.715(1.13),7.735(0.49).
中間物274 (5S)-2-{[1-(4-氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(344mg,1.44mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.17g,3.59mmol)與1-[1-(溴甲基)環丙基]-4-氟苯(346mg,1.51mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到557mg(100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.04min；MS(ESIpos)：m/z=388[M+H]+
中間物275 (5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(172mg,717μmol)至乙腈(4.8ml)中。接著添加碳酸銫(584mg,1.79mmol)與1-[1-(溴甲基)環丙基]-4-甲氧基苯(190mg,789μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到222mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.699(0.14),0.724(0.72),0.743(0.79), 0.766(0.18),0.839(0.08),0.931(0.17),0.949(1.72),0.971(0.15),1.219(0.07),1.354(1.10),1.380(16.00),1.512(0.20),1.537(0.16),1.780(0.22),1.802(0.20),1.814(0.20),2.019(0.54),2.030(0.56),2.040(0.39),2.327(0.07),2.469(0.14),2.525(0.43),2.595(0.25),2.606(0.42),2.618(0.25),2.637(0.15),2.648(0.21),2.660(0.13),2.709(0.06),3.698(6.61),3.711(0.51),3.726(0.56),3.762(1.00),3.831(1.00),3.867(0.53),4.286(0.06),4.319(0.40),4.334(0.59),4.344(0.39),6.776(1.42),6.798(1.61),6.818(0.10),6.840(0.10),7.142(1.66),7.163(1.47),7.227(0.10),7.248(0.09).
中間物276 (5S)-2-{[1-(2,4-二氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(313mg,1.31mmol)至乙腈(8.7ml)中。接著添加碳酸銫(1.06g,3.27mmol)與1-[1-(溴甲基)環丙基]-2,4-二氟苯(355mg,1.44mmol)。攪拌72小時後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到256mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=350[M-tBu]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(0.24),0.747(0.38),0.759(1.23),0.774(0.45),0.996(0.45),1.007(1.20),1.023(0.37),1.375(16.00),1.466(0.16),1.501(0.17),1.527(0.11),1.764(0.19),1.786(0.17),1.798(0.16),2.005(0.56),2.016(0.45),2.433(0.12),2.448(0.15),2.460(0.14),2.475(0.36),2.563(0.22),2.575(0.38),2.586(0.22),2.605(0.13),2.616(0.19),3.707(0.32),3.743(1.13),3.765(1.16),3.801(0.32),4.278(0.39),4.293(0.62),4.303(0.37),6.882(0.18), 6.898(0.37),6.903(0.38),6.918(0.20),6.924(0.21),7.082(0.23),7.089(0.24),7.111(0.34),7.133(0.26),7.138(0.45),7.160(0.46),7.177(0.46),7.198(0.21).
中間物277 (5S)-3-側氧基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(80.4mg,336μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(274mg,840μmol)與1-[1-(溴甲基)環丙基]-4-(三氟甲基)苯(110mg,94%純度，370μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到113mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=382[M-tBu]+
中間物278 (5S)2-(2,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(300mg,1.25mmol)至乙腈(8.0ml)中。接著添加碳酸銫(1.02g,3.13mmol)與1-(氯甲基)-2,4-二氟苯(214mg,1.32mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。 合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到423mg(92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
中間物279 (5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(250mg,1.04mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(851mg,2.61mmol)與1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯(245mg,1.10mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到370mg(88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=326[M-tBu+H]+
中間物280 (5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(664mg,2.78mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.36g,4.17mmol)與3-氯-5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(560mg,2.92mmol)。攪拌隔夜後，反應混 合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到718mg(90%純度，59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
中間物281 (5S)2-(4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(250mg,1.04mmol)至乙腈(6.0ml)中。接著添加碳酸銫(851mg,2.61mmol)與1-(溴甲基)-4-氟苯(207mg,1.10mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到299mg(82%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.334(0.45),1.392(16.00),2.057(0.50),2.067(0.46),2.073(0.41),4.435(0.57),4.823(2.34),7.143(0.57),7.165(1.32),7.188(0.83),7.276(0.70),7.290(0.77),7.298(0.62),7.312(0.51).
中間物282 (5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(266mg,1.11mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(904mg,2.77mmol)與2-氯-6-(氯甲基)吡啶(189mg,1.17mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到372mg(92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=365[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(0.09),0.007(0.09),0.786(0.01),0.805(0.03),0.828(0.02),0.846(0.04),0.865(0.02),1.139(0.04),1.156(0.65),1.174(1.28),1.191(0.66),1.248(0.07),1.372(0.24),1.409(16.00),1.456(0.05),1.469(0.08),1.482(0.12),1.495(0.17),1.507(0.16),1.517(0.17),1.529(0.18),1.542(0.13),1.556(0.10),1.566(0.12),1.823(0.21),1.832(0.19),1.844(0.18),1.856(0.17),1.867(0.13),1.987(2.34),2.044(0.07),2.055(0.08),2.072(0.92),2.081(0.55),2.090(0.52),2.098(0.37),2.109(0.21),2.116(0.19),2.124(0.17),2.136(0.06),2.145(0.05),2.152(0.05),2.160(0.04),2.327(0.02),2.365(0.02),2.573(0.27),2.585(0.28),2.599(0.22),2.630(0.22),2.641(0.38),2.653(0.24),2.672(0.13),2.683(0.18),2.695(0.10),2.808(0.01),4.002(0.19),4.020(0.56),4.037(0.55),4.055(0.18),4.451(0.39),4.461(0.41),4.465(0.58),4.475(0.38),4.737(0.02),4.771(0.08),4.872(0.06),4.915(2.29),4.957(0.06),5.154(0.03),5.169(0.03),5.392(0.02),5.405(0.02),7.163(0.72),7.182(0.77),7.332(0.02),7.350(0.02),7.437(0.62),7.456(0.69),7.482(0.03),7.502(0.03),7.515(0.01),7.558(0.01),7.577(0.01),7.842(0.58),7.861(1.02),7.881(0.51),7.904(0.03),7.918(0.02).
中間物283 (5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(224mg,1.13mmol)至乙腈(8.0ml)中。接著添加碳酸銫(923mg,2.83mmol)與1-(2-氯乙基)-4-氟苯(189mg,1.19mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到221mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=320[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.81),-0.008(16.00),0.008(13.92),0.146(1.74),1.157(0.60),1.175(1.34),1.193(0.74),1.988(2.48),2.073(0.80),2.328(1.81),2.366(1.21),2.523(5.29),2.602(0.54),2.670(1.94),2.710(1.27),2.910(0.54),2.929(0.87),2.947(0.54),3.677(5.42),3.687(1.41),3.808(0.67),3.826(1.00),3.844(0.60),4.021(0.60),4.038(0.60),4.533(0.47),7.067(0.47),7.090(1.14),7.112(0.74),7.208(0.67),7.222(0.74),7.243(0.54).
中間物284 (5S)2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(100mg,418μmol)至乙腈(4.0ml)中。接著添加碳酸銫(272mg,836μmol)與1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(88.2mg,439μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。 合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到129mg(90%純度，77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=304[M-tBu+H]+
中間物285 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(300mg,1.25mmol)至乙腈(12ml,230mmol)中。接著添加碳酸銫(817mg,2.51mmol)與5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(237mg,1.32mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到465mg(95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
中間物286 (5S)-2-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(275mg,1.15mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(936mg,2.87mmol)與2-(氯甲基)-5-氟吡啶鹽酸鹽(220mg,1.21mmol)。攪拌72小時後，反應 混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到345mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=349[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.156(0.20),1.174(0.36),1.191(0.20),1.353(0.26),1.408(16.00),1.487(0.22),1.499(0.22),1.510(0.24),1.521(0.25),1.534(0.19),1.814(0.28),1.824(0.28),1.836(0.24),1.847(0.24),1.858(0.18),1.987(0.66),2.049(0.18),2.072(0.93),2.083(0.69),2.107(0.24),2.115(0.20),2.557(0.30),2.570(0.30),2.584(0.24),2.617(0.29),2.628(0.49),2.639(0.29),2.670(0.26),4.440(0.45),4.453(0.67),4.465(0.42),4.928(1.68),4.934(1.63),7.255(0.43),7.266(0.44),7.277(0.49),7.288(0.46),7.701(0.26),7.708(0.25),7.723(0.49),7.730(0.47),7.745(0.24),7.752(0.24),8.513(0.78),8.519(0.73).
中間物287 (5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(250mg,1.04mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(851mg,2.61mmol)與1-(2-溴乙基)-4-氟苯(223mg,1.10mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到340mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.364(0.43),1.391(16.00),1.406(2.02),1.414(0.60),2.039(0.72),2.049(0.64),2.638(0.44),2.909(0.64),2.927(1.21),2.946(0.68),3.807(0.87),3.825(1.29),3.843(0.76),4.352(0.47),4.366(0.64),4.376(0.41),7.062(0.61),7.084(1.28),7.106(0.77),7.219(0.78),7.233(0.93), 7.240(0.73),7.254(0.57).
中間物288 (5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(300mg,1.25mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.02g,3.13mmol)與3-氯-5-(氯甲基)吡啶(213mg,1.32mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物再次與3-氯-5-(氯甲基)吡啶(213mg,1.32mmol)混合，於60℃下攪拌4小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到450mg(98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=365[M+H]+
中間物289 (5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(300mg,1.25mmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(449mg,1.38mmol)與4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯(294mg,1.32mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾， 取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到363mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法8)：Rt=3.17min；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+
中間物290 (5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(200mg,836μmol)至乙腈(1.3ml)中。接著添加碳酸銫(545mg,1.67mmol)與2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(138mg,878μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到196mg(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+
中間物291 (5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(300mg,1.25mmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(449mg,1.38mmol)與3,5-二氯-2-(氯甲基)吡啶(271mg,1.38mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到260mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
中間物292 (5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(250mg,1.04mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(851mg,2.61mmol)與1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯(170μl,1.1mmol)。攪拌4小時後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到369mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.395(16.00),1.405(1.18),1.417(0.64),2.043(0.56),2.052(0.51),2.844(0.59),2.863(1.09),2.882(0.63),3.713(6.85),3.727(0.83),3.764(0.44),3.768(0.48),3.781(0.80),3.788(0.83),3.801(0.41),4.359(0.41),4.373(0.62),6.827(1.37),6.848(1.63),7.113(1.43),7.135(1.23).
中間物293 (5S)-3-側氧基-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
取(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(300mg,1.25mmol)溶於乙腈(10ml)，於室溫下添加碳酸銫(1.02g,3.13mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，及於50℃下1小時。添加5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑(258mg,95%純度，1.32mmol)，混合物於50℃下攪拌5小時，及於室溫下隔夜。再次添加5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑(94mg,95%純度，0.48mmol)，混合物於50℃下攪拌隔夜。再次添加5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑(94mg,95%純度，0.48mmol)，混合物於50℃下攪拌5小時。減壓移除溶劑。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到322mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=334[M-tBu]+
中間物294 (5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(199mg,833μmol)至乙腈(7.0ml)中。接著添加碳酸銫(815mg,2.50mmol) 與3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(167mg,917μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到203mg(88%純度，56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=385[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.19),1.175(0.42),1.372(16.00),1.406(0.56),1.988(0.75),2.033(0.53),2.041(0.56),2.524(0.57),2.579(0.42),4.007(0.86),4.028(5.82),4.433(0.40),4.443(0.43),4.448(0.59),5.124(1.50),5.142(1.48),7.178(0.58),7.189(0.61),7.198(0.64),7.209(0.62),8.193(0.63),8.197(0.64),8.213(0.61),8.217(0.60),8.546(0.68),8.550(0.68),8.557(0.64),8.561(0.60).
中間物295 (5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(258mg,1.08mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(879mg,2.70mmol)與2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(218mg,89%純度，1.19mmol)。反應混合物於室溫下攪拌4小時，於50℃下8小時，及於室溫下隔夜後，添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到90.1mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.404(16.00),2.048(0.56),2.059(0.56),2.517(0.51),2.588(0.42),4.411(0.42),4.421(0.44),4.426(0.58),4.974(0.83),4.977(0.82),4.989(0.82),8.461(0.78),8.467(0.74).
中間物296 (5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(352mg,1.47mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.20g,3.68mmol)與3-氯-2-(氯甲基)吡啶(262mg,1.62mmol)。反應混合物於室溫下攪拌4小時，於50℃下4小時，及於室溫下隔夜後，添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到269mg(88%純度，44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=311[M+H]+
中間物297 (5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(176mg,737μmol)至乙腈(5.0ml,95mmol)中。接著添加碳酸銫(601mg,1.84mmol)與2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(159mg,811μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到256mg(88%純度，76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
中間物298 (5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(300mg,1.25mmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(817mg,2.51mmol)與2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑(257mg,1.38mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到735mg(66%純度，99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=334[M-tBu+H]+
中間物299 (5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(174mg,725μmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(473mg,1.45mmol)與5-(氯甲基)-1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(170mg,798μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到283mg(89%純度，84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
中間物300 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(300mg,1.25mmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(817mg,2.51mmol)與5-氯-2-(氯甲基)吡啶(223mg,1.38mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到450mg(98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=365[M+H]+
中間物301 (5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(300mg,1.25mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(817mg,2.51mmol)與4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑(276mg,96%純度，1.32mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到500mg(98%理論值)標題化合物。
中間物302 (5S)-2-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(234mg,978μmol)至乙腈(5.0ml)中。接著添加碳酸銫(638mg,1.96mmol)與3-(氯甲基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(204mg,1.03mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到91.0mg(23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+
中間物303 (5S)-2-{[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(548mg,2.29mmol)至乙腈(20ml)中。接著添加碳酸銫(1.49g,4.58mmol)與1-苯甲基-3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(728mg,95%純度，2.52mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到781mg(76%純度，54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
中間物304 (5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(396mg,1.66mmol)至乙腈(6.6ml)中。接著添加碳酸銫(1.08g,3.31mmol)與3-溴-5-(氯甲基)吡啶(376mg,1.82mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到146mg(22% 理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.390(16.00),2.066(0.53),2.075(0.53),2.640(0.40),4.458(0.61),4.926(1.27),4.939(1.25),7.915(0.87),8.468(0.83),8.472(0.90),8.643(0.71),8.649(0.75).
中間物305 (5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(309mg,1.29mmol)至二氯甲烷(7.3ml)中。接著添加碳酸銫(1.05g,3.23mmol)與5-溴-2-(氯甲基)吡啶(347mg,1.68mmol)。攪拌5小時後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到580mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
中間物306 (5S)-2-[2-(4-甲基苯基)-2-側氧基乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁 酯(645mg,2.70mmol)至乙腈(17ml)中。接著添加碳酸銫(2.20g,6.74mmol)與2-氯-1-(4-甲基苯基)乙酮(500mg,2.97mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到605mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+
中間物307 (5RS,6RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(231mg,506μmol)至THF(5.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(48.5mg,2.02mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到193mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
中間物308 (5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(131mg,299μmol)至THF(2.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(28.6mg,1.20mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到109mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.95),-0.008(7.81),0.008(7.27),0.146(0.98),1.157(1.55),1.169(1.23),1.175(3.42),1.181(1.45),1.192(1.68),1.236(0.82),1.356(3.51),1.908(0.79),1.946(1.11),1.959(1.33),1.973(1.23),1.988(6.67),2.061(2.06),2.075(2.18),2.097(1.36),2.112(1.26),2.183(0.51),2.328(1.08),2.366(1.33),2.523(3.35),2.600(0.82),2.615(0.82),2.642(1.55),2.669(2.28),2.710(1.36),2.747(1.20),2.761(2.34),2.775(1.30),2.791(0.82),2.804(1.26),2.820(0.66),3.428(1.08),3.439(1.33),3.452(1.58),3.463(1.55),4.002(0.47),4.020(1.39),4.038(1.39),4.564(5.69),4.573(5.50),5.015(1.30),5.056(8.73),5.069(7.91),5.109(1.30),7.900(0.66),7.920(16.00),8.646(5.88).
中間物309 (5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(235mg,535μmol)至THF(2.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(51.3mg,2.14mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到218mg(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.94)，-0.008(13.63),0.008(8.92),0.146(0.97),1.157(0.78),1.169(0.80),1.175(1.72),1.181(1.17),1.192(0.80),1.356(2.55),1.908(0.92),1.950(0.97),1.965(1.08),1.974(1.06),1.988(3.47),2.031(0.62),2.044(1.61),2.058(1.72),2.080(0.97),2.094(0.83),2.327(0.80),2.366(0.85),2.523(5.82),2.574(0.99),2.603(1.33),2.619(1.17),2.643(0.83),2.670(0.94),2.710(1.54),2.728(1.79),2.742(1.06),2.758(0.69),2.773(1.01),3.434(1.08),3.445(1.22),3.456(1.20),4.020(0.64),4.038(0.62),4.529(4.25),4.538(4.11),5.056(16.00),8.253(3.70),8.258(3.91),8.553(4.30),8.558(4.14),13.919(0.46).
中間物310 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(235mg,556μmol)至THF(3.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(53.2mg,2.22mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙 酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到202mg(92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
中間物311 (5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(150mg,371μmol)至THF(3.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(35.5mg,1.48mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到139mg(100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
中間物312 (5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
取(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(375mg,870μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.3ml,17mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶 劑。得到422mg(90%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.49),-0.008(6.45),0.008(2.97),0.146(0.43),1.022(14.53),1.039(14.32),1.111(1.07),1.354(5.64),1.385(0.49),1.410(10.08),1.456(1.36),1.484(2.44),1.511(1.83),1.517(2.24),1.535(0.60),1.544(1.24),1.912(7.07),1.932(1.18),1.939(1.27),1.949(1.28),1.966(1.07),2.195(2.45),2.223(2.20),2.235(3.03),2.263(3.53),2.276(1.56),2.294(1.26),2.309(1.13),2.329(0.54),2.367(0.46),2.524(3.54),2.606(0.40),2.650(3.07),2.671(1.00),2.690(3.64),2.696(2.78),2.711(0.81),2.966(0.44),2.987(0.46),4.316(2.81),4.332(3.28),4.342(3.04),4.358(2.54),4.782(1.33),4.801(1.31),5.070(16.00),5.092(1.30),5.134(3.28),5.153(2.60),5.195(0.93),5.535(0.63),5.754(1.36),6.149(1.64),7.567(0.74),7.580(1.34),7.599(2.58),7.612(4.55),7.625(2.75),8.548(1.57),8.564(5.45),8.576(5.15).
中間物313 (5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
取(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(274mg,664μmol)溶於二氯甲烷(8.0ml，於室溫下添加三氟乙酸(1.0ml,13mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到438mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.46),0.008(3.92),0.146(0.46),1.016(14.93),1.032(15.11),1.111(1.31),1.337(0.57),1.407(2.26),1.444(1.19),1.471(2.41),1.504(2.44),1.532(1.43),1.833(0.54),1.904(7.33),1.927(1.28), 1.937(1.34),1.988(0.61),2.073(0.93),2.181(2.59),2.209(2.18),2.222(3.05),2.250(3.80),2.266(1.58),2.283(1.37),2.298(1.24),2.329(0.52),2.367(0.47),2.524(3.38),2.638(2.93),2.642(2.91),2.677(2.32),2.684(2.91),2.711(0.61),2.953(0.46),2.974(0.47),4.306(2.84),4.322(3.29),4.333(3.06),4.348(2.60),4.764(1.36),4.783(1.34),5.016(16.00),5.083(5.43),5.754(1.00),6.132(2.18),7.889(1.01),7.899(2.82),7.909(3.67),7.919(10.17),7.932(5.19),7.936(5.01),7.952(1.48),8.670(4.96).
中間物314 (5RS,7RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
取(5RS,7RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(327mg,827μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.3ml,17mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到465mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=340[M+H]+
中間物315 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
取(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(248mg,612μmol)溶於THF(8.0ml)，於0℃下添加乙醇鈉(367mg,21%重量比，1.13mmol)。於0℃下攪拌20分鐘及於室溫下隔夜後，反應混合物與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到206mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.11),0.146(1.07),1.157(1.49),1.169(3.71),1.174(3.55),1.192(1.45),1.235(0.59),1.270(0.59),1.356(1.21),1.371(0.50),1.413(0.52),1.801(0.42),1.908(2.00),1.988(5.04),2.244(0.83),2.279(2.20),2.295(2.52),2.308(3.01),2.327(7.89),2.366(2.38),2.675(2.62),2.705(6.74),2.730(6.62),2.879(0.40),2.954(0.93),2.984(4.62),3.012(3.79),3.039(0.65),4.002(0.44),4.020(1.25),4.038(1.19),4.441(0.42),4.701(5.49),4.711(4.94),4.924(2.18),4.946(2.82),4.965(16.00),4.976(15.98),5.016(2.18),6.578(0.50),7.240(9.06),7.261(9.87),7.277(0.95),7.298(0.83),7.911(5.79),7.917(6.17),7.932(5.93),7.938(6.01),8.579(7.32),8.585(7.57),13.685(0.99).
中間物316 (5RS,8RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
取(5RS,8RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(546mg,1.27mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(2.0ml,25mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶 劑。得到474mg(94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
中間物317 (5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
取(5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(450mg,1.14mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.8ml,23mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到470mg(79%純度，96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=340[M+H]+
中間物318 (5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
取(5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(400mg,1.05mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.6ml,21mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到578mg(87%純度，148%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=324[M+H]+
中間物319 (5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
取(5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(854mg,2.07mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(10ml,130mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2h後，減壓移除溶劑。殘質與水及二氯甲烷混合。移除有機相，水相使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到727mg(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.12),0.008(1.76),1.142(0.42),1.175(15.73),1.192(16.00),1.206(1.64),1.228(2.06),1.239(1.49),1.259(0.64),1.270(0.63),1.320(0.68),1.886(1.20),1.898(1.32),1.908(1.05),1.920(1.15),2.106(0.43),2.119(1.06),2.126(1.10),2.135(1.16),2.142(1.21),2.151(2.06),2.162(3.13),2.168(3.21),2.197(0.61),2.328(0.44),2.524(1.33),2.670(0.41),2.717(1.01),2.731(1.49),2.747(1.88),2.763(1.41),2.778(0.89),3.568(3.56),4.501(2.48),4.507(3.45),4.517(2.38),4.522(2.56),5.023(1.32),5.064(6.79),5.081(6.73),5.122(1.30),7.892(0.60),7.910(13.13),7.912(13.01),7.936(0.51),8.645(4.58).
中間物320 (5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5S)-2-(3-氯-4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(58.5mg,172μmol)至THF(570μl)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(20.6mg,861μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到55.0mg(98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=326[M+H]+
中間物321 (5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(336mg,947μmol)溶於THF(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(113mg,4.73mmol)。反應混合物於室溫下攪拌5小時後，減壓移除溶劑。得到218mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
中間物322 (5S)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(275mg,770μmol)至THF(10ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(92.2mg,3.85mmol)。於室溫下攪拌5小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到247mg(94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.59min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
中間物323 (5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(49.5mg,139μmol)至THF(2.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(16.6mg,693μmol)。於室溫下攪拌5小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到45.0mg(95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.55min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+
中間物324 (5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(175mg,491μmol)至THF(7.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(58.8mg,2.46mmol)。於室溫下攪拌5小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到156mg(93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
中間物325 (5S)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5RS)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(60.0mg,206μmol)至THF(3.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(24.7mg,1.03mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到38.0mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.57min；MS(ESIpos)：m/z=278[M+H]+
中間物326 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(137mg,351μmol)至THF(2.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(42.0mg,1.75mmol)。於室溫下攪拌72小時後， 反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到107mg(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
中間物327 (5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(370mg,991μmol)至THF(5.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(119mg,4.96mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到133mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
中間物328 (5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(442mg,75%純度，930μmol)至THF(2.7ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(111mg,4.65mmol)。攪拌72小時後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。 移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到316mg(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
替代性合成法：
取(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(411mg,1.03mmol)溶於二氯甲烷(5.0ml)，於0℃下添加三氟乙酸(1.6ml,21mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到798mg(90%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
中間物329 (5S)-2-{[6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5S)-2-{[6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(59.0mg,139μmol)至THF(2.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(16.6mg,695μmol)。於室溫下攪拌72小時後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到44.0mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
中間物330 (5S)-2-(6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5S)-2-(6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(109mg,90%純度，299μmol)至THF(4.0ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(35.8mg,1.50mmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到72.0mg(43%純度，33%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.48min；MS(ESIpos)：m/z=315[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.645(7.08),2.036(7.44),2.158(4.32),2.859(16.00),3.974(4.21),4.762(9.00),7.462(5.14),8.192(4.78).
中間物331 (5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(40.9mg,115μmol)至THF(3.0ml,37mmol)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(13.7mg,574μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮，然後與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到35.4mg(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
中間物332 (5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(761mg,2.11mmol)溶於二氯甲烷(30ml)，於室溫下添加三氟乙酸(3.3ml,42mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到1.97g(97%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=305[M+H]+
中間物333 (5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(1.37g,3.29mmol)溶於二氯甲烷(25ml)，於室溫下添加三氟乙酸(5.1ml,66mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到2.07g(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+
中間物334 (5S)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-5-羧酸第三丁酯(238mg,665μmol)溶於二氯甲烷(6.7ml)，於室溫下添加三氟乙酸(800μl,10mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到325mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.06),1.111(0.44),1.228(0.60),1.534(1.02),1.805(0.42),1.816(0.43),2.066(1.03),2.072(1.19),2.082(1.11),2.094(0.64),2.257(9.22),2.524(0.71),2.568(0.54),2.580(0.54),2.594(0.41),2.633(0.41),2.645(0.71),2.656(0.54),2.863(1.16),2.882(2.43),2.900(1.28),3.766(0.67),3.784(1.69),3.804(1.53),3.824(0.62),4.390(0.71),4.402(1.44),4.415(0.79),7.084(16.00),7.093(1.84).
中間物335 (5S)-2-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，2種異構物)
取(5S)-2-[(1RS)-1-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(69.8mg,195μmol)溶於二氯甲烷(2.5ml)，於室溫下添加三氟乙酸(300μl,3.9mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到73.1mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIneg)：m/z=300[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62),-0.008(6.44),0.008(6.37),0.146(0.65),1.055(0.44),1.291(0.56),1.309(1.08),1.326(0.54),1.532(0.71),1.584(8.87),1.602(8.75),1.799(0.87),1.810(0.79),1.822(0.73),1.832(0.73),2.058(1.44),2.070(2.60),2.081(2.58),2.267(16.00),2.280(1.58),2.327(1.15),2.366(0.85),2.561(1.98),2.576(1.25),2.589(1.21),2.603(0.87),2.632(0.94),2.643(1.50),2.654(1.08),2.669(1.40),2.674(1.37),2.709(0.87),4.414(0.56),4.426(1.52),4.439(2.79),4.450(1.65),5.251(0.56),5.268(1.98), 5.286(1.92),5.303(0.54),7.109(2.96),7.129(5.87),7.171(6.58),7.191(3.38).
中間物336 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(794mg,94%純度，1.72mmol)溶於二氯甲烷(28ml)，於室溫下添加三氟乙酸(2.7ml,34mmol)。反應混合物於室溫下攪拌72小時後，減壓移除溶劑。得到800mg(78%純度，96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
中間物337 (5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(167mg,436μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(670μl,8.7mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到228mg(83%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.90),0.008(2.46),0.708(0.68),0.729(1.89),0.756(0.50),0.783(2.19),0.806(0.89),0.978(5.27),1.110(1.47),1.175(0.42),1.378(1.96),1.406(0.45),1.535(3.25),1.782(0.88),1.988(0.80),2.051(2.35),2.063(2.37),2.074(1.57),2.206(0.47),2.235(16.00),2.328(0.54),2.524(2.40),2.606(1.64),2.615(0.98),2.646(0.76),2.671(0.54),3.729(2.03), 3.765(3.10),3.877(3.00),3.913(1.98),4.363(1.59),4.374(3.00),4.387(1.53),5.754(0.48),7.024(3.37),7.044(5.39),7.106(6.44),7.126(3.93),11.356(0.45).
中間物338 (5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(146mg,326μmol)溶於二氯甲烷(7.0ml)，於0℃下添加三氟乙酸(500μl,6.5mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，再次添加三氟乙酸(500μl,6.5mmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑。得到252mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.50),-0.008(3.97),0.008(3.74),0.146(0.43),1.111(2.70),1.228(1.92),1.421(1.89),1.535(16.00),1.738(0.70),1.856(1.29),1.890(1.12),2.073(0.69),2.147(3.40),2.160(3.42),2.329(0.91),2.367(0.76),2.585(2.04),2.599(1.53),2.612(1.60),2.627(1.27),2.671(3.07),2.711(1.61),4.550(2.27),4.560(3.95),4.573(2.30),5.243(10.56),7.075(0.58),7.815(3.47),7.825(3.54),7.835(3.67),7.846(3.64),8.380(7.71),8.549(3.54),8.554(3.61),8.570(3.57),8.575(3.38),9.247(3.83),9.252(4.07),9.257(3.95),9.262(3.69).
中間物339 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(509mg,93%純度，1.30mmol)溶於二氯甲烷(20ml)，於0℃下添加三氟乙酸(2.0ml,26mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到850mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.68),0.008(2.69),1.030(0.43),1.045(0.45),1.110(0.93),1.387(0.65),1.505(1.01),1.519(1.03),1.534(2.22),1.809(1.24),1.819(1.24),1.830(1.04),1.841(0.96),2.090(3.32),2.100(3.06),2.112(1.60),2.328(0.73),2.367(0.65),2.519(3.99),2.524(3.96),2.568(1.63),2.582(1.27),2.614(1.34),2.626(2.05),2.636(1.46),2.656(0.81),2.666(1.46),2.669(1.44),2.710(0.57),4.461(2.42),4.473(4.35),4.486(2.19),4.827(0.51),4.909(16.00),5.067(0.79),5.075(0.79),5.088(0.82),5.097(0.79),5.445(0.78),7.500(4.15),7.510(0.76),7.520(5.05),7.703(3.14),7.709(3.08),7.723(2.67),7.730(2.53),8.309(3.43),8.314(3.14).
中間物340 (5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(156mg,360μmol)溶於二氯甲烷(3.0ml)，於0℃下添加三氟乙酸(560μl,7.2mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到156mg(66%純度，76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
中間物341 (5S)-2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(900mg,78%純度，1.92mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於0℃下添加三氟乙酸(3.0ml,38mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到590mg(92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=310[M+H]+
中間物342 (5S)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(523mg,1.36mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於0℃下添加三氟乙酸(2.1ml,27mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到774mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.82),0.008(0.68),1.118(6.81),1.129(0.42),1.161(2.13),1.170(0.42),1.179(4.32),1.186(0.44),1.197(2.17),1.236(1.91),1.399(0.56),1.469(0.47),1.484(1.04),1.497(1.48),1.511(1.77),1.521(2.46),1.537(2.89),1.548(2.11),1.561(1.23),1.568(1.17),1.582(0.67),1.756(0.53),1.807(2.09),1.820(2.94),1.830(2.93),1.841(2.39),1.852(2.37), 1.914(1.15),1.990(7.81),2.055(0.59),2.060(0.54),2.073(1.51),2.082(3.23),2.090(5.04),2.104(8.58),2.115(7.88),2.126(4.11),2.563(3.78),2.576(3.69),2.591(2.87),2.626(3.11),2.638(4.92),2.648(3.42),2.668(1.70),2.679(2.33),2.690(1.39),4.008(0.60),4.025(1.83),4.043(1.80),4.061(0.58),4.477(5.29),4.488(10.00),4.501(5.14),4.757(1.78),4.831(1.52),4.872(16.00),4.878(15.58),4.918(1.43),7.264(6.52),7.282(7.05),7.287(7.36),7.291(7.18),7.304(7.27),7.308(7.32),7.313(6.92),7.331(6.44),7.523(4.17),7.540(4.34),7.548(5.42),7.565(5.28),7.574(4.10),7.591(3.71),7.621(1.61),7.648(1.44),7.673(1.15),7.694(1.09),7.711(1.06),7.733(1.00),7.761(0.87),7.832(0.71),8.138(0.92).
中間物343 (5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(120mg,269μmol)溶於二氯甲烷(4.0ml)，於0℃下添加三氟乙酸(410μl,5.4mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，再次添加三氟乙酸(300μl,3.9mmol)，並攪拌混合物隔夜。減壓移除溶劑。153mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.75),0.146(0.75),0.833(0.43),1.038(0.57),1.056(1.21),1.073(0.60),1.110(2.01),1.157(0.57),1.176(0.83),1.236(1.38),1.291(3.19),1.309(6.41),1.327(3.25),1.390(1.90),1.538(2.30),1.566(1.41),1.783(2.07),1.793(3.13),1.805(3.02),1.815(2.61),1.827(2.53),2.047(4.51),2.060(8.10),2.076(7.58),2.089(3.88),2.328(1.64),2.366(1.32),2.522(9.65),2.563(3.56),2.606(3.36),2.618(5.69),2.629(3.53),2.648(1.92),2.660(3.30),2.671(3.02),2.710(1.35),3.291(7.47),3.309(16.00),3.328(8.53),3.432(0.63),3.449(0.69),4.004(1.58),4.022(2.90),4.039(5.49),4.057(9.91), 4.081(9.13),4.099(5.34),4.116(2.82),4.135(1.58),4.384(6.49),4.396(12.67),4.408(6.69),4.415(4.71),4.433(4.22),4.450(2.56),4.729(2.82),8.414(9.91),8.881(10.08).
中間物344 (5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(523mg,1.21mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於0℃下添加三氟乙酸(1.9ml,24mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到175mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.69),0.008(2.18),0.018(0.56),0.837(0.57),1.227(0.51),1.235(0.42),1.460(0.42),1.515(1.26),1.527(1.23),1.543(1.10),1.822(1.58),1.834(1.53),1.844(1.29),1.855(1.31),2.108(4.38),2.118(4.15),2.130(2.21),2.328(0.63),2.366(0.62),2.524(2.14),2.558(2.84),2.573(1.97),2.586(2.06),2.600(1.62),2.631(1.67),2.643(2.69),2.653(1.89),2.674(1.29),2.683(1.20),2.695(0.72),2.710(0.63),4.107(0.72),4.322(1.38),4.490(3.29),4.501(5.97),4.514(3.19),4.588(0.53),4.973(16.00),7.391(3.50),7.412(3.86),7.561(7.11),7.835(6.26),7.855(5.71).
中間物345 (5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(707mg,1.70mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於0℃下添加三氟乙酸(2.6ml,34mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到611mg(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
中間物346 (5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(224mg,554μmol)溶於二氯甲烷(3.0ml)，於0℃下添加三氟乙酸(850μl,11mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到330mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=349[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.48),1.113(1.42),1.143(0.85),1.164(10.97),1.176(15.26),1.194(2.29),1.231(0.88),1.278(0.44),1.299(0.48),1.379(0.87),1.450(0.49),1.468(0.79),1.485(1.13),1.499(1.16),1.513(1.06),1.536(4.67),1.545(0.54),1.600(0.68),1.762(0.79),1.770(1.14),1.779(1.55),1.793(1.54),1.803(1.35),1.815(1.28),1.825(1.00),1.989(5.49),2.063(4.19),2.073(4.25),2.470(0.72),2.484(1.00),2.590(1.40),2.600(2.51),2.612(1.97),2.622(0.54),2.631(0.82),2.642(1.22),2.654(0.82),3.784(0.51),4.005(0.47),4.023(1.38),4.040(1.38),4.058(0.74),4.091(16.00),4.369(0.48),4.381(0.93),4.394(0.53),4.419(2.40),4.431(4.64),4.444(2.31),7.239(4.53),7.259(4.97), 7.312(0.46),7.582(4.49),7.601(6.06),7.696(3.81),7.716(6.11),7.735(2.62),11.361(0.58),12.173(0.58).
中間物347 (5S)-2-{[1-(4-氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[1-(4-氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(557mg,1.44mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於0℃下添加三氟乙酸(2.2ml,29mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到743mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+
中間物348 (5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(222mg,555μmol)溶於二氯甲烷(3.0ml)，於0℃下添加三氟乙酸(850μl,11mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到373mg(70%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.45),-0.008(3.69),0.008(3.61),0.146(0.45),0.678(1.71),0.689(1.42),0.704(5.29),0.726(1.23),0.752(5.96),0.776(2.07),0.916(1.06),0.926(0.88),0.940(3.89),0.950(14.15),0.962(3.42),0.985(0.74),1.045(0.41),1.056(0.73),1.111(5.66),1.116(0.71),1.149(0.79),1.166(1.71),1.184(0.73),1.228(1.91),1.278(1.68),1.291(4.42), 1.309(8.19),1.327(4.14),1.381(0.70),1.507(1.73),1.520(1.61),1.535(1.64),1.568(0.69),1.737(0.63),1.775(1.48),1.788(2.14),1.798(2.10),1.809(1.73),1.820(1.70),2.005(0.41),2.032(2.15),2.040(3.48),2.054(5.96),2.065(5.63),2.076(3.11),2.328(0.71),2.367(0.51),2.474(1.41),2.524(2.92),2.558(2.48),2.599(2.19),2.611(3.64),2.622(2.47),2.641(1.28),2.652(1.75),2.665(1.41),2.711(0.54),3.432(0.50),3.653(0.98),3.737(8.71),3.754(1.02),3.764(0.54),3.771(0.63),3.814(0.58),3.836(8.44),3.872(5.20),4.119(0.45),4.132(0.45),4.137(0.42),4.357(3.69),4.369(6.99),4.381(3.73),4.397(1.29),4.415(3.38),4.433(3.32),4.451(1.21),4.463(0.41),4.472(0.41),5.344(2.22),6.767(1.50),6.774(13.78),6.779(5.45),6.791(5.03),6.796(16.00),7.120(1.81),7.127(15.91),7.132(5.25),7.144(4.97),7.149(14.17),7.156(2.15),11.357(0.40).
中間物349 (5S)-3-側氧基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-3-側氧基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(113mg,258μmol)溶於二氯甲烷(1.5ml)，於0℃下添加三氟乙酸(400μl,5.2mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到115mg(88%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.78),0.008(6.17),0.146(0.86),0.866(2.35),0.893(4.18),0.926(4.29),0.951(2.69),1.038(1.78),1.055(3.61),1.073(1.88),1.110(8.13),1.127(14.72),1.227(4.55),1.291(7.84),1.309(16.00),1.327(8.00),1.358(1.25),1.492(1.75),1.736(1.44),1.785(2.20),1.795(2.14),1.817(1.83),2.052(6.41),2.064(5.80),2.327(1.59),2.366(0.94),2.465(1.52),2.601(3.82),2.612(2.54),2.643(1.86),2.670(1.75),2.710(0.97),3.414(0.65), 3.431(1.86),3.449(1.83),3.467(0.71),3.859(1.78),3.895(13.78),3.903(13.73),3.940(1.96),4.371(7.48),4.382(11.03),4.396(8.89),4.415(10.17),4.433(9.93),4.451(5.59),7.438(9.57),7.459(12.99),7.569(13.54),7.589(10.01).
中間物350 (5S)-2-{[1-(2,4-二氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[1-(2,4-二氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(256mg,630μmol)溶於二氯甲烷(3.7ml)，於0℃下添加三氟乙酸(970μl,13mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到391mg(81%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]+
中間物351 (5S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(443mg,1.21mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.9ml,24mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到530mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=310[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62),-0.008(6.71),0.008(4.59),0.146(0.59),1.038(0.42),1.056(0.82),1.110(1.70),1.122(0.42), 1.175(0.48),1.181(0.40),1.227(0.42),1.291(6.89),1.309(13.99),1.327(6.97),1.392(1.44),1.475(1.13),1.488(1.88),1.522(2.43),1.534(3.07),1.550(1.54),1.569(0.80),1.787(2.21),1.799(3.27),1.810(3.22),1.821(2.85),1.832(2.72),1.988(0.80),2.063(4.96),2.075(8.83),2.084(8.61),2.092(8.01),2.104(4.30),2.328(0.73),2.367(0.62),2.570(3.82),2.603(3.86),2.614(5.91),2.625(4.13),2.645(2.19),2.656(2.80),2.668(2.25),2.710(0.82),3.432(0.44),3.449(0.44),4.397(1.83),4.415(5.54),4.433(5.58),4.448(6.82),4.460(11.96),4.473(6.07),4.517(0.42),4.783(0.99),4.805(3.20),4.844(15.73),4.860(16.00),4.899(3.40),5.097(1.19),5.127(1.32),5.475(1.65),5.753(0.97),7.047(2.49),7.052(2.65),7.069(5.60),7.074(5.92),7.090(3.24),7.095(3.35),7.221(3.60),7.227(3.42),7.246(5.56),7.251(5.25),7.271(3.80),7.277(3.66),7.290(3.64),7.307(4.64),7.311(7.06),7.328(6.95),7.349(3.11).
中間物352 (5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(371mg,970μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.5ml,19mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到580mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=326[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.110(1.55),1.157(0.51),1.175(1.15),1.192(0.58),1.227(0.70),1.404(1.18),1.520(1.43),1.534(1.96),1.548(1.29),1.561(0.93),1.580(0.48),1.802(1.27),1.813(1.85),1.824(1.81),1.836(1.52),1.847(1.48),1.988(1.90),2.073(4.52),2.092(4.73),2.099(5.07),2.108(4.79), 2.119(2.69),2.328(0.57),2.366(0.50),2.585(1.84),2.617(2.00),2.628(3.21),2.639(2.14),2.659(1.19),2.670(2.01),2.681(0.96),2.710(0.53),4.021(0.47),4.038(0.48),4.470(3.11),4.482(5.98),4.495(3.09),4.857(0.87),4.898(16.00),4.940(0.98),5.144(1.15),5.158(1.19),5.398(0.94),5.504(1.36),5.753(0.75),7.190(1.16),7.196(1.23),7.211(3.51),7.217(3.73),7.232(2.72),7.238(2.93),7.250(4.64),7.266(4.90),7.287(2.11),7.459(2.87),7.465(2.85),7.481(2.93),7.487(2.91).
中間物353 (5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(718mg,1.82mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(2.8ml,36mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到781mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=339[M+H]+
中間物354 (5S)-2-(4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-(4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(299mg,862μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟 乙酸(1.3ml,17mmol)。反應混合物於室溫下攪拌4小時後，減壓移除溶劑。得到397mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=292[M+H]+
中間物355 (5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(372mg,1.02mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.6ml,20mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到554mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
中間物356 (5S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(129mg,359μmol)溶於二氯甲烷(3.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(550μl,7.2mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到258mg(50%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
中間物357 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(465mg,1.21mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.9ml,24mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，再次添加三氟乙酸(0.19ml,2.4mmol)，混合物於室溫下攪拌3小時。減壓移除溶劑。813mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+
中間物358 (5S)-2-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(345mg,989μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.5ml,20mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到549mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.42min；MS(ESIpos)：m/z=293[M+H]+
中間物359 (5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(363mg,951μmol)溶於二氯甲烷(8.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.5ml,19mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到454mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=326[M+H]+
中間物360 (5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(450mg,1.23mmol)溶於二氯甲烷(12ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.9ml,25mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到380mg(100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.5min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
中間物361 (5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(340mg,941μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.4ml,19mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到484mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=306[M+H]+
中間物362 (5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(196mg,544μmol)溶於二氯甲烷，於室溫下添加三氟乙酸(420μl,5.5mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，再次添加三氟乙酸(840μl,11mmol)，混合物攪拌6小時。減壓移除溶劑。302mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.53min；MS(ESIpos)：m/z=305[M+H]+
中間物363 (5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(563mg,1.41mmol)溶於二氯甲烷(29ml)，於室溫下添加三氟乙酸(2.2ml,28mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到823mg(72%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.59min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.94),0.008(2.31),1.110(0.45),1.228(0.43),1.341(0.41),1.412(16.00),1.522(0.93),1.535(1.80),1.796(1.19),1.807(1.15),1.818(1.05),1.829(1.01),1.988(0.57),2.071(2.07),2.082(3.10),2.092(2.96),2.561(1.34),2.588(1.36),2.599(2.22),2.611(1.52),2.630(0.75),2.641(1.00),2.653(0.60),2.671(0.48),3.914(1.27),4.438(0.62),4.453(1.95),4.466(3.78),4.478(1.88),4.618(0.42),4.855(1.24),4.991(1.12),5.030(8.30),5.041(9.08),5.081(1.19),6.473(0.41),8.250(4.12),8.256(5.12),8.560(1.18),8.567(5.22),8.572(4.55).
中間物364 (5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(369mg,987μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.5ml,20mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到489mg(85%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+
中間物365 (5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(203mg,88%純度，465μmol)溶於二氯甲烷(5.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(720μl,9.3mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到284mg(89%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=329[M+H]+
中間物366 (5S)-3-側氧基-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-3-側氧基-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(322mg,826μmol)溶於二氯甲烷(7.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.3ml,17mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到344mg(82%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=334[M+H]+
中間物367 (5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(268mg,735μmol)溶於二氯甲烷(6.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.1ml,15mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到409mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.47),0.008(2.02),1.111(1.99),1.228(0.41),1.415(2.49),1.513(1.50),1.535(7.93),1.551(1.72),1.564(1.47),1.577(1.09),1.592(0.52),1.787(1.50),1.798(2.36),1.809(2.25),1.820(2.06),1.831(1.96),1.844(1.39),2.074(3.75),2.086(6.76),2.097(6.56),2.110(3.53),2.368(0.55),2.482(1.65),2.524(4.66),2.565(2.75),2.588(2.68),2.600(4.31),2.612(2.90),2.631(1.42),2.641(1.91),2.654(1.08),2.672(0.46),2.712(0.64),4.458(4.22),4.470(8.12),4.482(4.10),4.993(3.18),5.033(15.85),5.050(16.00),5.090(3.22),5.642(0.42),6.764(0.71),7.378(5.76),7.389(5.97),7.398(6.17),7.410(6.32),7.926(6.28),7.929(6.34),7.946(6.01),7.949(5.82),8.468(6.23),8.472(6.05),8.480(6.31),8.483(5.78).
中間物368 (5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(90.1mg,246μmol)溶於二氯甲烷(2.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(380μl,4.9mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到103mg(90%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=311[M+H]+
中間物369 (5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(256mg,89%純度，571μmol)溶於二氯甲烷(5.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(880μl,11mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到256mg(85%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
中間物370 (5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(735mg,66%純度，1.25mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.9ml,25mmol)。反應混合物於室溫下攪拌4天後，減壓移除溶劑。得到415mg(80%純度，80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=334[M+H]+
中間物371 (5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(283mg,89%純度，606μmol)溶於二氯甲烷(5.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(930μl,12mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到400mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
中間物372 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(450mg,1.23mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.9ml,25mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到380mg(66%純度，66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.51min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
中間物373 (5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(500mg,1.24mmol)溶於二氯甲烷(8.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.9ml,25mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到430mg(73%純度，73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.62min；MS(ESIpos)：m/z=349[M+H]+
中間物374 (5S)-2-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六 氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(92.0mg,229μmol)溶於二氯甲烷(2.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(350μl,4.6mmol)。反應混合物於室溫下攪拌72小時後，減壓移除溶劑。得到79.0mg(70%純度，100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=346[M+H]+
中間物375 (5S)-2-{[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(781mg,75%純度，1.23mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加三氟乙酸(1.9ml,25mmol)。反應混合物於室溫下攪拌72小時後，再次添加三氟乙酸(1.0ml,12.4mmol)，反應混合物於40℃下攪拌2小時。減壓移除溶劑。得到976mg(70%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+
中間物376 (5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(580mg,1.42mmol)溶於二氯甲烷(91μl)，於室溫下添 加三氟乙酸(2.2ml,28mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到1.01g(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.03),0.146(1.10),1.110(0.61),1.176(0.61),1.192(0.61),1.227(0.49),1.409(2.10),1.535(2.52),1.819(2.50),1.830(2.38),1.841(2.08),1.852(2.01),1.988(0.79),2.098(6.34),2.107(6.48),2.328(1.12),2.367(0.79),2.564(3.17),2.577(3.13),2.591(2.47),2.619(2.64),2.630(4.34),2.641(2.94),2.661(1.68),2.671(2.99),2.711(0.82),4.473(4.15),4.485(8.00),4.498(4.10),4.528(0.72),4.769(4.73),4.867(2.29),4.908(15.70),4.919(16.00),4.960(2.43),5.224(0.98),5.831(1.91),7.162(8.61),7.183(9.17),7.532(0.89),7.552(0.98),8.024(5.67),8.030(5.78),8.045(5.62),8.051(5.67),8.102(0.70),8.117(0.65),8.654(7.14),8.659(7.02),8.697(0.63).
中間物377 (5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(146mg,357μmol)溶於二氯甲烷(2.9ml)，於室溫下添加三氟乙酸(550μl,7.1mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到199mg(89%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.52min；MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.87),0.008(2.73),1.111(0.85),1.226(0.54),1.244(2.70),1.260(2.67),1.274(1.67),1.391(9.28),1.509(1.14),1.522(1.13),1.535(3.08),1.815(1.43),1.825(1.40),1.836(1.22),1.847(1.20),2.093(3.51),2.100(3.75),2.109(3.48),2.121(1.86),2.328(0.61),2.524(2.13),2.568(1.92),2.581(1.92),2.595(1.53),2.627(1.61),2.639(2.57),2.650(1.73), 2.670(1.47),2.679(1.38),2.692(0.70),4.479(2.53),4.491(4.87),4.503(2.51),4.893(0.40),4.934(16.00),4.974(0.48),5.839(1.06),7.703(0.95),7.893(3.04),7.897(5.36),7.903(3.24),7.919(0.56),8.465(5.32),8.469(5.56),8.643(4.66),8.649(4.90),9.090(0.42).
中間物378 (5S)-2-[2-(4-甲基苯基)-2-側氧基乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)-2-側氧基乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(226mg,99%純度，603μmol)溶於二氯甲烷(9.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(930μl,12mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到190mg(100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.13),1.110(1.66),1.419(0.45),1.535(2.08),1.566(0.73),1.577(0.67),1.828(0.81),1.861(0.67),1.988(0.60),2.098(1.30),2.109(2.54),2.121(2.51),2.328(0.50),2.366(0.49),2.398(16.00),2.580(1.52),2.594(1.27),2.607(1.36),2.621(1.07),2.635(1.10),2.647(1.65),2.658(1.19),2.687(0.71),2.710(0.63),4.466(1.43),4.480(2.76),4.491(1.53),5.221(11.53),7.359(4.46),7.380(5.04),7.912(5.54),7.933(5.39).
中間物379 (5RS,8RS)-8-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
取(5RS,8RS)-8-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(39.5mg,111μmol)溶於二氯甲烷(2.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(2.0ml,26mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。殘質與水及二氯甲烷混合。移除有機相，水相使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到27.2mg(82%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.03),0.008(2.37),0.854(0.43),1.162(6.13),1.179(6.09),1.194(1.00),1.200(0.78),1.210(0.80),1.235(3.03),1.259(1.66),1.298(1.05),1.878(0.53),1.888(0.41),1.900(0.43),2.074(0.43),2.110(0.53),2.141(1.26),2.148(1.20),2.245(0.73),2.271(11.10),2.327(0.46),2.518(2.94),2.523(2.66),2.669(0.61),2.674(0.46),2.685(0.45),2.700(0.64),2.709(0.70),2.716(0.77),2.731(0.58),4.471(0.92),4.478(1.27),4.487(0.82),4.492(0.88),4.739(0.98),4.778(2.39),4.825(2.35),4.864(1.01),5.754(2.62),7.105(0.61),7.127(16.00),7.145(0.72).
中間物380 (5S)-2-(環丙基甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-(環丙基甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(174mg,593μmol)溶於二氯甲烷(6.0ml)，於冰冷卻下添加三氟乙酸(3.0ml,39mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到231mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=238[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.18),0.262(1.91),0.274(8.08), 0.285(8.53),0.297(2.52),0.313(0.57),0.427(1.63),0.438(8.30),0.442(7.40),0.458(8.82),0.475(1.47),0.488(0.45),1.034(0.65),1.039(0.94),1.051(1.82),1.059(1.78),1.071(2.90),1.083(1.70),1.088(1.77),1.101(0.92),1.111(3.14),1.403(1.07),1.493(0.71),1.513(1.50),1.527(1.76),1.540(1.95),1.550(1.73),1.564(1.44),1.578(1.34),1.590(0.60),1.806(2.26),1.817(2.13),1.828(2.01),1.839(1.90),1.852(1.35),2.060(3.96),2.072(7.12),2.083(6.87),2.097(3.54),2.105(1.98),2.558(4.03),2.572(2.98),2.585(3.06),2.599(2.54),2.628(2.55),2.639(4.08),2.651(2.76),2.670(1.62),2.681(1.95),2.693(1.10),3.482(16.00),3.499(15.83),4.377(0.51),4.409(3.82),4.422(7.29),4.434(3.82),11.357(0.41).
中間物381 (5S)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(150mg,417μmol)溶於二氯甲烷(5.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(500μl,6.5mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到198mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.58),-0.008(5.47),0.008(4.55),0.146(0.64),1.030(0.46),1.045(0.49),1.106(2.56),1.110(3.05),1.176(0.43),1.235(0.52),1.311(2.50),1.326(2.02),1.338(2.38),1.423(1.31),1.505(0.82),1.535(12.52),1.554(1.92),1.566(1.80),1.744(0.46),1.865(2.23),1.875(2.20),1.887(1.98),1.897(1.86),1.909(1.40),2.111(3.66),2.123(6.38),2.133(6.11),2.328(1.16),2.367(1.25),2.524(3.18),2.625(1.16),2.640(1.50),2.652(1.25),2.668(4.21),2.683(2.81),2.695(2.90),2.710(3.30),2.739(2.38),2.751(3.97),2.762(2.63),2.782(1.28),2.793(1.83),2.806(0.95),4.114(3.30),4.525(5.50),4.538(9.65),4.550(5.16),5.754(1.40),6.751(8.85),6.788(9.83), 7.121(7.97),7.143(16.00),7.166(8.61),7.384(11.48),7.420(10.23),7.542(8.09),7.556(9.16),7.564(8.52),7.578(7.27).
中間物382 (5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(200mg,86%純度，452μmol)溶於二氯甲烷(4.5ml)，於室溫下添加三氟乙酸(2.0ml,26mmol)。反應混合物於室溫下攪拌3.5小時後，減壓移除溶劑。得到615mg(25%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=325[M+H]+
中間物383 (5S)-2-(4-溴苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-(4-溴苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(201mg,74%純度，365μmol)溶於二氯甲烷(3.7ml)，於室溫下添加三氟乙酸(500μl,6.5mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到268mg(47%純度，98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+
中間物384 (5S)-2-(3-溴苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-(3-溴苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(256mg,590μmol)溶於二氯甲烷(4.5ml)，於室溫下添加三氟乙酸(500μl,6.5mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到346mg(59%純度，98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+
中間物385 (5S)-2-(4-溴-2-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-(4-溴-2-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(135mg,317μmol)溶於二氯甲烷(3.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(300μl,3.9mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到174mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=370[M+H]+
中間物386 (5S)-3-側氧基-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(異構物1)
取(5S)-3-側氧基-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(異構物1)(97.0mg,235μmol)溶於二氯甲烷(2.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(200μl,2.6mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到154mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
中間物387 (5S)-3-側氧基-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(異構物2)
取(5S)-3-側氧基-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(異構物2)(86.0mg,209μmol)溶於二氯甲烷(2.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(200μl,2.6mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到133mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
中間物388 (5S)-3-側氧基-2-{[順式/反式-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-3-側氧基-2-{[順式/反式-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(非對映異構物混合物，2種異構 物)(112mg,264μmol)溶於二氯甲烷(5.0ml)，於室溫下添加三氟乙酸(500μl,6.5mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到153mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.53),-0.008(16.00),0.008(13.04),0.147(1.83),1.030(2.72),1.110(9.48),1.191(2.96),1.249(3.95),1.395(3.01),1.491(10.32),1.535(8.54),1.685(3.56),1.828(5.53),2.079(9.98),2.328(2.17),2.366(1.78),2.524(6.22),2.569(4.20),2.583(3.11),2.631(5.33),2.670(3.90),3.457(4.64),3.474(4.79),3.609(5.04),3.622(5.68),3.642(4.54),4.424(8.54),4.436(8.69),4.448(4.00),4.970(3.75).
中間物389 (5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(243mg,75%純度，506μmol)至THF(2.5ml)與水(2.5ml)中，添加氫氧化鋰(60.6mg,2.53mmol)。攪拌90min後，反應混合物於室溫下，與1N鹽酸水溶液混合。溶劑濃縮，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到264mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=347[M+H]+
中間物390 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(500mg,1.24mmol)至THF(10ml)中，添加乙醇鈉(850μl,21%乙醇溶液，2.3mmol)。反應混合物於0℃下攪拌15min及於室溫下隔夜。添加水，混合物使用1N鹽酸水溶液酸化。水相使用乙酸乙酯萃取，及有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到479mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.094(0.28),1.157(2.06),1.170(1.54),1.175(4.26),1.193(2.09),1.240(0.19),1.271(0.24),1.786(0.19),1.817(0.21),1.908(2.01),1.988(7.50),2.224(0.42),2.240(0.55),2.259(1.12),2.275(1.16),2.288(1.30),2.304(1.30),2.319(2.92),2.352(1.02),2.667(0.88),2.696(3.39),2.720(3.41),2.749(0.95),2.874(0.20),2.951(0.48),2.977(2.16),3.005(1.87),3.034(0.37),4.002(0.61),4.021(1.81),4.038(1.78),4.056(0.60),4.394(0.20),4.409(0.23),4.421(0.22),4.437(0.19),4.689(2.91),4.700(2.65),4.921(1.26),4.948(16.00),7.507(4.76),7.515(0.69),7.527(5.86),7.715(3.26),7.721(3.37),7.735(3.05),7.742(3.13),7.756(0.28),8.317(4.42),8.322(4.42),8.336(0.48),13.683(0.28).
中間物391 (5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)(480mg,1.10mmol)至THF(20ml)中，添加乙醇鈉(760μl,21%乙醇溶液，2.0mmol)。反應混合物於0℃下攪拌20min及於室溫下隔夜。添加冰水，混合物使用1N鹽酸水溶液酸化。水相使用乙酸乙酯萃取，及有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到577mg(88%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.57),0.008(0.56),1.157(4.39),1.169(1.76),1.175(9.00),1.192(4.46),1.908(1.38),1.988(16.00),2.266(0.42),2.283(0.44),2.296(0.49),2.311(0.46),2.328(1.28),2.366(0.50),2.524(0.59),2.675(0.40),2.706(1.29),2.729(1.28),2.986(0.84),3.014(0.71),4.003(1.29),4.021(3.80),4.038(3.75),4.056(1.23),4.701(0.89),4.706(1.09),4.717(0.99),5.047(0.49),5.076(5.23),7.900(0.82),7.920(2.75),7.933(1.79),7.937(1.59),7.954(0.60),7.958(0.60),8.659(1.66).
中間物392 (5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(440mg,964μmol)至THF(5.0ml)與水(5.0ml)中，添加氫氧化鋰(69.3mg,2.89mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與1N鹽酸水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取，及有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到372mg(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.91),-0.008(8.08),0.008(7.23),0.146(0.98),1.106(2.33),1.110(1.68),1.157(4.28),1.175(8.94),1.193(4.49),1.236(0.42),1.839(0.46),1.908(14.96),1.988(16.00),2.239(0.66),2.254(0.89),2.273(1.85),2.289(1.87),2.303(2.06),2.319(2.18),2.337(4.86),2.367(1.97),2.523(2.97),2.670(1.10),2.689(1.29),2.718(5.76),2.742(5.61),2.770(1.75),2.800(0.73),2.896(0.48),2.974(0.81),2.999(3.66),3.027(3.18),3.055(0.71),3.077(0.89),4.003(1.29),4.021(3.82),4.038(3.78),4.056(1.25),4.417(0.48),4.432(0.54),4.444(0.52),4.459(0.44),4.717(4.76),4.728(4.45),5.085(1.45),5.098(2.93),5.126(12.20),5.136(12.34),5.177(1.39),5.754(0.75),7.583(3.57),7.595(6.94),7.608(3.91),7.631(0.54),7.644(0.87),7.658(0.46),8.562(7.88),8.574(8.27),8.589(1.12),13.733(0.56).
中間物393 (5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(133mg,315μmol)至THF(1.5ml)與水(1.5ml)中，添加氫 氧化鋰(22.6mg,944μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與1N鹽酸水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取，及有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到113mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
中間物394 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(55.0mg,136μmol)至THF(1.0ml)與水(1.0ml)中，添加氫氧化鋰(9.76mg,408μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與1N鹽酸水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取，及有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到71.7mg(75%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
中間物395 3-側氧基-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加3-側氧基-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(85.0mg,77%純度，156μmol)至 THF(1.0ml)與水(1.0ml)中，添加氫氧化鋰(7.46mg,311μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與1N鹽酸水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取，及有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到113mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+
中間物396 2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-8-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
先添加2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-8-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(86.0mg,212μmol)至THF(1.0ml)與水(1.0ml)中，添加氫氧化鋰(10.2mg,425μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與1N鹽酸水溶液混合。水相使用乙酸乙酯萃取，及有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到85.4mg(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
中間物397 5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加3-側氧基-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(110mg,249μmol)至室溫下之THF(3.0ml)。隨後，添加HBTU(123mg,324μmol)與N,N-二異丙基乙胺(220μl,1.2mmol)。攪拌5min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(42.9mg,299μmol)，反應混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(矽膠，洗提液：二氯甲烷/甲醇梯度1/0，98/2)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到23.0mg(87%純度，16%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.99),-0.009(8.81),0.007(7.55),0.146(0.99),1.237(0.90),1.949(0.36),2.322(1.80),2.327(2.52),2.331(1.80),2.366(0.63),2.522(5.30),2.623(0.36),2.664(2.16),2.669(2.88),2.674(2.25),2.689(16.00),2.709(0.90),2.741(0.27),3.356(1.08),3.390(0.63),3.408(0.54),3.428(0.45),3.473(0.45),3.496(0.45),3.614(0.45),3.636(0.45),3.648(0.45),3.676(0.54),3.723(0.45),3.768(0.27),3.867(0.36),3.906(0.63),3.920(0.54),3.938(0.36),3.953(0.36),4.482(0.27),4.497(0.27),5.320(1.62),5.369(0.27),5.449(0.27),5.472(0.27),5.803(0.27),6.694(0.27),6.723(0.36),6.791(0.36),6.807(0.36),7.268(0.45),7.307(0.81),7.320(0.36),7.777(0.63),7.910(1.08),7.929(1.53),8.026(0.81),8.046(0.63),8.772(0.99),14.278(0.27).
中間物398 5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加3-側氧基-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(127mg,300μmol)至室溫下之THF(5.0ml)。隨後，添加HBTU(148mg,390μmol)與N,N-二異丙基乙胺(260μl,1.5mmol)。攪拌5min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(45.2mg,360μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到167mg(60%純度，70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
中間物399 2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-8-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(42.0mg,100μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(49.3mg,130μmol)與N,N-二異丙基乙胺(87μl,500μmol)。攪拌5min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(15.1mg,120μmol)，反應混合 物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到51.2mg(62%純度，69%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
中間物400 2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-8-(三氟甲基)-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(42.0mg,100μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(49.3mg,130μmol)與N,N-二異丙基乙胺(87μl,500μmol)。攪拌5min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(17.2mg,120μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到95.2mg(47%純度，92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=480[M+H]+
中間物401 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮
先添加(5S,8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)(39.0mg,92.6μmol)至室溫下之二氯甲烷(940μl)中，反應混合物冷卻至0℃。隨後，添加迪斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(98.2mg,232μmol)，反應混合物於0℃下攪拌15min及於室溫下隔夜。反應混合物與乙醚及硫代硫酸鈉(350mg)含於飽和碳酸氫鈉水溶液中之溶液混合。移除有機相，及使用乙醚萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到12.7mg(90%純度，31%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
中間物402 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮
先添加(5S,8RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)(51.7mg,86%純度，107μmol)至室溫下之二氯甲烷(1.1ml)中，反應混合物冷卻至0℃。隨後，添加迪斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(114mg,269μmol)，反應混合物於0℃下攪拌15min及於室溫下隔夜。反應混合物與乙醚及硫代硫酸鈉(350mg)含於飽和碳酸氫鈉水溶液中之溶液混合，及攪拌。移除有機相，水相使用乙醚萃取，及使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到25.8mg(75%純度，46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=412[M+H]+
中間物403 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮
取(5S,8RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)(66.9mg,90%純度，146μmol)溶於二氯甲烷(6.0ml,94mmol)，於室溫下添加氧化錳(IV)(254mg,2.92mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。懸浮液通過寅氏鹽(Celite)過濾，取濾液在減壓下濃縮。得到47.3mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=412[M+H]+
中間物404 (5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(16.2mg,67.8μmol)至乙腈(1.0ml)中。接著添加碳酸銫(33.2mg,102μmol)與5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶(14.0mg,71.2μmol)。於室溫下攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯至反應混合物中。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到22mg(11%純度，8%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
中間物405 (5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(22.0mg,ll%純度，6μmol)溶於1,4-二烷(200μl)，添加溶於1,4-二烷中之鹽酸(140μl,4.0M,550μmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到22mg(11%純度，>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+
中間物406 (5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5S,7R)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(500mg,1.79mmol)至乙腈(16ml)中。接著添加碳酸銫(1.46g,4.48mmol)與3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(432mg,1.88mmol)。反應混合物於室溫下攪拌72小時後，添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到859mg(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+
中間物407 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(500mg,2.09mmol)至乙腈(15ml)中。接著添加碳酸銫(1.36g,4.18mmol)與5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(395mg,2.19mmol)。反應混合物於室溫下攪拌72小時後，添加水與乙酸乙酯。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。 合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到793mg(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
中間物408 (5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
先添加(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(452mg,1.89mmol)至乙腈(41ml)中。接著添加碳酸銫(1.54g,4.72mmol)與3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶(476mg,2.65mmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到842mg(78%純度，91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
中間物409 (5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(859mg,1.82mmol)至THF(21ml)中。添加乙醇鈉溶液 (1.09g,3.36mmol,21%重量比)。反應混合物於0℃下攪拌20min及於室溫下隔夜。反應混合物與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到846mg(>100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H]+
中間物410 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(793mg,2.07mmol)溶於二氯甲烷(15ml)，於室溫下添加三氟乙酸(3.2ml,41mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，再加一份三氟乙酸(0.64ml,8.2mmol)，反應混合物於室溫下再攪拌1.5小時。減壓移除溶劑。得到676mg(89%純度，89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+
中間物411 (5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(842mg,2.20mmol)溶於二氯甲烷(14.1ml)，於室溫下添加三氟乙酸(3.4ml,44mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到1.45g(58%純度，117%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.53min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+
中間物412 (5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(300mg,1.07mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(700mg,2.15mmol)與3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶鹽酸鹽(254mg,96%純度，1.13mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再添加3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶鹽酸鹽(254mg,96%純度，1.13mmol)，於60℃下加熱隔夜。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，及分離有機相。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到348mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.187(1.01),1.199(7.45),1.204(2.57),1.216(16.00),1.234(7.55),1.769(0.74),1.799(1.54),1.830(1.61),1.860(0.83),2.073(0.42),2.482(0.94),2.521(0.84),2.716(1.04),2.746(1.26),2.756(1.70),2.786(1.98),2.867(1.23),2.873(1.39),2.877(1.27),2.902(0.68),2.907(0.77),2.913(0.75),3.056(0.40),3.069(0.55),3.077(0.63),3.087(0.58),3.098(0.57),4.145(0.51),4.154(1.19),4.159(1.36),4.171(3.77),4.177(3.81),4.189(3.90),4.195(3.66),4.207(1.35),4.213(1.28),4.222(0.43),4.525(1.71),4.539(1.98), 4.553(1.89),4.567(1.64),4.982(1.78),5.021(4.32),5.069(5.20),5.109(1.75),8.118(2.64),8.124(2.83),8.139(2.69),8.145(2.80),8.543(0.91),8.548(5.70),8.555(5.07).
中間物413 (5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(600mg,2.15mmol)至乙腈(10ml)中。接著添加碳酸銫(1.75g,5.37mmol)與2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(387mg,2.36mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜後，於60℃下隔夜。再添加2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(100mg,0.61mmol)，反應混合物於60℃下加熱1小時後，於室溫下48小時。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，及分離有機相。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到734mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+
中間物414 (5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯
取(5S)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(154mg,645μmol)溶於乙腈(14ml)中。添加碳酸銫(525mg,1.61mmol)與3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(164mg,838μmol)，於50℃下攪拌5小時及於室溫下隔夜。減壓移除大部份溶劑，添加水與乙酸乙酯，及分離有機相。水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到26.4mg(83%純度，9%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
中間物415 (5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(348mg,824μmol)至THF(10ml)中，添加乙醇鈉溶液(494mg,1.52mmol,21%重量比之乙醇溶液)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到289mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
中間物416 (5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物，4種異構物)(734mg,93%純度，1.69mmol)至THF(20ml)中，添加乙醇鈉溶液(1.01g,3.12mmol,21%重量比之乙醇溶液)。反應混合物於0℃下攪拌20min後，於室溫下隔夜。反應混合物與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到213mg(32%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=379[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.309(1.32),1.324(2.78),1.341(1.44),1.774(0.56),1.804(0.56),2.064(0.56),2.072(0.41),2.096(0.40),2.169(0.58),2.224(1.06),2.240(1.22),2.259(2.88),2.275(3.39),2.301(9.72),2.332(2.28),2.455(0.76),2.636(2.41),2.666(8.01),2.701(8.02),2.743(1.91),2.785(0.63),2.849(0.55),2.949(5.55),2.979(4.61),3.848(0.90),4.073(0.62),4.090(1.31),4.108(1.11),4.113(1.20),4.391(0.55),4.405(0.62),4.418(0.62),4.433(0.53),4.665(5.53),4.671(7.00),4.680(5.72),4.685(5.62),4.836(0.65),4.857(0.88),4.874(0.78),4.898(1.52),4.964(3.41),4.998(11.30),5.030(10.17),5.066(2.90),7.468(0.68),7.495(0.65),7.937(3.94),7.943(4.33),7.962(6.26),7.966(6.71),7.984(4.12),7.990(4.32),8.051(1.42),8.420(0.48),8.468(14.61),8.473(16.00),13.619(0.72).
中間物417 (5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸
取(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸第三丁酯(1.13g,2.83mmol)溶於二氯甲烷(180μl)，於室溫下添加三氟乙酸(4.4ml,57mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜後，減壓移除溶劑。得到980mg(101%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
中間物418 (5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮
取(5S,8RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)(58.0mg,120μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加氧化錳(IV)(209mg,2.41mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。懸浮液通過寅氏鹽(Celite)過濾，取濾液在減壓下濃縮。得到49.4mg(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=480[M+H]+
中間物419 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮
取(5S,8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)(103mg,85%純度，211μmol)溶於二氯甲烷(8.7ml)，於室溫下添加氧化錳(IV)(366mg,4.21mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。懸浮液通過寅氏鹽(Celite)過濾，取濾液在減壓下濃縮。得到79.4mg(88%純度，81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=412[M+H]+
中間物420 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮
取(5S,8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)(48.1mg,86%純度，108μmol)溶於二氯甲烷(800μl)，於室溫下添加氧化錳(IV)(188mg,2.17mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。懸浮液通過寅氏鹽(Celite)過濾，取濾液在減壓下濃縮。得到37.1mg(63%純度，57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
中間物421 (5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮
取(5S,8RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)(112mg,270μmol)溶於二氯甲烷(10ml)，於室溫下添加氧化錳(IV)(469mg,5.39mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。懸浮液通過寅氏鹽(Celite)過濾，取濾液在減壓下濃縮。得到61.3mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
中間物422 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮(異構物1)
先添加(5S,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)(30.0mg,69.9μmol)至室溫下之二氯甲烷(180μl)中， 反應混合物冷卻至0℃。隨後，添加迪斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(35.6mg,83.8μmol)，反應混合物於0℃下攪拌15min及於室溫下2小時。再度添加迪斯-馬丁高碘烷(35.6mg,83.8μmol)，並攪拌混合物隔夜。反應混合物與乙醚及硫代硫酸鈉含於飽和碳酸氫鈉水溶液中之溶液混合，直到兩相都均勻為止。有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.60mg(5%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.86),-0.044(0.28),-0.035(0.39),-0.033(0.39),-0.029(0.51),-0.027(0.51),-0.024(0.56),-0.022(0.85),-0.020(1.01),-0.016(1.69),-0.009(16.00),0.007(14.08),0.013(2.08),0.015(1.18),0.018(0.85),0.020(0.56),0.023(0.56),0.025(0.45),0.029(0.34),0.146(1.75),2.113(0.34),2.135(0.34),2.151(0.39),2.193(0.28),2.238(0.45),2.266(0.56),2.292(0.39),2.323(1.35),2.327(1.86),2.331(1.46),2.366(2.37),2.396(0.45),2.424(0.23),2.431(0.28),2.453(0.34),2.523(4.73),2.525(3.66),2.558(1.58),2.612(0.68),2.622(0.62),2.646(0.28),2.664(1.46),2.669(1.80),2.674(1.35),2.709(2.08),3.364(0.56),3.391(0.34),3.400(0.34),3.418(0.28),3.435(0.34),3.507(0.28),3.534(0.34),3.544(0.34),3.651(0.62),3.673(0.56),3.681(0.68),3.702(0.51),3.711(0.56),3.749(0.34),3.792(0.23),3.815(0.34),3.841(0.68),3.889(0.39),3.919(0.39),3.948(0.34),5.029(0.68),5.068(0.45),5.081(0.85),5.185(0.51),5.224(2.14),5.239(1.52),5.245(1.86),5.285(0.73),5.417(0.51),5.541(0.28),7.928(0.96),7.948(2.93),7.965(1.52),7.987(0.51),8.535(0.45),8.699(1.75).
中間物423 (5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮
取(5S,8SR)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)(93.0mg,201μmol)溶於二氯甲烷(2.0ml)，於室溫下添加氧化錳(IV)(349mg,4.01mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。懸浮液通過寅氏鹽(Celite)過濾，取濾液在減壓下濃縮。得到75.5mg(82%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
操作實例： 實例1 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(70.0mg,296μmol)溶於5.0ml乙腈中，添加碳酸銫(145mg,444μmol)與1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(85.0mg,356μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物與1ml水攪拌，及經製備性HPLC分離(GromSil 120 ODS-4HE，250x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)：0min 0% B，6min 10%B，27min 95% B，38min 95% B，40min 0%B。每次分離之操作時間40min。檢測：210nm)。合併含產物之濾份， 濃縮，及冷凍乾燥。依此方式，得到92mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.61-1.84(m,4H),1.86-2.11(m,4H),2.45-2.68(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.21-3.41(m,2H，部份與水訊號重疊),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.75(dd,1H),4.92(s,2H),7.41-7.47(m,2H),7.68-7.74(m,2H).
實例2 (5RS)-2-(4-第三丁基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(50.0mg,212μmol)溶於3.0ml乙腈中後，添加碳酸銫(103mg,317μmol)與1-(溴甲基)-4-第三丁基苯(47μl,250μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物與1ml水攪拌，及經製備性HPLC分離(GromSil 120 ODS-4HE,250x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)：0min 0% B，6min 10%B，27min 95% B，38min 95% B，40min 0%B。每次分離之操作時間40min。檢測：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及冷凍乾燥。依此方式，得到63mg(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(s,9H),1.61-1.84(m,4H),1.87-2.10(m,4H),2.46-2.65(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.21-3.41(m,2H，部份與水訊號重疊),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.70-4.73(m,3H),7.13-7.18(m,2H),7.31-7.37(m,2H).
實例3 (5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(50.0mg,212μmol)溶於3.0ml乙腈中後，添加碳酸銫(103mg,317μmol)與1-[(1RS)-1-溴乙基]-4-氯苯(消旋物)(55.7mg,254μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物與1ml水攪拌，及經製備性HPLC分離(GromSil 120 ODS-4HE,250x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)：0min 0% B，6min 10%B，27min 95% B，38min 95% B，40min 0%B。每次分離之操作時間40min。檢測：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及冷凍乾燥。依此方式，得到56mg(71%理論值)標題化合物之非對映異構物混合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.57-1.64(m,3H),1.64-1.82(m,4H),1.86-2.10(m,4H),2.50-2.69(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.18-3.39(m,2H，部份與水訊號重疊),3.41-3.50(m,1H),3.56-3.65(m,1H),4.67-4.75(td,1H),5.25-5.33(m,1H),7.28-7.41(m,4H).
另一批相同標題化合物：取(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(392mg,90%純度，1.10mmol)溶於12ml THF中。添加三乙基胺(310μl,2.2mmol)、HATU(542mg,1.43mmol)與吡咯啶(110μl,1.3mmol)，混合物於氬氣與室溫下攪拌2h。操作時，混合物加水稀釋後，大幅在減壓下濃縮。殘質溶於乙酸乙酯/水。萃取及移除有機相後，水相再使用乙酸乙酯萃取2次。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，及經硫酸鈉脫水。取濃縮及減壓乾燥後殘留之殘質溶於乙腈/水，分成2批，經製備性HPLC純化(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。將合併之含產物濾份在減壓下濃縮及 乾燥。依此方式，得到293mg 56mg(98%純度，70%理論值)標題化合物之消旋性非對映異構物混合物。
實例4 (5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物3)
取(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)經過兩次於對掌相上操作之製備性液相層析法分離。首先，於對掌相上進行之製備性液相層析法分離立體異構物4[樣本製備：392mg溶於10ml乙醇；注射體積：2.0ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 50mm；洗提液：乙醇，流速：15.0ml/min；溫度50℃；UV檢測：220nm]。產生61mg最後洗提出之立體異構物4。
第二步驟，取包含其餘三種立體異構物之合併濾份再次溶解及分離[樣本含於10ml乙醇中；注射體積：0.4ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 50mm；洗提液：水/乙醇：等濃度50%乙醇；流速：15.0ml/min；溫度50℃；UV檢測：220nm]。依溶出之順序，產生51mg異構物1，62mg異構物2與53mg異構物3。
異構物3：
比旋光度：-145.16(589nm,0.2450g/100cm3 MeOH)
分析性對掌性HPLC：Rt=4.74min，d.e./e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 250 x 4.6mm；洗提液：乙醇；流速：1ml/min；50℃；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.61(d,3H),1.68-1.74(m,2H)；1.74-1.83(m,2H),1.87-1.98(m,3H),1.98-2.07(m,1H),2.50-2.59(m, 1H，部份被溶劑訊號遮蔽),2.65(dt,1H),3.21-3.39(m,2H，部份與水訊號重疊),3.45(dt,1H),3.60(dt,1H),4.70(dd,1H),5.28(q,1H),7.30-7.34(m,2H),7.36-7.40(m,2H).
實例5 (5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物4)
取(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)經過兩次於對掌相上操作之製備性液相層析法分離。首先，於對掌相上進行製備性液相層析法分離立體異構物4[樣本製備：392mg溶於10ml乙醇；注射體積：2.0ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 50mm；洗提液：乙醇，流速：15.0ml/min；溫度50℃；UV檢測：220nm]。產生61mg最後洗提出之立體異構物4。
第二步驟，取包含其餘三種立體異構物之合併濾份再次溶解及分離[樣本含於10ml乙醇；注射體積：0.4ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 50mm；洗提液：水/乙醇：等濃度50%乙醇；流速：15.0ml/min；溫度50℃；UV檢測：220nm]。依溶出之順序，產生51mg異構物1，62mg異構物2與53mg異構物3。
異構物4：
分析性對掌性HPLC：Rt=12.6min，d.e./e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 250 x 4.6mm；洗提液：乙醇；流速：1ml/min；50℃；UV檢測：220nm]。
比旋光度：+134.80(589nm,0.2500g/100cm3 MeOH)
LC-MS(方法4)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.60(d,3H),1.63-1.82(m,4H), 1.85-2.09(m,4H),2.50-2.61(m,1H，部份被溶劑訊號遮蔽),2.65(dt,1H),3.23(dt,1H),3.28-3.36(m,1H，部份與水訊號重疊),3.45(dt,1H),3.60(dt,1H),4.72(dd,1H),5.29(q,1H),7.29-7.33(m,2H),7.37-7.41(m,2H).
實例6 (5RS)-2-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(50.0mg,212μmol)溶於3.0ml乙腈中後，添加碳酸銫(103mg,317μmol)與1-(溴甲基)-4-(甲基磺醯基)苯(68.5mg,275μmol)，混合物於室溫與氬氣下攪拌隔夜。操作時，混合物與1ml水攪拌，及經製備性HPLC分離(GromSil 120 ODS-4HE,250x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)：0min 0% B，6min 10%B，27min 95% B，38min 95% B，40min 0%B。每次分離之操作時間40min。檢測：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及冷凍乾燥。依此方式，得到71mg(82%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.61-1.84(m,4H),1.87-2.12(m,4H),2.47-2.69(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.20(s,3H),3.22-3.40(m,2H，部份與水訊號重疊),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.76(dd,1H),4.94(s,2H),7.45-7.51(m,2H),7.87-7.92(m,2H).
實例7 (5RS)-2-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(50.0mg,212μmol)溶於3.0ml乙腈中後，添加碳酸銫(103mg,317μmol)與1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(60.2mg,254μmol)，混合物於室溫與氬氣下攪拌隔夜。操作時，混合物與1ml水攪拌，及經製備性HPLC分離(GromSil 120 ODS-4HE,250x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)：0min 0% B，6min 10%B，27min 95% B，38min 95% B，40min 0%B。每次分離之操作時間40min。檢測：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及冷凍乾燥。所得產物如上述經製備性HPLC純化第二次。依此方式，在再度濃縮與冷凍乾燥後，得到29mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.61-1.84(m,4H),1.87-2.11(m,4H),2.46-2.66(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.21-3.40(m,2H，部份與水訊號重疊),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.73(dd,1H),4.80(s,2H),,7.11-7.17(m,2H),7.20(s,1H)7.25-7.31(m,2H).
實例8 (5RS)-2-(3-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(45.0mg,190μmol)與碳酸銫(93.1mg,286μmol)懸浮於3.0ml乙腈中後，添加1-(溴甲基)-3-甲基苯(31μl,230μmol)，混合物先於室溫下攪拌2h後，再經過隔夜。操作時，混合物使用乙酸乙酯與水稀釋，移除有機相。水相再使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌後，經硫酸鈉脫水。所得殘質過濾及在減壓下濃縮後，溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及冷凍乾燥，再度經過在減壓下濃縮。依此方式，得到35.1mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.63-1.84(m,4H),1.88-2.09(m,4H),2.28(s,3H),2.45-2.65(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.26(dt,1H)3.36(dt,1H)3.40-3.66(m,2H，部份與水訊號重疊),4.70-4.79(m,3H),6.99-7.10(m,3H),7.21(t,1H).
實例9 (5RS)-2-[4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(55.0mg,233μmol)與碳酸銫(114mg,349μmol)懸浮於3.0ml乙腈中後，添加5-[4-(溴甲基)苯基]-3-甲基-1,2,4-二唑(70.7mg,279μmol)，混合物先於室溫下攪拌2h後，經過隔夜。操作時，抽吸濾出所出現之沉澱物，及使用乙腈洗滌。濾液濃縮，溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱： Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及減壓乾燥。依此方式，得到42.0mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.64-1.85(m,4H),1.88-2.12(m,4H),2.42(s,3H),2.45-2.70(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.20-3.57(m,3H，部份與水訊號重疊),3.63(dt,1H),4.73-4.78(m,1H),4.93(s,2H),7.44-7.48(m,2H),8.04-8.08(m,2H).
實例10 (5RS)-2-[4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(60.0mg,254μmol)與碳酸銫(124mg,381μmol)懸浮於3.0ml乙腈中後，添加5-[4-(溴甲基)苯基]-3-甲基-1,2,4-二唑(70.7mg,279μmol)，混合物於室溫下攪拌一個週末。操作時，抽吸濾出所出現之沉澱物，取濾液濃縮。在減壓下濃縮後，經層析法純化(儀器：Waters Prep LC/MS System，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30mm；洗提液A：水；洗提液B：乙腈，流速：65ml/min加5ml 2%甲酸之水溶液，室溫，波長200-400nm，柱上注射(at-column)(完全注射)；梯度型態：0至2min 10%洗提液B，2至2.2min到達20%洗提液B，2.2至7min到達60%洗提液B，7至7.5min到達92%洗提液B，7.5至9min保持92% B)。取產物濾份冷凍乾燥。產生57.6mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.62-1.85(m,4H),1.88-2.12(m,4H),2.48-2.72(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),2.86(s,3H),3.22-3.41(m,2H，部份與水訊號重疊),3.47(dt,1H),3.63(dt,1H),4.76(dd,1H),4.84-4.95(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.93-7.98(m,2H).
實例11 (5RS)-2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(75.4mg,316μmol)與碳酸銫(154mg,474μmol)懸浮於3.0ml乙腈中後，添加5-(溴甲基)茚滿(100mg，約80%純度，約379μmol)，混合物於室溫下攪拌1.5h後，靜置於室溫下一個週末。為了進一步轉化，再次添加碳酸銫(206mg,632μmol)與5-(溴甲基)茚滿(100mg，約80%純度，約379μmol)，混合物於室溫下攪拌4h。操作時，抽吸濾出所出現之沉澱物，並棄置不要。濾液濃縮，溶於乙腈/DMSO/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，250x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min90% A，27min 5%A，38min 5%A，38min 5%A，39min 90% A；流速：50ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及減壓乾燥。依此方式，得到77.2mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=367[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.64-1.74(m,2H),1.79(quint；2H)1.88-2.09(m,6H),2.46-2.64(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),2.81(t,4H),3.25(dt,1H),3.36(dt,1 H),3.42-3.68(m,2H，部份與水訊號重疊),4.67-4.79(m,3H),6.99(d,1H),7.09(s,1H),7.16(d,1H).
實例12 (5RS)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(30.0mg,127μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(62.1mg,190μmol)與3-(溴甲基)-5-甲基-1,2,4-二唑(23.6mg,133μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到19.0mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.48min；MS(ESIpos)：m/z=333[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.701(0.70),1.713(0.92),1.717(0.99),1.727(0.86),1.776(1.37),1.789(2.33),1.803(1.73),1.817(0.51),1.899(0.57),1.913(1.61),1.926(2.10),1.940(1.46),1.952(0.51),1.969(0.52),1.979(0.49),2.023(0.40),2.040(0.41),2.052(0.41),2.518(0.65),2.522(0.41),2.568(3.66),2.573(16.00),2.590(1.04),2.598(1.52),2.866(2.48),3.247(0.78),3.256(0.75),3.260(0.64),3.270(1.32),3.284(1.11),3.310(3.45),3.324(2.02),3.338(1.66),3.348(0.84),3.352(0.93),3.362(0.92),3.376(0.44),3.460(0.74),3.466(0.54),3.474(0.47),3.480(0.91),3.494(0.41),3.599(0.41),3.613(0.84),3.619(0.43),3.626(0.48),3.633(0.70),4.494(1.93),4.720(0.77),4.727(0.88),4.732(0.99),4.740(0.78),4.857(1.33),4.889(3.17),4.928(3.18),4.960(1.36).
實例13 (5RS)-2-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(40.0mg,169μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(82.7mg,254μmol)與5-(溴甲基)-3-甲基-1,2-唑(32.8mg,186μmol)。於室溫下攪拌2天後，反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到18.6mg(33%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.87),0.008(0.76),1.686(0.49),1.709(0.99),1.720(1.17),1.732(0.87),1.753(0.57),1.772(1.53),1.789(2.62),1.806(2.01),1.822(0.60),1.892(0.62),1.909(1.85),1.925(2.33),1.942(1.50),1.959(0.66),1.972(0.52),1.983(0.78),1.995(0.71),2.004(0.63),2.014(0.50),2.019(0.48),2.030(0.68),2.039(0.56),2.046(0.46),2.055(0.49),2.201(16.00),2.215(0.69),2.417(0.49),2.523(1.09),2.565(0.86),2.580(0.74),2.590(0.68),2.602(1.21),2.615(0.66),2.643(0.48),3.242(0.75),3.254(0.74),3.271(1.33),3.288(0.70),3.322(0.97),3.339(1.33),3.351(0.50),3.357(0.70),3.369(0.78),3.454(0.86),3.462(0.63),3.471(0.53),3.479(1.08),3.496(0.47),3.589(0.50),3.606(1.03),3.614(0.52),3.623(0.59),3.631(0.79),3.703(0.42),4.495(0.41),4.510(0.41),4.723(0.92),4.732(1.05),4.738(1.20),4.747(0.90),4.940(4.70),4.982(0.54),6.223(3.16).
實例14 (5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(40.0mg,169μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(82.7mg,254μmol)與4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(47.9mg,186μmol)。攪拌48h後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到48.9mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.00),0.008(1.79),1.235(0.49),1.681(1.63),1.695(1.81),1.706(1.87),1.719(2.35),1.731(2.76),1.743(2.21),1.756(2.58),1.774(5.53),1.792(8.57),1.809(6.54),1.819(2.30),1.826(3.06),1.837(3.80),1.845(1.54),1.854(1.49),1.893(2.04),1.910(5.29),1.926(6.37),1.943(3.93),1.960(1.38),1.975(1.13),1.987(1.15),2.000(1.81),2.020(3.43),2.045(1.84),2.056(1.54),2.063(1.50),2.071(1.41),2.080(0.76),2.091(0.52),2.327(0.60),2.519(4.26),2.563(2.70),2.573(2.53),2.588(2.17),2.602(2.17),2.614(3.60),2.626(2.07),2.644(1.03),2.656(1.47),2.669(1.30),2.710(0.51),3.097(1.58),3.233(1.25),3.250(2.51),3.262(2.74),3.279(4.78),3.297(3.97),3.328(2.43),3.346(4.21),3.358(1.68),3.364(2.26),3.376(2.38),3.393(1.08),3.443(1.37),3.460(2.81),3.468(2.17),3.478(1.79),3.485(3.40),3.502(1.52),3.593(1.77),3.610(3.23),3.618(1.80),3.627(1.95),3.635(2.43),3.652(1.15),3.711(0.75),4.755(3.09),4.764(3.43),4.769(4.01),4.779(2.85),4.948(16.00),4.985(0.48),7.248(3.78),7.268(4.07),7.296(3.67),7.326(3.62),7.755(2.93),7.775(5.28),7.794(2.72).
實例15 (5RS)-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(40.0mg,169μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(82.7mg,254μmol)與4-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽(33.2mg,186μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，再於85℃下24h。冷卻至室溫後，添加水與乙酸乙酯至反應混合物中。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。水相使用碳酸氫鈉調至pH 7。減壓移除溶劑，殘質懸浮於乙醇。混合物過濾。取濾液濃縮。得到51.6mg(94%純度，84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.51min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.03),-0.008(8.61),0.008(8.84),0.146(0.99),1.038(4.77),1.055(9.73),1.072(4.87),1.355(0.51),1.679(0.92),1.692(1.03),1.704(0.90),1.763(1.74),1.780(3.17),1.797(5.03),1.814(3.79),1.833(1.56),1.912(1.91),1.920(2.09),1.927(2.48),1.935(2.30),1.945(1.86),1.952(1.54),2.055(2.57),2.328(1.26),2.366(0.94),2.523(4.09),2.568(1.54),2.583(1.35),2.594(1.42),2.609(1.19),2.618(1.26),2.629(1.81),2.642(1.29),2.673(16.00),2.698(2.66),2.710(1.22),3.087(0.44),3.247(0.78),3.264(1.52),3.277(1.38),3.293(2.27),3.310(1.08),3.335(1.19),3.352(2.36),3.370(1.38),3.382(1.33),3.399(0.76),3.413(1.97),3.431(5.39),3.449(5.39),3.459(1.01),3.466(2.18),3.476(1.77),3.484(1.45),3.501(2.20),3.518(1.19),3.593(1.65),3.610(2.43),3.626(1.86),3.634(2.11),3.652(1.56),3.725(1.54),4.020(1.93),4.753(0.46),4.791(1.58),4.805(2.59),4.815(1.52),4.930(0.85),5.057(0.48),5.101(4.04),5.112(3.93),5.157(0.48),7.543(1.58),7.555(1.61),7.575(2.75),7.833(0.57),8.664(0.57),8.679(0.73),8.703(2.85),8.717(2.53).
實例16 (5RS)-2-(3-氟苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(50.0mg,212μmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(103mg,317μmol)與1-(溴甲基)-3-氟苯(42.0mg,222μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到48.0mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=345[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.74),-0.008(6.59),0.008(5.85),0.146(0.74),1.673(0.74),1.685(1.06),1.699(1.41),1.709(1.99),1.722(2.31),1.733(1.90),1.746(0.96),1.755(1.35),1.773(3.66),1.791(6.30),1.808(4.79),1.824(1.38),1.893(1.48),1.910(4.24),1.926(5.17),1.943(3.15),1.960(1.38),1.983(1.03),1.994(1.80),2.005(1.73),2.021(1.22),2.036(1.48),2.047(1.06),2.053(1.03),2.062(1.06),2.072(3.92),2.088(0.42),2.322(0.58),2.327(0.84),2.332(0.61),2.366(0.64),2.518(3.63),2.522(3.05),2.564(2.02),2.579(1.61),2.593(1.51),2.605(2.80),2.617(1.54),2.636(0.71),2.647(1.09),2.660(0.84),2.665(0.80),2.669(0.93),2.674(0.71),2.709(0.74),3.230(0.90),3.247(1.83),3.259(1.90),3.276(3.31),3.294(2.38),3.328(2.60),3.346(3.44),3.357(1.29),3.364(1.73),3.375(1.96),3.393(0.93),3.439(1.00),3.457(2.12),3.464(1.54),3.474(1.22),3.482(2.70),3.499(1.19),3.595(1.22),3.611(2.41),3.619(1.19),3.628(1.41),3.636(1.86),3.653(0.84),4.740(2.22),4.750(2.47),4.756(2.89),4.765(2.18),4.836(16.00),7.005(1.77),7.031(1.90),7.036(1.70),7.057(2.86),7.076(3.37),7.087(0.96),7.103(1.86),7.110(1.67),7.124(1.09),7.131(1.03),7.356(1.83),7.372(2.09),7.376(2.70),7.391(2.67),7.396(1.67), 7.411(1.41).
實例17 (5RS)-2-(3,4-二氟苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(50.0mg,212μmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(103mg,317μmol)與4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(46.0mg,222μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到51.4mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=363[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.10),0.008(0.79),1.659(0.87),1.666(0.94),1.678(1.26),1.692(1.49),1.720(2.53),1.730(1.97),1.744(1.22),1.755(1.63),1.773(4.14),1.791(6.91),1.808(5.24),1.824(1.51),1.893(1.74),1.909(4.73),1.926(5.77),1.942(3.55),1.960(1.63),1.983(1.35),1.994(2.27),2.007(2.54),2.016(1.71),2.034(1.69),2.044(1.27),2.051(1.22),2.060(1.18),2.069(0.65),2.079(0.40),2.519(2.58),2.561(2.09),2.576(1.78),2.591(1.72),2.603(3.08),2.615(1.71),2.633(0.78),2.645(1.17),2.657(0.59),3.229(1.01),3.246(2.10),3.258(2.34),3.275(4.13),3.293(3.31),3.325(2.59),3.343(3.64),3.355(1.42),3.361(1.92),3.373(2.02),3.391(0.93),3.438(1.10),3.456(2.33),3.463(1.76),3.473(1.45),3.480(2.91),3.497(1.27),3.592(1.40),3.609(2.74),3.617(1.46),3.625(1.61),3.633(2.09),3.650(0.96),4.737(2.62),4.746(2.87),4.752(3.26),4.761(2.48),4.816(16.00),7.061(1.51),7.067(1.55),7.072(1.61), 7.077(1.78),7.083(1.77),7.087(1.69),7.093(1.61),7.230(1.48),7.235(1.43),7.249(1.57),7.255(1.72),7.258(1.78),7.264(1.49),7.278(1.47),7.283(1.38),7.373(1.70),7.394(3.23),7.400(1.93),7.415(1.77),7.421(3.17),7.442(1.48).
實例18 (5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(50.0mg,212μmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(103mg,317μmol)與4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(49.7mg,222μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到57.0mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=379[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.11),1.666(0.83),1.679(1.17),1.692(1.58),1.703(2.12),1.717(2.65),1.727(2.06),1.755(1.33),1.773(4.00),1.790(6.78),1.807(5.21),1.824(1.52),1.892(1.58),1.909(4.70),1.926(5.86),1.942(3.78),1.960(1.52),1.978(1.20),1.989(2.08),2.001(2.02),2.016(1.38),2.031(1.61),2.042(1.22),2.049(1.16),2.057(1.13),2.067(0.64),2.084(0.41),2.328(0.44),2.561(2.11),2.576(1.68),2.590(1.62),2.602(3.04),2.614(1.70),2.632(0.75),2.644(1.17),2.656(0.60),2.670(0.54),2.710(0.50),3.226(0.91),3.243(1.93),3.256(1.96),3.273(3.44),3.290(2.06),3.326(2.63),3.344(3.57),3.356(1.39),3.362(1.83),3.374(2.03),3.391(0.92),3.436(1.07),3.453(2.27),3.461(1.71),3.471(1.36),3.478(2.85),3.495(1.24),3.591(1.30),3.608(2.66), 3.616(1.36),3.625(1.55),3.633(2.06),3.649(0.94),4.737(2.43),4.746(2.77),4.752(3.15),4.761(2.37),4.818(16.00),7.219(1.38),7.225(1.49),7.231(1.52),7.241(2.09),7.246(2.05),7.252(1.89),7.258(1.86),7.371(3.67),7.394(4.98),7.415(2.94),7.430(2.84),7.435(2.61),7.448(2.75),7.453(2.63).
實例19 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(50.0mg,212μmol)至乙腈(3.0ml)中。接著添加碳酸銫(103mg,317μmol)與1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(53.1mg,222μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到60.6mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.664(0.98),1.668(0.95),1.678(1.17),1.682(1.23),1.691(0.96),1.722(1.76),1.728(1.61),1.737(1.14),1.744(0.88),1.768(1.18),1.779(4.61),1.791(7.62),1.802(5.64),1.813(1.54),1.903(1.45),1.914(4.15),1.925(5.43),1.936(3.45),1.947(0.98),1.970(0.90),1.987(1.15),1.993(1.84),2.002(1.65),2.019(0.96),2.024(1.13),2.029(1.12),2.035(1.30),2.043(1.30),2.048(1.39),2.053(1.22),2.058(0.65),2.067(0.45),2.071(0.45),2.520(1.58),2.566(1.45),2.601(1.51),2.608(2.81),2.616(1.71),2.629(0.89),2.636(1.43),2.645(0.69),3.239(1.12),3.251(2.30),3.259(1.97),3.270(3.23),3.282(1.50),3.346(3.70),3.354(1.55),3.358(1.83),3.365(2.29),3.377(1.04), 3.447(1.17),3.459(2.47),3.464(1.70),3.471(1.50),3.476(2.81),3.487(1.25),3.604(1.37),3.615(2.62),3.620(1.48),3.626(1.60),3.631(2.16),3.642(1.05),4.755(2.69),4.761(2.92),4.765(3.15),4.771(2.50),4.926(16.00),7.508(2.83),7.521(3.83),7.579(2.39),7.591(4.65),7.604(2.52),7.624(5.77),7.653(3.72),7.665(2.53).
實例20 (5RS)-2-(3-甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(50.0mg,212μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(72.4mg,222μmol)與1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(44.7mg,222μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到24.0mg(32%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.70),1.685(0.46),1.717(0.93),1.754(0.42),1.772(1.40),1.789(2.40),1.806(1.85),1.823(0.54),1.893(0.57),1.909(1.70),1.926(2.17),1.942(1.40),1.960(0.57),1.975(0.43),1.987(0.75),1.998(0.72),2.015(0.49),2.030(0.61),2.040(0.43),2.055(0.41),2.568(0.61),2.583(0.58),2.594(1.13),2.606(0.61),2.635(0.43),3.243(0.68),3.256(0.69),3.273(1.24),3.290(0.66),3.339(1.29),3.351(0.48),3.356(0.66),3.368(0.71),3.455(0.80),3.463(0.58),3.473(0.48),3.480(1.01),3.497(0.45),3.595(0.46),3.611(0.97),3.620(0.49),3.628(0.56),3.637(0.76),3.730(16.00),4.732(0.91), 4.742(1.03),4.747(1.21),4.757(1.02),4.770(6.44),6.774(3.04),6.777(2.99),6.793(1.49),6.820(0.90),6.824(0.92),6.842(1.08),6.847(0.91),7.218(1.07),7.238(2.10),7.258(1.08).
實例21 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(50.0mg,212μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(72.4mg,222μmol)與3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(38.9mg,222μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，及於90℃下1h。冷卻至室溫後，添加水、1N鹽酸水溶液與乙酸乙酯至反應混合物中。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，再次經HPLC分離(方法11)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到8.00mg(11%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.48min；MS(ESIpos)：m/z=331[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.77),0.008(2.98),1.705(1.52),1.717(1.23),1.751(0.50),1.770(1.66),1.787(2.86),1.804(2.19),1.821(0.61),1.891(0.73),1.908(2.10),1.924(2.77),1.941(1.93),1.965(0.96),2.000(0.64),2.011(0.70),2.021(0.58),2.036(0.55),2.327(1.20),2.366(0.96),2.523(4.88),2.574(1.52),2.586(0.82),2.616(0.53),2.669(1.26),2.709(0.85),3.220(0.47),3.236(0.91),3.249(0.93),3.266(1.66),3.334(2.22),3.351(0.99),3.363(0.93),3.380(0.44),3.434(0.47),3.451(0.96),3.458(0.73),3.476(1.23),3.493(0.55),3.590(0.58),3.607(1.17),3.624(0.64),3.633(0.88),3.649(0.41),3.774(16.00), 3.796(0.53),4.646(0.58),4.685(4.26),4.696(4.67),4.706(1.49),4.715(1.08),4.735(0.64),6.034(2.42),6.039(2.48),7.569(2.34),7.574(2.34).
實例22 (5RS)-2-(吡啶-2-基甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(50.0mg,212μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(72.4mg,222μmol)與2-(溴甲基)吡啶(38.2mg,222μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，再次經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)，得到3.00mg(4%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.43min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93),-0.008(6.95),0.008(6.72),0.146(0.82),1.733(2.39),1.758(1.81),1.775(4.32),1.792(7.12),1.809(5.49),1.825(1.64),1.895(1.58),1.912(4.55),1.928(5.61),1.945(3.45),1.961(1.17),2.019(2.22),2.049(1.69),2.073(1.23),2.327(2.57),2.332(1.87),2.366(1.69),2.523(8.76),2.558(3.09),2.568(2.28),2.583(1.87),2.595(1.69),2.606(3.04),2.620(1.75),2.637(0.88),2.648(1.17),2.665(2.16),2.669(2.80),2.674(2.04),2.709(1.75),3.235(1.11),3.252(2.10),3.265(2.22),3.281(4.09),3.347(3.97),3.365(1.87),3.377(1.99),3.395(0.93),3.449(1.17),3.467(2.28),3.473(1.75),3.491(2.92),3.508(1.46),3.600(1.34),3.617(2.69),3.634(1.64),3.641(2.04),3.659(0.99),4.750(2.34),4.760(2.69),4.765(3.15),4.774(2.63), 4.895(16.00),5.114(0.53),5.171(0.53),7.121(3.74),7.140(4.09),7.278(1.81),7.297(2.16),7.311(2.34),7.332(0.58),7.748(2.16),7.753(2.22),7.767(3.85),7.772(3.74),7.787(1.99),7.791(1.93),8.506(2.51),8.520(2.57).
實例23 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(40.0mg,169μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(82.7mg,254μmol)與2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(44.7mg,186μmol)。攪拌隔夜後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到44.6mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.72),0.147(0.71),1.726(2.72),1.738(3.10),1.775(4.76),1.792(7.48),1.809(5.64),1.826(1.77),1.894(1.55),1.911(4.76),1.928(5.91),1.945(3.79),1.962(1.18),2.025(2.84),2.053(1.90),2.328(0.88),2.366(0.64),2.564(2.98),2.574(2.44),2.589(2.03),2.601(2.01),2.613(3.47),2.625(1.98),2.655(1.38),2.669(1.43),2.710(0.77),3.236(0.95),3.253(1.97),3.265(2.17),3.282(3.78),3.329(2.27),3.347(3.67),3.364(2.07),3.377(2.12),3.395(1.00),3.450(1.06),3.467(2.41),3.492(3.06),3.509(1.38),3.599(1.44),3.615(2.87),3.632(1.84),3.640(2.24),3.657(1.00),4.760(2.66),4.775(3.67),4.784(2.76),5.026(16.00),7.383(4.73),7.403(4.96),8.212(3.24),8.233(3.24),8.929(5.73).
實例24 (5RS)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(30.0mg,127μmol)至乙腈(2.0ml)中。接著添加碳酸銫(165mg,508μmol)與4-(氯甲基)-5-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽(25.5mg,152μmol)。於回流下攪拌隔夜後，反應混合物在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法12)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.80mg(4%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.46min；MS(ESIpos)：m/z=331[M+H]+
1H-NMR(600MHz，甲醇-d4)δ[ppm]：1.814(0.43),1.823(0.63),1.828(0.65),1.833(0.66),1.839(0.65),1.849(0.45),1.856(0.44),1.864(0.53),1.867(0.51),1.872(0.54),1.880(0.52),1.889(0.64),1.895(0.58),1.902(1.23),1.906(1.24),1.913(1.77),1.917(1.61),1.925(1.40),1.928(1.26),1.939(0.67),2.019(0.61),2.029(1.55),2.040(2.38),2.052(2.28),2.063(1.50),2.072(0.63),2.137(0.43),2.143(0.44),2.148(0.46),2.154(0.67),2.161(0.70),2.166(0.75),2.171(0.63),2.178(0.46),2.189(0.40),2.195(0.45),2.217(0.59),2.228(16.00),2.575(0.42),2.584(0.47),2.590(0.45),2.603(0.80),2.613(0.74),2.619(0.77),2.628(0.61),2.681(0.63),2.690(1.26),2.699(0.63),2.709(0.40),2.718(0.74),3.363(0.46),3.374(0.82),3.383(0.74),3.394(1.07),3.406(0.57),3.504(0.62),3.516(1.20),3.524(0.65),3.528(0.81),3.531(0.72),3.536(1.03),3.543(1.03),3.548(1.12),3.554(0.65),3.560(1.06),3.571(0.53),3.756(0.54),3.767(0.99),3.772(0.62),3.778(0.65),3.784(0.84),3.795(0.44),4.630(0.69),4.770(1.70),4.785(1.45),4.796(4.48),4.802(1.53),4.862(2.68),5.491(5.22),7.477(4.91).
實例25 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(436mg,1.52mmol)溶於10ml THF中。添加三乙基胺(420μl,3.0mmol)、HATU(865mg,2.28mmol)與吡咯啶(150μl,1.8mmol)，混合物於氬氣與室溫下攪拌2h。反應混合物在減壓下濃縮，殘質溶於DMSO/乙腈/水，並分成2批，經製備性HPLC純化(管柱：Kromasil C18，250x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min90% A，27min 5%A，38min 5%A，38min 5%A，39min 90% A；流速：50ml/min，檢測器：210nm)。取合併之含產物之濾份再次濃縮及減壓乾燥。依此方式，得到430mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.61-1.83(m,4H),1.86-2.10(m,4H),2.27(s,3H),2.42-2.65(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.20-3.30(m,1H),3.30-3.41(m,1H),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.68-4.79(m,3H),7.07-7.16(m,4H).
實例26 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)利用對掌性製備性SFC分離[樣本製備： 1220mg溶於50ml甲醇/乙腈；注射體積：2.0ml；管柱：Daicel Chiralcel® OD-H 5μm，250 x 50mm；洗提液：CO2/乙醇：等濃度20%乙醇，流速：80ml/min；溫度40℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出494mg對映異構物1，隨後洗提出487mg對映異構物2。
對映異構物2：
比旋光度：-25.70(589nm,0.4150g/100cm3 MeOH)
分析性對掌性HPLC：Rt=4.27min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® ID-3 3μm 50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/異丙醇1：1；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.61-1.83(m,4H),1.87-2.10(m,4H),2.27(s,3H),2.47-2.70(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.21-3.30(m,1H),3.30-3.67(m,3H，部份與水訊號重疊),4.69-4.81(m,3H),7.08-7.16(m,4H).
依據實例26之結晶結構解析指定其為(5S)組態。
(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
實例27 (5RS)-2-(4-氯苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)(77.0mg,239μmol)至1ml THF/水中，添加氫氧化鋰(28.7mg,1.20mmol)，反應混合物於室溫下攪拌一個週末。操作時，減壓移除THF，水性殘質冷凍乾燥。依此方式，得到74mg該羧酸之鋰鹽，其進一步直接轉化。為了此目的，使用鹽酸水溶液釋出羧酸，溶於3ml THF中。添加三乙基胺(66μl,470μmol)、HATU(135mg,356μmol)與吡咯啶(24μl,280μmol)，混合物於氬氣與室溫下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮，殘質經製備性HPLC分離(管柱：Chromatorex,125x40mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)：0min 10% B，5min 10%B，27min 98% B，35min 98% B，35.01min 10%B，38min 10%B。每次分離之操作時間38min。檢測：210nm)。將含產物之濾份濃縮，冷凍乾燥，及減壓移除殘留溶劑。依此方式，得到64.3mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.61-1.84(m,4H),1.87-2.10(m,4H),2.46-2.66(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.21-3.40(m,2H，部份與水訊號重疊),3.46(dt,1H),3.62(dt,1H),4.74(dd,1H),4.75-4.85(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.37-7.43(m,2H).
實例28 4-{[(5RS)-3-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲酸第三丁酯(消旋物)
取(5RS)-2-[4-(第三丁氧基羰基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(246mg,88%純度，580μmol)溶於6.0ml THF中。添加三乙基胺(240μl,1.7mmmol)、HATU(287mg,754μmol)與吡咯啶(58μl,700μmol)，混合物於氬氣與室溫下攪拌隔夜。為了進一步轉化， 再次添加三乙基胺(81μl,580μmol)、HATU(66.1mg,174μmol)與吡咯啶(15μl,170μmol)，混合物於上述條件下再攪拌2.5h。操作時，混合物使用乙酸乙酯/水稀釋。萃取及移除有機相後，水相再使用乙酸乙酯萃取2次。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，及經硫酸鈉脫水。在減壓下濃縮後殘留之殘質溶於DMSO/乙腈/水，分成2批，經製備性HPLC純化(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。取合併之含產物之濾份濃縮，粗產物再次分溶於水與乙酸乙酯之間。取有機相脫水、濃縮及減壓乾燥後，得到235mg(103%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.54(s,9H),1.62-1.85(m,4H),1.87-2.10(m,4H),2.47-2.67(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.22-3.40(m,2H，部份與水訊號重疊),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.75(dd,1H),4.88(s,2H),7.30-7.36(m,2H),7.83-7.89(m,2H).
實例29 4-{[(5RS)-3-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}苯磺醯胺(消旋物)
取(5RS)-3-側氧基-2-(4-胺磺醯基苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(30.0mg,85.1μmol)溶於2.0ml DMF中。添加三乙基胺(24μl,170μmol)、HATU(48.6mg,128μmol)與吡咯啶(8.5μl,100μmol)，混合物於氬氣與室溫下攪拌隔夜。為了操作及純化，直接經由製備性HPLC分離混合物(管柱：Chromatorex,125x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)。每次分離之操作時間38min.0min 0% B，6min 10%B，27min 95% B，38min 95% B，40min 0%B。檢測：210nm)。 取合併之含產物之濾份冷凍乾燥。依此方式，得到7.60mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.60-1.85(m,4H),1.85-2.12(m,4H),2.40-2.69(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.20-3.31(m,1H),3.31-3.58(m,2H，部份與水訊號重疊),3.62(dt,1H),4.75(dd,1H),4.89(s,2H),7.32(s,2H),7.40(d,2H),7.78(d,2H).
實例30 (5RS)-2-[4-(甲基硫基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-[4-(甲基硫基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(136mg,95%純度，405μmol)溶於4.0ml THF中。添加三乙基胺(170μl,1.2mmol)、HATU(200mg,526μmol)與吡咯啶(41μl,490μmol)，混合物於氬氣與室溫下攪拌一個週末。反應混合物在減壓下濃縮，殘質溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。將含產物之濾份合併，濃縮，及減壓乾燥。依此方式，得到85.0mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=373[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.61-1.84(m,4H),1.88-2.10(m,4H),2.45(s,3H),2.47-2.67(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.26(dt,1H),3.36(dt,1H),3.47(dt,1H),3.65(dt,1H，部份與水訊號重疊),4.70-4.80(m,3H),7.15-7.25(m,4H).
實例31 (5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(1.59g,92%純度，4.74mmol)溶於25ml THF中。添加三乙基胺(2.0ml,14mmol)、HATU(2.34g,6.16mmol)與吡咯啶(470μl,5.7mmol)，混合物於室溫下攪拌一個週末。操作時，混合物加至水中，經氯化鈉飽和，及使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(PuriFlash 100g矽膠卡管，二氯甲烷/甲醇20：1，檢測器：214nm)。依此方式，得到1.11g(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.59-1.86(m,4H),1.86-2.10(m,4H),2.53-2.71(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.21-3.41(m,2H，部份與水訊號重疊),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.74(dd,1H),4.88(s,2H),7.51(d,1H),7.70(dd,1H),8.30(d,1H)。該光譜顯示三甲基銨離子在1.15ppm與3.05ppm出現寬峰訊號。
實例32 (5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)利用對掌性製備性SFC分離[樣本製備： 400mg溶於15ml乙醇；注射體積：4.0ml；管柱：Daicel Chiralpak® AD SFC 5μm，250 x 50mm；洗提液：CO2/乙醇：等濃度35%乙醇，流速：80ml/min；溫度40℃；UV檢測：210nm]。產物分離及冷凍乾燥後，先洗提出144mg對映異構物1，隨後洗提出138mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性SFC：Rt=3.41min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® AD；洗提液：CO2/乙醇60：40；流速：3ml乙醇/min；UV檢測：210nm]
LC-MS(方法4)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.59-1.85(m,4H),1.87-2.10(m,4H),2.47-2.68(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.22-3.31(m,1H),3.31-3.40(m,1H),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.74(dd,1H),4.88(s,2H),7.51(d,1H),7.70(dd,1H),8.30(d,1H).
實例33 (5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(220mg,81%純度，574μmol)溶於3.0ml THF中。添加三乙基胺(400μl,2.9mmol)、HATU(284mg,746μmol)與吡咯啶(57μl,690μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物加至水中，經氯化鈉飽和，及使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質經製備性HPLC分離(管柱：Chromatorex,125x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)。每次分離之操作時間38min。檢測：210nm=>0min 0% B，6min 10%B，27min 95% B，38min 95% B，40min 0%B)。依此方式，得到177mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.64-1.83(m,4H),1.87-2.11(m,4H),2.46-2.66(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.22-3.43(m,2H，部份與水訊號重疊),3.48(dt,1H),3.62(dt,1H),4.76(dd,1H),4.87-4.95(m,2H),7.21(d,1H),7.92(dd,1H),8.57(d,1H).
實例34 (5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)經對掌性製備性液相層析法分離[樣本製備：220mg溶於12ml溫熱異丙醇；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chirapak® AS-H 5μm，250 x 50mm；洗提液：異己烷/異丙醇：等濃度50%異丙醇，流速：15.0 ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出69mg對映異構物1，隨後洗提出66mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.40min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® AS-3 3μm 50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/異丙醇1：1；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.62-1.86(m,4H),1.86-2.14(m,4H),2.47-2.69(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.21-3.42(m,2H，部份與水訊號重疊),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.76(dd,1H),4.86-4.96(m,2H),7.21(d,1H),7.92(dd,1H),8.57(d,1H).
實例35 5-{[(5RS)-3-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}吡啶-2-甲腈(消旋物)
取(5RS)-2-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(190mg,70%純度，444μmol)溶於4.0ml THF中。添加三乙基胺(190μl,1.3mmol)、HATU(220mg,578μmol)與吡咯啶(45μl,530μmol)，混合物於室溫下攪拌一個週末。操作時，混合物濃縮，所得殘質溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水(A，中性)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。依此方式，得到80.0mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.55min；MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.59-1.84(m,4H),1.86-2.11(m,4H),2.46-2.69(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.22-3.40(m,2H，部份與水訊號重疊),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.76(dd,1H),4.95-5.05(m,2H),7.84(dd,1H),8.04(d,1H),8.62(d,1H).
實例36 (5RS)-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(1.67g,80%純度，4.40mmol)溶於DMF(10ml)中。添 加三乙基胺(1.2ml,8.8mmol)、HATU(2.51g,6.61mmol)與吡咯啶(440μl,5.3mmol)，混合物於氬氣與室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物與水混合，經氯化鈉飽和，及使用各30ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及在減壓下濃縮。殘留之殘質分成3次注射，經製備性HPLC分離(管柱：Chromatorex,125x40mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)。每次分離之操作時間38min。檢測：210nm=>0min 0% B，6min 10%B，27min 95% B，38min 95% B，40min 0%B=>)。將含產物之濾份濃縮，得到830mg(97%純度，51%理論值)標題化合物。
大部份未經進一步純化即作為中間物使用。
取約15mg再次於上述條件下，經製備性HPLC純化，產生33mg標題化合物，依據LC-MS為100%理論值。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.62-1.83(m,4H),1.88-2.08(m,4H),2.45-2.64(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.21-3.40(m,2H，部份與水訊號重疊)3.46(dt,1H),3.62(dt,1H),3.73(s,3H),4.66-4.77(m,3H),6.85-6.91(m,2H),7.13-7.20(m,2H).
實例37 (5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(138mg,367μmol)溶於4.0ml THF中。添加三乙基胺(110μl,810μmol)、HATU(182mg,477μmol)與吡咯啶(37μl,440μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，反應混合物濃縮，所得殘質溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。依此方式，得到121mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.60-1.85(m,4H),1.87-2.11(m,4H),2.47-2.69(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.21-3.57(m,3H，部份與水訊號重疊),3.62(dt,1H),4.75(dd,1H),4.92(s,2H),7.51(dd,1H),7.72(d,1H),7.76(d,1H).
實例38 (5RS)-2-(3-氯苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-(3-氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(110mg,83%純度，297μmol)溶於3.5ml THF中。添加三乙基胺(91μl,650μmol)、HATU(147mg,386μmol)與吡咯啶(30μl,360μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物濃縮，所得殘質溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。產生80.3mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.61-1.84(m,4H),1.88-2.11(m,4H),2.47-2.68(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.26(dt,1H),3.36(dt,1H),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H，部份與水訊號重疊),,4.75(dd,1H),4.83(s,2H),7.19(br d,1H),7.29(br s,1H),7.32-7.40(m,2H).
實例39 (5RS)-2-(3,4-二氯苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(120mg,80%純度，281μmol)溶於3.0ml THF中。添加三乙基胺(86μl,620μmol)、HATU(139mg,365μmol)與吡咯啶(28μl,340μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物濃縮，所得殘質溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。產生113mg(97%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.60-1.84(m,4H),1.85-2.10(m,4H),2.45-2.67(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.21-3.51(m,3H，部份與水訊號重疊),3.62(dt,1H),4.75(dd,1H),4.83(s,2H),7.22(dd,1H),7.49(d,1H),7.62(d,1H).
實例40 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
取(5RS)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(326mg,939μmol)溶於10ml THF中。添加三乙基胺(260μl,1.9mmol)、HATU(464mg,1.22 mmol)與吡咯啶(94μl,1.1mmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物與水混合後，濃縮，所得殘質溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。依此方式，得到90.2mg(24%理論值)標題化合物之消旋性順式/反式混合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.08(m,1H),1.10-1.26(m,1H),1.43-2.10(m,15H),2.11-2.34(m,1H),2.45-2.69(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.20-3.29(m,1H),3.29-3.72(m,5H，部份與水訊號重疊),4.67-4.74(m,1H).
實例41 (5RS)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(30.5mg,96.7μmol)溶於1.0ml THF中。添加三乙基胺(27μl,1.90μmol)、HATU(47.8mg,126μmol)與吡咯啶(9.7μl,120μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物與水混合後，濃縮，所得殘質溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。依此方式，得到17.6mg(49%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=369[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.12-1.27(m,2H),1.61-2.09(m,15H),2.47-2.68(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.25(dt,1H),3.34(dt,1H),3.41-ca.3.70(m,4H，部份與水訊號重疊),4.70(dd,1H).
實例42 (5RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(36.0mg,124μmol)溶於1.3ml THF中。添加三乙基胺(57μl,410μmol)、HATU(70.7mg,186μmol)與3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(21.4mg,149μmol)，混合物於室溫下攪拌3h。操作時，混合物濃縮，所得殘質溶於DMSO/乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，250x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min90% A，27min 5%A，38min 5%A，38min 5%A，39min 90% A；流速：50ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。產生26.4mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS((方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.59-1.78(m,2H),1.90-2.12(m,2H),2.27(s,3H),2.35-2.66(m,4H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.32-4.24(m,4H，部份與水訊號重疊),4.69-4.85(m,3H),7.09-715(m,4H)。出現旋轉異構體混合物。
實例43 (5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(138mg,367μmol)溶於4.0ml THF中。添加三乙基胺(160μl,1.2mmol)、HATU(182mg,477μmol)與3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(63.3mg,441μmol)，混合物於室溫下攪拌3h。操作時，混合物濃縮，所得殘質溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。依此方式，得到135mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.58-1.80(m,2H),1.93-2.14(m,2H),2.34-2.69(m,4H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.41-4.26(m,4H，部份與水訊號重疊),4.78(dd,0.5H),4.85(dd,0.5H),4.93(s,2H),7.51(dd,1H),7.72(d,1H),7.76(d,1H)。出現旋轉異構體混合物。
實例44 (5RS)-2-(3-氯苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-(3-氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(110mg,83%純度，297μmol)溶於3.5ml THF中。添加三乙基胺(130μl,950μmol)、HATU(147mg,386μmol)與3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(51.1mg,356μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物濃縮，所得殘質溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm， 10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。產生89.2mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.59-1.81(m,2H),1.92-2.14(m,2H),2.35-2.69(m,4H，部份被溶劑訊號遮蔽),ca.3.43-4.25(m,4H，部份與水訊號重疊),4.77(dd,0.5H),4.80-4.89(m,2.5H),7.19(d,1H),7.29(s,1H),7.32-7.42(m,2H)。出現旋轉異構體混合物。
實例45 (5RS)-2-(3,4-二氯苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
取(5RS)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(120mg,80%純度，281μmol)溶於3.5ml THF中。添加三乙基胺(125μl,900μmol)、HATU(147mg,386μmol)與3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(48.3mg,337μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物濃縮，所得殘質溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，濃縮，及乾燥。依此方式，得到112mg(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.59-1.80(m,2H),1.92-2.14(m,2H),2.34-2.69(m,4H，部份被溶劑訊號遮蔽),3.48-4.25(m,4H),4.77(dd,0.5H)4.81-4.89(m,2.5H),7.22(dd,1H),7.49(d,1H),7.62(d,1H)。出現旋轉異構體混合物。
實例46 (5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(70.0mg,155μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(76.6mg,201μmol)與三乙基胺(110μl,770μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加吡咯啶(16μl,190μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.3mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.399(1.48),1.709(3.03),1.756(1.37),1.773(4.59),1.790(8.04),1.807(6.19),1.824(1.87),1.892(1.96),1.909(5.76),1.925(7.26),1.942(5.02),1.960(1.89),1.977(2.42),1.996(1.92),2.007(1.53),2.022(1.92),2.032(1.45),2.073(0.76),2.328(0.59),2.523(4.16),2.564(2.07),2.577(1.91),2.590(3.62),2.602(2.05),2.621(0.90),2.631(1.41),2.669(0.57),2.865(0.84),3.224(1.07),3.241(2.33),3.254(2.24),3.270(4.01),3.287(1.82),3.326(1.86),3.344(4.00),3.361(2.11),3.373(2.39),3.391(1.09),3.433(1.24),3.451(2.64),3.458(2.04),3.476(3.38),3.493(1.52),3.592(1.52),3.609(3.26),3.625(1.85),3.633(2.56),3.649(1.34),3.729(0.70),3.966(1.62),4.696(0.90),4.724(3.54),4.735(15.25),4.739(16.00),4.779(0.92),7.095(6.08),7.116(10.56),7.167(5.32),7.172(5.46),7.188(2.99),7.193(3.23),7.293(9.06),7.298(8.15).
實例47 (5RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(70.0mg,154μmol)至THF(2.6ml)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(76.0mg,200μmol)與三乙基胺(110μl,770μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(26.5mg,184μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.5mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.90),-0.008(6.54),0.008(6.57),0.146(0.79),1.730(1.39),2.012(1.46),2.327(2.25),2.366(1.69),2.523(8.26),2.567(3.00),2.590(2.67),2.609(3.00),2.670(2.59),2.710(1.50),3.537(1.39),3.556(2.07),3.567(1.24),3.671(1.16),3.703(1.43),3.738(1.13),3.770(1.54),3.807(1.80),3.894(0.64),3.913(1.35),3.938(0.94),3.991(0.94),4.180(0.75),4.206(0.75),4.766(1.13),4.783(1.46),4.791(1.13),4.849(1.39),4.931(16.00),7.506(2.37),7.525(3.94),7.572(2.37),7.591(4.39),7.615(5.78),7.648(3.79),7.667(2.22).
實例48 (5RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-(3-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(3-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(70.0mg,168μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(82.9mg,218μmol)與三乙基胺(120μl,840μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(28.9mg,201μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到47.1mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.176(0.43),1.664(0.83),1.676(0.96),1.688(1.03),1.702(1.17),1.715(1.34),1.724(1.33),1.969(0.80),1.978(1.09),1.992(1.10),2.002(1.22),2.009(1.19),2.026(0.96),2.037(0.90),2.045(0.92),2.052(0.93),2.062(0.88),2.072(0.99),2.080(0.69),2.088(0.63),2.365(0.44),2.380(0.75),2.392(0.57),2.401(0.79),2.409(0.90),2.430(0.86),2.451(0.65),2.472(0.43),2.517(3.02),2.559(2.35),2.569(2.87),2.585(2.57),2.601(2.46),2.612(1.31),2.631(0.48),2.644(0.74),2.669(0.40),3.534(3.05),3.548(3.83),3.554(3.85),3.566(2.82),3.573(2.57),3.635(0.72),3.669(1.32),3.702(1.44),3.769(1.59),3.783(1.02),3.792(0.87),3.802(1.67),3.809(1.48),3.828(0.66),3.894(0.62),3.913(1.29),3.932(0.71),3.939(0.91),3.958(0.48),3.993(0.80),4.021(0.54),4.035(0.71),4.063(0.43),4.147(0.47),4.178(0.68),4.205(0.69),4.750(1.09),4.776(16.00),4.824(1.07),4.834(1.23),4.840(1.38),4.849(1.03),6.773(6.87),6.777(7.30),6.793(3.43),6.823(2.14),6.827(2.29),6.832(1.64),6.845(2.46),6.851(2.14),7.220(2.49),7.241(5.00),7.261(2.64).
實例49 (5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(70.0mg,155μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(76.6mg,201μmol)與三乙基胺(110μl,770μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(26.7mg,186μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到36.0mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.176(0.66),1.669(0.43),1.682(0.48),1.695(0.55),1.707(0.61),1.717(0.61),1.969(0.48),1.981(0.50),1.993(0.57),2.038(0.43),2.045(0.41),2.411(0.41),2.423(0.41),2.565(1.07),2.580(1.02),2.595(1.07),2.607(0.68),3.529(0.46),3.537(0.50),3.546(0.75),3.558(0.84),3.577(0.41),3.666(0.48),3.700(0.55),3.775(0.68),3.806(1.00),3.833(16.00),3.910(0.55),4.745(4.55),4.765(0.50),4.815(0.46),4.825(0.55),4.831(0.59),4.840(0.43),7.097(1.68),7.118(2.94),7.167(1.52),7.172(1.59),7.188(0.84),7.193(0.93),7.292(2.30),7.297(2.12).
實例50 (5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(對映異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(對映異構物)(100mg,305μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(151mg,396μmol)與三乙基胺(170μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(31μl,370μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到50.0mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.769(0.78),1.784(3.02),1.802(5.93),1.819(5.24),1.835(1.78),1.889(1.56),1.905(4.92),1.922(6.24),1.939(3.71),1.957(0.94),2.367(1.77),2.389(1.77),2.406(1.84),2.416(1.09),2.426(0.84),2.651(0.49),2.674(1.03),2.692(2.10),2.714(4.83),2.724(2.25),2.736(4.61),2.744(3.26),2.754(1.23),2.780(1.92),2.810(2.02),2.832(1.50),3.268(0.55),3.285(1.24),3.298(2.66),3.334(5.63),3.351(2.20),3.364(1.29),3.380(1.63),3.397(2.45),3.404(1.65),3.415(1.42),3.422(2.86),3.439(1.27),3.641(1.30),3.657(2.74),3.666(1.47),3.674(1.51),3.682(2.39),3.699(1.08),4.923(3.04),4.930(2.28),4.944(3.23),4.950(2.23),5.007(16.00),7.902(2.10),7.923(8.79),7.933(5.24),7.957(1.23),8.673(5.78).
實例175之後續分析顯示3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮系統使用HATU進行部份消旋化，且不再呈純對映異構物之型式。
實例51 (5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(對映異構物)
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(對映異構物)(100mg,321μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(159mg,417μmol)與三乙基胺(180μl,1.3mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(32μl,380μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到65.0mg(56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=365[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.768(1.33),1.784(5.17),1.800(10.32),1.817(9.23),1.833(3.24),1.888(2.78),1.904(8.68),1.921(10.97),1.938(6.38),1.956(1.55),2.327(1.35),2.358(2.20),2.365(2.34),2.379(3.19),2.385(2.61),2.396(3.26),2.407(1.96),2.671(2.13),2.690(3.70),2.712(7.35),2.721(3.63),2.731(8.75),2.739(5.90),2.766(2.80),2.773(3.72),2.803(3.55),2.825(2.63),2.847(0.68),3.265(1.09),3.282(2.37),3.331(9.81),3.349(3.94),3.361(2.22),3.378(2.90),3.395(4.21),3.402(2.85),3.419(5.00),3.437(2.32),3.640(2.37),3.657(4.95),3.665(2.54),3.674(2.66),3.681(4.23),3.698(1.79),4.778(1.21),4.818(16.00),4.823(15.78),4.864(1.11),4.916(5.34),4.923(3.79),4.937(5.68),4.944(3.79),7.250(2.44),7.255(2.66),7.262(2.71),7.271(4.01),7.276(3.79), 7.283(3.70),7.289(3.48),7.377(7.40),7.401(9.52),7.422(5.37),7.453(5.78),7.458(5.41),7.471(5.78),7.477(5.32).
實例175之後續分析顯示3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮系統使用HATU進行部份消旋化，且不再呈純對映異構物之型式。
實例52 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(對映異構物)
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(對映異構物)(80.0mg,271μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(134mg,353μmol)與三乙基胺(150μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(27μl,330μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到30.0mg(32%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.44),1.782(2.91),1.798(5.45),1.816(4.87),1.832(1.60),1.886(1.48),1.902(4.67),1.919(5.91),1.936(3.46),1.954(0.86),2.328(0.66),2.378(1.73)；2.396(1.70),2.681(1.98),2.703(4.30),2.713(2.17),2.724(4.48),2.732(3.11),2.769(1.81),2.799(1.89),2.821(1.40),3.328(6.29),3.346(2.24),3.358(1.33),3.375(1.71),3.392(2.30),3.416(2.65),3.433(1.15),3.636(1.17),3.653(2.62),3.678(2.16),3.694(0.97),4.879(16.00), 4.908(2.88),4.929(3.09),7.508(5.17),7.529(6.17),7.716(3.34),7.722(3.44),7.737(2.73),7.743(2.78),8.322(5.32),8.328(5.20).
實例175之後續分析顯示3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮系統使用HATU進行部份消旋化，且不再呈純對映異構物之型式。
實例53 (5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(80.0mg,187μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(92.4mg,243μmol)與三乙基胺(130μl,940μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(16.0mg,224μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到37.9mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=367[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.30),1.667(1.13),1.679(1.75),1.702(3.21),1.711(3.57),1.723(2.84),1.753(1.54),1.769(5.20),1.787(9.04),1.804(6.99),1.821(2.02),1.889(2.22),1.906(6.53),1.923(8.49),1.939(5.64),1.958(2.63),1.970(2.76),1.982(2.51),1.991(2.15),2.001(1.70),2.017(2.27),2.027(1.63),2.033(1.49),2.042(1.55),2.052(0.98),2.068(0.58),2.078(0.42),2.327(0.41),2.564(2.63),2.579(2.25),2.592(2.18),2.604(4.23),2.617(2.24),2.634(0.99),2.646(1.58),2.659(0.84),2.669(0.51),2.865(3.48),3.219(1.23), 3.236(2.56),3.248(2.58),3.265(4.57),3.282(2.29),3.333(4.95),3.345(1.94),3.350(2.73),3.362(2.79),3.380(1.23),3.428(1.37),3.445(2.98),3.453(2.21),3.462(1.78),3.470(3.82),3.487(1.67),3.586(1.75),3.602(3.65),3.611(1.84),3.619(2.06),3.627(2.82),3.644(1.26),4.707(3.29),4.717(3.82),4.722(4.37),4.732(3.35),4.872(0.79),4.914(16.00),4.957(0.85),6.898(6.58),6.908(8.26),6.973(11.05),6.982(8.62).
實例54 (5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(80.0mg,187μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(92.4mg,243μmol)與三乙基胺(130μl,940μmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(32.2mg,224μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到42.9mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.94),1.718(1.95),1.977(1.59),1.987(1.79),2.032(1.31),2.049(1.24),2.068(1.06),2.327(0.63),2.359(0.64),2.377(1.04),2.406(1.36),2.427(1.37),2.447(1.16),2.569(3.54),2.580(3.06),2.594(3.16),2.610(3.13),2.622(1.69),2.653(1.01),2.669(0.88),3.528(1.74),3.540(2.31),3.548(2.49),3.559(1.40),3.567(1.29),3.626(0.45),3.660(1.48), 3.694(1.68),3.731(0.97),3.767(1.92),3.800(3.09),3.818(0.78),3.884(0.83),3.902(1.68),3.928(1.18),3.947(0.61),3.984(1.06),4.012(0.76),4.025(0.96),4.054(0.54),4.138(0.59),4.170(0.95),4.195(0.98),4.226(0.40),4.725(1.42),4.740(1.87),4.749(1.31),4.799(1.40),4.815(1.84),4.824(1.28),4.880(0.62),4.922(16.00),4.964(0.58),6.901(6.08),6.911(7.61),6.975(10.97),6.984(8.41).
實例55 (5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(對映異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸甲基酯(對映異構物)(129mg,378μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(187mg,491μmol)與三乙基胺(160μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(38μl,450μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到92.4mg(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.766(1.04),1.782(4.19),1.799(7.77),1.816(6.67),1.832(2.28),1.887(2.03),1.903(6.44),1.920(8.25),1.937(4.97),1.954(1.24),2.349(0.56),2.360(1.57),2.365(1.56),2.380(2.45),2.387(1.96),2.397(2.42),2.408(1.49),2.417(1.09),2.650(0.53),2.672(1.15),2.691(2.65), 2.712(5.74),2.722(2.89),2.733(6.33),2.740(4.71),2.749(1.93),2.767(2.15),2.774(2.86),2.781(2.42),2.797(1.52),2.804(2.59),2.818(0.67),2.826(1.87),2.848(0.50),3.265(0.75),3.282(1.61),3.295(3.42),3.330(7.74),3.348(2.95),3.360(1.63),3.377(2.15),3.394(3.17),3.401(2.24),3.412(1.91),3.419(3.67),3.436(1.66),3.642(1.70),3.659(3.64),3.667(1.93),3.676(2.05),3.684(3.12),3.701(1.38),4.883(1.04),4.923(16.00),4.929(15.45),4.946(4.38),4.953(3.12),4.969(1.11),7.540(2.51),7.559(5.89),7.578(3.43),7.597(5.63),7.616(2.78),7.637(7.35),7.650(5.01),7.669(2.64).
實例175之後續分析顯示3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮系統使用HATU進行部份消旋化，且不再呈純對映異構物之型式。
實例56 (5RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-(3-氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)(140mg,427μmol)至室溫下之THF(4.4ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(211mg,555μmol)與三乙基胺(300μl,2.1mmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(73.6mg,513μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到103mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.16),0.008(2.37),1.676(0.97), 1.687(0.91),1.725(1.22),1.989(1.10),2.000(1.15),2.010(1.23),2.044(0.92),2.052(0.94),2.059(0.96),2.069(0.86),2.079(0.71),2.088(0.73),2.095(0.65),2.327(0.76),2.366(0.86),2.382(0.86),2.392(0.62),2.411(0.99),2.430(0.96),2.454(0.79),2.522(2.93),2.580(2.11),2.594(2.22),2.610(2.37),2.624(1.23),2.642(0.57),2.653(0.79),2.669(1.02),2.709(0.62),3.534(1.02),3.541(1.18),3.551(1.70),3.561(1.83),3.570(1.12),3.580(1.01),3.671(1.12),3.705(1.23),3.745(0.68),3.778(1.44),3.792(0.76),3.811(2.30),3.829(0.58),3.893(0.57),3.912(1.20),3.931(0.68),3.939(0.83),3.957(0.42),3.993(0.75),4.022(0.50),4.036(0.68),4.149(0.44),4.180(0.66),4.205(0.68),4.759(1.01),4.769(1.15),4.774(1.33),4.783(0.99),4.843(16.00),4.857(1.28),7.006(1.90),7.030(1.98),7.057(2.87),7.076(3.29),7.090(1.01),7.106(1.95),7.112(1.82),7.128(1.09),7.134(1.04),7.358(1.62),7.374(1.96),7.378(2.58),7.393(2.53),7.413(1.28).
實例57 (5RS)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(82.0mg,100%純度，272μmol)至THF(2.8ml)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(135mg,354μmol)與三乙基胺(190μl,1.4mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加吡咯啶(27μl,330μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到77.0mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.41),-0.008(3.12), 0.008(3.21),1.714(0.99),1.765(1.02),1.781(1.70),1.798(1.31),1.884(0.49),1.899(1.27),1.916(1.68),1.934(1.12),1.961(0.65),1.998(0.53),2.257(9.18),2.327(0.70),2.366(0.43),2.613(0.80),2.669(0.79),2.709(0.41),2.849(0.94),2.868(1.96),2.887(1.03),3.233(0.51),3.263(0.94),3.328(1.09),3.358(0.59),3.440(0.56),3.465(0.70),3.588(0.61),3.613(0.58),3.729(0.63),3.748(0.96),3.766(0.58),3.778(0.91),3.798(0.57),4.660(0.71),4.675(0.82),4.685(0.62),7.085(16.00).
實例58 (5RS)-2-(2-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(2-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(80.0mg,278μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(138mg,362μmol)與三乙基胺(78μl,560μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(28μl,330μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到42.0mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.91),0.008(0.90),1.110(0.57),1.680(0.58),1.703(1.15),1.712(1.23),1.723(0.96),1.756(0.51),1.772(1.74),1.790(3.06),1.807(2.39),1.823(0.69),1.892(0.70),1.909(2.16),1.925(2.75),1.942(1.76),1.959(0.74),1.973(0.55),1.984(0.98),1.996(1.12),2.008(0.75), 2.023(0.80),2.034(0.55),2.040(0.50),2.049(0.52),2.293(16.00),2.475(0.40),2.574(0.74),2.585(1.41),2.598(0.79),2.627(0.56),3.226(0.42),3.243(0.89),3.255(0.90),3.272(1.59),3.290(0.88),3.321(1.26),3.340(1.67),3.352(0.61),3.357(0.85),3.369(0.93),3.387(0.43),3.436(0.46),3.454(1.02),3.461(0.74),3.471(0.62),3.479(1.32),3.496(0.58),3.594(0.60),3.610(1.23),3.619(0.61),3.627(0.71),3.635(0.96),3.652(0.42),4.727(1.13),4.736(1.29),4.742(1.50),4.751(1.15),4.778(8.67),7.070(1.24),7.088(2.10),7.117(0.63),7.125(0.62),7.131(1.10),7.139(1.42),7.157(1.70),7.166(5.62),7.180(1.21),7.184(0.89).
實例59 (5RS)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(110mg,94%純度，245μmol)至室溫下之THF(2.5ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(121mg,318μmol)與三乙基胺(170μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(25μl,290μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到10.0mg(11%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(0.49),-0.007(3.51),0.006(3.30),0.117(0.49),1.499(0.65),1.693(1.62),1.740(2.32),1.748(2.11),1.766(2.32),1.778(6.81),1.792(10.92),1.806(8.00),1.820(2.22),1.901(1.95), 1.912(4.76),1.925(6.22),1.939(4.00),1.952(1.30),1.997(1.08),2.015(2.59),2.033(2.27),2.040(1.78),2.046(1.73),2.053(1.89),2.062(1.95),2.068(2.05),2.361(2.92),2.365(2.11),2.439(3.14),2.518(8.27),2.522(6.54),2.559(3.51),2.571(2.81),2.580(2.81),2.592(2.27),2.617(2.11),2.627(4.76),2.635(5.08),2.650(1.14),2.660(1.84),2.865(8.59),3.242(1.73),3.256(3.57),3.266(3.41),3.280(6.65),3.338(3.95),3.353(5.62),3.367(3.19),3.376(3.41),3.390(1.62),3.449(1.51),3.463(3.41),3.469(2.54),3.483(4.16),3.497(1.95),3.598(1.89),3.611(3.57),3.625(2.22),3.631(2.92),3.645(1.51),3.700(4.27),4.766(3.68),4.772(4.00),4.778(4.59),4.785(3.57),4.833(0.92),4.878(0.86),4.912(16.00),4.948(0.86),7.209(5.73),7.219(6.11),7.319(10.32),8.342(0.54),8.368(9.30),8.378(9.30).
實例60 (5RS)-2-[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(91.0mg,326μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(161mg,424μmol)與三乙基胺(91μl,650μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(33μl,390μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到14.0mg(13%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=333[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.20),0.008(1.14),1.711(0.58),1.721(0.49),1.772(1.12),1.790(2.07),1.807(1.67),1.823(0.52),1.891(0.52),1.908(1.52),1.924(1.83),1.941(1.16),1.957(0.46),1.998(0.83),2.023(0.48),2.289(16.00),2.523(1.52),2.565(0.60),2.582(0.53),2.593(0.89),2.606(0.52),3.238(0.56),3.251(0.62),3.268(1.07),3.285(0.55),3.328(1.23),3.345(0.59),3.357(0.61),3.449(0.70),3.456(0.52),3.474(0.90),3.490(0.41),3.588(0.43),3.604(0.83),3.613(0.44),3.621(0.47),3.630(0.66),4.739(0.79),4.748(0.87),4.754(1.02),4.763(0.76),5.087(4.25),5.092(4.25).
實例61 (5RS)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(133mg,94%純度，449μmol)至THF(4.7ml)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(222mg,584μmol)與三乙基胺(310μl,2.2mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加吡咯啶(45μl,540μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到18.0mg(12%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.55min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.94),0.006(0.97),1.179(0.41),1.237(0.58),1.717(1.18),1.763(0.56),1.776(2.23),1.790(3.84),1.804(2.83),1.818(0.75),1.899(0.86),1.912(2.55),1.925(3.24),1.939(2.02),1.952(0.90),1.981(0.90),2.007(0.47),2.015(0.60),2.027(0.77),2.036(0.64),2.042(0.66),2.048(0.64),2.201(1.16),2.361(1.31),2.370(15.57),2.371(16.00),2.518(3.75), 2.522(3.17),2.567(0.92),2.591(0.79),2.600(1.50),2.610(0.86),2.635(1.63),2.865(1.80),3.232(0.54),3.245(1.12),3.255(1.05),3.269(1.84),3.283(1.07),3.342(2.62),3.352(1.14),3.356(1.29),3.366(1.44),3.380(0.69),3.444(0.60),3.457(1.24),3.463(0.90),3.471(0.75),3.477(1.59),3.491(0.71),3.594(0.69),3.607(1.46),3.614(0.77),3.621(0.86),3.628(1.16),3.641(0.51),4.717(1.24),4.724(1.48),4.729(1.63),4.736(1.35),4.781(0.66),4.813(5.96),4.819(6.01),4.851(0.64),6.062(4.18).
實例62 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(120mg,367μmol)溶於室溫下之DMF(2.8ml)。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(181mg,477μmol)與三乙基胺(200μl,1.5mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(37μl,440μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(139mg,367μmol)與吡咯啶(31μl,367μmol)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.0mg(33%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.51),0.008(0.44),1.653(0.44),1.667(0.48),1.677(0.52),1.690(0.67),1.702(0.81),1.712(0.59),1.725(0.41), 1.777(1.23),1.795(2.26),1.812(1.88),1.829(0.60),1.897(0.57),1.914(1.73),1.931(2.23),1.947(1.48),1.964(0.58),1.977(0.48),1.987(0.82),1.997(1.01),2.006(0.73),2.022(0.56),2.033(0.46),2.040(0.44),2.048(0.42),2.518(1.12),2.566(1.13),2.578(0.64),2.608(0.40),3.245(0.71),3.258(0.74),3.275(1.21),3.292(0.62),3.324(0.72),3.342(1.30),3.354(0.50),3.360(0.67),3.372(0.73),3.459(0.82),3.466(0.60),3.476(0.51),3.483(1.02),3.501(0.45),3.604(0.47),3.620(1.00),3.628(0.51),3.637(0.58),3.645(0.78),3.755(16.00),4.749(0.91),4.758(1.02),4.764(1.18),4.772(0.87),5.072(1.17),5.111(3.74),5.139(3.71),5.178(1.17),7.172(0.65),7.175(0.66),7.192(1.54),7.209(1.33),7.212(1.19),7.233(1.09),7.236(1.14),7.253(1.60),7.271(0.78),7.273(0.68),7.524(1.79),7.544(1.56),7.582(1.63),7.602(1.52).
實例63 (5RS)-2-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(75.0mg,202μmol)至室溫下之THF(2.3ml)。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(99.8mg,263μmol)與三乙基胺(140μl,1.0mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(20μl,240μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，
得到40.0mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.02),0.008(0.93),1.674(0.45),1.697(0.88),1.708(0.99),1.719(0.77),1.755(0.43),1.773(1.40),1.790(2.47),1.807(1.91),1.824(0.55),1.892(0.61),1.909(1.78),1.925(2.25),1.942(1.58),1.960(0.51),1.967(0.47),1.978(0.78),1.990(0.76),2.005(0.53),2.020(0.62),2.030(0.44),2.036(0.41),2.046(0.43),2.073(0.94),2.519(1.40),2.561(0.63),2.576(0.59),2.588(1.12),2.600(0.62),2.630(0.44),2.865(0.45),3.240(0.73),3.253(0.72),3.269(1.28),3.287(0.68),3.322(1.06),3.341(1.35),3.352(0.53),3.358(0.70),3.370(0.77),3.449(0.83),3.457(0.61),3.467(0.49),3.474(1.05),3.491(0.46),3.592(0.48),3.608(1.00),3.616(0.50),3.625(0.57),3.633(0.77),3.871(16.00),4.726(0.91),4.735(1.03),4.741(1.21),4.750(0.90),4.807(4.91),7.227(1.60),7.248(1.89),7.477(1.19),7.498(1.06),7.519(2.24).
實例64 (5RS)-2-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(65.0mg,199μmol)至室溫下之THF(2.3ml)。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(98.2mg,258μmol)與三乙基胺(140μl,990μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(20μl,240μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過 濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到26.0mg(34%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.76),0.008(1.67),1.681(0.57),1.691(0.92),1.704(1.22),1.717(0.94),1.775(1.31),1.792(2.33),1.809(1.80),1.826(0.53),1.894(0.59),1.911(1.69),1.928(2.24),1.945(1.49),1.962(0.71),1.972(0.74),1.984(0.67),1.993(0.54),2.007(0.47),2.018(0.55),2.028(0.45),2.043(0.42),2.072(0.79),2.523(1.39),2.567(0.67),2.579(1.17),2.591(0.61),2.621(0.45),2.865(0.91),3.244(0.73),3.257(0.73),3.273(1.25),3.291(0.83),3.331(0.80),3.349(1.31),3.361(0.51),3.367(0.68),3.379(0.74),3.456(0.79),3.463(0.57),3.473(0.48),3.480(1.00),3.497(0.44),3.597(0.45),3.614(0.97),3.622(0.48),3.631(0.54),3.639(0.75),4.021(16.00),4.723(0.86),4.732(0.98),4.739(1.17),4.747(0.84),4.841(0.57),4.879(2.97),4.894(2.98),4.932(0.56),7.280(1.34),7.284(1.16),7.302(1.36),7.305(1.54),7.581(1.86),7.604(4.27),8.009(2.76).
實例65 (5RS)-2-[2,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[2,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(50.0mg,122μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(60.4mg,159μmol)與三乙基胺(51μl,370μmol)。於室溫下攪拌 15min後，添加吡咯啶(10.4mg,147μmol)，反應混合物於室溫下攪拌48h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到18.2mg(32%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.98),-0.008(11.17),0.008(8.68),0.146(1.03),1.697(1.57),1.707(1.63),1.735(2.71),1.756(2.33),1.773(5.59),1.790(9.06),1.807(6.83),1.824(1.95),1.893(2.33),1.909(6.13),1.926(7.38),1.943(4.39),1.960(1.19),2.025(3.74),2.036(3.91),2.078(1.46),2.328(1.79),2.366(1.14),2.524(6.94),2.566(3.04),2.577(2.82),2.592(2.12),2.614(2.06),2.625(3.74),2.638(2.17),2.670(3.15),2.710(1.30),2.865(3.74),3.230(1.25),3.247(2.60),3.260(2.71),3.276(4.99),3.338(5.32),3.356(2.71),3.368(2.82),3.385(1.25),3.441(1.46),3.458(2.98),3.466(2.17),3.483(3.74),3.501(1.68),3.594(1.74),3.611(3.42),3.627(2.01),3.635(2.77),3.652(1.08),3.700(1.19),3.730(1.41),4.749(0.49),4.785(3.15),4.794(3.53),4.800(4.34),4.808(3.04),5.077(16.00),7.654(7.27),7.917(2.98),7.938(4.56),8.013(6.40),8.034(4.23).
實例66 (5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(50.0mg,139μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化 物六氟磷酸鹽(68.8mg,181μmol)與三乙基胺(58μl,420μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加吡咯啶(11.9mg,167μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68.8mg,181μmol)、吡咯啶(11.9mg,167μmol)與三乙基胺(58μl,420μmol)，混合物於室溫下攪拌48小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到25.6mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.40),-0.008(3.74),0.008(3.05),0.146(0.40),1.662(0.79),1.673(1.11),1.686(1.26),1.707(1.77),1.716(2.14),1.726(1.68),1.740(1.04),1.754(1.26),1.773(3.89),1.790(6.75),1.807(5.19),1.824(1.46),1.892(1.79),1.909(4.77),1.925(5.75),1.942(3.51),1.958(1.44),1.982(1.14),1.992(2.02),2.004(2.51),2.014(1.72),2.030(1.46),2.041(1.16),2.048(1.16),2.056(1.11),2.065(0.58),2.323(0.49),2.327(0.67),2.332(0.47),2.366(0.58),2.523(2.42),2.558(2.05),2.572(1.65),2.588(1.58),2.600(2.88),2.613(1.65),2.630(0.75),2.642(1.14),2.654(0.60),2.665(0.58),2.669(0.72),2.674(0.53),2.710(0.63),2.865(3.96),3.225(0.96),3.242(2.02),3.255(1.96),3.272(3.58),3.289(2.11),3.340(3.82),3.351(1.54),3.357(1.98),3.369(2.14),3.387(0.93),3.435(1.04),3.452(2.28),3.460(1.63),3.470(1.35),3.477(2.86),3.494(1.25),3.591(1.32),3.607(2.65),3.615(1.33),3.624(1.53),3.632(2.07),3.649(0.95),4.741(2.49),4.750(2.68),4.756(3.18),4.765(2.39),4.904(16.00),7.478(1.72),7.500(3.12),7.526(3.04),7.561(1.60),7.566(1.77),7.573(1.82),7.579(2.07),7.587(1.23),7.595(0.98),7.600(1.00),7.669(2.53),7.674(2.37),7.687(2.60).
實例67 (5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(80.0mg,213μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(105mg,277μmol)與三乙基胺(89μl,640μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(21μl,260μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.0mg(49%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.37),0.008(1.36),1.662(0.74),1.669(0.77),1.681(1.08),1.695(1.22),1.704(1.35),1.717(1.75),1.728(2.05),1.737(1.56),1.757(1.39),1.774(4.00),1.791(6.45),1.809(4.96),1.818(1.10),1.826(1.95),1.836(1.76),1.844(0.70),1.854(0.69),1.893(1.41),1.910(4.09),1.926(5.10),1.943(3.12),1.960(1.11),1.979(0.73),1.993(1.14),2.003(2.00),2.015(2.49),2.024(1.73),2.040(1.41),2.051(1.14),2.059(1.12),2.066(1.07),2.074(0.68),2.559(1.84),2.570(1.70),2.584(1.52),2.599(1.51),2.611(2.77),2.623(1.59),2.641(0.71),2.653(1.09),2.665(0.70),3.095(0.74),3.232(0.86),3.248(1.81),3.261(1.80),3.278(3.18),3.295(1.57),3.329(1.65),3.346(3.24),3.358(1.22),3.364(1.70),3.376(1.90),3.394(0.86),3.441(0.95),3.459(2.08),3.466(1.55),3.476(1.27),3.484(2.68),3.501(1.19),3.593(1.23),3.610(2.48),3.618(1.30),3.626(1.47),3.634(1.92),3.651(0.90),4.747(2.31),4.756(2.57),4.761(3.04),4.771(2.27),4.879(16.00),7.160(2.64),7.182(2.97),7.303(2.85), 7.308(2.71),7.331(2.93),7.336(2.75),7.537(1.68),7.557(3.12),7.577(1.50).
實例68 (5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(80.0mg,212μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(105mg,276μmol)與三乙基胺(89μl,640μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(21μl,250μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到62.0mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.57),-0.008(5.51),0.008(4.76),0.146(0.58),1.530(0.64),1.678(1.30),1.691(2.52),1.701(6.30),1.714(8.12),1.732(5.69),1.745(2.84),1.753(2.43),1.771(8.48),1.789(14.82),1.806(11.36),1.822(3.36),1.891(3.49),1.908(10.40),1.924(12.93),1.941(8.24),1.959(3.75),1.973(2.58),1.984(4.67),1.995(4.19),2.006(3.22),2.022(3.48),2.036(2.54),2.043(3.25),2.058(2.91),2.078(1.33),2.094(0.70),2.328(0.87),2.366(0.78),2.474(1.94),2.523(3.34),2.567(3.64),2.579(7.40),2.592(3.66),2.609(1.60),2.621(2.75),2.634(1.12),2.670(0.91),2.690(0.54),2.710(0.57),3.229(1.99),3.247(4.27),3.259(4.25),3.276(7.72),3.293(4.00),3.320(5.40),3.338(7.91),3.350(2.84),3.355(4.06),3.367(4.42),3.385(1.97),3.443(2.22), 3.460(4.90),3.468(3.60),3.477(2.93),3.485(6.22),3.502(2.73),3.596(2.81),3.612(5.82),3.620(2.96),3.629(3.40),3.637(4.55),3.654(2.03),4.736(5.46),4.745(6.31),4.751(7.34),4.761(5.43),5.063(4.87),5.104(16.00),5.135(15.54),5.175(4.67),8.486(11.75),8.490(11.76),8.903(11.49),8.906(11.69).
實例69 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(70.0mg,88%純度，151μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(74.7mg,197μmol)與三乙基胺(63μl,450μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(12.9mg,181μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到27.6mg(39%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.57),-0.008(14.76),0.008(12.96),0.146(1.57),1.726(4.98),1.738(4.23),1.760(1.87),1.777(6.00),1.795(10.23),1.812(7.87),1.829(2.32),1.899(2.40),1.915(7.31),1.932(9.52),1.949(6.41),1.964(2.55),1.976(1.84),1.988(3.04),1.999(2.66),2.031(1.99),2.043(2.06),2.053(2.02),2.068(1.95),2.323(1.39),2.327(1.91),2.366(1.12),2.523(7.08),2.566(3.60),2.588(2.66),2.598(2.59),2.610(5.17),2.623(2.62),2.640(1.16),2.652(1.84),2.665(2.21),2.670(2.21),2.674(1.54),2.710(1.16), 3.235(1.39),3.252(3.04),3.264(2.96),3.281(5.43),3.329(2.85),3.347(5.47),3.365(2.96),3.377(3.19),3.394(1.46),3.448(1.57),3.466(3.56),3.473(2.51),3.483(2.25),3.490(4.42),3.508(1.95),3.605(2.02),3.622(4.23),3.630(2.10),3.638(2.40),3.647(3.26),3.663(1.42),4.647(0.86),4.662(0.90),4.750(3.78),4.759(4.50),4.765(5.13),4.774(3.78),5.019(4.95),5.060(16.00),5.088(16.00),5.128(5.06),7.876(3.37),7.896(7.46),7.915(4.31),8.100(5.43),8.120(4.53),8.333(8.39),8.394(5.43),8.413(5.17).
實例70 (5RS)-2-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(80.0mg,60%純度，165μmol)至DMF(2.0ml)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(81.4mg,214μmol)與三乙基胺(92μl,660μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加吡咯啶(17μl,200μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(63.8mg,165μmol)與吡咯啶(14μl,165μmol)，混合物於室溫下攪拌2小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到6.00mg(11%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法9)：Rt=3.74min；MS(ESIpos)：m/z=345[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.41),0.008(2.88),1.300(7.13),1.319(16.00),1.337(7.18),1.655(0.66),1.666(0.90),1.679(0.96),1.691(0.97),1.705(1.24),1.717(1.47),1.729(1.20),1.757(1.00),1.774(2.92),1.791(4.94),1.808(3.77),1.825(1.17),1.894(1.99),1.910(3.30),1.927(3.65),1.943(2.23), 1.961(1.03),1.975(0.56),1.988(1.00),1.999(2.36),2.009(2.34),2.023(1.62),2.034(0.90),2.040(0.83),2.049(0.76),2.072(0.41),2.322(0.52),2.327(0.66),2.332(0.51),2.366(0.54),2.518(3.41),2.523(2.61),2.561(1.55),2.576(1.19),2.592(1.19),2.605(2.17),2.617(1.20),2.634(0.58),2.646(0.89),2.660(0.62),2.665(0.63),2.669(0.75),2.674(0.55),2.689(0.58),2.710(0.54),2.865(13.73),3.219(0.78),3.236(1.55),3.249(1.78),3.266(3.05),3.283(1.95),3.298(2.44),3.315(4.95),3.334(6.17),3.345(6.63),3.445(0.99),3.462(1.79),3.469(1.41),3.479(1.11),3.487(2.22),3.504(1.00),3.581(1.00),3.597(1.93),3.606(1.03),3.614(1.16),3.622(1.45),3.639(0.68),4.145(1.55),4.162(4.11),4.180(3.94),4.183(3.94),4.200(1.38),4.728(1.76),4.738(2.03),4.743(2.55),4.753(1.68),5.163(1.06),5.204(6.89),5.216(6.69),5.257(1.06),6.939(0.66),7.066(0.68),7.194(0.65),7.642(3.94),7.646(3.98),7.776(4.66),7.780(4.28).
實例71 (5RS)-2-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(80.0mg,223μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(110mg,289μmol)與三乙基胺(93μl,670μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(22μl,270μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到55.0mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.92),0.008(8.29),0.146(1.03),1.693(3.76),1.704(5.42),1.717(6.38),1.755(3.06),1.773(9.29),1.790(16.00),1.807(12.53),1.824(3.65),1.892(3.91),1.909(11.28),1.926(14.08),1.942(9.14),1.960(3.91),1.988(5.09),2.030(3.91),2.073(3.21),2.328(2.40),2.367(1.18),2.559(5.86),2.573(4.20),2.588(4.06),2.600(7.48),2.613(4.20),2.642(2.91),2.669(2.54),2.690(1.25),2.710(1.40),3.227(2.43),3.243(4.53),3.256(4.57),3.273(8.00),3.290(4.39),3.325(5.31),3.343(8.41),3.361(4.50),3.372(4.94),3.391(2.03),3.436(2.43),3.454(5.05),3.461(4.02),3.479(6.86),3.496(3.02),3.590(3.13),3.607(6.30),3.623(3.76),3.632(4.90),3.649(2.18),4.737(5.82),4.747(6.67),4.752(8.04),4.761(5.68),4.895(3.50),4.935(15.48),4.956(15.48),4.995(3.65),6.509(1.29),7.386(4.68),7.406(10.43),7.425(6.23),7.555(4.72),7.573(7.63),7.590(3.65),7.720(4.13),7.736(7.82),7.756(3.91).
實例72 (5RS)-2-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(80.0mg,223μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(110mg,289μmol)與三乙基胺(93μl,670μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(22μl,270μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到48.0 mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.15),0.008(2.63),1.690(1.16),1.701(1.12),1.728(1.86),1.740(1.51),1.755(1.38),1.774(4.07),1.791(6.54),1.809(5.03),1.825(1.42),1.893(1.52),1.910(4.33),1.927(5.32),1.943(3.23),1.961(1.03),1.972(0.74),2.019(2.53),2.028(1.84),2.043(1.33),2.054(1.16),2.062(1.14),2.073(1.44),2.327(0.72),2.563(2.11),2.574(1.91),2.589(1.64),2.604(1.57),2.616(2.72),2.628(1.55),2.646(0.75),2.657(1.15),2.670(1.25),2.710(0.45),2.865(0.60),3.231(0.84),3.247(1.83),3.260(1.90),3.277(3.31),3.294(1.92),3.326(1.93),3.344(3.35),3.361(1.78),3.373(1.90),3.391(0.87),3.439(0.94),3.457(2.17),3.464(1.54),3.482(2.73),3.499(1.19),3.595(1.24),3.611(2.50),3.620(1.31),3.628(1.51),3.636(1.92),3.653(0.88),4.761(2.42),4.770(2.59),4.776(3.10),4.785(2.31),4.959(16.00),7.329(2.37),7.352(2.34),7.502(5.85),7.601(2.38),7.623(2.42).
實例73 (5RS)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(75.0mg,95%純度，182μmol)至室溫下之THF(2.1ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(89.9mg,236μmol)與三乙基胺(130μl,910μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(18μl,220μmol)，反應混合物於室溫 下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到41.0mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.80),-0.008(6.96),0.008(5.94),0.146(0.78),1.724(1.73),1.756(1.17),1.774(3.10),1.791(5.36),1.808(4.08),1.824(1.15),1.893(1.26),1.909(3.66),1.926(4.36),1.943(2.67),1.960(1.19),1.988(1.32),1.997(1.60),2.010(1.65),2.038(1.17),2.048(0.93),2.063(1.06),2.073(16.00),2.281(1.30),2.327(1.21),2.366(0.71),2.523(3.73),2.558(1.89),2.569(1.54),2.583(1.30),2.597(1.24),2.609(2.28),2.622(1.28),2.639(0.58),2.651(0.93),2.665(1.28),2.669(1.34),2.710(0.59),2.865(0.45),3.229(0.69),3.246(1.58),3.258(1.52),3.275(2.71),3.293(1.56),3.329(1.50),3.347(2.73),3.365(1.47),3.377(1.61),3.394(0.74),3.438(0.78),3.456(1.76),3.464(1.28),3.473(1.06),3.481(2.25),3.498(0.95),3.592(1.02),3.608(2.08),3.617(1.06),3.625(1.23),3.633(1.58),3.650(0.72),3.726(1.63),4.541(0.69),4.745(1.93),4.754(2.10),4.760(2.52),4.769(1.84),4.873(14.14),7.156(0.65),7.306(2.49),7.311(2.54),7.327(2.99),7.332(3.06),7.533(5.10),7.539(4.92),7.547(2.99),7.551(2.88),7.569(2.47),7.572(2.41).
實例74 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(70.0mg,205μmol)至室溫下 之THF(2ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(97.1mg,255μmol)與三乙基胺(82μl,590μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(20μl,240μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到66.0mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.82),0.008(1.91),1.663(0.97),1.683(1.29),1.696(1.47),1.706(1.28),1.732(1.80),1.741(2.17),1.756(2.12),1.775(5.55),1.792(8.58),1.809(6.36),1.826(1.82),1.894(1.68),1.910(4.88),1.927(6.01),1.943(3.66),1.960(1.07),1.989(0.74),2.000(0.78),2.015(1.44),2.029(3.22),2.038(3.51),2.045(2.41),2.054(1.95),2.066(1.46),2.072(1.43),2.081(1.30),2.108(0.49),2.327(0.55),2.523(1.95),2.558(2.98),2.572(2.50),2.584(2.37),2.598(1.98),2.614(1.90),2.625(3.38),2.637(2.01),2.656(0.92),2.666(1.65),2.679(0.87),3.237(1.07),3.254(2.30),3.266(2.34),3.283(4.24),3.330(2.25),3.347(4.22),3.359(1.53),3.365(2.21),3.377(2.39),3.394(1.07),3.445(1.23),3.462(2.68),3.469(2.01),3.479(1.58),3.487(3.47),3.504(1.50),3.594(1.62),3.611(3.15),3.619(1.64),3.627(1.83),3.636(2.39),3.652(1.14),4.774(2.95),4.783(3.30),4.789(4.07),4.798(2.91),4.980(0.51),5.024(16.00),5.068(0.51),7.473(4.22),7.485(4.38),7.760(8.48),8.726(6.15),8.739(6.08).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例75 (5RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-[[3-氟-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲基]-3-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(80.0mg,214μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(106mg,278μmol)與三乙基胺(89μl,640μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(21μl,260μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到67.0mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.52),0.008(3.36),0.146(0.57),1.697(2.60),1.708(2.42),1.737(3.98),1.758(3.80),1.774(8.57),1.792(13.17),1.809(9.76),1.825(2.72),1.894(3.04),1.909(7.95),1.926(9.58),1.942(5.78),1.959(1.76),2.025(5.07),2.047(3.06),2.060(2.40),2.067(2.35),2.075(2.15),2.328(1.01),2.366(0.69),2.569(4.00),2.580(3.80),2.594(3.25),2.609(3.31),2.621(5.56),2.633(3.16),2.651(1.53),2.664(2.51),2.710(0.69),3.235(1.85),3.252(3.80),3.264(4.16),3.281(7.27),3.329(3.57),3.347(6.42),3.364(3.45),3.376(3.57),3.394(1.65),3.443(2.03),3.460(4.21),3.468(3.22),3.486(5.21),3.503(2.33),3.592(2.63),3.609(4.96),3.626(3.00),3.634(3.73),3.650(1.62),4.763(4.87),4.772(5.33),4.777(6.22),4.787(4.32),5.015(1.69),5.057(16.00),5.065(15.41),5.107(1.48),7.546(4.85),7.559(8.68),7.571(4.71),8.561(10.29),8.573(9.81).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例76 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(94.0mg,240μmol)至室溫下之THF(2.1ml)。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(118mg,311μmol)與三乙基胺(100μl,720μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(24μl,290μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到57.0mg(53%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.70),0.008(2.54),1.147(0.45),1.165(0.90),1.183(0.45),1.653(1.17),1.666(1.66),1.678(1.86),1.691(1.77),1.704(2.52),1.717(3.00),1.728(2.29),1.740(1.51),1.751(1.17),1.763(1.72),1.781(5.12),1.799(9.24),1.816(7.40),1.832(2.22),1.899(2.19),1.915(6.75),1.932(8.65),1.949(5.19),1.966(1.61),1.983(1.00),1.998(1.85),2.010(4.50),2.019(4.62),2.034(2.65),2.046(1.72),2.052(1.66),2.061(1.55),2.071(0.74),2.087(0.51),2.096(0.42),2.328(0.56),2.333(0.49),2.342(1.75),2.519(3.00),2.525(4.32),2.567(2.15),2.594(2.16),2.605(3.87),2.617(2.31),2.636(1.19),2.647(1.75),2.660(1.01),2.670(0.71),3.238(1.31),3.255(2.81),3.268(2.72), 3.285(4.87),3.340(2.36),3.357(4.92),3.369(1.89),3.375(2.60),3.387(2.96),3.405(1.31),3.440(1.47),3.457(3.21),3.464(2.37),3.474(1.97),3.482(4.04),3.499(1.75),3.606(1.82),3.622(3.91),3.630(2.00),3.639(2.22),3.647(3.07),3.664(1.36),3.803(0.57),3.818(0.56),4.792(3.51),4.801(3.91),4.806(4.95),4.815(3.45),5.408(3.17),5.449(10.04),5.480(10.14),5.521(3.20),5.558(0.51),6.510(2.74),7.293(0.56),7.386(0.63),7.406(0.59),7.750(16.00),7.823(2.56),7.826(2.72),7.844(5.54),7.862(3.75),7.864(3.71),7.943(3.44),7.946(3.64),7.964(5.87),7.967(4.51),7.982(3.21),7.985(3.11),8.214(6.39),8.234(5.46),8.370(6.19),8.390(5.70).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例77 (5RS)-2-{[2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-{[2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(68.0mg,188μmol)至室溫下之THF(2.1ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(92.8mg,244μmol)與三乙基胺(78μl,560μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(19μl,230μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到49.0mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.56),0.008(2.06),1.163(2.87),1.181(6.08),1.199(2.98),1.703(0.97),1.714(1.06),1.754(0.51),1.770(1.54),1.787(2.65),1.804(2.06),1.821(0.60),1.889(0.63),1.906(1.90),1.923(2.45),1.939(1.73),1.974(0.84),1.986(0.78),2.003(0.52),2.019(0.67),2.028(0.50),2.327(0.46),2.523(1.51),2.558(0.99),2.568(0.83),2.582(0.68),2.602(0.66),2.613(1.27),2.626(0.75),2.646(16.00),2.669(0.74),2.890(0.45),3.076(1.10),3.089(1.24),3.094(1.13),3.106(1.07),3.236(0.78),3.248(0.79),3.265(1.40),3.282(0.69),3.313(0.78),3.330(1.69),3.428(0.64),3.445(0.98),3.453(0.73),3.470(1.21),3.487(0.56),3.578(0.51),3.595(1.09),3.612(0.63),3.620(0.80),4.713(0.95),4.723(1.09),4.728(1.30),4.738(0.95),5.127(2.30),5.142(2.33).
實例78 (5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(50.0mg,162μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(80.1mg,211μmol)與三乙基胺(68μl,490μmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(27.9mg,194μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下 濃縮，得到25.2mg(39%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.72),0.008(2.55),1.687(1.41),1.699(1.48),1.726(1.92),2.023(1.76),2.050(1.24),2.064(1.31),2.073(2.50),2.085(1.00),2.101(0.87),2.328(0.75),2.365(0.71),2.381(1.04),2.410(1.31),2.431(1.22),2.569(4.02),2.578(3.03),2.592(3.63),2.607(3.88),2.620(1.88),2.650(1.12),2.665(1.04),2.709(0.48),3.538(1.74),3.557(2.71),3.570(1.44),3.577(1.41),3.638(0.51),3.672(1.50),3.706(1.75),3.740(1.36),3.774(2.31),3.790(1.31),3.798(1.21),3.808(2.23),3.816(1.89),3.835(0.93),3.894(0.74),3.912(1.70),3.931(0.99),3.938(1.22),3.957(0.58),3.972(0.49),4.001(1.06),4.014(0.56),4.030(0.71),4.043(0.99),4.071(0.60),4.147(0.64),4.179(1.00),4.203(1.01),4.235(0.43),4.761(1.40),4.776(1.83),4.785(1.34),4.836(1.45),4.846(1.72),4.851(1.89),4.861(1.45),4.870(0.73),4.914(16.00),4.955(0.69),7.199(6.18),7.220(6.60),7.913(4.28),7.920(4.38),7.934(4.15),7.941(4.23),8.571(5.89),8.577(5.93).
實例79 (5RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(70.0mg,153μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(75.8mg,199μmol)與三乙基胺(110μl,770μmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(26.4mg,184μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉 水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到37.7mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.24),0.008(3.00),1.664(1.10),1.735(1.37),1.908(1.15),1.994(1.34),2.008(1.72),2.018(1.67),2.033(1.58),2.044(1.35),2.052(1.21),2.060(1.13),2.073(1.48),2.080(0.80),2.088(0.84),2.096(0.75),2.328(0.80),2.366(0.81),2.382(0.98),2.411(1.16),2.431(1.11),2.456(0.84),2.569(3.33),2.580(2.48),2.594(2.56),2.610(2.91),2.623(1.48),2.640(0.60),2.653(0.91),2.669(1.06),2.710(0.48),3.534(1.23),3.541(1.45),3.552(2.00),3.561(2.15),3.571(1.27),3.580(1.08),3.670(1.29),3.704(1.47),3.738(0.63),3.749(0.72),3.769(0.56),3.782(1.84),3.794(0.96),3.813(2.64),3.831(0.71),3.891(0.68),3.910(1.45),3.929(0.81),3.936(1.06),3.955(0.49),3.966(0.43),3.995(0.88),4.010(0.45),4.023(0.60),4.038(0.82),4.066(0.49),4.149(0.51),4.182(0.79),4.206(0.79),4.767(1.21),4.776(1.43),4.782(1.63),4.791(1.15),4.838(1.28),4.847(1.44),4.853(1.63),4.862(1.17),5.011(14.35),7.909(15.74),7.913(16.00),8.641(5.64).
實例80 (5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(350mg,15%純度，170μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(84.1mg,221μmol)與三乙基胺(71μl,510μmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(29.3mg,204μmol)， 反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.4mg(69%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.661(1.07),1.726(1.27),1.996(1.45),2.007(1.54),2.043(1.10),2.060(0.88),2.071(0.82),2.327(0.70),2.366(0.54),2.379(0.89),2.408(1.09),2.427(1.04),2.452(0.91),2.560(2.42),2.569(2.97),2.585(2.82),2.602(2.79),2.644(0.79),2.669(0.70),3.537(1.17),3.546(1.77),3.556(1.91),3.565(1.12),3.575(0.94),3.665(1.17),3.700(1.30),3.743(0.64),3.776(1.61),3.807(2.37),3.825(0.62),3.887(0.58),3.906(1.29),3.931(0.92),3.962(0.43),3.991(0.80),4.018(0.57),4.032(0.75),4.063(0.47),4.143(0.51),4.175(0.74),4.200(0.74),4.749(1.05),4.764(1.43),4.773(1.05),4.821(1.16),4.836(1.48),4.846(1.20),4.884(16.00),7.505(4.89),7.525(6.06),7.686(3.27),7.692(3.34),7.707(2.69),7.713(2.73),8.296(5.00),8.301(4.81).
實例81 (5RS)-2-(3,5-二氯苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(3,5-二氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)(70.0mg,79%純度，145μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(71.7mg,189μmol)與三乙基胺(100μl,730μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(12.4mg,174μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用 乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到21.4mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.96),-0.008(8.42),0.008(7.50),0.146(1.00),1.406(0.70),1.725(1.96),1.756(1.37),1.773(3.77),1.791(6.24),1.808(4.80),1.824(1.40),1.893(1.44),1.909(4.25),1.926(5.36),1.943(3.21),1.960(1.44),1.997(1.81),2.015(1.55),2.040(1.29),2.051(1.07),2.058(1.18),2.066(1.07),2.327(1.88),2.366(1.40),2.518(8.61),2.523(7.02),2.565(2.44),2.574(2.00),2.590(1.66),2.603(1.55),2.615(2.77),2.627(1.66),2.644(0.78),2.669(2.48),2.709(1.44),3.228(0.89),3.245(1.88),3.257(1.85),3.274(3.33),3.292(2.25),3.330(2.11),3.348(3.29),3.365(1.74),3.378(1.88),3.395(0.89),3.437(1.00),3.454(2.11),3.461(1.55),3.479(2.66),3.496(1.15),3.593(1.26),3.609(2.40),3.626(1.44),3.634(1.92),3.651(0.81),4.753(2.25),4.762(2.48),4.768(2.77),4.777(2.29),4.851(16.00),7.273(11.16),7.278(11.31),7.533(2.40),7.538(4.25),7.543(2.14).
實例82 (5RS)-2-(3,5-二氯苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(3,5-二氯苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)(70.0mg,79%純度，145μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(71.7mg,189μmol)與三乙基胺(100μl,730μmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(25.0mg,174μmol)， 反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到26.4mg(94%純度，40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.09),0.008(2.90),1.670(0.97),1.734(1.17),1.992(1.13),2.004(1.20),2.013(1.32),2.048(0.92),2.056(1.04),2.063(1.01),2.073(6.09),2.084(0.76),2.091(0.75),2.100(0.66),2.327(0.74),2.366(0.72),2.382(0.91),2.412(1.03),2.424(0.98),2.453(0.85),2.523(3.33),2.565(2.41),2.580(2.09),2.590(2.49),2.605(2.35),2.622(2.34),2.633(1.24),2.665(1.27),2.674(0.86),2.709(0.46),3.533(1.03),3.541(1.15),3.551(1.74),3.562(1.93),3.569(1.05),3.581(0.92),3.672(1.10),3.705(1.28),3.742(0.91),3.764(0.52),3.776(1.52),3.790(0.80),3.808(2.32),3.827(0.59),3.894(0.59),3.912(1.26),3.931(0.71),3.939(0.91),3.958(0.60),3.989(0.78),4.017(0.52),4.032(0.71),4.060(0.42),4.149(0.46),4.183(0.68),4.206(0.70),4.775(1.07),4.784(1.23),4.790(1.41),4.799(1.05),4.858(16.00),7.271(10.23),7.276(10.34),7.536(2.16),7.541(3.82),7.546(2.01).
實例83 (5RS)-2-(3,4-二氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)(100mg,289μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶 -1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(143mg,376μmol)與三乙基胺(200μl,1.4mmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(49.8mg,347μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到17.0mg(15%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64),-0.008(5.78),0.008(4.12),0.147(0.54),1.734(1.51),2.012(1.51),2.327(1.54),2.566(2.86),2.591(2.58),2.608(2.98),2.669(1.40),2.709(0.76),3.559(2.11),3.670(1.33),3.704(1.54),3.741(0.97),3.775(1.59),3.809(2.49),3.909(1.33),3.991(0.97),4.178(0.97),4.770(1.68),4.822(16.00),7.083(1.87),7.230(1.68),7.259(2.04),7.278(1.80),7.375(1.75),7.396(3.57),7.402(2.25),7.423(3.55),7.445(1.68).
實例84 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(70.0mg,153μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(75.8mg,199μmol)與三乙基胺(110μl,770μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(15μl,180μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.2mg(53%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.63),0.008(3.14),0.146(0.40),1.673(1.10),1.686(1.21),1.696(1.21),1.710(1.60),1.724(1.93),1.736(1.54),1.748(1.13),1.758(1.55),1.774(4.10),1.791(6.82),1.808(5.25),1.825(1.49),1.893(1.46),1.909(4.19),1.926(5.20),1.942(3.16),1.959(1.12),2.013(2.62),2.036(1.46),2.048(1.20),2.055(1.18),2.063(1.13),2.072(0.66),2.327(0.97),2.366(0.58),2.523(3.85),2.564(2.19),2.579(1.70),2.593(1.65),2.605(2.93),2.617(1.70),2.635(0.78),2.646(1.13),2.660(0.89),2.665(0.89),2.669(1.07),2.709(0.62),3.231(0.96),3.247(1.93),3.260(1.93),3.277(3.53),3.295(2.62),3.328(2.30),3.346(3.58),3.363(1.83),3.375(2.02),3.393(0.92),3.440(0.99),3.457(2.20),3.464(1.62),3.474(1.34),3.482(2.82),3.499(1.26),3.592(1.28),3.609(2.61),3.617(1.34),3.626(1.57),3.633(2.02),3.650(0.94),4.747(2.45),4.756(2.74),4.762(3.26),4.771(2.36),5.005(13.36),7.907(15.77),7.910(16.00),8.641(5.00).
實例85 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)經過對掌性製備性HPLC分離。[樣本製備：75mg溶於1ml乙醇/乙腈；注射體積：0.2ml；管柱：Daicel Chiralpak® AD-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇40：60，流速：20ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出27mg對映異構物1，隨後洗提出27mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=3.61min，e.e.=99.9%[管柱：Daicel Chiralcel® OJ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/異丙醇1：1，0.2%三氟乙酸，1%水；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]
LC-MS(方法3)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.61-1.82(m,4H).1.87-1.95(m,2H),1.95-2.10(m,2H),2.56-2.72(m,2H),3.22-3.28(m,1H),3.33-3.39(m,1H),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.76(dd,1H),5.00(s,2H),7.91(d,2H),8.64(s,1H).
實例86 (5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)(100mg,276μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(136mg,359μmol)與三乙基胺(190μl,1.4mmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(47.6mg,331μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到14.0mg(12%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.46),-0.008(3.79),0.008(3.46),0.146(0.44),1.670(1.08),1.680(1.01),1.694(0.93),1.728(1.34), 1.980(1.24),1.995(1.30),2.004(1.45),2.028(1.05),2.038(1.04),2.046(1.10),2.054(1.05),2.063(0.94),2.073(0.88),2.082(0.80),2.089(0.70),2.323(0.61),2.327(0.83),2.332(0.58),2.366(0.83),2.381(0.94),2.391(0.67),2.411(1.10),2.425(1.04),2.452(0.87),2.523(3.60),2.566(2.83),2.576(2.48),2.591(2.76),2.608(2.96),2.619(1.40),2.639(0.57),2.650(0.87),2.665(0.91),2.669(0.93),2.710(0.53),3.531(1.18),3.538(1.34),3.549(1.92),3.559(2.12),3.567(1.21),3.578(1.04),3.668(1.24),3.703(1.42),3.742(0.78),3.764(0.56),3.775(1.64),3.790(0.88),3.808(2.65),3.826(0.68),3.891(0.67),3.909(1.41),3.928(0.77),3.935(1.02),3.954(0.48),3.962(0.46),3.991(0.83),4.005(0.44),4.019(0.60),4.033(0.77),4.061(0.47),4.145(0.53),4.176(0.75),4.201(0.77),4.755(1.15),4.765(1.38),4.771(1.58),4.780(1.20),4.824(16.00),4.838(1.79),4.844(1.77),4.853(1.32),7.220(1.30),7.225(1.47),7.232(1.49),7.241(2.05),7.246(2.01),7.253(1.84),7.258(1.82),7.373(3.89),7.396(5.08),7.418(3.09),7.429(2.86),7.434(2.69),7.447(2.88),7.452(2.65).
實例87 (5RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(100mg,227μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(112mg,295μmol)與三乙基胺(160μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(39.0mg,272μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到44.0mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.52),-0.008(13.87),0.008(12.34),0.146(1.37),1.708(13.94),1.996(2.59),2.327(4.65),2.366(3.20),2.523(15.54),2.565(4.80),2.584(4.19),2.598(3.73),2.669(16.00),2.702(5.18),2.718(5.79),2.734(3.05),3.530(2.29),3.554(3.20),3.668(1.75),3.702(2.06),3.736(1.75),3.769(2.13),3.805(3.20),3.910(1.68),3.988(1.37),4.171(1.22),4.685(5.26),4.700(5.64),4.729(7.54),4.740(8.46),4.821(1.83),6.843(2.67),6.860(3.43),6.916(8.15),6.933(3.58),6.979(4.72),6.988(4.88),7.009(4.19),7.028(4.11),7.047(1.60),7.069(1.07).
實例88 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(100mg,227μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(112mg,295μmol)與三乙基胺(160μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(19.3mg,272μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到39.0mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.77),-0.008(6.64),0.008(5.97),0.146(0.77),1.700(12.96),1.708(16.00),1.715(12.30),1.754(4.68),1.772(7.72),1.789(11.63),1.806(8.90),1.822(2.52),1.892(2.73),1.908(8.28),1.925(10.60),1.942(6.89),1.959(3.04),1.983(3.04),1.998(3.14),2.014(2.52),2.025(2.57),2.041(1.90),2.050(1.54),2.061(0.93),2.322(1.49),2.327(2.01),2.332(1.49),2.366(1.23),2.518(10.19),2.523(9.67),2.563(3.24),2.578(3.81),2.590(4.01),2.604(2.11),2.620(1.65),2.632(1.75),2.669(14.05),2.686(8.90),2.703(6.02),2.718(6.07),2.734(3.24),2.865(1.49),3.225(1.13),3.243(2.32),3.255(2.88),3.272(4.12),3.290(3.19),3.339(5.20),3.356(2.78),3.368(2.83),3.386(1.39),3.435(1.65),3.453(3.55),3.460(2.62),3.477(4.48),3.494(1.95),3.593(1.90),3.609(4.12),3.626(2.37),3.634(3.14),3.651(1.49),4.639(1.29),4.677(6.33),4.695(6.28),4.712(2.62),4.722(10.08),4.733(11.37),4.744(3.60),4.753(2.47),4.772(1.18),6.846(2.78),6.862(3.40),6.917(7.97),6.932(3.91),6.969(2.11),6.978(5.09),6.984(5.30),6.998(2.73),7.008(4.32),7.027(4.78),7.045(1.59).
實例89 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(100mg,227μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(112mg,295μmol)與三乙基胺(160μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(19.3mg,272μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉 脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到51.0mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.92),-0.008(8.02),0.008(7.59),1.716(5.33),1.754(3.14),1.773(9.33),1.790(15.97),1.807(12.47),1.824(3.73),1.892(3.99),1.909(11.06),1.925(13.71),1.942(8.61),2.001(6.15),2.028(3.60),2.327(1.80),2.365(1.24),2.571(4.25),2.588(4.06),2.599(7.26),2.611(4.32),2.641(3.21),2.669(1.96),3.226(2.19),3.243(4.71),3.256(4.38),3.272(8.18),3.290(4.32),3.341(8.44),3.358(4.84),3.370(4.74),3.388(2.32),3.435(2.39),3.453(5.37),3.478(6.94),3.495(2.98),3.589(3.11),3.606(5.92),3.631(4.84),3.647(2.32),4.732(5.89),4.747(7.69),4.756(5.73),4.785(2.65),4.825(16.00),4.840(15.90),4.880(2.81),7.259(3.34),7.282(4.22),7.302(3.96),7.325(3.08),7.538(3.66),7.555(3.89),7.565(5.04),7.580(5.24),7.589(3.96),7.606(3.37).
實例90 (5RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(170mg,96%純度，417μmol)至室溫下之THF(3.3ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(206mg,542μmol)與三乙基胺(290μl,2.1mmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(71.9mg,500μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉 水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到7.00mg(4%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.54min；MS(ESIpos)：m/z=367[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.35),0.008(1.13),1.700(0.76),1.982(0.52),2.044(0.44),2.429(0.43),2.566(1.33),2.580(1.08),3.529(0.54),3.549(0.71),3.663(0.43),3.696(0.54),3.730(0.41),3.774(16.00),3.797(0.64),3.908(0.48),4.693(3.32),4.702(3.80),4.741(0.50),4.783(0.41),4.798(0.51),4.807(0.42),6.032(2.54),6.038(2.55),7.571(2.52),7.577(2.49).
實例91 (5RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸/三氟乙酸(消旋物)(100mg,227μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(112mg,295μmol)與三乙基胺(160μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(39.0mg,272μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到25.0mg(94%純度，25%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.95),0.008(5.95),1.727(3.05), 2.007(3.36),2.327(3.00),2.366(1.95),2.560(5.45),2.570(6.68),2.586(6.00),2.604(6.32),2.669(2.68),3.536(3.14),3.556(4.45),3.669(2.59),3.702(3.18),3.738(2.64),3.771(3.36),3.805(4.82),3.888(1.50),3.907(3.09),3.933(2.23),3.989(1.86),4.033(1.91),4.175(1.64),4.201(1.68),4.765(3.45),4.791(2.09),4.831(15.50),4.845(16.00),4.885(2.36),7.263(2.77),7.286(3.82),7.303(3.73),7.330(3.05),7.540(2.95),7.557(3.59),7.564(4.77),7.582(4.55),7.591(3.41),7.608(3.18).
實例92 (5RS)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(44.6mg,147μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(72.4mg,191μmol)與三乙基胺(61μl,440μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(12.5mg,176μmol)，反應混合物於室溫下攪拌48小時。再次添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(72.4mg,191μmol)、三乙基胺(61μl,440μmol)與吡咯啶(12.5mg,176μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到12.7mg(24%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.07),0.008(1.18),1.693(0.72),1.705(0.80),1.715(0.62),1.771(1.14),1.789(2.00),1.806(1.55),1.822(0.43),1.891(0.57),1.908(1.48),1.924(1.84),1.941(1.24),1.960(0.57),1.973(0.63),1.985(0.59),2.001(0.43),2.016(0.51),2.523(1.70),2.571(0.63),2.583(1.01),2.595(0.58),2.624(0.41),2.669(0.40),2.865(1.35),3.239(0.63),3.252(0.63),3.269(1.20),3.286(1.14),3.340(1.20),3.352(0.55),3.357(0.67),3.369(0.68),3.449(0.71),3.457(0.53),3.466(0.43),3.474(0.86),3.589(0.42),3.605(0.82),3.614(0.43),3.622(0.47),3.630(0.64),3.826(16.00),4.712(0.78),4.721(0.89),4.727(1.04),4.736(0.82),4.760(5.47),6.783(1.59),6.804(1.70),7.552(1.12),7.558(1.13),7.573(1.08),7.580(1.07),8.050(1.33),8.055(1.26).
實例93 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(55.0mg,161μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(79.4mg,209μmol)與三乙基胺(67μl,480μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(13.7mg,193μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到51.0mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.19),0.008(1.87),1.681(1.14),1.693(1.55),1.707(2.19),1.718(3.14),1.731(3.80),1.741(3.09),1.755(2.58),1.773(5.88),1.790(9.64),1.807(7.28),1.824(2.17),1.894(2.32),1.910(6.68),1.927(8.29),1.944(4.94),1.962(1.50),1.974(1.07),1.986(1.05),2.000(1.63),2.010(3.01),2.022(3.35),2.034(2.19),2.050(2.32),2.060(1.68),2.067(1.61),2.075(1.61),2.085(0.90),2.096(0.54),2.102(0.54),2.111(0.45),2.328(0.54),2.366(0.41),2.524(2.38),2.559(3.20),2.569(2.81),2.583(2.36),2.597(2.30),2.609(4.19),2.621(2.38),2.639(1.03),2.650(1.59),2.664(1.03),2.670(0.75),2.710(0.49),2.731(0.75),2.865(1.20),2.890(0.97),3.232(1.33),3.249(2.77),3.261(2.75),3.278(5.03),3.296(3.41),3.341(5.30),3.353(1.98),3.358(2.73),3.370(2.83),3.388(1.29),3.445(1.44),3.462(3.18),3.470(2.32),3.479(1.89),3.487(4.06),3.504(1.80),3.597(1.87),3.614(3.82),3.622(1.93),3.630(2.17),3.638(2.94),3.655(1.33),4.764(3.44),4.773(3.82),4.779(4.51),4.788(3.39),4.992(0.86),5.034(15.89),5.037(16.00),5.079(0.88),7.555(8.10),7.701(4.21),7.713(4.40),8.813(5.84),8.826(5.80).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例94 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(45.0mg,131μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(64.8mg,170μmol)與三乙基胺(55μl,390μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(11.2mg,157μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到31.4mg(100%純度，60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.65min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.47),0.008(2.16),1.699(1.16),1.712(1.27),1.722(1.22),1.757(2.55),1.776(4.88),1.793(7.57),1.810(5.49),1.827(1.56),1.894(1.25),1.911(3.41),1.927(4.31),1.943(2.78),1.960(0.86),2.005(0.61),2.017(0.64),2.030(1.24),2.043(2.93),2.053(3.15),2.068(1.74),2.079(1.22),2.086(1.16),2.094(1.11),2.327(0.73),2.367(0.49),2.523(2.15),2.571(2.36),2.586(2.09),2.597(2.01),2.611(1.69),2.625(1.66),2.636(2.90),2.649(1.72),2.666(1.24),2.679(1.36),2.690(0.68),2.710(0.54),3.242(1.01),3.259(1.98),3.272(2.00),3.288(3.53),3.335(1.77),3.353(3.53),3.364(1.28),3.370(1.84),3.382(1.99),3.400(0.93),3.453(1.01),3.471(2.24),3.478(1.66),3.488(1.33),3.496(2.90),3.513(1.27),3.599(1.36),3.615(2.51),3.624(1.36),3.633(1.62),3.641(1.96),3.657(0.95),4.785(2.52),4.794(2.77),4.799(3.42),4.808(2.43),5.035(0.44),5.080(16.00),5.125(0.42),7.480(5.36),7.493(5.54),9.047(6.50),9.060(6.45).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例95 (5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽(消旋物)(193mg,532μmol)至室溫下之THF(5.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(263mg,692μmol)與三乙基胺(300μl,2.1mmol)。攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(70.0mg,639μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到63.4mg(31%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.65),0.008(1.43),1.677(2.01),1.695(2.51),1.709(2.94),1.718(3.05),1.902(1.44),1.927(2.11),1.938(3.11),1.994(2.08),2.004(2.25),2.016(2.08),2.073(3.94),2.327(0.59),2.366(0.45),2.572(2.33),2.580(3.06),2.592(5.37),2.605(2.83),2.622(1.29),2.634(1.98),2.646(0.91),2.669(0.64),2.690(0.67),2.710(0.49),3.596(1.70),3.603(1.93),3.621(2.05),3.629(2.25),3.638(1.86),3.649(1.84),3.664(1.78),3.674(1.75),3.921(2.08),3.932(2.28),3.952(0.58),4.021(3.54),4.045(3.84),4.055(2.17),4.062(1.96),4.105(1.41),4.120(1.77),4.131(1.50),4.146(1.38),4.339(1.43),4.357(2.42),4.378(1.68),4.473(1.22),4.485(2.84),4.502(5.81),4.520(8.36),4.531(6.20),4.546(2.47),4.818(15.96),4.823(16.00),5.789(3.64),5.802(7.82), 5.817(4.83),7.223(2.47),7.229(2.57),7.244(3.60),7.250(3.33),7.256(3.17),7.367(3.18),7.371(3.21),7.390(5.20),7.411(2.59),7.416(2.59),7.434(4.30),7.452(4.27).
實例96 (5RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(60.0mg,175μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(86.6mg,228μmol)與三乙基胺(73μl,530μmol)。攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(23.5mg,210μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到30.0mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.47),-0.008(4.45),0.008(3.73),0.146(0.42),1.666(1.19),1.675(1.54),1.690(1.68),1.700(2.17),1.715(2.43),1.968(1.63),2.030(1.47),2.073(1.68),2.366(0.79),2.518(5.13),2.523(4.20),2.560(2.38),2.586(3.13),2.599(4.31),2.613(2.17),2.628(0.84),2.641(1.42),2.655(0.68),2.710(0.84),3.901(0.56),3.930(1.12),3.963(1.21),3.991(1.12),4.026(0.68),4.160(0.49),4.175(0.54),4.228(1.05),4.244(0.98), 4.256(0.93),4.277(1.24),4.297(1.10),4.327(0.82),4.366(0.91),4.399(0.72),4.438(0.51),4.460(0.70),4.509(0.54),4.524(0.68),4.557(2.92),4.568(4.36),4.581(2.92),4.638(0.47),4.650(0.56),4.687(0.54),4.704(0.56),5.011(11.69),5.353(0.77),5.408(0.72),5.496(0.75),5.551(0.72),7.912(16.00),8.649(6.27).
實例97 (5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(55.0mg,169μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(83.5mg,220μmol)與三乙基胺(71μl,510μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(25.0mg,203μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到66.0mg(97%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.74),0.008(2.46),1.668(1.27),1.681(1.28),1.731(2.93),1.741(2.61),1.754(2.32),1.763(2.04),1.827(0.60),1.839(0.73),1.849(1.61),1.860(1.98),1.872(1.68),1.882(2.15),1.892(1.71),1.904(1.25),1.972(2.44),1.983(2.94),1.994(2.98),2.005(2.63),2.015(2.47),2.023(2.13),2.029(2.09),2.038(1.82),2.050(1.44),2.058(1.57),2.066(1.43), 2.073(5.11),2.086(0.54),2.327(0.61),2.366(0.49),2.523(3.02),2.571(1.77),2.580(1.19),2.593(2.23),2.604(3.72),2.616(2.00),2.634(1.06),2.646(1.52),2.660(0.87),2.669(0.81),2.710(0.61),2.731(3.89),2.877(0.63),2.890(5.16),3.199(1.00),3.231(1.38),3.298(3.79),3.339(2.01),3.375(2.71),3.397(1.82),3.415(0.81),3.432(0.70),3.442(0.77),3.454(1.37),3.461(1.36),3.470(0.68),3.483(1.53),3.520(0.41),3.545(1.20),3.562(1.93),3.569(2.22),3.585(1.42),3.640(1.08),3.651(1.61),3.667(1.13),3.678(1.28),3.734(0.54),3.754(0.82),3.774(0.43),4.268(1.82),4.362(1.80),4.687(0.98),4.695(1.13),4.702(1.23),4.710(0.99),4.738(2.01),4.745(1.57),4.794(1.01),4.817(16.00),4.955(4.61),4.964(4.28),5.073(3.17),5.075(3.09),5.082(3.27),7.222(2.22),7.227(2.23),7.238(2.55),7.243(3.00),7.249(2.85),7.255(2.74),7.362(0.47),7.371(4.52),7.394(6.84),7.406(0.56),7.416(3.64),7.430(3.15),7.448(3.23),7.953(0.53).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例98 (5RS)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(55.0mg,161μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(79.7mg,209μmol)與三乙基胺(67μl,480μmol)。 攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(21.2mg,193μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到7.90mg(12%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.666(2.27),1.676(2.26),1.719(3.03),1.920(1.91),1.946(3.45),2.013(2.68),2.020(2.73),2.072(11.94),2.588(2.90),2.597(5.00),2.606(2.91),2.621(1.59),2.631(2.38),2.690(0.66),3.608(2.01),3.623(2.15),3.629(2.19),3.644(1.80),3.652(1.89),3.663(1.89),3.672(1.75),3.928(2.17),3.938(2.46),3.953(0.71),4.029(3.39),4.040(3.81),4.047(4.10),4.059(2.67),4.109(1.41),4.122(1.81),4.130(1.69),4.141(1.49),4.343(1.52),4.358(2.55),4.374(1.66),4.404(0.44),4.495(3.28),4.510(4.92),4.521(7.10),4.533(5.97),4.541(4.89),4.925(15.15),4.931(16.00),5.817(8.02),7.510(3.60),7.524(5.29),7.574(2.93),7.589(5.35),7.604(3.34),7.623(9.33),7.649(6.87),7.664(4.72).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例99 (5RS)-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(55.0mg,161μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(79.7mg,209μmol)與三乙基胺(67μl,480μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(23.9mg,193μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到10.9mg(16%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(2.44),0.006(1.71),1.677(1.35),1.733(2.92),1.753(2.40),1.835(0.67),1.845(0.79),1.853(1.67),1.862(2.30),1.871(1.79),1.879(2.36),1.888(1.98),1.958(1.81),1.967(2.10),1.976(2.36),1.985(2.86),1.994(2.94),2.003(2.57),2.010(2.04),2.024(2.04),2.031(2.30),2.044(1.74),2.053(1.72),2.060(1.78),2.066(1.45),2.072(2.04),2.087(0.58),2.362(0.62),2.519(2.96),2.563(1.74),2.574(0.72),2.608(3.40),2.640(1.92),2.689(0.42),2.877(0.45),3.205(1.08),3.230(1.45),3.353(1.74),3.369(2.56),3.375(2.51),3.393(2.14),3.400(1.78),3.412(0.69),3.436(0.87),3.444(0.78),3.454(1.01),3.461(1.82),3.484(1.52),3.530(0.41),3.550(1.21),3.563(2.45),3.571(2.19),3.583(1.63),3.647(1.29),3.655(1.90),3.668(1.25),3.677(1.47),3.741(0.57),3.755(0.87),3.772(0.49),4.266(2.09),4.366(2.09),4.392(0.46),4.403(0.66),4.699(1.20),4.705(1.32),4.711(1.42),4.717(1.14),4.742(1.79), 4.748(2.20),4.754(1.94),4.806(0.98),4.813(1.09),4.818(1.14),4.825(0.90),4.896(0.42),4.923(16.00),4.968(1.22),5.089(1.29),7.218(0.52),7.507(2.86),7.523(4.44),7.540(0.69),7.574(3.29),7.590(6.42),7.605(3.61),7.621(6.90),7.647(6.52),7.663(4.44).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例100 (5RS)-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(60.0mg,175μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(86.6mg,228μmol)與三乙基胺(73μl,530μmol)。攪拌15min後，添加(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(26.4mg,210μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到29.0mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.59),-0.008(5.76),0.008(4.91),0.146(0.59),1.658(0.69),1.736(1.64),2.005(1.91),2.016(1.59),2.067(1.00),2.103(1.54),2.140(1.08),2.270(0.80),2.327(0.74),2.366(0.49),2.518(3.66),2.523(2.83),2.571(1.61),2.599(1.44),2.611(2.42),2.623(1.49),2.653(0.91),2.669(1.07),2.710(0.54),3.369(0.81),3.387(0.58),3.398(0.81),3.524(1.13),3.548(0.97),3.573(0.86),3.600(1.61),3.636(1.07),3.659(1.08),3.681(1.00),3.702(0.56),3.726(0.56),3.747(1.08),3.775(0.80),3.788(0.80),3.856(1.07),3.941(0.74),4.009(0.41),4.694(0.52),4.703(0.64),4.710(0.68),4.719(0.54),4.752(0.69),4.760(0.78),4.767(0.88),4.776(0.66),4.827(0.61),4.839(1.02),4.850(0.58),4.861(0.59),4.876(0.80),4.885(0.61),5.008(10.07),5.261(0.76),5.349(0.49),5.392(0.78),5.482(0.47),5.512(0.41),7.907(9.08),7.911(16.00),8.642(5.57).
實例101 (5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(90.0mg,250μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(124mg,326μmol)與三乙基胺(100μl,750μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(37.1mg,301μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水 相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到34.0mg(32%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.32),-0.008(12.62),0.008(10.09),0.146(1.26),1.676(1.38),1.730(2.98),1.741(2.71),1.826(0.65),1.849(1.75),1.859(2.09),1.871(1.82),1.881(2.34),1.961(2.00),1.971(2.58),1.984(3.11),1.995(3.23),2.005(3.02),2.017(2.65),2.037(1.94),2.056(1.60),2.065(1.42),2.328(1.54),2.366(0.98),2.524(6.71),2.569(2.18),2.603(3.88),2.644(1.60),2.670(1.85),2.710(0.98),3.197(1.05),3.228(1.51),3.338(2.77),3.371(3.54),3.390(2.34),3.426(0.80),3.457(1.72),3.478(1.45),3.545(1.29),3.568(2.28),3.583(1.54),3.639(1.14),3.650(1.72),3.677(1.32),3.706(1.51),3.734(0.62),3.753(0.89),4.266(2.03),4.361(1.97),4.690(1.05),4.698(1.20),4.705(1.29),4.713(1.08),4.742(2.06),4.798(0.92),4.813(1.29),4.821(0.98),4.903(16.00),4.965(1.29),5.074(1.72),7.478(2.49),7.500(4.77),7.526(4.46),7.562(2.74),7.575(3.29),7.671(3.72),7.690(3.82).
實例102 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-(2,4,5-三甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-(2,4,5-三甲基苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(93.0mg,295μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(146mg,383μmol)與三乙基胺(120μl,880μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(30μl,350μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72 小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到55.0mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=369[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.95),0.008(0.80),1.661(0.42),1.673(0.74),1.687(1.21),1.697(1.43),1.710(1.15),1.754(0.47),1.772(1.91),1.790(3.37),1.807(2.63),1.823(0.77),1.892(0.79),1.909(2.45),1.926(3.23),1.942(2.13),1.961(0.95),1.974(1.22),1.985(1.53),1.996(1.03),2.010(0.92),2.020(0.64),2.026(0.58),2.036(0.58),2.046(0.40),2.140(15.41),2.144(16.00),2.205(14.00),2.457(0.40),2.473(0.58),2.523(1.61),2.560(0.86),2.571(1.56),2.583(0.85),2.613(0.63),3.224(0.46),3.240(0.99),3.253(0.98),3.270(1.74),3.287(0.91),3.321(1.38),3.340(1.90),3.352(0.69),3.357(0.94),3.369(1.05),3.387(0.48),3.433(0.53),3.450(1.15),3.458(0.84),3.468(0.69),3.475(1.45),3.492(0.64),3.591(0.67),3.608(1.40),3.616(0.70),3.625(0.78),3.633(1.09),3.649(0.49),4.684(8.43),4.716(1.31),4.725(1.52),4.731(1.73),4.740(1.26),6.890(4.26),6.914(3.98).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-(2,4,5-三甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例103 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-[(3,5,6-三甲基吡-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-3-側氧基-2-[(3,5,6-三甲基吡-2-基)甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(90.0mg,90%純度，255μmol)至室溫下之DMF(1.9ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(126mg,332μmol)與三乙基胺(110μl,770μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(26μl,310μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(97mg,255μmol)與三乙基胺(36μl,255μmol)，混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到57.0mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=371[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.649(0.46),1.662(0.81),1.675(1.31),1.685(1.56),1.699(1.24),1.756(0.44),1.773(1.80),1.790(3.21),1.807(2.55),1.824(0.78),1.893(0.77),1.909(2.39),1.926(3.22),1.943(2.22),1.959(1.07),1.969(1.22),1.981(1.37),1.993(0.94),2.007(0.89),2.018(0.64),2.032(0.58),2.384(14.92),2.409(15.08),2.417(16.00),2.450(0.52),2.458(0.45),2.476(1.25),2.574(0.48),2.586(0.61),3.222(0.45),3.239(0.92),3.252(0.96),3.269(1.63),3.286(0.80),3.336(1.71),3.354(0.89),3.366(0.96),3.383(0.44),3.434(0.50),3.451(1.10),3.458(0.82),3.476(1.38),3.493(0.63),3.594(0.64),3.611(1.35),3.619(0.70),3.628(0.78),3.636(1.06),3.652(0.47),4.717(1.21),4.726(1.43),4.732(1.62),4.740(1.19),4.868(9.21).
實例104 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-[(3,5,6-三甲基吡-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-[(3,5,6-三甲基吡-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：46mg溶於4ml乙醇；注射體積：0.35ml；管柱：Daicel Chiralpak® AD-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇：等濃度60%乙醇，流速：25ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出19mg對映異構物1，隨後洗提出19mg(92%純度)對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.11min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiralcel® AD-3 3μm 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=371[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.63-1.68(m,2H),1.79(quin,2H),1.86-2.07(m,4H),2.38(s,3H),2.41(d,6H),2.44-2.61(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽)，3.14-3.29(m,1H),3.33-3.39(m,1H),3.41-3.52(m,1H),3.57-3.67(m,1H),4.73(dd,1H),4.87(s,2H).
實例105 5(RS)-5-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-5-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(30.0mg,99.6μmol)至室溫下之THF(1.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(49.2mg,129μmol)與三乙基胺(42μl,300μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(10μl,120μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到19.4mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.46),0.008(0.45),1.155(0.41),1.173(0.84),1.192(0.44),1.202(0.85),1.218(0.84),1.563(11.36),1.715(1.01),1.754(0.66),1.767(0.63),1.781(0.47),1.817(1.45),1.845(1.15),1.958(0.59),1.986(0.75),2.269(11.71),2.599(0.63),2.611(0.73),2.624(1.11),2.635(1.32),3.237(0.41),4.664(1.34),4.702(2.54),4.780(2.48),4.818(1.34),7.127(16.00).
實例106 (5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(80.0mg,205μmol)至室溫下之THF(1.8ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(101mg,266μmol)與三乙基胺(86μl,610μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(21μl,250μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌， 經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到4.20mg(5%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.19),-0.008(10.74),0.008(9.06),0.146(1.10),1.480(0.71),1.701(6.28),1.714(8.22),1.732(5.79),1.744(2.92),1.753(2.52),1.771(8.44),1.788(14.81),1.805(11.31),1.822(3.31),1.891(3.54),1.908(10.25),1.924(12.95),1.941(8.27),1.958(3.80),1.973(2.70),1.984(4.77),1.995(4.33),2.006(3.23),2.021(3.54),2.042(3.23),2.057(2.92),2.078(1.41),2.327(2.43),2.366(1.81),2.523(8.75),2.566(4.15),2.579(7.65),2.591(3.93),2.609(1.81),2.620(2.70),2.634(1.24),2.670(2.70),2.710(1.77),3.229(2.12),3.246(4.33),3.259(4.51),3.276(8.18),3.337(8.75),3.355(4.33),3.367(4.60),3.384(2.08),3.442(2.34),3.460(4.99),3.467(3.62),3.484(6.32),3.501(2.74),3.595(2.87),3.612(5.88),3.620(3.05),3.629(3.49),3.637(4.69),3.654(2.12),4.735(5.44),4.745(6.32),4.750(7.25),4.760(5.35),5.063(4.82),5.104(16.00),5.134(15.43),5.175(4.64),8.486(10.96),8.489(11.27),8.905(11.09).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例107 (5RS)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六 氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(100mg,265μmol)至室溫下之THF(3.8ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(131mg,345μmol)與三乙基胺(110μl,800μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(27μl,320μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到65.0mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.42),0.008(2.12),1.711(2.02),1.724(2.54),1.735(2.04),1.755(1.54),1.772(4.25),1.789(6.89),1.806(5.25),1.823(1.54),1.891(1.57),1.908(4.70),1.925(5.85),1.942(3.54),1.959(1.16),2.005(2.17),2.016(2.70),2.026(1.79),2.043(1.62),2.052(1.21),2.067(1.15),2.328(0.72),2.366(0.47),2.560(2.01),2.575(1.77),2.590(1.68),2.602(2.96),2.614(1.68),2.632(0.81),2.643(1.18),2.670(0.81),2.690(1.16),2.710(0.47),2.731(0.66),2.890(0.73),3.229(0.83),3.246(1.96),3.258(1.95),3.275(3.58),3.293(1.92),3.335(3.62),3.353(1.88),3.365(1.97),3.383(0.88),3.441(1.04),3.458(2.32),3.465(1.61),3.482(2.93),3.500(1.30),3.593(1.31),3.609(2.74),3.626(1.57),3.634(2.05),3.650(0.96),4.755(2.49),4.764(2.73),4.770(3.18),4.779(2.43),4.992(0.41),5.034(16.00),5.076(0.45),7.719(10.56),8.902(9.80).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例108 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(1,3-噻唑啶-3-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(75.0mg,261μmol)至室溫下之DMF(3.1ml)與二氯甲烷(1.5ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg,339μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,680μmol)。攪拌15min後，添加1,3-噻唑啶鹽酸鹽(39.3mg,313μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到44.7mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.44),1.647(0.49),1.721(0.75),1.731(0.71),1.952(0.40),1.978(0.57),1.987(0.92),2.039(0.54),2.049(0.59),2.059(0.57),2.272(16.00),2.567(0.97),2.576(0.85),2.588(1.42),2.600(0.79),2.630(0.50),2.999(0.74),3.015(1.56),3.031(0.89),3.128(1.06),3.144(2.19),3.159(1.12),3.624(0.43),3.639(0.56),3.688(0.57),3.768(0.50),3.779(0.46),3.794(0.63),3.941(0.62),3.955(0.43),3.968(0.47),4.367(0.97),4.392(1.26),4.551(1.28),4.577(1.04),4.609(0.73),4.632(0.88),4.749(6.74),4.801(0.89),4.824(0.72),4.845(0.56),4.854(0.68),4.860(0.73),4.868(0.55),4.928(0.45),4.942(0.57),7.101(0.90),7.108(0.56),7.123(12.99),7.125(12.62),7.147(0.89).
依據實例108之結晶結構解析指定其為(5S)組態。
(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(1,3-噻唑啶-3-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
實例109 (2S)-1-{[(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]羰基}吡咯啶-2-甲腈(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(75.0mg,261μmol)至室溫下之DMF(3.1ml)與二氯甲烷(1.5ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg,339μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,680μmol)。攪拌15min後，添加(2S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(41.5mg,313μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到35.4mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.03),0.008(0.89),1.654(0.52),1.769(0.69),2.027(1.21),2.042(1.71),2.062(2.62),2.078(2.62),2.094(1.23),2.104(1.05),2.115(0.95),2.136(0.93),2.149(1.11),2.159(0.93),2.175(0.45),2.185(0.59),2.204(1.26),2.224(1.18),2.236(0.75),2.244(0.47),2.256(0.74),2.273(16.00),2.327(0.30),2.366(0.18),2.558(0.99),2.569(0.98),2.583(0.79),2.603(0.74),2.616(1.37),2.627(0.79),2.646(0.35),2.658(0.59),2.669(0.49),2.709(0.17),3.672(2.09),3.688(4.23),3.705(2.02),4.749(8.60),4.793(2.28),4.803(3.16),4.813(2.75),4.824(1.44),7.099(1.37),7.120(9.43),7.127(9.47),7.148(1.26).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(2S)-1-{[(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]羰基}吡咯啶-2-甲腈 實例110 (5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(75.0mg,261μmol)至室溫下之DMF(3.1ml)與二氯甲烷(1.5ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg,339μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,680μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(39.3mg,313μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到56.2mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.69),0.008(0.65),1.692(0.66),1.706(1.32),1.719(1.54),1.737(0.99),1.750(0.44),1.993(0.51),2.004(0.68),2.017(0.58),2.059(0.73),2.073(0.83),2.085(0.81),2.108(0.79),2.122(0.48),2.133(0.55),2.237(0.43),2.272(16.00),2.522(1.18),2.562(0.69),2.585(1.09),2.590(1.13),2.632(0.42),3.287(0.45),3.633(1.34),3.652(0.99),3.662(0.87),3.679(0.60),3.695(0.51),3.720(0.55),3.740(0.92),3.768(0.67),3.776(0.60),3.784(0.65),3.854(1.17),4.665(0.61),4.674(0.73),4.681(0.78),4.690(0.65),4.698(0.71),4.722(0.84),4.737(5.72),4.746(3.53),4.788(0.47),5.258(0.57),5.381(0.72),5.388(0.75),5.510(0.42),7.102(0.76),7.119(6.24),7.124(13.58),7.146(0.84).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例111 (5RS)-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(75.0mg,261μmol)至室溫下之DMF(3.1ml)與二氯甲烷(1.5ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg,339μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,680μmol)。攪拌15min後，添加(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(39.3mg,313μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到59.0mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.25),1.715(0.81),1.979(1.46),2.021(0.58),2.103(0.66),2.135(0.56),2.272(16.00),2.573(1.00),2.585(1.71),2.598(0.96),2.627(0.61),3.359(0.62),3.378(0.56),3.388(0.41),3.503(0.60),3.522(1.39),3.548(1.10),3.569(0.77),3.593(1.76),3.920(0.42),3.942(1.16),3.965(0.46),4.004(0.46),4.746(7.68),4.787(0.75),4.801(1.00),4.811(0.63),4.825(0.70),4.841(0.86),4.850(0.67),5.270(0.57),5.347(0.55),5.398(0.56),5.478(0.52),7.103(0.74),7.125(14.98),7.145(0.79).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例112 (5RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(100mg,94%純度，326μmol)與3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(43.6mg,391μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(2.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(161mg,423μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到90.8mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=345[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.706(1.68),1.917(0.50),1.930(0.68),1.940(0.74),2.004(0.68),2.017(0.66),2.039(0.48),2.270(16.00),2.522(1.08),2.561(1.51),2.575(1.97),2.588(0.99),2.616(0.62),3.924(0.50),3.953(0.54),3.984(0.49),4.220(0.45),4.235(0.44),4.251(0.59),4.263(0.46),4.277(0.45),4.286(0.50),4.319(0.49),4.515(1.27),4.528(1.95),4.541(1.28),4.745(6.20),5.753(0.52),7.104(0.55),7.125(15.04),7.145(0.54).
實例113 (5RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：69mg溶於4ml乙醇與4ml乙腈；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralcel® IA-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度30℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出32.3mg對映異構物1，隨後洗提出32.7mg對映異構物2。
分析性對掌性HPLC：Rt=2.53min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IA-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=345[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.702(1.92),1.940(0.86),2.005(0.77),2.017(0.75),2.270(15.01),2.561(1.75),2.575(2.00),2.588(1.08),2.616(0.66),3.921(0.57),3.952(0.62),3.985(0.55),4.219(0.51),4.233(0.50),4.250(0.64),4.286(0.57),4.319(0.52),4.516(1.38),4.528(2.10),4.541(1.39),4.709(0.41),4.745(6.36),7.125(16.00).
依據實例113之結晶結構解析指定其為(5S)組態。
(5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
實例114 (5RS)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(150mg,522μmol)與3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(71.0mg,548μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(2.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(218mg,574μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到118mg(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=363[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.26),0.008(1.16),1.697(0.97),1.712(1.59),1.726(1.11),1.959(0.43),1.970(0.74),1.983(0.68),2.029(0.64),2.045(0.67),2.063(0.52),2.271(12.02),2.574(0.83),2.583(1.39),2.598(0.66),2.625(0.40),4.355(0.69),4.384(0.70),4.416(0.41),4.568(1.00),4.583(1.49),4.595(0.96),4.712(0.53),4.752(5.61),4.843(0.47),7.105(0.42),7.127(16.00),7.149(0.40).
實例115 (5RS)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：105mg溶於5ml乙醇與5ml乙腈；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出53.3mg對映異構物1，隨後洗提出53.2mg對映異構物2。
分析性對掌性HPLC：Rt=3.04min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiraltek® IB-3 50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=363[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.65),0.008(0.71),1.697(1.02),1.711(1.66),1.725(1.18),1.742(0.44),1.958(0.42),1.970(0.78),1.982(0.72),2.028(0.68),2.045(0.73),2.062(0.54),2.271(11.98),2.597(0.69),4.355(0.74),4.384(0.75),4.414(0.42),4.567(0.98),4.582(1.51),4.595(0.97),4.712(0.53),4.752(5.92),4.841(0.48),4.872(0.41),7.127(16.00),7.149(0.43).
實例116 (5RS)-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(75.0mg,261μmol)至室溫下之DMF(3.1ml)與二氯甲烷(1.5ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg,339μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,680μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(38.7mg,313μmol),反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到54.0mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.41),1.705(1.37),1.716(1.38),1.730(1.13),1.752(0.63),1.763(0.58),1.773(0.48),1.782(0.43),1.847(0.72),1.858(0.82),1.869(0.69),1.879(0.90),1.890(0.66),1.903(0.57),1.948(0.77),1.982(0.83),2.000(1.05),2.011(0.90),2.025(0.93),2.035(0.75),2.043(0.63),2.051(0.61),2.061(0.41),2.271(16.00),2.467(0.41),2.524(1.22),2.571(0.77),2.583(1.42),2.594(0.75),2.625(0.59),3.294(2.42),3.304(3.08),3.315(14.88),3.337(1.33),3.356(0.54),3.368(0.86),3.431(0.43),3.439(0.46),3.452(0.54),3.460(0.69),3.560(0.52),3.641(0.79),3.653(1.21),3.669(0.82),3.680(0.94),4.259(0.66),4.267(0.63),4.363(0.76),4.664(0.74),4.672(0.85),4.679(0.94),4.688(0.77),4.695(0.44),4.707(0.69),4.716(0.77),4.722(0.98),4.734(3.46),4.743(4.98),4.782(0.43),4.956(1.20),4.964(1.17),5.074(1.13),5.082(1.11),7.096(0.75),7.102(0.81),7.118(7.66),7.123(13.54),7.144(0.90).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例117 (5RS)-5-{[(順式)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(150mg,522μmol)與(順式)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(65.3mg,548μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(2.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(218mg,574μmol)，反應混合物於室溫下攪拌5h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到86.7mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=389[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.15),0.008(2.10),1.697(0.91),1.707(0.84),1.743(0.61),1.980(0.75),2.048(0.40),2.270(16.00),2.327(0.68),2.518(3.43),2.523(2.64),2.563(1.71),2.573(1.66),2.585(1.19),2.602(0.89),2.617(0.68),2.670(1.12),2.709(0.96),3.609(0.51),3.641(0.49),3.651(0.61),3.705(1.31),3.736(0.63),3.773(0.93),3.804(0.68),3.893(0.70),3.921(1.33),3.934(0.58),3.944(0.65),3.957(0.54),4.016(0.82),4.044(0.58),4.668(0.70),4.678(0.89),4.684(1.14),4.694(0.72),4.722(2.45),4.737(4.13),4.741(4.41),4.779(0.58),7.095(1.24),7.117(10.56),7.122(9.65),7.144(1.17).
實例118 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-[(3-側氧基吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(150mg,94%純度，489μmol)與吡咯啶-3-酮鹽酸鹽(71.3mg,586μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加三乙基胺(200μl,1.5mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(242mg,635μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質溶於吡啶(2.5ml)與DMF(500μl)中。添加(242mg,635μmol)與吡咯啶-3-酮鹽酸鹽(71.3mg,586μmol)後，反應混合物於室溫下攪拌2h。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，使用10%檸檬酸調成弱酸。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到80.7mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.689(0.93),1.705(1.02),2.006(1.17),2.020(1.11),2.050(0.88),2.062(0.79),2.072(0.66),2.272(16.00),2.559(1.50),2.579(2.25),2.599(1.83),2.634(0.49),2.675(0.58),2.694(0.65),2.709(0.82),2.726(0.46),3.659(0.71),3.677(0.70),3.710(1.38),3.744(1.37),3.774(0.70),3.794(0.74),3.942(0.40),3.961(0.45),4.009(0.77),4.054(1.67),4.072(0.42),4.127(1.60),4.171(0.71),4.687(0.61),4.699(1.26),4.711(0.76),4.750(5.78),4.927(0.75),4.938(0.44),7.101(0.97),7.123(13.94),7.148(0.87).
實例119 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-[(3-側氧基吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-[(3-側氧基吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：71mg溶於6ml乙醇；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：乙醇100%；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出21.8mg對映異構物1，隨後洗提出20.5mg對映異構物2。
分析性對掌性HPLC：Rt=2.23min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IC 50 x 4.6mm；洗提液：乙醇100%；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.234(0.45),1.652(0.44),1.666(0.63),1.690(1.15),1.704(1.26),1.719(1.03),1.994(0.81),2.007(1.49),2.022(1.37),2.038(0.99),2.051(1.09),2.063(0.98),2.272(16.00),2.579(2.68),2.599(2.22),2.634(0.56),2.677(0.55),2.696(0.79),2.709(0.88),2.726(0.50),3.649(0.48),3.660(0.84),3.678(0.82),3.699(0.51),3.710(1.60),3.744(1.61),3.755(0.54),3.775(0.85),3.785(0.45),3.794(0.86),3.805(0.51),3.942(0.45),3.960(0.52),4.010(0.86),4.055(1.96),4.072(0.56),4.090(0.43),4.127(1.81),4.172(0.85),4.687(0.72),4.699(1.44),4.711(0.88),4.750(6.83),4.914(0.54),4.927(0.90),4.938(0.57),7.102(0.98),7.109(0.75),7.124(14.74),7.147(0.92).
實例120 (5RS)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(150mg,522μmol)與氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(60.1mg,548μmol)至室溫下之DMF(1.7ml)與吡啶(330μl)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(218mg,574μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到143mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.62min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.91),0.008(0.71),1.696(1.30),1.706(1.24),1.889(0.47),1.902(0.46),1.913(0.67),1.925(1.00),1.967(0.52),1.980(0.70),1.992(0.73),2.001(0.62),2.270(16.00),2.522(1.16),2.570(1.78),2.582(0.90),2.612(0.63),3.598(0.60),3.617(0.66),3.624(0.70),3.636(0.52),3.648(0.55),3.661(0.60),3.673(0.54),3.917(0.67),3.928(0.77),4.018(0.89),4.032(1.30),4.042(1.18),4.056(1.06),4.103(0.45),4.118(0.53),4.129(0.47),4.144(0.44),4.328(0.49),4.348(0.81),4.368(0.51),4.481(1.32),4.495(2.40),4.504(2.75),4.518(1.96),4.740(5.20),4.745(4.96),5.800(0.90),7.103(0.67),7.123(13.53),7.143(0.69).
實例121 (5RS)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
先添加(5RS)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)利用對掌性製備性SFC分離[樣本製備：115mg溶於15ml甲醇。注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® AD 5μm，250 x 20mm；洗提液：CO2/甲醇80：20；流速：80ml/min；溫度40℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出57.4mg對映異構物1，隨後洗提出46.4mg對映異構物2。
分析性對掌性HPLC(SFC)：Rt=2.0min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralcel® AD 50 x 4.6mm；洗提液：CO2/甲醇80：20；流速：3ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.696(1.41),1.706(1.35),1.889(0.50),1.901(0.50),1.913(0.71),1.925(1.07),1.980(0.74),1.992(0.78),2.002(0.68),2.270(16.00),2.522(1.52),2.570(1.94),2.583(1.02),2.599(0.46),2.612(0.69),3.598(0.65),3.616(0.70),3.624(0.74),3.634(0.56),3.647(0.59),3.660(0.63),3.673(0.57),3.917(0.71),3.928(0.83),4.018(0.95),4.032(1.37),4.042(1.26),4.056(1.11),4.103(0.46),4.118(0.56),4.129(0.51),4.144(0.49),4.328(0.51),4.348(0.85),4.368(0.55),4.496(2.50),4.504(3.04),4.518(2.20),4.740(5.50),4.745(5.33),5.801(3.34),7.103(0.68),7.123(13.86).
實例122 (5RS)-5-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(75.0mg,261μmol)至室溫下之DMF(3.1ml)與二氯甲烷(1.5ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg,339μmol)與N,N-二異丙基乙胺(91μl,520μmol)。攪拌15min後，添加(3R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(38.7mg,313μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到58.1mg(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.58),0.008(0.62),1.649(0.52),1.662(0.50),1.675(0.55),1.689(0.69),1.701(0.85),1.714(1.02),1.721(1.03),1.730(0.92),1.743(0.71),1.754(0.61),1.762(0.56),1.848(0.52),1.859(0.74),1.870(0.56),1.880(0.78),1.891(0.73),1.902(0.55),1.940(0.57),1.971(1.66),1.977(1.57),1.996(0.91),2.003(0.74),2.010(0.72),2.017(0.69),2.027(0.62),2.037(0.43),2.045(0.47),2.052(0.40),2.272(16.00),2.478(0.56),2.518(1.68),2.557(0.61),2.569(0.78),2.582(1.40),2.593(0.73),2.624(0.54),3.199(0.79),3.230(1.12),3.361(1.13),3.372(1.78),3.390(1.59),3.413(0.60),3.454(0.53),3.481(0.81),3.544(0.72),3.560(1.02),3.568(1.26),3.584(0.76),3.595(0.51),3.735(0.41),3.755(0.62),4.264(0.76),4.358(0.65),4.699(0.78),4.708(0.78),4.714(0.96),4.723(0.76),4.741(4.48),4.746(5.17),4.770(0.77),4.779(0.99),4.786(1.01),4.794(0.71),4.956(0.76),5.077(0.89),5.085(0.87),7.102(0.70),7.124(15.25),7.145(0.84).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例123 (5RS)-5-{[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(150mg,522μmol)與3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷(67.5mg,548μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(218mg,574μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到27.3mg(13%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.44),1.701(1.79),1.714(1.40),1.941(0.73),2.003(0.73),2.017(0.62),2.271(16.00),2.327(0.48),2.366(0.48),2.518(2.87),2.559(1.81),2.573(1.95),2.587(0.96),2.602(0.45),2.615(0.71),2.670(0.52),2.710(0.51),3.701(1.17),3.840(0.45),3.858(0.92),3.867(0.93),3.885(0.56),3.895(0.52),4.175(0.85),4.189(0.83),4.201(0.93),4.253(0.42),4.271(0.51),4.281(0.47),4.300(0.73),4.327(0.54),4.336(0.52),4.530(1.75),4.553(0.42),4.651(0.41),4.669(0.55),4.691(0.42),4.746(6.96),4.774(0.68),5.004(0.62),5.050(0.56),6.587(0.54),6.600(0.58),6.773(1.10),6.786(1.21),6.960(0.54),6.972(0.58),7.105(0.65),7.126(14.23).
實例124 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-{[3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(150mg,522μmol)與3-(三氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(92.8mg,574μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(208mg,548μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到139mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.694(1.05),1.707(1.44),1.720(1.08),2.003(0.41),2.014(0.44),2.027(0.47),2.271(12.27),2.501(8.74),2.567(0.81),2.575(0.93),3.845(0.41),3.871(0.47),3.934(0.49),3.948(0.43),4.081(0.45),4.105(0.66),4.160(0.44),4.184(0.67),4.207(0.70),4.219(0.41),4.230(0.45),4.386(0.53),4.401(0.48),4.430(0.50),4.453(0.73),4.522(0.44),4.536(0.73),4.548(0.83),4.560(0.69),4.572(0.48),4.584(0.42),4.607(0.74),4.750(5.64),7.104(0.48),7.125(16.00),7.147(0.48).
實例125 (5RS)-5-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(150mg,522μmol)與3-甲氧基氮雜環丁烷(47.8mg,548μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(218mg,574μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到123mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.40),0.008(1.18),1.674(0.74),1.686(1.12),1.697(1.34),1.928(0.77),1.989(0.59),1.999(0.64),2.024(0.45),2.270(14.99),2.522(1.34),2.571(1.48),2.584(0.75),2.613(0.47),3.223(14.06),3.663(0.43),3.671(0.43),3.688(0.50),3.700(0.80),3.712(0.47),3.729(0.51),3.737(0.51),4.007(0.82),4.027(0.89),4.051(0.44),4.087(0.43),4.104(0.57),4.115(0.77),4.128(0.73),4.148(0.57),4.216(0.43),4.226(0.61),4.242(0.49),4.252(0.47),4.259(0.44),4.269(0.62),4.341(0.53),4.364(0.53),4.509(1.78),4.525(0.92),4.742(6.60),7.102(0.59),7.124(16.00),7.145(0.52).
實例126 (5RS)-5-[(順式)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(150mg,522μmol)與(順式)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(65.6mg,548μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(218mg,574μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到133mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.049(0.40),0.060(1.02),0.071(1.06),0.081(0.51),0.096(0.86),0.107(0.86),0.689(0.74),0.701(0.76),0.707(0.73),0.713(0.71),0.725(0.66),1.515(0.51),1.524(0.73),1.534(0.65),1.543(0.64),1.550(0.53),1.559(0.62),1.568(0.49),1.612(0.56),1.621(0.73),1.630(0.94),1.639(0.89),1.649(0.99),1.659(1.14),1.674(1.73),1.684(1.79),1.695(1.24),1.922(0.50),1.935(0.45),1.976(0.46),1.994(0.46),2.002(0.51),2.019(0.42),2.270(16.00),2.518(1.36),2.559(1.36),2.571(0.70),2.601(0.44),3.203(0.62),3.214(0.65),3.232(0.74),3.243(0.72),3.335(1.10),3.346(0.84),3.497(1.56),3.526(1.22),3.533(0.66),3.544(0.63),3.560(0.73),3.570(0.68),3.659(2.48),3.667(1.15),3.692(1.81),3.722(1.49),3.840(1.36),3.867(1.16),4.618(0.59),4.627(0.72),4.633(0.74),4.643(0.58),4.679(0.57),4.718(2.71),4.729(2.94),4.738(4.39),4.778(0.70),7.094(1.14),7.116(9.92),7.121(9.92),7.142(1.16).
實例127 2-(4-甲基苯甲基)-(5RS)-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(75.0mg,261μmol)至室溫下之二氯甲烷(1.5ml)與DMF(3.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg,339μmol)與N,N-二異丙基乙胺(64μl,370μmol)。攪拌15min後，添加(2S)-2-甲基吡咯啶(26.7mg,313μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到56.3mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.083(4.23),1.098(4.29),1.166(1.19),1.182(1.20),1.515(0.43),1.522(0.45),1.544(0.43),1.676(0.49),1.688(0.88),1.702(1.05),1.718(0.90),1.730(0.42),1.862(0.51),1.870(0.56),1.887(0.78),1.905(1.14),1.924(0.88),1.939(1.13),1.950(1.08),1.969(0.74),1.995(0.83),2.015(0.71),2.031(0.56),2.270(12.19),2.524(0.87),2.569(1.14),2.581(0.54),3.432(0.49),3.456(0.49),3.669(0.44),3.676(0.51),3.992(0.54),4.669(0.86),4.679(1.59),4.684(0.95),4.694(0.68),4.706(0.71),4.717(1.84),4.746(0.81),4.777(1.77),4.816(0.82),7.122(16.00).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
2-(4-甲基苯甲基)-(5S)-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例128 (5RS)-{[(3RS)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(200mg,696μmol)至室溫下之二氯甲烷(4.0ml)與DMF(8.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(343mg,905μmol)與N,N-二異丙基乙胺(320μl,1.8mmol)。攪拌15min後，添加(3RS)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(142mg,835μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到218mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.41),0.008(1.27),1.069(0.81),1.159(0.77),1.601(0.42),1.614(0.52),1.648(1.24),1.668(1.35),1.694(1.64),1.710(1.47),2.008(1.15),2.099(0.56),2.115(0.57),2.161(0.53),2.271(15.89),2.572(0.75),2.584(1.31),2.625(0.49),3.455(1.29),3.497(0.60),3.552(0.59),3.582(0.47),3.640(0.47),3.666(0.52),3.718(0.52),3.751(0.73),3.764(0.69),3.805(0.46),4.710(0.65),4.719(0.61),4.742(3.92),4.794(0.69),7.101(0.69),7.125(16.00),7.146(0.68).(非對映異構物之混合物)
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-{[(3RS)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物) 實例129 (5RS)-{[(3RS)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS)-{[(3RS)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：210mg溶於4ml乙腈；注射體積：0.2ml；管柱：Daicel Chiralpak® ID 5μm，250 x 20mm；洗提液：甲基第三丁基醚/乙腈50：50；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出99.0mg對映異構物1，隨後洗提出101.0mg對映異構物2。
分析性對掌性HPLC：Rt=10.49min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralcel® ID 250 x 4.6mm；洗提液：甲基第三丁基醚/乙腈50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.53),0.008(1.55),1.604(0.44),1.617(0.64),1.637(0.89),1.654(1.26),1.669(1.51),1.689(1.60),1.702(1.64),1.710(1.61),1.721(1.32),2.008(1.66),2.025(1.55),2.051(0.73),2.070(0.51),2.084(0.52),2.102(0.51),2.115(0.48),2.165(0.55),2.181(0.52),2.272(15.03),2.561(0.81),2.572(0.83),2.584(1.54),2.596(0.83),2.626(0.57),3.455(2.27),3.478(0.59),3.486(0.60),3.497(1.15),3.515(0.61),3.640(0.76),3.647(0.80),3.665(0.96),3.804(0.82),3.831(0.61),3.881(0.48),3.895(0.42),4.710(0.54),4.725(0.81),4.743(5.21),4.750(2.79),4.783(0.76),4.798(0.93),4.808(0.62),7.101(0.75),7.123(16.00),7.147(0.72).
實例130 (5RS)-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(75.0mg,261μmol)至室溫下之DMF(3.1ml)與二氯甲烷(1.5ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg,339μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,680μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(43.1mg,313μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到40.8mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=371[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.98),0.008(2.66),1.644(0.58),1.656(0.64),1.668(0.67),1.702(0.97),1.712(0.97),1.723(0.75),1.860(0.43),1.884(0.68),1.894(0.70),1.906(0.55),1.918(0.89),1.931(0.91),1.940(0.92),1.981(1.60),1.993(1.41),2.003(1.20),2.017(0.89),2.038(0.66),2.065(0.57),2.272(16.00),2.567(0.89),2.578(1.51),2.590(0.88),2.621(0.54),3.235(12.99),3.269(13.24),3.362(1.64),3.384(0.55),3.392(0.75),3.405(1.07),3.416(1.20),3.438(0.53),3.449(0.86),3.455(0.70),3.473(0.65),3.556(0.51),3.567(0.57),3.585(0.78),3.596(0.75),3.709(0.94),3.737(0.69),3.768(0.42),3.787(0.61),3.956(0.89),4.044(0.83),4.742(6.80),4.765(0.83),4.779(1.64),4.788(1.54),4.797(0.73),7.100(0.86),7.123(14.91),7.145(0.90).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例131 (5RS)-{[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(150mg,522μmol)與3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(97.3mg,548μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(218mg,574μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到147mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.49),0.008(0.45),1.704(1.35),1.715(1.20),2.019(0.55),2.027(0.58),2.036(0.57),2.271(16.00),2.518(0.75),2.567(1.09),2.575(1.21),2.587(1.01),2.598(0.45),3.857(0.57),3.885(0.67),3.933(0.61),3.961(0.86),4.081(1.14),4.108(0.81),4.164(0.94),4.192(1.19),4.222(0.65),4.351(0.56),4.376(0.89),4.454(1.17),4.479(0.74),4.558(0.60),4.573(0.90),4.585(0.67),4.593(0.61),4.609(0.77),4.621(1.19),4.647(0.77),4.741(2.29),4.747(2.82),4.754(4.40),7.103(0.62),7.125(13.60),7.145(0.56),7.545(1.60).
實例132 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-{[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(75.0mg,261μmol)至室溫下之二氯甲烷(1.3ml)與DMF(2.9ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg,339μmol)與N,N-二異丙基乙胺(64μl,370μmol)。攪拌15min後，添加(2R)-2-甲基吡咯啶(26.7mg,313μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.4mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.50),0.008(1.44),1.057(6.00),1.073(6.07),1.265(2.61),1.281(2.63),1.497(0.42),1.508(0.57),1.517(0.66),1.526(0.56),1.650(0.63),1.659(0.58),1.679(0.60),1.694(0.82),1.714(1.10),1.724(0.98),1.859(0.74),1.870(0.72),1.876(0.73),1.886(0.73),1.897(1.06),1.915(1.11),1.924(0.87),1.933(1.01),1.945(1.27),1.963(1.63),1.977(1.11),1.997(0.92),2.005(0.85),2.015(0.70),2.025(0.74),2.033(0.69),2.042(0.64),2.062(0.48),2.272(16.00),2.583(1.13),2.595(0.65),2.625(0.44),3.247(0.43),3.379(0.41),3.516(0.46),3.523(0.68),3.541(0.68),3.552(0.42),3.566(0.43),3.584(0.85),3.602(0.48),3.609(0.46),4.022(0.62),4.030(0.60),4.038(0.47),4.107(0.46),4.691(0.89),4.700(1.13),4.707(1.26),4.715(1.20),4.739(6.57),7.099(1.02),7.120(11.38),7.124(11.23),7.145(0.99).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-{[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例133 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-[(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(150mg,522μmol)與氮雜環丁烷-3-酮(39.0mg,548μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(218mg,574μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到72.2mg(41%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.710(0.41),1.721(0.65),1.731(0.63),1.743(0.59),2.059(0.86),2.072(1.04),2.085(0.67),2.271(10.99),2.517(0.67),2.559(0.57),2.590(0.46),2.603(0.95),2.616(0.48),4.662(0.54),4.675(1.04),4.688(0.55),4.743(0.87),4.758(4.04),4.766(1.64),7.128(16.00).
實例134 (5RS,7RS)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,281μmol)至室溫下之二氯甲烷(1.0ml)與DMF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(138mg,365μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,730μmol)。攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(36.9mg,337μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到85.4mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=412[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.42),0.008(2.61),1.010(8.92),1.020(11.30),1.026(11.21),1.036(9.74),1.308(0.59),1.339(1.81),1.370(2.83),1.400(2.12),1.433(0.76),1.876(1.61),2.142(3.55),2.174(4.35),2.206(1.62),2.213(1.69),2.327(0.64),2.366(0.41),2.622(2.64),2.669(2.68),2.690(0.68),2.710(0.45),2.731(6.01),2.890(7.03),3.578(1.58),3.585(1.51),3.604(1.66),3.643(1.32),3.655(1.35),3.668(1.47),3.680(1.39),3.903(1.92),3.914(1.76),4.002(1.25),4.021(1.65),4.045(2.41),4.058(1.45),4.067(1.50),4.079(1.42),4.112(1.16),4.126(1.43),4.137(1.26),4.153(1.15),4.325(1.22),4.344(2.16),4.355(1.88),4.370(3.12),4.387(2.44),4.398(2.75),4.414(1.49),4.507(4.97),4.521(3.48),4.986(16.00),5.754(1.00),5.779(4.75),5.793(4.89),7.899(1.61),7.919(11.72),7.951(1.52),8.669(7.52).
實例135 (5RS,7RS)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,7RS)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：80mg溶於4ml乙醇；注射體積：0.3ml；管柱：Daicel Chiralpak® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出32.0mg異構物1，隨後洗提出35.0mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=5.13min，d.e.=95%[管柱：Daicel Chiralcel® IAC 250 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.63min；MS(ESIpos)：m/z=412[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.005(0.61),1.011(8.14),1.022(16.00),1.033(8.42),1.320(0.60),1.340(1.30),1.354(0.89),1.361(1.38),1.374(1.45),1.381(0.86),1.394(1.38),1.414(0.70),1.872(1.32),1.876(1.34),2.136(1.59),2.142(1.78),2.148(2.62),2.156(2.85),2.168(2.59),2.176(2.80),2.183(1.75),2.195(1.42),2.203(1.39),2.517(0.80),2.521(0.80),2.524(0.64),2.615(0.44),2.630(2.25),2.633(2.12),2.654(2.01),2.657(2.01),2.660(1.79),3.584(1.49),3.589(1.37),3.601(1.52),3.607(1.32),3.649(1.18),3.657(1.22),3.666(1.31),3.674(1.27),3.907(1.65),3.915(1.54),4.011(1.14),4.023(1.42),4.027(1.24),4.040(1.18),4.051(1.14),4.059(1.27),4.066(1.30),4.074(1.23),4.119(1.10), 4.129(1.22),4.135(1.21),4.147(1.04),4.335(1.09),4.347(1.87),4.363(2.11),4.373(1.76),4.381(3.04),4.391(3.07),4.399(1.69),4.410(1.48),4.496(2.30),4.507(4.00),4.518(2.41),4.531(0.73),4.986(10.70),4.991(10.02),5.802(6.92),5.812(6.99),7.905(1.16),7.911(1.30),7.919(6.21),7.924(8.62),8.671(4.90).
實例136 (5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,281μmol)至室溫下之二氯甲烷(1.0ml)與DMF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(138mg,365μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,730μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(42.3mg,337μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到93.0mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54),-0.008(4.36),0.008(4.13),0.146(0.54),1.019(5.78),1.027(14.45),1.035(7.38),1.043(14.30),1.303(0.65),1.333(1.76),1.363(2.31),1.392(1.65),1.411(0.81),1.894(1.42), 2.092(1.16),2.115(1.14),2.150(3.60),2.181(2.75),2.191(3.83),2.222(4.36),2.250(2.41),2.328(0.92),2.366(0.52),2.645(2.55),2.680(2.36),2.710(0.54),3.340(0.76),3.353(0.71),3.370(0.92),3.381(0.80),3.408(0.50),3.496(0.64),3.505(0.60),3.550(1.42),3.584(1.94),3.611(1.31),3.648(1.20),3.685(1.45),3.743(0.52),3.759(0.86),3.784(1.49),3.823(1.07),3.888(1.62),3.927(1.07),3.951(1.11),3.988(0.54),4.021(0.40),4.576(0.71),4.592(0.89),4.603(0.84),4.618(0.72),4.641(0.87),4.657(1.35),4.668(1.09),4.674(0.99),4.685(1.27),4.702(0.70),4.722(0.84),4.737(1.00),4.749(1.01),4.764(0.85),4.984(16.00),5.268(0.89),5.340(0.62),5.391(1.04),5.474(0.61),5.513(0.60),7.899(1.19),7.918(15.34),7.942(0.74),8.134(0.60),8.664(7.69).(非對映異構物之混合物)
實例137 (5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：87mg溶於3ml乙醇；注射體積：0.1ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度25℃；UV檢測：215nm]。分離後，先洗提出30.1mg異構物1，隨後洗提出37.4mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.07min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® OX-350 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.862(0.42),1.021(8.42),1.030(11.85),1.033(10.67),1.043(9.64),1.236(0.53),1.312(0.68),1.336(1.44),1.363(2.05),1.390(1.65),1.414(0.83),1.896(1.37),1.968(0.43),1.990(0.47),2.055(0.44),2.080(0.57),2.103(1.00),2.116(0.94),2.138(1.19),2.159(2.57),2.184(2.56),2.192(2.90),2.214(3.67),2.240(2.57),2.252(2.56),2.278(1.16),2.648(2.43),2.681(2.11),3.333(1.13),3.347(1.49),3.356(2.24),3.370(2.60),3.379(2.36),3.392(2.36),3.467(0.90),3.474(0.87),3.496(1.25),3.503(1.23),3.558(2.68),3.574(3.46),3.580(3.36),3.607(2.29),3.635(0.61),3.701(0.58),3.708(0.66),3.726(0.80),3.733(0.69),3.778(0.56),3.785(0.59),3.803(0.74),3.810(0.68),3.932(1.39),3.949(2.22),3.967(1.42),3.987(0.98),4.012(0.73),4.665(1.30),4.677(1.47),4.686(1.41),4.698(1.25),4.727(1.56),4.739(1.77),4.748(1.71),4.761(1.51),4.986(16.00),5.289(1.44),5.354(1.14),5.394(1.40),5.460(1.13),7.902(1.50),7.918(12.17),7.940(0.91),8.665(6.94).
實例138 (5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混 合物；4種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：87mg溶於3ml乙醇；注射體積：0.1ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度25℃；UV檢測：215nm]。分離後，先洗提出30.1mg異構物1，隨後洗提出37.4mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.43min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® OX-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.847(0.50),0.861(0.56),1.028(15.91),1.041(16.00),1.056(0.79),1.088(0.43),1.101(0.58),1.235(0.87),1.314(0.86),1.336(1.78),1.360(2.56),1.384(1.62),1.406(0.75),1.896(1.43),1.908(1.51),1.963(0.52),1.984(0.55),2.048(0.49),2.070(0.63),2.109(0.83),2.122(1.06),2.158(3.53),2.182(3.07),2.190(3.79),2.214(3.63),2.233(1.72),2.259(1.72),2.273(1.57),2.286(1.33),2.300(1.19),2.313(0.87),2.645(2.47),2.649(2.45),2.677(2.20),2.681(2.08),3.273(1.17),3.288(1.58),3.296(2.22),3.311(2.69),3.319(2.69),3.333(3.51),3.347(3.48),3.387(2.00),3.394(1.81),3.415(1.45),3.423(1.35),3.434(0.69),3.448(0.59),3.465(0.88),3.472(0.89),3.493(1.06),3.501(0.98),3.639(0.74),3.653(1.90),3.658(1.96),3.673(2.34),3.682(1.99),3.694(2.41),3.703(1.33),3.714(1.05),3.733(0.91),3.765(1.34),3.782(2.43),3.801(1.78),3.831(1.27),3.855(0.63),3.880(2.40),4.581(1.40),4.594(1.59),4.603(1.53),4.615(1.36),4.646(1.58),4.658(1.80),4.668(1.73),4.680(1.53),4.982(14.44),5.273(1.35),5.379(1.41),5.387(1.38),5.394(1.28),5.500(1.11),7.901(1.80),7.916(12.89),7.940(0.85),8.664(6.94).
實例139 (5RS,6RS)-6-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
先添加(5RS,6RS)-6-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物)(95.0mg,315μmol)與吡咯啶(28μl,330μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(132mg,347μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，直接經對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：35mg溶於3ml乙醇；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralcel® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇40：60；流速：15ml/min；溫度50℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出10mg異構物1，隨後洗提出11mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=12.49min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralcel® IC 250 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇40：60；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=0.99(d,3H),1.49-1.62(m,1H),1.70-1.84(m,2H),1.84-2.10(m,3H),2.20(dtd,1H),2.27(s,3H),2.55-2.60(m,1H),2.62-2.71(m,1H),3.21-3.29(m,1H),3.32-3.39(m,1H),3.41-3.41(m,1H),3.57(dt,1H),3.77(dt,1H),4.62-4.83(m,3H),7.07-7.19(m,4H).
實例140 (5RS)-5-{[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(75.0mg,261μmol)至室溫下之DMF(2.0ml)與二氯甲烷(1.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg,339μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,680μmol)。攪拌15min後，添加(3S,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(45.0mg,313μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到53.7mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.624(0.44),1.629(0.48),1.632(0.47),1.637(0.44),1.642(0.54),1.646(0.55),1.651(0.53),1.722(0.68),1.729(0.74),1.738(0.57),1.744(0.43),1.952(0.45),1.957(0.48),1.962(0.44),1.969(0.54),1.976(0.78),1.980(0.81),1.985(0.70),2.022(0.42),2.027(0.51),2.032(0.49),2.037(0.60),2.040(0.52),2.045(0.67),2.051(0.69),2.056(0.65),2.273(16.00),2.518(0.67),2.563(0.77),2.584(0.76),2.592(1.47),2.600(0.80),2.612(0.47),2.620(0.70),3.647(2.34),3.697(1.29),3.706(0.58),3.711(0.90),3.716(0.50),3.830(0.50),3.853(0.57),3.899(0.49),3.922(0.57),4.152(0.84),4.175(0.78),4.195(0.88),4.217(0.74),4.749(5.23),4.752(5.07),4.873(1.32),4.879(1.49),4.883(1.59),4.890(1.27),5.336(0.63),5.346(0.57),5.429(0.99),5.516(0.64),7.109(1.69),7.123(9.34),7.129(8.38),7.143(1.51).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S) 組態。
(5S)-5-{[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例141 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-{[(1RS)-1-氧離子基-1,3-噻唑啶-3-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(1,3-噻唑啶-3-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)(80.0mg,223μmol)至二氯甲烷(3.0ml)中，添加3-氯過苯甲酸(55.0mg,70%純度，223μmol)。於室溫下4h後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，反應混合物使用二氯甲烷萃取。合併之有機相經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到40.0mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.627(0.41),1.740(0.62),1.762(0.45),1.987(0.63),1.995(0.76),2.004(0.69),2.022(0.56),2.084(0.42),2.274(16.00),2.514(0.79),2.518(0.79),2.521(0.60),2.568(0.47),2.591(0.73),2.599(1.07),2.634(0.57),3.058(0.50),3.077(0.45),3.097(0.45),3.125(0.46),3.175(0.50),3.262(0.59),3.274(0.75),3.966(0.48),3.974(0.70),3.987(0.64),3.994(0.60),4.088(0.42),4.109(0.64),4.121(0.44),4.287(0.64),4.308(0.49),4.313(0.64),4.342(0.74),4.368(0.88),4.421(0.66),4.446(0.72),4.489(0.59),4.513(0.64),4.610(0.76),4.614(0.82),4.636(0.60),4.640(0.66),4.755(5.93),4.859(0.41),4.864(0.49),4.983(0.64),4.995(0.55),5.002(0.52),5.008(0.55),5.016(0.87), 5.020(0.92),5.045(0.78),5.753(0.47),7.105(0.99),7.122(5.96),7.130(11.47),7.145(0.98).(非對映異構物之混合物)
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-{[(1RS)-1-氧離子基-1,3-噻唑啶-3-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物) 實例142 (5RS)-5-[(1,1-二氧離子基-1,3-噻唑啶-3-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(1,3-噻唑啶-3-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)(32.0mg,89.3μmol)至二氯甲烷(2.4ml)中，添加3-氯過苯甲酸(77.0mg,70%純度，312μmol)。於室溫下4h後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，反應混合物使用二氯甲烷萃取。合併之有機相經硫酸鎂脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到25.5mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.583(0.40),1.730(0.58),1.741(0.60),1.962(0.42),1.990(0.89),1.996(0.83),2.015(0.42),2.272(16.00),2.514(0.74),2.518(0.59),2.521(0.48),2.558(0.75),2.569(0.62),2.595(1.12),2.628(0.49),3.423(0.53),3.439(0.95),3.449(0.62),3.455(0.75),3.461(0.76),3.476(0.70),3.580(0.60),3.593(1.14),3.607(0.63),3.850(0.41),3.859(0.62),3.874(1.06),3.884(0.72),3.889(0.69),3.896(0.71),3.901(0.67),3.912(0.60),4.158(0.41),4.247(0.41),4.470(0.46),4.495(0.88),4.544(0.89),4.569(0.47),4.755(8.51),4.844(1.10),4.868(2.16),4.874(0.98),4.880(0.97),4.886(0.71),4.982(1.43), 5.006(1.07),5.020(0.41),5.027(0.47),5.032(0.47),5.752(4.50),7.105(1.46),7.122(9.73),7.127(9.02),7.144(1.29).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-[(1,1-二氧離子基-1,3-噻唑啶-3-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例143 (5RS)-5-{[(3S)-3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(100mg,348μmol)至室溫下之DMF(4.0ml)與二氯甲烷(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(172mg,452μmol)與N,N-二異丙基乙胺(160μl,900μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽(65.8mg,418μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到78.6mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.665(0.43),1.676(0.55),1.709(1.13),1.829(0.41),1.934(0.46),1.943(0.53),1.950(0.75),1.959(0.76),1.984(0.90),1.994(0.95),2.005(0.70),2.013(0.90),2.026(0.70),2.034(0.69),2.041(0.55),2.046(0.49),2.053(0.41),2.115(0.44),2.271(16.00),2.517(1.18),2.574(0.72),2.583(1.40),2.593(0.75),2.617(0.64),3.270(0.49),3.286(0.47),3.295(0.60),3.341(0.43),3.437(0.44),3.454(0.41),3.479(0.49),3.516(0.79),3.533(0.62),3.542(0.59),3.610(0.48),3.647(0.44),4.707(0.48),4.715(0.44),4.722(0.57), 4.728(0.96),4.738(3.89),4.745(3.45),4.760(0.44),4.775(0.87),4.780(0.80),4.787(0.40),6.130(0.51),6.139(0.54),6.162(0.52),7.104(1.25),7.120(10.70),7.125(10.23),7.141(1.15).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[(3S)-3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例144 (5RS)-5-[(順式)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(100mg,348μmol)至室溫下之DMF(4.0ml)與二氯甲烷(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(172mg,452μmol)與N,N-二異丙基乙胺(160μl,900μmol)。攪拌15min後，添加順式-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(消旋物)(49.9mg,418μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到92.9mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.618(0.56),0.623(0.56),0.628(0.79),0.633(0.69),0.639(0.64),0.644(0.61),0.650(0.49),0.654(0.45),0.811(0.53),0.828(0.52),1.567(0.43),1.744(0.75),1.755(0.95),1.767(1.00),1.772(0.92),1.784(0.62),1.860(0.57),1.866(0.43),1.877(0.51),1.884(0.64),1.890(0.41),1.902(0.42),1.908(0.42),2.001(0.55),2.012(0.48),2.019(0.70),2.032(0.79), 2.039(0.78),2.047(0.76),2.065(0.53),2.078(0.41),2.145(0.74),2.150(0.68),2.272(15.30),2.518(0.58),2.522(0.77),2.586(1.07),2.596(0.62),2.620(0.47),2.959(0.55),2.984(0.56),3.154(0.42),3.495(0.42),3.499(0.40),3.699(0.42),3.704(0.67),3.711(0.88),3.716(0.65),3.724(0.71),3.729(0.78),4.738(1.92),4.743(2.32),4.753(3.33),4.934(0.45),4.940(0.46),5.070(0.56),5.076(0.65),5.083(0.61),5.089(0.52),7.109(0.79),7.127(16.00),7.144(0.66).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-[(順式)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物) 實例145 (5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-[(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(50.0mg,174μmol)至室溫下之DMF(4.0ml)與二氯甲烷(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(85.8mg,226μmol)與N,N-二異丙基乙胺(79μl,450μmol)。攪拌15min後，添加3,3,4,4-四氟吡咯啶鹽酸鹽(37.5mg,209μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到11.0mg(15%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.56),1.141(2.17),1.236(0.42),1.658(0.47),1.665(0.57),1.678(0.56),1.686(0.71),1.697(0.83),1.704(0.92),1.716(0.72),1.726(0.43),1.952(0.43),1.958(0.45),1.964(0.44),1.972(0.62), 1.980(0.69),1.986(0.74),1.993(0.62),2.048(0.50),2.054(0.48),2.061(0.69),2.069(0.65),2.076(0.65),2.082(0.64),2.090(0.45),2.116(0.98),2.271(16.00),2.481(0.93),2.514(0.53),2.518(0.54),2.562(1.05),2.568(1.04),2.580(1.52),2.591(1.69),2.601(0.83),2.624(0.53),4.007(0.64),4.037(0.76),4.105(0.74),4.132(0.59),4.411(0.54),4.440(0.52),4.620(0.73),4.646(0.65),4.716(0.43),4.747(4.79),4.752(4.59),4.783(0.41),4.830(1.29),4.838(1.55),4.842(1.66),4.851(1.23),7.104(1.48),7.109(0.84),7.116(1.66),7.121(10.49),7.126(9.73),7.143(1.20).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-[(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例146 (5RS)-5-{[3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(50.0mg,174μmol)至室溫下之DMF(2.0ml)與二氯甲烷(1.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(85.8mg,226μmol)與N,N-二異丙基乙胺(79μl,450μmol)。攪拌15min後，添加3-(氟甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽(42.4mg,209μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到23.2mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.41),1.683(0.67),1.694(1.11), 1.705(1.36),1.715(1.05),1.725(0.44),1.911(0.49),1.917(0.52),1.923(0.43),1.986(0.51),1.993(0.63),2.001(0.62),2.005(0.47),2.014(0.63),2.270(16.00),2.514(0.90),2.518(0.75),2.521(0.42),2.526(0.57),2.563(0.66),2.573(1.35),2.584(0.65),2.607(0.56),3.639(0.50),3.650(0.50),3.659(0.56),3.670(0.52),3.704(0.47),3.716(0.48),3.724(0.56),3.735(0.52),3.921(0.43),3.939(0.70),3.963(0.59),3.974(0.57),3.980(0.62),3.991(0.87),4.007(0.80),4.110(0.43),4.122(0.48),4.128(0.56),4.139(0.50),4.252(0.44),4.269(0.79),4.399(0.45),4.416(0.86),4.488(0.61),4.497(1.30),4.500(1.08),4.505(1.00),4.509(1.33),4.518(1.67),4.530(1.10),4.545(1.22),4.556(1.11),4.613(1.09),4.624(1.10),4.639(1.18),4.651(1.12),4.744(6.33),7.107(0.78),7.125(13.27),7.137(0.43),7.142(0.70).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例147 (5RS)-5-{[(3RS)-3-氟-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(100mg,348μmol)至室溫下之DMF(4.0ml)與二氯甲烷(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(172mg,452μmol)與N,N-二異丙基乙胺(160μl,900μmol)。攪拌15min後，添加[(3RS)-3-氟吡咯啶-3-基]甲醇鹽酸鹽(消旋物)(65.0mg,418μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘 質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到62.8mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=389[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.53),1.670(0.41),1.676(0.41),1.685(0.45),1.696(0.56),1.705(0.77),1.716(1.02),1.723(1.05),1.733(0.76),1.973(0.72),1.994(0.76),2.010(0.86),2.023(0.60),2.040(0.73),2.052(0.91),2.064(0.73),2.073(0.74),2.121(0.50),2.132(0.55),2.136(0.56),2.272(16.00),2.514(0.86),2.518(0.81),2.521(0.89),2.577(0.67),2.586(1.31),2.595(0.76),2.619(0.58),3.367(0.42),3.395(0.47),3.437(0.52),3.464(0.64),3.488(0.64),3.516(0.43),3.556(0.83),3.569(0.40),3.584(0.63),3.600(0.63),3.620(1.19),3.656(1.64),3.675(0.69),3.681(0.94),3.697(0.57),3.703(0.49),3.724(0.53),3.737(0.53),3.750(0.57),3.759(0.61),3.773(0.41),4.656(0.40),4.705(0.49),4.725(0.57),4.736(3.09),4.744(4.56),4.753(1.96),4.760(0.52),4.766(0.52),4.773(0.46),4.832(0.44),4.837(0.47),5.241(0.50),7.103(0.89),7.108(1.04),7.120(7.69),7.125(11.68),7.142(0.91).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[(3RS)-3-氟-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物) 實例148 (5RS)-5-{[(2S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(100mg,348μmol)至室溫下之DMF(4.0ml)與二氯甲烷(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(172mg,452μmol)與N,N-二異丙基乙胺(160μl,900μmol)。攪拌15min後，添加(2S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(44.9mg,418μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到70.3mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.314(3.24),1.326(3.25),1.349(1.64),1.361(1.62),1.450(1.44),1.462(1.41),1.520(1.03),1.533(1.02),1.706(1.29),1.797(0.63),1.803(0.73),1.815(0.86),1.819(0.85),1.826(0.82),1.838(0.72),1.849(0.51),1.917(0.49),1.924(0.51),1.933(0.42),1.987(0.52),2.001(0.52),2.008(0.53),2.017(0.46),2.270(16.00),2.395(0.54),2.401(0.60),2.413(0.61),2.418(0.61),2.434(0.49),2.517(0.78),2.522(0.97),2.557(0.73),2.567(1.38),2.576(0.76),2.601(0.57),4.120(0.46),4.132(0.46),4.207(0.60),4.220(0.64),4.238(0.42),4.329(0.43),4.340(0.59),4.357(0.58),4.370(0.61),4.423(0.90),4.431(1.03),4.435(1.11),4.443(0.76),4.681(0.41),4.697(0.42),4.712(0.94),4.728(1.99),4.743(3.47),4.756(0.78),4.776(0.69),7.107(0.87),7.126(13.90),7.142(0.72).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S) 組態。
(5S)-5-{[(2S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例149 (5RS)-5-{[3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(50.0mg,174μmol)至室溫下之DMF(4.0ml)與二氯甲烷(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(85.8mg,226μmol)與N,N-二異丙基乙胺(79μl,450μmol)。攪拌15min後，添加3-(二氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(30.0mg,209μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.3mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.676(0.59),1.696(1.28),1.705(1.35),1.714(1.08),1.912(0.46),1.949(0.44),1.984(0.48),1.996(0.65),2.004(0.71),2.012(0.62),2.016(0.60),2.024(0.53),2.270(16.00),2.519(1.23),2.568(0.69),2.577(1.28),2.586(0.71),2.610(0.51),2.689(1.41),2.889(0.42),3.178(0.43),3.186(0.44),3.196(0.46),3.204(0.40),3.775(0.53),3.786(0.55),3.796(0.64),3.806(0.59),3.846(0.43),3.858(0.47),3.866(0.64),3.878(0.59),3.941(0.56),3.959(0.84),4.017(0.59),4.036(0.95),4.055(0.48),4.111(0.55),4.122(0.60),4.129(0.64),4.139(0.56),4.272(1.16),4.275(1.15),4.284(0.93),4.293(0.92),4.434(0.55),4.452(1.03),4.470(0.47),4.518(1.08),4.528(1.66),4.538(1.06),4.746(7.75),6.314(0.51),6.322(0.52),6.352(0.57),6.361(0.56),7.106(1.00),7.124(14.14),7.141(0.85).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例150 (5RS)-5-{[順式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(100mg,348μmol)至室溫下之DMF(8.0ml)與二氯甲烷(4.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(172mg,452μmol)與N,N-二異丙基乙胺(160μl,900μmol)。攪拌15min後，添加順式-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(60.0mg,418μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到97.6mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.52),1.636(0.49),1.643(0.54),1.668(0.75),1.678(0.74),1.695(0.84),1.707(1.04),1.717(0.98),1.730(0.79),1.949(0.69),1.957(0.59),1.974(0.44),1.996(0.88),2.005(0.65),2.022(0.54),2.031(0.62),2.039(0.67),2.047(0.64),2.056(0.56),2.066(0.49),2.074(0.53),2.082(0.46),2.272(16.00),2.522(1.21),2.558(0.95),2.571(1.24),2.585(1.60),2.597(0.90),2.628(0.53),3.485(0.56),3.493(0.47),3.506(0.41),3.514(0.43),3.523(0.49),3.533(0.69),3.541(0.64),3.575(0.43),3.612(0.45),3.626(0.52),3.668(0.51),3.681(0.72),3.688(0.61),3.701(0.94),3.714(0.56),3.724(0.66),3.733(0.53),3.753(0.60),3.766(0.54),3.865(0.45),3.924(0.44),3.938(0.50),3.973(0.48),3.987(0.48),4.172(0.59),4.703(0.41),4.743(7.59),4.750(3.74),4.768(1.29),4.779(1.99),4.789(1.52),5.254(0.49),5.265(0.49),5.275(0.55),5.284(0.44),5.338(0.40),5.349(0.42),5.375(0.53),5.387(0.60),5.398(0.49),5.407(0.49),5.415(0.44),5.457(0.42),5.470(0.40),5.479(0.42),7.096(0.75),7.102(0.98),7.117(6.91),7.123(13.48),7.144(1.02).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[順式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 實例151 (5RS)-5-{[(3RS)-3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(100mg,348μmol)至室溫下之DMF(8.0ml)與二氯甲烷(4.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(172mg,452μmol)與N,N-二異丙基乙胺(160μl,900μmol)。攪拌15min後，添加(3RS)-3-氟-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(消旋物)(58.3mg,418μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到97.9mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=373[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.81),0.008(0.67),1.487(2.19),1.496(2.37),1.505(2.23),1.521(2.02),1.539(2.25),1.548(2.39),1.557(2.22),1.573(1.99),1.717(1.18),1.971(0.64),1.983(0.87),1.994(0.92),2.041(0.65),2.065(0.84),2.102(0.67),2.199(0.44),2.222(0.52),2.272(16.00),2.558(0.72),2.583(1.28),2.625(0.46),3.335(0.59),3.354(0.54),3.370(0.45),3.525(0.49),3.552(0.51),3.572(0.69),3.613(0.67),3.631(0.55),3.643(0.63),3.660(0.57),3.679(0.57),3.729(0.64),3.750(0.40),3.951(0.55),3.973(0.40),4.718(0.47),4.724(0.59),4.745(6.15),4.765(0.40),4.824(0.41),4.831(0.44),7.101(0.69), 7.124(13.52),7.145(0.82).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[(3RS)-3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物) 實例152 (5RS)-5-{[(3RS)-3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(對映異構物1)(100mg,348μmol)至室溫下之DMF(8.0ml)與二氯甲烷(4.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(172mg,452μmol)與N,N-二異丙基乙胺(160μl,900μmol)。攪拌15min後，添加(3RS)-3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇(消旋物)(64.8mg,418μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到110mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.70),0.008(0.56),1.664(0.42),1.674(0.50),1.687(0.58),1.719(1.06),1.979(0.80),1.997(0.55),2.015(0.85),2.031(1.20),2.060(0.60),2.077(0.73),2.101(0.91),2.111(0.73),2.124(0.84),2.243(0.48),2.272(16.00),2.299(0.41),2.523(0.93),2.577(0.98),2.588(1.35),2.600(0.67),2.630(0.49),3.444(0.70),3.476(1.14),3.492(0.90),3.539(1.03),3.572(0.71),3.585(0.70),3.617(0.50),3.678(0.77),3.707(0.78),3.733(0.51), 3.753(0.43),3.761(0.78),3.778(0.56),3.802(0.94),3.840(0.65),3.868(0.45),4.743(5.23),4.748(5.82),4.769(0.84),4.779(0.40),4.836(0.45),4.842(0.49),6.549(1.70),6.564(1.56),6.615(1.15),6.631(1.25),7.099(0.87),7.124(12.86),7.146(0.94).
依據實例26、108、113、157、237、358與454之結晶結構解析指定為(5S)組態。
(5S)-5-{[(3RS)-3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物) 實例153 (5RS)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
於氬氣下，取2,2,2-三氟乙醇(180μl,2.5mmol)溶於3ml DMF(經分子篩乾燥)。於0℃下添加氫化鈉(101mg,60%純度，2.52mmol)，混合物再於0℃下攪拌30min。添加溶於1ml DMF中之(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)(210mg,87%純度，505μmol)後，混合物於60℃下攪拌3天。
為了進一步轉化，先取2,2,2-三氟乙醇(180μl,2.5mmol)溶於1ml DMF，然後於0℃下添加氫化鈉(101mg,60%純度，2.52mmol)，混合物於0℃下再攪拌30min。然後添加所形成之試劑溶液至主要母溶液中，後者再於60℃下攪拌48h。
操作時，取冷卻之混合物與水混合，經氯化鈉飽和，及使用乙酸乙酯重覆萃取。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘留之殘質經製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex,125x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度 (A=水+0.1%甲酸，B=乙腈)。每次分離之操作時間38min。檢測：210nm=>0min 0% B，6min 10%B，27min 95% B，38min 95% B，40min 0%B=>)。 將含產物之濾份冷凍乾燥，得到24.4mg(11%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.59-1.84(m,4H),1.86-2.10(m,4H),2.45-2.65(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽)，3.20-3.41(m,2H，部份與水訊號重疊)，3.46(dt,1H),3.62(dt,1H),4.73(dd,1H),4.81(s,2H),4.98(q,2H),6.97(d,1H),7.67(dd,1H),8.08(d,1H).
實例154 4-{[(5RS)-3-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲酸(消旋物)
取4-{[(5RS)-3-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲酸第三丁酯(消旋物)(245mg,574μmol)溶於5ml二氯甲烷。添加750μl(9.7mmol)三氟乙酸後，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。操作時，混合物在使用冰浴冷卻及激烈攪拌下，與3N氫氧化鈉水溶液混合，因此調至pH 3。使用二氯甲烷/水稀釋與萃取後，移除有機相，水相再使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，與濃縮，減壓移除殘留溶劑。依此方式，得到195mg(92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=371[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.62-1.84(m,4H),1.89-2.10(m,4H),2.52-2.67(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽)，3.22-3.41(m,2H，部份與水訊號重疊)，3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.75(dd,1H),4.84-4.94(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.88-7.93(m,2H),12.92(br s,1H).
實例155 N-甲基-4-{[(5RS)-3-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲醯胺(消旋物)
先添加4-{[(5RS)-3-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲酸(消旋物)(78.0mg,211μmol)至2.5ml二氯甲烷中，然後添加HATU(160mg,421μmol)、N,N-二異丙基乙胺(73μl,420μmol)與甲基胺(33%乙醇溶液)(31μl,250μmol)。混合物於室溫下攪拌隔夜。再添加甲基胺(33%乙醇溶液)(13μl,110μmol)，混合物於室溫下再攪拌5h。操作時，混合物使用二氯甲烷/水稀釋，使用1N鹽酸水溶液酸化及萃取，移除有機相。水相再使用二氯甲烷萃取2次，然後合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，與濃縮，減壓移除殘留之溶劑。粗產物經製備性HPLC分離(儀器：Waters Prep LC/MS System，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30mm：洗提液A：水，洗提液B：乙腈，流速：65ml/min加5ml 2%甲酸之水溶液，室溫，波長200-400nm，柱上注射(at-column)(完全注射)；梯度型態：0至2min 10%洗提液B，2至2.2min到達20%洗提液B，2.2至7min到達60%洗提液B，7至7.5min到達92%洗提液B，7.5至9min保持92% B)。合併含產物之冷凍乾燥濾份，得到2.00mg(2.5%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法12)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.62-1.83(m,4H),1.87-2.11(m,4H),2.47-2.67(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽)，2.62(dt,1H),2.77(d,3H),3.23-3.40(m,2H，部份與水訊號重疊)，3.47(dt,1H),3.62(dt,1H),4.75(dd,1H),4.85(s,2H),7.28(d,2H),7.78(d,2H),8.39(br q,1H).
實例156 N,N-二甲基-4-{[(5RS)-3-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲醯胺(消旋物)
先添加4-{[(5RS)-3-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲酸(消旋物)(78.0mg,211μmol)至2.5ml二氯甲烷中後，添加HATU(160mg,421μmol)、N,N-二異丙基乙胺(73μl,420μmol)與二甲基胺(2M THF溶液)(126μl,252μmol)。混合物於室溫下先攪拌4h後，再經過一個週末。再添加二甲基胺(2M THF溶液)(105μl,210μmol)，混合物再於室溫下攪拌54h。操作時，混合物使用二氯甲烷/水稀釋，使用1N鹽酸水溶液酸化與萃取，移除有機相。水相再使用二氯甲烷萃取2次後，合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，與濃縮，減壓移除殘留溶劑。粗產物溶於乙腈/水，及經製備性HPLC分離(管柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗提液：乙腈(B)/水+0.1% TFA(A)，梯度：0min 90% A，6min 90% A，18min 5%A，20min 5%A，21min 90%A，流速：75ml/min，檢測器：210nm)。合併含產物之濾份，減壓移除溶劑，得到36.7mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.62-1.84(m,4H),1.87-2.11(m,4H),2.46-2.69(m,2H，部份被溶劑訊號遮蔽)，2.90(br s,3H),2.97(br s,3H),3.26(dt,1H),3.36(dt,1H),3.47(dt,1H),3.62(dt,1H，部份與水訊號重疊)，4.75(dd,1H),4.85(s,2H),7.24-7.29(m,2H),7.34-7.39(m,2H).
實例157 (5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(對映異構物)
先添加(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(對映異構物)(50.0mg,183μmol)至室溫下之DMF(2.2ml)與二氯甲烷(1.1ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(90.2mg,238μmol)與N,N-二異丙基乙胺(64μl,370μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(15.6mg,220μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮。殘質進一步經對掌性製備性HPLC純化[樣本製備：37mg溶於1ml乙腈；注射體積：0.20ml；管柱：Daicel Chiralpak® AD-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇：30：70；流速：20ml/min；溫度23℃；UV檢測：220nm]。得到19mg(31%理論值)標題化合物。
分析性對掌性HPLC：Rt=3.49min，e.e.=99.9%[管柱：Daicel Chiralcel® AD-3 3μm 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/異丙醇1：1，0.2%三氟乙酸，1%水；流速：1ml/min；UV檢測：220nm
LC-MS(方法4)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.92),0.008(2.77),1.781(0.76),1.798(1.57),1.816(1.43),1.832(0.52),1.887(0.43),1.903(1.35),1.919(1.69),1.936(1.00),2.274(9.31),2.327(0.50),2.366(0.66),2.377(0.48),2.388(0.45),2.524(1.50),2.670(1.06),2.685(0.85),2.693(1.02),2.706(1.21),2.715(1.32),2.748(0.45),2.755(0.48),2.786(0.55),2.808(0.43),3.291(0.62),3.309(1.49),3.328(1.53),3.345(0.62),3.396(0.72),3.403(0.49),3.414(0.42),3.421(0.84),3.438(0.42),3.527(1.79),3.646(2.87),3.663(3.01),3.688(2.02),3.705(1.07),4.698(0.41),4.736(2.51),4.748(2.52),4.897(0.83),4.905(0.63),4.919(0.97),4.925(0.62),7.137(16.00).
依據實例157之結晶結構解析指定為(5S)組態。
實例158 (5RS)-5-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基羰基)-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加1,2,3,6-四氫吡啶(8.3mg,0.10mmol)至96-孔微滴定盤之凹孔中，添加溶於0.8ml DMF中之(5RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(28.7mg,0.10mmol)與HATU(49.4mg,0.13mmol)。添加50μl 4-甲基嗎啉，密封該微滴定盤，於室溫下振盪隔夜。隨後，混合物過濾，濾液經製備性LC-MS分離。
(MS儀器：Waters，HPLC儀器：Waters(管柱Waters X-Bridge C18，19mm x 50mm，5μm，洗提液A：水；洗提液B：乙腈(ULC)之梯度；流速：38.5ml/min；改質劑：氨水溶液5%，流速：1.5ml/min；UV檢測：DAD；210-400nm)
或：MS儀器：Waters，HPLC儀器：Waters(管柱Phenomenex Luna 5μ C18(2)100A，AXIA Tech.50 x 21.2mm，洗提液A：水；洗提液B：乙腈(ULC)之梯度；流速：38.5ml/min；改質劑：甲酸水溶液10%，流速：1.5ml/min；UV檢測：DAD；210-400nm)
採用離心脫水機濃縮含產物之濾份。所有產物濾份之殘質濾份溶於共1.8ml DMSO中，再度合併與濃縮。依此方式，得到19.8mg(56%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法13)：Rt=0.95min，MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+。
類似實例158，製備表1所示之實例化合物。
實例163 (5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,78%純度，199μmol)至室溫下之THF(2.1ml)中。隨後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(29.9mg,238μmol)、HATU(98.1mg,258μmol)與三乙基胺(170μl,1.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加三乙基胺(55μl,400μmol)、(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(12.5mg,99.3μmol)與HATU(37.7mg,99.3μmol)，混合物再攪拌90分鐘。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到5.91mg(8%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.89),0.008(1.61),2.100(1.11),2.115(1.07),2.137(1.07),2.147(1.03),2.161(0.86),2.217(0.84),2.234(0.96),2.264(1.15),2.288(0.52),2.301(0.58),2.307(0.66),2.319(0.78),2.326(0.84),2.334(0.82),2.342(0.82),2.349(0.56),2.357(0.66),2.367(0.62),2.375(0.60),2.383(0.74),2.390(1.01),2.396(1.11),2.403(0.98),2.411(1.03),2.420(1.15),2.430(0.78),2.441(0.66),2.450(0.48),2.671(1.15),2.690(1.41),2.711(3.40),2.719(3.04),2.731(4.98),2.743(2.57),2.752(4.06),2.771(0.86),2.785(0.78),2.792(1.25),2.806(0.64),2.817(1.35),2.825(1.37),2.838(1.27),2.848(1.59),2.859(1.03),2.870(1.01),2.881(0.68),3.342(1.25),3.369(0.74),3.384(0.56),3.393(0.78),3.419(0.66),3.428(0.70),3.468(0.40),3.482(0.72),3.491(0.86),3.516(1.11),3.525(0.74),3.563(0.56),3.573(0.52),3.600(1.29),3.624(2.33),3.646(1.45),3.664(1.89),3.669(1.89),3.685(2.33),3.700(1.55),3.710(1.21),3.726(1.75),3.758(0.58),3.790(0.72),3.832(0.54),3.840(0.62),3.927(0.54),3.935(0.56),3.966(0.74),3.988(0.68),4.013(0.58),4.885(16.00),4.901(1.47),4.939(1.43),4.946(1.55),4.961(1.61),4.967(1.35),5.001(0.46),5.008(0.60), 5.018(0.88),5.024(1.17),5.039(0.76),5.045(0.56),5.277(1.37),5.363(0.78),5.372(0.92),5.410(1.37),5.504(0.90),7.511(6.01),7.531(7.46),7.722(3.92),7.743(3.34),8.325(4.96),8.330(5.23).
實例164 (5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,228μmol)至室溫下之THF(2.4ml)中。隨後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(34.4mg,274μmol)、HATU(113mg,297μmol)與三乙基胺(190μl,1.4mmol)。反應混合物於室溫下攪拌20小時。再次添加HATU(113mg,297μmol)、(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(17.2mg,137μmol)與三乙基胺(190μl,1.4mmol)，並攪拌混合物隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。再次添加HATU(113mg,297μmol)、(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(17.2mg,137μmol)與三乙基胺(190μl,1.4mmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到39.4mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.63min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.09),0.008(1.78),1.994(0.41),2.073(0.50),2.101(1.23),2.119(1.08),2.140(1.10),2.150(1.06),2.165(0.94),2.220(0.88),2.238(1.01),2.266(1.21),2.327(0.97),2.333(0.76),2.343(0.61),2.351(0.76),2.358(0.67),2.366(1.12),2.385(0.86),2.393(0.90),2.407(1.42), 2.413(1.23),2.422(0.97),2.431(1.21),2.440(0.76),2.451(0.58),2.665(0.68),2.680(1.14),2.700(1.42),2.721(3.08),2.729(3.64),2.741(5.50),2.762(3.84),2.772(1.50),2.782(1.32),2.795(0.92),2.803(1.51),2.827(1.32),2.835(1.30),2.848(1.23),2.858(1.50),2.870(0.94),2.881(0.88),2.893(0.59),3.372(1.39),3.398(1.01),3.424(0.68),3.432(0.72),3.472(0.70),3.488(0.86),3.496(1.10),3.518(1.44),3.541(0.49),3.567(0.92),3.578(0.83),3.605(2.02),3.630(2.74),3.651(1.28),3.669(1.78),3.674(1.66),3.688(2.11),3.704(1.37),3.714(1.06),3.729(1.77),3.761(0.50),3.794(0.61),3.834(0.47),3.843(0.50),3.930(0.45),3.938(0.49),3.969(0.88),3.991(1.12),4.017(0.81),4.053(0.47),4.079(0.56),4.110(0.45),4.886(0.94),4.893(1.03),4.908(1.06),4.915(0.92),4.953(1.19),4.960(1.32),4.975(1.41),4.982(1.23),5.012(16.00),5.032(1.64),5.039(2.07),5.054(1.35),5.060(0.95),5.279(1.44),5.365(0.95),5.374(0.94),5.412(1.44),5.497(0.92),5.506(0.90),7.904(2.50),7.925(10.38),7.937(6.31),7.958(1.66),8.675(6.00).
實例165 (5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,87%純度，209μmol)至室溫下之THF(2.2ml)中。隨後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(31.5mg,251μmol)、HATU(103mg,272μmol)與三乙基胺(180μl,1.3mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(15.8mg,126μmol)、HATU(103mg,272μmol)與三乙基胺(180μl,1.3mmol)，混合物於70℃下攪拌4小時。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水，含0.1%甲酸梯度)。將含產物 之濾份在減壓下濃縮，得到16.4mg(20%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.85),-0.008(16.00),0.008(13.87),0.146(1.80),2.098(0.73),2.266(0.79),2.327(1.91),2.366(1.63),2.396(0.90),2.421(0.84),2.523(4.55),2.670(1.57),2.698(0.90),2.711(1.91),2.727(2.19),2.738(3.59),2.758(2.64),2.799(0.90),2.827(0.95),2.851(1.07),2.874(0.67),3.372(0.79),3.423(0.51),3.495(0.62),3.515(0.90),3.602(1.29),3.628(1.68),3.666(1.07),3.685(1.35),3.727(4.55),3.970(0.56),3.991(0.67),4.015(0.56),4.826(7.92),4.881(0.79),4.903(0.73),4.947(0.79),4.954(0.79),4.970(0.84),5.029(1.01),5.047(0.79),5.277(0.90),5.364(0.56),5.411(0.90),5.503(0.56),6.922(0.45),7.276(1.96),7.288(1.74),7.379(2.86),7.402(4.38),7.424(2.13),7.458(2.19),7.473(2.19).
實例166 (5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,78%純度，199μmol)至室溫下之THF(2.1ml)中。隨後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(34.2mg,238μmol)、HATU(98.1mg,258μmol)與三乙基胺(170μl,1.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌20小時。再次添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(17.1mg,119μmol)、HATU(98.1mg,258μmol)與三乙基胺(55μl,400μmol)，並攪拌混合物隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到21.2mg(28%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.41),-0.008(11.99),0.008(10.88),0.146(1.35),2.327(0.96),2.366(0.96),2.391(1.02),2.412(2.04),2.424(2.13),2.440(2.52),2.450(1.77),2.459(1.59),2.523(3.45),2.561(1.41),2.578(0.78),2.596(0.42),2.669(1.20),2.675(1.14),2.686(1.05),2.694(1.20),2.716(2.52),2.736(2.79),2.743(3.48),2.751(1.65),2.777(1.92),2.791(1.44),2.820(1.29),2.842(0.75),3.550(2.13),3.569(3.63),3.588(1.86),3.682(0.54),3.699(1.80),3.729(2.31),3.744(1.20),3.763(0.75),3.774(1.65),3.808(1.20),3.895(0.48),3.925(0.96),3.962(1.08),3.976(1.29),3.995(1.08),4.002(1.05),4.021(0.51),4.230(0.48),4.259(1.05),4.291(1.05),4.886(16.00),4.927(1.44),4.934(1.17),4.948(1.53),5.011(1.47),5.018(1.14),5.032(1.59),5.039(1.02),7.510(4.82),7.531(5.96),7.718(2.61),7.723(2.67),7.739(2.25),7.744(2.22),8.324(4.01),8.329(3.93).
實例167 (5RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,228μmol)至室溫下之THF(2.4ml)中。隨後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(39.4mg,274μmol)、HATU(113mg,297μmol)與三乙基胺(190μl,1.4mmol)。反應混合物於室溫下攪拌20小時。再次添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(19.7mg,137μmol)、HATU(113mg,297μmol)與三乙基胺(64μl,460μmol)，並攪拌混合物隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到15.4mg(16%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.95),-0.034(0.54),-0.009(16.00),0.007(14.34),0.146(1.95),2.327(1.41),2.331(1.16),2.365(1.04),2.408(0.83),2.421(1.16),2.442(1.16),2.460(1.33),2.523(3.69),2.581(0.46),2.669(1.53),2.710(1.08),2.725(1.08),2.747(1.20),2.753(1.37),2.762(0.79),2.787(0.83),2.801(0.58),2.830(0.50),3.556(0.75),3.573(1.41),3.592(0.66),3.702(0.75),3.732(0.87),3.748(0.46),3.770(0.33),3.779(0.62),3.812(0.50),3.929(0.37),3.964(0.46),3.979(0.46),3.998(0.41),4.006(0.41),4.263(0.46),4.293(0.46),4.948(0.46),4.963(0.66),5.012(5.68),5.025(0.79),5.046(0.62),5.053(0.50),7.904(0.75),7.924(3.07),7.935(1.82),7.958(0.54),8.673(2.03).
實例168 (5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,87%純度，209μmol)至室溫下之THF(2.2ml)中。隨後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(36.1mg,251μmol)、HATU(103mg,272μmol)與三乙基胺(180μl,1.3mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到64.0mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.35),0.008(10.27),0.146(1.18),2.327(2.69),2.366(2.86),2.387(1.85),2.410(3.37),2.430(3.54),2.440(3.87),2.460(2.86),2.523(9.60),2.578(1.85),2.669(3.03),2.710(3.54), 2.724(3.87),2.744(5.56),2.750(5.73),2.781(3.71),2.797(2.53),2.825(2.02),2.847(1.35),3.552(3.37),3.571(5.73),3.590(3.03),3.701(3.20),3.727(7.58),3.745(1.85),3.776(2.69),3.809(2.02),3.896(0.67),3.926(1.52),3.962(2.02),3.979(2.02),3.996(1.68),4.024(0.84),4.231(0.84),4.260(1.68),4.290(1.68),4.322(0.51),4.785(1.01),4.825(16.00),4.868(0.84),4.934(1.85),4.941(1.85),4.954(2.36),5.018(2.36),5.026(1.68),5.040(2.36),7.270(3.20),7.379(5.22),7.402(7.24),7.424(3.87),7.455(3.87),7.472(3.87).
實例169 (5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,78%純度，199μmol)至室溫下之THF(2.1ml)中。隨後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(26.6mg,238μmol)、HATU(98.1mg,258μmol)與三乙基胺(170μl,1.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(13.3mg,119μmol)、HATU(98.1mg,258μmol)與三乙基胺(55μl,400μmol)，混合物再攪拌5小時。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到15.4mg(21%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.52min；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.73),-0.008(6.62),0.008(5.33),0.146(0.69),2.328(0.95),2.367(0.90),2.390(0.90),2.422(4.13),2.453(1.25),2.524(2.58),2.670(1.38),2.675(1.55),2.690(1.68),2.723(12.26),3.724(0.60),3.929(1.25),3.962(1.55),3.995(1.25),4.024(1.42),4.193(0.69),4.207(0.77),4.225(1.20),4.253(1.72),4.277(2.02),4.293(1.33),4.310(1.46), 4.321(1.25),4.343(0.86),4.429(0.60),4.455(1.12),4.489(1.29),4.514(1.55),4.544(1.03),4.557(1.12),4.582(0.39),4.664(0.65),4.679(0.77),4.695(0.77),4.719(3.23),4.731(4.39),4.757(0.69),4.834(0.65),4.877(16.00),4.917(0.77),5.093(0.60),5.343(0.82),5.350(0.99),5.358(0.77),5.374(0.56),5.390(0.77),5.398(0.95),5.486(0.82),5.493(0.99),5.500(0.82),5.532(0.77),5.540(0.90),7.495(1.08),7.506(6.37),7.516(1.55),7.526(7.87),7.720(4.22),7.741(3.61),8.326(6.06).
實例170 (5RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,228μmol)至室溫下之THF(2.4ml)中。隨後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(30.6mg,274μmol)、HATU(113mg,297μmol)與三乙基胺(190μl,1.4mmol)。反應混合物於室溫下攪拌20小時。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到5.30mg(6%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=386[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.13),0.008(3.01),2.328(0.70),2.366(0.52),2.405(0.67),2.432(3.56),2.464(1.22),2.523(2.04),2.670(0.85),2.734(10.77),3.729(1.73),3.938(1.10),3.966(1.37),3.999(1.13),4.028(1.28),4.200(0.64),4.215(0.67),4.230(1.03),4.257(1.52),4.284(1.83),4.296(1.28), 4.314(1.16),4.326(1.19),4.348(0.73),4.434(0.46),4.459(0.94),4.494(1.13),4.518(1.37),4.547(0.82),4.561(0.79),4.669(0.55),4.684(0.64),4.746(3.95),4.960(0.43),5.003(13.17),5.043(0.46),5.352(0.88),5.392(0.70),5.400(0.85),5.495(0.88),5.503(0.70),5.543(0.82),5.754(16.00),7.899(2.74),7.919(9.79),7.934(6.11),7.955(1.83),8.674(6.48).
實例171 (5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,87%純度，209μmol)至室溫下之THF(2.2ml)中。隨後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(28.0mg,251μmol)、HATU(103mg,272μmol)與三乙基胺(180μl,1.3mmol)。反應混合物於室溫下攪拌一個週末。再次添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(14.0mg,126μmol)、HATU(103mg,272μmol)與三乙基胺(180μl,1.3mmol)，混合物於70℃下攪拌4小時。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到31.2mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=369[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.75),-0.008(16.00),0.146(1.81),2.328(1.81),2.366(1.17),2.423(4.50),2.454(1.58),2.670(1.99),2.731(14.31),3.935(1.46),3.965(1.87),3.996(1.46),4.023(1.87),4.227(1.46),4.254(2.10),4.281(2.57),4.297(1.69),4.309(1.75),4.430(0.70),4.455(1.34),4.487(1.58),4.516(1.81),4.543(1.11),4.557(1.05),4.737(4.96),4.775(1.40),4.816(12.67),4.862(0.93),5.351(1.23),5.398(1.11),5.494(1.11),5.540(1.05),5.753(1.69),7.273(3.62),7.374(5.26),7.397(7.82),7.419(3.68),7.453(4.67), 7.470(4.67).
實例172 (5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,78%純度，199μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(34.2mg,238μmol)、HATU(98.1mg,258μmol)與三乙基胺(170μl,1.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌20小時。再次添加HATU(98.1mg,258μmol)、三乙基胺(55μl,400μmol)與(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(17.1mg,119μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.7mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.327(0.78),2.350(0.62),2.358(0.83),2.366(1.14),2.384(1.04),2.401(1.27),2.409(1.25),2.418(1.33),2.447(1.17),2.633(0.44),2.674(1.90),2.694(2.26),2.706(1.74),2.722(2.89),2.728(4.29),2.748(5.23),2.783(2.50),2.806(2.06),2.818(1.01),2.828(1.61),2.839(1.27),2.852(0.60),2.862(0.96),3.478(1.04),3.487(0.99),3.512(1.46),3.521(1.59),3.532(1.30),3.567(1.27),3.652(1.35),3.666(1.72),3.687(1.67),3.700(1.87),3.722(1.51),3.734(0.83),3.752(1.27),3.763(0.88),3.784(0.62),3.797(0.62),3.849(0.47),3.862(0.52),3.877(0.94),3.892(1.17),3.926(1.67),3.940(1.40),3.966(0.88),4.181(0.68),4.196(0.78),4.209(0.70),4.223(1.27),4.237(0.81),4.249(0.73),4.265(0.68),4.885(16.00),4.961(1.80),4.968(1.93),4.983(3.69), 4.990(3.17),5.004(2.24),5.094(0.60),5.262(1.04),5.274(1.07),5.284(1.04),5.322(0.96),5.344(0.81),5.356(0.86),5.367(0.86),5.383(0.91),5.394(0.96),5.407(1.09),5.420(1.01),5.430(0.99),5.450(0.94),5.458(0.78),5.473(0.86),5.486(0.88),7.511(5.36),7.531(6.56),7.715(2.39),7.720(4.14),7.726(2.60),7.741(3.54),7.746(2.13),8.324(5.18).
實例173 (5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,228μmol)至室溫下之THF(2.4ml)中。隨後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(39.4mg,274μmol)、HATU(113mg,297μmol)與三乙基胺(190μl,1.4mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到80.3mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.65),-0.008(6.58),0.008(5.20),0.146(0.66),2.327(0.78),2.366(0.98),2.428(0.72),2.457(0.73),2.670(0.88),2.682(0.76),2.703(1.20),2.710(0.90),2.715(0.88),2.731(1.59),2.738(2.23),2.758(2.66),2.794(1.35),2.816(1.01),2.838(0.82),2.850(0.69),2.872(0.50),3.364(16.00),3.482(0.98),3.517(0.94),3.525(0.95),3.572(0.75),3.656(0.69),3.670(0.91),3.692(0.87),3.705(1.00),3.726(0.82),3.745(0.44),3.756(0.65),3.768(0.51),3.882(0.50),3.896(0.60),3.930(0.79),3.944(0.72), 3.971(0.44),4.199(0.44),4.227(0.66),4.240(0.41),4.975(0.98),4.982(1.03),4.997(2.25),5.012(8.25),5.264(0.53),5.286(0.56),5.324(0.51),5.369(0.44),5.387(0.44),5.409(0.54),5.489(0.48),7.904(1.09),7.924(4.96),7.935(3.27),7.956(0.75),8.672(3.24).
實例174 (5RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(75.0mg,87%純度，209μmol)至室溫下之THF(2.2ml)中。隨後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(36.1mg,251μmol)、HATU(103mg,272μmol)與三乙基胺(180μl,1.3mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到62.9mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.49),-0.008(4.42),0.008(3.97),0.146(0.49),2.073(1.28),2.328(0.88),2.351(0.74),2.359(1.01),2.366(1.55),2.378(1.10),2.384(1.24),2.396(1.31),2.402(1.46),2.410(1.42),2.418(1.49),2.435(0.81),2.446(1.28),2.455(0.79),2.524(2.73),2.642(0.58),2.664(1.38),2.670(1.24),2.683(1.76),2.703(2.73),2.713(2.19),2.730(3.31),2.736(5.21),2.745(3.81),2.755(6.60),2.766(1.38),2.773(1.40),2.789(3.58),2.803(1.13),2.810(2.52),2.822(1.20),2.832(1.94),2.844(1.62),2.856(0.74),2.866(1.24),3.480(1.28),3.490(1.29),3.514(1.73),3.523(1.89),3.532(1.56),3.570(1.60),3.655(1.51),3.668(2.03),3.689(2.10),3.703(2.28),3.711(1.82), 3.727(4.12),3.738(1.04),3.744(1.01),3.755(1.49),3.766(1.10),3.787(0.79),3.801(0.76),3.851(0.59),3.866(0.68),3.880(1.19),3.894(1.42),3.929(2.01),3.943(1.51),3.968(1.08),4.184(0.83),4.198(1.01),4.212(0.84),4.225(1.55),4.239(0.95),4.252(0.84),4.267(0.77),4.785(0.79),4.826(16.00),4.868(0.67),4.969(2.05),4.977(2.23),4.991(4.24),4.998(3.85),5.011(2.70),5.018(1.64),5.252(0.76),5.261(1.19),5.274(1.24),5.284(1.20),5.323(1.24),5.332(0.97),5.346(0.99),5.355(1.01),5.368(1.06),5.384(1.11),5.395(1.13),5.408(1.28),5.422(1.17),5.445(0.99),5.451(1.11),5.461(0.92),5.475(1.06),5.489(0.99),5.498(0.68),7.247(1.13),7.252(2.10),7.258(2.23),7.264(2.55),7.269(2.79),7.274(3.33),7.280(3.02),7.286(2.98),7.291(1.74),7.380(4.01),7.402(6.63),7.425(2.97),7.455(3.85),7.473(3.87),8.385(0.41).
實例175 (5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(66.0mg,183μmol)至室溫下之THF(1.9ml)中。隨後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(31.5mg,220μmol)、HATU(90.5mg,238μmol)與三乙基胺(150μl,1.1mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HATU(90.5mg,238μmol)、三乙基胺(150μl,1.1mmol)與(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(52.5mg,366μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到53.0mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.77),-0.008(15.84),0.008(16.00),0.146(1.77),0.854(1.39),1.236(6.21),1.410(2.19),2.327(2.41),2.366(2.62),2.438(1.87),2.670(2.94),2.700(2.09),2.710(2.78),2.719(3.10),2.732(2.62),2.755(5.83),2.775(6.85),2.808(4.76),2.827(2.57),2.850(2.03),2.862(1.93),2.884(1.50),3.487(1.50),3.530(1.98),3.578(2.30),3.675(2.35),3.695(2.52),3.707(2.68),3.730(2.09),3.772(1.55),3.793(0.96),3.805(0.96),3.886(1.44),3.900(1.61),3.936(2.30),3.973(1.34),4.198(1.28),4.225(1.93),4.239(1.28),4.991(2.41),4.999(2.78),5.014(5.24),5.020(5.83),5.035(3.05),5.062(11.99),5.073(10.70),5.113(1.28),5.288(1.50),5.388(1.55),7.607(3.80),7.620(7.44),7.632(4.12),8.573(8.51),8.585(8.56),10.193(1.07).
實例176 (5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(對映異構物1)
取(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：53mg溶於3ml乙腈與1ml乙醇(溫熱)；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® AS-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出9.2mg對映異構物1，隨後洗提出12.4mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.22min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiraltek® AS，50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(7.43),-0.059(1.78),-0.045(2.59),-0.029(4.69),0.019(5.82),0.146(7.43),1.238(2.26),2.328(8.08),2.365(8.40),2.425(4.04),2.433(4.36),2.559(4.53),2.670(7.92),2.709(7.11),2.731(2.75),2.753(7.11),2.775(8.08),2.805(5.01),2.825(2.91),2.848(2.26),3.524(2.59),3.580(2.75),3.673(3.39),3.694(3.07),3.708(3.23),3.716(3.07),3.726(2.26),3.760(2.10),3.896(1.94),3.934(2.75),3.980(1.78),4.224(2.10),4.998(3.72),5.017(7.11),5.035(3.88),5.063(16.00),5.114(2.10),5.277(2.26),5.326(1.94),5.373(2.10),5.397(2.26),5.411(2.26),5.454(1.94),7.606(4.69),7.619(9.05),7.631(4.85),8.572(9.70),8.583(9.05).
實例177 (5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(對映異構物2)
取(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：53mg溶於3ml乙腈與1ml乙醇(溫熱)；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® AS-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出9.2mg對映異構物1，隨後洗提出12.4mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=3.86min，e.e.=98%[管柱：Daicel Chiraltek® AS，50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇40：60；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.89),-0.027(0.41),-0.025(0.54),-0.022(0.63),-0.019(0.99),-0.016(1.17),-0.015(1.44),-0.008(16.00),0.008(15.19),0.014(1.98),0.016(1.26),0.019(0.90),0.021(0.72),0.024(0.50),0.030(0.45),0.146(1.89),2.327(0.90),2.332(0.68),2.366(0.95),2.523(2.52),2.560(0.72),2.669(1.04),2.710(0.99),2.718(0.41),2.755(0.72),2.775(0.90),2.808(0.63),5.021(0.77),5.036(0.41),5.063(1.58),5.072(1.35),7.607(0.50),7.620(0.95),7.632(0.50),8.572(1.08),8.585(1.04).
實例178 (5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(66.0mg,182μmol)至室溫下之THF(1.9ml)中。隨後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(27.5mg,219μmol)、HATU(90.2mg,237μmol)與三乙基胺(150μl,1.1mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(13.7mg,109μmol)、HATU(90.2mg,237μmol)與三乙基胺(150μl,1.1mmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到60.9mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93),0.008(7.50),0.146(0.99),2.121(2.67),2.267(2.36),2.327(3.16),2.367(3.29),2.670(2.60),2.698(2.11),2.716(2.91),2.738(6.08),2.745(5.95),2.758(9.67),2.779(6.82),2.815(2.48),2.837(2.36),2.859(2.17),2.868(2.85),2.882(2.29),3.352(2.29),3.376(1.43), 3.437(1.18),3.500(1.80),3.519(2.17),3.609(3.04),3.634(4.16),3.654(2.60),3.679(3.47),3.691(3.53),3.732(3.04),3.798(1.18),3.843(0.99),3.938(1.05),3.970(1.49),3.991(1.61),4.014(0.93),4.080(0.81),4.701(1.12),4.715(0.99),4.902(2.05),4.909(2.11),4.924(2.29),4.931(1.80),4.970(2.42),4.977(2.60),4.992(2.79),5.020(2.11),5.061(15.01),5.070(16.00),5.113(1.55),5.281(2.42),5.378(1.74),5.414(2.42),5.500(1.55),5.730(0.68),7.610(5.40),7.622(9.67),7.635(5.21),8.573(11.22),8.585(10.60).
實例179 (5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(異構物1)
取(5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：60mg溶於3ml乙腈與1ml乙醇；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® AS-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出10.7mg異構物1，隨後洗提出15.6mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.20min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiraltek® AS，50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.73),-0.008(15.96),0.008(16.00),0.146(1.78),1.100(0.61),1.118(0.61),1.235(0.65),2.104(0.74),2.155(0.56),2.257(0.69),2.327(1.26),2.366(1.47),2.396(0.91),2.417(1.13), 2.441(0.65),2.523(3.77),2.665(1.04),2.670(1.39),2.698(0.65),2.710(1.26),2.746(2.12),2.758(3.25),2.764(2.25),2.775(2.60),2.792(1.30),2.814(0.95),2.844(0.78),2.866(0.56),3.345(0.65),3.356(0.82),3.375(0.78),3.386(0.52),3.403(0.43),3.477(0.56),3.502(0.78),3.520(1.21),3.545(0.43),3.572(0.87),3.586(0.74),3.609(1.86),3.635(1.73),3.700(0.39),3.722(0.48),3.969(0.56),3.991(1.04),4.017(0.69),4.058(0.48),4.083(0.52),4.111(0.43),5.023(0.52),5.071(5.46),5.116(0.43),5.278(0.74),5.367(0.61),5.412(0.74),5.498(0.69),7.610(1.21),7.623(2.38),7.635(1.30),8.574(2.95),8.586(2.99).
實例180 (5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(異構物2)
取(5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：60mg溶於3ml乙腈與1ml乙醇；注射體積：Daicel Chiralpak® AS-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出10.7mg異構物1，隨後洗提出15.6mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=3.51min，d.e.=97.4%[管柱：Daicel Chiraltek® AS，50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.64),-0.008(16.00),0.008(14.04),0.146(1.71),0.858(0.44),1.100(0.65),1.118(0.58),1.236(0.91),1.984(0.40),2.010(0.44),2.118(1.20),2.146(1.16),2.215(0.87),2.237(0.98), 2.266(1.13),2.327(1.78),2.337(1.13),2.344(0.80),2.354(0.87),2.366(1.53),2.410(0.87),2.433(1.16),2.441(1.31),2.451(0.87),2.463(1.05),2.523(4.33),2.670(1.38),2.674(1.35),2.697(0.95),2.710(1.49),2.716(1.60),2.738(3.67),2.748(2.15),2.759(4.51),2.771(2.80),2.779(4.98),2.818(1.53),2.828(0.84),2.838(1.45),2.847(1.60),2.859(1.82),2.869(2.07),2.882(1.53),2.891(1.31),2.904(0.95),3.333(2.25),3.352(1.56),3.361(1.02),3.379(0.84),3.393(0.80),3.401(0.87),3.428(0.98),3.436(1.05),3.499(0.76),3.525(1.05),3.534(0.91),3.630(2.04),3.655(2.00),3.679(2.73),3.690(2.69),3.706(2.40),3.716(1.78),3.732(2.15),3.739(1.78),3.769(0.80),3.800(1.05),3.844(0.87),3.866(0.55),3.875(0.55),3.931(0.76),3.939(0.84),3.962(0.58),4.902(1.60),4.909(1.75),4.924(1.82),4.931(1.56),4.970(1.85),4.977(2.04),4.992(2.25),4.998(1.82),5.018(0.95),5.061(7.31),5.071(7.53),5.113(0.98),5.282(1.38),5.377(1.09),5.415(1.35),5.510(1.02),7.609(2.69),7.622(5.16),7.635(2.95),8.573(5.60),8.585(5.67).
實例181 (5RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(66.0mg,182μmol)至室溫下之THF(1.9ml)中。隨後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(31.4mg,219μmol)、HATU(90.2mg,237μmol)與三乙基胺(150μl,1.1mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(15.7mg,109μmol)、HATU(90.2mg,237μmol)與三乙基胺(150μl,1.1mmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到38.9mg(49%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93),-0.008(7.61),0.008(6.67),0.146(0.86),1.410(1.15),2.328(1.87),2.366(2.22),2.392(1.51),2.411(2.51),2.432(4.52),2.440(3.30),2.451(3.66),2.461(3.95),2.469(3.09),2.524(5.96),2.565(3.01),2.583(1.94),2.600(1.08),2.670(2.30),2.694(1.00),2.701(1.08),2.711(3.52),2.720(2.22),2.733(2.44),2.742(4.52),2.749(3.01),2.760(4.66),2.765(5.24),2.771(5.67),2.779(3.52),2.804(3.37),2.813(3.23),2.818(2.94),2.842(2.51),2.864(1.58),3.559(4.09),3.578(6.82),3.597(3.66),3.673(0.65),3.692(1.08),3.708(3.66),3.740(3.73),3.752(1.94),3.782(3.16),3.816(2.15),3.849(0.50),3.904(0.86),3.934(1.72),3.963(2.22),3.973(1.87),3.982(2.51),4.001(2.08),4.007(2.08),4.027(1.00),4.233(0.86),4.262(1.87),4.293(1.79),4.324(0.65),4.957(2.15),4.965(2.22),4.978(2.58),5.021(1.65),5.042(2.73),5.049(2.37),5.063(16.00),5.073(14.28),5.115(1.72),7.610(2.58),7.621(5.09),7.632(2.80),8.572(8.18),8.584(8.18).
實例182 (5RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(消旋物)
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-5-羧酸(66.0mg,182μmol)至室溫下之THF(1.9ml)中。隨後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(24.4mg,219μmol)、HATU(90.2mg,237μmol)與三乙基胺(150μl,1.1mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(12.2mg,109μmol)、HATU(90.2mg,237 μmol)與三乙基胺(150μl,1.1mmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到39.0mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.146(0.43),2.328(1.09),2.366(0.75),2.412(1.14),2.444(4.98),2.670(1.11),2.710(1.84),2.749(16.00),3.942(1.73),3.970(2.16),4.003(1.75),4.033(2.11),4.204(0.91),4.221(1.02),4.235(1.70),4.250(1.86),4.263(2.36),4.274(2.30),4.287(2.57),4.300(2.39),4.331(1.86),4.355(1.09),4.434(0.70),4.460(1.45),4.499(1.61),4.515(2.30),4.552(1.16),4.567(1.16),4.668(0.77),4.701(1.64),4.715(2.16),4.750(4.27),4.761(5.57),5.011(1.55),5.053(11.95),5.108(1.18),5.355(1.34),5.401(1.20),5.498(1.27),5.544(1.23),5.733(0.75),7.612(4.61),7.625(8.73),7.638(4.84),7.870(0.66),8.567(9.82),8.579(9.68).
實例183 (5S)-5-{[(3R,4R)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,327μmol)至室溫下之THF(5.0ml)中。隨後，添加HBTU(161mg,425μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl,1.6mmol)。攪拌15min後，添加(3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(55.6mg,393μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法10)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到27.0mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.05),0.008(0.98),1.721(0.88),1.913(0.46),1.950(0.66),2.040(0.52),2.047(0.53),2.056(0.46),2.273(16.00),2.518(1.63),2.522(1.63),2.562(0.77),2.585(1.21),2.628(0.44),3.350(0.47),3.381(0.72),3.457(0.51),3.474(0.47),3.531(0.80),3.557(0.57),3.601(0.59),3.651(0.61),3.690(1.43),3.757(0.46),4.230(0.42),4.338(0.47),4.748(5.25),4.794(0.41),4.809(0.78),4.818(0.72),4.825(0.49),4.903(0.56),5.032(0.53),5.571(0.87),5.580(0.87),5.595(0.49),5.603(0.47),5.662(0.68),5.671(0.71),5.703(0.94),5.712(0.92),7.101(0.88),7.124(13.88),7.147(0.89).
實例184 (5S)-2-(環丙基甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
於氬氣下：先添加(5S)-2-(環丙基甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(115mg,460μmol)至室溫下之THF(8.5ml)中。隨後，添加HATU(228mg,599μmol)與N,N-二異丙基乙胺(240μl,1.4mmol)。攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(79.3mg,553μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮，殘質使用水及乙腈溶解，經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到53.3mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.261(12.07),0.267(12.21),0.273(12.25),0.437(10.80),0.455(10.86),1.058(3.69),1.715(5.00),1.724(4.78),1.901(1.20),1.936(2.51),1.975(2.53),1.996(2.05),2.005(1.59),2.023(2.13),2.031(2.37),2.040(2.55),2.047(2.47),2.057(2.29),2.067(1.95),2.074(1.97), 2.082(1.71),2.328(0.60),2.351(0.50),2.366(0.78),2.567(3.73),2.578(4.58),2.602(5.04),2.612(6.20),2.625(3.47),2.655(1.93),2.669(1.41),2.709(0.42),3.418(0.94),3.454(14.61),3.471(16.00),3.497(2.67),3.510(2.61),3.521(2.53),3.531(2.55),3.540(1.59),3.554(1.24),3.563(1.65),3.604(1.57),3.617(1.89),3.637(1.35),3.651(1.65),3.660(2.07),3.674(3.47),3.690(3.05),3.708(2.67),3.723(2.69),3.740(2.27),3.752(2.17),3.772(1.39),3.786(1.06),3.854(1.63),3.895(1.18),3.921(1.51),3.935(1.67),3.949(1.12),3.969(1.67),3.984(1.63),3.998(1.04),4.013(0.94),4.119(1.06),4.133(1.22),4.147(1.18),4.161(2.13),4.175(1.37),4.189(1.16),4.204(1.02),4.729(4.68),4.741(6.85),4.752(4.56),5.248(1.77),5.259(1.83),5.269(2.07),5.279(1.73),5.290(1.26),5.323(1.55),5.331(1.57),5.344(1.71),5.358(1.65),5.368(1.99),5.381(2.29),5.392(1.87),5.401(1.93),5.434(1.30),5.466(1.55),5.474(1.55),5.487(1.22),5.753(11.24).
實例185 (5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[反式/順式-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[順式/反式-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物，2種異構物)(445mg,1.26mmol)至室溫下之THF(13ml)中。隨後，添加吡咯啶(120μl,1.5mmol)、HATU(621mg,1.63mmol)與三乙基胺(880μl,6.3mmol)，反應混合物於室溫下攪拌一個週末。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到158mg(31%理論值)非對映異構物混合物(2種異構物)。
取(5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[反式/順式-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2 種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：158mg溶於15ml甲醇；注射體積：1ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 30mm；洗提液：二氧化碳/乙醇70：30；流速：80ml/min；溫度40℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出56mg異構物1，隨後洗提出54mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=0.85min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IB,50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇70：30；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.465(2.98),1.473(3.40),1.480(3.84),1.487(4.67),1.490(4.53),1.502(2.02),1.507(1.91),1.513(1.33),1.517(1.11),1.524(1.67),1.532(1.52),1.539(1.17),1.549(1.06),1.554(0.73),1.586(1.97),1.591(2.58),1.598(2.08),1.605(1.53),1.612(1.40),1.619(0.96),1.666(0.68),1.679(0.82),1.684(0.90),1.688(0.91),1.693(0.73),1.702(0.78),1.707(1.03),1.711(1.20),1.717(1.36),1.723(1.20),1.733(0.80),1.763(0.70),1.775(3.05),1.786(5.27),1.798(4.12),1.809(1.20),1.899(1.02),1.910(3.13),1.921(4.16),1.932(2.69),1.944(0.83),1.945(0.83),1.954(0.68),1.971(0.80),1.977(1.36),1.986(1.26),1.999(0.71),2.005(0.80),2.009(0.82),2.015(1.00),2.017(0.86),2.023(0.93),2.028(1.06),2.033(0.95),2.047(0.72),2.051(1.08),2.057(1.44),2.064(1.42),2.071(1.20),2.077(0.81),2.265(0.75),2.273(0.73),2.281(0.74),2.512(0.95),2.520(0.72),2.558(1.03),2.603(1.01),2.610(1.93),2.618(1.12),2.630(0.67),2.638(1.12),3.226(0.77),3.237(1.55),3.246(1.41),3.249(1.09),3.257(2.33),3.269(1.10),3.312(1.21),3.324(2.53),3.331(1.48),3.337(16.00),3.343(1.86),3.355(0.76),3.439(0.82),3.450(1.78),3.455(1.23),3.462(1.08),3.467(2.08),3.478(0.95),3.567(0.52),3.580(0.64),3.590(4.31),3.596(3.89),3.604(4.32),3.610(3.99),3.618(1.89),3.629(0.84),3.633(0.57),4.706(1.96),4.711(2.09),4.716(2.32),4.721(1.86),5.759(13.81).
實例186 (5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[反式/順式-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5S)-5-(.吡咯啶-1-基羰基)-2-{[反式/順式-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：158mg溶於15ml甲醇；注射體積：1ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 30mm；洗提液：二氧化碳/乙醇70：30；流速：80ml/min；溫度40℃；UV檢測：分離後，首先洗提出56mg異構物1，隨後洗提出54mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.84min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IB，50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇70：30；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.957(1.26),0.991(4.36),1.023(5.17),1.043(2.00),1.053(2.17),1.147(2.40),1.155(2.66),1.179(6.23),1.186(6.72),1.211(5.99),1.218(6.21),1.243(2.34),1.621(0.98),1.637(2.09),1.647(2.92),1.681(10.46),1.693(11.63),1.706(11.51),1.747(2.77),1.765(7.80),1.782(12.99),1.799(10.09),1.817(4.65),1.832(7.41),1.863(6.74),1.885(3.67),1.902(9.17),1.918(11.87),1.935(8.62),1.952(3.10),1.960(2.94),1.971(5.00),1.983(5.77),1.995(4.03),2.010(3.59),2.020(2.67),2.035(2.39),2.045(1.37),2.057(0.91),2.070(0.68),2.152(1.28),2.160(1.36),2.182(2.42),2.192(1.94),2.204(2.33),2.235(1.10),2.568(2.93),2.588(3.12),2.600(6.14),2.612(3.25),2.629(1.51),2.642(2.49),2.653(1.16),3.212(1.80),3.229(3.63),3.242(4.02),3.258(6.37),3.275(3.12),3.325(7.13),3.343(3.58),3.355(3.72),3.373(1.75),3.390(0.75),3.407(1.01),3.427(13.83),3.443(16.00),3.468(5.79),3.485(2.63), 3.578(2.60),3.595(5.41),3.603(2.82),3.611(3.18),3.619(4.08),3.636(1.81),4.682(4.94),4.692(5.90),4.697(6.35),4.706(4.55),5.754(5.05).
實例187 (5S)-5-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基羰基)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(126mg,319μmol)至室溫下之THF(10ml)中。隨後，添加HBTU(157mg,414μmol)與N,N-二異丙基乙胺(560μl,3.2mmol)。攪拌10min後，添加2-(3-氮雜雙環[2.1.1]己烷)三氟乙酸(75.4mg,382μmol)，反應混合物於室溫下攪拌30min。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：含0.1%甲酸之乙腈梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到23.6mg(17%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.09),-0.008(10.21),0.008(7.21),0.146(0.87),0.942(1.20),0.958(1.04),1.216(1.37),1.233(1.75),1.241(2.51),1.259(2.68),1.305(3.39),1.323(2.84),1.331(2.57),1.357(5.57),1.368(7.10),1.379(5.19),1.405(1.15),1.658(1.80),1.757(3.66),1.768(3.39),1.825(1.91),1.866(1.97),1.932(3.39),2.041(6.44),2.270(0.82),2.327(2.57),2.366(2.35),2.523(8.41),2.558(4.15),2.573(3.71),2.587(4.15),2.608(4.15),2.620(5.84),2.634(3.66),2.665(3.55),2.669(3.49),2.710(2.35),2.861(2.84),2.870(2.78),2.951(1.86),3.234(3.06),3.258(5.41),3.518(2.29),3.538(3.06),3.630(2.84),3.649(2.18),4.557(2.62),4.575(2.57),4.650(1.69),4.665(2.57),4.681(4.04),4.697(3.66),4.912(2.62),4.920(3.11),4.928(3.22),4.935(2.73), 5.050(6.23),5.070(16.00),7.128(0.82),7.547(2.57),7.560(5.95),7.574(5.24),7.589(2.02),8.383(0.44),8.564(9.67),8.576(9.72).
實例188 (5S)-5-[(1SR,5RS)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5S)-5-[(順式)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：85mg溶於5ml乙醇；注射體積：0.4ml；管柱：Daicel Chiralpak® AY-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇20：80；流速：20ml/min；溫度25℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出32.5mg異構物1，隨後洗提出38.2mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=4.02min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiraltrek® AY-3-3μm 50 x 6mm；洗提液：正庚烷/乙醇20：80；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.615(0.46),0.622(0.54),0.629(0.93),0.635(0.92),0.641(0.61),0.648(0.51),0.809(0.76),0.817(0.50),0.823(0.47),0.831(0.78),1.567(0.43),1.572(0.41),1.588(0.43),1.714(0.42),1.738(0.72),1.752(0.82),1.767(0.82),1.772(0.81),1.788(0.56),1.876(0.40),1.884(0.65),1.892(0.58),1.907(0.57),1.914(0.54),2.006(0.50),2.019(0.71),2.027(0.71),2.039(0.88),2.047(0.75),2.055(0.78),2.062(0.61),2.072(0.55),2.085(0.41),2.147(0.65),2.273(12.38),2.521(1.08),2.563(0.61),2.575(0.60),2.585(0.88),2.597(0.58),2.956(0.78),2.965(0.46),2.978(0.41),2.987(0.84),3.697(0.82),3.703(0.88),3.712(0.99),3.718(0.98),3.729(1.15),3.755(0.41),4.754(5.01), 5.069(0.77),5.077(0.94),5.085(0.87),5.092(0.76),7.105(0.41),7.127(16.00),7.149(0.41).
實例189 (5S)-5-[(1SR,5RS)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5S)-5-[(順式)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：85mg溶於5ml乙醇；注射體積：0.4ml；管柱：Daicel Chiralpak® AY-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇20：80；流速：20ml/min；溫度25℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出32.5mg異構物1，隨後洗提出38.2mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=5.66min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiraltrek® AY-3-3μm 50 x 6mm；洗提液：正庚烷/乙醇20：80；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.614(0.50),0.620(0.50),0.626(0.41),0.635(0.65),0.641(0.60),0.649(1.02),0.655(1.00),0.662(0.63),0.668(0.58),0.882(0.78),0.890(0.52),0.896(0.49),0.904(0.80),1.650(0.44),1.663(0.49),1.675(0.55),1.686(0.65),1.699(0.66),1.711(0.49),1.717(0.46),1.738(0.71),1.752(1.01),1.766(0.91),1.773(0.80),1.787(0.63),1.849(0.41),1.859(0.77),1.869(0.51),1.881(0.53),1.891(0.53),1.931(0.50),1.940(0.52),1.957(0.47),1.974(0.44),1.984(0.56),1.990(0.56),2.008(0.63),2.029(0.60),2.043(0.80),2.057(0.46),2.070(0.43),2.083(0.41),2.117(0.70),2.125(0.46),2.133(0.56),2.145(0.56),2.153(0.61),2.161(0.55),2.272(15.63),2.523(0.89),2.569(0.89), 2.584(1.31),2.596(0.68),2.625(0.46),3.130(0.70),3.151(1.03),3.161(0.58),3.171(0.50),3.181(0.88),3.202(0.43),3.480(0.51),3.486(0.56),3.495(0.90),3.501(0.87),3.510(0.57),3.516(0.48),3.578(0.46),3.588(0.49),3.603(0.58),3.612(0.61),3.619(0.51),3.634(0.43),3.677(0.56),3.683(0.53),3.944(0.41),4.710(0.44),4.719(0.51),4.725(0.68),4.742(5.01),4.750(1.90),4.925(0.82),4.934(0.96),4.941(1.03),4.949(0.79),7.104(0.56),7.126(16.00),7.147(0.61).
實例190 (5S)-5-{[(2S)-2-乙醇醯基吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加2-[(2S)-1-{[(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]羰基}吡咯啶-2-基]-2-側氧基乙酸乙酯(124mg,282μmol)至THF(1.5ml)與水(1.5ml)中，添加溶於水中之氫氧化鋰(16.9mg,706μmol)。攪拌30min後，反應混合物於室溫下與水、1N鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法11)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到21.7mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.58),0.008(2.09),1.569(0.46),1.595(0.59),1.606(0.60),1.632(0.43),1.697(0.48),1.715(1.13),1.730(1.83),1.746(1.66),1.753(1.01),1.762(1.38),1.778(0.83),1.892(0.57),1.910(1.44),1.922(1.77),1.927(1.91),1.939(1.34),1.945(1.40),2.036(1.22),2.047(2.10),2.058(2.01),2.123(0.47),2.140(0.76),2.161(0.86),2.172(0.80),2.193(0.71),2.269(16.00),2.467(0.53),2.523(1.88),2.559(1.48),2.573(1.07),2.601(0.45),3.540(0.50),3.558(1.07),3.565(0.78),3.575(0.71),3.582(1.28),3.600(0.60), 3.740(0.62),3.756(1.21),3.765(0.70),3.773(0.74),3.781(0.96),3.797(0.45),4.153(3.51),4.170(3.94),4.559(1.33),4.573(1.48),4.580(1.52),4.595(1.23),4.731(5.31),4.735(5.29),4.808(1.25),4.820(2.25),4.831(1.09),5.177(1.33),5.192(2.83),5.207(1.25),7.090(1.34),7.112(9.45),7.118(9.08),7.125(4.11),7.139(1.22).
實例191 (5S)-5-[(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己-5-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,174μmol)至室溫下之二氯甲烷(4.0ml)與DMF(7.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(85.8mg,226μmol)與N,N-二異丙基乙胺(42μl,240μmol)。攪拌15min後，添加1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷鹽酸鹽(32.5mg,209μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到22.0mg(30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=389[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.702(1.18),1.715(1.79),1.728(1.34),1.745(0.60),1.766(1.06),1.787(1.43),1.812(1.15),1.970(0.63),1.982(0.82),1.995(0.85),2.012(0.82),2.029(0.80),2.045(0.53),2.271(12.65),2.567(1.06),2.580(1.02),3.983(0.66),4.007(1.20),4.056(1.17),4.079(0.63),4.363(0.81),4.385(0.86),4.481(0.52),4.510(0.93),4.531(1.39),4.544(0.53),4.574(0.46),4.588(0.69),4.600(0.40),4.753(5.83),5.753(0.46),7.107(0.42),7.128(16.00),7.149(0.45).
實例192 (5S)-5-[(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,174μmol)至室溫下之DMF(4.0ml)與二氯甲烷(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(85.8mg,226μmol)與N,N-二異丙基乙胺(79μl,450μmol)。攪拌15min後，添加3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(22.5mg,209μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到39.3mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.45),0.008(0.43),1.183(4.30),1.191(4.27),1.201(4.62),1.208(4.13),1.688(1.31),1.700(1.87),1.715(1.47),1.728(0.65),1.890(0.48),1.902(0.53),1.913(0.79),1.925(0.90),1.935(0.57),1.974(0.74),1.988(0.69),1.994(0.69),2.009(0.68),2.270(14.75),2.568(1.78),2.581(0.90),2.610(0.61),2.688(0.48),2.709(0.62),2.719(0.54),2.733(0.45),3.399(0.56),3.413(0.56),3.423(0.61),3.437(0.57),3.454(0.58),3.469(0.59),3.478(0.65),3.493(0.60),3.696(0.54),3.710(0.60),3.716(0.64),3.730(0.55),3.844(0.53),3.859(0.61),3.865(0.65),3.879(0.56),3.937(0.60),3.959(0.95),3.981(0.54),4.002(0.61),4.024(0.99),4.047(0.54),4.258(0.58),4.278(1.15),4.299(0.52),4.387(0.55),4.408(1.09),4.429(0.52),4.451(0.63),4.464(1.38),4.478(1.38),4.489(0.61),4.741(6.73),7.103(0.54),7.124(16.00),7.145(0.55).
實例193 (5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-{[(1RS)-1-氧離子基-1,3-噻唑啶-3-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-{[(1RS)-1-氧離子基-1,3-噻唑啶-3-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：24.8mg溶於1.5ml乙醇；注射體積：1.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 20mm；洗提液：乙醇；流速：15ml/min；溫度60℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出8.0mg異構物1，隨後洗提出10mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=9.22min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 20mm；洗提液：乙醇；流速：15ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.617(0.54),1.629(0.55),1.641(0.49),1.703(0.50),1.712(0.48),1.727(0.47),1.736(0.52),2.022(1.00),2.033(1.04),2.044(0.82),2.078(0.73),2.088(0.68),2.274(16.00),2.557(0.73),2.576(0.73),2.589(1.02),2.601(0.86),2.617(0.53),2.630(0.43),3.037(0.51),3.060(1.07),3.082(1.14),3.093(0.85),3.100(0.84),3.117(0.44),3.125(0.49),3.755(0.42),3.770(0.42),3.778(0.77),3.785(0.54),3.800(0.46),3.807(0.42),4.063(0.41),4.082(0.56),4.086(0.53),4.093(0.44),4.105(0.47),4.112(0.48),4.117(0.44),4.162(0.48),4.174(0.85),4.191(0.74),4.198(0.79),4.284(0.75),4.317(0.90),4.418(1.33),4.449(1.48),4.608(0.60),4.613(0.60),4.641(0.49),4.646(0.50),4.753(7.88),4.850(0.71),4.864(1.03),4.874(0.71),4.898(0.46),4.912(0.61),4.921(0.44),5.018(0.94),5.046(0.85),7.103(0.85),7.128(12.94),7.150(1.01).
實例194 (5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-{[(1RS)-1-氧離子基-1,3-噻唑啶-3-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-{[(1RS)-1-氧離子基-1,3-噻唑啶-3-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：24.8mg溶於1.5ml乙醇；注射體積：1.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 20mm；洗提液：乙醇；流速：15ml/min；溫度60℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出8.0mg異構物1，隨後洗提出10mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=11.44min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 20mm；洗提液：乙醇；流速：15ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.739(0.77),1.994(1.34),2.114(0.42),2.274(16.00),2.560(1.09),2.574(0.86),2.598(1.53),2.610(0.98),2.640(0.61),2.938(0.54),2.972(0.59),3.132(0.43),3.160(0.56),3.181(0.77),3.209(0.40),3.273(0.59),3.972(1.19),3.989(1.18),3.997(1.06),4.108(0.72),4.122(0.72),4.135(0.43),4.286(0.52),4.308(0.71),4.338(1.47),4.371(1.58),4.486(1.01),4.516(1.12),4.606(1.00),4.611(0.98),4.644(0.79),4.756(6.31),4.985(1.16),4.994(1.28),5.010(0.98),5.019(1.39),5.050(0.71),7.130(14.05).
實例195 (5S)-5-[(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-5-羧酸(50.0mg,174μmol)至室溫下之DMF(2.0ml)與N,N-二異丙基乙胺(79μl,450μmol)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(85.8mg,226μmol)與二氯甲烷(1.0ml)。攪拌15min後，添加3-氟-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(24.0mg,191μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2.5h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到23.9mg(38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.569(3.12),1.577(3.06),1.624(3.10),1.632(3.04),1.712(1.77),1.941(0.71),2.011(0.74),2.024(0.68),2.271(13.50),2.577(1.67),2.620(0.50),3.933(0.54),3.951(0.47),3.980(1.33),3.998(0.90),4.028(0.93),4.043(0.99),4.068(0.41),4.253(0.47),4.301(0.51),4.337(0.49),4.389(0.52),4.403(0.55),4.424(0.65),4.448(0.83),4.474(0.70),4.503(0.81),4.519(1.19),4.533(1.19),4.748(7.16),7.126(16.00).
實例196 (2S)-1-{[(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]羰基}吡咯啶-2-甲醛
先添加草醯氯(20μl,230μmol)至二氯甲烷(2ml)中，及冷卻至-78℃。隨後，滴加二甲亞碸(36μl,500μmol)與二氯甲烷(1ml)之溶液，混合物於-78℃下攪拌15min。滴加溶於二氯甲烷(2ml)中之(5S)-5-{[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(77.8mg,210μmol)，反應混合物再於-78℃下攪拌60min。滴加吡啶之三乙基胺溶液(150μl,1.1mmol)，混合物於-78℃下再攪拌20min。反應混合物回升至室溫。反應混合物與水混合。移除有機相，水相使用二氯甲烷 萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(SiO2；洗提液：甲醇/二氯甲烷10/90)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到48.9mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=369[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.81),0.008(2.35),1.013(0.57),1.091(0.63),1.235(0.83),1.645(0.74),1.657(0.74),1.670(0.86),1.691(0.85),1.705(0.93),1.724(0.92),1.735(1.12),1.748(1.29),1.760(1.25),1.771(1.10),1.782(0.89),1.826(0.52),1.842(0.89),1.858(1.06),1.875(1.07),1.883(1.06),1.892(1.32),1.906(1.40),1.922(1.29),1.937(1.22),1.949(1.42),1.966(1.33),1.985(1.17),1.996(1.25),2.011(1.16),2.020(1.35),2.037(1.48),2.049(1.29),2.064(1.15),2.078(1.20),2.086(1.68),2.099(1.92),2.110(1.86),2.122(0.92),2.233(0.40),2.268(16.00),2.327(0.42),2.518(2.56),2.567(1.27),2.575(1.43),2.587(1.83),2.602(1.80),2.616(0.59),2.628(0.66),2.669(0.42),3.184(1.05),3.211(1.19),3.239(0.57),3.248(0.79),3.266(1.32),3.401(0.42),3.425(0.46),3.576(0.44),3.593(0.86),3.600(0.69),3.618(1.06),3.634(0.49),3.745(0.60),3.763(0.86),3.771(0.74),3.785(0.64),4.323(0.62),4.332(0.73),4.338(1.13),4.344(0.76),4.354(0.60),4.359(0.59),4.709(0.52),4.740(9.55),4.780(0.79),4.792(0.69),4.801(0.52),4.838(1.16),4.849(1.96),4.862(0.99),5.000(0.52),5.007(0.50),5.686(0.85),5.701(0.80),5.753(1.65),5.816(0.77),5.832(0.74),7.090(1.40),7.097(1.38),7.112(9.05),7.118(13.08),7.139(1.38),9.344(3.27),9.349(3.19).
實例197 (5S)-5-[(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(68.0mg,220μmol)至室溫下之THF(3.7ml)中。隨後，添加HATU(109mg,286μmol)、(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(31.6mg,264μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,660μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到63.0mg(77%理論值)非對映異構物混合物(2種異構物)。
該非對映異構物混合物(2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：63mg溶於2ml乙腈；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® IF 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇20：80；流速：20ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出15.3mg異構物1，隨後洗提出17.2mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.91min，d.e.>99%[管柱：Daicel Chiralpak® IB,50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.50),-0.008(13.97),0.008(12.20),0.146(1.59),0.643(2.92),0.903(2.39),1.755(2.56),1.860(1.94),1.955(2.03),2.044(2.30),2.327(3.18),2.366(2.65),2.523(9.72),2.600(3.54),2.665(2.30),2.670(3.09),2.674(2.56),2.710(2.39),3.148(2.56),3.177(2.56),3.506(2.39),3.610(1.59),3.679(1.50),3.936(1.33),4.743(1.50),4.877(16.00),4.885(8.66),4.934(2.39),4.950(2.74),4.959(2.21),7.504(6.63),7.524(8.49),7.687(3.71),7.693(5.04),7.708(2.74),7.714(3.89),8.296(5.04),8.302(6.72).
實例198 (5S)-5-[(1SR,5RS)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5S)-5-[(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：63mg溶於2ml乙腈；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® IF 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇20：80；流速：20ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出15.3mg異構物1，隨後洗提出17.2mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=4.28min，d.e.=98%[管柱：Daicel Chiralpak® IB,50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.33),-0.008(16.00),0.008(9.33),0.146(1.24),0.562(0.89),0.619(2.22),0.625(2.49),0.632(4.00),0.638(3.91),0.645(2.58),0.651(2.13),0.728(0.80),0.796(1.69),0.811(3.38),0.818(2.22),0.834(3.38),0.847(1.60),1.578(2.04),1.756(3.91),1.791(2.93),1.854(1.42),1.862(1.51),1.876(2.13),1.885(2.76),1.894(2.31),1.908(2.22),1.915(2.13),2.028(3.11),2.038(3.02),2.048(3.38),2.086(1.69),2.163(2.58),2.322(1.69),2.327(2.22),2.332(1.69),2.366(2.04),2.518(12.36),2.523(11.82),2.566(4.18),2.580(3.29),2.600(4.09),2.612(2.76),2.641(1.60),2.665(1.87),2.669(2.31),2.674(1.69),2.709(2.13),2.934(1.51),2.955(3.38),2.964(2.04),2.977(1.78),2.986(3.56),3.008(1.42),3.541(1.24),3.702(4.09),3.711(4.80),3.717(4.18),3.726(4.71),3.732(5.24),3.757(1.87),3.764(1.69),3.802(0.98),4.653(1.07),4.850(1.33),4.882(7.20),4.890(14.22),4.896(13.07),4.936(1.07),5.087(3.38),5.094(4.09),5.102(3.73),5.110(3.20),7.505(7.20),7.525(8.98),7.690(5.96),7.697(5.87),7.711(4.98),7.717(4.80),8.300(6.76),8.306(6.49).
實例199 (5S)-5-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(112mg,327μmol)至室溫下之THF(5.0ml)中。隨後，添加HATU(161mg,425μmol)與N,N-二異丙基乙胺(570μl,3.3mmol)。攪拌10min後，添加2-(3-氮雜雙環[2.1.1]己烷)三氟乙酸(77.4mg,393μmol)，反應混合物於室溫下攪拌60min。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到24.2mg(18%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.67),0.008(3.09),1.223(0.73),1.241(0.84),1.249(1.36),1.267(1.47),1.304(1.61),1.321(1.54),1.330(1.47),1.355(3.02),1.369(4.75),1.383(2.69),1.410(1.26),1.647(0.82),1.744(1.96),1.758(1.82),1.815(0.96),1.856(1.05),1.931(1.87),2.036(3.56),2.072(0.98),2.327(0.98),2.366(0.98),2.558(3.13),2.571(2.48),2.593(2.60),2.605(3.58),2.618(2.08),2.635(0.84),2.647(1.24),2.669(1.26),2.710(1.15),2.861(1.59),2.869(1.57),2.877(1.64),2.932(1.01),2.949(1.05),3.228(1.66),3.252(2.90),3.514(1.43),3.534(1.87),3.634(1.78),3.654(1.26),4.555(1.47),4.573(1.50),4.636(1.03),4.651(1.47),4.663(1.10),4.676(2.08),4.693(2.01),4.896(1.50),4.904(1.78),4.911(1.80),4.919(1.47),4.966(0.73),5.001(7.72),5.018(5.08),5.059(0.70),7.913(16.00),8.645(5.01).
實例200 (5S)-5-[(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(251mg,733μmol)至室溫下之THF(12ml)中。隨後，添加HATU(362mg,953μmol)、(1R,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(105mg,880μmol)與N,N-二異丙基乙胺(380μl,2.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HATU(279mg,733μmol)、(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(88mg,733μmol)與N,N-二異丙基乙胺(127μl,1.7mmol)，混合物再攪拌20小時。反應混合物在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到54.0mg(18%理論值)非對映異構物混合物(2種異構物)。
取非對映異構物混合物(2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：54mg溶於20ml甲醇；注射體積：1ml；管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：二氧化碳/甲醇80：20；流速：80ml/min；溫度40℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出20.2mg異構物1，隨後洗提出21.3mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=5.41min，d.e.>99.5%[管柱：Daicel Chiralpak® IE,50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/甲醇80：20；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66),-0.008(5.58),0.008(5.50),0.146(0.59),0.630(1.98),0.637(1.98),0.644(2.57),0.650(2.13),0.657(1.32),0.663(1.17),0.691(0.81),0.711(0.81),0.870(0.81),0.884(1.61), 0.906(1.69),0.920(0.73),1.567(0.66),1.651(0.95),1.773(2.13),1.839(0.73),1.862(1.54),1.871(0.95),1.885(0.88),1.894(0.81),1.958(1.47),1.976(1.32),2.029(1.17),2.062(1.83),2.154(1.10),2.323(1.03),2.327(1.39),2.332(1.10),2.366(1.03),2.523(5.43),2.567(2.06),2.578(1.83),2.593(1.98),2.610(2.79),2.651(1.03),2.665(1.47),2.670(1.76),2.674(1.25),2.710(1.17),3.132(1.32),3.152(1.76),3.162(1.69),3.172(0.95),3.183(1.98),3.203(0.81),3.491(1.10),3.497(1.25),3.506(1.91),3.521(1.25),3.584(1.03),3.593(1.10),3.609(1.25),3.619(1.32),3.624(1.10),3.641(0.95),3.649(0.81),3.677(0.73),3.687(1.25),3.693(1.17),3.703(0.73),3.920(0.51),3.943(0.88),3.970(0.51),4.761(1.17),4.769(0.81),4.951(1.69),4.959(2.06),4.965(2.20),4.974(1.76),5.004(9.69),7.908(10.94),7.912(16.00),8.642(3.82).
實例201 (5S)-5-[(1SR,5RS)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5S)-5-[(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：54mg溶於20ml甲醇；注射體積：1ml；管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：二氧化碳/甲醇80：20；流速：80ml/min；溫度40℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出20.2mg異構物1，隨後洗提出21.3mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=6.82min，d.e.>99.5%[管柱：Daicel Chiralpak® IE,50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/甲醇80：20；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.51),-0.008(4.45),0.008(4.11),0.146(0.51),0.559(0.56),0.625(1.18),0.630(1.41),0.638(2.42),0.644(2.42),0.651(1.63),0.657(1.30),0.731(0.45),0.751(0.51),0.803(0.96),0.816(2.03),0.838(2.03),0.852(0.96),1.579(1.18),1.745(1.35),1.759(2.37),1.773(2.42),1.794(2.03),1.865(0.90),1.879(1.01),1.889(1.69),1.896(1.35),1.911(1.30),1.918(1.18),1.992(0.90),2.031(1.80),2.039(1.58),2.047(1.58),2.059(1.75),2.185(1.52),2.220(0.90),2.327(1.13),2.332(0.85),2.366(0.79),2.523(4.39),2.563(2.37),2.576(2.03),2.590(1.80),2.609(2.42),2.622(1.63),2.650(0.96),2.665(1.35),2.670(1.41),2.674(1.01),2.710(0.90),2.938(0.90),2.960(2.08),2.970(1.24),2.982(1.01),2.992(2.14),3.014(0.85),3.241(0.51),3.548(0.73),3.554(0.73),3.709(2.42),3.718(2.93),3.725(2.54),3.733(2.76),3.740(3.21),3.764(1.13),3.808(0.51),4.675(0.68),4.975(0.90),5.015(7.21),5.026(6.42),5.067(0.90),5.105(2.03),5.112(2.48),5.120(2.31),5.128(1.97),7.912(15.94),7.915(16.00),8.646(5.41).
實例202 (5S)-5-[(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(533mg,1.64mmol)至室溫下之THF(1.5ml)中。隨後，添加HATU(809mg,2.13mmol)、(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(235mg,1.96mmol)與N,N-二異丙基乙胺(860μl,4.9mmol)。再次添加HATU(622mg,1.64mmol)、(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(196mg,1.63mmol)與N,N-二異丙基乙胺(287μl,1.6mmol)，混合物再攪拌20小時。反應混合物在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到112mg(18%理論值)非對映異構物混合物(2種異構物)。
取該非對映異構物混合物(2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：112mg溶於2ml乙醇；注射體積：0.35ml；管柱：Daicel Chiralpak® AY-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇40：60；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出42.1mg異構物1，隨後洗提出63.6mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=7.43min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® AY-H 5μm，250 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.75),-0.008(6.67),0.008(5.91),0.146(0.75),0.626(1.68),0.633(2.55),0.639(2.55),0.646(3.07),0.652(3.01),0.659(1.86),0.665(1.62),0.676(0.75),0.693(1.22),0.713(1.22),0.727(0.52),0.870(1.16),0.885(2.26),0.892(1.51),0.906(2.38),0.920(0.99),1.548(0.81),1.569(0.99),1.583(0.87),1.657(1.45),1.692(1.51),1.711(1.39),1.756(3.19),1.770(2.84),1.791(2.09),1.830(0.99),1.840(1.04),1.851(1.16),1.861(2.26),1.871(1.51),1.882(1.45),1.893(1.33),1.946(1.68),1.955(2.09),1.988(1.51),2.008(1.91),2.025(1.51),2.051(2.55),2.059(2.43),2.085(1.22),2.131(1.57),2.139(1.39),2.148(1.62),2.159(1.57),2.168(1.45),2.328(1.04),2.366(0.87),2.523(4.52),2.564(2.61),2.575(2.38),2.591(2.67),2.606(4.00),2.619(2.09),2.635(0.99),2.648(1.51),2.665(1.16),2.670(1.28),2.710(0.93),3.106(0.46),3.131(2.09),3.151(2.96),3.161(1.91),3.172(1.39),3.182(2.67),3.202(1.28),3.483(1.57),3.489(1.74),3.499(2.72),3.504(2.67),3.514(1.74),3.519(1.45),3.582(1.33),3.591(1.45),3.607(1.74),3.616(1.86),3.622(1.57),3.638(1.28),3.648(1.16),3.664(0.81),3.670(0.93),3.680(1.74),3.686(1.62),3.696(0.93),3.918(0.70),3.944(1.28),3.967(0.64),4.736(1.16),4.751(1.68),4.760(1.16),4.817(16.00),4.825(9.39),4.942(2.43),4.950(2.84),4.957(3.01), 4.966(2.32),7.228(2.03),7.234(2.20),7.243(2.67),7.248(3.01),7.255(2.84),7.260(2.61),7.372(5.62),7.395(7.59),7.417(4.35),7.435(3.71),7.453(3.71).
實例203 (5S)-5-[(1SR,5RS)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5S)-5-[(1SR,5RS)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：112mg溶於2ml乙醇；注射體積：0.35ml；管柱：Daicel Chiralpak® AY-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇40：60；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出42.1mg異構物1，隨後洗提出63.6mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=10.06min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® AY-H 5μm，250 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.82),0.008(3.02),0.564(0.72),0.577(0.47),0.619(1.70),0.625(1.95),0.632(3.12),0.638(3.02),0.645(2.02),0.651(1.67),0.729(0.60),0.750(0.60),0.798(1.29),0.813(2.58),0.820(1.70),0.826(1.61),0.834(2.55),0.848(1.13),1.554(1.32),1.567(1.48),1.575(1.42),1.590(1.51),1.726(1.32),1.741(2.27),1.755(3.06),1.770(2.93),1.776(2.83),1.791(2.30),1.806(0.94),1.855(1.07),1.862(1.20),1.877(1.45),1.886(2.14),1.894(1.83),1.909(1.83),1.915(1.73),1.973(0.57),1.994(1.10),2.007(1.39),2.018(2.30),2.026(2.30),2.032(2.30),2.041(2.39),2.053(2.61),2.061(2.39),2.084(1.39),2.099(1.01),2.161(2.08),2.195(1.20),2.328(0.60),2.366(0.54), 2.524(3.59),2.559(2.80),2.572(2.46),2.586(2.14),2.597(2.14),2.606(2.93),2.619(1.98),2.638(0.88),2.647(1.07),2.661(0.82),2.670(0.69),2.710(0.50),2.935(1.23),2.957(2.65),2.966(1.57),2.979(1.45),2.989(2.77),3.010(1.13),3.243(0.76),3.528(0.47),3.534(0.50),3.544(0.88),3.549(0.85),3.559(0.47),3.705(2.93),3.714(3.46),3.721(3.31),3.733(3.69),3.758(1.42),3.765(1.23),.3.778(0.44),3.805(0.66),4.649(0.69),4.658(0.79),4.664(0.82),4.674(0.60),4.821(4.98),4.833(16.00),5.093(2.68),5.100(3.18),5.108(2.87),5.115(2.46),7.226(2.02),7.232(2.11),7.238(2.20),7.244(2.52),7.248(2.83),7.253(2.68),7.260(2.52),7.265(2.14),7.372(4.63),7.396(6.17),7.417(3.62),7.437(3.94),7.442(3.75),7.455(3.87),7.460(3.53).
實例204 (5S)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(195mg,643μmol)至室溫下之THF(6.0ml)中。隨後，添加HBTU(317mg,836μmol)與N,N-二異丙基乙胺(560μl,3.2mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(64μl,770μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗提液：含0.1%甲酸之乙腈梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到68.5mg(30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.95),-0.008(8.77),0.008(8.91),0.146(1.02),1.288(0.66),1.732(1.97),1.743(1.83),1.768(4.16), 1.783(8.84),1.800(12.20),1.817(9.42),1.832(3.00),1.893(1.17),1.905(2.63),1.922(7.96),1.938(10.08),1.955(6.06),1.973(1.75),1.988(1.61),2.014(2.05),2.024(3.14),2.047(2.56),2.056(1.97),2.062(1.97),2.072(2.41),2.085(3.43),2.091(2.19),2.099(1.97),2.327(1.39),2.366(1.39),2.523(5.11),2.613(1.32),2.627(1.46),2.638(1.17),2.655(3.58),2.670(4.75),2.680(3.58),2.695(3.00),2.704(3.00),2.716(5.11),2.728(2.92),2.746(1.24),2.758(1.83),2.771(0.88),3.238(1.39),3.256(3.21),3.268(3.51),3.285(6.94),3.344(7.67),3.356(3.21),3.361(3.87),3.374(3.73),3.391(1.90),3.457(1.83),3.474(3.80),3.482(2.85),3.491(2.34),3.499(4.89),3.516(2.19),3.611(2.26),3.627(4.53),3.635(2.34),3.644(2.70),3.652(3.65),3.669(1.61),4.791(4.09),4.800(4.68),4.806(5.33),4.815(3.95),5.754(1.61),6.747(8.77),6.783(9.94),7.121(7.67),7.144(16.00),7.166(8.62),7.330(11.69),7.367(10.37),7.519(8.18),7.533(9.28),7.541(8.99),7.555(7.67).
實例205 (5S)-5-[(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(52.0mg,144μmol)至室溫下之THF(130μl)中。隨後，添加HATU(71.3mg,188μmol)、N,N-二異丙基乙胺(76μl,430μmol)與(1RS,5SR)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(20.7mg,173μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到35.0mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.74),-0.008(16.00),0.008(14.61),0.146(1.74),0.562(0.63),0.640(2.99),0.728(0.49),0.805(0.90),0.820(1.88),0.842(1.88),0.856(0.83),0.907(0.56),1.595(1.25),1.773(3.20),1.795(2.43),1.861(1.11),1.889(1.67),1.912(1.25),1.991(1.32),2.071(2.02),2.192(1.67),2.327(2.23),2.366(2.16),2.523(7.51),2.563(2.92),2.578(2.37),2.592(2.09),2.625(2.92),2.670(3.27),2.710(2.16),2.942(0.90),2.965(1.81),2.974(1.04),2.996(2.09),3.016(0.83),3.151(0.56),3.512(0.63),3.556(0.63),3.715(2.23),3.740(2.99),3.765(1.04),3.814(0.49),4.682(0.63),4.777(0.42),4.977(0.63),5.076(9.25),5.122(2.23),5.129(2.30),5.138(2.16),7.549(2.50),7.562(4.52),7.575(2.71),8.562(4.94),8.574(5.08).
實例206 (5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,25%純度，77.1μmol)至室溫下之THF(800μl)中。隨後，添加(3S)-3-氟吡咯啶(8.24mg,92.5μmol)、HATU(38.1mg,100μmol)與三乙基胺(54μl,390μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到15.8mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.69),0.146(0.74),0.950(0.66),1.007(0.42),1.732(3.05),1.874(0.54),1.914(0.71),1.998(2.72),2.026(1.96),2.090(2.37),2.106(2.49),2.137(1.90),2.268(1.44),2.327(1.00),2.366(0.80),2.565(3.31),2.605(4.05),2.648(1.58),2.665(1.37),2.710(0.88),3.273(1.54),3.302(2.23),3.320(2.42),3.368(3.38),3.396(3.86),3.406(3.83),3.468(4.74),3.494(5.02),3.523(5.54),3.546(4.81),3.572(4.14),3.599(4.61),3.636(4.12),3.654(3.67),3.679(3.24),3.705(2.27),3.725(2.15),3.745(3.12),3.775(2.34),3.786(2.18),3.857(2.61),3.918(0.97),3.943(1.47),4.008(0.83),4.039(0.69),4.688(0.97),4.698(1.25),4.704(1.28),4.713(1.00),4.746(1.23),4.761(1.63),4.769(1.26),4.818(0.85),4.831(1.23),4.870(1.11),4.955(16.00),5.261(1.33),5.350(0.68),5.392(1.59),5.481(0.69),5.515(0.81),6.807(4.02),6.944(7.57),7.081(3.72),7.682(5.61),7.702(7.55),7.819(4.74),7.839(3.67),8.563(6.89).
實例207 (5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,25%純度，77.1μmol)至室溫下之THF(800μl)中。隨後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶(9.91mg,92.5μmol)、HATU(38.1mg,100μmol)與三乙基胺(54μl,390μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到16.4mg(49%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.154(1.88),-0.013(16.00),0.141(1.83),0.941(0.39),1.657(0.55),1.729(0.61),1.769(0.33),1.952(0.39),1.966(0.55),2.013(0.66),2.032(0.50),2.055(0.55),2.067(0.50),2.076(0.50),2.089(0.44),2.125(0.33),2.322(2.33),2.327(1.77),2.361(2.05),2.518(5.92),2.561(1.38),2.572(0.94),2.585(0.89),2.598(1.33),2.660(1.83),2.664(2.44),2.705(1.94),3.347(0.39),3.448(0.33),3.486(0.39),3.530(0.50),3.612(0.33),3.665(0.39),3.681(0.55),3.698(0.66),3.723(0.55),3.750(0.44),3.763(0.39),3.921(0.39),3.966(0.33),3.983(0.39),4.170(0.39),4.789(0.89),4.801(1.27),4.952(5.04),5.242(0.39),5.250(0.39),5.282(0.33),5.327(0.44),5.344(0.39),5.359(0.33),5.386(0.44),5.395(0.50),5.412(0.39),5.425(0.33),5.453(0.39),5.491(0.39),6.802(0.94),6.939(2.05),7.076(1.00),7.676(1.38),7.697(1.88),7.812(1.27),7.833(1.00),8.556(2.10).
實例208 (5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,25%純度，77.1μmol)至室溫下之THF(800μl)中。隨後，添加3,3-二氟吡咯啶(9.91mg,92.5μmol)、HATU(38.1mg,100μmol)與三乙基胺(54μl,390μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到24.3mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.38),0.146(1.30),1.041(1.65), 1.673(1.23),1.731(1.69),2.002(1.76),2.012(1.88),2.047(1.38),2.327(1.50),2.366(1.73),2.381(1.04),2.410(1.27),2.431(1.11),2.563(3.80),2.573(3.95),2.588(3.80),2.605(3.84),2.648(1.30),2.670(2.00),2.710(1.92),2.884(1.00),3.533(1.38),3.541(1.61),3.550(2.19),3.560(2.42),3.580(1.19),3.636(0.50),3.668(1.46),3.703(1.69),3.747(0.88),3.782(2.30),3.811(2.57),3.829(0.81),3.891(0.77),3.909(1.61),3.935(1.15),3.953(0.50),3.993(0.96),4.021(0.77),4.037(0.92),4.065(0.61),4.148(0.58),4.179(0.92),4.206(0.92),4.759(1.27),4.774(1.88),4.784(1.38),4.831(1.27),4.846(1.76),4.856(1.27),4.957(16.00),6.806(3.72),6.943(7.10),7.081(3.41),7.682(4.87),7.702(6.71),7.820(3.84),7.840(2.95),8.157(0.81),8.563(5.14).
實例209 (5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,25%純度，77.1μmol)至室溫下之THF(800μl)中。隨後，添加3-氟氮雜環丁烷(6.95mg,92.5μmol)、HATU(38.1mg,100μmol)與三乙基胺(54μl,390μmol)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水混合，及在減壓下濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到23.2mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.89),-0.031(0.40), -0.026(0.55),-0.024(0.65),-0.020(0.84),-0.018(1.09),-0.015(1.39),-0.008(16.00),-0.007(12.42),0.008(15.60),0.015(1.74),0.018(0.94),0.021(0.70),0.026(0.45),0.028(0.40),0.033(0.35),0.146(1.94),0.990(0.55),1.701(1.19),1.709(1.24),1.939(0.60),1.949(0.75),1.965(0.80),1.975(0.80),2.008(0.70),2.323(1.64),2.327(2.43),2.332(1.84),2.366(1.79),2.445(0.45),2.464(0.70),2.523(5.42),2.526(4.02),2.558(2.09),2.562(1.94),2.566(1.44),2.569(1.19),2.572(1.19),2.579(1.84),2.594(2.34),2.606(1.29),2.622(0.75),2.636(0.80),2.649(0.45),2.665(1.79),2.670(2.34),2.674(1.84),2.709(1.74),3.930(0.55),3.963(0.60),3.994(0.50),4.023(0.40),4.173(0.40),4.216(0.35),4.225(0.50),4.238(0.50),4.255(0.50),4.273(0.65),4.296(0.55),4.326(0.45),4.367(0.45),4.393(0.35),4.432(0.40),4.459(0.45),4.504(0.40),4.521(0.35),4.548(1.44),4.561(2.14),4.573(1.49),4.688(0.35),4.715(0.35),4.958(5.47),5.351(0.35),5.407(0.40),5.496(0.40),6.805(1.64),6.942(3.03),7.080(1.59),7.680(1.84),7.700(2.48),7.823(1.74),7.842(1.34),8.568(2.68).
實例210 (5S)-2-(4-溴苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-溴苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(134mg,47%純度，179μmol)至室溫下之THF(2.6ml)中。隨後，添加HBTU(88.1mg,232μmol)與N,N-二異丙基乙胺(250μl,1.4mmol)。攪拌5min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(30.8mg,214μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份 在減壓下濃縮，得到54.3mg(69%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.174(0.60),1.664(1.05),1.725(1.31),1.925(0.44),1.959(1.00),1.988(1.71),2.004(1.29),2.029(0.82),2.038(0.89),2.046(0.97),2.054(0.92),2.063(0.77),2.073(0.69),2.081(0.76),2.089(0.65),2.328(0.44),2.558(2.09),2.569(1.44),2.583(1.90),2.596(2.49),2.608(1.43),2.628(0.55),2.639(0.85),2.669(0.53),3.452(0.51),3.486(0.85),3.507(0.62),3.524(0.76),3.533(1.02),3.542(0.96),3.566(0.44),3.575(0.63),3.586(0.41),3.612(0.67),3.626(0.77),3.645(0.46),3.659(0.54),3.668(0.75),3.682(1.08),3.701(1.39),3.715(0.85),3.724(0.88),3.733(0.89),3.753(0.84),3.764(0.80),3.786(0.45),3.799(0.43),3.863(0.66),3.905(0.49),3.925(0.65),3.939(0.74),3.953(0.43),3.974(0.70),3.988(0.71),4.003(0.56),4.020(0.50),4.127(0.45),4.142(0.52),4.156(0.50),4.169(0.84),4.183(0.56),4.196(0.49),4.211(0.46),4.789(16.00),5.254(0.70),5.264(0.73),5.275(0.83),5.285(0.70),5.296(0.53),5.310(0.50),5.327(0.60),5.336(0.57),5.349(0.66),5.364(0.57),5.377(0.74),5.387(0.87),5.398(0.73),5.406(0.76),5.416(0.71),5.428(0.49),5.439(0.50),5.448(0.55),5.472(0.61),5.479(0.63),5.492(0.48),7.173(4.16),7.180(4.90),7.194(5.08),7.201(5.37),7.527(7.08),7.545(5.88),7.548(5.94).
實例211 (5S)-2-(3-溴苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(3-溴苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(128mg,59%純度，215μmol)至室溫下之THF(3.1ml)中。隨後，添加HBTU(106mg,279μmol)與N,N-二異丙基乙胺(300μl,1.7mmol)。攪拌5min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(37.0mg,258μmol)，反應 混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到23.2mg(24%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.670(1.28),1.695(0.91),1.730(1.61),1.928(0.54),1.962(1.20),2.011(1.55),2.019(1.18),2.036(0.94),2.046(1.09),2.054(1.18),2.062(1.15),2.073(1.00),2.081(0.85),2.089(0.96),2.096(0.81),2.327(0.54),2.560(1.83),2.571(2.22),2.582(1.65),2.596(2.31),2.608(3.03),2.620(1.72),2.638(0.65),2.650(1.00),2.665(0.85),3.455(0.57),3.489(1.00),3.510(0.74),3.517(0.80),3.526(0.87),3.537(1.22),3.545(1.15),3.580(0.80),3.616(0.78),3.630(0.91),3.649(0.54),3.671(0.89),3.685(1.24),3.704(1.54),3.718(0.98),3.726(1.29),3.740(0.89),3.757(1.05),3.769(1.07),3.791(0.50),3.803(0.52),3.870(0.80),3.925(0.81),3.939(0.85),3.954(0.50),3.975(0.85),3.989(0.81),4.004(0.52),4.017(0.46),4.133(0.54),4.148(0.59),4.161(0.57),4.175(0.96),4.189(0.65),4.201(0.57),4.217(0.52),4.795(2.35),4.807(3.61),4.823(16.00),4.868(0.41),5.255(0.83),5.266(0.87),5.276(0.98),5.286(0.81),5.299(0.61),5.329(0.70),5.339(0.70),5.351(0.78),5.366(0.68),5.377(0.91),5.389(1.05),5.400(0.83),5.408(0.89),5.417(0.83),5.429(0.59),5.442(0.59),5.459(0.74),5.472(0.72),5.481(0.74),5.495(0.57),7.221(1.92),7.237(3.02),7.288(2.18),7.292(2.61),7.308(3.75),7.311(4.42),7.327(1.78),7.331(2.05),7.435(5.42),7.476(3.16),7.495(2.57).
實例212 (5S)-2-(4-溴苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-溴苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(134mg,47%純度，179μmol)至室溫下之THF(2.6ml)中。隨後，添加HBTU(88.1mg,232μmol)與N,N-二異丙基乙胺(250μl,1.4mmol)。攪拌5min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(26.9mg,214μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到51.7mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.20),-0.008(9.55),0.008(10.75),0.146(1.20),0.940(0.85),0.956(0.80),1.728(4.00),1.913(0.90),2.027(1.60),2.085(2.35),2.133(1.70),2.267(1.45),2.327(1.60),2.366(0.85),2.558(3.25),2.573(2.10),2.600(3.30),2.642(1.30),2.670(1.75),2.709(0.90),3.268(0.95),3.287(2.35),3.344(1.60),3.367(1.10),3.392(1.15),3.464(0.90),3.491(1.10),3.606(0.70),3.633(3.60),3.651(2.55),3.657(2.65),3.675(1.95),3.700(1.40),3.722(1.45),3.742(2.65),3.765(2.00),3.786(1.55),3.855(3.20),4.674(1.50),4.684(1.85),4.690(1.95),4.699(1.55),4.731(1.90),4.746(3.25),4.756(1.90),4.785(16.00),4.830(0.70),5.258(1.70),5.389(2.05),5.510(1.10),7.175(6.10),7.181(8.15),7.196(8.05),7.202(8.55),7.520(1.90),7.526(13.45),7.547(12.20).
實例213 (5S)-2-(3-溴苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(3-溴苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(128mg,59%純度，215μmol)至室溫下之THF(3.1ml)中。隨後，添加HBTU(106mg,279μmol)與N,N-二異丙基乙胺(300μl,1.7mmol)。攪拌5min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(32.4mg,258μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到55.5mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62),0.146(0.65),1.719(3.49),1.732(4.21),1.871(0.78),1.881(0.75),1.906(1.01),1.995(1.21),2.008(1.21),2.021(1.76),2.064(1.67),2.089(2.48),2.101(2.74),2.126(1.76),2.138(2.02),2.220(1.08),2.242(1.08),2.269(1.47),2.327(0.95),2.366(0.69),2.561(2.45),2.570(2.78),2.587(2.12),2.613(3.46),2.654(1.34),2.669(1.50),2.710(0.82),3.273(0.85),3.347(1.21),3.369(1.14),3.397(1.18),3.405(1.14),3.458(0.85),3.466(0.88),3.494(1.14),3.503(1.08),3.613(0.69),3.638(3.89),3.655(2.61),3.663(2.81),3.680(2.06),3.704(1.50),3.722(1.60),3.742(3.23),3.770(2.06),3.785(2.06),3.856(3.33),4.691(1.53),4.700(1.86),4.706(1.99),4.715(1.57),4.747(1.96),4.756(2.25),4.762(2.58),4.772(1.99),4.819(16.00),4.866(0.88),5.260(1.63),5.390(2.22),5.512(1.21),7.222(2.94),7.241(4.70),7.291(4.70),7.311(7.93),7.330(3.69),7.436(7.09),7.475(4.34),7.495(3.56).
實例214 (5S)-2-(4-溴-2-氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-溴-2-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(85.0mg,223μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(110mg,290μmol)與N,N-二異丙基乙胺(190μl,1.1mmol)。攪拌5min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(33.6mg,267μmol)，反應混合物於室溫下攪拌一個週末。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到49.1mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.07),-0.008(15.92),0.008(15.04),0.146(1.91),1.722(6.61),1.861(1.35),1.895(1.67),2.021(2.87),2.087(3.82),2.135(2.63),2.265(2.31),2.327(3.26),2.366(2.55),2.524(9.47),2.569(3.42),2.597(5.17),2.639(1.99),2.670(3.34),2.710(2.47),3.364(1.67),3.391(1.83),3.462(1.27),3.488(1.83),3.604(1.19),3.630(6.05),3.655(4.38),3.673(3.18),3.693(2.31),3.718(2.55),3.740(4.38),3.764(3.42),3.782(2.79),3.851(5.25),4.669(2.55),4.678(3.34),4.684(3.50),4.693(2.71),4.726(3.18),4.735(3.58),4.741(4.22),4.750(3.18),4.772(3.90),4.811(16.00),4.837(10.27),4.877(2.71),5.257(2.63),5.388(3.42),5.509(1.83),7.188(3.98),7.204(7.08),7.208(8.68),7.224(4.06),7.229(4.70),7.403(8.36),7.408(8.60),7.428(7.24),7.543(7.56),7.547(7.16),7.567(7.72),7.572(7.24),8.559(0.64).
實例215 (5S)-2-(4-溴-2-氟苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-溴-2-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(85.0mg,223μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(110mg,290μmol)與N,N-二異丙基乙胺(190μl,1.1mmol)。攪拌5min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(38.4mg,267μmol)，反應混合物於室溫下攪拌一個週末。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到50.6mg(49%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.70),-0.008(5.71),0.008(5.79),0.146(0.63),1.636(2.03),1.661(2.64),1.670(2.35),1.685(1.84),1.699(2.42),1.711(2.93),1.720(3.34),1.734(2.81),1.911(1.09),1.953(2.49),1.962(2.18),1.978(1.62),1.998(3.20),2.022(2.03),2.032(2.28),2.040(2.49),2.048(2.42),2.056(1.91),2.067(1.82),2.073(2.20),2.083(1.69),2.327(0.99),2.366(0.68),2.577(4.65),2.591(6.34),2.603(3.56),2.621(1.36),2.633(2.18),2.646(1.14),2.665(0.92),2.670(1.19),2.674(0.94),2.710(0.80),3.448(1.23),3.457(0.77),3.483(2.13),3.504(1.55),3.511(1.57),3.521(1.84),3.530(2.59),3.538(2.37),3.563(1.09),3.573(1.60),3.583(1.02),3.611(1.67),3.624(1.96),3.643(1.19),3.657(1.33),3.666(1.86),3.680(2.74),3.698(3.46),3.713(2.13),3.722(2.13),3.731(2.32),3.751(2.06),3.761(2.03),3.783(1.16),3.796(1.14),3.825(0.75),3.861(1.65),3.902(1.23),3.921(1.62),3.935(1.89),3.950(1.14),3.971(1.79),3.985(1.84),4.000(1.14),4.013(1.04),4.124(1.14),4.138(1.31),4.152(1.26),4.166(2.15),4.179(1.38),4.192(1.26),4.208(1.14),4.778(7.46),4.785(7.24),4.795(4.72),4.816(16.00),4.830(9.08),4.838(9.27),4.869(1.48), 4.877(2.25),5.243(1.14),5.252(1.79),5.265(1.79),5.274(2.03),5.283(1.69),5.295(1.31),5.327(1.48),5.336(1.50),5.348(1.60),5.363(1.43),5.375(1.89),5.386(2.25),5.398(1.86),5.406(1.91),5.414(1.69),5.425(1.23),5.439(1.23),5.456(1.52),5.470(1.57),5.478(1.62),5.492(1.21),5.501(0.80),7.180(3.00),7.188(3.53),7.200(6.70),7.208(7.53),7.221(3.87),7.228(4.16),7.405(8.08),7.425(6.80),7.545(7.07),7.549(4.96),7.569(7.21),7.573(4.99).
實例216 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(異構物1)(75.0mg,210μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(104mg,274μmol)與N,N-二異丙基乙胺(180μl,1.1mmol)。攪拌5min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(31.7mg,253μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.5mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.57),-0.008(4.90),0.008(5.76),0.146(0.57),1.681(15.40),1.699(16.00),1.723(3.24),1.735(4.02),1.747(3.10),1.851(0.68),1.861(0.66),1.887(0.87),1.960(0.90),1.972(0.80),1.985(1.13),1.995(1.46),2.009(1.24),2.061(1.64),2.075(1.83),2.092(2.11),2.126(1.21),2.153(0.79),2.210(0.88),2.231(0.83),2.259(1.15),2.322(0.79),2.327(1.06),2.366(0.60),2.523(3.39),2.569(1.87),2.586(1.53),2.593(2.30), 2.609(1.29),2.648(2.28),2.656(2.47),2.669(2.14),2.689(1.02),2.697(1.10),2.710(1.06),3.273(0.63),3.348(0.74),3.361(0.69),3.370(0.74),3.397(0.79),3.405(0.82),3.459(0.61),3.467(0.66),3.494(0.93),3.503(0.87),3.590(0.57),3.616(1.31),3.638(2.46),3.661(1.94),3.689(0.83),3.704(2.09),3.728(2.05),3.750(1.64),3.769(1.31),3.838(2.57),4.644(1.23),4.654(1.51),4.659(1.64),4.669(1.23),4.703(1.53),4.713(1.84),4.719(2.05),4.728(1.56),5.256(1.31),5.388(1.32),5.468(1.95),5.477(2.49),5.486(2.09),5.495(2.76),7.883(4.74),7.903(6.80),7.999(3.75),8.019(2.72),8.705(5.28).
實例217 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(異構物2)(65.0mg,177μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(87.2mg,230μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,880μmol)。攪拌5min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(26.7mg,212μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到30.2mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.56),-0.008(4.61),0.008(4.37),0.146(0.49),1.677(15.68),1.694(16.00),1.746(1.65),1.884(0.49),1.924(0.75),2.010(0.61),2.084(1.67),2.104(1.72),2.259(1.02),2.327(1.12),2.367(0.53),2.586(1.62),2.602(1.34),2.612(1.51),2.626(1.26),2.655(1.99), 2.665(1.94),2.669(1.96),2.697(0.78),2.710(0.80),2.882(0.51),3.247(0.49),3.275(0.90),3.371(0.65),3.379(0.68),3.441(0.53),3.468(0.77),3.618(1.89),3.634(1.74),3.646(1.36),3.676(0.97),3.715(1.48),3.738(1.51),3.759(1.17),3.777(1.00),3.842(2.06),4.689(1.02),4.698(1.24),4.704(1.33),4.713(0.99),4.746(1.26),4.754(1.46),4.761(1.69),4.770(1.26),5.245(1.06),5.377(1.46),5.489(1.69),5.498(2.54),5.506(2.30),5.515(2.09),7.900(3.88),7.920(6.69),7.974(2.72),7.994(1.62),8.663(4.90).
實例218 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(異構物1)(75.0mg,210μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(104mg,274μmol)與N,N-二異丙基乙胺(180μl,1.1mmol)。攪拌5min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(36.3mg,253μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.4mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.11),-0.008(9.41),0.008(9.45),0.146(1.07),1.406(0.97),1.679(15.86),1.697(16.00),1.719(2.58),1.943(1.32),1.968(0.93),1.976(1.29),1.990(1.29),2.022(1.15),2.041(1.25),2.048(1.29),2.058(1.22),2.077(1.00),2.322(1.65),2.327(2.29),2.332(1.75), 2.523(6.59),2.569(2.04),2.584(2.18),2.595(2.61),2.606(1.93),2.619(1.32),2.652(2.79),2.665(3.15),2.669(3.04),2.674(2.51),2.694(1.36),2.709(1.32),3.491(1.18),3.511(0.89),3.528(1.04),3.537(1.43),3.545(1.32),3.579(0.93),3.617(0.97),3.630(1.11),3.673(1.15),3.687(1.61),3.703(1.79),3.722(1.57),3.736(1.07),3.753(1.25),3.766(1.15),3.801(0.93),3.842(1.04),3.882(0.79),3.915(0.93),3.928(1.15),3.965(1.04),3.978(1.00),4.116(0.79),4.131(0.75),4.146(1.00),4.158(0.79),4.744(2.72),4.758(3.69),4.768(2.51),5.251(1.04),5.262(1.00),5.272(1.07),5.303(0.79),5.312(0.79),5.319(0.89),5.329(0.86),5.342(0.89),5.365(0.89),5.376(1.07),5.385(1.07),5.396(1.07),5.404(1.04),5.418(1.04),5.427(0.79),5.452(1.36),5.470(2.86),5.485(3.19),5.500(2.76),5.516(0.82),7.884(5.37),7.904(7.48),8.002(4.22),8.023(3.11),8.705(6.59).
實例219 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(異構物2)(65.0mg,177μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(87.2mg,230μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,880μmol)。攪拌5min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(30.5mg,212μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到11.6mg(15%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.97),-0.050(0.62),-0.008(16.00),0.008(15.32),0.018(0.68),0.146(1.66),1.616(0.94),1.652(1.25),1.677(13.66),1.695(13.30),1.741(1.19),1.779(0.83),1.976(0.99),2.017(1.51),2.027(1.51),2.065(1.04),2.093(0.78),2.101(0.78),2.322(2.86),2.327(3.79),2.332(2.81),2.366(1.66),2.392(0.57),2.404(0.62),2.523(7.69),2.567(0.83),2.583(1.09),2.594(1.14),2.609(1.56),2.620(1.14),2.633(1.40),2.651(2.08),2.661(2.44),2.665(3.48),2.669(4.00),2.674(3.01),2.692(0.68),2.710(1.51),3.462(0.73),3.483(0.68),3.501(0.68),3.508(0.94),3.517(0.99),3.605(0.78),3.645(0.68),3.660(1.19),3.673(0.94),3.695(0.99),3.720(0.83),3.737(0.83),3.758(0.62),3.859(0.57),3.897(0.57),3.916(0.78),3.929(0.83),3.958(0.57),3.966(0.78),3.980(0.62),4.145(0.57),4.157(0.78),4.186(0.57),4.796(1.97),4.810(2.49),4.820(1.82),5.247(0.83),5.255(0.78),5.264(0.68),5.311(0.73),5.342(0.73),5.357(0.94),5.368(0.94),5.391(0.88),5.441(0.73),5.476(1.04),5.493(1.66),5.501(1.82),5.511(1.56),5.520(1.66),7.897(1.77),7.901(2.08),7.916(3.32),7.920(3.58),7.966(1.71),7.979(2.18),7.993(1.19),8.551(0.78),8.660(4.26).
實例220 (5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}八氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,279μmol)至室溫下之二氯甲烷(2.0ml)與DMF(4.0ml)中。隨後，添加1-[雙 (二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(138mg,363μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,670μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(38.5mg,307μmol)，反應混合物於室溫下攪拌30min。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到76.0mg(64%理論值)標題化合物之非對映異構物混合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.95),0.008(0.84),1.175(11.85),1.181(12.64),1.192(12.80),1.198(12.36),1.345(0.79),1.375(1.07),1.409(1.13),1.442(0.85),1.804(1.52),1.814(1.61),1.824(1.65),1.833(1.39),1.965(0.69),1.999(1.14),2.033(0.60),2.040(0.61),2.078(3.30),2.088(3.09),2.103(3.06),2.111(3.23),2.126(2.92),2.135(2.51),2.153(1.32),2.172(0.58),2.227(0.92),2.237(0.95),2.258(1.26),2.524(0.86),2.707(1.11),2.722(1.74),2.737(2.13),2.752(1.75),2.766(1.08),3.276(0.43),3.357(0.89),3.367(1.05),3.387(0.89),3.397(0.83),3.414(0.46),3.463(0.43),3.490(0.58),3.498(0.58),3.520(1.78),3.543(1.38),3.550(1.09),3.569(1.18),3.599(2.26),3.625(1.34),3.641(1.96),3.648(1.65),3.671(1.54),3.700(0.76),3.714(0.73),3.736(1.85),3.758(1.07),3.766(1.05),3.776(1.17),3.844(1.52),3.910(0.54),3.932(0.99),3.952(0.72),3.980(0.44),4.006(0.53),4.038(0.41),4.725(0.97),4.738(1.03),4.773(0.95),4.782(1.50),4.793(0.96),4.854(0.84),4.860(1.12),4.872(0.97),4.890(0.89),4.902(1.20),4.909(0.81),5.002(0.58),5.052(13.40),5.092(0.56),5.262(1.23),5.269(1.12),5.349(0.69),5.395(1.28),5.481(0.68),5.511(0.56),7.884(0.66),7.908(16.00),7.928(0.87),8.633(6.30).
實例221 (5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：60mg溶於1ml乙醇與1ml乙腈；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出18.4mg異構物1，隨後洗提出18.5mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.95min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® ID-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇70：30；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.11),0.008(1.73),1.175(15.58),1.191(16.00),1.316(0.40),1.345(1.10),1.373(1.14),1.401(0.52),1.797(0.87),1.821(1.22),1.842(0.80),1.856(0.67),2.003(0.50),2.076(3.92),2.138(1.06),2.153(0.81),2.207(0.68),2.229(0.70),2.245(0.70),2.257(0.97),2.328(0.43),2.670(0.47),2.720(1.03),2.735(1.32),2.744(1.35),2.774(0.60),3.338(0.78),3.356(0.70),3.367(1.10),3.385(1.09),3.395(0.76),3.413(0.61),3.519(2.55),3.542(1.99),3.567(1.70),3.598(2.78),3.647(0.57),3.671(0.60),3.679(0.60),3.745(0.48),3.768(0.62),3.776(0.61),3.909(0.78),3.931(1.41),3.951(1.04),3.978(0.66),4.005(0.77),4.036(0.62),4.858(1.59),4.872(1.35),4.889(1.29),4.901(1.72),4.909(1.15),5.051(13.02),5.269(0.97),5.348(0.97),5.399(0.99),5.480(0.97),7.885(0.47),7.908(12.03),7.928(0.69),8.632(5.68).
實例222 (5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：60mg溶於1ml乙醇與1ml乙腈；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出18.4mg異構物1，隨後洗提出18.5mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.22min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® ID-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇70：30；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.59),0.008(1.32),1.120(0.68),1.181(15.77),1.198(16.00),1.377(0.51),1.391(0.56),1.408(1.21),1.441(1.17),1.464(0.45),1.803(1.39),1.813(1.24),1.824(1.15),1.837(1.13),1.964(0.73),1.999(1.22),2.102(2.42),2.115(3.09),2.126(3.14),2.135(2.50),2.146(1.27),2.170(0.54),2.227(0.65),2.236(0.75),2.271(0.93),2.282(0.84),2.524(0.99),2.707(1.01),2.722(1.52),2.737(1.78),2.752(1.45),2.767(0.89),3.275(0.76),3.294(1.15),3.303(1.69),3.391(1.53),3.400(1.29),3.453(0.67),3.462(0.68),3.489(0.84),3.497(0.79),3.599(0.51),3.624(1.85),3.641(2.31),3.670(1.69), 3.698(1.02),3.714(1.01),3.735(2.25),3.757(1.43),3.774(1.16),3.843(2.15),4.724(1.36),4.737(1.44),4.772(1.34),4.781(2.09),4.792(1.37),5.001(0.77),5.042(8.22),5.049(6.72),5.091(0.65),5.260(1.10),5.391(1.28),5.510(0.78),7.883(0.53),7.907(12.15),7.927(0.85),8.632(4.85).
實例223 (5RS,8RS)-8-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-8-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(27.3mg,90.6μmol)至室溫下之DMF(1.5ml)與二氯甲烷(750μl)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(44.7mg,118μmol)與N,N-二異丙基乙胺(22μl,130μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(9.1μl,110μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到18.0mg(55%理論值)標題化合物之非對映異構物之混合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.89),0.008(0.80),1.166(8.74),1.183(9.03),1.380(0.42),1.396(1.31),1.411(0.71),1.432(0.51),1.442(0.50),1.528(1.03),1.755(1.12),1.770(2.91),1.787(4.30),1.804(3.36),1.821(0.86),1.892(0.84),1.908(2.40),1.925(2.98),1.942(1.80),1.958(0.48),2.040(1.84),2.049(2.25),2.058(1.75),2.271(16.00),2.523(0.60),2.663(0.69),2.677(0.96),2.693(1.06),2.708(0.93),2.723(0.55),3.220(0.49),3.237(1.05),3.250(1.04),3.267(1.83),3.284(0.98),3.335(2.01),3.347(0.81),3.353(1.05),3.364(1.12),3.382(0.52),3.428(0.55),3.445(1.19),3.453(0.91),3.463(0.75),3.470(1.52), 3.487(0.68),3.578(0.69),3.595(1.41),3.603(0.76),3.611(0.84),3.619(1.12),3.636(0.52),4.707(1.64),4.738(1.56),4.746(5.65),4.757(1.42),4.799(3.57),4.839(1.59),7.097(1.28),7.118(10.61),7.124(9.75),7.145(1.25).
實例224 (5RS,7RS)-7-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,199μmol)與吡咯啶(25μl,300μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(121mg,319μmol)，反應混合物於室溫下攪拌5h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到23.0mg(29%理論值)標題化合物之非對映異構物混合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.013(3.80),1.030(3.91),1.106(7.23),1.329(0.57),1.359(0.58),1.771(1.01),1.788(1.80),1.805(1.54),1.814(0.95),1.860(0.50),1.882(0.68),1.899(1.42),1.916(1.58),1.931(0.91),2.111(0.74),2.141(0.57),2.151(0.79),2.181(0.84),2.270(10.66),2.611(0.49),2.616(0.51),2.646(0.40),2.651(0.45),2.657(0.43),3.076(2.31),3.226(0.41),3.243(0.65),3.256(0.57),3.273(0.92),3.290(0.45),3.339(0.47),3.356(0.93),3.374(0.50),3.386(0.56),3.468(0.59),3.476(0.46),3.493(0.74),3.634(0.73),3.651(0.41),3.659(0.56),4.601(0.62),4.617(0.73),4.628(0.71),4.643(0.61),4.718(4.78),7.128(16.00).
實例225 (5RS,7RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(98.0mg,276μmol)與吡咯啶(25μl,300μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(2.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(115mg,303μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到37.4mg(33%理論值)標題化合物之非對映異構物1(消旋物)與8.7mg(8%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.44),0.008(0.45),1.777(0.99),1.794(1.60),1.806(1.64),1.822(1.20),1.839(0.52),1.907(0.75),1.924(2.35),1.941(3.00),1.958(1.73),1.975(0.43),2.167(0.74),2.182(0.75),2.197(1.28),2.210(2.06),2.272(15.46),2.523(0.50),2.643(0.56),2.676(1.24),2.687(1.24),2.719(0.94),2.949(1.79),2.983(1.24),2.993(0.80),3.248(0.42),3.265(0.82),3.277(0.98),3.295(1.74),3.332(1.01),3.349(1.49),3.366(0.94),3.379(0.80),3.396(0.43),3.534(0.43),3.551(0.96),3.559(0.83),3.568(0.62),3.576(1.44),3.593(0.64),3.631(0.66),3.648(1.38),3.655(0.63),3.665(0.77),3.673(0.92),4.723(0.92),4.762(4.01),4.782(3.97),4.820(0.94),4.937(1.52),4.947(1.32),7.104(0.72),7.112(0.47),7.127(16.00),7.150(0.70).
實例226 (5RS,7RS)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-(4-甲基苯甲基)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(98.0mg,276μmol)與吡咯啶(25μl,300μmol)至室溫下之吡啶/DMF(5/1)(2.0ml)中。隨後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(115mg,303μmol)，反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到37.4mg(33%理論值)標題化合物之非對映異構物1(消旋物)與8.7mg(8%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.69),0.008(0.74),1.665(0.67),1.692(0.67),1.779(0.59),1.785(0.66),1.797(0.98),1.802(1.02),1.817(0.88),1.910(1.28),1.927(1.65),1.944(0.95),2.274(9.27),2.634(0.46),2.665(0.67),2.674(0.77),2.706(0.77),2.863(0.57),3.263(0.51),3.276(0.51),3.293(0.94),3.354(0.43),3.371(0.81),3.389(0.49),3.401(0.51),3.555(0.51),3.562(0.47),3.579(0.82),3.637(0.80),3.654(0.44),3.661(0.50),4.710(0.65),4.724(0.78),4.745(4.83),7.141(16.00).
實例227 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(88.0mg,234μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(115mg,304μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(23μl,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出10.2mg(10%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出43.7mg(44%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物1，消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.19),-0.008(9.63),0.008(8.89),0.146(1.11),1.635(1.26),1.666(2.81),1.693(2.74),1.726(1.48),1.778(2.37),1.785(2.74),1.795(3.93),1.802(4.00),1.818(3.19),1.893(1.56),1.909(5.48),1.926(6.89),1.944(4.00),2.327(2.07),2.366(1.85),2.523(8.67),2.657(2.15),2.669(2.37),2.688(2.52),2.697(3.04),2.710(2.30),2.729(3.41),2.876(2.44),2.911(1.56),3.012(1.19),3.264(2.44),3.276(2.59),3.351(2.52),3.369(3.70),3.386(2.30),3.399(2.37),3.417(1.26),3.569(2.15),3.586(3.63),3.611(2.00),3.627(3.63),3.652(1.93),4.711(2.74),4.725(3.04),4.738(2.81),4.753(2.44),4.884(16.00),7.516(6.22),7.536(7.63),7.720(4.52),7.727(4.44),7.741(3.85),7.747(3.85),8.328(6.00),8.334(5.70).
實例228 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(88.0mg,234μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(115mg,304μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(23μl,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出10.2mg(10%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出43.7mg(44%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物2，消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54),-0.008(4.44),0.008(3.96),0.146(0.54),1.778(2.01),1.795(3.23),1.805(3.35),1.822(2.59),1.906(1.50),1.923(4.73),1.939(5.81),1.957(3.32),2.173(1.47),2.189(1.53),2.203(1.92),2.218(4.02),2.327(1.02),2.366(0.70),2.523(3.03),2.667(1.95),2.694(2.49),2.705(2.59),2.734(2.08),2.962(3.00),3.000(1.92),3.010(1.47),3.250(0.86),3.268(1.72),3.280(2.27),3.297(5.91),3.331(3.03),3.349(3.32),3.366(2.17),3.377(1.72),3.395(0.99),3.532(0.93),3.549(1.98),3.557(1.79),3.574(3.10),3.591(1.31),3.625(1.44),3.641(2.87),3.658(1.63),3.666(1.85), 3.683(0.93),4.914(16.00),4.949(3.26),4.964(2.78),7.510(5.78),7.530(7.41),7.692(4.12),7.699(4.12),7.713(3.32),7.719(3.29),8.299(5.72),8.305(5.52).
實例229 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：42mg溶於2ml乙醇與2ml正庚烷；注射體積：0.40ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出14.7mg對映異構物1，隨後洗提出16.1mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=4.99min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IB,250 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.30),-0.008(11.16),0.008(10.55),0.146(1.30),1.233(0.61),1.778(1.99),1.794(3.20),1.806(3.29),1.822(2.51),1.906(1.47),1.923(4.58),1.940(5.62),1.957(3.29),2.172(1.47),2.188(1.56),2.202(1.73),2.217(4.06),2.328(1.82),2.366(1.64),2.523(6.49),2.669(2.85),2.694(2.42),2.705(2.51),2.710(2.25),2.734(2.16),2.962(3.11),2.998(1.90),3.010(1.47),3.250(1.12),3.267(2.34),3.279(2.77),3.348(4.67), 3.365(2.59),3.377(2.08),3.396(1.21),3.531(0.95),3.549(2.08),3.557(1.73),3.574(3.03),3.591(1.30),3.623(1.38),3.640(2.77),3.658(1.64),3.666(1.99),3.682(0.95),4.914(16.00),4.950(3.20),4.961(3.03),7.510(4.93),7.530(6.23),7.692(3.37),7.698(3.63),7.713(2.85),7.719(2.94),8.298(4.15),8.304(4.24).
實例230 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(88.0mg,234μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(115mg,304μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40.2mg,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出10.2mg非對映異構物1(消旋物)(9%理論值)，隨後洗提出48mg(44%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物2，消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.62),0.008(2.46),2.112(0.44),2.129(0.51),2.148(1.03),2.164(1.01),2.179(1.06),2.189(1.30),2.205(0.97),2.220(0.94),2.236(0.90),2.259(1.65),2.278(1.76),2.311(0.92),2.327(0.61), 2.366(0.55),2.374(0.59),2.394(1.16),2.412(1.03),2.424(1.45),2.440(1.32),2.461(0.88),2.523(1.85),2.563(1.83),2.581(1.41),2.601(0.99),2.619(0.50),2.678(1.36),2.686(1.10),2.707(1.76),2.716(2.61),2.725(1.52),2.747(1.89),2.755(1.78),2.901(1.23),2.970(2.55),3.010(1.85),3.534(0.50),3.545(1.25),3.565(2.55),3.578(1.94),3.596(1.23),3.609(0.42),3.710(1.16),3.750(1.54),3.779(1.76),3.814(1.21),3.889(0.72),3.897(1.17),3.914(2.90),3.932(3.03),3.951(1.12),4.130(1.03),4.157(0.84),4.173(1.56),4.200(1.63),4.234(0.97),4.878(0.59),4.920(16.00),4.951(2.06),4.964(2.22),5.029(1.98),5.042(1.91),7.512(6.06),7.532(7.69),7.695(3.71),7.701(3.78),7.715(3.16),7.722(3.16),8.299(5.17),8.305(5.08).
實例231 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：48mg溶於2ml乙醇與1.5ml正庚烷；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇40：60；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出16.7mg對映異構物1，隨後洗提出17.5mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=5.80min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇40：60；流速：1ml/min；UV 檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.25),-0.008(10.99),0.008(10.43),0.146(1.25),1.235(0.77),2.113(0.49),2.128(0.49),2.147(0.97),2.178(1.04),2.190(1.25),2.220(0.97),2.236(0.83),2.257(1.67),2.281(1.74),2.323(1.25),2.328(1.53),2.366(1.32),2.395(1.11),2.424(1.46),2.441(1.25),2.523(4.87),2.563(2.37),2.582(1.67),2.600(1.18),2.665(1.25),2.670(1.67),2.679(1.74),2.687(1.18),2.710(2.50),2.716(2.71),2.726(1.60),2.747(1.88),2.755(1.81),2.911(1.18),2.971(2.50),3.010(1.81),3.545(1.32),3.565(2.64),3.580(2.02),3.596(1.32),3.676(0.42),3.709(1.18),3.751(1.60),3.780(1.81),3.814(1.25),3.896(1.18),3.914(2.92),3.932(3.13),3.951(1.18),4.130(1.04),4.157(0.83),4.173(1.60),4.199(1.60),4.233(0.90),4.879(0.63),4.921(16.00),4.952(2.09),4.964(2.23),5.029(2.02),5.042(2.02),7.512(6.26),7.533(8.00),7.695(3.83),7.701(3.83),7.716(3.20),7.722(3.20),8.299(5.29),8.305(5.08).
實例232 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：48mg溶於2ml乙醇與1.5ml正庚烷；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇40：60；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220 nm]。分離後，先洗提出16.7mg對映異構物1，隨後洗提出17.5mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=6.78min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇40：60；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.77),-0.008(16.00),0.008(12.99),0.146(1.77),1.234(0.83),2.189(0.94),2.278(1.25),2.323(1.56),2.328(1.97),2.332(1.35),2.366(2.08),2.424(1.14),2.519(7.90),2.523(6.75),2.580(1.25),2.665(1.66),2.670(2.29),2.675(1.87),2.710(2.81),2.716(1.87),2.747(1.35),2.755(1.25),2.970(1.77),3.009(1.25),3.545(0.94),3.565(1.77),3.580(1.35),3.709(0.83),3.751(0.94),3.779(1.35),3.814(0.94),3.896(0.94),3.913(1.97),3.932(2.18),3.950(0.83),4.129(0.73),4.174(1.14),4.199(1.14),4.920(10.91),4.952(1.35),4.964(1.56),5.030(1.25),5.041(1.35),7.512(4.47),7.533(5.82),7.695(2.70),7.701(2.70),7.716(2.29),7.722(2.29),8.299(3.95),8.305(3.84).
實例233 (5RS,7RS)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4 種異構物)(53.0mg,129μmol)至0℃之二氯甲烷(1.0ml)與DMF(2.0ml)中。隨後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(63.7mg,168μmol)與N,N-二異丙基乙胺(59μl,340μmol)。於0℃下攪拌60min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(17.0mg,155μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到20.5mg(34%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.82),0.008(2.65),1.236(0.44),2.073(0.95),2.126(0.46),2.145(1.11),2.163(1.78),2.177(3.07),2.190(4.53),2.199(4.11),2.231(0.66),2.328(0.52),2.523(1.78),2.657(1.32),2.666(1.33),2.686(1.72),2.695(2.51),2.704(1.73),2.726(1.98),2.875(0.84),2.905(1.25),2.966(3.44),2.975(2.41),3.005(2.56),3.017(2.01),3.650(2.51),3.659(1.87),3.669(1.95),3.677(2.75),4.027(1.52),4.040(1.57),4.074(2.71),4.089(2.90),4.114(1.38),4.129(1.25),4.144(1.26),4.153(1.29),4.170(1.07),4.461(0.99),4.479(2.15),4.498(3.22),4.520(2.29),4.542(3.24),4.562(1.86),4.579(0.71),4.728(2.11),4.741(3.29),4.749(2.58),4.760(1.45),5.018(1.29),5.043(10.99),5.049(11.28),5.787(0.60),5.801(0.60),5.830(3.51),5.835(3.85),5.844(4.03),5.850(3.07),7.917(16.00),7.948(0.54),8.645(5.51),8.681(0.49).
實例234 (5RS,7RS)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：20.5mg溶於1ml乙醇與1ml異丙醇；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度25℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出6.1mg異構物1，隨後洗提出7.4mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.34min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralpak® IB-3-3μm，50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/異丙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.456(0.65),2.145(1.08),2.162(1.77),2.189(4.32),2.230(0.66),2.328(0.77),2.366(0.54),2.657(1.22),2.665(1.38),2.694(2.29),2.704(1.66),2.726(1.80),2.916(1.19),2.965(3.27),2.994(1.08),3.005(2.36),3.017(1.85),3.650(2.33),3.659(1.80),3.677(2.57),4.026(1.47),4.039(1.45),4.073(2.54),4.089(2.75),4.113(1.31),4.129(1.19),4.144(1.21),4.153(1.22),4.170(1.01),4.460(0.89),4.478(2.03),4.498(3.01),4.521(2.19),4.542(3.08),4.561(1.75),4.578(0.70),4.728(2.01),4.740(3.10),5.019(1.22),5.042(10.30),5.049(10.63),5.784(0.61),5.798(0.56),5.831(4.09),5.841(4.20),7.917(16.00),8.645(6.64),8.682(0.65).
實例235 (5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物1；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,244μmol)與(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(33.7mg,268μmol)至室溫下之二氯甲烷(2.0ml)與DMF(4.0ml)中。隨後，添加N,N-二異丙基乙胺(100μl,580μmol)與HBTU(120mg,317μmol)。於室溫下攪拌30min後，添加飽和氯化銨水溶液與乙醚。移除有機相，水相使用乙醚萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，先洗提出9.5mg(8%理論值)非對映異構物混合物1(2種異構物)，隨後洗提出81.0mg(69%理論值)非對映異構物混合物2(2種異構物)。
非對映異構物混合物1(2種異構物)：
LC-MS(方法3)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.146(0.42),1.629(0.89),1.660(1.92),1.689(2.14),1.739(1.24),2.096(1.31),2.156(1.24),2.230(1.52),2.260(1.60),2.327(1.24),2.366(0.89),2.679(2.18),2.711(3.02),2.719(3.47),2.751(3.40),2.891(3.33),2.930(2.23),3.027(1.55),3.137(0.61),3.400(0.80),3.440(0.66),3.509(0.80),3.564(0.92),3.611(1.71),3.661(1.60),3.687(2.09),3.714(1.57),3.747(1.20),3.828(0.82),3.855(0.84),3.877(1.66),3.900(1.67),3.932(1.62),3.955(1.78),3.980(0.98),4.011(0.71),4.044(0.52),4.675(0.85),4.689(0.85),4.702(0.96),4.716(0.89),4.726(0.92),4.741(2.04),4.754(2.02),4.768(1.95),4.782(1.10),4.808(0.89),4.822(0.98),4.834(1.01),4.849(0.80),5.015(16.00),5.269(1.05),5.349(0.71),5.402(1.38),5.481(0.75),5.527(0.75),7.908(3.10), 7.928(10.34),7.944(6.14),7.963(1.78),8.112(0.42),8.677(8.03).
實例236 (5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,244μmol)與(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(33.7mg,268μmol)至室溫下之二氯甲烷(2.0ml)與DMF(4.0ml)中。隨後，添加N,N-二異丙基乙胺(100μl,580μmol)與1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(120mg,317μmol)。於室溫下攪拌30min後，添加飽和氯化銨水溶液與乙醚。移除有機相，水相使用乙醚萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，先洗提出9.5mg(8%理論值)非對映異構物混合物1(2種異構物)，隨後洗提出81.0mg(69%理論值)非對映異構物混合物2(2種異構物)。
非對映異構物混合物2(2種異構物)：
LC-MS(方法3)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.65),0.008(1.33),2.125(0.90),2.141(1.33),2.160(1.40),2.171(1.70),2.205(1.37),2.215(1.80),2.227(2.15),2.236(2.62),2.248(2.33),2.277(1.60),2.293(1.58),2.328(0.94),2.366(0.44),2.518(1.76),2.523(1.38),2.670(0.51),2.675(0.45),2.686(0.78),2.695(0.80), 2.710(1.42),2.724(2.01),2.734(1.28),2.755(1.22),2.763(1.34),2.890(0.98),2.925(0.89),2.981(2.29),3.019(1.52),3.354(0.76),3.380(0.82),3.408(0.70),3.434(0.43),3.443(0.41),3.519(0.48),3.530(0.61),3.541(0.44),3.570(0.90),3.592(0.74),3.620(1.36),3.643(1.74),3.672(1.58),3.689(0.92),3.700(0.92),3.738(0.40),3.765(0.48),3.796(0.63),3.831(0.52),3.852(1.09),3.884(0.51),3.892(0.68),3.930(0.43),3.964(0.61),3.990(1.28),4.017(0.63),4.054(0.48),4.922(0.72),4.937(0.76),4.971(1.02),4.986(1.01),5.017(0.52),5.048(12.85),5.073(0.76),5.084(1.10),5.269(0.96),5.358(0.56),5.403(1.14),5.490(0.53),5.524(0.47),7.919(16.00),8.644(4.92).
實例237 (5S,7R)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：66mg溶於6ml異丙醇；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/異丙醇40：60；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出28.8mg(5S,7R)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)，隨後洗提出28.8mg異構物2。
異構物1：
比旋光度：+42.51(589nm,0.5450g/100cm3 MeOH)
分析性對掌性HPLC：Rt=1.38min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralpak® IB-3-3μm，50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/異丙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.13),1.261(0.42),2.108(0.76),2.120(0.83),2.143(1.30),2.172(2.16),2.204(1.57),2.215(1.43),2.235(1.93),2.250(1.89),2.295(2.57),2.328(1.22),2.523(1.13),2.682(1.10),2.697(0.67),2.710(1.91),2.721(2.02),2.735(1.15),2.750(1.64),2.764(1.04),2.925(1.09),2.934(1.13),2.946(1.01),2.954(0.95),2.981(3.14),3.018(1.94),3.029(1.47),3.346(0.77),3.356(1.00),3.375(0.96),3.384(0.72),3.402(0.97),3.434(0.80),3.443(0.80),3.497(0.57),3.505(0.62),3.533(0.87),3.541(0.80),3.623(0.85),3.646(2.19),3.674(2.40),3.691(1.42),3.700(1.79),3.716(0.76),3.738(0.78),3.766(0.41),3.774(0.45),3.799(0.64),3.806(0.65),3.831(0.97),3.853(1.74),3.877(0.84),3.893(0.73),3.901(0.69),3.930(0.83),3.960(0.62),3.987(0.87),4.019(0.51),4.924(1.35),4.937(1.45),4.972(2.03),4.986(2.00),5.004(0.50),5.016(0.79),5.045(14.11),5.269(1.26),5.394(1.60),5.401(1.65),5.524(0.88),7.919(16.00),7.943(0.44),8.644(5.11).
實例238 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4 種異構物)(88.0mg,234μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(115mg,304μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(31.3mg,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出7.90mg(8%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出31mg(30%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物1，消旋物：
LC-MS(方法4)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.51),-0.008(16.00),0.008(12.99),0.146(1.62),1.679(1.16),1.708(1.86),1.739(1.28),2.323(1.86),2.328(2.20),2.332(1.62),2.366(2.43),2.456(1.39),2.523(7.77),2.665(1.97),2.670(2.55),2.675(2.09),2.710(3.94),2.752(2.32),2.867(2.32),2.902(1.28),2.992(0.93),3.969(0.70),4.450(2.67),4.463(2.55),4.478(2.90),4.492(2.09),4.669(0.70),4.902(6.96),5.382(0.70),5.513(0.70),7.517(3.13),7.538(4.06),7.734(2.32),7.754(1.97),8.340(3.36).
實例239 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4 種異構物)(88.0mg,234μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(115mg,304μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(31.3mg,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出7.90mg(8%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出31mg(30%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物2，消旋物：
LC-MS(方法4)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.12),-0.008(9.92),0.008(7.26),0.146(0.94),2.187(2.13),2.221(2.54),2.253(3.31),2.327(1.83),2.366(1.59),2.524(5.08),2.670(2.24),2.684(3.19),2.696(3.25),2.710(1.83),2.725(2.60),2.968(5.90),3.003(3.66),3.017(2.36),3.978(1.59),4.039(1.83),4.287(1.71),4.427(2.13),4.460(1.83),4.488(2.07),4.737(5.90),4.751(5.49),4.919(16.00),5.358(1.30),5.502(1.24),7.510(6.85),7.531(8.56),7.701(5.73),7.708(3.31),7.721(4.84),8.307(9.03).
實例240 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：30mg溶於2.5ml乙醇與1.5 ml正庚烷；注射體積：0.7ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇40：60；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出8mg對映異構物1，隨後洗提出8.8mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=4.56min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.23),0.008(9.60),0.146(0.98),1.234(0.80),2.104(0.74),2.121(0.98),2.138(1.85),2.155(2.34),2.169(2.22),2.186(2.15),2.223(2.58),2.252(3.32),2.283(1.23),2.327(2.28),2.366(2.15),2.523(9.23),2.610(0.49),2.669(2.71),2.685(3.38),2.695(3.38),2.709(2.65),2.725(2.58),2.934(1.91),2.943(2.09),2.968(5.97),3.002(3.57),3.013(2.40),3.374(0.68),3.402(0.55),3.950(1.29),3.977(1.60),4.006(1.48),4.039(1.91),4.207(0.92),4.219(0.98),4.235(1.60),4.251(1.78),4.261(1.54),4.279(1.42),4.287(1.72),4.304(1.54),4.333(0.68),4.398(1.66),4.423(2.15),4.459(1.72),4.484(2.03),4.621(0.80),4.633(0.98),4.645(0.86),4.671(1.42),4.687(1.60),4.713(1.60),4.736(6.09),4.751(5.29),4.881(0.68),4.919(16.00),4.967(0.68),5.336(0.49),5.359(1.23),5.401(0.92),5.503(1.23),5.550(1.11),7.511(6.46),7.532(8.25),7.701(5.54),7.721(4.49),7.727(2.77),8.307(8.31).
實例241 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物1；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(88.0mg,234μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(115mg,304μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(35.2mg,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出11.2mg(30%理論值)非對映異構物混合物1(2種異構物)，隨後洗提出54mg(30%理論值)非對映異構物混合物2(2種異構物)。
非對映異構物混合物1(2種異構物)：
LC-MS(方法4)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.86),-0.033(0.47),-0.025(0.56),-0.022(0.65),-0.008(16.00),0.008(14.19),0.018(0.98),0.146(1.86),1.620(0.42),1.651(1.07),1.664(0.37),1.681(1.07),1.695(0.70),1.704(0.74),1.711(0.60),1.731(0.65),2.051(0.33),2.094(0.65),2.111(0.65),2.124(0.65),2.156(0.56),2.211(0.60),2.226(0.70),2.259(0.79),2.323(1.21),2.327(1.58),2.332(1.16),2.366(1.35),2.523(5.30),2.578(0.60),2.589(0.56),2.594(0.56),2.670(2.70),2.702(1.49),2.710(3.26),2.742(1.86),2.882(1.77),2.922(1.21),2.999(0.74),3.019(0.93),3.043(0.60),3.271(0.51),3.351(0.88),3.368(0.74),3.379(0.47),3.399(0.51),3.426(0.42),3.436(0.37),3.506(0.42),3.514(0.42),3.525(0.42),3.534(0.37),3.556(0.56),3.583(0.47),3.608(0.98), 3.622(0.74),3.636(0.65),3.649(0.74),3.656(0.88),3.682(1.07),3.690(0.70),3.707(0.70),3.718(0.60),3.745(0.60),3.792(0.37),3.824(0.60),3.832(0.37),3.849(0.47),3.871(0.74),3.894(0.84),3.910(0.47),3.919(0.70),3.927(0.88),3.954(0.88),3.974(0.51),4.005(0.37),4.664(0.42),4.678(0.51),4.691(0.47),4.706(0.51),4.714(0.60),4.729(1.07),4.743(1.02),4.756(1.07),4.771(0.56),4.796(0.51),4.810(0.56),4.823(0.56),4.838(0.60),4.890(9.02),4.930(0.37),5.269(0.51),5.277(0.56),5.347(0.42),5.400(0.70),5.478(0.37),5.526(0.37),7.516(3.53),7.536(4.42),7.719(1.49),7.726(2.47),7.733(1.81),7.739(1.40),7.746(2.09),7.754(1.44),8.332(3.49).
實例242 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(88.0mg,234μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(115mg,304μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(35.2mg,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出11.2mg(30%理論值)非對映異構物混合物1(2種異構物)，隨後洗提出54mg(30%理論值) 非對映異構物混合物2(2種異構物)。
非對映異構物混合物2(2種異構物)：
LC-MS(方法4)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48),-0.008(4.34),0.008(3.69),0.146(0.48),2.132(1.45),2.150(1.72),2.161(2.14),2.196(1.69),2.205(2.00),2.226(3.10),2.239(2.31),2.278(2.03),2.322(1.03),2.327(1.07),2.332(0.72),2.366(0.52),2.523(2.31),2.674(1.48),2.685(0.86),2.714(2.38),2.724(1.38),2.744(1.41),2.753(1.45),2.908(1.03),2.973(2.66),3.011(1.69),3.356(1.03),3.373(1.00),3.402(0.83),3.437(0.55),3.512(0.55),3.520(0.62),3.564(1.07),3.586(0.86),3.613(1.62),3.631(1.83),3.667(1.90),3.695(1.14),3.728(0.45),3.761(0.52),3.793(0.66),3.824(0.55),3.847(1.21),3.866(0.62),3.889(0.72),3.925(0.45),3.958(0.59),3.986(1.45),4.012(0.76),4.050(0.55),4.875(0.45),4.921(16.00),4.957(1.34),4.969(1.21),5.013(1.00),5.025(0.97),5.067(1.07),5.265(1.03),5.355(0.62),5.399(1.31),5.487(0.59),5.522(0.52),7.511(6.45),7.532(8.07),7.691(2.24),7.698(4.55),7.705(2.69),7.712(2.00),7.719(3.76),7.725(2.14),8.304(5.21).
實例243 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：54mg溶於1ml乙醇與1ml乙腈；注射體積：0.01ml；管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm， 250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出15.1mg異構物1，隨後洗提出15.9mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.65min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IE,50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.26),-0.008(10.67),0.008(11.41),0.147(1.43),0.857(0.97),0.877(0.92),2.118(1.43),2.135(1.78),2.165(3.38),2.196(2.24),2.207(2.29),2.225(2.58),2.242(2.70),2.263(1.84),2.282(3.78),2.322(3.50),2.327(3.56),2.332(2.87),2.366(2.29),2.523(10.27),2.670(4.07),2.688(1.26),2.701(2.01),2.710(4.65),2.726(1.72),2.740(2.24),2.755(1.55),2.877(0.92),2.897(1.26),2.940(1.72),2.972(4.36),3.008(2.70),3.020(2.18),3.368(2.12),3.397(1.66),3.427(1.26),3.492(0.97),3.526(1.26),3.537(1.09),3.615(1.26),3.637(2.81),3.667(3.67),3.693(2.92),3.713(1.09),3.732(1.03),3.802(1.03),3.825(1.66),3.845(2.41),3.866(1.55),3.889(1.26),3.896(1.09),3.921(1.09),3.953(1.15),3.979(1.43),4.876(0.97),4.915(16.00),4.957(3.21),4.970(2.92),5.266(1.72),5.391(2.47),5.409(1.38),5.524(1.38),7.511(9.00),7.532(10.67),7.692(2.87),7.698(6.02),7.705(3.73),7.712(2.29),7.719(5.16),7.725(2.92),8.300(7.80).
實例244 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：54mg溶於1ml乙醇與1ml乙腈；注射體積：0.01ml；管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出15.1mg異構物1，隨後洗提出15.9mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=3.15min，d.e.=93%[管柱：Daicel Chiralpak® IE,50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.36),0.008(2.14),2.116(1.14),2.132(1.25),2.150(1.89),2.166(1.40),2.181(1.17),2.196(1.36),2.205(1.97),2.226(3.32),2.239(2.34),2.274(1.40),2.327(0.75),2.366(0.56),2.523(2.11),2.670(0.81),2.675(1.30),2.684(0.93),2.705(1.33),2.715(2.12),2.724(1.17),2.745(1.53),2.753(1.41),2.895(0.95),2.964(2.30),2.975(1.56),3.003(1.68),3.014(1.31),3.355(2.49),3.373(1.63),3.384(1.05),3.401(0.76),3.512(0.76),3.521(0.79),3.564(1.60),3.587(1.26),3.614(1.91),3.630(1.82),3.656(1.02),3.666(0.92),3.682(0.50),3.761(0.51),3.782(0.56),3.791(0.58),3.848(0.48),3.880(0.64),3.888(0.58),3.965(0.74),3.988(1.92),4.012(0.76),4.049(0.84),4.078(0.56),4.922(16.00),5.014(1.53),5.027(1.50),5.067(1.64),5.076(0.99),5.274(0.94),5.356(0.94),5.406(0.90),5.487(0.90),7.512(4.52),7.532(5.71), 7.691(1.70),7.698(3.25),7.705(1.96),7.712(1.54),7.719(2.69),7.726(1.59),8.304(3.85).
實例245 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(88.0mg,234μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(115mg,304μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(35.2mg,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出20.1mg(10%理論值)非對映異構物混合物1(2種異構物)，隨後洗提出46mg(44%理論值)非對映異構物混合物2(2種異構物)。
非對映異構物混合物2(2種異構物)：
LC-MS(方法4)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.12),-0.008(10.52),0.008(7.16),0.146(1.12),2.115(1.37),2.162(2.24),2.181(1.43),2.205(2.05),2.227(3.24),2.272(1.99),2.323(1.99),2.328(2.18),2.337(0.93),2.366(1.06),2.523(4.54),2.670(2.30),2.711(2.49),2.724(1.43),2.741(1.43),2.754(1.49), 2.895(1.18),2.972(2.61),3.011(1.74),3.372(1.31),3.400(0.93),3.437(0.62),3.487(0.81),3.512(0.75),3.524(0.81),3.564(1.18),3.586(1.00),3.613(1.74),3.633(1.87),3.667(1.99),3.696(1.18),3.713(0.68),3.734(0.62),3.763(0.56),3.793(0.87),3.825(0.56),3.848(1.25),3.867(0.75),3.889(0.68),3.917(0.56),3.966(0.68),3.986(1.56),4.018(0.75),4.047(0.81),4.082(0.56),4.921(16.00),4.958(1.31),4.969(1.25),5.011(1.25),5.026(1.25),5.064(1.06),5.273(1.06),5.345(0.68),5.353(0.75),5.401(1.56),5.493(0.68),5.521(0.68),7.511(6.91),7.532(8.53),7.692(2.24),7.698(4.61),7.705(2.86),7.712(2.12),7.719(3.98),7.725(2.49),8.305(6.16).
實例246 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：45.8mg溶於2.5ml乙醇、2.5ml正庚烷與1ml二氯甲烷；注射體積：0.4ml；管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出19.8mg異構物1，隨後洗提出16mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=7.02min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66),-0.008(6.74),0.008(5.83),0.146(0.71),0.846(0.63),0.862(0.58),1.086(0.66),1.102(0.79),1.236(0.76),2.115(1.06),2.131(1.22),2.150(1.80),2.181(1.09),2.204(1.85),2.226(3.25),2.273(1.27),2.327(1.01),2.332(0.71),2.366(0.91),2.523(3.17),2.665(0.89),2.670(1.19),2.674(1.47),2.684(1.01),2.714(2.21),2.723(1.27),2.745(1.62),2.753(1.47),2.887(0.96),2.963(2.33),3.003(1.70),3.014(1.34),3.355(1.09),3.373(1.09),3.383(0.74),3.401(0.61),3.512(0.76),3.520(0.79),3.564(1.62),3.586(1.27),3.614(1.90),3.630(1.83),3.657(1.01),3.665(0.94),3.683(0.51),3.759(0.51),3.783(0.66),3.857(0.48),3.880(0.63),3.964(0.76),3.986(1.93),4.020(0.74),4.046(0.86),4.080(0.61),4.922(16.00),5.014(1.55),5.026(1.52),5.067(1.67),5.274(0.94),5.357(0.91),5.407(0.89),5.489(0.89),7.512(4.74),7.532(6.03),7.691(1.85),7.698(3.37),7.705(2.03),7.712(1.70),7.719(2.87),7.726(1.67),8.304(4.13).
實例247 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：45.8mg溶於2.5ml乙醇、2.5ml正庚烷與1ml二氯甲烷；注射體積：0.4ml；管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出19.8mg異構 物1，隨後洗提出16mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=9.14min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.57),0.008(11.20),0.146(1.25),0.857(0.52),1.021(0.73),1.102(0.59),1.234(1.22),1.976(0.70),2.003(0.70),2.082(0.63),2.108(1.22),2.133(1.91),2.167(3.17),2.194(2.37),2.225(2.23),2.233(2.40),2.241(2.71),2.282(3.83),2.327(2.57),2.366(1.46),2.590(1.08),2.672(3.41),2.687(1.22),2.701(2.30),2.711(3.83),2.725(1.81),2.741(2.26),2.755(1.57),2.933(1.67),2.970(4.52),3.010(2.92),3.021(2.23),3.339(1.53),3.350(1.70),3.369(1.53),3.395(1.60),3.427(1.46),3.437(1.25),3.499(0.97),3.526(1.29),3.536(1.32),3.618(1.18),3.641(2.89),3.668(3.65),3.694(2.78),3.712(1.04),3.730(1.43),3.768(0.70),3.795(0.94),3.822(1.46),3.847(2.54),3.869(1.39),3.888(1.01),3.921(1.36),3.956(0.80),3.980(1.36),4.011(0.97),4.875(1.01),4.916(16.00),4.957(3.23),4.971(3.06),5.268(1.74),5.398(2.64),5.521(1.22),7.512(8.10),7.532(10.33),7.698(5.46),7.704(3.72),7.719(4.49),7.725(2.96),8.301(7.48),17.633(0.52).
實例248 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(88.0mg,234μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(115mg,304μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40.2mg,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出15.5mg(13%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出59mg(54%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物1，消旋物：
LC-MS(方法4)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.14),-0.008(10.54),0.007(8.83),0.145(1.14),1.635(1.97),1.663(2.16),1.697(1.84),1.728(1.65),2.327(1.84),2.366(1.40),2.522(7.49),2.559(3.05),2.669(2.16),2.679(2.60),2.711(4.06),2.719(3.43),2.752(3.94),2.884(3.43),2.924(2.41),2.992(1.65),3.002(1.78),3.011(1.84),3.507(1.27),3.517(1.52),3.551(1.71),3.559(1.84),3.570(1.27),3.605(1.33),3.614(1.02),3.638(1.52),3.651(1.46),3.671(1.14),3.684(1.02),3.696(1.40),3.709(1.33),3.729(1.40),3.743(1.40),3.766(1.08),3.779(1.40),3.792(1.59),3.805(1.71),3.818(1.40),3.826(1.46),3.839(1.40),3.867(1.21),3.906(1.08),4.083(1.14),4.097(1.27),4.110(1.65),4.125(2.10),4.143(1.33),4.153(1.97),4.169(1.52),4.709(2.03),4.723(2.60),4.735(2.79),4.751(2.29),4.760(1.59),4.890(16.00),4.920(3.68),5.245(1.27),5.273(1.40),5.283(1.27),5.306(0.95),5.319(1.02),5.325(1.02),5.340(1.08),5.368(1.27),5.378(1.52),5.391(1.40),5.404(1.46),5.413(1.21),5.426(0.89),5.435(0.95),5.449(1.14),5.458(1.02),5.469(1.02),5.483(0.95),7.514(6.16),7.535(7.43),7.698(0.89),7.716(3.05),7.723(3.11),7.727(3.43),7.734(3.75),7.743(2.48),7.748(2.73),7.754(2.54),8.302(1.21),8.325(3.62),8.331(6.92),8.338(4.00).
實例249 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(88.0mg,234μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(115mg,304μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.2mmol)。攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40.2mg,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出15.5mg(13%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出59mg(54%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物2，消旋物：
LC-MS(方法4)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.00),0.008(2.78),1.030(0.77),1.045(0.77),2.122(0.58),2.138(0.63),2.156(1.24),2.172(1.13),2.187(1.27),2.203(2.42),2.210(2.40),2.219(2.23),2.232(1.38),2.274(1.85),2.305(1.07),2.328(0.55),2.366(0.44),2.670(0.72),2.676(1.60),2.689(1.05),2.706(1.90),2.717(2.84),2.728(1.35),2.746(2.23),2.757(1.62),2.881(1.27),2.963(3.19),2.975(2.18),3.003(2.37),3.015(1.87),3.492(0.83),3.501(0.91),3.534(1.38), 3.542(1.27),3.584(1.35),3.643(0.94),3.656(0.85),3.676(0.72),3.689(0.74),3.700(1.57),3.714(1.43),3.733(1.07),3.748(0.99),3.764(0.72),3.777(0.74),3.797(0.55),3.810(0.55),3.840(0.66),3.853(0.94),3.868(1.24),3.888(1.18),3.907(0.99),4.041(0.72),4.055(0.99),4.069(0.63),4.088(0.99),4.103(0.96),4.117(0.66),4.131(0.69),4.152(0.58),4.167(0.63),4.180(0.58),4.195(1.16),4.211(0.69),4.224(0.58),4.240(0.55),4.878(0.61),4.918(16.00),4.963(0.66),4.990(3.00),5.004(4.43),5.259(0.83),5.267(0.94),5.286(0.94),5.294(0.94),5.307(0.55),5.325(0.74),5.341(0.74),5.358(0.74),5.367(0.77),5.383(1.18),5.397(1.10),5.405(0.94),5.415(1.05),5.426(0.96),5.439(0.66),5.455(0.74),5.469(0.74),5.489(0.80),7.512(5.43),7.533(6.88),7.688(1.96),7.695(2.45),7.698(2.97),7.705(2.86),7.709(2.01),7.719(2.51),7.725(2.26),8.295(2.73),8.301(5.34),8.307(3.33).
實例250 (5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：59mg溶於3ml乙醇；注射體積：0.05ml；管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出13.8mg對映異構物1，隨後洗提出15.8mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.89min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IE，50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93),-0.008(9.80),0.008(7.71),0.146(0.93),0.859(0.96),1.135(1.58),1.153(3.15),1.171(1.61),2.156(1.16),2.171(1.23),2.187(1.37),2.203(2.50),2.209(2.47),2.218(2.36),2.271(2.06),2.307(1.16),2.327(1.61),2.366(1.37),2.523(5.31),2.669(1.85),2.674(2.02),2.688(1.13),2.709(2.47),2.716(2.81),2.727(1.54),2.746(2.33),2.757(1.68),2.891(1.64),2.910(2.09),2.928(1.51),2.964(3.22),2.976(2.09),3.003(2.50),3.014(1.92),3.491(0.96),3.499(0.99),3.533(1.44),3.582(1.30),3.641(0.93),3.656(0.96),3.700(1.54),3.712(1.44),3.732(1.03),3.745(1.03),3.840(0.89),3.868(1.20),3.888(1.30),4.056(0.99),4.085(0.99),4.102(1.06),4.195(1.23),4.918(16.00),4.990(3.05),5.003(4.52),5.272(0.99),5.283(1.03),5.295(0.99),5.340(0.86),5.384(1.16),5.404(1.03),5.425(1.13),5.504(0.89),7.512(6.17),7.532(7.57),7.688(2.09),7.698(3.19),7.704(3.25),7.719(2.81),7.725(2.57),8.301(7.02).
實例251 (5RS,7RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟 甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(93.0mg,217μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(107mg,282μmol)與N,N-二異丙基乙胺(190μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(37.4mg,261μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出9.3mg(6%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出75.8mg(66%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.21),0.008(2.19),1.030(0.81),1.045(0.81),2.073(0.62),2.130(0.89),2.146(1.06),2.165(2.14),2.171(1.67),2.177(1.87),2.182(2.05),2.196(2.25),2.206(2.48),2.212(2.38),2.222(1.95),2.237(1.87),2.252(1.71),2.279(3.19),2.300(3.44),2.328(2.21),2.332(2.35),2.366(0.89),2.377(1.24),2.397(2.11),2.427(2.79),2.443(2.48),2.462(1.67),2.473(1.67),2.523(2.87),2.565(3.40),2.583(2.73),2.603(1.84),2.622(0.92),2.665(0.62),2.670(0.78),2.674(0.62),2.702(2.40),2.709(2.86),2.731(3.35),2.740(4.75),2.749(3.10),2.771(3.90),2.778(3.67),2.920(2.35),2.993(4.94),3.025(2.56),3.033(3.68),3.041(2.21),3.520(0.62),3.539(1.16),3.550(2.35),3.569(6.00),3.589(4.68),3.604(2.37),3.618(0.90),3.636(0.49),3.685(0.67),3.718(2.17),3.755(3.76),3.788(4.03),3.817(2.33),3.851(0.54),3.876(0.54),3.894(1.25),3.902(2.44),3.919(4.70),3.934(5.06),3.953(2.29),3.960(1.38),3.979(0.54),4.105(0.75),4.135(1.98),4.147(0.81),4.163(1.70),4.178(3.27),4.204(3.16),4.236(1.84),4.267(0.52),4.984(3.75),4.997(3.71),5.048(4.57),5.062(3.98),5.074(4.49),5.089(15.44),5.117(16.00),5.158(4.49),7.561(5.02),7.573(9.68),7.586(5.37),8.568(11.97),8.580(12.08).
實例252 (5RS,7RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,7RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：於超音波槽中，取75.8mg溶於3ml異丙醇中後，添加3ml正庚烷；注射體積：0.8ml；管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：15ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出11.4mg對映異構物1，隨後洗提出13.3mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=7.07min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 4.6mm；洗提液：異己烷/異丙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.82),-0.008(16.00),0.008(15.76),0.146(1.87),1.260(0.77),2.165(0.72),2.180(0.62),2.205(0.86),2.252(0.57),2.281(1.01),2.296(1.15),2.322(1.87),2.327(2.44),2.332(1.96),2.366(1.72),2.397(0.72),2.409(0.67),2.426(0.96),2.444(1.01),2.523(5.99),2.665(1.58),2.670(2.11),2.674(1.58),2.701(0.81),2.710(2.30),2.731(1.10),2.739(1.49),2.770(1.20),2.778(1.15),2.928(0.81),2.993(1.63),3.033(1.15),3.550(0.77),3.569(1.96),3.588(1.58),3.604(0.77),3.717(0.77),3.756(1.15),3.787(1.29),3.818(0.72),3.903(0.72),3.919(1.49),3.935(1.58),3.951(0.72), 4.135(0.62),4.178(1.01),4.204(1.01),4.983(1.25),4.996(1.20),5.047(1.53),5.061(1.20),5.074(1.39),5.089(4.84),5.116(5.08),5.158(1.49),7.560(1.68),7.573(3.16),7.586(1.72),8.568(4.02),8.580(3.98).
實例253 (5RS,7RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(93.0mg,217μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(107mg,282μmol)與N,N-二異丙基乙胺(190μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(29.1mg,261μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出6.7mg(6%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出65.5mg(62%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物1，消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.81),-0.009(15.15),0.007(16.00),0.146(1.64),1.667(0.62),1.698(1.81),1.728(2.83),1.757(2.04),1.790(0.79),2.327(2.83),2.365(2.54),2.457(2.09),2.522(8.37),2.664(1.87),2.669(2.49),2.709(2.94),2.737(2.37),2.745(2.49),2.776(2.77),2.888(3.11), 2.917(1.70),2.928(1.87),2.968(0.62),3.004(1.36),3.017(1.36),3.246(0.51),3.905(0.62),3.943(1.07),3.971(1.36),4.006(1.02),4.041(0.79),4.164(0.73),4.178(0.62),4.190(0.62),4.211(0.79),4.230(0.96),4.255(0.96),4.282(0.73),4.307(0.73),4.321(0.51),4.338(0.62),4.355(0.85),4.384(1.30),4.412(1.24),4.443(1.58),4.471(3.39),4.485(3.00),4.498(2.88),4.512(2.54),4.587(0.57),4.602(0.73),4.639(1.13),4.658(1.24),4.696(0.62),4.727(0.68),4.742(0.51),5.070(9.78),5.079(10.06),5.380(1.24),5.517(1.24),7.635(3.45),7.649(6.05),7.661(3.39),8.579(5.82),8.590(5.48).
實例254 (5RS,7RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(93.0mg,217μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(107mg,282μmol)與N,N-二異丙基乙胺(190μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(29.1mg,261μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出6.7mg(6%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出65.5mg(62%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物2，消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.51),-0.008(3.67),0.008(3.01),1.030(0.61),1.045(0.71),2.073(0.61),2.137(1.68),2.156(2.90),2.173(3.62),2.187(3.57),2.203(3.16),2.219(1.73),2.240(3.67),2.273(5.10),2.308(1.89),2.328(1.43),2.366(1.12),2.524(3.72),2.679(2.85),2.709(5.76),2.718(4.89),2.748(4.38),2.989(8.76),3.027(5.04),3.036(3.62),3.970(2.55),4.001(2.04),4.031(2.24),4.213(1.27),4.241(2.04),4.270(2.29),4.286(2.70),4.335(1.12),4.403(2.34),4.428(2.75),4.463(2.50),4.490(3.01),4.626(1.17),4.644(1.43),4.671(2.24),4.683(2.50),4.698(2.34),4.710(2.09),4.722(2.19),4.770(8.36),4.785(7.85),5.052(3.72),5.093(16.00),5.110(9.17),5.121(9.27),5.151(1.94),5.163(2.45),5.362(1.78),5.408(1.73),5.505(1.78),5.551(1.68),7.567(5.61),7.579(10.90),7.592(5.91),8.568(11.87),8.580(11.87).
實例255 (5RS,7RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,7RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：65.5mg溶於3ml異丙醇中後，添加1ml二氯甲烷與2ml正庚烷；注射體積：0.4ml；管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：15ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出5.7mg對映異構物1，隨後洗提出5.4mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=7.09min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.04),-0.009(16.00),0.007(7.79),0.017(0.39),0.146(1.01),0.986(0.27),1.002(0.30),1.234(0.42),2.136(0.27),2.155(0.44),2.172(0.54),2.185(0.54),2.201(0.52),2.218(0.32),2.241(0.62),2.272(0.74),2.308(0.30),2.317(0.30),2.322(0.49),2.327(0.57),2.331(0.44),2.366(0.59),2.523(3.72),2.561(0.27),2.563(0.27),2.664(0.57),2.669(0.76),2.674(0.71),2.709(1.26),2.717(0.71),2.747(0.64),2.951(0.44),2.958(0.47),2.988(1.28),3.025(0.74),3.035(0.52),3.967(0.37),3.999(0.32),4.030(0.32),4.053(0.25),4.212(0.25),4.241(0.30),4.256(0.37),4.268(0.37),4.281(0.42),4.308(0.27),4.401(0.35),4.431(0.47),4.461(0.42),4.490(0.42),4.670(0.37),4.683(0.39),4.694(0.42),4.707(0.37),4.721(0.35),4.738(0.27),4.768(1.21),4.783(1.08),5.052(0.54),5.092(2.29),5.109(1.38),5.120(1.33),5.151(0.32),5.161(0.37),5.361(0.27),5.408(0.25),5.505(0.30),5.753(1.97),7.565(0.89),7.578(1.53),7.591(0.84),8.567(1.73),8.579(1.65).
實例256 (5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物； 4種異構物)(93.0mg,217μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(107mg,282μmol)與N,N-二異丙基乙胺(190μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(32.7mg,261μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出8.8mg(7%理論值)非對映異構物混合物1(2種異構物)，隨後洗提出68.3mg(63%理論值)非對映異構物混合物2(2種異構物)。
非對映異構物混合物2，2種異構物：
LC-MS(方法3)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.68),-0.008(5.73),0.008(6.83),0.146(0.68),2.000(0.94),2.117(2.71),2.149(4.64),2.167(4.38),2.183(4.43),2.213(4.27),2.224(6.57),2.234(6.88),2.245(8.96),2.282(4.59),2.323(2.24),2.328(2.87),2.333(2.76),2.366(2.29),2.523(7.35),2.670(2.35),2.675(1.77),2.700(2.55),2.710(4.59),2.730(3.65),2.738(6.41),2.749(4.07),2.768(3.96),2.778(4.48),2.927(2.97),2.995(7.71),3.033(5.00),3.163(14.80),3.173(14.85),3.360(8.08),3.378(5.73),3.388(4.07),3.406(3.75),3.436(2.14),3.446(2.03),3.508(1.41),3.527(1.93),3.572(3.07),3.596(2.55),3.621(4.74),3.643(6.41),3.662(3.44),3.671(5.32),3.687(3.18),3.696(3.07),3.713(1.30),3.736(1.30),3.763(1.72),3.794(2.14),3.832(1.62),3.853(3.70),3.891(2.24),3.928(1.30),3.963(2.14),3.990(4.38),4.023(1.88),4.087(4.38),4.938(2.29),4.950(2.35),4.986(3.23),4.999(3.13),5.045(5.16),5.087(11.41),5.095(14.85),5.117(15.84),5.159(4.12),5.269(3.13),5.358(1.77),5.402(3.75),5.489(1.72),5.524(1.41),7.562(5.73),7.574(10.32),7.587(5.37),8.136(13.29),8.568(16.00),8.580(16.00).
實例257 (5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：68.3mg溶於3ml乙腈與2ml乙醇(溫熱)；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出30.7mg異構物1，隨後洗提出27.2mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.17min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiraltek® IB 3μm，50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.69),-0.008(15.64),0.008(16.00),0.145(1.87),1.235(1.60),2.189(4.18),2.207(3.56),2.243(4.62),2.302(5.60),2.327(3.82),2.332(3.91),2.366(3.56),2.523(11.82),2.669(4.00),2.696(2.93),2.710(5.69),2.724(4.00),2.736(5.24),2.749(3.11),2.765(4.18),2.779(2.84),2.994(8.18),3.032(4.80),3.045(3.64),3.330(4.98),3.350(2.67),3.359(3.38),3.378(2.76),3.406(2.76),3.445(2.22),3.507(1.69),3.534(2.31),3.543(2.13),3.621(2.22),3.640(4.98),3.670(5.96),3.686(3.47),3.696(4.62),3.735(2.13),3.802(1.69),3.832(2.40),3.855(4.80),3.929(1.96),3.962(1.60), 3.988(2.31),4.938(3.47),4.950(3.56),4.985(5.16),4.999(4.98),5.042(4.00),5.086(13.60),5.118(11.82),5.159(3.73),5.270(3.29),5.400(4.18),5.523(2.31),7.561(4.89),7.573(9.87),7.587(5.42),8.568(13.42),8.580(13.60).
實例258 (5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：68.3mg溶於3ml乙腈與2ml乙醇(溫熱)；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出30.7mg異構物1，隨後洗提出27.2mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=3.68min，d.e.=97.8%[管柱：Daicel Chiraltek® IB 3μm，50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.67),-0.008(14.33),0.008(12.71),0.146(1.67),1.234(1.12),2.148(3.10),2.168(3.16),2.179(2.17),2.197(2.17),2.223(4.71),2.233(5.33),2.244(6.88),2.281(2.91),2.323(2.23),2.327(2.98),2.332(2.29),2.366(2.36),2.523(8.06),2.665(2.05),2.670(2.91), 2.674(2.17),2.700(2.11),2.710(4.03),2.730(2.73),2.738(4.22),2.749(2.42),2.770(3.22),2.778(3.10),2.910(1.98),2.987(4.65),3.025(3.41),3.037(2.85),3.361(2.36),3.379(2.29),3.408(1.18),3.518(1.67),3.571(3.16),3.595(2.79),3.620(3.72),3.642(3.72),3.661(2.05),3.764(1.12),3.795(1.24),3.884(1.43),3.965(1.61),3.992(3.60),4.013(1.43),4.053(1.80),4.087(1.24),5.053(4.40),5.095(16.00),5.114(10.67),5.159(1.98),5.275(2.05),5.359(1.98),5.407(1.86),5.490(1.86),7.556(2.67),7.569(5.33),7.576(5.52),7.588(2.79),8.569(9.92),8.581(9.67).
實例259 (5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(93.0mg,217μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(107mg,282μmol)與N,N-二異丙基乙胺(190μl,1.1mmol)。攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(37.4mg,261μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出8.5mg(8%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出72mg(64%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物1，消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(2.18),-0.009(16.00),0.007(13.45),0.145(2.18),1.652(1.09),1.682(1.09),1.713(1.09),1.747(1.09),2.322(4.36),2.327(6.18),2.331(4.36),2.365(4.00),2.412(1.09),2.444(1.82),2.450(1.82),2.523(14.18),2.558(3.27),2.560(1.82),2.564(2.18),2.566(1.82),2.571(1.45),2.576(1.82),2.581(1.45),2.585(1.45),2.592(1.45),2.596(1.45),2.664(4.73),2.669(5.82),2.673(4.00),2.689(3.27),2.709(4.36),2.737(1.82),2.776(2.18),2.906(2.18),2.947(1.45),2.989(1.45),3.024(1.45),3.180(0.73),3.189(0.73),3.201(1.09),3.218(1.82),3.223(1.45),3.234(1.82),3.246(2.55),3.251(2.18),3.358(0.73),3.520(0.73),3.565(1.09),3.639(0.73),3.699(0.73),3.730(0.73),3.788(1.09),3.802(0.73),3.823(0.73),4.139(1.09),4.744(1.45),4.757(1.45),4.764(1.09),4.772(1.45),5.070(8.00),5.249(0.73),5.256(0.73),5.361(0.73),5.394(1.09),5.450(0.73),5.470(0.73),5.753(13.09),7.623(1.82),7.637(4.00),7.650(2.18),8.578(3.64),8.589(3.27).
實例260 (5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(93.0mg,217μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(107mg,282μmol)與N,N-二異丙基乙胺(190μl,1.1mmol)。攪拌15 min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(37.4mg,261μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出8.5mg(8%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出72mg(64%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物2，消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.52),-0.008(6.19),0.008(4.22),0.146(0.52),2.137(1.22),2.154(1.44),2.173(2.56),2.189(2.30),2.204(2.67),2.220(5.11),2.230(4.56),2.238(4.56),2.294(3.59),2.328(3.52),2.366(1.59),2.519(9.30),2.524(8.48),2.665(1.37),2.670(1.78),2.675(1.41),2.700(2.89),2.711(3.30),2.729(3.85),2.740(5.56),2.751(2.78),2.769(4.56),2.780(3.37),2.898(2.70),2.986(6.33),2.997(4.70),3.025(4.78),3.036(3.78),3.168(16.00),3.493(2.07),3.502(3.11),3.526(2.63),3.536(4.07),3.545(3.41),3.556(2.52),3.566(1.93),3.588(2.93),3.599(2.07),3.650(2.04),3.665(1.93),3.684(1.70),3.697(1.93),3.707(3.44),3.720(3.26),3.740(2.70),3.754(2.30),3.767(1.56),3.780(1.59),3.801(1.22),3.814(1.22),3.843(1.81),3.871(2.85),3.884(2.52),3.891(2.78),4.046(1.89),4.060(2.70),4.074(2.41),4.091(3.07),4.108(2.52),4.122(1.67),4.136(1.63),4.150(1.26),4.166(1.44),4.180(1.37),4.195(2.37),4.210(1.52),4.224(1.22),4.238(1.19),5.023(6.78),5.034(8.93),5.045(5.93),5.087(11.19),5.110(8.48),5.120(9.63),5.151(1.78),5.161(3.00),5.260(1.96),5.270(2.15),5.285(2.07),5.296(2.07),5.329(1.67),5.337(1.74),5.350(1.81),5.384(2.52),5.407(2.04),5.417(2.19),5.430(2.11),5.440(1.37),5.457(1.74),5.471(1.67),5.479(1.70),5.491(1.85),7.554(3.15),7.566(6.74),7.576(7.70),7.588(3.63),8.167(0.89),8.569(11.81),8.581(11.26).
實例261 (5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：72.2mg溶於3ml乙腈與2ml乙醇(溫熱)；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出31.3mg對映異構物1，隨後洗提出31.2mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.08min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiraltek® IB，3μm，50 x 4.6mm；Laufmittel：i-Hexan/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.73),-0.008(16.00),0.008(12.80),0.146(1.73),0.852(0.61),1.234(1.30),2.138(0.78),2.153(0.78),2.173(1.56),2.185(1.38),2.204(1.47),2.219(3.03),2.229(2.94),2.238(2.94),2.291(2.42),2.327(3.29),2.366(2.68),2.523(6.66),2.665(1.73),2.670(2.25),2.674(1.64),2.699(1.82),2.710(3.89),2.729(2.42),2.740(3.63),2.752(1.64),2.769(3.03),2.781(2.25),2.898(1.64),2.986(3.98),2.997(2.85),3.025(3.03),3.037(2.51),3.502(1.56),3.535(2.25),3.545(1.99),3.587(1.73),3.650(1.30),3.663(1.12),3.682(0.86),3.707(2.08),3.719(1.99),3.740(1.64),3.753(1.38), 3.780(0.86),3.814(0.69),3.872(1.73),3.891(1.64),4.046(0.95),4.059(1.30),4.090(1.30),4.108(1.21),4.137(0.86),4.195(1.47),4.210(0.86),4.224(0.78),4.239(0.69),5.022(4.15),5.034(5.62),5.045(3.72),5.087(7.18),5.110(5.36),5.120(6.49),5.152(1.04),5.161(1.99),5.270(1.47),5.297(1.30),5.329(0.95),5.351(1.04),5.383(1.47),5.417(1.30),5.429(1.30),5.440(0.78),5.470(1.04),7.554(1.73),7.566(4.06),7.576(4.93),7.589(2.25),8.569(7.26),8.581(7.26).
實例262 (5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：72.2mg溶於3ml乙腈與2ml乙醇(溫熱)；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralpak® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出31.3mg對映異構物1，隨後洗提出31.2mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=4.11min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiraltek® IB 3μm，50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.71),0.008(15.86), 0.147(1.71),0.853(0.96),1.234(2.39),2.138(1.78),2.153(1.78),2.173(3.49),2.189(3.21),2.204(3.42),2.221(6.97),2.229(6.63),2.239(6.50),2.293(5.40),2.327(5.40),2.366(2.80),2.519(10.60),2.523(8.27),2.670(2.53),2.700(3.56),2.711(4.79),2.730(5.06),2.741(7.52),2.751(3.76),2.769(6.02),2.781(4.51),2.915(3.42),2.986(8.62),2.997(6.22),3.026(6.56),3.038(5.20),3.502(3.28),3.526(2.67),3.536(4.85),3.546(4.03),3.556(3.01),3.590(3.69),3.650(2.53),3.664(2.46),3.684(1.98),3.707(4.51),3.720(4.44),3.740(3.35),3.753(3.01),3.767(1.98),3.780(1.85),3.802(1.37),3.814(1.44),3.870(3.69),3.892(3.56),4.048(1.85),4.061(2.67),4.075(1.71),4.091(3.01),4.109(2.53),4.122(1.71),4.137(1.78),4.151(1.50),4.166(1.71),4.180(1.64),4.195(3.08),4.210(1.98),4.223(1.50),4.239(1.57),5.023(9.23),5.035(12.51),5.045(8.41),5.087(15.52),5.110(11.56),5.120(13.81),5.152(2.39),5.161(4.31),5.261(2.60),5.271(2.94),5.298(2.87),5.329(2.12),5.350(2.39),5.384(3.35),5.408(2.67),5.418(2.94),5.430(2.80),5.441(1.71),5.457(2.19),5.480(2.26),5.492(2.32),7.555(3.83),7.566(9.37),7.577(10.87),7.589(5.20),8.569(16.00),8.581(15.93).
實例263 (5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物1；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(55.0mg,139μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(68.7mg,181μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。攪拌5 min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(21.0mg,167μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出10.5mg(16%理論值)非對映異構物混合物1(2種異構物)，隨後洗提出37mg(51%理論值)非對映異構物混合物2(2種異構物)。
非對映異構物混合物1，2種異構物：
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.70),-0.033(0.53),-0.022(0.95),-0.008(14.62),0.008(16.00),0.019(0.95),0.024(0.53),0.026(0.42),0.146(1.70),1.653(0.42),1.682(0.53),1.713(0.53),1.739(0.53),2.097(0.32),2.109(0.32),2.131(0.32),2.212(0.32),2.231(0.32),2.257(0.32),2.323(1.70),2.327(2.33),2.332(1.80),2.366(1.91),2.460(0.32),2.523(7.31),2.559(2.44),2.574(1.27),2.581(0.85),2.586(0.74),2.598(0.74),2.604(0.53),2.637(0.95),2.665(2.44),2.670(3.60),2.674(2.75),2.710(3.18),2.760(0.21),2.862(1.06),2.898(0.74),2.987(0.42),3.011(0.42),3.359(1.59),3.435(0.74),3.468(0.53),3.499(0.64),3.534(0.42),3.554(0.53),3.588(0.53),3.619(0.64),3.636(0.64),3.657(0.64),3.674(0.74),3.703(0.53),3.721(0.42),3.743(0.32),3.787(0.32),3.795(0.32),3.826(0.42),3.859(0.53),3.887(0.42),3.931(0.64),3.957(0.74),3.986(0.42),4.677(0.32),4.690(0.42),4.704(0.32),4.716(0.42),4.731(0.42),4.742(0.42),4.755(0.42),4.767(0.42),4.781(0.32),4.798(0.42),4.812(0.32),4.825(0.32),4.971(4.77),5.284(0.32),5.354(0.32),5.396(0.53),5.417(0.32),5.481(0.32),5.524(0.32),8.104(1.17),8.109(1.27),8.129(1.17),8.133(1.27),8.489(1.70).
實例264 (5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(55.0mg,139μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(68.7mg,181μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。攪拌5min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(21.0mg,167μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出10.5mg(16%理論值)非對映異構物混合物1(2種異構物)，隨後洗提出37mg(51%理論值)非對映異構物混合物2(2種異構物)。
非對映異構物混合物2，2種異構物：
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-1.950(1.23),-1.643(1.23),-1.565(0.92),-1.154(1.23),-0.149(5.54),-0.039(1.85),0.146(5.23),1.883(1.23),1.954(1.23),1.989(1.54),1.999(1.54),2.039(1.23),2.120(4.31),2.149(7.38),2.186(6.77),2.199(6.46),2.216(6.15),2.268(5.54),2.297(3.69),2.327(10.46),2.367(6.15),2.413(1.54),2.610(2.15),2.635(3.38),2.670(15.38),2.710(10.15),2.801(1.23),2.815(1.23),2.883(1.54),2.948(9.85),2.982(7.08),3.025(1.23),3.084(1.23),3.119(1.23),3.204(1.54),3.361(5.85),3.388(3.38),3.426(2.46),3.474(1.54),3.499(1.85),3.510(2.15),3.524(1.85),3.534(2.15),3.567(4.00),3.597(4.00),3.605(3.08),3.628(4.92),3.668(4.62),3.691(4.00),3.726(1.85),3.762(1.23),3.790(2.46),3.798(1.85),3.820(2.46),3.843(3.08),3.865(2.15), 3.887(2.15),3.919(1.85),3.976(2.77),3.996(3.08),4.019(2.77),4.049(1.85),4.076(1.54),4.904(2.46),4.931(5.85),4.970(16.00),4.995(3.69),5.017(9.54),5.056(6.15),5.265(3.08),5.303(1.23),5.355(2.15),5.398(3.69),5.490(2.46),5.522(1.54),7.947(0.92),8.103(10.15),8.107(10.77),8.127(9.85),8.131(10.77),8.201(1.23),8.214(1.54),8.483(15.08),8.698(0.92),8.965(1.23),10.344(1.23),11.406(0.92),12.388(1.23),12.839(0.92),12.989(1.23),13.493(1.23),15.243(0.92),16.225(0.92).
實例265 (5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物2，2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：37mg溶於2ml正庚烷與2ml乙醇；注射體積：0.9ml；管柱：Daicel Chiralpak® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度50℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出14.3mg異構物1，隨後洗提出15.1mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=6.52min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IC 5μm，250 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.56),-0.008(16.00), 0.008(15.94),0.146(1.50),1.235(0.88),1.971(0.50),2.115(1.50),2.151(2.88),2.185(2.25),2.200(2.12),2.216(1.94),2.231(1.94),2.267(3.25),2.296(2.00),2.327(2.37),2.366(0.69),2.669(3.75),2.678(3.44),2.692(1.62),2.710(2.25),2.948(4.63),2.982(3.75),3.362(1.75),3.390(1.62),3.426(1.25),3.497(0.81),3.523(1.19),3.648(1.81),3.667(2.63),3.692(2.94),3.721(1.25),3.784(0.69),3.818(1.75),3.845(2.25),3.868(1.25),3.916(1.37),3.952(0.75),3.976(1.19),4.009(0.69),4.906(1.75),4.922(3.25),4.966(8.44),5.021(4.12),5.060(1.88),5.266(1.56),5.394(2.37),5.525(1.12),8.102(4.75),8.107(4.81),8.126(4.81),8.131(4.94),8.483(6.12).
實例266 (5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(55.0mg,139μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HBTU(68.7mg,181μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。攪拌5min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(24.0mg,167μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，稍後洗提出23.9mg(35%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.73),-0.031(0.56),-0.008(16.00),0.008(13.67),0.146(1.63),2.073(0.42),2.145(0.47),2.161(0.47),2.193(1.17),2.256(0.84),2.295(0.56),2.322(1.45),2.327(1.96),2.332(1.45),2.366(0.56),2.439(0.42),2.648(0.42),2.665(1.77),2.669(2.33),2.684(1.21),2.695(0.65),2.710(0.84),2.728(0.56),2.942(1.77),2.976(1.17),2.988(0.75),3.491(0.37),3.527(0.61),3.535(0.56),3.578(0.61),3.640(0.37),3.653(0.33),3.698(0.56),3.709(0.51),3.729(0.42),3.746(0.37),3.851(0.42),3.870(0.51),3.888(0.51),3.897(0.47),4.058(0.37),4.088(0.47),4.102(0.33),4.201(0.47),4.933(0.89),4.971(2.47),4.993(1.77),5.008(1.21),5.024(1.40),5.028(1.35),5.047(0.47),5.064(0.56),5.267(0.42),5.288(0.47),5.342(0.37),5.382(0.56),5.394(0.47),5.403(0.42),5.426(0.37),5.454(0.33),5.486(0.37),8.103(1.40),8.107(1.49),8.126(1.49),8.131(1.45),8.477(2.19).
實例267 (5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：23.9mg溶於1.5ml正庚烷與2ml乙醇；注射體積：1.2ml；管柱：Daicel Chiralpak® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度 40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出8.6mg對映異構物1，隨後洗提出9.4mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.86min，e.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IE，3μm，50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.69),-0.008(16.00),0.008(14.89),0.146(1.85),2.128(0.41),2.144(0.82),2.162(0.82),2.193(2.14),2.259(1.40),2.294(0.99),2.323(1.48),2.327(2.18),2.332(1.60),2.366(1.07),2.651(0.70),2.674(2.71),2.683(2.14),2.696(1.07),2.711(1.69),2.941(3.08),2.976(2.06),2.988(1.32),3.488(0.58),3.530(0.95),3.577(0.95),3.641(0.70),3.653(0.58),3.673(0.58),3.697(0.99),3.712(0.99),3.732(0.78),3.746(0.66),3.759(0.45),3.773(0.45),3.837(0.58),3.852(0.78),3.867(0.95),3.911(0.70),3.916(0.70),4.044(0.49),4.056(0.70),4.072(0.53),4.087(0.82),4.104(0.58),4.117(0.45),4.133(0.45),4.170(0.45),4.201(0.78),4.216(0.49),4.231(0.41),4.933(1.69),4.972(4.36),4.977(3.78),4.993(3.13),5.008(2.06),5.024(2.34),5.028(2.39),5.052(0.82),5.064(1.11),5.067(1.03),5.263(0.74),5.292(0.70),5.384(0.95),5.394(0.86),5.414(0.78),5.422(0.66),5.454(0.49),5.474(0.70),5.484(0.66),8.103(2.67),8.108(2.80),8.127(2.76),8.132(2.76),8.477(4.40),8.481(4.40).
實例268 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(70.0mg,75%純度，139μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HBTU(68.7mg,181μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。攪拌5min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(24.0mg,167μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出12.6mg(19%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出9mg(14%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物1，消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.45),-0.020(0.85),-0.017(1.09),-0.008(12.36),0.008(16.00),0.146(1.58),1.642(1.27),1.670(1.39),1.703(1.27),1.735(1.03),2.323(1.27),2.327(1.76),2.332(1.39),2.366(1.21),2.523(5.52),2.558(2.48),2.564(2.12),2.572(1.76),2.665(1.58),2.669(2.12),2.674(1.64),2.697(1.45),2.710(1.52),2.730(2.00),2.737(2.24),2.769(2.61),2.901(2.18),2.940(1.58),2.996(1.03),3.016(1.09),3.509(0.85),3.521(0.97),3.555(1.15),3.564(1.21),3.572(0.85),3.608(0.85),3.642(0.85),3.655(1.03),3.700(1.03),3.713(1.03),3.735(0.97),3.748(1.21),3.783(0.91),3.797(0.97),3.809(0.97),3.830(1.09),3.844(0.97),3.864(1.03),3.895(0.91),3.910(0.85),3.951(0.79),4.114(0.91),4.130(1.45),4.144(0.97),4.160(1.45),4.174(1.03), 4.723(1.21),4.732(1.39),4.737(1.76),4.750(1.70),4.765(1.45),4.773(1.03),4.923(7.94),4.952(1.45),5.248(0.91),5.261(0.85),5.276(0.85),5.287(0.73),5.322(0.73),5.342(0.91),5.354(0.85),5.364(0.91),5.371(0.97),5.383(0.97),5.392(0.97),5.406(0.91),5.415(0.79),5.465(0.79),5.472(0.85),7.796(3.33),7.801(3.64),8.425(0.73),8.446(2.61),8.453(4.12),8.458(3.15),8.576(3.88),8.581(3.45),9.265(3.45).
實例269 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物2，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(70.0mg,75%純度，139μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HBTU(68.7mg,181μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。攪拌5min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(24.0mg,167μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用10%檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。分離後，先洗提出12.6mg(19%理論值)非對映異構物1(消旋物)，隨後洗提出9mg(14%理論值)非對映異構物2(消旋物)。
非對映異構物2，消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.95),-0.008(16.00),0.008(14.42),0.146(1.86),2.166(1.21),2.182(1.16),2.197(1.44),2.208(2.27),2.218(2.69),2.228(2.13),2.241(1.11),2.277(1.95),2.312(1.16),2.323(1.90),2.327(2.64),2.332(1.90),2.366(1.81),2.523(5.43),2.665(2.04),2.670(2.64),2.674(1.95),2.693(1.44),2.703(1.21),2.710(2.09),2.723(1.95),2.733(2.97),2.743(1.44),2.762(2.37),2.772(1.81),2.889(1.30),2.904(1.25),2.977(3.11),2.988(2.27),3.016(2.27),3.027(1.81),3.500(1.02),3.533(1.58),3.542(1.44),3.552(1.25),3.563(0.74),3.578(1.07),3.586(1.58),3.596(0.97),3.646(0.97),3.660(0.79),3.678(0.79),3.695(0.79),3.703(1.44),3.718(1.53),3.738(1.07),3.752(1.07),3.766(0.79),3.780(0.74),3.800(0.65),3.847(0.83),3.866(1.34),3.895(1.34),3.930(0.70),4.043(0.74),4.057(0.93),4.071(0.65),4.087(1.11),4.104(0.97),4.119(0.70),4.134(0.70),4.157(0.70),4.173(0.74),4.201(1.21),4.230(0.70),4.911(0.74),4.952(13.22),5.007(3.06),5.020(4.31),5.273(1.02),5.296(1.07),5.328(0.65),5.351(0.74),5.386(1.30),5.397(1.16),5.407(1.02),5.418(1.07),5.427(1.07),5.439(0.65),5.458(0.83),5.480(0.83),5.490(0.93),7.750(1.81),7.763(4.50),8.425(7.14),8.429(4.73),8.570(4.87).
實例270 (5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
於氬氣下：取5-{[(3RS,4RS)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(23.0 mg,46.4μmol)與活性碳載鈀(50.0mg,10%鈀)懸浮於乙醇(5.0ml)中，混合物於室溫與氫氣壓(1atm)下攪拌隔夜。反應混合物通過寅氏鹽(Celite)過濾。取濾液濃縮，及殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到10.6mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.36),-0.008(12.38),0.008(12.98),0.146(1.36),1.724(0.83),1.755(1.81),1.781(1.89),1.807(0.83),2.067(1.81),2.084(2.34),2.120(1.66),2.167(3.40),2.229(0.83),2.323(2.11),2.327(2.87),2.332(2.19),2.366(1.36),2.665(2.04),2.669(2.72),2.674(2.26),2.710(1.36),3.477(0.98),3.486(0.91),3.498(0.83),3.511(1.58),3.520(1.74),3.532(1.96),3.541(1.21),3.567(1.43),3.574(1.43),3.632(1.06),3.645(1.21),3.666(0.75),3.690(1.43),3.704(1.89),3.726(1.51),3.736(1.58),3.757(1.66),3.771(1.36),3.794(1.06),3.804(0.98),3.840(0.53),3.873(1.06),3.892(0.60),3.909(0.91),3.935(1.06),3.949(1.21),3.964(0.91),3.986(1.21),4.000(1.06),4.015(0.68),4.028(0.60),4.104(1.81),4.136(1.51),4.152(1.13),4.166(0.91),4.179(1.21),4.191(0.98),4.205(0.83),4.220(0.68),4.892(3.92),4.901(4.91),5.065(2.11),5.106(10.57),5.120(5.81),5.126(6.34),5.167(1.43),5.257(1.28),5.270(1.28),5.280(1.43),5.289(1.28),5.300(0.75),5.318(0.91),5.335(1.06),5.346(0.98),5.357(1.06),5.370(1.06),5.381(1.43),5.393(1.43),5.402(1.21),5.412(1.28),5.421(1.13),5.433(0.83),5.447(0.91),5.455(0.91),5.464(0.91),5.479(0.98),5.486(1.06),5.500(0.83),7.922(16.00),7.941(1.28),8.634(7.09).
實例271 (5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
於氬氣下：取5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(165mg,346μmol)與活性碳載鈀(50.0mg,10%鈀)懸浮於乙醇(29ml)中，於室溫與氫氣壓(1atm)下攪拌隔夜。反應混合物通過寅氏鹽(Celite)過濾。取濾液濃縮，及殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到21.3mg(74%理論值)標題化合物。
非對映異構物混合物(4種異構物)：
LC-MS(方法3)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.89),-0.034(0.38),-0.009(16.00),0.007(15.87),0.146(2.02),1.742(0.63),1.772(0.76),1.799(0.63),1.827(0.50),2.078(1.51),2.104(1.76),2.152(1.39),2.178(1.76),2.222(1.26),2.251(0.76),2.322(3.15),2.327(4.16),2.331(3.02),2.365(2.39),2.522(10.20),2.587(0.88),2.639(0.50),2.664(3.28),2.669(4.54),2.674(3.28),2.700(0.38),2.709(2.27),2.731(0.50),2.890(0.50),3.366(1.51),3.384(1.39),3.396(0.88),3.412(1.01),3.424(0.50),3.439(0.38),3.467(0.50),3.520(0.76),3.535(1.26),3.559(1.01),3.588(0.88),3.609(1.64),3.629(1.13),3.656(1.01),3.676(0.76),3.737(0.76),3.757(0.76),3.779(0.88),3.804(0.50),3.869(0.88),3.926(0.50),3.948(0.63),3.964(0.63),4.022(0.50),4.053(0.63),4.091(1.01),4.097(1.01),4.778(0.50),4.791(0.63),4.837(0.63),4.846(0.63),4.921(0.76),4.933(0.76),4.956(0.88),5.059(0.63),5.069(0.50),5.099(2.52),5.110(3.02),5.122(4.28),5.162(0.88),5.268(0.88),5.355(0.50),5.402(0.88),5.490(0.63),7.897(0.50), 7.921(9.57),7.941(0.63),8.635(3.78).
實例272 (5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：93mg溶於3ml乙醇與3ml正庚烷；注射體積：0.58ml；管柱：Daicel Chiralpak® IA 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇60：40；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出46mg異構物1，隨後洗提出32.7mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.95min，d.e.=98.4%[管柱：Daicel Chiralpak® IA,3μm，50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.71),-0.008(6.13),0.008(5.87),0.146(0.71),1.806(1.01),1.827(1.52),1.850(1.06),2.078(2.58),2.095(2.28),2.105(3.14),2.142(2.03),2.152(1.92),2.177(1.77),2.192(1.52),2.223(2.38),2.248(1.47),2.274(1.32),2.327(1.77),2.332(1.32),2.367(1.37),2.665(1.16),2.670(1.57),2.674(1.16),2.710(1.27),3.342(1.42),3.360(0.71),3.370(0.81),3.379(0.91),3.406(0.86),3.415(0.81),3.468(0.66),3.475(0.71), 3.504(0.81),3.514(0.81),3.633(2.94),3.651(2.18),3.676(1.57),3.699(1.22),3.736(2.03),3.761(1.92),3.781(1.57),3.806(1.16),3.869(2.38),4.089(1.37),4.099(1.37),4.780(1.42),4.791(1.57),4.838(2.18),4.848(1.82),5.059(1.87),5.100(7.90),5.123(5.77),5.164(1.42),5.268(1.42),5.399(1.62),5.520(0.91),7.921(16.00),7.941(0.96),8.637(7.04).
實例273 (5RS,8RS)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
於氬氣下，取2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(50.0mg,62%純度，67.1μmol)與活性碳載鈀(10.0mg,10%鈀)懸浮於乙醇(5.0ml)中，於室溫與氫氣壓(1atm)下攪拌一個週末。反應混合物通過寅氏鹽(Celite)過濾。取濾液濃縮，及殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到0.5mg(1.7%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.33),-0.009(5.54),-0.007(16.00),0.007(11.08),0.117(1.28),1.330(0.87),1.343(0.82),1.768(1.90),1.796(2.56),1.815(1.79),1.823(2.10),1.856(2.36),1.880(2.10),1.901(0.77),2.010(2.82),2.019(3.54),2.027(3.85),2.037(5.03),2.050(6.10),2.072(4.97),2.081(4.26),2.101(3.49),2.121(4.51),2.152(9.44),2.164(5.90),2.182(4.36),2.230(3.18),2.258(2.36),2.271(2.31),2.354(1.18),2.358(2.31),2.361(3.08), 2.365(2.21),2.369(1.08),2.518(5.38),2.522(3.79),2.628(1.03),2.631(2.15),2.635(2.97),2.639(2.10),2.643(0.87),3.348(6.56),3.358(4.92),3.371(3.74),3.380(3.13),3.390(2.36),3.411(1.74),3.418(1.69),3.461(1.18),3.468(1.23),3.488(1.95),3.495(1.74),3.516(1.90),3.522(1.95),3.543(4.67),3.563(4.87),3.577(3.03),3.585(3.28),3.590(3.18),3.598(5.03),3.615(1.23),3.633(3.79),3.650(3.95),3.656(2.97),3.670(2.92),3.686(2.72),3.711(1.33),3.738(2.62),3.746(1.54),3.756(3.38),3.764(2.05),3.772(2.05),3.783(1.38),3.789(1.33),3.812(1.59),3.837(0.77),3.861(3.33),3.936(1.59),3.954(2.87),3.972(2.51),3.994(1.28),4.015(1.44),4.041(1.74),4.079(3.95),4.772(2.00),4.776(2.26),4.785(2.36),4.825(2.62),4.830(3.33),4.838(2.72),4.842(2.51),4.896(2.51),4.900(2.97),4.908(2.82),4.912(2.62),4.936(2.51),4.943(3.85),4.953(2.62),4.965(3.90),4.970(8.05),4.973(7.33),4.997(5.59),5.001(11.64),5.005(10.67),5.114(4.26),5.118(7.54),5.122(6.82),5.127(7.74),5.131(4.36),5.146(2.87),5.149(4.97),5.154(4.46),5.159(5.13),5.163(2.77),5.279(3.13),5.285(2.97),5.368(2.05),5.385(3.23),5.393(3.44),5.474(1.85),5.507(1.33),7.422(6.10),7.431(11.08),7.439(12.26),7.448(12.77),7.457(7.08),7.711(8.15),7.713(6.41),7.729(12.10),7.733(6.97),7.748(7.23),8.360(8.05),8.363(13.28),8.369(8.67),8.372(12.87),8.524(5.03).
實例274 (5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
於氬氣下：取2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(95.0mg,47%純度，93.1μmol)與活性碳載鈀(10.0mg,10%鈀)懸浮於乙醇(5.0ml)中，於室溫與氫氣壓(1atm)下攪拌隔夜。反應混合物通過寅氏鹽(Celite)過濾。取濾液濃縮，及殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到17mg(41%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.00),1.747(1.83),1.780(4.50),1.808(5.17),1.839(2.50),2.024(4.67),2.034(5.67),2.049(5.67),2.067(4.67),2.094(2.83),2.133(9.50),2.141(9.33),2.327(6.00),2.366(3.83),2.669(6.17),2.710(3.67),3.471(3.00),3.480(2.83),3.493(2.67),3.504(4.67),3.515(5.50),3.525(5.33),3.534(3.67),3.559(4.17),3.567(4.50),3.626(2.83),3.641(3.33),3.660(2.17),3.674(2.67),3.686(4.17),3.698(4.83),3.720(4.83),3.731(4.50),3.751(5.17),3.765(3.83),3.785(3.33),3.798(3.17),3.855(2.67),3.867(3.00),3.904(2.33),3.933(2.83),3.947(3.00),3.962(2.00),3.983(3.50),3.997(3.17),4.011(2.00),4.026(1.83),4.087(4.83),4.094(4.83),4.102(5.00),4.134(3.67),4.148(3.17),4.164(2.67),4.176(3.67),4.191(2.50),4.204(2.17),4.880(11.50),4.890(14.33),4.971(9.67),5.010(16.00),5.065(3.00),5.114(9.33),5.127(10.00),5.154(4.83),5.168(6.00),5.247(2.50),5.257(3.50),5.268(3.67),5.285(3.50),5.324(2.33),5.337(3.17),5.345(3.00),5.354(3.00),5.366(3.17),5.380(4.17),5.392(4.17),5.403(3.67),5.415(3.67),5.425(2.83),5.443(2.33),5.451(2.33),5.463(2.83),5.475(3.17),5.486(2.83),5.502(2.00),7.419(5.67),7.429(10.67),7.440(12.17),7.450(12.83),7.461(7.00),7.706(8.50),7.731(13.17),7.753(7.83),8.360(13.00),8.371(12.83).
實例275 (5S,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(150mg,363μmol)至室溫下之二氯甲烷(1.5ml)中。隨後，於0℃下滴加四氟氫硼酸鹽(乙醚加合物)(55μl,400μmol)，反應混合物於0℃下攪拌30min及於室溫下60min。反應混合物濃縮及於高度真空下乾燥隔夜。殘質溶於乙腈(600μl)中，於室溫下慢慢滴加含(S,S-(2-({(S)-2-[(S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-2-基]吡咯啶-1-基}甲基)吡啶)(雙-乙腈)六氟銻酸鐵(II)(16.9mg,18.1μmol)與乙酸(10μl,180μmol)之乙腈(0.36ml)溶液。隨後，於室溫下，慢慢滴加含過氧化氫(27μl，50%水溶液，440μmol)之乙腈(3.3ml)溶液，混合物攪拌10min。再次滴加含過氧化氫(27μl，50%重量比之水溶液，440μmol)之乙腈(3.3ml)溶液，混合物再攪拌10分鐘。再次滴加含過氧化氫(27μl，50%重量比之水溶液，440μmol)之乙腈(3.3ml)溶液，混合物於室溫下再攪拌40分鐘。反應混合物與1N氫氧化鈉水溶液混合，於室溫下激烈攪拌20min。混合物再次使用1N氫氧化鈉水溶液稀釋，水相使用二氯甲烷萃取。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法11)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到15.0mg(9%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.25),-0.008(16.00),0.008(8.87),0.015(0.77),0.018(0.60),0.025(0.32),0.146(1.17),1.728(0.85),1.740(1.01),1.751(1.41),1.765(1.49),1.778(1.61),1.800(0.97),1.818(1.17),1.852(0.77),1.884(0.36),1.912(0.52),1.948(0.60),1.999(0.40),2.021(0.36), 2.037(0.24),2.105(1.49),2.224(0.60),2.265(0.85),2.323(1.25),2.327(1.53),2.331(1.21),2.366(2.10),2.389(0.97),2.405(1.01),2.425(0.77),2.523(7.70),2.525(6.85),2.558(1.21),2.561(0.77),2.564(0.69),2.566(0.64),2.569(0.56),2.572(0.56),2.576(0.52),2.582(0.40),2.587(0.28),2.594(0.28),2.598(0.28),2.612(0.24),2.651(0.28),2.665(1.29),2.669(1.69),2.673(1.17),2.709(1.69),3.238(0.28),3.361(0.69),3.373(0.40),3.386(0.64),3.397(0.48),3.419(0.32),3.457(0.36),3.484(0.48),3.494(0.52),3.508(0.28),3.516(0.32),3.620(0.85),3.629(1.29),3.636(1.37),3.643(1.45),3.649(1.37),3.667(1.25),3.690(0.85),3.711(0.64),3.730(1.33),3.755(1.21),3.769(0.97),3.776(1.01),3.796(0.60),3.834(0.32),3.861(1.21),4.475(0.36),4.487(0.69),4.501(0.64),4.510(0.77),4.527(2.02),4.538(1.93),4.547(0.77),4.599(0.36),4.610(0.44),4.624(0.24),4.655(0.36),4.670(0.64),4.682(0.40),4.751(0.77),4.762(0.69),4.801(0.89),4.806(0.93),4.817(0.93),5.044(3.83),5.060(5.96),5.101(0.24),5.258(0.93),5.389(1.21),5.513(0.64),5.772(2.66),5.783(3.51),5.796(1.41),7.896(0.60),7.920(7.58),8.650(2.66),8.663(1.37).
替代方法：
取(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(400mg,968μmol)與硫酸鈰(IV)(1.29g,3.87mmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(1.3ml)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(1.3ml,24mmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。懸浮液過濾，及濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到270mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
實例276 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S,8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)(200mg,70%純度，326μmol)至室溫下之THF(4.8ml)中。隨後，添加3,3,3-三乙基-1-(甲氧基羰基)二氮雜硫雜環己烷-3-鎓-1-鹽2,2-二氧化物(233mg,978μmol)，混合物於90℃之微波中攪拌45min。再次添加3,3,3-三乙基-1-(甲氧基羰基)二氮雜硫雜環己烷-3-鎓-1-鹽2,2-二氧化物(78mg,326μmol)，混合物於90℃之微波中再攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗提液：乙腈/水，含0.1%甲酸梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到9.60mg(7%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=412[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80),-0.032(0.48),-0.027(0.60),-0.024(0.72),-0.019(0.96),-0.016(1.20),-0.009(16.00),0.007(15.52),0.018(0.96),0.022(0.60),0.027(0.60),0.146(1.80),2.091(0.60),2.116(0.72),2.125(0.72),2.165(0.48),2.239(0.48),2.270(0.60),2.322(2.77),2.327(3.85),2.332(2.77),2.366(3.85),2.394(0.36),2.414(0.36),2.420(0.36),2.434(0.48),2.440(0.48),2.447(0.60),2.451(0.60),2.521(8.66),2.523(8.54),2.526(6.50),2.557(3.61),2.560(2.65),2.562(2.17),2.564(1.80),2.567(1.80),2.569(1.56),2.572(1.32),2.574(1.32),2.577(1.20),2.579(1.20),2.582(0.84),2.584(0.84),2.586(1.08),2.589(0.84),2.601(0.84),2.606(0.96),2.621(0.84),2.628(0.60),2.648(0.48),2.653(0.48),2.665(3.25),2.669(4.33),2.674(3.13),2.709(4.33),2.725(0.60),2.747(0.48),2.753(0.84),2.770(0.60),2.913(0.36), 2.943(0.36),2.978(0.60),2.994(0.60),3.008(0.72),3.032(0.48),3.047(0.36),3.055(0.48),3.208(0.36),3.220(0.36),3.246(0.72),3.255(0.72),3.357(0.72),3.372(0.60),3.423(0.48),3.470(0.72),3.496(0.84),3.637(1.08),3.661(0.96),3.688(0.60),3.728(0.96),3.774(0.96),3.847(0.96),4.949(0.60),4.970(0.72),5.004(1.20),5.024(0.96),5.080(6.02),5.259(0.60),5.390(0.84),5.511(0.48),6.248(0.84),6.262(0.96),6.278(0.60),6.307(1.68),6.315(1.80),6.334(0.84),6.340(0.84),7.922(7.58),8.559(0.36),8.664(2.41),17.706(0.36).
實例278 (5S)-8,8-二氟-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮(異構物1)(33.5mg,62%純度，48.6μmol)至氬氣與室溫下之二氯甲烷(5.0ml)中。隨後，添加二乙基胺基硫三氟化物(19μl,150μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。反應混合物與水及飽和碳酸氫鈉水溶液混合。水相使用二氯甲烷萃取4次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到7.10mg(31%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80),-0.008(15.78),0.008(16.00),0.027(0.58),0.146(1.66),1.096(1.30),1.113(3.17),1.131(1.51), 2.119(0.94),2.148(1.37),2.169(1.01),2.177(0.94),2.237(1.15),2.284(2.02),2.323(3.24),2.327(3.68),2.332(3.10),2.352(1.73),2.366(3.17),2.381(1.37),2.407(0.94),2.435(1.30),2.446(1.08),2.523(6.92),2.568(0.58),2.591(0.58),2.665(1.95),2.670(2.67),2.674(1.95),2.710(2.31),3.184(0.58),3.201(0.65),3.243(0.72),3.346(1.51),3.357(1.08),3.375(0.65),3.395(0.65),3.420(0.58),3.428(0.58),3.518(0.58),3.527(0.65),3.614(0.58),3.655(1.59),3.679(1.66),3.707(1.15),3.758(0.94),3.780(1.37),3.801(1.15),3.825(0.79),3.890(1.51),4.864(0.72),4.878(1.15),4.940(1.51),5.172(9.87),5.277(1.08),5.407(1.15),5.531(0.58),7.946(14.49),7.949(9.37),8.677(4.25).
實例279 (5S,8RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(15.2mg,38.8μmol)與硫酸鈰(IV)(51.6mg,155μmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(52μl)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(52μl,970μmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。再次添加硫酸鈰(IV)(25.8mg,77.6μmol)，混合物再次於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。抽吸濾出固體，濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到7.10mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.48min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.443(2.53),1.446(2.51),1.727(1.43),1.743(2.23),1.749(2.12),1.757(2.29),1.791(1.45),1.796(1.26),1.811(2.25),1.829(1.28),1.854(1.39),1.907(2.21),1.937(0.93),1.996(0.93),2.012(1.02),2.071(0.87),2.085(1.04),2.103(2.12),2.108(2.12),2.132(1.99),2.156(1.21),2.235(1.28),2.266(1.28),2.383(2.38),2.612(1.34),3.300(15.81),3.310(16.00),3.377(2.90),3.400(2.40),3.423(1.52),3.442(1.30),3.448(1.39),3.465(1.54),3.471(1.45),3.488(1.04),3.626(1.56),3.644(3.44),3.655(2.51),3.662(2.68),3.686(1.65),3.707(1.97),3.725(1.60),3.733(1.52),3.751(1.80),3.766(1.08),3.784(1.95),3.803(1.19),3.830(1.15),3.847(2.25),4.502(1.39),4.537(3.66),4.611(1.00),4.659(0.82),4.669(1.34),4.677(0.89),4.749(1.21),4.757(1.19),4.803(1.34),4.806(1.39),4.813(1.52),4.947(6.52),4.964(10.72),5.280(1.80),5.367(1.75),5.403(1.19),5.490(1.21),5.783(1.47),7.763(3.66),7.782(2.77),8.355(1.36),8.431(4.78),8.446(3.55),8.569(7.77),8.572(7.90).
實例280 (5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物，2種異構物)
先添加(5RS,6RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(96.0mg,224μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(111mg,291μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,670μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(33.8mg,269μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到72.0mg(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.82),-0.008(16.00),0.008(13.07),0.146(1.70),2.043(1.47),2.248(0.64),2.328(2.23),2.366(2.34),2.523(6.33),2.670(2.81),2.710(2.81),2.782(1.17),2.823(0.70),3.513(0.70),3.538(1.41),3.619(0.70),3.668(0.94),3.768(0.76),4.135(0.70),4.840(0.82),4.855(0.76),4.898(1.11),4.909(1.05),4.942(0.88),4.951(0.82),4.972(1.00),4.986(0.88),5.082(4.10),5.097(3.81),5.278(0.76),5.412(0.88),7.546(0.88),7.558(1.88),7.573(1.70),7.587(1.11),8.572(3.52),8.584(3.40).
實例281 (5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：68mg溶於6ml乙腈/乙醇(2：1)；注射體積：0.4ml；管柱：Daicel Chiralcel® OD-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇70：30；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出26.8mg異構物1，隨後洗提出27.2mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=10.33min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® OD-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇90：10；流速：1ml/min；UV檢 測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(0.91),-0.007(10.14),0.006(7.74),0.117(0.91),0.845(0.57),1.234(1.37),1.961(2.73),1.978(2.79),1.989(2.33),2.036(3.36),2.047(6.89),2.062(6.89),2.073(3.93),2.095(2.11),2.133(2.96),2.159(2.28),2.265(1.82),2.290(1.88),2.361(2.39),2.365(1.71),2.518(5.98),2.522(4.56),2.631(3.87),2.635(3.13),2.649(2.16),2.665(3.42),2.681(2.51),2.703(1.54),2.716(2.22),2.769(1.71),2.785(3.30),2.797(4.61),2.820(2.22),2.831(2.79),3.331(3.70),3.345(2.68),3.394(1.77),3.415(1.77),3.423(2.05),3.465(1.77),3.471(2.16),3.492(3.59),3.500(3.76),3.509(2.51),3.649(3.07),3.667(4.84),3.679(4.38),3.704(2.51),3.724(5.24),3.742(3.07),3.755(2.05),3.785(1.71),3.806(2.73),3.820(2.79),3.840(1.31),4.018(1.37),4.042(1.31),4.092(1.20),4.110(1.14),4.840(6.32),4.853(6.32),4.899(9.00),4.907(8.71),5.034(1.77),5.054(2.28),5.067(8.54),5.082(10.65),5.087(13.04),5.098(12.19),5.115(1.82),5.132(1.94),5.293(2.96),5.399(3.02),5.521(1.99),5.946(0.51),7.549(3.87),7.559(7.12),7.569(4.21),7.575(3.25),7.585(5.41),7.596(2.73),8.572(16.00),8.582(15.43).
實例282 (5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(50.0mg,122μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(60.0mg, 158μmol)與N,N-二異丙基乙胺(64μl,360μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(18.3mg,146μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.4mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64),-0.008(5.30),0.008(4.77),0.146(0.64),1.038(0.42),1.055(0.95),1.073(0.53),1.944(1.80),1.964(1.80),1.978(1.48),2.003(1.80),2.026(2.23),2.041(2.75),2.055(2.23),2.073(5.93),2.110(2.23),2.144(1.38),2.244(1.27),2.286(1.27),2.323(1.80),2.327(2.44),2.366(1.70),2.523(5.93),2.575(1.06),2.620(1.91),2.665(2.86),2.670(3.18),2.674(2.65),2.690(0.95),2.710(2.01),2.736(2.75),2.779(1.48),3.347(2.65),3.358(2.01),3.376(2.01),3.405(1.70),3.467(1.17),3.502(1.38),3.530(3.07),3.567(1.17),3.607(2.12),3.652(1.48),3.669(1.91),3.689(1.80),3.714(1.59),3.733(1.38),3.775(0.95),3.803(0.85),3.819(0.95),3.845(0.42),4.004(0.53),4.038(0.42),4.089(1.06),4.122(1.59),4.146(1.80),4.170(0.74),4.816(2.01),4.831(1.91),4.862(2.54),4.871(2.54),4.882(2.23),4.891(2.01),4.930(2.44),4.944(2.33),4.981(1.80),4.987(1.06),5.021(10.91),5.026(16.00),5.045(6.46),5.067(0.74),5.085(1.59),5.279(1.70),5.409(2.01),5.509(0.85),5.945(0.42),8.254(8.26),8.259(8.90),8.558(6.15),8.560(6.78),8.563(6.68).
實例283 (5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,7RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：43mg溶於5ml乙腈/異丙醇(3：2)；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralcel® OD-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出19.2mg異構物1，隨後洗提出18.3mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=3.97min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® ID-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.20),-0.008(14.40),0.008(9.18),0.146(1.16),1.234(0.96),1.909(0.80),1.922(1.36),1.944(1.80),1.957(1.28),2.026(2.85),2.041(3.45),2.055(2.45),2.078(1.88),2.112(2.41),2.147(1.80),2.254(1.28),2.288(1.20),2.327(1.72),2.366(1.44),2.524(7.14),2.576(1.48),2.602(1.72),2.620(1.88),2.670(2.57),2.674(2.73),2.710(1.92),2.745(2.85),2.758(1.84),2.788(1.60),3.404(1.76),3.473(2.25),3.501(1.96),3.509(2.01),3.656(2.81),3.668(3.05),3.690(3.53),3.714(2.93),3.733(2.09),3.749(2.09),3.776(1.16),3.802(1.76),3.820(1.76),3.844(0.88),4.005(0.92),4.036(0.76),4.099(0.88),4.122(0.80),4.816(3.61),4.831(3.61),4.861(4.77),4.871(4.61),4.981(3.09),5.020(16.00),5.027(8.82),5.046(8.82),5.067(1.08),5.085(2.49),5.277(1.80),5.408(2.29),5.529(1.36),8.254(6.50),8.259(6.74),8.557(6.14),8.562(7.06),8.566(4.81).
實例284 (5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(54.0mg,132μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(64.9mg,171μmol)與N,N-二異丙基乙胺(69μl,390μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(19.8mg,158μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到51.4mg(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
實例285 (5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：200mg溶於5ml乙腈/異丙醇(1：1)；注射體積：0.15ml；管柱：Daicel Chiralcel® IB 5μm，250 x 30mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：60ml/min；溫度28℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出69.8mg異構物1，隨後洗提出71.7mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.79min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.40),-0.008(16.00),0.008(9.77),0.146(1.40),2.052(1.18),2.327(2.15),2.366(1.93),2.669(2.36),2.710(2.15),2.781(0.75),3.509(0.64),3.666(1.07),4.831(0.97),4.847(0.97),4.889(1.29),4.899(1.29),5.018(2.36),5.035(4.08),5.278(0.64),5.405(0.75),7.919(7.30),8.643(1.83).
實例286 (5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：200mg溶於5ml乙腈/異丙醇(1：1)；注射體積：0.15ml；管柱：Daicel Chiralcel® IB 5μm，250 x 30mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：60ml/min；溫度28℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出69.8mg異構物1，隨後洗提出71.7mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.10min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/異丙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.85),-0.008(16.00),0.008(14.32),0.146(1.85),1.967(1.18),2.028(2.36),2.044(2.02),2.327(3.03),2.366(2.36),2.524(6.74),2.587(0.84),2.669(3.87),2.710(3.03),2.767(1.85),3.376(2.19),3.394(2.02),3.422(1.35),3.535(3.54),3.561(1.68),3.589(1.52),3.607(1.68),3.766(0.67),4.099(0.84),4.121(1.18),4.145(1.68),4.187(0.67),4.930(2.36),4.939(2.36),4.963(2.86),4.977(2.69),5.024(8.76),5.036(4.72),5.280(1.01),5.383(1.01),5.413(1.01),5.514(1.01),7.918(15.16),7.921(16.00),8.644(4.04).
實例287 (5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(50.0mg,122μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(60.0mg,158μmol)與N,N-二異丙基乙胺(64μl,360μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(20.9mg,146μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到41.0mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.74),-0.008(16.00),0.008(14.26),0.146(1.74),1.937(1.09),2.021(2.29),2.073(2.61),2.328(3.16),2.366(3.16),2.603(1.31),2.625(1.52),2.669(4.03),2.710(3.48),2.740(2.29), 2.756(1.52),3.503(1.20),3.650(1.20),3.699(1.09),3.716(1.31),3.818(1.09),3.847(0.87),4.057(0.76),4.398(0.87),4.918(4.14),4.932(2.72),4.989(1.41),5.027(14.59),5.047(5.33),5.087(1.31),5.255(0.98),5.356(1.20),5.462(0.87),8.255(6.10),8.260(6.64),8.557(5.22).
實例288 (5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：40mg溶於3.5ml乙醇(於超音波槽中)；注射體積：0.80ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：乙醇+0.2%二乙基胺；流速：15ml/min；溫度55℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出19.5mg對映異構物1，隨後洗提出18.4mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=8.73min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® OX-H-3 250 x 4.6mm；洗提液：乙醇+0.2%二乙基胺；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.79),0.146(0.79),1.234(0.93),1.936(1.08),2.006(2.14),2.022(2.59),2.077(1.22),2.327(1.45),2.366(1.24),2.605(1.53),2.626(1.90),2.670(2.67),2.710(1.61),2.741(2.78),2.756(1.72),2.784(1.48),3.504(1.59),3.524(1.43),3.586(1.24),3.632(1.19),3.651(1.45), 3.699(1.27),3.717(1.48),3.732(1.40),3.783(0.90),3.830(1.24),3.848(0.95),3.901(0.85),4.102(0.85),4.396(1.00),4.918(5.32),4.933(3.09),4.989(1.22),5.027(16.00),5.047(5.71),5.086(1.22),5.264(1.19),5.355(1.48),5.447(1.06),8.255(6.88),8.260(7.17),8.559(6.72).
實例289 (5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(50.0mg,122μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(60.0mg,158μmol)與N,N-二異丙基乙胺(64μl,360μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(20.9mg,146μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到43.0mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.23),-0.008(10.09),0.008(9.95),0.146(1.15),1.939(1.51),1.957(2.16),1.973(2.52),1.991(2.31),2.008(1.59),2.073(4.40),2.328(2.16),2.366(2.52),2.387(1.51),2.416(1.80),2.436(1.73),2.457(1.66),2.573(2.81),2.591(2.45),2.609(2.38),2.638(2.31),2.655(3.10),2.670(3.75),2.710(2.16),2.745(2.81),2.791(1.51),3.406(2.16),3.554(1.66),3.571(3.24),3.588(3.82),3.607(1.59),3.640(0.86),3.675(3.03),3.694(2.16),3.707(2.88),3.720(2.23),3.740(1.73),3.768(1.01),3.801(2.59), 3.834(2.31),3.869(1.95),3.909(1.37),3.938(0.72),4.100(0.94),4.119(2.02),4.144(1.87),4.161(0.86),4.365(0.79),4.392(1.30),4.423(1.15),4.453(0.58),4.897(3.82),4.910(3.68),4.948(4.25),4.961(4.18),4.991(1.95),5.031(16.00),5.039(13.91),5.080(1.73),5.489(0.50),8.256(7.86),8.261(8.65),8.557(9.01),8.562(8.86).
實例290 (5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：42mg溶於3.5ml乙醇(於超音波槽中)；注射體積：0.80ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：乙醇+0.2%二乙基胺；流速：15ml/min；溫度55℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出17.9mg對映異構物1，隨後洗提出17.0mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=9.89min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® OZ-H-3 250 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇70：30+0.2%二乙基胺；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.99),0.008(16.00),0.146(2.21),1.235(1.40),1.955(2.06),1.974(2.36),1.991(2.36),2.007(1.84),2.057(2.21),2.327(3.24),2.366(3.61),2.573(2.80),2.594(2.29),2.610(2.29),2.637(2.29),2.669(4.87),2.710(3.17),2.742(2.58),3.407(2.14),3.571(3.32), 3.588(3.69),3.606(1.55),3.674(3.10),3.707(2.95),3.739(1.84),3.767(1.18),3.800(2.51),3.835(2.43),3.867(1.92),3.909(1.33),4.117(1.92),4.143(1.92),4.395(1.25),4.897(3.47),4.910(3.61),4.947(4.13),4.961(4.13),4.991(2.06),5.030(15.48),5.039(13.20),5.079(1.47),8.256(8.85),8.261(9.00),8.557(9.88),8.562(9.51).
實例291 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(50.0mg,127μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(62.5mg,165μmol)與N,N-二異丙基乙胺(66μl,380μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(21.8mg,152μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.0mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.28),-0.008(16.00),0.008(8.30),0.146(1.22),1.903(1.42),1.925(1.69),1.938(1.22),1.961(1.01),1.996(2.90),2.012(3.31),2.038(1.35),2.073(5.00),2.327(2.03),2.366(2.36),2.524(9.18),2.573(1.49),2.597(1.42),2.619(2.16),2.635(1.69),2.665(2.70),2.669(2.84),2.674(2.84),2.710(3.38),2.733(3.31),2.748(2.23),2.776(1.76),3.398(1.55),3.466(1.08),3.501(1.69),3.547(1.96),3.599(1.49),3.626(1.22), 3.648(1.69),3.662(1.69),3.696(1.62),3.713(1.42),3.736(1.55),3.758(1.01),3.771(1.01),3.789(1.15),3.802(1.22),3.824(1.62),3.839(1.42),3.854(1.08),3.865(0.88),3.880(0.95),3.893(1.15),3.908(0.95),4.054(0.95),4.091(0.95),4.356(0.88),4.372(1.08),4.384(1.15),4.396(1.35),4.410(1.01),4.421(0.88),4.437(0.88),4.902(5.20),4.909(6.01),4.925(4.39),4.940(1.62),4.979(13.37),4.998(4.93),5.002(4.59),5.037(1.28),5.086(0.47),5.260(1.49),5.269(1.49),5.362(1.89),5.392(1.62),5.401(1.62),5.451(1.22),5.480(1.22),8.098(5.60),8.103(5.74),8.122(5.67),8.127(5.60),8.476(6.35).
實例292 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：44mg溶於2ml乙腈/乙醇(1：1)+0.2%二乙基胺；注射體積：0.15ml；管柱：Daicel Chiralcel® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出9.9mg對映異構物1，隨後洗提出11.9mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.66min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IE-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50+0.2%二乙基胺；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.91),0.008(16.00),0.146(1.91),1.109(0.41),1.236(0.81),1.904(0.93),1.926(1.04),1.961(0.64),1.997(1.86),2.013(2.20),2.057(0.99),2.327(1.86),2.366(1.86),2.596(0.87),2.620(1.33),2.635(1.10),2.670(2.38),2.710(2.55),2.734(2.14),2.749(1.39),2.777(1.22),3.269(0.70),3.399(0.87),3.468(0.58),3.501(1.04),3.556(1.10),3.600(0.93),3.628(0.75),3.650(1.04),3.663(1.10),3.698(1.04),3.713(0.87),3.736(0.93),3.770(0.64),3.790(0.75),3.826(0.99),3.840(0.87),3.854(0.64),3.881(0.58),3.895(0.64),3.908(0.58),4.054(0.64),4.100(0.58),4.356(0.46),4.372(0.70),4.398(0.87),4.410(0.70),4.438(0.52),4.903(3.19),4.909(4.06),4.925(2.84),4.941(0.87),4.979(9.10),5.002(3.19),5.037(0.64),5.260(0.99),5.362(1.16),5.401(1.04),5.481(0.81),8.098(3.36),8.103(3.59),8.122(3.65),8.127(3.54),8.477(4.29).
實例293 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：44mg溶於2ml乙腈/乙醇(1：1)+0.2%二乙基胺；注射體積：0.15ml；管柱：Daicel Chiralcel® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出9.9mg對映異構物1，隨後洗提出11.9mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.92min，e.e.=97%[管柱：Daicel Chiralcel® IE-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50+0.2%二乙基胺；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80),-0.008(16.00),0.008(14.88),0.146(1.80),1.074(1.91),1.091(3.99),1.110(2.08),1.233(0.90),1.904(1.12),1.925(1.46),1.961(0.90),1.997(2.30),2.013(2.75),2.057(1.12),2.327(1.91),2.366(2.36),2.599(1.35),2.619(1.80),2.637(1.40),2.669(2.81),2.710(3.31),2.734(3.14),2.750(2.41),2.776(2.25),3.466(0.95),3.510(1.35),3.556(1.52),3.599(1.35),3.624(1.12),3.649(1.35),3.662(1.40),3.697(1.35),3.713(1.18),3.736(1.35),3.759(0.90),3.770(0.90),3.790(0.90),3.802(0.95),3.825(1.40),3.840(1.18),3.894(0.95),3.908(0.84),4.054(0.79),4.092(0.79),4.356(0.84),4.396(1.07),4.903(4.15),4.912(5.16),4.925(3.59),4.945(1.07),4.979(11.51),4.998(4.10),5.038(0.95),5.270(1.35),5.363(1.52),5.402(1.40),5.481(1.07),8.098(4.94),8.103(5.16),8.122(5.00),8.127(5.33),8.478(7.02).
實例294 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(50.0mg,127μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(62.5mg,165μmol)與N,N-二異丙基乙胺(66μl,380μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(19.1mg,152μmol)，反應混合物於室溫下攪拌 隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到39.0mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.51),-0.008(4.55),0.008(4.09),0.146(0.51),1.250(1.15),1.257(0.72),1.266(1.29),1.271(1.23),1.288(1.07),1.899(0.63),1.913(1.04),1.933(1.73),1.954(1.76),1.968(1.44),1.994(1.69),2.010(2.01),2.018(2.34),2.033(2.50),2.047(2.01),2.068(1.69),2.082(1.73),2.107(1.96),2.148(1.23),2.228(0.88),2.242(1.23),2.288(1.15),2.327(1.18),2.366(0.76),2.524(2.43),2.570(0.90),2.592(1.07),2.614(1.67),2.670(1.94),2.690(5.80),2.710(1.96),2.728(2.56),2.741(1.94),2.770(1.29),2.783(1.02),3.269(0.62),3.298(1.46),3.315(1.66),3.333(1.37),3.343(1.18),3.362(1.53),3.378(1.67),3.391(1.22),3.409(1.37),3.471(1.22),3.498(1.43),3.528(2.82),3.550(1.25),3.565(1.97),3.619(16.00),3.663(12.83),3.793(1.11),3.802(1.18),3.819(1.13),3.845(0.62),4.006(0.48),4.038(0.42),4.090(0.88),4.123(1.48),4.146(1.83),4.170(0.81),4.809(1.87),4.825(1.80),4.854(2.38),4.864(2.40),4.874(1.99),4.884(1.90),4.922(2.36),4.937(3.28),4.976(11.24),4.997(4.44),5.018(0.83),5.034(1.25),5.278(1.60),5.379(0.90),5.411(1.94),5.511(0.78),5.533(0.74),8.097(5.67),8.102(6.01),8.121(5.76),8.126(6.04),8.478(7.30).
實例295 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：38mg溶於2ml乙腈/乙醇(1：1)；注射體積：0.15ml；管柱：Daicel Chiralcel® ID 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇35：65+0.2%二乙基胺；流速：20ml/min；溫度25℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出11.3mg異構物1，隨後洗提出13.0mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.57min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® ID-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50+0.2%二乙基胺；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.91),-0.008(16.00),0.008(14.39),0.146(1.76),0.866(0.88),0.886(1.17),0.904(0.73),1.233(1.61),1.912(1.76),1.933(2.20),1.947(1.91),2.003(1.76),2.018(4.40),2.033(5.14),2.108(3.08),2.242(1.91),2.290(1.61),2.327(4.11),2.366(3.96),2.523(9.39),2.569(3.23),2.595(2.94),2.614(3.23),2.670(6.75),2.710(5.72),2.738(3.96),2.782(2.35),3.366(2.50),3.411(2.35),3.471(3.08),3.497(2.50),3.662(5.87),3.684(3.52),3.717(3.96),3.740(4.55),3.802(2.50),3.819(2.79),3.846(1.32),3.998(1.76),4.039(1.32),4.056(0.73),4.091(1.47),4.124(1.17),4.155(0.88),4.809(5.58),4.824(5.58),4.854(7.05),4.864(7.05),4.932(2.79),4.971(14.39),4.975(14.39),4.996(7.49),5.000(7.49),5.015(1.32),5.039(2.50),5.277(2.79),5.410(3.67),5.532(1.91),8.097(7.93),8.102(8.37),8.121(8.22),8.126(8.51),8.478(8.51).
實例296 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(50.0mg,127μmol)至THF(1.6ml)中，接著添加HBTU(62.5mg,165μmol)與N,N-二異丙基乙胺(66μl,380μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(21.8mg,152μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到48.0mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.59),-0.008(4.82),0.008(4.82),0.146(0.57),1.253(13.91),1.269(16.00),1.279(10.17),1.294(8.34),1.928(0.59),1.947(0.89),1.963(0.97),1.981(0.93),1.997(0.65),2.049(0.91),2.073(2.59),2.328(0.75),2.367(0.93),2.389(0.67),2.409(0.63),2.419(0.79),2.439(0.73),2.460(0.69),2.523(2.71),2.576(1.07),2.591(1.01),2.608(0.89),2.632(0.93),2.649(1.24),2.665(1.24),2.670(1.22),2.711(1.01),2.736(1.15),2.781(0.61),3.114(1.28),3.131(1.44),3.143(1.30),3.160(0.43),3.539(0.41),3.552(0.67),3.570(1.66),3.591(1.92),3.603(1.62),3.613(1.76),3.630(1.07),3.672(1.24),3.688(0.97),3.707(1.52),3.733(0.55),3.771(0.47),3.805(1.15),3.838(1.03),3.863(0.67),3.880(0.55),3.904(0.59),4.100(0.43),4.118(0.83),4.144(0.81),4.390(0.49),4.422(0.45),4.888(1.58),4.902(1.56),4.940(2.21),4.953(1.96),4.984(4.23),4.992(4.19),5.031(0.67),7.050(1.40),7.177(1.40),7.304(1.38),8.099(2.31),8.104(2.47),8.123(2.35),8.128(2.53),8.477(2.98),8.481(2.84).
實例297 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：48mg溶於2ml乙腈/甲醇(1：1)；注射體積：0.20ml；管柱：Daicel Chiralcel® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：20ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出13.9mg對映異構物1，隨後洗提出16.2mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.67min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(3.80),0.146(2.40),0.866(1.00),0.885(1.40),0.904(0.80),1.235(1.00),1.313(0.80),1.946(1.80),1.961(1.80),1.980(1.80),1.998(1.60),2.064(2.20),2.327(12.60),2.365(16.00),2.590(3.00),2.605(2.80),2.626(2.60),2.669(6.80),2.709(7.60),2.736(2.00),2.781(1.20),3.397(2.60),3.569(2.20),3.591(2.00),3.611(1.40),3.640(1.00),3.672(2.00),3.706(2.60),3.773(1.00),3.804(1.80),3.836(1.80),3.861(1.40),3.903(1.20),3.998(1.20),4.117(1.40),4.143(1.40),4.391(1.20),4.415(1.00),4.888(2.60),4.902(2.60),4.941(3.80),4.953(2.60),4.985(6.80),5.031(1.00),8.103(3.00),8.127(3.20),8.482(3.40).
實例298 (5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(47.0mg,125μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(61.5mg,162μmol)與N,N-二異丙基乙胺(65μl,370μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(18.8mg,150μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到31.0mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.01),-0.008(8.66),0.008(8.56),0.146(1.01),1.385(1.47),1.946(1.67),1.968(2.28),2.007(1.67),2.045(3.59),2.060(3.29),2.073(3.14),2.110(2.53),2.144(1.72),2.245(1.52),2.290(1.42),2.328(2.58),2.366(1.87),2.611(1.06),2.669(3.29),2.710(2.73),2.762(2.84),2.805(1.42),3.369(2.28),3.468(1.16),3.509(1.57),3.535(3.34),3.562(1.22),3.615(1.82),3.648(1.57),3.670(2.58),3.740(1.87),3.769(1.42),3.805(0.96),3.824(1.06),4.099(0.96),4.126(1.52),4.150(1.97),4.175(0.86),4.831(2.08),4.847(2.13),4.883(2.94),4.893(3.85),4.915(6.73),4.923(16.00),4.934(14.53),4.954(3.80),4.969(3.24),4.994(0.61),5.142(0.61),5.279(1.82),5.411(2.18),5.513(0.96),5.947(0.51),7.206(4.66),7.218(3.29),7.227(7.80),7.239(3.34),7.249(3.09),7.920(5.57),7.926(6.38),7.941(5.42),7.947(6.08), 8.574(9.52),8.580(8.46).
實例299 (5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：30mg溶於3ml甲醇/第三丁基甲基醚(2：1)；注射體積：1.00ml；管柱：Daicel Chiralcel® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：甲醇/第三丁基甲基醚10：90；流速：20ml/min；溫度30℃；UV檢測：270nm]。分離後，先洗提出11.1mg異構物1，隨後洗提出11.3mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=6.44min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IB 50 x 4.6mm；洗提液：甲醇/第三丁基甲基醚10：90；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.82),-0.008(16.00),0.008(15.36),0.146(1.87),1.186(8.95),1.427(2.97),1.946(1.36),1.968(1.36),1.981(1.15),2.030(1.40),2.046(3.27),2.060(3.18),2.077(1.91),2.110(1.82),2.126(1.53),2.146(1.49),2.257(1.10),2.292(1.02),2.327(1.49),2.366(1.19),2.524(2.97),2.592(0.64),2.610(0.98),2.633(1.06),2.655(1.87),2.670(1.91),2.689(0.89),2.710(1.78),2.760(1.82),2.775(2.08),2.803(1.02),2.819(1.23),3.370(1.02),3.406(0.98),3.416(1.02),3.469(1.40),3.504(1.70),3.648(1.78),3.670(3.44),3.705(1.70),3.726(1.53),3.744(2.04),3.767(1.32),3.805(1.36), 3.824(1.36),3.849(0.59),4.013(0.72),4.036(0.59),4.107(0.68),4.131(0.64),4.831(3.10),4.846(3.06),4.883(4.20),4.892(4.37),4.915(6.49),4.921(6.88),4.932(11.50),4.946(2.38),4.962(0.51),4.974(0.42),5.278(1.53),5.409(1.99),5.532(1.06),7.207(4.20),7.228(7.60),7.249(3.44),7.922(4.12),7.928(4.07),7.943(3.95),7.949(3.90),8.573(5.26),8.579(5.22).
實例300 (5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(47.0mg,125μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(61.5mg,162μmol)與N,N-二異丙基乙胺(65μl,370μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(21.5mg,150μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到34.0mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.67),-0.008(6.04),0.008(5.59),0.146(0.67),1.924(0.61),1.938(1.03),1.960(1.34),1.973(0.97),2.006(1.18),2.021(2.58),2.038(2.61),2.053(1.58),2.067(0.94),2.327(1.21),2.366(1.34),2.523(3.25),2.593(0.61),2.613(0.91),2.635(0.91),2.655(1.67),2.669(2.16),2.696(0.94),2.709(2.58),2.725(0.79),2.767(2.37),2.782(1.58),2.811(1.28),2.825(0.70),3.399(0.97),3.411(1.00),3.423(1.00),3.436(0.97), 3.473(0.88),3.508(1.28),3.553(1.43),3.563(1.40),3.592(1.15),3.604(1.15),3.633(0.88),3.653(1.24),3.667(1.18),3.686(0.76),3.702(1.21),3.718(1.03),3.727(1.03),3.738(1.31),3.761(0.85),3.774(0.91),3.792(0.85),3.805(0.82),3.828(1.06),3.844(0.85),3.859(0.76),3.871(0.61),3.885(0.64),3.900(0.76),3.914(0.76),4.060(0.67),4.098(0.67),4.365(0.70),4.380(0.76),4.392(0.76),4.403(0.85),4.418(0.76),4.430(0.70),4.446(0.64),4.903(1.03),4.923(11.69),4.935(16.00),4.944(4.98),4.950(4.43),4.978(0.67),5.120(0.49),5.134(0.43),5.244(0.97),5.256(1.09),5.265(1.28),5.273(1.00),5.311(0.76),5.322(0.91),5.358(1.34),5.389(1.09),5.397(1.09),5.462(0.91),5.478(0.91),7.210(3.28),7.225(3.89),7.231(3.83),7.245(4.01),7.923(3.73),7.930(3.58),7.945(3.64),7.948(3.46),8.573(4.61),8.579(4.37).
實例301 (5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物1，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：34mg溶於3ml甲醇/第三丁基甲基醚(3：1)；注射體積：1.00ml；管柱：Daicel Chiralcel® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：甲醇/第三丁基甲基醚10：90；流速：15ml/min；溫度30℃；UV檢測：270nm]。分離後，先洗提出15.3mg對映異構物1，隨後洗提出14.3mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=5.58min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IB 50 x 4.6mm；洗提液：甲醇/第三丁基甲基醚10：90；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.57),-0.008(13.32),0.008(12.83),0.146(1.53),1.186(13.39),1.427(0.94),1.925(0.52),1.938(0.87),1.960(1.15),1.973(0.80),2.007(1.08),2.022(2.54),2.038(2.57),2.053(1.57),2.078(0.97),2.327(1.11),2.366(0.90),2.593(0.56),2.612(0.90),2.636(0.90),2.655(1.60),2.670(2.02),2.695(0.90),2.710(2.26),2.769(2.19),2.783(1.43),2.812(1.18),3.423(0.97),3.437(0.90),3.472(0.80),3.508(1.18),3.555(1.25),3.593(1.04),3.632(0.87),3.653(1.18),3.668(1.18),3.687(0.70),3.702(1.11),3.718(0.94),3.727(0.80),3.739(1.22),3.761(0.63),3.774(0.70),3.793(0.80),3.805(0.80),3.828(1.01),3.846(0.80),3.860(0.73),3.885(0.63),3.900(0.80),3.914(0.63),4.061(0.63),4.098(0.66),4.367(0.56),4.380(0.70),4.392(0.70),4.408(0.87),4.418(0.73),4.430(0.70),4.446(0.56),4.923(11.65),4.935(16.00),4.946(6.99),5.244(0.90),5.256(0.97),5.266(1.08),5.322(0.77),5.358(1.25),5.389(0.97),5.440(0.66),5.463(0.87),5.479(0.83),7.211(3.41),7.225(3.58),7.231(3.90),7.246(3.62),7.924(3.44),7.927(3.41),7.930(3.34),7.945(3.27),7.949(3.23),7.951(3.20),8.573(5.39),8.579(5.25).
實例302 (5RS,6RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,6RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(96.0mg,224μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(111mg, 291μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,670μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(30.0mg,269μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到25.0mg(23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.95),-0.008(16.00),0.008(14.87),0.146(2.03),1.995(1.95),2.073(2.18),2.327(3.15),2.366(3.00),2.523(7.21),2.670(3.68),2.710(3.31),2.767(2.18),2.783(1.20),2.812(1.05),3.379(1.13),3.973(1.13),4.000(1.20),4.032(1.05),4.229(1.13),4.252(1.43),4.560(0.90),4.654(2.85),4.666(4.36),4.677(2.63),4.867(0.68),5.086(6.91),5.100(5.93),5.371(0.83),5.560(0.90),7.566(2.70),7.579(5.18),7.592(2.70),8.571(5.18),8.583(5.11).
實例303 (5RS,6RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,6RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：23mg溶於異丙醇/二氯甲烷/正庚烷(3：1：2)；注射體積：0.50ml；管柱：Daicel Chiralcel® IB 5μm，250 x 30mm；洗提液：正庚烷/異丙醇60：40；流速：60ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出10.5mg對映異構物1，隨後洗提出11.8mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=4.70min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/異丙醇60：40；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.52),-0.008(16.00),0.146(1.68),1.994(2.48),2.047(2.08),2.327(2.96),2.366(3.04),2.670(4.24),2.710(3.76),2.767(2.96),2.811(1.68),3.968(1.44),3.999(1.52),4.030(1.44),4.229(1.60),4.252(2.08),4.567(1.12),4.625(1.04),4.654(4.16),4.666(5.92),4.679(3.44),4.815(0.80),5.087(9.44),5.100(8.16),5.369(1.12),5.560(0.96),7.566(3.52),7.579(6.40),7.592(3.84),8.571(6.48),8.583(6.40).
實例304 (5RS,6RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,6RS)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(54.0mg,132μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(64.9mg,171μmol)與N,N-二異丙基乙胺(69μl,390μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(17.6mg,158μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到47.9mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.77),-0.008(16.00),0.008(12.72),0.146(1.77),0.886(0.42),1.969(1.43),1.983(1.77),2.040(1.52), 2.073(1.43),2.327(2.78),2.366(3.54),2.523(7.75),2.669(4.04),2.710(3.12),2.756(1.85),2.771(1.18),2.797(0.93),3.965(0.93),3.999(0.93),4.028(0.84),4.065(0.67),4.224(1.01),4.246(1.09),4.272(1.18),4.304(1.09),4.569(0.67),4.642(2.53),4.656(3.87),4.666(2.61),4.821(0.51),5.030(7.33),5.044(7.49),5.418(0.67),5.560(0.67),7.921(12.46),8.652(4.63).
實例305 (5RS,6RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,6RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：46mg溶於乙腈/乙醇(3：1)；注射體積：0.30ml；管柱：Daicel Chiralcel® IE 5μm，250 x 30mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度30℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出16.9mg異構物1，隨後洗提出21.7mg異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.09min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IE-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.84),0.008(5.48),0.146(0.75),1.100(0.66),1.235(1.33),1.950(1.51),1.968(1.99),1.984(2.44),2.001(1.63),2.040(1.99),2.327(1.45),2.366(1.36),2.524(6.48),2.670(3.22),2.710(1.51),2.738(1.60),2.754(2.71),2.771(1.66),2.797(1.33),2.813(0.69),3.936(0.75),3.967(1.27),3.998(1.36),4.030(1.18),4.061(0.84),4.224(1.39),4.244(1.54),4.274(1.66),4.304(1.51),4.471(0.75),4.485(0.78),4.526(0.72),4.540(0.69), 4.567(0.96),4.595(0.72),4.643(3.59),4.655(5.06),4.666(3.28),4.821(0.72),4.849(0.72),4.873(0.66),5.030(9.94),5.045(9.76),5.372(0.90),5.418(0.87),5.515(0.90),5.561(0.87),7.922(16.00),8.653(6.24).
實例306 (5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(50.0mg,122μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(60.0mg,158μmol)與N,N-二異丙基乙胺(64μl,360μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(16.3mg,146μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.3mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+
實例307 (5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,6RS)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：40mg溶於乙腈/乙醇(3：1)；注射體積：0.40ml；管柱：Daicel Chiralcel® IE 5μm，250 x 30mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出17.6mg對映異構物1，隨後洗提出18.1mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.65min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IE-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.90),-0.008(16.00),0.008(14.18),0.146(1.90),1.235(0.78),1.964(1.56),2.064(1.56),2.327(3.46),2.366(3.29),2.523(7.87),2.669(3.37),2.710(4.06),2.728(2.25),2.745(1.21),2.772(1.21),3.958(1.12),3.984(1.04),4.018(1.04),4.243(1.73),4.543(0.86),4.609(3.03),4.623(3.55),4.631(2.77),4.800(0.69),5.037(9.51),5.046(7.26),5.411(0.78),5.548(0.69),8.258(5.97),8.263(6.31),8.556(4.06).
實例308 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(50.0mg,127μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(62.5mg, 165μmol)與N,N-二異丙基乙胺(66μl,380μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(17.0mg,152μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到37.0mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.64),-0.008(15.18),0.008(15.69),0.146(1.85),1.921(2.87),1.942(3.28),1.956(4.00),2.053(3.28),2.327(3.08),2.366(2.56),2.589(2.36),2.635(3.79),2.650(4.00),2.669(4.31),2.710(4.51),2.720(5.54),2.735(3.49),2.764(2.56),3.925(1.54),3.957(2.46),3.987(2.46),4.017(2.26),4.048(1.44),4.215(2.36),4.240(2.87),4.268(2.77),4.297(2.87),4.465(1.44),4.555(1.74),4.601(6.67),4.610(8.62),4.616(8.82),4.766(1.13),4.779(1.33),4.804(1.44),4.841(1.33),4.856(1.44),4.990(16.00),5.000(14.46),5.415(1.85),5.549(1.74),8.104(8.31),8.129(8.41),8.476(11.59).
實例309 (5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：36mg溶於3ml乙醇；注射體積：0.80ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：乙醇+0.2%二乙基胺；流速：15ml/min；溫度55℃；UV檢測：235nm]。分離後，先洗提出13.7mg對映異構物1，隨後洗提出11.7mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=7.56min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® OZ-H 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇70：30+0.2%二乙基胺；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.44),-0.008(13.25),0.146(1.40),1.236(0.90),1.922(2.61),1.941(3.15),1.956(3.65),1.972(2.25),2.052(3.34),2.327(2.03),2.366(1.94),2.590(2.03),2.634(3.61),2.650(3.70),2.669(3.02),2.703(2.93),2.710(3.65),2.719(5.18),2.735(3.11),2.763(2.52),2.778(1.31),3.870(0.41),3.927(1.22),3.959(2.34),3.986(2.52),4.018(2.16),4.055(1.44),4.172(1.08),4.184(1.26),4.214(2.12),4.238(2.66),4.266(2.75),4.295(2.66),4.314(1.26),4.343(0.90),4.467(1.31),4.481(1.35),4.518(1.26),4.533(1.31),4.552(1.62),4.583(1.08),4.601(6.40),4.610(8.34),4.616(8.88),4.622(7.44),4.790(0.99),4.805(1.17),4.832(1.17),4.856(1.17),4.884(0.95),4.990(16.00),5.000(14.38),5.371(1.53),5.414(1.58),5.513(1.53),5.556(1.49),8.104(6.81),8.128(6.99),8.476(8.16).
實例310 (5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1，消旋物)
先添加(5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(47.0mg,125μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(61.5mg,162μmol)與N,N-二異丙基乙胺(65μl,370μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(16.7mg,150μmol)，反應混合物於室溫下攪拌 隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到30.0mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.09),-0.008(15.63),0.008(16.00),0.146(2.02),1.953(1.79),1.973(2.09),1.986(2.54),2.073(3.44),2.327(2.32),2.366(2.09),2.670(4.34),2.710(2.32),2.734(1.87),2.751(3.29),2.768(2.17),2.794(1.72),2.811(0.97),3.935(0.90),3.965(1.57),3.994(1.64),4.023(1.50),4.060(0.82),4.192(0.97),4.224(1.64),4.247(2.09),4.282(1.64),4.304(1.57),4.487(0.90),4.526(0.90),4.542(0.90),4.567(1.20),4.633(4.26),4.642(4.93),4.647(5.23),4.655(4.56),4.780(1.35),4.794(1.72),4.879(1.20),4.931(13.23),4.943(13.08),4.989(0.97),5.412(1.20),5.553(1.12),7.226(9.05),7.248(9.87),7.928(4.64),7.944(4.26),8.575(7.03),8.581(3.96).
實例311 (5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：30mg溶於3ml乙醇/乙腈(1：2)；注射體積：0.25ml；管柱：Daicel Chiralcel® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(50：50)；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出12.30mg對映異構物1，隨後洗提出12.1mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.51min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=140.00min；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.76),-0.008(7.47),0.008(6.94),0.146(0.88),1.234(0.53),1.953(1.94),1.971(2.29),1.986(2.82),2.073(2.94),2.327(2.00),2.366(1.53),2.670(4.88),2.710(1.94),2.735(2.18),2.751(3.94),2.767(2.41),2.794(1.94),3.932(0.94),3.964(1.88),3.995(2.06),4.023(1.82),4.058(1.18),4.192(1.00),4.223(2.00),4.247(2.47),4.278(1.82),4.303(1.88),4.475(1.00),4.489(1.06),4.528(1.00),4.563(1.24),4.633(5.24),4.647(6.41),4.655(5.59),4.880(0.94),4.931(15.94),4.943(16.00),5.414(1.18),5.555(1.24),7.227(10.59),7.248(11.29),7.927(5.18),7.947(4.94),8.575(9.65).
實例312 (5RS,7RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,90%純度，219μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(108mg,285μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,660μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(37.7mg,263μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)，單離 出非對映異構物1。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到78.2mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.71),-0.008(5.74),0.146(0.71),2.138(0.40),2.156(0.79),2.173(0.82),2.198(0.97),2.229(0.73),2.245(0.68),2.270(1.30),2.290(1.46),2.327(1.37),2.366(0.71),2.376(0.51),2.397(0.97),2.427(1.24),2.444(1.13),2.462(0.79),2.565(1.92),2.583(1.48),2.602(1.02),2.670(0.88),2.688(1.06),2.696(1.02),2.717(1.41),2.726(2.30),2.735(1.48),2.757(1.63),2.764(1.68),2.895(1.15),2.927(1.08),2.979(2.12),3.019(1.61),3.541(0.44),3.552(1.04),3.571(2.21),3.586(2.16),3.603(1.28),3.714(0.99),3.756(1.28),3.786(1.52),3.821(1.17),3.901(1.04),3.919(2.36),3.936(2.58),3.955(1.06),4.135(0.88),4.163(0.73),4.178(1.28),4.205(1.35),4.238(0.90),4.968(1.70),4.982(1.63),5.019(1.74),5.048(16.00),7.920(15.23),7.943(0.93),8.642(5.16),8.678(0.77).
實例313 (5RS,7RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,7RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：77mg溶於2ml乙醇；注射體積：0.50ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(50：50)；流速：20ml/min；溫度40℃；UV檢測： 220nm]。分離後，先洗提出24.0mg異構物1，隨後洗提出28.8mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.33min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IE-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.83),-0.008(6.23),0.008(6.13),0.146(0.65),2.156(0.86),2.197(0.99),2.228(0.77),2.244(0.74),2.268(1.33),2.287(1.39),2.327(2.87),2.366(1.20),2.396(0.92),2.425(1.26),2.444(1.26),2.522(6.17),2.565(1.97),2.582(1.29),2.669(2.50),2.674(1.94),2.687(1.05),2.710(1.45),2.716(1.42),2.725(2.16),2.734(1.33),2.756(1.66),2.764(1.45),2.902(1.02),2.979(2.00),3.018(1.48),3.551(1.02),3.570(2.03),3.584(1.54),3.602(1.02),3.714(0.92),3.754(1.11),3.785(1.33),3.820(1.02),3.901(0.96),3.918(2.19),3.936(2.40),3.954(0.92),4.135(0.77),4.163(0.71),4.179(1.17),4.205(1.29),4.237(0.77),4.968(1.54),4.982(1.57),5.047(16.00),7.917(14.49),7.920(15.35),8.642(5.15).
實例314 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲 基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(206mg,546μmol)至THF(8.0ml)中，接著添加HBTU(269mg,710μmol)與N,N-二異丙基乙胺(290μl,1.6mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(82.3mg,656μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到221mg(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.37),-0.009(12.42),0.007(13.00),0.146(1.37),1.055(0.81),2.072(16.00),2.175(2.57),2.240(4.40),2.291(2.67),2.327(1.82),2.689(2.15),2.709(2.80),2.719(3.42),2.730(1.99),2.748(2.05),2.976(4.40),3.009(2.90),3.353(1.86),3.371(1.79),3.400(1.30),3.442(0.91),3.512(0.81),3.572(1.73),3.618(1.96),3.638(2.84),3.673(2.93),3.691(1.89),3.802(0.98),3.854(1.66),3.897(1.21),3.995(1.99),4.021(1.34),4.890(1.37),4.932(7.20),4.940(10.49),4.947(10.33),4.951(10.20),4.974(1.76),4.991(2.90),5.025(1.43),5.038(1.40),5.081(1.50),5.267(1.60),5.358(0.91),5.401(1.96),5.488(0.88),7.221(5.70),7.242(6.19),7.286(0.85),7.919(6.19),7.925(6.62),7.940(6.00),7.946(6.45),8.574(6.65),8.580(6.71).
實例315 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合 物；4種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：218mg溶於5ml乙醇/正庚烷(3：2)；注射體積：0.23ml；管柱：Daicel Chiralcel® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(50：50)；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出100mg異構物1，隨後洗提出90mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=4.14min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.94),-0.008(16.00),0.008(15.60),0.146(1.94),1.234(0.71),2.002(0.62),2.140(1.85),2.175(3.31),2.211(2.03),2.245(2.95),2.295(3.92),2.327(3.31),2.366(1.41),2.670(2.64),2.709(2.95),2.718(2.95),2.732(1.98),2.748(1.85),2.764(1.45),2.977(5.55),3.011(3.57),3.022(2.25),3.343(1.50),3.355(1.72),3.372(1.59),3.382(1.32),3.399(1.50),3.434(1.32),3.442(1.28),3.495(0.97),3.532(1.28),3.622(1.28),3.647(2.82),3.673(3.83),3.699(2.95),3.718(1.10),3.732(1.19),3.772(0.71),3.812(1.01),3.833(1.45),3.854(2.56),3.876(1.63),3.899(1.15),3.930(1.23),3.964(0.84),3.986(1.32),4.020(0.84),4.891(2.42),4.932(12.52),4.948(8.42),4.952(9.92),4.975(3.31),4.988(4.32),5.268(1.94),5.399(2.56),5.524(1.37),7.222(6.39),7.242(6.96),7.919(7.10),7.926(7.23),7.940(6.74),7.947(6.92),8.574(7.54),8.580(7.58).
實例316 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(625mg,1.66mmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(818mg,2.16mmol)與N,N-二異丙基乙胺(870μl,5.0mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(250mg,1.99mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到296mg(38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.08),-0.008(8.89),0.008(9.13),0.146(1.10),2.004(0.47),2.073(1.57),2.171(2.52),2.190(1.50),2.212(2.41),2.235(3.70),2.284(2.39),2.323(1.44),2.327(1.52),2.366(0.68),2.670(1.15),2.691(1.15),2.700(1.08),2.710(0.97),2.729(2.70),2.740(1.60),2.761(1.73),2.769(1.78),2.914(1.23),2.984(2.99),3.023(2.02),3.357(1.10),3.378(1.15),3.406(0.97),3.443(0.63),3.495(0.55),3.505(0.55),3.530(0.89),3.568(1.31),3.590(1.13),3.614(1.78),3.640(2.23),3.674(1.99),3.700(1.36),3.718(0.63),3.733(0.66),3.761(0.58),3.793(0.63),3.829(0.73),3.849(1.50),3.872(0.89),3.896(0.63),3.923(0.58),3.969(0.63),3.994(1.47),4.015(0.81),4.055(0.63),4.087(0.47),4.909(0.68),4.924(1.44),4.956(16.00),4.986(1.39),5.031(1.15),5.043(1.10),5.084(1.18),5.269(1.29),5.358(0.81),5.402(1.55),5.488(0.71),5.524(0.58),7.761(5.30),7.766(3.83),8.428(6.82),8.454(0.50),8.568(5.72),8.574(5.77).
實例317 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：296mg溶於9ml乙醇/正庚烷(7：2)；注射體積：0.20ml；管柱：Daicel Chiralcel® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(30：70)；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出110mg異構物1，隨後洗提出101mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=3.16min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IE 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.59),-0.008(12.81),0.008(13.77),0.146(1.59),1.236(0.64),2.005(0.64),2.137(2.17),2.170(4.08),2.205(2.49),2.235(3.19),2.250(3.19),2.284(4.40),2.327(3.44),2.366(2.49),2.669(2.68),2.689(1.98),2.710(3.12),2.717(2.74),2.729(3.57),2.740(2.10),2.757(2.87),2.770(1.98),2.934(1.85),2.985(5.23),3.023(3.12),3.033(2.42),3.355(2.04),3.373(1.85),3.399(1.85),3.442(1.47),3.504(1.15),3.540(1.40),3.622(1.40),3.647(2.93),3.675(4.21),3.700(3.19),3.718(1.27),3.736(1.34),3.777(0.83),3.809(1.08),3.829(1.66),3.849(2.80),3.871(1.85),3.895(1.15),3.924(1.34),3.954(0.96),3.981(1.59),4.014(0.83),4.908(1.34),4.923(2.55), 4.949(16.00),4.972(3.76),4.986(3.44),5.268(2.17),5.400(2.87),5.524(1.47),7.756(6.25),7.761(7.33),8.426(8.67),8.568(6.82),8.574(6.95).
實例318 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：296mg溶於9ml乙醇/正庚烷(7：2)；注射體積：0.20ml；管柱：Daicel Chiralcel® IE 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(30：70)；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出110mg異構物1，隨後洗提出101mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=4.32min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IE 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.14),-0.008(8.84),0.008(8.27),0.146(1.03),2.019(0.50),2.159(1.87),2.191(1.18),2.211(2.29),2.233(3.47),2.274(1.45),2.327(1.79),2.366(1.33),2.669(1.71),2.692(0.99),2.699(0.99),2.710(1.60),2.722(1.37),2.731(2.02),2.739(1.30),2.761(1.68),2.768(1.64),2.891(1.03),2.977(2.29),3.016(1.71),3.360(1.14),3.378(1.14),3.406(0.69),3.490(0.46),3.526(0.84),3.567(1.75),3.589(1.37),3.614(2.06), 3.633(1.87),3.658(1.03),3.791(0.65),3.858(0.50),3.889(0.69),3.968(0.76),3.994(1.98),4.017(0.76),4.057(0.95),4.087(0.69),4.956(16.00),5.029(1.64),5.044(1.64),5.084(1.75),5.274(0.99),5.358(0.99),5.408(1.03),5.488(1.03),7.761(4.38),7.766(4.50),8.428(5.94),8.568(4.42),8.574(4.42).
實例319 (5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,79%純度，233μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(115mg,302μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40.1mg,279μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到44.0mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.92),-0.008(7.38),0.008(7.15),0.146(0.83),1.173(15.59),1.190(16.00),1.310(0.55),1.341(1.43),1.370(1.57),1.809(1.52),2.014(0.65),2.053(2.35),2.077(2.90),2.327(1.29),2.366(0.88),2.670(1.48),2.710(1.94),2.729(1.80),2.742(1.66),3.453(0.74),3.487(1.20),3.510(1.38),3.534(1.01),3.542(1.15),3.554(0.83),3.565(0.92),3.611(0.92),3.625(1.11),3.644(0.69),3.666(1.24),3.681(1.98),3.695(1.34),3.713(1.94),3.728(1.06),3.745(1.15),3.758(1.15),3.778(0.55),3.792(0.55), 3.862(0.92),3.909(1.34),3.922(1.01),3.937(0.60),3.958(0.97),3.973(1.01),3.988(0.60),4.002(0.55),4.125(0.55),4.141(0.69),4.153(0.69),4.168(0.97),4.179(0.74),4.194(0.65),4.208(0.60),4.802(1.61),4.826(3.92),4.842(7.93),4.865(4.29),4.875(4.52),4.906(0.92),4.915(1.52),5.265(0.97),5.276(1.11),5.288(0.92),5.298(0.69),5.314(0.69),5.329(0.78),5.352(0.88),5.366(0.78),5.389(1.15),5.409(1.06),5.429(0.78),5.482(0.78),7.228(2.26),7.234(2.44),7.242(2.31),7.374(3.00),7.395(4.80),7.419(2.72),7.429(3.46),7.447(3.37).
實例320 (5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,79%純度，233μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(115mg,302μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(35.0mg,279μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到55.0mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.83),-0.008(16.00),0.008(13.96),0.146(1.88),1.175(7.42),1.180(7.54),1.192(7.79),1.197(7.46),1.380(0.75),1.813(1.04),2.105(2.08),2.270(0.79),2.327(2.29),2.366(1.33),2.670(2.37),2.710(2.00),3.516(1.17),3.597(1.33),3.643(1.17),3.667(1.04), 3.731(0.96),3.840(0.96),3.930(0.63),4.776(0.92),4.799(0.92),4.839(3.08),4.848(3.54),4.871(3.58),5.266(0.71),5.391(0.79),7.245(1.67),7.373(2.58),7.395(4.00),7.418(2.04),7.431(2.04),7.448(2.21).
實例321 (5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,79%純度，233μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(115mg,302μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(31.1mg,279μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到48.0mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.45),-0.008(4.06),0.008(3.98),0.146(0.44),1.168(15.72),1.185(16.00),1.244(0.42),1.258(0.43),1.329(0.42),1.358(0.84),1.384(1.02),1.401(0.96),1.431(0.51),1.802(1.14),1.812(1.16),2.037(2.52),2.047(2.73),2.328(0.47),2.523(1.47),2.670(0.54),2.675(0.53),2.695(0.80),2.710(1.63),2.725(1.48),2.738(1.25),2.755(0.72),3.925(0.72),3.987(0.81),4.013(0.55),4.175(0.44),4.216(0.79),4.230(0.84),4.245(0.71),4.266(0.96),4.299(0.86),4.332(0.49),4.357(0.87),4.381(0.59),4.417(0.45),4.444(0.60),4.508(0.40),4.523(0.46),4.562(0.46),4.579(0.51), 4.596(2.31),4.605(3.55),4.616(2.39),4.636(0.47),4.667(0.44),4.687(0.44),4.803(1.87),4.843(6.36),4.868(2.98),4.876(2.92),4.916(0.87),5.348(0.55),5.411(0.55),5.490(0.54),5.553(0.53),7.237(1.82),7.371(2.19),7.394(3.62),7.416(1.76),7.433(2.20),7.451(2.21).
實例322 (5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(80.0mg,214μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(105mg,278μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,640μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(36.8mg,256μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到38.0mg(38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.67),-0.008(16.00),0.008(12.74),0.146(1.71),1.178(7.16),1.194(7.28),1.345(0.56),1.377(0.60),1.839(0.56),2.107(1.07),2.327(1.19),2.332(0.84),2.366(1.15),2.518(4.34),2.523(3.34),2.665(0.92),2.670(1.23),2.674(0.84),2.710(1.19),2.755(0.68),2.766(0.68),3.496(0.44),3.507(0.44),3.518(0.56),3.526(0.48),3.674(0.48),3.687(0.64),3.720(0.72),3.750(0.44),3.763(0.44),3.913(0.52),4.853(1.43),4.867(1.31),5.048(0.80),5.091(2.75),5.116(1.75),5.124(1.79),5.166(0.56), 7.509(1.19),7.518(1.31),7.530(0.64),8.561(1.83),8.573(1.79).
實例323 (5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,79%純度，233μmol)至THF中，接著添加HBTU(115mg,302μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40.1mg,279μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到14.0mg(14%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.90),-0.008(16.00),0.008(14.19),0.146(1.90),1.175(13.05),1.192(13.33),1.370(1.14),1.794(1.62),2.072(2.38),2.327(2.48),2.366(2.29),2.669(2.67),2.710(2.29),2.720(1.52),2.735(2.00),2.751(1.62),3.527(1.52),3.549(2.19),3.665(1.14),3.699(1.43),3.734(1.24),3.769(2.38),3.797(2.00),3.900(1.52),3.969(0.86),4.178(0.86),4.201(0.95),4.802(3.05),4.844(5.71),4.871(7.33),4.912(1.62),7.234(2.19),7.246(1.90),7.373(3.90),7.396(5.33),7.418(3.24),7.427(3.24),7.450(2.95).
實例324 (5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(80.0mg,247μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(122mg,322μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,740μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(42.6mg,297μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.0mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.68),-0.008(6.34),0.008(6.42),0.146(0.75),1.165(15.62),1.182(16.00),1.337(1.36),1.370(1.51),1.398(0.68),1.810(1.36),2.041(2.19),2.072(2.72),2.328(1.28),2.366(0.98),2.523(4.60),2.670(1.74),2.700(1.36),2.710(2.42),2.726(1.58),2.742(1.13),3.381(0.83),3.398(0.53),3.448(0.68),3.482(1.13),3.508(1.13),3.519(1.13),3.529(1.06),3.538(1.13),3.562(0.83),3.607(0.83),3.622(0.98),3.640(0.68),3.663(1.13),3.677(1.74),3.695(1.36),3.710(1.66),3.725(0.98),3.742(1.06),3.755(1.13),3.775(0.53),3.856(0.83),3.905(1.28),3.919(0.98),3.934(0.53),3.955(0.91),3.970(0.91),3.985(0.60),3.998(0.53),4.119(0.60),4.135(0.68),4.148(0.60),4.162(0.98),4.174(0.68),4.188(0.68),4.203(0.60),4.788(2.34),4.805(3.25),4.827(5.96),4.884(3.02),4.894(3.40),4.924(1.36),4.934(1.66),5.275(1.06),5.349(0.83),5.385(1.06),5.407(0.91),5.428(0.68),5.440(0.68), 5.479(0.75),7.059(1.28),7.081(2.79),7.102(1.58),7.222(1.28),7.251(3.47),7.262(1.89),7.272(3.25),7.289(1.96),7.310(0.91).
實例325 (5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(80.0mg,225μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(111mg,292μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,670μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(38.7mg,269μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到70.0mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.54),-0.008(4.71),0.008(5.18),0.146(0.58),1.173(15.46),1.190(16.00),1.225(1.08),1.244(5.33),1.259(6.38),1.274(3.52),1.305(0.54),1.337(1.35),1.347(1.04),1.369(1.47),1.399(0.66),1.799(1.00),1.819(1.35),2.072(2.36),2.096(2.67),2.328(0.77),2.366(0.58),2.523(2.67),2.670(0.85),2.690(0.77),2.709(1.12),2.721(1.20),2.737(1.62),2.748(1.55),2.776(0.62),3.129(0.46),3.139(0.50),3.158(0.46),3.457(0.66),3.491(1.04),3.515(1.08),3.527(1.00),3.538(0.93),3.547(1.08), 3.560(0.73),3.570(0.77),3.579(0.62),3.616(1.28),3.630(1.31),3.648(0.77),3.663(0.81),3.671(1.16),3.684(1.74),3.696(1.12),3.718(1.74),3.731(0.97),3.750(1.04),3.761(1.04),3.783(0.54),3.795(0.50),3.867(0.85),3.913(1.24),3.926(0.97),3.941(0.50),3.964(0.89),3.977(0.89),3.992(0.54),4.006(0.46),4.128(0.50),4.142(0.58),4.156(0.62),4.167(0.85),4.183(0.66),4.195(0.62),4.210(0.58),4.835(3.32),4.842(2.74),4.849(3.09),5.006(0.54),5.047(12.83),5.093(0.46),5.266(0.93),5.276(0.97),5.288(0.93),5.314(0.70),5.329(0.73),5.353(0.77),5.390(0.97),5.409(0.93),5.420(0.93),5.432(0.62),5.456(0.73),5.464(0.77),5.476(0.73),7.904(9.12),7.908(11.32),7.926(1.00),8.628(5.80).
實例326 (5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(80.0mg,247μmol)至THF中，接著添加HBTU(122mg,322μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,740μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(37.3mg,297μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到50.0mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66),-0.008(6.12),0.008(5.45),0.146(0.66),1.168(15.16),1.173(15.96),1.184(16.00), 1.190(15.82),1.228(0.49),1.245(1.99),1.261(2.84),1.277(1.42),1.349(1.02),1.380(1.46),1.412(1.51),1.443(1.02),1.787(1.86),1.796(1.95),1.805(1.91),1.934(0.58),1.975(1.06),2.052(3.28),2.092(3.63),2.102(3.59),2.130(1.82),2.221(1.11),2.256(1.42),2.328(0.84),2.366(0.49),2.669(1.24),2.690(1.46),2.700(2.04),2.714(2.53),2.730(2.53),2.743(1.29),2.890(0.80),3.267(0.49),3.356(1.73),3.374(1.20),3.384(1.33),3.402(0.71),3.447(0.58),3.455(0.62),3.481(0.71),3.490(0.80),3.515(1.99),3.542(1.60),3.560(1.37),3.592(2.61),3.619(1.73),3.640(2.13),3.664(1.95),3.687(0.93),3.704(0.93),3.726(1.99),3.752(1.29),3.762(1.55),3.836(1.82),3.904(0.66),3.926(1.24),3.949(0.66),3.969(0.62),3.995(0.66),4.026(0.53),4.697(1.11),4.711(1.20),4.745(1.15),4.754(1.86),4.766(1.20),4.784(2.17),4.792(2.30),4.824(5.67),4.832(6.12),4.872(1.51),4.890(5.81),4.930(2.66),5.258(1.42),5.346(0.84),5.391(1.60),5.477(0.80),5.509(0.66),5.943(0.44),7.054(1.91),7.060(2.04),7.075(4.25),7.081(4.61),7.097(2.39),7.103(2.48),7.220(2.39),7.227(2.39),7.245(5.32),7.252(5.27),7.269(5.36),7.274(4.70),7.284(2.70),7.290(3.50),7.305(1.11),7.312(1.20).
實例327 (5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-甲基 -5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(80.0mg,247μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(122mg,322μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,740μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽 酸鹽(42.6mg,297μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到30.0mg(29%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.37),-0.008(11.75),0.008(10.16),0.146(1.30),1.166(15.78),1.183(16.00),1.370(1.30),1.787(1.73),1.820(1.51),2.055(2.67),2.082(2.45),2.092(2.31),2.327(1.66),2.366(1.59),2.377(1.08),2.405(1.37),2.425(1.37),2.447(1.23),2.569(1.87),2.586(1.23),2.670(1.87),2.690(1.44),2.708(2.59),2.720(2.38),2.735(1.80),2.750(1.15),3.525(1.87),3.543(2.59),3.558(1.30),3.626(0.43),3.660(1.51),3.693(1.66),3.731(1.23),3.766(2.67),3.793(2.38),3.812(0.86),3.876(0.79),3.894(1.51),3.921(1.15),3.940(0.94),3.970(1.01),4.013(1.01),4.043(0.65),4.138(0.58),4.168(0.94),4.193(0.94),4.788(4.18),4.828(6.13),4.847(2.45),4.890(6.05),4.930(2.81),7.059(1.59),7.081(3.32),7.102(1.87),7.221(2.09),7.227(1.87),7.247(4.68),7.269(4.97),7.276(2.52),7.285(3.39),7.306(1.37).
實例328 (5RS,8RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(50.0mg,140μmol)至THF(500μl)中，接著添加HBTU(69.2mg, 182μmol)與N,N-二異丙基乙胺(73μl,420μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(18.8mg,168μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到35.0mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.37),0.008(3.14),0.146(0.42),1.168(15.69),1.185(16.00),1.325(0.46),1.365(0.98),1.385(1.02),1.396(1.08),1.425(0.50),1.813(1.06),1.822(1.08),2.057(2.54),2.328(0.66),2.332(0.52),2.366(0.56),2.523(2.02),2.670(0.75),2.700(0.79),2.711(1.35),2.730(1.41),2.744(1.21),2.759(0.69),3.908(0.44),3.930(0.77),3.958(0.75),3.991(0.83),4.017(0.52),4.177(0.44),4.220(0.71),4.234(0.71),4.275(0.79),4.303(0.77),4.341(0.48),4.363(0.79),4.386(0.56),4.423(0.44),4.448(0.58),4.530(0.44),4.569(0.44),4.584(0.48),4.619(3.03),4.673(0.44),5.004(0.56),5.046(7.13),5.096(0.39),5.349(0.52),5.411(0.52),5.493(0.52),5.554(0.52),7.906(11.32),8.635(4.70).
實例329 (5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-8-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-2-(2,4-二氟苯甲基)-8-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(80.0mg,247μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(122mg,322μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,740μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷 鹽酸鹽(33.1mg,297μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到55.0mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.04),-0.008(13.04),0.008(7.58),0.146(1.08),1.160(16.00),1.177(16.00),1.334(0.54),1.393(1.18),1.434(0.61),1.805(1.28),2.037(2.96),2.327(1.01),2.366(0.74),2.670(1.55),2.696(1.48),2.710(2.36),3.920(0.91),3.951(0.84),3.984(0.94),4.008(0.61),4.227(0.88),4.263(1.01),4.295(0.94),4.351(0.94),4.410(0.51),4.439(0.64),4.518(0.54),4.583(3.60),4.790(2.49),4.830(5.36),4.886(2.59),4.934(1.21),5.346(0.64),5.408(0.57),5.489(0.57),5.552(0.57),7.057(1.21),7.077(2.39),7.095(1.35),7.226(1.25),7.251(3.20),7.272(3.40),7.290(2.36),7.311(0.94).
實例330 (5RS,8RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,8RS)-8-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,281μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(138mg,365μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,840μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(48.4mg,337μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔 夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到60.0mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.55),0.008(3.57),0.146(0.46),1.175(15.46),1.191(16.00),1.317(0.44),1.335(0.95),1.349(1.15),1.364(1.25),1.379(1.25),1.395(0.88),1.407(0.64),1.805(1.66),1.817(1.52),1.827(1.39),1.839(1.39),2.073(3.67),2.105(2.42),2.115(2.28),2.328(0.61),2.366(0.76),2.381(0.95),2.390(0.76),2.408(1.25),2.427(1.22),2.451(0.78),2.518(4.01),2.572(1.81),2.589(1.27),2.607(0.66),2.670(0.71),2.696(0.42),2.711(1.52),2.728(1.91),2.743(2.30),2.758(1.81),2.773(1.17),3.533(1.79),3.552(2.69),3.566(1.42),3.573(1.37),3.633(0.46),3.667(1.49),3.701(1.74),3.736(1.03),3.742(0.95),3.756(0.66),3.775(2.98),3.801(1.96),3.807(1.76),3.818(0.91),3.841(0.44),3.882(0.78),3.901(1.64),3.920(0.95),3.927(1.22),3.947(0.93),3.977(0.98),3.992(0.56),4.005(0.71),4.021(0.91),4.048(0.59),4.151(0.61),4.183(0.93),4.206(0.93),4.238(0.46),4.805(1.37),4.812(1.96),4.824(1.49),4.868(1.39),4.875(2.15),4.887(1.47),5.006(0.59),5.050(12.84),5.093(0.66),7.881(0.71),7.906(15.24),7.927(1.35),8.629(5.70).
實例331 (5RS,7RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(70.0mg,206μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(102mg,268μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,620μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(35.5mg,247μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到47.8mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.30),-0.008(11.60),0.008(9.50),0.146(1.20),1.025(12.50),1.041(12.80),1.343(1.20),1.371(1.30),1.873(1.00),2.073(0.90),2.158(2.40),2.188(2.00),2.198(2.80),2.228(3.60),2.327(2.40),2.366(1.70),2.413(1.60),2.651(2.00),2.669(2.40),2.710(1.40),3.555(2.00),3.570(2.20),3.679(1.40),3.712(1.40),3.739(0.90),3.771(1.60),3.803(1.30),3.836(1.70),3.915(1.50),3.941(1.00),4.043(1.00),4.081(0.90),4.110(1.20),4.141(1.20),4.170(0.90),4.591(1.20),4.607(1.40),4.619(1.40),4.633(1.20),4.705(1.20),4.719(1.30),4.730(1.20),4.746(1.10),4.802(16.00),7.240(1.70),7.256(2.50),7.262(2.40),7.268(2.20),7.376(4.10),7.399(5.60),7.421(3.10),7.443(3.20),7.448(3.30),7.461(3.20),7.466(3.10).
實例332 (5RS,7RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,281μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(138mg,365μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,840μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(48.4mg,337μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到106mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.75),-0.008(7.11),0.008(6.34),0.146(0.75),1.027(12.01),1.043(12.42),1.318(0.55),1.332(0.57),1.349(1.14),1.361(1.21),1.379(1.21),1.391(1.23),1.410(0.93),1.422(0.62),1.900(0.89),2.073(0.50),2.160(2.26),2.190(1.94),2.201(2.60),2.231(2.85),2.270(1.30),2.328(1.00),2.366(1.09),2.382(0.96),2.400(0.98),2.414(1.39),2.433(1.09),2.453(0.78),2.523(4.67),2.577(1.18),2.595(0.61),2.651(1.98),2.670(1.32),2.686(1.76),2.710(0.93),3.539(1.19),3.557(2.05),3.571(2.33),3.590(1.05),3.648(0.43),3.681(1.25),3.714(1.50),3.740(0.84),3.773(1.53),3.805(1.34),3.818(1.03),3.825(0.96),3.843(1.59),3.861(0.71),3.893(0.73),3.912(1.50),3.938(1.02),3.957(0.43),4.051(1.00),4.089(0.98),4.108(0.73),4.138(1.10),4.170(0.93),4.594(1.10),4.609(1.35),4.621(1.25),4.636(1.10),4.705(1.14),4.720(1.35),4.732(1.23),4.747(1.16),4.988(16.00),7.900(1.03),7.920(14.02),7.946(0.73),8.665(5.02).
實例333 (5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(81.4mg,90%純度，196μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(96.5mg,254μmol)與N,N-二異丙基乙胺(100μl,590μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(33.7mg,235μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到41.5mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.08),-0.008(9.90),0.008(8.58),0.146(1.08),1.029(12.29),1.033(12.77),1.045(13.13),1.050(12.49),1.301(0.76),1.332(1.72),1.364(2.63),1.393(1.84),1.427(0.84),1.892(1.76),2.073(2.95),2.171(3.51),2.201(2.95),2.212(4.07),2.242(4.15),2.259(1.96),2.276(1.72),2.291(1.76),2.327(1.20),2.366(0.88),2.523(3.99),2.661(3.15),2.665(3.27),2.690(3.87),2.697(2.51),3.463(0.84),3.472(0.60),3.497(1.32),3.508(1.28),3.517(1.16),3.533(0.84),3.545(1.48),3.552(1.60),3.597(1.08),3.617(0.96),3.631(1.24),3.652(0.64),3.665(0.88),3.675(0.96),3.690(1.36),3.707(1.52),3.728(1.28),3.741(1.40),3.756(1.52),3.770(1.72),3.792(1.28),3.803(1.60),3.823(1.08),3.872(0.68),3.987(0.84),4.002(0.84),4.015(0.88),4.032(1.20),4.048(0.84),4.061(0.84),4.076(0.60),4.108(0.76),4.123(0.84),4.136(0.80),4.151(1.56),4.167(0.96),4.180(0.84),4.195(0.72),4.662(2.11),4.672(2.39),4.677(2.47),4.684(2.43),4.689(2.31),4.699(2.11),5.040(16.00),5.106(0.44),5.250(1.16),5.260(1.24),5.269(1.20),5.284(1.12), 5.306(0.84),5.321(1.04),5.341(1.08),5.356(0.84),5.373(1.20),5.406(1.16),5.436(0.88),5.449(1.04),5.459(1.04),5.471(0.96),5.485(0.76),5.494(0.56),7.589(3.31),7.602(6.26),7.615(3.55),8.568(5.87),8.579(5.67).
實例334 (5RS,7RS)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(81.4mg,90%純度，196μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(96.5mg,254μmol)與N,N-二異丙基乙胺(100μl,590μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(33.7mg,235μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到36.3mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.84),-0.008(7.15),0.008(6.47),0.146(0.84),1.033(11.98),1.049(12.26),1.327(0.53),1.342(0.59),1.357(1.11),1.372(1.21),1.387(1.21),1.403(1.21),1.418(0.65),1.432(0.65),1.891(1.21),2.174(2.35),2.204(2.01),2.215(2.75),2.245(3.03),2.283(1.27),2.327(0.99),2.366(0.90),2.381(0.99),2.401(0.99),2.414(1.36),2.432(1.21),2.454(0.87),2.524(3.78),2.559(1.70),2.576(1.05),2.596(0.59),2.665(2.48),2.709(1.83),3.541(1.15),3.550(1.33),3.558(1.98),3.570(2.10),3.589(1.02), 3.683(1.21),3.717(1.42),3.738(0.77),3.751(0.68),3.770(1.58),3.803(1.58),3.823(0.93),3.831(0.96),3.848(1.55),3.866(0.68),3.888(0.74),3.908(1.58),3.933(0.96),3.952(0.43),4.056(0.99),4.094(1.02),4.131(1.21),4.165(0.93),4.603(1.15),4.618(1.36),4.630(1.27),4.645(1.11),4.713(1.21),4.728(1.36),4.740(1.30),4.755(1.15),5.042(16.00),7.591(2.54),7.603(4.80),7.616(2.72),8.568(5.29),8.580(5.20).
實例335 (5RS,7RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物1，消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(81.4mg,90%純度，196μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(96.5mg,254μmol)與N,N-二異丙基乙胺(100μl,590μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(26.2mg,235μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到38.9mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79),-0.008(16.00),0.008(13.81),0.146(1.79),1.025(13.71),1.041(14.11),1.388(1.39),1.417(1.59),1.435(1.49),1.467(0.70),1.894(2.09),2.170(3.88),2.200(2.88),2.210(3.78),2.240(2.39),2.327(2.09),2.366(2.19),2.523(6.86),2.648(2.78),2.670(2.39),2.679(2.88),2.710(2.19),2.857(1.29),3.103(1.09),3.880(0.70),3.966(1.09), 4.025(0.80),4.153(0.70),4.221(1.09),4.248(1.39),4.273(1.29),4.305(1.29),4.337(0.89),4.396(3.98),4.411(4.37),4.424(3.88),4.439(3.78),4.465(0.80),4.510(0.70),4.561(0.70),4.651(0.70),5.042(10.93),5.107(0.50),5.380(1.19),5.523(1.09),7.603(3.48),7.616(6.56),7.628(3.78),8.567(6.06),8.579(5.96).
實例336 (5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物1；消旋物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(78.8mg,221μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(109mg,288μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,880μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(38.1mg,265μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到78.9mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.58),0.146(0.52),1.023(10.88),1.027(11.14),1.039(11.23),1.290(0.61),1.322(1.50),1.354(2.20),1.385(1.56),1.417(0.75),1.874(3.65),2.157(2.89),2.187(2.52),2.197(3.39),2.228(3.41),2.246(1.76),2.260(1.56),2.278(1.62),2.327(0.78),2.366(0.46),2.642(2.43),2.683(2.20),2.710(0.61),3.461(0.93),3.495(1.24),3.504(1.33), 3.513(1.33),3.548(1.68),3.598(1.04),3.617(0.90),3.631(1.13),3.651(0.72),3.664(0.90),3.674(0.98),3.687(1.13),3.697(1.16),3.709(1.42),3.721(1.10),3.731(1.24),3.744(1.22),3.772(1.71),3.807(1.36),3.842(0.81),3.884(0.69),3.982(0.75),3.997(0.84),4.010(0.72),4.027(1.07),4.043(0.72),4.056(0.64),4.070(0.55),4.115(0.67),4.130(0.81),4.143(0.69),4.158(1.36),4.174(0.81),4.187(0.78),4.202(0.78),4.648(1.68),4.654(1.82),4.663(2.05),4.671(2.34),4.682(1.91),4.690(1.74),4.696(1.56),4.986(16.00),5.054(3.27),5.249(1.27),5.260(1.27),5.270(1.30),5.282(1.13),5.322(1.10),5.340(1.04),5.384(1.36),5.407(1.30),5.460(1.16),5.486(0.81),6.088(0.95),7.917(12.88),8.663(6.37).
實例337 (5S,7S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：66.7mg溶於7ml乙醇；注射體積：0.15ml；管柱：Daicel Chiralcel® OD-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(60：40)；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出21.7mg對映異構物1，隨後洗提出26.4mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.78min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法15)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.09),-0.008(10.72),0.008(11.52),0.146(1.20),1.023(10.64),1.028(11.23),1.039(11.52),1.044(11.08),1.236(1.17),1.290(0.77),1.322(1.49),1.354(2.22),1.386(1.57),1.418(0.73),1.875(3.75),2.157(2.95),2.187(2.51),2.198(3.43),2.228(3.43),2.245(1.71),2.263(1.57),2.279(1.57),2.328(1.35),2.643(2.48),2.670(1.86),2.679(2.41),2.710(0.62),3.461(0.95),3.495(1.28),3.504(1.28),3.514(1.31),3.548(1.71),3.598(1.17),3.616(0.95),3.630(1.13),3.650(0.80),3.664(0.95),3.674(0.95),3.688(1.13),3.697(1.13),3.709(1.38),3.721(1.13),3.731(1.24),3.744(1.28),3.772(1.64),3.807(1.38),3.841(0.77),3.934(0.40),3.982(0.80),3.997(0.84),4.010(0.73),4.027(1.13),4.043(0.77),4.056(0.69),4.070(0.51),4.115(0.69),4.130(0.80),4.143(0.69),4.159(1.35),4.173(0.84),4.186(0.80),4.202(0.84),4.648(1.64),4.655(1.75),4.663(2.00),4.670(2.26),4.682(1.97),4.690(1.79),4.697(1.57),4.986(16.00),5.055(3.46),5.249(1.24),5.260(1.28),5.271(1.24),5.322(1.02),5.340(0.98),5.406(1.28),5.461(1.02),6.086(0.98),7.916(12.46),7.919(12.28),8.664(5.94).
實例338 (5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：66.7mg溶於7ml乙醇；注射體積：0.15ml；管柱：Daicel Chiralcel® OD-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(60：40)；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出21.7mg對映異構物1，隨後洗提出26.4mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.98min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.26),-0.008(10.77),0.008(10.65),0.146(1.26),1.023(10.81),1.028(11.26),1.039(11.65),1.044(11.19),1.235(1.03),1.290(0.76),1.320(1.49),1.355(2.14),1.388(1.53),1.418(0.73),1.883(1.49),2.157(3.17),2.187(2.60),2.198(3.63),2.228(3.55),2.246(1.76),2.279(1.57),2.327(1.45),2.366(0.42),2.648(2.41),2.670(1.79),2.679(2.33),2.709(0.50),3.460(0.80),3.495(0.99),3.505(1.11),3.514(1.15),3.548(1.53),3.597(0.92),3.617(0.84),3.630(0.99),3.652(0.57),3.674(0.84), 3.687(1.03),3.697(0.92),3.709(1.22),3.721(1.03),3.732(0.99),3.744(0.99),3.772(1.41),3.808(1.26),3.983(0.76),3.997(0.80),4.010(0.76),4.028(1.07),4.043(0.76),4.056(0.69),4.072(0.53),4.115(0.65),4.130(0.76),4.144(0.69),4.158(1.26),4.174(0.73),4.187(0.69),4.201(0.65),4.648(1.57),4.655(1.76),4.663(2.06),4.674(2.33),4.681(2.02),4.690(1.76),4.697(1.60),4.986(16.00),5.249(1.07),5.259(1.07),5.270(1.11),5.307(0.76),5.322(0.84),5.372(1.03),5.384(1.11),5.407(1.07),5.459(0.99),7.901(0.95),7.919(12.18),8.663(6.07).
實例339 (5RS,7RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(70.0mg,206μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(85.9mg,227μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,620μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(35.5mg,247μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到54.2mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.33),0.008(11.11),0.146(1.21),1.026(10.32),1.038(10.57),1.317(1.39),1.348(1.69),1.385(1.39),1.414(0.78),1.885(1.39),2.073(3.68),2.154(2.84),2.185(2.23),2.195(3.26),2.226(3.62),2.328(2.29),2.367(1.39),2.648(2.23),2.670(2.66),2.710(1.51),3.512(1.21),3.548(1.39),3.629(1.03),3.710(1.33),3.759(1.57),3.806(1.27),3.851(0.91),4.020(1.03),4.162(1.33),4.653(1.69),4.673(2.17),4.801(16.00),5.270(1.03),5.406(1.09),5.458(0.97),7.256(2.35),7.377(2.96),7.398(4.35),7.418(2.11),7.444(3.50),7.462(3.50).
實例340 (5RS,7RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(70.0mg,206μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(85.9mg,227μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,620μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(27.6mg,247μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到57.2mg(69% 理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.93),1.017(15.46),1.033(16.00),1.340(0.54),1.370(1.55),1.400(1.84),1.420(1.72),1.451(0.70),1.876(1.86),2.072(4.68),2.119(1.08),2.152(4.88),2.182(3.65),2.192(4.50),2.223(2.93),2.327(0.62),2.366(0.44),2.630(3.05),2.636(3.11),2.670(3.23),2.709(0.56),3.878(0.75),3.906(0.97),3.936(1.30),3.965(1.55),3.997(0.71),4.026(0.85),4.136(0.63),4.149(0.72),4.165(0.58),4.185(0.85),4.201(0.82),4.233(1.94),4.251(1.38),4.262(1.43),4.291(1.59),4.319(1.46),4.385(4.37),4.400(4.82),4.413(5.10),4.428(3.90),4.448(0.69),4.480(1.31),4.496(0.86),4.533(0.78),4.549(0.82),4.573(0.46),4.644(0.59),4.661(0.68),4.686(0.63),4.698(0.69),4.713(0.73),4.738(0.54),4.806(14.39),5.377(1.22),5.519(1.21),7.264(3.03),7.375(3.36),7.398(5.54),7.420(2.62),7.452(3.55),7.470(3.56).
實例341 (5RS,7RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-7-甲基-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4 種異構物)(39.8mg,112μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(55.1mg,145μmol)與N,N-二異丙基乙胺(78μl,450μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(15.0mg,134μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到7.20mg(16%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.80),-0.008(6.70),0.008(6.25),0.146(0.88),1.019(15.47),1.035(16.00),1.377(1.52),1.397(1.79),1.407(1.83),1.426(1.71),1.456(0.72),1.883(1.79),2.156(4.65),2.185(3.31),2.195(4.50),2.226(2.93),2.327(1.30),2.366(0.99),2.524(3.89),2.636(3.24),2.671(3.92),2.710(1.14),3.881(0.80),3.913(0.95),3.938(1.26),3.966(1.49),3.994(0.72),4.027(0.84),4.152(0.80),4.185(0.91),4.220(1.22),4.237(1.75),4.271(1.60),4.303(1.41),4.322(1.22),4.388(4.84),4.403(5.60),4.416(5.52),4.430(4.27),4.477(0.99),4.506(0.88),4.541(0.80),4.556(0.80),4.656(0.72),4.712(0.76),4.990(13.22),5.381(1.26),5.515(1.26),7.900(1.98),7.920(11.85),7.949(1.49),8.673(7.35).
實例342 (5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(75.0mg,72%純度，138μmol)至THF(1.5ml)中，接著添加HBTU(99.6mg,263μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,620μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(29.5mg,235μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到50.9mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.83),-0.008(7.76),0.008(7.06),0.146(0.83),1.723(3.81),1.876(0.90),1.989(1.39),2.060(2.08),2.073(16.00),2.129(1.11),2.256(1.04),2.327(2.15),2.366(1.59),2.523(7.83),2.594(2.35),2.602(2.63),2.645(1.25),2.669(2.29),2.710(1.59),3.282(5.13),3.383(0.97),3.453(0.69),3.480(0.90),3.580(0.69),3.606(2.98),3.631(2.15),3.705(1.87),3.727(1.87),3.751(1.59),3.769(1.25),3.836(2.56),3.975(0.83),3.995(1.45),4.011(2.63),4.028(4.29),4.056(3.39),4.075(2.08),4.091(1.04),4.110(0.62),4.599(1.32),4.609(1.66),4.615(1.66),4.625(1.32),4.657(1.66),4.666(1.87),4.673(2.01),4.681(1.45),5.250(1.25),5.380(1.52),5.502(0.97),5.934(0.48),8.410(5.96),8.877(5.96).
實例343 (5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(65.0mg,166μmol)至室溫下之THF(2.5ml)中。隨後，添加HBTU(82.0mg,216μmol)與N,N-二異丙基乙胺(87μl,500μmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(28.7mg,200μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(82.0mg,216μmol)與3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(28.7mg,200μmol)，並攪拌混合物隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到33.3mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=480[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.01),0.008(7.50),0.146(0.97),1.225(1.31),1.243(7.46),1.258(8.43),1.273(4.85),1.689(5.30),1.702(7.20),1.714(6.68),1.915(2.16),1.947(3.24),1.960(3.10),1.973(4.07),1.988(3.13),2.004(2.39),2.013(2.65),2.028(2.87),2.038(2.91),2.047(2.28),2.063(2.20),2.073(16.00),2.328(1.75),2.350(1.19),2.367(3.32),2.398(2.76),2.418(2.65),2.438(1.79),2.523(11.00),2.565(5.41),2.573(4.03),2.593(6.97),2.639(2.39),2.670(1.94),2.710(1.57),3.130(0.71),3.140(0.75),3.159(0.67),3.280(8.47),3.511(5.45),3.530(9.44),3.549(5.00),3.618(1.42),3.652(3.24),3.686(3.54),3.705(2.01),3.721(1.79),3.738(3.88),3.769(4.92),3.793(3.69),3.811(1.83),3.856(1.83),3.875(3.58),3.895(2.05),3.901(2.46),3.920(1.12),3.953(1.04),3.981(3.66),4.000(3.28),4.017(6.94),4.035(11.93),4.056(11.75),4.075(5.93),4.092(2.80),4.103(1.75),4.131(2.24),4.161(2.09),4.193(0.90),4.656(2.87),4.672(4.03),4.681(2.87),4.735(3.06),4.750(3.99),4.760(2.91),4.823(0.71),6.509(1.19),8.410(11.82),8.875(12.16).
實例344 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(73.1mg,240μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(118mg,311μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(41.3mg,287μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(90mg,240μmol)、(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(34.4mg,239μmol)與N,N-二異丙基乙胺(43μl,240μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到62.3mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.11),-0.008(9.50),0.008(9.19),0.146(1.15),1.664(1.94),1.674(2.46),1.687(3.33),1.700(4.32),1.712(4.95),1.723(4.83),1.737(3.13),1.900(1.11),1.940(2.42),1.965(1.74),1.983(3.29),2.008(2.26),2.016(2.22),2.023(2.46),2.031(2.26),2.040(2.02),2.050(1.74),2.057(1.90),2.073(13.15),2.327(1.11),2.366(1.47),2.523(4.55),2.526(3.92),2.557(4.87),2.571(4.36),2.580(3.52),2.605(3.21),2.616(5.98),2.627(3.33),2.647(1.39),2.659(2.46),2.670(2.30),2.710(1.58),2.895(7.80),2.913(16.00),2.931(8.28),3.367(0.59),3.443(1.27),3.453(0.75),3.477(2.14),3.487(1.58),3.498(2.06),3.506(2.26),3.515(1.90),3.524(1.98),3.533(1.98),3.549(1.19),3.558(1.62),3.568(0.99),3.603(1.74),3.617(1.94),3.636(1.27),3.650(1.39),3.659(2.02),3.671(3.13),3.681(2.34),3.691(2.02),3.704(2.77),3.715(2.77),3.732(3.45),3.749(4.00),3.766(7.92),3.784(12.55),3.801(8.75),3.807(7.49),3.817(4.04),3.826(4.24),3.833(2.77),3.841(3.09),3.851(1.47),3.859(1.47),3.880(1.43),3.913(1.62),3.927(1.94),3.942(1.27),3.962(1.90),3.976(1.90), 3.990(1.23),4.005(1.15),4.103(1.19),4.118(1.39),4.131(1.27),4.145(2.30),4.160(1.43),4.173(1.27),4.188(1.15),4.706(5.54),4.717(6.65),4.721(7.29),4.731(5.27),5.254(1.86),5.266(2.06),5.276(1.70),5.287(1.31),5.300(1.47),5.314(1.47),5.323(1.35),5.340(1.50),5.358(1.66),5.370(1.86),5.388(1.70),5.397(1.98),5.407(1.82),5.419(1.23),5.429(1.35),5.443(1.54),5.451(1.58),5.462(1.50),7.060(5.35),7.064(7.29),7.082(13.35),7.086(14.61),7.104(9.23),7.109(8.63),7.198(6.34),7.212(9.74),7.221(10.69),7.229(8.44),7.243(5.54).
實例345 (5S)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(73.1mg,240μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(118mg,311μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(37.2mg,287μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到56.0mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79),0.146(1.90),1.709(4.36),1.721(6.60),1.735(5.71),1.950(2.35),1.961(3.58),1.974(3.36),1.997(1.79),2.012(2.69),2.032(3.02),2.046(2.24),2.073(6.60),2.327(2.80),2.366(2.35),2.523(10.85),2.564(4.36),2.584(4.92),2.600(5.82),2.613(6.83),2.627(3.36),2.642(1.23),2.656(2.24),2.670(3.58),2.710(2.46),2.900(6.94),2.918(13.87),2.937(7.61),3.788(6.60),3.803(10.74),3.808(11.19),3.822(5.26),4.352(4.03), 4.499(4.81),4.513(7.94),4.526(4.70),4.662(2.35),4.694(2.69),4.770(1.12),4.799(2.46),4.830(2.24),7.062(7.16),7.084(16.00),7.106(10.29),7.207(9.40),7.221(10.85),7.228(9.17),7.242(7.05).
實例346 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(92.0mg,290μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(143mg,377μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,870μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(49.9mg,348μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到51.6mg(92%純度，40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.58),1.701(2.94),1.713(4.02),1.724(3.77),1.909(0.73),1.957(1.87),1.970(1.77),1.981(2.06),1.995(2.06),2.005(1.63),2.015(1.54),2.031(1.60),2.041(1.55),2.051(1.14),2.066(1.03),2.073(1.41),2.085(0.51),2.328(0.87),2.354(0.71),2.371(1.17),2.403(1.47),2.421(1.42),2.442(1.09),2.523(4.27),2.573(3.78),2.580(3.40),2.596(2.90),2.609(2.10),2.620(3.47),2.631(1.84),2.664(1.65),2.690(0.57),2.710(0.63),2.731(0.98),2.830(5.18),2.849(10.41),2.867(5.46),2.890(1.30),3.519(15.11),3.539(11.03),3.557(6.77),3.659(1.93),3.691(2.71),3.724(5.71),3.743(6.41),3.761(4.83),3.766(6.69),3.787(4.86),3.821(1.36),3.869(0.93),3.887(1.96), 3.913(1.36),3.932(0.62),3.956(0.62),3.984(1.22),3.997(0.65),4.013(0.85),4.025(1.11),4.055(0.62),4.119(0.74),4.150(1.12),4.178(1.12),4.208(0.51),4.464(0.46),4.671(1.50),4.687(2.17),4.696(1.57),4.749(1.55),4.758(1.90),4.764(2.10),4.773(1.54),6.826(13.56),6.848(16.00),7.100(14.23),7.121(12.19).
實例347 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(92.0mg,290μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(143mg,377μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,870μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(38.8mg,348μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到58.3mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.49),0.146(0.54),1.717(7.02),1.909(1.85),1.922(2.69),1.934(2.88),1.943(2.71),1.955(2.23),1.977(2.25),1.995(3.16),2.012(2.77),2.029(1.85),2.047(0.94),2.072(7.93),2.327(0.82),2.366(0.75),2.572(5.35),2.594(3.84),2.610(5.84),2.624(3.07),2.639(1.24),2.652(2.00),2.665(1.61),2.710(0.97),2.834(5.71),2.852(11.15),2.871(6.06),3.368(1.09),3.531(6.66),3.751(6.68),3.761(8.12),3.769(6.74),3.780(4.30),3.891(1.38),3.906(1.68),3.935(1.59),3.970(1.85),3.994(1.27),4.138(0.90),4.154(1.01),4.168(0.80),4.225(2.17),4.252(2.10),4.282(1.85),4.293(1.55),4.316(1.82),4.345(1.31),4.384(0.88),4.407(1.31),4.430(1.05),4.450(6.06), 4.465(8.68),4.476(6.14),4.498(1.18),4.523(0.71),4.601(0.80),4.616(0.94),4.654(0.90),4.670(0.94),4.680(0.88),4.694(0.69),5.327(1.14),5.387(1.14),5.469(1.18),5.530(1.16),6.827(13.64),6.848(16.00),7.105(10.12),7.121(8.80).
實例348 (5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲基}-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,172μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(84.8mg,224μmol)與N,N-二異丙基乙胺(90μl,520μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(23.0mg,206μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到12.1mg(17%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.72),-0.008(6.41),0.008(5.61),0.146(0.68),1.107(0.87),1.124(1.74),1.140(4.78),1.166(16.00),1.679(2.92),1.929(1.71),1.991(1.40),2.327(1.21),2.366(0.99),2.523(5.99),2.565(3.94),2.578(2.01),2.594(0.83),2.607(1.33),2.670(1.36),2.690(0.49),2.710(0.99),3.883(0.57),3.914(1.06),3.947(1.18),3.988(2.24),4.033(3.45),4.091(2.73),4.116(2.58),4.129(1.52),4.154(1.90),4.211(1.06),4.227(1.48),4.257(1.21),4.290(0.95),4.310(0.91),4.345(0.49),4.373(0.68),4.410(0.49),4.433(0.68),4.504(3.68),4.623(0.57),4.663(0.53),5.340(0.68),5.401(0.64),5.483(0.61),5.543(0.61),7.243(5.95),7.262(6.60),7.571(2.43),7.578(2.50),7.590(3.30),7.598(3.15),7.699(1.63),7.710(1.78),7.718(2.84),7.729(2.65),7.738(1.33),7.749(1.10).
實例349 (5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,172μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(84.8mg,224μmol)與N,N-二異丙基乙胺(90μl,520μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(29.6mg,206μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到19.6mg(26%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.50),-0.008(14.75),0.008(12.25),0.146(1.75),1.110(3.75),1.128(5.00),1.148(3.50),1.168(16.00),1.699(2.25),1.961(2.25),2.327(4.25),2.366(3.25),2.407(1.75),2.523(15.00),2.563(5.25),2.575(5.25),2.617(1.75),2.670(4.50),2.710(3.25),3.533(3.25),3.544(3.25),3.653(2.00),3.687(2.25),3.729(1.50),3.760(4.00),3.787(2.50),3.899(2.00),3.923(1.50),3.941(1.50),3.965(5.50),4.002(7.75),4.130(6.00),4.163(4.75),4.724(2.50),4.796(2.50),7.242(8.75),7.262(9.75),7.569(7.75),7.589(10.25),7.701(7.00),7.721(11.50),7.740(5.00).
實例350 (5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,172μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(84.8mg,224μmol)與N,N-二異丙基乙胺(90μl,520μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(25.9mg,206μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到22.5mg(31%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.70),-0.008(14.64),0.008(12.26),0.146(1.70),1.061(2.04),1.094(1.70),1.108(4.43),1.128(5.45),1.147(3.74),1.167(12.94),1.699(4.43),1.869(1.36),1.997(2.72),2.102(2.04),2.133(2.04),2.261(1.70),2.327(4.43),2.366(3.74),2.395(0.68),2.523(16.00),2.575(4.09),2.620(1.70),2.670(4.77),2.710(3.74),3.233(1.02),3.260(1.70),3.383(2.72),3.453(1.36),3.480(1.70),3.617(3.74),3.642(3.74),3.669(2.38),3.683(2.04),3.703(2.04),3.722(3.40),3.736(3.06),3.764(3.06),3.840(3.74),3.942(4.09),3.958(3.06),3.979(5.45),3.996(4.77),4.122(4.43),4.144(5.79),4.159(3.06),4.182(4.09),4.639(2.04),4.655(2.38),4.665(1.70),4.697(2.38),4.712(3.06),4.722(2.38),5.255(2.04),5.384(2.38),5.506(1.36),7.242(9.53),7.261(10.21),7.344(0.68),7.568(4.09),7.587(5.79),7.602(6.47),7.699(3.74),7.705(4.43),7.719(5.79),7.724(7.49),7.738(2.72),7.744(3.06).
實例351 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-氟苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-(4-氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.0mg,241μmol)至THF(4.0ml)中，接著添加HBTU(119mg,314μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(32.3mg,290μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到40.8mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=389[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.23),-0.008(16.00),0.008(9.89),0.146(1.12),0.767(3.30),0.800(3.41),0.825(1.29),0.995(7.97),1.692(3.30),1.931(1.86),2.327(1.66),2.366(1.35),2.524(8.89),2.571(2.64),2.615(0.92),2.670(1.38),2.710(1.09),3.698(3.56),3.735(5.53),3.830(2.12),3.850(2.01),3.865(1.69),3.886(1.81),3.955(0.95),4.182(1.49),4.212(1.35),4.441(3.27),4.618(0.57),5.310(0.66),5.455(0.66),7.015(2.78),7.035(5.30),7.057(3.07),7.229(3.73),7.243(4.79),7.260(2.72).
實例352 (5S)-2-{[1-(4-氟苯基)環丙基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-(4-氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.0mg,241μmol)至THF(4.0ml)中，接著添加 HBTU(119mg,314μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(36.4mg,290μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到44.6mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.34),-0.008(16.00),0.008(9.57),0.146(1.23),0.723(1.95),0.750(3.55),0.778(0.77),0.811(3.65),0.835(1.80),0.983(3.09),0.998(8.13),1.710(4.06),1.838(0.82),1.873(1.18),1.997(2.83),2.008(2.42),2.019(2.11),2.033(2.01),2.048(1.80),2.073(1.85),2.125(1.34),2.249(1.39),2.327(1.65),2.366(1.18),2.519(8.64),2.524(7.36),2.586(3.09),2.628(1.34),2.669(1.39),2.710(1.03),3.379(0.98),3.389(1.03),3.450(0.77),3.476(1.03),3.486(0.98),3.563(0.77),3.598(2.62),3.616(2.32),3.633(2.26),3.649(4.63),3.659(4.12),3.685(6.07),3.695(5.30),3.732(1.95),3.753(1.44),3.782(0.57),3.818(3.04),3.859(3.76),3.880(4.32),3.895(2.78),3.916(3.09),4.586(1.59),4.595(1.90),4.602(1.95),4.610(1.59),4.644(2.01),4.654(2.11),4.659(2.57),4.668(1.70),5.247(1.44),5.368(1.44),5.491(1.13),7.015(5.66),7.037(11.63),7.058(6.38),7.221(4.73),7.228(6.23),7.234(6.48),7.242(8.95),7.250(5.86),7.257(4.17),7.264(4.22).
實例353 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[1-(4-氟苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5RS)-2-{[1-(4-氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.0mg,241μmol)至THF(4.0ml)中，接著添加HBTU(119mg,314μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)。於室溫下 攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(41.6mg,290μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.1mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=421[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.60),-0.008(5.39),0.008(4.70),0.146(0.62),0.717(1.43),0.726(2.10),0.753(4.13),0.780(1.04),0.808(4.45),0.833(2.33),0.842(1.75),0.957(1.50),0.966(1.34),0.980(3.94),0.996(11.00),1.013(3.41),1.024(1.20),1.037(1.04),1.649(1.59),1.662(2.05),1.695(3.09),1.705(3.02),1.949(2.90),1.959(2.95),1.974(3.18),1.986(3.07),2.012(1.64),2.021(1.24),2.037(1.08),2.072(3.37),2.327(0.65),2.345(0.81),2.366(1.89),2.385(1.52),2.394(1.68),2.414(1.64),2.434(1.20),2.455(0.71),2.469(1.57),2.568(3.07),2.582(5.12),2.594(2.49),2.612(1.11),2.624(1.78),2.636(0.88),2.670(0.69),2.710(0.71),3.507(3.46),3.526(5.76),3.545(2.88),3.615(0.55),3.648(2.14),3.662(5.37),3.682(2.65),3.699(7.52),3.716(1.41),3.724(1.11),3.738(3.00),3.750(1.54),3.769(4.10),3.787(1.13),3.803(0.55),3.845(1.13),3.870(8.00),3.883(1.54),3.890(1.84),3.906(5.42),3.926(0.76),3.954(1.52),3.968(0.71),3.983(1.06),3.996(1.34),4.024(0.83),4.096(0.85),4.127(1.38),4.154(1.34),4.185(0.55),4.653(1.87),4.667(2.67),4.677(1.84),4.726(1.91),4.735(2.24),4.741(2.58),4.750(1.91),7.014(7.26),7.019(2.61),7.036(16.00),7.058(9.18),7.066(1.08),7.218(1.11),7.226(9.22),7.231(4.54),7.239(10.44),7.247(8.88),7.256(3.53),7.261(7.56).
實例354 (5S)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,137μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(67.8mg,179μmol)與N,N-二異丙基乙胺(72μl,410μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(18.1mg,165μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到19.1mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.07),0.711(0.96),0.777(1.56),0.802(0.80),0.930(0.49),0.944(0.73),0.969(2.84),0.984(1.24),0.994(0.48),1.681(1.53),1.691(1.56),1.878(0.47),1.903(1.19),1.914(1.15),1.944(0.79),1.954(0.79),2.236(16.00),2.451(0.40),2.565(1.96),2.577(1.01),2.594(0.50),2.607(0.81),3.572(0.54),3.582(0.58),3.606(1.21),3.618(0.65),3.631(0.67),3.643(0.72),3.654(1.10),3.692(1.94),3.730(1.42),3.879(1.86),3.900(1.83),3.915(1.14),3.936(1.03),3.956(0.55),3.968(0.60),3.979(0.65),3.992(1.11),4.009(0.68),4.036(0.52),4.076(0.51),4.092(0.65),4.116(0.47),4.242(0.53),4.261(0.84),4.281(0.54),4.395(0.64),4.410(1.18),4.418(1.24),4.430(1.31),4.440(1.31),4.456(1.31),4.476(1.35),5.779(1.94),5.793(1.32),7.026(3.34),7.045(5.44),7.103(3.59),7.110(3.97),7.123(2.43),7.130(2.29).
實例355 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,137μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(67.8mg,179μmol)與N,N-二異丙基乙胺(72μl,410μmol)。於室溫下 攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1：1)(18.4mg,165μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到17.3mg(33%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=385[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.15),0.008(1.85),0.734(1.36),0.773(1.76),0.798(0.79),0.926(0.52),0.935(0.45),0.966(3.73),0.982(1.21),0.993(0.45),1.690(1.97),1.931(1.03),1.967(0.82),1.982(0.70),2.002(0.48),2.234(16.00),2.327(0.70),2.366(0.52),2.523(3.12),2.570(1.58),2.614(0.58),2.669(0.76),2.709(0.55),3.693(1.12),3.735(1.61),3.874(2.30),3.911(1.61),3.957(0.58),4.187(0.67),4.213(0.70),4.243(0.52),4.255(0.55),4.282(0.67),4.429(1.52),4.443(2.30),4.455(1.55),7.025(2.88),7.044(4.61),7.109(3.64),7.124(2.42).
實例356 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(57.4mg,151μmol)至THF(1.4ml)中，接著添加HBTU(74.2mg,196μmol)與N,N-二異丙基乙胺(79μl,450μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(1：1)(22.7mg,181μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到38.5mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.70),-0.008(16.00), 0.146(1.70),0.858(2.30),0.939(1.53),1.112(4.68),1.709(1.79),1.871(0.51),1.999(1.28),2.073(1.45),2.251(0.60),2.327(2.64),2.366(2.21),2.589(1.45),2.669(2.81),2.710(2.30),3.491(0.51),3.592(1.45),3.615(1.19),3.688(0.94),3.707(1.02),3.732(0.85),3.763(1.45),3.799(2.21),3.807(2.04),3.920(1.62),3.935(1.87),3.957(1.11),3.971(1.19),4.607(0.77),4.665(1.11),5.247(0.68),5.380(0.68),5.492(0.51),7.430(2.81),7.449(3.66),7.571(4.77),7.592(3.66).
實例357 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(93.2mg,50%純度，136μmol)至THF(1.2ml)中，接著添加HBTU(134mg,353μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,810μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(18.2mg,163μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到38.1mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.69),-0.008(6.04),0.008(5.43),0.147(0.65),0.705(0.82),0.742(1.16),0.938(2.29),1.696(1.21),1.934(0.65),2.072(0.73),2.328(1.55),2.366(0.99),2.523(4.36),2.670(1.38),2.710(0.99),3.674(0.60),3.700(16.00),3.834(1.29),3.869(1.08),4.281(0.47),4.426(0.95),4.440(1.51),4.451(0.99),6.775(2.20),6.796(2.46),7.131(1.73),7.146(1.60).
實例358 (5S)-2-{[1-(2,4-二氟苯基)環丙基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-(2,4-二氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(78.0mg,223μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(110mg,290μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,670μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(28.0mg,223μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到42.3mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=421[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.76),-0.008(16.00),0.008(12.28),0.146(1.76),0.732(2.71),0.765(2.65),1.001(5.42),1.690(2.08),1.995(1.26),2.073(1.39),2.327(2.65),2.366(1.45),2.669(2.83),2.710(1.76),3.606(2.20),3.632(2.65),3.700(1.76),3.805(3.15),3.823(1.95),3.859(1.45),4.626(1.26),6.910(2.08),7.112(1.76),7.134(1.83).
實例359 (5S)-2-{[1-(2,4-二氟苯基)環丙基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-(2,4-二氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(78.0mg,100%純度，223μmol)至THF(2.0 ml)中，接著添加HBTU(110mg,290μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,670μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(32.1mg,223μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到42.2mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.72),-0.008(16.00),0.008(12.30),0.146(1.63),0.712(1.03),0.735(3.44),0.764(3.78),0.788(1.12),1.001(7.83),1.679(1.81),1.969(1.63),2.073(8.09),2.327(2.41),2.366(2.67),2.431(1.20),2.523(9.29),2.591(1.20),2.670(2.49),2.710(2.24),3.493(1.63),3.512(3.10),3.530(1.55),3.604(1.89),3.613(1.72),3.640(2.92),3.649(2.58),3.670(1.20),3.719(1.38),3.731(1.03),3.752(1.46),3.808(2.41),3.819(2.32),3.844(2.15),3.855(2.15),3.946(0.77),3.986(0.69),4.106(0.69),4.138(0.60),4.634(1.29),4.707(1.29),6.889(1.03),6.910(2.24),6.924(1.12),7.085(1.20),7.091(1.20),7.112(1.89),7.134(1.81),7.150(2.06),7.171(1.98),7.189(0.77).
實例360 (5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(99.9mg,91%純度，254μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(125mg,330μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,760μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(1：1)(38.2mg,304μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到49.2mg(45% 理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.11),0.008(1.84),1.352(7.67),1.370(16.00),1.387(7.75),1.716(2.42),1.729(2.81),1.739(2.10),1.863(0.55),1.874(0.50),1.897(0.67),1.968(0.55),2.002(0.92),2.011(1.11),2.038(0.79),2.054(1.06),2.064(1.33),2.073(5.60),2.084(1.60),2.099(1.51),2.134(1.15),2.170(0.42),2.218(0.70),2.239(0.78),2.267(0.94),2.327(0.51),2.366(0.50),2.565(1.79),2.581(1.33),2.608(2.16),2.650(0.82),2.664(0.58),2.669(0.55),2.710(0.51),3.269(0.51),3.287(0.87),3.343(0.65),3.356(0.58),3.365(0.60),3.392(0.70),3.401(0.73),3.454(0.51),3.463(0.55),3.490(0.74),3.498(0.72),3.623(1.74),3.635(1.32),3.652(1.93),3.662(1.55),3.677(1.11),3.685(1.06),3.721(1.60),3.744(1.68),3.768(1.41),3.776(1.09),3.785(1.18),3.854(2.16),4.186(2.45),4.204(7.35),4.222(7.28),4.240(2.37),4.665(1.06),4.674(1.28),4.681(1.40),4.690(1.09),4.723(1.42),4.732(1.58),4.739(1.87),4.747(2.37),4.787(10.29),4.792(7.03),4.796(7.44),4.835(0.85),5.257(1.08),5.389(1.47),5.511(0.79),6.626(7.19).
實例361 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(99.9mg,91%純度，254μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(125mg,330μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,760μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(43.7mg,304μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm； 洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.8mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=449[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(3.10),1.244(0.66),1.259(0.70),1.274(0.45),1.351(7.19),1.369(14.93),1.387(7.30),1.669(1.28),1.705(1.30),1.717(1.51),1.726(1.67),1.921(0.54),1.956(1.24),2.002(1.57),2.026(0.97),2.036(1.10),2.044(1.18),2.051(1.10),2.060(0.95),2.071(0.85),2.079(0.97),2.086(0.81),2.327(0.64),2.366(0.85),2.524(2.40),2.566(2.56),2.576(1.78),2.591(2.40),2.603(3.14),2.615(1.76),2.634(0.68),2.645(1.07),2.670(0.79),2.710(0.91),3.484(2.25),3.505(1.69),3.515(1.65),3.524(1.36),3.533(1.30),3.557(0.83),3.566(1.01),3.610(0.97),3.623(1.05),3.643(0.70),3.656(0.76),3.666(0.99),3.679(1.80),3.690(1.16),3.699(1.10),3.712(1.51),3.724(1.36),3.743(1.07),3.755(1.10),3.775(0.89),3.789(0.60),3.865(0.79),3.902(0.60),3.928(0.79),3.941(0.89),3.956(0.58),3.977(0.91),3.991(0.91),4.005(0.62),4.020(0.52),4.128(0.54),4.143(0.62),4.156(0.68),4.169(1.07),4.185(2.79),4.204(7.26),4.222(7.15),4.240(2.40),4.751(1.01),4.767(2.34),4.791(16.00),4.798(7.81),4.838(0.79),5.254(0.87),5.265(0.87),5.274(1.01),5.284(0.97),5.296(0.64),5.311(0.60),5.329(0.74),5.337(0.74),5.351(0.77),5.364(0.74),5.374(1.01),5.387(1.12),5.398(0.87),5.406(0.89),5.427(0.60),5.440(0.62),5.458(0.74),5.472(0.74),5.480(0.77),5.494(0.60),6.619(5.44),6.624(6.20).
實例362 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(99.9mg,91%純度，254 μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(125mg,330μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,760μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(43.7mg,304μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到49.8mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=449[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.74),0.008(1.80),1.350(7.76),1.368(16.00),1.386(7.57),1.685(0.98),1.701(1.16),1.714(1.30),1.722(1.30),1.971(1.06),1.984(1.07),1.995(1.23),2.020(0.91),2.030(0.86),2.039(0.91),2.046(0.91),2.056(0.86),2.066(0.68),2.074(0.66),2.082(0.58),2.327(0.54),2.366(0.66),2.379(0.73),2.408(0.88),2.429(0.89),2.563(2.10),2.572(2.36),2.587(2.57),2.604(2.36),2.615(1.11),2.646(0.69),2.670(0.52),2.710(0.45),3.368(1.56),3.527(1.26),3.546(1.89),3.562(0.89),3.568(0.88),3.666(0.91),3.700(1.05),3.731(0.76),3.762(1.37),3.782(0.84),3.793(1.22),3.808(1.07),3.826(0.73),3.889(0.49),3.907(1.08),3.926(0.62),3.934(0.74),3.992(0.69),4.021(0.49),4.034(0.60),4.141(0.43),4.186(2.33),4.204(6.79),4.222(6.20),4.240(1.95),4.731(0.93),4.746(1.32),4.791(6.98),4.797(8.50),4.815(1.25),4.820(1.29),4.830(0.96),4.836(0.88),6.622(6.40).
實例363 (5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(99.9mg,91%純度，254μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(125mg,330μmol)與N,N-二異丙 基乙胺(130μl,760μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(33.9mg,304μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到50.6mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.83),-0.008(6.74),0.008(7.66),0.146(0.87),1.349(7.70),1.366(16.00),1.384(8.39),1.708(3.48),1.948(1.60),2.022(1.47),2.072(0.69),2.327(1.24),2.366(1.70),2.522(4.08),2.526(3.26),2.580(3.62),2.594(4.58),2.607(2.34),2.622(1.01),2.637(1.51),2.650(0.73),2.665(1.28),2.670(1.60),2.710(1.93),3.922(1.05),3.951(0.96),3.985(1.15),4.008(0.69),4.155(0.64),4.185(2.89),4.203(7.70),4.220(7.89),4.239(3.21),4.257(1.47),4.281(1.19),4.311(0.92),4.346(0.73),4.391(0.73),4.429(0.50),4.455(0.69),4.517(2.70),4.529(4.17),4.541(2.57),4.568(0.60),4.624(0.50),4.636(0.60),4.673(0.55),4.691(0.60),4.715(0.50),4.795(15.08),5.351(0.73),5.403(0.69),5.493(0.69),5.546(0.64),6.632(7.61).
實例364 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,144μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(70.8mg,187μmol)與N,N-二異丙基乙胺(75μl,430μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(24.7mg,172μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含 產物之濾份在減壓下濃縮，得到12.0mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.35),-0.008(11.66),0.008(10.84),0.146(1.41),1.236(0.59),1.684(2.05),1.733(2.64),1.986(2.23),2.001(2.23),2.012(2.58),2.035(1.99),2.045(1.82),2.054(1.93),2.061(1.93),2.073(3.69),2.081(1.41),2.089(1.41),2.097(1.29),2.327(1.23),2.366(1.99),2.381(1.47),2.410(1.76),2.430(1.64),2.451(1.11),2.573(6.33),2.583(5.16),2.598(5.74),2.612(5.63),2.625(2.99),2.642(1.35),2.654(1.88),2.669(2.17),2.710(1.88),3.538(2.70),3.550(3.69),3.558(3.93),3.568(2.29),3.577(2.17),3.637(0.76),3.670(2.34),3.704(2.75),3.741(1.93),3.774(3.22),3.789(1.99),3.797(1.82),3.807(3.46),3.814(3.05),3.833(1.35),3.895(1.29),3.914(2.64),3.932(1.52),3.940(1.93),3.958(0.94),3.971(0.82),4.000(1.64),4.013(0.94),4.028(1.17),4.042(1.58),4.070(0.88),4.151(1.00),4.182(1.52),4.208(1.47),4.238(0.70),4.758(2.11),4.772(2.93),4.782(2.17),4.831(2.23),4.846(2.87),4.856(2.17),4.957(2.23),4.997(14.01),5.011(16.00),5.051(2.70),7.889(14.07).
實例365 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,287μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(142mg,373μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,860μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(43.3mg,345μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到28.0mg(23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.75),-0.008(6.39),0.008(6.48),0.146(0.77),1.717(2.91),1.727(4.25),1.740(5.22),1.880(0.95),1.890(0.97),1.913(1.23),1.968(0.71),1.994(1.54),2.003(1.43),2.029(2.36),2.086(3.06),2.105(3.66),2.122(2.23),2.137(2.42),2.172(0.75),2.220(1.37),2.240(1.39),2.270(1.85),2.327(0.93),2.366(0.84),2.525(2.78),2.567(2.80),2.577(3.33),2.593(2.73),2.616(4.25),2.659(1.70),2.669(1.48),2.710(0.86),3.274(1.26),3.348(1.26),3.362(1.15),3.370(1.19),3.397(1.34),3.406(1.34),3.459(0.97),3.468(1.04),3.495(1.39),3.504(1.34),3.614(0.90),3.638(3.94),3.657(4.08),3.665(2.84),3.683(2.51),3.698(1.81),3.729(2.27),3.749(3.24),3.774(2.60),3.793(2.12),3.825(0.51),3.862(4.19),4.691(1.98),4.700(2.45),4.707(2.60),4.716(2.03),4.748(2.58),4.757(3.02),4.763(3.37),4.772(2.45),4.953(2.95),4.993(16.00),5.011(10.53),5.050(1.98),5.258(2.01),5.384(2.73),5.390(2.80),5.517(1.48),5.944(0.64),7.887(12.65).
實例366 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,287μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(142mg,373μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,860μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(49.5mg,345μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到25.0mg(20%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.19),-0.008(10.41),0.008(9.40),0.146(1.23),1.673(1.94),1.739(2.42),1.972(1.83),2.017(2.39),2.041(1.53),2.051(1.72),2.058(1.90),2.066(1.79),2.086(1.34),2.094(1.49),2.102(1.27),2.327(1.31),2.366(1.34),2.523(4.21),2.566(3.10),2.577(3.84),2.600(3.92),2.612(5.22),2.624(3.02),2.642(1.08),2.654(1.75),2.669(1.94),2.710(1.49),3.457(1.01),3.482(1.16),3.490(1.94),3.501(1.42),3.512(1.49),3.522(1.53),3.535(1.75),3.545(1.94),3.554(1.12),3.577(1.23),3.616(1.31),3.630(1.49),3.650(0.86),3.663(1.08),3.672(1.38),3.687(2.35),3.702(2.01),3.720(2.09),3.735(2.05),3.752(1.60),3.765(1.75),3.785(1.34),3.799(0.82),3.873(1.27),3.909(0.97),3.932(1.31),3.946(1.45),3.961(0.86),3.981(1.31),3.995(1.34),4.010(0.86),4.024(0.75),4.135(0.90),4.150(0.97),4.164(0.97),4.178(1.57),4.191(1.12),4.204(1.01),4.220(0.90),4.807(5.48),4.957(2.50),4.997(16.00),5.008(8.80),5.013(9.10),5.054(1.60),5.255(1.31),5.266(1.34),5.277(1.57),5.286(1.27),5.297(1.01),5.331(1.16),5.338(1.08),5.352(1.27),5.366(1.08),5.377(1.60),5.389(1.72),5.408(1.49),5.429(0.97),5.474(1.16),5.482(1.23),5.496(0.97),7.880(8.13),7.889(9.14).
實例367 (2S)-1-{[(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]羰基}吡咯啶-2-甲腈
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,144μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(70.8mg,187μmol)與N,N-二異丙基乙胺(75μl,430μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(2S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(22.8mg,172μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到20.0mg(33%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.78),-0.008(6.45),0.008(6.32),0.146(0.70),1.245(0.52),1.260(0.70),1.396(0.83),1.665(1.66),1.791(2.18),1.805(1.66),2.048(6.84),2.061(8.33),2.080(8.28),2.096(4.45),2.107(3.27),2.117(3.57),2.138(3.05),2.152(4.23),2.163(3.40),2.178(1.44),2.187(1.92),2.207(4.10),2.219(1.40),2.226(3.88),2.238(2.44),2.246(1.35),2.258(1.96),2.278(0.78),2.328(1.57),2.366(1.61),2.523(3.97),2.574(3.62),2.589(3.10),2.600(3.36),2.614(2.57),2.632(2.40),2.644(4.40),2.657(2.66),2.674(2.27),2.686(1.79),2.710(1.79),3.512(0.39),3.679(6.67),3.696(13.47),3.712(6.63),4.788(4.80),4.799(5.06),4.809(5.84),4.819(6.37),4.824(5.01),4.830(5.32),4.839(3.71),4.964(1.40),5.004(16.00),5.010(15.83),5.051(1.35),7.880(13.34).
實例368 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(63.9mg,187μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(92.0mg,243μmol)與N,N-二異丙基乙胺(98μl,560μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(32.2mg,224μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含 產物之濾份在減壓下濃縮，得到35.5mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.90),-0.008(8.08),0.008(7.97),0.146(0.87),1.695(1.03),1.753(1.26),1.916(0.49),1.981(0.72),2.037(1.38),2.328(1.10),2.366(1.33),2.384(0.82),2.411(1.00),2.431(0.97),2.570(2.74),2.584(2.10),2.594(2.21),2.609(2.18),2.628(2.23),2.669(1.92),2.710(1.00),3.546(1.15),3.557(1.62),3.566(1.72),3.576(1.05),3.585(0.95),3.678(1.08),3.712(1.28),3.749(0.85),3.783(1.44),3.795(0.95),3.821(1.56),3.840(0.56),3.899(0.54),3.918(1.23),3.944(0.87),3.977(0.41),4.006(0.79),4.049(0.69),4.076(0.41),4.156(0.49),4.188(0.74),4.213(0.67),4.788(1.00),4.803(1.41),4.812(0.97),4.859(0.97),4.874(1.41),4.884(0.95),5.012(16.00),7.404(3.54),7.424(3.67),7.829(4.00),7.848(4.72),8.081(2.38),8.101(4.18),8.121(2.05).
實例369 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(63.9mg,187μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(92.0mg,243μmol)與N,N-二異丙基乙胺(98μl,560μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(25.0mg,224μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加N,N-二異丙基乙胺(30μl,171μmol)與3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(10.0mg,90μmol)，混合物於室溫下攪拌2小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到48.0 mg(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.59),-0.008(5.08),0.146(0.62),1.689(1.49),1.699(2.17),1.723(3.40),1.733(3.51),1.989(2.24),2.001(2.24),2.050(1.98),2.073(2.86),2.327(0.73),2.366(0.61),2.559(2.89),2.577(2.84),2.603(3.43),2.617(5.09),2.630(2.65),2.647(0.99),2.660(1.92),2.670(1.45),2.710(0.69),3.910(0.73),3.936(1.52),3.965(1.55),3.997(1.55),4.026(0.88),4.166(0.65),4.180(0.75),4.194(0.62),4.231(1.23),4.245(1.23),4.281(1.49),4.312(1.53),4.344(0.86),4.371(1.52),4.396(1.02),4.431(0.73),4.460(0.93),4.516(0.70),4.530(0.83),4.572(4.49),4.586(6.34),4.598(4.31),4.637(0.69),4.654(0.77),4.688(0.73),4.705(0.73),4.730(0.59),5.015(16.00),5.354(0.97),5.405(0.94),5.497(0.96),5.548(0.96),6.957(0.24),7.086(0.29),7.213(0.26),7.419(6.28),7.439(6.67),7.827(6.31),7.847(7.44),8.079(3.43),8.099(6.16),8.118(2.92),9.029(0.16),9.156(0.19).
實例370 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(63.9mg,187μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(92.0mg,243μmol)與N,N-二異丙基乙胺(98μl,560μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(28.1mg,224μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加N,N-二異丙基乙胺(30μl,171μmol)與3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(10.0mg,90μmol)，混合物於室溫下攪拌2小時。減 壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.8mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.00),-0.008(8.75),0.008(7.10),0.146(0.96),1.751(2.34),1.901(0.50),1.941(0.73),2.006(0.58),2.063(1.27),2.073(2.26),2.086(1.61),2.106(1.76),2.121(1.61),2.271(0.96),2.327(1.27),2.366(1.50),2.524(2.92),2.562(1.84),2.578(1.46),2.588(1.61),2.603(1.34),2.630(2.30),2.670(1.88),2.710(1.42),3.356(0.54),3.377(0.58),3.404(0.61),3.413(0.65),3.476(0.50),3.502(0.73),3.511(0.65),3.616(0.50),3.641(2.34),3.659(1.76),3.684(1.34),3.705(0.88),3.739(1.34),3.758(1.53),3.782(1.34),3.801(1.04),3.867(2.07),4.715(1.04),4.725(1.30),4.732(1.34),4.740(1.00),4.773(1.34),4.782(1.46),4.788(1.73),4.796(1.27),5.008(16.00),5.261(1.00),5.384(1.34),5.392(1.34),5.514(0.77),7.405(3.84),7.425(4.14),7.828(4.37),7.848(5.06),8.081(2.76),8.101(4.95),8.121(2.34).
實例371 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(63.9mg,187μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(92.0mg,243μmol)與N,N-二異丙基乙胺(98μl,560μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(32.2mg,224μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到35.4mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.30),-0.010(2.83),0.006(2.53),0.144(0.31),1.680(0.68),1.757(16.00),1.994(0.65),2.041(1.03),2.072(3.14),2.084(0.76),2.327(0.35),2.365(0.46),2.560(0.94),2.575(0.99),2.586(1.23),2.597(0.93),2.612(1.29),2.624(1.74),2.637(1.02),2.668(0.83),2.709(0.47),3.461(0.31),3.496(0.66),3.518(0.57),3.527(0.57),3.551(0.57),3.581(0.40),3.624(0.44),3.638(0.51),3.679(0.48),3.694(0.89),3.709(0.66),3.727(0.71),3.741(0.69),3.760(0.58),3.772(0.56),3.876(0.42),3.938(0.41),3.952(0.47),3.988(0.46),4.002(0.46),4.180(0.57),4.207(0.37),4.611(2.51),4.833(2.42),5.010(9.06),5.276(0.52),5.409(0.53),5.457(0.44),7.401(2.26),7.421(2.43),7.827(2.30),7.846(2.69),8.081(1.33),8.100(2.38),8.120(1.12).
實例372 (5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(70.0mg,186μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(91.6mg,242μmol)與N,N-二異丙基乙胺(97μl,560μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(32.0mg,223μmol)，反應混合物於室溫下攪拌6天。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到53.4mg(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.41),-0.008(3.04), 0.008(3.60),1.175(0.45),1.669(1.31),1.737(1.59),1.988(1.92),2.028(1.81),2.073(10.98),2.327(1.40),2.366(0.71),2.569(2.50),2.579(1.72),2.593(2.39),2.607(3.34),2.619(1.90),2.649(1.21),2.670(1.51),2.690(1.53),2.710(0.73),3.490(1.03),3.512(1.31),3.554(0.93),3.616(0.86),3.629(0.95),3.672(1.55),3.685(1.90),3.705(1.36),3.719(1.42),3.750(1.21),3.771(0.95),3.869(0.88),3.930(0.90),3.943(0.99),3.979(0.97),3.993(0.84),4.008(0.60),4.021(0.67),4.147(0.67),4.173(1.01),4.187(0.75),4.200(0.62),4.215(0.65),4.810(2.63),4.825(3.36),4.835(2.28),5.040(16.00),5.274(1.01),5.351(0.82),5.388(1.03),5.455(0.82),7.718(9.09),8.901(8.66).
實例373 (5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(70.0mg,186μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(91.6mg,242μmol)與N,N-二異丙基乙胺(97μl,560μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(24.4mg,223μmol)，反應混合物於室溫下攪拌6天。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.0mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.32),-0.008(11.98),0.008(10.40),0.146(1.38),1.725(2.70),1.919(1.25),1.953(2.77),2.005(1.78),2.015(1.98),2.327(2.50),2.366(2.44),2.523(9.02),2.569(2.30),2.581(2.57),2.594(4.48),2.606(2.44),2.624(1.12),2.636(1.65),2.669(2.63),2.710(2.57),3.606(1.65),3.627(2.90),3.652(1.65),3.663(1.51),3.934(1.65),3.947(1.98), 4.021(2.44),4.042(3.29),4.066(1.45),4.091(1.25),4.107(1.58),4.131(1.25),4.349(1.19),4.366(2.04),4.386(1.51),4.495(4.08),4.509(4.48),4.531(4.67),4.546(4.41),5.037(16.00),5.802(4.94),7.731(14.22),8.898(5.99).
實例374 (5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(70.0mg,186μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(91.6mg,242μmol)與N,N-二異丙基乙胺(97μl,560μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(27.6mg,223μmol)，反應混合物於室溫下攪拌6天。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到47.2mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.73),-0.008(6.82),0.008(5.51),0.146(0.70),1.406(0.61),1.739(3.21),1.848(1.56),1.858(2.05),1.879(2.11),1.973(2.36),1.983(2.48),1.995(3.00),2.006(3.18),2.017(2.69),2.068(1.68),2.327(1.38),2.366(1.01),2.523(5.84),2.605(4.10),2.647(1.71),2.669(1.65),2.709(1.13),2.874(0.92),3.201(1.01),3.232(1.44),3.342(2.63),3.368(3.24),3.386(2.36),3.421(0.92),3.431(0.89),3.453(1.62),3.482(1.53),3.549(1.25),3.564(2.17),3.573(2.39),3.588(1.71),3.654(1.96),3.680(1.47),3.697(0.49),3.755(0.92),4.268(1.99),4.360(2.02),4.704(1.16),4.713(1.25),4.720(1.44),4.727(1.10),4.756(2.23),4.762(1.87),4.826(1.22),4.953(4.10),4.961(3.46),5.034(16.00),5.073(5.54),5.082(5.38),7.714(6.70),7.720(8.08),8.902(11.96).
實例375 (5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(70.0mg,186μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(91.6mg,242μmol)與N,N-二異丙基乙胺(97μl,560μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(24.9mg,223μmol)，反應混合物於室溫下攪拌6天。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到42.0mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64),-0.008(6.01),0.008(5.20),0.146(0.71),1.691(1.93),1.715(3.51),1.970(1.70),2.038(1.49),2.327(1.08),2.366(0.53),2.560(2.77),2.585(3.14),2.598(4.47),2.612(2.34),2.628(0.96),2.641(1.56),2.669(1.24),2.710(0.66),3.908(0.99),3.937(1.21),3.999(1.08),4.174(0.64),4.211(1.05),4.226(1.12),4.259(1.10),4.278(1.21),4.305(1.15),4.335(0.64),4.365(1.17),4.392(0.76),4.431(0.57),4.455(0.71),4.522(0.64),4.557(2.73),4.569(4.40),4.581(2.84),4.639(0.60),4.677(0.60),5.044(16.00),5.355(0.71),5.402(0.73),5.498(0.76),5.546(0.76),7.737(10.15),8.891(4.17),8.902(4.15).
實例376 (5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(70.0mg,186μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(91.6mg,242μmol)與N,N-二異丙基乙胺(97μl,560μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(28.0mg,223μmol)，反應混合物於室溫下攪拌6天。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到50.3mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.07),-0.008(10.68),0.008(7.72),0.146(1.11),1.736(2.73),1.929(0.59),2.006(2.25),2.017(2.00),2.073(4.25),2.087(2.03),2.106(2.07),2.137(1.59),2.255(1.15),2.327(1.59),2.366(1.22),2.523(5.73),2.567(2.44),2.583(1.81),2.597(2.11),2.608(3.55),2.620(2.18),2.650(1.33),2.665(1.81),2.670(1.92),2.709(1.33),3.352(1.37),3.371(1.33),3.398(1.00),3.468(0.67),3.495(1.18),3.504(1.22),3.525(1.52),3.554(1.37),3.593(1.92),3.628(1.26),3.652(1.63),3.686(1.15),3.725(1.22),3.747(1.52),3.776(1.29),3.856(1.66),3.920(0.55),3.943(1.03),3.985(0.52),4.009(0.55),4.705(0.85),4.714(0.96),4.721(1.03),4.730(0.78),4.764(1.07),4.779(1.22),4.788(0.92),4.833(0.78),4.846(1.26),4.856(0.74),4.869(0.85),4.884(1.03),4.893(0.81),5.039(16.00),5.258(1.07),5.349(0.70),5.389(1.18),5.481(0.63),5.515(0.63),7.717(8.46),8.903(7.94).
實例377 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,324μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(160mg,421μmol)與N,N-二異丙基乙胺(170μl,970μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(55.8mg,389μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加N,N-二異丙基乙胺(170μl,970μmol)，混合物於室溫下攪拌2小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到47.0mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.69),-0.008(5.97),0.008(5.29),0.146(0.69),1.248(1.05),1.265(1.41),1.284(0.90),1.411(1.30),1.699(1.41),1.714(1.52),1.727(1.81),1.917(0.69),1.981(1.63),1.992(1.52),2.021(1.70),2.049(1.23),2.065(1.34),2.074(1.38),2.086(1.12),2.093(1.05),2.328(1.19),2.366(1.67),2.381(1.01),2.411(1.27),2.430(1.27),2.452(0.98),2.569(4.05),2.578(3.08),2.593(3.62),2.608(3.80),2.620(1.85),2.651(1.09),2.665(1.34),2.670(1.38),2.710(1.34),3.538(1.88),3.556(2.82),3.570(1.52),3.577(1.48),3.640(0.51),3.672(1.52),3.705(1.74),3.740(1.38),3.774(2.28),3.791(1.30),3.808(2.14),3.817(1.85),3.835(0.94),3.894(0.83),3.912(1.77),3.931(0.98),3.938(1.27),3.957(0.58),3.973(0.51),4.001(1.09),4.030(0.76),4.044(1.01),4.072(0.62),4.148(0.65),4.180(0.94),4.204(0.94),4.234(0.43),4.761(1.41),4.776(1.92),4.786(1.41),4.836(1.45),4.852(1.92),4.861(1.48),4.914(16.00),4.947(0.47),4.955(0.76),7.199(6.12),7.220(6.66),7.914(4.38),7.920(4.52),7.935(4.24),7.941(4.34),8.572(5.39),8.578(5.29).
實例378 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,324μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(160mg,421μmol)與N,N-二異丙基乙胺(170μl,970μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(55.8mg,389μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到10.0mg(8%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.28),0.008(1.25),1.656(0.94),1.669(1.15),1.682(1.23),1.692(1.08),1.707(0.89),1.718(1.18),1.729(1.39),1.740(1.56),1.753(1.30),1.936(0.50),1.943(0.52),1.978(1.16),1.986(1.06),2.000(0.81),2.021(1.50),2.045(0.97),2.055(1.06),2.063(1.17),2.073(2.34),2.090(0.84),2.098(0.92),2.106(0.78),2.582(1.56),2.596(2.30),2.608(3.05),2.620(1.71),2.639(0.60),2.650(0.98),2.663(0.53),3.322(2.23),3.449(0.59),3.459(0.81),3.468(0.57),3.483(0.84),3.493(1.38),3.502(1.01),3.514(1.18),3.524(1.17),3.535(1.04),3.547(1.13),3.555(0.73),3.568(0.60),3.578(0.81),3.588(0.54),3.619(0.83),3.633(0.93),3.652(0.59),3.666(0.67),3.674(0.91),3.688(1.62),3.701(1.11),3.707(1.12),3.722(1.44),3.736(1.26),3.753(1.04),3.765(1.10),3.786(0.86),3.799(0.54),3.852(0.50),3.864(0.63),3.871(0.79),3.900(0.51),3.907(0.56),3.912(0.56),3.919(0.49),3.934(0.75),3.947(0.88),3.962(0.53),3.977(0.62),3.984(0.83),3.997(0.85),4.012(0.55),4.026(0.49),4.133(0.53),4.148(0.61),4.162(0.58),4.175(0.98),4.189(0.67),4.202(0.59),4.217(0.54),4.798(2.25),4.811(3.22),4.821(2.12),4.870(0.57),4.911(16.00), 4.958(0.47),5.256(0.79),5.265(0.86),5.276(0.95),5.287(0.84),5.299(0.55),5.314(0.65),5.322(0.61),5.329(0.68),5.338(0.66),5.344(0.62),5.353(0.76),5.366(0.68),5.381(0.83),5.388(1.01),5.398(0.80),5.408(0.91),5.418(0.84),5.429(0.64),5.443(0.61),5.451(0.67),5.457(0.67),5.465(0.71),5.475(0.66),5.482(0.62),5.495(0.55),7.197(3.48),7.200(3.78),7.218(3.76),7.220(4.05),7.912(2.52),7.915(3.07),7.918(2.95),7.921(2.92),7.933(2.46),7.935(2.96),7.939(2.85),7.941(2.78),8.215(0.62),8.571(3.84),8.573(3.84),8.577(3.84).
實例379 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,324μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(160mg,421μmol)與N,N-二異丙基乙胺(170μl,970μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(43.4mg,389μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，殘質經製備性HPLC純化(方法11)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.00mg(1%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.02),-0.008(8.51),0.008(5.75),0.146(0.64),1.722(4.09),1.969(2.04),2.029(1.71),2.040(1.76),2.328(1.76),2.366(1.97),2.564(3.17),2.584(3.86),2.598(4.65),2.611(2.35),2.626(0.92),2.640(1.46),2.653(0.72),2.670(0.82),2.710(0.66),3.904(0.77),3.929(1.38),3.957(1.30),3.990(1.33),4.017(0.77),4.159(0.69),4.173(0.77),4.237(1.15),4.287(1.38),4.316(1.20),4.343(0.84),4.368(1.35),4.397(0.95), 4.432(0.74),4.459(0.89),4.513(0.87),4.559(4.75),4.647(0.74),4.683(0.69),4.700(0.69),4.724(0.54),4.915(16.00),5.356(0.84),5.404(0.87),5.499(0.84),5.546(0.84),7.212(7.00),7.234(7.44),7.912(3.55),7.918(3.65),7.933(3.35),7.938(3.35),8.571(3.40).
實例380 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,148μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(72.9mg,192μmol)與N,N-二異丙基乙胺(77μl,440μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(25.5mg,177μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到11.0mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.72),1.679(0.66),1.720(0.83),1.732(0.84),1.742(0.80),1.968(0.60),2.011(0.73),2.037(0.49),2.047(0.54),2.055(0.57),2.062(0.53),2.071(0.45),2.089(0.43),2.559(1.35),2.569(0.98),2.583(1.23),2.595(1.50),2.607(0.84),2.637(0.50),3.491(0.61),3.501(0.46),3.514(0.51),3.523(0.51),3.535(0.51),3.546(0.56),3.619(0.41),3.632(0.45),3.674(0.46),3.688(0.77),3.704(0.64),3.721(0.66),3.736(0.72),3.754(0.65),3.766(0.66),3.787(0.68),3.810(16.00),3.871(0.41),3.947(0.42),3.983(0.41),4.178(0.46),4.787(1.48),4.797(1.73),4.827(6.88),5.256(0.42),5.267(0.43), 5.277(0.49),5.287(0.41),5.378(0.46),5.388(0.53),5.409(0.46),5.418(0.41),7.102(1.50),7.106(1.54),7.124(1.77),7.128(1.82),7.353(1.37),7.357(1.33),7.375(1.17),7.379(1.11),8.209(1.99),8.216(1.83).
實例381 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,148μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(72.9mg,192μmol)與N,N-二異丙基乙胺(77μl,440μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(25.5mg,177μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到14.0mg(23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.57min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.99),0.008(0.92),1.675(0.28),1.722(0.51),1.914(0.21),1.981(0.48),1.998(0.36),2.015(0.40),2.031(0.33),2.042(0.30),2.051(0.30),2.057(0.31),2.067(0.31),2.073(0.49),2.085(0.24),2.093(0.21),2.366(0.24),2.382(0.26),2.412(0.29),2.432(0.29),2.452(0.21),2.566(0.80),2.580(0.84),2.597(0.86),2.608(0.55),2.626(0.19),2.639(0.26),2.670(0.19),2.710(0.18),2.893(0.51),3.540(0.40),3.552(0.54),3.560(0.59),3.571(0.34),3.579(0.31),3.673(0.37),3.706(0.40),3.742(0.32),3.774(0.51),3.790(0.33),3.810(16.00),3.835(0.26),3.897(0.20),3.916(0.41),3.935(0.23),3.942(0.29),4.002(0.25),4.031(0.18),4.043(0.23),4.180(0.24),4.207(0.23), 4.748(0.34),4.757(0.39),4.763(0.47),4.772(0.33),4.787(0.21),4.827(3.23),4.831(3.75),4.849(0.40),4.871(0.23),7.106(1.41),7.127(1.69),7.352(1.06),7.359(1.08),7.373(0.91),7.381(0.93),8.209(1.75),8.217(1.73).
實例382 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,148μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(72.9mg,192μmol)與N,N-二異丙基乙胺(77μl,440μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(19.8mg,177μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到14.0mg(26%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.48min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.34),-0.008(3.04),0.008(2.32),0.146(0.30),1.720(1.27),1.960(0.60),2.021(0.51),2.032(0.53),2.327(0.48),2.366(0.51),2.523(1.43),2.572(1.15),2.585(1.45),2.598(0.71),2.614(0.27),2.627(0.42),2.641(0.18),2.670(0.46),2.710(0.44),3.809(16.00),3.901(0.21),3.928(0.41),3.956(0.41),3.988(0.46),4.017(0.23),4.157(0.18),4.172(0.21),4.223(0.32),4.239(0.34),4.252(0.30),4.274(0.35),4.305(0.37),4.340(0.21),4.368(0.39),4.395(0.25),4.430(0.18),4.457(0.25),4.534(0.90),4.545(1.45),4.559(0.88),4.577(0.23),4.648(0.21),4.676(0.19),4.701(0.19),4.831(5.32),5.357(0.25),5.405(0.27),5.500(0.25),5.547(0.25),7.118(2.30), 7.140(2.76),7.350(1.17),7.358(1.15),7.372(0.97),7.379(0.99),8.210(1.66).
實例383 (5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(62.9mg,204μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(100mg,265μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,610μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(35.1mg,244μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到52.6mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.19),-0.008(10.77),0.008(8.41),0.146(1.17),1.483(6.37),1.687(1.00),1.746(1.22),1.980(0.72),2.028(1.32),2.056(0.97),2.072(1.69),2.082(0.85),2.327(1.17),2.366(1.07),2.382(0.85),2.411(1.02),2.430(0.97),2.452(0.80),2.523(4.21),2.566(2.51),2.580(2.14),2.591(2.49),2.605(2.71),2.620(2.34),2.632(1.29),2.665(1.44),2.670(1.47),2.710(0.85),3.541(1.24),3.553(1.74),3.562(1.84),3.572(1.07),3.581(0.97),3.674(1.12),3.707(1.32),3.744(0.87),3.778(1.47),3.791(0.95),3.799(0.82),3.811(1.59),3.836(0.62),3.896(0.60),3.915(1.27),3.941(0.90),3.960(0.42),4.000(0.77),4.030(0.50),4.043(0.72),4.072(0.45),4.153(0.42),4.182(0.72),4.208(0.67),4.776(1.00),4.791(1.37),4.801(1.02),4.848(1.09),4.864(1.52),4.873(1.19),4.892(16.00),7.134(4.18),7.153(4.45),7.433(3.76), 7.453(4.18),7.840(3.04),7.860(5.42),7.879(2.69).
實例384 (5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(62.9mg,204μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(100mg,265μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,610μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(27.3mg,244μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.5mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.89),-0.008(16.00),0.008(15.16),0.146(1.89),1.722(3.70),1.980(2.17),2.044(1.96),2.327(1.75),2.366(1.26),2.574(3.42),2.597(4.33),2.611(5.03),2.625(2.59),2.653(1.68),2.670(2.52),2.710(1.33),3.904(0.84),3.932(1.61),3.962(1.54),3.993(1.54),4.019(0.98),4.175(0.84),4.280(1.33),4.308(1.40),4.368(1.47),4.427(0.77),4.456(0.98),4.559(4.75),4.574(6.57),4.585(4.96),4.652(0.84),4.686(0.77),4.705(0.77),4.893(15.02),4.898(15.09),5.355(0.98),5.405(0.91),5.497(0.98),5.549(0.91),7.150(4.61),7.169(4.89),7.433(5.66),7.452(6.29),7.839(3.42),7.858(6.50),7.877(3.14).
實例385 (5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(62.9mg,204μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(100mg,265μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,610μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(35.1mg,244μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到60.4mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.90),-0.008(7.33),0.008(6.93),0.146(0.97),1.677(1.17),1.747(1.40),1.988(1.07),2.029(1.43),2.073(5.97),2.105(0.87),2.327(0.83),2.366(0.83),2.523(2.77),2.558(1.87),2.573(1.70),2.584(2.30),2.608(2.33),2.619(3.17),2.631(1.77),2.665(1.30),2.670(1.30),2.710(0.97),3.458(0.60),3.493(1.23),3.503(0.90),3.516(1.00),3.524(1.00),3.538(0.97),3.548(1.03),3.579(0.77),3.622(0.80),3.635(0.97),3.654(0.63),3.676(0.90),3.691(1.57),3.707(1.33),3.725(1.20),3.738(1.17),3.757(1.00),3.770(1.03),3.789(0.67),3.804(0.57),3.875(0.77),3.915(0.57),3.934(0.77),3.946(0.87),3.961(0.53),3.983(0.80),3.998(0.83),4.011(0.53),4.026(0.50),4.136(0.53),4.151(0.60),4.165(0.67),4.179(0.97),4.193(0.70),4.206(0.60),4.220(0.53),4.824(3.23),4.891(16.00),5.266(0.83),5.276(0.90),5.288(0.83),5.299(0.53),5.314(0.67),5.353(0.80),5.390(0.97),5.409(0.93),5.419(0.87),5.430(0.63),5.452(0.70),7.134(3.47),7.153(3.70),7.433(4.50), 7.453(5.13),7.838(2.67),7.842(2.93),7.858(4.63),7.861(5.10),7.878(2.37),7.881(2.57).
實例386 (5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(62.9mg,204μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(100mg,265μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,610μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(30.7mg,244μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(38mg,102μmol)與N,N-二異丙基乙胺(18μl,102μmol)，並攪拌混合物隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到53.3mg(69%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48),-0.008(4.53),0.008(3.45),0.146(0.46),1.747(2.81),1.890(0.58),1.932(0.79),1.968(0.40),2.005(0.79),2.041(1.27),2.073(2.00),2.090(1.79),2.108(2.12),2.139(1.47),2.222(0.79),2.270(1.06),2.327(0.58),2.366(0.46),2.560(1.85),2.575(1.52),2.584(1.79),2.602(1.62),2.622(2.47),2.665(1.25),2.710(0.42),3.278(0.71),3.333(1.04),3.352(0.58),3.365(0.62),3.374(0.66),3.401(0.71),3.409(0.73),3.462(0.56),3.471(0.58),3.498(0.79),3.507(0.73),3.613(0.54),3.638(2.72),3.656(2.06),3.682(1.33),3.701(1.02),3.733(1.35),3.753(1.75),3.774(1.45),3.795(1.18),3.863(2.43),4.706(1.23),4.716(1.66),4.722(1.47),4.732(1.14), 4.763(1.47),4.772(1.70),4.778(1.85),4.787(1.37),4.888(16.00),5.260(1.14),5.383(1.50),5.390(1.54),5.514(0.83),6.519(0.96),7.135(4.61),7.154(4.90),7.433(4.78),7.453(5.32),7.841(3.97),7.860(7.07),7.879(3.45).
實例387 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(47.0mg,125μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HBTU(61.5mg,162μmol)與N,N-二異丙基乙胺(65μl,370μmol)。攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(21.5mg,150μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到18.5mg(32%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.17),0.008(8.40),0.146(1.07),1.711(4.48),1.978(2.57),2.328(2.38),2.366(2.47),2.576(5.46),2.589(6.16),2.603(3.31),2.631(1.54),2.670(2.05),2.710(1.91),3.533(3.17),3.552(5.22),3.573(2.47),3.671(2.33),3.705(2.61),3.736(2.01),3.769(3.27),3.802(2.61),3.813(2.57),3.832(1.73),3.911(2.47),3.939(1.77),3.997(1.73),4.039(1.45),4.143(1.03),4.176(1.45),4.201(1.59),4.769(2.89),4.847(2.71),4.858(2.15),5.104(3.50),5.144(13.62),5.166(16.00),5.207(3.64),7.844(10.78),7.856(10.87),8.735(9.19),8.748(9.00).
實例388 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,133μmol)至THF(3.1ml)中，接著添加HBTU(65.4mg,173μmol)與N,N-二異丙基乙胺(69μl,400μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(22.9mg,159μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到37.0mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.23),-0.008(15.35),0.008(9.72),0.146(1.36),1.703(5.38),1.715(5.89),1.725(5.77),1.917(1.30),1.958(2.85),1.996(2.91),2.008(2.91),2.040(2.59),2.049(2.79),2.057(2.91),2.065(2.85),2.073(3.50),2.084(2.07),2.092(2.20),2.100(1.94),2.327(2.01),2.332(1.49),2.366(2.20),2.519(13.80),2.524(12.89),2.565(5.51),2.578(6.41),2.589(8.16),2.602(4.66),2.619(1.88),2.632(2.66),2.665(1.94),2.670(2.46),2.674(1.81),2.710(2.46),3.456(1.49),3.490(2.91),3.499(2.07),3.511(2.66),3.520(2.79),3.530(2.40),3.545(2.33),3.562(1.43),3.573(1.88),3.583(1.30),3.616(2.01),3.630(2.20),3.649(1.49),3.663(1.75),3.672(2.40),3.685(3.50),3.695(2.91),3.705(2.66),3.717(3.50),3.731(2.59),3.747(2.59),3.759(2.46),3.780(2.07),3.793(1.30),3.869(2.01),3.905(1.43),3.931(1.88),3.945(2.14),3.959(1.43),3.980(2.20),3.994(2.14),4.009(1.36),4.023(1.23),4.128(1.36),4.143(1.62),4.156(1.49),4.170(2.53),4.184(1.68),4.197(1.49),4.212(1.36),4.791(6.87),4.801(8.10),4.807(8.74),4.816(6.35),5.101(4.28),5.142(15.35),5.146(14.77),5.157(12.96),5.172(12.50),5.198(2.01),5.213(3.95),5.254(2.07), 5.262(2.14),5.273(2.46),5.284(2.01),5.297(1.49),5.311(1.68),5.326(1.75),5.335(1.75),5.350(2.07),5.364(1.94),5.387(2.59),5.406(2.33),5.415(2.07),5.426(1.62),5.440(1.55),5.449(1.75),5.463(1.75),5.472(1.68),5.493(1.43),7.844(15.74),7.856(16.00),8.735(10.62),8.748(10.11).
實例389 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,133μmol)至THF(3.1ml)中，接著添加HBTU(65.4mg,173μmol)與N,N-二異丙基乙胺(69μl,400μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(17.8mg,159μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到30.0mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.41),0.008(1.30),1.721(4.73),1.934(1.28),1.946(1.80),1.957(1.88),1.967(1.75),1.979(1.27),1.991(0.90),2.008(1.32),2.026(1.85),2.044(1.66),2.063(1.20),2.073(0.76),2.080(0.64),2.524(1.40),2.572(3.52),2.586(5.17),2.599(2.48),2.614(0.89),2.628(1.52),2.642(0.62),3.895(0.63),3.923(1.28),3.953(1.26),3.985(1.30),4.012(0.73),4.155(0.55),4.169(0.62),4.184(0.51),4.234(0.97),4.286(1.22),4.314(1.22),4.348(0.73),4.368(1.16),4.389(0.84),4.426(0.57),4.453(0.76),4.509(0.60),4.526(2.15),4.537(3.77),4.551(3.73),4.561(2.07),4.576(0.70),4.604(0.47),4.620(0.56),4.635(0.63),4.646(0.55),4.662(0.58),4.671(0.59),4.686(0.62),4.699(0.55),4.713(0.49),5.118(1.66),5.159(16.00),5.171(5.56),5.213(0.81), 5.355(0.81),5.370(0.60),5.381(0.64),5.389(0.73),5.396(0.82),5.497(0.78),5.505(0.70),5.512(0.62),5.532(0.71),5.539(0.81),7.845(8.15),7.857(8.51),8.722(2.50),8.734(4.62),8.747(2.37).
實例390 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,133μmol)至THF(3.1ml)中，接著添加HBTU(65.4mg,173μmol)與N,N-二異丙基乙胺(69μl,400μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(17.4mg,159μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到26.0mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.15),0.008(8.71),0.146(1.10),1.706(7.23),1.719(7.18),1.903(2.41),1.915(2.47),1.938(4.55),1.989(2.30),2.001(3.23),2.014(3.01),2.023(3.01),2.038(2.30),2.328(2.30),2.366(1.81),2.523(9.81),2.564(5.48),2.579(7.07),2.592(3.45),2.607(1.48),2.621(2.25),2.670(2.19),2.710(1.75),3.593(2.47),3.601(2.79),3.627(3.78),3.643(2.58),3.658(2.52),3.668(2.47),3.943(2.74),3.954(3.18),4.020(4.82),4.043(4.93),4.061(2.52),4.097(1.97),4.113(2.68),4.137(1.86),4.347(1.92),4.366(3.23),4.387(2.41),4.508(13.21),5.111(1.97),5.152(16.00),5.157(13.97),5.164(12.00),5.204(1.64),5.803(5.42),7.844(13.70),7.857(14.19),8.733(11.29),8.745(11.01).
實例391 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,133μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(65.4mg,173μmol)與N,N-二異丙基乙胺(69μl,400μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(19.7mg,159μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到11.0mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.86),-0.008(16.00),0.008(12.93),0.146(1.86),1.243(2.08),1.257(2.30),1.728(6.03),1.846(2.63),1.855(2.74),1.877(3.07),1.959(2.85),2.004(3.07),2.044(3.07),2.327(4.60),2.366(3.29),2.585(5.92),2.626(2.63),2.669(5.04),2.689(1.86),2.709(3.51),3.375(3.95),3.435(2.08),3.456(2.85),3.566(1.75),3.644(3.07),3.654(4.49),3.682(3.40),4.262(2.63),4.363(2.85),4.706(3.62),4.714(2.74),4.746(2.52),5.007(1.86),5.036(1.75),5.091(3.95),5.132(12.05),5.159(10.52),5.199(3.07),7.842(10.85),7.855(11.18),7.910(2.30),8.738(8.44),8.750(8.00).
實例392 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(53.0mg,141μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HBTU(69.4mg,183μmol)與N,N-二異丙基乙胺(74μl,420μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶(15.0mg,169μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，殘質經製備性HPLC純化(方法10)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到11.0mg(17%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.89),-0.008(16.00),0.008(13.03),0.146(1.80),1.734(6.56),1.901(1.62),1.990(1.98),2.016(2.43),2.089(4.22),2.105(4.22),2.122(2.79),2.137(2.61),2.265(2.07),2.327(3.96),2.366(2.61),2.523(13.30),2.570(3.87),2.592(4.85),2.634(1.80),2.669(4.04),2.709(2.52),3.371(1.71),3.406(1.44),3.469(1.08),3.496(1.71),3.629(4.22),3.655(4.31),3.682(2.79),3.692(2.07),3.728(3.33),3.747(3.60),3.771(2.70),3.793(2.25),3.862(4.67),4.693(2.16),4.702(2.70),4.708(2.79),4.717(2.16),4.750(2.70),4.758(3.15),4.765(3.51),4.774(2.61),5.096(3.87),5.137(12.85),5.160(8.54),5.170(9.62),5.200(2.07),5.211(3.24),5.257(2.25),5.388(2.97),5.508(1.62),7.844(11.51),7.856(12.04),8.738(9.17),8.751(8.90).
實例393 (5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(102mg,330μmol)至THF(4.0ml)中，接著添加HBTU(163mg,430μmol)與N,N-二異丙基乙胺(170μl,990μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(49.8mg,396μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到58.1mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.01),-0.008(8.13),0.008(8.46),0.146(1.01),1.722(9.21),1.732(9.63),1.861(1.59),1.898(2.43),1.907(2.26),1.974(2.09),2.009(3.60),2.018(3.52),2.045(2.18),2.064(4.10),2.082(6.20),2.098(5.78),2.135(3.69),2.217(2.18),2.237(2.26),2.268(2.85),2.327(1.84),2.366(1.76),2.561(6.45),2.581(7.20),2.624(2.43),2.670(1.93),2.690(9.47),2.710(1.76),3.274(2.01),3.348(2.01),3.363(1.68),3.372(1.93),3.398(2.01),3.407(2.18),3.460(1.51),3.469(1.68),3.496(2.26),3.504(2.09),3.633(5.86),3.642(3.85),3.658(6.03),3.669(4.69),3.685(3.85),3.729(4.69),3.751(5.11),3.776(4.10),3.797(3.35),3.828(0.92),3.865(6.70),4.685(3.35),4.695(4.02),4.701(4.19),4.710(3.27),4.741(4.19),4.750(4.69),4.756(5.36),4.765(4.10),4.947(6.95),4.987(16.00),4.990(15.50),5.034(11.81),5.043(13.82),5.073(4.52),5.083(6.20),5.258(3.18),5.382(4.27),5.389(4.44),5.515(2.43),5.944(0.67),7.374(10.05),7.386(10.39),7.395(10.81),7.406(11.14),7.923(11.23),7.926(11.39),7.943(10.72),7.946(10.47),8.468(11.39),8.479(11.39).
實例394 (5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(102mg,330μmol)至THF(4.0ml)中，接著添加HBTU(163mg,430μmol)與N,N-二異丙基乙胺(170μl,990μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(51.4mg,396μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到75.6mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48),-0.008(4.34),0.008(4.02),0.146(0.48),1.710(3.05),1.726(4.50),1.736(4.27),1.750(3.05),1.770(1.19),1.953(1.29),1.968(1.83),1.979(2.44),1.990(2.25),2.005(1.09),2.030(1.25),2.046(1.83),2.057(1.93),2.066(2.25),2.079(1.83),2.089(1.25),2.104(0.87),2.114(0.58),2.327(0.80),2.366(0.71),2.562(4.56),2.578(4.02),2.588(6.20),2.602(2.96),2.616(1.09),2.630(1.67),2.644(0.74),2.670(0.93),2.710(0.80),4.326(1.73),4.356(2.92),4.378(2.92),4.408(1.80),4.568(4.21),4.583(6.97),4.596(4.18),4.700(0.64),4.728(1.83),4.758(2.22),4.802(1.12),4.834(2.12),4.863(1.80),4.986(2.92),5.026(16.00),5.041(16.00),5.081(2.92),7.378(5.59),7.390(5.78),7.399(6.07),7.410(6.23),7.929(6.71),7.933(7.07),7.949(6.43),7.953(6.43),8.451(6.52),8.455(6.81),8.463(6.68),8.466(6.52).
實例395 (5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(102mg,330μmol)至THF(4.0ml)中，接著添加HBTU(163mg,430μmol)與N,N-二異丙基乙胺(170μl,990μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(56.9mg,396μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到61.2mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.35),-0.008(11.87),0.008(10.29),0.146(1.35),1.710(8.41),1.721(7.59),1.733(5.11),1.908(1.73),1.952(3.46),1.989(3.61),2.002(3.53),2.017(2.48),2.032(3.08),2.042(3.15),2.049(3.23),2.057(3.38),2.067(3.53),2.072(7.14),2.084(2.63),2.092(2.48),2.102(1.73),2.327(1.65),2.366(1.73),2.518(9.84),2.567(7.66),2.577(10.22),2.589(5.78),2.606(2.10),2.620(3.23),2.632(1.73),2.670(2.10),2.709(1.95),2.890(0.75),3.455(1.95),3.479(2.03),3.488(3.83),3.498(2.70),3.510(3.38),3.520(3.46),3.529(2.93),3.542(3.00),3.563(1.73),3.572(2.40),3.582(1.50),3.616(2.55),3.630(2.85),3.649(1.80),3.663(2.10),3.671(2.78),3.685(4.58),3.696(3.46),3.705(3.08),3.718(4.43),3.730(2.78),3.748(2.85),3.760(3.00),3.781(2.63),3.794(1.65),3.835(1.13),3.870(2.40),3.911(1.73),3.932(2.33),3.946(2.70),3.961(1.65),3.981(2.63),3.995(2.63),4.010(1.65),4.024(1.65),4.131(1.58),4.146(1.80),4.160(1.80),4.174(3.15),4.188(2.18),4.201(1.80), 4.216(1.65),4.781(7.96),4.791(9.31),4.797(10.37),4.806(7.51),4.952(6.84),4.959(4.88),4.992(16.00),4.998(15.47),5.029(14.50),5.044(15.02),5.068(4.51),5.083(6.38),5.242(1.80),5.253(2.48),5.263(2.63),5.274(2.93),5.283(2.40),5.296(1.88),5.311(1.73),5.327(2.18),5.336(2.18),5.350(2.48),5.363(2.33),5.375(2.78),5.385(3.23),5.397(2.55),5.406(2.78),5.415(2.85),5.426(2.10),5.440(1.80),5.448(2.10),5.464(2.10),5.472(2.10),5.480(2.18),5.493(1.88),5.502(1.20),7.374(10.44),7.385(10.97),7.394(11.42),7.406(11.72),7.924(13.00),7.944(12.24),8.465(12.85),8.476(12.85).
實例396 (5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(102mg,330μmol)至THF(4.0ml)中，接著添加HBTU(163mg,430μmol)與N,N-二異丙基乙胺(170μl,990μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(44.2mg,396μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到44.7mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.57),0.008(1.11),1.718(5.92),1.928(1.66),1.939(2.29),1.951(2.40),1.961(2.25),1.972(1.69),1.985(1.20),2.002(1.67),2.021(2.41),2.039(2.28),2.056(1.75),2.073(16.00),2.524(3.36),2.561(4.73),2.575(6.55),2.588(3.16),2.603(1.16),2.617(1.86),2.631(0.77),3.894(0.84),3.923(1.64),3.953(1.64),3.984(1.63),4.013(0.91),4.154(0.71), 4.168(0.80),4.183(0.68),4.219(1.26),4.233(1.28),4.248(1.10),4.262(1.00),4.286(1.40),4.296(1.38),4.315(1.43),4.359(1.19),4.385(1.41),4.429(0.76),4.454(0.96),4.513(2.81),4.525(5.12),4.538(4.60),4.549(2.31),4.563(0.89),4.579(0.85),4.590(0.66),4.607(0.64),4.618(0.74),4.635(0.82),4.644(0.71),4.662(0.76),4.671(0.81),4.686(0.85),4.697(0.74),4.713(0.61),4.975(3.42),5.015(15.16),5.031(6.48),5.041(5.56),5.071(1.15),5.081(1.50),5.355(1.02),5.362(0.91),5.370(0.85),5.380(0.89),5.388(0.96),5.395(1.04),5.498(1.07),5.513(0.91),5.522(0.87),5.531(0.96),5.539(1.02),7.375(5.78),7.386(5.99),7.395(6.11),7.407(6.15),7.925(6.95),7.929(6.74),7.945(6.47),7.949(6.04),8.453(3.20),8.463(5.44),8.474(2.85).
實例397 (5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(42.1mg,123μmol)至THF(1.0ml)中，接著添加HBTU(93.1mg,245μmol)與N,N-二異丙基乙胺(85μl,490μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(23.8mg,184μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到43.8mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.71),-0.008(16.00),0.008(14.02),0.146(1.78),1.720(2.63),1.732(2.50),1.976(1.45),1.990(1.32), 2.059(1.25),2.073(0.99),2.327(2.17),2.366(1.98),2.523(6.85),2.569(2.57),2.582(3.42),2.597(1.78),2.625(0.99),2.669(2.17),2.710(2.04),4.356(1.58),4.375(1.65),4.569(2.24),4.584(3.56),4.596(2.04),4.718(1.05),4.747(1.12),4.833(1.19),4.863(0.86),4.980(1.25),5.020(8.63),5.031(8.76),5.071(1.38),8.256(4.81),8.261(4.81),8.552(5.33),8.557(5.20).
實例398 (5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(42.1mg,123μmol)至THF(1.0ml)中，接著添加HBTU(93.1mg,245μmol)與N,N-二異丙基乙胺(85μl,490μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(20.5mg,184μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到37.5mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.713(6.00),1.937(2.24),1.948(2.38),1.957(2.23),1.997(1.64),2.016(2.36),2.034(2.18),2.052(1.51),2.069(0.81),2.328(0.45),2.366(0.45),2.558(4.75),2.572(5.93),2.586(2.94),2.601(1.13),2.614(1.73),2.628(0.76),2.670(0.50),2.710(0.47),3.892(0.81),3.920(1.61),3.950(1.58),3.982(1.66),4.009(0.93),4.152(0.66),4.167(0.78),4.181(0.66),4.224(1.23),4.279(1.56),4.308(1.43),4.338(0.95),4.362(1.56),4.385(1.03),4.423(0.73),4.449(0.98),4.527(4.92),4.571(0.86),4.597(0.58),4.617(0.68), 4.633(0.80),4.669(0.76),4.686(0.76),4.710(0.60),4.971(2.86),5.011(16.00),5.021(6.85),5.031(5.96),5.061(0.91),5.071(1.28),5.355(0.98),5.396(1.03),5.498(0.98),5.539(1.00),8.253(7.23),8.258(7.31),8.553(3.19),8.564(3.14).
實例399 (5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(42.1mg,123μmol)至THF(1.0ml)中，接著添加HBTU(93.1mg,245μmol)與N,N-二異丙基乙胺(85μl,490μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(26.4mg,184μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到34.3mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.92),-0.008(16.00),0.008(15.60),0.146(1.84),1.704(4.24),1.982(2.24),2.008(2.40),2.046(1.84),2.058(1.92),2.327(3.12),2.366(2.88),2.427(2.16),2.523(10.96),2.562(5.68),2.578(5.36),2.605(1.52),2.620(1.60),2.669(2.96),2.709(2.40),3.530(2.88),3.549(4.64),3.568(2.08),3.667(2.00),3.700(2.32),3.733(1.84),3.764(3.12),3.797(2.40),3.809(2.16),3.829(1.36),3.890(1.04),3.909(2.16),3.934(1.52),3.993(1.36),4.035(1.28),4.064(0.80),4.140(0.88),4.171(1.36),4.196(1.28),4.740(1.84),4.755(2.56),4.764(1.76),4.818(1.84),4.834(2.56),4.844(1.92),4.955(4.56),4.995(13.92),5.027(15.92),5.067(5.28),8.250(10.96), 8.255(11.12),8.563(11.76),8.568(11.36).
實例400 (5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(42.1mg,123μmol)至THF(1.0ml)中，接著添加HBTU(93.1mg,245μmol)與N,N-二異丙基乙胺(85μl,490μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(26.4mg,184μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.2mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.86),-0.008(16.00),0.008(12.91),0.146(1.78),1.695(4.33),1.706(4.95),1.718(4.71),1.950(2.24),1.989(2.47),2.000(2.63),2.027(2.09),2.045(2.24),2.052(2.24),2.062(2.16),2.073(10.59),2.328(2.32),2.366(2.24),2.523(8.66),2.564(5.49),2.576(6.72),2.589(3.79),2.607(1.55),2.620(2.24),2.670(2.78),2.710(2.63),3.452(1.31),3.486(2.24),3.507(2.16),3.516(2.16),3.526(1.78),3.541(1.93),3.560(1.24),3.568(1.55),3.613(1.70),3.627(1.86),3.645(1.16),3.660(1.31),3.668(1.86),3.681(2.78),3.691(2.32),3.701(2.01),3.714(2.86),3.726(2.09),3.744(2.01),3.756(2.01),3.776(1.78),3.789(1.08),3.865(1.55),3.902(1.16),3.927(1.47),3.940(1.78),3.956(1.08),3.976(1.70),3.990(1.70),4.005(1.08),4.019(1.08),4.125(1.08),4.139(1.16),4.153(1.08),4.168(2.24),4.182(1.39),4.195(1.16), 4.210(1.08),4.778(5.18),4.787(6.34),4.793(6.96),4.802(5.10),4.952(4.17),4.958(2.94),4.992(11.52),4.997(11.21),5.018(10.36),5.033(10.67),5.058(2.55),5.073(4.17),5.152(0.46),5.252(1.78),5.273(1.93),5.295(1.16),5.326(1.55),5.335(1.47),5.349(1.47),5.362(1.55),5.372(1.86),5.385(2.09),5.405(1.78),5.425(1.24),5.479(1.39),5.492(1.24),7.368(0.54),8.251(8.58),8.255(8.50),8.561(6.65),8.564(8.97),8.570(7.42).
實例401 (5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,119μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HATU(59.0mg,155μmol)與三乙基胺(50μl,360μmol)。攪拌15min後，添加(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(18.0mg,143μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到27.0mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.64),-0.008(16.00),0.008(12.00),0.146(1.33),1.726(4.85),1.990(5.82),2.098(3.27),2.256(2.42),2.327(3.76),2.366(2.30),2.572(5.21),2.585(7.27),2.599(4.36),2.627(2.73),2.669(4.18),2.709(1.88),3.352(2.73),3.370(2.73),3.504(2.36),3.529(5.39),3.554(4.91),3.596(6.36),3.657(1.64),3.682(1.76),3.776(1.58),3.947(4.12),4.009(1.88),4.040(1.33),4.823(3.52),4.861(3.58),5.073(4.06),5.113(16.00), 5.133(9.58),5.143(8.67),5.183(2.67),5.268(2.24),5.349(2.18),5.401(2.36),5.482(2.18),8.487(14.30),8.905(13.88).
實例402 (5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,119μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HATU(59.0mg,155μmol)與三乙基胺(50μl,360μmol)。攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(16.0mg,143μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到14.0mg(27%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.02),-0.008(10.73),0.008(8.00),0.146(1.02),0.976(1.48),0.994(2.62),1.719(3.94),1.804(1.71),1.814(1.93),1.822(4.47),1.830(1.90),1.839(1.67),1.906(16.00),1.945(1.55),1.956(1.67),2.023(1.59),2.040(1.40),2.060(0.99),2.327(1.63),2.366(1.55),2.518(6.60),2.523(6.07),2.568(3.72),2.582(5.23),2.595(3.00),2.624(1.59),2.665(1.29),2.670(1.71),2.674(1.21),2.689(0.87),2.710(1.36),2.731(1.18),2.866(0.87),2.890(1.67),3.056(1.78),3.073(3.98),3.091(1.59),3.893(0.53),3.920(1.06),3.950(1.02),3.984(1.06),4.011(0.57),4.167(0.49),4.226(0.87),4.281(0.99),4.312(0.95),4.369(0.99),4.424(0.45),4.451(0.61),4.534(3.22),4.548(3.03),4.575(0.57),4.633(0.53),4.671(0.53),4.687(0.53),5.089(1.10), 5.130(11.11),5.183(0.61),5.356(0.68),5.539(0.68),6.273(1.25),6.510(1.44),7.276(0.53),8.491(5.80),8.494(5.76),8.884(2.62),8.901(2.46).
實例403 (5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(45.0mg,119μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HATU(59.0mg,155μmol)與三乙基胺(50μl,360μmol)。攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(15.7mg,143μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。再次添加HATU(59.0mg,155μmol)與三乙基胺(50μl,360μmol)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，殘質經製備性HPLC純化(方法10)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到800μg(2%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.80),-0.009(16.00),0.007(12.68),0.146(1.63),1.723(1.16),1.937(0.93),2.327(3.61),2.365(2.04),2.522(10.53),2.669(3.32),2.709(2.04),3.597(0.76),3.962(0.70),4.022(0.87),4.365(0.64),4.505(1.75),5.081(0.70),5.121(2.44),5.802(1.57),8.487(2.21),8.896(2.44).
實例404 (5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(35.0mg,92.9μmol)至THF(1.0ml)中，接著添加HBTU(45.8mg,121μmol)與N,N-二異丙基乙胺(49μl,280μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(16.0mg,111μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到33.8mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47),-0.008(4.42),0.008(2.91),1.252(14.54),1.268(16.00),1.276(11.71),1.293(10.07),1.686(2.47),1.699(3.85),1.711(5.07),1.724(4.66),1.932(0.91),1.967(1.93),1.982(2.71),1.991(2.60),2.003(2.78),2.016(2.65),2.029(1.98),2.040(1.95),2.055(2.11),2.066(2.11),2.076(1.61),2.091(1.40),2.101(0.83),2.328(1.12),2.366(1.53),2.379(1.77),2.408(2.13),2.429(2.08),2.453(1.85),2.471(1.93),2.524(6.48),2.571(6.61),2.587(7.49),2.600(3.56),2.617(1.20),2.629(1.87),2.642(0.83),2.670(1.14),2.710(1.14),2.895(9.55),3.115(1.48),3.126(1.56),3.133(1.61),3.144(1.53),3.425(1.72),3.444(1.93),3.463(1.20),3.532(4.14),3.551(6.56),3.571(3.43),3.587(1.17),3.604(1.53),3.621(1.82),3.636(1.53),3.649(1.51),3.670(2.63),3.704(2.86),3.736(2.13),3.767(3.30),3.789(2.21),3.798(3.59),3.815(2.89),3.833(1.90),3.870(0.49),3.892(1.33),3.910(2.73),3.930(1.51),3.936(1.95),3.955(0.86),3.970(0.83),3.998(1.74),4.012(0.91),4.028(1.20),4.040(1.64),4.069(0.96),4.142(1.04),4.174(1.61),4.201(1.56), 4.231(0.65),4.750(2.19),4.761(2.71),4.766(3.12),4.776(2.26),4.830(2.24),4.840(2.71),4.845(3.10),4.855(2.21),5.076(3.28),5.116(13.61),5.139(14.33),5.166(0.68),5.180(3.51),8.492(9.52),8.902(9.42),8.987(0.62).
實例405 (5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(35.0mg,92.9μmol)至THF(1.0ml)中，接著添加HBTU(45.8mg,121μmol)與N,N-二異丙基乙胺(49μl,280μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(14.0mg,111μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到25.0mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.09),-0.008(13.31),0.008(8.11),0.146(1.09),1.725(8.34),1.734(8.63),1.868(1.37),1.904(2.11),1.913(1.89),1.990(2.91),2.016(3.49),2.069(4.23),2.084(5.66),2.102(5.26),2.120(3.66),2.136(3.37),2.217(2.06),2.265(2.51),2.327(2.46),2.523(15.49),2.566(4.86),2.586(6.51),2.632(2.34),2.669(2.63),2.710(2.11),3.348(1.77),3.371(1.83),3.398(1.94),3.406(1.83),3.460(1.37),3.468(1.43),3.495(2.06),3.504(2.00),3.628(5.26),3.653(5.14),3.680(3.37),3.689(2.69),3.729(4.00),3.749(4.23),3.776(3.37),3.795(2.69),3.828(0.91),3.861(5.43),4.690(2.80),4.699(3.31),4.705(3.43),4.715(2.69),4.747(3.66),4.755(4.06),4.762(4.51),4.771(3.26),5.068(4.69),5.109(16.00),5.133(9.49),5.143(10.46),5.174(2.46), 5.184(3.43),5.258(2.74),5.388(3.66),5.511(2.06),5.944(0.86),8.491(12.97),8.904(13.03).
實例406 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(79.3mg,243μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(120mg,316μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,730μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(41.8mg,291μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(120mg,316μmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(41.8mg,291μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,730μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到71.0mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.61),-0.008(16.00),0.008(12.15),0.146(1.57),1.668(2.08),1.693(4.13),1.910(1.34),1.958(2.12),1.970(2.24),1.980(2.75),1.996(2.00),2.012(1.57),2.023(1.77),2.038(1.81),2.048(1.89),2.073(7.90),2.327(1.69),2.366(2.04),2.378(1.61),2.407(1.97),2.429(1.89),2.449(1.77),2.523(7.23),2.568(6.96),2.583(3.50),2.610(1.61),2.669(1.69),2.709(1.61),3.528(2.59),3.548(3.97),3.563(1.97),3.630(0.51),3.665(1.93),3.698(2.20),3.733(1.93),3.765(2.79),3.779(1.69),3.788(1.57),3.798(2.95),3.805(2.44),3.824(1.14),3.888(0.98),3.906(2.32),3.931(1.53), 3.952(0.67),3.962(0.67),3.990(1.42),4.020(0.94),4.033(1.30),4.061(0.86),4.137(0.86),4.168(1.26),4.194(1.30),4.227(0.59),4.724(1.89),4.740(2.52),4.750(1.89),4.804(1.97),4.814(2.36),4.820(2.56),4.829(1.85),4.901(2.91),4.939(7.55),4.984(7.90),4.988(7.98),5.023(3.07),5.027(3.07),8.089(5.07),8.094(5.27),8.113(5.31),8.118(5.35),8.476(6.64),8.480(6.41).
實例407 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(79.3mg,243μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(120mg,316μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,730μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(32.5mg,291μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(120mg,316μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(32.5mg,291μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,730μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到64.1mg(69%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.90),-0.008(8.03),0.008(7.55),0.146(0.90),1.406(0.80),1.702(10.07),1.911(2.84),1.924(3.75),1.935(3.96),1.945(3.69),1.968(1.91),1.986(2.79),2.005(3.99),2.021(3.59),2.040(2.58),2.059(1.44),2.073(6.46),2.327(0.98),2.366(0.90),2.561(10.79),2.575(5.21),2.590(1.91),2.603(3.19),2.617(1.38),2.670(1.12),2.690(0.98),2.710(1.01),3.892(1.36),3.919(2.74),3.951(2.71),3.982(2.71),4.009(1.59), 4.150(1.17),4.165(1.28),4.180(1.06),4.216(2.10),4.229(2.15),4.244(1.91),4.265(2.71),4.295(2.63),4.311(1.38),4.327(1.59),4.355(2.50),4.387(1.67),4.421(1.25),4.446(1.65),4.517(8.93),4.550(1.49),4.566(1.46),4.594(0.93),4.617(1.14),4.634(1.33),4.670(1.25),4.687(1.36),4.697(1.22),4.711(1.01),4.915(4.60),4.919(4.62),4.954(16.00),4.958(15.95),4.981(8.43),4.987(8.05),5.026(2.39),5.353(1.67),5.398(1.70),5.496(1.65),5.541(1.67),8.091(8.53),8.095(8.96),8.115(8.77),8.119(9.09),8.469(5.93),8.478(5.95).
實例408 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(79.3mg,243μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(120mg,316μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,730μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(41.8mg,291μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(120mg,316μmol)、(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(41.8mg,291μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,730μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到61.7mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.54),-0.008(5.15),0.008(5.00),0.146(0.58),1.405(0.52),1.650(1.84),1.660(2.36),1.675(3.11),1.685(4.35),1.697(5.00),1.708(4.91),1.911(1.80),1.922(1.29),1.939(2.40), 1.966(1.56),1.979(2.94),1.990(2.55),2.003(1.82),2.019(2.17),2.028(2.27),2.036(2.38),2.044(2.38),2.053(2.21),2.063(1.95),2.073(16.00),2.088(1.14),2.327(0.60),2.366(0.67),2.465(0.99),2.567(6.16),2.580(3.43),2.598(1.22),2.610(1.93),2.623(0.97),2.670(0.73),2.690(0.88),2.710(0.71),2.885(0.86),3.440(0.66),3.450(1.18),3.459(0.79),3.475(1.42),3.484(2.55),3.494(1.95),3.506(1.99),3.516(2.06),3.528(2.14),3.538(2.38),3.547(1.44),3.560(1.07),3.570(1.56),3.580(0.97),3.611(1.61),3.625(1.84),3.644(1.18),3.658(1.37),3.666(1.87),3.681(3.58),3.695(2.36),3.714(2.90),3.727(2.66),3.744(2.14),3.757(2.21),3.778(1.70),3.791(1.11),3.827(0.77),3.843(1.05),3.862(1.63),3.903(1.14),3.925(1.54),3.938(1.78),3.953(1.11),3.973(1.74),3.987(1.72),4.002(1.12),4.016(1.01),4.124(1.09),4.139(1.24),4.152(1.22),4.166(2.15),4.180(1.39),4.194(1.24),4.209(1.09),4.764(5.23),4.778(6.95),4.788(4.87),4.902(4.40),4.941(11.19),4.977(5.60),4.981(5.96),4.989(6.24),4.993(6.07),5.015(1.99),5.020(2.08),5.028(2.66),5.032(2.59),5.242(1.22),5.251(1.87),5.263(1.82),5.273(1.93),5.294(1.20),5.308(1.11),5.316(1.20),5.328(1.50),5.336(1.50),5.348(1.61),5.362(1.52),5.374(2.12),5.385(2.19),5.396(1.82),5.405(1.67),5.410(1.65),5.439(1.09),5.446(1.20),5.457(1.56),5.470(1.50),5.479(1.56),5.492(1.18),5.502(0.75),8.090(6.39),8.114(6.56),8.478(9.27).
實例409 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(79.3mg,243μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(120mg,316μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,730μmol)。於室溫下 攪拌15min後，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(37.7mg,291μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(120mg,316μmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(37.7mg,291μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,730μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到78.3mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.72),-0.008(16.00),0.008(14.28),0.146(1.61),1.405(0.77),1.695(5.71),1.708(8.45),1.722(7.26),1.952(2.97),1.964(4.40),1.976(4.04),2.014(1.96),2.029(3.27),2.049(4.10),2.063(3.03),2.073(6.48),2.327(2.14),2.366(1.96),2.557(7.26),2.571(9.99),2.586(4.88),2.599(1.78),2.613(2.68),2.669(2.44),2.709(2.02),2.891(0.48),4.324(2.97),4.355(4.82),4.376(4.76),4.407(2.86),4.557(6.72),4.572(10.83),4.585(6.42),4.713(3.03),4.741(3.45),4.772(1.61),4.805(1.61),4.833(3.39),4.861(2.91),4.926(3.51),4.931(3.39),4.965(14.16),4.969(13.86),4.987(14.22),4.991(14.28),5.026(3.33),5.030(3.39),8.094(9.16),8.099(9.52),8.118(9.40),8.123(9.64),8.469(12.61),8.473(12.97).
實例410 (5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(34.2mg,90%純度，99.2μmol)至THF(1.0ml)中，接著添加HBTU(48.9mg,129μmol)與N,N-二異丙基乙胺(52μl,300μmol)。於 室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(13.3mg,119μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到25.9mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=368[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.23),0.146(2.23),1.699(11.85),1.933(4.77),2.003(4.62),2.021(4.46),2.327(4.54),2.365(3.85),2.559(12.31),2.572(5.54),2.586(2.08),2.602(3.00),2.669(4.31),2.709(3.31),3.826(1.15),3.844(1.69),3.892(1.85),3.921(3.15),3.949(3.23),3.981(3.15),4.009(2.08),4.262(3.46),4.292(2.92),4.353(2.69),4.390(2.00),4.425(2.08),4.449(2.15),4.515(10.92),4.636(1.69),4.906(4.54),4.945(16.00),4.971(9.31),5.016(2.62),5.354(2.08),5.495(2.08),6.950(6.23),7.078(6.69),7.206(6.31),7.926(4.38),7.932(4.69),7.952(8.23),7.974(4.69),8.458(9.00).
實例411 (5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(34.2mg,90%純度，99.2μmol)至THF(1.0ml)中，接著添加HBTU(48.9mg,129μmol)與N,N-二異丙基乙胺(52μl,300μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(17.1mg,119μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到19.7mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.87),-0.008(16.00),0.008(14.04),0.146(1.77),1.695(3.14),1.707(2.94),1.936(1.37),1.977(1.57),2.018(1.37),2.035(1.37),2.327(2.85),2.366(2.65),2.563(4.91),2.609(1.57),2.669(3.24),2.710(2.94),3.449(1.18),3.483(1.77),3.495(1.37),3.505(1.47),3.528(1.57),3.538(1.57),3.570(1.08),3.610(1.18),3.625(1.28),3.644(0.88),3.666(1.18),3.681(2.26),3.695(1.77),3.714(1.77),3.727(1.67),3.745(1.47),3.756(1.37),3.778(1.18),3.845(1.87),3.926(0.98),3.938(1.08),3.973(1.08),3.988(1.08),4.168(1.47),4.182(0.88),4.195(0.79),4.762(3.04),4.777(3.93),4.787(2.75),4.893(2.45),4.932(5.99),4.968(3.14),4.980(3.34),5.020(1.47),5.274(1.18),5.348(0.98),5.374(1.37),5.457(0.98),7.928(1.67),7.950(3.14),7.973(1.57),8.465(5.60).
實例412 (5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(34.2mg,90%純度，99.2μmol)至THF(1.0ml)中，接著添加HBTU(48.9mg,129μmol)與N,N-二異丙基乙胺(52μl,300μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(17.1mg,119μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到19.9mg(50%理論值)標題化合物。
比旋光度：-19.10(589nm,0.5200g/100cm3氯form)
分析性對掌性HPLC：Rt=3.77min，e.e.=98.5%[管柱：Daicel Chiralpak® AZ-3 3ym，50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/異丙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80),0.008(16.00),0.146(1.69),1.693(3.83),1.957(2.03),2.086(3.61),2.328(3.27),2.366(4.06),2.566(6.20),2.670(3.27),2.710(3.49),3.530(2.25),3.550(3.27),3.666(1.69),3.700(1.92),3.734(1.69),3.765(2.37),3.800(2.48),3.845(1.46),3.890(0.90),3.907(1.92),3.933(1.46),3.991(1.24),4.033(1.13),4.168(1.24),4.198(1.13),4.739(2.37),4.749(1.58),4.819(2.14),4.895(2.59),4.933(6.42),4.978(6.31),5.015(2.48),7.925(2.37),7.930(2.37),7.949(3.72),7.972(2.25),7.978(2.25),8.463(7.89),8.469(7.66).
實例413 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(38.0mg,116μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(57.1mg,150μmol)與N,N-二異丙基乙胺(60μl,350μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(19.9mg,139μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(57.1mg,150μmol)與3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(19.9mg,139μmol)。攪拌6小時後，添加N,N-二異丙基乙胺(60μl,350μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除 溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到38.9mg(93%純度，75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.81),-0.008(6.99),0.008(5.93),0.146(0.77),1.160(3.00),1.178(6.33),1.196(3.08),1.405(1.06),1.686(0.59),1.983(0.62),2.327(1.35),2.366(1.50),2.523(4.58),2.670(1.32),2.710(1.43),3.064(0.51),3.083(1.72),3.095(1.76),3.101(1.68),3.113(1.65),3.131(0.51),3.549(0.84),3.567(0.99),3.670(0.48),3.703(0.55),3.783(0.81),3.807(0.55),3.928(0.51),4.027(16.00),4.767(0.66),4.828(0.48),4.836(0.55),5.111(7.91),7.186(1.61),7.197(1.68),7.206(1.79),7.217(1.76),8.151(1.50),8.170(1.46),8.544(1.72),8.548(1.76),8.555(1.83),8.559(1.68).
實例414 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(38.0mg,116μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(57.1mg,150μmol)與N,N-二異丙基乙胺(60μl,350μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(19.9mg,139μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(57.1mg,150μmol)與3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(19.9mg,139μmol)。攪拌6小時後，添加N,N-二異丙基乙胺(60μl,350μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到33.6mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.77),-0.008(16.00),0.008(9.91),0.146(1.20),1.699(0.68),1.989(0.80),2.327(3.59),2.366(4.10),2.523(14.98),2.670(2.39),2.710(1.88),3.545(0.74),3.700(0.80),3.928(0.74),4.028(13.27),4.185(0.57),4.798(1.37),5.111(6.78),5.289(0.51),7.182(1.02),7.188(1.20),7.193(1.08),7.199(1.37),7.208(1.37),7.213(1.08),7.219(1.14),8.147(1.08),8.153(1.20),8.167(1.08),8.173(1.14),8.548(1.94),8.555(1.99),8.559(1.94).
實例415 (5S)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(38.0mg,116μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(57.1mg,150μmol)與N,N-二異丙基乙胺(60μl,350μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(18.0mg,139μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到11.8mg(25%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.90),0.008(6.58),0.146(0.85), 1.689(1.45),1.968(0.80),2.033(0.65),2.366(1.55),2.523(4.93),2.559(2.04),2.602(0.45),2.710(1.50),4.026(16.00),4.368(0.80),4.395(0.75),4.595(1.00),4.609(1.50),4.621(1.05),4.717(0.50),4.744(0.55),4.861(0.60),5.122(7.13),7.191(1.60),7.202(1.74),7.211(1.69),7.222(1.64),8.153(1.74),8.157(1.79),8.173(1.74),8.177(1.60),8.545(1.79),8.549(1.79),8.556(1.74),8.560(1.64).
實例416 (5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(60.0mg,216μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(123mg,323μmol)與三乙基胺(90μl,650μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶(28.8mg,323μmol)，反應混合物於室溫下攪拌48小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到24.3mg(32%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.93),0.008(1.11),1.721(0.98),1.733(1.10),1.988(1.00),2.040(0.46),2.073(1.80),2.104(0.82),2.136(0.64),2.203(16.00),2.238(0.46),2.268(0.50),2.300(0.64),2.303(0.68),2.327(0.41),2.523(1.89),2.571(1.07),2.595(1.09),2.608(1.43),2.620(0.83),2.650(0.49),2.665(0.50),2.669(0.49),3.345(0.40),3.357(0.54),3.501(0.52),3.508(0.55), 3.522(0.69),3.550(0.56),3.569(0.49),3.595(0.91),3.632(0.66),3.653(0.72),3.677(0.52),3.743(0.66),3.775(0.51),3.783(0.46),3.854(0.61),3.940(0.52),4.739(0.43),4.745(0.46),4.812(0.49),4.845(0.42),4.851(0.45),4.946(5.75),5.259(0.41),5.389(0.47),6.226(2.65).
實例417 (5RS)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(60.0mg,216μmol)至室溫下之THF(3.0ml)中。隨後，添加HBTU(123mg,323μmol)與三乙基胺(90μl,650μmol)。攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(36.1mg,323μmol)，反應混合物於室溫下攪拌48小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到19.2mg(27%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=336[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.714(1.68),1.949(0.76),2.029(0.69),2.072(0.96),2.201(16.00),2.293(1.37),2.585(1.67),2.598(2.00),2.612(1.02),2.639(0.61),2.670(0.45),3.928(0.55),3.954(0.54),3.988(0.53),4.269(0.58),4.300(0.50),4.364(0.45),4.528(1.44),4.541(2.10),4.554(1.49),4.950(5.39),6.234(3.50),6.924(0.44).
實例418 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,127μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(62.7mg,165μmol)與N,N-二異丙基乙胺(66μl,380μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(21.9mg,153μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到23.1mg(38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.63),-0.008(16.00),0.008(12.96),0.146(1.63),1.690(1.01),1.783(1.30),2.060(1.95),2.073(2.17),2.092(2.06),2.327(1.23),2.366(1.27),2.445(1.16),2.523(4.45),2.564(2.39),2.584(2.79),2.599(2.57),2.612(1.92),2.625(1.41),2.639(1.48),2.650(2.46),2.664(1.88),2.690(1.09),2.709(1.23),3.578(1.85),3.597(3.00),3.616(1.48),3.722(1.16),3.756(1.34),3.790(0.76),3.813(2.28),3.839(1.52),3.913(0.58),3.931(1.30),3.957(0.87),3.993(0.43),4.020(0.76),4.064(0.69),4.092(0.47),4.174(0.47),4.202(0.76),4.230(0.80),4.855(1.05),4.868(1.70),4.877(1.01),4.922(1.12),4.937(1.67),4.946(1.01),5.218(10.28),7.815(2.68),7.825(2.79),7.835(2.75),7.846(2.79),8.377(4.16),8.385(4.02),8.560(3.40),8.564(3.44),8.580(3.29),8.585(3.11),9.242(3.73),9.247(3.95),9.252(3.87),9.257(3.55).
實例419 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,127μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(62.7mg,165μmol)與N,N-二異丙基乙胺(66μl,380μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(1：1)(19.2mg,153μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到36.2mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.73),-0.008(16.00),0.008(12.57),0.146(1.73),1.782(0.41),2.109(0.72),2.323(0.90),2.327(1.17),2.366(1.13),2.518(4.56),2.523(3.76),2.581(0.45),2.669(1.51),2.710(1.24),3.453(11.33),3.669(0.72),3.780(0.53),3.880(0.53),4.849(0.49),5.217(2.30),7.817(0.90),7.827(0.90),7.838(0.87),7.848(0.90),8.368(1.69),8.570(0.79),8.590(0.72),9.242(0.87),9.246(0.90),9.252(0.87),9.257(0.79).
實例420 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,127μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(62.7mg,165μmol)與N,N-二異丙基乙胺(66μl,380μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(17.0mg,153μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到20.0mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=451[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80),-0.008(16.00),0.008(14.79),0.146(1.84),1.759(1.34),2.045(1.72),2.328(1.59),2.366(1.55),2.639(2.64),2.651(1.51),2.669(2.14),2.710(1.51),3.976(0.96),4.280(0.88),4.640(2.26),4.654(3.35),4.665(2.18),5.217(8.00),5.406(0.63),5.549(0.63),7.814(3.18),7.824(3.18),7.835(3.35),7.845(3.31),8.384(3.77),8.558(2.35),8.579(2.30),9.241(3.39),9.246(3.64),9.252(3.73),9.257(3.35).
實例421 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,162μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU (79.8mg,211μmol)與N,N-二異丙基乙胺(85μl,490μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(21.7mg,194μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到21.0mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64),-0.008(6.53),0.008(4.72),0.146(0.64),1.648(1.11),1.662(1.43),1.672(2.04),1.696(3.22),1.707(3.33),1.719(3.12),1.956(2.12),1.966(1.95),2.002(1.74),2.012(1.71),2.023(1.87),2.327(0.49),2.523(1.99),2.576(3.91),2.590(5.43),2.604(2.71),2.619(1.02),2.632(1.76),2.646(0.72),2.670(0.52),3.897(0.69),3.926(1.46),3.957(1.54),3.989(1.43),4.020(0.85),4.154(0.63),4.169(0.72),4.185(0.58),4.208(0.80),4.223(1.29),4.238(1.27),4.253(1.21),4.270(1.58),4.291(1.46),4.322(1.18),4.360(1.07),4.394(0.93),4.429(0.66),4.456(0.89),4.503(0.67),4.518(0.83),4.538(3.62),4.551(5.54),4.564(3.58),4.598(0.52),4.632(0.61),4.646(0.69),4.659(0.63),4.684(0.69),4.700(0.72),4.724(0.53),4.883(16.00),5.351(0.91),5.406(0.93),5.494(0.89),5.541(0.77),5.548(0.89),6.515(0.69),7.503(5.54),7.523(6.98),7.694(4.39),7.714(3.70),8.305(5.65).
實例422 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,162μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(79.8mg,211μmol)與N,N-二異丙基乙胺(85μl,490μmol)。於室溫下攪拌 15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(24.4mg,194μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.1mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.05),1.720(2.57),1.727(2.64),1.870(0.64),1.894(0.61),1.904(0.81),1.968(0.58),1.993(1.05),2.020(1.59),2.042(1.32),2.058(1.52),2.074(1.86),2.085(2.16),2.094(2.00),2.101(2.00),2.121(1.39),2.135(1.42),2.217(0.95),2.237(0.88),2.266(1.15),2.519(3.96),2.524(4.19),2.563(1.96),2.578(1.66),2.602(2.47),2.646(0.91),2.670(0.41),3.344(1.01),3.357(0.85),3.365(0.81),3.393(0.81),3.401(0.78),3.454(0.64),3.464(0.64),3.490(0.85),3.499(0.74),3.606(0.74),3.632(2.77),3.649(2.27),3.655(2.06),3.675(1.76),3.697(1.22),3.721(1.32),3.740(2.10),3.764(1.69),3.783(1.22),3.850(2.40),4.678(1.32),4.687(1.52),4.694(1.56),4.703(1.25),4.736(1.69),4.745(1.83),4.751(1.89),4.760(1.35),4.880(16.00),5.257(1.18),5.380(1.52),5.388(1.49),5.509(0.88),7.504(4.87),7.524(5.92),7.683(2.23),7.690(3.92),7.696(2.44),7.704(1.83),7.710(3.11),7.717(1.76),8.296(4.06),8.302(3.55).
實例423 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,162μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(79.8mg,211μmol)與N,N-二異丙基乙胺(85μl,490μmol)。於室溫下攪拌 15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(27.9mg,194μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.2mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.50),-0.008(4.74),0.008(4.04),0.146(0.47),1.660(1.02),1.727(1.22),1.996(1.41),2.007(1.46),2.043(1.07),2.050(1.07),2.059(0.97),2.073(7.86),2.328(0.72),2.366(0.64),2.380(0.87),2.409(1.04),2.424(0.99),2.451(0.82),2.560(2.51),2.569(3.00),2.585(2.75),2.602(2.68),2.645(0.77),2.670(0.69),2.710(0.47),3.529(1.07),3.535(1.14),3.546(1.74),3.556(1.89),3.565(1.12),3.575(0.99),3.665(1.14),3.699(1.29),3.742(0.62),3.776(1.54),3.807(2.41),3.825(0.60),3.886(0.57),3.906(1.24),3.931(0.87),3.951(0.45),3.990(0.79),4.018(0.52),4.034(0.72),4.061(0.42),4.144(0.47),4.175(0.72),4.200(0.72),4.749(1.07),4.764(1.44),4.773(1.04),4.821(1.12),4.836(1.46),4.845(1.19),4.884(16.00),7.505(4.99),7.525(6.28),7.686(3.32),7.692(3.40),7.707(2.70),7.713(2.73),8.296(4.94),8.302(4.79).
實例424 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(70.0mg,227μmol)至THF(4.0ml)中，接著添加HBTU(112mg,295μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,680μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(39.1mg,272μmol)，反 應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到66.6mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.29),-0.008(12.08),0.008(10.65),0.146(1.38),1.656(1.21),1.729(1.51),1.968(1.25),2.013(1.73),2.073(3.54),2.327(1.60),2.366(1.12),2.563(2.59),2.588(2.33),2.601(2.93),2.644(1.08),2.669(1.73),2.710(1.25),3.532(1.25),3.577(0.82),3.626(0.99),3.683(1.51),3.700(1.51),3.731(1.29),3.752(1.21),3.866(0.78),3.937(0.95),3.973(0.86),3.988(0.91),4.170(0.91),4.797(3.19),4.884(16.00),5.274(0.95),5.349(0.91),5.389(1.16),7.506(4.27),7.526(5.13),7.680(1.94),7.688(3.15),7.695(2.42),7.709(2.59),7.716(1.90),8.297(5.65).
實例425 (5S)-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,175μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(86.6mg,228μmol)與三乙基胺(73μl,530μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(26.0mg,210μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，殘質經製備性HPLC純化(方法10)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.00mg(92%純度，1%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=412[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.69),0.008(0.58),1.637(0.77), 1.644(0.75),1.650(0.83),1.663(1.03),1.677(0.98),1.689(0.86),1.736(2.05),1.751(1.94),1.774(1.47),1.783(1.06),1.828(0.46),1.840(0.61),1.851(1.28),1.862(1.57),1.873(1.33),1.883(1.65),1.894(1.33),1.905(0.93),1.939(0.53),1.973(1.71),1.985(1.87),1.997(2.24),2.007(2.18),2.019(2.06),2.029(1.92),2.036(1.50),2.045(1.31),2.057(1.10),2.065(1.19),2.073(1.20),2.523(1.16),2.561(1.75),2.575(1.29),2.597(1.55),2.608(2.72),2.619(1.46),2.638(0.72),2.650(1.08),2.661(0.60),3.204(0.72),3.236(1.03),3.343(1.75),3.369(1.82),3.379(2.23),3.397(1.40),3.419(0.57),3.434(0.59),3.443(0.61),3.457(1.07),3.464(1.17),3.473(0.55),3.485(1.17),3.550(0.84),3.567(1.42),3.573(1.63),3.589(1.08),3.599(0.79),3.640(0.94),3.651(1.41),3.667(0.92),3.678(1.09),3.756(0.58),4.270(1.41),4.363(1.43),4.696(0.83),4.705(0.97),4.712(1.06),4.720(0.84),4.739(1.24),4.752(1.60),4.761(1.16),4.806(0.64),4.815(0.73),4.821(0.85),4.830(0.66),4.964(2.61),5.005(10.49),5.078(2.55),5.087(2.46),7.909(16.00),8.640(4.92).
實例426 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,85%純度，248μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(122mg,323μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,750μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(42.8mg,298μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(122mg,323μmol)與3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(42.8mg,298μmol)。於室溫下攪拌48小時後，添加N,N-二異丙基乙胺(130μl,750μmol)，並攪拌混合物隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm； 洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到79.6mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.48),-0.008(6.41),0.008(3.51),0.146(0.45),1.375(0.48),1.405(1.49),1.663(1.24),1.673(1.15),1.736(1.52),1.753(1.60),1.879(0.96),1.973(1.38),2.008(1.88),2.018(1.83),2.033(1.72),2.043(1.49),2.051(1.35),2.059(1.24),2.073(1.86),2.087(0.90),2.327(0.59),2.366(0.93),2.382(1.12),2.410(1.77),2.430(2.33),2.524(3.77),2.569(3.63),2.579(2.76),2.593(2.87),2.610(3.09),2.623(1.63),2.641(0.70),2.653(1.01),2.665(0.96),2.710(0.53),3.534(1.38),3.541(1.55),3.551(2.11),3.561(2.17),3.570(1.29),3.580(1.07),3.637(0.45),3.670(1.32),3.704(1.52),3.738(0.79),3.747(0.93),3.782(1.97),3.813(2.59),3.830(0.70),3.847(0.42),3.891(0.76),3.910(1.49),3.928(0.84),3.936(1.04),3.954(0.53),3.965(0.51),3.994(0.93),4.009(0.51),4.023(0.70),4.038(0.84),4.065(0.51),4.149(0.59),4.180(0.84),4.205(0.87),4.767(1.35),4.781(1.69),4.791(1.21),4.837(1.32),4.847(1.52),4.853(1.63),4.862(1.15),4.970(0.56),5.011(14.23),7.909(16.00),7.912(15.38),8.641(5.34).
實例427 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(1000mg,2.92mmol)至室溫下之THF(18ml)中。隨後，添加HBTU(1.44g,3.80mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.5ml,8.8 mmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(404mg,3.21mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加N,N-二異丙基乙胺(1.5ml,8.8mmol)，混合物再度於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到797mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.38),0.008(1.26),1.701(1.17),1.712(1.38),1.726(2.00),1.736(2.23),1.883(0.48),1.906(0.51),1.923(0.69),1.997(0.78),2.005(0.71),2.022(0.83),2.032(1.29),2.053(1.08),2.073(2.09),2.088(1.68),2.104(2.05),2.124(1.15),2.139(1.40),2.173(0.41),2.221(0.76),2.243(0.69),2.256(0.74),2.270(1.03),2.327(0.53),2.366(0.55),2.519(2.48),2.523(2.09),2.562(1.54),2.566(1.52),2.572(1.59),2.588(1.33),2.614(2.30),2.657(0.90),2.670(0.87),2.710(0.53),3.275(0.69),3.350(0.62),3.362(0.60),3.371(0.64),3.398(0.74),3.407(0.74),3.459(0.55),3.468(0.57),3.495(0.78),3.504(0.74),3.610(0.51),3.637(2.16),3.654(1.86),3.661(1.86),3.681(1.54),3.703(0.97),3.727(1.06),3.746(1.89),3.769(1.36),3.775(1.40),3.789(1.15),3.857(2.28),4.694(1.10),4.703(1.33),4.710(1.38),4.719(1.10),4.752(1.43),4.761(1.56),4.767(1.82),4.776(1.36),5.008(14.51),5.260(1.13),5.383(1.33),5.391(1.40),5.511(0.78),7.911(16.00),7.914(10.30),8.642(4.76).
實例428 (5S)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(65.0mg,190μmol)至室溫下之THF中。隨後，添加HATU(93.9mg,247μmol)與三乙基胺(79μl,570μmol)。攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(25.0mg,228μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，殘質經製備性HPLC純化(方法10)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.00mg(1%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.09),-0.008(15.61),0.008(16.00),0.146(2.16),2.327(4.71),2.366(2.16),2.669(4.41),2.709(2.40),4.534(2.09),5.010(4.48),5.803(1.93),7.908(5.87),8.644(3.25).
實例429 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,292μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(144mg,380μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,880μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(39.1mg,351μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到74.0mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.658(1.45),1.670(1.85),1.683(2.02),1.694(2.48),1.708(2.77),1.961(1.98),1.975(1.90),2.004(1.65),2.025(1.68),2.359(0.41),2.579(3.40),2.593(4.36),2.606(2.24),2.622(0.89),2.635(1.39),2.648(0.64),2.662(0.41),3.898(0.65),3.925(1.33),3.956(1.38),3.986(1.29),4.017(0.76),4.153(0.58),4.168(0.66),4.181(0.58),4.206(0.78),4.222(1.20),4.236(1.17),4.250(1.09),4.269(1.43),4.290(1.27),4.321(0.95),4.359(1.03),4.393(0.82),4.429(0.61),4.455(0.79),4.505(0.69),4.518(0.83),4.550(3.29),4.562(4.78),4.575(3.11),4.597(0.48),4.630(0.56),4.646(0.65),4.681(0.63),4.699(0.62),4.724(0.46),5.004(12.79),5.347(0.79),5.401(0.77),5.489(0.79),5.543(0.75),7.905(16.00),8.642(6.38).
實例430 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8- 四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(390mg,1.28mmol)至THF(5.0ml)中，接著添加HBTU(632mg,1.67mmol)與N,N-二異丙基乙胺(670μl,3.8mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(193mg,1.54mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到98.9mg(20%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.57min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.34),0.008(1.26),1.706(0.98), 1.718(1.14),2.003(0.53),2.048(0.45),2.073(0.60),2.083(0.66),2.108(0.58),2.134(0.43),2.524(1.18),2.565(0.60),2.593(0.91),3.632(1.01),3.650(0.75),3.677(0.48),3.718(0.42),3.736(0.77),3.765(0.54),3.781(0.53),3.827(16.00),3.851(0.91),4.661(0.43),4.671(0.50),4.677(0.55),4.686(0.45),4.719(0.57),4.727(0.67),4.734(0.76),4.743(0.60),4.762(5.88),5.258(0.42),5.389(0.56),6.784(2.23),6.806(2.39),7.551(0.72),7.557(1.53),7.563(0.93),7.572(0.71),7.578(1.46),7.584(0.86),8.054(1.92).
實例431 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(390mg,1.28mmol)至THF(5.0ml)中，接著添加HBTU(632mg,1.67mmol)與N,N-二異丙基乙胺(670μl,3.8mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(221mg,1.54mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到111mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.88),0.008(0.85),1.657(0.55),1.695(0.52),1.707(0.63),1.716(0.71),1.730(0.60),1.948(0.53),1.956(0.47),1.994(0.68),2.003(0.53),2.018(0.42),2.029(0.48),2.037(0.53),2.045(0.50),2.052(0.41),2.073(0.81),2.525(0.94),2.575(0.99),2.588(1.28),2.599(0.72),2.630(0.43),3.482(0.43),3.491(0.41),3.532(0.52),3.539(0.47),3.625(0.42),3.666(0.41),3.679(0.56),3.686(0.47),3.699(0.72),3.713(0.46),3.722(0.55),3.752(0.47),3.764(0.45),3.825(14.71),3.828(16.00),3.935(0.40),4.169(0.44), 4.766(8.26),5.275(0.42),5.376(0.42),5.386(0.47),5.398(0.40),6.785(1.86),6.806(2.01),7.547(0.88),7.555(1.43),7.562(1.08),7.569(0.92),7.576(1.40),7.583(1.01),8.054(2.30).
實例432 (2S)-1-({(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基}羰基)吡咯啶-2-甲腈
先添加(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(390mg,1.28mmol)至THF(5.0ml)中，接著添加HBTU(632mg,1.67mmol)與N,N-二異丙基乙胺(670μl,3.8mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(2S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(204mg,1.54mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到109mg(18%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.93),0.008(0.87),1.988(0.50),2.027(0.70),2.045(0.98),2.059(1.43),2.076(1.42),2.093(0.73),2.104(0.58),2.115(0.48),2.135(0.50),2.148(0.61),2.159(0.53),2.206(0.71),2.225(0.67),2.237(0.42),2.562(0.56),2.573(0.59),2.587(0.46),2.608(0.41),2.620(0.75),2.632(0.43),2.899(0.83),3.670(1.14),3.686(2.31),3.703(1.10),3.828(16.00),4.767(3.05),4.772(2.80),4.786(0.78),4.793(1.36),4.803(1.54),4.813(1.53),4.823(0.80),6.788(1.71),6.810(1.83),7.550(1.02),7.556(1.09),7.571(1.03),7.577(1.07),8.051(1.46),8.056(1.52).
實例433 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(390mg,1.28mmol)至THF(5.0ml)中，接著添加HBTU(632mg,1.67mmol)與N,N-二異丙基乙胺(670μl,3.8mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(172mg,1.54mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到82.9mg(18%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.55min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.77),0.008(0.79),1.697(1.16),1.940(0.55),2.002(0.46),2.013(0.50),2.524(1.06),2.564(1.20),2.578(1.49),2.591(0.77),2.620(0.48),3.825(16.00),3.955(0.41),4.252(0.44),4.517(0.94),4.529(1.44),4.542(0.94),4.769(4.35),6.783(1.53),6.804(1.66),7.561(1.13),7.582(1.11),8.061(1.73).
實例434 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(390mg,1.28mmol)至THF(5.0ml)中，接著添加HBTU(632mg,1.67mmol)與N,N-二異丙基乙胺(670μl,3.8mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(221mg,1.54mmol)，反應混 合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到113mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.54),0.008(0.53),1.688(0.41),1.711(0.48),1.970(0.42),1.978(0.42),1.988(0.48),1.996(0.44),2.003(0.43),2.571(1.03),2.587(1.08),2.602(0.57),3.535(0.42),3.544(0.64),3.555(0.70),3.663(0.41),3.697(0.46),3.776(0.65),3.805(0.80),3.826(16.00),3.906(0.47),4.728(0.41),4.737(0.47),4.743(0.54),4.752(0.49),4.766(6.00),4.802(0.43),4.812(0.47),4.817(0.53),6.784(1.80),6.806(1.94),7.553(1.14),7.559(1.17),7.574(1.11),7.580(1.14),8.052(1.50),8.058(1.50).
實例435 (5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.3mg,260μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(128mg,338μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,780μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(44.8mg,312μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.0mg(31%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.81),-0.008(16.00), 0.008(13.78),0.146(1.81),1.672(0.93),1.733(1.14),1.882(1.08),1.975(1.60),2.072(1.08),2.327(2.12),2.366(2.01),2.572(2.84),2.583(2.22),2.598(2.01),2.616(2.22),2.669(2.43),2.709(1.91),3.550(1.55),3.561(1.65),3.670(0.98),3.704(1.19),3.744(0.72),3.777(1.34),3.809(2.01),3.893(0.62),3.911(1.19),3.937(0.83),3.990(0.72),4.033(0.72),4.182(0.72),4.204(0.72),4.765(0.98),4.780(1.34),4.852(1.29),4.917(13.42),7.757(4.34),8.421(4.44),8.562(4.03),8.568(3.77).
實例436 (5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.3mg,260μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(128mg,338μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,780μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(34.8mg,312μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(49mg,130μmol)與N,N-二異丙基乙胺(23μl,125μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到49.1mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.57min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.83),0.008(0.80),1.651(0.61),1.665(0.79),1.675(1.03),1.690(1.16),1.700(1.51),1.714(1.68),1.723(1.58),1.909(0.49),1.953(0.99),1.963(1.10),1.972(1.01),1.986(0.90),1.995(0.74),2.012(0.88),2.022(0.90),2.032(0.99),2.057(0.66),2.074(16.00),2.520(1.07), 2.524(0.97),2.566(1.41),2.573(1.38),2.591(2.03),2.605(2.84),2.618(1.45),2.634(0.55),2.646(0.92),2.660(0.43),2.690(0.60),3.932(0.79),3.962(0.80),3.994(0.79),4.023(0.46),4.215(0.43),4.228(0.70),4.243(0.67),4.257(0.64),4.274(0.83),4.297(0.77),4.327(0.60),4.366(0.55),4.400(0.50),4.461(0.51),4.524(0.43),4.556(2.02),4.568(2.95),4.581(2.13),4.921(8.65),5.192(0.68),5.347(0.77),5.354(0.83),5.402(0.67),5.410(0.72),5.490(0.53),5.497(0.60),5.545(0.50),5.552(0.56),7.775(2.69),8.432(4.55),8.572(3.67),8.577(3.79).
實例437 (5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.3mg,260μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(128mg,338μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,780μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(40.4mg,312μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。再次添加HBTU(49mg,130μmol)與N,N-二異丙基乙胺(23μl,125μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.8mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.59),-0.008(5.47),0.008(4.69),0.146(0.60),1.695(1.59),1.710(2.35),1.720(2.72),1.734(1.99),1.958(0.72),1.970(0.76),1.981(1.13),1.995(1.53),2.027(0.83),2.036(1.05),2.051(1.54),2.061(1.18),2.073(1.96),2.087(0.63),2.327(0.67),2.366(0.54), 2.523(2.30),2.565(1.83),2.580(2.04),2.587(2.00),2.600(2.59),2.613(3.34),2.626(1.60),2.641(0.58),2.654(0.92),2.669(1.03),2.710(0.51),4.339(1.04),4.367(1.75),4.390(1.76),4.421(1.05),4.607(2.34),4.622(3.64),4.634(2.33),4.728(1.10),4.758(1.26),4.790(0.59),4.822(0.57),4.851(1.25),4.882(1.12),4.924(16.00),7.768(5.18),7.773(3.13),8.428(5.44),8.432(5.42),8.565(4.90),8.571(4.84).
實例438 (5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.3mg,260μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(128mg,338μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,780μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(39.2mg,312μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(49mg,130μmol)與N,N-二異丙基乙胺(23μl,125μmol)，混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.6mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.20),0.008(0.99),1.177(0.44),1.410(0.46),1.700(1.25),1.711(1.50),1.725(2.19),1.734(2.40),1.877(0.52),1.911(0.70),1.997(0.86),2.029(1.30),2.051(0.98),2.067(1.28),2.078(1.62),2.088(1.79),2.103(2.22),2.138(1.51),2.221(0.81),2.242(0.75),2.270(1.07), 2.524(1.52),2.566(1.62),2.570(1.54),2.576(1.72),2.592(1.47),2.619(2.43),2.661(1.02),2.670(0.75),2.891(0.42),3.274(0.51),3.293(0.65),3.303(0.97),3.321(1.00),3.331(0.68),3.349(0.59),3.362(0.61),3.371(0.69),3.398(0.80),3.406(0.81),3.460(0.67),3.468(0.69),3.495(0.93),3.504(0.91),3.613(0.95),3.637(3.39),3.655(3.06),3.660(3.02),3.681(3.39),3.705(3.85),3.723(4.42),3.743(5.52),3.770(4.46),3.778(4.07),3.816(2.19),3.855(3.39),4.695(1.16),4.704(1.42),4.710(1.48),4.719(1.18),4.752(1.50),4.761(1.71),4.768(1.94),4.776(1.44),4.915(16.00),5.260(1.18),5.384(1.48),5.391(1.55),5.512(0.86),7.756(4.66),7.761(5.11),8.422(6.31),8.564(5.64),8.569(5.61).
實例439 (5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.3mg,260μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(128mg,338μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,780μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(44.8mg,312μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(49mg,130μmol)與N,N-二異丙基乙胺(23μl,125μmol)，混合物於室溫下攪拌72小時。再次添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(49mg,130μmol)、N,N-二異丙基乙胺(23μl,125μmol)與(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(19mg,130μmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到15.1mg(15%理論值)標題化 合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.42),-0.008(4.20),0.008(3.95),0.146(0.45),1.659(1.27),1.685(0.73),1.732(1.72),1.938(0.60),1.972(1.30),1.994(1.06),2.014(1.71),2.038(1.11),2.049(1.17),2.056(1.27),2.064(1.29),2.073(3.97),2.084(0.91),2.091(0.96),2.099(0.83),2.327(0.49),2.366(0.60),2.523(2.56),2.561(1.97),2.565(1.88),2.576(2.48),2.586(1.71),2.591(1.64),2.600(2.40),2.614(3.24),2.626(1.90),2.645(0.71),2.656(1.13),2.669(1.04),2.709(0.60),2.829(0.45),2.849(0.88),2.867(0.47),3.456(0.56),3.481(0.65),3.490(1.14),3.501(0.87),3.524(1.00),3.536(1.37),3.545(1.36),3.555(0.84),3.568(0.57),3.578(0.75),3.588(0.49),3.618(0.81),3.631(0.91),3.650(0.57),3.664(0.71),3.673(0.92),3.687(1.51),3.704(1.64),3.714(6.37),3.725(1.80),3.741(1.11),3.756(1.34),3.768(1.56),3.789(0.84),3.802(0.68),3.871(0.84),3.890(0.49),3.913(0.73),3.925(0.89),3.939(0.91),3.954(0.54),3.975(0.88),3.989(0.94),4.004(0.58),4.018(0.54),4.133(0.54),4.148(0.71),4.161(0.62),4.175(1.03),4.188(0.69),4.201(0.58),4.216(0.57),4.801(2.22),4.813(3.34),4.823(2.17),4.917(16.00),5.255(0.84),5.266(0.88),5.276(1.00),5.287(0.83),5.298(0.62),5.312(0.61),5.330(0.73),5.338(0.71),5.351(0.76),5.366(0.69),5.379(0.91),5.389(1.06),5.399(0.85),5.408(0.95),5.417(0.85),5.429(0.65),5.442(0.64),5.451(0.68),5.458(0.71),5.473(0.76),5.481(0.75),5.495(0.62),6.826(1.08),6.847(1.30),7.099(1.17),7.121(1.00),7.753(3.97),7.758(4.19),8.419(5.98),8.564(4.00).
實例440 (5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(35.0mg,92.9μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(45.8mg,121μmol)與N,N-二異丙基乙胺(49μl,280μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(16.0mg,111μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到25.0mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.49),-0.008(13.42),0.008(10.58),0.146(1.49),1.640(1.49),1.752(1.90),2.032(2.58),2.073(2.31),2.328(4.34),2.366(2.98),2.523(12.20),2.583(2.85),2.622(3.39),2.670(4.88),2.710(3.12),3.494(1.63),3.621(1.22),3.691(2.17),3.930(1.08),3.979(1.08),4.176(1.22),4.826(3.80),5.041(16.00),5.390(1.36),7.035(9.63),8.066(6.10),8.538(8.14).
實例441 (5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(35.0mg,92.9μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(45.8mg,121μmol)與N,N-二異丙基乙胺(49μl,280μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(16.0mg,111μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到27.0mg(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.15),-0.008(10.01),0.008(8.29),0.146(1.04),1.656(1.27),1.746(1.61),2.020(2.07),2.327(2.65),2.366(3.57),2.383(1.15),2.411(1.50),2.432(1.50),2.452(1.38),2.523(11.28),2.564(4.14),2.579(3.22),2.590(3.68),2.604(2.99),2.623(3.34),2.665(3.11),2.669(3.34),2.709(2.99),3.542(1.84),3.563(2.65),3.573(1.50),3.582(1.38),3.676(1.61),3.709(1.73),3.745(1.38),3.778(1.96),3.813(2.99),3.831(0.81),3.894(0.92),3.912(1.73),3.939(1.15),3.996(1.15),4.038(1.04),4.067(0.69),4.154(0.58),4.186(0.92),4.210(0.92),4.242(0.46),4.781(1.38),4.795(1.96),4.805(1.38),4.849(1.50),4.864(1.96),4.873(1.38),5.040(16.00),8.068(5.99),8.538(5.87).
實例442 (5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.0mg,236μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(116mg,307μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,710μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40.7mg,283μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到37.0mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.46),0.008(2.19),1.654(0.57),1.723(0.70),1.956(0.53),2.001(0.70),2.024(0.45),2.035(0.49),2.043(0.55),2.051(0.51),2.060(0.43),2.073(2.65),2.562(1.13),2.572(0.79),2.586(1.04),2.599(1.36),2.611(0.79),2.642(0.49),2.670(0.45),3.486(0.49),3.523(0.43), 3.532(0.57),3.541(0.57),3.626(0.43),3.668(0.43),3.682(0.62),3.700(0.74),3.721(0.62),3.734(0.42),3.751(0.49),3.765(0.51),3.924(14.47),3.926(16.00),3.972(0.42),3.985(0.43),4.171(0.45),4.792(1.87),4.804(8.38),5.254(0.42),5.266(0.43),5.276(0.47),5.375(0.45),5.388(0.51),5.399(0.42),5.407(0.40),7.739(1.63),7.745(2.99),7.750(1.89),8.015(1.65),8.021(3.08),8.026(1.76).
實例443 (5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.0mg,236μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(116mg,307μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,710μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40.7mg,283μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到35.0mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.15),0.008(1.91),1.722(0.45),1.972(0.71),1.996(0.50),2.073(0.45),2.328(0.43),2.524(1.63),2.569(1.20),2.586(1.03),2.601(1.03),2.670(0.49),3.528(0.41),3.537(0.45),3.546(0.65),3.557(0.73),3.667(0.43),3.700(0.49),3.775(0.64),3.805(0.84),3.909(0.58),3.925(16.00),4.759(0.54),4.769(0.41),4.805(6.06),4.832(0.60),4.842(0.49),7.744(2.13),7.749(2.24),8.020(1.96),8.025(1.94).
實例444 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(70.0mg,205μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HATU(101mg,267μmol)與三乙基胺(86μl,620μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(30.9mg,246μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到36.9mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.84),0.008(1.64),1.163(0.63),1.633(0.62),1.642(0.77),1.655(0.92),1.667(1.04),1.681(0.99),1.707(1.53),1.719(2.14),1.731(2.70),1.741(2.21),1.909(0.49),1.968(0.74),1.997(2.63),2.027(1.41),2.037(1.44),2.049(1.05),2.065(1.42),2.072(3.24),2.080(1.67),2.089(1.84),2.101(2.01),2.137(1.51),2.174(0.50),2.220(0.91),2.257(1.10),2.269(1.15),2.327(0.55),2.366(0.43),2.523(2.43),2.567(2.31),2.584(1.52),2.597(1.92),2.609(3.44),2.621(2.07),2.639(0.82),2.650(1.26),2.665(0.98),2.710(0.48),3.274(0.47),3.352(0.69),3.363(1.15),3.381(0.87),3.393(0.71),3.407(0.80),3.468(0.52),3.494(0.59),3.505(1.14),3.524(1.79),3.552(1.39),3.570(1.09),3.596(2.27),3.613(0.45),3.638(1.50),3.655(1.92),3.681(1.22),3.696(0.75),3.724(0.78),3.744(1.50),3.772(1.20),3.784(1.18),3.855(1.53),3.922(0.58),3.946(1.15),3.969(0.53),3.983(0.47),4.011(0.55),4.043(0.44),4.698(0.75),4.706(0.90),4.713(0.96),4.722(0.74),4.754(0.99),4.763(1.08),4.770(1.21),4.779(0.91),4.824(0.79),4.838(1.28),4.848(0.82),4.861(0.92),4.869(1.02),4.876(1.13),4.885(1.03),4.930(16.00),5.261(1.04),5.270(1.03),5.348(0.69),5.393(1.16),5.481(0.68),5.512(0.56),7.508(2.41),7.527(4.04), 7.572(2.77),7.591(5.41),7.620(5.71),7.648(4.73),7.667(2.61).
實例445 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,176μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(86.7mg,229μmol)與N,N-二異丙基乙胺(92μl,530μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(30.3mg,211μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到41.9mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.53),-0.008(5.75),0.008(4.69),0.146(0.53),1.244(0.79),1.259(0.86),1.274(0.53),1.667(1.25),1.731(1.52),1.937(0.51),1.971(1.17),2.012(1.57),2.036(1.01),2.054(1.16),2.063(1.11),2.073(2.67),2.090(0.92),2.327(0.74),2.366(0.63),2.523(3.53),2.570(2.56),2.580(1.83),2.594(2.36),2.608(3.14),2.620(1.85),2.651(1.14),2.665(1.16),2.669(1.07),2.710(0.78),3.033(0.43),3.403(0.58),3.455(0.63),3.490(1.27),3.499(0.92),3.512(1.11),3.521(1.12),3.532(0.99),3.544(1.06),3.565(0.56),3.574(0.79),3.616(0.86),3.630(0.96),3.649(0.56),3.671(0.94),3.685(1.75),3.699(1.24),3.719(1.37),3.732(1.22),3.751(0.99),3.762(1.02),3.785(0.59),3.797(0.51),3.871(0.81),3.926(0.79),3.941(0.89),3.955(0.56),3.976(0.89),3.990(0.88),4.005(0.53),4.018(0.48),4.134(0.54),4.149(0.61),4.162(0.59),4.176(0.99),4.190(0.68),4.202(0.63),4.218(0.58),4.803(2.28), 4.816(3.22),4.825(2.15),4.930(16.00),5.266(0.86),5.277(0.99),5.298(0.64),5.330(0.73),5.339(0.71),5.352(0.79),5.366(0.71),5.376(0.92),5.390(1.06),5.400(0.86),5.409(0.94),5.443(0.63),5.473(0.73),5.482(0.76),5.495(0.59),7.505(1.73),7.524(2.86),7.572(1.90),7.591(3.72),7.614(6.46),7.648(3.85),7.668(2.18).
實例446 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,176μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(86.7mg,229μmol)與N,N-二異丙基乙胺(92μl,530μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(30.3mg,211μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到38.0mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.35),0.008(3.36),0.146(0.40),1.672(1.05),1.681(0.96),1.695(0.89),1.720(1.32),1.731(1.28),1.872(0.59),1.972(1.05),1.986(1.17),2.001(1.31),2.013(1.47),2.041(1.03),2.049(1.03),2.057(1.00),2.066(0.92),2.072(0.98),2.085(0.76),2.092(0.66),2.327(0.56),2.366(0.78),2.381(0.85),2.410(1.01),2.430(0.96),2.452(0.79),2.523(2.83),2.576(2.41),2.591(2.53),2.608(2.78),2.620(1.36),2.640(0.54),2.652(0.84),2.665(0.79),2.710(0.57),3.537(1.29),3.549(1.82),3.557(1.97),3.568(1.11),3.576(1.01),3.648(1.56),3.670(1.23),3.703(1.36),3.738(1.12),3.772(1.54), 3.783(1.03),3.791(0.84),3.808(1.83),3.828(0.65),3.839(0.48),3.894(0.62),3.913(1.56),3.932(0.75),3.939(0.96),3.958(0.61),3.991(0.82),4.005(0.42),4.019(0.56),4.033(0.75),4.061(0.45),4.149(0.46),4.181(0.73),4.208(0.71),4.767(1.12),4.776(1.31),4.782(1.45),4.792(1.06),4.840(1.14),4.850(1.29),4.855(1.47),4.865(1.09),4.931(16.00),7.506(2.20),7.525(3.60),7.572(2.11),7.591(4.15),7.616(5.26),7.648(3.33),7.668(1.87).
實例447 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,176μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(86.7mg,229μmol)與N,N-二異丙基乙胺(92μl,530μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(23.5mg,211μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到30.5mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79),-0.008(16.00),0.008(13.70),0.146(1.87),1.708(2.94),1.961(1.58),2.327(2.73),2.366(2.51),2.523(9.47),2.584(3.52),2.599(4.52),2.613(2.44),2.641(1.65),2.669(3.16),2.709(2.80),3.928(1.15),3.959(1.22),3.990(1.22),4.266(1.29),4.290(1.22),4.463(0.72),4.554(2.87),4.566(4.23),4.931(12.77),5.353(0.79),5.495(0.79),7.511(2.44),7.529(4.23),7.572(2.22),7.590(4.30),7.621(5.88),7.649(4.66),7.669(2.65).
實例448 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(61.0mg,170μmol)至室溫下之THF(2.1ml)中。隨後，添加HATU(83.9mg,221μmol)與三乙基胺(71μl,510μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(25.6mg,204μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到38.0mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.93),-0.008(16.00),0.008(15.16),0.146(2.01),1.727(1.51),2.077(1.26),2.327(5.70),2.366(3.43),2.523(15.58),2.606(1.76),2.669(5.78),2.710(2.85),3.652(1.09),3.852(0.84),4.908(7.71),5.400(0.84),7.481(1.26),7.502(2.18),7.528(1.93),7.577(1.42),7.685(1.68).
實例449 (5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,167μmol)至室溫下之THF中。隨後，添加HBTU(82.3mg,217μmol)與N,N-二異丙基乙胺(87μl,500μmol)。攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(22.0mg,200μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.0mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.18),0.008(1.77),1.662(1.86),1.710(2.59),1.719(2.65),1.732(2.18),1.906(1.39),1.919(1.36),1.931(2.08),1.942(3.09),1.954(2.81),1.964(1.67),1.993(1.96),2.003(2.15),2.012(1.89),2.029(1.51),2.328(0.66),2.367(0.50),2.519(3.50),2.524(3.94),2.566(2.08),2.580(2.81),2.592(5.24),2.605(2.75),2.621(1.23),2.634(1.93),2.646(0.85),2.670(0.73),2.675(0.57),2.710(0.54),3.596(1.61),3.603(1.89),3.621(2.05),3.630(2.65),3.646(1.86),3.660(1.74),3.671(1.74),3.920(2.05),3.932(2.34),3.952(0.57),4.021(3.63),4.045(3.85),4.054(2.08),4.062(1.93),4.101(1.39),4.116(1.74),4.127(1.45),4.142(1.33),4.339(1.45),4.357(2.43),4.378(1.67),4.485(2.62),4.502(5.08),4.515(6.28),4.526(6.94),4.537(5.24),4.551(2.21),4.905(16.00),4.910(15.78),5.791(2.78),5.803(6.75),5.817(3.47),7.476(1.86),7.501(4.51),7.525(3.22),7.565(2.97),7.570(3.16),7.577(3.50),7.598(1.80),7.674(4.45),7.691(4.45).
實例450 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,292μmol)至室溫下之DMF(3.3ml)中。隨後，添加HBTU(144mg,380μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,880μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(44.0mg,351μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到65.8mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.51),-0.008(16.00),0.008(10.48),0.146(1.36),1.751(1.65),1.952(0.65),2.104(1.79),2.271(1.00),2.323(3.01),2.328(3.80),2.366(3.16),2.518(15.50),2.523(12.84),2.565(1.79),2.580(1.29),2.607(1.15),2.634(2.01),2.670(4.16),2.710(2.94),3.413(0.72),3.474(0.43),3.502(0.65),3.637(1.79),3.654(1.72),3.679(1.22),3.703(0.79),3.753(1.29),3.777(1.22),3.790(0.93),3.857(1.87),4.722(0.93),4.731(1.22),4.780(1.15),4.795(1.51),5.027(12.27),5.261(1.00),5.383(1.15),5.512(0.72),7.486(2.44),7.752(5.31),8.729(3.87),8.741(3.95).
實例451 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-(4-氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(62.8mg,215μmol)至THF(2.0ml,25mmol)中，接著添加HBTU(106mg,280μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,650μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(37.1mg,259μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到34.6mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79),-0.008(16.00),0.008(12.60),0.146(1.70),1.710(1.61),1.995(1.52),2.042(1.07),2.327(1.97),2.366(1.70),2.380(0.98),2.410(1.16),2.565(3.40),2.580(2.86),2.597(2.86),2.638(1.07),2.670(2.23),2.709(1.61),3.536(1.34),3.547(2.06),3.557(2.15),3.575(1.07),3.665(1.25),3.700(1.43),3.743(0.72),3.775(1.70),3.807(2.59),3.889(0.72),3.907(1.52),3.934(1.07),3.991(0.89),4.035(0.80),4.063(0.54),4.172(0.80),4.198(0.80),4.738(1.16),4.747(1.43),4.798(15.28),4.828(1.61),4.838(1.43),7.141(4.11),7.163(9.56),7.185(6.08),7.256(5.27),7.270(5.90),7.277(4.38),7.291(3.66).
實例452 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(62.8mg,215μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(106mg,280μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,650μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(37.1mg,259μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到63.3mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.91),-0.008(16.00),0.008(12.70),0.146(1.74),1.722(1.04),2.002(1.04),2.072(2.43),2.327(2.61),2.366(1.91),2.523(7.65),2.582(1.91),2.595(2.43),2.638(0.87),2.670(2.78),2.710(1.91),3.533(1.04),3.576(0.70),3.626(0.70),3.669(0.70),3.681(1.04),3.701(1.22),3.724(0.87),3.865(0.70),3.940(0.70),3.973(0.70),3.987(0.70),4.171(0.70),4.796(13.22),5.273(0.70),5.388(0.87),7.142(2.43),7.164(5.39),7.183(3.30),7.251(2.26),7.258(2.96),7.264(3.30),7.272(4.35),7.279(2.43),7.287(1.91),7.293(1.74).
實例453 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(258mg,50%純度，425μmol)至THF(5.0ml)中，接著添加HBTU(210mg,553μmol)與N,N-二異丙基乙胺(220μl,1.3mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(73.3mg,510μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.0mg(27%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.34),0.008(1.31),1.251(0.81),1.261(0.45),1.268(0.91),1.274(0.75),1.291(0.69),1.642(1.22),1.666(1.72),1.676(1.72),1.692(1.93),1.704(2.38),1.714(2.23),1.728(1.80),1.909(1.09),1.927(0.81),1.944(1.55),1.970(0.99),1.980(1.58),1.993(1.98),2.001(1.45),2.018(1.24),2.028(1.43),2.036(1.54),2.043(1.48),2.052(1.30),2.063(1.13),2.071(1.21),2.079(1.07),2.088(0.60),2.519(2.90),2.570(2.85),2.583(3.73),2.595(2.10),2.615(0.77),2.626(1.27),2.637(0.61),2.689(1.56),3.441(0.48),3.450(0.85),3.459(0.56),3.483(1.47),3.493(1.43),3.505(1.30),3.514(1.58),3.567(7.32),3.576(7.76),3.586(7.42),3.612(8.16),3.625(7.94),3.644(6.37),3.666(4.04),3.681(3.25),3.688(2.58),3.701(2.92),3.714(2.10),3.754(1.71),3.766(1.50),3.787(0.85),3.800(0.81),3.816(0.49),3.829(0.56),3.835(0.54),3.845(0.73),3.858(0.89),3.864(1.10),3.883(0.53),3.893(0.71),3.906(1.04),3.925(1.06),3.938(1.20),3.953(0.74),3.967(0.87),3.974(1.15),3.988(1.16),4.002(0.75),4.017(0.68),4.130(0.73),4.144(0.83),4.158(0.79),4.171(1.38),4.186(0.90),4.198(0.79),4.214(0.73),4.679(1.11),4.719(16.00),4.727(8.38), 4.766(3.94),4.772(4.71),4.777(3.27),5.244(0.73),5.254(1.15),5.266(1.15),5.276(1.25),5.285(1.01),5.296(0.78),5.309(0.68),5.318(0.74),5.329(0.93),5.338(0.94),5.350(0.98),5.365(0.88),5.377(1.23),5.387(1.39),5.399(1.14),5.408(1.13),5.414(1.01),5.427(0.75),5.439(0.71),5.448(0.78),5.458(0.98),5.467(0.94),5.471(0.95),5.480(1.00),5.494(0.74),5.503(0.49),6.871(7.75),6.875(9.87),6.893(10.64),6.896(10.38),7.023(0.51),7.150(8.24),7.158(9.24),7.172(7.28),7.179(7.47),7.278(0.53).
實例454 (5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,184μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(90.8mg,239μmol)與N,N-二異丙基乙胺(96μl,550μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(27.8mg,221μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到39.0mg(53%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.96),-0.008(16.00),0.008(13.73),0.146(1.86),1.728(2.22),1.906(0.57),2.088(1.34),2.266(0.77),2.327(2.74),2.366(2.01),2.523(8.52),2.609(2.12),2.669(3.05),2.710(1.96),3.395(0.72),3.493(0.67),3.635(1.91),3.652(1.55),3.719(0.98),3.742(1.50),3.768(1.14),3.853(1.81),4.702(1.08),4.759(1.50),4.820(10.48),5.260(0.88),5.390(1.14),5.515(0.77),7.245(1.70),7.251(1.75),7.373(2.84),7.396(4.34),7.417(2.32),7.431(2.48),7.449(2.43).
實例455 (5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,184μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(90.8mg,239μmol)與N,N-二異丙基乙胺(96μl,550μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(31.7mg,221μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到58.0mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.55),0.008(1.32),1.670(1.23),1.680(1.17),1.692(1.09),1.718(1.53),1.728(1.49),1.980(1.43),1.995(1.50),2.005(1.65),2.011(1.56),2.028(1.19),2.039(1.16),2.047(1.23),2.054(1.17),2.064(1.10),2.073(2.24),2.082(0.88),2.090(0.75),2.366(0.60),2.381(1.02),2.392(0.77),2.410(1.20),2.430(1.27),2.453(1.50),2.524(3.13),2.576(2.70),2.591(2.97),2.607(3.10),2.620(1.50),2.637(0.64),2.650(0.89),2.664(0.57),3.519(0.50),3.531(1.37),3.538(1.52),3.549(2.11),3.559(2.19),3.567(1.25),3.578(1.06),3.669(1.29),3.702(1.46),3.742(0.87),3.764(0.74),3.775(1.80),3.790(1.00),3.808(2.63),3.826(0.68),3.891(0.72),3.910(1.44),3.928(0.83),3.936(1.00),3.954(0.54),3.961(0.49),3.990(0.91),4.005(0.49),4.019(0.64),4.033(0.81),4.061(0.48),4.145(0.56),4.177(0.81),4.202(0.81),4.756(1.32),4.765(1.56),4.771(1.70),4.780(1.35),4.824(16.00),4.838(1.92),4.844(1.80),4.853(1.29),7.220(1.53),7.226(1.67),7.232(1.69),7.241(2.18),7.247(2.07),7.253(1.88),7.258(1.76),7.373(3.79),7.396(5.05),7.418(3.12),7.429(3.04), 7.434(2.80),7.447(2.95),7.452(2.59).
實例456 (5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,184μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(90.8mg,239μmol)與N,N-二異丙基乙胺(96μl,550μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(31.7mg,221μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到53.0mg(69%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.55),-0.008(5.05),0.008(4.28),0.146(0.63),1.665(1.23),1.729(1.60),1.971(1.16),2.008(1.55),2.051(1.26),2.073(4.71),2.327(0.99),2.366(0.67),2.569(2.20),2.594(2.20),2.607(2.83),2.649(0.94),2.669(1.09),2.709(0.70),3.489(1.14),3.535(1.14),3.545(1.11),3.577(0.70),3.614(0.85),3.629(0.89),3.684(1.33),3.702(1.48),3.723(1.28),3.755(1.01),3.868(0.84),3.926(0.78),3.939(0.87),3.974(0.78),3.989(0.85),4.172(0.92),4.198(0.67),4.804(3.62),4.823(16.00),5.276(1.02),5.388(1.06),7.235(2.20),7.241(2.32),7.370(2.59),7.374(2.87),7.395(4.42),7.419(2.37),7.430(3.75),7.448(3.63).
實例457 (5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,184μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(90.8mg,239μmol)與N,N-二異丙基乙胺(96μl,550μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(24.7mg,221μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到38.0mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.57),0.008(3.84),0.146(0.49),1.258(0.93),1.681(2.36),1.704(3.76),1.957(2.08),2.028(1.83),2.327(0.80),2.366(0.82),2.523(4.91),2.558(3.01),2.583(3.84),2.597(5.04),2.610(2.50),2.626(0.97),2.639(1.59),2.653(0.69),2.670(0.82),2.710(0.77),3.901(0.73),3.928(1.44),3.958(1.46),3.990(1.41),4.018(0.80),4.158(0.62),4.172(0.71),4.185(0.60),4.225(1.30),4.239(1.30),4.257(1.41),4.267(1.53),4.290(1.46),4.323(1.22),4.352(0.88),4.395(0.88),4.433(0.66),4.457(0.86),4.504(0.75),4.519(0.91),4.544(3.87),4.557(5.50),4.570(3.62),4.597(0.49),4.634(0.62),4.647(0.75),4.684(0.71),4.701(0.64),4.727(0.51),4.824(16.00),5.353(0.88),5.406(0.88),5.496(0.86),5.550(0.82),7.248(2.87),7.372(3.29),7.394(5.26),7.417(2.67),7.437(3.31),7.455(3.12).
實例458 (5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(43.8mg,117μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(57.5mg,152μmol)與N,N-二異丙基乙胺(61μl,350μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(20.1mg,140μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到34.5mg(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.42),-0.008(3.58),0.008(3.09),1.226(0.51),1.244(2.93),1.259(3.14),1.274(1.91),1.644(1.11),1.668(1.31),1.689(0.71),1.741(1.61),1.908(0.42),1.947(0.57),1.982(1.26),2.003(0.99),2.020(1.73),2.027(1.86),2.045(1.14),2.062(1.35),2.073(10.23),2.089(0.92),2.098(1.01),2.106(0.86),2.328(0.72),2.366(0.69),2.523(2.61),2.570(1.65),2.581(2.21),2.591(1.59),2.605(2.33),2.618(3.14),2.630(1.74),2.649(0.63),2.661(1.28),2.670(1.10),2.690(0.47),2.710(0.62),3.459(1.13),3.484(1.37),3.493(1.94),3.504(1.68),3.516(1.88),3.527(2.12),3.538(2.52),3.549(2.94),3.558(2.70),3.581(3.49),3.590(3.41),3.619(4.21),3.633(4.46),3.652(4.12),3.666(4.31),3.674(4.64),3.689(5.20),3.705(4.91),3.721(4.10),3.756(3.02),3.769(2.58),3.790(1.77),3.803(1.52),3.831(1.04),3.871(1.29),3.909(0.90),3.929(1.08),3.943(1.17),3.958(0.75),3.979(1.08),3.994(1.05),4.008(0.68),4.022(0.63),4.133(0.65),4.148(0.69),4.161(0.68),4.175(1.07),4.188(0.77),4.201(0.69),4.216(0.62),4.810(2.43),4.822(3.53),4.832(2.28),4.944(16.00),5.266(0.95),5.276(1.04),5.288(0.89),5.299(0.62),5.314(0.71),5.330(0.74),5.338(0.74),5.353(0.83),5.367(0.75),5.389(1.10),5.400(0.87), 5.409(0.99),5.419(0.92),5.430(0.71),5.443(0.68),5.452(0.72),5.466(0.74),5.475(0.72),5.482(0.69),5.496(0.60),7.372(2.48),7.391(2.67),7.563(5.75),7.841(4.19),7.861(3.82).
實例459 (5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(43.8mg,117μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(57.5mg,152μmol)與N,N-二異丙基乙胺(61μl,350μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(15.6mg,140μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到30.2mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.53),0.146(0.51),1.708(3.04),1.722(3.28),1.971(2.07),2.038(1.83),2.073(2.00),2.327(0.95),2.366(0.68),2.576(2.89),2.594(3.71),2.608(5.08),2.621(2.63),2.637(1.10),2.650(1.74),2.665(1.38),2.710(0.77),3.907(0.79),3.933(1.42),3.963(1.48),3.995(1.47),4.020(0.91),4.175(0.70),4.228(1.29),4.275(1.60),4.295(1.38),4.324(0.95),4.366(1.12),4.400(0.97),4.437(0.73),4.462(0.95),4.524(0.79),4.563(3.93),4.577(5.79),4.589(3.84),4.651(0.74),4.704(0.74),4.945(16.00),5.354(0.91),5.409(0.92),5.497(0.91),5.550(0.92),7.376(4.42),7.396(4.84),7.569(8.14),7.838(5.78),7.859(5.38).
實例460 (5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(43.8mg,117μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(57.5mg,152μmol)與N,N-二異丙基乙胺(61μl,350μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(20.1mg,140μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到35.4mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.40),0.008(2.34),1.244(0.81),1.259(0.99),1.273(0.51),1.673(1.17),1.682(1.09),1.696(0.85),1.740(1.46),1.997(1.38),2.012(1.69),2.022(1.79),2.037(1.61),2.049(1.29),2.057(1.23),2.064(1.17),2.073(1.49),2.085(0.85),2.093(0.87),2.100(0.77),2.281(0.61),2.328(0.48),2.366(0.80),2.382(0.99),2.393(0.73),2.411(1.18),2.430(1.12),2.454(0.87),2.519(3.66),2.562(2.91),2.576(2.85),2.587(3.07),2.602(2.51),2.619(2.89),2.631(1.54),2.650(0.62),2.661(1.10),2.670(0.87),2.690(0.52),2.710(0.48),2.885(1.28),3.535(1.31),3.542(1.47),3.553(2.09),3.562(2.29),3.571(1.29),3.582(1.16),3.639(0.45),3.673(1.35),3.707(1.54),3.726(0.90),3.745(0.94),3.779(1.78),3.786(1.32),3.795(0.96),3.812(2.75),3.831(0.74),3.893(0.70),3.911(1.53),3.930(0.84),3.938(1.09),3.956(0.52),3.966(0.48),3.995(0.94),4.009(0.48),4.023(0.66),4.037(0.85),4.065(0.52),4.150(0.56),4.182(0.85),4.207(0.83),4.541(0.47),4.776(1.25),4.785(1.47),4.791(1.72), 4.800(1.24),4.847(1.27),4.856(1.53),4.862(1.75),4.871(1.39),4.945(16.00),7.371(3.29),7.392(3.62),7.564(5.98),7.839(6.03),7.860(5.60).
實例461 (5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(43.8mg,117μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HATU(57.6mg,152μmol)與三乙基胺(49μl,350μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(17.6mg,140μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到44.7mg(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.72),1.733(2.50),1.741(2.71),1.885(0.64),1.920(0.84),1.970(0.43),2.005(0.84),2.036(1.45),2.047(1.38),2.073(5.69),2.085(2.04),2.108(2.42),2.125(1.59),2.140(1.69),2.222(0.93),2.242(0.83),2.256(0.88),2.270(1.25),2.327(0.64),2.366(0.49),2.523(2.19),2.570(1.75),2.580(1.91),2.595(1.62),2.621(2.69),2.665(1.42),2.710(0.48),3.276(0.75),3.351(0.78),3.363(0.72),3.372(0.77),3.398(0.88),3.407(0.88),3.460(0.65),3.469(0.68),3.496(0.90),3.505(0.85),3.611(0.59),3.637(2.74),3.655(2.24),3.661(2.19),3.681(1.85),3.703(1.17),3.726(1.26),3.747(2.22), 3.770(1.72),3.788(1.39),3.857(2.72),4.703(1.29),4.712(1.56),4.719(1.59),4.728(1.26),4.761(1.69),4.769(1.88),4.776(2.09),4.785(1.56),4.941(16.00),5.260(1.32),5.391(1.77),5.512(0.96),7.372(2.79),7.393(3.03),7.564(5.99),7.839(5.89),7.859(5.50).
實例462 (5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.0mg,233μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(115mg,303μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40.2mg,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到58.0mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47),-0.008(4.35),0.008(4.00),0.146(0.45),1.665(1.17),1.699(0.65),1.736(1.42),1.940(0.53),1.973(1.13),2.020(1.52),2.038(0.97),2.048(1.03),2.056(1.13),2.063(1.09),2.073(1.78),2.083(0.83),2.091(0.87),2.099(0.77),2.328(0.69),2.366(0.87),2.523(2.79),2.558(1.86),2.572(2.14),2.582(1.44),2.597(2.04),2.610(2.73),2.621(1.50),2.640(0.57),2.652(0.91),2.665(0.91),2.710(0.81),3.490(3.44),3.500(2.45),3.512(2.10),3.522(1.82),3.533(1.58),3.545(1.54),3.567(0.83),3.576(0.99),3.586(0.75),3.617(0.91),3.630(1.01),3.650(0.63),3.664(0.73), 3.672(0.99),3.686(1.56),3.702(1.40),3.719(1.13),3.734(1.11),3.755(1.01),3.765(0.91),3.788(0.55),3.800(0.51),3.868(0.75),3.904(0.57),3.927(0.73),3.941(0.87),3.955(0.49),3.977(0.81),3.991(0.83),4.005(0.51),4.019(0.47),4.131(0.53),4.146(0.59),4.159(0.57),4.172(0.89),4.186(0.63),4.199(0.57),4.214(0.51),4.806(3.42),4.848(16.00),5.265(0.83),5.276(0.93),5.287(0.81),5.298(0.55),5.312(0.63),5.329(0.67),5.337(0.65),5.351(0.75),5.365(0.65),5.388(0.99),5.407(0.91),5.417(0.81),5.428(0.63),5.441(0.59),5.464(0.65),5.472(0.63),5.482(0.65),5.494(0.53),6.947(0.61),7.075(2.08),7.081(2.65),7.101(2.89),7.202(0.65),7.219(2.81),7.244(2.93),7.547(1.88),7.551(2.10),7.567(3.46),7.571(3.84),7.587(1.78),7.591(2.00).
實例463 (5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.0mg,233μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(115mg,303μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(31.2mg,280μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到36.0mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.92),-0.008(8.11),0.146(0.92),1.680(1.99),1.704(3.16),1.715(3.24),1.964(2.03),2.029(1.81),2.327(1.35), 2.366(1.49),2.523(5.80),2.560(3.34),2.585(3.95),2.599(5.08),2.612(2.70),2.627(1.03),2.641(1.64),2.669(1.49),2.710(1.49),3.899(0.71),3.932(1.42),3.961(1.46),3.989(1.42),4.019(0.85),4.158(0.64),4.172(0.71),4.224(1.21),4.241(1.24),4.271(1.60),4.292(1.42),4.322(1.14),4.360(0.96),4.395(0.85),4.433(0.64),4.459(0.89),4.548(3.52),4.561(5.48),4.573(3.70),4.676(0.75),4.701(0.68),4.849(16.00),5.352(0.89),5.406(0.85),5.495(0.89),5.548(0.89),7.069(0.57),7.086(4.05),7.106(4.41),7.197(0.46),7.226(3.80),7.252(3.95),7.548(2.74),7.568(5.23),7.588(2.60).
實例464 (5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.0mg,246μmol)至THF中，接著添加HBTU(121mg,319μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,740μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(42.3mg,295μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.0mg(31%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.96),0.146(0.93),1.736(1.42),2.013(1.56),2.366(1.99),2.593(2.02),2.609(2.29),2.709(1.46),3.557(1.72),3.670(1.16),3.703(1.19),3.742(0.80),3.774(1.49),3.809(2.12),3.909(1.16),3.935(0.86),3.992(0.86),4.035(0.70),4.178(0.80),4.202(0.73),4.768(1.36), 4.848(16.00),7.081(2.72),7.102(3.08),7.217(2.82),7.243(2.78),7.549(2.78),7.569(5.04),7.589(2.45).
實例465 (5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(80.0mg,246μmol)至THF中，接著添加HBTU(121mg,319μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,740μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(38.2mg,295μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到69.0mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.701(1.56),1.711(2.31),1.723(2.92),1.736(2.21),1.960(0.70),1.971(0.73),1.982(1.08),1.995(1.51),2.008(1.34),2.019(0.71),2.026(0.80),2.037(1.03),2.051(1.34),2.061(1.12),2.075(1.16),2.096(0.45),2.561(1.86),2.577(2.07),2.582(2.02),2.596(2.35),2.608(3.23),2.621(1.55),2.635(0.56),2.650(0.89),2.664(0.59),4.336(0.99),4.365(1.68),4.388(1.71),4.419(1.03),4.601(2.22),4.616(3.49),4.628(2.18),4.725(1.04),4.755(1.19),4.785(0.54),4.817(0.56),4.854(16.00),4.875(1.28),7.091(2.53),7.112(2.77),7.228(2.62),7.233(2.47),7.254(2.69),7.258(2.54),7.550(2.83),7.570(5.03),7.590(2.63).
實例466 (5S)-2-(3,4-二氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,194μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(95.6mg,252μmol)與N,N-二異丙基乙胺(100μl,580μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(29.2mg,233μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到42.0mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.32),0.008(1.00),1.705(1.55),1.731(2.78),1.874(0.56),1.909(0.73),1.969(0.40),1.995(0.87),2.023(1.36),2.048(1.03),2.064(1.30),2.074(1.68),2.090(1.82),2.100(2.07),2.126(1.27),2.136(1.45),2.220(0.82),2.269(1.10),2.328(0.48),2.523(1.88),2.560(1.65),2.570(1.83),2.585(1.51),2.613(2.42),2.654(0.91),2.665(0.74),3.273(0.64),3.292(0.87),3.302(1.28),3.320(1.58),3.330(1.65),3.458(0.74),3.466(0.76),3.493(0.93),3.502(0.85),3.610(0.57),3.634(2.77),3.653(2.15),3.678(1.49),3.697(1.09),3.724(1.18),3.745(1.94),3.768(1.62),3.785(1.30),3.855(2.49),4.686(1.18),4.695(1.42),4.701(1.48),4.710(1.16),4.743(1.56),4.752(1.74),4.758(1.95),4.767(1.44),4.819(16.00),5.259(1.23),5.382(1.53),5.390(1.58),5.511(0.86),7.075(1.88),7.080(1.96),7.091(1.90),7.233(1.60),7.257(2.00),7.281(1.62),7.375(1.67),7.396(3.27),7.402(1.91),7.417(1.81),7.423(3.19),7.444(1.51).
實例467 (5S)-2-(3,4-二氟苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,194μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(95.6mg,252μmol)與N,N-二異丙基乙胺(100μl,580μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(33.4mg,233μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到65.0mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.90),-0.008(10.40),0.008(5.42),0.146(0.81),1.652(1.36),1.731(1.54),1.977(1.36),2.010(2.08),2.054(1.54),2.327(2.62),2.366(3.34),2.523(11.66),2.570(2.98),2.580(2.17),2.594(2.53),2.608(3.16),2.650(1.27),2.670(2.44),2.710(1.90),3.456(0.90),3.490(1.45),3.513(1.18),3.545(1.27),3.576(0.90),3.616(0.99),3.630(0.99),3.685(1.63),3.701(1.63),3.724(1.36),3.754(1.18),3.868(0.90),3.940(0.99),3.976(0.90),3.990(0.99),4.174(0.99),4.802(4.07),4.822(16.00),5.276(0.99),5.388(1.18),7.073(1.90),7.230(1.45),7.251(1.81),7.279(1.54),7.377(1.18),7.398(2.53),7.421(2.35),7.447(0.99).
實例468 (5S)-2-(3,4-二氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,194μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(95.6mg,252μmol)與N,N-二異丙基乙胺(100μl,580μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(33.4mg,233μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.0mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.73),0.146(0.65),1.243(1.06),1.258(1.14),1.273(0.65),1.670(1.14),1.731(1.39),2.012(1.55),2.328(1.80),2.366(2.29),2.380(0.98),2.408(1.14),2.426(1.14),2.523(7.59),2.567(3.76),2.591(3.02),2.609(3.18),2.669(2.20),2.710(2.12),3.538(1.47),3.559(2.20),3.578(1.14),3.635(0.57),3.670(1.39),3.703(1.55),3.743(0.98),3.774(1.80),3.809(2.61),3.826(0.73),3.889(0.73),3.909(1.47),3.935(1.06),3.954(0.57),3.992(0.98),4.035(0.82),4.061(0.57),4.145(0.65),4.177(0.82),4.203(0.82),4.700(0.41),4.770(1.71),4.779(1.22),4.822(16.00),4.852(1.39),7.082(1.80),7.230(1.39),7.257(1.80),7.283(1.47),7.376(1.47),7.396(2.86),7.423(2.94),7.445(1.39).
實例469 (5S)-2-(3,4-二氟苯甲基)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(3,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,194μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(95.6mg,252μmol)與N,N-二異丙基乙胺(100μl,580μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(26.0mg,233μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.0mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=367[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.658(1.01),1.671(1.34),1.682(1.98),1.705(3.24),1.715(3.29),1.961(1.99),1.972(1.82),2.008(1.60),2.019(1.65),2.030(1.77),2.073(1.65),2.559(2.65),2.584(3.64),2.598(4.93),2.611(2.51),2.627(0.98),2.640(1.60),2.653(0.71),2.690(0.79),3.900(0.66),3.931(1.37),3.961(1.45),3.991(1.40),4.023(0.80),4.159(0.60),4.175(0.66),4.188(0.54),4.213(0.76),4.227(1.24),4.241(1.20),4.257(1.32),4.270(1.45),4.293(1.44),4.324(1.20),4.355(0.84),4.372(0.70),4.397(0.86),4.434(0.62),4.460(0.86),4.507(0.64),4.522(0.75),4.546(3.49),4.559(5.42),4.571(3.51),4.601(0.49),4.635(0.58),4.649(0.71),4.685(0.64),4.702(0.66),4.713(0.59),4.728(0.52),4.824(16.00),5.354(0.85),5.399(0.75),5.406(0.83),5.497(0.84),5.549(0.83),7.086(2.60),7.239(1.90),7.263(2.53),7.288(1.94),7.374(1.50),7.396(3.14),7.421(3.10),7.443(1.35).
實例470 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,167μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(82.3mg,217μmol)與N,N-二異丙基乙胺(87μl,500μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(28.8mg,200μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到37.0mg(49%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=449[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.99),0.008(7.37),0.147(0.91),1.672(1.29),1.743(1.60),2.015(2.03),2.027(1.90),2.051(1.51),2.328(1.55),2.366(2.33),2.383(1.12),2.410(1.38),2.431(1.29),2.563(3.54),2.578(3.11),2.588(3.54),2.604(3.02),2.620(3.19),2.665(2.11),2.670(2.11),2.710(1.90),3.541(1.68),3.561(2.46),3.572(1.38),3.581(1.29),3.641(0.39),3.674(1.42),3.708(1.68),3.744(1.12),3.779(1.98),3.789(1.29),3.813(2.59),3.833(0.82),3.893(0.73),3.912(1.64),3.937(1.12),3.956(0.52),3.997(0.99),4.025(0.73),4.041(0.91),4.069(0.56),4.151(0.65),4.182(0.91),4.206(0.95),4.237(0.43),4.775(1.42),4.789(1.81),4.799(1.38),4.845(1.34),4.861(1.81),4.870(1.29),4.954(16.00),7.248(3.62),7.268(4.05),7.296(3.62),7.326(3.62),7.759(2.72),7.778(5.18),7.798(2.63).
實例471 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,167μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(82.3mg,217μmol)與N,N-二異丙基乙胺(87μl,500μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(25.2mg,200μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到44.0mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.49),-0.008(4.64),0.008(3.55),0.146(0.49),1.709(1.39),1.733(2.38),1.744(2.67),1.890(0.58),1.929(0.83),1.970(0.41),2.005(0.85),2.031(1.00),2.040(1.46),2.075(1.75),2.086(2.02),2.104(2.33),2.110(2.33),2.139(1.65),2.222(0.92),2.271(1.22),2.327(0.92),2.366(0.80),2.523(2.92),2.575(1.68),2.582(1.90),2.597(1.63),2.623(2.65),2.666(1.60),2.710(0.75),3.279(0.83),3.353(0.66),3.364(0.68),3.373(0.75),3.400(0.85),3.409(0.85),3.461(0.63),3.471(0.66),3.497(0.88),3.506(0.85),3.611(0.56),3.637(2.72),3.654(2.26),3.681(1.85),3.702(1.12),3.729(1.31),3.751(1.92),3.776(1.68),3.791(1.31),3.858(2.65),4.702(1.24),4.711(1.53),4.718(1.58),4.727(1.26),4.760(1.63),4.769(1.92),4.775(2.14),4.784(1.53),4.950(16.00),5.261(1.29),5.391(1.70),5.512(0.95),7.248(2.87),7.269(3.14),7.297(3.45),7.326(3.48),7.758(2.72),7.778(5.06),7.797(2.55).
實例472 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,167μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(82.3mg,217μmol)與N,N-二異丙基乙胺(87μl,500μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(28.8mg,200μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到43.0mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=449[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.82),-0.008(15.01),0.008(13.66),0.146(1.71),1.655(1.45),1.743(1.71),1.982(1.30),2.022(2.03),2.031(2.13),2.064(1.35),2.099(1.14),2.327(1.92),2.366(2.29),2.523(6.13),2.567(2.03),2.582(2.44),2.592(1.71),2.606(2.55),2.619(3.38),2.631(1.92),2.665(2.18),2.670(2.34),2.710(2.18),3.461(0.62),3.495(1.40),3.504(0.94),3.517(1.19),3.526(1.30),3.549(1.09),3.578(0.83),3.620(0.88),3.633(1.04),3.653(0.62),3.675(1.04),3.689(1.97),3.703(1.45),3.723(1.45),3.736(1.40),3.755(1.09),3.766(1.09),3.790(0.62),3.873(0.94),3.908(0.73),3.931(0.88),3.945(1.04),3.960(0.57),3.981(0.94),3.995(0.94),4.010(0.57),4.023(0.57),4.134(0.62),4.149(0.73),4.162(0.68),4.175(1.14),4.189(0.73),4.201(0.68),4.216(0.68),4.821(3.84),4.954(16.00),5.266(1.04),5.276(1.19),5.288(0.99),5.353(0.88),5.389(1.14),5.408(1.14),5.420(1.04),5.431(0.73),5.465(0.83),7.246(2.96),7.267(3.27),7.295(3.27),7.325(3.27),7.760(2.18),7.779(4.05),7.798(1.92).
實例473 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,167μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(82.3mg,217μmol)與N,N-二異丙基乙胺(87μl,500μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(22.4mg,200μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到29.0mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.06),0.146(1.06),1.674(1.48),1.698(2.17),1.708(2.70),1.723(3.07),1.977(2.12),2.019(1.87),2.041(1.87),2.086(4.07),2.327(1.23),2.366(1.28),2.570(3.04),2.595(3.93),2.609(5.35),2.622(2.79),2.637(1.09),2.651(1.78),2.665(1.64),2.710(1.45),3.908(0.75),3.935(1.45),3.964(1.48),3.995(1.53),4.023(0.92),4.176(0.75),4.230(1.23),4.243(1.20),4.258(1.09),4.276(1.59),4.306(1.37),4.330(0.89),4.367(1.25),4.400(0.98),4.434(0.67),4.463(0.95),4.515(0.67),4.528(0.81),4.565(3.93),4.578(5.71),4.590(3.71),4.654(0.70),4.689(0.72),4.706(0.72),4.732(0.61),4.954(16.00),5.354(0.89),5.408(0.92),5.498(0.92),5.551(0.86),7.252(4.52),7.272(4.88),7.303(4.29),7.332(4.40),7.757(2.70),7.776(5.16),7.796(2.62).
實例474 (5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(63.2mg,185μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(91.4mg,241μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,740μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(31.9mg,222μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到70.0mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.38),-0.008(13.47),0.008(11.40),0.146(1.38),1.666(2.35),1.736(2.79),1.973(2.17),2.009(3.15),2.019(3.44),2.053(2.14),2.060(2.14),2.073(5.00),2.089(1.70),2.327(1.67),2.366(1.12),2.523(6.84),2.567(4.71),2.577(3.40),2.592(3.95),2.607(5.43),2.618(3.11),2.649(1.88),2.669(2.03),2.709(1.34),3.455(1.19),3.489(2.24),3.498(1.77),3.511(1.88),3.521(1.92),3.544(1.99),3.573(1.45),3.616(1.48),3.630(1.63),3.648(1.05),3.671(1.67),3.685(3.19),3.700(2.46),3.719(2.46),3.733(2.28),3.750(1.95),3.763(1.95),3.798(1.01),3.868(1.48),3.907(1.09),3.926(1.45),3.940(1.63),3.955(1.05),3.975(1.52),3.990(1.63),4.005(1.09),4.018(0.94),4.130(0.98),4.145(1.23),4.159(1.12),4.171(1.85),4.185(1.23),4.198(0.98),4.213(1.05),4.796(4.27),4.808(5.97),4.819(4.16),4.868(16.00),4.875(9.59),4.886(8.65),4.926(1.81),5.264(1.63),5.275(1.85),5.287(1.59),5.297(1.16),5.329(1.41),5.351(1.41),5.388(1.99),5.408(1.63),5.457(1.34),7.201(1.30),7.223(6.33),7.228(6.73),7.238(9.38),7.244(8.36),7.248(9.81), 7.254(6.91),7.456(5.36),7.479(5.57).
實例475 (5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(63.2mg,185μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(91.4mg,241μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,740μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(27.9mg,222μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到63.6mg(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.33),-0.008(11.31),0.008(10.12),0.146(1.33),1.735(5.83),1.878(1.15),1.911(1.86),1.994(1.64),2.030(2.74),2.064(2.61),2.073(4.69),2.090(3.49),2.101(3.93),2.137(2.78),2.220(1.59),2.268(2.08),2.327(2.03),2.366(1.33),2.558(4.24),2.568(4.15),2.583(3.23),2.612(4.82),2.669(2.78),2.710(1.59),3.272(1.24),3.359(1.46),3.368(1.46),3.395(1.64),3.405(1.68),3.466(1.24),3.493(1.59),3.502(1.55),3.608(1.06),3.633(4.95),3.653(4.24),3.678(2.78),3.695(2.03),3.726(2.48),3.745(3.58),3.768(2.83),3.788(2.43),3.821(0.71),3.855(4.77),4.691(2.30),4.700(2.78),4.706(2.92),4.715(2.30),4.748(2.87),4.757(3.31),4.763(3.76),4.772(2.74),4.823(3.40),4.863(16.00),4.878(8.71),4.885(9.86),4.925(2.21),5.258(2.25),5.390(2.96),5.515(1.72),5.944(0.57),7.199(1.37),7.220(6.81), 7.226(7.47),7.241(8.09),7.248(9.15),7.274(1.46),7.456(5.70),7.462(5.57),7.478(5.79),7.483(5.52).
實例476 (5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(63.2mg,185μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(91.4mg,241μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,740μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(24.8mg,222μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到57.0mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.58),0.008(2.92),1.688(2.51),1.712(4.48),1.721(4.07),1.964(2.44),1.975(2.30),2.008(1.96),2.019(2.00),2.030(2.15),2.073(5.14),2.327(0.53),2.366(0.51),2.523(2.70),2.581(3.90),2.595(5.88),2.609(3.00),2.624(1.16),2.638(1.95),2.651(0.89),2.670(0.66),2.709(0.55),3.898(0.79),3.927(1.67),3.958(1.70),3.991(1.66),4.018(0.96),4.157(0.70),4.171(0.81),4.187(0.66),4.223(1.42),4.239(1.38),4.252(1.29),4.274(1.71),4.302(1.49),4.334(0.93),4.362(1.42),4.394(1.05),4.431(0.75),4.456(1.03),4.506(0.77),4.520(0.88),4.548(4.00),4.560(6.36),4.573(4.15),4.600(0.64),4.635(0.68),4.649(0.81),4.687(0.81),4.702(0.82),4.728(0.62), 4.834(1.19),4.874(16.00),4.884(6.86),4.925(0.82),5.353(1.00),5.406(1.00),5.496(0.99),5.549(1.00),7.202(1.12),7.224(4.47),7.242(10.36),7.258(7.49),7.279(2.00),7.455(3.92),7.461(3.86),7.477(4.01),7.483(3.93).
實例477 (5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(63.2mg,185μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(91.4mg,241μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,740μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(31.9mg,222μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到64.5mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.75),-0.008(14.84),0.008(12.90),0.146(1.55),1.675(2.23),1.723(2.91),1.911(0.82),2.004(3.30),2.012(3.15),2.039(2.57),2.073(9.41),2.327(2.33),2.366(2.28),2.381(1.89),2.410(2.28),2.430(2.13),2.563(5.62),2.572(6.06),2.587(5.53),2.607(6.01),2.650(1.79),2.670(2.57),2.710(1.99),3.536(2.96),3.556(4.12),3.567(2.33),3.575(2.18),3.636(0.82),3.670(2.47),3.703(2.96),3.740(1.94),3.773(3.25),3.784(2.18),3.809(4.27),3.828(1.21),3.890(1.31),3.909(2.81),3.936(1.99),3.954(0.92),3.993(1.70),4.021(1.31),4.035(1.60),4.063(0.97),4.145(1.12),4.176(1.50),4.201(1.55),4.760(2.47),4.775(3.20),4.785(2.33),4.830(3.35), 4.849(3.25),4.868(15.03),4.882(16.00),4.922(2.67),7.199(1.36),7.205(1.36),7.220(6.55),7.226(7.18),7.236(9.31),7.247(7.90),7.252(9.70),7.274(1.65),7.456(6.64),7.462(6.69),7.478(6.50),7.484(6.40).
實例478 (5S)-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,167μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HATU(82.3mg,217μmol)與三乙基胺(70μl,500μmol)。攪拌15min後，添加(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(25.1mg,200μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到37.0mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.80),-0.008(12.00),0.008(8.00),0.146(0.80),1.655(0.80),1.760(0.80),2.016(2.00),2.027(1.60),2.072(2.00),2.101(0.80),2.128(0.80),2.263(0.40),2.324(1.60),2.329(2.40),2.333(1.60),2.367(2.00),2.410(0.40),2.520(16.00),2.524(14.00),2.558(2.80),2.584(1.60),2.595(1.20),2.615(1.20),2.626(2.00),2.638(1.20),2.666(2.40),2.671(3.20),2.711(2.00),3.136(0.40),3.176(0.80),3.209(0.80),3.383(3.20),3.458(0.80),3.528(2.00),3.551(1.60),3.578(1.20),3.603(2.00),3.659(0.80),3.684(0.40),3.748(0.40),3.787(0.40),3.919(0.40),3.942(0.80),3.983(0.40),4.013(0.40),4.043(0.40),4.841(0.80),4.855(1.20),4.866(0.80),4.890(0.80), 5.068(6.40),5.272(0.40),5.348(0.40),5.400(0.40),5.481(0.40),7.561(2.00),8.564(2.80),8.575(2.80).
實例479 (5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(30.0mg,83.3μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(37.9mg,99.9μmol)與N,N-二異丙基乙胺(44μl,250μmol)。攪拌15min後，添加(3S)-吡咯啶-3-醇(9.43mg,108μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到17.0mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.30),-0.008(10.80),0.008(9.76),0.146(1.30),1.406(2.34),1.672(2.21),1.750(4.42),1.850(2.47),1.860(2.86),1.872(2.60),1.882(3.25),1.985(3.51),2.008(3.25),2.029(3.90),2.039(4.03),2.075(2.47),2.327(3.64),2.366(2.34),2.518(16.00),2.523(12.88),2.565(4.42),2.576(4.16),2.591(3.12),2.624(5.59),2.665(5.20),2.669(5.20),2.674(3.77),2.710(2.47),3.204(0.91),3.236(1.30),3.346(4.94),3.379(4.42),3.398(2.08),3.433(1.56),3.443(1.56),3.455(2.21),3.463(2.73),3.485(1.95),3.575(2.73),3.593(1.95),3.638(2.47),3.649(3.64),3.665(2.34),3.676(2.86),3.756(0.78),4.270(2.60),4.361(2.86),4.710(2.08),4.719(2.47),4.726(2.60),4.734(2.08),4.752(2.21),4.767(3.38),4.775(2.34),4.834(0.91),4.955(5.07), 4.963(6.89),4.972(2.08),5.014(1.17),5.065(15.87),5.078(7.93),5.087(7.02),5.106(1.43),7.542(4.03),7.554(7.93),7.567(4.42),8.562(9.76),8.573(9.76).
實例480 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(1.19g,3.15mmol)至THF(25ml)中，接著添加HBTU(1.55g,4.09mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.6ml,9.4mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶(371mg,3.46mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到1.04g(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54),-0.008(6.70),0.008(4.70),0.146(0.62),1.412(0.79),1.655(1.63),1.747(1.90),1.987(1.56),2.025(2.55),2.034(2.62),2.073(16.00),2.095(1.11),2.102(1.16),2.328(0.62),2.561(2.20),2.576(2.30),2.587(2.97),2.597(2.25),2.612(3.07),2.625(4.03),2.637(2.32),2.669(1.88),2.710(0.47),3.461(0.79),3.495(1.66),3.505(1.19),3.517(1.43),3.527(1.48),3.537(1.26),3.551(1.36),3.581(0.96),3.622(1.04),3.636(1.19),3.655(0.82),3.677(1.24),3.691(2.32),3.704(1.68),3.724(1.88),3.738(1.68),3.755(1.34),3.768(1.43),3.802(0.69),3.873(1.01),3.909(0.84),3.930(1.06),3.944(1.19),3.960(0.74),3.980(1.14),3.995(1.11),4.009(0.72),4.022(0.62),4.131(0.69),4.146(0.79),4.160(0.79),4.172(1.21),4.186(0.91),4.199(0.74),4.214(0.67),4.816(3.24),4.830(4.23),4.840(2.94),5.021(1.34),5.063(12.44),5.074(6.87),5.116(0.89),5.266(1.19),5.276(1.29),5.288(1.16), 5.314(0.94),5.329(0.96),5.353(1.01),5.389(1.36),5.408(1.21),5.420(1.21),5.431(0.89),5.444(0.87),5.457(0.99),7.549(2.67),7.561(4.33),8.564(5.98),8.576(5.76).
實例481 (5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(30.0mg,83.3μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(41.1mg,108μmol)與N,N-二異丙基乙胺(44μl,250μmol)。攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(10.9mg,99.9μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，殘質經製備性HPLC純化(方法10)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到10.0mg(29%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.83),-0.008(16.00),0.008(13.26),0.146(1.74),1.962(0.46),2.327(2.74),2.366(2.56),2.523(9.05),2.669(2.65),2.710(2.47),3.187(0.55),4.046(0.46),4.523(0.55),4.550(0.64),5.063(1.74),7.561(0.64),8.559(0.64).
實例482 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(180mg,53%純度，266μmol)至THF(2.4ml)中，接著添加HBTU(263mg,692μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl,1.6mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(91.8mg,639μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到106mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.81),0.145(0.69),1.173(1.04),1.191(0.75),1.225(2.76),1.243(13.73),1.259(16.00),1.273(7.74),1.673(2.04),1.748(2.50),1.902(0.95),1.978(1.38),2.019(3.08),2.327(1.53),2.366(1.87),2.382(1.96),2.411(2.36),2.432(2.45),2.455(2.22),2.583(4.23),2.592(4.12),2.608(4.37),2.625(4.72),2.669(2.62),2.710(0.92),3.145(1.27),3.541(2.53),3.560(3.91),3.573(2.13),3.581(2.16),3.641(1.29),3.674(2.27),3.709(2.50),3.744(1.64),3.779(2.91),3.814(4.20),3.833(1.21),3.891(1.21),3.909(2.42),3.936(1.76),3.955(0.83),3.967(0.78),3.997(1.61),4.025(1.12),4.040(1.41),4.067(0.86),4.150(0.83),4.179(1.41),4.205(1.50),4.238(0.55),4.782(2.13),4.797(2.88),4.806(2.07),4.853(2.07),4.868(2.73),4.877(2.13),5.021(1.44),5.063(13.32),5.071(14.39),5.113(1.53),6.513(0.89),7.547(4.03),7.560(7.63),7.573(4.20),8.564(8.86),8.575(8.72).
實例483 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(30.0mg,83.3μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(41.1mg,108μmol)與N,N-二異丙基乙胺(44μl,250μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(11.1mg,99.9μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到15.0mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.74),-0.008(7.63),0.008(6.07),0.146(0.74),1.673(1.71),1.683(2.20),1.698(2.34),1.709(2.72),1.730(3.20),1.982(2.42),1.995(2.49),2.020(2.27),2.327(1.45),2.366(1.38),2.523(5.77),2.574(3.20),2.600(4.24),2.614(6.10),2.627(3.20),2.642(1.30),2.656(2.16),2.669(2.46),2.710(1.60),3.909(0.82),3.935(1.64),3.965(1.64),3.997(1.71),4.023(1.00),4.166(0.71),4.178(0.86),4.194(0.67),4.243(1.34),4.278(1.64),4.309(1.60),4.343(0.93),4.371(1.64),4.398(1.12),4.432(0.82),4.460(1.04),4.516(0.74),4.530(0.89),4.572(4.43),4.585(6.55),4.597(4.24),4.634(0.74),4.649(0.82),4.685(0.78),4.702(0.78),4.726(0.63),5.023(0.78),5.065(16.00),5.115(0.63),5.355(1.00),5.408(1.00),5.497(1.04),5.551(1.04),7.556(4.09),7.569(7.74),7.581(4.28),8.561(6.96),8.573(7.00).
實例484 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(180mg，53%純度，266μmol)至THF(2.4ml)中，接著添加HBTU(263mg,692μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl,1.6mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(80.3mg,639μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到98.9mg(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.74),-0.008(16.00),0.008(13.44),0.146(1.64),1.748(1.64),1.934(0.62),2.106(1.64),2.267(0.82),2.327(2.67),2.366(2.15),2.523(7.49),2.587(1.33),2.602(1.13),2.629(1.74),2.669(3.28),2.709(1.95),3.408(0.51),3.462(0.51),3.498(0.62),3.634(1.64),3.652(1.33),3.679(1.13),3.703(0.72),3.751(1.23),3.774(1.13),3.792(0.82),3.857(1.74),4.717(1.13),4.780(1.33),4.790(1.13),5.016(0.92),5.057(5.95),5.071(4.21),5.112(0.62),5.260(0.82),5.393(1.03),5.515(0.62),7.548(1.54),7.561(3.08),7.573(1.74),8.564(3.69),8.575(3.69).
實例485 (5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-(1,3-噻唑啶-3-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,278μmol)至THF(2.1ml,26mmol)中，接著添加HBTU(137mg,361μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,830μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加1,3-噻唑啶(29.7mg,333μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到61.0mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.81),-0.008(16.00),0.008(14.45),0.146(1.94),1.622(0.52),1.764(0.65),2.037(0.90),2.327(2.84),2.366(2.45),2.524(6.32),2.566(2.06),2.581(1.42),2.629(1.29),2.669(3.48),2.710(2.71),3.020(1.42),3.036(0.77),3.130(0.90),3.145(1.81),3.160(1.03),3.643(0.52),3.696(0.52),3.801(0.52),3.945(0.52),4.374(0.90),4.400(1.16),4.556(1.03),4.581(0.90),4.614(0.65),4.637(0.77),4.811(0.77),4.833(0.65),4.904(0.65),4.991(0.52),5.067(3.35),5.075(3.61),7.547(0.90),7.560(1.81),7.574(0.90),8.564(2.06),8.576(2.06).
實例486 (5S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,194μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(95.6mg,252μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,780μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(26.0mg,233μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到53.1mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=367[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.45),1.702(7.00),1.942(3.26),2.005(2.78),2.016(2.91),2.073(5.89),2.327(0.68),2.366(0.55),2.524(5.41),2.566(6.11),2.580(8.21),2.593(4.09),2.609(1.51),2.622(2.63),2.635(1.12),2.669(0.79),2.710(0.61),3.760(0.96),3.778(0.79),3.894(1.12),3.923(2.21),3.952(2.34),3.985(2.23),4.016(1.34),4.152(0.98),4.167(1.09),4.180(0.90),4.205(1.25),4.220(2.01),4.235(1.97),4.250(2.15),4.264(2.34),4.287(2.30),4.319(1.99),4.348(1.44),4.391(1.40),4.426(1.03),4.450(1.36),4.496(1.09),4.521(5.41),4.533(8.38),4.546(5.32),4.566(1.23),4.591(0.79),4.629(0.96),4.642(1.12),4.681(1.07),4.697(1.07),4.721(0.88),4.784(2.28),4.822(16.00),4.877(1.42),5.351(1.40),5.405(1.38),5.494(1.36),5.548(1.38),7.056(2.78),7.078(6.02),7.097(3.37),7.219(2.93),7.244(5.67),7.268(3.02),7.284(2.85),7.304(5.87),7.322(5.60),7.343(2.34).
實例487 (5S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,194μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(95.6mg,252μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,780μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(33.4mg,233μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到68.6mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(7.97),1.707(3.42),1.991(3.13),2.072(3.13),2.327(1.65),2.365(1.99),2.408(2.33),2.572(6.04),2.590(6.43),2.604(3.99),2.633(1.94),2.669(1.77),2.710(1.77),3.533(2.85),3.544(4.10),3.554(4.38),3.664(2.56),3.697(2.96),3.739(1.59),3.772(3.53),3.804(5.52),3.904(2.90),3.930(2.05),3.989(1.77),4.031(1.59),4.169(1.59),4.196(1.65),4.748(3.19),4.779(2.79),4.817(16.00),4.836(14.92),4.875(2.85),7.059(2.51),7.081(5.47),7.102(2.96),7.218(3.19),7.225(3.07),7.244(5.01),7.268(3.36),7.275(5.07),7.298(6.21),7.315(5.98),7.336(2.62).
實例488 (5S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,194μmol)至THF(3.1ml)中，接著添加HBTU(95.6mg,252μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,780μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(29.2mg,233μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到71.0mg(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47),-0.008(4.61),0.008(3.24),0.146(0.44),1.244(0.93),1.259(0.88),1.274(0.58),1.710.(5.63),1.721(6.37),1.858(1.32),1.869(1.26),1.882(1.15),1.892(1.62),1.970(1.59),1.984(1.56),1.996(2.22),2.006(2.91),2.019(2.66),2.050(2.52),2.060(3.16),2.073(10.65),2.086(3.81),2.105(3.24),2.123(2.14),2.134(2.58),2.170(0.93),2.189(0.63),2.217(1.70),2.237(1.81),2.266(2.25),2.323(0.93),2.328(1.07),2.366(1.13),2.519(4.01),2.568(2.96),2.591(4.80),2.596(4.97),2.638(1.87),2.670(1.04),2.690(1.78),2.710(1.04),2.731(0.96),2.890(1.29),3.267(1.13),3.286(1.40),3.296(2.09),3.314(2.11),3.324(1.45),3.342(1.23),3.357(1.26),3.365(1.45),3.369(1.29),3.391(1.67),3.400(1.70),3.453(1.29),3.462(1.34),3.489(1.89),3.498(1.73),3.606(1.23),3.631(6.26),3.649(4.50),3.654(4.12),3.674(2.83),3.693(2.42),3.719(2.61),3.740(4.28),3.766(3.51),3.773(2.74),3.782(2.96),3.814(0.80),3.851(5.46),4.491(2.42),4.668(4.34),4.677(4.78),4.683(4.91),4.693(4.14),4.724(4.69),4.734(5.08),4.740(5.57),4.749(4.36),4.773(4.94),4.812(16.00),4.838(10.21),4.877(3.18),5.258(2.69),5.382(3.35), 5.389(3.46),5.510(1.95),5.943(0.63),6.954(0.41),7.054(2.58),7.060(2.74),7.075(5.79),7.081(6.37),7.097(3.27),7.102(3.32),7.218(3.10),7.225(2.94),7.243(5.43),7.249(5.05),7.268(3.29),7.274(4.47),7.280(2.52),7.297(5.52),7.302(4.36),7.314(3.68),7.318(5.46),7.335(1.65),7.340(1.84).
實例489 (5S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,194μmol)至THF(3.1ml)中，接著添加HBTU(95.6mg,252μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,780μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(33.4mg,233μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到70.3mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.55),-0.008(5.38),0.008(5.26),0.146(0.55),1.021(0.70),1.038(0.74),1.409(0.50),1.637(2.21),1.661(2.91),1.670(2.58),1.697(2.83),1.709(3.33),1.718(3.71),1.732(3.08),1.909(1.50),1.951(2.82),1.959(2.44),1.975(1.85),1.997(3.57),2.021(2.24),2.032(2.52),2.039(2.71),2.047(2.58),2.056(2.19),2.073(9.63),2.082(1.94),2.110(0.67),2.327(0.77),2.562(4.05),2.577(5.02),2.591(6.66),2.602(3.78),2.621(1.42),2.633(2.28),2.645(1.22),2.670(0.89),2.710(0.67),3.440(0.78),3.449(1.35),3.458(0.84),3.483(2.30),3.504(1.67),3.512(1.74),3.521(2.00), 3.530(2.80),3.538(2.63),3.563(1.19),3.573(1.72),3.583(1.09),3.611(1.83),3.625(2.06),3.644(1.28),3.658(1.45),3.666(2.06),3.681(2.99),3.699(3.74),3.714(2.35),3.722(2.38),3.731(2.44),3.751(2.28),3.762(2.16),3.784(1.24),3.797(1.17),3.826(0.81),3.856(1.44),3.862(1.78),3.891(1.17),3.898(1.31),3.922(1.80),3.936(2.03),3.951(1.24),3.965(1.42),3.971(1.92),3.985(1.92),4.000(1.20),4.014(1.11),4.125(1.20),4.140(1.39),4.153(1.36),4.167(2.31),4.181(1.49),4.194(1.33),4.209(1.22),4.780(9.35),4.793(4.99),4.817(16.00),4.831(9.32),4.839(9.45),4.870(1.49),4.879(2.33),5.069(0.81),5.244(1.25),5.253(1.99),5.265(2.00),5.275(2.21),5.283(1.78),5.296(1.38),5.309(1.24),5.317(1.27),5.329(1.60),5.337(1.63),5.349(1.70),5.364(1.55),5.374(2.16),5.387(2.41),5.398(2.00),5.406(1.99),5.414(1.78),5.439(1.24),5.447(1.36),5.457(1.70),5.470(1.64),5.479(1.72),5.493(1.25),5.502(0.83),7.057(2.83),7.060(2.85),7.078(6.16),7.081(6.15),7.100(3.50),7.103(3.46),7.220(2.96),7.246(5.77),7.271(4.75),7.293(4.41),7.301(4.41),7.309(3.89),7.317(4.60),7.330(1.78),7.339(1.81).
實例490 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,153μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(75.3mg,199μmol)與N,N-二異丙基乙胺(80μl,460μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(26.3mg,183μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下 濃縮，得到34.2mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.45),-0.008(4.97),0.007(3.87),0.146(0.52),0.966(0.45),0.981(0.45),1.663(2.32),1.688(1.81),1.727(2.84),1.982(2.65),1.995(3.16),2.006(3.42),2.021(2.84),2.034(2.32),2.042(2.39),2.049(2.26),2.059(2.00),2.071(2.00),2.086(1.61),2.327(1.48),2.366(1.74),2.380(1.87),2.409(2.19),2.430(2.19),2.451(1.74),2.560(5.94),2.570(6.97),2.586(5.87),2.604(6.58),2.616(3.16),2.633(1.35),2.646(2.06),2.669(1.81),2.709(1.48),3.530(2.71),3.535(2.90),3.547(4.06),3.556(4.39),3.566(2.52),3.575(2.26),3.636(0.77),3.669(3.29),3.702(3.10),3.737(2.52),3.770(3.42),3.780(2.39),3.788(1.87),3.805(4.65),3.825(1.42),3.835(0.77),3.888(1.35),3.907(2.90),3.925(1.61),3.933(2.06),3.951(0.97),3.961(0.97),3.990(1.87),4.003(0.90),4.018(1.23),4.032(1.68),4.061(1.03),4.143(1.10),4.175(1.68),4.200(1.68),4.230(0.65),4.750(2.39),4.764(3.29),4.774(2.45),4.791(2.19),4.830(15.23),4.845(16.00),4.885(2.52),7.263(2.39),7.280(2.77),7.285(3.16),7.307(3.16),7.312(2.90),7.329(2.45),7.540(2.52),7.556(2.77),7.566(3.87),7.582(3.87),7.591(2.90),7.607(2.65).
實例491 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,153μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(75.3mg,199μmol)與N,N-二異丙基乙胺(80μl,460μmol)。於室溫下攪拌 15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(20.5mg,183μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到27.2mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=385[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.49),-0.008(13.66),0.008(11.22),0.146(1.44),1.675(2.84),1.699(4.55),1.709(4.73),1.956(2.93),1.965(2.75),2.023(2.61),2.073(1.58),2.327(1.49),2.366(1.62),2.523(5.72),2.578(5.18),2.593(7.66),2.606(3.97),2.621(1.58),2.635(2.61),2.648(1.22),2.670(1.67),2.710(1.80),3.899(0.99),3.929(2.03),3.959(2.03),3.991(2.07),4.021(1.22),4.158(0.90),4.171(1.04),4.188(0.86),4.224(1.71),4.238(1.71),4.268(2.30),4.290(2.12),4.321(1.71),4.353(1.35),4.392(1.26),4.429(0.95),4.455(1.31),4.505(0.95),4.538(4.64),4.550(7.62),4.562(4.91),4.600(0.77),4.629(0.81),4.648(0.99),4.682(0.99),4.699(1.04),4.794(1.76),4.834(16.00),4.886(1.17),5.353(1.26),5.406(1.22),5.495(1.22),5.550(1.22),7.272(1.89),7.297(3.15),7.315(3.20),7.339(1.89),7.539(1.89),7.564(3.61),7.581(3.65),7.606(1.98).
實例492 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,153μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(75.3mg,199μmol)與N,N-二異丙基乙胺(80μl,460μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(26.3mg,183μmol)，反應混 合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到29.0mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.81),-0.008(16.00),0.008(13.82),0.146(1.81),1.654(0.75),1.728(0.90),2.012(0.94),2.327(2.07),2.366(1.62),2.523(6.70),2.562(1.69),2.603(1.77),2.645(0.68),2.669(2.11),2.709(1.62),3.487(1.28),3.615(0.60),3.685(1.02),3.699(0.83),3.715(0.75),3.937(0.60),3.987(0.53),4.170(0.56),4.795(2.07),4.830(4.10),4.840(2.52),4.888(0.53),5.387(0.64),7.282(0.98),7.307(1.02),7.537(0.56),7.565(1.20),7.581(1.17),7.605(0.56).
實例493 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(50.0mg,153μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(75.3mg,199μmol)與N,N-二異丙基乙胺(80μl,460μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(23.0mg,183μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到24.7mg(41%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.39),0.008(10.78),0.146(1.39),0.934(0.70),1.728(4.52),1.910(1.57),2.073(4.35),2.266(1.91), 2.327(4.35),2.366(4.52),2.524(16.00),2.580(2.96),2.609(4.35),2.670(4.52),2.710(4.17),3.395(1.57),3.465(1.04),3.493(1.39),3.631(4.70),3.651(3.83),3.697(1.91),3.741(3.30),3.767(2.78),3.851(4.17),4.695(2.43),4.737(2.61),4.752(3.13),4.761(2.43),4.786(2.26),4.825(11.65),4.846(7.65),4.885(1.91),5.259(2.09),5.390(2.61),5.510(1.57),7.263(2.09),7.284(2.78),7.306(2.96),7.329(1.91),7.540(1.91),7.565(3.30),7.582(3.48),7.607(2.09).
實例494 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,153μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(69.6mg,184μmol)與N,N-二異丙基乙胺(80μl,460μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(25.6mg,229μmol)，反應混合物於室溫下攪拌6天。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到63.7mg(93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.76),-0.008(16.00),0.008(14.24),0.146(1.92),1.686(2.08),1.710(2.88),1.988(2.72),2.073(2.56),2.327(3.68),2.366(3.84),2.523(13.60),2.586(3.20),2.598(5.60),2.611(3.20),2.628(1.44),2.641(2.24),2.670(4.16),2.710(4.00),3.943(1.28),4.002(1.60),4.272(1.92),4.298(1.60),4.330(1.44),4.358(0.96),4.407(1.12),4.472(0.96),4.524(0.80),4.608(3.52),4.620(5.12),4.632(3.36),5.356(0.96),5.423(3.04),5.463(13.44),5.472(6.24),5.484(5.44),5.513(1.44),7.747(9.12),7.846(3.52),7.863(2.40),7.948(3.84),7.966(5.92),7.984(3.36),8.214(7.04),8.236(6.08), 8.368(4.32),8.389(4.00).
實例495 (5S)-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,153μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(75.4mg,199μmol)與N,N-二異丙基乙胺(80μl,460μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(20.1mg,184μmol)，反應混合物於室溫下攪拌6天。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到41.4mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.53),-0.008(5.42),0.008(4.04),0.146(0.53),1.651(3.35),1.717(4.41),1.919(2.45),1.931(2.34),1.944(3.72),1.954(5.95),1.966(5.58),1.998(3.61),2.008(3.72),2.017(3.46),2.073(1.65),2.328(1.17),2.333(0.90),2.367(1.22),2.557(4.04),2.582(4.52),2.594(8.50),2.605(4.62),2.623(2.29),2.635(3.56),2.647(1.65),2.670(1.33),2.711(1.22),3.611(2.82),3.619(3.30),3.637(3.67),3.645(4.47),3.661(3.30),3.676(3.19),3.686(3.14),3.933(3.72),3.945(4.15),3.966(1.01),4.035(5.05),4.054(6.80),4.062(5.48),4.077(3.03),4.115(2.45),4.131(3.03),4.141(2.60),4.156(2.39),4.341(2.50),4.358(4.20),4.379(2.98),4.485(3.03),4.501(4.36),4.518(7.28),4.533(7.44),4.566(3.99),4.582(8.40),4.591(7.71),4.606(3.35),5.413(2.23),5.420(2.18),5.454(12.54),5.461(13.50),5.469(14.41),5.474(13.61),5.510(2.45),5.516(2.34),5.811(11.32),5.826(5.58),7.745(15.63),7.753(16.00),7.829(3.46),7.847(7.97),7.864(5.00),7.945(7.23),7.966(10.79), 7.984(6.49),8.214(13.29),8.235(11.48),8.363(6.64),8.373(7.02),8.384(6.43),8.394(6.27).
實例496 (5S)-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,153μmol)至THF(3.0ml,37mmol)中，接著添加HBTU(75.4mg,199μmol)與N,N-二異丙基乙胺(80μl,460μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(22.7mg,184μmol)，反應混合物於室溫下攪拌6天。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到62.3mg(88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.53),0.008(2.56),1.658(1.13),1.670(1.16),1.682(1.13),1.731(2.20),1.741(2.13),1.862(1.43),1.872(1.73),1.884(1.43),1.894(1.83),1.905(1.43),1.928(0.50),1.988(2.20),2.011(2.23),2.021(2.63),2.031(2.56),2.042(2.03),2.054(1.36),2.062(1.56),2.073(16.00),2.328(0.77),2.367(0.57),2.519(4.39),2.523(4.56),2.564(1.66),2.608(2.89),2.620(1.66),2.640(0.96),2.650(1.33),2.665(1.03),2.670(0.96),2.710(0.63),3.209(0.40),3.241(0.60),3.350(2.69),3.379(2.23),3.390(1.20),3.411(0.93),3.443(0.83),3.453(0.86),3.465(1.06),3.473(1.50),3.495(0.93),3.503(0.90),3.569(1.53),3.591(0.93),3.654(1.40),3.665(2.06),3.681(1.50),3.692(1.60),4.276(1.50),4.371(1.60),4.742(1.23),4.750(1.43),4.757(1.53),4.765(1.23),4.783(1.30),4.798(1.70),4.806(1.16),4.864(0.47),4.970(2.10),5.085(2.03),5.406(1.46),5.447(4.79),5.479(6.35),5.520(1.80),7.743(10.31),7.753(2.59), 7.758(1.86),7.825(1.53),7.845(3.29),7.863(2.16),7.945(2.96),7.965(4.46),7.984(2.66),8.213(5.52),8.234(4.72),8.366(2.93),8.387(2.79).
實例497 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,153μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(75.4mg,199μmol)與N,N-二異丙基乙胺(80μl,460μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(26.3mg,184μmol)，反應混合物於室溫下攪拌6天。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到62.0mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.71),-0.008(16.00),0.008(11.82),0.147(1.50),1.648(1.55),1.733(1.67),2.023(2.46),2.328(2.21),2.367(1.67),2.572(2.42),2.609(3.47),2.670(2.59),2.710(1.75),3.501(1.30),3.522(1.46),3.641(1.09),3.696(2.13),3.729(2.05),3.773(1.30),3.930(1.55),3.978(1.09),4.189(1.09),4.854(2.80),4.867(3.89),4.878(2.92),5.265(1.17),5.357(1.04),5.415(2.42),5.456(5.43),5.464(5.60),5.478(5.35),5.492(5.35),5.534(1.84),7.548(1.17),7.597(1.50),7.627(1.84),7.644(1.09),7.735(7.06),7.743(8.15),7.849(2.92),7.870(1.92),7.946(3.09),7.966(4.89),7.983(2.92),8.215(6.35),8.236(5.31),8.359(2.80),8.367(3.17),8.380(2.76),8.388(2.97).
實例498 (5S)-2-{[6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(44.0mg,107μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後添加HATU(53.0mg,139μmol)與三乙基胺(45μl,320μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(11μl,130μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到28.6mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.01),0.146(1.06),1.668(2.28),1.719(3.21),1.764(2.32),1.781(6.04),1.799(10.55),1.816(8.53),1.833(2.66),1.899(2.58),1.916(7.89),1.933(10.26),1.949(6.25),1.966(1.98),2.012(5.91),2.022(5.99),2.035(3.80),2.327(2.62),2.366(1.94),2.569(3.29),2.596(3.08),2.606(4.98),2.618(3.17),2.636(1.60),2.647(2.32),2.669(2.96),2.709(2.07),3.234(1.52),3.251(3.29),3.263(3.29),3.280(5.91),3.333(3.55),3.351(5.78),3.368(3.21),3.380(3.42),3.398(1.60),3.438(1.77),3.456(3.67),3.480(4.64),3.497(2.20),3.612(2.07),3.628(4.56),3.645(2.70),3.653(3.63),3.670(1.65),4.797(4.18),4.811(5.87),4.820(3.93),5.374(2.74),5.415(12.37),5.434(12.50),5.475(2.70),7.797(16.00),7.872(2.53),7.879(2.79),7.894(4.18),7.901(4.69),7.916(3.00),7.923(3.04),8.151(4.98),8.158(5.15),8.177(5.11),8.184(5.02),8.295(4.69),8.309(4.90),8.319(4.73),8.333(4.43).
實例499 (5S)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(85.0mg,82%純度，209μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(103mg,272μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,630μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(32.5mg,251μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到46.8mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.49),0.008(2.81),1.723(2.72),1.737(3.89),1.753(2.88),1.766(1.17),1.963(1.10),1.975(1.10),1.987(1.10),1.999(1.76),2.012(1.52),2.023(0.68),2.048(0.75),2.063(1.38),2.083(1.48),2.098(1.38),2.117(0.80),2.327(0.63),2.366(0.84),2.523(1.99),2.576(0.82),2.601(1.90),2.619(3.02),2.629(2.08),2.637(2.32),2.643(3.77),2.657(1.80),2.670(1.12),2.686(0.98),2.700(0.45),2.710(0.89),4.339(1.24),4.376(2.11),4.400(1.27),4.620(2.51),4.635(3.98),4.648(2.51),4.727(1.12),4.758(1.31),4.787(0.68),4.803(0.70),4.835(1.41),4.863(1.31),5.392(0.40),5.437(16.00),5.481(0.45).
實例500 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(85.0mg,82%純度，209μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(103mg,272μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,630μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(36.0mg,251μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到49.1mg(56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.99),-0.008(9.46),0.008(7.63),0.146(0.99),1.690(1.73),1.744(2.14),1.972(1.73),2.012(1.52),2.076(1.78),2.111(1.41),2.327(1.83),2.366(1.73),2.522(5.39),2.602(2.09),2.611(3.03),2.626(3.71),2.638(4.65),2.652(2.41),2.669(2.67),2.690(1.31),2.710(1.93),3.456(0.78),3.519(1.52),3.528(1.31),3.538(1.41),3.571(1.05),3.616(1.10),3.630(1.31),3.648(0.73),3.685(1.93),3.705(1.52),3.717(1.52),3.726(1.57),3.743(1.41),3.757(1.41),3.777(1.15),3.870(1.10),3.905(0.89),3.927(1.20),3.942(1.20),3.957(0.84),3.977(1.20),3.991(1.20),4.007(0.78),4.020(0.84),4.126(0.78),4.141(0.84),4.168(1.36),4.181(0.94),4.193(0.89),4.209(0.73),4.819(3.50),4.829(4.34),4.835(4.55),4.844(3.61),5.266(1.25),5.377(2.14),5.416(16.00),5.419(13.91),5.427(10.88),5.470(1.78).
實例501 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(85.0mg,82%純度，209μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(103mg,272μmol)與N,N-二異丙基乙胺(110μl,630μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(36.0mg,251μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到69.8mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.41),-0.008(3.87),0.008(3.12),0.146(0.41),1.704(1.58),1.719(1.84),1.732(2.09),1.741(2.09),1.978(1.42),1.991(1.56),2.002(1.64),2.013(1.44),2.028(1.46),2.052(1.01),2.063(1.30),2.072(1.66),2.078(1.40),2.088(1.34),2.098(1.09),2.107(1.15),2.327(0.79),2.366(1.13),2.380(1.09),2.408(1.40),2.428(1.38),2.450(1.01),2.568(2.17),2.593(2.88),2.608(3.12),2.617(2.94),2.631(3.44),2.640(3.71),2.652(1.94),2.669(1.44),2.683(1.03),2.710(0.95),3.532(2.57),3.551(4.23),3.570(2.05),3.637(0.47),3.670(1.52),3.704(1.66),3.737(1.50),3.768(2.33),3.786(1.36),3.802(2.11),3.811(1.88),3.830(0.97),3.887(0.87),3.906(1.76),3.925(1.03),3.931(1.22),3.950(0.55),3.965(0.57),3.994(1.09),4.007(0.55), 4.022(0.83),4.037(1.01),4.065(0.63),4.146(0.69),4.179(1.03),4.202(0.99),4.235(0.47),4.783(1.44),4.793(1.70),4.798(1.88),4.808(1.38),4.858(1.82),4.873(2.27),4.883(1.46),5.375(0.85),5.419(15.23),5.423(16.00),5.467(1.03),5.632(0.45).
實例502 (5S)-2-[(1RS)-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物，2種異構物)
先添加(5S)-2-[(1RS)-1-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(異構物1)(58.0mg,192μmol)至室溫下之THF(2.3ml)中。隨後添加HBTU(94.9mg,250μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,770μmol)。攪拌15min後，添加吡咯啶(19μl,230μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合。移除有機相，水相使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到49.8mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79),-0.008(16.00),0.008(13.92),0.146(1.84),1.575(7.98),1.593(8.07),1.710(1.84),1.755(2.17),1.772(3.54),1.789(2.64),1.896(2.31),1.912(3.02),1.929(2.12),2.267(15.10),2.327(2.64),2.366(1.89),2.523(8.12),2.615(1.79),2.670(2.78),2.709(1.98),3.214(1.18),3.226(1.13),3.244(1.94),3.261(1.04),3.343(1.42),3.442(1.23),3.467(1.42),3.592(1.37),4.706(1.60),4.716(1.23),5.225(1.94),5.243(1.75),7.108(2.64),7.128(5.71),7.160(6.75),7.180(2.88).
實例503 (5S)-5-(1,3-噻唑啶-3-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,292μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(144mg,380μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,880μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加1,3-噻唑啶(31.3mg,351μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到36.5mg(30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48),-0.008(3.99),0.008(4.42),0.146(0.48),1.619(0.94),1.743(1.45),1.988(0.73),2.020(1.88),2.327(0.94),2.366(0.67),2.567(2.15),2.579(2.06),2.593(1.91),2.613(2.66),2.624(1.54),2.669(1.30),2.710(0.73),2.914(0.42),3.003(1.45),3.019(3.12),3.035(1.72),3.130(1.97),3.146(4.14),3.161(2.21),3.595(0.45),3.611(0.64),3.626(0.82),3.640(1.12),3.655(0.54),3.677(0.60),3.695(1.12),3.712(0.73),3.724(0.60),3.758(0.51),3.773(0.97),3.785(0.88),3.799(1.21),3.814(0.60),3.929(0.57),3.943(1.21),3.958(0.82),3.970(0.94),3.986(0.42),4.371(1.88),4.396(2.42),4.557(2.54),4.583(2.00),4.611(1.42),4.634(1.72),4.809(1.69),4.832(1.42),4.893(1.36),4.972(1.51),5.015(10.37),5.058(0.48),7.910(15.09),7.913(16.00),8.642(5.60).
實例504 (5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,283μmol)至THF(23μl)中，接著添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(48.8mg,340μmol)與(200μl,1.4mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加HBTU(140mg,368μmol)，反應混合物於室溫下攪拌4小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到36.5mg(30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=442[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.70),-0.008(12.77),0.008(16.00),0.146(1.62),1.740(1.45),2.015(1.45),2.073(2.13),2.327(2.89),2.366(3.06),2.571(2.55),2.595(2.30),2.605(2.98),2.648(1.11),2.669(3.06),2.710(2.98),3.491(1.11),3.513(0.94),3.632(0.85),3.687(1.45),3.720(1.19),3.785(0.77),3.946(0.77),3.996(0.68),4.174(0.68),4.808(2.81),4.886(13.53),5.275(0.77),5.385(0.85),5.450(0.60),7.145(3.23),7.165(3.57),8.034(2.64),8.055(2.55),8.650(3.15).
實例505 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噻唑啶-3-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,324μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(160mg,421μmol)與N,N-二異丙基乙胺(170μl,970μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加1,3-噻唑啶(34.7mg,389μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到45.0mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.72),0.008(2.67),1.245(0.93),1.261(1.57),1.278(0.76),1.661(0.95),1.746(1.42),1.796(0.77),1.980(0.76),2.016(1.80),2.073(1.11),2.327(0.55),2.524(1.84),2.578(2.03),2.592(2.04),2.610(2.62),2.622(1.51),2.640(0.63),2.652(0.92),2.665(0.84),2.913(0.50),3.002(1.47),3.018(3.08),3.034(1.74),3.130(2.02),3.146(4.22),3.161(2.18),3.596(0.43),3.614(0.67),3.629(0.91),3.644(1.14),3.659(0.60),3.673(0.63),3.690(1.14),3.707(0.71),3.720(0.60),3.761(0.51),3.777(0.94),3.788(0.91),3.803(1.24),3.818(0.61),3.932(0.60),3.947(1.19),3.961(0.83),3.973(0.92),3.989(0.43),4.244(0.93),4.373(1.89),4.399(2.43),4.486(0.45),4.553(2.48),4.578(1.94),4.618(1.41),4.640(1.72),4.808(1.68),4.831(1.34),4.875(1.22),4.891(1.45),4.900(1.35),4.916(16.00),4.958(1.10),4.974(1.11),7.200(4.68),7.221(5.05),7.914(4.06),7.920(4.18),7.935(3.90),7.941(4.01),8.572(4.54),8.578(4.62).
實例506 (5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,283μmol)至THF(1.7ml)中，接著添加HBTU(140 mg,368μmol)與N,N-二異丙基乙胺(250μl,1.4mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(48.8mg,340μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到51.1mg(41%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=442[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64),-0.008(5.43),0.008(5.61),0.146(0.67),1.664(0.94),1.732(1.25),2.014(1.37),2.051(1.07),2.067(0.90),2.086(0.77),2.327(0.97),2.366(0.94),2.382(0.97),2.412(1.01),2.431(0.99),2.454(0.88),2.572(3.14),2.583(2.36),2.598(2.26),2.614(2.51),2.669(1.31),2.710(0.71),3.532(1.05),3.541(1.22),3.550(1.83),3.562(2.06),3.580(0.92),3.670(1.18),3.704(1.31),3.746(0.75),3.779(1.91),3.809(2.08),3.826(0.69),3.893(0.60),3.911(1.31),3.937(0.99),3.956(0.54),3.990(0.82),4.018(0.56),4.033(0.77),4.061(0.47),4.149(0.45),4.181(0.75),4.206(0.71),4.765(1.03),4.780(1.44),4.790(1.12),4.837(1.12),4.852(1.50),4.861(1.12),4.905(16.00),7.887(3.24),7.892(5.73),7.897(3.52),8.446(5.61),8.450(5.65),8.639(5.35),8.644(5.37).
實例507 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噻唑啶-3-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,306μmol)至THF(4.6ml)中，接著添加HBTU(139mg,367μmol)與N,N-二異丙基乙胺(160μl,920μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加1,3-噻唑啶(35.5mg,398μmol)，反應混合物於室溫下 攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到40.0mg(33%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.06),-0.008(9.48),0.008(8.72),0.147(1.06),1.653(2.73),1.711(4.09),1.949(2.12),1.983(4.70),2.046(3.03),2.073(3.49),2.327(2.88),2.366(0.76),2.470(2.35),2.525(8.95),2.569(7.73),2.581(4.40),2.599(1.97),2.612(2.65),2.670(3.11),2.710(1.14),2.744(0.76),2.800(0.91),2.998(3.79),3.014(8.27),3.030(4.63),3.128(5.31),3.144(11.37),3.159(5.84),3.610(1.44),3.625(2.27),3.640(3.03),3.663(1.82),3.681(3.11),3.698(1.82),3.711(1.44),3.752(1.36),3.767(2.58),3.780(2.27),3.794(3.18),3.810(1.59),3.924(1.59),3.940(3.18),3.952(2.20),3.966(2.35),3.981(1.14),4.367(5.00),4.392(6.82),4.543(6.67),4.568(5.23),4.609(3.72),4.632(4.40),4.797(4.32),4.820(3.64),4.859(3.79),4.900(5.61),4.905(5.84),4.939(16.00),4.943(15.17),4.991(11.98),5.030(4.85),8.089(8.42),8.094(8.95),8.113(8.87),8.118(8.95),8.478(9.33),8.482(9.25).
實例508 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,324μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(160mg,421μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl,1.6mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(48.8mg,389μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮， 得到67.0mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.82),-0.008(6.88),0.008(6.28),0.146(0.82),1.743(4.02),1.883(0.88),1.930(1.00),1.997(1.06),2.031(1.66),2.109(2.66),2.138(2.02),2.269(1.42),2.327(1.63),2.366(0.69),2.572(2.81),2.588(2.17),2.612(3.32),2.654(1.30),2.669(1.87),2.709(0.69),2.881(0.42),3.276(1.24),3.350(1.18),3.372(1.03),3.399(1.12),3.407(1.09),3.469(0.91),3.496(1.12),3.505(1.09),3.612(0,72),3.636(3.38),3.655(2.90),3.681(1.87),3.697(1.36),3.732(2.17),3.752(2.35),3.778(1.99),3.794(1.57),3.860(3.29),4.695(1.54),4.704(1.93),4.710(2.14),4.720(1.57),4.752(2.11),4.761(2.32),4.767(2.66),4.776(1.96),4.865(1.21),4.906(16.00),4.913(11.14),4.955(0.91),5.259(1.66),5.389(2.05),5.516(1.09),5.944(0.39),7.200(6.85),7.221(7.37),7.913(5.80),7.920(5.89),7.934(5.40),7.941(5.68),8.572(6.67),8.578(6.70).
實例509 (5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,283μmol)至THF(1.7ml)中，接著添加HBTU(140mg,368μmol)與N,N-二異丙基乙胺(250μl,1.4mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(42.7mg,340μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到42.7mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=424[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.52),-0.008(13.23),0.008(14.75),0.146(1.57),1.734(2.39),1.910(0.81),2.027(1.25),2.103(2.17),2.137(1.57),2.270(1.08),2.327(2.22),2.366(1.46),2.565(2.12),2.592(1.63),2.616(2.44),2.669(2.77),2.710(1.46),3.397(0.87),3.468(0.71),3.495(0.87),3.638(2.66),3.662(2.01),3.679(1.63),3.703(1.08),3.723(1.14),3.744(2.44),3.769(1.63),3.854(2.28),4.694(1.14),4.709(1.52),4.719(1.19),4.751(1.46),4.766(1.90),4.775(1.46),4.901(16.00),5.259(1.25),5.390(1.63),5.515(0.87),7.893(4.99),8.448(5.91),8.639(4.72),8.644(4.99).
實例510 (5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,283μmol)至THF(23μl)中，接著添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(42.7mg,340μmol)與(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(200μl,1.4mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加HBTU(140mg,368μmol)，反應混合物於室溫下攪拌4小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到56.0mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=424[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.76),-0.008(6.64),0.008(6.30),0.146(0.76),1.729(3.63),1.742(4.16),1.882(0.86),1.921(1.05),1.993(1.10),2.034(1.81),2.072(2.05),2.101(2.77),2.138(2.15),2.219(1.19),2.269(1.48),2.327(1.72),2.366(0.91),2.571(3.10),2.586(2.39),2.610(3.58), 2.651(1.29),2.669(2.05),2.710(1.10),3.274(1.19),3.349(1.53),3.362(1.29),3.371(1.29),3.398(1.24),3.407(1.29),3.468(0.96),3.495(1.19),3.504(1.15),3.610(0.81),3.635(3.68),3.656(3.06),3.681(2.01),3.701(1.58),3.730(2.24),3.750(2.58),3.778(2.10),3.794(1.67),3.826(0.57),3.860(3.49),4.693(1.72),4.702(2.05),4.708(2.20),4.717(1.72),4.750(2.10),4.759(2.48),4.765(2.77),4.774(2.01),4.841(1.39),4.882(16.00),4.889(11.27),4.930(1.05),5.258(1.62),5.390(2.24),5.515(1.29),7.144(7.02),7.165(7.55),8.032(5.68),8.038(5.83),8.053(5.59),8.059(5.64),8.648(6.83),8.654(6.93).
實例511 (2S)-1-{[(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]羰基}吡咯啶-2-甲腈
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(97.0mg,283μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(140mg,368μmol)與N,N-二異丙基乙胺(150μl,850μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(2S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(45.1mg,340μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到36.0mg(30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=421[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.50),0.146(1.50),1.244(1.05),1.260(1.05),1.641(1.50),1.780(1.64),2.045(4.49),2.061(6.88),2.077(5.98),2.094(2.99),2.117(2.54),2.136(2.39),2.150(2.99),2.161(2.54),2.189(1.35),2.209(2.99),2.228(2.84),2.240(1.79),2.259(1.50),2.327(3.89),2.366(2.84),2.570(3.29),2.586(2.39),2.597(2.39),2.610(2.09),2.646(3.14),2.669(4.34), 2.710(3.14),3.676(4.64),3.692(9.27),3.709(4.64),4.798(2.99),4.809(3.44),4.818(4.49),4.830(4.93),4.847(2.54),4.971(1.05),5.011(9.12),5.021(8.52),5.061(1.05),7.915(16.00),8.642(6.13).
實例512 (2S)-1-({(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基}羰基)吡咯啶-2-甲腈
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,324μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加HBTU(160mg,421μmol)與N,N-二異丙基乙胺(170μl,970μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(2S)-吡咯啶-2-甲腈(37.4mg,389μmol)，反應混合物於室溫下攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到31.0mg(25%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=387[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.55),-0.008(4.70),0.008(4.51),0.146(0.56),1.675(0.88),1.791(1.13),2.028(1.26),2.047(3.33),2.063(4.78),2.079(4.08),2.095(1.90),2.106(1.56),2.120(1.82),2.130(1.52),2.137(1.65),2.151(2.09),2.163(1.80),2.177(0.77),2.185(0.98),2.205(2.07),2.225(2.01),2.237(1.20),2.244(0.73),2.256(0.96),2.327(0.85),2.569(1.65),2.584(1.45),2.595(1.58),2.609(1.26),2.628(1.15),2.640(2.16),2.653(1.26),2.670(1.33),2.682(1.02),3.679(3.23),3.695(6.66),3.712(3.27),4.791(2.37),4.802(2.50),4.811(2.76),4.821(3.53),4.828(2.41),4.834(2.61),4.843(1.88),4.915(16.00),7.195(4.32),7.216(4.66),7.921(3.06),7.927(3.05),7.942(2.91),7.949(2.99),8.573(3.80),8.579(3.82).
實例513 (2S)-1-({(5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基}羰基)吡咯啶-2-甲腈
先添加(5S)-2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(70.0mg,204μmol)至THF(1.7ml)中，接著添加HBTU(155mg,408μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl,820μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(2S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(40.6mg,306μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，殘質經製備性HPLC純化(方法10)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到7.50mg(94%純度，8%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=421[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.95),-0.008(16.00),0.008(15.18),0.146(1.88),1.665(0.69),1.759(0.88),2.045(2.07),2.060(2.89),2.077(2.95),2.093(1.63),2.136(1.19),2.149(1.57),2.161(1.19),2.181(0.75),2.201(1.57),2.221(1.44),2.233(0.94),2.252(0.88),2.327(2.38),2.366(2.51),2.577(1.38),2.606(1.88),2.617(1.13),2.669(2.51),2.710(2.45),3.672(2.51),3.689(5.02),3.706(2.32),4.780(1.63),4.791(1.95),4.801(3.39),4.811(3.26),4.826(1.44),4.964(1.19),5.004(6.40),5.018(6.53),5.058(1.25),8.251(2.51),8.256(2.70),8.566(2.89),8.572(2.82).
實例514 (2S)-1-({(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基}羰基)吡咯啶-2-甲腈
先添加(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,306μmol)至THF(4.6ml)中，接著添加HBTU(139mg,367μmol)與N,N-二異丙基乙胺(160μl,920μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(2S)-吡咯啶-2-甲腈(38.3mg,398μmol)，反應混合物攪拌72小時。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到35.0mg(28%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.01),0.008(2.62),1.247(1.39),1.264(2.35),1.281(1.26),1.655(2.13),1.746(2.54),1.757(2.62),1.772(1.94),1.982(1.68),2.001(2.40),2.017(3.51),2.025(4.06),2.046(5.71),2.059(9.52),2.078(9.69),2.094(5.49),2.104(3.31),2.115(3.01),2.129(2.61),2.137(3.62),2.149(4.47),2.160(3.59),2.176(1.91),2.182(2.56),2.202(4.62),2.214(1.69),2.221(4.22),2.234(2.64),2.241(1.72),2.253(2.06),2.274(0.86),2.287(0.55),2.328(1.08),2.567(3.13),2.584(3.05),2.597(5.37),2.610(2.96),2.627(1.37),2.639(2.19),2.651(0.94),2.665(0.85),2.670(1.04),3.502(0.56),3.521(0.44),3.670(7.94),3.687(16.00),3.703(7.75),4.739(0.60),4.783(6.98),4.786(5.83),4.793(8.96),4.802(12.61),4.812(9.58),4.910(3.03),4.915(3.01),4.949(10.52),4.953(10.25),4.975(10.53),4.979(10.66),5.014(3.03),5.019(2.99),5.040(0.48),6.973(0.87),7.101(0.90),7.229(0.82),8.090(7.00),8.095(7.61),8.114(7.09),8.118(7.72),8.480(9.30),8.483(9.78).
實例515 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(46.5mg,136μmol)至THF(11μl)中，接著添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(20.5mg,163μmol)與(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(95μl,680μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加HBTU(67.0mg,177μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，殘質經製備性HPLC純化(方法11)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到29.5mg(53%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.695(1.26),1.734(2.23),1.888(0.52),1.924(0.76),1.999(0.84),2.034(1.38),2.047(1.33),2.068(1.37),2.088(1.85),2.104(2.27),2.138(1.59),2.221(0.85),2.242(0.78),2.256(0.80),2.270(1.14),2.327(0.56),2.569(1.57),2.577(1.70),2.591(1.48),2.617(2.57),2.660(1.13),2.670(0.97),3.361(1.30),3.371(1.17),3.398(1.01),3.406(0.99),3.460(0.64),3.468(0.71),3.495(0.89),3.504(0.86),3.613(0.59),3.630(2.11),3.637(2.26),3.654(2.41),3.666(1.56),3.681(1.50),3.698(1.11),3.725(1.28),3.746(1.94),3.770(1.64),3.784(1.49),3.855(2.48),4.703(1.17),4.712(1.42),4.719(1.49),4.728(1.18),4.762(1.50),4.770(1.68),4.777(1.93),4.786(1.45),5.017(16.00),5.260(1.25),5.384(1.52),5.391(1.57),5.512(0.89),8.059(5.28),8.742(5.83),8.917(5.45).
實例516 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[2-(4-甲基苯基)-2-側氧基乙基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)-2-側氧基乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(121mg,383μmol)至THF(7.0ml)中，接著添加HBTU(189mg,498μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.1mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(1：1)(57.7mg,459μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到77.3mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=387[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.36),-0.008(16.00),0.008(8.62),0.146(1.10),1.760(1.10),2.110(0.79),2.327(2.33),2.366(3.25),2.397(11.03),2.523(12.00),2.577(0.97),2.597(1.23),2.622(1.14),2.669(1.89),2.709(1.76),3.658(0.75),3.757(0.57),3.870(0.75),4.704(0.48),4.758(0.57),5.186(4.75),5.254(0.40),5.384(0.48),7.358(2.46),7.378(2.55),7.908(2.59),7.927(2.37).
實例517 (5S)-2-[2,2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
取(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[2-(4-甲基苯基)-2-側氧基乙基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(51.5mg,133μmol)溶於1,2-二氯乙烷(2.0ml)中，接著添加二乙基胺基硫三氟化物(1.0ml,90%純度，6.8mmol)與1滴乙醇。反應混合物於70℃下攪拌3小時。滴加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中。添加二氯甲烷，移除有機相。有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到16.8mg(31%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(6.14),1.148(1.48),1.729(2.36),2.084(1.37),2.347(16.00),2.365(1.48),2.568(2.08),2.608(1.70),2.669(1.37),2.710(0.99),3.615(1.92),3.640(1.48),3.726(1.32),3.750(1.04),3.839(1.70),4.275(1.26),4.315(1.64),4.658(0.99),4.716(1.26),5.383(1.15),7.288(3.84),7.308(5.81),7.393(4.88),7.413(3.18).
依實例517之說明製備下列實例518-546： 實例518 (5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(75.0mg,72%純度，138μmol)、N,N-二異丙基乙胺(110μl,620μmol)、HBTU(99.6mg,263μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1：1)(26.2mg,235μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到44.1mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=448[M +H]+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(3.72),0.146(3.72), 1.707(9.96),1.931(3.82),1.992(4.03),2.072(3.02),2.327(5.53),2.366(4.03),2.584(7.95),2.625(2.72),2.669(5.53),2.709(3.52),3.283(11.07),3.910(2.92),4.024(5.94),4.041(13.08),4.059(9.96),4.235(3.62),4.324(2.72),4.441(6.14),4.454(9.86),4.468(6.44),4.658(1.81),5.385(1.81),5.517(1.81),8.413(16.00),8.876(14.79).
實例519 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(73.1mg,240μmol)、N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)、HBTU(118mg,311μmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(1：1)(41.3mg,287μmol)。於室溫下攪拌72小時。純化後，得到53.2mg(56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.61),1.683(1.93),1.709(3.74),1.891(1.36),1.971(3.06),2.011(1.82),2.026(1.70),2.037(1.82),2.328(1.93),2.353(0.68),2.367(2.16),2.400(1.59),2.523(7.72),2.567(4.43),2.576(4.99),2.591(3.40),2.604(2.50),2.616(4.31),2.660(2.16),2.670(2.84),2.710(1.70),2.895(5.90),2.914(12.26),2.932(6.47),3.518(3.29),3.538(5.22),3.557(2.50),3.623(0.68),3.658(1.93),3.691(2.16),3.721(1.48),3.751(4.20),3.767(5.56),3.785(13.39),3.803(10.55),3.822(3.86),3.838(2.04),3.857(1.13),3.882(2.27),3.909(1.70),3.928(0.79),3.949(0.68),3.979(1.48),4.008(1.02),4.020(1.36),4.050(0.79),4.115(0.79),4.147(1.36),4.174(1.36),4.204(0.57),4.668(1.82),4.683(2.61),4.693(1.82),4.744(1.93),4.759(2.61),4.769(1.82),7.062(7.15),7.085(16.00),7.107(10.33),7.203(8.74),7.217(9.87),7.225(8.17),7.239(6.70).
實例520 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(73.1mg,240μmol)、N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)、HBTU(118mg,311μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1：1)(32.1mg,287μmol)。於室溫下攪拌72小時。純化後，得到37.7mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=363[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.06),-0.008(15.54),0.008(16.00),0.146(2.06),1.715(3.20),1.943(1.26),1.972(1.14),1.991(1.37),2.006(1.26),2.328(2.40),2.366(1.94),2.523(7.43),2.567(2.74),2.588(1.83),2.606(2.97),2.619(1.71),2.648(1.03),2.670(2.74),2.710(1.94),2.898(2.74),2.917(5.60),2.935(3.09),3.782(2.17),3.799(4.00),3.969(0.80),4.220(1.14),4.238(1.14),4.277(0.80),4.411(0.57),4.448(2.40),4.462(3.43),4.475(2.17),4.663(0.46),5.332(0.57),5.520(0.57),7.064(2.29),7.085(5.03),7.106(3.09),7.223(4.00).
實例521 (5S)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(200mg,664μmol)、N,N-二異丙基乙胺(460μl,2.7mmol)、 HBTU(327mg,863μmol)、吡咯啶(66μl,800μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到163mg(69%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.86),0.008(1.55),1.703(0.76),1.714(1.01),1.733(0.71),1.746(0.55),1.764(1.00),1.781(1.71),1.798(1.34),1.815(0.41),1.883(0.41),1.900(1.27),1.916(1.67),1.933(1.07),1.951(0.54),1.962(0.61),1.973(0.54),1.982(0.43),1.997(0.44),2.018(0.40),2.257(9.36),2.560(0.68),2.580(0.44),2.602(0.42),2.613(0.87),2.626(0.44),2.848(1.00),2.868(1.97),2.887(1.03),3.233(0.51),3.246(0.52),3.263(0.91),3.280(0.45),3.328(1.08),3.346(0.51),3.357(0.53),3.440(0.58),3.447(0.42),3.465(0.74),3.589(0.70),3.606(0.41),3.613(0.54),3.729(0.62),3.748(0.95),3.758(0.65),3.766(0.59),3.777(0.97),3.797(0.54),4.659(0.65),4.669(0.75),4.675(0.88),4.684(0.64),7.085(16.00).
實例522 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(92.0mg,290μmol)、N,N-二異丙基乙胺(150μl,870μmol)、HBTU(143mg,377μmol)、(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(49.9mg,348μmol)。於室溫下攪拌72小時。純化後，得到71.1mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.680(0.47),1.704(0.90),1.715(1.09),1.727(1.01),1.939(0.47),1.976(0.55),1.986(0.65),1.998(0.48),2.012(0.44), 2.021(0.42),2.028(0.46),2.036(0.44),2.045(0.41),2.073(1.37),2.563(0.77),2.575(0.79),2.586(0.63),2.620(1.09),2.631(0.63),2.663(0.51),2.830(1.48),2.848(2.93),2.867(1.56),3.477(0.48),3.499(0.42),3.509(0.44),3.532(0.49),3.673(0.68),3.689(0.68),3.715(16.00),3.742(2.34),3.750(1.16),3.761(1.70),3.769(1.37),3.782(0.78),3.804(0.47),4.152(0.43),4.710(0.96),4.723(1.33),4.734(0.92),6.828(2.79),6.846(2.98),6.850(2.86),7.095(2.14),7.104(2.47),7.116(1.95),7.125(2.09).
實例523 (5S)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(92.0mg,290μmol)、N,N-二異丙基乙胺(150μl,870μmol)、HBTU(143mg,377μmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(45.1mg,348μmol)。於室溫下攪拌72小時。純化後，得到64.5mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90),0.008(0.75),1.711(0.65),1.726(1.00),1.738(0.92),1.749(0.63),1.960(0.54),1.971(0.50),2.016(0.41),2.028(0.40),2.037(0.48),2.569(0.65),2.589(0.83),2.605(0.98),2.618(1.19),2.632(0.57),2.835(1.24),2.854(2.48),2.872(1.35),3.713(16.00),3.743(0.87),3.750(0.92),3.760(1.69),3.770(1.68),3.779(0.83),3.789(0.76),4.342(0.64),4.357(0.64),4.501(0.86),4.515(1.44),4.528(0.85),4.700(0.45),4.807(0.43),6.825(3.10),6.847(3.66),6.854(0.44),7.102(3.30),7.123(2.85).
實例524 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,137μmol)、N,N-二異丙基乙胺(72μl,410μmol)、HBTU(67.8mg,179μmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(23.7mg,165μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到27.3mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.67),0.008(2.32),0.677(0.52),0.687(0.71),0.702(1.17),0.713(1.14),0.720(0.89),0.786(1.23),0.796(1.02),0.811(0.74),0.821(0.61),0.921(0.53),0.931(0.55),0.945(1.24),0.955(1.62),0.966(2.20),0.974(1.56),0.988(1.08),0.998(0.49),1.662(0.70),1.688(1.08),1.958(0.93),1.972(0.93),1.985(0.91),2.012(0.58),2.022(0.44),2.073(1.06),2.235(16.00),2.327(0.53),2.366(0.85),2.393(0.59),2.416(0.56),2.435(0.42),2.467(0.58),2.523(2.70),2.566(1.36),2.580(1.61),2.622(0.61),2.669(0.58),2.710(0.45),3.509(0.99),3.528(1.58),3.549(0.71),3.644(1.67),3.649(1.91),3.680(2.35),3.685(2.14),3.712(0.55),3.744(1.27),3.772(1.06),3.869(0.74),3.895(0.58),3.915(1.88),3.922(1.67),3.951(1.38),3.958(1.74),4.000(0.47),4.133(0.47),4.159(0.42),4.657(0.64),4.671(0.88),4.681(0.62),4.731(0.67),4.747(0.85),4.756(0.62),7.025(3.25),7.045(5.44),7.105(6.96),7.125(4.16).
實例525 (5S)-5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,137μmol)、N,N-二異丙基乙胺(72μl,410μmol)、HBTU(67.8mg,179μmol)、(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(1：1)(20.4mg,165μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到24.4mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.87),0.008(2.23),0.683(0.77),0.706(1.23),0.786(1.29),0.809(0.80),0.820(0.58),0.921(0.45),0.933(0.56),0.944(1.00),0.956(1.70),0.966(2.06),0.992(0.79),1.387(0.55),1.692(1.47),1.703(1.54),1.752(0.58),1.762(0.51),1.831(0.77),1.842(0.86),1.853(0.73),1.863(0.91),1.874(0.74),1.930(0.79),1.964(1.45),1.975(1.42),1.987(1.40),1.997(0.95),2.013(0.66),2.072(1.15),2.236(16.00),2.327(0.57),2.366(0.53),2.447(0.64),2.464(0.80),2.523(1.85),2.565(0.86),2.577(1.36),2.619(0.60),2.669(0.51),2.709(0.44),3.243(0.42),3.276(2.35),3.287(2.17),3.297(1.50),3.404(1.13),3.413(0.96),3.427(0.92),3.434(1.00),3.456(0.55),3.464(0.45),3.528(0.58),3.549(0.45),3.606(0.87),3.617(1.32),3.634(3.12),3.644(1.09),3.671(2.81),3.918(1.76),3.928(1.40),3.954(1.38),3.964(1.11),4.251(0.78),4.349(0.85),4.591(0.77),4.599(0.88),4.606(0.95),4.614(0.77),4.633(0.63),4.647(0.81),4.656(0.57),7.026(3.04),7.046(4.91),7.106(4.38),7.112(4.57),7.126(2.87),7.132(2.62).
實例526 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,137μmol)、N,N-二異丙基乙胺(72μl,410μmol)、HBTU(67.8mg,179μmol)、(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(20.7mg,165μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到21.6mg(39%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.60),-0.008(5.27),0.008(4.23),0.146(0.55),0.674(0.50),0.684(0.73),0.700(1.15),0.707(1.10),0.789(1.04),0.947(0.89),0.966(1.93),0.989(0.86),1.387(3.45),1.708(1.54),1.870(0.42),1.984(0.86),1.994(0.94),2.031(0.73),2.049(0.65),2.077(0.65),2.126(0.50),2.235(16.00),2.327(0.97),2.366(1.07),2.523(4.28),2.580(1.28),2.625(0.65),2.669(1.20),2.709(1.10),3.379(0.47),3.476(0.44),3.603(0.99),3.633(2.01),3.641(1.80),3.670(2.17),3.678(1.54),3.709(0.99),3.733(0.70),3.755(0.57),3.821(1.15),3.911(1.33),3.929(1.54),3.947(1.04),3.965(1.23),4.592(0.57),4.601(0.68),4.608(0.65),4.617(0.57),4.650(0.76),4.665(0.94),4.674(0.70),4.910(0.55),5.247(0.57),5.377(0.63),5.499(0.44),7.026(2.90),7.046(4.72),7.102(3.47),7.108(4.33),7.123(2.35),7.128(2.45).
實例527 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-側氧基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4] 三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(57.4mg,151μmol)、N,N-二異丙基乙胺(79μl,450μmol)、HBTU(74.2mg,196μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(20.1mg,181μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到37.9mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.76),-0.008(16.00),0.008(14.16),0.146(1.84),0.852(2.09),0.877(6.79),0.925(5.03),0.949(2.09),1.078(1.17),1.111(14.24),1.691(4.86),1.932(2.60),1.967(2.09),2.072(2.85),2.327(2.43),2.366(2.76),2.523(11.64),2.569(4.69),2.611(1.76),2.669(2.76),2.710(2.85),3.799(4.94),3.835(8.54),3.877(1.34),3.908(4.77),3.923(3.77),3.946(2.76),3.961(2.93),4..189(1.93),4.219(1.93),4.254(1.34),4.274(1.17),4.321(1.01),4.357(0.75),4.385(0.92),4.449(5.11),4.613(0.84),5.316(0.84),5.370(0.92),5.462(0.84),5.505(0.84),7.434(8.80),7.454(11.81),7.572(10.05),7.592(7.71).
實例528 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(93.2mg,50%純度，136μmol)、N,N-二異丙基乙胺(140μl,810μmol)、HBTU(134mg,353μmol)、(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(1：1)(20.4mg,163μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到42.9mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.55),0.008(1.21),0.659(0.47),0.676(0.69),0.686(0.80),0.756(0.77),0.780(0.43),0.922(0.63),0.940(1.59),1.712(1.04),1.987(0.54),1.997(0.67),2.009(0.56),2.021(0.47),2.035(0.49), 2.050(0.46),2.073(7.98),2.523(1.28),2.591(0.77),3.282(0.42),3.613(1.24),3.621(1.22),3.636(0.59),3.649(1.32),3.657(1.14),3.702(16.00),3.736(0.53),3.821(0.80),3.862(0.89),3.881(1.07),3.898(0.68),3.918(0.80),4.598(0.45),4.605(0.46),4.647(0.48),4.662(0.62),4.670(0.45),6.777(2.71),6.798(2.98),7.123(1.91),7.130(2.47),7.145(1.88),7.152(2.06).
實例529 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(93.2mg,50%純度，136μmol)、N,N-二異丙基乙胺(140μl,810μmol)、HBTU(134mg,353μmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(1：1)(23.4mg,163μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到41.1mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.44),-0.008(4.06),0.008(3.72),0.147(0.48),0.664(0.44),0.685(0.72),0.754(0.78),0.777(0.48),0.919(0.72),0.939(1.64),0.958(0.65),1.693(0.68),1.975(0.61),2.327(0.78),2.366(1.19),2.392(0.41),2.523(3.21),2.584(1.13),2.628(0.44),2.670(0.92),2.710(0.92),3.508(0.65),3.527(1.06),3.547(0.58),3.627(0.89),3.663(1.16),3.682(0.55),3.701(16.00),3.743(0.72),3.771(0.78),3.870(1.36),3.910(0.96),4.668(0.55),4.743(0.55),4.752(0.41),6.776(3.14),6.798(3.58),7.127(3.79),7.149(3.38).
實例530 (5S)-2-{[1-(2,4-二氟苯基)環丙基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(2,4-二氟苯基)環丙基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(78.0mg,223μmol)、N,N-二異丙基乙胺(120μl,670μmol)、HBTU(110mg,290μmol)、吡咯啶(22μl,270μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到9.80mg(11%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.71),0.146(0.71),0.705(1.90),0.730(7.14),0.761(8.00),0.786(2.29),0.968(1.24),1.001(16.00),1.036(0.90),1.237(0.71),1.676(5.05),1.684(5.29),1.695(4.43),1.707(2.24),1.732(1.52),1.749(5.90),1.766(10.43),1.783(8.14),1.800(2.48),1.865(2.33),1.881(6.90),1.898(8.90),1.915(6.19),1.939(6.10),1.953(5.67),1.975(2.43),1.990(1.90),2.073(5.00),2.327(1.29),2.367(1.00),2.418(1.19),2.435(1.48),2.459(3.52),2.574(1.67),2.586(2.48),2.670(1.43),2.710(1.10),3.196(1.29),3.213(2.71),3.225(3.05),3.242(5.24),3.259(2.57),3.281(3.24),3.345(2.14),3.388(1.76),3.405(3.52),3.412(2.76),3.430(4.52),3.447(2.05),3.533(2.05),3.550(4.19),3.566(2.48),3.574(3.24),3.600(7.00),3.636(9.14),3.813(8.90),3.849(6.48),4.598(3.76),4.612(5.62),4.622(3.81),6.883(1.90),6.889(2.10),6.904(4.05),6.910(4.43),6.925(2.33),6.932(2.43),7.087(2.14),7.094(2.33),7.116(3.86),7.137(3.90),7.144(2.67),7.156(5.05),7.173(4.71),7.195(2.19).
實例531 (5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,175μmol)、三乙基胺(73μl,530μmol)、HATU(86.6mg,228μmol)、吡咯啶(15.0mg,210μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到51.6mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.08),0.008(1.90),1.154(3.17),1.172(6.53),1.190(3.27),1.689(0.90),1.702(1.25),1.713(1.69),1.725(2.58),1.738(3.07),1.748(2.44),1.756(2.05),1.774(4.73),1.792(7.66),1.809(5.78),1.826(1.71),1.894(1.71),1.909(6.12),1.927(5.83),1.944(3.53),1.961(1.02),1.977(0.83),1.989(0.80),2.002(1.29),2.013(2.31),2.026(2.61),2.038(1.76),2.053(1.85),2.063(1.34),2.070(1.25),2.078(1.22),2.089(0.73),2.104(0.42),2.328(0.69),2.367(0.47),2.523(3.17),2.565(2.44),2.574(2.24),2.589(1.92),2.600(1.83),2.612(3.36),2.624(1.90),2.642(0.85),2.654(1.29),2.666(1.14),2.710(0.56),2.866(1.29),3.008(1.19),3.026(3.44),3.044(3.36),3.062(1.12),3.235(1.08),3.252(2.19),3.265(2.12),3.282(3.95),3.328(3.27),3.347(4.14),3.359(1.61),3.364(2.17),3.376(2.29),3.394(1.03),3.449(1.15),3.467(2.46),3.475(1.83),3.485(1.49),3.492(3.15),3.509(1.42),3.598(1.47),3.615(2.86),3.623(1.51),3.632(1.69),3.640(2.25),3.656(1.05),4.760(2.66),4.769(2.95),4.775(3.56),4.784(2.64),5.026(16.00),7.194(0.95),7.383(4.80),7.404(5.03),8.207(3.02),8.212(3.10),8.228(2.95),8.233(2.97),8.929(4.64).
實例532 (5S)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(45.0mg,148μmol)、N,N-二異丙基乙胺(77μl,440μmol)、HBTU(72.9mg,192μmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(23.0mg,177μmol)。於室溫下攪拌72小時。純化後，得到20.0mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.54min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.710(1.02),1.725(1.59),1.739(1.12),1.755(0.41),1.977(0.42),1.989(0.76),2.001(0.67),2.043(0.64),2.061(0.68),2.078(0.51),2.524(0.77),2.608(0.64),3.809(16.00),4.331(0.41),4.361(0.69),4.384(0.69),4.414(0.42),4.582(0.92),4.597(1.47),4.610(0.91),4.730(0.43),4.760(0.50),4.838(6.91),4.876(0.46),7.128(1.79),7.149(2.18),7.352(1.38),7.360(1.40),7.374(1.15),7.381(1.19),8.205(1.83),8.212(1.80).
實例533 (5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(53.0mg,141μmol)、三乙基胺(59μl,420μmol)、HATU(69.5mg,183μmol)、吡咯啶(14μl,170μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到40.0mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.42),-0.008(3.83),0.008(3.11),0.146(0.41),1.171(0.73),1.189(0.45),1.271(0.69),1.289(0.69),1.353(3.47),1.371(3.53),1.677(1.03),1.691(2.06),1.701(5.00),1.714(6.44),1.732(4.67),1.744(2.31),1.753(1.98),1.771(6.88),1.788(11.86),1.806(9.09),1.822(2.66),1.891(2.78),1.908(8.33),1.924(10.44),1.941(6.73),1.958(3.14),1.972(2.09),1.983(3.64),1.994(3.30),2.010(1.77),2.025(2.72),2.039(2.05),2.047(2.56),2.061(2.41),2.082(1.11),2.097(0.59),2.327(0.67),2.366(0.64),2.519(5.92),2.560(3.36),2.569(3.11),2.581(6.08),2.594(3.08),2.611(1.28),2.623(2.17),2.636(0.92),2.669(0.75),2.674(0.58),2.710(0.66),3.229(1.62),3.246(3.50),3.259(3.55),3.276(6.45),3.293(4.66),3.339(6.78),3.351(2.56),3.356(3.48),3.368(3.94),3.386(1.69),3.442(1.84),3.459(3.97),3.466(2.95),3.476(2.39),3.484(5.08),3.501(2.19),3.596(2.28),3.613(5.03),3.621(2.52),3.630(2.78),3.638(3.70),3.653(2.63),3.740(7.44),3.902(4.11),3.921(0.52),4.024(0.61),4.042(0.59),4.099(0.61),4.200(0.53),4.216(0.50),4.738(4.37),4.747(5.06),4.754(5.78),4.763(4.33),5.093(4.67),5.133(16.00),5.161(15.97),5.201(4.61),7.843(9.97),7.855(10.39),8.738(8.03),8.750(7.84).
實例534 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(38.0mg,116μmol)、N,N-二異丙基乙胺(60μl,350μmol)、HBTU(57.1mg,150μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1：1)(15.5mg,139μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到24.7mg(100%純度，55% 理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=386[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.40),0.008(2.66),1.677(1.65),1.935(0.83),2.004(0.72),2.327(0.63),2.366(0.74),2.523(4.40),2.562(1.52),2.578(0.60),2.592(0.76),2.665(0.63),2.669(0.72),2.709(0.83),3.931(0.56),3.963(0.60),4.007(1.07),4.025(16.00),4.231(0.51),4.260(0.69),4.287(0.60),4.316(0.51),4.541(1.41),4.553(2.10),4.566(1.39),5.116(6.39),7.190(1.01),7.196(1.14),7.204(1.34),7.216(1.07),8.156(1.72),8.177(1.59),8.543(2.21),8.547(2.23),8.554(2.21),8.558(2.01).
實例535 (5S)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(35.4mg,103μmol)、三乙基胺(43μl,310μmol)、HATU(59.0mg,155μmol)、吡咯啶(13μl,160μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到16.7mg(41%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.71),-0.008(6.63),0.008(5.76),0.146(0.68),1.681(1.20),1.722(2.27),1.739(2.24),1.756(2.05),1.773(3.94),1.791(6.63),1.808(5.19),1.824(1.51),1.893(1.49),1.909(4.48),1.926(5.64),1.943(3.35),1.961(1.04),2.013(2.69),2.036(1.46),2.056(1.20),2.327(1.49),2.366(0.85),2.567(2.19),2.581(1.86),2.597(1.65),2.608(2.93),2.620(1.75),2.650(1.23),2.669(1.53),2.710(0.80),3.228(1.18),3.245(2.27),3.257(2.27),3.274(3.54),3.292(1.94),3.340(5.12),3.358(2.17),3.370(2.17), 3.388(1.04),3.437(1.01),3.454(2.15),3.461(1.65),3.479(2.81),3.496(1.16),3.593(1.20),3.610(2.57),3.627(1.49),3.635(2.01),3.652(1.01),4.754(2.38),4.763(2.67),4.769(3.12),4.778(2.34),5.012(16.00),8.063(5.22),8.737(5.29),8.912(4.96).
實例536 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,205μmol)、N,N-二異丙基乙胺(110μl,620μmol)、HBTU(101mg,267μmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(35.4mg,246μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到43.3mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48),-0.008(5.78),0.008(3.49),0.146(0.48),1.700(1.48),1.713(1.68),1.725(1.91),1.915(0.89),1.981(1.88),1.992(1.52),2.005(1.58),2.021(1.68),2.049(1.27),2.058(1.32),2.064(1.38),2.073(3.23),2.085(0.96),2.093(0.96),2.100(0.82),2.327(0.71),2.366(1.04),2.381(1.12),2.411(1.37),2.433(1.33),2.519(5.01),2.524(4.66),2.567(3.46),2.576(3.26),2.591(3.81),2.607(3.64),2.619(1.71),2.635(0.71),2.650(1.07),2.665(0.89),2.669(0.87),2.690(2.78),2.710(0.69),3.539(1.68),3.558(2.41),3.571(1.32),3.578(1.27),3.639(0.44),3.673(1.38),3.706(1.63),3.742(1.35),3.774(2.11),3.791(1.29),3.799(1.17),3.809(2.09),3.817(1.76),3.835(0.81),3.844(0.69),3.895(0.77),3.914(1.61),3.933(0.91),3.940(1.10),3.958(0.53),3.973(0.51),4.002(1.02),4.014(0.56),4.029(0.71),4.043(0.89), 4.071(0.54),4.149(0.63),4.181(0.89),4.205(0.92),4.760(1.40),4.775(1.75),4.785(1.27),4.835(1.40),4.845(1.61),4.850(1.81),4.860(1.43),4.908(16.00),4.942(0.46),4.949(0.44),6.519(1.88),7.226(3.00),7.237(3.08),7.248(3.35),7.260(3.20),7.698(1.93),7.706(1.99),7.720(3.54),7.728(3.59),7.742(1.73),7.750(1.76),8.512(5.68),8.520(5.44).
實例537 (5S)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(60.0mg,205μmol)、N,N-二異丙基乙胺(110μl,620μmol)、HBTU(101mg,267μmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(31.9mg,246μmol)。於室溫下攪拌72小時。純化後，得到41.5mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=368[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.07),1.716(2.85),1.730(4.22),1.745(2.96),1.759(1.15),1.961(0.99),1.974(1.04),1.985(1.17),1.997(1.96),2.009(1.75),2.021(0.75),2.034(0.84),2.050(1.58),2.070(1.74),2.085(1.40),2.103(0.84),2.560(1.95),2.618(1.73),2.632(0.58),2.647(0.96),2.661(0.43),4.333(1.13),4.363(1.88),4.385(1.88),4.416(1.14),4.597(2.54),4.612(3.97),4.624(2.50),4.705(0.40),4.734(1.19),4.763(1.35),4.794(0.66),4.816(0.68),4.847(1.36),4.877(1.28),4.918(16.00),7.251(2.70),7.262(2.75),7.272(3.02),7.283(2.90),7.699(1.82),7.706(1.90),7.721(3.45),7.728(3.55),7.742(1.69),7.750(1.72),8.507(4.62),8.514(4.60).
實例538 (5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(467mg,1.53mmol)、N,N-二異丙基乙胺(800μl,4.6mmol)、HBTU(757mg,2.00mmol)、吡咯啶(150μl,1.8mmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到40.0mg(95%純度，7%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.63),-0.008(5.45),0.008(4.76),0.146(0.63),1.706(0.80),1.772(1.20),1.789(2.01),1.806(1.61),1.823(0.52),1.891(0.69),1.908(1.55),1.924(1.89),1.941(1.20),1.960(0.57),1.971(0.80),2.017(0.52),2.327(1.38),2.366(1.20),2.523(5.10),2.570(0.92),2.583(1.15),2.625(0.46),2.665(1.20),2.670(1.55),2.710(1.26),2.847(0.46),2.865(0.92),3.239(0.69),3.251(0.75),3.269(1.38),3.340(2.24),3.358(1.09),3.369(0.86),3.387(0.52),3.449(0.75),3.474(0.97),3.491(0.46),3.589(0.40),3.606(0.86),3.630(0.69),3.826(16.00),4.711(0.75),4.726(1.03),4.736(0.75),4.760(5.79),6.782(1.72),6.803(1.89),7.552(1.15),7.558(1.15),7.573(1.09),7.580(1.15),8.050(1.43),8.056(1.38).
實例539 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(38.5mg,98.1μmol)、N,N-二異丙基乙胺(51μl,290μmol)、HBTU(48.4mg,128μmol)、(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(14.8mg,118μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到30.9mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.85),-0.008(16.00),0.008(13.66),0.146(1.95),1.732(2.93),2.006(3.22),2.327(4.10),2.366(2.34),2.609(4.59),2.670(4.39),2.709(2.24),3.527(2.54),3.554(2.54),3.608(2.54),3.651(2.34),3.748(2.44),3.777(11.02),3.862(1.76),3.960(1.46),4.328(6.54),4.759(1.46),4.810(1.66),4.890(1.76),5.267(1.95),5.408(3.22),5.459(6.15),5.481(6.54),5.522(2.15),5.800(2.24),6.282(3.22),7.741(7.32),7.748(5.56),7.756(4.68),7.847(4.39),7.865(3.02),7.946(4.10),7.966(6.15),7.983(3.90),8.214(8.39),8.235(7.02),8.371(4.10),8.387(3.90).
實例540 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-側氧基-2-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(85.0mg,82%純度，209μmol)、N,N-二異丙基乙胺(110μl,630μmol)、HBTU(103mg,272μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(28.0mg,251μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到53.0mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.75),-0.008(6.77), 0.008(6.05),0.146(0.77),1.706(3.09),1.728(5.31),1.738(4.23),1.954(2.13),1.967(2.27),1.976(1.96),2.041(1.91),2.053(2.07),2.073(4.26),2.328(0.77),2.366(0.88),2.524(2.07),2.558(1.66),2.586(2.85),2.602(3.73),2.620(4.67),2.632(6.49),2.646(3.21),2.661(1.38),2.675(2.40),2.689(0.88),2.710(1.02),3.926(1.22),3.989(1.44),4.013(1.02),4.160(0.72),4.175(0.80),4.191(0.69),4.215(1.46),4.230(1.52),4.245(1.35),4.261(1.55),4.280(1.52),4.299(1.46),4.338(0.88),4.363(1.60),4.393(1.13),4.428(0.83),4.452(1.02),4.510(0.69),4.527(0.88),4.567(3.76),4.580(6.36),4.593(3.65),4.622(0.80),4.639(0.83),4.676(0.80),4.690(0.80),4.717(0.61),5.349(1.05),5.421(16.00),5.476(0.88),5.492(1.13),5.546(1.05).
實例541 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,80%純度，240μmol)、N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)、HBTU(118mg,312μmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(1：1)(41.4mg,288μmol)。於室溫下攪拌72小時。純化後，得到18.0mg(18%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.80),-0.008(6.76),0.008(5.45),0.146(0.80),1.257(1.67),1.726(2.55),1.919(3.78),1.979(4.73),2.015(2.04),2.059(1.75),2.076(1.67),2.327(2.47),2.366(3.05),2.380(1.45),2.409(1.75),2.430(1.82),2.577(4.22),2.591(4.15),2.601(3.93),2.616(4.29),2.631(4.29),2.670(3.56),2.710(2.91),3.529(3.35),3.548(5.38),3.567(2.55),3.669(1.96),3.703(2.11),3.730(1.38),3.765(2.76),3.794(2.62),3.811(2.33), 3.827(2.11),3.888(0.95),3.908(2.25),3.934(1.60),3.954(0.80),3.993(1.38),4.035(1.16),4.064(0.73),4.148(0.87),4.173(1.16),4.205(1.24),4.769(1.82),4.785(2.40),4.795(1.82),4.844(1.89),4.860(2.18),4.869(1.67),5.253(1.82),5.295(15.13),5.305(16.00),5.347(3.56),6.510(0.65).
實例542 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,80%純度，240μmol)、N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)、HBTU(118mg,312μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(32.1mg,288μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到21.0mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62),-0.008(4.52),0.008(4.71),0.146(0.67),1.406(0.72),1.722(5.05),1.962(2.21),2.040(2.07),2.328(1.83),2.366(1.68),2.523(4.85),2.571(2.88),2.588(3.70),2.609(4.56),2.624(5.67),2.636(3.08),2.652(1.25),2.665(3.22),2.710(1.73),3.826(0.82),3.938(1.35),3.987(1.25),4.175(0.77),4.211(1.39),4.228(1.44),4.258(1.44),4.295(1.44),4.334(0.86),4.360(1.35),4.392(1.06),4.430(0.91),4.459(1.01),4.520(0.82),4.555(3.51),4.567(5.67),4.579(3.51),4.642(0.82),5.260(1.01),5.302(16.00),5.311(7.06),5.353(1.44),5.404(0.96),5.493(1.01),5.546(0.96),6.510(1.20).
實例543 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,80%純度，240μmol)、N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)、HBTU(118mg,312μmol)、(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(1：1)(41.4mg,288μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到30.0mg(30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.10),-0.008(9.43),0.008(8.71),0.146(1.14),1.413(1.14),1.684(1.95),1.738(2.57),1.750(2.19),1.919(1.05),1.979(2.00),2.001(1.76),2.045(1.48),2.062(1.86),2.071(1.86),2.080(1.52),2.097(1.43),2.327(1.71),2.366(1.57),2.522(4.71),2.571(2.86),2.584(2.81),2.595(3.67),2.604(2.71),2.618(3.81),2.630(4.95),2.643(2.95),2.670(3.29),2.710(1.86),3.455(0.90),3.489(1.62),3.513(1.67),3.535(1.48),3.545(1.67),3.557(1.10),3.567(1.24),3.614(1.19),3.627(1.43),3.647(1.05),3.670(1.52),3.684(2.14),3.703(1.62),3.717(1.71),3.741(1.52),3.752(1.52),3.772(1.29),3.826(1.00),3.870(1.29),3.927(1.19),3.941(1.48),3.957(0.90),3.977(1.29),3.991(1.38),4.007(0.90),4.021(0.81),4.127(0.81),4.142(1.00),4.155(0.86),4.169(1.62),4.183(1.05),4.196(0.95),4.211(0.90),4.806(4.05),4.816(4.81),4.821(5.48),4.831(4.14),5.253(3.14),5.276(1.67),5.294(16.00), 5.309(10.86),5.340(1.86),5.351(3.05),5.365(1.24),5.376(1.67),5.388(1.71),5.407(1.43),5.473(1.24),5.481(1.24).
實例544 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(100mg,80%純度，240μmol)、N,N-二異丙基乙胺(130μl,720μmol)、HBTU(118mg,312μmol)、(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(36.2mg,288μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到18.9mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(4.07),0.145(4.07),1.740(4.95),1.910(1.45),2.029(2.04),2.110(3.49),2.268(1.75),2.327(8.44),2.366(9.89),2.584(4.95),2.631(5.53),2.669(10.18),2.709(11.35),3.395(2.62),3.501(1.75),3.651(3.20),3.722(2.91),3.745(3.49),3.770(2.91),3.857(4.07),4.715(2.33),4.774(3.20),5.246(2.91),5.288(16.00),5.297(9.02),5.303(10.47),5.346(1.75),5.388(2.91),5.512(1.75).
實例545 (5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(35.0mg,92.9μmol)、N,N-二異丙基乙胺(49μl,280μmol)、HBTU(45.8mg,121μmol)、吡咯啶(9.3μl,110μmol)。於室溫下攪拌72小時。純化後，得到25.0mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.06),0.008(2.74),1.243(2.70),1.259(3.33),1.647(1.15),1.667(1.47),1.681(1.59),1.691(1.31),1.708(1.15),1.734(2.34),1.744(2.18),1.757(2.50),1.775(5.76),1.792(9.37),1.809(7.07),1.826(1.99),1.894(1.91),1.910(5.56),1.927(6.87),1.943(4.17),1.960(1.23),1.979(0.91),1.992(0.87),2.006(1.67),2.019(3.69),2.028(4.01),2.044(2.18),2.056(1.63),2.063(1.67),2.071(1.59),2.328(0.91),2.366(0.67),2.523(4.09),2.564(3.10),2.575(2.78),2.590(2.30),2.605(2.26),2.616(3.93),2.628(2.34),2.646(1.07),2.660(1.67),2.670(1.79),2.690(0.71),2.710(0.79),2.885(3.65),3.033(1.91),3.235(1.23),3.251(2.54),3.264(2.66),3.281(4.96),3.330(3.73),3.348(4.96),3.360(1.99),3.366(2.62),3.378(2.90),3.396(1.67),3.403(2.02),3.442(1.43),3.459(3.06),3.466(2.26),3.476(1.87),3.484(3.89),3.501(1.75),3.593(1.95),3.610(3.77),3.618(2.14),3.627(2.38),3.635(3.06),3.652(1.43),4.760(3.30),4.769(3.73),4.775(4.53),4.784(3.18),4.992(0.60),5.035(16.00),5.078(0.56),8.067(6.83),8.537(6.95),8.541(6.83).
實例546 (5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-氟苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-(4-氟苯甲基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(62.8mg,215μmol)、N,N-二異丙基乙胺(110μl,650μmol)、HBTU(106mg,280μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1：1)(28.8mg,259μmol)。於室溫下攪拌隔夜。純化後，得到15.9mg(21%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.65min；MS(ESIpos)：m/z=349[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.69),-0.008(9.17),0.008(5.47),0.146(0.72),1.175(0.67),1.706(4.47),1.908(2.61),1.947(2.08),1.988(2.36),2.010(1.81),2.022(1.89),2.072(0.81),2.327(0.69),2.366(0.61),2.571(4.19),2.585(5.22),2.598(2.61),2.613(1.08),2.627(1.61),2.640(0.72),2.669(0.81),2.709(0.67),3.894(0.78),3.927(1.42),3.954(1.50),3.987(1.39),4.020(1.14),4.152(0.64),4.166(0.75),4.182(0.61),4.222(1.28),4.236(1.28),4.252(1.53),4.264(1.33),4.288(1.42),4.321(1.28),4.346(0.86),4.392(0.89),4.429(0.67),4.455(0.89),4.496(0.86),4.525(3.69),4.538(5.50),4.551(3.61),4.590(0.50),4.633(0.61),4.648(0.72),4.684(0.64),4.697(0.67),4.798(16.00),5.351(0.89),5.404(0.89),5.494(0.89),5.547(0.86),7.140(4.42),7.161(9.78),7.184(5.97),7.263(5.64),7.277(6.94),7.295(3.83).
實例547 (5S,8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(66.6mg,175μmol)與硫酸鈰(IV)(350mg,1.05mmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(230μl)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(230μl,4.4mmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。懸浮液過濾，及濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到40.4mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.50),1.167(0.78),1.215(0.80),1.236(1.14),1.273(0.68),1.283(0.48),1.352(0.59),1.425(0.57),1.526(0.41),1.743(1.70),1.754(2.02),1.767(2.20),1.780(2.30),1.799(1.41),1.812(1.70),1.822(2.02),1.855(1.40),1.873(0.98),1.906(1.16),1.942(1.08),1.988(0.74),2.026(0.56),2.107(1.89),2.124(1.73),2.132(1.74),2.222(1.05),2.234(1.05),2.270(1.43),2.327(0.99),2.366(1.04),2.391(1.34),2.403(1.29),2.432(0.84),2.669(0.72),3.269(0.74),3.343(0.69),3.361(0.68),3.388(0.77),3.398(0.71),3.451(0.53),3.459(0.60),3.486(0.83),3.495(0.78),3.629(1.85),3.641(2.63),3.657(2.17),3.665(2.21),3.685(1.68),3.738(1.68),3.759(1.83),3.779(1.65), 3.801(1.05),3.834(0.50),3.866(2.24),4.488(0.63),4.501(0.59),4.526(3.47),4.537(3.85),4.554(0.99),4.673(0.62),4.742(1.35),4.754(1.28),4.798(1.71),4.809(1.65),4.896(0.56),4.906(0.72),4.937(2.42),4.956(16.00),4.998(0.56),5.258(1.44),5.388(2.08),5.517(1.20),5.754(6.83),5.778(4.87),5.789(5.77),5.802(1.23),7.201(3.74),7.223(3.98),7.236(1.17),7.256(1.19),7.926(4.56),7.932(4.63),7.947(4.21),7.953(4.26),8.582(4.62),8.588(4.12).
實例548 (5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(162mg,525μmol)至室溫下之THF(11ml)中。隨後，添加HBTU(259mg,683μmol)與N,N-二異丙基乙胺(460μl,2.6mmol)。攪拌5min後，添加反式-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(90.5mg,630μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(259mg,683μmol)與N,N-二異丙基乙胺(460μl,2.6mmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法12)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到2.90mg(1.4%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.68),-0.008(14.62),0.008(11.46),0.146(1.68),1.146(0.59),1.735(2.72),1.936(1.14),2.000(1.28),2.073(1.23),2.327(3.01),2.366(1.63),2.564(3.01),2.579(2.72),2.590(2.67),2.604(3.80),2.617(4.15),2.629(2.47),2.670(3.60),2.710(1.73),3.570(0.84),3.637(3.36),3.674(1.09),3.712(1.63),3.733(1.19),3.757(1.43),3.822(1.63),3.860(1.09),3.940(3.60),4.014(1.58),4.138(1.19),4.171(0.94),4.203(1.19),4.236(0.94),4.771(2.12),4.780(1.58),4.916(16.00),5.309(1.78),5.444(2.22),5.537(0.84),7.760(7.85),8.425(7.90),8.564(7.26),8.570(7.26).
實例549 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(212mg,650μmol)至室溫下之THF(14ml)中。隨後，添加HBTU(320mg,845μmol)與N,N-二異丙基乙胺(570μl,3.2mmol)。攪拌5min後，添加反式-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(112mg,780μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。再次添加HBTU(320mg,845μmol)與N,N-二異丙基乙胺(570μl,3.2mmol)，混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉 水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法12)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到26.5mg(10%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.07),-0.008(16.00),0.008(12.99),0.146(1.88),1.147(0.75),1.719(6.31),1.731(4.52),1.879(1.41),1.902(1.98),1.914(1.79),1.968(1.79),2.035(1.51),2.055(1.88),2.074(2.35),2.093(2.45),2.110(1.88),2.128(1.13),2.327(4.14),2.366(2.07),2.558(9.13),2.571(9.13),2.584(4.80),2.600(2.07),2.613(3.01),2.669(4.99),2.709(2.45),3.527(1.32),3.563(1.60),3.627(6.12),3.665(1.88),3.711(4.24),3.745(2.45),3.782(1.69),3.813(3.01),3.850(2.35),3.936(5.84),4.015(3.67),4.127(1.88),4.160(1.60),4.190(1.98),4.223(1.69),4.726(2.73),4.737(3.48),4.742(3.67),4.752(2.92),4.855(2.73),4.870(3.58),4.880(2.64),4.902(4.42),4.941(10.82),4.990(10.82),5.029(4.24),5.308(2.73),5.427(3.86),5.441(3.58),5.533(1.51),5.565(1.41),8.089(6.59),8.094(7.25),8.114(7.06),8.118(7.44),8.478(8.19),8.482(8.38).
實例550 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-5-羧酸(200mg,649μmol)至室溫下之THF(14ml)中。隨後，添加HBTU(320mg,843μmol)與N,N-二異丙基乙胺(570μl,3.2mmol)。攪拌5min後，添加反式-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(112mg,779μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。懸浮液過濾，濾液與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，及使用乙酸乙酯萃取2次。水相使用1N鹽酸水溶液酸化，使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到71.5mg(28%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.57),-0.008(4.53),0.008(5.49),0.146(0.57),1.648(0.77),1.672(0.75),1.720(2.21),1.730(2.59),1.742(2.35),1.887(0.75),1.912(0.77),1.928(0.99),1.959(0.50),1.995(1.10),2.020(0.70),2.030(0.70),2.037(0.68),2.045(0.79),2.057(0.75),2.065(0.88),2.073(1.22),2.082(0.95),2.099(1.10),2.108(1.02),2.116(0.83),2.124(0.84),2.134(0.72),2.327(0.79),2.366(0.75),2.524(3.00),2.566(2.71),2.576(2.64),2.591(3.79),2.604(4.17),2.616(2.26),2.633(0.83),2.646(1.29),2.660(0.77),2.665(0.74),2.669(0.88),2.710(0.74),3.528(0.65),3.565(0.90),3.633(3.32),3.667(1.08),3.709(1.83),3.730(1.33),3.753(1.42),3.766(0.63),3.789(1.08),3.820(1.85),3.845(0.77),3.857(1.15),3.914(0.65),3.936(3.36),4.013(1.96),4.023(1.35),4.132(1.02),4.166(0.88),4.196(1.06),4.230(0.83),4.739(1.67),4.749(2.03),4.755(2.15),4.765(1.63),4.883(16.00),4.907(1.53),5.257(0.41),5.310(1.56),5.399(0.84),5.425(1.87),5.442(1.99),5.533(0.75),5.567(0.74),7.506(6.29),7.527(7.96),7.690(4.02),7.696(4.04),7.710(3.34),7.716(3.29),8.299(5.30),8.304(5.14).
實例551 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
取(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：71.5mg溶於2ml乙醇與2ml二氯甲烷；注射體積：0.3ml；管柱：Daicel Chiralpak® IF 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇35：65；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出19.2mg異構物1，隨後洗提出20.3mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.66min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IF-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.59min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.77),-0.008(5.90),0.008(6.28),0.146(0.70),1.237(0.41),1.647(0.98),1.732(1.32),1.741(1.34),1.755(1.01),1.958(0.70),1.995(1.68),2.020(1.08),2.029(1.03),2.045(1.15),2.057(1.10),2.065(1.20),2.073(1.08),2.327(1.39),2.366(0.91),2.523(4.61),2.565(2.30),2.576(2.25),2.591(2.95),2.604(3.05),2.616(1.80),2.634(0.72), 2.646(1.01),2.669(1.61),2.710(1.03),3.092(1.49),3.633(4.37),3.672(0.67),3.708(2.37),3.729(1.63),3.765(0.41),3.784(1.13),3.811(0.86),3.844(1.10),3.914(0.84),3.947(1.10),4.132(1.54),4.166(1.34),4.196(1.63),4.229(1.25),4.888(16.00),4.907(2.42),5.310(1.15),5.426(1.82),5.532(1.13),7.507(4.56),7.527(5.83),7.688(3.24),7.695(3.33),7.709(2.69),7.715(2.81),8.299(3.72),8.304(3.79).
實例552 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：71.5mg溶於2ml乙醇與2ml二氯甲烷；注射體積：0.3ml；管柱：Daicel Chiralpak® IF 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇35：65；流速：15ml/min；溫度25℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出19.2mg異構物1，隨後洗提出20.3mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=3.85min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IF-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法4)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.56),-0.008(4.82),0.008(5.43),0.146(0.58),1.236(0.48),1.719(2.19),1.730(2.33),1.742(1.97),1.889(0.92),1.928(1.31),2.098(1.19),2.108(1.05),2.117(1.01),2.124(1.07),2.134(0.86),2.327(1.15),2.366(0.42),2.567(2.57),2.575(2.43),2.590(3.10),2.604(3.42),2.617(1.87),2.633(0.88),2.646(1.15),2.669(1.57),2.710(0.78),3.092(1.25),3.528(0.86),3.565(1.21),3.630(0.98),3.666(1.19),3.701(0.56),3.733(0.54),3.753(1.89),3.789(1.49),3.821(1.93),3.857(1.29),3.935(4.26),3.979(0.44),4.014(2.75),4.739(2.19),4.749(2.77),4.754(2.93),4.764(2.23),4.883(16.00),5.309(1.19),5.443(1.95),5.568(1.07),7.506(4.64),7.527(5.95),7.690(3.22),7.696(3.46),7.711(2.75),7.717(2.87),8.298(4.10),8.304(4.34).
實例553 (5S)-5-{[反式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物1)
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(389mg,88%純度，1.00mmol)至室溫下之THF(21ml)中。隨後，添加HBTU(493mg,1.30mmol)與N,N-二異丙基乙胺(870μl,5.0mmol)。攪拌5min後，添加反式-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(172mg,1.20mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。懸浮液過濾，濾液與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，及使用乙酸乙酯萃取2次。水相使用1N鹽酸水溶液酸化，使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫 酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到128.5mg(84%純度，25%理論值)非對映異構物混合物(2種異構物)。
該非對映異構物混合物(2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：128.5mg溶於2ml乙醇與2ml正庚烷；注射體積：0.4ml；管柱：Daicel Chiralpak® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出43mg異構物1，隨後洗提出45.5mg異構物2。
異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.74min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IC-3 3μm，50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.66),-0.008(13.19),0.008(12.41),0.146(1.56),1.196(0.61),1.213(1.39),1.231(0.78),1.651(1.02),1.751(1.36),2.008(1.69),2.031(1.39),2.055(1.15),2.075(1.15),2.327(1.36),2.366(0.68),2.560(2.37),2.575(2.10),2.586(1.97),2.600(2.88),2.613(2.98),2.626(1.73),2.669(1.97),2.710(0.68),3.638(4.24),3.677(0.75),3.713(2.37),3.735(1.56),3.773(0.44),3.815(0.92),3.849(1.05),3.919(0.81),3.952(1.12),4.139(1.59),4.172(1.39),4.202(1.76),4.235(1.25),4.901(2.14),4.916(2.95),4.926(2.10),4.972(0.58),5.013(9.08),5.058(0.58),5.312(1.15),5.427(1.93),5.533(1.19),7.911(14.88),7.915(16.00),8.644(5.59).
實例554 (5S)-5-{[反式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5S)-5-{[反式-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：128.5mg溶於2ml乙醇與2ml正庚烷；注射體積：0.4ml；管柱：Daicel Chiralpak® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：15ml/min；溫度40℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出43mg異構物1，隨後洗提出45.5mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.51min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IC-3 3μm，50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法8)：Rt=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.97),-0.008(16.00),0.146(1.86),1.726(1.43),1.740(1.55),1.939(0.89),2.108(0.81),2.328(1.66),2.366(1.28),2.576(1.70),2.584(1.55),2.600(2.09),2.613(2.28),2.626(1.20),2.670(2.01),2.710(1.28),3.534(0.58),3.570(0.85),3.635(0.58),3.671(0.81),3.759(1.20),3.796(0.89),3.827(1.24),3.864(0.85),3.940(2.90),4.019(1.97),4.755(1.43),4.770(1.97),4.780(1.51),5.010(9.89),5.310(0.85),5.446(1.35), 5.574(0.73),7.912(8.81),7.915(10.01),8.645(3.29).
實例555 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-8,8-二氟-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
於氬氣下：先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮(20.7mg,71%純度，37.2μmol)至室溫下之二氯甲烷(3.8ml)中。隨後，添加二乙基胺基硫三氟化物(15μl,110μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。反應混合物與水及飽和碳酸氫鈉水溶液混合。水相使用二氯甲烷萃取4次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到7.00mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.99),-0.008(15.19),0.008(16.00),0.146(1.74),1.072(1.31),1.126(1.25),1.146(1.31),1.178(1.56),1.190(1.43),1.364(0.93),2.151(1.06),2.327(5.23),2.366(3.24),2.669(4.86),2.710(2.24),3.526(0.75),3.645(1.43),3.673(1.31),3.700(1.12),3.777(1.18),3.889(1.25),4.896(0.81),4.960(1.12),5.064(5.60),5.078(3.55),5.276(0.75),5.406(1.00),7.282(2.93),7.303(3.18),7.951(2.18),7.957(2.37),7.972(2.24),7.979(2.30),8.440(0.68),8.590(2.49).
實例556 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-8,8-二氟-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
於氬氣下：先添加(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮(25.8mg,79%純度，49.4μmol)至室溫下之二氯甲烷(5.1ml)中。隨後，添加二乙基胺基硫三氟化物(20μl,150μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。再次添加二乙基胺基硫三氟化物(8μl,59μmol)，混合物於40℃下攪拌2小時。反應混合物與水及飽和碳酸氫鈉水溶液混合。水相使用二氯甲烷萃取4次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到9.10mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.72),-0.008(14.25),0.008(16.00),0.146(1.68),1.148(0.62),2.144(1.21),2.249(1.13),2.327(4.24),2.366(2.01),2.670(3.11),2.710(1.46),3.416(0.95),3.477(0.69),3.520(0.77),3.611(0.62),3.637(1.86),3.668(1.72),3.698(1.28),3.745(0.99),3.767(1.53),3.790(1.21),3.813(0.88),3.881(1.79),4.893(1.13),4.952(1.46),5.084(1.02),5.123(4.05),5.144(2.63),5.183(0.73),5.273(0.99),5.403(1.21),5.528(0.66),8.136(2.30),8.155(2.23),8.160(2.37),8.501(3.14).
實例557 (5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
於氬氣下，先添加(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮(47.3mg,115μmol)至室溫下之二氯甲烷(12ml,180mmol)中。隨後，添加二乙基胺基硫三氟化物(46μl,340μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。反應混合物與水及飽和碳酸氫鈉水溶液混合。水相使用二氯甲烷萃取4次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到40mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.94),-0.008(7.23),0.008(7.13),0.146(0.88),2.281(2.47),2.323(2.09),2.327(2.43),2.366(1.18),2.416(1.59),2.442(1.91),2.463(1.83),2.523(3.29),2.564(1.51),2.580(1.04),2.597(0.78),2.617(0.48),2.665(1.00),2.670(1.26),2.710(0.58),3.556(1.97),3.575(3.31),3.595(1.83),3.696(1.10),3.729(1.30),3.760(0.88),3.791(1.35),3.824(1.73),3.843(1.32),3.862(0.80),3.881(0.72),3.900(1.41),3.919(0.78),3.927(0.84),4.042(0.78),4.070(0.52),4.085(0.72),4.112(0.42),4.146(0.50),4.181(0.66),4.204(0.70),4.936(1.59),5.008(1.59),5.045(16.00),7.539(4.94), 7.560(6.24),7.724(3.37),7.730(3.41),7.744(2.75),7.750(2.87),8.334(4.38),8.340(4.38).
實例558 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
取(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(176mg,408μmol)與硫酸鈰(IV)(542mg,1.63mmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(1.7ml)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(1.7ml,32mmol)，反應混合物於70℃下攪拌72小時。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。懸浮液過濾，及濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，殘質經對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：34.8mg溶於3ml乙醇；注射體積：0.3ml；管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇25：75；流速：15ml/min；溫度50℃；UV檢測：220nm]。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到11.0mg(6%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.91),-0.008(15.66),0.008(16.00),0.146(1.78),0.996(3.35),1.006(3.56),1.131(1.98),1.150(3.83), 1.168(2.05),1.223(2.53),1.240(2.74),1.347(2.87),1.475(2.74),2.287(7.04),2.327(2.46),2.366(1.85),2.670(2.94),2.709(1.85),2.906(1.37),3.777(0.62),3.896(0.62),3.950(0.55),5.087(4.85),5.108(0.82),6.250(0.62),6.316(1.23),7.923(4.72),8.661(2.05).
實例559 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(22.0mg,79%純度，26.9μmol)至室溫下之THF(2.0ml)中。隨後，添加HBTU(31.6mg,83.3μmol)與N,N-二異丙基乙胺(56μl,320μmol)。攪拌5min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(9.66mg,76.9μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與乙酸乙酯混合。有機相使用飽和碳酸氫鈉溶液、水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法14)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到0.4mg(3.6%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.02),-0.008(16.00),0.008(15.11),0.146(1.96),1.148(0.70),1.405(2.85),2.327(4.62),2.366(1.96),2.393(5.82),2.670(4.17),2.710(1.71),3.876(0.57),9.068(1.90).
實例560 (5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(150mg,459μmol)至THF(37μl)中，接著添加HBTU(226mg,597μmol)與N,N-二異丙基乙胺(240μl,1.4mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(63.4mg,505μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到42.7mg(23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48),-0.008(3.94),0.008(3.64),0.146(0.42),1.243(0.46),1.258(0.46),1.726(1.88),1.894(0.48),2.016(0.71),2.073(16.00),2.094(1.03),2.264(0.57),2.327(1.25),2.366(0.69),2.578(1.45),2.621(0.53),2.669(1.25),2.710(0.67),3.359(0.42),3.405(0.48),3.501(0.46),3.628(1.23),3.651(1.19),3.680(0.77),3.724(0.91),3.746(1.03),3.769(0.83),3.790(0.67),3.857(1.37),4.680(0.65),4.695(0.79),4.705(0.65),4.736(0.79),4.745(0.89),4.751(1.01),4.761(0.77),4.940(1.21),4.980(3.19),5.016(1.88),5.026(2.16),5.056(0.63),5.065(0.87),5.257(0.65),5.388(0.85),5.509(0.51),8.101(1.66),8.107(1.82),8.122(1.78),8.129(1.84),8.546(3.25), 8.553(3.19).
實例561 (5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(消旋物)
先添加(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(消旋物)(130mg,421μmol)至THF(34μl)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(208mg,547μmol)與N,N-二異丙基乙胺(220μl,1.3mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(58.2mg,463μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到73.6mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.02),-0.008(13.52),0.008(9.53),0.146(1.12),1.110(0.63),1.147(0.44),1.727(2.58),1.908(0.63),1.993(3.02),2.102(2.14),2.137(1.70),2.255(1.26),2.366(1.70),2.518(12.01),2.523(9.78),2.558(3.50),2.601(3.84),2.613(2.33),2.644(1.41),2.710(1.80),2.881(14.25),3.391(1.07),3.519(1.70),3.543(1.60),3.568(1.46),3.595(2.67),3.632(1.95),3.654(1.75),3.675(1.51),3.696(0.78),3.717(0.92),3.741(1.75), 3.772(1.26),3.781(1.22),3.851(1.60),3.939(1.22),4.002(0.63),4.035(0.39),4.678(0.83),4.687(0.97),4.751(1.26),4.822(1.41),4.860(1.80),4.881(16.00),5.259(1.12),5.349(0.83),5.390(1.22),5.479(0.83),5.510(0.63),7.505(6.42),7.525(7.88),7.683(3.02),7.690(5.45),7.696(3.21),7.704(2.48),7.710(4.38),7.717(2.33),8.297(5.25).
實例562 (5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物，2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(423mg,50%純度，476μmol)至THF(4.5ml)中，接著添加HBTU(234mg,618μmol)與N,N-二異丙基乙胺(250μl,1.4mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(71.7mg,571μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到54.6mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.14),-0.008(16.00), 0.008(8.79),0.146(1.14),1.148(0.44),2.166(1.01),2.230(1.31),2.278(1.11),2.327(2.72),2.366(1.34),2.523(8.12),2.669(3.05),2.696(1.07),2.710(1.84),2.729(0.64),2.963(1.61),2.995(1.27),3.572(0.57),3.637(0.84),3.670(0.77),3.853(0.50),3.998(0.57),4.946(0.44),4.982(0.54),5.023(0.50),5.105(0.70),5.147(2.62),5.167(1.88),5.177(1.88),5.218(0.64),5.268(0.54),5.399(0.64),8.501(2.48),8.893(2.55).
實例563 (5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：55mg溶於8ml乙腈；注射體積：0.9ml；管柱：Daicel Chiralpak® AD,250 x 20mm；洗提液：CO2/異丙醇85：15；流速：80ml/min；溫度40℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出17mg異構物1，隨後洗提出18mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.4min，d.e.=98%[管柱：Daicel Chiralpak® AD 50 x 4.6mm；洗提液：CO2/異丙醇85：15；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.86),-0.008(6.12),0.008(5.73),0.068(0.53),0.146(0.79),1.029(0.66),1.045(0.66),1.146(0.66),1.999(1.05),2.104(2.17),2.137(3.42),2.164(6.45),2.200(4.61),2.215(4.48),2.231(5.40),2.245(4.61),2.280(6.98),2.322(4.48),2.327(4.81),2.366(1.51),2.523(10.01),2.652(2.77),2.669(5.86),2.685(4.41),2.697(5.73),2.710(5.14),2.728(3.75),2.743(2.44),2.967(9.81),2.999(8.36),3.342(2.77),3.353(2.90),3.371(2.90),3.380(2.17),3.399(2.83),3.433(2.37),3.441(2.30),3.503(1.71),3.530(2.37),3.539(2.24),3.576(5.40),3.631(8.95),3.643(3.75),3.670(4.81),3.694(5.40),3.724(3.29),3.786(1.19),3.831(2.70),3.852(4.61),3.874(2.90),3.905(1.98),3.927(2.24),3.960(1.58),3.985(2.50),4.016(1.32),4.933(3.62),4.947(3.88),4.983(5.53),4.997(5.40),5.101(4.48),5.142(14.42),5.167(9.81),5.178(11.98),5.208(2.44),5.218(4.21),5.267(3.49),5.401(4.67),5.525(2.37),7.799(0.99),7.821(1.51),7.946(1.45),7.967(1.25),8.500(15.01),8.504(16.00),8.894(15.54).
實例564 (5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(423mg,951μmol)至THF(9.0ml)中，接著添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(469mg,1.24mmol)與N,N-二異丙基乙胺(500μl,2.9mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(164mg,1.14mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)，單離出非對映異構物1。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到48.0mg(9%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.81),-0.008(6.61),0.008(7.06),0.146(0.71),2.073(16.00),2.158(0.58),2.194(0.81),2.240(0.58),2.272(1.10),2.323(1.45),2.327(1.74),2.366(0.84),2.424(0.87),2.440(0.87),2.523(4.03),2.669(2.06),2.702(1.32),2.710(1.58),2.734(0.81),2.959(2.10),2.996(1.35),3.540(0.68),3.560(1.32),3.581(1.16),3.601(0.65),3.711(0.61),3.746(0.97),3.781(1.03),3.808(0.61),3.905(0.68),3.921(1.39),3,939(1.48),3.957(0.61),4.137(0.55),4.179(0.90),4.205(0.87),4.238(0.52),4.966(1.06),4.980(1.03),5.050(1.06),5.067(1.00),5.107(1.16),5.148(4.26),5.174(4.48),5.214(1.23),8.505(3.45),8.890(3.42).
實例565 (5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：48mg溶於2.5ml乙醇/乙腈(1：1)；注射體積：0.15ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(10：80)+0.2%二乙基胺；流速：30ml/min；溫度28℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出9.9mg對映異構物1，隨後洗提出9.1mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=6.38min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® OX-H-3 250 x 4.6mm；洗提液：庚烷/乙醇(1：1)+0.2%二乙基胺；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.14),-0.008(15.25),0.008(16.00),0.146(1.94),0.854(0.45),1.075(0.89),1.141(1.44),1.235(1.49),2.160(1.34),2.194(2.09),2.225(1.19),2.240(0.99),2.274(2.63),2.323(3.43), 2.327(4.17),2.366(2.09),2.395(1.44),2.425(1.89),2.669(5.17),2.692(2.34),2.702(3.38),2.710(4.22),2.735(1.94),2.961(5.22),2.994(3.33),3.509(0.84),3.541(1.54),3.561(3.18),3.582(2.78),3.602(1.44),3.712(1.39),3.746(2.34),3.781(2.53),3.808(1.49),3.905(1.64),3.922(3.28),3.939(3.58),3.957(1.49),4.138(1.39),4.180(2.14),4.206(2.04),4.236(1.14),4.965(2.43),4.979(2.43),5.051(2.53),5.065(2.48),5.107(2.78),5.148(10.68),5.174(11.33),5.214(2.93),8.502(7.90),8.890(7.90).
實例566 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(393mg,76%純度，793μmol)至THF(3.8ml)中，接著添加HBTU(391mg,1.03mmol)與N,N-二異丙基乙胺(410μl,2.4mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(137mg,951μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到171mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.125(0.60),2.141(0.72),2.161(1.46),2.172(1.67),2.192(1.64),2.206(2.29),2.220(1.51),2.235(1.39),2.251(1.32),2.273(2.84),2.290(3.01),2.327(2.24),2.377(0.97),2.396(1.79),2.426(2.36),2.443(2.27),2.461(1.61),2.565(2.70),2.583(2.16),2.603(1.46),2.686(1.65),2.714(2.61),2.723(3.94),2.732(2.44),2.754(2.45),2.936(2.06),2.972(5.32),3.013(2.95),3.518(0.44),3.538(0.84),3.549(1.85),3.567(4.66),3.586(3.76),3.602(1.90),3.681(0.54),3.714(1.84),3.753(3.10),3.785(3.25),3.816(1.94),3.850(0.49),3.879(0.44),3.905(1.92),3.922(3.99),3.939(4.34),3.957(1.84),3.982(0.44),4.112(0.52),4.141(1.65),4.169(1.47),4.181(2.52),4.211(2.65),4.239(1.52),4.896(2.75),4.937(14.75),4.953(16.00),4.979(3.36),4.993(3.14),5.046(3.20),5.060(3.14),7.221(8.97),7.242(9.62),7.919(6.01),7.926(6.46),7.941(5.80),7.947(6.12),8.574(8.32),8.579(8.50).
實例567 (5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：170mg溶於5ml乙醇/正庚 烷(3：2)；注射體積：0.5ml；管柱：Daicel Chiralpak® ID,250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇60：40；流速：15ml/min；溫度45℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出77mg異構物1，隨後洗提出75mg異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=3.17min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralpak® IC-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇70：30；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.00),-0.008(7.03),0.008(7.68),0.146(0.79),1.149(0.72),1.233(0.50),2.161(1.43),2.176(1.43),2.205(2.01),2.235(1.22),2.250(1.22),2.291(2.58),2.327(4.66),2.366(2.37),2.395(1.65),2.425(2.15),2.441(2.01),2.523(9.54),2.564(3.73),2.582(2.51),2.669(4.23),2.711(3.66),2.723(3.80),2.732(2.51),2.753(2.37),2.972(4.66),3.013(2.73),3.548(1.79),3.567(4.30),3.586(3.37),3.601(1.79),3.680(0.57),3.714(1.72),3.753(2.80),3.784(2.80),3.816(1.72),3.848(0.57),3.904(1.94),3.922(3.52),3.937(3.80),3.956(1.72),4.141(1.51),4.179(2.22),4.209(2.37),4.236(1.36),4.895(2.73),4.936(14.28),4.952(16.00),4.978(2.94),4.993(3.16),5.045(2.87),5.059(2.94),7.220(8.47),7.241(9.26),7.920(6.67),7.926(6.82),7.941(6.39),7.947(6.67),8.574(5.96),8.579(6.10).
實例568 (5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(500mg,1.53mmol)至THF(10ml)中，接著添加HBTU(755mg,1.99mmol)與N,N-二異丙基乙胺(800μl,4.6mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(211mg,1.68mmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到224mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47),-0.008(4.50),0.008(3.40),0.146(0.48),1.177(0.66),1.707(8.23),1.716(9.32),1.848(1.55),1.872(1.42),1.884(2.38),1.894(2.16),1.962(2.26),1.996(3.78),2.033(2.11),2.051(3.61),2.069(5.37),2.085(4.80),2.104(4.92),2.120(2.73),2.133(2.92),2.215(1.98),2.236(2.33),2.265(2.73),2.327(1.24),2.366(0.60),2.465(1.95),2.524(5.83),2.567(6.06),2.572(6.32),2.614(2.23),2.670(1.05),2.710(0.41),2.750(0.55),3.268(1.76),3.342(2.24),3.357(1.80),3.366(1.83),3.393(2.05),3.401(2.04),3.455(1.48),3.463(1.61),3.490(2.14),3.499(2.00),3.609(1.40),3.627(6.06),3.652(6.49),3.661(5.02),3.678(3.80),3.688(2.92),3.720(3.38),3.740(4.82),3.768(3.62),3.776(3.09),3.786(3.42),3.819(0.66),3.855(6.40),4.666(3.14),4.675(3.97),4.681(4.07),4.691(3.11),4.722(4.04),4.732(4.63), 4.738(5.18),4.747(3.80),4.896(5.44),4.934(13.27),4.978(6.77),4.983(8.22),4.986(9.25),4.991(8.06),5.017(2.71),5.025(4.04),5.030(3.54),5.256(3.12),5.388(4.35),5.510(2.31),5.942(0.72),8.088(9.86),8.093(9.96),8.112(9.86),8.117(10.03),8.135(5.61),8.478(16.00),8.483(15.45).
實例569 (5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(123mg,96%純度，312μmol)至THF(10ml)中，接著添加HBTU(154mg,406μmol)與N,N-二異丙基乙胺(160μl,940μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(47.0mg,375μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到92.9mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66),-0.008(5.04),0.008(4.55),0.146(0.66),1.312(0.45),2.000(0.83),2.073(1.32),2.118(3.31), 2.149(5.50),2.168(3.97),2.185(5.50),2.199(5.37),2.216(5.04),2.262(4.38),2.294(2.81),2.328(2.19),2.366(0.95),2.634(1.90),2.643(1.78),2.666(5.13),2.677(6.82),2.688(2.98),2.709(4.38),2.945(8.19),2.977(5.75),3.332(2.69),3.344(3.22),3.362(3.02),3.373(2.11),3.390(2.36),3.426(1.24),3.434(1.28),3.475(0.79),3.501(1.45),3.511(1.36),3.523(1.32),3.568(2.94),3.597(2.89),3.616(2.85),3.632(4.05),3.641(3.10),3.668(3.93),3.693(3.14),3.724(1.45),3.766(0.95),3.789(1.49),3.820(2.11),3.844(2.94),3.864(1.49),3.885(1.41),3.917(1.57),3.951(0.83),3.976(2.32),3.997(2.36),4.020(1.86),4.050(1.32),4.080(1.03),4.905(1.98),4.919(5.75),4.962(11.66),4.994(2.65),5.010(9.22),5.052(5.37),5.266(2.48),5.274(2.32),5.356(1.57),5.400(3.18),5.489(1.45),5.526(1.20),7.937(4.26),7.943(4.63),7.962(6.78),7.966(7.24),7.985(4.51),7.990(4.80),8.467(15.71),8.472(16.00).
實例570 (5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；4種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：82.6mg溶於4ml乙醇/乙腈(3：1)；注射體積：0.30ml；管柱：Daicel Chiralcel® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(1：1)；流速：15ml/min；溫度30℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出34.4mg異構物1，隨後洗提出36.6mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.237min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇(1：1)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.82),-0.008(12.17),0.008(12.50),0.146(1.68),2.148(5.04),2.186(3.97),2.215(3.56),2.262(5.38),2.296(3.63),2.327(3.03),2.366(2.69),2.665(5.65),2.678(5.51),2.692(2.89),2.710(5.38),2.946(8.07),2.981(6.45),3.390(2.62),3.434(1.95),3.523(1.82),3.646(3.03),3.668(4.64),3.692(4.91),3.722(2.29),3.820(3.23),3.845(3.83),3.867(2.08),3.919(2.62),3.976(1.88),4.917(7.13),4.956(11.83),5.012(6.45),5.052(3.03),5.265(2.62),5.396(4.17),5.530(1.95),7.937(4.10),7.943(4.64),7.967(6.79),7.985(4.37),7.991(4.37),8.467(16.00),8.472(15.93).
實例571 (5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物1；2種異構物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,253μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(125mg,329μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,760μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(38.2mg,304μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到85.0mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.48),-0.008(4.20),0.146(0.46),1.197(4.10),1.213(4.14),1.229(0.78),1.245(3.16),1.260(4.36),1.277(2.13),1.999(0.66),2.073(6.51),2.127(2.51),2.158(4.28),2.195(4.66),2.210(4.58),2.224(5.13),2.270(4.30),2.327(1.21),2.366(0.82),2.643(1.61),2.676(3.50),2.688(5.07),2.699(2.37),2.710(1.65),2.720(2.79),2.730(1.89),2.951(6.59),2.982(5.39),3.345(2.13),3.362(1.95),3.393(1.51),3.437(0.94),3.474(0.54),3.500(1.3.9),3.527(1.00),3.570(2.35),3.596(2.47),3.633(3.26),3.669(2.89),3.688(2.01),3.723(1.47),3.767(0.68),3.790(1.05),3.822(1.47),3.848(1.99),3.873(1.27),3.887(1.01),3.921(1.05),3.955(0.68),3.980(1.85),3.999(2.01),4.025(1.53),4.053(1.05),4.085(0.76),4.922(1.57),4.935(1.67), 4.970(4.56),4.975(4.56),5.015(10.99),5.050(7.88),5.060(9.85),5.089(2.65),5.100(3.48),5.266(2.03),5.356(1.19),5.399(2.57),5.489(1.15),5.524(1.05),8.112(7.30),8.118(7.84),8.133(7.48),8.140(7.86),8.543(16.00),8.549(15.62).
實例572 (5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物1；2種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：83.0mg溶於5ml異丙醇/乙腈(1：1)；注射體積：0.30ml；管柱：Daicel Chiralcel® IB 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/異丙醇(25：75)；流速：15ml/min；溫度35℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出32.5mg異構物1，隨後洗提出32.6mg異構物2。
異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=4.109min，d.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/異丙醇(1：1)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.21),-0.008(9.38), 0.008(8.11),0.146(1.05),0.852(0.55),1.173(1.38),1.235(2.76),1.973(0.77),1.999(0.88),2.122(2.70),2.159(5.85),2.195(4.36),2.210(4.08),2.225(4.86),2.240(4.14),2.273(6.68),2.297(2.92),2.322(2.37),2.327(3.20),2.366(2.10),2.523(7.12),2.643(2.37),2.660(2.98),2.665(2.92),2.669(3.70),2.675(5.02),2.688(5.02),2.702(3.31),2.709(3.09),2.720(3.53),2.734(2.26),2.943(4.91),2.954(8.61),2.987(7.50),3.338(1.82),3.348(2.43),3.366(2.32),3.376(1.71),3.394(2.59),3.429(1.99),3.438(1.99),3.491(1.38),3.500(1.43),3.527(2.04),3.535(1.93),3.630(2.70),3.642(3.14),3.671(3.86),3.678(3.42),3.695(3.97),3.723(3.20),3.786(1.10),3.821(2.92),3.848(4.14),3.873(2.54),3.907(1.71),3.922(2.15),3.956(1.27),3.981(2.15),4.013(1.16),4.922(3.42),4.934(3.70),4.970(9.71),4.983(4.91),5.010(11.75),5.015(9.82),5.051(8.28),5.060(10.32),5.090(2.76),5.100(4.41),5.266(2.98),5.394(4.25),5.525(2.15),8.113(8.17),8.119(8.77),8.134(8.33),8.140(8.99),8.543(16.00),8.549(15.78).
實例573 (5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(90.0mg,96%純度，228μmol)至THF(2.0ml)中，接著添加 HBTU(113mg,297μmol)與N,N-二異丙基乙胺(120μl,690μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(39.4mg,274μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到68.7mg(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.74),1.404(2.01),2.098(1.04),2.114(1.19),2.133(2.22),2.144(2.67),2.163(2.48),2.179(3.71),2.194(2.19),2.209(2.15),2.225(2.01),2.257(4.64),2.283(2.63),2.328(0.83),2.375(1.44),2.394(2.76),2.412(2.48),2.424(3.58),2.441(3.18),2.460(2.18),2.469(1.85),2.524(2.66),2.562(4.10),2.582(3.23),2.602(2.30),2.620(1.20),2.639(1.82),2.648(2.48),2.673(4.46),2.683(6.28),2.692(4.09),2.716(3.58),2.724(3.18),2.940(9.27),2.981(5.71),3.512(0.75),3.531(1.47),3.542(3.00),3.560(7.48),3.580(5.90),3.596(2.96),3.609(1.20),3.626(0.72),3.673(0.89),3.707(2.73),3.746(4.58),3.776(4.66),3.808(2.96),3.844(1.14),3.873(0.81),3.892(1.79),3.899(2.90),3.917(7.20),3.936(7.09),3.956(2.73),3.962(1.95),3.982(0.81),4.105(0.92),4.134(2.60),4.146(0.99),4.163(2.09),4.176(4.09),4.204(3.97),4.237(2.24),4.266(0.65),4.925(5.80),4.936(5.21),4.961(13.01),5.015(15.41),5.034(4.96),5.050(5.57),7.938(4.48),7.943(4.78),7.962(6.94),7.966(7.24),7.985(4.63),7.991(4.78),8.465(16.00),8.471(15.52).
實例574 (5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物1)
取(5RS,7RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：59.9mg溶於4ml乙醇/乙腈(1：1)；注射體積：0.20ml；管柱：Daicel Chiralcel® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(1：1)；流速：15ml/min；溫度30℃；UV檢測：210nm]。分離後，先洗提出27.8mg對映異構物1，隨後洗提出27.2mg對映異構物2。
對映異構物1：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.483min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇(1：1)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(6.37),2.179(2.78),2.257(3.92),2.327(2.12),2.366(2.22),2.673(4.20),2.682(4.63),2.710(3.16),2.941(6.80),2.978(4.11),3.541(2.22),3.560(5.90),3.580(4.44),3.707(2.22),3.747(3.40),3.776(3.59),3.809(1.98),3.899(2.31),3.917(5.47),3.936(5.24),3.956(2.03),4.133(1.89),4.177(2.97),4.204(2.97),4.235(1.79),4.924(4.34),4.961(9.82),5.014(11.66),5.034(3.87),5.052(4.20),7.938(3.82),7.944(4.29),7.967(6.18),7.985(3.73),7.991(4.20),8.465(16.00),8.471(15.24).
實例575 (5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)
先添加(5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(100mg,253μmol)至THF(3.0ml)中，接著添加HBTU(125mg,329μmol)與N,N-二異丙基乙胺(130μl,760μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(43.6mg,304μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到98.5mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.073(6.45),2.189(2.26),2.257(2.86),2.328(1.53),2.425(2.10),2.693(3.86),2.736(2.40),2.950(5.52),2.983(3.83),3.541(1.70),3.560(4.29),3.581(3.93),3.598(1.83),3.710(1.43),3.745(2.73),3.779(3.03),3.807(1.76),3.920(4.22),3.939(4.29),3.958(1.66),4.134(1.40),4.178(2.49),4.206(2.23),4.238(1.56),4.953(2.89),4.977(4.86),5.017(12.87),5.038(3.29),5.056(13.87),5.097(4.56),8.113(6.82),8.119(7.38),8.134(6.69), 8.140(7.32),8.540(16.00),8.546(15.67).
實例576 (5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(對映異構物2)
取(5RS,7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物1；消旋物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：93.0mg溶於4ml乙醇/乙腈(1：1)；注射體積：0.20ml；管柱：Daicel Chiralcel® IC 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(1：1)；流速：15ml/min；溫度30℃；UV檢測：220nm]。分離後，先洗提出40.9mg對映異構物1，隨後洗提出38.3mg對映異構物2。
對映異構物2：
分析性對掌性HPLC：Rt=1.874min，e.e.=100%[管柱：Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6mm；洗提液：正庚烷/乙醇(1：1)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.11),-0.008(16.00),0.008(13.37),0.146(1.89),2.266(3.05),2.327(7.16),2.366(4.95),2.669(6.11), 2.694(2.63),2.710(3.79),2.950(4.84),2.983(3.37),3.559(3.58),3.578(3.05),3.745(2.42),3.775(2.53),3.919(3.47),3.937(3.58),4.178(2.42),4.204(2.32),4.976(4.32),5.016(10.53),5.056(12.21),5.096(3.79),8.113(5.89),8.119(6.11),8.134(5.47),8.140(5.89),8.540(13.47),8.546(12.42).
實例577 (5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(46.5mg,136μmol)至THF(1.1ml)中，接著添加HBTU(67.0mg,177μmol)與N,N-二異丙基乙胺(95μl,680μmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(20.5mg,163μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到29.5mg(53%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.695(1.26),1.734(2.23),1.888(0.52),1.924(0.76),1.999(0.84),2.034(1.38),2.047(1.33),2.068(1.37),2.088(1.85),2.104(2.27),2.138(1.59),2.221(0.85),2.242(0.78),2.256(0.80),2.270(1.14),2.327(0.56),2.569(1.57),2.577(1.70),2.591(1.48),2.617(2.57),2.660(1.13), 2.670(0.97),3.361(1.30),3.371(1.17),3.398(1.01),3.406(0.99),3.460(0.64),3.468(0.71),3.495(0.89),3.504(0.86),3.613(0.59),3.630(2.11),3.637(2.26),3.654(2.41),3.666(1.56),3.681(1.50),3.698(1.11),3.725(1.28),3.746(1.94),3.770(1.64),3.784(1.49),3.855(2.48),4.703(1.17),4.712(1.42),4.719(1.49),4.728(1.18),4.762(1.50),4.770(1.68),4.777(1.93),4.786(1.45),5.017(16.00),5.260(1.25),5.384(1.52),5.391(1.57),5.512(0.89),8.059(5.28),8.742(5.83),8.917(5.45).
實例578 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(130mg,380μmol)至THF(3.1ml)中，接著添加HBTU(187mg,494μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.1mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(60.0mg,418μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到28.1mg(17%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.89),-0.008(14.86),0.008(16.00),0.146(1.81),1.739(0.46),2.025(0.59),2.073(1.52),2.327(1.60), 2.332(1.26),2.366(1.09),2.523(5.09),2.575(1.14),2.614(1.22),2.670(2.02),2.674(1.52),2.710(1.26),3.684(0.55),3.729(0.46),4.825(1.09),5.020(5.09),8.061(1.56),8.740(1.73),8.915(1.52).
實例579 (5S)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-3-側氧基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(130mg,380μmol)至THF(3.1ml)中，接著添加HBTU(187mg,494μmol)與N,N-二異丙基乙胺(200μl,1.1mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(60.0mg,418μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到32.6mg(20%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.49),-0.008(11.08),0.008(11.23),0.146(1.49),1.656(1.12),1.735(1.37),2.009(1.73),2.072(2.13),2.088(0.97),2.327(2.00),2.366(1.46),2.425(1.28),2.571(3.49),2.582(2.49),2.596(2.37),2.615(2.76),2.670(2.31),2.710(1.09),3.534(1.70),3.553(2.55),3.568(1.28),3.670(1.31),3.703(1.49),3.738(1.24),3.769(1.85),3.783(1.12), 3.801(1.85),3.827(0.79),3.895(0.64),3.913(1.46),3.939(1.00),3.958(0.76),3.990(0.91),4.032(0.82),4.058(0.52),4.150(0.49),4.184(0.82),4.208(0.88),4.776(1.15),4.792(1.70),4.801(1.15),4.848(1.24),4.863(1.64),4.872(1.18),5.019(16.00),8.060(5.25),8.741(5.22),8.918(4.80).
實例580 (5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(150mg,459μmol)至THF(3.4ml)中，接著添加HBTU(226mg,597μmol)與N,N-二異丙基乙胺(240μl,1.4mmol)。於室溫下攪拌15min後，添加(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(63.4mg,505μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到42.7mg(23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48),-0.008(3.94),0.008(3.64),0.146(0.42),1.243(0.46),1.258(0.46),1.726(1.88),1.894(0.48),2.016(0.71),2.073(16.00),2.094(1.03),2.264(0.57),2.327(1.25),2.366(0.69),2.578(1.45),2.621(0.53),2.669(1.25),2.710(0.67),3.359(0.42),3.405(0.48), 3.501(0.46),3.628(1.23),3.651(1.19),3.680(0.77),3.724(0.91),3.746(1.03),3.769(0.83),3.790(0.67),3.857(1.37),4.680(0.65),4.695(0.79),4.705(0.65),4.736(0.79),4.745(0.89),4.751(1.01),4.761(0.77),4.940(1.21),4.980(3.19),5.016(1.88),5.026(2.16),5.056(0.63),5.065(0.87),5.257(0.65),5.388(0.85),5.509(0.51),8.101(1.66),8.107(1.82),8.122(1.78),8.129(1.84),8.546(3.25),8.553(3.19).
實例581 (5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(185mg,596μmol)至THF(5.0ml)中，接著添加HBTU(294mg,775μmol)與N,N-二異丙基乙胺(520μl,3.0mmol)。於室溫下攪拌5min後，添加(S)-(+)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(89.9mg,716μmol)，反應混合物於室溫下攪拌一個週末。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到38.2mg(17%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.60),1.706(9.68),1.715(10.82),1.847(1.79),1.857(1.68),1.871(1.71),1.883(2.85),1.893(2.55),1.968(2.44), 1.994(4.47),2.029(2.47),2.050(4.18),2.067(6.02),2.084(5.61),2.103(5.56),2.120(2.96),2.134(3.42),2.187(0.87),2.220(2.22),2.236(2.79),2.266(3.12),2.328(1.19),2.366(1.08),2.463(1.87),2.565(7.46),2.570(7.65),2.611(2.82),2.670(1.19),2.710(0.98),2.882(1.11),3.268(1.90),3.286(2.96),3.342(2.25),3.357(2.12),3.366(2.25),3.393(2.47),3.401(2.58),3.455(1.84),3.464(1.87),3.490(2.55),3.499(2.52),3.610(1.68),3.628(7.08),3.653(7.89),3.661(6.07),3.679(4.53),3.688(3.47),3.720(4.04),3.741(5.88),3.770(3.93),3.778(3.88),3.785(4.18),3.819(0.81),3.855(7.62),4.664(3.72),4.674(4.66),4.680(4.75),4.690(3.69),4.721(4.61),4.730(5.37),4.736(6.07),4.746(4.61),4.887(6.07),4.925(14.56),4.976(9.90),5.015(4.15),5.257(3.66),5.382(4.91),5.388(5.13),5.510(2.74),7.924(4.47),7.930(4.66),7.948(7.65),7.953(7.86),7.972(4.58),7.978(4.69),8.465(16.00),8.471(15.38).
實例582 (5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；8種異構物)
先添加(5RS,7RS)-3-側氧基-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,3,5,6,7,8-六氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-羧酸(非對映異構物混合物；4種異構物)(259mg,92%純度，581μmol)至THF(5.3ml)中，接著添加 HBTU(286mg,755μmol)與N,N-二異丙基乙胺(300μl,1.7mmol)。於室溫下攪拌5min後，添加rel-(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(100mg,697μmol)，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物與水及乙酸乙酯混合，移除有機相。有機相使用飽和碳酸氫鈉水溶液與1N鹽酸水溶液洗滌3次。水相使用乙酸乙酯萃取，合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到311mg(97%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.56 und 1.62min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.18),0.008(1.10),1.171(2.12),1.194(15.97),1.210(16.00),2.073(1.12),2.200(0.77),2.216(1.54),2.229(1.70),2.254(1.42),2.289(0.48),2.451(1.81),2.489(6.72),2.564(1.85),2.690(0.88),2.701(0.92),2.729(1.49),2.739(1.37),2.769(1.51),2.895(0.95),2.933(0.63),2.975(1.58),2.985(2.01),3.014(1.57),3.023(1.95),3.501(0.87),3.627(0.56),3.661(0.78),3.676(1.06),3.729(0.55),3.754(2.19),3.795(0.53),3.825(0.69),3.863(0.48),3.982(0.54),4.050(0.44),4.094(1.10),4.126(0.41),4.157(0.66),4.192(0.96),4.225(0.54),4.256(0.68),4.289(0.48),4.985(1.04),5.021(0.69),5.052(8.26),5.107(1.17),5.118(1.11),5.322(0.83),5.440(1.32),5.457(1.10),5.549(0.50),7.920(10.95),7.923(10.77),7.945(0.58),8.147(2.92),8.646(4.33),8.678(0.41).
實例583 (5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物3)
取(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；8種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：311mg溶於5ml乙醇/乙腈(1：1)；注射體積：0.1ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(7：3)；流速：40ml/min；溫度35℃；UV檢測：220nm]。分離後，單離出4種主要非對映異構物(首先洗提出82mg非對映異構性混合物(異構物1與異構物2)，其次洗提出46.7mg異構物3，最後洗提出39.4mg異構物4)。
異構物3：
分析性對掌性HPLC：Rt=2.63min，d.e.=99%[管柱：Daicel Chiralpak® IA-3,50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇(1：1)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.84),-0.008(6.67),0.008(6.52),0.146(0.70),1.100(0.43),1.243(3.42),1.258(3.30),1.273(2.09),2.163(0.64),2.198(1.62),2.214(1.45),2.228(1.77),2.256(2.75),2.291(1.16),2.327(1.57),2.366(1.16),2.669(1.88),2.700(1.71),2.709(1.19),2.729(2.70),2.739(2.26),2.768(2.75),2.911(1.01),2.974(2.41),3.012(1.65),3.023(1.36),3.675(2.52),3.711(0.52),3.752(4.38),3.947(0.90),3.980(1.10),4.050(0.81), 4.083(1.10),4.190(1.71),4.223(1.39),4.255(1.80),4.288(1.19),5.051(15.10),5.105(3.13),5.117(2.84),5.323(1.16),5.439(2.29),5.549(1.13),7.919(16.00),7.923(15.77),8.645(5.74).
實例584 (5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(異構物4)
取(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；8種異構物)採用對掌性製備性HPLC分離[樣本製備：311mg溶於5ml乙醇/乙腈(1：1)；注射體積：0.1ml；管柱：Daicel Chiralcel® OX-H 5μm，250 x 20mm；洗提液：正庚烷/乙醇(7：3)；流速：40ml/min；溫度35℃；UV檢測：220nm]。分離後，單離出4種主要非對映異構物(首先洗提出82mg非對映異構性混合物(異構物1與異構物2)，其次洗提出46.7mg異構物3，最後洗提出39.4mg異構物4)。
異構物4：
分析性對掌性HPLC：Rt=3.25min，d.e.=96.7%[管柱：Daicel Chiralpak® IA-3,50 x 4.6mm；洗提液：異己烷/乙醇(1：1)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.148(0.80),-0.008(5.80),0.008(5.01),0.146(0.89),1.243(4.40),1.259(4.16),1.273(2.95),2.224(3.88),2.327(1.96),2.367(1.68),2.670(2.85),2.710(1.82),2.726(2.15),2.736(2.95),2.767(1.73),2.986(2.95),3.022(2.11),3.626(1.50),3.728(1.22),3.755(1.96),3.791(1.08),3.823(1.96),3.860(1.08),3.993(1.22),4.094(2.71),4.125(1.22),4.155(1.92),4.190(1.03),4.983(2.99),5.045(7.77),5.051(8.05),5.322(1.08),5.456(1.73),5.589(1.12),7.919(16.00),7.923(15.20),8.645(5.80).
實例585 (5S,8SR)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(46.0mg,121μmol)與硫酸鈰(IV)(240mg,724μmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(160μl)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(160μl,3.0mmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。再次添加硫酸鈰(IV)(240mg,724μmol)與1N硫酸水溶液(160μl,3.0mmol)，混合物於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用1N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。懸浮液過濾，及濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Phenomenex，5μm矽 膠，21.2mm x 100mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到4.40mg(9%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.735(4.24),2.100(3.29),2.327(11.14),2.366(8.63),2.669(9.73),2.709(6.27),3.636(5.65),3.751(4.08),3.770(4.08),3.860(5.33),4.485(7.84),4.717(3.29),4.772(3.92),4.931(4.08),4.971(10.04),5.015(7.53),5.056(3.76),5.256(2.82),5.383(4.86),5.743(10.82),5.755(11.29),7.945(4.55),7.964(7.53),7.993(3.92),8.479(16.00).
實例586 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮(79.4mg,88%純度，170μmol)至氬氣與室溫下之鐵弗龍燒瓶中之二氯甲烷(3ml)中。隨後，添加二乙基胺基硫三氟化物(67μl,510μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。反應混合物與水及飽和碳酸氫鈉水溶液混合。水相使用二氯甲烷萃取4次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到53.6mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.43),-0.007(16.00),0.006(9.20),0.116(1.20),2.292(2.63),2.340(1.37),2.358(2.34),2.361(2.74),2.365(2.23),2.440(2.40),2.518(1.89),2.522(1.49),2.566(1.14),2.580(0.86),2.593(0.63),2.631(1.43),2.635(1.94),2.639(1.31),3.563(2.29),3.578(3.77),3.593(2.17),3.705(1.14),3.732(1.26),3.766(0.69),3.792(1.37),3.818(1.20),3.825(1.03),3.831(0.97),3.846(1.66),3.861(0.69),3.893(0.69),3.908(1.54),3.923(0.86),3.929(0.97),3.944(0.40),4.027(0.40),4.050(0.86),4.061(0.46),4.072(0.57),4.085(0.69),4.107(0.46),4.159(0.51),4.183(0.69),4.203(0.74),4.961(1.71),5.036(2.40),5.047(1.37),5.068(6.91),5.078(10.06),5.110(1.49),7.284(5.09),7.301(5.37),7.953(5.37),7.958(5.26),7.970(4.97),7.975(5.03),8.590(6.57),8.594(6.34).
實例587 (5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-8,8-二氟-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
於氬氣下，先添加(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮(37.1mg,63%純度，61.5μmol)至室溫下之二氯甲烷(1.7ml)中。隨後，添加二乙基胺基硫三氟化物(39μl,290μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。反應混合物與水及飽和碳酸氫鈉水溶液混合。水相使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到12.4mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.40),-0.007(15.46),0.006(8.74),0.117(1.13),1.058(0.72),1.067(0.90),1.072(1.35),1.087(0.77),1.097(0.81),1.104(0.77),1.112(1.26),1.119(1.35),1.126(1.13),1.133(0.95),1.165(0.68),1.179(0.86),1.190(0.86),1.273(1.62),1.345(0.41),2.224(2.07),2.237(2.07),2.303(3.38),2.312(3.29),2.358(3.06),2.361(3.65),2.365(2.66),2.405(1.31),2.428(2.57),2.518(1.94),2.522(1.22),2.631(1.76),2.635(2.52),2.639(1.67),3.313(10.05),3.955(1.58),3.978(1.80),4.003(1.53),4.026(1.58),4.201(0.81),4.216(0.86),4.227(0.77),4.248(1.53),4.260(1.53),4.272(1.40),4.283(1.31),4.302(0.90),4.315(0.77),4.328(0.68),4.360(0.95),4.381(1.76),4.403(1.76),4.430(1.85),4.451(1.04),4.574(0.77),4.589(0.90),4.618(0.81),4.642(1.31),4.654(1.26),4.682(0.90),4.698(0.86),4.705(0.86),4.727(3.43),4.735(6.58),5.040(1.31),5.071(16.00),5.080(7.53),5.112(0.86),5.373(1.13),5.429(1.13),5.487(1.13),5.537(0.99),5.543(1.08),7.292(7.12),7.309(7.44),7.953(4.91),7.956(4.96),7.970(4.64),7.973(4.60),8.288(15.95),8.583(5.09),8.589(7.35),8.595(4.60).
實例588 (5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
於氬氣下，先添加(5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮(67.3mg,163μmol)至室溫下之二氯甲烷(7ml)中。隨後，添加二乙基胺基硫三氟化物(86μl,650μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。再次添加二乙基胺基硫三氟化物(86μl,650μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。反應混合物使用二氯甲烷稀釋，及使用飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：乙腈/水梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，溶於乙酸乙酯。有機相使用1N鹽酸水溶液與水洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。得到13.6mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(2.27),0.008(12.80),1.348(3.47),1.504(5.73),1.908(2.27),2.271(6.53),2.327(7.60),2.366(6.13),2.670(4.40),2.710(4.93),3.553(5.33),3.573(8.67),3.591(4.53),3.694(3.07),3.729(3.47),3.783(4.00),3.814(4.27),3.900(4.00),4.035(2.00),4.197(2.00),4.950(4.40),5.028(3.73),5.076(2.27),5.117(12.40),5.133(12.27),5.169(2.67),7.969(4.67),7.975(4.80),7.999(6.40),8.015(4.40),8.484(16.00),8.490(15.07).
實例589 (5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-8,8-二氟-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮(75.0mg,162μmol)至氬氣與室溫下之鐵弗龍燒瓶中之二氯甲烷(10ml)中。隨後，添加二乙基胺基硫三氟化物(110μl,810μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，水相使用二氯甲烷萃取。有機相經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到55.5mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66),-0.008(4.35),0.008(3.90),0.147(0.51),1.168(0.96),1.185(1.97),1.203(0.91),1.292(0.86),1.310(1.87),1.328(0.81),2.012(0.46),2.117(1.57),2.150(1.92),2.251(1.57),2.282(2.38),2.332(4.56),2.346(3.09),2.366(3.80),2.407(1.37),2.447(1.82),2.524(4.86),2.670(1.77),2.710(1.77),3.349(1.62),3.394(1.11),3.421(1.11),3.483(0.91),3.519(1.11),3.614(0.76),3.639(3.44),3.667(3.49),3.696(2.28),3.732(1.06),3.755(1.52),3.777(2.43),3.799(2.13),3.823(1.47),3.887(3.04),3.900(1.06),3.910(0.96),3.918(1.06),4.925(2.13),4.984(2.63),5.274(1.82),5.299(16.00),5.348(0.76),5.406(2.03),5.527(1.16),8.531(7.49),8.916(7.59).
實例590 (5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
先添加(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-6,7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,8(2H,5H)-二酮(65.0mg,48%純度，65.0μmol)至氬氣與室溫下之鐵弗龍燒瓶中之二氯甲烷(2.0ml)中。隨後，添加二乙基胺基硫三氟化物(26μl,200μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。再次添加二乙基胺基硫三氟化物(26μl,200μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。再次添加二乙基胺基硫三氟化物(86μl,650μmol)，混合物於40℃下攪拌隔夜。然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，水相使用二氯甲烷萃取。有機相使用水與飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾。取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法14)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到4.00mg(12%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(16.00),0.146(3.40),2.327(13.00),2.366(8.00),2.669(12.60),2.710(6.60),3.576(4.00),5.305(13.80),8.531(6.80),8.915(5.60).
實例591 (5S,8RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(100mg,244μmol)與硫酸鈰(IV)(486mg,1.46mmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(330μl)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(330μl,6.1mmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。懸浮液過濾，及濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到66.9mg(90%純度，60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
實例592 (5S,8RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(95.7mg,229μmol)與硫酸鈰(IV)(456mg,1.37mmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(310μl)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(310μl,5.7mmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。懸浮液過濾， 及濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到51.7mg(86%純度，47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
實例593 (5S,8RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(685mg,1.53mmol)與硫酸鈰(IV)(3.05g,9.18mmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(2ml)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(2.0ml,38mmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。懸浮液過濾，及濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到93.8mg(13%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.95),-0.008(11.35),1.747(4.47),1.844(3.91),2.136(3.53),2.268(3.44),2.328(4.00),2.365(5.86),2.669(3.26),2.710(3.81),3.485(2.05),3.613(4.09),3.639(5.30),3.655(5.02),3.755(4.00),3.865(4.84),4.502(7.53),4.512(7.26),4.727(3.35),4.783(4.00),4.794(3.72),5.117(3.44),5.156(15.35),5.171(8.47),5.180(10.33),5.221(3.07),5.256(3.35),5.381(4.56),5.513(2.51),5.748(10.05),5.760(10.05),6.606(1.49),8.501(16.00),8.915(14.88).
實例594 (5S,8RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(630mg,95%純度，1.28mmol)與硫酸鈰(IV)(2.56g,7.71mmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(1.7ml)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(1.7ml,32mmol)，反應混合物於70℃下攪拌20小時。再添加1N硫酸水溶液(1.7ml,32mmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。懸浮液過濾，及濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗提液：(乙腈/水，含0.1%甲酸)梯度)。將含產物之濾份在減壓下濃縮，得到58.7mg(9%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.45),-0.008(10.12),0.008(9.85),1.424(2.44),1.445(1.90),1.742(3.98),1.815(3.07),1.898(2.80),2.132(2.26),2.327(4.43),2.366(5.06),2.405(3.25),2.669(2.89),2.709(3.34),3.521(4.16),3.540(7.32),3.560(4.34),3.658(2.44),3.692(2.53),3.725(2.71),3.758(2.89),3.791(4.07),3.819(3.07),3.916(3.07),3.996(1.81),4.188(2.17),4.212(1.90),4.501(6.51),4.797(3.07),4.807(2.98),4.884(2.98),5.123(2.26),5.163(15.82),5.176(16.00),5.217(2.62),5.763(11.30),5.775(11.39),8.505(14.73),8.914(13.02).
實例595 (5S,8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(174mg，74%純度，324μmol)與硫酸鈰(IV)(645mg,1.94mmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(430μl)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(430μl,8.1mmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。懸浮液過濾，及濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到103mg(85%純度，65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
實例596 (5S,8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(166mg,98%純度，445μmol)與硫酸鈰(IV)(887mg,2.67mmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(590μl)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(590μl,11mmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。懸浮液過濾，及濾液使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到48.1mg(84%純度，24%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+
實例597 (5S,8RS)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-8-羥基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(非對映異構物混合物；2種異構物)
取(5S)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(226mg,567μmol)與硫酸鈰(IV)(1.13g,3.40mmol)懸浮於室溫下之第三丁醇(770μl)中。隨後，添加1N硫酸水溶液(770μl,770μmol)，反應混合物於70℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，及使用2N氫氧化鈉水溶液調至pH 9。水相使用乙酸乙酯萃取3次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，及過濾，取濾液濃縮。得到116mg(49%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.097(3.87),1.110(1.22),1.135(4.05), 1.157(1.27),1.175(2.34),1.193(1.34),1.227(16.00),1.736(6.08),1.768(0.64),1.797(0.65),1.845(0.62),1.858(0.55),1.880(1.03),1.892(0.81),1.939(0.47),1.959(0.47),1.988(4.06),2.328(0.69),2.359(0.53),2.378(0.68),2.407(0.68),2.425(0.68),2.448(0.57),2.570(0.72),2.589(0.50),3.518(0.78),3.538(1.26),3.559(0.77),3.653(0.55),3.687(0.65),3.722(0.49),3.758(0.71),3.790(0.95),3.812(0.72),3.914(0.65),3.940(0.50),3.991(0.42),4.002(0.53),4.021(1.25),4.038(1.17),4.056(0.42),4.186(0.45),4.388(1.59),4.486(1.30),4.495(1.21),4.776(0.62),4.786(0.63),4.853(0.63),4.863(0.64),4.940(0.71),4.978(2.02),5.018(2.18),5.056(0.84),5.280(0.84),5.294(0.72),5.757(2.51),5.769(2.47),5.780(0.44),5.794(0.41),7.940(0.81),7.945(0.83),7.964(1.33),7.968(1.37),7.987(0.86),7.993(0.84),8.446(0.74),8.452(0.75),8.477(3.04),8.483(2.64).
B. 醫藥效力分析法
本發明化合物之醫藥活性可採用習此相關技藝者已知之活體外與活體內試驗證實。下列應用實例說明本發明化合物之生物作用，本發明不受此等實例之限制。
縮寫與字頭語：
B-1 使用標記螢光之受質判別PREP活性抑制劑之生化人類脯胺醯基內切肽酶(PREP)分析法 分析原理：
依據螢光強度之測定值，觀察螢光肽受質之酶促轉化。由螢光上升之初始斜率來確定酵素活性之測定值。相較於沒有試驗化合物之反應混合物，依據初始斜率之下降來判別抑制PREP之化合物。
活性測定法：
PREP活性百分比對試驗物質濃度作圖，由內插法測得IC50值。
分析法說明：
在384-孔微滴定盤凹孔中，添加含試驗化合物(含於DMSO，適當之最終濃度範圍為1nM至30μm，體積：1μl)至含重組體全長度人類脯胺醯基內切肽酶(PREP,R&D-Systems,4308-SE；最終濃度例如：0.4nM，體積：25μl)之反應緩衝液(50mM Tris-HCl，pH 7.5；150mM NaCl；0.13% BSA，5mM EDTA，3mM GSH，0.005% Brij-35)中。添加受質Z-Gly-Pro-AMC(最終濃度50μM；Z=羧苯甲基；AMC=7-胺基-4-甲基香豆素，體積：25μl)開始反應。於Tecan SAFIRE II分析盤分光光度計中，於32℃下，在60min期間(激發波長：360nm，發射波長：465nm)測定螢光強度，以觀察PREP反應進度。
下表B-1 收集本發明各操作實例從人類脯胺醯基內切肽酶分析法得到之IC50值(有些為來自多次獨立測定之平均值)。
B-2 鼠脯胺醯基內切肽酶(PREP)生化分析法 活性之測定法：
PREP活性百分比相對於試驗物質濃度作圖，由內插法測得IC50值。
小鼠腦均質液製法：
從BalbC小鼠取得之小鼠腦於0.8ml 100mM磷酸鈉(pH 7.0)與3mM二硫蘇糖醇之混合物中，於OmniBead Ruptor中均質化4x25秒。所得均質液於13 000rpm與4℃下離心20min。分成等份之上清液於-80℃下冷凍。
分析法說明：
小鼠腦均質液於反應緩衝液(50mM Tris-HCl，pH 7,5；150mM NaCl；0.13% BSA，5mM EDTA，3mM GSH，0.005% Brij-35)中稀釋1：100，取25μl該溶液加至384-孔微滴定盤之孔中。添加試驗化合物(含於DMSO，適當之最終濃度範圍為例如：1nM至30μM，體積：1μl)。添加受質Z-Gly-Pro-AMC(最終濃度50μM；Z=羧苯甲基；AMC=7-胺基-4-甲基香豆素，體積：25μl)開始反應。於合適之分析盤分光光度計上，於32℃下，在例如：60min期間(激發波長：360nm，發射波長：465nm)測定螢光強度，以觀察PREP反應進度。
下表1 收集本發明各操作實例從KDR與PDGFRβ激酶分析法得到之IC50值(有些為來自多次獨立測定之平均值)。B-3 PREP抑制劑在曝露到香菸的煙之小鼠中之效力
下列動物模式出示本發明物質於治療/預防上述病變上之適合性。
材料與方法：
小鼠：品種：BALB/C，來源：Charles River Netherlands，性別：公，年齡：8至10週，體重：25g，n=21。
媒劑：增溶劑(Solutol)、EtOH、水(S：40%，EtOH 10%，水50%(v/v))
利用導管投與PREP抑制劑時，將其等溶於上述媒劑中(c=3750μg/ml)。
將小鼠分成3組，每組7隻動物，依下列方式處理：
第1組：沒有曝露到煙(環境空氣)，沒有活性成份之媒劑，一天2次劑量200μl。
第2組：曝露到煙，沒有活性成份之媒劑，一天2次劑量200μl。
第3組：曝露到煙，含活性成份(各30mg/kg)之媒劑，一天2次劑量200μl。
曝露到煙：
為了曝露到香菸的煙，讓分到第2組與第3組之動物(第1組動物沒有曝露到任何煙且留在飼養籠內)每天2次進入曝露箱內，其總體積為52升，利用分隔網分成16個小籠。讓接受曝露到煙的整組動物(每籠7隻)分別進入曝露箱內的單一籠內(每籠7隻)。每天2次曝露之間間隔5小時無煙期。動物一共連續5天曝露在煙中。每次點燃一對香菸。將來自香菸的主流煙引進曝露箱中。
依據下列流程引導煙的曝露：
●第1天：第1個發煙期：2×2支香菸，第2個發煙期：3×2支香菸
●第2天：第1個發煙期：4×2支香菸，第2個發煙期：5×2支香菸
●第3天：第1個發煙期：6×2支香菸，第2個發煙期：7×2支香菸
●第4與5天：第1個與第2個發煙期；各7×2支香菸
在第1天第1個發煙期之前15分鐘開始使用PREP抑制劑或媒劑處理動物。隨後，讓動物依間隔8小時，每天2次接受上述劑量之PREP抑制劑或媒劑。
第6天，動物接受腹膜內投與150mg/kg戊巴比妥(pentobarbital)(Euthesate®)安樂死。露出氣管，切口插入導管。此等導管係用於使用37℃之生理食鹽水來沖洗肺部。此等來自各例之4份支氣管肺泡灌洗液(BALF)之細胞於4℃下，依400xg/5分鐘離心。隨後，分別合併細胞集結塊，再懸浮於150μl生理食鹽水(4℃)中。使用特庫氏(Türk's)溶液染色後，採用光學顯微鏡計算細胞數量。定量嗜中性球粒細胞(簡稱嗜中性球)時，將細胞轉移至顯微靜鏡載玻片(Cytospin)上，使用DiffQuick(Dade A.G.,Düdingen,Switzerland)染色。最後，計算嗜中性球、巨噬細胞與淋巴細胞，並計算相對於先前所測定總數之比例。為了測定BALF中之PGP濃度，分別從第一 份BALF中取出200μl上清液，與抑胺肽酶B(bestatin)(最終濃度：1mM)混合，並存放在-20℃下直到分析為止。
支氣管肺泡灌洗液(BALF)中PGP之定量法
採用Hardison等人之方法測定PGP[Hardison等人，J.Immunol.2009,182：4423-4431]，其使用下列儀器：ESI-LC-MS/MS(Shimadzu HPLC,Columbia,MA,USA)，附有Finnigan TSQ quantum discovery Max四極質譜儀偶聯電噴灑熱離子化(Thermo Fisher Scientific,San Jose,CA,USA)與Atlantis dC18管柱(100mm×2.1mm，dp=3μm,Waters層析儀，Milford,MA,USA)或Atlantis前導管柱(10mm×2.1mm，dp=3μm,Waters)。
B-4 PREP(豬)與實例26、108、113、157、237、358及454之複合物之純化法、結晶法及單晶結構測定法 縮寫：
GST=穀胱甘肽-S-轉化酶
IPTG=異丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷
OD600=600nM下之光密度
TRIS-HCl=參(羥基甲基)胺基甲烷鹽酸鹽
EDTA=乙二胺四乙酸
DTT=二硫蘇糖醇
PAGE=聚丙烯醯胺凝膠電泳
TEV=菸草鑲嵌病毒
SEC=粒徑排阻層析法
FPLC=快速蛋白質液相層析法
NaCl=氯化鈉
PEG=聚乙二醇
MES=2-(N-嗎啉基)乙磺酸
DMSO=二甲亞碸
CCD=電荷耦合裝置
4.1 PREP之表現與純化 表現系統： 供產生GST-PREP(豬)之大腸桿菌(E.coli)表現載體之形成法-Uniprot編號P23687
所採用之PREP(豬)表現載體(依據pET-22b)係編碼由GST標記、attB1-5#(Gateway,Invitrogen)、TEV裂解位點、PREP(豬)區(1-710)與attB2-3#(Gateway,Invitrogen)組成之融合蛋白質。
於生物反應器中之大腸桿菌表現：
由大腸桿菌菌株BL21 DE3經過上述表現載體轉形，並利用胺苄青黴素選拔確立穩定之菌株。此轉形菌株係用於在10升生物反應器(Sartorius)中表現。該生物反應器之運轉條件為：Circlegrow培養基，於17℃下培養16h，使用500μM IPTG，OD600，200μg/ml胺苄青黴素誘發)。
PREP(豬)之純化法：
取來自9升生物反應器培養物之大腸桿菌集結塊懸浮於200ml溶胞緩衝液(50mM TRIS-HCl pH 7.5；150mM NaCl；5mM EDTA；5mM DTT)中，添加20μl pf Benzonase(Roche)，於微流化器中進行消解(3 x 900巴)。採用溶胞物之可溶物部份(離心100 000 x g 40min，4℃)進行進一步層析純化。
在接續之親和性層析法中，由穀胱甘肽基質(Protino GST/4B)與可溶性溶胞物部份一起培養，造成GST-PREP(豬)與基質結合，使用溶胞緩衝液(50mM Tris HCl pH 7.5；150mM NaCl；5mM EDTA；5mM DTT)與緩衝液A(50mM TRIS-HCl pH 7.5；150mM NaCl；1mM EDTA；1mM DTT)洗滌。隨後，使用緩衝液B(50mM Tris HCl pH 7.5；150mM NaCl；1mM EDTA；15mM穀胱甘肽；1mM DTT)洗提融合蛋白質GST-PREP(豬)。取濾份於考瑪西藍(Coomassie)/PAGE中分析，合併含GST-PREP(豬)之洗提峰之濾份(從9升大腸桿菌培養物中產生172mg融合蛋白質)。
為了解除GST標記，在透析期間，與TEV蛋白酶於溶液中培養。為了此目的，取純化之GST-PREP(豬)(172mg)與TEV蛋白酶(自行製造)，依TEV：融合蛋白質1：50 w/w之比例混合，於透析系統(SlideA-Lyzer截斷值10 000Da)中，相對於2 x 2升緩衝液A(17h，6℃)進行透析。利用考瑪西藍(Coomassie)/PAGE分析裂解混合物，並測得90%轉化率。
在使用穀胱甘肽基質(Protino GST/4B)之進一步管柱親和性層析法中，從溶出液中之裂解混合物中單離出蛋白質PREP(豬)(沒有GST標記)(110mg)，並利用超濾單元(Amicon Ultra millipore，截斷值50kDa)濃縮，供進一步加工。
隨後進行粒徑排阻層析法，以單離PREP(豬)之單體部份。為了此目的，採用Superdex S200 26/60管柱(GE)，使用SEC緩衝液(50mM Tris HCl pH 7.5；150mM NaCl；1mM EDTA；1mM DTT)。最終樣本分成小等份(1ml)，於液態氮中急速冷凍，存放在-80℃下。儲存緩衝液：50mM Tris-Cl pH 7.5；150mM NaCl；1mM EDTA。
PREP(豬)之最終濃度：3.24mg/ml，20ml，從9升大腸桿菌培養物7.2mg/l中共產生64.8mg。
為了讓PREP(豬)從儲存緩衝液(見上文)中轉移至結晶緩衝液(10mM TRIS-HCl pH 7.5；100mM NaCl)中，利用附有脫鹽管柱(6℃)之FPLC系統進行轉移-緩衝(trans-buffering)操作並接著濃縮(Millipore UFC 905096超濾單元，截斷值50 000Da)。
4.2 PREP(豬)之複合物形成與結晶
豬PREP蛋白質於10mM Tris(pH=7.5)與100mM NaCl中之濃度為~34mg/ml。蛋白質溶液分別與實例化合物之DMSO溶液混合，使得實例化合物於蛋白質緩衝液中之最終濃度為4mM。蛋白質複合物溶液於振盪器上，於4℃下培養至少3小時，溶液隨後離心5分鐘。利用懸滴法，於20℃下得到可分析之單晶。為了此目的，共同吸取等體積蛋白質溶液與儲備溶液(13-15% PEG8000，0.2M乙酸鎂四水合物，0.1M MES，pH=6.25)，與豬PREP之晶種混合。通常在隔夜後即形成豬PREP之結晶。
4.3 數據收集與處理
取一個目視外觀良好之單晶在極短時間內加至含13-15% PEG8000、0.2M乙酸鎂四水合物、0.1M MES(pH=6.25)與20%甘油之溶液中後，於液態氮中急速冷凍。於來自Rigaku之Rigaku 007發生器中，於100K與波長 1.5418下分析實例[237、108、113]之結晶。所採用之檢測儀器為Pilatus 2K計數器。使用HKL3000程式處理數據。實例[358、474、157、026]之結晶已於Bruker Proteum系統上，於100K與波長1.5148Å下分析。所採用之檢測儀器為CCD計數器。數據使用SAINT程式積分，及使用SADABS程式校正(二者均為Bruker Proteum套裝軟體之一部份)。
晶體結晶成斜方晶空間群P2(1)2(1)2(1)，有一個分子為不對稱單位。
4.4 結構測定與精算
可能採用分子置換法，使用另一個內結構作為搜尋模式及使用MOLREP程式(CCP4套裝軟體)解析PREP(豬)之結構。所有實例[xxx]均利用Discovery Studio程式產生3D模型，採用PRODRG程式產生參數檔。所有實例均手動輸入各電子密度，並在COOT程式中將電子密度降至最低。採用迭代法，使用REFMAC5.5與COOT程式(均為CCP4套裝軟體)進行進一步精算。所有實例之數據與精算統計學均綜合說明於表B2-8：
a 括號內之數值為解析最外層
b Rmerge=Σhkl |Ihkl-‹Ihkl›|/Σhkl‹Ihkl›；Ihkl為反射hkl之強度，及‹Ihkl›為重複測定強度之平均值
c Rcryst=Σ |Fobs-Fcalc|/Σ Fobs；Fobs與Fcalc為觀測值與計算值之結構因數
d 5%試驗組
e RMSD理想鍵幾何學之參數組之均方根偏差(root mean square deviation)。
4.5 實例237於P觀P(豬)中之絕對結構測定
豬PREP與實例237之複合物之結晶具有一個分子呈不對稱單位。已透過豬PREP蛋白質之立體化學之訊息確定實例237之立體化學。實例237中，立體中心C31與C2確定呈S組態，C6確定呈R組態(圖1)。
實例237之結構式：如下式之(5S,7R)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮：
4.6 實例358於PREP(豬)中之絕對結構測定
實例358與豬PREP之複合物之結晶具有一個分子呈不對稱單位。已透過豬PREP蛋白質之立體化學訊息確定實例358之立體化學。實例358中，已確立兩個立體中心C26與C2呈S組態(圖2)。
實例358之結構式：如下式之(5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]甲基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮：
4.7 實例454於PREP(豬)中之絕對結構測定
實例454與豬PREP之複合物之結晶具有一個分子呈不對稱單位。已透過豬PREP蛋白質之立體化學訊息確定實例454之立體化學。實例454中，已確立兩個立體中心C25與C6呈S組態(圖3)。
實例454之結構式：如下式之(5S)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮：
4.8 實例108於PREP(豬)中之絕對結構測定
實例108與豬PREP之複合物之結晶具有一個分子呈不對稱單位。已透過豬PREP蛋白質之立體化學訊息確定實例108之立體化學。實例108中，已確立立體中心C8呈S組態(圖4)。
實例108之結構式：如下式之(2-{[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]胺基}-7-甲氧基-1,3-苯并唑-5-基)[(2S,5S)-5-(2-羥基乙基)-2-甲基嗎啉-4-基]甲酮： (5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(1,3-噻唑啶-3-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
4.9 實例113於PREP(豬)中之絕對結構測定
實例113與豬PREP之複合物之結晶具有一個分子呈不對稱單位。已透過豬PREP蛋白質之立體化學訊息確定實例113之立體化學。實例113中，已確立立體中心C3呈S組態(圖5)。
實例113之結構式：如下式之(5S)-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苯甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮：
4.10 實例157於PREP(豬)中之絕對結構測定
實例157與豬PREP之複合物之結晶具有一個分子呈不對稱單位。已透過豬PREP蛋白質之立體化學訊息確定實例157之立體化學訊息。實例157中，已確立立體中心C1呈S組態(圖6)。
實例157之結構式：如下式之(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮：
4.11 實例26於PREP(豬)中之絕對結構測定
實例26與豬PREP之複合物之結晶具有一個分子呈不對稱單位。已透過豬PREP蛋白質之立體化學訊息確定實例26之立體化學訊息。實例26中，已確立立體中心C3呈S組態(圖7)。
實例26之結構式：如下式之(5S)-2-(4-甲基苯甲基)-5-(吡咯啶-1-基羰基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮：
文獻B-4：
Emsley P.等人(2010)Acta Cryst.D66：486-501
Evans P.R,(2005)Acta Cryst.D62,72-82
Long等人F(2008)Acta Cryst.D64,125-132
Murshudo G.N.等人(1997)Acta Cryst.D53,240-255
C. 醫藥組成物之操作實例
本發明化合物可依下列方式轉換成醫藥製劑：
錠劑： 組成：
100mg根據本發明化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(來自BASF,Ludwigshafen,Germany)與2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg。直徑8mm，彎曲半徑12mm。
製法：
取含本發明化合物、乳糖與澱粉之混合物使用5% PVP之水溶液(w/w)造粒。顆粒乾燥後，與硬脂酸鎂混合5分鐘。此混合物使用傳統壓錠機壓錠(參見上述錠劑規格)。用於壓錠之指示數值為壓錠力15kN。
口服用懸浮液： 組成：
1000mg本發明化合物、1000mg乙醇(96%)、400mg Rhodigel®(黃原膠，來自FMC,Pennsylvania,USA)與99g水。
10ml口服懸浮液相當於單劑100mg本發明化合物。
製法：
取Rhodigel懸浮於乙醇；添加本發明化合物至懸浮液中。攪拌添加水。混合物攪拌約6h，直到Rhodigel完全膨脹為止。
口服用溶液： 組成：
500mg本發明化合物、2.5g聚山梨酸酯與97g聚乙二醇400。20g口服用溶液相當於單劑100mg本發明化合物。
製法：
取本發明化合物在攪拌下懸浮於聚乙二醇與聚山梨酸酯之混合物中。持續該攪拌過程，直到根據本發明化合物完全溶解為止。
i.v.溶液：
取根據本發明化合物於生理上可耐受之溶劑(例如：等滲性生理食鹽水、5%葡萄糖溶液與/或30% PEG 400溶液)中溶解成低於飽和溶解度之濃度。該溶液經過過濾除菌，用於填充無菌且無熱原之注射用容器。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A 為(C1-C4)-伸烷基或CD2，其中(C1-C4)-伸烷基可經羥基與(C1-C4)-烷氧基取代，及經氟至多五取代，或為如下式基團 其中n 為0或1，p 為0或1，q 為1或2，其中#1 標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，* 標示與R1之鍵結，X 為-CR6R7-、#2-CR6R7-CR8R9-**、#2-CR6=CR8-**或#2-CR6R7-CR8R9-CR10R11-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結， 其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，及經氟至多五取代，R7 為氫、氟或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，或R6與R4 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，R8 為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，及經氟至多五取代，R9 為氫、氟或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代， 或R8與R9 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，或R7與R9 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，R10 為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，及經氟至多五取代，R11 為氫、氟或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代，或R10與R11 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，R1 為(C3-C7)-環烷基、苯基或5-至10-員雜芳基，其中(C3-C7)-環烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代，其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基、單-(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C3-C5)-環烷基胺基羰基、(C1-C4)- 烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯亞胺基、(C1-C4)-環烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，或其中苯基可與(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-雜環基或5-至6-員雜芳基稠合，其中苯基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-雜環基與5-至6-員雜芳基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，及經氟至多五取代，或其中5-至10-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基、單-(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C3-C5)-環烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯亞胺基、(C1-C4)-環烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中苯基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，或其中5-至10-員雜芳基可與(C3-C7)-環烷基或(C3-C7)-雜環基稠合， 其中5-至10-員雜芳基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中(C3-C7)-環烷基與(C3-C7)-雜環基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，及經氟至多五取代，R2 為如下式基團 其中#3 標示與羰基碳原子之鍵結，r 為0或1，Z 為O、NR18、S、SO、SO2或CR14AR14B，其中R14A 為氫、鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，R14B 為氫、氟或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R18 為氫或甲基，R12 為氫、氰基、(C1-C4)-烷基、乙醯基或甲醯基， 其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代或經氟至多五取代，其中乙醯基可經羥基取代或經氟至多三取代，R13 為氫、氟或(C1-C4)-烷基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其中環丙基或環丁基環可經氟至多二取代，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其中環丙基或環丁基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其中環丙基或環丁基環可經氟至多二取代，其中當R12不為氫時，則R13、R14A與R14B為氫，其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫，或為如下式基團 其中#4 標示與羰基碳原子之鍵結，Y 為NR15、CR16AR16B、氧或硫，其中R15 為氫或甲基，R16A 為氫或甲基，R16B 為氫或甲基， R3 為氫或(C1-C4)-烷基，R4 為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，及經氟至多五取代，R5 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟至多五取代，或R4與R5 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，或R4與R5 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環、環丁基環或環戊基環，及式(I)化合物之鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中A 為(C1-C4)-伸烷基，其中(C1-C4)-伸烷基可經羥基與甲氧基取代，及可經氟至多三取代，或為如下式基團 其中n 為1，p 為0，q 為1， 其中#1 標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，* 標示與R1之鍵結，X 為-CR6R7-或#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中甲基與乙基可經氟至多三取代，R7 為氫、氟或甲基，其中甲基可經氟至多三取代，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，或R6與R4 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，R8 為氫、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中甲基與乙基可經氟至多三取代，R9 為氫、氟或甲基，其中甲基可經氟至多三取代， 或R8與R9 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，R1 為(C5-C6)-環烷基、苯基或5-至10-員雜芳基，其中(C5-C6)-環烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，其中甲基與乙基可經氟至多三取代，其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基、單-(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯亞胺基、胺基磺醯基、單-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，或其中苯基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基或5-至6-員雜芳基稠合，其中苯基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、5-至6-員雜環基與5-至6-員雜芳基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，其中甲基與乙基可經甲氧基、羥基、單甲基胺基或二乙基胺基取代，及經氟至多三取代，或其中5-至10-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、三氟 甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基、單-(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯亞胺基、胺基磺醯基、單-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，或其中5-至10-員雜芳基可與環戊基、環己基或5-至6-員雜環基稠合，其中5-至10-員雜芳基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基與5-至6-員雜環基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，其中(C1-C4)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代基取代，及經氟至多五取代，R2 為如下式基團 其中#3 標示與羰基碳原子之鍵結，r 為0或1，Z 為S、SO、SO2或CR14AR14B，其中R14A 為氫、鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧 基、羥基羰基、胺基羰基或胺基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基取代，R14B 為氫、氟、甲基或三氟甲基，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R12 為氫、氰基、甲基、乙基、乙醯基或甲醯基，其中甲基可經羥基取代或經氟至多五取代，其中乙醯基係經羥基取代或經氟至多三取代，R13 為氫、氟或甲基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其中環丙基或環丁基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其中環丙基或環丁基環可經氟至多二取代，其中當R12不為氫時，則R13、R14A與R14B為氫，其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫，或為如下式基團 其中#4 標示與羰基碳原子之鍵結，Y 為NR15、CR16AR16B、氧或硫，其中R15 為氫或甲基，R16A 為氫或甲基，R16B 為氫或甲基，R3 為氫或甲基，R4 為氫、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基，其中甲基與乙基可經氟至多三取代，R5 為氫、氟或甲基，其中甲基可經氟至多三取代，或R4與R5 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，及式(I)化合物之鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中A 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**， 其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、甲基、三氟甲基或羥基，R7 為氫、氟或甲基，或R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，R1 為苯基或5-至6-員雜芳基，其中苯基係經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基硫基、甲基磺醯基、甲基磺醯亞胺基、胺基磺醯基或甲基亞磺醯基，或其中苯基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基或5-至6-員雜芳基稠合，其中環戊基、環己基、(C5-C6)-雜環基與5-至6-員雜芳基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，或其中5-至6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基，其中5-至6-員雜芳基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基 或5-至6-員雜芳基稠合，其中5-至6-員雜芳基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基與5-至6-員雜芳基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，R2 為如下式基團 其中#3 標示與羰基碳原子之鍵結，r 為0或1，當r為0時，Z為S或CR14AR14B，當r為1時，Z為S、SO、SO2或CR14AR14B，其中各R14A 為氫、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R14B 為氫或氟，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R12 為氫、氰基、甲基、乙醯基或甲醯基，其中乙醯基係經羥基取代或經氟至多三取代，R13 為氫、氟或甲基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環， 其中環丙基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，其中當R12不為氫時，則R13、R14A與R14B為氫，其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫，R3 為氫，R4 為氫、氟或甲基，R5 為氫，及式(I)化合物之鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物。
  4. 如請求項1、2或3之式(I)化合物，其中A 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、甲基、三氟甲基或羥基，R7 為氫、氟或甲基，或 R6與R7 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，R8 為氫、氟、甲基或三氟甲基，R9 為氫、氟或甲基，R1 為苯基或5-至6-員雜芳基，其中苯基係經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基硫基、甲基磺醯基、甲基磺醯亞胺基、胺基磺醯基或甲基亞磺醯基，或其中苯基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基或5-至6-員雜芳基稠合，其中環戊基、環己基、5-至6-員雜環基與5-至6-員雜芳基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，或其中5-至6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基，其中5-至6-員雜芳基可與環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基或5-至6-員雜芳基稠合，其中5-至6-員雜芳基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、5-至6-員雜環基、苯基與5-至6-員雜芳基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，R2 為如下式基團 其中#3 標示與羰基碳原子之鍵結，r 為0或1，當r為0時，Z為S或CR14AR14B，當r為1時，Z為S、SO、SO2或CR14AR14B，其中各R14A 為氫、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R14B 為氫或氟，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R12 為氫、氰基、甲基、乙醯基或甲醯基，其中乙醯基係經羥基取代或經氟至多三取代，R13 為氫、氟或甲基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，其中當R12不為氫時，則R13、R14A與R14B為氫， 其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫，R3 為氫，R4 為氫、氟或甲基，R5 為氫，及式(I)化合物之鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物。
  5. 如請求項1、2或3之式(I)化合物，其中A 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，X 為-#2-CR6R7-CR8R9-**，其中#2標示與CR4R5-基團之碳原子之鍵結，其中**標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之碳原子之鍵結，其中R6 為氫、氟、甲基、三氟甲基或羥基，R7 為氫、氟或甲基，或R6與R7與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，R8 為氫、氟、甲基或三氟甲基，R9 為氫、氟或甲基，R1 為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基、二唑基或吡啶基， 其中苯基係經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基硫基、甲基磺醯基、甲基磺醯亞胺基、胺基磺醯基或甲基亞磺醯基，或其中苯基可與環戊基、環己基、吡唑基或吡啶基稠合，其中環戊基、環己基、吡唑基或吡啶基可經1或2個甲基或乙基取代基取代，或其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基、二唑基或吡啶基可經1至3個分別獨立選自下列各物之群中之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基，其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、唑基、二唑基或吡啶基可與環戊基、環己基、苯基或吡啶基稠合，其中吡啶基可經甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中環戊基、環己基、苯基與吡啶基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，R2 為如下式基團 其中#3 標示與羰基碳原子之鍵結， r 為0或1，當r為0時，Z為S或CR14AR14B，當r為1時，Z為S、SO、SO2或CR14AR14B，其中各R14A 為氫、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R14B 為氫或氟，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成羰基，R12 為氫、氰基、甲基、乙醯基或甲醯基，其中乙醯基係經羥基取代或經氟至多三取代，R13 為氫、氟或甲基，或R12與R13 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，或R13與R14A 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，或R14A與R14B 與其等所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，其中環丙基環可經氟至多二取代，其中當R12不為氫時，則R13、R14A與R14B為氫，其中當R13、R14A與R14B其中一個取代基不為氫時，則R12為氫，R3 為氫，R4 為氫、氟或甲基，R5 為氫， 及式(I)化合物之鹽類、溶劑合物、與鹽類之溶劑合物。
  6. 一種製備如請求項1至5所定義化合物之方法，其特徵在於：[A] 由式(II)化合物 其中A1、R1、R3、R4、R5與X分別如上述定義，及T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(III)化合物反應 其中A1 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，R1 具有如上述定義，及X1 為合適之脫離基，尤指氯、溴、碘、甲磺酸根{(甲基磺醯基)氧}、三氟甲磺酸根{[(三氟甲基)磺醯基]氧}、九氟丁磺酸根{[(九氟丁基)磺醯基]氧}、硝基苯磺酸根{[(4-硝基苯基) 磺醯基]氧}或甲基苯磺酸根{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧}，產生式(IV)化合物 其中A1、R1、R3、R4、R5、X與T1分別如上述定義，然後由後者於惰性溶劑中，於合適鹼或酸之存在下脫除「T1」基團，產生式(V)化合物 其中A1、R1、R3、R4、R5與X分別如上述定義，後者再於惰性溶劑中，於醯胺偶合條件下，與式(VI-A)或(VI-B)胺反應 其中Y、Z、R12與R13分別如上述定義，然後再採用熟悉此相關技藝者已知之方法脫除任何保護基，所得式(I)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸或鹼轉化成其溶劑合物、鹽類與/或鹽類之溶劑合物，或[B] 由式(VII)化合物 其中A1、R1、R3、R4、R5與X分別如上述定義，及T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(VI-A)或(VI-B)胺反應 其中Y、Z、R12與R13分別如上述定義，產生式(XXIII-A)或(XXIII-B)化合物 其中R3、R4、R5、R12、R13、X、Y與Z分別如上述定義，後者於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(III)化合物反應 其中A1 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，R1 具有如上述定義，及X1 為合適之脫離基，尤指氯、溴、碘、甲磺酸根{(甲基磺醯基)氧}、三氟甲磺酸根{[(三氟甲基)磺醯基]氧}、九氟丁磺酸根{[(九氟丁基)磺醯基]氧}、硝基苯磺酸根{[(4-硝基苯基)磺醯基]氧}或甲基苯磺酸根{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧}，然後再採用彼等熟悉此相關技藝者已知之方法脫除任何保護基，所得式(I)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸或鹼轉化成其溶劑合物、鹽類與/或鹽類之溶劑合物，或[C] 由式(VII)化合物 其中R3、R4、R5與X分別如上述定義，及 T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，T2 為4-甲氧基苯甲基、苯甲基、烯丙基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基甲基(MOM)或苯甲基氧甲基，於惰性溶劑中，於合適鹼或酸之存在下，水解酯基，轉化成式(VIII)化合物 其中R3、R4、R5、T2與X分別如上述定義，後者再於惰性溶劑中，於醯胺偶合條件下，與式(VI-A)胺反應 其中Z、R12與R13分別如上述定義，產生式(IX-A)或(IX-B)化合物 其中R3、R4、R5、R12、R13、T2、X、Y與Z分別如上述定義， 保護基「T2」係於惰性溶劑中，於合適鹼或酸之存在下，或可視需要於合適鈀觸媒之存在下脫除，所得式(X-A)或(X-B)化合物 其中R3、R4、R5、R12、R13、X、Y與Z分別如上述定義，於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(III)化合物反應 其中A1 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，其中#5標示與5-側氧基-4,5-二氫-IH-1,2,4-三唑-1-基環之氮原子之鍵結，其中***標示與R1基團之鍵結，R1 具有如上述定義，及X1 為合適之脫離基，尤指氯、溴、碘、甲磺酸根{(甲基磺醯基)氧}、三氟甲磺酸根{[(三氟甲基)磺醯基]氧}、九氟丁磺酸根{[(九氟丁基)磺醯基]氧}、硝基苯磺酸根{[(4-硝基苯基)磺醯基]氧}或甲基苯磺酸根{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧}，然後再採用彼等熟悉此相關技藝者已知之方法脫除任何保護基，所得式(I)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸或鹼轉 化成其溶劑合物、鹽類與/或鹽類之溶劑合物。
  7. 如請求項1至5中任一項所定義之化合物，其係用於治療及/或預防疾病。
  8. 如請求項1至5所定義之式(I)化合物，其係用於治療及/或預防肺發炎病變之方法，特定言之慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、COPD之肺高血壓(PH-COPD)、COPD之急性惡化、囊腫纖維化(黏液黏稠病，CF)、氣喘、與特發性肺纖維化(IPF)、阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)、動脈硬化、心肌炎、及炎性皮膚與眼睛病變或內部器官之炎性病變。
  9. 一種以如請求項1至5所定義之式(I)化合物於製造用於治療及/或預防肺發炎病變之醫藥品上之用途，特別是慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、慢性支氣管炎、支氣管擴症、COPD之肺高血壓(PH-COPD)、COPD之急性惡化、囊腫纖維化(黏液黏稠病，CF)、氣喘、與特發性肺纖維化(IPF)、阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)、動脈硬化、心肌炎、及炎性皮膚與眼睛病變或內部器官之炎性病變。
  10. 一種醫藥品，其包含如請求項1至5中任一項所定義之化合物與一或多種惰性、無毒性、醫藥上合適之賦形劑組合。
  11. 一種醫藥品，其包含如請求項1至5中任一項所定義之化合物與一或多種選自下列群中之活性成份組合：PDE 5抑制劑、sGC活化劑、sGC刺激劑、前列環素類似物、IP受體促效劑、內皮肽拮抗劑、抑制訊號 轉導級聯之化合物、與吡非尼酮(pirfenidone)。
  12. 如請求項10或11之醫藥品，其係用於治療及/或預防肺發炎病變，特別是慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、COPD之肺高血壓(PH-COPD)、COPD之急性惡化、囊腫纖維化(黏液黏稠病，CF)、氣喘、與特發性肺纖維化(IPF)、阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)、動脈硬化、心肌炎、及炎性皮膚與眼睛病變、或內部器官之炎性病變。
  13. 一種治療及/或預防人類與動物之肺發炎病變之方法，特別是慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、COPD之肺高血壓(PH-COPD)、COPD之急性惡化、囊腫纖維化(黏液黏稠病，CF)、氣喘、與特發性肺纖維化(IPF)、阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)、動脈硬化、心肌炎、及炎性皮膚與眼睛病變或內部器官之炎性病變，其係使用有效量之至少一種如請求項1至5所定義之式(I)化合物或如請求項9至12中任一項所定義之醫藥品。
  14. 一種PREP抑制劑之用途，其係用於治療及/或預防肺發炎病變之方法。
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