CN107949562A - 毒蕈碱性m2受体的正性变构调节剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，特别是新型的7‑取代的1‑芳基‑萘啶‑3‑甲酰胺类化合物，其制备方法，其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于生产用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管病症和/或肾脏病症的药物的用途。

Description

毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂
本申请涉及毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，特别是新型的7-取代的1-芳基-萘啶-3-甲酰胺类化合物，其制备方法，其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于生产用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管病症和/或肾脏病症的药物的用途。
毒蕈碱性受体(Muskarinerge Rezeptoren)是定位在膜上的受体，并且，作为内源性配体，可以结合乙酰胆碱(ACh)神经递质(乙酰胆碱受体)，但也通过毒蕈碱活化。存在在人有机体中的几乎全部种类的组织中表达的五种亚型的这些G-蛋白-偶联的受体(M1-M5)。它们在中枢和周围神经系统两者以及在植物神经系统的许多器官中遇到。
M2类型(M2R)主要在心脏中表达。在细胞水平，乙酰胆碱激动剂的M2R刺激造成腺苷酸环化酶的抑制和内向整流钾通道(IKACh通道，GIRK(G蛋白活化内向整流K+通道；也称为Kir3.x)的活化。这增加钾传导性，其导致肌肉细胞的超极化。因此，细胞变得更难以去极化，其导致不利的变时和变传导效应，并且所以心率下降。M2R是心脏功能的副交感控制的主要介质，其通过迷走神经控制。右迷走神经经由窦房结降低心率；左迷走神经主要经由房室结(AV-结)增加房室传导时间。总体而言，相比于交感神经，迷走神经对静止心率的影响是占优势的。M2R刺激的效应因此与β-肾上腺素能刺激的效应相反。
通过内源性乙酰胆碱激动剂，但也通过合成类似物，诸如卡巴胆碱(Carbachol)、氧化震颤素-M或Iperoxo活化M2受体(Schrage等人, Biochem. Pharmacol. 2014, 90(3),307-319)通过使激动剂与所谓的受体的正位结合位点的结合以及所产生的受体构型改变或活性受体构型的稳定来实现。常规的天然存在的毒蕈碱性-受体-激动剂包括内源性乙酰胆碱(ACh)激动剂、各种植物生物碱，诸如槟榔碱(Arecoline)、毒蕈碱、还有毛果芸香碱(Pilocarpin) (Neubig等人, Pharmacol Rev., 2003, 55, 597-606)。所有毒蕈碱性乙酰胆碱-受体的正位结合位点在进化上是高度保守的，并且在各种亚型之间具有高序列-和结构同源性。因此，许多已知激动剂对于各种亚型的毒蕈碱性乙酰胆碱受体没有选择性(Kruse等人, Mol Pharmacol., 2013, 84(4), 528-540)。M2R具有正位结合位点以及变构结合位点(Gregory等人, Current Neuropharmacol., 2007, 5(3), 157-167)。最早的已知变构调节剂是加拉明(Gallamin)(Clark and Mitchelson, Br. J. Pharmac., 1976,58, 323-331)。
变构调节剂与常规正位配体具有明显的差异。变构调节剂本身对受体活化没有直接影响。变构结合反而导致正位激动剂的结合亲和力和/或有效性的调节。变构调节剂的效应因此可以仅在内源性配体存在的情况下展现。这导致变构效应在空间和时间方面的特异性(Conn等人, Nat. Rev. Drug Disc., 2009, 8, 41-54; Conn 等人, Nat. Rev. Drug. Disc., 2014, 13, 692-708)。而且，当变构调节剂以高浓度稳定激动剂的结合时，其效应是自我限制的。这进而导致，原则上，相比于激动剂的更有利的药理学安全性概况，因为受体过度活化引起的毒性效应是有限的(Christopoulos, Mol. Pharmacol., 2014, 86,463-478)。
变构和正位配体在亲和力和固有活性方面的相互影响(其被称为协同性)由两种配体决定。在M2R的正性变构调节剂的情况下，ACh(正位配体)的效应得到增强(正性协同性)。由于那些在正位配体存在的情况下调节受体构型的能力，所以变构配体可以致使药理效应的微调(Wang等人, J. Pharmacol. Exp. Therap., 2009, 331, 340-348)。在M2R的正性变构调节剂的情况下，这表明有利的效应概况，降低的副作用风险以及，开发与完全激动剂相比更具亚型选择性的配体的起点。
正性变构M4R和M2R-配体LY2119620 (3-氨基-5-氯-N-环丙基-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺)在与M2R的复合物中的晶体结构已经被公开。M2R的变构结合位点与正位结合位点在空间上相邻，但被清楚地限定，并且与其它毒蕈碱性受体-亚型相比，展现较低的保守性，即具有较大的序列差异(Kruse等人, Nature, 2013, 504, 101-106)。LY2119620被描述为非选择性M2R/M4R正性变构调节剂(Croy等人, Molecular Pharmacology, July 2014 86, 1, 106-115; Schober等人,Molecular Pharmacology, July 2014 86, 1, 116-123)。
作为自主神经系统的成分的M2R在心血管病症的发病机制和进展中发挥重要作用。特征在于迷走神经(副交感神经)弱化和交感神经系统的主导的自主神经失衡与增加的发病率和死亡率密切相关。在各种心血管病症，包括心力衰竭(HF)、心脏节律紊乱、缺血/再灌注(I/R)、高血压(He等人,Br. J. Pharmacol. 2014, Epub)和慢性肾病(Ranpuria等人,Nephrol Dial Transplant.2008, 23(2), 444-4499)中充分记录了自主神经失衡的临床和预后意义。特别是在具有共生病症诸如糖尿病的患者的情况下，自主神经失衡可促成发病率和死亡率增加(Vinik等人, Diabet Med., 2011, 28(6), 643-651)。作为功能失调的自主神经系统的体征的压力感受性反射功能障碍，诸如高血压危象或高血压变异性，经常伴随缺血性或出血性中风的急性期(Sykora等人, Stroke, 2009, 40(12), 678-682)。
经常观察到在心血管和心理疾病之间、诸如心力衰竭和抑郁症之间的共患病可能基于伴随自主神经失衡的共同病理机理(Halaris等人, Mod Trends Pharmacopsychiatri., 2013, 28, 144-161)。慢性压力使自主神经系统的稳态平衡偏移。降低的迷走神经紧张促成促炎性状态，其中损害神经递质调节，尤其是血清素能传递。其它心理病症也已与自主神经失调(例如，注意力缺陷/过动病症(ADHS))相关，其特征在于丧失抑制、缺乏情感的自我控制、注意力不集中和过度活跃(Rash和Aguirre-Camacho, Atten Defic Hyperact Disord., 2012, 4(4), 167-177)。
通过正性变构调节剂的方式加强副交感神经活性，包括预期的抗炎效应、升高一氧化氮(NO)、调节氧化还原状态、改善线粒体功能和钙调节，可以因此促成新型的治疗原理，尤其在心血管病症的情况下。存在许多指标显示，副交感神经活性的调节可以被视为慢性心力衰竭事件中的潜在治疗靶标。已从心肌梗塞恢复的狗中的迷走神经刺激显著地降低心源性猝死的发病率，以及患有慢性心力衰竭的大鼠中的死亡率(De Ferrari, J. Cardiovasc. Transl. Res., 2014, 7(3), 310-320)。在具有心力衰竭(LVEF 35%)和植入的迷走神经刺激器的狗模型中，据显示，相比于假手术组，在治疗组中，在3个月内发生左心室射血分数(LVEF)的显著改善以及收缩末期和舒张末期体积(LVESV；LVEDV)的降低，如同心率的显著降低一样。所述的VNS效应对于β-阻滞剂施用是附加的(De Ferrari, J. Cardiovasc. Transl. Res., 2014, 7(3), 310-320)。在该动物模型中，TNF-α和IL-6的血浆水平和其心肌蛋白表达通过迷走神经刺激而降低，这表明副交感神经系统的加强以及对LV重构的效应也具有对促炎性细胞因子的正性效应。
基于实验的临床前数据，现在已完成关于具有慢性心力衰竭的患者中的迷走神经刺激的第一临床研究，如在癫痫和抑郁症的治疗中已确立一样。经由直接迷走神经刺激(VNS)加强副交感神经系统的效应在非随机观察研究中用患有左心室(LV)收缩功能不全的32个患者中进行评估，并且结果表明迷走神经刺激对生活质量、精力和LV重构具有良好效应(De Ferrari GM等人, Eur. Heart J., 2011, 32, 847–855)。在多中心开放标记可行性研究ANTHEM-HF中，除了标准治疗之外，检查在具有射血分数降低的慢性稳定症状性心力衰竭(HFrEF)的患者中的迷走神经刺激的安全性、相容性和效力(Premchand RK等人, J. Card. Fail., 2014, 20(11), 808-816)。该研究中采用的连续迷走神经刺激导致射血分数的改善、心率、NYHA类别和生活质量的变异性。相反，第一项安慰剂对照的临床研究NECTAR-HF在6个月后没有显示迷走神经刺激对HF患者的心脏功能的任何显著效应(Zannad等人, Eur. Heart J., 2015, 36(7), 425-433)。唯一的改善是生活质量。具有650个HF患者的INOVATE-HF研究不能显示该治疗关于死亡率和住院的任何效应。(Gold等人,J Am Coll Cardiol., 2016, Mar 29. pii: S0735-1097(16)32404-4. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.525)。生活质量和步行距离得到显著改善。
如同手术干预的感染风险和潜在风险一样，通过电刺激迷走神经的方式治疗受副作用(诸如发声困难、咳嗽和口咽疼痛)的限制(Premchand RK等人, J. Card. Fail.,2014, 20(11), 808-816)。通过对M2R的直接效应，药物辅助的副交感神经系统的加强可构成新型的治疗选项。
心房纤颤是最常见的持久性心脏节律紊乱，而且其患病率随着年龄增加(Chen等人, Circ. Res., 2014, 114(9), 1500-1515)。心房纤颤和心力衰竭经常以互相有利的关系一起出现。因此，心房纤颤的患病率随着心力衰竭的临床严重性增加(Maisel和Stevenson, Am. J. Cardiol., 2003, 91,(suppl) 2D-8D)。临床数据表明其中心力衰竭伴随心房纤颤的患者具有较差的预后。在该组患者中发现致死率(总致死率、猝死和泵送衰竭)和发病率(住院)两者都显著增加。
在治疗心房纤颤中，存在两种不同的治疗策略：所谓的速率控制且调整，并且如果心室频率的所有可能均一化，和所谓的节律控制，其包含意欲确立或维持正弦节律的措施。有效的治疗由非药物辅助和药物辅助或干预措施的组合组成(Levalter T,Fortbildungsprogramm Pharmazie, 2011, 5, 106-127)。
对于心脏复律之后的药物辅助的节律控制，β-阻滞剂、类别I和类别III抗心律不齐药根据潜在的心脏病症和左心室泵送功能损伤的程度使用。在具有永久性心房纤颤的患者中和具有持续性或阵发性心房纤颤的轻微症状(通常较年长)患者中，保留和允许心房纤颤的简单速率控制经常是选择的疗法。主要使用影响AV结的难治期或传导能力的药物。原则上，该效应可通过M2R的刺激来实现，其在该点发挥关键的生理学作用，例如，借助于正性变构调节剂。迄今可得的药物是β-阻滞剂、洋地黄(Digitalis)、钙拮抗剂以及，在个别情况下，胺碘酮(Amiodaron)，其考虑生活方式、潜在心脏病症和任何第二病症来使用。然而，尤其在具有降低的左心室泵送功能和严重心力衰竭的患者中，药物辅助疗法的选项是不足的。钙拮抗剂在该组患者中禁用。如最近的研究已显示，用地高辛(Digoxin)治疗导致具有心房纤颤的患者的死亡率增加(Leong-Sit and Tang, Curr. Opin. Cardiol., 2015,Epub)。对于β-阻滞剂，在荟萃分析显示在具有心房纤颤和心力衰竭的患者中缺乏有效性(Leong-Sit and Tang, Curr. Opin. Cardiol., 2015, Epub)。对于速率控制的新型的有效和安全治疗的医疗需求是相应地高的。这可通过药物辅助的M2R刺激来实现。
本发明的目的在于鉴定和提供构成毒蕈碱性M2受体的强效的正性变构调节剂的新型物质，因此适合于治疗和/或预防尤其心血管病症和/或肾脏病症。
1-苄基-取代的4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸已被描述为用于治疗神经退化病症诸如阿尔兹海默氏症和精神分裂症的M1-毒蕈碱性受体的变构调节剂(Scammells等人,ACS Chem. Neurosci., 2013, 4 (7), 1026–1048; Mistry等人, J. Med. Chem. 2013,56, 5151-5172)。在其它文献中，EP 0945435 B1公开了具有抗细菌活性的吡啶酮羧酸衍生物。WO 2002/085886-A2、WO 2003/050107-A1和WO 2005/026145-A2中请求保护7-哌啶子基-取代的喹诺酮羧酸衍生物，并且WO 2005/026165-A1和WO 2005/049602-A1中请求保护各种7-吡咯烷子基-取代的喹诺酮羧酸衍生物，并且EP 1650192-A1中请求保护具有抗微生物/抗细菌活性的特定7-氮杂环丁烷基喹诺酮羧酸衍生物。WO 2005/009971-A1和JP2005012561公开了可用作血小板凝集抑制剂的喹诺酮衍生物。
本发明涉及毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，其用于治疗和/或预防病症，尤其是心血管病症和/或肾脏病症。
本发明人已令人惊讶地发现，毒蕈碱性M2受体的正性变构调节尤其适用于治疗心血管病症，优选根据前述适应症的目录。
正性变构M4R和M2R-配体LY2119620主要与神经和心理病症相关(Croy等人,Molecular Pharmacology, July 2014, 86, 1, 106-115)。具有对应或类似于LY2119620的概况的分子因此不适用于毒蕈碱性M2受体的选择性变构调节，因此根据前述适应症的目录的心血管病症的治疗具有低水平的副作用。
在本发明的一个有利实施方案中，本发明的毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂具有对于M2受体的关于正性变构效应的亚型选择性。
在一个具体实施方案中，这些具有在1 µM-10 µM的浓度范围内相比于对于毒蕈碱性M4-受体的对于毒蕈碱性M2-受体的相同或更高的选择性。进一步优选的是，变构调节剂对于毒蕈碱性M2-受体的选择性是对于毒蕈碱性M4-受体的选择性的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍或更优选地，1.4倍。
在一个进一步具体实施方案中，这些具有在5 µM-20 µM的浓度范围内相比于对于毒蕈碱性M1-受体的对于毒蕈碱性M2-受体的至少4倍高的选择性。优选的是如下情况：该变构调节剂对于毒蕈碱性M2-受体的选择性是对于毒蕈碱性M1-受体的选择性的至少4.2倍、4.3倍、4.4倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5倍、5.1倍、5.2倍、5.3倍、5.4倍、5.5倍、5.6倍、5.7倍或，更优选地，5.8倍。
所述选择性在此处被确定为相对于各自其它Mx-受体类型的对于M2-受体的ACh-剂量-响应曲线的EC50值的各自调节剂相关的变构偏移的商数。为了测定所述商数，首先，对于特定受体测定ACh-剂量-响应曲线的EC50值(“EC50 ACh”)。随后，在施用待测试的1μM或10μM的变构调节剂后测定ACh的EC50值的变构偏移(“偏移EC50”)。尤其适用于此目的是第610-612页，部分B-3 (GPCRProfiler® "Services in agonistic and allosteric mode forMx Receptors")所描述的公司Eurofins的功能性Ca2+释放测试的方案。最终，形成M2-受体相对于各自Mx-受体(例如M1R、M4R)的变构偏移的商数，其进而作为各自的选择性的量度而发挥功能。
本发明尤其涉及通式(I)的化合物
其中
R1是NR4R5，
其中
R4是氢、甲基、(C2-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C2-C4)-烷基可以被羟基取代或可以被氟最多达三取代，
且
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元饱和的杂环基或(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和3-至6-元饱和的杂环基可以相同地或不同地被以下基团最多达三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基，且此外可以被氟最多达四取代，
或
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10-元双环杂环，其可以含有来自N、O、S、SO和/或SO2的组的一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，
其中所述3-至6-元单环与6-至10-元双环杂环可以各自被彼此独立地选自以下的1至5个取代基取代：(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基、-NHC(=O)R22A和-CH2NHC(=O)R22B，且此外可以被氟最多达四取代，其中
R22A和R22B彼此独立地代表(C1-C3)-烷基或环丙基，
且
其中(C1-C4)-烷基可以相同地或不同地被羟基和(C1-C3)-烷氧基单-或二取代，且可以被氟最多达四取代，
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A是氢或(C1-C4)-烷基，
R6B是氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟最多达五取代且环丙基和环丁基可以被氟最多达四取代，
Y1是-(CH2)k-、-CF2-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，
其中
k是0、1、2或3，
R8是被氟最多达五取代的(C1-C2)-烷基或三氟甲氧基甲基，
L1是键或式-C(R9AR9B)-(C(R10AR10B))m-的基团，
其中
m代表0或1，
R9A代表氢或甲基，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，
R10A和R10B彼此独立地代表氢或甲基，
Ar2是苯基，
其中苯基可以相同地或不同地被以下单-至三取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和/或三氟甲基，
或
是5-至10-元双环或三环碳环，
其中所述5-至10-元双环或三环碳环可以相同地或不同地被(C1-C3)-烷基和三氟甲基最多达三取代，且此外可以被氟最多达四取代，
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟、氯或三氟甲基，
R3B是氢或氟，
且
R3C是氢、氟或氯，
以及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是式(I)的化合物和其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，式(I)包括具有下文中提到的式的化合物和其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，以及式(I)包括下文中作为实施方案提到的化合物和其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，只要式(I)包括下文中提到的化合物还不是盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物同样是式(I)的化合物的N-氧化物和其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中优选的盐是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括自身不适合于药学应用、但可以用于例如分离、纯化或储存根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、锌盐和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺，例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、DIPEA、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、胆碱、普鲁卡因、二环己基胺、二苄胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、精氨酸、赖氨酸和1,2-乙二胺的铵盐。
在本发明的上下文中的溶剂化物被描述为根据本发明的化合物的这样的形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位形成络合物。水合物是溶剂化物的一种具体形式，其中所述配位是与水进行。在本发明的上下文中优选的溶剂化物是水合物。
根据本发明的化合物根据它们的结构可以不同的立体异构的形式存在，即：以构型异构体的形式存在或者另外如果适当可以作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的情况下的那些)存在。因此本发明包括对映异构体和非对映异构体以及它们各自的混合物。可以已知方式从此类对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离立体异构均质的组分；优选采用层析方法用于该目的，特别是非手性或手性分离相上的HPLC层析法。在羧酸作为中间体或最终产物的情况下，或者也可以使用手性胺-碱经由非对映异构盐实现分离。
在本发明的上下文中，术语“对映异构纯的”被理解为所讨论的化合物关于手性中心的绝对构型以大于95％、优选大于98％的对映异构过量存在的效应。对映异构过量（英文为enantiomeric excess, ee-值）在此处通过使用以下公式评估手性相上的HPLC分析色谱来计算：
。
如果根据本发明的化合物可以互变异构形式存在，则本发明包括所有互变异构形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在此处理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常存在或优势存在的原子质量(“非天然分数”)。表述“非天然分数”被理解为意指此同位素高于其固有频率的分数。在这方面使用的同位素的固有频率可以在"IsotopicCompositions of the Elements 1997", Pure Appl.Chem., 70(1), 217-235, 1998中找到。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的特定同位素变体(特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些)可以是有利的，例如，用于检查药物在体内的作用机制或分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H或14C同位素标记的化合物特别适用于该目的。此外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素(例如氘)的掺入可以导致特定治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的此类修饰也可能任选构成本发明的优选实施方案。关于治疗和/或预防此处指定的病症，通式(I)的化合物的同位素变体优选含有氘 (“含氘的通式(I)的化合物”)。其中掺入一种或多种放射性同位素诸如3H或14C的通式(I)的化合物的同位素变体可有利于例如药物和/或底物组织分布研究。由于其易于掺入和可检测性，这些同位素是特别优选的。可将正电子发射同位素诸如18F或11C掺入通式(I)的化合物。通式(I)的化合物的这些同位素变体可适合于体内成像应用中使用。含氘和含13C的通式(I)的化合物可用于临床前或临床研究范围内的质谱分析(H. J. Leis等人,Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131)。通过本领域技术人员已知的常用方法，例如通过下面进一步描述的方法和工作实施例中描述的方法，通过使用各自试剂和/或起始化合物的相应的同位素修饰，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。
通式(I)的化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的方法(如在此处描述的方案和/或实施例中所述)通过用试剂的同位素变体(优选含氘的试剂)代替所述试剂来制备。根据所期望的氘化位置，在一些情况下，来自D2O的氘可直接掺入所述化合物或可用于合成此类化合物的试剂(Esaki等人, Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki等人, Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052)。用于将氘掺入分子的另一种有用试剂是氘气。掺入氘的快速途径是烯键(H. J. Leis等人, Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J. R.Morandi等人, J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889)和炔键(N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar等人, Tetrahedron, 2011, 52,3865)的催化氘化。对于直接将含官能团的烃中的氢置换为氘，可以在氘气存在下使用金属催化剂(即，Pd、Pt和Rh)(J. G. Atkinson等人, US-专利3966781)。各种氘化试剂和合成单元可商购自如例如：C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge IsotopeLaboratories Inc., Andover, MA, USA;和CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton,NJ, USA。关于氘-氢-交换的现有技术的其它信息在例如Hanzlik等人, J. Org. Chem.,1990, 55, 3992-3997; R. P. Hanzlik等人, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989,160, 844; P. J. Reider等人, J. Org. Chem., 1987, 52, 3326-3334; M. Jarman等人, Carcinogenesis ,1993, 16(4), 683-688; J. Atzrodt等人, Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi等人, 2000, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1519−1520; K. Kassahun等人, WO 2012/112363中找到。
术语“含氘的通式(I)的化合物”被定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子已被一个或多个氘原子替代且其中通式(I)的化合物的每个氘化位置处的氘的频率高于氘的天然频率(其为约0.015%)。更具体地，在含氘的通式(I)的化合物中，通式(I)的化合物的每个氘化位置处的氘的频率在该位置或这些位置高于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，优选高于90%、95%、96%或97%，甚至进一步优选高于98%或99%。将显而易见的是，在每个氘化位置处的氘的频率独立于在其它氘化位置处的氘的频率。
在通式(I)的化合物中选择性掺入一个或多个氘原子可改变该分子的理化特性(例如酸性[A. Streitwieser等人, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759; C. L.Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]，碱性[C. L. Perrin,等人, J.Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin in Advances in PhysicalOrganic Chemistry, 44, 144; C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127,9641]，亲脂性[B. Testa等人, Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])和/或代谢特征且引起母体化合物与代谢物的比率或形成的代谢物的量的变化。此类变化可导致特定治疗益处并因此在特定情况下是优选的。已经报道了其中代谢物比率改变的代谢率降低和代谢转换(D. J. Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79; A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。暴露于母体药物和代谢物的这些变化关于含氘的通式(I)的化合物的药效动力学、耐受性和效力可以具有重要的影响。在一些情况下，氘取代减少或消除了不期望的或有毒的代谢物的形成并增强期望的代谢物的形成(例如Nevirapin: A. M. Sharma等人, Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410;Uetrecht等人, Chemical Research in Toxicology, 2008, 21, 9, 1862; Efavirenz:A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其它情况下，氘化的主要作用是降低系统清除率。因此，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处会包括维持类似的全身暴露而降低峰水平和增加谷水平的能力。这可以导致较低的副作用和增强的功效，这取决于特定化合物的药代动力学/药效动力学关系。茚地普隆(A. J. Morales等人, Abstract 285, The 15th North American Meeting of the International Societyof Xenobiotics, San Diego, CA, October 12-16, 2008)、ML-337 (C. J. Wenthur等人, J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)和Odanacatib (K. Kassahun等人, WO2012/112363)是该氘效应的实例。还已经报道了其它实例，其中降低的代谢率导致药物暴露增加但不改变系统清除率(例如罗非昔布: F. Schneider等人, Arzneim. Forsch. Drug.Res., 2006, 56, 295；特拉匹韦: F. Maltais等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。显示该效应的氘代药物可能具有降低的给药要求(例如较低的给药次数或实现所需效果的较低的剂量)和/或可产生较低的代谢物负载。
通式(I)的化合物可具有代谢攻击的多个潜在位点。为了优化上述对理化特性和代谢概况的作用，可选择具有某种模式的一个或多个氘-氢-交换的含氘的通式(I)的化合物。具体地，含氘的通式(I)的化合物的氘原子可与碳原子连接和/或位于通式(I)的化合物的那些为代谢酶诸如细胞色素P450的攻击位点的位置。
在本发明的上下文中，除非另有指明，否则取代基具有如下意义：
烷基本身和在烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨基羰基氧基和烷氧基羰基中的“烷”和“烷 基”是具有通常1-6、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如且优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基(2-甲基-丙-1-基)、正戊基和正己基。
烷氧基是例如且优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基羰基氧基是具有一个或两个(彼此独立地选择的)烷基取代基的烷基氨基羰基氧基。(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基是例如具有1-3个碳原子的单烷基氨基羰基氧基或每个烷基取代基中各自具有1-3个碳原子的二烷基氨基羰基氧基。优选的实例包括：甲基氨基羰基氧基、乙基氨基羰基氧基、正丙基氨基羰基氧基、异丙基氨基羰基氧基、叔丁基氨基羰基氧基、正戊基氨基羰基氧基、正己基氨基羰基氧基、N,N-二甲基氨基羰基氧基、N,N-二乙基氨基羰基氧基、N-乙基-N-甲基氨基羰基氧基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基氧基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基氧基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基-羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基氧基。
烷基磺酰基在本发明的上下文中是具有1-4个碳原子且经由磺酰基基团连接的直链或支链烷基基团。优选的实例包括：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
烷氧基羰基是例如且优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
本发明的上下文中的碳环是具有总共3-10个环原子和最多达2个双键的单环、双环、三环或螺环、饱和或部分不饱和的碳环。单环饱和碳环被同义地称为环烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、三环[3.3.1.13,7]癸基。优选具有3-6个碳原子的单环环烷基和具有7-10个碳原子的双环或三环饱和碳环基。优选的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、螺[2.5]辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、三环[3.3.1.13,7]癸基。
本发明的上下文中的环烷基是通常具有3-8个、优选3-6个碳原子的单环饱和环烷基；优选的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
杂环基是具有通常3-10个环原子和最多达3个、优选最多达2个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子和/或杂基团的单环、多环或螺环，优选单环、双环或螺环非芳族杂环基团。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的。优选具有一个氮原子的4-至6-元单环饱和杂环基和具有选自N、O、S、SO和SO2的一个另外的杂原子的那些，和具有一个氮原子的6-至10-元双环饱和杂环基和具有选自N、O、S、SO和SO2的一个另外的杂原子的那些。优选的实例包括：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、噻二唑烷基、咪唑烷基、咪唑烷-2-亚基、吗啉基、氮杂螺[2.4]庚基、氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[3.2.1]辛基、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯基。
卤素是氟、氯、溴和碘。
在R2、Ar1或Q可以代表通过#1、#2、#2标记的线的终点的式的基团中；*、**和***不是碳原子或CH2基团，而是至R2、Ar1、Ar2或Q与之键合的各个原子的键的一部分。
当根据本发明的化合物中的基团被取代时，该基团可以被单取代或多取代，除非另有指明。在本发明的上下文中，所有出现超过一次的基团彼此独立地定义。当根据本发明的化合物中的基团被取代时，该基团可以被单-或多取代，除非另外指明。优选被一个取代基或两个相同或不同的取代基取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗(Behandlung)”或“治疗(behandeln)”包括抑制、延迟、检查、改善、减弱、限制、减少、阻抑、抵制或治愈疾病、病况、病症、损伤或健康问题、此类状态的发展、进程或进展和/或此类状态的症状。在此处，术语“疗法”理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“阻止”、“预防”或“预防”同义地使用，且是指避免或减少获得、遭受、罹患或具有疾病、病况、病症、损伤或健康问题、此类状态的发展或进展和/或此类状态的症状的风险。
疾病、病况、病症、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物，其中
R1是NR4R5，其中
R4是氢、甲基、被氟最多达三取代的(C2-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
且
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元饱和的杂环基或(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和3-至6-元饱和的杂环基可以相同地或不同地被以下基团最多达三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基，且此外可以被氟最多达四取代，
或
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10-元双环杂环，其可以含有来自N、O、S、SO和/或SO2的组的一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，
其中所述3-至6-元单环与6-至10-元双环杂环可以各自被彼此独立地选自以下的1至5个取代基取代：(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、氨基羰基和单-(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基，且此外可以被氟最多达四取代，
其中(C1-C4)-烷基可以相同地或不同地被羟基和(C1-C3)-烷氧基单-或二取代，且可以被氟最多达四取代，
R2是叔丁基、2-甲基丁基，
或
是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A是氢或(C1-C4)-烷基，
R6B是氢、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是(C1-C4)-烷基或环丙基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟最多达五取代且环丙基可以被氟最多达四取代，
Y1是-(CH2)k-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，
其中
k是1、2或3，
R8是被氟最多达五取代的(C1-C2)-烷基，
L1是键或式-CR9AR9B-(CR10AR10B)m-的基团，
其中
m代表0或1，
R9A代表氢或甲基，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，
R10A和R10B彼此独立地代表氢或甲基，
Ar2是苯基，
其中苯基可以相同地或不同地被以下单-至三取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和/或三氟甲基，
或
是7-至10-元双环或三环碳环，
其中所述7-至10-元双环或三环碳环可以相同地或不同地被(C1-C3)-烷基和三氟甲基最多达三取代，且此外可以被氟最多达四取代，
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟、氯或三氟甲基，
R3B是氢或氟，
且
R3C是氢、氟或氯，
以及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物，
其中
R1是NR4R5，
其中
R4是氢或甲基，
且
R5是(C1-C4)-烷基或甲基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基最多达二取代且此外可以被氟最多达三取代，
或
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的4-至6-元单环或6-至10-元双环杂环，其可以含有来自N、O、S、SO或SO2的组的一个或两个另外的杂原子作为环成员，
其中所述4-至6-元单环与6-至10-元双环杂环可以各自被彼此独立地选自以下的1至5个取代基取代：(C1-C3)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基和单甲基氨基羰基氧基，且此外可以被氟最多达四取代，
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A是氢或甲基，
R6B是氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟最多达五取代，
Y1是-(CH2)k-、-CF2-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，
其中
k是0、1、2或3，
R8是甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，
L1是键或式-CR9AR9B-的基团，
其中
R9A代表氢或甲基，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
Ar2是苯基，
其可以相同地或不同地被以下单-或二取代：氟、氯、甲基和/或三氟甲基，
R11、R12和R23彼此独立地是氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，
n是数字1或2，
其中，在取代基R11、R12或R23之一在每种情况下出现两次的情况下，其定义可以彼此独立地相同或不同，
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟、氯或三氟甲基，
R3B是氢或氟，
且
R3C是氢、氟或氯，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物，其中
R1是NR4R5,
其中
R4是氢或甲基，
且
R5是(C1-C4)-烷基或甲基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代且此外可以被氟最多达三取代，
或
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成饱和的4-至6-元单环或6-至10-元双环杂环，其可以含有来自N、O、S、SO或SO2的组的一个另外的杂原子作为环成员，
其中所述4-至6-元单环与6-至10-元双环杂环可以各自被彼此独立地选自以下的1至4个取代基取代：(C1-C3)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基和单甲基氨基羰基氧基，且此外可以被氟最多达四取代，
R2是叔丁基，
或
是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A是氢或甲基，
R6B是氢、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是(C1-C4)-烷基或环丙基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟最多达五取代，
Y1是-(CH2)k-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，
其中
k是1、2或3，
R8是甲基或三氟甲基，
L1是键或式-CR9AR9B-的基团，
其中
R9A代表氢或甲基，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
Ar2是苯基，
其可以相同地或不同地被以下单-或二取代：氟、氯、甲基和/或三氟甲基，
R11和R12彼此独立地是氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，
n是数字1或2，
其中，在取代基R12出现两次的情况下，其定义可以相同或不同，
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟、氯或三氟甲基，
R3B是氢或氟，
且
R3C是氢、氟或氯，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中R1是下式的基团
其中
*** 标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
Y2和Y3 彼此独立地是键、-CH2-或-(CH2)2-，
Y4是-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2-O-CH2-，
Y5是-CF2-，
X1、X3和X4彼此独立地是-O-或–NH-，
X2是-O-或–NR14-，
其中
R14是氢、(C1-C3)-烷氧基羰基或氨基羰基，
X5是S(O)t，
其中
t是0、1或2，
环Q1与其所键合的原子一起形成三-元饱和碳环，
其中所述三-元饱和碳环可以被羟基或羟基甲基单取代或可以被氟最多达二取代，
或者是下式的基团
其中
#1和#2标记至吡咯烷环的碳原子的键合位点，
R13是氟、(C1-C3)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、氰基、甲氧基羰基或单甲基氨基羰基氧基，
p是数字0、1、2、3或4，
其中，在取代基R13D、R13E和R13F出现超过一次的情况下，其定义可以各自相同或不同。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物，其中
R1是NR4R5，
其中
R4是氢或甲基，
且
R5是甲基、异丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基或2-羟基丙基，
或
是经由氮原子键合的4-至6-元单环或6-至8-元双环杂环且具有下式
其中
***标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
环Q1是下式的基团
其中
#1和#2标记至吡咯烷环的碳原子的键合位点，
且
Y7是–CF2-或-CHR15-，
其中
R15代表甲氧基甲基，
且
R16是羟基，
R13A是氟、羟基、羟基甲基、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R13D是氢、氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基或二氟甲氧基，
R13E是氢、氟、甲基、羟基、羟基甲基或甲氧基，
R13F是氟、甲基、羟基、羟基甲基或氰基，
R13G是氟或羟基，
R13H是氢、甲基、羟基甲基、氨基羰基或甲氧基羰基，
R13J是氧代、羟基甲基或二氟甲基，
R13K是氢、甲基或2-羟基乙基，
R13L是氢或甲基，
R13M是乙基、2-羟基乙基或氰基，
R13N是氢或乙基，
R13O是氢或羟基，
R14是甲基、甲氧基羰基或氨基羰基，
q是数字0、1或2，
r是数字0、1、2或3，
s是数字0或1，
t是数字0、1、2、3或4，
其中，在取代基R13A、R13D、R13E、R13F、R13G、R13J和R13L出现超过一次的情况下，其定义可以各自相同或不同。
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A是氢或甲基，
R6B是甲基、乙基、环丙基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基-丙-1-基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基或环丙基，
R8是2,2,2-二氟乙基，
L1是键或式-CR9AR9B-的基团，
其中
R9A代表氢或甲基，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
Ar2是苯基，
其可以相同地或不同地被以下单-或二取代：氟、氯、甲基和/或三氟甲基，
R11是氢、氟或甲基，
R12A是氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，
R12B是氢或氟，
R23是氢、氟或三氟甲基，
且
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟或氯，
R3B是氢或氟，
且
R3C是氢、氟或氯，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物，其中
R1是下式的基团
其中
***标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
R13DA是氢或甲基，
R13EA是羟基或羟基甲基，
R13EB是甲基或羟基甲基，
R13EC是氢或甲基，
R13LA是氢或甲基，
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6B是三氟甲氧基甲基，
R7A是甲基、乙基、三氟甲基或环丙基，
R7B是三氟甲基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，
R7C是甲基或乙基，
R19是氯，
且
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟或氯，且
R3C是氢或氟，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，非常特别优选式(I)的化合物，其中
R1是下式的基团
其中
***标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R7A是乙基、三氟甲基或环丙基，
R7B是三氟甲基，
R7C是甲基或乙基，
且
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物，其中
R1是NR4R5，
其中
R4是氢或甲基，
且
R5是甲基、异丙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，
或
是经由氮原子键合的4-至6-元单环或6-至8-元双环杂环且具有下式
其中
***标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
Y2是-CH2-，
Y6是-CH2-或-CF2-，
环Q1是下式的基团
其中
#1和#2标记至吡咯烷环的碳原子的键合位点，
Y7是–CH2-或-CHR15-，
其中
R15代表甲氧基甲基，
且
R16是羟基，
R13A是氟、羟基或羟基甲基，
R13B是羟基，
R13C是三氟甲基，
R13D是氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基或二氟甲氧基，
R13E是氟、甲基、羟基或甲氧基，
R13F是氟、甲基、羟基、羟基甲基或氰基，
R13G是羟基，
R13H是氢、甲基、羟基甲基或甲氧基羰基，
R13J是羟基甲基或二氟甲基，
R14是甲氧基羰基或氨基羰基，
q是数字0、1或2，
r是数字0、1、2或3，
s是数字0或1，
其中，在取代基R13D、R13E和R13F出现超过一次的情况下，其定义可以各自相同或不同，
R2是叔丁基，
或
是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A是氢或甲基，
R6B是三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基-丙-1-基、三氟甲基或环丙基，
L1是键或式-CR9AR9B-的基团，
其中
R9A代表氢或甲基，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
Ar2是苯基，
其可以相同地或不同地被以下单-或二取代：氟、氯、甲基和/或三氟甲基，
R11是氢、氟或甲基，
R12A是氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，
R12B是氢或氟，
且
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟或氯，
且
R3B是氢或氟，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物，其中
R1是下式的基团
其中
***标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R7是乙基或环丙基，
R17A是氟或氯，
R18A是氟，
R17B和R18B 各自为氯，
R19是氟或氯，
R20是氟，
且
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟或氯，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是叔丁基，
或
是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A是氢或甲基，
R6B是三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基-丙-1-基、三氟甲基或环丙基，
L1是键或式-CR9AR9B-的基团，
其中
R9A代表氢或甲基，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
Ar2是苯基，
其可以相同地或不同地被以下单-或二取代：氟、氯、甲基和/或三氟甲基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A是氢或甲基，
R6B是甲基、乙基、环丙基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基-丙-1-基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基或环丙基，
R8是2,2,2-三氟乙基，
R23是氢、氟或三氟甲基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
L1是键或式-CR9AR9B-的基团，
其中
R9A代表氢，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
Ar2是苯基，
或
下式的基团
其中
#3标记键合位点，
R17和R19彼此独立地代表氟、氯、甲基或三氟甲基，
R18、R20和R21彼此独立地代表氟、氯或甲基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
L1是键或式-CR9AR9B-的基团，
其中
R9A代表氢，
R9B代表甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R7是乙基或环丙基，
R17A是氟或氯，
R18A是氟，
R17B和R18B 各自为氯，
R19是氟或氯，
且
R20是氟，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6B是三氟甲氧基甲基，
R7A是甲基、乙基、三氟甲基或环丙基，
R7B是三氟甲基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，
R7C是甲基或乙基，
R19是氯，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R7A是乙基、三氟甲基或环丙基，
R7B是三氟甲基，
R7C是甲基或乙基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是下式的(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是3,3,4,4,4-五氟丁-2-基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是1,1,1,2,2-五氟戊-3-基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R7是乙基或环丙基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟或氯，且
R3C是氢或氟，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟或氯，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
Ar1是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1是NR4R5，
其中
R4是氢或甲基，
且
R5是甲基、异丙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1是下式的基团
其中
*** 标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1是下式的基团
其中
*** 标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1是下式的反-(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基
其中
*** 标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1是下式的顺-(R,S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基
其中
*** 标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1是下式的基团
其中
*** 标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1是下式的(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基
其中
*** 标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
与所指明基团的具体组合无关，在基团的具体组合或优选组合中指明的各基团定义，也如期望地被其它组合的基团定义替代。
非常特别优选上述优选范围和实施方案的两个或更多个的组合。
指明为优选、特别优选和非常特别优选的基团定义适用于式(I)的化合物且相应地适用于所有中间体。
本发明进一步提供用于制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于，
[A]使式(II)的化合物
其中R2和Ar1具有上文给出的定义，
且
Hal是氟、氯、溴或碘，优选为氯，
与式(III)的化合物反应，
其中R1具有上文给出的定义，
以得到本发明的式(I)的甲酰胺
其中R1、R2和Ar1具有上文给出的定义，
或
[B] 使式(IV)的化合物
其中R1和Ar1具有上文给出的定义，
与式(V)的化合物反应，
其中R2具有上文给出的定义，
以得到本发明的式(I)的甲酰胺
其中R1、R2和Ar1具有上文给出的定义，
并且，如果适当的话，因此获得的式(I)的化合物被分离为它们的对映异构体和/或非对映异构体和/或用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为它们的溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。
反应(II) + (III) → (I)可以经由亲核取代反应或经由过渡金属介导的偶联反应来实现。
亲核取代反应优选在碱存在的情况下进行。用于方法步骤(II) + (III) → (I)的合适的碱是常用的无机碱或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醇盐诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物诸如氢化钠或氢化钾，氨基化物诸如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺诸如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]癸-7-烯(DBU)。优选使用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。该反应通常在0℃至+ 100℃、优选+ 23℃至+ 80℃的温度范围内进行。
用于方法步骤(II) + (III) → (I)的惰性溶剂是，例如，醚类诸如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，卤代烃类诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或者其它溶剂，诸如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N, N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可能使用所提到溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
在一个优选实施方案中，用于方法步骤(II) + (III) → (I)的过渡金属介导的偶联反应在钯催化剂存在的情况下进行。合适的钯催化剂是，例如，乙酸钯(II)、氯化钯(II)、氯化双(三苯基膦)钯(II)、氯化双(乙腈)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物，其任选地与合适的膦配体、例如三苯基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(S-Phos)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯或2-二叔丁基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯组合。
钯催化的偶联反应(II) + (III) → (I)通常在碱存在的情况下进行。合适的碱尤其是碱金属碳酸盐诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属磷酸盐诸如磷酸钠或磷酸钾，碱金属氟化物诸如氟化钾或氯化铯，或碱金属叔丁醇盐诸如叔丁醇钠或叔丁醇钾。在惰性溶剂例如甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或其混合物中，在+80℃至+200℃、优选+80℃至+150℃的温度范围内实现反应，其中通过微波设备的方式加热可以是有利的。
对于该偶联反应，优选使用由乙酸钯(II)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)和碳酸铯或碳酸钾和1,4-二氧杂环己烷组成的催化剂/配体/碱-体系作为溶剂。
在一个进一步优选实施方案中，偶联反应(II) + (III) → (I)还可以借助铜(I)催化剂诸如氧化铜(I)、溴化铜(I)或碘化铜(I)，在铜配体诸如反-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺、8-羟基喹啉或1,10-菲咯啉以及无机或有机碳酸盐碱诸如碳酸钾、碳酸铯或二(四乙基铵)碳酸盐存在的情况下进行。用于该反应的合适的惰性溶剂尤其是甲苯、二甲苯、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，其中任选地添加水。优选使用由二甲基甲酰胺中的碘化铜(I)、反-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺和碳酸钾组成的体系。该反应通常在+50℃至+200℃、优选+60℃至+150℃的温度范围内进行。
偶联反应(IV) + (V) → (I)[酰胺形成]可以通过借助缩合剂或活化剂的直接途径或经由可获自(IV)的羰基氯、羧酸酯或羰基咪唑的中间阶段来实现。
合适的缩合剂或活化剂是，例如，碳二亚胺类诸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺-盐酸盐(EDC)，光气衍生物诸如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸异丙酯或氯甲酸异丁酯，1,2-噁唑鎓化合物诸如3-硫酸2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓或高氯酸2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓，酰基氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺诸如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，1,3,5-三嗪衍生物诸如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓，磷化合物诸如正丙烷膦酸酐(PPA)、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)鏻(PyBOP)，或脲鎓化合物诸如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(TBTU)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HBTU)、四氟硼酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TCTU)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)或四氟硼酸2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TPTU)，任选地与另外的辅助剂诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)组合，以及作为碱，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或叔胺碱诸如三乙胺、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。优选使用的缩合剂或活化剂是与N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)组合的六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)，与N-甲基吗啉(NMM)组合的氯甲酸异丙酯以及与N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)组合的六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)鏻(PyBOP)。
在经由可获自(IV)的羰基氯或羰基咪唑的两阶段反应方案的情况下，与胺组分(V)的偶联在常规碱，例如碳酸钠或碳酸钾、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾或氢化钠或氢化钾存在的情况下进行。
羰基咪唑本身可以通过已知方法通过(II)与N,N'-羰基二咪唑(CDI)在升高的温度(+60℃至+150℃)下在相应相对高沸点溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的反应来获得。以常规方式通过在惰性溶剂诸如二氯甲烷或THF中用亚硫酰氯或草酰二氯处理(II)来实现羰基氯的制备。
用于所提到的偶联反应的惰性溶剂是 - 根据所用方法 - 例如醚类诸如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃类诸如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，卤代烃类诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或极性非质子溶剂诸如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、吡啶、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可能使用此类溶剂的混合物。优选使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。该偶联通常在0℃至+130℃、优选在+20℃至+30℃的温度范围内进行。
优选的偶联方法是(II)与胺化合物(III)借助缩合剂或活化剂的直接反应。
在经由可获自(IV)的羧酸酯的两阶段反应方案的情况下，偶联可以用活化的胺组分(V)进行。胺组分(V)优选通过与三甲基铝反应而活化(参考Tetrahedron Lett. 1977,18, 4171–4174)。优选使用二氯甲烷(DCM)作为惰性溶剂。该偶联通常在0℃至+130℃的温度范围内、优选在室温进行。
式(II)的化合物可以如下制备：使式(VI)的羧酸化合物
其中Hal和Ar1具有上文给出的定义，
与式(V)的化合物反应，
其中R2具有上文给出的定义，
以得到本发明的式(II)的甲酰胺
其中Hal、R1、R2和Ar1具有上文给出的定义。
偶联反应(VI) + (V) → (II)[酰胺形成]可以通过借助缩合剂或活化剂的直接途径或经由可获自(VI)的羰基氯、羧酸酯或羰基咪唑的中间阶段，类似于已经对于反应(IV) + (V) → (I)所描述的条件和试剂来实现。
如果在偶联反应中使用HATU作为活化剂以得到(II)，则可能获得通式(II)的个别定义的产物，或者与“HATU-加合物”的混合物。本上下文中的“HATU-加合物”是指其中通式(II)中的Hal取代基被3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇基团替代的拟卤化物化合物，也称为1-羟基-7-氮杂苯并三唑。类似于所述反应，通式(II)的卤素化合物和“HATU-加合物”的这种混合物同样可以直接用作用于进一步反应(在(I)或(VIII)后)的反应物。
取决于它们各自的取代模式，式(IV)的化合物可以通过如下来制备：
[C]使式(VII)的化合物
其中Hal和Ar1具有上文给出的定义，
且
T是(C1-C4)-烷基或苄基，
在第一步骤中与式(III)的化合物反应，
其中R1具有上文给出的定义，
以得到式(VIII)的化合物
其中T、R1和Ar1具有上文给出的定义，
并且任选地，在第二步骤中，分离酯基团T，以得到本发明的式(IV)的羧酸，
其中R1和Ar1具有上文给出的定义，
或
[D]使式(VI)的化合物
其中Hal和Ar1具有上文给出的定义，
与式(III)的化合物反应，
其中R1具有上文给出的定义，
以得到本发明的式(IV)的羧酸
其中R1和Ar1具有上文给出的定义。
反应(VII) + (III) → (VIII) [途径C]或反应(VI) + (III) → (IV) [途径D]可以各自经由亲核取代反应或过渡金属介导的偶联反应，类似于已经对于反应(II) +(III) → (I)所描述的条件和试剂来实现。
在一个优选实施方案中，反应根据途径C作为在碱存在的情况下的亲核取代反应来进行，优选使用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。优选使用二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙腈作为溶剂。
在一个优选实施方案中，反应根据途径D作为在合适的钯催化剂或铜(I)催化剂存在的情况下的过渡金属介导的偶联反应来进行。优选使用由乙酸钯(II)与4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、碳酸铯或碳酸钾和1,4-二氧六环组成的体系作为溶剂，或同样优选使用由二甲基甲酰胺中的碘化铜(I)、反-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺和碳酸钾组成的体系作为溶剂。
在方法步骤(VIII) → (IV)中的酯基T的裂解通过常用方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理该酯来进行，其中在后者变体中最初形成的羧酸的盐通过随后用酸处理而转化成游离羧酸。在叔丁酯的情况下，酯裂解优选用酸实现。苄基酯或者也可以通过在合适的催化剂(例如，活性碳载钯)存在的情况下氢化(氢解)来裂解。
用于这些反应的合适的溶剂是水和常规用于酯裂解的有机溶剂。这些尤其包括醇类诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类诸如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷，或其它溶剂诸如二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。同样可能使用这些溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与四氢呋喃的混合物。
用于水解-反应的合适的碱是常规的无机碱。这些尤其包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属或碱土金属碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。优选使用在与作为共溶剂的THF的混合物中的氢氧化锂水溶液或氢氧化钠溶液(Natronlauge)。
用于酯裂解的合适的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，任选地添加水。优选使用水/四氢呋喃混合物中的盐酸水溶液(18%)。
酯裂解通常在-20℃至+100℃、优选23℃至+120℃的温度范围内进行。
取决于特定的取代模式，式(VI)和式(VIIIL)的化合物可以类似于已知方法(参见，例如，EP 0607825 A1, p. 25-26)在文献中已知的反应条件下通过如下来制备：使式(IX)的2,6-二氯烟酰基丙烯酸酯衍生物
其中Hal和T具有上文给出的定义，
且
X是离去基团，诸如二甲基氨基、甲氧基或乙氧基，且
在第一阶段中，优选在合适的碱存在的情况下，与式(X)的苯胺化合物反应
其中Ar1具有上文给出的定义，
以得到式(XI)的中间体
其中Hal、Ar1和T具有上文给出的定义，
且然后使后者在合适的碱存在的情况下反应，以得到式(VII)的酯化合物
其中Hal、Ar1和T具有上文给出的定义，
且然后任选地将酯化合物(VII)在水解条件下在另外步骤中转化为羧酸化合物(VI)
其中Hal和Ar1具有上文给出的定义。
式(IX)的化合物由文献已知(例如参见EP 0607825 A1)或可以类似于由文献已知的方法制备。
式(III)、(V)和(X)的化合物是可商购的或在文献中原样描述，或者它们可以以本领域技术人员显而易见的方式类似于文献中公开的方法制备。在与制备起始化合物和中间体相关的部分中的实验部分中也可以找到用于制备各种起始原料的许多详细方法和文献数据。
本发明的式(I)的化合物的立体异构体(对映异构体和/或非对映异构体)的分离可以通过本领域技术人员熟悉的常规方法来实现。为此目的，优选采用非手性或手性分离相上的色谱方法。
如果适当，也可以在中间体(II)、(IV)或(VIII)的早期阶段进行将根据本发明的化合物分离成相应的对映异构体和/或非对映异构体，然后将其根据上述反应顺序进一步以分离形式反应。对于此类中间体的立体异构体的分离，同样优选采用非手性或手性分离相上的色谱方法。或者，也可以经由式(IV)的羧酸与手性胺碱的非对映异构盐进行分离。
本发明的化合物的制备可以例如通过以下反应方案来说明：
方案1
[a)：原甲酸三乙酯，乙酸酐；b): DIPEA，DCM，然后K2CO3；c)：LiOH水溶液，THF或18％盐酸，THF，水]。
方案2
[a)：ClCO2iPr，NMM，NMP或HATU，DIPEA，DMF或PyBOP，DIPEA，DMF; b)：Pd(OAc)2，Xantphos，Cs2CO3，1,4-二氧杂环己烷；c)：DIPEA，DMF；d): (COCl)2，催化性DMF，THF；e)：NaH，DMF或NEt3，DCM]。
方案3
[a)：DIPEA，DMF；b)：LiOH水溶液，THF或18％盐酸，THF，水；c)：ClCO2iPr，NMM，NMP或HATU，DIPEA，DMF或PyBOP，DIPEA，DMF；d): AlMe3，DCM]。
方案4
[a)：Pd(OAc)2，Xantphos，Cs2CO3，1,4-二氧杂环己烷]。
方案5
[a)：CuI，，K2CO3，反-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺，DMF]。
如果适当，也可以由通过上述方法获得的其它式(I)的化合物或其前体进行通过各自的基团和取代基的官能团，尤其是R1和R2下列举的那些的转化来制备其它本发明的式(I)的化合物。这些转化通过本领域技术人员熟悉的常规方法进行且包括例如反应诸如亲核或亲电子取代反应、过渡金属介导的偶联反应、金属有机化合物(例如Grignard化合物或锂有机化合物)的制备和加成反应、氧化和还原反应、氢化、卤化(例如氟化、溴化)、脱卤、胺化、烷基化和酰化、羧酸酯、羧酰胺和磺酰胺的形成、酯裂解和酯水解以及临时保护基的引入和移除。
在一个进一步方面，本发明涉及通式(II)的中间体
其中R2和Ar1具有上文对于式(I)的化合物给出的定义，
且
Hal是氟、氯、溴或碘，优选为氯。
在一个进一步方面，本发明涉及通式(IV)的中间体
其中R1和Ar1具有上文对于式(I)的化合物给出的定义。
在一个进一步方面，本发明涉及通式(II)的化合物
其中R2和Ar1具有上文对于式(I)的化合物给出的定义，
且
Hal是氟、氯、溴或碘，优选为氯。
或
通式(IV)的化合物
其中R1和Ar1具有上文对于式(I)的化合物给出的定义，
用于制备如上所定义的通式(I)的化合物的用途。
根据本发明的化合物具有不可预见的有价值的药理学和药代动力学活性谱。
因此它们适合于用作用于治疗和/或预防人类和动物中的疾病的药物。根据本发明的化合物具有有价值的药理学特性，并且可用于治疗和/或预防人类和动物中的疾病。
根据本发明的化合物是毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，且因此适用于治疗和/或预防病症和病理过程，特别是心血管病症和/或肾脏病症，其中M2受体参与自主神经系统的失调或自主神经系统的交感神经和副交感神经部分的活性之间的失衡。
本发明提供了毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂。变构调节剂与常规正位配体具有明显的差异。当变构调节剂以高浓度稳定激动剂的结合时，其效应是自我限制的。此外，变构调节剂的效应可以仅在内源性配体存在的情况下展现。变构调节剂本身对受体活化没有直接影响。这导致变构效应在空间和时间方面的特异性。变构和正位配体在亲和力和固有活性方面的相互影响(其被称为协同性)由两种配体决定。在正性变构调节剂的情况下，正位配体的效应得到增强(正性协同性)。由于其在正位配体存在的情况下调节受体构型的能力，所以变构配体可以致使药理效应的微调。
在本发明的上下文中，心血管系统的病症或心血管病症被理解为意指例如以下病症：急性和慢性心力衰竭、动脉高血压、冠心病、稳定和不稳定的心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、休克、动脉粥样硬化、心脏肥厚、心脏纤维化、心房和心室心律不齐、心动过速、暂时性和缺血性发作、中风、先兆子痫、炎性心血管病症、外周和心脏血管病症、外周灌注病症、肺动脉高血压、冠状动脉和外周动脉的痉挛、血栓形成、血栓栓塞性病症、水肿发展(例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭相关的水肿)和再狭窄诸如溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术后的再狭窄以及微血管和大血管损伤(血管炎)、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌功能不全、内皮功能障碍、外周和心脏血管病症、外周灌注病症、心力衰竭相关的水肿、纤维蛋白原和低密度LDL水平升高以及纤溶酶原活化物-抑制物1 (PAI 1)浓度升高。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”还包括更特定或相关类型的疾病，诸如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、联合心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精性心肌病、心脏贮积症和舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭。
在本发明的上下文中，术语心房和心室心律不齐还包括更特定或相关类型的疾病，诸如：心房纤颤、阵发性心房纤颤、间歇性心房纤颤、永久性心房纤颤、心房扑动、窦性心律不齐、窦性心动过速、被动性异位、活动性异位、逃逸心脏收缩、额外心脏收缩、冲动传导障碍、病态窦房结综合征、超敏性颈动脉窦、心动过速、AV-节点折返性心动过速、心房折返性心动过速、WPW-综合征(Wolff-Parkinson-White)、Mahaim-心动过速、隐性副传导通路、永久性交界折返性心动过速、局灶性房性心动过速、交界性异位心动过速、心房折返性心动过速、室性心动过速、心室扑动、心室纤颤、心源性猝死。
在本发明的上下文中，术语冠心病还包括更特定或相关类型的疾病，诸如：缺血性心脏病、稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、NSTEMI (非-ST-升高型心肌梗塞)、STEMI (ST-升高型心肌梗塞)、缺血性心肌损伤、心律功能障碍和心肌梗塞。
根据本发明的化合物进一步适用于预防和/或治疗多囊肾病(PCKD)和不适当的ADH-分泌综合征(SIADH)。
根据本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭。
在本发明的上下文中，术语“急性肾功能不全”包括需要和不需要透析的肾病、肾衰竭和/或肾功能不全的急性表现，以及基础的或相关的肾病，诸如肾灌注不足、透析中低血压、容量不足(例如脱水、失血)、中风、急性肾小球肾炎、溶血性-尿毒综合征(HUS)、血管病变(Kathastrophe)(动脉或静脉血栓形成或栓塞)、胆固醇栓塞、在浆细胞瘤事件中的急性Bence-Jones-肾、急性室上或室下流出道梗阻，免疫性肾病，诸如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、肾小管扩张、高磷血症和/或特征在于可以需要透析的急性肾病，以及在肾的部分切除术的情况下，通过强迫利尿的脱水、具有恶性高血压的不受控血压升高、尿路梗阻和感染和淀粉样变性和具有肾小球因素的全身病症，诸如风湿性-免疫性全身病症，例如红斑狼疮、肾动脉血栓形成、肾静脉血栓形成、镇痛剂肾病和肾小管酸中毒以及X-射线造影剂诱发和药物诱发的急性间质性肾病。
在本发明的上下文中，术语“慢性肾功能不全”包括需要和不需要透析的肾病、肾衰竭和/或肾功能不全的慢性表现，以及基础的或相关的肾病，诸如肾灌注不足、透析中低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球性和肾小管性蛋白尿、肾性水肿、血尿、原发性、继发性和慢性肾小球肾炎、膜性和膜增生性肾小球肾炎、Alport-综合征、肾小球硬化症、肾小管间质性病症，肾病性病症，诸如原发性和先天性肾病、肾炎，免疫性肾病，诸如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压肾硬化和肾病综合征，它们在诊断上的特征例如可在于异常降低的肌酐和/或水排泄、异常升高的尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度、肾酶例如谷氨酰合成酶的活性改变、改变的尿渗透压或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析，以及在肾细胞癌的事件中，在肾的部分切除术后的慢性肾功能不全，强迫利尿造成的脱水、具有恶性高血压的不受控血压提高、尿路梗阻和感染和淀粉样变性和具有肾小球因素的全身病症，诸如风湿性-免疫性全身病症，例如红斑狼疮以及肾动脉狭窄、肾动脉血栓形成、肾静脉血栓形成、镇痛剂肾病和肾小管酸中毒。此外，X-射线造影剂-和药物诱发的慢性间质性肾病、代谢综合征和血脂异常。本发明还包括根据本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症，例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)和骨和碳水化合物代谢紊乱的用途。
此外，根据本发明的化合物也适用于治疗和/或预防肺动脉高压(PAH)和其它形式的肺部高血压(PH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶-缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如由香烟烟雾引起的肺气肿)、囊性纤维化(CF)、急性冠脉综合征(ACS)、心肌炎症(心肌炎)和其它自身免疫性心脏病症(心包炎、心内膜炎、瓣膜炎、主动脉炎、心肌病)、心源性休克、动脉瘤、脓毒症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性病症、慢性肠病症(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性病症、炎性皮肤病症和炎性眼病。
根据本发明的化合物还可用于治疗和/或预防具有间歇或持续性特征的不同严重度的哮喘病症(折射性哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、药物或灰尘诱发的哮喘)，各种形式的支气管炎(慢性支气管炎、传染性支气管炎、嗜酸细胞性支气管炎)，闭塞性细支气管炎，支气管扩张，肺炎，特发性间质性肺炎，农民肺和相关疾病，咳嗽和感冒(慢性炎性咳嗽、医源性咳嗽)，鼻粘膜的炎症(包括药物相关的鼻炎、血管舒缩性鼻炎和季节性变应性鼻炎，例如枯草热)和鼻息肉。
本发明中描述的化合物还是用于控制特征在于NO/cGMP-系统紊乱的中枢神经系统疾病的活性成分。具体而言，它们适合用于改善认知缺损后的知觉、注意力、学习或记忆，所述认知缺损如特别是与状况/疾病/综合征相关发生的那些，诸如“轻度认知损害”、年龄相关的学习和记忆损害、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(“中风后痴呆”)、创伤后颅脑创伤、总体注意力损害、儿童在学习和记忆力问题方面的注意力损害、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、伴随额叶退化的痴呆，包括皮克氏综合症、帕金森氏病、渐进性核麻痹、伴随皮质基底节变性的痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病、脱髓鞘作用、多发性硬化症、丘脑退化、Creutzfeld-Jacob-痴呆、HIV-痴呆、伴随痴呆的精神分裂症或柯萨可夫氏精神病。它们也适用于治疗和/或预防中枢神经系统病症诸如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、CNS-相关的性功能障碍和睡眠紊乱以及用于控制食物、兴奋剂和成瘾性物质摄取的病理紊乱。
由于其生物化学和药理学特性的概况，根据本发明的化合物还特别适用于治疗和/或预防心力衰竭、冠心病、心房和心室心律不齐、肾衰竭和肾病变。
根据本发明的化合物也可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺氏现象、微循环损害、跛行、外周和自主神经病变、糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病变、四肢上的糖尿病性溃疡、坏疽、CREST-综合征、红斑狼疮、甲癣、风湿性病症且用于促进伤口愈合。
根据本发明的化合物额外适用于治疗和/或预防眼科病症，例如青光眼、年龄相关的黄斑变性(AMD)、干燥(非渗出性)AMD、湿性(渗出性、新生血管性)AMD、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素上皮(RPE)的萎缩性改变、视网膜色素上皮的肥厚性改变、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、脉络膜视网膜静脉阻塞、由于视网膜静脉阻塞导致的黄斑水肿、眼前的血管生成，例如角膜血管生成，例如在角膜炎、角膜移植或角膜移植术后，由于缺氧(作为隐形眼镜的广泛佩戴的结果)导致的角膜血管生成、翼状胬肉结膜炎、视网膜下的水肿和视网膜内的水肿。此外，根据本发明的化合物适用于治疗和/或预防由于创伤性前房出血、眶周水肿、手术后粘弹性滞留或眼内炎症导致的升高和高的眼内压。
而且，根据本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、赘生物、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
此外，根据本发明的化合物还适用于控制脑血流量且因此是用于控制偏头疼的有效的药剂。它们也适用于预防和控制脑梗死(脑中风)的后遗症诸如中风、脑缺血和颅脑创伤。根据本发明的化合物同样可用于控制疼痛状态和耳鸣。
人类中的上述充分表征的疾病也可以以类似的病因学出现在其它哺乳动物中，并在其中同样可用本发明的化合物治疗。
在本发明的上下文中，术语“治疗(Behandlung)”或“治疗(behandeln)”包括抑制、延迟、检查、改善、减弱、限制、减少、阻抑、抵制或治愈疾病、病况、病症、损伤或健康问题、此类状态的发展、进程或进展和/或此类状态的症状。在此处，术语“疗法”理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“阻止”、“预防”或“预防”同义地使用，且是指避免或减少获得、遭受、罹患或具有疾病、病况、病症、损伤或健康问题、此类状态的发展或进展和/或此类状态的症状的风险。
疾病、病况、病症、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
因此，本发明进一步提供根据本发明的化合物用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的用途。
本发明进一步提供根据本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的药物的用途。
本发明进一步提供包含至少一种本发明的化合物的药物，其用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症。
本发明进一步提供根据本发明的化合物在用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的方法中的用途。
本发明进一步提供用于使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防病症、特别是上述病症的方法。
本发明进一步提供根据本发明的化合物，其用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的方法中。
根据本发明的化合物可以单独使用，或者如果需要，与一种或多种其它药理活性物质组合使用，条件是该组合不导致不期望和不可接受的副作用。本发明因此进一步提供包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它活性成分的药物，其特别用于治疗和/或预防上述病症。适合用于此目的的组合活性成分的优选实例包括：
• 降血压活性成分，例如且优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、NEP-抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素-拮抗剂、肾素-抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂、Rho-激酶-抑制剂以及利尿剂；
• 抗心律不齐活性成分，例如且优选钠通道阻滞剂、β受体阻滞剂、钾通道阻滞剂、钙拮抗剂、If-通道阻滞剂、洋地黄类、副交感神经药(阴道释放药)、拟交感神经药和其它抗心律不齐药诸如腺苷、腺苷受体激动剂和维那卡兰。
• 加压素-受体-拮抗剂，例如且优选考尼伐坦、托伐普坦、利希普坦、莫扎伐普坦、沙他伐坦、SR-121463、RWJ 676070或BAY 86-8050；
• 影响心脏的能量代谢的化合物，例如且优选乙莫克舍、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；
• 抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环磷酸腺苷(cAMP)的降解的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，特别是PDE 5-抑制剂诸如西地那非、伐地那非和他达拉非；
• 抗血栓形成剂，例如且优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解物质；
• 支气管扩张剂，例如且优选选自β-肾上腺素能受体激动剂，诸如特别是沙丁胺醇、异丙基肾上腺素、间羟喘息定、特布他林、福莫特罗或沙美特罗，或选自抗胆碱能药物，诸如特别是异丙托溴铵；
• 抗炎剂，例如且优选选自糖皮质激素，诸如特别是泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安西龙、地塞米松、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松；
• 调节脂肪代谢的活性成分，例如且优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，诸如例如且优选HMG-CoA-还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT-抑制剂、CETP-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收-抑制剂、脂肪酶-抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
• 抑制信号转导级联的化合物，例如且优选选自激酶-抑制剂，特别选自酪氨酸激酶-和/或丝氨酸/色氨酸激酶-抑制剂；
• 抑制细胞外基质的降解和改变的化合物，例如且优选基质-金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，尤其是糜蛋白酶、基质溶素、胶原酶、明胶酶和聚集蛋白聚糖酶(在本上下文中尤其是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13)和金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制剂；
• 阻断血清素与其受体的结合的化合物，例如且优选5-HT2b-受体的拮抗剂；
• 有机硝酸盐和NO-供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入性NO；
• 可溶性鸟苷酸环化酶的NO-不依赖性、但亚铁血红素依赖性刺激剂，诸如，尤其是，WO00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；
• 可溶性鸟苷酸环化酶的NO-和亚铁血红素不依赖的活化剂，诸如，尤其是，WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
• 增加cGMP的合成的化合物，例如sGC调节剂，诸如，例如且优选利奥西呱、Cinaciguat、Vericiguat或BAY 1101042；
• 前列腺环素类似物，例如且优选伊洛前列素、贝前列素、曲罗尼尔或依前列醇；
• 抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的化合物，例如，N,N'-二环己基脲、12-(3-金刚烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
• 调节葡萄糖代谢的活性成分，例如胰岛素类、磺酰脲类、阿卡波糖、DPP4抑制剂、GLP-1类似物或SGLT-1抑制剂。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与激酶-抑制剂组合使用，所述激酶-抑制剂例如且优选硼替佐米、卡奈替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、洛那替尼、培加替尼、佩立替尼、塞马替尼、索拉非尼、瑞格菲尼、舒尼替尼、坦多尼布、替比法尼、瓦他拉尼、法舒地尔、利来达胺、来氟米特、BMS-3354825或Y-27632。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血清素-受体-拮抗剂组合使用，所述血清素-受体-拮抗剂例如且优选PRX-08066。
抗血栓形成的试剂优选理解为意指选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血小板凝集抑制剂组合施用，所述血小板凝集抑制剂例如且优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与凝血酶-抑制剂组合施用，所述凝血酶-抑制剂例如且优选希美加群、美拉加群、比伐芦定或克赛。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa-拮抗剂组合施用，所述GPIIb/IIIa-拮抗剂例如且优选替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa-抑制剂组合施用，所述因子Xa-抑制剂例如且优选利伐沙班、DU-176b、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素、PMD-3112、YN-150、KFA-1982、EMD-503982、MCN-17、mLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)-肝素-衍生物组合施用。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K-拮抗剂组合施用，所述维生素K-拮抗剂例如且优选香豆素。
降血压剂优选地理解为是指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、内皮缩血管肽-拮抗剂、肾素-抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂、Rho-激酶-抑制剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与钙-拮抗剂组合施用，所述钙-拮抗剂例如且优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与α-1-受体-阻滞剂组合施用，所述α-1-受体-阻滞剂例如且优选哌唑嗪。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与β-受体-阻滞剂组合施用，所述β-受体-阻滞剂例如且优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII-拮抗剂组合施用，所述血管紧张素AII-拮抗剂例如且优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、依普沙坦或阿齐沙坦或双重血管紧张素AII-拮抗剂/NEP-抑制剂，例如且优选Entresto (LCZ696，缬沙坦/Sacubitril)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACE-抑制剂组合施用，所述ACE-抑制剂例如且优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利(Quinopril)、培哚普利或川多普利(Trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与内皮素-拮抗剂组合施用，所述内皮素-拮抗剂例如且优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦(Sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与肾素-抑制剂组合施用，所述肾素-抑制剂例如且优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素-受体-拮抗剂组合施用，所述盐皮质激素-受体-拮抗剂例如且优选螺内酯或依普利酮、Finerenon。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与Rho-激酶-抑制剂组合施用，所述Rho-激酶-抑制剂例如且优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095、SB-772077、GSK-269962A或BA-1049。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与利尿剂组合施用，所述利尿剂例如且优选呋塞米。
脂质代谢改变剂优选理解为是指选自下述的化合物：CETP-抑制剂、甲状腺受体-激动剂、胆固醇合成-抑制剂诸如HMG-CoA-还原酶-或角鲨烯合成-抑制剂、ACAT-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与CETP-抑制剂组合施用，所述CETP-抑制剂例如且优选托彻普(Torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP-疫苗(Avant)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体-激动剂组合施用，所述甲状腺受体-激动剂例如且优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶-抑制剂组合施用，所述HMG-CoA-还原酶-抑制剂例如且优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成-抑制剂组合施用，所述角鲨烯合成-抑制剂例如且优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT-抑制剂组合施用，所述ACAT-抑制剂例如且优选阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与MTP-抑制剂组合施用，所述MTP-抑制剂例如且优选英普他派(Implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ-激动剂组合施用，所述PPAR-γ-激动剂例如且优选吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ-激动剂组合施用，所述PPAR-δ-激动剂例如且优选GW 501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇-吸收抑制剂组合施用，所述胆固醇-吸收抑制剂例如且优选依折麦布、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂肪酶-抑制剂组合施用，所述脂肪酶-抑制剂例如且优选奥利司他。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与聚合的胆汁酸吸附剂组合施用，所述聚合的胆汁酸吸附剂例如且优选考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimid。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸-重吸收抑制剂组合施用，所述胆汁酸-重吸收抑制剂例如且优选ASBT (= IBAT)-抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)-拮抗剂组合施用，所述脂蛋白(a)-拮抗剂例如且优选吉卡宾(Gemcabene)钙(CI-1027)或烟酸。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与sGC调节剂组合施用，所述sGC调节剂例如且优选利奥西呱、Cinaciguat、Vericiguat或BAY 1101042。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与调节葡萄糖代谢的活性成分组合施用，所述调节葡萄糖代谢的活性成分例如且优选胰岛素、磺酰脲、阿卡波糖、DPP4抑制剂、GLP-1类似物 或SGLT-1抑制剂。
特别优选根据本发明的化合物与一种或多种其它活性成分的组合，所述一种或多种其它活性成分选自降血压活性成分、抗心律不齐活性成分、加压素-受体-拮抗剂、PDE 5-抑制剂、血小板凝集抑制剂、sGC-活化剂和sGC-刺激剂。
本发明进一步提供包含至少一种根据本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性、无毒、药物上合适的赋形剂的药物，及其用于上述目的用途。
根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以合适的方式施用，例如通过口服、肠胃外、经肺、经鼻、舌下、经舌、经颊、直肠、真皮、经皮、结膜、耳道途径或作为植入物或支架。
根据本发明的化合物可以以适合于这些施用途径的施用形式施用。
对于口服施用合适的施用形式是根据现有技术起作用、快速和/或以改变方式释放根据本发明的化合物的施用形式，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂(无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣控制根据本发明的化合物的释放)、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冷冻干燥粉剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。
肠胃外施用可以绕开吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、椎管内或腰椎内发生)，或包括吸收(例如吸入、肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内发生)。适合于肠胃外施用的施用形式包括用于以溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥粉剂或无菌粉末形式的注射和输注的制备物。
对于其它施用途径，合适的实例是，吸入药形式(包括粉末吸入器、喷雾器、计量的气雾剂)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、用于经舌、舌下或经颊施用的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系(例如膏药)、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。
优选口服和肠胃外施用，尤其是口服、静脉内和肺内(吸入)施用。
可以将根据本发明的化合物转化成所述施用形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的辅助剂混合来完成。这些辅助剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)以及口味和/或气味矫正剂。
通常，已经发现有利的是，在肠胃外施用的情况下施用约0.001-1 mg/kg、优选约0.01-0.5 mg/kg体重的量以实现有效的结果。在口服施用的情况下，所述剂量为约0.01-100 mg/kg、优选约0.01-20 mg/kg且最特别优选0.1-10 mg/kg体重。
尽管如此，在一些情况下可有必要偏离所述量，具体地取决于体重、施用途径、个体对药物的应答、制剂的性质和进行施用的时间或间隔。因此，在一些情况下，少于上述最少量可以是足够的，而在其它情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能值得推荐的是，将它们分成在一天中的多次单独施用。
随后的工作实施例说明本发明。本发明不限于所述实施例。
A. 实施例
缩写和缩略语：
AAV 通用工作方案
abs. 绝对
aq. 水性，水溶液
br. 宽 (在NMR-信号中)
Bsp. 实施例 (缩号为Ex.)
Bu 丁基
c 浓度
ca. 大约，约
cat. 催化的
CI 化学电离(在MS中)
d 双重峰(在NMR中)
d (多)天
DAST N,N-二乙基氨基硫三氟化物
DCI 直接化学电离(在MS中)
DCM 二氯甲烷
dd 双二重峰(在NMR中)
de 非对映异构体过量
dest. 蒸馏
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dt 双三重峰(在NMR中)
d. Th. 理论值的(在化学产率中)
ee 对映异构体过量
EI 电子轰击-电离(在MS中)
ent 对映异构纯，对映异构体
Ӓq. (多个)当量
ESI 电喷雾-电离(在MS中)
Et 乙基
GC 气相色谱
GC/MS 气相色谱-偶联的质谱
h (多个)小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HPLC 高压-、高效液相色谱
konz. 浓缩的(在溶液的情况下)
LC 液相色谱
LC/MS 液相色谱-偶联的质谱
Lit. 文献(参考文献)
m 多重峰(在NMR中)
M 摩尔浓度(在溶液的情况下)
Me 甲基
min (多个)分钟
MS 质谱
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振光谱
OXONE® 过氧化单硫酸钾(2 KHSO5*KHSO4* K2SO4)
PyBOP 1-H-苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐
q(或quart) 四重峰(在NMR中)
qd 四双重峰(在NMR中)
quant. 定量(在化学产率中)
quint 五重峰(在NMR中)
rac 外消旋的，外消旋物
RP 反相(反相，在HPLC中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC、LC/MS中)
s 单一峰(在NMR中)
sept 七重峰(在NMR中)
SFC 超临界液相色谱
t 三重峰(在NMR中)
tBu 叔丁基
td 三双重峰(在NMR中)
THF 四氢呋喃
UV 紫外线光谱
vgl. 参见
v/v (溶液的)体积:体积比例
Xantphos 9,9-二甲基-4,5-双-(二苯基膦基)-呫吨
zus. 一起。
HPLC-和LC/MS-方法：
方法1 (LC/MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3, 1.8μm, 50x 1mm；洗脱液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。
方法2 (LC/MS)：
MS仪器：Waters (Micromass) QM；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：Agilent ZORBAXExtend-C18 3.0 x 50mm 3.5μm；洗脱液A：1 l水+0.01mol碳酸铵，洗脱液B：1 l乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV检测：210nm。
方法3 (LC/MS)：
MS仪器型号：Thermo Scientific FT-MS；UHPLC+仪器型号：Thermo ScientificUltiMate 3000；柱：Waters, HSST3, 2.1 x 75mm, C18 1.8μm；洗脱液A：1 l水+0.01%甲酸；洗脱液B：1 l乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 10% B→2.5min 95% B→3.5min 95% B；烘箱：50℃；流速：0.90ml/min；UV检测：210nm/最佳整合途径210-300nm。
方法4 (LC/MS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3，1.8μm 50 x1mm；洗脱液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV检测：210-400nm。
方法5 (LC/MS)：
仪器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ 50 x 2.1mm；洗脱液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV检测：205-305nm。
方法6 (GC/MS)：
仪器：Thermo DFS, Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35, 15m x 200μm x 0.33μm；氦气的恒定流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃, 30℃/min→300℃(保持3.33min)。
方法7 (制备型HPLC)：
柱：Chromatorex C18，250 x 30mm；洗脱液A：水+0.1%甲酸，洗脱液B：乙腈；样品以3.0min注射，梯度：0.0min 10% B→5.0min 10% B→25min 80% B→30min 95% B→35min10% B；流速：50ml/min, UV检测：210nm。
另外的细节：
以下的实施例-和测试说明中的百分比为-除非另有指明-重量百分比；份为重量份。对于液体/液体溶液，溶剂比率、稀释比率和浓度数据在每种情况下都基于体积。
在根据本发明的化合物通过制备型HPLC通过上述方法(其中洗脱液含有添加剂，例如，三氟乙酸、甲酸或氨)纯化的情况下，如果根据本发明的化合物含有足够碱性或酸性官能性，则可获得盐形式(例如，三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐)的根据本发明的化合物。此类盐可通过本领域技术人员已知的各种方法转化为对应的游离碱或酸。
纯度图一般基于LC/MS色谱图中的对应峰积分，但也可额外借助1H-NMR光谱来测定。如果没有指示纯度，则根据LC/MS色谱图中的自动峰积分，纯度一般为100%，或者纯度未被明确测定。
如果指出<100%的纯度，则以理论值的%指明的产率一般针对纯度进行校正。在含有溶剂或被污染的批次中，形式产率可以是“>100%”；在这些情况下，产率并未针对溶剂或纯度进行校正。
下列的对于1H-NMR-信号的偶联模式的描述在一些情况下直接已取自ACDSpecManager (ACD/Labs释放12.00，产品版本12.5)的建议，并且不必严格详细检查。在一些情况下，手动调整SpecManager的建议。手动调整或指定的描述通常基于所讨论的信号的光学外观，并且不必对应于严格的、物理上正确的解释。一般而言，指明的化学位移是指所讨论的信号的中心。在宽多重峰的情况下，给出区间。被溶剂或水遮蔽的信号被暂时指定，或还未列出。显著加宽的信号 - 例如，通过分子部分的快速旋转或由于质子交换引起 -同样被暂时指定(经常称作宽多重峰或宽单一峰)，或未列出。
所选实施例的1H-NMR-数据以1H-NMR-峰列表的形式注明。对于各信号峰，首先列出以ppm计的δ值且然后列出在圆括号内的信号强度。不同信号峰的δ值-信号强度-数字对彼此以分号分开列出。实施例的峰列表因此采用下列形式：δ1 (强度1)、δ2 (强度2)、…、δi (强度i)、…、δn (强度n)。
尖锐信号的强度与NMR光谱的打印实施例中以cm计的信号的高度相关并显示信号强度相对于其它信号的真实比率。在宽信号的情况下，几个峰或信号的中间和其相对强度可与光谱图中的最强信号比较显示。1H-NMR-峰的列表类似于常规1H-NMR-打印输出且因此通常含有列于常规NMR解释中的所有峰。此外，像常规1H-NMR-打印输出一样，它们可显示溶剂信号、目标化合物(同样形成本发明的目标的一部分)的立体异构体的信号和/或杂质的峰。目标化合物的立体异构体的峰和/或杂质的峰具有的强度通常低于目标化合物(例如纯度>90%)的峰。此类立体异构体和/或杂质可以对于特定制备方法是典型的。它们的峰因此可有助于关于“副产物指纹”鉴定我们的制备方法的再现。通过已知方法(MestreC、ACD-模拟或使用凭经验评估的期望值)计算目标化合物的峰值的专家，如果需要，可任选地使用额外的强度过滤器分离目标化合物的峰。该分离类似于常规1H-NMR解释中的所讨论的峰-挑选。以峰列表形式呈现NMR数据的详细描述可见于出版物“ Citation of NMR PeaklistData within Patent Applications”(参见Research Disclosure Database Number605005, 2014, 1 August 2014, 或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在Research Disclosure Database Number 605005中所述的峰挑选惯例中，参数“最小高度”可在1%和4%之间设定。根据化学结构的类型和/或根据待分析的化合物的浓度，设定值<1%的参数“最小高度”可以是可取的。
熔点和熔融范围，如果指明，是未校正的。
下文未明确描述其制备的所有反应物或试剂购自一般可获取的来源。对于下文同样未描述其制备并且不可购得或获自通常不可获取的来源的所有其它反应物或试剂，参考描述了它们的制备的公开文献。
一般工作方案
AAV1
向相应羧酸(1-2Ӓq.)于DMF (0.08-0.12M)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.4-1.5 Ӓq.，或当胺以盐酸盐形式使用时，2.4-3.0 Ӓq.)和HATU(1.0-1.65Ӓq.)，并将混合物在室温下搅拌30min。随后，添加适当的胺(1.04-1.5Ӓq.)，并将混合物在室温下再搅拌0.25-2h。反应随后通过添加水和1M盐酸水溶液来终止。将沉淀物滤出，溶于DCM中，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。或者，酸化后以乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下移除溶剂。粗产物随后通过正相色谱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度)纯化。
AAV2
将碳酸钾或碳酸铯(1.5-2.5 Ӓq.)在减压下在反应容器中烘烤。将其冷却至室温并充满氩气。添加乙酸钯(0.1-0.36 Ӓq.)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos,0.18-0.36 Ӓq.)和二氧杂环己烷(0.04-0.12M)，在室温下在氩气流中将悬浮液脱气10min。随后，添加适当的酰胺(1.0-1.2 Ӓq.)和适当的7-氯-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶(1.0 Ӓq.)。将混合物在80-110℃下搅拌1h(或直到通过分析型HPLC或薄层色谱以适当的洗脱液混合物转化完全)。将混合物冷却至室温，且所有挥发性组分在减压下移除，或者，将反应混合物倒入水中，将pH值以1M盐酸水溶液调节至pH 1，混合物以乙酸乙酯萃取，合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物随后通过正相色谱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度)纯化。
AAV3
向适当的7-氯-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶溶于DMF中的溶液(0.10-0.22M)中依次添加适当的胺(1.2 Ӓq.)和DIPEA(1.5-3.5 eq.)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。粗产物然后通过正相色谱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度)纯化。
起始化合物和中间体：
实施例1A
外消旋-5-甲基-1,2-噁唑烷-5-甲酸甲酯
以内部温度不超过35℃的足够缓慢的速率，向20.0g (288mmol)盐酸羟胺和11.5g(288mmol)氢氧化钠于20ml甲醇和40ml水中的溶液中逐滴添加21.7ml (290mmol)多聚甲醛(37%，于水中)。随后，添加31.0ml (288mmol)甲基丙烯酸甲酯，并且，完成添加后，将混合物于70℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。在真空蒸馏(0.7毫巴，78-84℃)后获得3.70g (理论值的8.5%，96%纯度)标题化合物。
实施例2A
外消旋-3-羟基-3-甲基吡咯烷-2-酮
向3.70g (25.5mmol)来自实施例1A的化合物于300ml乙醇中的溶液中添加3.80g(3.57mmol)钯(10%，在炭上)，并将混合物在氢气气氛(标准压力)下搅拌过夜。混合物然后过滤通过硅藻土并在减压下移除溶剂。然后将获得的固体与乙腈搅拌，并将沉淀物以抽吸滤出，以1ml乙腈洗涤两次并在高真空下干燥。获得1.97g (理论值的55%；82%纯度)标题化合物。
实施例3A
7-氯-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向11.1g (35.0mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(CAS 635309-52-3)于80ml乙醇中的溶液中添加4.67g (42.0mmol) 2-氟苯胺/21ml THF，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，在减压下移除溶剂，将残余物溶于110ml DMF中，并添加7.26g (52.5mmol)碳酸钾。然后将悬浮液在100℃下搅拌3h，然后冷却至室温并添加至200ml水。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤，然后溶于300ml乙酸乙酯中，以50ml水洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量DCM中并通过快速色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度，然后甲醇-DCM，5/95)。获得1.53g (理论值的12%，99%纯度)标题化合物。此外，获得1.33g (理论值的11%，99%纯度)来自实施例32A的标题化合物(对于分析，参见实施例32A)。
实施例4A
7-氯-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向6.05g (19.0mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(CAS157373-27-8)和3.39g (26.6mmol) 2-氯苯胺于30.2ml DCM中的溶液中添加23.2ml(133mmol) DIPEA，并将混合物在室温下搅拌4h。随后，添加2.63g (19.0mmol)碳酸钾并将混合物在回流下加热过夜。混合物以200ml DCM稀释并以75ml 1M盐酸水溶液洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将获得的悬浮液与40ml叔丁基甲醚搅拌，并将沉淀物以抽吸滤出，以10ml叔丁基甲醚洗涤并在高真空下干燥。获得3.71g (理论值的53%，99%纯度)标题化合物。
实施例5A
7-氯-1-(2-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
将5g (13.4mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(CAS157373-27-8)、10.36g (80.2mmol) DIPEA和2.92g (20.1mmol) 2-氯-4-氟苯胺于50ml二氯甲烷中的混合物在23℃下搅拌20小时。随后，将混合物在减压下浓缩，然后溶于乙酸乙酯中并以水洗涤三次且以饱和氯化钠溶液洗涤一次。将有机相在减压下浓缩并在高真空下干燥。然后将残余物溶于80ml二氧杂环己烷中，添加1g (9.3mmol)叔丁醇钾于20ml二氧杂环己烷中的溶液，同时以冰冷却，并将混合物在23℃下搅拌15h。然后将该溶液添加至冰-水中，并将沉淀的固体以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得3.3g (理论值的56%，87%纯度)标题化合物。
实施例6A
1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
将2g (5.5mmol)7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(制备描述于DE 4301246，实施例U，S.26)、894mg (11mmol)二甲胺盐酸盐和2.48g(19.2mmol) DIPEA于50ml乙腈中的混合物在23℃下搅拌18小时。随后，将混合物在减压下浓缩，添加水，且水相以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这产生1.92g (理论值的94%)标题化合物。
类似于实施例6A，表1A中显示的实施例化合物通过使7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯或来自实施例5A的化合物与适当的胺(或其盐)和DIPEA在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例30A
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
将1g (2.7mmol)7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(制备描述于DE 4301246，实施例U，S.26)和1.9g (19mmol) 2,2,2-三氟乙胺于3.5ml NMP中的混合物在微波中、在160℃下搅拌一小时。随后，以1M盐酸水溶液将该混合物调至pH 3，添加水，并将沉淀的固体以抽吸滤出，以水和石油醚洗涤并在高真空下干燥。这产生1.2g(理论值的66%)标题化合物。
实施例31A
1-(2,4-二氟苯基)-7-(1,1-二氧化-1,3-噻唑烷-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
将6.1g (11.5mmol；79%纯度)来自实施例19A的化合物、28.3g (46mmol) OXONE®和8g(46mmol)磷酸氢二钾于88ml二氧杂环己烷和44ml水中的混合物在23℃下搅拌8小时，然后静置13h。随后，添加1ml 1M盐酸水溶液和100ml水，并将沉淀的固体以抽吸滤出，以水和石油醚洗涤并在高真空下干燥。这产生3.72g (理论值的58%)标题化合物。
实施例32A
7-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
如在来自实施例3A的化合物的制备中所述，11.1g (35.0mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯用于获得1.33g (理论值的11%，99%纯度)标题化合物。
实施例33A
7-氯-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向1.52g (4.38mmol)来自实施例3A的化合物于21.7ml THF中的悬浮液中添加8.8ml氢氧化锂水溶液(1M，8.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3h。混合物然后以100ml水稀释并将pH值以1M盐酸水溶液调节至pH 1。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在40℃真空干燥箱中干燥过夜。获得1.22g (理论值的86%，99%纯度)标题化合物。
实施例33B
外消旋-1-(2-氟苯基)-7-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV2，使260mg (816μmol)来自实施例33A的化合物与82.5mg (816μmol)3-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：15166-68-4)在282mg (2.04mmol)碳酸钾、33.0mg (147μmol)乙酸钯(II)和170mg (294μmol) Xantphos存在的情况下在8.24ml 1,4-二氧杂环己烷中在80℃下反应。将反应混合物倒入30ml水中并以1N盐酸水溶液调节至pH 1。混合物以二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物通过制备型HPLC的方式以两轮纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得161.5mg (理论值的50%，97.6%纯度)标题化合物。
实施例34A
7-氯-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向3.70g (10.2mmol)来自实施例4A的化合物于50.5ml THF中的悬浮液中添加20.4ml氢氧化锂水溶液(1M, 20.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。混合物然后以100ml水稀释并将pH值以1N盐酸水溶液调节至pH 1。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在真空干燥箱中在40℃下干燥过夜。获得3.18g (理论值的92%，99%纯度)标题化合物。
实施例35A
7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向3g (8.2mmol) 7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(制备描述于DE 4301246，实施例U，S.26)/60ml THF中添加16.5ml (16.4mmol) 1M氢氧化锂水溶液，并将混合物在23℃下搅拌2h。混合物以120ml水稀释且然后以浓盐酸调节pH值为1。将沉淀的固体以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。这产生2.62g (理论值的95%)标题化合物。
实施例36A
1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
方法A：
将1.9g (5.1mmol)来自实施例6A的化合物于24ml 18%盐酸水溶液中的溶液在100℃下搅拌9h。随后，将混合物过滤，并将滤饼以0.5M盐酸水溶液和乙醇洗涤并在高真空下干燥。这产生1.58g (理论值的89%)标题化合物。
方法B：
向4.39g (11.8mmol)来自实施例6A的化合物/276ml THF中添加47ml (47mmol) 1M氢氧化锂水溶液，并将混合物在23℃下搅拌16h。2.5天后，通过添加1M盐酸水溶液确立pH值为3。添加蒸馏水后，将沉淀的固体以抽吸滤出，以水和石油醚洗涤并在高真空下干燥。这产生4g (理论值的99%)标题化合物。
类似于实施例36A，表2A中显示的实施例化合物通过使来自实施例7A-31A的相应的酯化合物与18%盐酸水溶液或1至2M氢氧化锂水溶液在所述反应条件下反应来制备。反应时间为2h和16h之间。差异在各自的实施例中指明。
表2A：
实施例61A
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
将300mg (0.67mmol) 7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(制备描述于DE 4301246，实施例U，S.26)、232mg (2.7mmol) 2-噁唑烷酮、184mg(1.3mmol) 碳酸钾、129mg (0.68mmol) 碘化铜(I)和51mg (0.69mmol)反-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺于7.5ml DMF中的混合物在110℃下搅拌3h且然后在23℃下再搅拌13h。随后，添加127mg (0.67mmol)碘化铜(I)和48mg (0.66mmol)反-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺，并将混合物在130℃下再搅拌10h，将混合物过滤且滤液通过制备型HPLC浓缩(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生28mg (理论值的6%，59%纯度(HPLC))目标化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例62A
7-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向1.33g (3.74mmol)来自实施例32A的化合物于18.5ml THF中的悬浮液中添加7.5ml氢氧化锂水溶液(1M, 7.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。混合物然后以100ml水稀释并将pH值以1M盐酸水溶液调节至pH 1。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在真空干燥箱中在40℃下干燥过夜。获得1.13g (理论值的91%，99%纯度)标题化合物。
实施例63A
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV2，使2.50g (7.43mmol)来自实施例35A的化合物与750mg (7.43mmol) (4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在4.84g (14.9mmol)碳酸铯、300mg (1.34mmol)乙酸钯(II)和773mg(1.34mmol) Xantphos存在的情况下在75ml二氧杂环己烷中在80℃下反应。将反应混合物冷却至室温并倒入300ml水中。将pH值以1N盐酸水溶液调节至1并将沉淀物以抽吸滤出，以正己烷洗涤并在高真空下干燥。粗产物通过快速色谱的方式纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)，并获得292mg (理论值的6.4%；65%纯度)标题化合物。
实施例64A
1-(2-氯苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV2，使500mg (1.49mmol)来自实施例34A的化合物与150mg (1.49mmol) (4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在515mg (3.73mmol)碳酸钾、60.3mg (269μmol)乙酸钯(II)和311mg(537μmol) Xantphos存在的情况下在15ml二氧杂环己烷中在90℃下反应。粗产物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)和制备型HPLC(柱：Kromasil C18, 10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)纯化。获得67.4mg (理论值的11%，99%纯度)标题化合物(作为阻转异构体混合物)。
实施例65A
7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在0℃下，向90mg (0.27mmol)来自实施例35A的化合物和68mg (0.67mmol) N-甲基吗啉/3.3ml DMF中添加0.54ml (0.54mmol) 氯甲酸异丙酯(1M，在甲苯中)，且然后将混合物在0℃下搅拌1h。然后，在0℃下，添加53mg (0.35mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2h。混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生48mg (理论值的36%)标题化合物。
类似于实施例65A，表3A中显示的实施例化合物通过使来自实施例35A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
反应混合物的说明性后处理：
然后将反应混合物添加至水中并以1M盐酸水溶液调节至pH 1。在减压下移除溶剂(甲苯)，并将形成的沉淀物滤出并在减压下干燥。纯化例如通过柱色谱(硅胶，环己烷→环己烷/乙酸乙酯10：1)或制备型薄层色谱(硅胶，DCM)实现。
实施例73A
外消旋-7-氯-N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.50g (4.46mmol)来自实施例35A的化合物和1.40g (6.68mmol)外消旋-1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙胺在1.69g (4.46mmol) HATU和1.09ml (6.24mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在45ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，获得1.73g (理论值的71%；96%纯度)标题化合物。
实施例74A
外消旋-7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使2.50g (7.43mmol)来自实施例35A的化合物与1.28g (6.68mmol)外消旋-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺在3.11g (8.17mmol) HATU和1.29ml (7.43mmol)N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在90ml二甲基甲酰胺中反应。监测反应过夜后，添加另外的1.55g(4.08mmol) HATU和647μl (3.71mmol) N,N-二异丙基乙胺并将混合物在室温下搅拌过夜。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得2.38g (理论值的69%；99%纯度)标题化合物。
实施例75A
7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-[1-苯基-2-(三氟甲氧基)乙基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.1g (3.3mmol)来自实施例35A的化合物和1.22g (4.90mmol) (-)-1-苯基-2-(三氟甲氧基)乙胺盐酸盐(97%纯度，旋光度：-21.13°，在甲醇中，c = 0.5300 g/100ml, 589 nm, 20℃)在1.24g (3.27mmol) HATU和1.14ml (6.53mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在33ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得880mg (理论值的49%；95%纯度)标题化合物(非-外消旋混合物)。
实施例76A
外消旋-7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(外消旋物)
根据AAV1，使100mg (285μmol)来自实施例35A的化合物(96%纯度)与82.8mg (428μmol)外消旋-1-(三氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐在108mg (285μmol) HATU和119μl (684μmol)N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得101mg (理论值的75%；100%纯度)标题化合物。
实施例77A
外消旋-7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2-氟苯基)乙基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (285μmol)来自实施例35A的化合物(96%纯度)与59.5mg (428μmol)外消旋-1-(2-氟苯基)乙胺在108mg (285μmol) HATU和70μl (0.40mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得97.3mg (理论值的75%；100%纯度)标题化合物。
实施例78A
外消旋-7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (285μmol)来自实施例35A的化合物(96%纯度)和87.2mg (428μmol)外消旋-1,1,1-三氟-3-甲氧基-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在108mg (285μmol) HATU和119μl (684μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得112mg (理论值的82%；100%纯度)标题化合物。
实施例79A
7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-[4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (285μmol)来自实施例35A的化合物(96%纯度)与87.9mg (428μmol) 4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐在108mg (285μmol) HATU和119μl (684μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得108mg (理论值的77%；100%纯度)标题化合物。
实施例80A
外消旋-7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使3.00g (8.91mmol)来自实施例35A的化合物与1.96g (9.27mmol)外消旋-1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙胺在3.39g (8.91mmol) HATU和2.17ml (12.5mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在90ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯混合物，5：1)，并获得2.10g (理论值的44%；100%纯度)标题化合物。
实施例81A
7-氯-N-(2,6-二氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
向1.00g (2.97mmol)来自实施例35A的化合物于10ml THF中的悬浮液中添加0.29ml(3.3mmol)草酰二氯和催化量的二甲基甲酰胺。在气体放出已结束后，将反应混合物在60℃下加热1h，然后冷却至室温。所有挥发性组分都在减压下移除，并将残余物溶于20ml DMF中。平行地，将481mg (2.97mmol) 2,6-二氯苯胺溶于10ml DMF中，并添加119mg(2.97mmol)氢化钠(60%，在矿物油中)。将混合物在室温下搅拌30min。随后，快速添加上述溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加水和乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。有机相以水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将粗产物溶于少量DCM中并通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)。获得298mg(理论值的18%，88%纯度)标题化合物。
实施例82A
7-氯-1-(2-氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使250mg (784μmol)来自实施例33A的化合物与192mg (1.18mmol) (R)-1-三氟甲基丙胺盐酸盐在298mg (784μmol) HATU和410μl (2.35mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在8.1ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得139mg (理论值的41%；99%纯度)标题化合物。
实施例83A
5-[8-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]氨基甲酰基}-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-1-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使200mg (449μmol)来自实施例67A的化合物与128mg (538μmol)外消旋-1-氧代-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯在117μl (673μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在4.4ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得224mg (理论值的79%，100%纯度)标题化合物。
实施例84A:
7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向6.05g (19.0mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(CAS157373-27-8)和3.44g (26.6mmol) 2,6-二氟苯胺于30.2ml DCM中的溶液中添加23.2ml(133mmol) DIPEA，并将混合物在室温下搅拌4h。混合物以200ml DCM稀释并以75ml 1M盐酸水溶液洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物与40ml叔丁基甲醚搅拌，并将沉淀物以10ml叔丁基甲醚洗涤。随后，将沉淀物与30ml DCM和2.63g(19.0mmol)碳酸钾混合，并将混合物在回流下加热过夜。将混合物冷却至室温，以200mlDCM稀释并以75ml 1M盐酸水溶液洗涤两次。有机相经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于100ml乙腈和30ml DMF中，并加热至50℃。在50℃下添加1.66g(12.0mmol)碳酸钾并将混合物再搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并倒入200ml 1M盐酸水溶液。混合物以150ml DCM萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物与200ml水搅拌，将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。获得4.19g (理论值的60%，100%纯度)标题化合物。
实施例85A:
7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向3.83g (10.5mmol)来自实施例84A的化合物于31.5ml水中的悬浮液中依次添加31.5ml浓盐酸和31.5ml四氢呋喃。将所得悬浮液在120℃下剧烈搅拌4h，随后冷却至室温。混合物以100ml水稀释，并将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。获得3.39g (理论值的95%，98.9%纯度)标题化合物。
实施例86A:
7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使500mg (1.43mmol)来自实施例85A的化合物与350mg (2.14mmol) (R)-1-三氟甲基丙胺盐酸盐在542mg (1.43mmol) HATU和596μl (3.42mmol) DIPEA存在的情况下在14.3ml DMF中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得493mg (理论值的77%；99%纯度)标题化合物。
实施例87A:
外消旋-1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向3.00g (8.23mmol) 7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(制备描述于DE 4301246，实施例U，S.26)于20.8ml DMF中的溶液中依次添加1.33ml(16.5mmol)外消旋-3-吡咯烷醇和5.01ml (28.8ml) DIPEA。将混合物在室温下搅拌过夜。通过添加水来终止反应并将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得3.33g(理论值的97.5%，100%纯度)标题化合物。
实施例88A:
外消旋-1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
将3.30g (8.02mmol)来自实施例87A的化合物部分溶解/悬浮于25ml水中，添加25ml浓盐酸并将混合物在回流下加热6h。将反应混合物在室温下静置整个周末。随后将沉淀物以抽吸滤出，以0.5M盐酸水溶液和乙醇洗涤，并在高真空下干燥。获得2.14g (理论值的67%，97%纯度)标题化合物。
实施例89A:
7-氯-4-氧代-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向6.05g (19.0mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(CAS157373-27-8)和4.59g (28.5mmol) 2-三氟甲基苯胺于30ml DCM中的溶液中添加23.2ml(133mmol) DIPEA，并将混合物在室温下搅拌4h。随后，添加2.63g (19.0mmol)碳酸钾并将混合物在回流下加热过夜。混合物以400ml DCM稀释并以150ml 1M盐酸水溶液洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将获得的悬浮液与40ml叔丁基甲醚搅拌，将沉淀物以抽吸滤出，以10ml叔丁基甲醚洗涤并在高真空下干燥。获得4.21g (理论值的55%，99%纯度)标题化合物。
实施例90A:
7-氯-4-氧代-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向4.10g (10.3mmol)来自实施例89A的化合物于51ml THF中的悬浮液中添加20.7ml氢氧化锂水溶液(20.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。混合物然后以250ml水稀释并将pH值以1N盐酸水溶液调节至pH 1。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在真空干燥箱中在40℃下干燥过夜。获得3.77g (理论值的98%，99%纯度)标题化合物。
实施例91A:
7-氯-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使250mg (678μmol)来自实施例90A的化合物与166mg (1.02mmol) (R)-1-三氟甲基丙胺盐酸盐在258mg (678μmol) HATU和354μl (2.03mmol) DIPEA存在的情况下在7ml DMF中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(25g，硅胶滤筒，流速：25ml/min，检测：220nm和270nm，环己烷/乙酸乙酯梯度(0%乙酸乙酯，然后20%乙酸乙酯，然后30%乙酸乙酯)。将两种阻转异构体分离，并获得作为阻转异构体的56.6mg (理论值的17%，99%纯度，阻转异构体1，实施例92A)和58.8mg (理论值的18%，99%纯度，阻转异构体2，实施例93A)标题化合物。
实施例92A:
7-氯-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (阻转异构体 1)
实施例93A:
7-氯-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (阻转异构体 2)
实施例94A:
三氟乙酸(3R)-2,5-二氧代四氢呋喃-3-基酯
在0℃下，将12.0ml (85.0mmol)三氟乙酸酐添加至5.70g (42.5mmol) (2R)-2-羟基琥珀酸中，并将混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌2h。随后，在减压下在室温下移除所有挥发性组分。粗产物未经进一步纯化即用于实施例95A中。
实施例95A：
(3R)-3-羟基-4-甲氧基-4-氧代丁酸
将5.17ml (128mmol)甲醇添加至9.02g (42.5mmol)来自实施例94A的化合物中，并将混合物在室温下搅拌4h。随后，在减压下移除过量甲醇，并将残余物从乙醚/环己烷再结晶。固体在高真空下干燥。这产生5.84g (理论值的92.8%)标题化合物。
实施例96A:
(5S)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸甲酯
向5.84g (39.4mmol)来自实施例95A的化合物于159ml叔丁醇的溶液中添加11.9g(43.4mmol)叠氮化磷酸二苯酯和6.05ml (43.4mmol)三乙胺，然后将混合物在回流下加热4h。将混合物冷却至室温并在减压下移除溶剂。残余物通过快速色谱的方式纯化(乙酸乙酯/环己烷梯度)。最终，从乙酸乙酯/环己烷实现再结晶，固体在高真空下干燥并获得3.29g(理论值的57.7%)标题化合物。
实施例97A:
三氟乙酸(3S)-2,5-二氧代四氢呋喃-3-基酯
在0℃下，将12.0ml (85.0mmol)三氟乙酸酐添加至5.70g (42.5mmol) (2S)-2-羟基琥珀酸中，并将混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌2h。随后，在减压下在室温下移除所有挥发性组分。粗产物未经进一步纯化即用于实施例98A中。
实施例98A：
(3S)-3-羟基-4-甲氧基-4-氧代丁酸
将5.17ml (128mmol)甲醇添加至9.02g (42.5mmol)来自实施例97A的化合物中，并将混合物在室温下搅拌4h。随后，在减压下移除过量甲醇，并使残余物从乙醚/环己烷再结晶。固体在高真空下干燥。这产生5.95g (理论值的94.5%)标题化合物。
实施例99A:
(5R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸甲酯
向5.95g (39.4mmol)来自实施例98A的化合物于160ml叔丁醇中的溶液中添加12.2g(44.2mmol)叠氮化磷酸二苯酯和6.16ml (44.2mmol)三乙胺，且然后将混合物在回流下加热4h。将混合物冷却至室温并在减压下移除溶剂。残余物通过快速色谱的方式纯化(乙酸乙酯/环己烷梯度)。最终，从乙酸乙酯/环己烷实现再结晶，固体在高真空下干燥并获得3.48g(理论值的59.7%)标题化合物。
实施例100A:
7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向12.1g (38.0mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(CAS157373-27-8)和7.83g (53.2mmol) 2,4,6-三氟苯胺于60.5ml DCM中的溶液中添加46.4ml(266mmol) DIPEA，并将混合物在室温下搅拌4h。随后，添加5.26g (38.0mmol)碳酸钾并将混合物在回流下加热过夜。混合物以200ml DCM稀释并以150ml 1M盐酸水溶液洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将获得的悬浮液与80ml叔丁基甲醚搅拌，并将沉淀物以抽吸滤出，以10ml叔丁基甲醚洗涤并在高真空下干燥。获得8.60g (理论值的58%，99%纯度)标题化合物。
实施例100B:
7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向8.60g (22.5mmol) 7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(实施例100A)于67.7ml水中的初始进料中添加67.7ml 36%盐酸水溶液和67.7mlTHF，并将混合物在110℃下搅拌4.5h。将反应混合物冷却至室温。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得7.87g (理论值的98%，99%纯度)标题化合物。
实施例100C:
7-氯-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.00g (2.82mmol) 7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(实施例100B)与692mg (4.23mmol) (2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在1.07g(2.82mmol) HATU和1.18ml (6.77mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在28.3ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加40ml水和60ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1,v/v)洗涤。有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得1.16g (理论值的88%；99%纯度)标题化合物。
实施例101A:
外消旋-7-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使500mg (1.49mmol) 7-氯-4-氧代-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(实施例35A)与391mg (2.23mmol) 1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(外消旋物，CAS：75702-99-7)在565mg (1.49mmol) HATU和621μl (3.56mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在15ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加20ml水和30ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以10ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以15ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得564mg (理论值的82%；99%纯度)标题化合物。
实施例102A:
外消旋-7-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.00g (2.97mmol) 7-氯-4-氧代-1-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(实施例85A)与782mg (4.46mmol) 1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(外消旋物，CAS：75702-99-7)在1.13g (2.97mmol) HATU和1.24ml (7.13mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在30ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加20ml水和30ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以10ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的20ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以15ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得1.11g (理论值的81%；99%纯度)标题化合物。
实施例103A:
7-氯-N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.00g (2.94mmol)来自实施例85A的化合物与774mg (4.41mmol) (R)-1-三氟甲基丙胺盐酸盐在1.12g (2.94mmol) HATU和1.23ml (7.06mmol) DIPEA存在的情况下在29.5ml DMF中反应。通过添加40ml水和60ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得840mg(理论值的62%；99%纯度)标题化合物。
实施例104A:
7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使350mg (1.03mmol)来自实施例85A的化合物与217mg (1.24mmol) (S)-1-三氟甲基丙胺盐酸盐在391mg (1.03mmol) HATU和430μl (2.47mmol) DIPEA存在的情况下在10ml DMF中反应。将混合物倒入30ml水和5ml 1N盐酸水溶液的混合物，并将沉淀物以抽吸滤出。将沉淀物溶于少量二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得325mg (理论值的69%；100%纯度)标题化合物。
实施例105A:
7-氯-1-(2-氯-6-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向6.05g (19.0mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(CAS157373-27-8)和3.88g (26.6mmol) 2-氯-6-氟苯胺于30.3ml二氯甲烷中的溶液中添加23.2ml (133mmol) DIPEA，并将混合物在室温下搅拌4h。随后，添加2.63g (19.0mmol)碳酸钾并将混合物在回流下加热过夜。混合物以200ml DCM稀释并以75ml 1M盐酸水溶液洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将获得的悬浮液与40ml叔丁基甲醚搅拌，并将沉淀物以抽吸滤出，以10ml叔丁基甲醚洗涤并在高真空下干燥。获得5.70g (理论值的64%，81%纯度)标题化合物。
实施例105B:
7-氯-1-(2-氯-6-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向5.70g (14.9mmol) 7-氯-1-(2-氯-6-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯于45ml水中的初始进料中添加45ml 36%盐酸水溶液和45ml THF，并将混合物在120℃下搅拌4.5h。将反应混合物冷却至室温。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得4.12g (理论值的77%，99%纯度)标题化合物。
实施例105C:
7-氯-1-(2-氯-6-氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.00g (2.83mmol) 7-氯-1-(2-氯-6-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸与695mg (4.25mmol) (2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在1.08g (2.83mmol)HATU和1.18ml (6.80mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在28.4ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加40ml水和60ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得1.09g (理论值的82%；99%纯度)标题化合物。
实施例106A:
7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使880mg (2.61mmol)来自实施例85A的化合物和443mg (3.92mmol) (2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺在994mg (2.61mmol) HATU和1.09ml (6.27mmol) DIPEA存在的情况下在26.4ml DMF中反应。通过添加20ml水和30ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以10ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的20ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以15ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得773mg(理论值的68%；99%纯度)标题化合物。
实施例107A:
7-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.00g (2.82mmol)来自实施例100B的化合物与478mg (4.23mmol) (2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺在1.07g (2.82mmol) HATU和1.18ml (6.77mmol) DIPEA存在的情况下在28.5ml DMF中反应。通过添加25ml水和35ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以15ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的25ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以20ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得751mg(理论值的59%；99%纯度)标题化合物。
实施例108A:
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向13.8g (43.4mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(CAS157373-27-8)和9.93g (60.7mmol) 2-氯-4,6-二氟苯胺于68.2ml二氯甲烷中的溶液中添加52.9ml (304mmol) DIPEA，并将混合物在室温下搅拌4h。随后，添加6.00g (43.4mmol)碳酸钾并将混合物在回流下加热过夜。混合物以600ml DCM稀释并以200ml 1M盐酸水溶液洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将获得的悬浮液与80ml叔丁基甲醚搅拌，并将沉淀物以抽吸滤出，以20ml叔丁基甲醚洗涤并在高真空下干燥。获得15.0g(理论值的72%，83%纯度)标题化合物。
实施例108B:
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向15.0g (37.6mmol) 7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯于131ml水中的初始进料中添加131ml 36%盐酸水溶液和131ml THF，并将混合物在110℃下搅拌4.5h。将反应混合物冷却至室温。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得10.2g (理论值的72%，99%纯度)标题化合物。
实施例108C:
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.00g (2.69mmol) 7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸与513mg (4.04mmol) (2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在1.02g(2.69mmol) HATU和657μl (3.77mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在27ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加40ml水和60ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得914mg (理论值的71%；100%纯度)标题化合物。
实施例109A:
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使255mg (680μmol) 7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸和181mg (1.02mmol) 4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在259mg (680μmol) HATU和415μl (2.38mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在7ml二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物以1N盐酸水溶液调节至pH 1并通过制备型HPLC的方式以数轮纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 15%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得202mg (理论值的60%，100%纯度)标题化合物。
实施例110A:
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使600mg (1.62mmol) 7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸与426mg (2.43mmol) (1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在615mg(1.62mmol) HATU和676μl (3.88mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在16.2ml二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物搅拌于200ml水和16ml 1N盐酸水溶液的混合物中，并将沉淀物以抽吸滤出。将沉淀物溶于少量二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得633mg (理论值的79%，99%纯度)标题化合物。
实施例111A:
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使5.00g (13.5mmol) 7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸与1.83g (16.2mmol) (2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐在5.12g(13.5mmol) HATU和5.63ml (32.3mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在135ml二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物搅拌于600ml水和135ml 1N盐酸水溶液的混合物中，并将沉淀物以抽吸滤出。将沉淀物溶于12ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得4.12g (理论值的65%，99%纯度)标题化合物。
实施例112A:
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使264mg (704μmol) 7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸与190mg (1.06mmol) (2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐在268mg (704μmol) HATU和294μl (1.69mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在7ml二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物搅拌于42ml水和6ml 1N盐酸水溶液的混合物中，并将沉淀物以抽吸滤出。将沉淀物溶于二氯甲烷中，分离各相，有机层经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得299mg (理论值的86%；100%纯度)标题化合物。
实施例113A:
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV2，使15.0g (42.3mmol)来自实施例100B的化合物与25.5g (296mmol)咪唑啉-2-酮在14.6g (106mmol)碳酸钾、190mg (846μmol)乙酸钯(II)和979mg (1.69mmol)Xantphos存在的情况下在400ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。将混合物在90℃下搅拌2.5h且然后冷却至室温。将悬浮液搅拌于水中并以稀盐酸水溶液调节至pH 2。将沉淀物以抽吸滤出并以水洗涤。将残余物于乙腈中搅拌，以抽吸滤出，洗涤并在高真空下干燥。这产生15.0g(理论值的88%)标题化合物。
实施例114A:
7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.00g (2.97mmol)来自实施例85A的化合物与566mg (4.46mmol) (2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺在1.13g (2.97mmol) HATU和1.24ml (7.13mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在30ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以20ml水和30ml乙酸乙酯稀释，并分离各相。水相以10ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以1N盐酸水溶液和饱和氯化铵水溶液的20ml混合物洗涤。这随后以15ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于10ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得884mg (理论值的66%，99%纯度)标题化合物。
实施例115A:
7-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使2.00g (5.64mmol)来自实施例100B的化合物与1.11g (6.77mmol) (2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺在2.14g (5.64mmol) HATU和3.34ml (19.2mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在57ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以75ml水和100ml乙酸乙酯稀释，并分离各相。水相以50ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以1N盐酸水溶液和饱和氯化铵水溶液的60ml混合物洗涤。这随后以20ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得1.28g (理论值的49%，100%纯度)标题化合物。
实施例116A:
(3S,5R)-3,5-二甲基吡咯烷-3-醇三氟乙酸
向100mg (464μmol) (2R,4S)-4-羟基-2,4-二甲基吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯于1.5ml二氯甲烷中的溶液中添加500μl (6.49mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌2h。在减压下移除溶剂，并将残余物与5ml二氯甲烷共蒸发三次。获得98.6mg (理论值的88%，95%纯度)标题化合物。
实施例117A:
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV2，使50.0g (141mmol)来自实施例100B的化合物与17.1g (169mmol) (4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在29.2g (211mmol)碳酸钾、6.33g (28.2mmol)乙酸钯(II)和16.3g(28.2mmol) Xantphos存在的情况下在1000ml 1,4-二氧杂环己烷中在80℃下反应1.5h。将混合物冷却并通过在冰-水、盐酸和乙酸乙酯的混合物中搅拌来萃取。混合物以抽吸过滤通过硅藻土，且有机相以水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥且最终浓缩。将残余物与乙腈混合，冷却并以抽吸滤出，且沉淀物以冷乙腈洗涤。获得48g (理论值的81%，97%纯度)标题化合物。
实施例118A:
7-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)-4-氧代-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使250mg (698μmol)来自实施例100B的化合物与188mg (1.05mmol) (2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐在265mg (698μmol) HATU和292μl (1.68mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在7ml二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物搅拌于42ml水和6ml 1N盐酸水溶液的混合物中，并将沉淀物以抽吸滤出。将沉淀物溶于二氯甲烷中，分离各相，有机层经硫酸镁干燥并过滤并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得226mg (理论值的68%；100%纯度)标题化合物。
实施例119A:
7-氯-1-(2-氯-6-氟苯基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使500mg (1.42mmol)来自实施例105B的化合物与347mg (2.12mmol) (2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在538mg (1.42mmol) HATU和592μl (3.40mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在14.2ml二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物搅拌于50ml水和15ml 1N盐酸水溶液的溶液中，并将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并干燥。将沉淀物溶于10ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得496mg (理论值的75%，99%纯度)标题化合物。
实施例120A：
7-氯-1-(2-氯-6-氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使250mg (708μmol)来自实施例105B的化合物与186mg (1.06mmol) (1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在269mg (708μmol) HATU和296μl (1.70mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在7.1ml二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物搅拌于25ml水和8ml1N盐酸水溶液的溶液中，并将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并干燥。将沉淀物溶于8ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得250mg (理论值的74%，99%纯度)标题化合物。
实施例121A:
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV3，使10.0g (28.2mmol)来自实施例100B的化合物与4.46g (31.0mmol, 97%纯度)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和17.2ml (98.7mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在150ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以350ml水、150ml 1N盐酸水溶液和250ml乙酸乙酯稀释。分离各相，且水相以250ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以250ml磷酸盐缓冲溶液(3.52g磷酸二氢钾、7.26g磷酸氢二钠二水合物，在1000ml水中，pH 7)和250ml饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至约100ml的体积。在搅拌的同时缓慢逐滴添加250ml叔丁基甲醚。将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。获得10.8g (理论值的91%，100%，通过LC-MS)标题化合物。通过NMR，该产物仍含有痕量乙酸乙酯，但未经进一步纯化即使用。
实施例122A:
1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)咪唑烷-2-酮
在0℃下，向1.00g (7.68mmol) 1-(2-羟基乙基)咪唑烷-2-酮(CAS：3699-54-5)和628mg (9.22mmol)咪唑于7.75ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加1.27g (8.45mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，并将混合物在室温下搅拌过夜。所有挥发性成分都在减压下移除并将10ml水添加至残余物。混合物以20ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。获得1.24g (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
实施例123A:
7-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据通用工作方案2，使250mg (705μmol)来自实施例100B的化合物与190mg (775μmol)来自实施例122A的化合物在244mg (1.76mmol)碳酸钾、7.9mg (35μmol)乙酸钯和41mg(70μmol) Xantphos存在的情况下在10ml二氧杂环己烷中在90℃下反应90min。将反应混合物倒入15ml 1N盐酸水溶液和15ml饱和氯化钠水溶液并搅拌。混合物以50ml乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机相浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式以三轮纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。将甲硅烷基化的中间体的收集级分与10ml 1N盐酸水溶液再次混合并在40℃下搅拌30分钟。这随后浓缩残余物，且残余物通过制备型HPLC的方式以三轮分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。将产物级分合并，获得269mg (理论值的85%，100%纯度)标题化合物。
实施例124A:
1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
在0℃下，向600mg (4.16mmol) 1-(2-羟基乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(DE1121617,1962)和690mg (4.58mmol)叔丁基(氯)二甲基甲硅烷于4.2ml DMF中的溶液中添加340mg(4.99mmol)咪唑。将混合物在0℃下搅拌30min且在室温下搅拌过夜。随后，所有挥发性成分都在减压下移除，并将残余物与10ml水混合并以20ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。获得732mg (理论值的68%，100%纯度)标题化合物。
实施例125A:
7-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据通用工作方案2，250mg (705μmol)来自实施例100B的化合物与166mg (641μmol)来自实施例124A的化合物在221mg (1.60mmol)碳酸钾、7.2mg (32μmol)乙酸钯和37mg (64μmol) Xantphos存在的情况下在6.4ml二氧杂环己烷中在90℃下反应90min。反应混合物以15ml二氧杂环己烷稀释，倒入15ml 1N盐酸水溶液和15ml饱和氯化钠水溶液中并在40℃下搅拌。混合物以30ml乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机相浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式以两轮纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得110mg (理论值的26%，78%纯度)标题化合物。
实施例126A:
7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使2.00g (5.64mmol)来自实施例100B的化合物与1.09g (6.20mmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在2.14g (5.64mmol) HATU和2.36ml (13.5mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在50ml二甲基甲酰胺中反应。将混合物在室温下再搅拌5min，然后将反应混合物倒入20ml水中。添加3ml 1N盐酸水溶液，并将沉淀物以抽吸滤出并以水洗涤。将残余物溶于10ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得1.82g (理论值的68%，100%纯度)标题化合物。
实施例127A:
7-(5-苄基-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与53.5mg (252μmol) 2-苄基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物在43.6mg (315μmol)碳酸钾、4.7mg (21μmol)乙酸钯(II)和24mg (42μmol) Xantphos存在的情况下在1.5ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物的体积在减压下浓缩，并将残余物溶于1ml 1N盐酸水溶液和1ml乙腈中并通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。将产物级分合并，并获得104mg(理论值的75%，98.5%纯度)标题化合物。
实施例128A:
7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺盐酸盐
向500mg (1.08mmol)来自实施例115A的化合物于11ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加1.44ml (21.6mmol)乙-1,2-二胺。将混合物在室温下再搅拌45min。将混合物通过旋转蒸发浓缩，并以6ml盐酸水溶液和4ml乙腈溶解，并通过制备型HPLC的方式以两轮纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，洗脱液：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得426mg (理论值的81%，100%纯度)标题化合物。产率基于游离胺。
实施例129A:
7-({(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向1.50g (3.92mmol)来自实施例100A的化合物于25ml二甲基甲酰胺中的溶液中依次添加991mg (4.70mmol) [(2R)-1-氨基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐和2.39ml(13.7mmol) N,N-二异丙基乙胺。将混合物在室温下搅拌过夜并在60℃下搅拌37h。随后，将反应溶液倒入250ml水中并以1N盐酸水溶液调节至pH 5。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得1.81g (理论值的85%，95%纯度)标题化合物。
实施例129B:
7-{[(2R)-2-氨基丙基]氨基}-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐
向1.80g (3.46mmol)来自实施例129A的化合物于100ml二氯甲烷中的溶液中添加5.33ml (69.2mmol)三氟乙酸。将混合物在室温下再搅拌2.5h。随后，所有挥发性成分都在减压下移除，并将残余物与甲苯共蒸馏并冻干。获得2.50g (定量，99%纯度)标题化合物。
实施例129C:
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向2.50g (4.68mmol)来自实施例129B的化合物于103ml二甲基甲酰胺中的溶液中依次添加647mg (4.68mmol)碳酸钾和1.90g (11.7mmol) 1,1‘-羰基二咪唑。将混合物在室温下再搅拌6h。将反应溶液倒入600ml水中，并添加5ml 1N盐酸水溶液。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得1.20g (理论值的59%，99%纯度)标题化合物。
实施例129D:
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向1.19g (2.67mmol)来自实施例129C的化合物于8ml水中的初始进料中添加8ml 36%盐酸水溶液和8ml THF，并将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并添加100ml水。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得994mg (理论值的87%，97%纯度)标题化合物。
实施例130A:
7-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向6.07g (19.1mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(CAS157373-27-8)和4.81g (26.7mmol) 2,6-二氯-4-氟苯胺于30ml DCM中的溶液中添加23.3ml (134mmol) DIPEA，并将混合物在室温下搅拌4h。随后，添加2.64g (19.1mmol)碳酸钾并将混合物在回流下加热过夜。混合物以200ml DCM稀释并以75ml 1M盐酸水溶液洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将获得的悬浮液与40ml叔丁基甲醚搅拌，并将沉淀物以抽吸滤出，以10ml叔丁基甲醚洗涤并在高真空下干燥。获得3.81g (理论值的45%，94%纯度)标题化合物。
实施例130B:
7-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向3.81g (8.62mmol, 94%纯度)来自实施例130A的化合物于38ml水中的初始进料中添加38ml 36%盐酸水溶液和38ml THF，并将混合物在110℃下搅拌4.5h。将反应混合物冷却至室温并以200ml水稀释。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得3.36g (定量，100%纯度)标题化合物。
实施例130C:
7-氯-N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使460mg (1.18mmol)来自实施例130B的化合物与313mg (1.76mmol) (1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在447mg (1.18mmol) HATU和491μl (2.82mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在12ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加40ml水和60ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得369mg (理论值的61%；99%纯度)标题化合物。
实施例131A:
7-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.00g (2.58mmol)来自实施例130B的化合物与633mg (3.87mmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在981mg (2.58mmol) HATU和1.08ml (6.19mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在26ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加40ml水和60ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得1.07g (理论值的83%；99%纯度)标题化合物。
实施例132A:
7-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使900mg (2.30mmol)来自实施例130B的化合物与438mg (3.45mmol) (2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺在874mg (2.30mmol) HATU和561μl (3.22mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在23ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加40ml水和60ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得425mg (理论值的37%；99%纯度)标题化合物。
实施例133A:
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV2，使1.40g (3.77mmol)来自实施例108B的化合物与458mg (4.53mmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在782mg (5.66mmol)碳酸钾、169mg (754μmol)乙酸钯(II)和437mg(754μmol) Xantphos存在的情况下在26.8ml 1,4-二氧杂环己烷中在80℃下反应1.5h。将混合物冷却并通过在冰-水、盐酸和乙酸乙酯的混合物中搅拌来萃取。混合物以抽吸过滤通过硅藻土，且有机相以水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并最终浓缩。152mg残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min. 10%乙腈，经14min. 90%乙腈且再4min. 90%乙腈)，并获得84.2mg (理论值的5%，99%纯度)标题化合物。大部分残余物在Soxhlet装置中以叔丁基甲醚萃取22h并通过旋转蒸发浓缩。将残余物与3ml乙腈搅拌，并将沉淀物以抽吸滤出，以0.5ml乙腈洗涤三次并在高真空下干燥。获得1.01g (理论值的51%，83%纯度)标题化合物。
实施例134A:
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
在室温下，向150mg (404μmol)来自实施例108B的化合物于4ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加69.8mg (485μmol) (3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和246μl (1.42mmol) N,N-二异丙基乙胺。转化完成后，该混合物以1N盐酸水溶液酸化至pH 1，浓缩并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，洗脱液：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min10%乙腈至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得161mg (理论值的90%，99%纯度)标题化合物。
实施例135A:
7-氯-N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使500mg (1.40mmol)来自实施例100B的化合物与368mg (2.09mmol) (1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在531mg (1.40mmol) HATU和583μl (3.35mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在14ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加20ml水和30ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的20ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以15ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于10ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得510mg (理论值的76%；99%纯度)标题化合物。
实施例136A:
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.00g (2.69mmol)来自实施例108B的化合物与661mg (4.04mmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在1.02g (2.69mmol) HATU和1.13ml (6.47mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在27ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加40ml水和60ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得1.01g (理论值的78%；100%纯度)标题化合物。
实施例137A:
7-氯-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(外消旋物)
根据AAV1，使200mg (564μmol)来自实施例100B的化合物与120mg (620μmol) 1-(三氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐在241mg (564μmol) HATU和236μl (1.35mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在5.7ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加10ml水和15ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得188mg (理论值的67%；99%纯度)标题化合物。
实施例138A:
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使640mg (1.72mmol)来自实施例108B的化合物与459mg (2.59mmol) (1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在656mg (1.72mmol) HATU和721μl (4.14mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在17.3ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加40ml水和60ml乙酸乙酯来终止反应，并分离各相。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相以饱和氯化钠水溶液和1N盐酸水溶液的40ml混合物(1:1, v/v)洗涤。有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得635mg (理论值的75%；100%纯度)标题化合物。
实施例139A:
(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮
在0℃下，向1.03g (8.95mmol)(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮和914mg (13.4mmol)咪唑于20ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加1.39g (8.95mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。将混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌过夜。随后，所有挥发性成分都在减压下移除，并将残余物与100ml水混合并以30ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。获得1.56g (理论值的76%，100%纯度)标题化合物。
实施例140A:
N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-(R)-亚磺酰胺
向1.73g (14.3mmol)(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺和2.00g (28.5mmol)环丙烷甲醛于85.6ml二氯甲烷中的溶液中添加6.83g (42.8mmol)硫酸铜(II)(干燥)。将混合物在室温下再搅拌18h，然后过滤通过3cm硅藻土并以二氯甲烷彻底洗涤。有机相以10ml 10%氯化铵水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。获得2.47g (理论值的86%，86%纯度)标题化合物。
实施例140B:
N-[(1S)-1-环丙基-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙基]-2-甲基丙烷-2-(R)-亚磺酰胺
在-78℃下，向728mg (4.20mmol)来自实施例140A的化合物和769mg (4.00mmol)二氟甲基苯砜中的溶液中添加4.8ml (4.8mmol，1M，在THF中)六甲基二硅酸锂(Lithiumhexamethyldisilazid)，并将混合物再搅拌20min。通过添加20ml饱和氯化钠水溶液来终止反应，且混合物以50ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物溶于4ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。使从化合物140A回收的反应物通过类似方式再一次转化并将产物级分合并。获得897mg (58%)标题化合物。
实施例140C:
N-[(1S)-1-环丙基-2,2-二氟乙基]-2-甲基丙烷-2-(R)-亚磺酰胺
在-20℃下，向650mg (1.78mmol)来自实施例140B的化合物和1.79g (12.6mmol)磷酸氢钠于23ml甲醇中的悬浮液中添加4.02g钠汞齐(5%钠)。将混合物再搅拌4.5h，将液体倾出，且所有挥发性成分都在减压下移除。添加15ml饱和氯化钠水溶液且混合物以15ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。获得397mg (理论值的98%，99%纯度)标题化合物。
实施例140D:
(1S)-1-环丙基-2,2-二氟乙胺盐酸盐
向396mg (1.76mmol)来自实施例140C的化合物于24.8ml甲醇中的溶液中添加6.20ml(24.8mmol，4N，在二氧杂环己烷中)盐酸，并将混合物再搅拌30min。然后，该混合物通过旋转蒸发浓缩至干燥并与8ml乙醚搅拌，离心并倾析，且残余物在高真空下干燥。获得209mg(理论值的75%，99%纯度)标题化合物。
实施例141A:
[(2R)-1-{[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向150mg (315μmol)来自实施例126A的化合物于3.1ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加93.0mg (441μmol) [(2R)-1-氨基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐和225μl(1.29mmol) N,N-二异丙基乙胺。将混合物再搅拌72h。反应溶液以1ml乙腈和0.5ml水稀释并通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得161mg (理论值的83%，99%纯度)标题化合物。
实施例141B:
7-{[(2R)-2-氨基丙基]氨基}-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺三氟乙酸
向166mg (271μmol)来自实施例141A的化合物于10ml二氯甲烷中的溶液中添加5.00ml(64.9mmol)三氟乙酸，同时以冰浴冷却。将混合物在室温下再搅拌2h，然后在减压下移除所有挥发性组分。将残余物与甲苯共蒸馏并在高真空下干燥。获得170mg (理论值的99%，99%纯度)标题化合物。
实施例142A:
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在室温下，向150mg (315μmol)来自实施例126A的化合物于3.1ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加33.2mg (441μmol)(2S)-1-氨基丙-2-醇和192μl (1.10mmol) N,N-二异丙基乙胺。将混合物再搅拌48h。反应溶液以1ml乙腈、0.5ml水和0.1ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得136mg (理论值的83%，99%纯度)标题化合物。
实施例143A:
[(2S)-1-{[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向150mg (315μmol)来自实施例126A的化合物于3.1ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加93.0mg (441μmol) [(2S)-1-氨基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐和225μl(1.29mmol) N,N-二异丙基乙胺。将混合物再搅拌72h。反应溶液以0.2ml乙腈和0.5ml水稀释并通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得174mg (理论值的89%，99%纯度)标题化合物。
实施例143B:
7-{[(2S)-2-氨基丙基]氨基}-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺三氟乙酸
向174mg (283μmol)来自实施例143A的化合物于10ml二氯甲烷中的溶液中添加436μl(5.66mmol)三氟乙酸，同时以冰浴冷却。将混合物在室温下搅拌3h且随后添加另外10当量的三氟乙酸，并将混合物在室温下再搅拌一小时。所有挥发性组分都在减压下移除，并将残余物与20ml甲苯共蒸馏两次并在高真空下干燥。获得185mg (定量，100%纯度)标题化合物。
实施例144A:
[1-({[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氨基}甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向150mg (315μmol)来自实施例126A的化合物于3.1ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加98.3mg (441μmol) [1-(氨基甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐和225μl(1.29mmol) N,N-二异丙基乙胺。将混合物再搅拌48h。反应溶液以0.2ml乙腈和0.5ml水稀释并通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得171mg (理论值的86%，99%纯度)标题化合物。
实施例144B:
7-{[(1-氨基环丙基)甲基]氨基}-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
向170mg (272μmol)来自实施例144A的化合物于7.9ml二氯甲烷中的溶液中添加419μl(5.44mmol)三氟乙酸，同时以冰浴冷却。将混合物在室温下再搅拌2.5h。所有挥发性组分都在减压下移除，并将残余物与甲苯共蒸馏，且最终冻干。获得185mg (理论值的89%，99%纯度)标题化合物。
实施例145A:
(1-{[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氨基}-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向150mg (315μmol)来自实施例126A的化合物于3.1ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加99.2mg (441μmol) (1-氨基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐和225μl(1.29mmol) N,N-二异丙基乙胺。将混合物再搅拌48h。反应溶液以0.2ml乙腈和0.5ml水稀释并通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得174mg (理论值的87%，99%纯度)标题化合物。
实施例145B:
7-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
向172mg (274μmol)来自实施例145A的化合物于7.9ml二氯甲烷中的溶液中添加422μl(5.48mmol)三氟乙酸，同时以冰浴冷却。将混合物在室温下再搅拌2.5h。所有挥发性组分都在减压下移除，并将残余物与甲苯共蒸馏，且最终冻干。获得185mg (理论值的91%，99%纯度)标题化合物。
实施例146A:
7-({(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
在室温下，向1.50g (3.92mmol)来自实施例100A的化合物于25ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加991mg (4.70mmol) [(2R)-1-氨基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐和2.39ml(13.7mmol) N,N-二异丙基乙胺。将混合物在室温下搅拌12h并在60℃下搅拌37h。将反应溶液添加至250ml水中，并以1N盐酸水溶液调节至pH 5。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得1.81g (理论值的85%，95%纯度)标题化合物。
实施例146B:
7-{[(2R)-2-氨基丙基]氨基}-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐
向1.80g (3.46mmol)来自实施例146A的化合物于100ml二氯甲烷中的溶液中添加5.33ml (69.2mmol)三氟乙酸，同时以冰浴冷却。将混合物在室温下再搅拌2.5h。所有挥发性组分都在减压下移除，并将残余物与甲苯共蒸馏，且最终冻干。获得2.50g (定量，99%纯度)标题化合物。
实施例146C:
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
在室温下，向2.50g (4.68mmol)来自实施例146B的化合物于103ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加647mg (4.68mmol)碳酸钾和1.89g (11.7mmol) 1,1'-羰基二咪唑。将混合物再搅拌6h。随后，将反应溶液添加至600ml水中，添加5ml 1N盐酸水溶液，并将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得1.20g (理论值的57%，99%纯度)标题化合物。
实施例146D:
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向1.19g (2.67mmol)来自实施例146C的化合物于8ml水中的初始进料中添加8ml 36%盐酸水溶液和8ml THF，并将混合物在110℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并以100ml水稀释。将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得995mg (理论值的87%，97%纯度)标题化合物。
实施例147A
N-苄基-1,1,1,2,2-五氟丁-3-胺(外消旋物)
在0℃下，向2.00g (12.2mmol) 3,3,4,4,4-五氟丁-2-酮于10ml二氯甲烷中的溶液中添加5.40ml (18.3mmol)四异丙醇钛和2.66ml (24.4mmol)苄胺。将混合物在室温下再搅拌90min，然后再次冷却至0℃。随后，添加2.14g (34.1mmol)氰基硼氢化钠、36ml甲醇和3Å分子筛。将混合物温热至室温并再搅拌2d。使反应溶液与少量水和乙酸乙酯混合并过滤。滤液以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次且以饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化两次(乙酸乙酯/环己烷1/20)，并获得1.65g (理论值的48%；91%纯度)标题化合物。
实施例147B
1,1,1,2,2-五氟丁-3-胺-盐酸盐(外消旋物)
向1.50g (5.92mmol) N-苄基-1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺于27.4ml甲醇中的溶液中添加150mg炭载钯(10%)，并在标准压力和室温下实现氢化6h。然后将反应混合物过滤通过Millipore过滤器并在减压下移除溶剂。然后将含有蒸馏掉的溶剂的接收器转移至烧瓶，并与4N盐酸水溶液/二氧杂环己烷混合并再次浓缩。将残余物与乙醚搅拌，并将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。获得456mg (理论值的39%，100%纯度)标题化合物。
实施例148A:
3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮(外消旋物)
在0℃下，向110mg (955μmol) 3-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮和97.6mg (1.43mmol)咪唑于5ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加148mg (955μmol)叔丁基二甲基氯硅烷。将混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌过夜。随后，所有挥发性成分都在减压下移除，并将残余物与10ml水混合并以20ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。获得115mg (理论值的52%，100%纯度)标题化合物。
实施例149A:
7-[(3R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV2，使270mg (761μmol)来自实施例100B的化合物与92.4mg (914μmol)(3R)-3-羟基吡咯烷-2-酮在158mg (1.14mmol)碳酸钾、17mg (76μmol)乙酸钯(II)和88.1mg (152μmol) Xantphos存在的情况下在6ml 1,4-二氧杂环己烷中在80℃下反应12h。将催化剂再一次添加至混合物，并将混合物在80℃下再搅拌5h。随后，反应混合物通过在冰-水、盐酸和乙酸乙酯的混合物中搅拌来萃取。混合物以抽吸过滤通过硅藻土，且有机相以水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于6.5ml乙腈和0.5ml水中并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得159mg (理论值的49%，99%纯度)标题化合物。
实施例151A:
(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(外消旋物)
在室温下，向100mg (732μmol) 4-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐(外消旋物)于1.5ml水和3.5ml二氧杂环己烷中的溶液中添加185mg (2.19mmol)碳酸氢钠和168mg (769μmol)二碳酸二叔丁酯。将混合物搅拌过夜。然后将混合物与水混合并以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩，且残余物在高真空下干燥。获得69.2mg (理论值的47%，100%纯度)标题化合物。
实施例151B:
{5-氧代-1-[5-氧代-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]氨基甲酰基}-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
在氩气下在室温下，将碳酸钾(17.9mg,129μmol)、乙酸钯(II)(3.87mg,17.2μmol)和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(9.98mg,17.2μmol)于4.0ml二氧杂环己烷中搅拌10分钟。然后添加来自实施例115A的化合物(40.0mg, 86.2μmol)和来自实施例151A的化合物(20.7mg, 103μmol)并将混合物在80℃下搅拌4h。混合物通过制备型RP-HPLC直接纯化(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。挥发性成分都在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生30.7mg (79%纯度，理论值的45%)标题化合物。
实施例151C:
7-[4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(双)三氟乙酸盐(非对映异构体混合物)
将来自实施例151B的化合物(30.7mg，79%纯度，38.5μmol)溶于2.0ml二氯甲烷中，添加三氟乙酸(150μl, 1.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌5h。挥发性成分都在减压下移除，且残余物通过制备型RP-HPLC的方式纯化(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。挥发性成分都在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生25.7mg(95%纯度，理论值的84%)标题化合物。
实施例152A:
N-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]乙酰胺(外消旋物)
向4-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(外消旋物)(30.0mg, 199μmol)于1.0ml二氯甲烷中的初始进料中添加三乙胺(83μl, 600μmol)。在0℃下将乙酰氯(17μl,240μmol)添加至反应混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。有机相以水洗涤一次并经硫酸镁干燥。挥发性成分都在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生11.7mg标题化合物，其不经进一步纯化即立即用于下一反应阶段。
实施例153A：
N-苄基-1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺(外消旋物)
在0℃下，向2.00g (11.4mmol)1,1,1,2,2-五氟戊-3-酮于10ml二氯甲烷中的溶液中添加5.03ml (17.0mmol)四异丙醇钛和2.48ml (22.7mmol)苄胺。将混合物在室温下再搅拌90min，然后再次冷却至0℃。随后，添加2.00g (31.8mmol)氰基硼氢化钠、36ml甲醇和3Å分子筛。将混合物温热至室温并再搅拌2d。然后将反应溶液与少量水和乙酸乙酯混合并过滤。滤液以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次且以饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯/环己烷1/20)，并获得989mg (理论值的25%；76%纯度)标题化合物。
实施例153B:
1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺盐酸盐(外消旋物)
向980mg (2.75mmol，75%纯度)来自实施例153A的化合物于11.3ml甲醇中的溶液中添加75mg炭载钯(10%)，并在标准压力和室温下实现氢化6h。然后将反应混合物过滤通过Millipore过滤器并在减压下移除溶剂。然后将含有蒸馏掉的溶剂的接收器转移至烧瓶，并与4N盐酸水溶液/二氧杂环己烷混合并再次浓缩。将残余物与乙醚搅拌并将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。获得379mg (理论值的65%，100%纯度)标题化合物。
实施例154A:
7-氯-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
向500mg (1.41mmol)来自实施例100B的化合物、259mg (1.55mmol) 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺和740μl (4.20mmol) DIPEA于13ml乙酸乙酯中的溶液中逐滴添加3.30ml(5.60mmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，50%，在DMF中)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水和乙酸乙酯中，并分离各相。有机相以水洗涤三次且以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量乙腈中，过滤通过Millipore过滤器并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)。使物质从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量乙腈洗涤并干燥。获得432mg (理论值的61%，100%纯度)标题化合物。
实施例155A:
7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(外消旋物)
根据AAV3，使500mg (1.41mmol)来自实施例100B的化合物与239mg (1.55mmol, 97%纯度)5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇盐酸盐在860μl (4.90mmol) DIPEA存在的情况下在14ml DMF中反应。混合物以水、1M盐酸水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各相，且水相以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得422mg (理论值的63%，90%纯度)标题化合物。
实施例156A
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV3，使500mg (1.41mmol)来自实施例100B的化合物与236mg (1.69mmol)(3R,4S)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在860μl (4.90mmol) DIPEA存在的情况下在6.3ml DMF中反应。混合物以水、1M盐酸水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各相，且水相以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。使粗产物从乙酸乙酯和环己烷结晶，以抽吸滤出，以少量乙酸乙酯/环己烷洗涤并干燥。获得459mg(理论值的77%)标题化合物。
实施例157A
7-[4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV3，使500mg (1.41mmol)来自实施例100B的化合物与244mg (1.69mmol)哌嗪-1-甲酸甲酯在860μl (4.90mmol) DIPEA存在的情况下在6.3ml DMF中反应。混合物以乙腈、少量水和甲酸稀释。该物质通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得380mg(理论值的58%，98%纯度)标题化合物。
实施例158A
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-氧代丁酸乙酯
向15.0g (71.7mmol) N-[(苄基氧基)羰基]甘氨酸于534ml THF中的溶液中添加9.24g(57.0mmol) 羰基二咪唑(CDI)，并将混合物在室温下搅拌2.5h。随后，以冰浴冷却的同时，添加9.76g (57.4mmol) 3-乙氧基-3-氧代丙酸钾和4.95g (52.0mmol)氯化镁。完成添加后，在50℃下继续搅拌48h。在减压下移除溶剂，残余物以乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液溶解，并分离各相。有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)，并获得12.7g (理论值的60%；95%纯度)标题化合物。
实施例158B
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(外消旋物)
使1.00g (3.58mmol) 4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-氧代丁酸乙酯、669μl(10.7mmol)碘甲烷和990mg (7.16mmol)碳酸钾于15ml丙酮中的悬浮液在微波中在50℃下反应2h。在45℃下再继续微波辐射2h，同时监测反应。将反应混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量乙腈中，过滤通过Millipore过滤器并通过制备型HPLC的方式以两轮分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)。获得536mg (理论值的51%，100%纯度)标题化合物。
实施例158C
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-羟基-2-甲基丁酸乙酯(非对映异构体混合物)
在-78℃下，向533mg (1.82mmol) 4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯于9.2ml甲醇中的溶液中添加96.2mg (2.54mmol)硼氢化钠。将混合物缓慢温热至-15℃，同时监测反应。在-15℃下，通过添加饱和氯化铵水溶液来终止反应。混合物以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量乙腈中并通过制备型HPLC的方式以两轮纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)。获得398mg (理论值的74%，100%纯度)标题化合物。
实施例158D
4-羟基-3-甲基吡咯烷-2-酮(非对映异构体混合物)
向397mg (1.34mmol) 4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-羟基-2-甲基丁酸乙酯于7.2ml甲醇中的溶液中添加40mg炭载钯(10%)，并在标准压力和室温下实现氢化6h。然后将反应混合物过滤通过Millipore过滤器并在减压下移除溶剂。获得211mg (定量)目标化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例159A
7-氯-N-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
向150mg (423μmol)来自实施例100B的化合物、91.9mg (508μmol) 1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-胺和220μl (1.30mmol) DIPEA于1.6ml乙酸乙酯中的溶液中逐滴添加740μl (1.30mmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，50%，在DMF中)。将混合物在80℃下搅拌过夜并添加另一份370μl (0.65mmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，50%，在DMF中)。将反应混合物在80℃下再搅拌64h且然后在减压下移除溶剂。将残余物溶于乙腈、少量水和甲酸中，过滤通过Millipore过滤器并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)。获得76.3mg (理论值的35%)标题化合物。
实施例160A
7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-碳酰氯
向800mg (2.26mmol)来自实施例100B的化合物于18ml THF中的溶液中添加490μl(6.70mmol)亚硫酰氯，并将混合物在回流下再搅拌2h，然后在减压下移除所有挥发性组分。粗产物未经进一步后处理即用于下一步骤(假定转化是定量的)。
实施例160B
7-氯-N-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在室温下，向840mg (2.25mmol) 7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-碳酰氯于47ml二氯甲烷中的溶液中添加940μl (6.80mmol)三乙胺和438mg(2.70mmol) 2,6-二氯苯胺。将混合物在室温下搅拌30min并在50℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并溶于二氯甲烷中，以1M盐酸水溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯/环己烷=1/1)。获得544mg (理论值的48%，99%纯度)标题化合物。
实施例161A
7-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据AAV3，使91.3mg (257μmol)来自实施例100B的化合物与42.5mg (309μmol) 3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐在160μl (900μmol) DIPEA存在的情况下在1.2ml DMF中反应。通过添加乙腈、少量水和甲酸来终止反应，将混合物过滤通过Millipore过滤器，粗溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得72.4mg(理论值的63%，93%纯度)标题化合物。
实施例162A
(3S,4S)-1-苄基-3,4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮
向1.03g (4.65mmol) (3S,4S)-1-苄基-3,4-二羟基吡咯烷-2,5-二酮和949mg(13.9mmol)咪唑于19.2ml DMF中的溶液中添加1.76g (11.7mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应物与水混合并以二氯甲烷萃取三次。有机相以水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯/环己烷=1/4)。这产生1.57g (理论值的75%)标题化合物。
实施例162B
(3R,4R)-1-苄基-3,4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷
在0℃下，向1.57g (3.49mmol)(3S,4S)-1-苄基-3,4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮于11.3ml THF中的溶液中逐滴添加9.1m1 (1.00M, 9.10mmol)硼烷-四氢呋喃络合物，并将反应混合物在室温下搅拌2.5h并在回流下搅拌2h。在旋转蒸发器上移除溶剂并将残余物溶于7ml乙醇中。将混合物在回流下搅拌21h。随后，将混合物在旋转蒸发器中通过蒸发浓缩，并添加水和乙醚。有机相以乙醚萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。残余物通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)。获得711mg (理论值的46%，95%纯度)标题化合物。
实施例162C
(3R,4R)-3,4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷
向711mg (1.69mmol)(3R,4R)-1-苄基-3,4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷于7.7ml乙醇中的溶液中添加71.1mg (506μmol)氢氧化钯(II)，并在标准压力和室温下实现氢化2.5h。然后将反应混合物过滤通过硅藻土并在减压下移除溶剂。获得582mg (定量)标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例163A
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-氧代戊酸乙酯(外消旋物)
向15.0g (71.7mmol) N-[(苄基氧基)羰基]-DL-丙氨酸于200ml THF中的溶液中添加3.46g (21.3mmol)羰基二咪唑(CDI)，并将混合物在室温下再搅拌2.5h。随后，以冰浴冷却的同时，添加3.63g (21.3mmol) 3-乙氧基-3-氧代丙酸钾和1.86g (19.5mmol)氯化镁。完成添加后，继续在50℃下搅拌过夜。添加乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，并分离各相。有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)，并获得2.90g (理论值的37%)标题化合物。
实施例163B
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-羟基-戊酸乙酯(非对映异构体混合物)
在0℃下，向1.0g (3.41mmol) 4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-氧代戊酸乙酯于18ml甲醇中的溶液中添加181mg (4.77mmol)硼氢化钠。将混合物缓慢温热至室温并在室温下再搅拌2h。通过添加饱和氯化铵水溶液来终止反应。有机相以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量乙腈中并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)。获得398mg (理论值的40%)标题化合物。
实施例163C
4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(非对映异构体混合物)
向398mg (1.35mmol) 4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-羟基戊酸乙酯于6.8ml甲醇中的溶液中添加34mg炭载钯(10%)，并在标准压力和室温下实现氢化5h。然后将反应混合物过滤通过Millipore过滤器并在减压下移除溶剂。获得152mg (理论值的98%)标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例164A
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(外消旋物)
使500mg (1.70mmol) 4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-氧代戊酸乙酯、320μl(5.10mmol)碘甲烷和471mg (3.41mmol)碳酸钾于7.2ml丙酮中的悬浮液在微波中在60℃下反应16h。将反应混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量乙腈中，过滤通过Millipore过滤器并通过制备型HPLC的方式以两轮分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)。获得260mg (理论值的47%)标题化合物。
实施例164B
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2,2-二甲基-3-羟基戊酸乙酯(非对映异构体2)
在0℃下，向260mg (809μmol) 4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧代戊酸乙酯于4.5ml甲醇中的溶液中添加42.9mg (1.13mmol)硼氢化钠。将混合物缓慢温热至室温并在室温下再搅拌17h。通过添加饱和氯化铵水溶液来终止反应。有机相以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量乙腈中并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)。获得64.0mg (理论值的24%，100%纯度)标题化合物(非对映异构体2)。获得95.0mg (理论值的34%，93%纯度)非对映异构体1。
实施例164C
4-羟基-3,3,5-三甲基吡咯烷-2-酮(外消旋物)
向64.0mg (198μmol) 4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2,2-二甲基-3-羟基戊酸乙酯(非对映异构体2)于1.0ml甲醇中的溶液中添加5mg炭载钯(10%)，并在标准压力和室温下实现氢化6h。将反应混合物过滤通过Millipore过滤器并在减压下移除溶剂。获得20.0mg (理论值的71%)标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例165A
7-[(3R,4R)-3,4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1-基]-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使75.0mg (168μmol)来自实施例86A的化合物和67.0mg (202μmol)来自实施例162C的化合物在100μl (590μmol) DIPEA存在的情况下在750μl DMF中反应。在减压下移除溶剂，且粗产物通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)。获得119mg (理论值的95%，95%纯度)标题化合物。
实施例166A
7-氯-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
向6.07g (19.1mmol) 2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(CAS157373-27-8)和4.33g (26.7mmol) 2,6-二氯苯胺于30ml DCM中的溶液中添加23ml(130mmol) N,N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌4h。随后，将2.64g (19.1mmol)碳酸钾添加至反应混合物中，并将反应物在回流下加热4d。将混合物冷却至室温，以二氯甲烷稀释，并以1M盐酸水溶液洗涤两次且以饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物与乙醚搅拌并将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。将二氯甲烷和甲醇(1:1, v/v)添加至该物质。将混合物短暂煮沸并将沉淀物以抽吸滤出。将母液浓缩并将沉淀出的固体再次以抽吸滤出。获得2.83g (理论值的37%，100%纯度)标题化合物。
实施例166B
7-氯-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向2.78g (7.00mmol)来自实施例166A的化合物于23ml水中的悬浮液中依次添加23ml浓盐酸和23ml四氢呋喃。将所得悬浮液在120℃下剧烈搅拌30h，随后冷却至室温。混合物以150ml水稀释，并将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。获得2.49g (理论值的96%，100%纯度)标题化合物。
实施例166C
7-氯-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使400mg (1.08mmol) 7-氯-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸与266mg (1.62mmol) (2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在494mg (1.30mmol)HATU和570μl (3.20mmol) DIPEA存在的情况下在6.0ml DMF中反应。混合物以水、1M盐酸水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各相并在减压下移除有机相。将粗产物悬浮于乙腈中，并将沉淀物(116.5mg标题化合物)滤出。母液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并与沉淀物合并，获得总共304mg (理论值的59%，99%纯度)标题化合物。
实施例167A
7-[(3R,4R)-3,4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1-基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据通用工作方案3，使100mg (224μmol)来自实施例67A的化合物与89.3mg (269μmol)来自实施例162C的化合物在140μl (790μmol) DIPEA存在的情况下在1.0ml DMF中反应。在减压下移除溶剂，且粗产物通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)。获得166mg (定量)标题化合物。
实施例168A
7-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
根据通用工作方案3，使500g (1.41mmol) 7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(实施例100B)与219mg (1.69mmol)哌嗪-1-甲酰胺在860μl(4.90mmol) DIPEA存在的情况下在6.3ml DMF中反应。将沉淀物(358mg标题化合物)从反应混合物滤出，且母液通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。与沉淀物合并，获得418mg (理论值的67%，100%纯度)标题化合物。
实施例169A
(5S)-3-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-碳酰氯
向317mg (556μmol)来自实施例667的化合物于7.0ml二氯甲烷中的溶液中添加410μl(5.60mmol)亚硫酰氯，将混合物在回流下再搅拌3h，并添加另一份820μl (11.2mmol)亚硫酰氯。将反应混合物在回流下搅拌过夜，且然后在减压下移除所有挥发性组分。粗产物未经进一步后处理即用于下一步骤(假定转化是定量的)。
实施例170A
(5R)-3-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-碳酰氯
向440mg (771μmol)来自实施例670的化合物于10ml二氯甲烷中的溶液中添加560μl(7.70mmol)亚硫酰氯，将混合物在回流下再搅拌3h，并添加另一份1.12ml (15.4mmol)亚硫酰氯。将反应混合物在回流下搅拌过夜，且然后在减压下移除所有挥发性组分。粗产物未经进一步后处理即用于下一步骤(假定转化是定量的)。
工作实施例：
实施例1
1-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氟哌啶-1-基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
使80mg (0.17mmol)来自实施例65A的化合物、54mg (0.34mmol) 3,3-二氟哌啶盐酸盐和88mg (0.68mmol) DIPEA于1.5ml NMP中的混合物在23℃下搅拌2h。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(方法7)。这产生43mg (理论值的45%)标题化合物。
类似于实施例1，表1中显示的实施例化合物通过使来自实施例65A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例19
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基双环[2.2.2]辛-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
将100mg (0.18mmol)来自实施例70A的化合物、50mg (0.23mmol)(3R)-3-甲氧基吡咯烷三氟乙酸盐和114mg (0.89mmol) DIPEA于3.6ml NMP中的混合物在23℃下搅拌24h。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(方法7)。这产生61mg (理论值的66%)标题化合物。
类似于实施例19，表2中显示的实施例化合物通过使来自实施例70A的化合物与(R)-(-)-3-羟基吡咯烷盐酸盐反应来制备。
实施例21
1-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(2,6-二氟苯基)丙-2-基]-7-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
将400mg (0.61mmol)来自实施例71A的化合物、151mg (1.2mmol)(R)-(-)-3-羟基吡咯烷盐酸盐和396mg (3.0mmol) DIPEA于12.5ml NMP中的混合物在23℃下搅拌24h。随后，混合物在减压下浓缩并经由制备型HPLC纯化(方法7)。这产生201mg (理论值的59%)标题化合物。
类似于实施例21，表3中显示的实施例化合物通过使来自实施例71A的化合物和(3R)-3-甲氧基吡咯烷三氟乙酸盐反应来制备。
实施例23
外消旋-4-{8-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6-[(1,1,1-三氟丁-2-基)氨基甲酰基]-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸甲酯
将100mg (0.2mmol)来自实施例66A的化合物、65mg (0.45mmol)哌嗪-1-甲酸甲酯和116mg (0.9mmol) DIPEA于4.6ml NMP中的混合物在23℃下搅拌24h。混合物然后以水稀释并以1M盐酸水溶液调至pH 7，并将沉淀的固体滤出。所得固体以水和石油醚洗涤。这产生98mg (理论值的76%)标题化合物。
660mg外消旋标题化合物通过手性HPLC分离成对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel® Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 20mm；洗脱液：85% CO2/15%异丙醇；流速70ml/min；40℃，检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 252mg对映异构体A(Rt = 2.24 min)和230mg对映异构体B(Rt = 2.51 min)。
[分析型HPLC：柱：SFC Daicel® Chiralpak AD-3, 3ml/min；洗脱液A：CO2，洗脱液B：异丙醇、梯度5% B→50% B]
实施例24
ent-4-{8-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6-[(1,1,1-三氟丁-2-基)氨基甲酰基]-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸甲酯(对映异构体A)
实施例25
ent-4-{8-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6-[(1,1,1-三氟丁-2-基)氨基甲酰基]-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸甲酯(对映异构体B)
类似于实施例23，表4中显示的实施例化合物通过使来自实施例66A或67A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例36
1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将80mg (0.23mmol)来自实施例36A的化合物装入2.3ml DMF中，添加106mg(0.28mmol) HATU和99mg (0.77mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加49mg (0.32mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生63mg (理论值的57%)标题化合物。
类似于实施例36，表5中显示的实施例化合物通过使来自实施例36A或60A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例55
N-(2,6-二氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将100mg (0.29mmol)来自实施例36A的化合物装入3ml DMF中，添加132mg(0.35mmol) HATU和119mg (0.93mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加66mg (0.4mmol) 2,6-二氯苯胺和29mg (0.72mmol) NaH(60%，在石蜡中)的混合物并将混合物在23℃下搅拌18小时。随后，混合物经由制备型RP-HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生27mg (理论值的19%)标题化合物。
实施例56
外消旋-N-[1-(2,6-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将200mg (0.58mmol)来自实施例36A的化合物和283mg (1.2mmol) 1-(2,6-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙胺装入4ml DMF中，添加210mg (1.6mmol) DIPEA和422mg (0.81mmol)PyBOP，并将混合物在23℃下搅拌40分钟。然后以1M盐酸水溶液将反应混合物调节至pH 1，且然后将沉淀的固体以抽吸滤出并以水和石油醚洗涤。这产生300mg (理论值的86%，含0.25 Ӓq. DMF)标题化合物。
类似于实施例56，表6中显示的实施例化合物通过使来自实施例36A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例61
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将100mg (0.26mmol)来自实施例45A的化合物装入2.9ml DMF中，添加117mg(0.31mmol) HATU和106mg (0.82mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加54mg (0.36mmol) 1-金刚烷胺，然后将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生103mg (理论值的77%)标题化合物。
类似于实施例61，表7中显示的实施例化合物通过使来自实施例45A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例72
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将100mg (0.26mmol)来自实施例44A的化合物装入2.9ml DMF中，添加117mg(0.31mmol) HATU和106mg (0.82mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加54mg (0.36mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC直接纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生103mg (理论值的77%)标题化合物。
实施例73
1-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将100mg (0.26mmol)来自实施例43A的化合物装入2.8ml DMF中，添加112mg(0.3mmol) HATU和101mg (0.79mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加52mg (0.34mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生76mg (理论值的57%)标题化合物。
类似于实施例73，表8中显示的实施例化合物通过使来自实施例43A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例77
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将110mg (0.21mmol, 86%纯度)来自实施例46A的化合物装入2.4ml DMF中，添加97mg (0.26mmol) HATU和88mg (0.68mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加45mg (0.3mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生61mg (理论值的50%)标题化合物。
实施例78
1-(2,4-二氟苯基)-7-(1,1-二氧化-1,3-噻唑烷-3-基)-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将80mg (0.15mmol, 80%纯度)来自实施例50A的化合物装入1.7ml DMF中，添加70mg (0.18mmol) HATU和63mg (0.49mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加59mg (0.39mmol) 1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺盐酸盐并将混合物在20℃下搅拌2小时。然后添加1ml 1M盐酸水溶液和2ml水，并将沉淀的固体滤出，以2ml水和1ml石油醚洗涤并在高真空下干燥。这产生72mg (理论值的84%)标题化合物。
实施例79
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(2-羟基乙基)氨基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将100mg (0.28mmol)来自实施例40A的化合物装入3.1ml DMF中，添加126mg(0.33mmol) HATU和114mg (0.89mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加59mg (0.39mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生77mg (理论值的56%)标题化合物。
类似于实施例79，表9中显示的实施例化合物通过使来自实施例40A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例82
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将100mg (0.27mmol)来自实施例39A的化合物装入3ml DMF中，添加121mg(0.32mmol) HATU和110mg (0.85mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加56mg (0.37mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生92mg (理论值的68%)标题化合物。
实施例83
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(2-氟乙基)氨基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将100mg (0.17mmol，77%纯度)来自实施例41A的化合物装入2.4ml DMF中，添加96mg (0.25mmol) HATU和87mg (0.68mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加45mg (0.3mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生92mg (理论值的87%)标题化合物。此外，获得11mg (理论值的11%)实施例84的标题化合物(对于分析，参见实施例84)。
实施例84
7-(氮杂环丙烷-1-基)-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
如在来自实施例83的化合物的制备中所述，100mg (0.17mmol)来自实施例41A的化合物用于获得11mg (理论值的11%)标题化合物。
类似于实施例83，表10中显示的实施例化合物通过使来自实施例41A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例90
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-7-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将73mg (0.18mmol)来自实施例47A的化合物装入2ml DMF中，添加83mg(0.22mmol) HATU和76mg (0.58mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加39mg (0.26mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生86mg (理论值的88%)标题化合物。
类似于实施例90，表11中显示的实施例化合物通过使来自实施例47A的化合物或来自实施例55A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例101
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将100mg (0.27mmol)来自实施例42A的化合物装入3ml DMF中，添加121mg(0.32mmol) HATU和110mg (0.85mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加56mg (0.37mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生46mg (理论值的34%)标题化合物。
类似于实施例101，表12中显示的实施例化合物通过使来自实施例42A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例112
7-[(2,2-二氟乙基)(甲基)氨基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将278mg (0.7mmol)来自实施例48A的化合物装入7.9ml DMF中，添加321mg(0.84mmol) HATU和291mg (2.3mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加149mg (1.0mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌1小时。随后，添加1ml 1M盐酸水溶液，且混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生65mg (理论值的18%)标题化合物。
类似于实施例112，表13中显示的实施例化合物通过使来自实施例48A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例116
1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将30mg (0.07mmol)来自实施例58A的化合物装入0.8ml DMF中，添加32mg(0.08mmol) HATU和29mg (0.22mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加15mg (0.1mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生6mg (理论值的15%)标题化合物。
实施例117
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将117mg (0.28mmol)来自实施例53A的化合物装入3.2ml DMF中，添加128mg(0.34mmol) HATU和116mg (0.9mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加60mg (0.4mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，添加1ml 1M盐酸水溶液，且混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生24mg (理论值的15%)标题化合物。
实施例118
外消旋-1-(2,4-二氟苯基)-7-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将60mg (0.14mmol)来自实施例51A的化合物装入1.6ml DMF中，添加66mg(0.17mmol) HATU和60mg (0.46mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加30mg (0.2mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，添加1ml 1M盐酸水溶液，且混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生28mg (理论值的35%)标题化合物。
实施例119
外消旋-1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将100mg (0.23mmol)来自实施例54A的化合物装入2.6ml DMF中，添加103mg(0.3mmol) HATU和94mg (0.73mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加48mg (0.32mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，将混合物以1M盐酸水溶液调节至pH 7并将该混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生110mg (理论值的88%)标题化合物。
实施例120
7-[(2,2-二氟乙基)氨基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将130mg (0.23mmol, 67%纯度)来自实施例49A的化合物装入2.6ml DMF中，添加105mg (0.28mmol) HATU和95mg (0.73mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加49mg (0.32mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，添加1ml 1M盐酸水溶液，且混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生99mg (理论值的84%)标题化合物。
类似于实施例120，表14中显示的实施例化合物通过使来自实施例49A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例127
外消旋-1-(2,4-二氟苯基)-7-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将100mg (0.25mmol)来自实施例52A的化合物装入2.8ml DMF中，添加114mg(0.3mmol) HATU和103mg (0.8mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加49mg (0.32mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，添加1ml 1M盐酸水溶液，且混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生76mg (理论值的57%)标题化合物。
实施例128
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将28mg (0.04mmol，59%纯度(HPLC))来自实施例61A的化合物装入1ml DMF中，添加24mg (0.06mmol) HATU和18mg (0.14mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加12mg (0.08mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在23℃下搅拌9小时。将混合物在RT下静置13h且然后经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生12mg (理论值的54%)标题化合物。
实施例129
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(1,3-噻唑烷-3-基)-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将200mg (0.26mmol)来自实施例59A的化合物装入5.8ml DMF中，添加235mg(0.62mmol) HATU和212mg (1.64mmol) DIPEA，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加109mg (0.72mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。随后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生130mg (理论值的48%)标题化合物。
实施例130
1-(2,4-二氟苯基)-7-(1,1-二氧化-1,3-噻唑烷-3-基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将98mg (0.19mmol)实施例129的化合物装入1.4ml二氧杂环己烷和0.7ml水中，添加98mg (0.56mmol)磷酸氢二钾和344mg (0.56mmol) OXONE®，并将混合物在23℃下搅拌8h且然后静置13h。将水添加至混合物中，将沉淀的固体滤出且后者然后经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生67mg (理论值的64%)标题化合物。此外，获得12mg (理论值的12%)实施例131的标题化合物(对于分析，参见实施例131)。
实施例131
1-(2,4-二氟苯基)-7-(1-氧化-1,3-噻唑烷-3-基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
如在来自实施例130的化合物的制备中所述，98mg (0.19mmol)实施例129的化合物用于获得12mg (理论值的12%)标题化合物。
实施例132
1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在0℃下，向100mg (0.29mmol)来自实施例36A的化合物和73mg (0.72mmol) N-甲基吗啉/3.1ml DMF中添加0.58ml (0.58mmol) 氯甲酸异丙酯(1M，在甲苯中)，并将混合物在0℃下搅拌1h。然后，在0℃下，添加58mg (0.38mmol) (R)-2,2-二甲基-1-三氟甲基-丙胺并将混合物在20℃下搅拌16小时。随后，将混合物浓缩并经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生20mg (理论值的15%)标题化合物。
类似于实施例132，表15中显示的实施例化合物通过使来自实施例36A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例135
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(吡咯烷-1-基)-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在0℃下，向80mg (0.22mmol)来自实施例57A的化合物和54.5mg (0.54mmol) N-甲基吗啉/2.6ml DMF中添加0.43ml (0.43mmol) 氯甲酸异丙酯(1M，在甲苯中)，并将混合物在0℃下搅拌1h。然后，在0℃下，添加42mg (0.28mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。在20℃下12h后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生20mg (理论值的19%)标题化合物。
实施例136
1-(2,4-二氟苯基)-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在0℃下，向80mg (0.17mmol, 83%纯度)来自实施例56A的化合物和43mg (0.43mmol)N-甲基吗啉/2ml DMF中添加0.34ml (0.34mmol) 氯甲酸异丙酯(1M，在甲苯中)，并将混合物在0℃下搅拌1h。然后，在0℃下，添加34mg (0.22mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生29mg (理论值的33%)标题化合物。
实施例137
1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在0℃下，向100mg (0.29mmol)来自实施例36A的化合物和73mg (0.72mmol) N-甲基吗啉/3.1ml DMF中添加0.58ml (0.58mmol) 氯甲酸异丙酯(1M，在甲苯中)，并将混合物在0℃下搅拌1h。然后，在0℃下，添加58mg (0.38mmol)(S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-戊胺并将混合物在20℃下搅拌16小时。混合物然后经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生104mg (理论值的74%)标题化合物。
类似于实施例137，表16中显示的实施例化合物通过使来自实施例36A或60A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例158
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(丙-2-基氨基)-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在0℃下，向100mg (0.28mmol)来自实施例38A的化合物和70mg (0.7mmol) N-甲基吗啉/2.5ml DMF中添加0.56ml (0.56mmol) 氯甲酸异丙酯(1M，在甲苯中)，并将混合物在0℃下搅拌1h。然后，在0℃下，添加34mg (0.22mmol) 1-金刚烷胺并将混合物在20℃下搅拌2小时。12h后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生2mg(理论值的2%)标题化合物。
类似于实施例158，表17中显示的实施例化合物通过使来自实施例38A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例160
1-(2,4-二氟苯基)-7-(甲基氨基)-4-氧代-N-[3-(三氟甲基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在0℃下，向80mg (0.24mmol)来自实施例37A的化合物和61mg (0.6mmol) N-甲基吗啉/2.2ml DMF中添加0.48ml (0.48mmol) 氯甲酸异丙酯(1M，在甲苯中)，并将混合物在0℃下搅拌1h。然后，在0℃下，加入34mg (0.22mmol) 1-(3-三氟甲基)金刚烷胺盐酸盐并将混合物在20℃下搅拌2小时。12h后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生57mg (理论值的42%)标题化合物。
类似于实施例160，表18中显示的实施例化合物通过使来自实施例37A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例163
N-(2,6-二氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
将152mg (0.94mmol) 2,6-二氯苯胺溶于10ml二氯甲烷中，添加0.94ml (0.94mmol)三甲基铝(甲苯中的1M溶液)并将混合物在23℃下(在氩气下)搅拌一小时。然后添加200mg(0.47mmol)来自实施例30A的化合物并将混合物在23℃下搅拌16h。添加5ml水，然后将混合物过滤通过硅藻土并以乙酸乙酯和甲醇洗涤，且合并的洗脱物在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(方法7)。这产生57mg (理论值的22%)标题化合物。
实施例164
4-{6-[(2,6-二氯苯基)氨基甲酰基]-8-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸甲酯
将77mg (0.47mmol) 2,6-二氯苯胺溶于二氯甲烷中，添加0.47ml (0.47mmol)三甲基铝(甲苯中的1M溶液)并将混合物在23℃下(在氩气下)搅拌一小时。然后添加120mg(0.24mmol)来自实施例29A的化合物并将混合物在23℃下搅拌16h。混合物通过制备型HPLC纯化(方法7)。这产生80mg (理论值的57%)标题化合物。
实施例165
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在氩气下，在20℃下，将104mg (0.32mmol)碳酸铯、5mg (0.02mmol)乙酸钯(II)和12mg(0.02mmol) Xantphos在5ml二氧杂环己烷中搅拌10分钟。然后添加100mg (0.21mmol)来自实施例65A的化合物和25mg (0.26mmol)δ-戊内酰胺并将混合物在80℃下搅拌1h。随后，将混合物添加至30ml水中并以1M盐酸水溶液调至pH 1。将沉淀的固体以抽吸滤出并以水、石油醚和乙腈洗涤。然后将残余物溶于DCM中，添加活性碳，然后将混合物在室温下搅拌。将混合物过滤通过硅藻土且挥发性成分然后在减压下移除。残余物经由制备型薄层色谱纯化(洗脱液：THF；萃取液：乙酸乙酯)。在减压下浓缩含产物级分，然后将残余物与1M盐酸水溶液搅拌。然后将沉淀物滤出，以水、乙腈和乙酸乙酯洗涤，并在高真空下干燥。这产生12mg(理论值的10%)标题化合物。
实施例166
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
将208mg (0.64mmol)碳酸铯、10mg (0.04mmol)乙酸钯(II)和25mg (0.04mmol)Xantphos于5.6ml二氧杂环己烷中(在氩气下) 在20℃下搅拌10分钟。然后添加200mg(0.43mmol)来自实施例65A的化合物和36mg (0.43mmol) 2-吡咯烷酮并将混合物在110℃下搅拌22h。随后，将混合物过滤且滤液经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生13mg (理论值的6%)标题化合物。
类似于实施例166，表19中显示的实施例化合物通过使来自实施例65A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例中指明。
实施例174
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
将412mg (1.3mmol)碳酸铯、34mg (0.15mmol)乙酸钯(II)和88mg (0.15mmol)Xantphos在二氧杂环己烷中(在氩气气氛下)在20℃下搅拌10分钟。然后添加400mg(0.84mmol)来自实施例68A的化合物和85mg (0.84mmol)(4S)-4-羟基-吡咯烷-2-酮并将混合物在80℃下搅拌40min。随后，将混合物添加至水中并以1M盐酸水溶液调至pH 1。将沉淀的固体以抽吸滤出，以水和石油醚洗涤，然后通过柱色谱纯化(硅胶滤筒；环己烷/乙酸乙酯梯度(5：1→2：1→1：1)。这产生169mg (理论值的38%)标题化合物。
类似于实施例174，表20中显示的实施例化合物通过使来自实施例66A-70A的各自化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例指明。
实施例182
N-(2,6-二氯苄基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
将7mg (0.03mmol)乙酸钯(II)和18mg (0.03mmol) Xantphos在3.6ml二氧杂环己烷中在氩气气氛下在20℃下搅拌10分钟。然后添加150mg (0.3mmol)来自实施例72A的化合物、74mg (0.6mmol) 1,3-丙磺内酰胺和148mg (0.46mmol)碳酸铯并将混合物在110℃下搅拌6h。冷却至23℃后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生95mg (理论值的51%)标题化合物。
类似于实施例182，表21中显示的实施例化合物通过使来自实施例72A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例指明。
实施例184
1-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(2,6-二氟苯基)丙-2-基]-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
将5mg (0.02mmol)乙酸钯(II)和13mg (0.02mmol) Xantphos在2.7ml二氧杂环己烷中在氩气气氛下在20℃下搅拌10分钟。然后添加150mg (0.23mmol，75%纯度)来自实施例71A的化合物、40mg (0.46mmol) 2-咪唑烷酮和112mg (0.35mmol)碳酸铯并将混合物在110℃下搅拌6h。冷却至23℃后，混合物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生45mg (理论值的35%)标题化合物。
类似于实施例184，表22中显示的实施例化合物通过使来自实施例71A的化合物与适当的胺(或其盐)在所述反应条件下反应来制备。差异在各自的实施例指明。
实施例186
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
将200mg (0.4mmol)来自实施例65A的化合物、147mg (1.7mmol) 2-咪唑烷酮、118mg(0.9mmol)碳酸钾、83mg (0.4mmol)碘化铜(I)和32mg (0.4mmol)反-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺于5ml DMF中的混合物在110℃下搅拌22h。随后，将混合物过滤且滤液经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生7mg (理论值的3%)标题化合物。
实施例187
1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-氟-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在-78℃下向150mg (0.28mmol)来自实施例170的化合物/5ml DCM中逐滴添加143mg(0.84mmol) DAST，并将混合物在-78℃下搅拌3小时。随后将混合物温热至20℃并添加饱和氯化钠水溶液。产物以乙酸乙酯萃取。在减压下移除溶剂，且残余物经由制备型HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生6mg (理论值的4%)标题化合物。
实施例188
7-[(3R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基]-1-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(2,6-二氟苯基)丙-2-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在氩气气氛下，首先将400mg (0.74mmol)来自实施例21的化合物和71mg (0.37mmol)碘化铜(I)装入11ml乙腈中。在55℃下向该混合物中逐滴添加264mg (1.48mmol) 2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸于6ml乙腈中的溶液，且然后将混合物在55℃下搅拌20分钟。然后再逐滴添加528mg (3mmol) 2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸/29ml乙腈，并将混合物在55℃下搅拌6小时。在减压下移除溶剂，且残余物通过制备型HPLC纯化(以三个部分；洗脱液：乙腈/水梯度，含有0.1%甲酸)。这产生121mg (理论值的28%)标题化合物。
实施例189
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使100mg (224μmol)来自实施例67A的化合物与34mg (0.27mmol)(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐和0.14ml (0.79mmol) N,N-二异丙基乙胺在1ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得97.5mg (理论值的86%，99%纯度)标题化合物。
实施例190
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(1R,5S)-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使100mg (224μmol)来自实施例67A的化合物与44mg (0.27mmol)(1R,5S)-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐和0.14ml (0.79mmol) N,N-二异丙基乙胺在2.2ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得107mg (理论值的89%，99%纯度)标题化合物。
实施例191
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使100mg (224μmol)来自实施例67A的化合物与43mg (0.27mmol)外消旋-3-甲氧基-3-甲基吡咯烷盐酸盐和0.14ml (0.79mmol) N,N-二异丙基乙胺于2.2ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得105mg (理论值的89%，99%纯度)标题化合物。
实施例192
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(吡咯烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (269μmol)来自实施例57A的化合物与66.1mg (40.4μmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在102mg (269μmol) HATU和153μl (876μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.7ml二甲基甲酰胺中反应。通过制备型HPLC的方式(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)纯化之后，获得24mg (理论值的19%，100%纯度)标题化合物。
实施例193
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
向50mg (98μmol)来自实施例175的化合物于1ml DCM中的溶液中添加24μl(0.39mmol, 4Ӓq.)甲基碘和270mg (2.11mmol, 21.5Ӓq.)氧化银(I)，并将所得悬浮液在室温下搅拌1d并在回流下搅拌3d。随后，将混合物冷却至室温，过滤且粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得28.4mg (理论值的55%，99%纯度)标题化合物。
实施例194
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使163mg (366μmol)来自实施例67A的化合物与42.1mg (366μmol)来自实施例2A的化合物在179mg (548μmol)碳酸铯、15mg (66μmol)乙酸钯(II)和38mg (66μmol)Xantphos存在的情况下在8.2ml二氧杂环己烷中反应。通过快速色谱的方式(两次，乙酸乙酯/环己烷梯度)纯化之后，获得153.6mg (理论值的75%，94%纯度)标题化合物。
130mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel® Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 20mm；洗脱液：85% CO2/15%异丙醇；流速80ml/min；40℃，检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)37.2mg非对映异构体1(99% de)(Rt = 6.04 min)和32.7mg (99% de)非对映异构体2 (Rt = 7.33 min)。
[分析型HPLC：柱：SFC Daicel® Chiralpak AD, 3ml/min；90% CO2/10%异丙醇]
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得24.6mg (理论值的13%，99%纯度)来自实施例196的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得20.6mg (理论值的11%，99%纯度)来自实施例197的标题化合物。
实施例195
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例196
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例197
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-甲氧基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
向30mg (57μmol)来自实施例194的非对映异构体混合物于1ml DCM中的溶液中添加28μl (0.46mmol, 8Ӓq.)甲基碘与170mg (1.37mmol, 24Ӓq.)氧化银(I)，并将所得悬浮液在回流下搅拌3d。随后，将混合物冷却至室温并过滤，并获得30.0mg (理论值的96%，99%纯度)标题化合物。
30mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：Chiralpak-IF 5μm 250 x 20mm；洗脱液：100%甲醇、0.2%二乙胺；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 11mg非对映异构体1(99% de)(Rt = 7.26 min)和6mg (97.4% de)非对映异构体2 (Rt = 8.36 min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralpak IF 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：100%甲醇、0.2%二乙胺；温度：40℃；流速：1ml/min；UV检测：235nm]
将非对映异构体1额外纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得6.4mg (理论值的21%，99%纯度)实施例198的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得3.6mg (理论值的12%，99%纯度)实施例199的标题化合物。
实施例198：
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-甲氧基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例199:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-甲氧基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例200:
甲基氨基甲酸(3S)-1-[8-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]氨基甲酰基}-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-5-氧代吡咯烷-3-基酯
向100mg (196μmol)来自实施例175的化合物于4ml DCM中的溶液中添加18.3mg (196μmol)甲基氨基甲酰氯、4.8mg (39μmol) 4-二甲基氨基吡啶和30μl (0.22mmol)三乙胺，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下移除溶剂，且残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Kromasil C18, 10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈))。获得31.9mg (理论值的28%，99%纯度)标题化合物。
实施例201:
N-(2,6-二氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (153μmol, 73.6%纯度)来自实施例81A的化合物与15.5mg (153μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在74.8mg (230μmol)碳酸铯、6.2mg (28μmol)乙酸钯(II)和16mg (28μmol) Xantphos存在的情况下在2ml二氧杂环己烷中反应。残余物通过快速色谱的方式(环己烷/乙酸乙酯梯度)且最终通过制备型薄层色谱(二氯甲烷/甲醇=95/5, 20 x20cm板，1mm硅胶)纯化。产物级分通过UV检测显现并刮下，并以乙酸乙酯从硅胶洗脱。将混合物过滤通过硅藻土并在减压下移除溶剂。残余物从水/乙腈冻干，并获得27.3mg (理论值的33%；100%纯度)标题化合物。
实施例202:
N-(2,6-二氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使150mg (275μmol, 88%纯度)来自实施例81A的化合物与27.8mg (275μmol)(3S)-3-羟基吡咯烷-2-酮在56.9mg (412μmol)碳酸钾、6.2mg (27μmol)乙酸钯(II)和32mg (55μmol) Xantphos存在的情况下在2.8ml二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化两次(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得49.2mg (理论值的33%，100%纯度)标题化合物。
实施例203:
7-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (306μmol)来自实施例62A的化合物与58.3mg (458μmol)(S)-2-三氟甲基丙胺在116mg (306μmol) HATU和160μl (917μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3.2ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加1M盐酸水溶液和10ml水来终止反应，且沉淀物以抽吸滤出。沉淀的固体用水洗涤并在高真空下干燥过夜。将残余物溶于2ml二氯甲烷中并通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得87.4mg (理论值的65%；99%纯度)标题化合物。
实施例204:
外消旋-7-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)-4-氧代-N-[1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg来自实施例62A的化合物与75.0mg (458μmol)外消旋-2-三氟甲基丙胺盐酸盐在116mg (306μmol) HATU和160μl (917μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3.2ml二甲基甲酰胺中反应。通过添加1M盐酸水溶液和10ml水来终止反应，且沉淀物以抽吸滤出。沉淀的固体用水洗涤并在高真空下干燥过夜。将残余物溶于2ml二氯甲烷中并通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得98.6mg (理论值的73%；99%纯度)标题化合物。
实施例205:
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，在90℃下，使100mg (224μmol)来自实施例67A的化合物与15.9mg (224μmol)氮杂环丁酮在11.6mg (0.011mmol)三(二亚芐基丙酮)二钯-氯仿络合物和19mg (34μmol) Xantphos存在的情况下在5ml甲苯中反应。粗产物通过快速色谱(环己烷/乙酸乙酯梯度)和制备型HPLC(柱：Chromatorex C18, 10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)纯化。获得18.5mg (理论值的17%，99%纯度)标题化合物。
实施例206:
外消旋-N-[(1R)-1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV 2，使150mg (273μmol, 96%纯度)来自实施例73A的化合物与31.4mg (273μmol) 3-羟基-2-哌啶酮在56.5mg (409μmol)碳酸钾、6.1mg (27μmol)乙酸钯(II)和32mg(55μmol) Xantphos存在的情况下在2.7ml二氧杂环己烷中反应。残余物通过快速色谱(环己烷/乙酸乙酯梯度)和制备型HPLC(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)纯化。获得69.8mg(理论值的42%，100%纯度)标题化合物。
58mg标题化合物(外消旋的非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成对映异构的非对映异构体(制备型HPLC：柱：Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：75%乙醇、25%异己烷；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 14mg非对映异构体1(对映异构体A)(99% de)(Rt =6.63 min)，12mg (99% de)非对映异构体2(对映异构体A)( Rt = 7.71 min)，11mg (99%de)非对映异构体1(对映异构体B)(Rt = 12.9 min)，和18mg (99%de)非对映异构体2(对映异构体B)( Rt = 18.3 min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：75%乙醇、25%异己烷；温度：40℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm]
非对映异构体1(对映异构体A)额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得10.4mg (理论值的6.2%，99%纯度)来自实施例207的标题化合物。
非对映异构体2(对映异构体A)额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得8.4mg (理论值的5%，99%纯度)来自实施例208的标题化合物。
非对映异构体1(对映异构体B)额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得8.7mg (理论值的5%，99%纯度)来自实施例209的标题化合物。
非对映异构体2(对映异构体B)额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得11.4mg (理论值的6.8%，99%纯度)来自实施例210的标题化合物。
实施例207：
N-[(1R)-1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1，对映异构体A)
。
实施例208:
N-[(1R)-1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2，对映异构体A)
。
实施例209:
N-[(1R)-1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1，对映异构体B)
。
实施例210:
N-[(1R)-1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2，对映异构体B)
。
实施例211:
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使750mg (1.36mmol, 96%纯度)来自实施例73A的化合物与138mg(1.36mmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在283mg (2.04mmol)碳酸钾、30.6mg (136μmol)乙酸钯(II)和158mg (273μmol) Xantphos存在的情况下在14ml二氧杂环己烷中反应。将混合物过滤，以乙腈彻底洗涤并浓缩，且粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)。获得555mg (理论值的65%，95%纯度)标题化合物。
550mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：50%异丙醇、50%异己烷；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 229mg非对映异构体1(99% de)(Rt = 0.96 min)和235mg (99% de)非对映异构体2(Rt = 1.44 min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralcel AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：50%异丙醇、50%异己烷；流速：1ml/min；UV检测：220nm]
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得151.6mg (理论值的19%，100%纯度)来自实施例212的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得151.7mg (理论值的19%，100%纯度)来自实施例213的标题化合物。
实施例212：
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体A)
。
实施例213:
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体B)
。
实施例214:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使90mg (0.15mmol, 65%纯度)来自实施例63A的化合物与34.4mg (219μmol)外消旋-1-(2,6-二氟苯基)乙胺在55.4mg (146μmol) HATU和35.5μl (204μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.44ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得51.2mg (理论值的65%；100%纯度)标题化合物。
39mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：50%异丙醇、50%异己烷；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 14.9mg非对映异构体1(99% de)(Rt =1.14min)和12.9mg (99% de)非对映异构体2(Rt=1.81min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralcel AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：50%异丙醇、50%异己烷；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得14.3mg (理论值的18%；100%纯度)来自实施例215的化合物。
非对映异构体2额外通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得9.8mg (理论值的12%；100%纯度)来自实施例216的化合物。
实施例215：
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例216:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例217:
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (273μmol, 96%纯度)来自实施例73A的化合物与41mg (0.33mmol)(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐和0.21ml (1.2mmol) N,N-二异丙基乙胺在2.7ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得142mg (理论值的90%，100%纯度)标题化合物。
实施例218:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使250mg (626μmol)来自实施例88A的化合物与154mg (939μmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在238mg (626μmol) HATU和153μl (876μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在6.3ml二甲基甲酰胺中反应。通过快速色谱的方式(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化之后，获得204mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
169.9mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：分离方法：柱：Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：25%异丙醇、75%异己烷；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：270nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)88mg非对映异构体1(99% de)(Rt =5.35min)和75mg(97% de)非对映异构体2(Rt=5.91min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：30%异丙醇、70%异己烷；温度：30℃；流速：1ml/min；UV检测：270nm]。
非对映异构体1额外通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得60mg (理论值的19%；97%纯度)来自实施例219的标题化合物。
非对映异构体2额外通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得46mg (理论值的14%；98%纯度)来自实施例220的标题化合物。
实施例219：
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例220:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例221:
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-[4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
在0℃下，向242mg (381μmol)来自实施例83A的非对映异构体混合物于3ml THF中的溶液中添加476μl (1.90mmol)盐酸(4M，在二氧杂环己烷中)。将混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌过夜。在减压下移除溶剂，且残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得168mg (理论值的83%，100%纯度)标题化合物。
167mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：30%异丙醇、70%异己烷；温度：25℃；流速：20ml/min；UV检测：230nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)63.6mg非对映异构体1(99% de)(Rt =3.46min)和67.9mg (99% de)非对映异构体2(Rt=6.09min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel AD-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：30%异丙醇、70%异己烷；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得41mg (理论值的20%，100%纯度)来自实施例222的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得38mg (理论值的18%，100%纯度)来自实施例223的标题化合物。
实施例222：
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-[4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例223:
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-[4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例224:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使150mg (326μmol)来自实施例67A的化合物(97%纯度)与33.0mg (326μmol)外消旋-3-羟基-2-吡咯烷-2-酮在67.7mg (490μmol)碳酸钾、7.3mg (33μmol)乙酸钯(II)和38mg (65μmol) Xantphos存在的情况下在3ml二氧杂环己烷中反应。将反应混合物过滤，用乙腈彻底洗涤并浓缩，残余物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)。获得92.5mg (理论值的55%，99%纯度)标题化合物。
90mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：40%乙醇、60%异己烷；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)43mg非对映异构体1(99% de)(Rt =8.76min)和46mg(99% de)非对映异构体2(Rt=10.65min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：40%乙醇、60%异己烷；温度：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得36.6mg (理论值的22%，100%纯度)来自实施例225的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得36.7mg (理论值的22%，100%纯度)来自实施例226的标题化合物。
实施例225：
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例226:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例227:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (325μmol)来自实施例74A的化合物与48.9mg (390μmol)(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐和0.20ml (1.1mmol) N,N-二异丙基乙胺在1.45ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得141mg (理论值的84%，99%纯度)标题化合物。
135mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：OZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：50%乙醇(与2%二乙胺)，50%异己烷；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)50mg非对映异构体1(99% de)(Rt =1.02min)和57mg(92.3% de)非对映异构体2(Rt=1.33min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralpak OZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：50%乙醇(与2%二乙胺)，50%异己烷；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得40.5mg (理论值的24%，99%纯度)来自实施例228的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得46.7mg (理论值的28%，99%纯度)来自实施例229的标题化合物。
实施例228：
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例229:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例230:
外消旋-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使150mg (325μmol)来自实施例74A的化合物与27.6mg (325μmol)吡咯烷-2-酮在67.3mg (487μmol)碳酸钾、13mg (58μmol)乙酸钯(II)和34mg (58μmol) Xantphos存在的情况下在4ml二氧杂环己烷中反应。将粗产物溶于3ml乙腈和0.5ml水中并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得3.3mg (理论值的2%，99%纯度)标题化合物。
实施例231:
1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (290μmol)来自实施例36A的化合物与78.0mg (434μmol)(+)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐(旋光度：+10°，c = 0.4000g/100ml，MeOH，20℃)在110mg(290μmol) HATU和151μl (869μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3ml二甲基甲酰胺中反应。添加1ml 1M盐酸水溶液和10ml水，并将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥过夜。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得80mg (理论值的58%；99%纯度)标题化合物(非-外消旋混合物)。
实施例232:
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(吡咯烷-1-基)-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg来自实施例57A的化合物与72.5mg (404μmol)(+)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐(旋光度：+10°, c=0.4000g/100ml, MeOH, 20℃)在102mg (269μmol) HATU和141μl (808μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3ml二甲基甲酰胺中反应。添加1ml1M盐酸水溶液和10ml水，并将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥过夜。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得97mg (理论值的72%；99%纯度)标题化合物(非-外消旋混合物)。
实施例233:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-苯基-2-(三氟甲氧基)乙基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使200mg (363μmol)来自实施例75A的化合物(95%纯度)与36.7mg (363μmol)(S)-(-)-4-羟基-2-吡咯烷酮在75.2mg (544μmol)碳酸钾、8.1mg (36μmol)乙酸钯(II)和42mg (73μmol) Xantphos存在的情况下在3.6ml二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化两次(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得37.8mg (理论值的18%，100%纯度)标题化合物(非-外消旋混合物)。
实施例234:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使100mg (210μmol)来自实施例76A的化合物与21.2mg (210μmol)(S)-(-)-4-羟基-2-吡咯烷酮在103mg (315μmol)碳酸铯、8.5mg (38μmol)乙酸钯(II)和18mg (31μmol) Xantphos存在的情况下在2.1ml二氧杂环己烷中反应。粗产物通过快速色谱(环己烷/乙酸乙酯梯度)和制备型薄层色谱(1mm二氧化硅板，20x20cm，环己烷/乙酸乙酯=35/65)的方式纯化。产物级分通过UV检测显现并刮下，并以乙酸乙酯从硅胶洗脱。将混合物过滤通过硅藻土并在减压下移除溶剂。残余物从水/乙腈冻干，并获得17mg (理论值的15%；100%纯度)标题化合物。
实施例235:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2-氟苯基)乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使97.0mg (212μmol)来自实施例77A的化合物与21.4mg (212μmol)(S)-(-)-4-羟基-2-吡咯烷酮在104mg (318μmol)碳酸铯、8.6mg (38μmol)乙酸钯(II)和18mg(31μmol) Xantphos存在的情况下在2ml二氧杂环己烷中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)并从乙腈/水冻干。获得45.8mg (理论值的41%，100%纯度)标题化合物。
实施例236:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲氧基-2-甲基丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使110mg (231μmol)来自实施例78A的化合物与23.3mg (231μmol)(S)-(-)-4-羟基-2-吡咯烷酮在96.9mg (297μmol)碳酸铯、8.0mg (36μmol)乙酸钯(II)和18mg (31μmol) Xantphos存在的情况下在2.3ml二氧杂环己烷中反应。粗产物通过快速色谱(环己烷/乙酸乙酯梯度)和制备型薄层色谱(1mm二氧化硅板，20x20cm，二氯甲烷/甲醇=95/5)的方式纯化。产物级分通过UV检测显现并刮下，并以乙酸乙酯从硅胶洗脱。将混合物过滤通过硅藻土并在减压下移除溶剂。残余物从水/乙腈冻干，并获得49mg (理论值的39%；100%纯度)标题化合物。
实施例237:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使106mg (217μmol)来自实施例79A的化合物与21.9mg (217μmol)(S)-(-)-4-羟基-2-吡咯烷酮在106mg (326μmol)碳酸铯、8.8mg (39μmol)乙酸钯(II)和23mg (39μmol) Xantphos存在的情况下在2.3ml二氧杂环己烷中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)并通过制备型薄层色谱的方式纯化两次(1mm二氧化硅板，20x20cm，环己烷/乙酸乙酯=1/1，然后二氯甲烷/甲醇=90/10)。产物级分通过UV检测显现并刮下，并以乙酸乙酯或二氯甲烷从硅胶洗脱。将混合物过滤通过细过滤器并在减压下移除溶剂。残余物从水/乙腈冻干，并获得42.8mg (理论值的35%；99%纯度)标题化合物。
实施例238:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使82mg (0.13mmol, 65%纯度)来自实施例63A的化合物与30.9mg (199μmol)外消旋-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺在50.5mg (133μmol) HATU和32.0μl (186μmol)N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.3ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)，并获得39.8mg (理论值的56%；100%纯度)标题化合物。
实施例239:
1-(2-氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使130mg (304μmol)来自实施例82A的化合物与30.7mg (304μmol)(S)-(-)-4-羟基-2-吡咯烷酮在149mg (456μmol)碳酸铯、12mg (55μmol)乙酸钯(II)和63.3mg (109μmol) Xantphos存在的情况下在6ml二氧杂环己烷中反应。粗产物以3ml乙腈和0.5ml水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得51.3mg (理论值的35%，99%纯度)标题化合物。
实施例240:
1-(2-氯苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
根据AAV1，使30mg (75μmol)来自实施例64A的化合物与18.4mg (113μmol)(R)-1,1,1-三氟-2-丁基胺盐酸盐在29mg (75μmol) HATU和39μl (0.23mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.8ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml乙腈和0.5ml水稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得23mg (理论值的60%，99%纯度)标题化合物(作为阻转异构体混合物)。
实施例241:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (283μmol)来自实施例80A的化合物与43mg (0.28mmol)(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐和0.17ml (0.99mmol) N,N-二异丙基乙胺在1.3ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 40mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得119mg(理论值的72%，100%纯度)标题化合物。
131mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250 x 20mm；洗脱液：50%异己烷、50%乙醇+0.2%二乙胺；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)57mg非对映异构体1(99% de)(Rt =4.13min)和58mg(99% de)非对映异构体2(Rt=5.55min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：50%异己烷、50%乙醇+0.2%二乙胺；温度：40℃；流速：1ml/min；UV检测：235nm]。
实施例242：
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例243:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例244:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使200mg (377μmol)来自实施例80A的化合物与45.8mg (453μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在78.3mg (566μmol)碳酸钾、17mg (75μmol)乙酸钯(II)和44mg (75μmol) Xantphos存在的情况下在3.4ml二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 40mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得168mg (理论值的75%，100%纯度)标题化合物。
133mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250 x 20mm；洗脱液：80%异己烷、20%乙醇；温度：23℃；流速：30ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)53.9mg非对映异构体1(99% de)(Rt =2.12min)和52.2mg (99% de)非对映异构体2(Rt=3.03min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak ID-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%乙醇；温度：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
实施例245：
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例246:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例247:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使150mg (283μmol)来自实施例80A的化合物与39.1mg (340μmol)外消旋-3-羟基哌啶-2-酮在58.7mg (425μmol)碳酸钾、13mg (57μmol)乙酸钯(II)和33mg (57μmol) Xantphos存在的情况下在2.5ml二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 40mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得102mg (理论值的59%，100%纯度)标题化合物。
91.2mg标题化合物(外消旋的非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成对映异构的非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 30mm；洗脱液：50%异己烷、50%乙醇；温度：25℃；流速：50ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 17.8mg非对映异构体1(96.5% de)(Rt =3.19min)，14.5mg (95% de)非对映异构体2(Rt=4.21min)，17.4mg (97% de)非对映异构体3(Rt =6.11 min)，和14.5mg (97%de)非对映异构体4(Rt = 10.80 min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：50%异己烷、50%乙醇；温度：室温；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
实施例248：
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例249：
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例250:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(第三非对映异构体)
。
实施例251:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(第四非对映异构体)
。
实施例252:
外消旋-1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使150mg (283μmol)来自实施例80A的化合物与39.1mg (340μmol)外消旋-4-羟基哌啶-2-酮在58.7mg (425μmol)碳酸钾、13mg (57μmol)乙酸钯(II)和33mg (57μmol) Xantphos存在的情况下在2.5ml二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 40mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得113mg (理论值的65%，100%纯度)标题化合物。
100mg标题化合物(外消旋的非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成对映异构的非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250 x 20mm；洗脱液：50%异己烷、50%乙醇；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 22mg非对映异构体1(99% de)(Rt =8.70min)，24mg(99% de)非对映异构体2(Rt=11.80min)，24mg (99.5% de)非对映异构体3(Rt = 6.47min)，和24mg (99.5%de)非对映异构体4 (Rt = 5.94 min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：50%异己烷、50%乙醇；温度：40℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
实施例253：
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例254:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例255:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(第三非对映异构体)
。
实施例256:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羟基-2-氧代哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(第四非对映异构体)
。
实施例257:
(5S)-3-[8-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]氨基甲酰基}-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸甲酯
根据AAV2，使100mg (224μmol)来自实施例67A的化合物与39.1mg (269μmol)来自实施例96的化合物在46.5mg (269μmol)碳酸钾、10mg (45μmol)乙酸钯(II)和26mg (45μmol)Xantphos存在的情况下在2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物以乙腈和水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 40mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得101mg (理论值的81%，100%纯度)标题化合物。
实施例258:
(5S)-3-[8-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]氨基甲酰基}-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸甲酯
根据AAV2，使500mg (1.12mmol, 94%纯度)来自实施例68A的化合物与195mg(1.35mmol)来自实施例96的化合物在233mg (1.68mmol)碳酸钾、50.4mg (224μmol)乙酸钯(II)和130mg (224μmol) Xantphos存在的情况下在10ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物以乙腈和水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x40mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得504mg (理论值的81%，100%纯度)标题化合物。
实施例259:
(5R)-3-[8-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]氨基甲酰基}-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸甲酯
根据AAV2，使500mg (1.12mmol, 94%纯度)来自实施例68A的化合物与195mg(1.35mmol)来自实施例99的化合物在233mg (1.68mmol)碳酸钾、50.4mg (224μmol)乙酸钯(II)和130mg (224μmol) Xantphos存在的情况下在10ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物以乙腈和水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x40mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得497mg (理论值的80%，100%纯度)标题化合物。
实施例260:
外消旋-1-(2,6-二氟苯基)-7-[5-(羟基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使40mg (89.7μmol, 99%纯度)来自实施例86A的化合物与12.6mg (108μmol)外消旋-5-(羟基甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮在18.6mg (135μmol)碳酸钾、4.0mg (18μmol)乙酸钯(II)和10mg (18μmol) Xantphos存在的情况下在1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。反应混合物以乙腈和水稀释，过滤并通过制备型HPLC的方式(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 40mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)且额外通过快速色谱的方式(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，并获得10mg(理论值的21%，100%纯度)标题化合物。
实施例261:
1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使50.0mg (112μmol)来自实施例67A的化合物与14.7mg (135μmol) 3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和68μl (0.39mmol) N,N-二异丙胺在0.5ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以各自0.5ml乙腈和水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至40min 90%乙腈且再3min90%乙腈)。获得50.7mg (理论值的93%，99%纯度)标题化合物。
实施例262:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使50.0mg (112μmol)来自实施例67A的化合物与19.0mg (135μmol) 3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇和68μl (0.39mmol) N,N-二异丙基乙胺在0.5ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得51.9mg (理论值的83%，99%纯度)标题化合物。
实施例263:
7-[2-(二氟甲基)吗啉-4-基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使100mg (224μmol)来自实施例67A的化合物与36.9mg (269μmol)外消旋-2-(二氟甲基)吗啉和137μl (785μmol) N,N-二异丙基乙胺在1ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得103mg(理论值的83%，99%纯度)标题化合物。
98mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：25%乙醇、75%异己烷；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)46mg非对映异构体1(99% de)(Rt =6.27min)和46mg(99% de)非对映异构体2(Rt=7.92min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralcel OX-3 5μm 50 x 4.6mm；洗脱液：30%乙醇、70%异己烷；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1(实施例264)额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得38.4mg (理论值的31%，99%纯度)来自实施例264的标题化合物。
非对映异构体2(实施例265)额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得40.1mg (理论值的32%，99%纯度)来自实施例265的标题化合物。
实施例264：
7-[2-(二氟甲基)吗啉-4-基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例265:
7-[2-(二氟甲基)吗啉-4-基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例266:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使100mg (222μmol)来自实施例67A的化合物与26.9mg (266μmol)外消旋-5-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮在36.8mg (266μmol)碳酸钾、3.5mg (16μmol)乙酸钯(II)和26mg(44μmol) Xantphos存在的情况下在2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。在减压下移除溶剂，并将残余物溶于3ml乙腈和1ml DMSO中。将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥，并获得24.5mg (理论值的21.6%，100%纯度)标题化合物。
实施例267:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使50.0mg (112μmol)来自实施例67A的化合物与19.2mg (135μmol)外消旋-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐和68.0μl (393μmol) N,N-二异丙胺在0.5ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得41.4mg (理论值的72%，99%纯度)标题化合物。
35mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：25% 2-丙醇、75%异己烷；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 15.4mg非对映异构体1(100% de)(Rt =1.34min)和20.1mg (97% de)非对映异构体2(Rt=1.59min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak OZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得8.8mg (理论值的15%，99%纯度)来自实施例314的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得8.4mg (理论值的15%，99%纯度)来自实施例315的标题化合物。
实施例268：
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
A：根据AAV2，使55.0mg (115μmol)来自实施例92A的化合物与11.6mg (115μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在56.3mg (173μmol)碳酸铯、4.7mg (21μmol)乙酸钯(II)和24mg (41μmol) Xantphos存在的情况下在2.3ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以3ml乙腈和0.5ml水稀释，过滤并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得作为阻转异构体的混合物的22mg (理论值的35%，99%纯度)标题化合物。
B：类似于A中描述的实验程序，使56mg (117μmol)来自实施例93A的化合物与11.9mg (117μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在57.3mg (176μmol)碳酸铯、4.7mg (21μmol)乙酸钯(II)和24mg (41μmol) Xantphos存在的情况下在2.3ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，将混合物以3ml乙腈和0.5ml水稀释，过滤并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得作为阻转异构体的混合物的27mg (理论值的42%，99%纯度)标题化合物。
C：将来自A和B的阻转异构体的混合物合并，然后通过手性HPLC将合并的批次分离成阻转异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：30%乙醇、70%异己烷；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 22mg阻转异构体1 (90% de) (Rt = 3.99 min)和18mg (83% de)阻转异构体2(Rt = 4.79 min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：30%乙醇、70%异己烷与0.2%二乙胺；温度：50℃；流速：1.0ml/min；UV检测：270nm]。
阻转异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得16.8mg (理论值的26.6%，99%纯度)来自实施例269的标题化合物。
阻转异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得20.1mg (理论值的32%，99%纯度)来自实施例270的标题化合物。
实施例269：
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体1)
。
实施例270:
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体2)
。
实施例271:
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使74.0mg (167μmol, 90.8%纯度)来自实施例63A的化合物与32.3mg (184μmol)(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(J. Med. Chem. 2011, 54, 7334-7349)在63.7mg (167μmol) HATU和70μl (0.40mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.9ml二甲基甲酰胺中反应。添加1ml 1M盐酸水溶液和10ml水且混合物以10ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量DCM中并通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)。获得75.3mg (理论值的86%，100%纯度)标题化合物。
实施例272:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[2,2,2-三氟-1-(3-氟苯基)乙基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使170mg (352μmol, 83%纯度)来自实施例63A的化合物与102mg (527μmol)外消旋-2,2,2-三氟-1-(3-氟苯基)乙胺在134mg (352μmol) HATU和86μl (0.49mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3.5ml二甲基甲酰胺中反应。添加1ml 1M盐酸水溶液和10ml水且混合物以10ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量DCM中并通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)。获得107mg (理论值的53%，100%纯度)标题化合物。
实施例273:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使170mg (352μmol, 83%纯度)来自实施例63A的化合物与81.5mg (422μmol)外消旋-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙胺在134mg (352μmol) HATU和86μl (0.49mmol)N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3.5ml二甲基甲酰胺中反应。添加1ml 1M盐酸水溶液和10ml水且混合物以10ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量二氯甲烷中并通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)。获得98mg (理论值的48%，100%纯度)标题化合物。
实施例274:
N-[1-(3-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使170mg (352μmol, 83%纯度)来自实施例63A的化合物与88.4mg (422μmol)外消旋-1-(3-氯苯基)-2,2,2-三氟乙胺在134mg (352μmol) HATU和86μl (0.49mmol)N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3.5ml二甲基甲酰胺中反应。添加1ml 1M盐酸水溶液和10ml水且混合物以10ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于少量二氯甲烷中并通过快速色谱的方式纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)。获得127mg (理论值的61%，100%纯度)标题化合物。
实施例275:
1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (224μmol)来自实施例86A的化合物与22.7mg (224μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在109mg (336μmol)碳酸铯、9.1mg (40μmol)乙酸钯(II)和47mg (81μmol) Xantphos存在的情况下在5ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。这随后以2ml乙腈和0.5ml水稀释，过滤并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得33.2mg (理论值的29%，99%纯度)标题化合物。
实施例276:
1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使100mg (224μmol)来自实施例86A的化合物与41.2mg (269μmol, 90%纯度)外消旋-3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐和137μl (785μmol) N,N-二异丙基乙胺于1ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.5ml乙腈稀释且粗溶液通过制备型HPLC纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得96.4mg (理论值的83%，99%纯度)标题化合物。
90mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IE-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)43mg非对映异构体1(99% de)(Rt =6.98min)和45mg(94% de)非对映异构体2(Rt=7.36min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralpak IE-3 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：25%乙醇、75%异己烷；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得35.8mg (理论值的31%，99%纯度)来自实施例276的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得36.0mg (理论值的31%，99%纯度)来自实施例277的标题化合物。
实施例277：
1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例278:
1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例279:
1-(2-氯苯基)-N-[1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使30mg (75μmol)来自实施例64A的化合物与19.8mg (11.3μmol)外消旋-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在29mg (75μmol) HATU和39μl (0.23mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.77ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml乙腈和0.5ml水稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得25.8mg (理论值的65%，99%纯度)标题化合物。
实施例280:
7-[3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使150mg (323μmol)来自实施例100C的化合物与32.7mg (323μmol) 3-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：15166-68-4)在67.1mg (485μmol)碳酸钾、13mg (58μmol)乙酸钯(II)和67.4mg (116μmol) Xantphos存在的情况下在2.97ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物体积在减压下浓缩并将其以3ml乙腈和1ml盐酸水溶液稀释，过滤并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得118.4mg (理论值的69%，99%纯度)标题化合物。
110mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)41.4mg非对映异构体1(100% de)(Rt =2.27min)和44.8mg (93% de)非对映异构体2(Rt=2.67min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralcel OZ-3 3μm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得37.0mg (理论值的22%，99%纯度)来自实施例281的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得39.8mg (理论值的23%，99%纯度)来自实施例282的标题化合物。
实施例281：
7-[3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例282:
7-[3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例283:
N-[(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使560mg (1.22mmol)来自实施例101A的化合物与124mg (1.22mmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：68108-18-9)在254mg (1.84mmol)碳酸钾、49.4mg (220μmol)乙酸钯(II)和255mg (440μmol) Xantphos存在的情况下在11.2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物的体积在减压下浓缩，且残余物以1N盐酸水溶液和二氯甲烷稀释。粗产物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)，并获得316mg (理论值的49%；99%纯度)标题化合物。
310mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 20mm；洗脱液：50%乙醇、50%异己烷；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 145mg非对映异构体1(100% de)(Rt =2.95min)和128mg (100% de)非对映异构体2(Rt=5.61min)。
[分析型HPLC：柱：Chiraltek IE-3 3μm；洗脱液：50%乙醇、50%异己烷；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得129.7mg (理论值的20%，99%纯度)来自实施例284的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得112mg (理论值的17%，99%纯度)来自实施例271的标题化合物。
实施例284：
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例285:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使140mg (314μmol)来自实施例68A的化合物与38.1mg (377μmol)(4R)-4-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：22677-21-0)在65.1mg (471μmol)碳酸钾、7.1mg (31μmol)乙酸钯(II)和18mg (31μmol) Xantphos存在的情况下在3.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。在80℃下反应过夜后，添加另一份0.1Ӓq.乙酸钯(II)和0.1Ӓq.Xantphos并将混合物再搅拌3h。随后，混合物的体积在减压下浓缩，将残余物溶于0.5ml水和3ml乙腈中并过滤，且粗产物通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，洗脱液：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈))。获得63.2mg (理论值的39%，100%纯度)标题化合物。
实施例286:
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
向47mg (92μmol)来自实施例285的化合物于737μl甲苯中的溶液中添加40mg (74μmol)三苯基二氟硅酸四丁基铵和40.0μl (230μmol)二异丙基乙胺。将混合物在室温下再搅拌5min且然后添加61.2mg (203μmol)全氟丁烷-1-磺酰氟。将混合物在室温下再搅拌20min，然后所有挥发性成分都在减压下移除。将残余物与4ml乙腈和2ml水搅拌。将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。获得19.6mg (理论值的37%，85%纯度)标题化合物。
实施例287:
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-氟苯基)-7-[3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(外消旋的非对映异构体混合物)
根据AAV1，使75.0mg (196μmol)来自实施例33B的化合物与61.5mg (293μmol)外消旋-1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙胺在74.4mg (196μmol) HATU和102μl (587μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml乙腈和0.5ml水稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得94.5mg (理论值的83%，99%纯度)标题化合物。
90mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过两次手性HPLC操作分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250x20mm；洗脱液：100%乙醇，温度：45℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm，和柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x20mm；洗脱液：35%乙醇、65%异己烷，温度：45℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 12mg (非对映异构体1的对映异构体1，(93% de)(Rt=6.29min)，15mg (非对映异构体2的对映异构体1，100% de)(Rt =6.93min)，15mg (非对映异构体2的对映异构体2，80% de)(Rt =10.88min)，和19mg (非对映异构体1的对映异构体2，100% de)(Rt =13.11min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：100%乙醇；流速：1ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm]。
非对映异构体1的对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得11.3mg (理论值的10%，99%纯度)来自实施例288的标题化合物。
非对映异构体2的对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得12.8mg (理论值的11%，99%纯度)来自实施例289的标题化合物。
非对映异构体2的对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得14.2mg (理论值的13%，99%纯度)来自实施例290的标题化合物。
非对映异构体1的对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得15.7mg (理论值的14%，99%纯度)来自实施例291的标题化合物。
实施例288:
。
实施例289:
。
实施例290:
。
实施例291:
。
实施例292:
1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使150mg (336μmol)来自实施例86A的化合物与34.0mg (336μmol) 3-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：15166-68-4)在69.8mg (505μmol)碳酸钾、14mg (61μmol)乙酸钯(II)和70.1mg (121μmol) Xantphos存在的情况下在3.09ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物的体积在减压下浓缩并将其以3ml乙腈稀释并以1ml 1N盐酸水溶液酸化，过滤并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得127.3mg (理论值的73%，99%纯度)标题化合物。
120mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：45%乙醇、55%异己烷；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)52.5mg非对映异构体1(100% de)(Rt =1.13min)和45.5mg (94% de)非对映异构体2(Rt=1.25min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：50%乙醇、50%异己烷；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得40.7mg (理论值的23%，99%纯度)来自实施例293的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得41.1mg (理论值的24%，99%纯度)来自实施例294的标题化合物。
实施例293:
。
实施例294:
。
实施例295:
N-[1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使100mg (218μmol)来自实施例102A的化合物与22.1mg (218μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：68108-18-9)在45.3mg (328μmol)碳酸钾、8.8mg (39μmol)乙酸钯(II)和46mg (79μmol) Xantphos存在的情况下在2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物的体积在减压下浓缩，残余物以1N盐酸水溶液酸化，以5ml乙腈稀释并过滤，且粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈))。获得68.9mg (理论值的60%，99%纯度)标题化合物。
65mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 250 x 20mm；洗脱液：30%乙醇、70%异己烷；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 17.3mg非对映异构体1(100% de)(Rt =2.16min)和17.9mg (100% de)非对映异构体2(Rt=3.39min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；流速：1ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得16.9mg (理论值的15%，99%纯度)来自实施例296的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得17.7mg (理论值的15%，99%纯度)来自实施例297的标题化合物。
实施例296：
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
或者，标题化合物也可根据AAV2通过使来自实施例103A的化合物与(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：68108-18-9)反应来获得。
实施例297：
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
或者，标题化合物也可根据AAV2通过使来自实施例104A的化合物与(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：68108-18-9)反应来获得。
实施例298：
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使439mg (798μmol, 96%纯度)来自实施例73A的化合物与99.8mg (957μmol)(3S)-3-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：34368-52-0)在132mg (957μmol)碳酸钾、18mg (80μmol)乙酸钯(II)和92.3mg (160μmol) Xantphos存在的情况下在79ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。然随后，将混合物和50ml水混合并以30ml乙酸乙酯萃取三次。水相以1N盐酸水溶液酸化并再次以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得280mg (理论值的59%，100%纯度)标题化合物。
实施例299:
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使606mg (987μmol, 86%纯度)来自实施例73A的化合物与123mg(1.18mmol)(3R)-3-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：77510-50-0)在164mg (1.18mmol)碳酸钾、22mg(99μmol)乙酸钯(II)和114mg (197μmol) Xantphos存在的情况下在99ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。反应过夜后，添加另外的0.1Ӓq.乙酸钯(II)和0.2Ӓq.Xantphos并将混合物在80℃下搅拌2.5h。随后，将混合物和50ml水混合，以1N盐酸水溶液酸化并以30ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得284mg (理论值的49%，100%纯度)标题化合物。
实施例300:
1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使428mg (719μmol,89%纯度)来自实施例80A的化合物与89.9mg (863μmol)(3R)-3-羟基吡咯烷-2-酮(CAS：77510-50-0)在123mg (863μmol)碳酸钾、16mg (72μmol)乙酸钯(II)和83.2mg (144μmol) Xantphos存在的情况下在72ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，将混合物和50ml水混合，以1N盐酸水溶液酸化并以30ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得266mg (理论值的62%，100%纯度)标题化合物。
实施例301:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使200mg (449μmol)来自实施例67A的化合物与49.2mg (471μmol) 4-甲基-2-吡咯烷酮(外消旋物)在93.0mg (673μmol)碳酸钾、18mg (81μmol)乙酸钯(II)和93.5mg(162μmol) Xantphos存在的情况下在4ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物的体积在减压下浓缩，并将残余物溶于2ml 1N盐酸水溶液和8ml乙腈中并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得92.9mg (理论值的40%，99%纯度)标题化合物。
89mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：25%乙醇、75%异己烷；温度：25℃；流速：20.2ml/min；UV检测：265nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 45.4mg非对映异构体1(100% de)(Rt =3.42min)和37.1mg (100% de)非对映异构体2(Rt=3.93min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得33.6mg (理论值的15%，99%纯度)来自实施例302的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得26.9mg (理论值的12%，99%纯度)来自实施例303的标题化合物。
实施例302：
1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例303:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例304:
1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使240mg (538μmol)来自实施例86A的化合物与80.7mg (565μmol) 3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐(外消旋物，95%纯度)和328μl (1.88mmol) N,N-二异丙基乙胺于2.4ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以0.5ml乙腈和0.5ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得158.6mg (理论值的57%，98.7%纯度)标题化合物。
150mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 69.0mg非对映异构体1(100% de)(Rt =1.74min)和50.9mg (98% de)非对映异构体2(Rt=2.48min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：20% 2-丙醇、80%异己烷；流速：1ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得48.6mg (理论值的18%，99%纯度)来自实施例305的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得41.5mg (理论值的15%，99%纯度)来自实施例306的标题化合物。
实施例305：
1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例306:
1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例307:
1-(2-氯-6-氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (216μmol)来自实施例105C的化合物与21.9mg (216μmol)(S)-4-羟基吡咯烷酮在44.8mg (325μmol)碳酸钾、8.7mg (39μmol)乙酸钯(II)和45mg (78μmol)Xantphos存在的情况下在1.98ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物的体积在减压下浓缩，残余物以1N盐酸水溶液酸化并溶于3ml乙腈中，过滤并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈))。获得57.1mg (理论值的50%，99%纯度)标题化合物。
实施例308:
1-(2-氯-6-氟苯基)-7-[(3R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (216μmol)来自实施例105C的化合物与21.9mg (216μmol)(R)-3-羟基吡咯烷酮在44.8mg (325μmol)碳酸钾、8.7mg (39μmol)乙酸钯(II)和45mg (78μmol)Xantphos存在的情况下在1.98ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物的体积在减压下浓缩，残余物以1N盐酸水溶液酸化并溶于5ml乙腈中，过滤并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈))。获得57.5mg (理论值的58%，99%纯度)标题化合物。
实施例309:
1-(2-氯-6-氟苯基)-7-[(3S)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (216μmol)来自实施例105C的化合物与21.9mg (216μmol)(S)-3-羟基吡咯烷酮在44.8mg (325μmol)碳酸钾、8.7mg (39μmol)乙酸钯(II)和45mg (78μmol)Xantphos存在的情况下在1.98ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物的体积在减压下浓缩，残余物以1N盐酸水溶液酸化并溶于3ml乙腈中，过滤并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈))。获得63.3mg (理论值的55%，99%纯度)标题化合物。
实施例310:
1-(2-氯-6-氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使100mg (216μmol)来自实施例105C的化合物与35.5mg (238μmol)3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐(外消旋物，91%纯度)和132μl (757μmol) N,N-二异丙基乙胺在2ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得74.7mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
实施例311:
1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使100mg (232μmol)来自实施例106A的化合物与37.9mg (255μmol) 3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐(外消旋物，91%纯度)和141μl (811μmol) N,N-二异丙基乙胺在1ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得72.1mg (理论值的63%，100%纯度)标题化合物。
70mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：15%乙醇、85%异己烷；温度：25℃；流速：20ml/min；UV检测：265nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 34.4mg非对映异构体1(100% de)(Rt =2.29min)和37.5mg (100% de)非对映异构体2(Rt=2.48min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：10%乙醇、90%异己烷；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得17.3mg (理论值的15%，100%纯度)来自实施例312的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得16.7mg (理论值的15%，100%纯度)来自实施例313的标题化合物。
实施例312：
1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例313:
1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例314:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例315:
1-(2,4-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例316:
7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (334μmol)来自实施例107A的化合物与54.7mg (367μmol) 3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐(外消旋物，91%纯度)和203μl (1.17mmol) N,N-二异丙基乙胺在1.5ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得123.8mg (理论值的72%，99%纯度)标题化合物。
120mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性SFC分离成非对映异构体(制备型SFC：柱：Daicel Chiralpak IA 5μm 250 x 20mm；洗脱液：7%乙醇、93%二氧化碳；温度：40℃；流速：100ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)42.0mg非对映异构体1(100% de)(Rt =1.48min)和47.2mg (87% de)非对映异构体2(Rt=1.57min)。
[分析型SFC：柱：Daicel Chiralpak IA；洗脱液：10%乙醇、90%二氧化碳；流速：3ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得26.9mg (理论值的16%，100%纯度)来自实施例317的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得38.8mg (理论值的22%，100%纯度)来自实施例318的标题化合物。
实施例317：
7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例318:
7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例319:
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (328μmol)来自实施例103A的化合物与53.7mg (360μmol) 3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐(外消旋物，91%纯度)和200μl (1.15mmol) N,N-二异丙基乙胺于1.5ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以5ml乙腈和0.5ml 1N盐酸水溶液稀释，过滤并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得119.3mg (理论值的69%，98.4%纯度)标题化合物。
实施例320:
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使300mg (673μmol)来自实施例67A的化合物与64.0mg (707μmol)咪唑烷酮在140mg (1.01mmol)碳酸钾、27.2mg (121μmol)乙酸钯(II)和140mg (242μmol) Xantphos存在的情况下在6ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，将混合物与10ml乙酸乙酯混合，以1N盐酸水溶液洗涤并通过旋转蒸发浓缩至干燥。将残余物溶于10ml THF中，添加250mg N-乙酰基半胱氨酸并将混合物在室温下搅拌30min。混合物以30ml乙酸乙酯稀释并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物在6ml乙腈和1ml水中搅拌，将沉淀物以抽吸滤出，且母液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得20.2mg (理论值的5.9%，97.1%纯度)标题化合物。
实施例321:
1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在以冰浴冷却的同时，向20mg (40μmol)来自实施例320的化合物于1ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液中添加2.4mg (61μmol，60%，在矿物油中)氢化钠，并将混合物再搅拌30min。将混合物温热至室温，添加5.0μl (81μmol)碘甲烷并将混合物在80℃下搅拌过夜。随后，混合物的体积在减压下浓缩，并将残余物溶于3ml乙腈、0.5ml水和1ml DMSO中，并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得5.4mg (理论值的26%，99%纯度)标题化合物。
实施例322:
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使51.7mg (104μmol)来自实施例112A的化合物与16.0mg (115μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和63.5μl (365μmol) N,N-二异丙基乙胺于1ml二甲基甲酰胺中反应。粗产物以2ml乙腈和1N盐酸水溶液酸化并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得48mg (理论值的82%，100%纯度)标题化合物。
实施例323:
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使15.0g (37.1mmol)来自实施例113A的化合物与7.82g (44.5mmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在16.9g (44.5mmol) HATU和16.2ml (92.8mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在400ml二甲基甲酰胺中反应。转化完成后，将反应溶液搅拌入水中并调节至pH 3。混合物以乙酸乙酯萃取，并分离各相。有机相以水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在乙腈中搅拌，1h后以抽吸滤出，洗涤并在高真空下干燥。获得9.3g(理论值的48%，99%纯度)标题化合物。
实施例324:
7-[3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使100mg (216μmol)来自实施例100C的化合物和39.6mg (90%纯度，259μmol) 3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐在130μl (750μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml DMF中反应。反应混合物以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得93.5mg (理论值的81%，99%纯度)标题化合物。
实施例325:
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (216μmol)来自实施例100C的化合物与26.2mg (259μmol) (4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在44.7mg (323μmol)碳酸钾、8.71mg (38.8μmol)乙酸钯(II)和44.9mg(77.6μmol) Xantphos存在的情况下在2.0ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，将反应混合物浓缩。将其以1N盐酸水溶液酸化，与3ml乙腈混合并过滤。滤液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得87.9mg (理论值的76%，99%纯度)标题化合物。
实施例326:
N-[1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(外消旋的非对映异构体混合物)
根据AAV3，150mg (328μmol)来自实施例102A的化合物和60.1mg (90%纯度，393μmol)3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐在200μl (1.15mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.5mlDMF中反应。反应混合物以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得147mg (理论值的85%，99%纯度)标题化合物。
实施例327:
1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (336μmol)来自实施例114A的化合物和61.7mg (90%纯度，404μmol) 3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐在205μl (1.18mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.6ml DMF中反应。反应混合物以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得148mg (理论值的85%，99%纯度)标题化合物。
实施例328:
1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使80.0mg (179μmol)来自实施例67A的化合物和29.6mg (215μmol) 3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐在110μl (628μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.83ml DMF中反应。反应混合物以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得74.2mg (理论值的80%，99%纯度)标题化合物。
实施例329:
1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (232μmol)来自实施例106A的化合物与25.8mg (255μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在48.0mg (347μmol)碳酸钾、5.2mg (23μmol)乙酸钯(II)和26.6mg(46.3μmol) Xantphos存在的情况下在3.0ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，将反应混合物浓缩。将残余物以0.5ml水且以3ml乙腈溶解并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得77.9mg (理论值的68%，100%纯度)标题化合物。
实施例330
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使300mg (667μmol)来自实施例107A的化合物与74.2mg (734μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在138mg (1.00mmol)碳酸钾、15mg (67μmol)乙酸钯(II)和27mg (46μmol) Xantphos存在的情况下在8.6ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，将反应混合物浓缩。随后，将混合物以5ml 1N盐酸水溶液酸化并监测pH值。添加140mg N-乙酰基半胱氨酸并将混合物在室温下再搅拌15min。将混合物引入分液漏斗并以15ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml乙酸乙酯稀释。分离各相，且水相以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于9ml乙腈和3ml DMSO中并以制备型HPLC的方式以四轮纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.15%乙腈，至35min.85%乙腈且再3min.85%乙腈)，并获得208.4mg (理论值的60%，99%纯度)标题化合物。
实施例331
7-[(2R,4S)-4-羟基-2,4-二甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使30.8mg (66.4μmol)来自实施例115A的化合物和24.0mg (95%纯度，99.6μmol)来自实施例116A的化合物在40.0μl (232μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在640μl DMF中反应。反应混合物以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，至35min 85%乙腈且再3min 85%乙腈)。获得30.1mg (理论值的83%，99%纯度)标题化合物。
实施例332
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使20.0g (47.7mmol)来自实施例117A的化合物与9.36g (57.2mmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在27.2g (71.5mmol) HATU和20.8ml (119mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在250ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物通过在冰水和少量盐酸水溶液中搅拌来萃取，并将沉淀物以抽吸滤出并以水洗涤。将粗产物与第二批次合并，所述第二批次从2.00g来自实施例117A的化合物以类似操作模式开始。合并的残余物通过正相色谱的方式纯化两次(二氯甲烷-甲醇95:5 v/v和石油醚-乙酸乙酯1：1，v/v，向二氯甲烷-甲醇9:1，v/v)。最终，使产物与叔丁基甲醚搅拌，并将沉淀物以抽吸滤出并以叔丁基甲醚洗涤。获得20.3g (理论值的81%，100%纯度)标题化合物。
实施例333
1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使150mg (336μmol)来自实施例114A的化合物与34.0mg (336μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在69.8mg (505μmol)碳酸钾、13.6mg (60.6μmol)乙酸钯(II)和70.1mg(121μmol) Xantphos存在的情况下在3.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，将反应混合物浓缩。残余物以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，至35min 85%乙腈且再3min85%乙腈)。获得91.7mg (理论值的52%，98%纯度)标题化合物。
实施例334
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(2R,4S)-4-羟基-2,4-二甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使19.0mg (39.7μmol)来自实施例108C的化合物和10.5mg (95%纯度，43.6μmol)来自实施例116A的化合物在24.0μl (140μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.5ml DMF中反应。反应混合物以4ml乙腈和0.5ml水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Kromasil C18，10μm，250 x 20mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得15.1mg (理论值的67%，99%纯度)标题化合物。
实施例335
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使50.0mg (107μmol)来自实施例111A的化合物与12.1mg (107μmol) 3,3-二甲基吡咯烷-2-酮在22.2mg (161μmol)碳酸钾、4.3mg (19μmol)乙酸钯(II)和22.3mg(38.6μmol) Xantphos存在的情况下在980μl 1,4-二氧杂环己烷中反应。然后，反应混合物以0.5ml 1N盐酸水溶液酸化并浓缩。残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得34.0mg (理论值的58%，99%纯度)标题化合物。
实施例336
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使50.0mg (104μmol)来自实施例108C的化合物与11.8mg (104μmol) 3,3-二甲基吡咯烷-2-酮在21.6mg (156μmol)碳酸钾、4.2mg (19μmol)乙酸钯(II)和21.7mg(37.5μmol) Xantphos存在的情况下在950μl 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，反应混合物以0.5ml 1N盐酸水溶液酸化并浓缩。将残余物溶于8ml二氯甲烷并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得33.7mg (理论值的58%，99%纯度)标题化合物。
实施例337
1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (224μmol)来自实施例67A的化合物与21.0mg (224μmol)吡咯烷-2-酮在46.5mg (336μmol)碳酸钾、2.5mg (11μmol)乙酸钯(II)和13.0mg (22.4μmol)Xantphos存在的情况下在2.0ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，反应混合物以0.5ml 1N盐酸水溶液酸化并浓缩。将残余物溶于8ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。最终，将残余物与4ml乙腈、3ml水和2ml DMSO搅拌，并将沉淀物以抽吸滤出，以水洗涤并在高真空下干燥。获得60.4mg (理论值的52%，95%纯度)标题化合物。
实施例338
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (203μmol)来自实施例110A的化合物与22.6mg (223μmol)吡咯烷-2-酮在42.1mg (305μmol)碳酸钾、2.3mg (10μmol)乙酸钯(II)和11.8mg (20.3μmol)Xantphos存在的情况下在1.8ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。转化完成后，添加N-乙酰基半胱氨酸，并将混合物在室温下再搅拌0.5h。混合物以20ml乙酸乙酯稀释并以饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相浓缩并在4ml乙腈和3ml水中搅拌。将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。母液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Kromasil C18，10μm，250 x 20mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)并将产物级分与沉淀物合并。最终，通过正相色谱的方式(环己烷-乙酸乙酯梯度)，获得43.2mg (理论值的36%；95%纯度)标题化合物。
实施例339
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使80mg (167μmol)来自实施例118A的化合物与18.5mg (183μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在34.6mg (250μmol)碳酸钾、1.9mg (8.3μmol)乙酸钯(II)和9.65mg(16.7μmol) Xantphos存在的情况下在1.7ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。添加80mg N-乙酰基半胱氨酸并将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物与30ml乙酸乙酯混合，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得12.5mg (理论值的14%，100%纯度)标题化合物。
实施例340
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (208μmol)来自实施例108C的化合物与89.6mg (1.04mmol)咪唑烷-2-酮在43.2mg (312μmol)碳酸钾、2.3mg (10μmol)乙酸钯(II)和12.0mg (20.8μmol)Xantphos存在的情况下在6.0ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，反应混合物以0.5ml 1N盐酸水溶液酸化并浓缩。将残余物溶于8ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得50.0mg (理论值的43%，95%纯度)标题化合物。
实施例341
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使51.0mg (113μmol)来自实施例107A的化合物与97.6mg (1.13mmol)咪唑烷-2-酮在23.5mg (170μmol)碳酸钾、2.6mg (11μmol)乙酸钯(II)和13.1mg (22.7μmol)Xantphos存在的情况下在1.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。添加50mg N-乙酰基半胱氨酸并将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物与30ml乙酸乙酯混合，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得18.4mg (理论值的32%，100%纯度)标题化合物。
实施例342
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使150mg (371μmol)来自实施例113A的化合物与78.2mg (445μmol)(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在169mg (445μmol) HATU和160μl (930μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在5.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和1ml二甲亚砜稀释且溶液通过制备型HPLC纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。最终，将粗产物悬浮于20ml乙腈中并以100ml水稀释。将乙腈在减压下移除，并将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。获得85.3mg (理论值的44%，100%纯度)标题化合物。
实施例343
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (216μmol)来自实施例115A的化合物与186mg (2.16mmol)咪唑烷-2-酮在44.7mg (323μmol)碳酸钾、4.8mg (22μmol)乙酸钯(II)和25.0mg (43.1μmol)Xantphos存在的情况下在2.2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。添加100mg N-乙酰基半胱氨酸并将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物与30ml乙酸乙酯混合，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。将仍然被污染的产物级分浓缩并通过正相色谱的方式再次纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。将来自两次分离的产物级分合并，并获得46.6mg (理论值的42%，100%纯度)标题化合物。
实施例344
1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-乙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使200mg (449μmol)来自实施例67A的化合物与63.3mg (494μmol) 1-乙基四氢嘧啶-2(1H)-酮在93.0mg (673μmol)碳酸钾、5.0mg (22μmol)乙酸钯(II)和26.0mg(44.9μmol) Xantphos存在的情况下在4.0ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，反应混合物以1N盐酸水溶液酸化并浓缩。将残余物溶于10ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得191.2mg (理论值的76%，96%纯度)标题化合物。
实施例345
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使50.0mg (109μmol)来自实施例104A的化合物与16.8mg (120μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在67.0μl (380μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.0ml二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物以1M盐酸水溶液调节至pH 1并通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。将产物级分合并并浓缩。获得50.9mg (理论值的89%，100%纯度)标题化合物。
实施例346
1-(2-氯-6-氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使50.0mg (108μmol)来自实施例119A的化合物和16.6mg (119μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在53.0μl (380μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml DMF中反应。将反应混合物以1M盐酸水溶液调节至pH 1并通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得46.1mg (理论值的80%，99%纯度)标题化合物。
实施例347
1-(2-氯-6-氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使50.0mg (105μmol)来自实施例120A的化合物和16.2mg (116μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在52.0μl (370μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml DMF中反应。将反应混合物以1N盐酸水溶液调节至pH 1并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得48.3mg (理论值的84%，99%纯度)标题化合物。
实施例348
1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使50.0mg (111μmol)来自实施例114A的化合物与17.0mg (122μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在68.0μl (390μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.1ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以2ml乙腈稀释，以1N盐酸水溶液酸化并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得50.9mg (理论值的89%，100%纯度)标题化合物。
实施例349
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使55.0mg (131μmol)来自实施例121A的化合物与24.3mg (157μmol)(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在74.5mg (196μmol) HATU和57.0μl (330μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml水和2ml乙腈稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得55.9mg (理论值的77%，100%纯度)标题化合物。
实施例350
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲基)环戊基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使55.0mg (131μmol)来自实施例121A的化合物与29.7mg (157μmol) 1-(三氟甲基)环戊胺盐酸盐在74.5mg (196μmol) HATU和79.6μl (460μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml水和2ml乙腈稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得63.4mg (理论值的87%，100%纯度)标题化合物。
实施例351
1-(2-氯-6-氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (216μmol)来自实施例119A的化合物与24.1mg (238μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在44.8mg (325μmol)碳酸钾、2.4mg (11μmol)乙酸钯(II)和12.5mg(21.6μmol) Xantphos存在的情况下在1.9ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，添加100mgN-乙酰基半胱氨酸并将混合物在室温下再搅拌0.5h。添加20ml乙酸乙酯后，混合物以饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相浓缩，且残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，洗脱液：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得54.1mg (理论值的47%，98%纯度)标题化合物。
实施例352
1-(2-氯-6-氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (211μmol)来自实施例120A的化合物与23.5mg (232μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在43.7mg (316μmol)碳酸钾、2.4mg (11μmol)乙酸钯(II)和12.2mg(21.1μmol) Xantphos存在的情况下在1.9ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，添加100mgN-乙酰基半胱氨酸并将混合物在室温下再搅拌0.5h。添加20ml乙酸乙酯后，混合物以饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相浓缩，且残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得63.8mg (理论值的56%，99%纯度)标题化合物。
实施例353
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使50.0mg (104μmol)来自实施例118A的化合物与16.0mg (115μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在63.5μl (365μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以2ml乙腈稀释，以1N盐酸水溶液酸化并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得47.9mg (理论值的84%，100%纯度)标题化合物。
实施例354
1-(2,4-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使50.0mg (112μmol)来自实施例67A的化合物与21.2mg (95%纯度，135μmol) 5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇盐酸盐在68.0μl (390μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.5ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以1ml乙腈和0.1ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得49.9mg (理论值的84%，99%纯度)标题化合物。
实施例355
1-(2,4-二氟苯基)-7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使50.0mg (112μmol)来自实施例67A的化合物与21.2mg (95%纯度，135μmol) 3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-醇盐酸盐在68.0μl (393μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.5ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以1ml乙腈和0.1ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得48.8mg (理论值的82%，99%纯度)标题化合物。
实施例356
1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-羟基-3,3-二甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使50.0mg (112μmol)来自实施例67A的化合物与21.5mg (95%纯度，135μmol) 4,4-二甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐在68.0μl (393μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.5ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以1ml乙腈和0.1ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得52.4mg (理论值的88%，99%纯度)标题化合物。
实施例357
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与22.2mg (143μmol)(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在68.0mg (179μmol) HATU和41.5μl (240μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.2ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以2ml乙腈和1ml水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得56.2mg(理论值的84%，99%纯度)标题化合物。
实施例358
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使45.0mg (107μmol)来自实施例117A的化合物与15.4mg (129μmol)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在61.2mg (161μmol) HATU和37.4μl (210μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.0ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以2ml乙腈和1ml水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得31.9mg (理论值的61%，100%纯度)标题化合物。
实施例359
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30.0mg (74.2μmol)来自实施例113A的化合物与13.8mg (89.0μmol)(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在33.9mg (89.0μmol) HATU和32.0μl (190μmol)N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以2ml DMSO、水与1ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得31.5mg (理论值的78%，99%纯度)标题化合物。
实施例360
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30.0mg (74.2μmol)来自实施例113A的化合物与13.8mg (89.0μmol)(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在33.9mg (89.0μmol) HATU和32.0μl (190μmol)N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以2ml DMSO、水和1ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得33.2mg (理论值的82%，99%纯度)标题化合物。
实施例361
7-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30mg (67μmol)来自实施例123A的化合物与12.5mg (80.3μmol)(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在30.5mg (80.3μmol) HATU和29μl (0.17mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以2ml DMSO、水和1ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得33.3mg (理论值的85%，100%纯度)标题化合物。
实施例362
7-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30mg (67μmol)来自实施例123A的化合物与13.1mg (80.3μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在38.2mg (100μmol) HATU和29μl (0.17mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml水和2ml乙腈稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得33.3mg (理论值的89%，100%纯度)标题化合物。
实施例363
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30.0mg (66.9μmol)来自实施例123A的化合物与14.1mg (80.3μmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在38.2mg (100μmol) HATU和29μl (0.17mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml水和2ml乙腈稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得30.9mg (理论值的81%，100%纯度)标题化合物。
实施例364
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使54mg (78%纯度，91μmol)来自实施例125A的化合物与19.2mg (109μmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在41.6mg (109μmol) HATU和40μl (0.23mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.5ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和2ml DMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再2min 90%乙腈)。获得33.9mg (理论值的63%，99%纯度)标题化合物。
实施例365
7-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使54mg (78%纯度，91μmol)来自实施例125A的化合物与13.9mg (109μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺在41.6mg (109μmol) HATU和56μl (0.32mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.5ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和2ml DMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再2min 90%乙腈)。获得34.3mg (理论值的65%，99%纯度)标题化合物。
实施例366
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与17.0mg (142μmol)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在54.1mg (142μmol) HATU和72μl (0.42mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.5ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和2ml DMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再2min 90%乙腈)。获得48.8mg(理论值的84%，99%纯度)标题化合物。
实施例367
N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与19.7mg (143μmol) 3-氟双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在54.4mg (143μmol) HATU和73μl (0.42mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.5ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和2ml DMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得45.1mg(理论值的68%，90%纯度)标题化合物。
实施例368
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与19.6mg (142μmol) 3-氟双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在54.1mg (142μmol) HATU和73μl (0.420mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.2ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和2mlDMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得50.1mg (理论值的75%，90%纯度)标题化合物。
实施例369
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30mg (71μmol)来自实施例121A的化合物与13mg (85μmol)(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在32mg (85μmol) HATU和43μl (0.25mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和2ml DMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得32.4mg (理论值的81%，100%纯度)标题化合物。
实施例370
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使1.19g (2.82mmol)来自实施例121A的化合物与601mg (3.38mmol) 4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在1.29g (3.38mmol) HATU和1.72ml (9.87mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在28ml二甲基甲酰胺中反应。将混合物与40ml水和15ml 1M盐酸水溶液混合并以40ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物通过正相色谱的方式纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。最终，将产物悬浮于10ml乙腈中且额外以15ml叔丁基甲醚稀释。混合物通过搅拌30min来萃取且然后过滤。将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。获得1.20g (理论值的78%，100%纯度)标题化合物。
实施例371
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30mg (71μmol)来自实施例121A的化合物与17mg (85μmol) 3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在32.5mg (85.4μmol) HATU和43μl (0.25mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和2mlDMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得27.6mg (理论值的69%，99%纯度)标题化合物。
实施例372
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30mg (71μmol)来自实施例117A的化合物与17mg (95%纯度，86μmol) 3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在33mg (86μmol) HATU和44μl (0.25mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和2ml DMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得24.3mg (理论值的61%，99%纯度)标题化合物。
实施例373
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-(1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
将104mg (159μmol)来自实施例127A的化合物溶于10ml乙醇中。添加112mg (20%纯度，159μmol)炭载氢氧化钯(II)并在标准压力下实现氢化过夜。将反应溶液过滤，将滤液浓缩且通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。通过手性制备型HPLC的方式实现进一步纯化(柱：Chiralpak IE 5 µm；流速：15ml/min；温度：35℃；洗脱液：25%乙醇、75%正庚烷)。获得23.0mg (理论值的25%，99%纯度)标题化合物。
实施例374
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-7-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使50.0mg (105μmol)来自实施例126A的化合物与11.0mg (126μmol) 1,3-噁唑烷-2-酮在21.8mg (158μmol)碳酸钾、2.4mg (11μmol)乙酸钯(II)和12mg (21μmol)Xantphos存在的情况下在0.75ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物的体积在减压下浓缩，并将残余物溶于1ml 1N盐酸水溶液和2ml乙腈中并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得33.6mg (理论值的60%，99%纯度)标题化合物。
实施例375
7-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30mg (67μmol)来自实施例123A的化合物与14mg (80μmol) 4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在38.2mg (100μmol) HATU和29.1μl (170μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液、1ml乙腈和1mlDMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得29.2mg (理论值的76%，100%纯度)标题化合物。
实施例376
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (124μmol)来自实施例113A的化合物与26.4mg (148μmol) 4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在56.4mg (148μmol) HATU和53.9μl (309μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.5ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和1mlDMSO稀释且溶液通过制备型HPLC(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)和最终的正相色谱(环己烷-乙酸乙酯梯度)的方式纯化。获得35.7mg (理论值的55%，100%纯度)标题化合物。
实施例377
{1-[5-氧代-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]氨基甲酰基}-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]咪唑烷-2-亚基}氨基甲酸甲酯
将100mg (205μmol)来自实施例128A的化合物和57μl (0.41mmol)三乙胺溶于2.0ml二氯甲烷中。添加32.0mg (205μmol) (二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与20ml乙酸乙酯混合并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再2min 90%乙腈)。获得33.7mg (理论值的29%，100%纯度)标题化合物。
实施例378
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使150mg (315μmol)来自实施例126A的化合物与33.2mg (441μmol)(2R)-1-氨基丙-2-醇在190μl (1.10mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3.1ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以1ml乙腈和0.5ml水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再2min 90%乙腈)。获得145mg (理论值的89%，99%纯度)标题化合物。
实施例379
N-(2-环丙基丙-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30mg (71μmol)来自实施例121A的化合物与8.5mg (85μmol) 2-环丙基丙-2-胺在32mg (85μmol) HATU和43μl (0.25μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml水和2ml DMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再2min 90%乙腈)。获得21.9mg (理论值的61%，100%纯度)标题化合物。
实施例380
7-(3-氰基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与28.9mg (231μmol) 2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-甲腈在43.6mg (315μmol)碳酸钾、4.7mg (21μmol)乙酸钯(II)和24mg(42μmol) Xantphos存在的情况下在2.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，添加2ml水和3ml乙腈。通过制备型HPLC的方式实现纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再2min 90%乙腈)。获得74.0mg (理论值的62%，100%纯度)标题化合物。
实施例381
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (97%纯度，232μmol)来自实施例129D的化合物与50.0mg (278μmol)(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐在106mg (278μmol) HATU和101μl (580μmol)N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.3ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液、水和乙腈稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再2min 90%乙腈)。获得69.3mg (理论值的55%，100%纯度)标题化合物。
实施例382
N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使25mg (97%纯度，52μmol)来自实施例125A的化合物与9.2mg (63μmol) 1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在24mg (63μmol) HATU和23μl (0.13mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液、水和乙腈稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再2min 90%乙腈)。获得16.2mg (理论值的56%，100%纯度)标题化合物。
实施例383
7-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使19mg (99%纯度，41μmol)来自实施例125A的化合物与8.7mg (49μmol) 4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在19mg (49μmol) HATU和18μl (0.10mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液、水和乙腈稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得9.30mg (理论值的39%，100%纯度)标题化合物。
实施例384
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使50.0mg (105μmol)来自实施例126A的化合物与8.7mg (116μmol) 2-(甲基氨基)乙醇在64μl (0.37mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.56ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以1ml乙腈和0.2ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得43.6mg (理论值的81%，100%纯度)标题化合物。
实施例385
N-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-N-甲基甘氨酸
根据AAV3，使50.0mg (105μmol)来自实施例126A的化合物与50.0mg (325μmol)N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐在64μl (0.37mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以1ml乙腈和0.2ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得32.0mg (理论值的56%，96%纯度)标题化合物。
实施例386
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使11.0g (26.2mmol)来自实施例117A的化合物与5.53g (31.5mmol)(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在15.0g (39.3mmol) HATU和11.4ml (65.6mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在150ml二甲基甲酰胺中反应。将混合物在室温下再搅拌1.5h，然后混合物通过在含有少量盐酸水溶液的冰水中搅拌萃取。将沉淀物以抽吸滤出并以水洗涤。残余物通过正相色谱的方式纯化(石油醚/乙酸乙酯1:1和二氯甲烷/甲醇9:1)。获得11g(理论值的76%，99%纯度)标题化合物。
实施例387
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使150mg (99%纯度，292μmol)来自实施例130C的化合物与32.5mg (321μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在60.5mg (438μmol)碳酸钾、6.6mg (29μmol)乙酸钯(II)和34mg (58μmol) Xantphos存在的情况下在3.0ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，反应混合物以乙腈稀释并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于3ml乙腈和0.5ml水中并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈至22min. 55%乙腈，至35min. 65% ACN，至36min且再3min. 90%乙腈)，并获得25mg (理论值的15%，97.6%纯度)标题化合物。随后，混合的级分通过正相色谱的方式再次纯化(二氯甲烷-甲醇梯度)，并获得另外的89.2mg (理论值的52%，97%纯度)标题化合物。
实施例388
1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使150mg (99%纯度，299μmol)来自实施例131A的化合物与33.3mg (329μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在62.0mg (448μmol)碳酸钾、6.7mg (30μmol)乙酸钯(II)和35mg (60μmol) Xantphos存在的情况下在3.3ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，反应混合物以乙腈稀释并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于3.0ml乙腈和0.5ml水中并通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈至22min.55%乙腈，至35min.65% ACN，至36min且再3min. 90%乙腈)。将含产物的级分合并并通过正相色谱的方式再次纯化(二氯甲烷-甲醇梯度)。获得65.2mg (理论值的39%，100%纯度)标题化合物。
实施例389
1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使150mg (99%纯度，299μmol)来自实施例132A的化合物与33.3mg (329μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在62.0mg (448μmol)碳酸钾、6.7mg (30μmol)乙酸钯(II)和35mg (60μmol) Xantphos存在的情况下在3.0ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，反应混合物以乙腈稀释并过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶于3.0ml乙腈和0.5ml水中并通过制备型HPLC的方式分离(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈至22min.55%乙腈，至35min.65% ACN，至36min且再3min. 90%乙腈)。将含产物的级分合并并通过正相色谱的方式再次纯化(二氯甲烷-甲醇梯度)。获得13.0mg (理论值的8%，99%纯度)标题化合物。
实施例390
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(2R,4S)-4-羟基-2,4-二甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使18mg (38μmol)来自实施例111A的化合物与10mg (95%纯度，41μmol)来自实施例116A的化合物在23μl (0.13mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.5ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以4ml乙腈和0.5ml水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Kromasil C18，10μm，250 x 20mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得15.9mg (理论值的77%，99%纯度)标题化合物。
实施例391
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
根据AAV3，使100mg (202μmol)来自实施例109A的化合物与33.9mg (243μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在123μl (708μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.0ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以2.0ml乙腈稀释并以1N盐酸水溶液酸化。溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得109mg (理论值的96%，100%纯度)标题化合物。
109mg标题化合物(阻转异构体混合物)通过手性SFC分离成阻转异构体(制备型SFC：柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 20mm；洗脱液：80%异庚烷，20%乙醇；温度：35℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)45.1mg来自实施例392的阻转异构体1(99% de)(Rt=5.56min)和47.9mg (99% de)来自实施例393的阻转异构体2(Rt = 6.17 min)。
[分析型SFC：柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：75%异己烷、25%乙醇；温度：50℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
实施例392
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体1)
。
实施例393
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体2)
。
实施例394
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使30mg (61μmol)来自实施例109A的化合物与54.4mg (96%纯度，607μmol)咪唑烷-2-酮在13mg (91μmol)碳酸钾、1.4mg (6.1μmol)乙酸钯(II)和7.0mg (12μmol)Xantphos存在的情况下在0.6ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。这随后以3.0ml乙腈和2.0ml水稀释。纯化通过制备型HPLC的方式实现(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得15.6mg (理论值的45%，96%纯度)标题化合物。
实施例395
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使30mg (61μmol)来自实施例109A的化合物与6.8mg (67μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在13mg (91μmol)碳酸钾、1.4mg (6.1μmol)乙酸钯(II)和7.0mg (12μmol)Xantphos存在的情况下在0.6ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。这随后以3.0ml乙腈和2.0ml水稀释。分离通过制备型HPLC的方式实现(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。将产物级分合并，并通过正相色谱的方式再次纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)。获得14.2mg (理论值的39%，93%纯度)标题化合物。
实施例396
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使40mg (92μmol)来自实施例133A的化合物与13.2mg (110μmol)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在41.9mg (110μmol) HATU和56μl (0.32mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.56ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.1ml 1N盐酸水溶液、1ml乙腈、0.5ml DMSO和0.5ml二氧杂环己烷稀释，且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得34.9mg (理论值的75%，99%纯度)标题化合物。
实施例397
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使40mg (92μmol)来自实施例133A的化合物与15.2mg (110μmol) 3-氟双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在41.9mg (110μmol) HATU和56μl (0.32mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.56ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.1ml 1N盐酸水溶液、1ml乙腈、0.5ml DMSO和0.5ml二氧杂环己烷稀释，且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得28.0mg (理论值的58%，99%纯度)标题化合物。
实施例398
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
根据AAV1，使2.22g (5.10mmol)来自实施例133A的化合物与1.00g (6.11mmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在2.91g (7.64mmol) HATU和2.22ml (12.7mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在27.8ml二甲基甲酰胺中反应。向反应溶液中添加200ml冰-水和20ml1N盐酸水溶液，并将沉淀物以抽吸滤出并在高真空下干燥。获得2.66g (理论值的91%，95%纯度)标题化合物。
2.66g标题化合物(阻转异构体混合物)通过手性SFC分离成阻转异构体(制备型SFC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 30mm；洗脱液：0.0-5.5min 74%二氧化碳、26%乙腈；6-12min 61.1%二氧化碳、38.9%乙腈，12.5-14.0min 74%二氧化碳、26%乙腈；温度：38℃；流速：180ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)857mg来自实施例399的阻转异构体1(99% de)(Rt=1.00min)和977mg (99% de)来自实施例400的阻转异构体2(R t =2.10min)。
[分析型SFC：柱：Daicel Chiralpak OX-H 3μm 100 x 4.6mm；洗脱液：80%二氧化碳、20%乙腈；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
将阻转异构体1最终悬浮于各自5ml乙酸乙酯和环己烷中，将沉淀物滤出，获得494mg (理论值的17.8%，100%纯度)来自实施例399的化合物。
将阻转异构体2最终悬浮于各自5ml乙酸乙酯和环己烷中，将沉淀物滤出，获得852mg (理论值的30.7%，100%纯度)来自实施例400的化合物。将母液通过旋转蒸发浓缩至干燥，并通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)，并获得另外的30.8mg (理论值的1%；100%纯度)来自实施例400的化合物。
实施例399
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体1)
。
实施例400
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体2)
。
实施例401
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (99%纯度，113μmol)来自实施例134A的化合物与18.7mg (136μmol) 3-氟双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在51.6mg (136μmol) HATU和69μl (0.40mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.2ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和2.0ml DMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得51.4mg (理论值的86%，99%纯度)标题化合物。
实施例402
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (99%纯度，113μmol)来自实施例134A的化合物与16.2mg (136μmol)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在51.6mg (136μmol) HATU和69μl (0.40mmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在1.2ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液和2.0mlDMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得38.4mg (理论值的67%，99%纯度)标题化合物。
实施例403
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (30%纯度，71.2μmol)来自实施例121A的化合物与10.9mg (85.4μmol) 1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺在32mg (85μmol) HATU和31.0μl (178μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.72ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1N盐酸水溶液、水和2.0ml DMSO稀释且溶液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得25.1mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
实施例404
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与23.4mg (231μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在43.6mg (315μmol)碳酸钾、2.4mg (11μmol)乙酸钯(II)和12mg (21μmol) Xantphos存在的情况下在1.9ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，添加100mg N-乙酰基半胱氨酸并将混合物在室温下搅拌0.5h。添加20ml乙酸乙酯，且有机相以饱和碳酸氢钠水溶液萃取，干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈至22min.55%乙腈，至35min.65%乙腈，至36min且再3min. 90%乙腈)。获得60.9mg (理论值的53%，99%纯度)标题化合物。
实施例405
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (315μmol)来自实施例135A的化合物与51.7mg (347μmol, 91%纯度) 3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐和192μl (1.10mmol) N,N-二异丙基乙胺于1.4ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以4ml乙腈和0.5ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得118.6mg (理论值的69%，99%纯度)标题化合物。
实施例406
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (312μmol)来自实施例136A的化合物与51.2mg (344μmol, 91%纯度)3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐和190μl (1.09mmol) N,N-二异丙基乙胺于3ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以4ml乙腈和1ml水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈至40min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得104.8mg (理论值的61%，99%纯度)标题化合物。
实施例407
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使150mg (312μmol)来自实施例136A的化合物与34.7mg (344μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在64.8mg (469μmol)碳酸钾、7.0mg (31μmol)乙酸钯(II)和36mg (62μmol) Xantphos存在的情况下在3.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。这随后以乙腈稀释，过滤并浓缩。将残余物溶于3ml乙腈和0.5ml水中并通过制备型HPLC的方式纯化两次(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈，和柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈至24min. 60%乙腈；至35min 65%乙腈，至44min 90%乙腈且再12min 90%乙腈)。获得91.2mg (理论值的53%，99%纯度)标题化合物。
实施例408
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (322μmol)来自实施例111A的化合物与52.7mg (354μmol，91%纯度)3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐和196μl (1.13mmol) N,N-二异丙基乙胺在3.2ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以4ml乙腈和0.5ml水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得111.8mg (理论值的65%，99%纯度)标题化合物。
实施例409
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使150mg (322μmol)来自实施例111A的化合物与35.7mg (354μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在66.7mg (483μmol)碳酸钾、7.2mg (32μmol)乙酸钯(II)和37mg (64μmol) Xantphos存在的情况下在3.2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。这随后以乙腈稀释，过滤并浓缩。将残余物溶于3ml乙腈和0.5ml水中并通过制备型HPLC的方式纯化两次(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈，和柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈至24min. 60%乙腈，至35min 65%乙腈，至44min 90%乙腈且再12min 90%乙腈)。获得55.7mg (理论值的32%，98%纯度)标题化合物。
实施例410
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使188mg (381μmol)来自实施例137A的化合物与38.5mg (381μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在79.0mg (572μmol)碳酸钾、15mg (69μmol)乙酸钯(II)和79.4mg (137μmol) Xantphos存在的情况下在3.8ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。这随后以乙腈稀释，过滤并浓缩。将残余物溶于3ml乙腈和0.5ml水中并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得60.2mg (理论值的28%，100%纯度)标题化合物。
60mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；温度：25℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 10.1mg非对映异构体1(99% de)(Rt =1.77min)和21mg (98% de)非对映异构体2(Rt=2.56min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak OZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得13.6mg (理论值的6.3%，99%纯度)来自实施例411的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得19.6mg (理论值的9.1%，99%纯度)来自实施例412的标题化合物。
实施例411
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
实施例412
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例413
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (312μmol)来自实施例108C的化合物与51.2mg (344μmol，91%纯度)3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐(外消旋物)和190μl (1.09mmol) N,N-二异丙基乙胺在3.1ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以1ml乙腈和0.5ml水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得100.5mg (理论值的59%，99%纯度)标题化合物。
实施例414
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使150mg (305μmol)来自实施例138A的化合物与30.8mg (305μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在63.2mg (457μmol)碳酸钾、12mg (55μmol)乙酸钯(II)和63.5mg (110μmol) Xantphos在2.8ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。这随后以乙腈稀释，过滤并浓缩。将残余物溶于3ml乙腈和0.5ml水中并通过制备型HPLC的方式纯化两次(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈，柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈至22min.55%乙腈；至35min 65%乙腈，再3min 90%乙腈)。将两轮的产物级分合并，浓缩并通过正相色谱的方式再一次纯化(二氯甲烷-甲醇梯度)。获得58mg (理论值的34%，100%纯度)标题化合物。
实施例415
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (305μmol)来自实施例138A的化合物与49.9mg (335μmol，91%纯度) 3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐(外消旋物)和186μl (1.07mmol) N,N-二异丙基乙胺在1.4ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以4ml乙腈稀释，过滤并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得112mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
实施例416
7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (323μmol)来自实施例115A的化合物与53.0mg (356μmol，91%纯度) 3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐(外消旋物)和197μl (1.13mmol) N,N-二异丙基乙胺在1.5ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得116mg (理论值的67%，99%纯度)标题化合物。
实施例417
1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使100mg (224μmol)来自实施例114A的化合物与50.1mg (336μmol，91%纯度) 3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐(外消旋物)和137μl (785μmol) N,N-二异丙基乙胺在2.2ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以0.5ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈)，并获得86.4mg (理论值的75%，99%纯度)标题化合物。
实施例418
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使100mg (215μmol)来自实施例111A的化合物与23.4mg (236μmol)甲基吡咯烷酮(外消旋物)在44.5mg (322μmol)碳酸钾、8.7mg (39μmol)乙酸钯(II)和45mg (77μmol) Xantphos存在的情况下在2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以0.5ml 1N盐酸水溶液酸化并将混合物浓缩。将残余物溶于8ml二氯甲烷并通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)。获得78.9mg (理论值的69%，99%纯度)标题化合物。
实施例419
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (215μmol)来自实施例111A的化合物与92.3mg (1.07mmol)咪唑烷-2-酮在44.5mg (322μmol)碳酸钾、2.4mg (11μmol)乙酸钯(II)和12mg (21μmol)Xantphos存在的情况下在6ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以1N盐酸水溶液酸化并将混合物浓缩。将残余物溶于8ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化。获得68.2mg(理论值的59%，95%纯度)标题化合物。
实施例420
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使200mg (420μmol)来自实施例126A的化合物与45.8mg (462μmol) 4-甲基-2-吡咯烷酮(外消旋物)在87.1mg (631μmol)碳酸钾、4.7mg (21μmol)乙酸钯(II)和24mg (42μmol) Xantphos存在的情况下在3.7ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以1N盐酸水溶液酸化并将混合物浓缩。将残余物溶于8ml二氯甲烷并通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)。将产物级分合并，并浓缩。将残余物在10ml乙醚中搅拌两次，倾析，在高真空下干燥且最终通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得159.5mg (理论值的70%，99%纯度)标题化合物。
实施例421
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使80.0mg (161μmol)来自实施例112A的化合物与17.9mg (177μmol) 4-(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在33.4mg (242μmol)碳酸钾、1.8mg (8.1μmol)乙酸钯(II)和9.3mg (16μmol) Xantphos存在的情况下在1.6ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，添加80mg N-乙酰基半胱氨酸并将混合物在室温下搅拌0.5h。添加30ml乙酸乙酯，且有机相以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得15.2mg (理论值的17%，100%纯度)标题化合物。
实施例422
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使100mg (208μmol)来自实施例108C的化合物与22.7mg (229μmol)3-甲基吡咯烷-2-酮(外消旋物)在43.2mg (312μmol)碳酸钾、8.4mg (37μmol)乙酸钯(II)和43mg(75μmol) Xantphos存在的情况下在1.9ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以0.5ml 1N盐酸水溶液酸化并将混合物浓缩。将残余物溶于5ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)。获得67.5mg (理论值的59%，99%纯度)标题化合物。
46mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250 x 20mm；洗脱液：15%乙醇、85%异己烷；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 35mg非对映异构体1(阻转异构体混合物)(Rt=8.71min)和16mg (99% de，阻转异构体混合物)非对映异构体2(Rt=9.96/10.69min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；流速：1ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得13.6mg (理论值的12%，99%纯度)来自实施例423的标题化合物。
非对映异构体1通过手性制备型HPLC的方式再一次纯化(柱：Daicel ChiralpakIC 5μm 250x20mm；洗脱液：25%乙醇、75%异己烷；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)，并以从柱洗脱的顺序获得下列：10mg阻转异构体1(99% de)(Rt =10.21min)和11mg(96% de)阻转异构体2(Rt =11.11min)。
阻转异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得7.8mg (理论值的6.8%，99%纯度)来自实施例424的标题化合物。
阻转异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，并获得7.9mg (理论值的6.9%，99%纯度)来自实施例425的标题化合物。
实施例423
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
实施例424
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体1)
实施例425
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体2)
实施例426
1-(2,4-二氟苯基)-7-[2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使200mg (449μmol)来自实施例67A的化合物与48.9mg (494μmol) 5-甲基吡咯烷-2-酮(外消旋物)在93.0mg (673μmol)碳酸钾、5.0mg (22μmol)乙酸钯(II)和26mg(45μmol) Xantphos存在的情况下在4.4ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，添加80mg N-乙酰基半胱氨酸，并将混合物在室温下再搅拌30min。将反应混合物与30ml乙酸乙酯混合并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得120mg (理论值的53%，100%纯度)标题化合物。
120mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 30mm；洗脱液：60%乙醇、40%异己烷；温度：23℃；流速：50ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)非对映异构体1(99% de)(Rt =1.41min)和非对映异构体2(99% de)(Rt =2.24min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：50%乙醇、50%异己烷；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得41mg (理论值的18%，99%纯度)来自实施例427的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min. 10%乙腈，至35min. 90%乙腈且再3min.90%乙腈))，并获得35.6mg (理论值的16%，99%纯度)来自实施例428的标题化合物。
实施例427
1-(2,4-二氟苯基)-7-[2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例428
1-(2,4-二氟苯基)-7-[2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例429
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使200mg (406μmol)来自实施例110A的化合物与44.3mg (447μmol) 4-甲基吡咯烷-2-酮(外消旋物)在84.2mg (609μmol)碳酸钾、4.6mg (20μmol)乙酸钯(II)和24mg(41μmol) Xantphos存在的情况下在3.6ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以1N盐酸水溶液酸化并将混合物浓缩。将残余物溶于8ml二氯甲烷中并通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)。获得183mg (理论值的80%，99%纯度)标题化合物。
实施例430
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(2R)-2-(羟基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使95.2mg (198μmol)来自实施例108C的化合物与50.0mg (218μmol)来自实施例139A的化合物在41.1mg (297μmol)碳酸钾、2.2mg (10μmol)乙酸钯(II)和11mg (20μmol) Xantphos存在的情况下在2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，添加100mg N-乙酰基半胱氨酸，并将混合物在室温下再搅拌30min。将反应混合物与30ml乙酸乙酯混合并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。将含产物级分合并并在减压下移除溶剂。将残余物溶于1.5ml THF中且，在以冰浴冷却的同时，添加57.5mg (198μmol)三(二甲基氨基)硫(三甲基甲硅烷基二氟化物）。将混合物在室温下再搅拌1h。将15ml水添加至反应溶液中，且反应溶液以15ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得12mg (理论值的10%，90%纯度)标题化合物。
实施例431
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使150mg (336μmol)来自实施例67A的化合物与36.7mg (370μmol) 3-甲基吡咯烷酮在69.8mg (505μmol)碳酸钾、3.8mg (17μmol)乙酸钯(II)和19mg (34μmol)Xantphos存在的情况下在3.4ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，将反应混合物浓缩并与水混合，并以1M盐酸水溶液酸化。混合物以20ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。残余物通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)。获得113mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
实施例432
1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
根据AAV2，使250mg (561μmol)来自实施例67A的化合物与61.7mg (617μmol) 4-甲基咪唑烷-2-酮(外消旋物)在116mg (841μmol)碳酸钾、6.3mg (28μmol)乙酸钯(II)和32mg(56μmol) Xantphos存在的情况下在5ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，添加250mg N-乙酰基半胱氨酸，并将混合物在室温下再搅拌30min。将反应混合物与30ml乙酸乙酯混合并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于4ml乙腈中并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。纯化额外通过正相色谱(二氯甲烷-甲醇95/5)和另一制备型HPLC的方式实现。
35mg粗产物(非对映异构体-和区域异构体混合物)通过手性HPLC分离成区域异构体和非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IB 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：15%乙醇、85%异己烷；流速：1ml/min；温度：25℃；UV检测：220nm]。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 10mg标题化合物(非对映异构体1 99% de)(Rt =10.21min)，10mg来自实施例433的非对映异构体2(99% de)(Rt =12.52min)和4mg来自实施例434的区域异构体(非对映异构体混合物)(Rt=10.93/14.93min)。
实施例433
1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例434
1-(2,4-二氟苯基)-7-[5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
标题化合物作为来自实施例432的区域异构体获得。
实施例435
N-[(1S)-1-环丙基-2,2-二氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使40mg (95μmol)来自实施例117A的化合物与16.5mg (105μmol)来自实施例140D的化合物在36mg (95μmol) HATU和40.0μl (229μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在0.55ml二甲基甲酰胺中反应。反应混合物以1ml 1N盐酸水溶液酸化，以1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得36.9mg (理论值的72%，97.5%纯度)标题化合物。
实施例436
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使50.0mg (105μmol)来自实施例126A的化合物与12.8mg (126μmol) 5-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(外消旋物)在21.8mg (158μmol)碳酸钾、2.4mg (11μmol)乙酸钯(II)和12mg (21μmol) Xantphos存在的情况下在0.7ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以0.1ml 1N盐酸水溶液和3ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得40.4mg (理论值的70%，99%纯度)标题化合物。
实施例437
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在室温下，向168mg (268μmol)来自实施例141B的化合物于5.9ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加37.0mg (268μmol)碳酸钾和109mg (699μmol) 1,1'-羰基二咪唑。将混合物再搅拌48h。随后，混合物以0.1ml 1N盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得122mg (理论值的77%，99%纯度)标题化合物。
实施例438
N-[1-环丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使100mg (237μmol)来自实施例121A的化合物与54.0mg (285μmol) 1-环丙基-3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐(外消旋物)在108mg (285μmol) HATU和104μl (593μmol)N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以2ml 1M盐酸水溶液和2ml DMSO稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得111mg (理论值的84%，100%纯度)标题化合物。
110mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：20%乙醇、80%正庚烷；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 38.7mg非对映异构体1(99% de)(Rt =2.49min)和41.0mg (92% de)非对映异构体2(Rt=3.09min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel IE-3 5μm 50 x 4.6mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min. 10%乙腈，经14min.至90%乙腈且再4min.90%乙腈))，并获得35.4mg (理论值的27%，100%纯度)来自实施例439的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min. 10%乙腈，经14min.至90%乙腈后且再4min.90%乙腈))，并获得37.1mg (理论值的28%，100%纯度)来自实施例440的标题化合物。
实施例439
N-[1-环丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例440
N-[1-环丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例441
N-[2-环丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使100mg (237μmol)来自实施例121A的化合物与36.3mg (237μmol) 2-环丙基-1,1,1-三氟丙-2-胺(外消旋物)在108mg (285μmol) HATU和104μl (593μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在3.3ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1M盐酸水溶液和2mlDMSO稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得71.1mg(理论值的54%，100%纯度)标题化合物。
70mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IB 5μm 250 x 20mm；洗脱液：25%异丙醇、75%正庚烷；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 33.0mg非对映异构体1(99% de)(Rt =4.61min)和32.0mg (98.5% de)非对映异构体2(Rt=5.24min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IB 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：30%异丙醇、70%正庚烷；流速：1.0ml/min；温度：35℃；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式获得(0.1%甲酸；水-乙腈梯度)，并获得29.2mg (理论值的22%，100%纯度)来自实施例442的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式获得(0.1%甲酸；水-乙腈梯度)，并获得30.7mg (理论值的23%，100%纯度)来自实施例443的标题化合物。
实施例442
N-[2-环丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例443
N-[2-环丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例444
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(5R)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在室温下，向137mg (266μmol)来自实施例378的化合物于5.9ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加108mg (666μmol) 1,1'-羰基二咪唑。将混合物再搅拌6d。随后，混合物以0.1ml1N盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min90%乙腈)。获得90mg (理论值的62%，99%纯度)标题化合物。
实施例445
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(5S)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在室温下，向114mg (222μmol)来自实施例142A的化合物于4.9ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加126mg (775μmol) 1,1'-羰基二咪唑。将混合物再搅拌7d。随后，混合物以0.1ml1N盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min90%乙腈)。获得45.2mg (理论值的37%，99%纯度)标题化合物。
实施例446
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-乙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与29.6mg (231μmol) 4-乙基四氢嘧啶-2(1H)-酮(外消旋物)在43.6mg (315μmol)碳酸钾、4.7mg (21μmol)乙酸钯(II)和24mg (42μmol) Xantphos存在的情况下在2.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以3ml乙腈和2ml水稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得24.3mg (理论值的20%，100%纯度)标题化合物。
24mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 30mm；洗脱液：50%乙醇、50%正庚烷；温度：23℃；流速：50ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 5.6mg非对映异构体1(化合物447, 99% de, 100%纯度) (Rt=1.23min)和9.9mg (化合物448, 99% de, 100%纯度)非对映异构体2(Rt=1.63min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：50%乙醇、50%异己烷；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例447
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-乙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例448
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-乙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例449
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在室温下，向184mg (292μmol)来自实施例143B的化合物于6.4ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加40.4mg (292μmol)碳酸钾和119mg (731μmol) 1,1'-羰基二咪唑。将混合物再搅拌48h。随后，混合物以0.2ml 1N盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得111mg (理论值的70%，99%纯度)标题化合物。
实施例450
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-7-(5-氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-6-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在室温下，向183mg (243μmol)来自实施例144B的化合物于5.4ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加67.1mg (486μmol)碳酸钾和98.5mg (607μmol) 1,1'-羰基二咪唑。将混合物再搅拌6h。随后，混合物以0.2ml 1N盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得116mg (理论值的86%，99%纯度)标题化合物。
实施例451
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-(4,4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
在室温下，向190mg (251μmol)来自实施例145B的化合物于5.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加69.4mg (502μmol)碳酸钾和102mg (628μmol) 1,1'-羰基二咪唑。将混合物再搅拌4d。添加各自1当量的1,1'-羰基二咪唑和碳酸钾，并将混合物在室温下再搅拌48h。随后，混合物以25ml 0.5M盐酸水溶液和50ml乙酸乙酯稀释。分离各相，并水相以25ml乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤并在减压下移除溶剂。将残余物溶于0.2ml 1N盐酸水溶液和1ml乙腈中并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，经14min至90%乙腈后且再4min 90%乙腈)。获得39.7mg (理论值的28%，99%纯度)标题化合物。
实施例452
N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (232μmol, 97%纯度)来自实施例146D的化合物与40.5mg (278μmol) 1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在106mg (278μmol) HATU和101μl (580μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在6.2ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1M盐酸水溶液和乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得47mg (理论值的40%，100%纯度)标题化合物。
实施例453
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使100mg (232μmol, 97%纯度)来自实施例146D的化合物与53.9mg (278μmol) 1-(三氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐在106mg (278μmol) HATU和101μl (580μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.3ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1M盐酸水溶液调节至pH 1、以20ml水稀释并以20ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物部分地溶于乙腈、DMSO、二氧杂环己烷和THF中。将不溶成分以抽吸滤出并相当于标题化合物(109mg，理论值的84%，100%纯度)。母液通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。将产物级分合并，浓缩并冻干。获得56.8mg (理论值的44%，100%纯度)标题化合物。
166mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：YMC Chiralart Cellulose SA 5μm 250 x 30mm；洗脱液：20%异丙醇、80%正庚烷；温度：30℃；流速：30ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 27mg非对映异构体1(99% de)(Rt =7.09min)和28mg(98% de)非对映异构体2(Rt=7.87min)。
[分析型HPLC：柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：20%异丙醇、80%正庚烷；流速：1.0ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min. 10%乙腈，经14min.至90%乙腈后且再4min.90%乙腈))，并获得26.5mg (理论值的20%，99%纯度)来自实施例454的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min. 10%乙腈，经14min.至90%乙腈后且再4min.90%乙腈))，并获得26.5mg (理论值的20%，99%纯度)来自实施例455的标题化合物。
实施例454
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例455
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例456
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (232μmol, 97%纯度)来自实施例146D的化合物与45.5mg (278μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在106mg (278μmol) HATU和101μl (580μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.3ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1M盐酸水溶液和乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。将产物级分合并，浓缩并冻干。获得57.8mg (理论值的47%，100%纯度)标题化合物。
实施例457
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使100mg (232μmol, 97%纯度)来自实施例146D的化合物与20.6mg (116μmol) 4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在106mg (278μmol) HATU和101μl (580μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.3ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1M盐酸水溶液和乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。将产物级分合并，浓缩并冻干。获得49.8mg (理论值的40%，100%纯度)标题化合物。
实施例458
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使100mg (232μmol, 97%纯度)来自实施例146D的化合物与53.9mg (278μmol)来自实施例147B的化合物在106mg (278μmol) HATU和101μl (580μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.3ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以1ml 1M盐酸水溶液和乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。将产物级分合并，浓缩并冻干。获得52.6mg (理论值的40%，100%纯度)标题化合物。
50mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：30%乙醇、70%正庚烷；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 20.8mg非对映异构体1(99% de)(Rt =1.51min)和20.2mg (99% de)非对映异构体2(Rt=2.09min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel AD-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至2.5min. 10%乙腈，经15.5min.至90%乙腈后且再2min. 90%乙腈))，并获得19.1mg (理论值的15%，100%纯度)来自实施例459的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至2.5min. 10%乙腈，经15.5min.至90%乙腈后且再2min. 90%乙腈))，并获得11.8mg (理论值的9%，100%纯度)来自实施例460的标题化合物。
实施例459
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例460
7-[(4R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例461
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与39.2mg (231μmol)(4-氟哌啶-4-基)甲醇盐酸盐和128μl (736μmol) N,N-二异丙基乙胺在2.1ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以乙腈和1ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈，至15min.至90%乙腈后且再3min. 90%乙腈)，并获得102mg (理论值的85%，100%纯度)标题化合物。
实施例462
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(2R)-2-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与35.1mg (231μmol)(2R)-哌啶-2-基甲醇盐酸盐和128μl (736μmol) N,N-二异丙基乙胺在2.1ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以乙腈和1ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈，至15min.至90%乙腈后且再3min. 90%乙腈)，并获得74.1mg (理论值的64%，100%纯度)标题化合物。
实施例463
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV3，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与37.4mg (231μmol, 95%纯度)吗啉-2-基甲醇盐酸盐与128μl (736μmol) N,N-二异丙基乙胺在2.1ml二甲基甲酰胺中反应。反应溶液以乙腈和1ml 1N盐酸水溶液稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min. 10%乙腈，至15min.至90%乙腈后且再3min. 90%乙腈)，并获得102mg (理论值的87%，100%纯度)标题化合物。
100mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250 x 20mm；洗脱液：20%异丙醇、80%正庚烷；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 45mg非对映异构体1(99% de)(Rt =13.46min)和30mg (99% de)非对映异构体2(Rt=14.69min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：20%异丙醇、80%异己烷；流速：1ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min. 10%乙腈，经14min.至90%乙腈后且再4min.90%乙腈))，并获得40.0mg (理论值的34%，99%纯度)来自实施例464的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125x 30mm，溶剂：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min. 10%乙腈，经14min.至90%乙腈后且再4min.90%乙腈))，并获得24.6mg (理论值的21%，99%纯度)来自实施例465的标题化合物。
实施例464
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例465
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例466
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与23.4mg (231μmol)(3R)-3-羟基吡咯烷-2-酮在43.6mg (315μmol)碳酸钾、4.7mg (21μmol)乙酸钯(II)和24mg (42μmol) Xantphos存在的情况下在2.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以水与乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得58.1mg (理论值的51%，100%纯度)标题化合物。
实施例467
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与23.4mg (231μmol)(3S)-3-羟基吡咯烷-2-酮在43.6mg (315μmol)碳酸钾、4.7mg (21μmol)乙酸钯(II)和24mg (42μmol) Xantphos存在的情况下在2.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以水和乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。获得62.1mg (理论值的55%，100%纯度)标题化合物。
实施例468
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV2，使57.3mg (120μmol)来自实施例126A的化合物与30.4mg (133μmol)来自实施例148A的化合物在24.9mg (181μmol)碳酸钾、2.7mg (12μmol)乙酸钯(II)和14mg (24μmol) Xantphos存在的情况下在3ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。随后，混合物以2ml水和3ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。将产物级分浓缩并将残余物溶于3ml THF中。在以冰浴冷却的同时，将溶液与34.9mg (120μmol)三(二甲基氨基)硫(三甲基甲硅烷基)二氟化物混合并在0-5℃下搅拌30min并在室温搅拌1h。将反应混合物与10ml水混合并以15ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC的方式纯化(柱：ChromatorexC18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。将产物级分合并，浓缩并冻干。最终，粗产物通过制备型薄层色谱的方式纯化(环己烷：乙酸乙酯，1:1，v/v)。将产物带刮下并将产物溶于二氯甲烷/甲醇9：1(v/v)中，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，过滤通过细滤器，浓缩并冻干。获得5mg (理论值的7%，100%纯度)标题化合物。
实施例469
N-叔丁基-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与10.5mg (143μmol)叔丁基胺在54.4mg (143μmol) HATU和52.0μl (298μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。将产物级分合并，浓缩并冻干。获得37.1mg (理论值的65%，99%纯度)标题化合物。
实施例470
N-[(1R)-1-环丙基乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与12.1mg (142μmol)(1R)-1-环丙基乙胺在54.1mg (142μmol) HATU和52.0μl (297μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至2.5min 10%乙腈，至16min 90%乙腈且再2min 90%乙腈)。将产物级分合并，浓缩并冻干。获得38.8mg (理论值的67%，100%纯度)标题化合物。
实施例471
N-[1-环丁基乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与19.4mg (143μmol) 1-环丁基乙胺盐酸盐(外消旋物)在54.4mg (143μmol) HATU和73.0μl (417μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。将产物级分合并，浓缩并冻干。获得30.7mg (理论值的51%，99%纯度)标题化合物。
实施例472
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-[(2S)-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与12.4mg (142μmol)(2S)-3-甲基丁-2-胺在54.1mg (142μmol) HATU和52.0μl (297μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得36.0mg (理论值的61%，99%纯度)标题化合物。
实施例473
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与12.5mg (143μmol)(2R)-3-甲基丁-2-胺在54.4mg (143μmol) HATU和52.0μl (298μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得41.7mg (理论值的71%，99%纯度)标题化合物。
实施例474
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-(2,4-二甲基戊-3-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与16.4mg (142μmol) 2,4-二甲基戊-3-胺在54.1mg (142μmol) HATU和52.0μl (297μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，洗脱液：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得37.8mg (理论值的61%，99%纯度)标题化合物。
实施例475
N-(2,4-二甲基戊-3-基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与16.5mg (143μmol) 2,4-二甲基戊-3-胺在54.4mg (143μmol) HATU和52.0μl (298μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，洗脱液：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。最终，通过正相色谱的方式实现纯化(环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得37.9mg (理论值的61%，99%纯度)标题化合物。
实施例476
N-[1-环丁基乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与19.3mg (142μmol) 1-环丁基乙胺盐酸盐(外消旋物)在54.1mg (142μmol) HATU和72.0μl (415μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得40.9mg(理论值的68%，99%纯度)标题化合物。
实施例477
N-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与12.1mg (142μmol)(1S)-1-环丙基乙胺在54.1mg (142μmol) HATU和52.0μl (297μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至2.5min 10%乙腈，至15.5min 90%乙腈且再2min 90%乙腈)。获得38.9mg (理论值的66%，99%纯度)标题化合物。
实施例478
N-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与12.2mg (143μmol)(1S)-1-环丙基乙胺在54.4mg (143μmol) HATU和52.0μl (298μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至2.5min 10%乙腈，至15.5min 90%乙腈且再2min 90%乙腈)。获得26.5mg (理论值的46%，100%纯度)标题化合物。
实施例479
N-叔丁基-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与10.4mg (142μmol) 2-甲基丙-2-胺在54.1mg (142μmol) HATU和52.0μl (297μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至2.5min 10%乙腈，至15.5min 90%乙腈且再2min 90%乙腈)。获得43.1mg (理论值的76%，100%纯度)标题化合物。
实施例480
N-[(1R)-1-环丙基乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与12.2mg (143μmol)(1R)-1-环丙基乙胺在54.4mg (143μmol) HATU和52.0μl (298μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至2.5min 10%乙腈，至15.5min 90%乙腈且再2min 90%乙腈)。获得25.7mg (理论值的44%，100%纯度)标题化合物。
实施例481
N-(2-环丙基丙-2-基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与14.2mg (143μmol) 2-环丙基丙-2-胺在54.4mg (143μmol) HATU和52.0μl (298μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，洗脱液：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得41.4mg (理论值的69%，99%纯度)标题化合物。
实施例482
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[(2S)-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与12.5mg (143μmol)(2S)-3-甲基丁-2-胺在54.4mg (143μmol) HATU和52.0μl (298μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得37.4mg (理论值的64%，99%纯度)标题化合物。
实施例483
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与12.4mg (142μmol)(2R)-3-甲基丁-2-胺在54.1mg (142μmol) HATU和52.0μl (297μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.4ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(0.05%甲酸，水-乙腈梯度)。获得30.1mg (理论值的51%，99%纯度)标题化合物。
实施例484
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使100mg (238μmol)来自实施例117A的化合物与39.4mg (286μmol) 2-甲基戊-3-胺盐酸盐(外消旋物)在109mg (286μmol) HATU和145μl (835μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在4.6ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5.5min 10%乙腈，至34min 90%乙腈且再7.5min 90%乙腈)。获得83.4mg(理论值的69%，99%纯度)标题化合物。
80mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：25%乙醇、75%正庚烷；温度：23℃；流速：30ml/min；UV检测：260nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 30.7mg非对映异构体1(99% de)(Rt =4.00min)和31.7mg (99% de)非对映异构体2(Rt=4.99min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel OX-3 50 x 4.6mm；洗脱液：20%乙醇、80%异己烷；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(水-乙腈梯度)，并获得29.8mg(理论值的25%，99%纯度)来自实施例485的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(水-乙腈梯度)，并获得28.6mg(理论值的24%，99%纯度)来自实施例486的标题化合物。
实施例485
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例486
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例487
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使100mg (237μmol)来自实施例121A的化合物与39.2mg (285μmol) 2-甲基戊-3-胺盐酸盐(外消旋物)在108mg (285μmol) HATU和145μl (835μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在4.6ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.3ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得80.7mg (理论值的67%，99%纯度)标题化合物。
实施例488
7-[(3R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使63.0mg (150μmol)来自实施例149A的化合物与21.0mg (165μmol) 1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺在68.6mg (180μmol) HATU和65.0μl (376μmol) N,N-二异丙基乙胺存在的情况下在2.1ml二甲基甲酰胺中反应。混合物以0.1ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释并通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶剂：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，至14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。获得64.8mg (理论值的81%，99%纯度)标题化合物。
实施例489
7-[4,4-双(羟基甲基)哌啶-1-基]-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将来自实施例126A的化合物(60.0mg,126μmol)装入1.3ml DMF中，添加4,4-哌啶二基二甲醇盐酸盐(32mg, 177μmol)与N,N-二异丙基乙胺(99μl, 567μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液与乙腈/水/TFA混合并通过制备型HPLC的方式纯化(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA)。将产物级分蒸发，将残余物溶于二氯甲烷中并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相以二氯甲烷再萃取一次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。这产生67mg目标化合物(理论值的89%，纯度98%)。
类似于实施例489，表23中显示的实施例化合物通过使个别起始化合物实施例126A或实施例115A与适当的胺(或其盐；1.2-4当量)在所述反应条件下(在室温下1.5h至18h)反应来制备。
实施例502
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将来自实施例492的化合物(86.0mg, 160μmol)装入1ml三氟乙酸中，添加1ml水和1ml乙腈，并将混合物在室温下搅拌整个周末。混合物通过制备型HPLC的方式纯化(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA)。通过旋转蒸发，产物的级分实质上非常浓缩；残余物以二氯甲烷萃取两次。合并的有机相以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相以二氯甲烷再萃取一次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。获得86mg目标化合物(理论值的97%)。
实施例503
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将来自实施例498的化合物(80.0mg, 150μmol)装入0.94ml三氟乙酸中，添加0.94ml水和0.94ml乙腈，并将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物蒸发并通过制备型HPLC的方式纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA)。通过旋转蒸发，产物级分实质上非常浓缩；残余物以二氯甲烷萃取两次。合并的有机相以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相以二氯甲烷再萃取一次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。获得63mg目标化合物(理论值的76%)。
实施例504
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将来自实施例117A的化合物(35.0mg, 83.5μmol)装入1.0ml二甲基甲酰胺中，添加HATU (38.1mg, 100μmol)和N,N-二异丙基乙胺(44μl, 250μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，添加溶于1.0ml二甲基甲酰胺中的(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺(19.4mg,125μmol)。将混合物再搅拌10min，以乙腈/水稀释，过滤通过注射器过滤器并通过制备型RP-HPLC的方式纯化(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速50ml/min，MeCN/水/0.1%TFA)。挥发性成分在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生40.5mg (100%纯度，理论值的87%)标题化合物。
实施例505
N-[1-环丁基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
首先将来自实施例117A的化合物(40.0mg, 95.4μmol)装入1.0ml二甲基甲酰胺中，并添加HATU(43.5mg, 114μmol)和N,N-二异丙基乙胺(49.5μl, 295μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，并添加溶于1.0ml二甲基甲酰胺中的外消旋-1-环丁基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(27.1mg, 143μmol)和N,N-二异丙基乙胺(16.5μl,95μmol)。将混合物再搅拌10min，以乙腈/水稀释，过滤通过注射器过滤器并通过制备型RP-HPLC的方式纯化(柱：Reprosil125x30；10μ，流速50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。挥发性成分在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生42.0mg (100%纯度，理论值的79%)标题化合物。
25.8mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IE-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：25%乙醇、75%正庚烷；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)8mg来自实施例506的非对映异构体1(99% de)(Rt =7.20min)和15mg (99% de) 来自实施例507的非对映异构体2(Rt=8.83min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralpak IE-3 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：25%乙醇、75%异己烷；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例506
N-[1-环丁基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例507
N-[1-环丁基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例508
N-[2-环丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
首先将来自实施例117A的化合物(35.0mg, 83.5μmol)装入1.0ml二甲基甲酰胺中，并添加HATU (38.1mg, 100μmol)和N,N-二异丙基乙胺(44μl, 250μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，并添加溶于1.0ml二甲基甲酰胺中的外消旋-2-环丙基-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(23.7mg, 125μmol)和N,N-二异丙基乙胺(15μl, 83.5μmol)。将混合物再搅拌10min，以乙腈/水稀释，过滤通过注射器过滤器并通过制备型RP-HPLC的方式纯化(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。挥发性成分在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生31.1mg (100%纯度，理论值的67%)标题化合物。
30mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel IB 250 x 20mm；洗脱液：30%乙醇、70%正庚烷；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 2.8mg来自实施例509的非对映异构体1(99% de)(Rt=1.58min)和3.7mg (99% de)来自实施例510的非对映异构体2(Rt=2.86min)。
[分析型HPLC：柱：Chiralpak IB-3 3μm 250 x 4.6mm；洗脱液：20%乙醇、80%正庚烷；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例509
N-[2-环丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
实施例510
N-[2-环丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
实施例511
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将来自实施例117A的化合物(120mg, 286μmol)装入4.0ml二甲基甲酰胺中，并添加HATU(131mg, 343μmol)和N,N-二异丙基乙胺(150μl, 870μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，添加溶于1.0ml二甲基甲酰胺中的4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐(1：1)(76.2mg, 429μmol)和N,N-二异丙基乙胺(50μl, 290μmol)。将混合物再搅拌10min，以乙腈/水稀释，过滤通过注射器过滤器并通过制备型RP-HPLC的方式纯化(柱：Reprosil125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。挥发性成分在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生84.4mg (100%纯度，理论值的54%)标题化合物。
实施例512
N-[1-环丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
首先将来自实施例117A的化合物(45.0mg, 107μmol)装入1.0ml二甲基甲酰胺中，并添加HATU(38.1mg, 100μmol)和N,N-二异丙基乙胺(57μl, 321μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，添加溶于1.0ml二甲基甲酰胺中的外消旋-1-环丙基-3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐(30.5mg, 161μmol)和N,N-二异丙基乙胺(19μl,107μmol)。将混合物再搅拌10min，以乙腈/水稀释，过滤通过注射器过滤器并通过制备型RP-HPLC的方式纯化(柱：Reprosil125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。挥发性成分在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生45.1mg (100%纯度，理论值的76%)标题化合物。
40mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IE-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：50%乙醇、50%正庚烷；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 13.2mg非对映异构体1(99% de)(Rt =2.50min)和13.3mg (95% de)非对映异构体2(Rt=2.91min)。
[分析型HPLC：柱：Chiraltek IE-3 3μm 250 x 4.6mm；洗脱液：25%乙醇、75%异己烷；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例513
N-[1-环丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例514
N-[1-环丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例515
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲基)环丁基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将来自实施例117A的化合物(35.0mg, 83.5μmol)装入1.0ml二甲基甲酰胺中，并添加HATU(38.1mg, 100μmol)和N,N-二异丙基乙胺(44.0μl, 246μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，并添加溶于1.0ml二甲基甲酰胺中的1-(三氟甲基)环丁胺盐酸盐(22.0mg,125μmol)和N,N-二异丙基乙胺(15μl, 84μmol)。将混合物再搅拌10min，以乙腈/水稀释，过滤通过注射器过滤器并通过制备型RP-HPLC的方式纯化(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。挥发性成分在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生35.8mg (100%纯度，理论值的79%)标题化合物。
实施例516
N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
首先将来自实施例117A的化合物(40.0mg, 95.4μmol)装入1.0ml二甲基甲酰胺中，添加HATU(43.5mg, 114μmol)和N,N-二异丙基乙胺(49.5μl, 285μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，添加溶于1.0ml二甲基甲酰胺中的1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐(20.8mg,143μmol)和N,N-二异丙基乙胺(16.5μl, 95μmol)。将混合物再搅拌10min，以乙腈/水稀释，过滤通过注射器过滤器并通过制备型RP-HPLC的方式纯化(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。挥发性成分在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生46.4mg (100%纯度，理论值的95%)标题化合物。
实施例517
7-[(4S)-4-乙酰胺基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
向实施例151C的化合物 (25.7mg, 34.0μmol)于2.0ml二氯甲烷中的初始进料中添加三乙胺(14μl, 100μmol)。在0℃下将乙酰氯(2.9μl, 41μmol)缓慢添加至反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。挥发性成分在减压下移除，且残余物以乙腈/水稀释并通过制备型RP-HPLC的方式纯化(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水/0.1%TFA)。挥发性成分在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生16.6mg (100%纯度，理论值的86%)标题化合物。
实施例518
7-[4-(乙酰胺基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
在氩气下，在室温下，将碳酸钾(12.9mg, 93.6μmol)、乙酸钯(II)(2.80mg, 12.5μmol)和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(7.22mg, 12.5μmol)在3.0ml二氧杂环己烷中搅拌10分钟。然后添加来自115A的化合物(29.0mg, 62.4μmol)和来自实施例152A的化合物(11.7mg)并将混合物在80℃下搅拌4h。混合物直接通过制备型RP-HPLC纯化(柱：Reprosil125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。挥发性成分在减压下移除，且残余物在高真空下干燥。这产生1.70mg (100%纯度，理论值的5%)标题化合物。
实施例519
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使1.18g (2.81mmol)来自实施例117A的化合物与300mg (1.40mmol)来自实施例153B的化合物在1.28g (3.37mmol) HATU和2.0ml (11.0mmol) DIPEA存在的情况下在8.0ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得528mg(理论值的33%，100%纯度)标题化合物。
523mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 20mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 249mg (理论值的15%，100%纯度)来自实施例520的非对映异构体1(99% de)(Rt=11.07min)和241mg (理论值的15%，100%纯度)来自实施例521的非对映异构体2(99% de)(Rt=13.85min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%异丙醇；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例520
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例521
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例522
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使947mg (2.25mmol)来自实施例121A的化合物与300mg (1.40mmol)来自实施例153B的化合物在1.03g (2.70mmol) HATU和1.6ml (9.00mmol) DIPEA存在的情况下在6.4ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得477mg(理论值的37%，100%纯度)标题化合物。
472mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IA 5μm 250 x 20mm；洗脱液：85%正庚烷、15%异丙醇；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 203mg (理论值的16%，100%纯度)来自实施例523的非对映异构体1(99% de)(Rt=12.94min)和209mg (理论值的16%，100%纯度)来自实施例524的非对映异构体2(99% de)(Rt=15.48min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IA 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%异丙醇；温度：25℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例523
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例524
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例525
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与27.4mg (143μmol)(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺盐酸盐在54.4mg (143μmol) HATU和62μl (360μmol) DIPEA存在的情况下在460μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得50.3mg (理论值的76%，100%纯度)标题化合物。
实施例526
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使80.0mg (191μmol)来自实施例117A的化合物与32.3mg (229μmol) 1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺在87.1mg (229μmol) HATU和100μl (570μmol) DIPEA存在的情况下在1.4ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得81.5mg (理论值的79%，100%纯度)标题化合物。
68.0mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：50%正庚烷、50%异丙醇；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 31.0mg (理论值的30%，100%纯度)来自实施例527的非对映异构体1(99% de)(Rt=4.55min)和31.0mg (理论值的30%，100%纯度)来自实施例528的非对映异构体2(99% de)(Rt=6.48min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：50%异己烷、50%异丙醇；温度：45℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例527
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体1)
。
实施例528
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体2)
。
实施例529
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使500mg (1.19mmol)来自实施例117A的化合物与262mg (1.31mmol)化合物147B在544mg (1.43mmol) HATU和830μl (4.80mmol) DIPEA存在的情况下在5.0ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得498mg (理论值的74%，100%纯度)标题化合物。
492mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 200.4mg (理论值的30%，100%纯度)来自实施例530的非对映异构体1(99% de)(Rt=6.05min)和199mg (理论值的30%，100%纯度)来自实施例531的非对映异构体2(99% de)(Rt=8.82min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel AD-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%异丙醇；UV检测：220nm]。
实施例530
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例531
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例532
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV1，使50.0mg (119μmol) 7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸与30.0mg (143μmol) 1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙胺在54.4mg (143μmol) HATU和62μl (360μmol) DIPEA存在的情况下在460μlDMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得41.9mg (理论值的58%，100%纯度)标题化合物。
35.8mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 30mm；洗脱液：60%正庚烷、40%异丙醇；温度：30℃；流速：30ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 15.0mg非对映异构体1(99% de)(Rt=6.50min)和15.0mg (99% de)非对映异构体2(Rt=8.62min)。
[分析型HPLC：柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：60%异己烷、40%异丙醇；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得13.4mg (理论值的19%，100%纯度)来自实施例533的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得13.2mg (理论值的18%，100%纯度)来自实施例534的标题化合物。
实施例533
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例534
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例535
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使60.0mg (126μmol)来自实施例126A的化合物与22.6mg (164μmol)(3S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐和99μl (570μmol) DIPEA在700μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得58.2mg (理论值的85%，100%纯度)标题化合物。
实施例536
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(外消旋物)
根据AAV1，使80.0mg (198μmol)来自实施例113A的化合物与33.5mg (237μmol) 1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺在90.3mg (237μmol) HATU和100μl (590μmol) DIPEA存在的情况下在1.4ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得68.7mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
57.0mg标题化合物(外消旋物)通过手性HPLC分离成对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 20mm；洗脱液：70%正庚烷、30%异丙醇；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：257nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 23.1mg对映异构体1(99% de)(Rt=14.57min)和24.4mg (96% de)对映异构体2(Rt=18.53min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IF-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：255nm]。
对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得11.0mg (理论值的11%，100%纯度)来自实施例537的标题化合物。
对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得12.9mg (理论值的12%，100%纯度)来自实施例538的标题化合物。
实施例537
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 1)
。
实施例538
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 2)
。
实施例539
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-(3-乙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (126μmol)来自实施例126A的化合物与19.4mg (151μmol) 1-乙基四氢嘧啶-2(1H)-酮在26.1mg (189μmol)碳酸钾、5.66mg (25.2μmol)乙酸钯和14.6mg(25.2μmol) Xantphos存在的情况下在600μl 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得25.0mg (理论值的35%，100%纯度)标题化合物。
实施例540
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(外消旋物)
根据AAV1，使500mg (1.24mmol)来自实施例113A的化合物与282mg (1.73mmol)来自实施例147B的化合物在564mg (1.48mmol) HATU和650μl (3.70mmol) DIPEA存在的情况下在4.6ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得361mg(理论值的53%，100%纯度)标题化合物。
358mg标题化合物(外消旋物)通过手性SFC分离成对映异构体(制备型SFC：柱：Daicel Chiralcel OD-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：88%二氧化碳、12%异丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 111mg (理论值的16%，100%纯度)来自实施例541的对映异构体1(99% ee)(Rt=11.45min)和124mg (理论值的18%，100%纯度)来自实施例542的对映异构体2(99% ee)(Rt=13.60min)。
[分析型SFC：柱：OD；洗脱液：80%二氧化碳、20%异丙醇；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm]。
实施例541
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(对映异构体1)
。
实施例542
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(对映异构体2)
。
实施例543
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使26.0mg (64.3μmol)来自实施例113A的化合物与12.0mg (77.2μmol)(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在29.3mg (77.2μmol) HATU和34μl (190μmol) DIPEA存在的情况下在250μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得22.6mg (理论值的65%，100%纯度)标题化合物。
实施例544
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与22.1mg (142μmol)(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在54.1mg (142μmol) HATU和62μl (360μmol) DIPEA存在的情况下在750μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得47.5mg (理论值的67%，94%纯度)标题化合物。
实施例545
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使40.0mg (94.9μmol)来自实施例121A的化合物与28.9mg (133μmol) 1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-胺盐酸盐在43.3mg (114μmol) HATU和50μl (280μmol) DIPEA存在的情况下在350μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得32.0mg (理论值的58%，100%纯度)标题化合物。
实施例546
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
根据AAV3，使50.0mg (102μmol)来自实施例110A的化合物与17.0mg (122μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和62μl (360μmol) DIPEA于500μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得51.6mg (理论值的91%，100%纯度)标题化合物。
30.0mg标题化合物(阻转异构体混合物)通过手性HPLC分离成阻转异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：75%正庚烷、25%异丙醇；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 14.0mg (理论值的25%，100%纯度)来自实施例547的阻转异构体1 (99% de)(Rt=6.08min)和13.0mg (理论值的23%，100%纯度)来自实施例548的阻转异构体2 (99% de)(Rt=8.82min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：70%异己烷、30%异丙醇；温度：35℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例547
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (阻转异构体 1)
。
实施例548
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (阻转异构体 2)
。
实施例549
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV1，使500mg (1.19mmol)来自实施例121A的化合物与260mg (1.31mmol)来自实施例147B的化合物在541mg (1.42mmol) HATU和830μl (4.70mmol) DIPEA存在的情况下在5.0ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得399mg(理论值的59%，100%纯度)标题化合物。
395mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 164.7mg (理论值的24%，100%纯度)来自实施例550的非对映异构体1(99% de)(Rt=4.52min)和163.7mg (理论值的24%，100%纯度)来自实施例551的非对映异构体2(97% de)(Rt=6.81min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AD-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例550
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例551
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例552
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV1，使80mg (190μmol)来自实施例121A的化合物与32.2mg (228μmol) 1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺在86.6mg (228μmol) HATU和99μl (570μmol) DIPEA存在的情况下在1.4ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得73.4mg(理论值的71%，100%纯度)标题化合物。
51.0mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250 x 20mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：270nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)7.40mg非对映异构体1(99% de)(Rt=7.55min)和7.30mg非对映异构体2(96% de)(Rt=9.20min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IE-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得2.40mg (理论值的2.3%，100%纯度)来自实施例553的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得2.30mg (理论值的2.2%，100%纯度)来自实施例554的标题化合物。
实施例553
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例554
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例555
N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (119μmol)来自实施例154A的化合物与14.5mg (143μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在24.7mg (179μmol)碳酸钾、5.35mg (23.8μmol)乙酸钯和13.8mg(23.8μmol) Xantphos存在的情况下在1.2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得42.3mg (理论值的62%，100%纯度)标题化合物。
实施例556
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使100mg (249μmol)来自实施例63A的化合物与63.9mg (299μmol)来自实施例153B的化合物在114mg (299μmol) HATU和170μl (1000μmol) DIPEA存在的情况下在1.0ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得123mg(理论值的88%，100%纯度)标题化合物。
95.0mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 20mm；洗脱液：70%正庚烷、30%异丙醇；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 35.1mg (理论值的25%，100%纯度)来自实施例557的非对映异构体1(99% de)(Rt=7.05min)和34.9mg (理论值的25%，100%纯度)来自实施例558的非对映异构体2(99% de)(Rt=9.72min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IE-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例557
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例558
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例559
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与22.1mg (142μmol)(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在54.1mg (142μmol) HATU和62μl (360μmol) DIPEA存在的情况下在750μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得47.5mg (理论值的72%，100%纯度)标题化合物。
实施例560
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与29.8mg (142μmol) 1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙胺在54.1mg (142μmol) HATU和62μl (360μmol) DIPEA存在的情况下在460μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得44.9mg (理论值的61%，100%纯度)标题化合物。
37.6mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：45%正庚烷、55%异丙醇；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 14.0mg (理论值的19%，100%纯度)来自实施例561的非对映异构体1(99% de)(Rt=4.83min)和15.0mg (理论值的20%，100%纯度)来自实施例562的非对映异构体2(99% de)(Rt=6.63min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：50%异己烷、50%异丙醇；温度：45℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例561
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例562
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例563
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (外消旋物)
根据AAV1，使50.0mg (124μmol) 4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(实施例113A)与31.1mg (148μmol) 1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙胺在56.4mg (148μmol) HATU和65μl (370μmol) DIPEA存在的情况下在480μlDMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得50.6mg (理论值的69%，100%纯度)标题化合物。
40.4mg标题化合物(外消旋物)通过手性HPLC分离成对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：25%正庚烷、75%异丙醇；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 19.3mg对映异构体1(99% ee)(Rt=8.40min)和16.8mg对映异构体2(99% ee)(Rt=17.95min)。
[分析型HPLC：柱：Chiraltek AZ-3 3μm；洗脱液：50%异己烷、50%异丙醇；UV检测：220nm]。
对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得11.5mg (理论值的16%，97%纯度)来自实施例564的标题化合物。
对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得9.30mg (理论值的13%，100%纯度)来自实施例565的标题化合物。
实施例564
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 2)
。
实施例565
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 2)
。
实施例566
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (阻转异构体混合物)
根据AAV3，使50.0mg (104μmol)来自实施例108C的化合物与17.4mg (125μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和63μl (360μmol) DIPEA在500μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得50.0mg (理论值的88%，100%纯度)标题化合物。
30.0mg标题化合物(阻转异构体混合物)通过手性HPLC分离成阻转异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：75%正庚烷、25%异丙醇；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 13.0mg (理论值的23%，100%纯度)来自实施例567的阻转异构体1(99% de)(Rt=6.73min)和10.0mg (理论值的18%，100%纯度)来自实施例568的阻转异构体2(99% de)(Rt=11.48min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：70%异己烷、30%异丙醇；温度：35℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例567
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (阻转异构体 1)
。
实施例568
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (阻转异构体 2)
。
实施例569
7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (外消旋物)
根据AAV1，使80.0mg (185μmol)来自实施例155A的化合物与39.5mg (223μmol) 4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在84.6mg (223μmol) HATU和97μl (560μmol) DIPEA存在的情况下在890μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得80.9mg (理论值的79%，100%纯度)标题化合物。
76.6mg标题化合物(外消旋物)通过手性HPLC分离成对映异构体(制备型HPLC：柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 30mm；洗脱液：80%正庚烷、20%乙醇；温度：25℃；流速：30ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 30.0mg (理论值的29%，100%纯度)来自实施例570的对映异构体1(99% ee)(Rt=9.31min)和32.0mg (理论值的31%，100%纯度)来自实施例571的对映异构体2(99% ee)(Rt=11.08min)。
[分析型HPLC：柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%乙醇；温度：25℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例570
7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 1)
。
实施例571
7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 2)
。
实施例572
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使60.0mg (119μmol)来自实施例154A的化合物与20.0mg (143μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和73μl (420μmol) DIPEA在600μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得58.9mg (理论值的87%，100%纯度)标题化合物。
实施例573
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使60.0mg (142μmol)来自实施例156A的化合物与26.5mg (171μmol)(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在65.0mg (171μmol) HATU和74μl (430μmol) DIPEA存在的情况下在1.2ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得46.5mg (理论值的58%，100%纯度)标题化合物。
实施例574
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使60.0mg (142μmol)来自实施例156A的化合物与26.5mg (171μmol)(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在65.0mg (171μmol) HATU和74μl (430μmol) DIPEA存在的情况下在1.2ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得18.2mg (理论值的23%，100%纯度)标题化合物。
实施例575
4-{5-氧代-6-[(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酰基]-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸甲酯
根据AAV1，使70.0mg (151μmol)来自实施例157A的化合物与32.3mg (182μmol) 4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在69.1mg (182μmol) HATU和110μl (610μmol) DIPEA存在的情况下在580μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得61.1mg (理论值的69%，100%纯度)标题化合物。
实施例576
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV1，使500mg (1.19mmol)来自实施例121A的化合物与276mg (1.42mmol) 1-(三氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐在541mg (1.42mmol) HATU和830μl (4.70mmol) DIPEA存在的情况下在5.0ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得389mg (理论值的58%，100%纯度)标题化合物。
385mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 119.4mg非对映异构体1(99% de)(Rt=5.13min)和96.4mg非对映异构体2(95% de)(Rt=6.74min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel OZ-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%异丙醇；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)。分离的物质含有杂质并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量乙腈洗涤并干燥。获得89.3mg (理论值的13%，100%纯度)来自实施例577的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)。分离的物质含有杂质并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量乙腈洗涤并干燥。获得75.5mg (理论值的11%，100%纯度)来自实施例578的标题化合物。
实施例577
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例578
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例579
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羟基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV2，使130mg (273μmol)来自实施例126A的化合物与37.8mg (328μmol)化合物158D在56.6mg (410μmol)碳酸钾、12.3mg (54.6μmol)乙酸钯和31.6mg (54.6μmol)Xantphos存在的情况下在2.4ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。分离的物质含有杂质并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量乙腈洗涤并干燥。获得79.6mg (理论值的51%，97%纯度)标题化合物。
实施例580
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (124μmol)来自实施例113A的化合物与23.0mg (148μmol)(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在56.4mg (148μmol) HATU和65μl (370μmol) DIPEA存在的情况下在480μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得36.2mg (理论值的54%，100%纯度)标题化合物。
实施例581
N-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使22.0mg (42.5μmol)来自实施例159A的化合物与36.6mg (425μmol)咪唑烷-2-酮在8.81mg (63.7μmol)碳酸钾、1.91mg (8.50μmol)乙酸钯与4.92mg (8.50μmol)Xantphos存在的情况下在430μl 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得5.30mg (理论值的22%，100%纯度)标题化合物。
实施例582
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (315μmol)来自实施例126A的化合物与44.3mg (378μmol) 4-甲氧基吡咯烷-3-醇和160μl (950μmol) DIPEA在1.3ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得147mg (理论值的84%，100%纯度)标题化合物。
138mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IA 5μm 250 x 20mm；洗脱液：85%正庚烷、15%乙醇；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)62.7mg (理论值的36%，100%纯度)来自实施例583的非对映异构体1(96% de)(Rt=12.53min)和59.6mg (理论值的34%，100%纯度)来自实施例584的非对映异构体2(96% de)(Rt=14.78min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel IA-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%乙醇；UV检测：220nm]。
实施例583
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例584
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例585
N-(2,6-二氯苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使60.0mg (120μmol)来自实施例160B的化合物与20.2mg (144μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和73μl (420μmol) DIPEA在540μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得53.3mg (理论值的76%，98%纯度)标题化合物。
实施例586
N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (外消旋物)
根据AAV1，使40.0mg (89.4μmol, 90%纯度)来自实施例113A的化合物与27.2mg (125μmol) 1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-胺盐酸盐在40.8mg (107μmol) HATU和47μl (270μmol)DIPEA存在的情况下在330μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得33.3mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
25.4mg标题化合物(外消旋物)通过手性HPLC分离成对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250 x 20mm；洗脱液：80%正庚烷、20%乙醇；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 10.0mg (理论值的20%，100%纯度)来自实施例587的对映异构体1(99% ee)(Rt=12.96min)和9.00mg (理论值的18%，100%纯度)来自实施例588的对映异构体2(98% ee)(Rt=14.19min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%乙醇；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例587
N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 1)
。
实施例588
N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 2)
。
实施例589
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使50.0mg (108μmol)来自实施例115A的化合物与18.1mg (129μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和66μl (380μmol) DIPEA在500μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得43.1mg (理论值的75%，100%纯度)标题化合物。
实施例590
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使50.0mg (105μmol)来自实施例126A的化合物与17.6mg (126μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和64μl (370μmol) DIPEA在500μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得45.5mg (理论值的80%，100%纯度)标题化合物。
实施例591
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使25.0mg (48.3μmol)来自实施例159A的化合物与8.09mg (57.9μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和29μl (170μmol) DIPEA在220μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得25.7mg (理论值的91%，100%纯度)标题化合物。
实施例592
N-(2,6-二氯苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (120μmol)来自实施例160B的化合物与19.9mg (144μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐在24.9mg (180μmol)碳酸钾、5.40mg (24.1μmol)乙酸钯和13.9mg (24.1μmol) Xantphos存在的情况下在1.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。使该物质从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量乙腈洗涤并干燥。物质在有杂质的情况下分离且随后通过正相色谱的方式进一步纯化(洗脱液：环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得6.20mg (理论值的9%，100%纯度)标题化合物。
实施例593
4-{6-[(2,6-二氯苯基)氨基甲酰基]-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸甲酯
根据AAV3，使60.0mg (120μmol)来自实施例160B的化合物与20.8mg (144μmol)哌嗪-1-甲酸甲酯和73μl (420μmol) DIPEA在540μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得40.3mg (理论值的55%，100%纯度)标题化合物。
实施例594
4-[6-{[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]哌嗪-1-甲酸甲酯
根据AAV1，使70.0mg (151μmol)来自实施例157A的化合物与31.9mg (182μmol)(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在69.1mg (182μmol) HATU和110μl (610μmol) DIPEA存在的情况下在580μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得50.9mg (理论值的58%，100%纯度)标题化合物。
实施例595
4-[5-氧代-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]氨基甲酰基}-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]哌嗪-1-甲酸甲酯
根据AAV1，使70.0mg (151μmol)来自实施例157A的化合物与29.7mg (182μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在69.1mg (182μmol) HATU和79μl (450μmol) DIPEA存在的情况下在580μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得46.5mg (理论值的54%，100%纯度)标题化合物。
实施例596
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[1-(三氟甲基)环丁基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (124μmol)来自实施例113A的化合物与26.1mg (148μmol) 1-(三氟甲基)环丁胺盐酸盐在56.4mg (148μmol) HATU和65μl (370μmol) DIPEA存在的情况下在480μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得41.6mg(理论值的64%，100%纯度)标题化合物。
实施例597
N-(2,6-二氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (外消旋物)
根据AAV3，使90.0mg (187μmol)来自实施例81A的化合物与30.5mg (225μmol) 3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐和110μl (660μmol) DIPEA在900μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得62.1mg (理论值的61%，100%纯度)标题化合物。
实施例598
7-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使24.1mg (57.5μmol)来自实施例161A的化合物与13.2mg (69.0μmol)(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺盐酸盐在26.3mg (69.0μmol) HATU和30μl (170μmol) DIPEA存在的情况下在230μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得23.2mg (理论值的72%，100%纯度)标题化合物。
实施例599
N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (119μmol)来自实施例154A的化合物与103mg (1.19mmol)咪唑烷-2-酮在24.7mg (179μmol)碳酸钾、5.35mg (23.8μmol)乙酸钯和13.8mg (23.8μmol)Xantphos存在的情况下在1.2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得34.4mg (理论值的52%，100%纯度)标题化合物。
实施例600
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV1，使80.0mg (185μmol)来自实施例155A的化合物与39.1mg (223μmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在84.6mg (223μmol) HATU和97μl (560μmol) DIPEA存在的情况下在890μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得67.6mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
59.0mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 30mm；洗脱液：80%正庚烷、20%乙醇；温度：25℃；流速：30ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 23.0mg (理论值的22%，100%纯度)来自实施例601的非对映异构体1(99% de)(Rt=9.88min)和22.0mg (理论值的21%，100%纯度)来自实施例602的非对映异构体2(99% de)(Rt=12.57min)。
[分析型HPLC：柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%乙醇；温度：30℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例601
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例602
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例603
4-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]哌嗪-1-甲酸甲酯
根据AAV1，使70.0mg (151μmol)来自实施例157A的化合物与31.9mg (182μmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在69.1mg (182μmol) HATU和79μl (450μmol) DIPEA存在的情况下在580μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得47.9mg (理论值的54%，100%纯度)标题化合物。
实施例604
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-7-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (126μmol)来自实施例126A的化合物与126mg (1.26mmol)四氢嘧啶-2(1H)-酮在26.1mg (189μmol)碳酸钾、5.66mg (25.2μmol)乙酸钯和14.6mg (25.2μmol) Xantphos存在的情况下在1.2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得46.0mg (理论值的68%，100%纯度)标题化合物。
实施例605
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使24.0mg (57.2μmol)来自实施例161A的化合物与12.1mg (68.7μmol)(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在26.1mg (68.7μmol) HATU和30μl (170μmol)DIPEA存在的情况下在230μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得23.9mg (理论值的77%，100%纯度)标题化合物。
实施例606
N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV1，使40.0mg (95.4μmol)来自实施例117A的化合物与29.1mg (134μmol) 1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-胺盐酸盐在43.5mg (114μmol) HATU和50μl (290μmol) DIPEA存在的情况下在350μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得36.5mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
36.0mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 10.50mg (理论值的19%，100%纯度)来自实施例607的非对映异构体1(99% de)(Rt=6.32min)和6.90mg (理论值的12%，100%纯度)来自实施例608的非对映异构体2(94% de)(Rt=7.62min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel OX-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%异丙醇；UV检测：220nm]。
实施例607
N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例608
N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例609
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (外消旋物)
根据AAV1，使300mg (742μmol)来自实施例113A的化合物与201mg (1.04mmol) 1-(三氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐在339mg (890μmol) HATU和390μl (2.20mmol) DIPEA存在的情况下在2.8ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得224mg (理论值的52%，94%纯度)标题化合物。
216mg标题化合物(外消旋物)通过手性HPLC分离成对映异构体(制备型HPLC：柱：YMC Chiralart Cellulose SB 5μm 250 x 20mm；洗脱液：70%正庚烷、30%异丙醇；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)91.0mg (理论值的21%，100%纯度)来自实施例610的对映异构体1(99% ee)(Rt=12.46min)和88.0mg (理论值的20%，100%纯度)来自实施例611的对映异构体2(98% ee)(Rt=14.51min)。
[分析型HPLC：柱：YMC Chiralart Amylose SB 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：70%异己烷、30%异丙醇；温度：40℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例610
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 1)
。
实施例611
4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 2)
。
实施例612
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使60.0mg (142μmol)来自实施例156A的化合物与30.3mg (171μmol) 4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在65.0mg (171μmol) HATU和99μl (570μmol) DIPEA存在的情况下在1.2ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得56.0mg (理论值的72%，100%纯度)标题化合物。
实施例613
N-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (120μmol)来自实施例160B的化合物与147mg (1.20mmol)咪唑烷-2-酮盐酸盐在24.9mg (180μmol)碳酸钾、5.40mg (24.1μmol)乙酸钯和13.9mg (24.1μmol) Xantphos存在的情况下在1.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量乙腈洗涤并干燥。获得38.5mg (理论值的58%，100%纯度)标题化合物。
实施例614
N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (124μmol)来自实施例113A的化合物与25.2mg (173μmol) 1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在56.4mg (148μmol) HATU和65μl (370μmol) DIPEA存在的情况下在460μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得34.9mg (理论值的57%，100%纯度)标题化合物。
实施例615
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反-3,4-二羟基哌啶-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV3，使150mg (315μmol)来自实施例126A的化合物与58.1mg (378μmol)哌啶-3,4-二醇盐酸盐和160μl (950μmol) DIPEA在1.3ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得153mg (理论值的87%，100%纯度)标题化合物。
142mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型SFC：柱：Chiralpak AD 250 x 20mm；洗脱液：85%二氧化碳、15%乙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)63.80mg (理论值的15%，100%纯度)来自实施例616的非对映异构体1(99% de)(Rt=7.56min)和62.10mg (理论值的18%，100%纯度)来自实施例617的非对映异构体2(96% de)(Rt=9.25min)。
[分析型SFC：柱：AD；洗脱液：80%二氧化碳、20%乙醇；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm]。
实施例616
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反-3,4-二羟基哌啶-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例617
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反-3,4-二羟基哌啶-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例618
1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
向115mg (155μmol)来自实施例165A的化合物于1.3ml THF中的溶液中添加350μl(1.0M，在THF中，350μmol)四正丁基氟化铵，并将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下移除溶剂，且残余物通过正相色谱的方式纯化(乙酸乙酯-环己烷梯度)。所述物质在有杂质的情况下分离并再通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得26mg (理论值的33%，100%纯度)标题化合物。
实施例619
7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV1，使80.0mg (185μmol)来自实施例155A的化合物与36.4mg (223μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在84.6mg (223μmol) HATU和97μl (560μmol) DIPEA存在的情况下在890μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得90.2mg (理论值的90%，100%纯度)标题化合物。
78.7mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Daicel Chiralpak IA 5μm 250 x 20mm；洗脱液：80%正庚烷、20%乙醇；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：210nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 33.4mg (理论值的33%，100%纯度)来自实施例620的非对映异构体1(99% de)(Rt=8.04min)和34.5mg (理论值的34%，100%纯度)来自实施例621的非对映异构体2(98% de)(Rt=9.82min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel IA-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%乙醇；UV检测：220nm]。
实施例620
7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例621
7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例622
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV1，使150mg (374μmol)来自实施例63A的化合物与89.5mg (449μmol) 3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐酸盐在171mg (449μmol) HATU和260μl (1.50mmol) DIPEA存在的情况下在1.5ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得177mg (理论值的87%，100%纯度)标题化合物。
167mg标题化合物(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱：Chiralpak AD-H 5μm 250 x 30mm；洗脱液：80%正庚烷、20%异丙醇；温度：23℃；流速：50ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序)74.1mg非对映异构体1(99% de)(Rt=6.33min)和71.3mg非对映异构体2(95% de)(Rt=9.54min)。
[分析型HPLC：柱：Daicel AD-3 3μm 50 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%异丙醇；UV检测：220nm]。
非对映异构体1额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得60.3mg (理论值的30%，100%纯度)来自实施例623的标题化合物。
非对映异构体2额外通过制备型HPLC的方式纯化(柱：Chromatorex C18，10μm，125*40mm，溶剂：乙腈、水、0.1%甲酸)，并获得60.2mg (理论值的30%，100%纯度)来自实施例624的标题化合物。
实施例623
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 1)
。
实施例624
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体 2)
。
实施例625
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲基)环丁基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与25.0mg (142μmol) 1-(三氟甲基)环丁胺盐酸盐在54.1mg (142μmol) HATU和62μl (360μmol) DIPEA存在的情况下在460μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得48.7mg(理论值的76%，100%纯度)标题化合物。
实施例626
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (外消旋物)
根据AAV1，使80.0mg (119μmol)来自实施例155A的化合物与26.6mg (223μmol)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在84.6mg (223μmol) HATU和97μl (560μmol) DIPEA存在的情况下在890μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得57.8mg(理论值的63%，100%纯度)标题化合物。
53.4mg标题化合物(外消旋物)通过手性HPLC分离成对映异构体(制备型HPLC：柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 30mm；洗脱液：85%正庚烷、15%乙醇；温度：25℃；流速：30ml/min；UV检测：220nm)。
这产生(以从柱洗脱的顺序) 22.0mg (理论值的24%，100%纯度)来自实施例627的对映异构体1(99% ee)(Rt=15.56min)和23.0mg (理论值的25%，100%纯度)来自实施例628的对映异构体2(99% ee)(Rt=18.15min)。
[分析型HPLC：柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 4.6mm；洗脱液：80%异己烷、20%乙醇；温度：25℃；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例627
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 1)
。
实施例628
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-[7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (对映异构体 2)
。
实施例629
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (131μmol)来自实施例103A的化合物与113mg (1.31mmol)咪唑烷-2-酮在27.2mg (197μmol)碳酸钾、5.88mg (26.2μmol)乙酸钯和15.2mg (26.2μmol)Xantphos存在的情况下在1.2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量冷乙腈洗涤并干燥。获得39.6mg (理论值的60%，100%纯度)标题化合物。
实施例630
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使60.0mg (126μmol)来自实施例126A的化合物与21.1mg (151μmol)(3R,4S)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和77μl (440μmol) DIPEA在600μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得61.2mg (理论值的89%，100%纯度)标题化合物。
实施例631
N-(2,6-二氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使40.0mg (83.2μmol)来自实施例81A的化合物与13.9mg (99.9μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和51μl (290μmol) DIPEA在400μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得31.2mg (理论值的68%，100%纯度)标题化合物。
实施例632
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)环丙基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使23.7mg (56.4μmol)来自实施例117A的化合物与10.4mg (59.2μmol) 1-(2,2,2-三氟乙基)环丙胺盐酸盐在25.7mg (67.7μmol) HATU和39μl (500μmol) DIPEA存在的情况下在500μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得20.1mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
实施例633
4-[6-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]哌嗪-1-甲酸甲酯
根据AAV1，使70.0mg (151μmol)来自实施例157A的化合物与21.7mg (182μmol)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在69.1mg (182μmol) HATU和79μl (450μmol) DIPEA存在的情况下在580μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得4.80mg(理论值的6%，100%纯度)标题化合物。
实施例634
N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使30.0mg (119μmol)来自实施例121A的化合物与12.4mg (85.4μmol) 1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在32.5mg (85.4μmol) HATU和37μl (210μmol) DIPEA存在的情况下在340μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得10.3mg (理论值的28%，100%纯度)标题化合物。
实施例635
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)环丙基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使23.8mg (56.4μmol)来自实施例121A的化合物与10.4mg (59.2μmol) 1-(2,2,2-三氟乙基)环丙胺盐酸盐在25.7mg (67.7μmol) HATU和39μl (230μmol) DIPEA存在的情况下在500μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得18.9mg (理论值的62%，100%纯度)标题化合物。
实施例636
7-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使60.0mg (120μmol)来自实施例160B的化合物与18.6mg (144μmol)哌嗪-1-甲酰胺和73μl (420μmol) DIPEA在540μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得44.1mg (理论值的62%，100%纯度)标题化合物。
实施例637
1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (135μmol)来自实施例114A的化合物与116mg (1.35mmol)咪唑烷-2-酮在27.9mg (202μmol)碳酸钾、6.04mg (26.9μmol)乙酸钯和15.6mg (26.9μmol)Xantphos存在的情况下在1.2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量乙腈洗涤并干燥。获得33.5mg (理论值的50%，100%纯度)标题化合物。
实施例638
1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (135μmol)来自实施例86A的化合物与116mg (1.35mmol)咪唑烷-2-酮在27.9mg (202μmol)碳酸钾、6.04mg (26.9μmol)乙酸钯和15.6mg (26.9μmol)Xantphos存在的情况下在1.2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量冷乙腈洗涤并干燥。获得27.5mg (理论值的41%，100%纯度)标题化合物。
实施例639
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使100mg (224μmol)来自实施例67A的化合物与37.6mg (269μmol)(3R,4S)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和140μl (790μmol) DIPEA在1.0ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得105mg (理论值的91%，100%纯度)标题化合物。
实施例640
1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV2，使60.0mg (135μmol)来自实施例67A的化合物与18.6mg (162μmol)来自实施例163C的化合物在27.9mg (202μmol)碳酸钾、6.04mg (26.9μmol)乙酸钯和15.6mg(26.9μmol) Xantphos存在的情况下在1.0ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离且随后通过正相色谱的方式进一步纯化(洗脱液：环己烷-乙酸乙酯梯度)。获得21.6mg (理论值的31%，100%纯度)标题化合物。
实施例641
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使24.1mg (57.5μmol)来自实施例161A的化合物与8.26mg (69.0μmol)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在26.3mg (69.0μmol) HATU和30μl (170μmol) DIPEA存在的情况下在230μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得14.0mg (理论值的50%，100%纯度)标题化合物。
实施例642
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使60.0mg (126μmol)来自实施例126A的化合物与15.6mg (151μmol)(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇和55μl (320μmol) DIPEA在600μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得60.6mg (理论值的89%，100%纯度)标题化合物。
实施例643
1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使60.0mg (121μmol)来自实施例131A的化合物与20.2mg (145μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和74μl (420μmol) DIPEA在540μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得56.8mg (理论值的83%，100%纯度)标题化合物。
实施例644
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (131μmol)来自实施例104A的化合物与113mg (1.31mmol)咪唑烷-2-酮在27.2mg (197μmol)碳酸钾、5.88mg (26.2μmol)乙酸钯和15.2mg (26.2μmol)Xantphos存在的情况下在1.2ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量冷乙腈洗涤并干燥。获得34.7mg (理论值的52%，100%纯度)标题化合物。
实施例645
1-(2,6-二氯苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (125μmol)来自实施例166C的化合物与15.2mg (150μmol)(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮在26.0mg (188μmol)碳酸钾、5.63mg (25.1μmol)乙酸钯和14.5mg(25.1μmol) Xantphos存在的情况下在1.0ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得5.00mg (理论值的7%，100%纯度)标题化合物。
实施例646
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
向170mg (229μmol)来自实施例167A的化合物于1.9ml THF中的溶液中添加500μl(1.0M，在THF中，500μmol)四正丁基氟化铵，并将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下移除溶剂，且残余物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得42.0mg (理论值的36%，100%纯度)标题化合物。
实施例647
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (118μmol)来自实施例130C的化合物与102mg (1.18mmol)咪唑烷-2-酮在24.5mg (177μmol)碳酸钾、5.30mg (23.6μmol)乙酸钯和13.6mg (23.6μmol)Xantphos存在的情况下在1.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量乙腈洗涤并干燥。获得33.9mg (理论值的51%，100%纯度)标题化合物。
实施例648
1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使40.0mg (89.7μmol)来自实施例86A的化合物与15.0mg (108μmol)(3R,4S)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和55μl (310μmol) DIPEA在410μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得20.0mg (理论值的43%，100%纯度)标题化合物。
实施例649
1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (121μmol)来自实施例131A的化合物与104mg (1.21mmol)咪唑烷-2-酮在25.0mg (181μmol)碳酸钾、5.42mg (24.2μmol)乙酸钯和14.0mg (24.2μmol)Xantphos存在的情况下在1.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量乙腈洗涤并干燥。获得24.3mg (理论值的37%，100%纯度)标题化合物。
实施例650
7-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使80.0mg (179μmol)来自实施例168A的化合物与37.7mg (215μmol)(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在81.6mg (215μmol) HATU和120μl (720μmol) DIPEA存在的情况下在690μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得74.1mg (理论值的73%，100%纯度)标题化合物。
实施例651
N-(2,6-二氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使40.0mg (83.2μmol)来自实施例81A的化合物与13.9mg (99.9μmol)(3R,4S)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和51μl (290μmol) DIPEA在400μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得32.8mg (理论值的72%，100%纯度)标题化合物。
实施例652
1-(2,6-二氯苯基)-7-[1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV3，使72.7mg (152μmol)来自实施例166C的化合物与27.2mg (182μmol, 91%纯度) 3-氮杂双环[3.1.0]己-1-醇盐酸盐和93μl (530μmol) DIPEA在640μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得62.6mg (理论值的76%，100%纯度)标题化合物。
实施例653
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (124μmol)来自实施例113A的化合物与17.7mg (148μmol)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在56.4mg (148μmol) HATU和86μl (490μmol) DIPEA存在的情况下在750μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得36.5mg(理论值的63%，100%纯度)标题化合物。
实施例654
1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV2，使60.0mg (121μmol)来自实施例132A的化合物与104mg (1.21mmol)咪唑烷-2-酮在25.0mg (181μmol)碳酸钾、5.42mg (24.2μmol)乙酸钯和14.0mg (24.2μmol)Xantphos存在的情况下在1.1ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出，以少量乙腈洗涤并干燥。获得46.6mg (理论值的71%，100%纯度)标题化合物。
实施例655
N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)化合物121A与22.4mg (142μmol) 3,3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐在54.1mg (142μmol) HATU和83μl (470μmol) DIPEA存在的情况下在750μlDMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得39.6mg (理论值的64%，100%纯度)标题化合物。
实施例656
N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-4-氧代-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (124μmol)来自实施例113A的化合物与23.4mg (148μmol) 3,3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐在56.4mg (148μmol) HATU和86μl (490μmol) DIPEA存在的情况下在750μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得37.9mg (理论值的60%，100%纯度)标题化合物。
实施例657
1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-羟基-3,3,5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV2，使31.1mg (69.8μmol)来自实施例67A的化合物与12.0mg (83.8μmol)来自实施例164C的化合物在14.5mg (105μmol)碳酸钾、3.14mg (14.0μmol)乙酸钯和8.08mg(14.0μmol) Xantphos存在的情况下在620μl 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得20.0mg (理论值的52%，100%纯度)标题化合物。
实施例658
7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV1，使50.0mg (119μmol)来自实施例117A的化合物与27.4mg (143μmol)(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺盐酸盐在54.4mg (143μmol) HATU和62μl (360μmol) DIPEA存在的情况下在460μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得42.5mg (理论值的62%，97%纯度)标题化合物。
实施例659
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[5-(羟基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV2，使150.0mg (315μmol)来自实施例126A的化合物与44.3mg (378μmol)5-(羟基甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮(外消旋物)在65.4mg (473μmol)碳酸钾、14.2mg (63.1μmol)乙酸钯和36.5mg (63.1μmol) Xantphos存在的情况下在1.5ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得17.4mg (理论值的10%，100%纯度)标题化合物。
实施例660
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与25.5mg (250μmol)(2S)-吡咯烷-2-基甲醇和110μl (630μmol) DIPEA在850μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得93.6mg (理论值的82%，100%纯度)标题化合物。
实施例661
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与29.8mg (294μmol)(2R)-吡咯烷-2-基甲醇和110μl (630μmol) DIPEA在850μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得109mg (理论值的96%，100%纯度)标题化合物。
实施例662
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使200mg (420μmol)来自实施例126A的化合物与64.5mg (589μmol)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐和220μl (1.30mmol) DIPEA在1.7ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得180mg (理论值的83%，100%纯度)标题化合物。
实施例663
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与38.6mg (294μmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇和110μl (630μmol) DIPEA在850μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得78.7mg (理论值的66%，100%纯度)标题化合物。
实施例664
7-[双(2-羟基乙基)氨基]-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
根据AAV3，使100mg (210μmol)来自实施例126A的化合物与30.9mg (294μmol) 2,2'-亚氨基二乙醇和110μl (630μmol) DIPEA在850μl DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得87.5mg (理论值的76%，100%纯度)标题化合物。
实施例665
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羟基-3-甲基哌啶-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺 (非对映异构体混合物)
根据AAV3，使200mg (420μmol)来自实施例126A的化合物与67.8mg (589μmol) 3-甲基哌啶-3-醇和220μl (1.3mmol) DIPEA在1.7ml DMF中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得220mg (理论值的94%，100%纯度)标题化合物。
实施例666
(5S)-3-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸甲酯
根据AAV2，使1.00g (2.10mmol)来自实施例126A的化合物与366mg (2.52mmol) (5S)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸甲酯在436mg (3.15mmol)碳酸钾、94.4mg (420μmol)乙酸钯和243mg (420μmol) Xantphos存在的情况下在10ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出并干燥。获得515mg (理论值的42%，100%纯度)标题化合物。
实施例667
(5S)-3-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸
在0℃下，向470mg (804μmol)来自实施例666的化合物于THF和水(3：1, v/v)的21.4ml混合物中的溶液中添加溶于水中的33.7mg (804μmol)氢氧化锂单水合物。将混合物在0℃下搅拌1h。随后，将反应溶液添加至含有少量1N盐酸水溶液的水中并以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下移除溶剂，并使所述物质从少量乙腈再结晶并在高真空下干燥。获得363mg (理论值的79%，100%纯度)标题化合物。
实施例668
7-[(5S)-5-氨基甲酰基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
向327mg (556μmol)来自实施例169A的化合物于12ml THF中的溶液中逐滴添加11ml(0.50M，在二氧杂环己烷中，5.60mmol)氨，并将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下移除溶剂，且残余物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得311mg (理论值的98%，100%纯度)标题化合物。
实施例669
(5R)-3-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸甲酯
根据AAV2，使1.00g (2.10mmol)来自实施例126A的化合物与366mg (2.52mmol) (5R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸甲酯在436mg (3.15mmol)碳酸钾、94.4mg (420μmol)乙酸钯和243mg (420μmol) Xantphos存在的情况下在10ml 1,4-二氧杂环己烷中反应。粗产物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所述物质在有杂质的情况下分离并进一步从乙腈再结晶，以抽吸滤出并干燥。获得631mg (理论值的51%，99%纯度)标题化合物。
实施例670
(5R)-3-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-甲酸
在0℃下，向589mg (1.01mmol)来自实施例669的化合物于THF和水(3：1, v/v)的26.8ml混合物中的溶液中添加溶于水中的42.3mg (1.01mmol)氢氧化锂单水合物。将混合物在0℃下搅拌1h。随后，将反应溶液添加至含有少量1N盐酸水溶液的水中并以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以少量饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下移除溶剂，并使所述物质从少量乙腈再结晶并在高真空下干燥。获得485mg (理论值的84%，100%纯度)标题化合物。
实施例671
7-[(5R)-5-氨基甲酰基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
向454mg (771μmol)来自实施例170A的化合物于18ml THF中的溶液中添加15ml(0.50M，在二氧杂环己烷中，7.70mmol)氨，并将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下移除溶剂，且残余物通过制备型HPLC的方式纯化(乙腈/水/0.1%甲酸)。获得421mg (理论值的96%，100%纯度)标题化合物。
B. 药理学效力的评价
根据本发明的化合物的药理学活性可通过本领域技术人员已知的体外和体内研究证明。下列应用实施例描述根据本发明的化合物的生物学作用，本发明不限于这些实施例。
缩写和简称：
BMax 放射性配体的特异性结合位点的数目
CAFTY 无钙台氏液(calcium free tyrode)
CHO 中国仓鼠卵巢
CRE cAMP-响应元件
DMEM Dulbecco氏改善的eagle培养基
DMSO 二甲亚砜
FCS 胎牛血清
FRET 荧光共振能量转移
GIRK1/4 G-蛋白偶联的内向整流钾通道，成员1/4
HEPES 羟基乙基哌嗪-乙磺酸
HTRF 均相时间分辨的荧光
Kd 平衡解离常数
Ki 平衡抑制常数
koff 解离速率
kon 结合速率
nM 纳摩尔浓度
MEM 最低必需培养基
μL 微升
μM 微摩尔浓度
mL 毫升
mM 毫摩尔浓度
mtClytin 线粒体Clytin
min 分钟
NMS N-Me-莨菪胺
PAM 正向变构调节剂
PEI 聚乙烯亚胺
Pen/Strep 青霉素/链霉素
sec 秒
。
B-1. 功能性M2-GIRK1/4-活化测试
通过正位激动剂单独活化M2-受体以及通过正性变构调节剂(PAMs)变构加强正位诱导的活化两者都可以通过基于细胞的功能性GIRK1/4-活性测试来测定。正位激动剂(内源性配体：乙酰胆碱)结合至M2-受体导致受体活化或以有利于活性受体构型的平衡偏移的方式改变受体构型。正位激动剂结合至M2-受体且因此其活化可通过正性变构调节剂加强，所述正性变构调节剂不仅结合至激动剂的正位结合位点，而且结合至分别的变构结合位点。
激动剂诱导的M2-受体的构型改变导致Gαi-蛋白活化。Gα-亚单位的活化进而导致解离且因此从Gα-亚单位释放Gβγ-亚单位以及分别的下游信号转导级联的活化。所释放的异二聚体Gβγ-复合物结合至GIRK1/4钾通道并诱导配体控制的通道活化或开放(Reuveny等人, Nature, July 1994, 370, 143-146)。在生理条件下，结果则是钾沿着电化学梯度从细胞选择性流出。正电荷的输出导致跨膜电位降低且因此导致细胞的超极化。超极化的程度可以因此被视为M2-受体活化的量度。
所使用的测试细胞是重组CHO-DUKX-细胞系，其已用编码人类M2-受体的cDNA与编码两个GIRK1/4-亚单位的cDNA稳定地转染 (CHO-DUKX-M2-GIRK)。作为物质添加或M2-活化的函数的跨膜电位或跨膜电位的相对变化通过电压敏感染料(FLIPR膜电位测定试剂盒蓝色，Molecular Devices # R8034)并使用专用荧光成像仪测量细胞荧光来测定。
B-1.1. 测定测试物质的变构效力的测定(EC50-值)
将测试物质以10mM的浓度溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并以DMSO在1:3.16的步骤中连续稀释，用于10点-剂量-活性分析。根据期望的测试浓度，将该物质预先稀释于上样缓冲液(组成：0.6ml FLIPR膜电位测定试剂盒蓝色(10mg/ml)、0.6ml亮黑(Brilliant Black)(10mg/ml)、2 mM CaCl2与2mM KCl加50ml葡萄糖酸钠台氏液(PAA, #T21-155))中。
将在MEMα-培养基(补充有10% FCS、2% Glutamax、1mg/ml庆大霉素)中培养的报导细胞在µCLEAR/schwarz Greiner-细胞培养板(#781092)中的30μl/384孔中以2000个细胞(48h后测量)或4000个细胞(24h后测量)接种，并在37℃下孵育24h或48h。接种培养基由MEMα-培养基(补充有5% FCS、2% Glutamax，没有庆大霉素)组成。
对于特定测量，将培养基移除，并在室温下使细胞满载电压敏感染料，持续至少6min(每个384孔30μl上样缓冲液)。在第一次测量中，这随后为测定静止跨膜电位的荧光，持续5秒的时段。其后，在每种情况下，添加在上样缓冲液中稀释的10μl测试物质，随后第二次测量，以测定跨膜电位，持续50秒的时段。最终，将细胞与10μl激动剂溶液(溶解于上样缓冲液中的乙酰胆碱)混合。乙酰胆碱以相当于已在初步测试中测定的EC20-值的浓度使用。M2-介导的GIRK1/4-活化或超极化然后在第三次测量中监测，持续60秒的时段。EC50-值(测试化合物的变构效力水平)和效率(测量乙酰胆碱效应在EC20-乙酰胆碱浓度方面的加强)借助4-参数-逻辑-函数(Hill-函数)来测定。
B-1.2. 正性协同性(α系数)的测定
将测试物质以10mM的浓度溶解于DMSO中，并以DMSO在1:3.16的步骤中连续稀释，用于10点-剂量-活性分析。根据期望的测试浓度，将该物质预先稀释于上样缓冲液中(参见上文)。
将在MEMα-培养基(补充有10% FCS、2% Glutamax、1mg/ml庆大霉素)中培养的报导细胞在µCLEAR/schwarz Greiner细胞培养板(#781092)中的30µl/384孔中以2000个细胞(48h后测量)或4000个细胞(24h后测量)接种，并在37℃下孵育24h或48h。接种培养基由MEMα-培养基(补充有5% FCS、2% Glutamax，没有庆大霉素)组成。
对于特定测量，将培养基移除，并在室温下使细胞满载电压敏感染料，持续至少6min(每个384孔30μl上样缓冲液)。在第一次测量中，这随后为测定静止跨膜电位，以1秒增量持续5秒的时段。其后，在每种情况下，添加在上样缓冲液中稀释的10μl测试物质，随后第二次测量，以测定跨膜电位，以1秒增量持续50秒的时段。
最终，将细胞与10 µl激动剂溶液(溶解于上样缓冲液中的乙酰胆碱)混合。然而，不同于测试物质的EC50-测定(参见B-1.1)，这并非仅仅使用一种乙酰胆碱浓度来进行；相反，将测试物质的每个浓度与乙酰胆碱-8点-剂量-响应曲线组合。对于乙酰胆碱-稀释系列，该激动剂从3μM的最大终浓度开始，在1:3.16的步骤中，以期望的终浓度连续地预先稀释于上样缓冲液中。M2-介导的GIRK1/4-活化或超极化然后在第三次测量中监测，以1秒增量持续60秒的时段。在渐增浓度的测试物质存在的情况下的乙酰胆碱-剂量-响应曲线的偏移通过GraphPad PRISM(变构EC50偏移)的方式分析和定量。所测定的α系数是变构效应的强度与方向的量度。α值>1反映EC50-值的降低或在变构物存在的情况下的激动剂(乙酰胆碱)的效力的增加，并且意指正位物(乙酰胆碱)和变构物(测试物质)之间的正性协同性。正性协同性是正性变构调节剂的特点。相反，α值<1表示正位物和变构物之间的负性协同性，且因此表征负性变构调节剂。α值=1意指正位物和变构物之间没有协同性，意味着正位物和变构物对于受体的结合亲和力彼此不影响。α值的量级越大，正位物和变构物之间的协同性的程度越大。
对于个别工作实施例，下表1列出了来自该测定的因此测定的EC50-和效率-值和α值(在一些情况下，作为来自更多次独立的个别测定的平均值)：
表 1
B-2. 通过M2-Gα16-报导细胞的方式的功能性Ca2+-释放测试
测试物质对M2-受体的任何潜在激动性或者潜在正性变构效应可以通过功能性Ca2+-释放测试来测定。通过结合正位激动剂(乙酰胆碱)或具有激动效应的其它物质来活化M2-受体导致受体构型的改变，其，在内源性状态下，导致Gαi-蛋白-活化。然而，M2-受体与外源性表达的杂乱Gαq-蛋白Gα16的偶联导致在M2-受体活化之后的Gα16-蛋白活化，其 – 经由下游信号转导级联 – 引起细胞内Ca2+-释放。细胞内Ca2+-动员的程度可以因此在这种情况下被视为M2-受体活化的量度。
所使用的测试细胞是重组CHO-细胞系，其已用编码人类M2-受体和Gα16-蛋白的cDNA以及用编码线粒体表达的光蛋白Clytin (mtClytin)的cDNA稳定地转染(CHOmtClytin Ga16 M2)。作为物质添加或M2-活化的函数的细胞内Ca2+-释放的测定通过Ca2+-敏感性染料(Fluo-8)和使用FLIPRTETRA-仪器(Molecular Devices)测量细胞荧光的方式来测定。
B-2.1. 激动作用-测定
将测试物质以10mM的浓度溶解于DMSO中，并以DMSO在1:3.16的步骤中连续稀释，用于10点-剂量-活性分析。根据期望的测试浓度，将该物质预先稀释于Fluo-8-缓冲液(每100ml的组成：500μl丙磺舒、2ml亮黑(20mg/ml)、440μl Fluo-8、2 mM CaCl2和100ml CAFTY-台氏液(130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、5 mM NaHCO3，pH 7.4))中。
将在MEMα-培养基(补充有10% FCS、2% Glutamax)中培养的报导细胞在µCLEAR/schwarz Greine细胞培养板(#781092)中的30μl-接种培养基/384孔中以3000个细胞接种，并在37℃下孵育24h。接种培养基由MEMα-培养基(补充有5% FCS、2% Glutamax)组成。对于各自测量，将介质移除，并将细胞，在每种情况下每384孔添加20μl Fluo-8-缓冲液后，在37℃下在孵育器中孵育1h。在每种情况下每384孔添加10μl预先稀释的测试物质后，以1秒增量持续5min的时段测量细胞荧光。各自测试物质对M2-受体的最大活化的相对程度通过将测试信号针对对应于乙酰胆碱的EMax-浓度(3μM)的信号均一化来计算。
B-2.2. 正性变构调节剂-效应的测定
为了能够测定测试物质关于乙酰胆碱-介导的M2-受体活化的正性协同性，然后添加参考激动剂(乙酰胆碱)，用于完全剂量-响应分析。为此目的，将乙酰胆碱从1μM的最大终浓度开始，在1:3.16的步骤中，连续地稀释于Fluo-8-缓冲液中。在每种情况下每384孔添加10μl激动剂溶液后，再次以1秒增量持续5min的时段测量细胞荧光。使用不久前用于M2-激动作用-测定的相同测定板。在渐增浓度的测试物质存在的情况下的乙酰胆碱-剂量-响应曲线的偏移通过GraphPad PRISM的方式(变构EC50偏移)分析和定量(参见上文)。
B-3. 关于人类毒蕈碱性乙酰胆碱-受体的选择性测试
测试物质对其它人类毒蕈碱性乙酰胆碱-受体的任何潜在激动性效应或者正性变构效应可以在功能性Ca2+-释放测试中测定(Eurofins；对于Mx受体的激动和变构模式中的GPCRProfiler®服务；目录号：HTS600GPCR)。
所使用的测试细胞是用特定受体转染的Chem-1-或Chem-4-细胞系(ChemiScreen™ M1钙-优化的FLIPR细胞系，Eurofins；M1：HTS044C；ChemiScreen™钙-优化的稳定细胞系人类重组M2毒蕈碱性乙酰胆碱受体，Eurofins；M2：HTS115C；ChemiScreen™人类重组M3毒蕈碱性乙酰胆碱受体钙-优化的稳定细胞系，Eurofins；M3：HTS116C；ChemiScreen™人类重组M4毒蕈碱性乙酰胆碱受体钙-优化的稳定细胞系，Eurofins；M4：HTS117C；ChemiScreen™ M5钙-优化的FLIPR细胞系，Eurofins；M5：HTS075C)。物质测试用 FLIPRTETRA-仪器(Molecular Devices)进行。
B-3.1.激动作用-测定
为了测定测试物质的任何潜在激动效应，各自测试物质以10μM或1μM的最终测试浓度添加。Ca2+-释放或细胞荧光经180秒的时段测量。用于受体活化的物质效应的均一化的阳性对照是对应于EMax-值的乙酰胆碱的浓度。
在激动作用-测定已结束后，将测定板在25℃下孵育7min。孵育期后，起始正性变构调节剂-测定。
B-3.2.变构调节剂-测定
为了检查测试物质对其它人类毒蕈碱性乙酰胆碱受体和M2-受体本身的任何正性或负性变构效应，将每种物质浓度与乙酰胆碱-8点-剂量-响应曲线组合。激动剂溶液的添加之后再次随后为进而测量细胞荧光，持续180秒的时段。乙酰胆碱-剂量-响应曲线的偏移(乙酰胆碱的EC50-值的最大偏移)通过GraphPad PRISM的方式(S形剂量-响应(可变斜率) -EC50)分析和定量。最终，形成M2-受体和M4-受体的变构偏移的商数，其进而作为分别选择性的量度而发挥功能。
对于个别工作实施例，下表2和3列出了因此使用来自该测定的所选分子的测定的商数：
表 2
更具体地，从表2明显地，上述分子LY2119620的选择性具有有利于M4的明显倾向，而根据本发明的分子的选择性是平衡的或偏向M2的。
表 3
从表3明显地，相比于上述分子LY2119620，根据本发明的分子对于M2相比于M1具有非常更大的选择性。
B-4. 体外M2 PAM Gi-测定
为了表征测试物质对人类M2受体的正性变构调节作用，测量在表达重组M2受体的CHO细胞中由于毛喉素(Forskolin)所导致的卡巴胆碱诱导的cAMP升高的抑制，这些额外表达在cAMP响应元件(CRE)控制下的荧光素酶基因：将3000个细胞在25μl完整培养基(DMEM F12PAN培养基、10% FCS、1.35mM丙酮酸钠、20mM Hepes、4mM Glutamax、2%碳酸氢钠、1% Pen/Strep、1% 100x非必需氨基酸)中接种在384多滴定板(Greiner，TC Platte，黑色，具有透明基底)的每个孔并在37℃、5% CO2下孵育24小时。在测量前，将该培养基替换为30μl测试培养基(Optimem)并在37℃、5% CO2下孵育10分钟。将测试物质以各种浓度制备于DMSO中(起始浓度10mM，稀释系数3.16)作为剂量-响应曲线，并以无钙台氏液、2 mM CaCl2、0.01% BSA1:50预先稀释。将10μl预先稀释的物质溶液添加至细胞中并在37℃、5% CO2下孵育10分钟。M2受体通过如下活化：添加10μl的在无钙台氏液、2 mM CaCl2中的各种浓度的卡巴胆碱，并在37℃、5 % CO2下孵育5分钟。腺苷酸环化酶通过如下活化：添加10μl的在无钙台氏液、2mM CaCl2中的1μM(最终浓度)毛喉素，并在37℃、5% CO2下孵育5小时。在移除细胞上清液并添加20μl Luci/Triton缓冲液(1:1)后，在亮度计中测定发光60秒。
无钙台氏液：130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、4.8 mM NaHCO3，pH 7.4。
Luci/Triton缓冲液(1:1): 将Luci-缓冲液(20 mM Tricine, pH 7.8, 2.67 mM硫酸镁, 0.1 mM EDTA, 4 mM DTT, 270 µM辅酶A, 470 µM D-荧光素, 530 µM ATP)与Triton-缓冲液(25 mM Tris盐酸水溶液, pH 7.8, 25 mM Na2HPO4, 2 mM二硫苏糖醇, 3%Triton X-100, 10%甘油) 1:1混合。
EC50-值借助于4-参数-逻辑-函数(Hill-函数)测定。
B-5. 针对人类M2-和M4-受体的竞争性结合测试
测试物质与M2-受体的直接结合以及天然激动剂乙酰胆碱在测试物质存在的情况下与M2-受体的结合的加强(增加亲和力) (正性变构效应)通过基于FRET的结合测定(HTRFTag-lite®结合测定，Cisbio)的方式来测定。对于选择性的对照，类似地检查测试物质与结构相关的M4-受体的结合。HTRF Tag-lite®测定是同质结合测定且基于荧光配体(探针)和未标记的测试物质与在活细胞中表达的受体的竞争性结合。该受体进而以荧光供体-染料(铽穴状化合物)衍生化，使得当探针结合至受体时，供体-染料的激发产生受体和探针(受体)之间的FRET-信号。所使用的受体-探针是与HTRF荧光-染料(红色配体；L0040RED)缀合的替仑西平(Telenzepin)衍生物。该探针因此结合于M2-和M4-受体的保守性正位结合位点中。M2-受体的变构结合位点已通过x-光晶体衍射表征并且被推测为直接在正位结合袋上方(Kruse等人 , Nature, 2013, 504, 101–106)。未标记的正位激动剂(乙酰胆碱)与正位结合位点的结合以及变构调节剂(测试物质)与变构结合位点的结合因此导致探针的浓度-依赖性竞争性替代，因此导致基于FRET的荧光信号的减少。
所有结合测试在白色384微滴定板(小体积)上以20μl的总体积进行。HTRF-测量以PHERAstar-仪器(BMG Labtech)进行。对于毒蕈碱性M2-或M4-受体-结合测试，使用已经用供体-荧光团(Lumi4Tb；CELLCUST)标记的SNAPed-M2-表达细胞(C1TT1M2)或SNAPed-M4-表达细胞(C1TT1M4)。将细胞与受体-探针在Tag-lite结合缓冲液(LABMED)中在测试物质或乙酰胆碱存在的情况下孵育。随后，在665nm和620nm的波长下测量荧光-信号，并且测定HTRF-商数(在665nm的信号/在620nm的信号)。相对比信号通过减去阴性对照(仅Tag-lite缓冲液，无探针)的HTRF-商数来测定。
B-5.1. 测试物质的结合
为了测定在正位激动剂不存在的情况下测试物质与M2-或M4-受体的结合，测试物质的剂量-响应分析以M2-Tag-lite®-或M4-Tag-lite®-结合测定的竞争形式进行。将测试物质以10mM的浓度溶解于DMSO中，并以DMSO在1:3.16的步骤中连续稀释，用于剂量-响应分析。最大测试浓度对应于10μM。使HTRF-信号相对于最高物质浓度的最大和剩余HTRF-信号的最大值降低一半的测试物质的摩尔浓度(结合的EC50-值)通过GraphPad PRISM的方式(S型剂量响应)来测定。同时，竞争效应的强度通过计算在最高物质浓度的比HTRF-信号的最大减少(%最大竞争)来测定。
B-5.2. 测试物质以变构模式的结合
为了检查测试化合物对M2-受体的变构调节作用，首先，在对应于EC20-值的浓度的乙酰胆碱存在的情况下，以M2-Tag-lite®-或M4-Tag-lite®-结合测定的竞争形式进行测试物质的剂量-响应分析，后者在分别的11点-乙酰胆碱-剂量-响应分析(3μM)中测定。将测试物质以10mM的浓度溶解于DMSO中，并以DMSO在1:3.16的步骤中连续稀释，用于10点-剂量-活性分析。最大测试浓度对应于10μM。使HTRF-信号相对于在对应于EC20-值的乙酰胆碱-浓度存在的情况下的最高物质浓度的最大和剩余HTRF-信号的最大值降低一半的测试物质的摩尔浓度(结合的EC50-值)通过GraphPad PRISM的方式(S型剂量响应)来测定。同时，竞争效应的强度通过计算在最高物质浓度的比HTRF-信号的最大减少(%最大竞争)来测定。
为了检查乙酰胆碱与M2-或M4-受体的结合的加强，此外，其次，乙酰胆碱的11点-剂量-响应分析在1μM或10μM测试物质不存在或存在的情况下，以M2-Tag-lite®-或M4-Tag-lite®-结合测定的竞争形式进行。乙酰胆碱-剂量-响应曲线的偏移(乙酰胆碱的EC50-值的最大偏移)通过GraphPad PRISM的方式(S形剂量-响应)分析和定量。
B-6. 用于人类M2-受体的放射性配体-结合测定
测试物质的变构作用机制可以通过各种放射性配体-结合测定来进一步详细研究并定量。在正性协同性的情况下，变构物与M2-受体的变构结合位点的结合导致正位配体对M2-受体的结合亲和力的增加。通过由正位物、变构物和M2-受体组成的三元复合物中的变构物对正位配体的结合亲和力的增加进而由于正位物的结合动力学的调节。变构物可以改变正位物在M2-受体处的结合-和/或解离速率。解离速率的降低反映在该情况下的三元复合物的稳定化，并且因此伴随在平衡条件下正位配体的解离常数的降低(Lazareno,Determination of Allosteric Interactions Using Radioligand-Binding Techniquesin Methods in Molecular Biology, vol. 259, Receptor Signal TransductionProtocols, 第2版; Kostenis和Mohr, Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(8), 280-283)。
B-6.1.在平衡条件下的放射性配体-结合测定
为了检查和定量测试物质对M2-受体的正位激动剂的结合亲和力的影响，可进行在平衡条件下的放射性配体-结合测定。在该情况下，放射性标记的M2-受体-激动剂3H-氧化震颤素-M与M2-受体的结合在不同浓度的3H-氧化震颤素-M下在结合平衡下研究(Croy等人,Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106-115)。基于作为激动剂-浓度的函数的与M2-受体特异性结合的放射性活性激动剂的量(图示表示为所谓的Langmuir-等温线)，首先，激动剂的平衡解离常数Kd可以被计算为其对M2-受体的结合亲和力的定量量度，其次，在不同浓度的测试物质(正性变构调节剂)不存在或存在的情况下，放射性配体(激动剂)Bmax的特异性结合位点的浓度或数目的定量量度(Hulme和Trevethick, Brit. J. Pharmacol. 2010, 161,1219-1237)。
M2受体的放射性配体结合测定(Euroscreen，FAST-0261B)通过作为激动剂的3H-标记的氧化震颤素-M (NET671)的方式来进行。激动剂与M2-受体的结合在96孔微滴定板(Master Block, Greiner, 786201)上在结合缓冲液(磷酸钠/钾缓冲液，pH 7.4)中以一式三份进行。为此目的，将每个测定的M2-膜萃取物(20μg蛋白/96孔)与各种浓度的放射性标记的激动剂(0.2-100nM)单独或在1μM或10μM测试物质或单独的结合缓冲液存在的情况下在0.1mL的总体积中在37℃下孵育60min。3H-标记的氧化震颤素-M与膜的非特异性结合通过与200-倍过量的N-甲基-莨菪胺(NMS)(M2-受体的正位拮抗剂)共同孵育来测定。为了停止结合反应，然后将样品经由先前已用0.5%聚乙烯亚胺-(PEI-)溶液润湿的GF/C过滤器(Perkin Elmer, 6005174)在室温下过滤2h。过滤器各自用0.5ml冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠/钾缓冲液，pH 7.4)洗涤六次且然后每次测定添加50μL Microscint 20闪烁溶液(Packard)。然后将样品在轨道振动器上孵育15min，然后通过Top-CountTM-仪器的方式(1min/孔)测量放射性。
将测试物质以10mM的浓度溶解于DMSO中，并进一步以对应于最终测试浓度稀释于DMSO中，以获得用于结合缓冲液中的DMSO-溶液的100-倍稀释液。
3H-氧化震颤素-M对M2-受体的Kd-值和Bmax-值借助“一个位点(one-site)”特异性结合模型进行测定(Croy等人, Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106-115)。
B-6.2.在平衡条件下的竞争性放射性配体-结合测定
为了进一步检查和定量测试物质对M2-受体的正位激动剂的结合亲和力的影响，还进行在平衡条件下的竞争性放射性配体-结合测定。在该情况下，拮抗性放射性配体3H-N-甲基-莨菪胺(3H-NMS)与M2-受体的结合在各种浓度的非放射性标记的激动剂氧化震颤素-M不存在或存在的情况下测定(Croy等人, Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106-115; Schober等人, Mol. Pharmacol. 2014, 86, 116-123)。放射性标记的探针(拮抗剂)和非放射性标记的激动剂竞争结合至M2-受体的正位结合位点。替代放射性标记的探针的能力因此充当激动剂对受体的结合亲和力的量度，并且可以根据Cheng-Prusoff-方程定量为平衡抑制常数(Ki-值)(Cheng和Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 3099-3108)。为了进一步研究测试物质的变构效应，测定测试物质对氧化震颤素-M的Ki-值的影响。
对M2-受体的拮抗剂-抑制结合测定(Euroscreen, FAST-0261B)在96孔微滴定板(Master Block, Greiner, 786201)上在结合缓冲液(50mM Tris-缓冲液pH 7.4，1mMEDTA，10μg/ml皂苷)使用3H-NMS作为M2受体-拮抗剂来进行。为了调整结合平衡，将每个测定的M2-膜萃取物(20μg蛋白/96孔)与定义浓度的放射性标记的拮抗剂(0.5 nM)单独或在各种浓度的非标记的激动剂(氧化震颤素-M；0.001 nM至1mM)存在的情况下在有或无1μM或10μM测试物质或单独的结合缓冲液的情况下在0.1mL的总体积中在25°C下孵育2h。3H-标记的NMS与膜的非特异性结合通过与200-倍过量的非放射性标记的乙酰胆碱共同孵育来测定。为了停止结合反应，然后将样品经先前已用0.5% PEI-溶液润湿的GF/C过滤器(PerkinElmer, 6005174)在室温下过滤2h。过滤器各自用0.5ml冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠/钾缓冲液，pH 7.4)洗涤六次且然后每次测定添加50μL Microscint 20闪烁溶液(Packard)。然后将样品在轨道振动器上孵育15min，然后通过TopCountTM-仪器的方式(1min/孔)测量放射性。
将测试物质以10mM的浓度溶解于DMSO中，并进一步以对应于最终测试浓度稀释于DMSO中，以获得用于结合缓冲液中的DMSO-溶液的100-倍稀释液。
在测试物质存在或不存在的情况下的Ki-值借助Cheng-Prusoff-方程进行定量(Cheng和Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 3099-3108)。在该情况下，该物质的IC50-值根据含有四参数的逻辑方程测定且NMS的Kd-值在放射性配体-结合测定中在平衡条件下测定(Schober等人, Mol. Pharmacol. 2014, 86, 116-123)。
B-6.3.动力学放射性配体-结合测定
通过动力学放射性配体-结合测定的方式，可以研究在测试物质存在或不存在的情况下，放射性标记的激动剂3H-氧化震颤素-M对M2-受体的解离动力学。通过这些方式，可以测定测试物质的变构活性对M2-激动剂的解离常数(koff-速率)的影响，因此可以进一步表征测试物质的变构机制(Lazareno, Determination of Allosteric Interactions UsingRadioligand-Binding Techniques in Methods in Molecular Biology, vol. 259,Receptor Signal Transduction Protocols, 第2版; Schrage等人)。
M2受体的放射性配体解离结合测定(Euroscreen，FAST-0261B)用作为激动剂的3H-标记的氧化震颤素-M (NET671)来进行。结合反应在结合缓冲液(磷酸钠/钾缓冲液，pH7.4)中在96孔微滴定板(Master Block, Greiner, 786201)上进行。为此目的，将每个测定的M2-膜萃取物(20μg蛋白/96孔)与定义浓度的放射性标记的激动剂(9.65 nM)单独或在1μM或10μM测试物质或单独的结合缓冲液存在的情况下在37℃下预孵育60min。然后在各个时间点(每个测定一个时间点)添加200-倍过量的NMS并将混合物在0.1mL的总体积中在37℃下孵育。为了停止结合反应，然后将样品经先前已用0.5% PEI-溶液润湿的GF/C过滤器(Perkin Elmer, 6005174)在室温下过滤2h。过滤器各自用0.5ml冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠/钾缓冲液，pH 7.4)洗涤六次且然后每次测定添加50μL Microscint 20闪烁溶液(Packard)。然后将样品在轨道振动器上孵育15min，然后通过TopCountTM-仪器的方式(1min/孔)测量放射性。
将测试物质以10mM的浓度溶解于DMSO中，并进一步以对应于最终测试浓度稀释于DMSO中，以获得用于结合缓冲液中的DMSO-溶液的100-倍稀释液。
koff-值借助于“一相(one phase)”指数衰减解离模型来测定(Hulme和Trevethick, Brit. J. Pharmacol. 2010, 161, 1219-1237; Kostenis和Mohr, Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(8), 280-283)。
B-7. 测试物质对大鼠原发性心房心肌细胞中的乙酰胆碱介导的GIRK1/4-通道电 流的效应
物质测试根据文献中描述的膜片-钳程序来进行，用于电生理测量在天然大鼠心房肌细胞中的乙酰胆碱-诱导的GIRK1/4-膜电流(参见例如Beckmann和Rinne等人, G Protein-Activated (GIRK) Current in Rat Ventricular Myocytes is Masked byConstitutive Inward Rectifier Current (IK1), Cell Physiol Biochem 2008;21:259-268)。
对于GIRK1/4-活性的乙酰胆碱剂量-响应曲线首先在测试物质(DMSO-对照)不存在的情况下，通过用渐增浓度的乙酰胆碱灌注测试溶液和测量所得膜电流来测定。膜电流或膜电流的变化对于给定的ACh-浓度的测量大约10至20秒。在施加DWK-系列内的最大ACh-浓度后，灌注阿托品的溶液(10μM)，随后洗掉物质溶液，以确保M2-选择性和M2-活化的可逆性。适当地记录膜电流的变化。在此，对于每种乙酰胆碱-浓度的测量的膜电流在每种情况下针对最大乙酰胆碱-诱导的膜电流(I/IMax)进行均一化。乙酰胆碱剂量-响应曲线在该情况下包含五种不同浓度(1nM、10nM、100nM、1μM、10μM)。EC50-值借助于4-参数-逻辑-函数(Hill-函数)测定。
为了测定测试物质对M2受体的变构效应，在恒定浓度的各自测试物质(例如1μM)存在的情况下针对GIRK1/4-膜电流测定乙酰胆碱剂量-响应曲线。为此目的，在细胞与测试物质预孵育大约20秒并测量膜电流后，将包含相同物质浓度和所定义的ACh-浓度的测试溶液系灌注大约10至20秒并测量膜电流。在施加测量系列内的最大乙酰胆碱-浓度后，进而进行用阿托品(10μM)灌注溶液，以控制物质效应的M2-选择性。在测试物质存在的情况下的EC50-值类似地借助于4-参数-逻辑-函数(Hill-函数)进行测定(参见上文)。
乙酰胆碱剂量-响应曲线的偏移通过在测试物质不存在或存在的情况下对于乙酰胆碱的EC50-值的变化进行测定和定量。
B-8. 测试物质对分离的灌流大鼠心脏的效应
体重为200-250g的雄性Wistar-大鼠(品系：HsdCpb：WU)以戊巴比妥(Narcoren)(100mg/kg)麻醉。将胸部打开，且然后将心脏暴露、切开并通过将套管置于主动脉中来连接到Langendorff-装置。将心脏以9ml/min以恒定流用Krebs-Henseleit-缓冲溶液(充气有95% O2和5% CO2，pH 7.4，35℃；具有以下组成，以mmol/l计：NaCl 118；KCl 3；NaHCO3 22；KH2PO4 1.2；硫酸镁1.2；CaCl2 1.8；葡萄糖10；丙酮酸钠2)逆行灌注。为了测量心脏的收缩性，将由薄塑料膜制成的气囊(其附接至PE-管并填充有水)经由心脏的左心耳的开口引入左心室。将气囊连接至压力传感器。经由气囊体积将舒张末期压力调整至5-10mmHg。数据通过桥式放大器增强，并使用LabChart软件(ADInstruments)登记在计算机上。
为了研究测试物质的变构效应，通过添加300nmol/l测试物质来灌注心脏。在15min后，将卡巴胆碱以渐增浓度累积地添加至灌注溶液中。将由此导致的心率降低，作为剂量-响应-曲线，与对已用溶剂代替测试物质处理的心脏的效应进行比较。卡巴胆碱-剂量-响应曲线的偏移通过GraphPad PRISM(S型剂量-响应)分析和定量。
B-9. 测试物质对麻醉大鼠中的心率的效应
来自育种者Charles River的品系(WI) WU Br的雄性大鼠首先用4-5%异氟烷-吸入来麻醉大约3min。随后，使用1.5%异氟烷-吸入来维持麻醉。为此目的，将麻醉的动物背侧固定在加热的手术板上。通过目视检查和脚趾之间的反射的方式，检查麻醉的深度。
为了施加测试物质，使用进入颈静脉的i.v.途径。然后纵向进行尾部至颅骨皮肤的切口，并且切断颈部肌肉组织和唾液腺两者。暴露右颈总动脉，并在近端和远程停止血供。使用微型仪器，将TIP-导管(1.2F)引入血管中，以测量动脉压力和心率。
最初，在没有物质添加的情况下在基础状态下监测两种参数达10分钟。将待研究的物质溶解于合适的溶剂混合物中，且随后在每种情况下通过输注泵经由颈静脉经5min以各种剂量施用于一组动物。溶剂处理组在相同实验条件下用作对照。将物质添加的情况下的动脉血压和心率测定20min。数据以PowerLab-系统(AD instruments)登记并使用LabChart程序(AD instruments)评估。
在下表4中给出对于个别工作实施例的以该方式测定的心率下降百分比的值(在一些情况下，作为多个独立个别测定的平均值)：
表 4
B-10. 无线电遥测清醒大鼠的血压和心率
来自公司Data Sciences International DSI, USA的市售遥测系统用于测量下文描述的清醒大鼠。该系统由3个主要元件组成：(1)可植入发射器(PhysioTel®遥测发射器)，(2)接收器(PhysioTel®接收器)，其经由多路转接器(DSI数据交换矩阵)连接至(3)数据获取计算机。遥测系统使得可能连续记录清醒动物在其通常栖息地的血压、心率和身体活动。
在体重>200g的成年雌性大鼠(Wistar Unilever/WU或自发性高血压大鼠/SHR)上进行研究。在发射器植入后，将实验动物单独圈养在III型Makrolon®-笼中。它们可以自由取用标准饲料和水。通过改变房间的照明来设置测试实验室中的日/夜-节律。
发射器植入：
在第一次实验使用前至少14天，将所使用的遥测发射器(例如PA-C40 HD-S10, DSI)在无菌条件下手术植入实验动物。对于植入，将禁食动物以异氟烷(IsoFlo®，Abbott，初始5%，维持2%)麻醉，并在它们的腹部的大面积上剃毛和消毒。在已沿着白纹打开腹腔后，将系统的液体填充的测量导管在分叉点上方沿着颅骨方向插入降主动脉并用组织胶(Vetbond™, 3M)固定。将发射器外壳腹腔内固定至腹壁肌肉，并逐层闭合伤口。手术后，施用用于感染预防的抗生素(Ursocyclin® 10%，60mg/kg s.c.，0.06ml/100g体重，SerumwerkBernburg AG，Deutschland)和止痛剂(Rimadyl®，4mg/kg s.c.，Pfizer，Deutschland)。
物质和溶液：
除非另有指明，在每种情况下，将待研究的物质口服施用于一组动物(M=6)。根据2ml/kg体重的施用体积，将测试物质溶解于合适的溶剂混合物中。动物的溶剂-治疗组用作对照。
实验概述：
对于24只动物配置遥测系统。向在系统中生活的每只带仪器大鼠分配单独的接收天线(RPC-1接收器，DSI)。植入的发送者可以经由安装的磁性开关外部激活，并在实验的预运行期间切换至发射。所发射的信号可以通过数据获取系统(DataquestTM A.R.T.，用于Windows系统，DSI或Ponemah，DSI)在线检测并相应地处理。在标准方案中，在每种情况下，将以下测量10秒时段：(1)收缩血压(SBP)、(2)舒张血压(DBP)、(3)平均动脉压(MAP)、(4)心率(HR)和(5)活性(ACT)。这些参数在施用后测量24小时。测量的获取以5分钟间隔在计算机控制下重复。作为绝对值获得的来源数据以当前测量的气压(环境压力参考监测器，APR-1，DSI)在图表中校正。
评估：
在实验结束后，获取的个别数据使用分析-软件(Dataquest™ A.R.T. 4.1 Analysis或Ponemah, DSI)分选。物质施加前的2小时时间点被假定为空白值。数据经可预先调整的时段通过测定平均值(30分钟-平均值)来平滑化。
B-11. 测试物质对麻醉狗中的心率的效应
体重在20至30kg之间的雄性或雌性杂交品种狗(Mongrels, Marshall BioResources,USA)以戊巴比妥(30mg/kg iv，Narcoren®，Merial，Deutschland)麻醉。泮库氯铵(Pancuronium-Actavis®，Actavis，Deutschland，1mg/动物iv)在此额外充当肌肉松弛剂。将狗插管，并用氧-空气-混合物通气(40/60%)(大约5-6L/min)。通气使用来自公司GEHealthcare(Avance)的通气装置(其同时还充当麻醉监测器(CO2-分析仪))进行。通过戊巴比妥的恒定输注(50μg/kg/min)维持麻醉；芬太尼(10μg/kg/h)充当止痛剂。戊巴比妥的替代方案由使用异氟烷(1-2体积%)组成。
向狗提供以下：
•用于膀胱排空或测量尿流量的膀胱导管
•EKG-引导至四肢(用于EKG测量)
•将NaCl填充的Fluidmedic-PE-300-环插入股动脉。这与用于测量全身血压的压力传感器(Braun Melsungen, Melsungen, Deutschland)连接
•将NaCl填充的静脉导管(Vygon,Deutschland)插入股静脉，用于输注测试物质或抽血。
•经由左心房或经由并入颈动脉的闸门插入Millar Tip导管(Typ 350 PC,Millar Instruments, Houston, USA)，用于测量心脏血流动力学
•经由颈静脉将Swan-Ganz-导管(CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine, USA)插入肺动脉，用于测量心脏输出量、氧饱和度、肺动脉压和中央静脉压。
• 将超声波-流量计-探针(Transsonic Systems, Ithaka, USA)提供给主动脉，用于测量主动脉流量
•将超声波-流量计-探针(Transsonic Systems, Ithaka, USA)提供给左主动脉冠状动脉，用于测量冠状动脉流量
•将Braunüle置于隐静脉中，用于输注戊巴比妥、液体置换和抽血(测定物质-血浆水平或其它临床血液值)
•将Braunüle置于隐静脉中，用于输注芬太尼和物质施用
主要信号可能被放大(Gould Verstӓrker, Gould Instrument Systems, ValleyView, USA)或Edwards-Vigilance-监测器(Edwards, Irvine, USA)，且随后送至Ponemah-系统(DataSciences Inc, Minneapolis, USA)用于评估。信号在整个实验时程连续记录，进一步通过该软件数字处理并经30s平均化。
B-12. 测试物质对健康清醒犬中的心率和心率变异性的效应
为了关于其对心率的效应表征测试物质，在健康、雄性比格犬中进行心率变异性(HRV)和血压的遥测测量。在异氟烷-麻醉下，首先将遥测发射器(L21型，来自公司Data SciencesInternational, USA)植入动物中。在左侧胸廓切开术后，然后将压力传感器置于主动脉和左心室中。为了记录心电图(EKG)，将另外电极置于心脏上。对于伤口愈合，然后将动物在抗生素(克林霉素，Zoetis，Deutschland)和止痛剂(芬太尼，Janssen，Deutschland)安置下放回围栏中。通过安装在动物围栏中的天线的方式，将血压-和EKG-信号上传至数据获取计算机并通过分析软件(Ponemah, Data Sciences International, USA)评估。遥测系统使得可能连续地监测清醒动物中的血压和EKG-信号。技术细节可以在来自制造公司(DataSciences International, USA)的文件中找到。
通过明胶-胶囊的方式在合适的溶剂混合物中将待研究的物质口服施用于健康狗。动物的媒介物治疗组用作对照。遥测测量在物质施用前开始并记录几个小时的时间段。借助于GraphPadPrism软件(GraphPad, USA)通过平均值的测定所平滑化的数据的方式图示展现时程。为了分析HRV，将EKG-数据进行频域心率变异性分析("frequency-domain")。为此目的，使用记录EKG's的R-R-间隔。从分析中排除先前定义的0.2s-1.5s范围以外的数据。将所排除的数据替换为已通过线性内插法获得的值。这些数据通过样条内插为等间隔的支持点来转化。为了分析心率变异性，将数据在30s步骤中进一步细分至300s长度的包。就每个数据包，计算傅立叶-变换。在三个频带中进一步计算幂(vlf=0.0033 - 0.04 1/s；lf=0.04 - 0.15 1/s；hf=0.15 - 0.5 1/s)。为了表征测试物质，使用用于HRV-分析的总幂(所有三个频带的总和)。

Claims (20)

1.式(I)的化合物
其中
R1是NR4R5，
其中
R4是氢、甲基、(C2-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C2-C4)-烷基可以被羟基取代或被氟最多达三取代，
且
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元饱和的杂环基或(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和3-至6-元饱和的杂环基可以相同地或不同地被以下基团最多达三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基，且此外可以被氟最多达四取代，
或
R4和R5 与它们所键合的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10-元双环杂环，其可以含有来自N、O、S、SO和/或SO2的组的一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，
其中所述3-至6-元单环与6-至10-元双环杂环可以各自被彼此独立地选自以下的1至5个取代基取代：(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基、-NHC(=O)R22A和-CH2NHC(=O)R22B，且此外可以被氟最多达四取代，其中
R22A和R22B彼此独立地代表(C1-C3)-烷基或环丙基，
且
其中(C1-C4)-烷基可以相同地或不同地被羟基和(C1-C3)-烷氧基单-或二取代，且可以被氟最多达四取代，
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A 是氢或(C1-C4)-烷基，
R6B是氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟最多达五取代且环丙基和环丁基可以被氟最多达四取代，
Y1是-(CH2)k-、-CF2-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，
其中
k是0、1、2或3，
R8是被氟最多达五取代的(C1-C2)-烷基或三氟甲氧基甲基，
L1是键或式-C(R9AR9B)-(C(R10AR10B))m-的基团，
其中
m代表0或1，
R9A代表氢或甲基，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，
R10A和R10B彼此独立地代表氢或甲基，
Ar2 是苯基，
其中苯基可以相同地或不同地被以下单-至三取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和/或三氟甲基，
或
是5-至10-元双环或三环碳环，
其中所述5-至10-元双环或三环碳环可以相同地或不同地被(C1-C3)-烷基和三氟甲基最多达三取代，且此外可以被氟最多达四取代，
Ar1 是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟、氯或三氟甲基，
R3B是氢或氟，
且
R3C是氢、氟或氯，
以及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，
其中
R1是NR4R5，
其中
R4是氢或甲基，
且
R5是(C1-C4)-烷基或甲基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基最多达二取代且此外可以被氟最多达三取代，
或
R4和R5 与它们所键合的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的4-至6-元单环或6-至10-元双环杂环，其可以含有来自N、O、S、SO或SO2的组的一个或两个另外的杂原子作为环成员，
其中所述4-至6-元单环与6-至10-元双环杂环可以各自被彼此独立地选自以下的1至5个取代基取代：(C1-C3)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基和单甲基氨基羰基氧基，且此外可以被氟最多达四取代，
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A是氢或甲基，
R6B是氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟最多达五取代，
Y1是-(CH2)k-、-CF2-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，
其中
k是0、1、2或3，
R8是甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，
L1是键或式-CR9AR9B-的基团，
其中
R9A代表氢或甲基，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
Ar2 是苯基，
其可以相同地或不同地被以下单-或二取代：氟、氯、甲基和/或三氟甲基，
R11、R12和R23彼此独立地是氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，
n是数字1或2，
其中，在取代基R11、R12或R23之一在每种情况下出现两次的情况下，其定义可以彼此独立地相同或不同，
Ar1 是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟、氯或三氟甲基，
R3B是氢或氟，
且
R3C是氢、氟或氯，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，
其中
R1是NR4R5，
其中
R4是氢或甲基，
且
R5是甲基、异丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基或2-羟基丙基，
或
是经由氮原子键合的4-至6-元单环或6-至8-元双环杂环且具有下式
其中
*** 标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
环Q1是下式的基团
其中
#1和#2标记至吡咯烷环的碳原子的键合位点，
且
Y7是–CF2-或-CHR15-，
其中
R15代表甲氧基甲基，
且
R16是羟基，
R13A 是氟、羟基、羟基甲基、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R13D 是氢、氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基或二氟甲氧基，
R13E 是氢、氟、甲基、羟基、羟基甲基或甲氧基，
R13F 是氟、甲基、羟基、羟基甲基或氰基，
R13G 是氟或羟基，
R13H 是氢、甲基、羟基甲基、氨基羰基或甲氧基羰基，
R13J 是氧代、羟基甲基或二氟甲基，
R13K 是氢、甲基或2-羟基乙基，
R13L 是氢或甲基，
R13M 是乙基、2-羟基乙基或氰基，
R13N 是氢或乙基，
R13O 是氢或羟基，
R14是甲基、甲氧基羰基或氨基羰基，
q是数字0、1或2，
r是数字0、1、2或3，
s是数字0或1，
t是数字0、1、2、3或4，
其中，在取代基R13A、R13D、R13E、R13F、R13G、R13J和R13L出现超过一次的情况下，其定义可以各自相同或不同，
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6A是氢或甲基，
R6B是甲基、乙基、环丙基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
R7是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基-丙-1-基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基或环丙基，
R8是2,2,2-三氟乙基，
L1是键或式-CR9AR9B-的基团，
其中
R9A代表氢或甲基，
R9B代表氢、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，
Ar2 是苯基，
其可以相同地或不同地被以下单-或二取代：氟、氯、甲基和/或三氟甲基，
R11是氢、氟或甲基，
R12A 是氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，
R12B 是氢或氟，
R23是氢、氟或三氟甲基，
且
Ar1 是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟或氯，
R3B是氢或氟，
且
R3C是氢、氟或氯，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物，
其中
R1是下式的基团
其中
*** 标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
R13DA 是氢或甲基，
R13EA 是羟基或羟基甲基，
R13EB 是甲基或羟基甲基，
R13EC 是氢或甲基，
R13LA 是氢或甲基，
R2是下式的基团
其中
* 标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R6B是三氟甲氧基甲基，
R7A是甲基、乙基、三氟甲基或环丙基，
R7B是三氟甲基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，
R7C是甲基或乙基，
R19是氯，
且
Ar1 是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
R3A是氟或氯，且
R3C是氢或氟，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物，
其中
R1是下式的基团
其中
*** 标记至吡啶环的碳原子的键合位点，
R2是下式的基团
其中
*标记至酰胺部分的氮原子的键合位点，
R7A是乙基、三氟甲基或环丙基，
R7B是三氟甲基，
R7C是甲基或乙基，
且
Ar1 是下式的基团
其中
**标记至氮原子的键合位点，
以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
6.用于制备如权利要求1至5中任一项中所定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于
[A] 使式(II)的化合物
其中R2和Ar1具有上文给出的定义，
且
Hal 是氟、氯、溴或碘，优选为氯，
与式(III)的化合物反应，
其中R1具有上文给出的定义，
以得到式(I)的甲酰胺
其中R1、R2和Ar1具有上文给出的定义，
或
[B] 使式(IV)的化合物
其中R1和Ar1具有上文给出的定义，
与式(V)的化合物反应，
其中R2具有上文给出的定义，
以得到式(I)的甲酰胺
其中R1、R2和Ar1具有上文给出的定义，
并且，如果适当的话，因此获得的式(I)的化合物被分离为它们的对映异构体和/或非对映异构体和/或与适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为它们的溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。
7.式(II)的化合物
其中R2和Ar1具有上文对于式(I)的化合物给出的定义，
且
Hal 是氟、氯、溴或碘，优选为氯。
8.式(IV)的化合物
其中R1和Ar1具有上文对于式(I)的化合物给出的定义。
9.式(II)的化合物
其中R2和Ar1具有上文对于式(I)的化合物给出的定义，
且
Hal 是氟、氯、溴或碘，优选为氯，
或
式(IV)的化合物
其中R1和Ar1具有上文对于式(I)的化合物给出的定义，
用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物的用途。
10.如权利要求1至5中任一项中所定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
11.如权利要求1至5中任一项中所定义的式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防心脏衰竭、冠状动脉心脏疾病、心房和心室心律不齐、肾衰竭和肾病变的方法中。
12.药物，其包含如权利要求1至5中任一项中所定义的化合物和选自以下的一种或多种另外活性成分的组合：降血压活性成分、抗心律不齐活性成分、血管加压素-受体-拮抗剂、PDE 5-抑制剂、血小板凝集抑制剂、sGC-激活剂和sGC-刺激剂。
13.药物，其包含如权利要求1至5中任一项中所定义的化合物和惰性、无毒、药学上合适的赋形剂的组合。
14.根据权利要求12或13所述的药物，其用于治疗和/或预防心脏衰竭、冠状动脉心脏疾病、心房和心室心律不齐、肾衰竭和肾病变。
15.毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，其用于治疗和/或预防疾病。
16.毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，其用于治疗和/或预防心血管病症和/或肾脏病症。
17.根据权利要求15或16中任一项所述的用于治疗和/或预防疾病的毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，
其特征在于，在正性变构效应方面，所述调节剂具有相对于各种毒蕈碱性乙酰胆碱受体的对于M2-受体的亚型-选择性。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的用于治疗和/或预防疾病的毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，
其特征在于，所述调节剂具有在1 µM-10 µM的浓度范围内相比于对于毒蕈碱性M4-受体的对于毒蕈碱性M2-受体的相同或更高的选择性，
所述选择性在此处被确定为相对于M4-受体的对于M2-受体的ACh-剂量-响应曲线的EC50值的各自的调节剂相关的变构偏移的商数。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的用于治疗和/或预防疾病的毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，
其特征在于，所述调节剂具有在5 µM-20 µM的浓度范围内相比于对于毒蕈碱性M1-受体的对于毒蕈碱性M2-受体的至少4倍高的选择性，
所述选择性在此处被确定为相对于M1-受体的对于M2-受体的ACh-剂量-响应曲线的EC50值的各自的调节剂相关的变构偏移的商数。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的用于治疗和/或预防疾病的毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，
其特征在于，所述调节剂具有1-芳基-萘啶-3-甲酰胺-结构。
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