TW201627308A - 哌啶基吡唑并嘧啶酮及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申請案關於新穎的經取代哌啶基吡唑并嘧啶酮、關於其製備方法、在一方法中單獨或合併使用該化合物治療及/或預防疾病，尤其用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。

Description

哌啶基吡唑并嘧啶酮及其用途
本申請案關於新穎的經取代哌啶基吡唑并嘧啶酮、關於其製備方法、在一方法中單獨或合併使用該化合物治療及/或預防疾病，尤其用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血。本發明亦關於包含根據本發明之化合物的醫藥品，其係用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血(HMB)、產後失血、失血性休克、創傷、手術、移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
出血是遺傳性與後天性凝血失常、創傷、手術、中風、大量經期出血(HMB)(亦稱作經血過多(menorrhagia))、產後失血、與肝病的常見臨床表徵。當組織被破壞時，血管可能破裂，立即觸發止血機制，從而得到穩定的纖維蛋白網絡。該纖維蛋白分解系統是由纖維蛋白的沉積激活，並協助在受損血管維持一個開放的管腔。纖維蛋白的形成和溶解之間的平衡是必需的，以在受傷血管壁被修復的幾天期間維持與重塑止血密封。
纖維蛋白分解是溶解血栓的生理機制。纖維蛋白分解系統包含纖維蛋白溶酶原，纖維蛋白溶酶的循環無活性前驅物，是一種涉及纖維蛋白血栓溶解的強效絲胺酸蛋白酶。組織型纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)與尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化劑(uPA)是在許多細胞類型和組織中表現的兩種主要纖維蛋白溶酶原活化劑(Levi JH,Lancet 2010,376,9734,3-4)。纖維蛋白溶酶原係結合至纖維蛋白表面上的離胺酸殘餘物，並藉由從表皮細胞釋放且同時結合至纖維蛋白的活化劑-tPA-轉換成纖維蛋白溶酶。作為止血平衡的一部分，纖維蛋白溶酶的產生與活性亦由多個抑制劑調節，包括纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI-1)、凝血酶-可激活纖維蛋白分解抑制劑(TAFI)與α2 -抗纖維蛋白溶酶(Cesarman-Maus G,Hajjar KA,Br J Haematol 2005；129：307-21)。
纖維蛋白分解的活化劑可治療性地用來溶解像是心肌梗塞或缺血性中風之血栓性病況的血栓，以避免周圍組織的降解(Flemming M,Melzig MF,J Pharm Pharmacol.2012,64(8)：1025-39)。另一方面，抑制纖維蛋白分解可以並已成功安全地用於管理出血。在因創傷或手術發生廣泛的組織損傷後，平衡偏移了，纖維蛋白分解被認為是出血和凝血異常的重要因素。在手術患者中，許多研究報導使用抗纖維蛋白分解劑減少了出血與異體輸血的需求。最常用的是離胺酸類似物ε-胺基己酸與傳明酸(tranexamic acid)，其干擾纖維蛋白溶酶原結合至纖維蛋白，該動作是激活纖維蛋白溶酶所必要的(Levi JH,Lancet 2010,376,9734,3-4)。
抗纖維蛋白分解劑被證實是減少失血和再出血的安全有效概念，並不會增加，舉例來說，在管理凝血失常，像是血友病與馮威氏症(von Willebrand’s disease)、在大量經期出血(HMB)(經血過多)與在不同手術條件時的血栓事件的風險。
由於血小板失常/功能失調，像是血小板無力症(Glantzmann’s thrombasthenia)與血小板減少症以及抗凝血劑誘發性出血與PAI-1缺乏症所致的出血可能是使用的潛力區域。經常會出現嚴重出血的急性前骨髓性白血病的患者亦可能受益於抗纖維蛋白分解劑療法。此外，已提出阻斷纖維蛋白分解可潛在性地用於阻斷纖維蛋白溶酶所誘發之蛋白水解，該蛋白水解在動脈粥樣硬化與炎性狀態、癌症及其他疾病可能具有生物相關性。
再者，已說明抗纖維蛋白溶酶可用於治療包括血友病與馮威氏症的潛在凝血失常的患者在關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷(L.Nieuwenhuizen L,Roosendaal G,Masterbergen SC,Coeleveld K,Biesma DH,Lafeber FPJG,and Schuthens,REG,J Thrombosis and Haemostasis 2013,12：237-245)。
使用抗纖維蛋白分解劑的另外潛力區域是治療由創傷與其他原因、再加上包括血友病與馮威氏症的潛在凝血失常所造成的鼻血。
抗纖維蛋白分解劑亦已成功地應用至治療遺傳性血管水腫，以傳明酸治療的患者可證實水腫發作的嚴重程度與數量的降低(Dunn CJ,Goa KL,Drugs 1999,57(6)：1005-1032)。
當一女性經歷經期失血(MBL)出現變化、或MBL程度或陰道出血型態異於年齡匹配的普通女性人群所經歷者時，可被診斷為異常子宮出血(AUB)(National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health(NCCWCH)：National Institute for Clinical Excellence(NICE)guidelines.CG44 Heavy Menstrual Bleeding：full guideline.24 January 2007)。正常經期以28±7天的週期發生，持續4±2天，平均MBL為40±20mL。AUB呈現異常經期出血型態頻譜，包括不規則、大量或延長的經期出血或改變的出血型態。AUB可和排卵或無排卵週期有關。 使用的術語為功能失調性子宮出血(DUB)、大量經期出血(HMB)(固定間隔的異常大量經期出血，其也可能延長)、子宮出血(不固定間隔的子宮出血，尤其在預期的經期之間)、與子宮出血經血過多(兩者的組合)。
AUB是普通執業醫師和婦科醫師觀察到的最常見婦科疾病之一。AUB是排除性診斷；器質性原因應總是被排除在外。AUB的器質性原因包括良性子宮病變，尤其是宮頸和子宮內膜的息肉和肌瘤、子宮腺肌症、以及宮頸和子宮內膜的惡性腫瘤。
大量經期出血HMB(經血過多)在醫學文獻裡被廣泛定義為每次經期失血(MBL)80mL或更多(Hallberg L,Nilsson L.Determination of menstrual blood loss.Scandinav J Clin Lab Invest 1964；16：244-8,Hallberg L,Hogdahl AM,Nilsson L,Rybo G.Menstrual blood loss--a population study.Variation at different ages and attempts to define normality.Acta Obstet Gynecol Scand 1966；45(3)：320-51,O’Flynn N,Britten N.Menorrhagia in general practice-disease or illness.Soc Sci Med 2000；50(5)：651-61)。在本發明意義內，大量經期出血係定義為每週期60ml或更多的經期失血，舉例來說，每週期60至80ml，尤其是每週期超過80ml。根據NICE，大量經期出血應以干擾該女性的身體、情感、社會和物質的生活品質的過度經期失血的臨床目的來定義，而且其可單獨出現或與其他症狀結合。任何干預應著眼於提高生活質量的措施。以18個流行病學研究為準，大量經期出血的全球發生率係介於4%至52%之間(Fraser IS,Langham S,Uhl-Hochgraeber K.Health-related quality of life and economic burden of abnormal uterine bleeding.Expert Rev Obstet Gynecol 2009；4(2)：179-89)。該巨大差異可歸因於各個研究使用的不同評估方法和人口樣本。使用主觀評估的研 究的發生率被發現一致性地較高，相較於在直接測量MBL的研究的9-11%。然而，估計30%女性苦於大量經期出血似乎更具代表性(Hurskainen R,Grenman S,Komi I,Kujansuu E,Luoto R,Orrainen M,et al.Diagnosis and treatment of menorrhagia.Acta Obstet Gynecol Scand 2007；86(6)：749-57,El-Hemaidi I,Gharaibeh A,Shehata H.Menorrhagia and bleeding disorders.Curr Opin Obstet Gynecol 2007；19(6)：513-20)。大量經期出血在生育年齡頻譜兩端的女性(即青春期少女與接近或經歷更年期的女性)更為普遍(Shapley M,Jordan K,Croft PR.An epidemiological survey of symptoms of menstrual loss in the community.Br J Gen Pract 2004；54(502)：359-63)。
潛在凝血失常，舉例來說，遺傳性或後天性凝血失常，例如血友病與馮威氏症、血小板失常/功能失調，像是血小板無力症與血小板減少症，還有PAI-1缺乏症是大量經期出血的可能原因。月經和排卵是生育年齡女性每個月所發生的特有止血挑戰。整體止血系統在這些事件期間控制過度出血是必需的。儘管患有輕度遺傳性凝血失常的男性通常無症狀，但主要有經期相關出血的女性遭受顯著的發病率和受損的生活品質。大量經期出血往往是潛在凝血失常的表現症狀且可能是女性的唯一出血症狀。大量經期出血被視為是診斷凝血失常的寶貴預測指標。對出現大量經期出血的150位女性的一個前瞻性研究發現未診斷凝血失常的頻率是17%，馮威氏症是最常見的，發生率為13%。之後，在11個研究中的988位女性的系統性文獻回顧確認馮威氏症的13%總發生率(95% CI 11%，15.6%)。輕度血小板功能缺失亦是經常在患有大量經期出血的女性發現的遺傳性凝血失常。然而，由於需要新鮮取樣的複雜和專門測試所致，血小板功能失常更可能是仍未確診。在文獻中僅有少數研究評估患有大量經期出血的女性的血小板功能 失常的發生率。該等研究報導血小板功能缺失比馮威氏症更加常見，在出現大量經期出血的約50%女性皆發現。於是，已完善建立女性大量經期出血與遺傳性凝血失常的相關性(Kadir RA,Davies J.Hemostatic disorders in women.J Thromb Haemost 2013,11(Suppl.1)：170-9)。
傳明酸被批准用於治療大量經期出血與各種手術失血病況。極高、多重劑量的傳明酸是必需的且口服給藥後最常報導的藥物相關不良事件是胃腸道，像是心、嘔吐、腹瀉和消化不良(Wellington K,Wagstaff AJ,Drugs 2003,63(13)：1417-1433)、(Dunn CJ,Goa KL,Drugs 1999,57(6)：1005-1032)。WO 2006/023000 A1是關於修飾釋放口服傳明酸調配物及藉其之治療方法。
WO 2010/117323 A1與WO 2012/047156 A1是關於作為纖維蛋白溶酶原抑制劑的異唑-3(2H)-酮類似物及其用於治療纖維蛋白分解相關疾病，包括遺傳性凝血失常、中風、大量經期出血與肝病的用途。EP 1671962 A1是關於具有激酶(特別是c-Jun N-端激酶)抑制活性與作為轉錄因子的AP-1功能的抑制活性的稠合雜環化合物，其可用作譬如代謝或炎性疾病之預防及/或治療劑。WO 2009/017954 A1是關於具有Jak2激酶抑制活性的稠合雜環化合物。WO 2011/140333 A1是關於識別多聚蛋白穩定劑，該穩定劑包含結構多樣的化合物。WO 2012/078855 A1尤其關於經取代吡唑并嘧啶與二氫吡唑并嘧啶及相關化合物，以及使用該等化合物治療溶酶體貯積症，例如高雪氏症(Gaucher disease)的方法。
WO 2009/023179 A2是關於用於治療病毒感染的含氮雙環化學實體。WO 2009/070567 A1是關於吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，其係用作蛋白質激酶抑制劑，尤其是治療下列疾病的藥學組成物，例如，舉例 來說，癌症、炎症、關節炎、病毒疾病、神經退化疾病，例如阿茲海默症、心血管疾病、與真菌疾病。WO 2008/011560 A2是關於苯并噻吩化合物與組成物及其應用作為治療疾病的藥劑，並關於抑制ρ激酶活性以治療疾病，例如眼科疾病的方法。WO 2008/008539 A2是關於稠合雜環衍生物及使用彼等治療尤其癌症的方法。WO 2004/052315 A2是關於酪胺酸激酶抑制劑及使用彼等治療酪胺酸激酶-依存性疾病與病況，例如血管新生、癌症、腫瘤生長、動脈粥樣硬化症、年齡相關的黃斑部變性、糖尿病型視網膜病變、與炎性疾病的方法。WO 98/03510 A1是關於用於治療精神失常與神經性疾病的[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三、[1,5-a]-1,2,3-三唑并-1,3,5-三、[1,5-a]-吡唑并-嘧啶與[1,5-a]-1,2,3-三唑并-嘧啶唑并三。
本發明的目的是提供作用為纖維蛋白分解抑制劑且因而適用於治療及/或預防疾病的新穎物質。
本發明提供式(I-A)化合物 其中R1 選自氫與C1 -C5 烷基；R2 選自氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、羧基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、苯基，該苯基可選擇地被鹵素取代， 5-6員雜芳基、胺基、C1 -C4 烷基-醯胺、與C1 -C4 烷基-磺胺；R3 選自氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基酯、羧基、甲醯胺、苄酯、-NH-CO-苯基、-CS-NH2 ，苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自鹵素的一、二、或三個取代基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二、或三個取代基取代：鹵素與C1 -C4 烷氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，或該苯基可選擇地被選自下列的一、或二個取代基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基、氰基、苄氧基、甲磺醯基、與苯基， 該苯基可選擇地被C1 -C4 鹵烷基取代；5-6員雜環基；5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二、或三個取代基取代C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 胺基烷基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、氰基、羥基、羧基、C1 -C4 烷基-SO2 -C1 -C4 烷基、與-CO-NH2 ，或該5-6員雜芳基可選擇地被一個C3 -C6 環烷基取代基取代，該C3 -C6 環烷基可選擇地被苯基取代，該苯基可選擇地被C1 -C4 烷氧基或鹵素取代 或該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一個取代基取代稠合或橋接的C5 -C12 雙-或三環烷基；C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二、或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C1 -C4 -烷基酯、硝基、胺基、二-C1 -C4 烷胺、與氰基；苯基-C1 -C4 烷基，該苯基部分可選擇地被選自下列的一、二、或三個取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基；該烷基部分可選擇地被選自C1 -C4 烷基與羥基的一或二個取代基取代；5-6員雜環烷基，該5-6員雜環烷基可選擇地被C3 -C6 環烷基或C1 -C4 烷基取代；5-6員雜環烷基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜環烷基部分可選擇地被C1 -C4 烷基或側氧基取代；該C1 -C4 烷基部分可選擇地被C1 -C4 烷基取代，5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自鹵素、C1 -C4 烷基、與C1 -C4 鹵烷基的一、二或三個取代基取代；以及 5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜芳基-部分可選擇地被選自C1 -C4 烷氧基與C1 -C4 烷基的一或二個取代基取代，該C1 -C4 烷基-部分可選擇地被一或二個甲基取代基取代；CO-R4 ，且R4 選自具下式之化合物群組與，其中「*」不代表碳原子或CH2 基，而是形成連結至各情況所指定之原子的鍵的一部分並接附至R4 ；以及CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、與C1 -C4 烷基；R7 選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 烷基、胺基-側氧基-C1 -C4 烷基、萘基；C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、或二個取代基取代；C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、5-6員雜環基、唑烷基-C1 -C4 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 -烷氧基的一、二或三個取代基取代；苄基-C3 -C6 環烷基；咪唑基-C1 -C4 烷基，該咪唑基-C1 -C4 烷基可選擇地被選自 C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代；唑烷酮-C1 -C4 烷基；以及苯基，該苯基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4烷氧基的一、二或三個取代基取代；或-N(R5 R7 ) 選自5-7員環狀胺之群組，其含有一或二個環氮原子與零或一個環氧原子，並經由環氮原子接附，該5至7員環狀胺可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷氧基、側氧基、羥基、鹵素、與C1 -C4 烷基；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
本發明亦提供式(I-B)化合物 其中R1 、R2 、與R3 係如上文所定義者。
根據本發明之化合物為式(I-A)或(I-B)化合物及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物，此後提及之化學式的式(I-A)或(I-B)所包括的化合物及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物，以及式(I-A)或(I-B)所包括且在此後以具體實施例提及的化合物、及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物，倘若式(I-A)或(I-B)所包括且在此後提及的 化合物還不是鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
在本發明的意義之內，在任一式的術語「x酸」並不指示酸與個別化合物的任何限定化學計量比例。於是，取決於譬如個別化合物的鹼度，術語「x酸」表示化合物與酸的不同比例，例如10：1至1：10,8：1至1：8、7：1至1：7、5：1至1：5、4.5：1至1：4.5、4：1至1：4、3.5：1至1：3.5、3：1至1：3、2.5：1至1：2.5、2：1至1：2、1.5：1至1：1.5、與1：1。
較佳的鹽類在本發明上下文為根據本發明之式(I-A)或(I-B)化合物的生理上可接受的鹽類。本身不適用於醫藥用途但可用於，舉例來說，單離或純化根據本發明之式(I-A)或(I-B)化合物的鹽類亦被包括在內。
根據本發明之式(I-A)或(I-B)化合物的生理上可接受的鹽類包括包括無機酸、羧酸和磺酸的酸式加成鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、草酸、抗壞血酸、和水楊酸的鹽類。
根據本發明之式(I-A)或(I-B)化合物的生理上可接受的鹽類亦包括習用鹼的鹽，例如，舉例且較佳的是，鹼金屬鹽(譬如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(譬如鈣鹽和鎂鹽)以及衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺，例如舉例且較佳的是，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普卡因(procaine)、二苄胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、與N-甲基哌啶的銨鹽。
根據本發明一具體例，根據本發明之式(I-A)或(I-B)化合物的生理上可接受的鹽類包括氫氯酸、硫酸、馬來酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、抗壞血酸、水楊酸、與離胺酸的鹽 類。
根據本發明一具體例，根據本發明之式(I-A)或(I-B)化合物的生理上可接受的鹽類包括氫氯酸、硫酸、馬來酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、抗壞血酸、和水楊酸的鹽類。
根據本發明一具體例，根據本發明之式(I-A)或(I-B)化合物的生理上可接受的鹽類包括氫氯酸、與三氟乙酸的鹽類。
根據本發明一具體例，根據本發明之式(I-A)或(I-B)化合物的生理上可接受的鹽類為氫氯酸的鹽類。
溶劑合物在本發明上下文指的是根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物藉由和溶劑分子配位形成呈固態或液態的錯合物的該等形式。水合物是溶劑合物的特殊形式，其中和水配位。水合物是本發明上下文所較佳的溶劑合物。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物可取決於其結構而存在不同立體異構形式，即組態異構物或可選擇地為構形異構物(鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物；包括阻轉異構物之情況者)的形式。本發明因此包括鏡像異構物與非對映鏡像異構物，以及彼等的特定混合物。立體異構同質構分可以習知方式從鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物的此類混合物單離；層析方法係較佳用於此目的，尤其是在非對掌或對掌相上的HPLC層析。
在根據本發明之式(I-A)、(I-B)、或(IV)化合物可發生互變異構形式時，本發明包括所有互變異構形式。
根據本發明之式(I-A)或(I-B)或(IV)化合物的立體異構物形式例子為上文所定義的式(I-A)或(I-B)化合物、與下文所定義的式(IV)化合物，其中取代基R1 具有C1 -C4 烷基之意義。
式(I-A)-其中取代基R1 具有C1 -C4 烷基之意義-包含下列反式-異 構物：
式(I-A)-其中取代基R1 具有C1 -C4 烷基之意義-再包含下列順式-異構物：
式(I-B)-其中取代基R1 具有C1 -C4 烷基之意義-包含下列反式-異構物：
式(I-B)-其中取代基R1 具有C1 -C4 烷基之意義-再包含下列順式-異構物：
式(IV)-其中取代基R1 具有C1 -C4 烷基之意義-包含下列反式-異構 物：
式(IV)-其中取代基R1 具有C1 -C4 烷基之意義-再包含下列順式-異構物：
本發明包含所有可能的立體異構形式，亦有無指示立體異構現象的情況。
根據本發明一具體例，式(I-A)、(I-B)、與(IV)化合物-其中取代基R1 具有C1 -C4 烷基之意義-係以順式-與反式-異構物的混合物存在。
根據本發明一具體例，式(I-A)、(I-B)、與(IV)化合物-其中取代基R1 具有C1 -C4 烷基之意義-係以順式-與反式-異構物的混合物存在，其中多於50%、多於55%、多於60%、多於65%、多於70%、多於75%、多於80%、多於85%、多於90%、多於95%、多於97%、多於98%、或多於99%的式(I-A)、(I-B)、與(IV)化合物係以反式-異構物存在。
根據本發明一具體例，式(I-A)、(I-B)、與(IV)化合物-其中取代基R1 具有C1 -C4 烷基之意義-係以鏡像異構地純的反式-異構物存在。
本發明亦涵蓋根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的所有適宜同位素變化型。根據本發明之化合物的同位素變化型在本案被理解為意指一化合物，其中在根據本發明之化合物內的至少一原子被交換成具 相同原子數、但帶有異於通常或主要發生在自然界之原子量的原子量的另一原子。可併入根據本發明之化合物的同位素例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴與碘的同位素，例如2 H(氘)、3 H(氚)、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、129 I與131 I。根據本發明之化合物的特定同位素變化型，尤其該等已併有一或多個放射性同位素者可為有利的，舉例來說，用於檢查作用機制或活性化合物在體內的分佈情形；由於相對地容易製備和偵測，標有3 H或14 C同位素的化合物係尤其適用於此目的。此外，併入同位素，舉例來說，氘可得到由於化合物代謝穩定性較大所產生的特定治療優勢，舉例來說，體內半衰期延長或所需活性劑量降低；根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的此類修飾因此在一些情況下可構成本發明的較佳具體例。根據本發明之式(I-A)或(I-B)化合物的同位素變化型可藉由熟習此藝者習知的方法，舉例來說，藉由以下說明的方法與操作實施例中說明的方法，藉由使用特定試劑及/或起始化合物的對應同位素修飾物來製備。
本發明亦再包括根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的前驅藥。術語「前驅藥」在本案指的是本身可具生物活性或無活性，但在駐留於體內的期間轉換(舉例來說，以代謝方式或水解方式)成為根據本發明之式(I-A)或(I-B)化合物的化合物。
在本發明上下文，除非另有明確指示，該取代基具有下列意義：
烷基在本發明上下文代表具有在各情況下所述明碳原子數目的直鏈或支鏈烷基。下列可以舉例方式與參照方式被提及：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基 丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-甲基-3-乙基丙基。
鹵烷基在本發明上下文代表如上文所定義之烷基被單-或多鹵化至高達最大可能數目的取代基。在多鹵化的情況下，鹵素原子可相同或不同。在本案，鹵素代表氟、氯、溴或碘，尤其氟、氯或碘。下列可以舉例方式與參照方式被提及：氟基甲基、二氟基甲基、三氟甲基、氟基乙基、二氟基乙基、三氟乙基、五氟基乙基、氯基甲基、二氯基甲基、三氯基甲基、氯基乙基、二氯基乙基、3-甲基-3-氟基乙基-1-氟基丙基。
氟烷基在本發明上下文代表如上文所定義之烷基被單-或多氟化至高達最大可能數目的氟取代基。
環烷基或碳環在本發明上下文代表具有在各情況下所述明環碳原子數目的單環飽和烷基。下列可以舉例方式與參照方式被提及：環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。
環烷基烷基在本發明上下文代表接附至如上文所定義之烷基的如上文所定義之單環飽和環烷基。下列可以舉例方式與參照方式被提及：環丙基-甲基、環丙基-乙基、環丙基-丙基、環丙基-異丙基、環丙基-丁基、環丙基-異丁基、環丙基-1-甲基丙基、環丙基-第三丁基、環丁基-甲基、環丁基-乙基、環丁基-丙基、環丁基-異丙基、環丁基-丁基、環丁基-異丁基、環丁基-1-甲基丙基、環丁基-第三丁基、環戊基-甲基、環戊基-乙基、環戊基-丙基、環戊基-異丙基環戊基-丁基、環戊基-異丁基、環戊基-1-甲基戊基、環戊基-第三丁基、環己基-甲基、環己基-乙基、環己基-丙基、環己基-異丙基環己基-丁基、環己基-異丁基、環己基-1-甲基己基、與環己基-第三丁基。
橋接的雙-與三-環烷基在本發明上下文包括C5 -C12 、或C7 -C12 、或C8 基。雙環與三環基可稠合或橋接。例子包括：雙環-[2,2,1]-庚基、 甲基雙環-[2,2,1]-辛基、雙環-[3,3,0]-辛基、雙環-[2,2,2]-辛基、雙環-[3,2,1]-辛基、雙環-[4,3,0]-壬基、與雙環-[3,3,1]-壬基。
雙環氮雜螺化合物在本發明上下文包括雙環[2.2]、[2.3]、[2.4]、[2.5]、[2.6]、[3.3]、[3.4]、[3.5]、[3.6]、[4.4]、[4.5]、[4.6]、[5.5]、[5.6]、與[6.6]氮雜螺化合物，該氮雜螺化合物可選擇地被側氧基取代。例子包括氮雜螺[2.5]辛-5-基與氮雜螺[3.5]壬-1-基，該氮雜螺化合物可選擇地被側氧基取代。
3-至6-員雜環烷基在本發明上下文代表具有總共3至6個環原子的單環飽和雜環烷基，其含有由N、O、S、SO與SO2 所構成群組的一或二個環雜原子且經由環碳原子或，若適當的話，環氮原子接附。下列可以舉例方式被提及：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、氧硫雜環己烷基、側氧基咪唑啉基、唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、四氫硫基哌喃基、嗎啉基、硫基嗎啉基、六氫氮雜環庚三烯基、二氮雜環庚烷基、與六氫-1,4-二氮雜環庚三烯基。較佳為氧硫雜環己烷基、側氧基咪唑啉基、唑烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、與二氮雜環庚烷基。
3-至6-員雜環烷基-烷基在本發明上下文代表接附至如上文所定義之烷基的如上文所定義之雜環烷基。下列可以舉例方式與參照方式被提及：氮雜環丁烷基甲基、氧雜環丁烷基甲基、氧硫雜環己烷基甲基，側氧基咪唑啉基甲基、唑烷基甲基、吡咯烷基甲基、吡唑烷基甲基、四氫呋喃基甲基、硫雜環戊烷基甲基、哌啶基甲基、哌基甲基、四氫哌喃基甲基、四氫硫基哌喃基甲基、嗎啉基甲基、硫基嗎啉基甲基、六氫氮雜環庚三烯基甲基、二氮雜環庚烷基甲基、六氫-1甲基、4-二氮雜環庚三烯基、氮雜環丁烷基乙基、氧雜環丁烷基乙基、氧硫雜環己烷基乙基、側氧基咪唑啉基乙基、唑烷基乙基、吡咯烷基乙 基、吡唑烷基乙基、四氫呋喃基乙基、硫雜環戊烷基乙基、哌啶基乙基、哌基乙基、四氫哌喃基乙基、四氫硫基哌喃基乙基、嗎啉基乙基、硫基嗎啉基乙基、六氫氮雜環庚三烯基乙基、二氮雜環庚烷基乙基、六氫-1乙基、4-二氮雜環庚三烯基。較佳為氧硫雜環己烷基甲基、側氧基咪唑啉基甲基、唑烷基甲基、哌啶基甲基、哌基甲基、嗎啉基甲基、二氮雜環庚烷基、氧硫雜環己烷基乙基、側氧基咪唑啉基乙基、唑烷基乙基、哌啶基乙基、哌基乙基、嗎啉基乙基、二氮雜環庚烷基。
環狀胺在本發明上下文代表含有一或二個環氮原子與零或一個環氧原子並經由環氮原子接附的5至7員雜環。下列可以舉例方式被提及：嗎啉基、哌啶基、哌基、二氮雜環庚烷基、吡咯烷基、吖丙啶基、與氮雜環丁烷基。
烯基在本發明上下文代表具有2至6個碳原子與一或二個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。較佳為具有2至4個碳原子與一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。下列可以舉例方式與參照方式被提及：乙烯基、烯丙基、異丙烯基與正丁-2-烯-1-基。
烷氧基在本發明上下文代表具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。下列可以舉例方式與參照方式被提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基與第三丁氧基。
鹵烷氧基在本發明上下文代表如上文所定義之烷氧基被單-或多鹵化至高達最大可能數目的取代基。在多鹵化的情況下，鹵素原子可相同或不同。在本案，鹵素代表氟、氯、溴或碘，尤其氟、氯或溴。
氟烷氧基在本發明上下文代表如上文所定義之烷氧基被單-或多氟化至高達最大可能數目的氟取代基。
烷氧基烷基在本發明上下文代表接附至如上文所定義之烷基的 如上文所定義之具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。下列可以舉例方式與參照方式被提及：甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-丙基、甲氧基-異丙基、甲氧基-丁基、甲氧基-異丁基、甲氧基-1-甲基丙基、甲氧基-第三丁基、乙氧基-甲基、乙氧基-乙基、乙氧基-丙基、乙氧基-異丙基、乙氧基-丁基、乙氧基-異丁基、乙氧基-1-乙基丙基、乙氧基-第三丁基、正丙氧基-甲基、正丙氧基-乙基、正丙氧基-丙基、正丙氧基-異丙基、正丙氧基-丁基、正丙氧基-異丁基、正丙氧基-1-乙基丙基、正丙氧基-第三丁基、異丙氧基-甲基、異丙氧基-乙基、異丙氧基-丙基、異丙氧基-異丙基、異丙氧基-丁基、異丙氧基-異丁基、異丙氧基-1-乙基丙基、異丙氧基-第三丁基、1-甲基丙氧基-甲基、1-甲基丙氧基-乙基、1-甲基丙氧基-丙基、1-甲基丙氧基-異丙基、1-甲基丙氧基-丁基、1-甲基丙氧基-異丁基、1-甲基丙氧基-1-乙基丙基、1-甲基丙氧基-第三丁基正丁氧基-甲基、正丁氧基-乙基、正丁氧基-丙基、正丁氧基-異丙基、正丁氧基-丁基、正丁氧基-異丁基、正丁氧基-1-乙基丙基、正丁氧基-第三丁基、異丁氧基-甲基、異丁氧基-乙基、異丁氧基-丙基、異丁氧基-異丙基、異丁氧基-丁基、異丁氧基-異丁基、異丁氧基-1-乙基丙基、異丁氧基-第三丁基、第三丁氧基-甲基、第三丁氧基-乙基、第三丁氧基-丙基、第三丁氧基-異丙基、第三丁氧基-丁基、第三丁氧基-異丁基、第三丁氧基-1-乙基丙基、與第三丁氧基-第三丁基。
烷基酯在本發明上下文代表接附至羧基的如上文所定義之具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
烷基胺基在本發明上下文包括單-與二烷基胺基且代表一或二個氫原子被烷基取代的胺基。
5至6-員雜芳基在本發明上下文代表具有總共5或6個環原子的單 環芳族雜環(雜芳族)，其含有來自由N、O與S構成之群組的至多三個相同或不同環雜原子且經由環碳原子或，若適當的話，環氮原子接附。下列可以舉例方式與參照方式被提及：呋喃基，吡咯基，硫基苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基，包括1,3噻唑基、異噻唑基、唑基，包括1,2二唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基，包括1,2,4-與1,2,3-三唑基、二唑基，包括1,2,4-二唑-5-基、1,2,4-二唑-3-基、與1,3,4-二唑-5-基、噻二唑基，包括1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、與1,3,4-、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基與三基，包括1,2,3-、1,2,4-、與1,3,5-三基。
鹵素在本發明上下文包括氟、氯、溴與碘。較佳為氯、溴、或氟。
假使在根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物中的基被取代，除非另有明確指示，則該基可被單-或多取代。在本發明上下文，出現不止一次的所有基係互相獨立地定義。被一、二或三個相同或不同取代基取代是較佳的。
在本發明上下文，術語「治療(treatment)」或「治療(treat)」包括抑制、延遲、中止、緩解、減輕、限制、減少、壓制、消除或治癒疾病、病況、病症、損傷或健康損害、或此類狀態及/或此類狀態之症狀的發展、進程或惡化。在本案，術語「療法(therapy)」被理解為同義於術語「治療(treatment)」。
在本發明上下文，術語「預防(prevention)」、「預防(prophylaxis)」或「防備(precaution)」係同義地使用並係指避免或減少得到、感染、罹患或具有疾病、病況、病症、損傷或健康損害的風險，或此類狀態及/或此類狀態之症狀的發展或惡化。
疾病、病況、病症、損傷或健康損害之治療或預防可發生在局部或全部。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 選自氫與C1 -C5 烷基；R2 選自氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、羧基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、鹵素、甲硫基、苯基，該苯基可選擇地被鹵素取代，以及5員雜芳基，R3 選自氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基，該烷基可選擇地被二-C1 -C4 烷基胺基取代，C1 -C4 烯基、C1 -C4 烷基酯，該C1 -C4 烷基酯可選擇地被一、二、三、四或五個鹵素取代基取代、C3 -C4 環烷基酯、C3 -C4 環烷基、羧基、甲醯胺、苄酯、-NH-CO-苯基、-CS-NH2 ，苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自鹵素的一、二、或三個取代基取代，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：鹵素與C1 -C4 烷氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，或該苯基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基、氰基、苄氧基、甲磺醯基、與苯基，該苯基可選擇地被C1 -C4 鹵烷基取代，5-6員雜環基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜環基-部分可選擇地 被選自C1 -C4 烷基與側氧基的一、二或三個取代基取代；5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 胺基烷基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、氰基、羥基、羧基、C1 -C4 烷基-SO2 -C1 -C4 烷基、與-CO-NH2 ，或該5-6員雜芳基可選擇地被選自一個C3 -C6 環烷基取代基的取代基取代，該C3 -C6 環烷基可選擇地被一、二、或三個鹵素或甲基取代基、或被苯基取代，該苯基可選擇地被C1 -C4 烷氧基或鹵素取代，或該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一個取代基取代稠合或橋接的C5 -C12 雙-或三環烷基，C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烯基苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C1 -C4 -烷基酯、硝基、胺基、二-C1 -C4 烷胺、與氰基，苯基-C1 -C4 烷基，該苯基部分可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、與羥基， 該烷基部分可選擇地被選自C1 -C4 烷基與羥基的一或二個取代基取代，5-6員雜環烷基，該5-6員雜環烷基可選擇地被C3 -C6 環烷基或C1 -C4 烷基取代，5-6員雜環烷基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜環烷基部分可選擇地被C1 -C4 烷基或側氧基取代，該C1 -C4 烷基部分可選擇地被C1 -C4 烷基取代，5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自鹵素、C1 -C4 烷基、與C1 -C4 鹵烷基的一、二或三個取代基取代，以及5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜芳基-部分可選擇地被選自C1 -C4 烷氧基與C1 -C4 烷基的一或二個取代基取代，該C1 -C4 烷基-員可選擇地被一或二個甲基取代基取代；-CO-R4 ，且R4 選自C1 -C4 烷基之群組，其中該C1 -C4 烷基可選擇地被1或2個甲基、與C3 -C6 環烷基取代；-CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、與C1 -C4 烷基；R7 選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 烷基、胺基-側氧基-C1 -C4 烷基、萘基，C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被選自 C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代，C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、5-6員雜環基、唑烷基-C1 -C4 烷基，苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代，該苄基的甲基部分可選擇地被C1 -C4 烷基取代；苄基-C3 -C6 環烷基，咪唑基-C1 -C4 烷基，該咪唑基-C1 -C4 烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代，唑基-C1 -C4 烷基，該唑基-C1 -C4 烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代，唑烷酮-C1 -C4 烷基，吡啶基-C1 -C4 烷基，以及苯基，該苯基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 烷氧基的一、二或三個取代基取代；或-N(R5 R7 ) 選自5-7員環狀胺之群組，其含有一或二個環氮原子、零或一個環氧原子、與零或一個環硫原子，並經由環氮原子接附，該5至7員環狀胺可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、側氧基、羥基、鹵素、與C1 -C4 烷基；或 -N(R5 R7 ) 選自兩個稠接、芳族、部分飽和或飽和環之群組，其各為5-7員且各含一或二個環氮原子，並經由環氮原子接附，以及-N(R5 R7 ) 選自雙環氮雜螺化合物，該氮雜螺化合物可選擇地被側氧基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 選自氫與C1 -C5 烷基；R2 選自氫、C1 -C2 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C2 鹵烷基、羧基、C1 -C2 烷基酯、C1 -C2 烷氧基-C1 -C2 烷基、苯基，該苯基可選擇地被選自氟與氯的取代基取代，與5-6員雜芳基；R3 選自氫、溴、氯、氰基、甲基、乙基、C1 -C2 烷基酯、羧基、甲醯胺、苄酯、-NH-CO-苯基、-CS-NH2 ；苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自氯與氟的一或二個取代基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：溴、氯、氟、乙氧基與甲氧基。其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，或該苯基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代：C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 氟烷氧基、與氰基、 或該苯基可選擇地被選自苄氧基、甲磺醯基、與苯基的一個取代基取代，該苯基可選擇地被C1 -C2 鹵烷基取代；5-6員雜環基；5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代C1 -C6 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C2 胺基烷基、C1 -C2 烷基酯、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 烷氧基-C1 -C4 烷基、氰基、羥基、羧基、C1 -C2 烷基-SO2 -C1 -C2 烷基、與-CO-NH2 ，或該5-6員雜芳基可選擇地被選自C3 -C6 環烷基的一或二個取代基取代，該C3 -C6 環烷基可選擇地被苯基取代，該苯基可選擇地被C1 -C2 烷氧基、氯或氟取代橋接的二-或三環烷基C3 -C6 環烷基-C1 -C2 烷基；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷氧基、C1 -C2 -烷基酯、硝基、胺基、二-C1 -C2 烷基胺基、與氰基；苯基-C1 -C2 烷基，該苯基部分可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：氟、氯、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 氟烷氧基；該烷基部分可選擇地被選自C1 -C2 烷基與羥基的一或二個取代基取代； 5-6員雜環烷基，該5-6員雜環烷基可選擇地被C3 -C5 環烷基或C1 -C3 烷基取代；5-6員雜環烷基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜環烷基部分可選擇地被C1 -C2 烷基或側氧基取代；該C1 -C4 烷基部分可選擇地被C1 -C4 烷基取代，5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自鹵素、C1 -C2 烷基、與C1 -C2 鹵烷基的一、二或三個取代基取代；以及5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜芳基-部分可選擇地被選自C1 -C2 烷氧基與C1 -C2 烷基的一或二個取代基取代，該C1 -C2 烷基-部分可選擇地被一或二個甲基取代基取代；CO-R4 ，且R4 選自具下式之化合物群組與，其中"*"不代表碳原子或CH2 基，而是形成連結至各情況所指定之原子的鍵的一部分並接附至R4 ；以及CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、與C1 -C4 烷基；R7 選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基 -C1 -C4 烷基、胺基-側氧基-C1 -C4 烷基、萘基；C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、或二個取代基取代；C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、5-6員雜環基、唑烷基-C1 -C4 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 -烷氧基的一、二或三個取代基取代；苄基-C3 -C6 環烷基；咪唑基-C1 -C4 烷基，該咪唑基-C1 -C4 烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代；唑烷酮-C1 -C4 烷基；以及苯基，該苯基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 烷氧基的一、二或三個取代基取代；或-N(R5 R7 ) 選自5-7員環狀胺之群組，其含有一或二個環氮原子與零或一個環氧原子，並經由環氮原子接附，該5至7員環狀胺可選擇地被選自C1 -C4 烷氧基、側氧基、羥基、鹵素、與C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 選自氫與C1 -C5 烷基；R2 選自氫、甲基、環丙基、三氟甲基、羧基、甲酯、甲氧基-甲基、 苯基，該苯基可選擇地被氟取代，與噻吩-基；R3 選自氫、溴、氯、氰基、甲基、乙基、乙酯、羧基、甲醯胺、苄酯、-NH-CO-苯基、-CS-NH2 ，苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自氯與氟的一或二個取代基取代：苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代：溴、氯、氟、與甲氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，或該苯基可選擇地被選自甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、與氰基的一或二個取代基取代，或該苯基可選擇地被選自下列的一個取代基取代：苄氧基、甲磺醯基、與苯基、該苯基可選擇地被三氟甲基取代；烷基； 具下式之1,2,4二唑-5-基、或具下式之1,3,4二唑-5-基、或具下式之1,2,4二唑-3-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的結合，該二唑基被選自下列的取代基取代 C1 -C6 烷基、C1 -C4 鹵烷基、胺基甲基、乙酯、甲氧基-C1 -C4 烷基、第三丁氧基-乙基、羥基、羧基、異丙基磺醯基甲基、甲磺醯基甲基、CO-NH2 、C3 -C6 環烷基、該C3 -C6 環烷基可選擇地被苯基取代，該苯基可選擇地被氯或甲氧基取代；雙環[2.2.2]辛基；環己基甲基；苯基-C1 -C2 烷基，該苯基部分可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙基-氧基、二氟基甲氧基、三氟甲氧基；該烷基部分可選擇地被選自甲基、乙基、與羥基的一或二個取代基取代；烷基；側氧基吡咯烷基-甲基哌啶基，該哌啶基被環丙基或異丙基取代；哌啶基甲基，該哌啶基甲基可選擇地被甲基取代；嗎啉基-乙基，該乙基部分可選擇地被甲基取代；四氫呋喃基，1,2,4三唑基-甲基，該甲基部分被兩個甲基取代基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、硝基、胺基、二-甲胺基、與氰基；硫基苯基，該硫基苯基可選擇地被氟取代； 呋喃基；咪唑基，該咪唑基被甲基取代；噻唑基-甲基，該噻唑基-甲基被甲基取代；吡啶基，該吡啶基可選擇地被選自甲基、三氟甲基、氟、與氯的一或二個取代基取代；以及吡啶基甲基，該吡啶基甲基可選擇地被甲氧基取代；1,2唑基，該1,2唑基被苯基取代吡啶基，該吡啶基可選擇地被甲氧基取代；噻吩-基，該噻吩-基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代；以及1,3噻唑基，該1,3噻唑基被選自C1 -C6 烷基、C1 -C4 鹵烷基、環丙基與苯基的一個取代基取代，該苯基可選擇地被選自氟、氯、甲基、與三氟甲基的一或二個取代基取代或該噻唑基被選自甲基、乙基、與異丙基取代基的二個取代基取代，或該噻唑基可選擇地被苯基與甲基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫； R3 選自具下式之1,2,4二唑-5-基、或具下式之1,3,4二唑 -5-基、或具下式之1,2,4二唑-3-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被選自下列的取代基取代C1 -C6 烷基、C1 -C4 氟烷基、甲氧基-C1 -C4 烷基、第三丁氧基-乙基、C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被苯基取代，該苯基可選擇地被氯或甲氧基取代；烷基；側氧基吡咯烷基-甲基哌啶基，該哌啶基被環丙基或異丙基取代；哌啶基-甲基，該哌啶基甲基可選擇地被甲基取代；嗎啉基-乙基，該乙基部分可選擇地被甲基取代；四氫呋喃基；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、硝基、胺基、二-甲胺基、與氰基；以及苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被一或二個氟與一個甲氧 基取代基取代，或該苄基的苯基部分可選擇地被選自氟、氯、與甲氧基的一或二個取代基取代，或該苯基部分可選擇地被選自下列的一個取代基取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、與二氟基甲氧基，該苄基的甲基部分可選擇地被羥基、乙基、或一或二個甲基取代基取代；1,2唑基，該1,2唑基被苯基取代噻吩-基，該噻吩-基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代；與1,3噻唑基，該1,3噻唑基可選擇地被選自C1 -C5 烷基、C1 -C4 鹵烷基、環丙基與苯基的一個取代基取代，該苯基可選擇地被選自氟、氯、甲基、與三氟甲基的一或兩個取代基取代或該1,3噻唑基可選擇地被選自甲基、乙基、與異丙基取代基的兩個取代基取代，或該1,3噻唑基可選擇地被苯基與甲基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫； R3 選自具下式之1,2,4二唑-5-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被選自下列的取代基取代C1 -C6 烷基、C1 -C4 氟烷基、甲氧基-C1 -C4 烷基、第三丁氧基-乙基、C3 -C6 環烷基、該C3 -C6 環烷基可選擇地被苯基取代，該苯基可選擇地被甲氧基取代；烷基；哌啶基，該哌啶基被環丙基取代；哌啶基-甲基，該哌啶基甲基可選擇地被甲基取代；四氫呋喃基；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、硝基、胺基、與二-甲胺基；以及苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被一或二個氟與一個甲氧基取代基取代，或該苄基的苯基部分可選擇地被選自氟、氯、與甲氧基的一或二個取代基取代，或該苯基部分可選擇地被選自下列的一個取代基取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟 甲氧基、與二氟基甲氧基，該苄基的甲基部分可選擇地被羥基、乙基、或一或二個甲基取代基取代； 具下式之1,3,4二唑-5-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被選自下列的取代基取代C1 -C4 烷基、C1 -C2 氟烷基、甲氧基-C1 -C4 烷基、第三丁氧基-乙基、C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被苯基取代，該苯基可選擇地被氯或甲氧基取代；側氧基吡咯烷基-甲基哌啶基-甲基；嗎啉基-乙基，該乙基部分可選擇地被甲基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代C1 -C4 烷基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、與氰基；以及苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被選自氟、氯、甲氧基、三氟甲氧基、與二氟基甲氧基的一或二個取代基取代； 具下式之1,2,4二唑-3-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被選自 下列的取代基取代C1 -C4 烷基，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代C1 -C2 烷基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、與三氟甲氧基；以及苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被一或二個氯取代基取代；1,2唑基，該1,2唑基被苯基取代噻吩-基，該噻吩-基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代；1,3噻唑基，該1,3噻唑基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、環丙基與苯基的一個取代基取代，該苯基可選擇地被選自氟、氯、甲基、與三氟甲基的一或二個取代基取代或該1,3噻唑基可選擇地被選自甲基、乙基、與異丙基取代基的兩個取代基取代，或該1,3噻唑基可選擇地被苯基與甲基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫R2 與R3 係如上文所定義以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義： R1 為氫R2 為氫或甲基R3 係如上文所定義以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫R2 為氫或甲基R3 選自 具下式之1,2,4二唑-5-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被選自下列的取代基取代C1 -C6 烷基、C1 -C4 氟烷基、甲氧基-C1 -C4 烷基、第三丁氧基-乙基、C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被苯基取代，該苯基可選擇地被甲氧基取代；烷基；哌啶基，該哌啶基被環丙基取代哌啶基-甲基，該哌啶基甲基可選擇地被甲基取代；四氫呋喃基；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、硝基、胺基、與二-甲胺基；以及 苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被一或二個氟與一個甲氧基取代基取代，或該苄基的苯基部分可選擇地被選自氟、氯、與甲氧基的一或二個取代基取代，或該苯基部分可選擇地被選自下列的一個取代基取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、與二氟基甲氧基，該苄基的甲基部分可選擇地被羥基、乙基、或一或二個甲基取代基取代以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫R2 為氫或甲基R3 選自 具下式之1,3,4二唑-5-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被選自下列的取代基取代C1 -C4 烷基、C1 -C2 氟烷基、甲氧基-C1 -C4 烷基、第三丁氧基-乙基、C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被苯基取代，該苯基可選擇地被氯或甲氧基取代；側氧基吡咯烷基-甲基哌啶基-甲基； 嗎啉基-乙基，該乙基部分可選擇地被甲基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代C1 -C4 烷基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、與氰基；以及苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代：氟、氯、甲氧基、三氟甲氧基、與二氟基甲氧基。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫R2 為氫或甲基R3 選自 具下式之1,2,4二唑-3-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被選自下列的取代基取代C1 -C4 烷基，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代C1 -C2 烷基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、與三氟甲氧基；以及苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被一或二個氯取代基取代以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義： R1 為氫R2 為氫或甲基R3 選自1,3噻唑基，該1,3噻唑基被選自C1 -C5 烷基、C1 -C4 鹵烷基、環丙基與苯基的一個取代基取代，該苯基可選擇地被選自氟、氯、甲基、與三氟甲基的一或二個取代基取代或該1,3噻唑基被選自甲基、乙基、與異丙基取代基的二個取代基取代，或該噻唑基可選擇地被苯基與甲基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
本發明提供通式(I-A)化合物 其中R1 選自氫與C1 -C4 烷基；R2 選自氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、羧基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、苯基、該苯基可選擇地被鹵素取代，5-6員雜芳基、胺基、C1 -C4 烷基-醯胺、與C1 -C4 烷基-磺胺；R3 選自氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基酯、羧基、甲醯胺、苄酯；苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自鹵素的一、二、或三個取代基取代； 苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，C1 -C4 鹵烷氧基、苄氧基、氰基、甲磺醯基、與苯基，該苯基可選擇地被C1 -C4 鹵烷基取代；5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、氰基、C1 -C4 烷基-SO2 -C1 -C4 烷基、CO-NH2 ,C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；5-至6-員雜環烷基，該5-至6-員雜環烷基可選擇地被C3 -C6 環烷基取代；5-至6-員雜環烷基-C1 -C4 烷基，該5-至6-員雜環烷基可選擇地被C1 -C4 烷基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、CO-O-C1 -C4 -烷基、NO2 、NH2 、二-C1 -C4 烷胺、與氰基；以及5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可選擇地被選自鹵素、C1 -C4 烷基、與C1 -C4 鹵烷基的一、二或三個取代基取代；CO-R4 ，且R4 選自具下式之化合物群組與，其中"*"不代表碳原子或CH2 基，而是形成連結至各情況所指定之原子的鍵的一部分並接附至R4 ；以及CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、與C1 -C4 烷基；R7 選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 烷基、胺基-側氧基-C1 -C4 烷基、萘基；C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代；C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 雜環基、唑烷基-C1 -C4 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 -烷氧基的一、二或三個取代基取代；苄基-C3 -C6 環烷基；咪唑基-C1 -C4 烷基，該咪唑基-C1 -C4 烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代；唑烷酮-C1 -C4 烷基；以及苯基，該苯基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 烷氧基的一、二或三個取代基取代；或-N(R5 R7 ) 選自5-7員環狀胺之群組，其含有一或二個環氮原 子與零或一個環氧原子，並經由環氮原子接附，該5至7員環狀胺可選擇地被選自C1 -C4 烷氧基、側氧基、鹵素、與C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
本發明亦提供式(I-B)化合物 其中R1 、R2 、與R3 係如上文所定義者。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 選自氫與C1 烷基；R2 選自氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、羧基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、苯基、該苯基可選擇地被鹵素取代，5-6員雜芳基；R3 選自氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基酯、羧基、甲醯胺、苄酯；苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自鹵素的一、二、或三個取代基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，C1 -C4 鹵烷氧基、苄氧基、氰基、甲磺醯基，以及苯基，該苯基可選擇地被C1 -C4 鹵烷基取代； 5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、氰基、C1 -C4 烷基-SO2 -C1 -C4 烷基、CO-NH2 、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；5-至6-員雜環烷基，該5-至6-員雜環烷基可選擇地被C3 -C6 環烷基取代；5-至6-員雜環烷基-C1 -C4 烷基，該5-至6-員雜環烷基可選擇地被C1 -C4 烷基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、與C1 -C4 鹵烷氧基、CO-O-C1 -C4 -烷基、NO2 、NH2 、二-C1 -C4 烷胺、與氰基；以及5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可選擇地被選自鹵素、C1 -C4 烷基、與C1 -C4 鹵烷基的一、二或三個取代基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 選自氫與C1 烷基；R2 為氫；R3 選自氫；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代 鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，C1 -C4 鹵烷氧基、苄氧基、氰基、甲磺醯基，以及苯基，該苯基可選擇地被C1 -C4 鹵烷基取代；5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、氰基、C1 -C4 烷基-SO2 -C1 -C4 烷基、CO-NH2 ,C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；5-至6-員雜環烷基，該5-至6-員雜環烷基可選擇地被C3 -C6 環烷基取代；5-至6-員雜環烷基-C1 -C4 烷基，該5-至6-員雜環烷基可選擇地被C1 -C4 烷基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、與C1 -C4 鹵烷氧基、CO-O-C1 -C4 -烷基、NO2 、NH2 、二-C1 -C4 烷胺、與氰基；以及5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可選擇地被選自鹵素、C1 -C4 烷基、與C1 -C4 鹵烷基的一、二或三個取代基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫； R2 為氫；R3 選自苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，三氟甲氧基、苄氧基、氰基、甲磺醯基，以及苯基，可選擇地被三氟甲基取代； 具下式之二唑基或，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基可選擇地被選自下列的取代基取代C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、甲氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C3 -烷基磺醯基甲基、磺醯基-C1 -C3 -烷基、CO-NH2 ,C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自甲基、甲氧基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；哌啶基，該哌啶基可選擇地被環丙基取代；哌啶基甲基，該哌啶基甲基可選擇地被甲基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、CO-O-CH3 、NO2 、NH2 、二-甲胺、與氰基；硫基苯基，該硫基苯基可選擇地被鹵素取代；呋喃基； 咪唑基，該咪唑基可選擇地被甲基取代；以及吡啶基，該吡啶基可選擇地被選自甲基、三氟甲基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；吡啶基，該吡啶基可選擇地被甲氧基取代；硫基苯基，該硫基苯基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代；以及噻唑基，該噻唑基可選擇地被選自甲基與苯基的一、二或三個取代基取代，該苯基可選擇地被選自鹵素與三氟甲基的取代基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 與R2 係如上文所定義；R3選自苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，三氟甲氧基、苄氧基、氰基、甲磺醯基，以及苯基，可選擇地被三氟甲基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫；R3 選自 苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，三氟甲氧基、苄氧基、氰基、甲磺醯基，以及苯基，可選擇地被三氟甲基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 與R2 係如上文所定義； R3 選自具下式之二唑基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基可選擇地被選自下列的取代基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、甲氧基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自甲基、甲氧基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、CO-O-CH3 、NO2 、NH2 、二-甲胺、與氰基；以及硫基苯基，該硫基苯基可選擇地被鹵素取代；呋喃基；咪唑基，該咪唑基可選擇地被甲基取代；以及 吡啶基，該吡啶基可選擇地被選自甲基、三氟甲基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫； R3 選自具下式之二唑基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基可選擇地被選自下列的取代基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、甲氧基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自甲基、甲氧基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、CO-O-CH3 、NO2 、NH2 、二-甲胺、與氰基；以及硫基苯基，該硫基苯基可選擇地被鹵素取代，呋喃基，咪唑基，該咪唑基可選擇地被甲基取代，以及吡啶基，該吡啶基可選擇地被選自甲基、三氟甲基、與鹵素的一、二或三個取代基取代； 以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 與R2 係如上文所定義； R3 選自具下式之二唑基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基可選擇地被選自下列的取代基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、甲氧基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自甲基、甲氧基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基；以及硫基苯基，該硫基苯基可選擇地被鹵素取代；呋喃基；咪唑基，該咪唑基可選擇地被甲基取代；以及吡啶基，該吡啶基可選擇地被選自甲基、三氟甲基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫； R3 選自具下式之二唑基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基可選擇地被選自下列的取代基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、甲氧基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 烷基；苄基，該苄基可選擇地被選自甲基、甲氧基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基；以及硫基苯基，該硫基苯基可選擇地被鹵素取代；呋喃基；咪唑基，該咪唑基可選擇地被甲基取代；以及吡啶基，該吡啶基可選擇地被選自甲基、三氟甲基、與鹵素的一、二或三個取代基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 與R2 係如上文所定義；R3 選自具下式之二唑基或，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且# 表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基可選擇地被選自下列的取代基取代：苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、CO-O-CH3 、NO2 、NH2 、二-甲胺、與氰基；以及以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫；R3 選自具下式之二唑基或，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基可選擇地被選自下列的取代基取代：苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、CO-O-CH3 、NO2 、NH2 、二-甲胺、與氰基；以及以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 與R2 係如上文所定義；R3 選自吡啶基，該吡啶基可選擇地被被甲氧基取代， 硫基苯基，該硫基苯基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代，噻唑基，該噻唑基可選擇地被選自甲基與苯基的一、二或三個取代基取代，該苯基可選擇地被選自鹵素與三氟甲基的取代基取代，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫；R3 選自吡啶基，該吡啶基可選擇地被甲氧基取代，硫基苯基，該硫基苯基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代，噻唑基，該噻唑基可選擇地被選自甲基與苯基的一、二或三個取代基取代，該苯基可選擇地被選自鹵素與三氟甲基的取代基取代，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 與R2 係如上文所定義；R3 為具下式之二唑基其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的結合，該二唑基被苯基取代基取代，該苯基取代基被4-三氟甲基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫； R3 為具下式之二唑基其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的結合，該二唑基被苯基取代基取代，該苯基取代基被4-三氟甲基取代；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 與R2 係如上文所定義； R3 為具下式之二唑基其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的結合，該二唑基被苯基取代基取代，該苯基取代基被3-氯基取代，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫； R3 為具下式之二唑基其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的結合，該二唑基被苯基取代基取代， 該苯基取代基被3-氯基取代，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；且R2 與R3 各別具有上文定義的意義。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義R2 為氫；且R1 與R3 各別具有上文定義的意義。
本發明亦提供通式(I-A)化合物 其中R1 選自氫與C1 -C4 烷基；R2 選自氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、羧基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、苯基、該苯基可選擇地被鹵素取代，5-6員雜芳基、胺基、C1 -C4 烷基-醯胺、與C1 -C4 烷基磺胺；R3 選自氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基酯、羧基、甲醯胺、苄酯，苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自鹵素的一、二、或三個取代基取代，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，C1 -C4 鹵烷氧基、苄氧基、氰基、 與甲磺醯基，5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、氰基、苄基、C3 -C6 環烷基、苯基，該苯基可選擇地被下列取代：C1 -C4 烷基、鹵素、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基、與5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可選擇地被一、二或三個鹵素取代基取代，CO-R4 ，且R4 選自具下式之化合物群組與，其中"*"不代表碳原子或CH2 基，而是形成連結至各情況所指定之原子的鍵的一部分並接附至R4 ；以及CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、與C1 -C4 烷基，R7 選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 烷基、胺基-側氧基-C1 -C4 烷基、萘基，C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代，C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 雜環基、唑烷基-C1 -C4 烷基，苄基，該苄基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 -烷氧基的一、二或三個取代基取代 苄基-C3 -C6 環烷基，咪唑基-C1 -C4 烷基，該咪唑基-C1 -C4 烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代，唑烷酮-C1 -C4 烷基，以及苯基，該苯基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 烷氧基的一、二或三個取代基取代；或-N(R5 R7 ) 選自5-7員環狀胺之群組，其含有一或二個環氮原子與零或一個環氧原子，並經由環氮原子接附，該5至7員環狀胺可選擇地被選自C1 -C4 烷氧基、側氧基、鹵素、與C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 選自氫與C1 -C4 烷基；R2 選自氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、羧基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、苯基、該苯基可選擇地被鹵素取代，5-6員雜芳基；R3 選自氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基酯、羧基、甲醯胺、苄酯、苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自鹵素的一、二、或三個取代基取代，C5 芳基，C5 芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基，其中兩毗 鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，C1 -C4 鹵烷氧基、苄氧基、氰基、與甲磺醯基，5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、氰基、苄基、C3 -C6 環烷基、苯基，該苯基可選擇地被C1 -C4 烷基取代、與5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可選擇地被一、二或三個鹵素取代基取代，CO-R4 ，且R4 選自具下式之化合物群組與，其中"*"不代表碳原子或CH2 基，而是形成連結至各情況所指定之原子的鍵的一部分並接附至R4 ；以及CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、與C1 -C4 烷基，R7 選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 烷基、胺基-側氧基-C1 -C4 烷基、萘基，C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 雜環基、唑烷基-C1 -C4 烷基，苄基，該苄基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基苄基-C3 -C6 環烷基、咪唑基-C1 -C4 烷基，該咪唑基-C1 -C4 烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基 的一、二或三個取代基取代、唑烷酮-C1 -C4 烷基，以及苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 烷氧基；或-N(R5 R7 ) 選自5-7員環狀胺之群組，其含有一或二個環氮原子與零或一個環氧原子，並經由環氮原子接附，其可選擇地被選自C1 -C4 烷氧基、側氧基、鹵素、與C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 選自氫與C1 -C4 烷基；R2 選自氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、羧基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、苯基、該苯基可選擇地被鹵素取代，5-6員雜芳基；R3 選自氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基酯、羧基、甲醯胺、苄酯、苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自鹵素的一、二、或三個取代基取代，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，C1 -C4 鹵烷氧基、苄氧基、氰基、與甲磺醯基，5-6員雜芳基， 該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、氰基、苄基、C3 -C6 環烷基、苯基，該苯基可選擇地被C1 -C4 烷基取代、與5至6員雜芳基，該5至6員雜芳基可選擇地被一、二或三個鹵素取代基取代，CO-R4 ，且R4 選自具下式之化合物群組與，其中"*"不代表碳原子或CH2 基，而是形成連結至各情況所指定之原子的鍵的一部分並接附至R4 ；以及CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、與C1 -C4 烷基，R7 選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 烷基、胺基-側氧基-C1 -C4 烷基、萘基，C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 雜環基、唑烷基-C1 -C4 烷基，苄基，該苄基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代、苄基-C3 -C6 環烷基、咪唑基-C1 -C4 烷基，該咪唑基-C1 -C4 烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代、唑烷酮-C1 -C4 烷基，以及 苯基，該苯基可選擇地被選自C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 烷氧基的一、二或三個取代基取代；或-N(R5 R7 ) 選自嗎啉基、哌啶基、哌基、二氮雜環庚烷基、與吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌基、二氮雜環庚烷基，該吡咯烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷氧基、側氧基、鹵素、與C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 選自氫與甲基；R2 選自氫、甲基、環丙基、三氟甲基、羧基、甲酯、甲氧基-甲基、苯基、該苯基可選擇地被鹵素取代，與噻吩基；R3 選自氫、鹵素、氰基，乙酯、羧基、甲醯胺、苄酯、苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自鹵素的一、二、或三個取代基取代，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，三氟甲氧基、苄氧基、氰基、與甲磺醯基，二唑基，該二唑基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：甲基、乙基、甲氧基異丁基、環丁基、苄基、噻吩基，該噻吩基可選擇地被鹵素取代、與呋喃基、吡啶基，該吡啶基可選擇地被甲氧基取代、噻吩基，該噻吩基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代， CO-R4 ，且R4 選自具下式之化合物群組與，其中"*"不代表碳原子或CH2 基，而是形成連結至各情況所指定之原子的鍵的一部分並接附至R4 ；以及CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、甲基、與乙基，R7 選自氫、丙基、異戊基、三氟乙基、甲氧基丙基、胺基-側氧基-乙基、萘基、環丁基，該環丁基可選擇地被甲基取代、環丙基-甲基、環戊基-甲基、環戊基-乙基、四氫呋喃基、唑烷基-乙基、苄基，該苄基可選擇地被一、二或三個甲基取代基取代、苄基-環丙基、咪唑基-甲基，該咪唑基-甲基可選擇地被丙基取代、唑烷酮-乙基、苯基，該苯基可選擇地被選自甲基、乙基、鹵素、甲氧基的一、二或三個取代基取代；或-N(R5 R7 ) 選自嗎啉基、哌啶基、哌基、二氮雜環庚烷基、與吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌基、二氮雜環庚烷基，該吡咯烷基可選擇地被選自C1 -C2 烷氧基、側氧基、鹵素、與甲基的一、二或三個取代基取代；或R2 與R3 共同形成環戊基環； 以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下所定義R1 為氫；R2 為氫；R3 選自氫、鹵素、氰基、羧基、甲醯胺，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，三氟甲氧基、苄氧基、氰基、與甲磺醯基，二唑基，該二唑基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：甲基、乙基、甲氧基異丁基、環丁基、苄基、噻吩基，該噻吩基可選擇地被鹵素取代，與呋喃基、吡啶基，該吡啶基可選擇地被甲氧基取代，噻吩基，該噻吩基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代，CO-N(R5 R7 )，且R5 為氫，R7 選自氫、丙基、異戊基、三氟乙基、甲氧基丙基、胺基-側氧基-乙基、萘基、環丁基，該環丁基可選擇地被甲基取代，環丙基-甲基、環戊基-甲基、環戊基-乙基、四氫呋喃基、唑烷基-乙基、苄基，該苄基可選擇地被一、二或三個甲基取代基取代，苄基-環丙基、咪唑基-甲基，該咪唑基-甲基可選擇地被丙基取代，唑烷酮-乙基、苯基，該苯基可選擇地被選自甲基、乙基、鹵素、甲氧基的一、二或三個取代基取代；或-N(R5 R7 ) 選自嗎啉基、哌啶基、哌基、二氮雜環庚烷基、 與吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌基、二氮雜環庚烷基，該吡咯烷基可選擇地被選自C1 -C2 烷氧基、側氧基、鹵素、與甲基的一、二或三個取代基取代；或R2 與R3 共同形成環戊基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫；R3 為二唑基，該二唑基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：甲基、乙基、甲氧基異丁基、環丁基、苄基、噻吩基，該噻吩基可選擇地被鹵素取代，與呋喃基，吡啶基，該吡啶基可選擇地被甲氧基取代，噻吩基，該噻吩基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 選自氫與C1 -C5 烷基；R2 選自氫、C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C2 鹵烷基、羧基、C1 -C2 烷基酯、C1 -C2 烷氧基-C1 -C2 烷基、鹵素、甲硫基、苯基，該苯基可選擇地被選自氟與氯的取代基取代，與5-6員雜芳基；R3 選自氫、溴、氯、氰基、甲基，該甲基可選擇地被二-C1 -C4 烷基胺基取代，乙基、C1 -C4 烯基、C1 -C4 烷基酯，該C1 -C4 烷基酯可選擇地被一、二、或三個氟取代基取代、C3 -C4 環烷基酯、C3 -C4 環烷基、羧基、甲醯胺、苄酯、-NH-CO-苯基、-CS-NH2 ，苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自氯與氟的一或二個取代 基取代，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：溴、氯、氟、乙氧基與甲氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，或該苯基可選擇地被選自C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 氟烷氧基、與氰基的一或二個取代基取代，或該苯基可選擇地被選自苄氧基、甲磺醯基、與苯基的一個取代基取代，該苯基可選擇地被C1 -C2 氟烷基取代，5-6員雜環基-C1 -C2 烷基，該5-6員雜環基-部分可選擇地被選自C1 -C2 烷基與側氧基的一、二或三個取代基取代；5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C2 胺基烷基、C1 -C2 烷基酯、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷氧基、C1 -C2 烷氧基-C1 -C4 烷基、氰基、羥基、羧基、C1 -C2 烷基-SO2 -C1 -C2 烷基、與-CO-NH2 ，或該5-6員雜芳基可選擇地被一個C3 -C6 環烷基取代基取代，該C3 -C6 環烷基可選擇地被一、二、或三個氯、氟、或甲基取代基、或被苯基取代，該苯基可選擇地被C1 -C2 烷氧基、氯或氟取代橋接的二-或三環烷基C3 -C6 環烷基-C1 -C2 烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烯基 苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、氯、氟、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 氟烷氧基、C1 -C2 -烷基酯、硝基、胺基、二-C1 -C2 烷基胺基、與氰基，苯基-C1 -C2 烷基，該苯基部分可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：氟、氯、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 氟烷氧基、與羥基，該烷基部分可選擇地被選自C1 -C2 烷基與羥基的一或二個取代基取代，5-6員雜環烷基，該5-6員雜環烷基可選擇地被C3 -C5 環烷基或C1 -C3 烷基取代，5-6員雜環烷基-C1 -C2 烷基，該5-6員雜環烷基部分可選擇地被C1 -C2 烷基或側氧基取代，該C1 -C2 烷基部分可選擇地被C1 -C2 烷基取代，5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自氟、氯、C1 -C3 烷基、與C1 -C2 氟烷基的一、二或三個取代基取代，以及5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜芳基-部分可選擇地被選自C1 -C2 烷氧基與C1 -C2 烷基的一或二個取代基取代，該C1 -C2 烷基-部分可選擇地被一或二個甲基取代基取代；CO-R4 ，且 R4 選自C1 -C4 烷基之群組，其中該C1 -C4 烷基可選擇地被1或2個甲基取代基取代，與C3 -C6 環烷基；以及CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、與C1 -C4 烷基；R7 選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C2 -烷氧基-C1 -C4 烷基、胺基-側氧基-C1 -C4 烷基、萘基，C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被選自C1 -C2 烷基的一、或二個取代基取代，C3 -C6 環烷基-C1 -C2 烷基、5-6員雜環基、唑烷基-C1 -C2 烷基，苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被選自C1 -C2 烷基的一、二或三個取代基取代，該苄基的甲基部分可選擇地被C1 -C2 烷基取代；苄基-C3 -C4 環烷基，咪唑基-C1 -C2 烷基，該咪唑基-C1 -C2 烷基可選擇地被選自C1 -C2 烷基的一、二或三個取代基取代，唑基-C1 -C2 烷基，該唑基-C1 -C2 烷基可選擇地被選自C1 -C2 烷基的一、二或三個取代基取代，唑烷酮-C1 -C2 烷基，吡啶基-C1 -C2 烷基以及苯基，該苯基可選擇地被選自C1 -C2 烷基、鹵素、與C1 -C2 烷氧基的一、二或三個取代基取代；或 -N(R5 R7 ) 選自5-7員環狀胺之群組，其含有一或二個環氮原子、零或一個環氧原子、與零或一個環硫原子，並經由環氮原子接附，該5至7員環狀胺可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷氧基、C1 -C2 烷氧基C1 -C2 烷基、側氧基、羥基、鹵素、與C1 -C3 烷基；或-N(R5 R7 ) 選自兩個稠接、芳族、部分飽和或飽和環之群組，其各為5-7員且各含一或二個環氮原子，並經由環氮原子接附，或-N(R5 R7 ) 選自氮雜螺[2.5]辛-5-基與氧雜-氮雜螺[3.5]壬-1-基，該氮雜螺化合物可選擇地被側氧基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 選自氫與C1 -C5 烷基；R2 選自氫、甲基、乙基、三氟甲基、與甲硫基；R3 選自C1 -C4 烷基酯，該C1 -C4 烷基酯可選擇地被下列一、二、或三個氟取代基取代、C3 -C4 環烷基酯、C3 -C4 環烷基，5員雜芳基，該5員雜芳基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C2 胺基烷基、C1 -C2 烷基酯、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷氧基、C1 -C2 烷氧基-C1 -C4 烷基、氰基、羥基、羧基、C1 -C2 烷基-SO2 -C1 -C2 烷基、與-CO-NH2 ，或該5員雜芳基可選擇地被一個C3 -C6 環烷基取代基取代， 該C3 -C6 環烷基可選擇地被一、二、或三個氯、氟、或甲基取代基、或一或二個甲基取代基、或被苯基取代，該苯基可選擇地被C1 -C2 烷氧基、氯或氟取代橋接的二-或三環烷基C3 -C6 環烷基-C1 -C2 烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烯基苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、氯、氟、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 氟烷氧基、C1 -C2 -烷基酯、硝基、胺基、二-C1 -C2 烷基胺基、與氰基，苯基-C1 -C2 烷基，該苯基部分可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：氟、氯、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 氟烷氧基、與羥基，該烷基部分可選擇地被選自C1 -C2 烷基與羥基的一或二個取代基取代，5-6員雜環烷基，該5-6員雜環烷基可選擇地被C3 -C5 環烷基或C1 -C3 烷基取代，5-6員雜環烷基-C1 -C2 烷基，該5-6員雜環烷基部分可選擇地被C1 -C2 烷基或側氧基取代，該C1 -C2 烷基部分可選擇地被C1 -C2 烷基取代，5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自氟、氯、C1 -C3 烷基、與C1 -C2 氟烷基的一、二或三個取代基取代，以及5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基， 該5-6員雜芳基-部分可選擇地被選自C1 -C2 烷氧基與C1 -C2 烷基的一或二個取代基取代，該C1 -C2 烷基-部分可選擇地被一或二個甲基取代基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫；R3 選自 具下式之1,2,4二唑-5-基、或具下式之1,3,4二唑-5-基、或具下式之1,2,4二唑-3-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被選自下列的取代基取代C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C2 氟烷氧基、甲氧基-C1 -C4 烷基、第三丁氧基-乙基、C1 -C2 烷基酯、C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被氯、氟、甲基、或苯基取代，該苯基可選擇地被氯或甲氧基取代，烷基，側氧基吡咯烷基-甲基，哌啶基，該哌啶基被環丙基或異丙基取代，哌啶基-甲基，該哌啶基甲基可選擇地被甲基取代，嗎啉基-乙基，該乙基部分可選擇地被甲基取代，四氫呋喃基，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、硝基、胺基、二-甲胺基、與氰基，以及苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被一或二個氟與一個甲氧基取代基取代，或該苄基的苯基部分可選擇地被選自氟、氯、甲氧基、與羥基的一或二個取代基取代，或該苯基部分可選擇地被選自下列的一個取代基取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、與二氟基甲氧基，該苄基的甲基部分可選擇地被羥基、乙基、或一或二個甲基取代基取代，1,2唑基，該1,2唑基被苯基取代，噻吩-基，該噻吩-基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代，1,3噻唑基，該1,3噻唑基可選擇地被選自C1 -C5 烷基、C1 -C4 鹵烷基、環 丙基與苯基的一個取代基取代，該苯基可選擇地被選自氟、氯、甲基、與三氟甲基的一或二個取代基取代，或該1,3噻唑基可選擇地被選自甲基、乙基、與異丙基取代基的兩個取代基取代，或該噻唑基可選擇地被苯基與甲基取代；吡啶基，該吡啶基可選擇地被選自氟、氯、甲基、與三氟甲基的一或二個取代基取代，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫； R3 選自具下式之1,2,4二唑-5-基、或具下式之1,3,4二唑-5-基、或具下式之1,2,4二唑-3-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基可選擇地被選自下列的一個取代基取代甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、己基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丁基、甲氧基甲基、甲氧基丙基、甲氧基異丁基、乙酯、C3 -C6 環烷基、苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被選自下列的一或二個取代基 取代：甲基、甲氧基、異丙氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、與二氟基甲氧基、或吡啶基，該吡啶基可選擇地被氯、氟、甲基、或三氟甲基取代，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫； R3 為具下式之1,2,4-二唑-5-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被第三丁基取代，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為甲基；R3 選自 具下式之1,2,4二唑-5-基、或具下式之1,3,4二唑-5-基、或具下式之1,2,4二唑-3-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合， 該二唑基可選擇地被選自下列的一個取代基取代甲基、乙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、第三丁氧基乙基、C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被一或二個甲基取代基取代，環丁基、苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被選自氟、氯、與羥基之取代基取代，苯基，該苯基可選擇地被選自下列之取代基取代：甲基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、與三氟甲氧基以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為氫；R3 選自甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯，該乙酯與丙酯可選擇地被一、二、或三個氟取代基取代，與環丁酯，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 為甲基；R3 選自乙酯、丙酯、異丙酯、第三丁酯，該乙酯與丙酯可選擇地被一、二、或三個氟取代基取代，與環丁酯，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫； R2 為甲基；R3 為乙酯，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
根據本發明一具體例，式(I-A)或(I-B)化合物係如下文所定義：R1 為氫；R2 選自三氟甲基、乙基與甲硫基R3 選自C1 -C4 烷基酯，該C1 -C4 烷基酯可選擇地被一、二、或三個氟取代基取代、與C3 -C4 環烷基酯，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
在個別游離基組合中明確指示的游離基定義係按照需要被置換，不論是為該游離基指示的特定組合，亦有其他組合的游離基定義。
根據本發明一具體例，上述兩或多個具體例被合併。
本發明又提供用於製備式(IV)化合物的方法 其中R1 、R2 、與R3 各別具有上文定義的意義且R6 代表胺基保護基，其中[A]式(II-A)化合物 (其中R1 與R6 具有上文給定的意義)係和式(III)化合物 (其中R2 與R3 各別具有上文給定的意義)在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(IV)化合物 其中R1 、R2 、R3 、與R6 各別具有上文給定的意義，或[B]式(II-B)化合物 (其中R1 具有上文給定的意義且R6 代表胺基保護基)係和式(III)化合物 (其中R2 與R3 各別具有上文給定的意義)在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(IV)化合物 其中R1 、R2 、R3 、與R6 各別具有上文給定的意義。
本發明又提供用於製備式(IV)化合物的方法 其中R1 、R2 、與R3 各別具有上文定義的意義且R6 代表胺基保護基，其中[B]式(II-B)化合物 (其中R1 具有上文給定的意義且R6 代表胺基保護基)係和式(III)化合物 (其中R2 與R3 各別具有上文給定的意義)在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(IV)化合物 其中R1 、R2 、與R3 各別具有上文給定的意義且R6 代表胺基保護基。
本發明又提供用於製備式(IV)化合物的位向選擇方法 其中R1 、R2 、與R3 各別具有上文定義的意義且R6 代表胺基保護基，其中[B]式(II-B)化合物 (其中R1 具有上文給定的意義且R6 表示胺基保護基)係和式(III)化合物 (其中R2 與R3 各別具有上文給定的意義)在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(IV)化合物 其中R1 、R2 、與R3 各別具有上文給定的意義且R6 代表胺基保護基。
術語「位向選擇方法」在本發明的意義內被定義為生成式(IV)化合物的方法，其中少於20%、少於15%、少於10%、少於5%、少於3%、少於2%、少於1%、少於0.5%、少於0.1%或0%的式(IV)化合物係呈現為以下顯示的式IV化合物的位向異構物 的位向異構物
根據本發明一具體例，R6 為酸可分解胺基保護基，例如第三丁氧基羰基(Boc)，在反應[A]或[B]獲得的式(IV)化合物
係藉由加酸和式(I-B)化合物反應。
根據本發明一具體例，式(I-A)化合物係藉由以鹼處理式(I-B)化合物來獲得。
根據本發明一具體例，式(I-A)化合物係藉由以適宜層析方法使用鹼性沖提液處理式(I-B)化合物來獲得。
根據本發明一具體例，R6 不被酸裂解，式(I-A)化合物係從式(IV)化合物獲得，藉由以，舉例來說，氫化裂解式(IV)化合物的胺基保護基。此反應的例子為胺基保護基苄氧基羰基(Cbz)、與可選擇地被取代的苄基的裂解。
根據本發明一具體例，式(I-B)化合物係藉由以酸處理式(I-A)化合物來獲得。
所得式(I-A)或(I-B)化合物係可選擇地以適當的(i)溶劑及/或(ii)酸或鹼轉換成其溶劑合物、鹽類及/或該鹽類的溶劑合物。
本發明亦提供通式(IV)化合物 其中R1 、R2 、R3 、與R6 各別具有上文給定的意義。
本發明亦提供通式(II-B)化合物 其中R1 選自氫與C1 -C4 烷基且R6 為胺基保護基。
本發明亦提供通式(II-B)化合物 其中R1 選自氫與甲基且R6 選自第三丁氧基羰基(Boc)、與苄氧基羰基(Cbz)。
本發明亦提供通式(II-B)化合物 其中R1 選自氫與C1 -C4 烷基且R6 為第三丁氧基羰基(Boc)。
本發明又提供用於製備式(VI)化合物的方法 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義，其中式(II-B)化合物 係和式(III)化合物 (其中R3 為溴)在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(VI)化合物。
本發明又提供用於製備式(VII)化合物的方法 其中R1 、R2 與R6 係如上文所定義，其中式(II-B)化合物 係和式(III)化合物 (其中R3 為C1 -C4 烷基酯)在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(VIII)化合物 隨後式(VIII)化合物係於惰性溶劑及在鹼的存在下反應，以給予式(VII)化合物。
本發明又提供用於製備式(IX)化合物的方法， 其中R1 、R2 與R6 係如上文所定義且R8 係如上文所定義作為1,2,4二唑-5-基的取代基，其中該1,2,4二唑-5-基和R8 共同形成R3 ，其中式(VII)化合物 係在惰性溶劑，可選擇地在脫水劑的存在下，以及可選擇地在鹼的存在下，以及在式(XXVIII)醯胺肟的存在下反應， 以給予式(IX)化合物。
本發明又提供用於製備式(X)化合物的方法， 其中R1 、R2 與R6 係如上文所定義且R9 係如上文所定義作為1,3,4二唑-5-基的取代基，其中該1,3,4二唑-5-基和R9 共同形成R3 ，其中式(VII)化合物 係和H2 N-NH-COR9 於惰性溶劑，在脫水劑的存在下，以及可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XI)化合物 該式(XI)化合物隨後和脫水劑在惰性溶劑反應，以給予式(X)化合物。
本發明又提供用於製備式(XII)化合物的方法 其中R1 、R2 與R6 係如上文所定義且R10 係如上文所定義作為1,2,4二唑-3-基的取代基，其中該1,2,4二唑-3-基和R10 共同形成R3 ，其中具下式之化合物 係和式(XIII)化合物 在惰性溶劑的存在下，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XIV) 化合物 隨後式(XIV)化合物係和羥胺或基鹽在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XV)化合物 ，隨後該式(XV)化合物係和式(XVI)化合物 在惰性溶劑，在醯胺偶合劑的存在下，以及可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XII)化合物。
本發明又提供用於製備式(XVII)化合物的方法 其中R1 、R2 與R6 係如上文所定義且Ra /Rb 係如上文所定義作為1,3噻唑 基的取代基，其中該1,3,噻唑基和Ra /Rb 共同形成R3 ，其中式(II-B)化合物 係和式(XVIII)化合物 在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XIX)化合物 ，隨後式(XIX)化合物係和式(XX)化合物 (其中X為Cl或Br)在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XVII)化合物。
本發明又提供用於製備式(XXI)化合物的方法 其中R1 、R2 、R3 、與R6 係如上文所定義，其中式(VI)化合物 係和1-(鹵甲基)-4-甲氧基苯在惰性溶劑以及可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XXIII)化合物 ，隨後該式(XXIII)化合物係和式(XXIV)化合物 在惰性溶劑且在鈀催化劑的存在下，可選擇地在配位子的存在下，以及可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XXI)化合物。
本發明又提供用於製備式(XXV)化合物的方法 其中R1 、R2 、R3 、與R6 係如上文所定義且R11 為R11 為選自可選擇地被取代的苯基、烷基、與環烷基，其中式(XXVI)化合物 係和式(XXVI)化合物 在惰性溶劑，在催化劑的存在下，可選擇地在配位子的存在下，以及可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XXV)化合物。
本發明又提供用於製備式(XXXIX)化合物的方法 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義且R14 選自C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可選擇地被一、二、或三個鹵素取代基取代，C3 -C4 環烷基、與苄基，其中[A]式(VII)化合物 係和R14 -2,2,2-三氯基乙亞胺酸酯，在路易士酸的存在下，於惰性溶劑，在0℃至溶劑迴流溫度的溫度下反應，以給予式(XXXIX)化合物或[B]式(VII)化合物係在第一步驟於惰性溶劑，在作為脫水劑的羰基二咪唑的存在下，以及，在脫水劑並非羰基二咪唑的情況下，亦在咪唑的存在下，可選擇地在鹼的存在下，在0℃至溶劑迴流溫度的溫度下反應，以給予式(XXXVIII)化合物， ，隨後式(XXXVIII)化合物係在第二步驟和R14 OH，可選擇地在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下，在0℃至溶劑迴流溫度的溫度下反應，以給予式(XXXIX)化合物，其中[B]的第一與第二步驟亦可以一個步驟執行，而無單離 (XXXVIII)。
本發明亦提供通式(VII)化合物 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
本發明亦提供通式(XV)化合物 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
本發明亦提供通式(XIX)化合物 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
本發明亦提供通式(VI)化合物 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
本發明亦提供通式(XXIII)化合物 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
本發明亦提供通式(VIII)化合物 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
本發明亦提供通式(XIV)化合物 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
本發明亦提供通式(XXXVIII)化合物 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
再者，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦可可選擇地以上述方法獲得的式(I-A)化合物與(I-B)開始，藉由轉換個別取代基的官能基來製備。該等轉換係以熟習此藝者習知的慣常方法進行，並包括，舉例來說，反應，例如親核性和親電子性取代、氧化、還原、氫化、過渡金屬催化的偶合反應、刪除、烷基化、胺化、酯化、酯分裂、醚化、醚分裂、形成甲醯胺，亦有引進與去除暫時的保護基。
所述製備方法可以舉例方式藉由以下合成流程(流程1與2)來例示。
a)胺基吡唑，1-甲氧基-2-丙醇，磷酸鉀，微波，15分鐘，180℃，b)置於二烷的HCl 4N，RT或TFA，二氯甲烷，RT
b)丙酮，60℃；c)抽乾溶劑，d)1-甲氧基-2-丙醇，磷酸三鉀，110℃，e)置於二烷的HCl 4N，RT或TFA，二氯甲烷，RT。
在式(II-A)、(II-B)、與(IV)中的適宜胺基保護基(取代基R6 )為第三丁氧基羰基(Boc)(藉由濃強酸去除)、苄氧基羰基(Cbz)(藉由水解去除)、甲基或乙基胺基甲酸酯(藉由置於CHCl3 的TMSI或置於AcOH的HBr去除)、三甲矽基乙胺基甲酸酯(Teoc)(藉由氟去除)、對甲氧基苄胺基甲酸酯(Moz或MeOZ)(藉由水解去除)、9-芴基甲胺基甲酸酯(F-moc)(藉由鹼去除)、以及可選擇地被取代的苄基或苄胺(藉由水解去除)。較佳用作胺基保護基的是第三丁氧基羰基(Boc)。
根據本發明一具體例，胺基保護基R6 係選自第三丁氧基羰基(Boc)、與苄氧基羰基(Cbz)。較佳用作胺基保護基的是第三丁氧基羰基(Boc)。
該反應亦可以不保護胺基來進行。在此情況下，R6 為氫。
根據本發明一具體例，該反應係以不保護胺基來進行。在此具 體例中，R6 為氫。
本發明又提供用於製備式(IV)化合物的方法 其中R1 、R2 、與R3 各別具有上文定義的意義且R6 為氫，其中[A]式(II-A)化合物 (其中R1 具有上文給定的意義且R6 為氫)係和式(III)化合物 (其中R2 與R3 各別具有上文給定的意義)於惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(IV)化合物 其中R1 、R2 、與R3 各別具有上文定義的意義且R6 為氫，或 [B]式(II-B)化合物 (其中R1 具有上文給定的意義且R6 為氫)係和式(III)化合物 (其中R2 與R3 各別具有上文給定的意義)於惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(IV)化合物 其中R1 、R2 、與R3 各別具有上文定義的意義且R6 為氫。
用於方法步驟(II-A)+(III)→(IV)的適宜溶劑為惰性溶劑，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為具高沸點的極性溶劑，例如甲苯、1-甲氧基-2-丙醇、與二烷、或該等溶劑的混合物。
縮合方法(II-A)+(III)→(IV)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或 二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為存在磷酸鉀。
根據本發明一具體例，式(II-A)與(III)化合物係在鹼的存在下，尤其在無機鹼的存在下，較佳在磷酸鉀的存在下反應。
縮合方法(II-A)+(III)→(IV)係一般在50℃至250℃的溫度範圍內、較佳在100℃至200℃以內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為使反應於微波小瓶加熱自160℃至200℃。
根據本發明一具體例，式(II-A)與(III)化合物係於50℃至250℃的溫度、較佳在100℃至200℃的溫度反應。
縮合方法(II-A)+(III)→(IV)可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應在各情況下係於大氣壓至15巴進行。
根據本發明一具體例，式(II-A)與(III)化合物係於介於大氣壓與15巴之間的壓力反應。
通常，縮合方法(II-A)+(III)→(IV)係生成位向異構物的混合物。所欲位向異構物係藉由適宜的層析方法單離，例如矽膠層析、逆相高效液相層析、或製備型薄層層析。用作液相的惰性溶劑包括乙酸乙酯、環己烷、二氯甲烷、甲醇、超臨界二氧化碳、水、丙酮，與彼等的混合物。所欲位向異構物可再藉由結晶單離。
根據本發明一具體例，式(IV)化合物係單離自位向異構物的混合物。
縮合方法(II-B)+(III)→[(V)]→(IV)可以下列方式進行：不純化中間物(V)的一單一步驟、不純化中間物(V)而是藉由改變從(II-B)與 (III)形成(V)與從(V)形成(IV)的反應條件的兩個分別步驟、或涉及純化中間物(V)的兩個分別步驟。較佳為不純化中間物、帶有兩個分別步驟的流程。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(III)化合物係於第一步驟反應成為式(V)化合物。式(V)化合物係於第二步驟反應成為式(IV)化合物，並無分離與純化中間物(V)。根據本發明一另外的具體例，在第一與第二步驟中間，溶劑改變了。
用於方法步驟(II-B)+(III)→(V)的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用丙酮或甲苯作為溶劑、或該等溶劑的混合物。
用於方法步驟(V)→(IV)的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯作為溶劑、或該等溶劑的混合物。
方法(II-B)+(III)→(V)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使式(II-B)與(III)化合物在無鹼下反應。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(III)化合物係於無鹼下反應。
縮合方法(V)→(IV)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使式(V)化合物和式(IV)化合物在磷酸鉀的存在下反應。
根據本發明一具體例，式(V)化合物和式(IV)化合物係在鹼的存在下，尤其在磷酸鉀的存在下反應。
根據本發明一具體例，其中式(II-B)與(III)化合物係反應成為式(V)化合物且式(V)化合物係以一單一步驟反應成為式(IV)化合物，並無單離中間物(V)，該反應係在鹼的存在下進行。
方法(II-B)+(III)→(V)係一般在0℃至100℃，較佳40℃至80℃的溫度範圍內進行。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(III)化合物係於0℃至100℃，較佳40℃至80℃的溫度反應。
方法(V)→(IV)係一般在0℃至150℃，較佳60℃至130℃的溫度範圍內進行。
根據本發明一具體例，式(V)化合物和式(IV)化合物係於0℃至150℃，較佳60℃至130℃的溫度反應。
根據本發明一具體例，其中R6 為酸可分解胺基保護基，例如第三丁氧基羰基，在反應[A]或[B]獲得的式(IV)化合物係藉由加酸和式 (I-B)化合物反應。此反應係於適宜的溶劑，譬如二烷進行。
一般而言，式(I-B)的鹽可藉由熟習此藝者習知的任何方式轉換成式(I-A)的相應游離鹼。
式(I-B)化合物可藉由以鹼處理式(I-B)化合物來反應成為式(I-A)化合物。較佳的鹼為氨、氫氧化鈉、NaHCO3 、與Na2 CO3 。此亦可藉由適宜層析方法使用鹼性沖提液達成。
根據本發明一具體例，用於從式(IV)化合物獲得式(I-B)化合物的酸係選自氫氯酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、馬來酸、酒石酸、抗壞血酸、和水楊酸。
根據本發明一具體例，其中R6 不被酸裂解，式(I-A)化合物係從式(IV)化合物獲得，藉由以，舉例來說，氫化裂解式(IV)化合物的胺基保護基。此反應的例子為苄氧基羰基(Cbz)、與可選擇地被取代的苄基的裂解。
式(II-A)、(III)與(II-B)化合物可市購、從文獻得知或可以類似於從文獻得知的方法製備。式(II-B)化合物的合成說明於以下流程3。以下流程4至6說明某些式(I-A)或(I-B)化合物的製備。
a)2,4-甲基吡啶，KMnO4 ，水，80℃；b)亞硫醯氯，甲醇，迴流；c)AcOH，氧化鉑(IV)，20巴，RT；d)苄基氯基甲酸酯，二異丙基乙 胺、二氯甲烷，RT，隨後藉由在對掌相上的層析分離立體異構物；e)Pd/C，H2 ，乙醇，RT；f)雙-第三丁基二碳酸酯，四氫呋喃，RT；g)氫氧化鋰，四氫呋喃/水，RT；h)2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮，DMAP，EDCI，二氯甲烷，RT。
a)丙酮，60℃；b)1-甲氧基-2-丙醇，磷酸三鉀，110℃，c)(2-二環己基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)[2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽(=Xphos預催化劑)，四氫呋喃，1M磷酸三鉀水溶液，40℃；d)置於二烷的HCl 4N，RT或TFA，二氯甲烷，RT。
縮合方法(II-B)+(III)→[(V)]→(VI)可以下列方式進行：不純化中間物(V)的一單一步驟、不純化中間物(V)而是藉由改變從(II-B)與(III)形成(V)與從(V)形成(IV)的反應條件的兩個分別步驟、或涉及純化中間物(V)的兩個分別步驟。較佳為不純化中間物、帶有兩個分別步驟的流程。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(III)化合物係於第一步驟反應成為式(V)化合物。式(V)化合物係於第二步驟反應成為式(IV)化合物，並無分離與純化中間物(V)。根據本發明一另外的具體例，在第一與 第二步驟中間，溶劑改變了。
用於方法步驟(II-B)+(III)→(V)的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)或N -甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用丙酮或甲苯作為溶劑、或該等溶劑的混合物。
用於方法步驟(V)→(VI)的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)或N -甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯或丙酮作為溶劑、或該等溶劑的混合物。
方法(II)+(III)→(V)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使式(II-B)與(III)在無鹼下反應。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(III)係於無鹼下反應。
縮合方法(V)→(VI)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或二異丙基 乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使式(V)化合物和式(VI)化合物在磷酸鉀的存在下反應。
根據本發明一具體例，式(V)化合物和式(VI)化合物係在鹼的存在下，尤其在磷酸鉀的存在下反應。
根據本發明一具體例，其中式(II-B)與(III)化合物係反應成為式(V)化合物且式(V)化合物係以一單一步驟反應成為式(VI)化合物，並無單離中間物(V)，該反應係在鹼的存在下進行。
方法(II-B)+(III)→(V)係一般在0℃至100℃，較佳40℃至80℃的溫度範圍內進行。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(III)化合物係於0℃至100℃，較佳40℃至80℃的溫度反應。
方法(V)→(VI)係一般在0℃至150℃，較佳60℃至130℃的溫度範圍內進行。
根據本發明一具體例，式(V)化合物和式(VI)化合物係於0℃至150℃，較佳60℃至130℃的溫度反應。
根據本發明一具體例，其中R6 為酸可分解胺基保護基，例如第三丁氧基羰基，在反應[A]或[B]獲得的式(VI)化合物係藉由加酸和式(I-B)化合物反應。此反應係於適宜的溶劑，譬如二烷進行。
一般而言，式(I-B)的鹽可藉由熟習此藝者習知的任何方式轉換成式(I-A)的相應游離鹼。
式(I-B)化合物可藉由以鹼處理式(I-B)化合物來反應成為式(I-A)化合物。較佳的鹼為氨、氫氧化鈉、NaHCO3 、與Na2 CO3 。此亦可藉由適宜層析方法使用鹼性沖提液達成。
根據本發明一具體例，用於從式(VI)化合物獲得式(I-B)化合物的酸係選自氫氯酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、馬來酸、酒石酸、抗壞血酸、和水楊酸。
根據本發明一具體例，其中R6 不被酸裂解，式(I-A)化合物係從式(VI)化合物獲得，藉由以，舉例來說，氫化裂解式(VI)化合物的胺基保護基。此反應的例子為苄氧基羰基(Cbz)、與可選擇地被取代的苄基的裂解。
式(III)與(II-B)化合物可市購、從文獻得知或可以類似於從文獻得知的方法製備。
a)C1 -C4 -烷基5-胺基-1H -吡唑-4-甲酸酯(III)，丙酮，60℃；b)1-甲氧基-2-丙醇，磷酸三鉀，110℃，c)LiOH，THF/水60℃；d)HNR5 R7 ；HOBt，EDCI.HCl，DMF，RT；e)置於二烷的HCl 4N，RT或TFA，二氯甲烷，RT。
縮合方法(II-B)+(III)→[(V)]→(VIII)可以下列方式進行：不純化中間物(V)的一單一步驟、不純化中間物(V)而是藉由改變從(II-B)與(III)形成(V)與從(V)形成(VIII)的反應條件的兩個分別步驟、或涉及純 化中間物(V)的兩個分別步驟。較佳為不純化中間物、帶有兩個分別步驟的流程。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(III)化合物係於第一步驟反應成為式(V)化合物。式(V)化合物係於第二步驟反應成為式(VIII)化合物，並無分離與純化中間物(V)。根據本發明一另外的具體例，在第一與第二步驟中間，溶劑改變了。
用於方法步驟(II-B)+(III)→(V)的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)或N -甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用丙酮或甲苯作為溶劑、或該等溶劑的混合物。
用於方法步驟(V)→(VIII)的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)或N -甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯或丙酮作為溶劑、或該等溶劑的混合物。
方法(II)+(III)→(V)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或二異丙 基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使式(II-B)與(III)化合物在無鹼下反應。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(III)係在無鹼下反應。
縮合方法(V)→(VIII)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使式(V)化合物和式(VIII)化合物在磷酸鉀的存在下反應。
根據本發明一具體例，式(V)化合物和式(VIII)化合物係於鹼的存在下，尤其在磷酸鉀的存在下反應。
根據本發明一具體例，其中式(II-B)與(III)化合物係反應成為式(V)化合物且式(V)化合物係以一單一步驟反應成為式(VIII)化合物，並無單離中間物(V)，該反應係在鹼的存在下進行。
方法(II-B)+(III)→(V)係一般在0℃至100℃，較佳40℃至80℃的溫度範圍內進行。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(III)化合物係於0℃至100℃，較佳40℃至80℃的溫度反應。
方法(V)→(VIII)係一般在0℃至150℃，較佳60℃至130℃的溫度範圍內進行。
根據本發明一具體例，式(V)化合物和式(VIII)化合物係於0℃至150℃，較佳60℃至130℃的溫度反應。
根據本發明一具體例，其中R6 為酸可分解胺基保護基，例如第三丁氧基羰基，在反應[A]或[B]獲得的式(VIII)化合物係藉由加酸和式(I-B)化合物反應。此反應係於適宜的溶劑，譬如二烷進行。
一般而言，式(I-B)的鹽可藉由熟習此藝者習知的任何方式轉換成式(I-A)的相應游離鹼。
式(I-B)化合物可藉由以鹼處理式(I-B)化合物來反應成為式(I-A)化合物。較佳的鹼為氨、氫氧化鈉、NaHCO3 、與Na2 CO3 。此亦可藉由適宜層析方法使用鹼性沖提液達成。
根據本發明一具體例，用於從式(VIII)化合物獲得式(I-B)化合物的酸係選自氫氯酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、馬來酸、酒石酸、抗壞血酸、和水楊酸。
根據本發明一具體例，其中R6 不被酸裂解，式(I-A)化合物係從式(VIII)化合物獲得，藉由以，舉例來說，氫化裂解式(VIII)化合物的胺基保護基。此反應的例子為苄氧基羰基(Cbz)、與可選擇地被取代的苄基的裂解。
式(III)與(II-B)化合物可市購、從文獻得知或可以類似於從文獻得知的方法製備。
方法(VIII)→(VII)中的反應一般於溶劑，在鹼的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
用於方法步驟的適宜溶劑為，舉例來說，水、或脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如四氯化碳、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)或N -甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用水或水和四氫呋喃之組合。
鹼為鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫 氧化銫。鹼也可以水溶液使用。較佳為氫氧化鋰。
方法(VII)→(VII-A)中的反應係一般在惰性溶劑，可選擇地在脫水劑的存在下，可選擇地在鹼的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
適宜的脫水劑在本案為，舉例來說，碳二亞胺，舉例來說，N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-與N,N' -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(可選擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N -環己基碳二亞胺-N ‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如1,1' -羰基二咪唑、或1,2-唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙-(2-側氧基-3-唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽(TBTU)或O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸鹽(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙亞胺基氧基)二甲胺基-嗎啉代-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞基]-N-甲基，較佳為N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽或N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽和1-羥基苯并三唑之組合。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀、 或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，例如三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺，較佳為二異丙基乙胺。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、或其他溶劑，例如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物，較佳為二甲基甲醯胺。
a)i. CDI，二異丙基乙胺，DMF，60-90℃ ii.式(XXVIII)醯胺肟，120℃；b)置於二烷的HCl 4N，RT或TFA，二氯甲烷，RT。R8 係如上文所定義作為1,2,4二唑-5-基的取代基，其中1,2,4二唑-5-基和R8 共同形成R3 。
方法(VII)→(IX)中的反應係一般在惰性溶劑，可選擇地在脫水劑的存在下，可選擇地在鹼的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
適宜的脫水劑在本案為，舉例來說，碳二亞胺，舉例來說，N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-與N,N' -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(可選擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N -環己基碳二亞胺-N ‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)、或1,2-唑 鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙-(2-側氧基-3-唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽(TBTU)或O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸鹽(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙亞胺基氧基)二甲胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(T3P)、或該等的混合物，較佳為1,1' -羰基二咪唑。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，例如三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺，較佳為二異丙基乙胺。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、或其他溶劑，例如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物，較佳為二甲基甲醯胺。
流程7：經由柏氏試劑(Burgess reagent)製備1,3,4 二唑-5-基-吡唑并嘧啶酮 a)肼-R9 ，N ,N -二異丙基乙胺，N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(HATU)，N ,N -二甲基甲醯胺、RT；b)甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(柏氏試劑)，THF，RT；c)置於1,4二烷的HCl 4N，1,4二烷，RT。R9 係如上文所定義作為1,3,4二唑-5-基的取代基，其中1,3,4二唑-5-基和R9 共同形成R3 。
方法(VII)→(XI)中的反應係一般在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下，可選擇地在脫水劑的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
適宜的脫水劑在本案為，舉例來說，碳二亞胺，舉例來說，N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-與N,N' -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(可選擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N -環己基碳二亞胺-N‘ -丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如1,1' -羰基二咪唑、或1,2-唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙-(2-側氧基-3-唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽(TBTU)或O -(7-氮雜苯并 三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸鹽(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙亞胺基氧基)二甲胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(T3P)、或該等的混合物，較佳為O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，例如三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺，較佳為二異丙基乙胺。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、或其他溶劑，例如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物，較佳為二甲基甲醯胺。
方法(XI)→(X)中的反應係一般在惰性溶劑，在脫水劑的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
適宜的脫水劑在本案為，舉例來說，甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(柏氏試劑)、碳二亞胺，舉例來說，N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-與N,N' -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(可選擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N -環己基碳二亞胺-N ‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如1,1' -羰基二咪唑、或1,2-唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯 酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙-(2-側氧基-3-唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽(TBTU)或O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸鹽(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙亞胺基氧基)二甲胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(T3P)、或該等的混合物，較佳為甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、或其他溶劑，例如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物，較佳為四氫呋喃。
流程8：經由腈衍生物製備1,2,4 二唑-3-基-吡唑并嘧啶酮 a)i.丙酮，60℃，ii. 1-甲氧基-2-丙醇，磷酸三鉀，120℃；b)羥胺氫氯酸鹽，三乙胺，乙醇，50℃；c)i.羧酸(XVI)，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽，乙基二異丙胺，N ,N -二甲基甲醯胺、RT，ii.(XV)110℃，d)溶於1,4-二烷的HCl 4N，1,4-二烷，RT。R10 係如上文所定義作為1,2,4二唑-3-基的取代基，其中1,2,4二唑-3-基和R10 共同形成R3 。
縮合方法(II-B)+(XIII)→[(V)]→(XIV)可以下列方式進行：不純化中間物(V)的一單一步驟、不純化中間物(V)而是藉由改變從(II-B)與(XIII)形成(V)與從(V)形成(XIV)的反應條件的兩個分別步驟、或涉及純化中間物(V)的兩個分別步驟。較佳為不純化中間物、帶有兩個分別步驟的流程。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(XIII)化合物係於第一步驟反應成為式(V)化合物。式(V)化合物係於第二步驟反應成為式(XIV)化合物，並無分離與純化中間物(V)。根據本發明一另外的具體例，在第一與第二步驟中間，溶劑改變了。
用於方法步驟(II-B)+(XIII)→(V)的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚 類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)或N -甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用丙酮或甲苯作為溶劑、或該等溶劑的混合物。
用於方法步驟(V)→(XIV)的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)或N -甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯或丙酮作為溶劑、或該等溶劑的混合物。
方法(II)+(XIII)→(V)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為式(II-B)與(XIII)在無鹼下反應。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(XIII)係在無鹼下反應。
縮合方法(V)→(XIV)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使式(V)化合物和式(XIV)化合物在磷酸鉀的存在下 反應。
根據本發明一具體例，式(V)化合物和式(XIV)化合物係在鹼的存在下，尤其在磷酸鉀的存在下反應。
根據本發明一具體例，其中式(II-B)與(XIII)化合物係反應成為式(V)化合物且式(V)化合物係以一單一步驟反應成為式(XIV)化合物，並無單離中間物(V)，該反應係在鹼的存在下進行。
方法(II-B)+(XIII)→(V)係一般在0℃至100℃，較佳40℃至80℃的溫度範圍內進行。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(XIII)化合物係於0℃至100℃，較佳40℃至80℃的溫度反應。
方法(V)→(XIV)係一般在0℃至150℃，較佳60℃至130℃的溫度範圍內進行。
根據本發明一具體例，式(V)化合物和式(XIV)化合物係於0℃至150℃，較佳60℃至130℃的溫度反應。
根據本發明一具體例，其中R6 為酸可分解胺基保護基，例如第三丁氧基羰基，在反應[A]或[B]獲得的式(XIV)化合物係藉由加酸和式(I-B)化合物反應。此反應係於適宜的溶劑，譬如二烷進行。
一般而言，式(I-B)的鹽可藉由熟習此藝者習知的任何方式轉換成式(I-A)的相應游離鹼。
式(I-B)化合物可藉由以鹼處理式(I-B)化合物來反應成為式(I-A)化合物。較佳的鹼為氨、氫氧化鈉、NaHCO3 、與Na2 CO3 。此亦可藉由適宜層析方法使用鹼性沖提液達成。
根據本發明一具體例，用於從式(XIV)化合物獲得式(I-B)化合物的酸係選自氫氯酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、馬來酸、酒石酸、抗壞血酸、和水楊酸。
根據本發明一具體例，其中R6 不被酸裂解，式(I-A)化合物係從式(XIV)化合物獲得，藉由以，舉例來說，氫化裂解式(XIV)合物的胺基保護基。此反應的例子為苄氧基羰基(Cbz)、與可選擇地被取代的苄基的裂解。
式(XIII)與(II-B)化合物可市購、從文獻得知或可以類似於從文獻得知的方法製備。
方法(XIV)→(XV)中的反應係一般在羥胺或其鹽，在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
方法(XIV)→(XV)中的反應係在羥胺或其鹽之一，像是羥胺氫氯酸鹽或羥胺乙酸酯作用。較佳為羥胺氫氯酸鹽。
方法(XIV)→(XV)中的反應可在無鹼、在有機鹼-例如金屬醇化物，例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀，與金屬醯胺、或胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使用三乙胺。
用於方法(XIV)→(XV)之反應的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用乙醇。
方法(XIV)→(XV)中的反應係一般在0℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為將反應加熱至50℃。
方法(XIV)→(XV)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
方法(XV)+(XVI)→(XII)中的反應係一般在惰性溶劑，可選擇地在脫水劑的存在下，可選擇地在鹼的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
適宜的脫水劑在本案為，舉例來說，碳二亞胺，舉例來說，N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-與N,N' -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(可選擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N -環己基碳二亞胺-N‘ -丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如1,1' -羰基二咪唑(CDI)、或1,2-唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉，N-異丙氧基羰基-2-異丙氧基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙-(2-側氧基-3-唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽(TBTU)或O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟磷酸鹽(HBTU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或苯并三唑-1-基- 氧基-參-吡咯并-鏻六氟磷酸鹽(市售為PyBOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸鹽(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙亞胺基氧基)二甲胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(T3P)、或該等的混合物，較佳為苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯并-鏻六氟磷酸鹽(市售為PyBOP)。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，例如三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺，較佳為二異丙基乙胺。
惰性溶劑為，舉例來說，氯化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、或其他溶劑，例如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物，較佳為二甲基甲醯胺。
方法(XV)+(XVI)→(XII)中的反應係一般在0℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為使反應加熱至20-110℃。
方法(XV)+(XVI)→(XII)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
流程9：經由硫基醯胺衍生物製備3-(1,3-噻唑-2-基)-吡唑并嘧啶酮
a)i.丙酮，60℃，ii.1-甲氧基-2-丙醇，磷酸三鉀，100℃；b)α-鹵基-酮(XX)，N,N -二異丙基乙胺，乙醇，70℃；c)溶於1,4-二烷的HCl4N，1,4-二烷，RT，過夜。X=Cl，Br，Ra /Rb 係如上文所定義作為1,3噻唑基的取代基，其中1,3噻唑基和Ra /Rb 共同形成R3 。
縮合方法(II-B)+(XVIII)→[(V)]→(XIX)可以下列方式進行：不純化中間物(V)的一單一步驟、不純化中間物(V)而是藉由改變從(II-B)與(XVIII)形成(V)與從(V)形成(XIX)的反應條件的兩個分別步驟、或涉及純化中間物(V)的兩個分別步驟。較佳為不純化中間物、帶有兩個分別步驟的流程。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(XVIII)化合物係於第一步驟反應成為式(V)化合物。式(V)化合物係於第二步驟反應成為式(XIX)化合物，並無分離與純化中間物(V)。根據本發明一另外的具體例，在第一與第二步驟中間，溶劑改變了。
用於方法步驟(II-B)+(XVIII)→(V)的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇； 醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)或N -甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用丙酮或甲苯作為溶劑、或該等溶劑的混合物。
用於方法步驟(V)→(XIX)的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)或N -甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯或丙酮作為溶劑、或該等溶劑的混合物。
方法(II-B)+(XVIII)→(V)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使式(II-B)與(XVIII)化合物在無鹼下反應。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(XVIII)化合物係在無鹼下反應。
縮合方法(V)→(XIX)可在無鹼、在有機鹼-例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使式(V)化合物和式(XIX)化合物在磷酸鉀的存在下 反應。
根據本發明一具體例，式(V)化合物和式(XIX)化合物係在鹼的存在下，尤其在磷酸鉀的存在下反應。
根據本發明一具體例，其中式(II-B)與(XVIII)化合物係反應成為式(V)化合物且式(V)化合物係以一單一步驟而無單離中間物(V)來反應成為式(XIX)化合物，該反應係在鹼的存在下進行。
方法(II-B)+(XVIII)→(V)係一般在0℃至100℃，較佳自40℃至100℃的溫度進行。
根據本發明一具體例，式(II-B)與(XVIII)化合物係於0℃至100℃，較佳40℃至80℃的溫度反應。
方法(V)→(XIX)係一般在0℃至150℃，較佳自60℃至130℃的溫度進行。
根據本發明一具體例，式(V)化合物和式(XIX)化合物係於0℃至150℃，較佳60℃至130℃的溫度反應。
根據本發明一具體例，其中R6 為酸可分解胺基保護基，例如第三丁氧基羰基，在反應[A]或[B]獲得的式(XIX)化合物係藉由加酸和式(I-B)化合物反應。此反應係於適宜的溶劑，譬如二烷進行。
一般而言，式(I-B)的鹽可藉由熟習此藝者習知的任何方式轉換成式(I-A)的相應游離鹼。
式(I-B)化合物可藉由以鹼處理式(I-B)化合物來反應成為式(I-A)化合物。較佳的鹼為氨、氫氧化鈉、NaHCO3 、與Na2 CO3 。此亦可藉由適宜層析方法使用鹼性沖提液達成。
根據本發明一具體例，用於從式(XIX)化合物獲得式(I-B)化合物的酸係選自氫氯酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、馬來酸、酒石酸、抗壞血酸、和水楊酸。
根據本發明一具體例，其中R6 不被酸裂解，式(I-A)化合物係從式(XIX)化合物獲得，藉由以，舉例來說，氫化裂解式(XIX)化合物的胺基保護基。此反應的例子為苄氧基羰基(Cbz)、與可選擇地被取代的苄基的裂解。
式(XVIII)與(II-B)化合物可市購、從文獻得知或可以類似於從文獻得知的方法製備。
方法(XIX)+(XX)→(XVII)中的反應係一般在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下，可選擇地在脫水劑的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
適宜的脫水劑在本案為，舉例來說，甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(柏氏試劑)、碳二亞胺，舉例來說，N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-與N,N' -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(可選擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N -環己基碳二亞胺-N ‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如1,1' -羰基二咪唑、或1,2-唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙-(2-側氧基-3-唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽(TBTU)或O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸鹽(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙亞胺基氧基)二甲胺基嗎啉 代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(T3P)、或該等的混合物，較佳為甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，例如三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或N,N -二異丙基乙胺，較佳為N,N -二異丙基乙胺。
惰性溶劑為，舉例來說，醇類，例如脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)或N -甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為乙醇。
偶合反應(Suzuki coupling)
a)1-(氯基甲基)-4-甲氧基苯，碳酸鉀，N ,N -二甲基甲醯胺，45℃；b)[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯基鈀(II)，三環己基膦，磷酸三鉀，1,4-二烷，微波，140℃ c)(2-二環己基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)[2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)，磷酸三鉀，1,4-二烷，70℃→110℃；d)置於1,4-二烷的HCl 4N，1,4-二烷，RT。
方法(XXII)→(XXIII)中的反應係一般在惰性溶劑，在鹼與1-(鹵甲基)-4-甲氧基苯的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
用於方法(XXII)→(XXIII)之反應的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用N ,N -二甲基甲醯胺。
方法(XXII)→(XXIII)中的反應可在無鹼、在有機鹼-例如金屬醇化物，例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀，與金屬醯胺，例如鋰二異丙基醯胺或鋰雙(三甲矽基)醯胺、或胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使用碳酸鉀。
方法(XXII)→(XXIII)中的反應係一般在0℃至200℃的溫度範圍 內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為使反應加熱至45℃。
方法(XXII)→(XXIII)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
方法(XXII)→(XXIII)中的反應可在1-(氯基甲基)-4-甲氧基苯，1-(溴基甲基)-4-甲氧基苯、1-(碘基甲基)-4-甲氧基苯、4-甲氧基苄基甲磺酸鹽、4-甲氧基苄基4-甲基苯磺酸鹽的存在下進行。較佳為使用1-(氯基甲基)-4-甲氧基苯。
方法(XXIII)+(XXIV)→(XXI)中的反應係一般在惰性溶劑，在催化劑與鹼的存在下，可選擇地在配位子的存在下，可選擇地在微波，較佳在室溫至150℃的溫度範圍以內、於標準壓力至3巴下作用。
催化劑為，舉例來說，慣用於鈴木反應條件的鈀催化劑，較佳為催化劑，例如二氯基雙(三苯膦)鈀、肆三苯膦鈀(0)、鈀(II)乙酸酯/參環己基膦、參(二苄亞基丙酮)二鈀、雙(二苯膦二茂鐵基1)鈀(II)氯化物、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌)鈀二聚物、烯丙基(氯基)(1,3-二三甲苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、鈀(II)乙酸酯/二環己基(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)膦、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)氯化物單二氯甲烷加成物、[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯基鈀(II)或(2-二環己基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)[2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)，較佳為[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯基鈀(II)或(2-二環己基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)[2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)。
用於方法(XXIII)+(XXIV)→(XXI)之反應的適宜配位子通常為磷配位子，舉例來說，三環己基膦，2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯(BrettPhos)、2-(雙-第三丁基膦基)-2' ,4' ,6' - 三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1' -聯苯(tBuBrettPhos)、2-二環己基膦基-2' ,6' -雙(N,N -二甲胺基)聯苯(CPhos)、2-二環己基膦基-2' -(N ,N -二甲胺基)聯苯(DavePhos)、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯(JackiePhos)、(2-聯苯)雙-第三丁基膦(JohnPhos)、2-二環己基膦基-2' -甲基聯苯(MePhos)、2-二(第三丁基)膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯(RockPhos)、2-二環己基膦基-2' ,6' -二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2' ,6' -二甲氧基聯苯(SPhos)、rac -2-(雙-第三丁基膦基)-1,1' -聯萘(TrixiePhos)、2-二環己基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基聯苯(XPhos),4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(XantPhos)、2-雙-第三丁基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基聯苯(tBuXPhos)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)。較佳為使用三環己基膦或無配位子。
用於方法(XXIII)+(XXIV)→(XXI)之反應的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用1,4-二烷。
方法(XXIII)+(XXIV)→(XXI)中的反應可在無鹼、在有機鹼-例如金屬醇化物，例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀，與金屬醯胺，例如鋰二異丙基醯胺或鋰雙(三甲矽基)醯胺、或胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼 土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使用磷酸三鉀。
方法(XXIII)+(XXIV)→(XXI)中的反應係一般在0℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為可選擇地在微波中使反應加熱至70-140℃。
方法(XXII)→(XXIII)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓至3巴進行。
a)[(2-雙-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)-2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽，2-(雙-第三丁基膦基)-2' ,4' ,6' -三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1' -聯苯，磷酸三鉀，第三丁醇，110℃；b)置於1,4-二烷的HCl 4N，1,4-二烷，RT。R11 選自可選擇地被取代的苯基、烷基、與環烷基。
方法(XXIII)+(XXVII)→(XXV)中的反應係一般在惰性溶劑，在鹼與催化劑的存在下，可選擇地在配位子的存在下，較佳在20℃至溶 劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
用於方法(XXIII)+(XXVII)→(XXV)之反應的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用第三丁醇。
方法(XXIII)+(XXVII)→(XXV)中的反應可在無鹼、在有機鹼-例如金屬醇化物，例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀，與金屬醯胺，例如鋰二異丙基醯胺或鋰雙(三甲矽基)醯胺、或胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使用磷酸三鉀。
方法(XXIII)+(XXVII)→(XXV)中的反應係一般在0℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為使反應加熱至110℃。
方法(XXIII)+(XXVII)→(XXV)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
用於方法(XXIII)+(XXVII)→(XXV)之反應的適宜催化劑通常為鈀催化劑，舉例來說，鈀(II)乙酸酯、雙(二苄亞基丙酮)鈀(0)、參(二苄亞基丙酮)二鈀(0)、肆(三苯膦)鈀(0)、雙(三苯膦)鈀(II)二氯化物、 [1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯基鈀(II)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌)鈀(0)二聚物、甲磺酸根合[2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯](2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(AdBrettPhos Pd G3)、甲磺酸根合{[4-(N,N-二甲胺基)苯基]雙-第三丁基膦基}(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(Amphos Pd G3)、[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)-2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽(BrettPhos Pd G3)、[(2-雙-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)-2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽(tBuBrettPhos Pd G3)、甲磺酸根合[2-(二環己基膦基)-2'-(N,N-二甲胺基)-1,1'-聯苯](2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(DavePhos Pd G3)、甲磺酸根合{(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基1]乙基雙-第三丁基膦}(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(JosiPhos Pd G3)、甲磺酸根合(參-第三丁基膦基)(2'-甲胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(P(t-Bu)3 Pd G4)、甲磺酸根合(三環己基膦)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(PCy3 Pd G3)、甲磺酸根合(2-(雙-第三丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RockPhos Pd G3)、甲磺酸根合(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhos Pd G3)、甲磺酸根合(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(SPhos Pd G3)、(2-二環己基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)[2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽(XPhos Pd G3)、甲磺酸根合(2-雙-第三丁基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(tBuXPhos Pd G3)、甲磺酸根合[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫吨][2'-胺基-1,1'-聯苯]鈀(II)(XantPhos Pd G3)、甲磺酸根合[2-雙(3,5-二(三氟甲基)苯基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯](2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (JackiePhos Pd G3)。較佳為使用[(2-雙-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)-2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽。
用於方法(XXIII)+(XXVII)→(XXV)之反應的適宜配位子通常為磷配位子，舉例來說，2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(AdBrettPhos)、2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯(BrettPhos)、2-(雙-第三丁基膦基)-2' ,4' ,6' -三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1' -聯苯(tBuBrettPhos)、2-二環己基膦基-2' ,6' -雙(N,N -二甲胺基)聯苯(CPhos)、2-二環己基膦基-2' -(N ,N -二甲胺基)聯苯(DavePhos)、2' -(雙-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺(tBuDavePhos)、2' -(二苯基膦基)-N,N' -二甲基-(1,1' -聯苯)-2-胺(PhDavePhos)、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯(JackiePhos)、(2-聯苯)雙-第三丁基膦(JohnPhos)、(2-聯苯)二環己基膦(CyJohnPhos)、2-二環己基膦基-2' -甲基聯苯(MePhos)、2-雙-第三丁基膦基-2' -甲基聯苯(tBuMePhos)、2-二(第三丁基)膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯(RockPhos)、2-二環己基膦基-2' ,6' -二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2' ,6' -二甲氧基聯苯(SPhos)、rac -2-(雙-第三丁基膦基)-1,1' -聯萘(TrixiePhos)、2-二環己基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基聯苯(XPhos)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(XantPhos)、2-雙-第三丁基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基聯苯(tBuXPhos)、2-雙-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯(四甲基tBuXPhos)、2-雙-第三丁基膦基-4-甲氧基-3,5,6-三甲基-2' ,4' ,6' -三-異丙基聯苯(Me3 (OMe)tBuXPhos)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)。較佳為使用22-(雙-第三丁基膦基)-2' ,4' ,6' -三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1' -聯苯。
流程12：經由韋氏醯胺(Weinreb amide)製備乙基酮-取代的吡唑
a)4-二甲胺基吡啶，1-羥基苯并三唑水合物，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽，N-甲氧基甲胺氫氯酸鹽，乙基二異丙胺，丙酮，室溫；b)溴基(乙基)鎂(1.0M，溶於四氫呋喃)，四氫呋喃，0℃-室溫；c)氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷)，室溫。
該反應順序可以溴基(甲基)鎂類似地施用，以生成甲酯衍生物。
方法(VII)→(XXIX)中的反應係一般在惰性溶劑，可選擇地在脫水劑的存在下，可選擇地在催化劑的存在下，可選擇地在鹼的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
適宜的脫水劑在本案為，舉例來說，碳二亞胺，舉例來說，N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-與N,N' -二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(可選擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N -環己基碳二亞胺-N‘ -丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如1,1' -羰基二咪唑、或1,2-唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙-(2-側氧基-3-唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽(TBTU)或O -(7-氮雜苯并三唑 -1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸鹽(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙亞胺基氧基)二甲胺基-嗎啉代-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(T3P)、或該等的混合物，可選擇地在作為催化劑的4-二甲胺基吡啶的存在下。較佳為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽和1-羥基苯并三唑與4-二甲胺基吡啶之組合。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，例如三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺，較佳為二異丙基乙胺。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、或其他溶劑，例如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物，較佳為丙酮。
方法(VII)→(XXIX)中的反應係一般在0℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為室溫。
方法(VII)→(XXIX)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
方法(XXIX)→(XXX)中的反應係一般在惰性溶劑，在有機金屬烷基鹵化物試劑的存在下，較佳在-80℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
方法(XXIX)→(XXX)中的反應係一般在有機金屬烷基鹵化物試劑的存在下進行，其中該金屬組分可以是鎂、鋰、銅或鋅。較佳為烷基溴化鎂和烷基氯化鎂。
方法(XXIX)→(XXX)中的反應係一般在惰性有機溶劑中進行，舉例來說，苯、甲苯、二甲苯、石油醚、己烷、庚烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基-第三丁醚、乙二醇二甲醚、1,4-二烷或該等的混合物，較佳為四氫呋喃。
方法(XXIX)→(XXX)中的反應係一般在-80℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為室溫。
方法(XXIX)→(XXX)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
a)溴基(甲基)鎂(3.0M，溶於乙醚)，四氫呋喃，0℃-室溫；b)碳酸鉀，1-(氯基甲基)-4-甲氧基苯，N ,N -二甲基甲醯胺，室溫；c)氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷)，室溫。
方法(XXIX)→(XXXI)中的反應係一般在惰性溶劑，在有機金屬烷基鹵化物試劑的存在下，較佳在-80℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
方法(XXIX)→(XXXI)中的反應係一般在有機金屬烷基鹵化物試 劑的存在下進行，其中該金屬組分可以是鎂、鋰、銅或鋅。較佳為烷基溴化鎂和烷基氯化鎂。
方法(XXIX)→(XXXI)中的反應係一般在惰性有機溶劑中進行，舉例來說，苯、甲苯、二甲苯、石油醚、己烷、庚烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基-第三丁醚、乙二醇二甲醚、1,4-二烷或該等的混合物，較佳為四氫呋喃。
方法(XXIX)→(XXXI)中的反應係一般在-80℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為室溫。
方法(XXIX)→(XXXI)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
方法(XXXI)→(XXXII)中的反應係一般在惰性溶劑，在鹼與1-(鹵甲基)-4-甲氧基苯的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
用於方法(XXXI)→(XXXII)之反應的適宜溶劑為，舉例來說，脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為使用N ,N -二甲基甲醯胺。
方法(XXXI)→(XXXII)中的反應可在無鹼、在有機鹼-例如金屬 醇化物，例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀，與金屬醯胺，例如鋰二異丙基醯胺或鋰雙(三甲矽基)醯胺、或胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺-的存在下、或在無機鹼的存在下進行。無機鹼包括鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、或碳酸鈣。較佳為使用碳酸鉀。
方法(XXXI)→(XXXII)中的反應係一般在0℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為室溫。
方法(XXXI)→(XXXII)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
方法(XXXI)→(XXXII)中的反應可在1-(氯基甲基)-4-甲氧基苯、1-(溴基甲基)-4-甲氧基苯、1-(碘基甲基)-4-甲氧基苯、4-甲氧基苄基甲磺酸鹽、4-甲氧基苄基4-甲基苯磺酸鹽的存在下進行。較佳為使用1-(氯基甲基)-4-甲氧基苯。
a)R12 -溴化鎂或氯化鎂，四氫呋喃，室溫-60℃；b)氫氯酸(1N溶液，溶於水)，丙酮，40℃。R12 選自C1 -C5 烷基與C3 -C6 環烷基。
方法(XIV)→(XXXIII)中的反應係一般在惰性溶劑，在有機金屬烷基或環烷基鹵化物試劑的存在下，較佳在-80℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
方法(XIV)→(XXXIII)中的反應係一般在有機金屬烷基或環烷基鹵化物試劑的存在下進行，其中該金屬組分可以是鎂、鋰、銅或鋅。較佳為烷基與環烷基溴化鎂、或烷基與環烷基氯化鎂。
方法(XIV)→(XXXIII)中的反應係一般在惰性有機溶劑中進行，舉例來說，苯、甲苯、二甲苯、石油醚、己烷、庚烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基-第三丁醚、乙二醇二甲醚、1,4-二烷或該等的混合物，較佳為四氫呋喃。
方法(XIV)→(XXXIII)中的反應係一般在-80℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為60℃。
方法(XIV)→(XXXIII)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
a)溴基(甲基)鎂(1.0M，溶於乙醚)，四氫呋喃，0℃-室溫；b)氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷)，室溫。
方法(XXXI)→(XXXV)中的反應係一般在惰性溶劑，在有機金屬烷基鹵化物試劑的存在下，較佳在-80℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
方法(XXXI)→(XXXV)中的反應係一般在有機金屬烷基鹵化物 試劑的存在下進行，其中該金屬組分可以是鎂、鋰、銅或鋅。較佳為烷基溴化鎂和烷基氯化鎂。
方法(XXXI)→(XXXV)中的反應係一般在惰性有機溶劑中進行，舉例來說，苯、甲苯、二甲苯、石油醚、己烷、庚烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基-第三丁醚、乙二醇二甲醚、1,4-二烷或該等的混合物，較佳為四氫呋喃。
方法(XXXI)→(XXXV)中的反應係一般在-80℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為室溫。
方法(XXXI)→(XXXV)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
a)三溴吡啶鎓，四氫呋喃，室溫；b)乙基二異丙胺，乙醇，70℃；c)氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷)，室溫。R13 選自苯基，該苯基可選擇地被下列取代：氟、氯、三氟甲基、甲氧基、或乙氧基、苯氧基甲基，該苯氧基甲基可選擇地被下列取代：氯、苄基，該苄基可選擇地被下列取代：甲氧基、吡啶基，該吡啶基可選擇地被乙基、吡基、吡唑基取代，該吡唑基可選擇地被下列取代：一或二個甲基、咪唑基乙基、唑，該唑可選擇地被下列取代：甲基、二唑、C3 -C6 環烷基、烷基、氰基-甲基、C1 -C4 烷基、與三氟甲基。
方法(XXX)→(XXXVI)中的反應係一般在惰性溶劑，可選擇地在鹼或酸的存在下，在溴化劑的存在下，較佳在-80℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
溴化劑為，舉例來說，溴(可選擇地在三溴化磷、硫酸鎂、溴化鋁或氯化鋁的存在下)、溴基三甲矽烷、溴酸鈉、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷氫溴酸鹽、溴化鈉、可選擇地在溴化鋰的存在下的溴化銅(II)、溴化銅、溴基琥珀醯亞胺、1,3-二溴基-5,5-二甲基乙內醯脲、可選擇地在過氧化氫的存在下的溴化氫、1-丁基-3-甲基三溴化咪唑、四丁基三溴化銨、三溴化吡啶、吡啶氫溴酸鹽、三甲基苯基三溴化銨、二烷二溴化物、在吡咯烷-2-酮的存在下的吡咯烷-2-酮-溴化物(3：1)、1,2-亞苯基亞磷醯胺、四丁基溴化銨，較佳為三溴化吡啶。
鹼為，舉例來說，鋰二異丙基醯胺、碳酸二鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉，碳酸氫鈉、鋰雙(三甲矽基)醯胺、吡啶。較佳為不用鹼。
酸為，舉例來說，硫酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、亞硫酸氫鈉、氫氯酸。較佳為不用酸。
溶劑為，舉例來說，二甲亞碸、丙酮、水、氯仿、甲醇、乙醇、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、四氯化碳、四溴化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4二烷、丙酮、己烷、環己烷、或該等的混合物。較佳為四氫呋喃。
方法(XXX)→(XXXVI)中的反應係一般在-80℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為室溫。
方法(XXX)→(XXXVI)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行 (舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
方法(XXXVI)→(XXXVII)中的反應係一般在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下，可選擇地在脫水劑的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
適宜的脫水劑在本案為，舉例來說，甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(柏氏試劑)、碳二亞胺，舉例來說，N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-與N,N' -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(可選擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N -環己基碳二亞胺-N‘ -丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如1,1' -羰基二咪唑、或1,2-唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙-(2-側氧基-3-唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽(TBTU)或O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸鹽(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙亞胺基氧基)二甲胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(T3P)、或該等的混合物，較佳為甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀； 或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，例如三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或N,N -二異丙基乙胺，較佳為N,N -二異丙基乙胺。
惰性溶劑為，舉例來說，醇類，例如脂族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或第三丁醇；醚類，例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦有可能使用該等提及溶劑的混合物。較佳為乙醇。
方法(XXXVI)→(XXXVII)中的反應係一般在0℃至200℃的溫度範圍內進行。加熱選項包括在密閉小瓶中於溶劑沸點以下、迴流、或溶劑沸點以上的慣用加熱、或在密閉小瓶中藉助微波反應器。較佳為70℃。
方法(XXXVI)→(XXXVII)中的反應可在大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說自0.5至25巴)。一般而言，該反應係於大氣壓進行。
流程17：經由羧酸衍生物製備式(XXXIX)化合物
a)R14 -2,2,2-三氯基乙亞胺酸酯，BF3 ˙OEt2 ,THF；b)羰基二咪唑，THF，迴流；c)R14 OH，NaH，THF，迴流；或R14 OH，THF，迴流。步驟b)與c)亦可以一步驟執行，而無單離(XXXVIII)。R14 選自C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可選擇地被下列取代：一、二、或三個鹵素取代基、C3 -C4 環烷基、與苄基。
方法(VII)→(XXXIX)中的反應係一般在惰性溶劑，可選擇地在路易士酸的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
路易士酸為，舉例來說，BF3 ˙OEt2 ,BCl3 、SnCl4 、TMSTf,AlCl3 ，較佳為BF3 ˙OEt2 。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、或其他溶劑，例如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物，較佳為四氫呋喃。
或者，方法(VII)→(XXXIX)中的反應可以式R14 OH的醇作為反應溶劑、連同脫水劑一起來作用，可選擇地在鹼的存在下，可選擇地在 惰性溶劑的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力或升壓下作用。如上文所定義，R14 選自C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可選擇地被一、二、或三個鹵素取代基、C3 -C4 環烷基、與苄基取代。適宜的脫水劑在本案為，舉例來說，碳二亞胺，舉例來說，N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-與N,N' -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(可選擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N -環己基碳二亞胺-N ‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如1,1' -羰基二咪唑、或1,2-唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙-(2-側氧基-3-唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽(TBTU)或O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸鹽(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙亞胺基氧基)二甲胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、柏氏試劑、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(T3P)、乙酸酐、或羰基二咪唑(CDI)、或該等的混合物，較佳為羰基二咪唑(CDI)。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，舉例來說，吡啶、三烷基胺，例如，三 乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺、或該等的組合。較佳為4-二甲胺基吡啶。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、甲苯、或其他溶劑，例如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物。
或者，方法(VII)→(XXXIX)中的反應可藉由R14 鹵化物，在鹼的存在下，在惰性溶劑的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力或升壓下作用。
R14 鹵化物為，舉例來說，R14 Cl、R14 Br、與R14 I，其中如上文所定義，R14 選自C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可選擇地被一、二、或三個鹵素取代基、C3 -C4 環烷基、與苄基取代。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀；或碳酸銫、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，舉例來說，吡啶、三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺、或該等的組合。較佳為碳酸鉀或三乙胺。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、甲苯、或其他溶劑，例如四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物。
或者，方法(VII)→(XXXIX)中的反應可藉由式R14 OH的醇，在烷基偶氮二羧酸酯與膦的存在下，在惰性溶劑中，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用，其中如上文所定義，R14 選自C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可選擇地被一、二、或三個鹵素取代基、C3 -C4 環烷基、與苄基取代。
烷基偶氮二羧酸酯為，舉例來說，二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶、1,1'-偶氮 雙(N,N-二甲基甲醯胺)。較佳為二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)。
膦為，舉例來說，三苯膦、4-(二甲胺基)苯基二苯膦、4-(二甲胺基)苯基二苯膦、二環己基苯膦、二苯基-2-吡啶基膦、4-二苯基膦基甲基聚苯乙烯樹脂，較佳為三苯膦。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、甲苯、或其他溶劑，例如四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物。
方法(VII)→(XXXVIII)中的反應係一般以CDI、或以異於CDI的脫水劑結合咪唑，於惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
在本案異於CDI的脫水劑的適宜脫水劑為，舉例來說，碳二亞胺，舉例來說，N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-與N,N' -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(可選擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N -環己基碳二亞胺-N ‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如1,1' -羰基二咪唑、或1,2-唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙-(2-側氧基-3-唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽(TBTU)或O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸鹽(Oxyma)、或 (1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙亞胺基氧基)二甲胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(T3P)、或該等的混合物，較佳為N -(3-二甲胺基異丙基)-N' -乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)或N,N' -二環己基碳二亞胺。假使異於CDI的任一該等脫水劑係用於該反應，則脫水劑與咪唑的混合物是必要的。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，例如三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺，較佳為二異丙基乙胺。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、或其他溶劑，例如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶、或該等溶劑的混合物，較佳為四氫呋喃。
方法(XXXVIII)→(XXXIX)中的反應係一般在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下，較佳在0℃至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；鹼金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀；或有機鹼，例如三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺，較佳為氫化鈉。
惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，例如苯、或其他溶劑，例如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或吡啶，醇類，例如對應R14 OH、或該 等溶劑的混合物，較佳為R14 OH。
a)LiAlH4 ，THF；b)三苯膦，NBS，THF，-18℃，隨後HNR15 R16 ，迴流。R15 與R16 係選自C1 -C4 烷基、或N、R15 、與R16 共同形成5-6員雜環基，該5-6員雜環基-部分可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基與側氧基。
方法(VIII)→(XXXX)中的反應係一般在惰性溶劑，較佳在溶劑冰點至約40℃的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
惰性溶劑為，舉例來說，選自由下列所構成之群組的醚類溶劑：四氫呋喃、第三丁基甲基醚、乙醚、2-甲基-四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、或該等溶劑的混合物，較佳為四氫呋喃。
方法(XXXX)→(XXXXI)中的反應係一般在惰性溶劑，較佳在溶劑冰點至溶劑迴流的溫度範圍以內、於標準壓力下作用。
惰性溶劑為，舉例來說，選自由下列所構成之群組的醚類溶劑：四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、2-甲基-四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、或該等溶劑的混合物，較佳為四氫呋喃。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物具有有益的藥理特性，並可運用於預防和治療人類和動物的病症。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物開拓進一步的治療替代選項，因此是製藥之富集。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物造成血塊溶解(纖維蛋白分解) 的抑制，導致血塊穩定性(血塊硬度)增加，藉此減少出血、再出血與失血。該等效應係由於直接抑制纖維蛋白溶酶原，纖維蛋白溶酶的核心前驅物，是一種涉及纖維蛋白血栓溶解的強效絲胺酸蛋白酶。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係適用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血。根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦適用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血。根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦適用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性罕見凝血失常之患者的急性和反覆出血。根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦適用於治療及/或預防遺傳性或後天性凝血失常、遺傳性或後天性凝血失常、與罕見凝血失常。在本發明意義內，術語潛在遺傳性或後天性凝血失常包含馮威氏症、血小板失常/功能失調，像是血小板無力症與血小板減少症、與維生素K缺乏症、PAI-1缺乏症、輕度和中度血友病，包括A型血友病(第VIII因子)、B型血友病(第IX因子缺乏症)、與C型血友病(第XI因子缺乏症)、血友病及其他遺傳性凝血失常的症狀攜帶者、導致形成抵抗凝血因子的抗體的自體免疫失常、血癌、骨髓疾病、感染、腎衰竭、肝病、服藥、服藥，包括肝素、低分子量肝素、與香豆素衍生物，像是華法林(warfarin)，導致大量失血並導致凝血因子的臨界位準降低的意外傷害和外科干預，其可能導致額外的非手術出血併發症(譬如凝血功能障礙出血)、後天性馮威氏症候群(von Willebrand syndrome)(AVWS)，特徵是馮威氏因子(von Willebrand factor)(VWF)的結構或功能缺失，該等係繼發於自體免疫、淋巴組織增生或骨髓增生、惡性、心血管、或其他病症。
在本發明意義內，術語輕度血友病係定義為個別缺乏因子的凝血因子活性位準為5%至50%正常位準，術語中度血友病係定義為個別缺 乏因子的凝血因子活性位準為1%至5%正常位準。
在本發明意義內，術語潛在遺傳性或後天性凝血失常係定義為涉及血液循環完整性的病理過程。
在本發明意義內，術語「潛在遺傳性或後天性出血失常」與「潛在遺傳性或後天性凝血失常」可互換。
在本發明意義內，術語潛在遺傳性罕見凝血失常(RBD)係定義為較少見的遺傳性病症所造成的凝血失常，包括纖維蛋白原、凝血酶原、第V因子、合併V+VIII、VII、X、XI與XIII的缺乏症。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物可用於廣泛範圍的失血病況，像是上胃腸道出血、抗纖維蛋白分解劑造成的出血、與婦科出血適應症，包括大量經期出血(經血過多)、胎盤出血、產後失血與宮頸錐切術。
在本發明意義內，大量經期出血(經血過多)係定義為每週期60ml或更多的經期失血，舉例來說，每週期60至80ml，尤其是每週期超過80ml。亦在本發明意義內，並根據英國國家醫療衛生與臨床優選研究所(NICE)準則，大量經期出血係以干擾該女性的身體、情感、社會和物質的生活品質的過度經期失血的臨床目的來定義，而且其可單獨出現或與其他症狀結合。
在本發明意義內，術語「大量經期出血(HMB)」與「經血過多」可互換。
尤其，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物可用於下列潛在凝血失常造成的大量經期出血(經血過多)，舉例來說，遺傳性或後天性凝血失常，例如馮威氏症、血小板失常/功能失調，像是血小板無力症與血小板減少症、與維生素K缺乏症、PAI-1缺乏症、輕度和中度血友病，包括A型血友病(第VIII因子)、B型血友病(第IX因子缺乏症)、與C型血 友病(第XI因子缺乏症)、血友病及其他遺傳性凝血失常(例如纖維蛋白原、凝血酶原、第V因子的缺乏症、與合併因子V+VIII、VII、X、XI與XIII缺乏症)的症狀攜帶者、自體免疫失常、血癌、骨髓疾病、感染、腎衰竭、肝病、服藥，包括肝素、低分子量肝素、與香豆素衍生物，像是華法林，導致大量失血並導致凝血因子的臨界位準降低的意外傷害和外科干預、與後天性馮威氏症候群(AVWS)。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦可用於減少有或無潛在凝血失常之患者在不同外科干預期間與之後的術期和術後失血與再出血，包括心血管手術，包括冠狀動脈搭橋手術、脊椎手術、創傷手術、移植，包括原位肝移植、與子宮切除術，以及輸血需求。而且，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物可用於預防有或無潛在凝血失常之患者在可擇小型手術後的患者反覆出血，像是前列腺手術，包括前列腺摘除與經尿道前列腺手術、泌尿科手術、耳鼻喉科(ENT)手術，包括扁桃體切除術、與腺樣體切除術、口腔手術、與牙科手術。
在本發明上下文，術語「醫療干預」包括和出血有關的醫療干預，例如手術、移植、與流程。術語「醫療干預」的定義亦包括可能造成出血的輕度醫療干預，例如拔牙、牙周(牙齦)手術、牙科植體植入、切片檢查，譬如牙科、前列腺、和尿道切片檢查，以及去除尿道結石。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦可用於治療及/或預防有或無潛在凝血失常之患者的肝病患者，包括末期肝病患者的急性和反覆出血。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦可用於治療及/或預防有或無潛在凝血失常之患者的創傷及/或創傷性前房積血、失血中風、急性前骨髓性白血病並阻斷纖維蛋白溶酶所誘發之蛋白水解的患者的急性和反覆出血，該蛋白水解在動脈粥樣硬化與炎性狀態、癌症及其他 疾病可能具有生物相關性。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦可用於治療及/或預防患者的遺傳性或後天性凝血失常，包括馮威氏症、血小板失常/功能失調，像是血小板無力症與血小板減少症、與維生素K缺乏症、PAI-1缺乏症、輕度和中度血友病，包括A型血友病(第VIII因子)、B型血友病(第IX因子缺乏症)、與C型血友病(第XI因子缺乏症)、血友病及其他遺傳性凝血失常(例如纖維蛋白原、凝血酶原、第V因子的缺乏症、與合併因子V+VIII、VII、X、XI與XIII缺乏症)的症狀攜帶者、自體免疫失常、血癌、骨髓疾病、感染、腎衰竭、肝病、服藥、服藥，包括肝素、低分子量肝素、與香豆素衍生物，像是華法林，導致大量失血並導致凝血因子的臨界位準降低的意外傷害和外科干預、與後天性馮威氏症候群(AVWS)。
本發明的化合物可作為單一療法單獨使用或合併其他療法使用，以解決凝血失常。舉例而言，據信一或多個本發明化合物和血漿所衍生或重組的凝血因子，例如第VIIa因子、第VIII因子、第IX因子或去胺加壓素(desmopressin)的共同給藥係有益於治療血友病。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦可用於治療滑膜炎，其中該滑膜炎可和有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的軟骨損傷有關並和關節積血有關。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦可用於治療有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者由創傷或其他原因造成的鼻血(鼻衄(epistaxis))。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦可用於治療及/或預防患者的遺傳性或後天性凝血失常。
本發明更關於一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物用於治療 及/或預防疾病，尤其是前述疾病的用途。
本發明的具體例亦是一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物，該化合物係用於治療及/或預防疾病的方法。
本發明的具體例亦是一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物，該化合物係用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性出血失常之患者的急性和反覆出血的方法。
本發明的具體例亦是一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物，該化合物係用於治療及/或預防潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法。
本發明的具體例亦是一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物，該化合物係用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、泌尿科手術、前列腺手術、婦科手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明的具體例亦是一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物，該化合物係用於治療及/或預防潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、泌尿科手術、前列腺手術、婦科手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明的具體例亦是一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物，該化合物係用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之 患者的急性和反覆出血的方法，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、婦科手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明的具體例亦是一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物，該化合物係用於治療及/或預防潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、婦科手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明更關於一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物用於製造供治療及/或預防疾病，尤其是前述疾病之醫藥品的用途。
本發明更關於一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物用於製造供治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血之醫藥品的用途，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、婦科手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明更關於一種根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物用於製造 供治療及/或預防潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血之醫藥品的用途，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克，出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、婦科手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明的具體例亦是一種醫藥品，該醫藥品包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物並合併有惰性、無毒、藥學上適宜的輔劑。
本發明的具體例亦是一種醫藥品，該醫藥品包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物並合併有選自由下列所構成之群組的另外活性化合物：第VIII因子、第IX因子、第VIIa因子、激活凝血酶原錯合物濃縮劑(aPCC)或凝血酶原錯合物濃縮劑(PCCs)、ε-胺基己酸、伊沙西雷(ethamsylate)、對胺基丁基苄酸、傳明酸、去胺加壓素、丹那唑(danazol)、複方口服避孕藥(COCPs)、黃體素子宮內避孕器系統、糖皮質激素受體促效劑、鎮痛劑、與非類固醇類抗發炎藥(NSAIDs)。
本發明的具體例亦是一種如上述之包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品，該醫藥品係用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血。
本發明的具體例亦是一種如上述之包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品，該醫藥品係用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性出血失常之患者的急性和反覆出血。
本發明的具體例亦是一種如上述之包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品，該醫藥品係用於治療及/或預防潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血。
本發明的具體例亦是一種如上述之包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品，該醫藥品係用於治療及/或預防潛在遺傳性或後天性出血失常之患者的急性和反覆出血。
本發明的具體例亦是一種如上文所定義之包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品，該醫藥品係用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、婦科手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明的具體例亦是一種如上文所定義之包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品，該醫藥品係用於治療及/或預防潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明的具體例亦為一種在人類與動物治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法，該方法係使用有效量之如上文所定義之至少一根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物或包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品。
本發明的具體例亦為一種在人類與動物治療及/或預防潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法，該方法係使用 有效量之如上文所定義之至少一根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物或包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品。
本發明的具體例亦為一種在人類與動物治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法，該方法係使用有效量之如上文所定義之至少一根據本發明的式(I-A）或(I-B)化合物或包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明的具體例亦為一種在人類與動物治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性出血失常之患者的急性和反覆出血的方法，該方法係使用有效量之如上文所定義之至少一根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物或包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明的具體例亦為一種在人類與動物治療及/或預防潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法，該方法係使用有效量之如上文所定義之至少一根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物或包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產 後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
本發明的具體例亦為一種在人類與動物治療及/或預防潛在遺傳性或後天性出血失常之患者的急性和反覆出血的方法，該方法係使用使用有效量之如上文所定義之至少一根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物或包含根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的醫藥品，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
根據本發明的式(I-A)與(I-B)化合物用於治療及/或預防遺傳性或後天性凝血失常、以及有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血-其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷-的效力可藉由下列被證實，舉例來說，減少失血(定量與實驗室數值)、縮短出血時間、增加血塊硬度、較低的反覆出血發生率、改良的生活品質(在大量經期出血的情況，可藉由經血過多影響問卷測定)、就診次數、及/或改良的醫囑順從度，因為相較於譬如離胺酸類似物，包括傳明酸與ε-胺基己酸的較少藥量。
式(I-A)或(I-B)化合物不需，但係可選擇地和當前用於預防或治療所涉及病症的一或多劑投予。此類其他劑的有效量係取決於本發明化合物的存在量、病症或治療類型。該等係一般以上文所用的相同劑量與投藥途徑或約1至99%迄今所用劑量來使用。本發明更關於一種含有至少一個根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物和一或多個另外的活性物質的醫藥品，該醫藥品尤其用於治療及/或預防前述疾病。作為適宜組合活性物質，吾人可提及作為舉例，較佳的是：
第VIII因子、第IX因子、第VIIa因子、激活凝血酶原錯合物濃縮劑(aPCC)或凝血酶原錯合物濃縮劑(PCCs)、ε-胺基己酸、伊沙西雷、對胺基丁基苄酸、傳明酸、去胺加壓素、丹那唑、複方口服避孕藥(COCPs)、黃體素子宮內避孕器系統、糖皮質激素受體促效劑、鎮痛劑、與非類固醇類抗發炎藥(NSAIDs)。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和下列合併投予：俗稱第VIII因子的凝血因子，該凝血因子的任何衍生物、片段、突變蛋白或共軛物。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和下列合併投藥：俗稱第IX因子的凝血因子，該凝血因子的任何衍生物、片段、突變蛋白或共軛物。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和下列合併投藥：俗稱第VIIa因子的凝血因子，該凝血因子的任何衍生物、片段、突變蛋白或共軛物。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和下列合併投藥：激活凝血酶原錯合物濃縮劑(aPCC)或凝血酶原錯合物濃縮劑(PCCs)。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和下 列合併投藥：抗纖維蛋白分解劑，例如，作為舉例且較佳的是，ε-胺基己酸、伊沙西雷、對胺基丁基苄酸、與傳明酸。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和去胺加壓素合併投藥。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和丹那唑合併投藥。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和下列合併投藥：複方口服避孕藥(COCPs)，例如，作為舉例且較佳的是，雌激素的組合，舉例來說，合成雌激素乙炔基雌二醇或天然雌激素雌二醇與雌二醇衍生物，較佳為雌二醇酯，例如戊酸雌二醇與雌二醇水合物，以及孕激素，舉例來說，黃體酮(progesterone)、曲美孕酮(trimegestone)、乙酸甲孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸孕甾酮(megestrol acetate)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、乙酸地孕酮(chlormadinone acetate)、烯諾孕酮(nestorone)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、諾孕酯(norgestimate)、去氧孕烯(desogestrel)、依托孕烯(ethonogestrel)(3-酮基去氧孕烯)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)(NOMAC)、乙酸炔諾斯酮(norethisterone acetate)(NETA)、屈螺酮(drospirenone)、孕二烯酮(gestodene)、地諾孕素(dienogest)、乙酸炔諾欣酮(norethindrone acetate)、丹那唑、炔諾孕酮(norgestrel)、與泰娜波戈(tanaproget)。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和下列合併投藥：子宮內避孕裝置，包括黃體素浸藥子宮內避孕裝置，譬如LNG-IUS左炔諾孕酮子宮內避孕器系統。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和下列合併投藥：糖皮質激素受體促效劑，例如，作為舉例且較佳的是， 皮質甾醇(cortisol)、可體松(cortisone)、氫化可體松(hydrocortisone)、潑尼松(prednisone)、甲基潑尼龍(methyl-prednisolone)、潑尼立定(prednylidene)、地夫可特(deflazacort)、氟可龍(fluocortolone)、去炎松(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)或倍他米松(betamethasone)。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和下列合併投藥：非類固醇類抗發炎藥(NSAIDs)，例如，作為舉例且較佳的是，乙醯水楊酸、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那(meclofenamic acid)與萘普生(naproxen)。
在本發明的具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係和下列合併投藥：鎮痛劑，例如，作為舉例且較佳的是，乙醯胺酚(acetaminophen)、乙醯苯胺(acetanilide)、胺基苄酸、安替比林(ntipyrine)、水楊酸膽鹼或鈣、可待因(codeine)、非那西汀(phenatecin)、檸檬酸菲尼妥拉密(phenyltoloxamino citrate)、水楊醯胺、水楊酸鈉、與對胺基苯甲酸鈉。
本發明的具體例亦是一種醫藥品，該醫藥品如上文所定義包含式(I-A)或(I-B)化合物並合併有選自由下列所構成之群組的另外活性化合物：第VIII因子、第IX因子、第VIIa因子、激活凝血酶原錯合物濃縮劑(aPCC)或凝血酶原錯合物濃縮劑(PCCs)、ε-胺基己酸、伊沙西雷、對胺基丁基苄酸、傳明酸、去胺加壓素、丹那唑、包括複方口服避孕藥(COCPs)、黃體素子宮內避孕器系統的荷爾蒙治療、糖皮質激素受體促效劑、鎮痛劑、與非類固醇類抗發炎藥(NSAIDs)。
本發明的具體例亦是一種醫藥品，如上文所定義，該醫藥品係用於治療及/或預防先天性或後天性凝血失常、創傷、手術、中風、大量經期出血(HMB)，包括患有潛在凝血失常之女性的大量經期出血、產 後失血、肝病、與遺傳性血管水腫。
本發明的具體例亦是一種在人類與動物治療及/或預防先天性或後天性凝血失常、創傷、手術、中風、大量經期出血，包括患有潛在凝血失常之女性的大量經期出血、產後失血、肝病、與遺傳性血管水腫的方法，該方法係使用有效量之如上文所定義之至少一個式(I-A)化合物或(I-B)或如上文所定義之醫藥品。
本發明更關於一種含有至少一個根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物，通常連同一或多個惰性、無毒、藥學上適宜的輔劑的醫藥品，以及該醫藥品用於前述目的之用途。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物在全身性及/或局部性投藥後可發揮效果。為此，彼等可以適宜方式投藥，譬如藉由口服、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、穿皮、結膜或經耳投藥，或作為植入物或支架。
就該等施用途徑而言，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物可以適宜的劑型投藥。
根據先前技術發揮作用、供快速及/或以修飾方式釋放根據本發明之化合物，含有呈結晶及/或非晶質及/或溶解形式的根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的劑型，舉例來說，錠劑(未包衣或包衣錠劑，舉例來說，帶有抗胃液包衣或延遲溶解的包衣或不溶性包衣，其控制根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的釋放)、在口腔中快速崩解的錠劑或薄膜/薄片、薄膜/凍乾物、膠囊(舉例來說，硬質或軟質明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣溶膠或溶液係適用於口服投藥。
腸胃外投藥可略過吸收步驟(譬如靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腔內)或包括吸收(譬如肌肉內、皮下、皮內、透皮或腹膜內)來施 行。呈溶液、懸浮液、乳劑、凍乾物或無菌粉劑形式的注射和輸液製劑係特別地適宜作為腸胃外施用的劑型。靜脈內投藥可以，舉例來說，藉由推注投藥或連續灌注施行。
吸入式藥學形式(包括粉末吸入器、霧化器)、滴鼻劑、鼻部溶液或鼻部噴霧劑，用於經舌、舌下或頰內施用之錠劑、薄膜/薄片或膠囊，栓劑、耳或眼用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(潤膚水、搖晃混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、穿皮治療系統(譬如貼片)、乳液、糊膏、泡沫、灑粉、植入物或支架，舉例來說，係適用於其他投藥途徑。
在一具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物可以滴鼻劑、鼻部溶液或鼻部噴霧劑的形式投藥，以治療及/或預防患者，尤其是潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性與反覆鼻血。
在一具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物可以浸泡有根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物之貼片的形式投藥並施用至傷口，以治療及/或預防患者，尤其是潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性與反覆出血。在一具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係以肌肉內、直腸或經陰道的形式投藥，以治療及/或預防帶有創傷及其他形式的急性出血的患者，尤其是潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性與反覆出血。
在一具體例中，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係以漱洗吞服(swish and swallow)或口含片的形式投藥，以治療及/或預防患者，尤其是潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性與反覆嘴部出血。漱洗吞服投藥途徑係定義為藉由使藥物在口內漱洗特定時間，隨後吞服的液體物質投至口腔黏膜的投藥。藥物作用為局部性且全身性。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物亦可用於在體外或離體抑制纖維蛋白分解，舉例來說，就體外/離體試驗而言，以抑制血液與血漿 產物的纖維蛋白分解、以預處理導管及其他醫療裝置與設備、用於表面塗佈或生物樣本。
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物可轉換成前述劑型。此可藉由本身為習知的方式和惰性、無毒、藥學上適宜的輔劑來施行。該等輔劑尤其包括載劑(舉例來說，微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(譬如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(舉例來說，十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯)、黏結劑(舉例來說，聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(舉例來說，白蛋白)、穩定劑(譬如抗氧化劑，舉例來說，抗壞血酸)、著色劑(譬如無機色素，舉例來說，氧化鐵)和風味和/或氣味矯飾劑。
本發明的具體例為一種藥學組成物，該組成物包含至少一根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物，較佳連同至少一惰性、無毒、藥學上適宜的輔劑，以及該等組成物用於上述目的之用途。
就預防或治療疾病而言，本發明化合物的適當劑量(在單獨或合併其他劑使用時)將取決於欲治療的疾病類型、化合物類型、疾病的嚴重性與病程、化合物是為了預防抑或治療目的而投藥、先前療法、患者的臨床病史與對化合物的反應、以及主治醫師的判斷。該化合物係適宜地以一次性或經由一系列治療投藥至患者。取決於疾病的類型與嚴重性，約0.1μg/kg至100mg/kg化合物是投藥至患者的初始候選劑量，無論是，舉例來說，藉由一或多次的分別投藥、或藉由連續灌注。典型的每日劑量可能介於約0.1μg/kg至100mg/kg的範圍或更多，取決於上述因素。就數天或更長時間的重覆投藥而言，取決於病況，治療係持續直到發生所欲的疾病症狀壓制為止。可以一開始較高載入藥量，接著一或多次較低藥量來投藥。然而，可使用其他給藥方案。此療法的進展可容易地以習用技術與試驗來監測。
一般而言，已被證實有利的是，在口服或腸胃外投藥的情況下，投予每24小時自0.1至300或自0.5至50或自1至50或自2至10mg/kg體重，以達到有效結果。
根據一另外的具體例，已被證實有利的是，在立即釋收錠劑的口服投藥情況下，投予一天兩次(b.i.d.)自5至15或自7至12或自9至11或10mg/kg體重之範圍的份量。在修飾釋收錠劑的口服投藥情況下，已被證實有利的是投予低於立即釋收錠劑的口服投藥情況的份量的至多2-倍份量。
儘管如此，可可選擇地有必要-亦即取決於體重、投藥途徑、對活性物質的個別反應、製劑類型以及施用發生的時點或間隔-偏離所述明之份量。於是，在某些情況下，使用低於前述最小量可能是足夠的，而在其他情況下，必須超過所述明之上限。在施用較大份量的情況下，將該等分為一天數份個別藥量可能是明智的。
根據一另外的具體例，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係口服投藥一天一次或兩次或三次。根據一另外的具體例，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係口服投藥一天一次或兩次。根據一另外的具體例，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係口服投藥一天一次。就口服投藥而言，可使用快速釋放或修飾釋放劑型。
根據一另外的具體例，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係在每個月的1或2或3或4或5或6或7或8或9或10天，口服投藥一天一次或兩次或三次。根據一另外的具體例，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係在每個月的連續2或3或4或5或6或7或8或9或10天，口服投藥一天一次或兩次或三次。根據一另外的具體例，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係在每個月的3或4或5或6或7天，口服投藥一天一次或兩次或三次。根據一另外的具體例，根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物係在 每個月的連續3或4或5或6或7天，口服投藥一天一次或兩次或三次。
下列操作實施例解釋本發明。本發明不限於該些實施例。
以下測試與實施例中的百分比為重量百分比，除非另有指明；份為重量份。就液體/液體溶液而言的溶劑比例、稀釋比例及濃度在各情況中指的是體積。
A.實施例
縮寫和簡稱
製備型HPLC
方法1A
管柱：Chromatorex C18 48μm 100x30 5μm，流量：50mL/min，沖提液：A：丙酮B：水/0.1%甲酸，梯度20% A→90% A
方法2A
管柱：Xbridge 100x30 5μm，流量：50mL/min，沖提液：A：丙酮B：水/0.2%氨，梯度10% A→95% A
方法3A
儀器MS：Waters，儀器HPLC：Waters(管柱Phenomenex Luna 5μ C18(2)100A,AXIA Tech.50 x 21.2mm，沖提液A：水+0.05%甲酸，沖提液B：丙酮或甲醇(ULC)+0.05%甲酸，梯度沖提；流量：40ml/min；UV-偵測：DAD；210-400nm)。
方法4A
儀器MS：Waters，儀器HPLC：Waters(管柱Waters X-Bridge C18,18mm x 50mm,5μm，沖提液A：水+0.05%三乙胺，沖提液B：丙酮或甲醇(ULC)+0.05%三乙胺，梯度沖提；流量：40ml/min；UV-偵測：DAD；210-400nm)。
方法5A
儀器MS：Waters，儀器HPLC：Waters(管柱：Phenomenex Synergie polar 4μm 80A,AXIA Tech.50 x 21.2mm，溶劑A：水+0.375%甲酸，溶劑B：丙酮(ULC)+0.375%甲酸，梯度；流量：40ml/min；UV-偵測：DAD；210-400nm)。
LC-MS-方法
方法1B
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；沖提液A：1l水+0.25ml 99% HCOOH，沖提液B：1l丙酮+0.25ml 99% HCOOH；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烤箱：50℃；流量：0.40ml/min；UV-偵測：208-400nm。
方法2B
儀器MS：Waters(Micromass)QM；儀器HPLC：Agilent 1100系列；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5μm；沖提液A：1l水+0.01mol碳酸銨，沖提液B：1l丙酮；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烤箱：40℃；流量：1.75ml/min；UV-偵測：210nm。
方法3B
儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1mm；沖提液A：1l Wasser+0.5ml 50%甲酸，沖提液B：1l乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 97% A→0.5min 97% A→3.2min 5% A→4.0min 5% A烤箱：50℃；流量：0.3ml/min；UV-偵測：210nm。
方法4B
儀器MS：Waters SQD；儀器HPLC：Waters UPLC；管柱：Zorbax SB-Aq(Agilent),50mm x 2.1mm,1.8μm；沖提液A：水+0.025%甲酸，沖提 液B：丙酮(ULC)+0.025%甲酸；梯度：0.0min 98%A-0.9min 25%A-1.0min 5%A-1.4min 5%A-1.41min 98%A-1.5min 98%A；烤箱：40℃；流量：0.600ml/min；UV-偵測：DAD；210nm。
方法5B
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30 x 2mm；沖提液A：1l水+0.25ml 99%甲酸，沖提液B：1l丙酮+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A烤箱：50℃；流量：0.60ml/min；UV-偵測：208-400nm。
方法6B
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；沖提液A：1l水+0.25ml 99%甲酸，沖提液B：1l丙酮+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A烤箱：50℃；流量：0.35ml/min；UV-偵測：210-400nm。
方法7B
儀器MS：Waters(Micromass)QM；儀器HPLC：Agilent 1100系列；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron；沖提液A：1L水+0.01mol碳酸銨，沖提液B：1L丙酮；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烤箱：40℃；流量：1.75ml/min；UV-偵測：210nm。
方法8B
儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 2.1mm；沖提液A：1l水+0.25ml 99%甲酸，沖提液B：1l丙酮+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A →0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A烤箱：50℃；流量：1,20ml/min；UV-偵測：205-305nm。
方法9B
儀器MS：ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL；儀器HPLC：Agilent 1200SL；管柱：Agilent,POROSHELL 120,3 x 150mm,SB-C18 2.7μm；沖提液A：1l水+0.1%三氟乙酸；沖提液B：1l丙酮+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 2% B→0.3min 2% B→5.0min 95% B→10.0min 95% B；烤箱：40℃；流量：0.75ml/min；UV-偵測：210nm。
方法10B
儀器MS：Waters(Micromass)Quattro Micro；儀器Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7μ 50 x 2.1mm；溶劑A：1l水+0.01mol甲酸銨，溶劑B：1l丙酮；梯度：0.0min 95% A→0.1min 95% A→2.0min 15% A→2.5min 15% A→2.51min 10% A→3.0min 10% A；烤箱：40℃；flows：0.5ml/min；UV-偵測：210nm。
方法11B
儀器MS：Thermo Scientific FT-MS；儀器UHPLC+：Thermo Scientific UltiMate 3000；管柱：Waters,HSST3,2.1 x 75mm,C18 1.8μm；溶劑A：1l水+0.01%甲酸；溶劑B：1l丙酮+0.01%甲酸；梯度：0.0min 10% B→2.5min 95% B→3.5min 95% B；烤箱：50℃；流量：0.90ml/min；UV-偵測：210nm/最佳化整合途徑210-300nm。
方法12B
儀器MS：Waters SQD；儀器HPLC：Waters UPLC；管柱：Zorbax SB-Aq(Agilent),50mm x 2.1mm,1.8μm；沖提液A：水+0.025%甲酸，沖提液B：丙酮(ULC)+0.025%甲酸；梯度：0.0min 98%A-0.9min 25%A-1.0min 5%A-1.4min 5%A-1.41min 98%A-1.5min 98%A；烤 箱：40℃；流量：0.600ml/min；UV-偵測：DAD；210nm。
方法13B
MS儀器型號：Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS；HPLC儀器型號：Agilent Technologies 1260 Infinity；管柱：Waters XSelect(C18,30x2.1mm,3.5μ)；流量：1ml/min；管柱溫度：35℃；沖提液A：0.1%甲酸，溶於丙酮；沖提液B：0.1%甲酸，溶於水；線性梯度：t=0min 5% A,t=1.6min 98% A,t=3min 98% A；偵測：DAD(220-320nm)；偵測：MSD(ESI pos/neg)質量範圍：100-800；偵測：ELSD(PL-ELS 2100)：氣體流速1.2mL/min，氣體溫度：70℃，neb：50℃。
方法14B
MS儀器型號：Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS；HPLC儀器型號：Agilent Technologies 1260 Infinity；管柱：Waters XSelect(C18,50x2.1mm,3.5μ)；流量：0.8ml/min；管柱溫度：35℃；沖提液A：0.1%甲酸，溶於丙酮；沖提液B：0.1%甲酸，溶於水；線性梯度：t=0min 5% A,t=3.5min 98% A,t=6min 98% A；偵測：DAD(220-320nm)；偵測：MSD(ESI pos/neg)質量範圍：100-800；偵測：ELSD(PL-ELS 2100)：氣體流速1.2mL/min，氣體溫度：70℃，neb：50℃。
方法15B
儀器型號：Büchi Pump Manager C-615,Büchi Pump Module C-601；管柱：GraceResolvTM Silica匣盒；4g匣盒，流速5mL/min；12g匣盒，流速16mL/min；40g匣盒，流速50mL/min；80g匣盒，流速100mL/min；120g匣盒，流速160mL/min；沖提液：見實驗；偵測：TLC盤，TLC矽膠60 F254(Merck)。
方法16B
MS儀器型號：Agilent Technologies LC/MSD SL；HPLC儀器型號： Agilent Technologies 1100系列；管柱：Waters XSelect(C18,50x2.1mm,3.5μ；流量：0.8mL/min；管柱溫度：25℃；沖提液A：95%丙酮+5%碳酸氫銨，溶於水；沖提液B：10mmM碳酸氫銨，溶於水pH=9.0；線性梯度：t=0min 5% A,t=3.5min 98% A,t=6min 98% A；偵測：DAD(220-320nm)；偵測：MSD(ESI pos/neg)質量範圍：100-800。
核磁共振光譜(實施例378-395)
1 H-與13 C-NMR儀器型號：Bruker DMX300(1 H-NMR：300MHz；13 C-NMR：75MHz)；內標：四甲矽烷；化學位移(δ)以百萬分之一[ppm]展示；使用下列縮寫：s=單一峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，B=廣泛；偶合常數以赫茲[Hz]展示。
非對映鏡像異構物的製備型分離：
方法1C
相：Daicel Chiralpak AZ-H,5μm 250mm x 30mm，沖提液：異己烷/乙醇1：1；temperatur：25℃；流量：40ml/min；UV-偵測：220nm。
方法2C
相：Daicel Chiralcel OJ-H,5μm 250mm x 20mm，沖提液：異己烷/iso-乙醇1：1,temperatur：30℃；流量：15ml/min；UV-偵測：220nm。
鏡像異構物的製備型分離
方法1D
相：Daicel Chiralpak IC,5μm 250mm x 20mm，沖提液：異己烷/異丙醇7/3；溫度：30℃；流量：20ml/min；UV-偵測：230nm。
非對映鏡像異構物的分析型分離：
方法1E
相：250mm x 4.6mm Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，沖提液：異己烷/乙醇1/1，溫度：30℃,flow：1.0ml/min；UV-偵測：220nm。
方法2E
相：250mm x 4.6mm Daicel Chiralcel OJ-H 5μm，沖提液：異己烷/乙醇/TFA/H2 O 60%/40%/0.2%/1%，溫度：30℃，流速：1.0ml/min；UV-偵測：220nm。
鏡像異構物的分析型分離
方法1F
相：250mm x 4.6mm Daicel Chiralpak AY-H 5μm，沖提液：異己烷/乙醇9/1，溫度：45℃，流量：1.0ml/min；UV-偵測：220nm。
其他註記
微波儀器：Biotage激發器
起始材料與中間物：
一般流程：
一般流程1A：胺基吡唑在標準條件下的縮合反應。
使第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(1eq)與對應胺基吡唑(1eq)溶於丙酮的混合物於60℃攪拌，直到HPLC及/或LC-MS指示起始材料消耗完畢。在真空抽乾溶劑後，將粗產物溶於1-甲氧基-2-丙醇，隨後將磷酸鉀(2eq)加至混合物。使該反應混合物於110℃攪拌，直到中間物消耗完畢。後處理係個別說明於各實施例。
一般流程2A：鈴木交叉偶合反應
將小瓶配備磁攪拌子並填以XPhos預催化劑(2-二環己基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)[2-(2' -胺基-1,1' -聯苯]鈀(II)甲磺酸鹽(0.1eq)、硼酸(1.5eq)與第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(1eq)。以螺帽隔片將該容器密封，隨後經由針筒將脫氣的四氫呋喃與脫氣的1M K3 PO4 水溶液(3eq)加 入。隨後在2分鐘期間以氬氣沖掃混合物，在那之後，使反應於80℃攪拌16h。在冷卻至RT後，來自該混合物的有機相分離了，水相以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。使收集的有機相於真空乾燥，粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。
一般流程3A：製備表1的實施例75-81：
將36mg(0.1mmol)的7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸溶於0.3ml DMF並加至96深孔盤中的1eq.相應胺組分，接著加入38.5mg(0.12mmol)的2-(1H -苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽溶於0.3ml DMF的溶液與25.8mg(0.2mmol)DIPEA。使所得混合物於RT搖晃過夜，隨後抽乾。殘餘物以0.6ml TFA處理並於RT搖晃過夜。將混合物抽乾，粗產物以0.6ml DMF處理，濾出，濾液係藉由LC-MS以方法3A或方法4A純化。含有產物的部分係以離心乾燥機在真空乾燥，溶於0.6ml DMSO，隨後匯集並再次抽乾，以給予終產物。
一般流程4A：製備表2的實施例82-104
36mg(0.1mmol)的7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸溶於0.6ml 1,2-二氯乙烷並加入17.8mg(0.12mmol)1,1'-羰基二咪唑。使混合物加熱至80℃並於此溫度攪拌2小時，隨後加至1eq.相應胺組分。隨後使該反應混合物於80℃搖晃至60小時，隨後抽乾。殘餘物以0.6ml DMF處理，濾出，濾液係藉由LC-MS以方法3A或方法4A純化，以單離受保護的中間物。含有中間物的部分係以離心乾燥機在真空乾燥，溶於0.6ml DMSO，匯集並再次抽乾。將殘餘物溶於DCM並以0.4ml(1.6mmol)置於1,4-二烷的4M氯化氫溶液處理。使混合物搖晃過夜，並抽乾，以給予終產物。
一般流程5A：製備表3的實施例105-110
將36mg(0.1mmol)的7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸溶於0.6ml 1-甲基-2-吡咯烷酮並加入32.4mg(0.2mmol)1,1'-羰基二咪唑。使混合物加熱至60℃並於此溫度攪拌2小時，隨後加至1eq.相應醯胺肟組分。隨後使該反應混合物於110℃搖晃過夜，隨後抽乾。殘餘物以0.6ml TFA處理並於RT搖晃過夜。將混合物於真空濃縮，將殘餘物溶於0.6ml DMF，濾出，濾液係藉由LC-MS以方法3A或方法4A純化。含有產物的部分係以離心乾燥機在真空乾燥，溶於0.6ml DMSO，隨後匯集並再次抽乾，以給予終產物。
實施例1A
第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯
於RT對boc-異哌啶酸(150g，654mmol)溶於四氫呋喃(2100mL)的溶液加入二-1H -咪唑-1-基甲酮(159g，981mmol)與N ,N -二甲基吡啶-4-胺(40.0g，327mmol)。使混合物於RT攪拌15h(注意：適度排氣)。在第二燒瓶中，使3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀(200g，1.18mol)與二氯化鎂(112g，1.18mol)溶於四氫呋喃(2100mL)的懸浮液加熱至50℃達15h。將所得溫懸浮液慢慢加至第一燒瓶並充分攪拌。使所得混合物於RT攪拌20h。在真空抽乾四氫呋喃，加入水(1500mL)與乙酸乙酯(1500mL)。使混合物冷卻至10℃並加入3N HCl水溶液，直到達到pH 1。有機相分離，水相以乙酸乙酯萃取(1500mL)，合併的有機相以10% aq.NaHCO3 (750mL)與10% aq.NaCl(750mL)洗滌，以硫酸 鎂乾燥，過濾並在真空抽乾，以生成標題化合物(182g，505mmol)，純度為83%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.00min,MS(ESIPos)：m/z=300[M+H]+
實施例2A
第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯
對1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(10g，43.6mmol)與2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(6.9g，47.98mmol)溶於100ml二氯甲烷的溶液加入4-二甲胺基吡啶(8.0g，65.42mmol)。使混合物冷卻至0℃後，分多次加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(11.7g，61.1mmol)，隨後使該反應混合物攪拌處理16h。混合物以50ml水處理，隨後層分離。有機層以HCl 1M萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空抽乾，以生成標題化合物(14g，86%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.10min,MS(ESIPos)：m/z=354[M-H]-
實施例3A
2-甲基異煙酸
以3h分成多個小部分將過錳酸鉀(826g，5.23mol)加至溶於水的2,4-二甲基吡啶(280g，2.61mol)(3.0l)的80℃溶液。使該反應混合物 於80℃攪拌過夜。將混合物經由矽膠過濾，隨後濾液於真空抽乾，直到達到約20ml體積。該溶液隨後以HCl 37%(450ml)處理，直到達到pH 3-4。使溶液維持於0℃ 1h，隨後將所得固體過濾，以0℃水洗滌，最後以五氧化二磷在真空乾燥過夜，以生成標題產物(130g，36%理論值)。
LC-MS(方法3B)：Rt =0.20min,MS(ESIPos)：m/z=138[M+H]+
實施例4A
甲基2-甲基異煙酸酯
於-10℃對甲醇(1.54l)慢慢加入亞硫醯氯(401g，3.37mol)並使溶液於0℃攪拌10分鐘。隨後加入2-甲基異煙酸(154g，1.20mol)，並使該反應混合物於迴流溫度攪拌過夜。將混合物於真空抽乾，隨後稀釋於乙酸乙酯，最後以10%碳酸氫鈉水溶液，直到達到pH 7。在層分離後，水相以乙酸乙酯萃取。所有的收集有機相以硫酸鎂乾燥，於乾燥真空濃縮抽乾。粗產物係用於下一步驟，無進一步純化(113.0g，48%理論值，72%純度)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.43min,MS(ESIPos)：m/z=152[M+H]+
實施例5A
甲基2-甲基哌啶-4-甲酸酯
對乙酸(700ml)加入甲基2-甲基異煙酸酯(79g，523mmol)與氧化鉑(IV)(7.83g，34.5mmol)。在兩天期間，使混合物於RT與20巴高壓滅菌器中氫化。在此時間之後，再次加入氧化鉑(IV)(5.00g，22.2mmol)，在又兩天期間，使混合物於RT與20巴氫化。將催化劑過濾後，濾液於真空抽乾，獲得定量產率的標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.15min,MS(ESIPos)：m/z=158[M+H]+
實施例6A
(-)-順式-1-苄基4-甲基2-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯
對甲基2-甲基哌啶-4-甲酸酯(138g,394mmol)溶於二氯甲烷(620ml)的溶液加入N ,N -二異丙基乙胺(331g，2.56mol)。使混合物冷卻至0℃，隨後慢慢加入苄基氯基甲酸酯(80.6g，473mmol)。使該反應混合物於RT攪拌30min，隨後將水加入混合物。在層分離後，水相以二氯甲烷萃取，收集的有機層以水洗滌，以硫酸鎂乾燥並抽乾。粗產物係以石油醚/乙酸乙酯8/2藉由矽膠層析純化，最後立體異構物係藉由在對掌相上的層析分離(方法1D)，以生成呈鏡像異構地純的形式的標題化合物(26.7g，23%理論值)。
HPLC(方法1F)：Rt =14.48min
[α]23 D =-54.2(c 0.9，丙酮)
實施例7A
順式-甲基2-甲基哌啶-4-甲酸酯
在氫氣氛、常壓與RT下，將(-)-順式-1-苄基4-甲基2-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯(25.00g，85.8mmol)溶於乙醇(250ml)的溶液以鈀炭10%(1.83g，1.72mmol)處理16h。將混合物經由矽藻土過濾，將濾液抽乾並於真空乾燥，以生成標題化合物(13.95g，96%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.15min,MS(ESIPos)：m/z=158[M+H]+
實施例8A
順式-1-第三丁基4-甲基2-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯
在氬氣氛下，對實施例7A獲得的順式-甲基2-甲基哌啶-4-甲酸酯(12.95g，82.34mmol)溶於四氫呋喃(250ml)的溶液加入雙-第三丁基二碳酸酯(21.58g，98.88mmol)，並使該反應混合物於RT攪拌過夜。混合物於真空抽乾，將粗產物溶於乙酸乙酯並以10%檸檬酸水溶液處理。在層分離後，有機層以10%檸檬酸水溶液、以飽和碳酸氫鈉水溶液且最後以鹽水洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並抽乾，以生成標題化合物(27.16g，96%理論值，根據NMR，75%純)。粗產物係用於下一步驟，無進一步純化。
MS(ESIPos)：m/z=258[M+H]+
實施例9A
順式-1-(第三丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-甲酸
對實施例8A獲得的順式-1-第三丁基4-甲基2-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯(27.16g，79.16mmol，75%純度)溶於四氫呋喃(250ml)與水(125ml)之混合物的溶液加入氫氧化鋰(10.1g，422mmol)並使混合物於RT攪拌過夜。將混合物於真空抽乾並稀釋於水與乙酸乙酯。在層分離後，水相以HCl 37%處理，直到達到pH 4，隨後以乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空抽乾，以生成標題化合物(18.4g，95%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=12.27(bs,1H),4.07-3.99(m,1H),3.67-3-61(m,1H),3.06-2.98(m,1H),1.89-1.76(m,4H),1.62-1.53(m,1H),1.39(s,9H),1.04(d,3H)。
實施例10A
(-)-順式-第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]-2-甲基哌啶-1-甲酸酯
對實施例9A獲得的順式-1-(第三丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-甲酸(17.3g，71.0mmol)與2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(11.3g，78.0mmol)溶於二氯甲烷(190ml)的溶液加入4-二甲胺基吡啶(13.1g，107mmol)。使混合物於0℃冷卻後，分多次加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(19.13g，100.0mmol)，隨後使該反應混合物攪拌處理16h。混合物以水處理，隨後層分離。有機層以HCl 1M洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空抽乾，以生成標題化合物(20.8g，79%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.16min,MS(ESIPos)：m/z=370[M+H]+
[α]20 =-71.36(c.0。625，甲醇)WL=589nm
實施例11A
第三丁基4-(5-側氧基-3-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(450mg，81%純度，1.22mmol),4-苯基-1H -吡唑-3-胺(194mg，1.22mmol，1eq)與磷酸鉀(517mg，2.43mmol，2eq)懸浮在置於20ml微波小瓶的二烷(4.3mL)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至150℃，達1h。待冷卻至RT後，在真空抽乾混合物，用水(20mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取(2x20mL)。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。合併的產 物部分係藉由添加氫氧化銨水溶液調整至pH 7。在真空抽乾丙酮，剩餘水以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空抽乾，以給予標題化合物(13.5mg，3%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.10min,MS(ESINeg)：m/z=393[M-H]-
實施例12A
第三丁基4-[7-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(2.00g，6.68mmol，1.5eq)、4-(吡啶-2-基)-1H -吡唑-3-胺(713mg，4.45mmol，1eq)與磷酸鉀(1.89g，8.91mmol，2eq)懸浮在置於兩個20mL微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(20mL)。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，懸浮液以水(20mL)稀釋，加入1N HCl中和(pH 6)並以乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。合併的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併的產物部分於真空濃縮，以去除丙酮。將所得懸浮液過濾，殘餘物以水(2mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(240mg，14%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.08min,MS(ESIPos)：m/z=396[M+H]+
實施例13A
第三丁基4-[2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑 并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(350mg，1.00mmol),5-(甲氧基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H -吡唑-3-胺(351mg，1.50mmol，1.5eq)與磷酸鉀(425mg，2.00mmol，2eq)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(3mL)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，懸浮液以水(5mL)稀釋，加入1N HCl中和(pH 6)並以乙酸乙酯萃取(2x 20mL)。合併的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。合併的產物部分係藉由添加氫氧化銨水溶液調整至pH 7。在真空抽乾丙酮，將所得懸浮液過濾，殘餘物以水(2mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(86.6mg，18%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.09min,MS(ESIPos)：m/z=469[M+H]+
實施例14A
第三丁基4-[3-(4-氟基苯基)-7-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.00g，3.34mmol，1.5eq),4-(4-氟基苯基)-1H -吡唑-3-胺(395mg，2.27mmol，1eq)與磷酸鉀(945mg，4.45mmol，2eq)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10mL)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，懸浮液以20mL二氯甲烷/甲醇(4：1)稀釋，以100mL二氯甲烷/甲醇(4：1)經由矽膠短墊過濾，並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在真空抽乾合併的產物部分，以去除丙酮，剩餘水以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並在真空抽乾，以給予標題化合物(64mg，90%純度，6%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.11min,MS(ESIPos)：m/z=413[M+H]+
實施例15A
第三丁基4-[7-側氧基-3-(吡啶-3-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(561 mg，1.87mmol，1.5eq),4-(吡啶-3-基)-1H -吡唑-3-胺(200mg，1.25mmol，1eq)與磷酸鉀(530mg，2.50mmol，2eq)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(4mL)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，懸浮液以20mL二氯甲烷/甲醇(4：1)稀釋，以100mL二氯甲烷/甲醇(4：1)經由矽膠短墊過濾，並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在真空抽乾合併的產物部分，以去除丙酮，並凍乾，以給予標題化合物(11.3mg，2%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.79min,MS(ESIPos)：m/z=396[M+H]+
實施例16A
第三丁基4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(221mg，0.74mmol，1.5eq),4-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H -吡唑-3-胺(100mg，0.49mmol，1eq)與磷酸鉀(209mg，0.98mmol，2eq)懸浮在置於5mL微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(2mL)。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，在真空抽乾混合物，以水(5mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取(2x10mL)。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。合併的產物部分係藉由添加氫氧化銨水溶液調整至pH 7。在 真空抽乾丙酮，將所得懸浮液過濾，殘餘物以水(0.5mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(4.8mg，2%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.12min,MS(ESIPos)：m/z=439[M+H]+
實施例17A
第三丁基4-{2-甲基-5-側氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(186mg，0.62mmol，1.5eq),3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑-5-胺(100mg，0.41mmol，1eq)與磷酸鉀(176mg，0.83mmol，2eq)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10mL)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，在真空抽乾混合物，以水(5mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取(2x10mL)。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。合併的產物部分係藉由添加氫氧化銨水溶液調整至pH 7。在真空抽乾丙酮，將所得懸浮液過濾，殘餘物以水(0.5mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(0.9mg，1%理論值)。
1 H-NMR(400MHz，甲醇-d4 )：δ=7.7-7.63(m,4H),5.87(s,1H),4.26(d,2H),3.52(t-樣，1H),3.05-2.89(m,2H),3.23(s,3H)、2.13(d,2H),1.64(dq-樣，2H),1.48(s,9H)，未見1個可互換質子。
實施例18A
第三丁基4-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.00g，3.34mmol，1.5eq),3-胺基-5-甲基-1H -吡唑-4-甲腈(272mg，2.27mmol，1eq)與磷酸鉀(945mg，4.45mmol，2eq)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(6.5mL)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，在真空抽乾混合物，以水(5mL)稀釋，以1N HCl調整至pH 7並以乙酸乙酯萃取(3x10mL)。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。合併的產物部分係藉由添加氫氧化銨水溶液調整至pH 7。在真空抽乾丙酮，將所得懸浮液過濾，殘餘物以水(0.5mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(62.2mg，8%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.96min,MS(ESINeg)：m/z=356[M-H]-
實施例19A
乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.00g，3.34mmol，1.5eq)，乙基5-胺基-3-甲基-1H -吡唑-4-甲酸酯(377mg，2.27mmol，1eq)與磷酸鉀(945mg，4.45mmol，2eq)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10mL)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，在真空抽乾混合物，以水(5mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取(3x10mL)。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。合併的產物部分係藉由添加氫氧化銨水溶液調整至pH 7。在真空抽乾丙酮，所得水溶液以乙酸乙酯萃取(2x20mL)，以硫酸鈉乾燥、過濾並於真空抽乾，以給予標題化合物(31.1mg，3%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.11min,MS(ESINeg)：m/z=403[M-H]-
實施例20A
第三丁基4-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.00g， 3.34mmol，1.5eq),4-(4-溴基苯基)-3-甲基-1H -吡唑-5-胺(585mg，2.27mmol，1eq)與磷酸鉀(945mg，4.45mmol，2eq)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10mL)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，在真空抽乾混合物，以水(5mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取(3x10mL)。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。合併的產物部分係藉由添加氫氧化銨水溶液調整至pH 7。在真空抽乾丙酮，將所得懸浮液過濾，殘餘物以水(0.5mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(180mg，16%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.23min,MS(ESIPos)：m/z=487[M+H]+
實施例21A
第三丁基4-[2-(甲氧基甲基)-5-側氧基-3-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.00g，3.34mmol，1.5eq),5-(甲氧基甲基)-4-苯基-1H -吡唑-3-胺(476mg，2.27mmol，1eq)與磷酸鉀(945mg，4.45mmol，2eq)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10mL)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，在真空抽乾混合物，以水(5mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取(3x10mL)。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法 1A)。合併的產物部分係藉由添加氫氧化銨水溶液調整至pH 7。在真空抽乾丙酮，將所得懸浮液過濾，殘餘物以水(0.5mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(303mg，30%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.09min,MS(ESIPos)：m/z=439[M+H]+
實施例22A
第三丁基4-{3-[3-(苄氧基)苯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(950mg，3.17mmol，1.5eq)、4-[3-(苄氧基)苯基]-1H -吡唑-3-胺(591mg，95%純度，2.12mmol，1eq)與磷酸鉀(898mg，4.23mmol，2eq)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10mL)中。將該小瓶上蓋並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，在真空抽乾混合物，以水(5mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取(3x10mL)。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。合併的產物部分係藉由添加氫氧化銨水溶液調整至pH 7。在真空抽乾丙酮，將所得懸浮液過濾，殘餘物以水(0.5mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(103mg，6%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.29min,MS(ESIPos)：m/z=501[M+H]+
實施例23A
第三丁基4-{2-甲基-5-側氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(2.41g，6.68mmol),3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑-5-胺(1.07g，4.45mmol)與磷酸鉀(1.89g，8.91mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中。將該小瓶上蓋並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，將混合物抽乾，殘餘物用水與乙酸乙酯稀釋。層分離且水層用乙酸乙酯萃取。收集的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並抽乾。粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。合併的產物部分以氫氧化銨水溶液中和。在抽乾丙酮後，水相中形成白色固體，將其過濾並於真空乾燥，以生成標題化合物(212mg，10%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.26min,MS(ESIPos)：m/z=477[M+H]+
實施例24A
第三丁基4-(3-胺甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.00g，3.34mmol),3-胺基-1H -吡唑-4-甲醯胺(281mg，2.23mmol)與磷酸鉀(945mg，4.45mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，將該混合物用水稀釋，添加1N HCl中和(pH 5)，並以乙酸乙酯萃取。合併的有機相以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並抽乾。在抽乾期間，白色固體沉澱，將其濾出。於真空抽乾所得濾液。使殘餘物於4ml丙酮與1ml二甲亞碸的混合物攪拌。將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌，並於50℃乾燥2h，以生成標題化合物。濾液以製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。使合併的產物部分於真空抽乾並凍乾過夜，以生成標題化合物(64mg，8%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.77min,MS(ESIPos)：m/z=362[M+H]+
實施例25A
第三丁基4-(3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.00g， 3.34mmol)、3-胺基-1H -吡唑-4-甲腈(241mg，2.23mmol)與磷酸鉀(945mg，4.45mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，將該混合物用水稀釋，加入1N HCl中和(pH 6)，以乙酸乙酯萃取。合併的有機相以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並抽乾。粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在合併產物部分的抽乾期間，白色固體沉澱，將其過濾並於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(110mg，14%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.89min,MS(ESINeg)：m/z=342[M-H]-
實施例26A
乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
標題化合物係根據一般流程1A從1.31g(8.44mmol)乙基5-胺基-1H -吡唑-4-甲酸酯與3.0g(8.44mmol)第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯開始製備。
後處理：混合物用水稀釋並以HCl 1N處理，直到達到pH 5-6。將所得沉澱物過濾，以水洗滌並於60℃真空乾燥，以生成標題化合物(1.83g，54%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.03min,MS(ESIPos)：m/z=391[M+H]+
實施例27A
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
對乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(82mg，0.21mmol)溶於2ml四氫呋喃與1ml水之混合物的溶液加入氫氧化鋰(50mg，2.10mmol)，使該反應混合物於60℃攪拌16h。在那之後，將82mg氫氧化鋰加至混合物，使其於80℃再攪拌10h。待冷卻至RT後，混合物用水稀釋，加入1N HCl中和(pH 6)。將所得白色固體過濾並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(60mg，78%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.84min,MS(ESINeg)：m/z=361[M-H]-
實施例28A
苄基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.0g，3.34mmol)、苄基5-胺基-1H -吡唑-4-甲酸酯(484mg，2.22mmol)與磷 酸鉀(945mg，4.45mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，混合物用水稀釋，加入1N HCl中和(pH 6)。將所得沉澱物濾出，隨後濾液的層分離了，水層用乙酸乙酯萃取。收集的有機部分以水洗滌，以硫酸鎂乾燥、過濾並於真空抽乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在合併產物部分的抽乾期間，藉由過濾收集沉澱的白色固體並於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(44mg，4%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.16min,MS(ESINeg)：m/z=451[M-H]-
實施例29A
第三丁基4-[3-(乙胺甲醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.14mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(34mg，0.18mmol)與1-羥基-1H -苯并三唑水合物(27mg，0.18mmol)溶於1ml DMF。使該混合物於RT攪拌10分鐘，隨後加入置於THF的乙胺2M(7.4mg，0.17mmol)。使該反應混合物攪拌處理16h。使該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在合併產物部分的抽乾期間，藉由過濾收集沉澱的白色固體並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(11mg，54%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.87min,MS(ESIPos)：m/z=390[M+H]+
實施例30A
第三丁基4-[3-(4-氯基苯基)-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.03g，2.87mmol)、4-(4-氯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-5-胺(501mg，1.95mmol)與磷酸鉀(813mg，3.83mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中。將該小瓶上蓋，並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，混合物於真空抽乾，將殘餘物用水稀釋並以乙酸乙酯萃取。層分離且水層用乙酸乙酯萃取。收集的有機部分以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥、過濾並於真空抽乾。粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。合併的產物部分以氫氧化銨水溶液中和，並於真空抽乾丙酮。將水相中的所得固體過濾並於真空乾燥，以生成標題化合物(92mg，7%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.32min,MS(ESINeg)：m/z=495[M-H]-
實施例31A
第三丁基4-[3-(異丁胺甲醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(158mg，0.83mmol)與1-羥基-1H -苯并三唑水合物(126mg，0.83mmol)溶於1ml DMF。使該混合物於RT攪拌10分鐘，隨後加入異丁胺(61mg，0.83mmol)。使該反應混合物攪拌處理16h。使該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在合併產物部分的抽乾期間，藉由過濾收集沉澱的白色固體並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(40mg，35%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.01min,MS(ESIPos)：m/z=418[M+H]+
實施例32A
第三丁基4-[3-(苄胺甲醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(158mg，0.83mmol)與1-羥基-1H -苯并三唑水合 物(126mg，0.83mmol)溶於1ml DMF。使該混合物於RT攪拌10分鐘，隨後加入苄胺(89mg，0.83mmol)。使該反應混合物攪拌處理16h。使該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在合併產物部分的抽乾期間，藉由過濾收集沉澱的白色固體並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(48mg，38%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.03min,MS(ESIPos)：m/z=452[M+H]+
實施例33A
第三丁基4-[3-(嗎啉-4-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(158mg，0.83mmol)與1-羥基-1H -苯并三唑水合物(126mg，0.83mmol)溶於1ml DMF。使該混合物於RT攪拌10分鐘，隨後加入嗎啉(72mg，0.83mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(72mg，0.55mmol)。使該反應混合物攪拌處理16h。使該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在合併產物部分的抽乾期間，藉由過濾收集沉澱的白色固體並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(31mg，26%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.87min,MS(ESIPos)：m/z=432[M+H]+
實施例34A
第三丁基4-[5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.0g，約2.77mmol)、3-(三氟甲基)-1H -吡唑-5-胺(0.28g，1.85mmol)與磷酸鉀(0.79g，3.70mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中。將該小瓶上蓋並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾並用水與乙酸乙酯處理殘餘物。在層分離後，水相係以添加HCl 4N來中和並以乙酸乙酯萃取。收集的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並抽乾。粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併的產物部分用33%氨溶液中和，隨後將丙酮抽乾。水相以乙酸乙酯萃取，收集的有機部分以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下抽乾，以生成標題化合物(132mg，19%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.06min,MS(ESIPos)：m/z=387[M+H]+
實施例35A
第三丁基4-[5-側氧基-2-(2-噻吩基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.00g，3.34mmol)、3-(2-噻吩基)-1H -吡唑-5-胺(0.37g，2.23mmol)與磷酸鉀(945mg，4.45mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中。將該小瓶上蓋並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，混合物用水稀釋and加入1N HCl中和(pH 6)。將所得沉澱物濾出，隨後得自濾液的層分離了。水層用乙酸乙酯萃取，收集的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空抽乾。使粗產物在4ml丙酮/二甲亞碸3/1混合物攪拌。將所得固體過濾，用丙酮洗滌並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(53mg，6%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.08min,MS(ESIPos)：m/z=401[M+H]+
實施例36A
第三丁基4-(2-環丙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.00g，3.34mmol)、3-環丙基-1H -吡唑-5-胺(0.27g，2.23mmol)與磷酸鉀(945mg，4.45mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml) 中。將該小瓶上蓋並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，混合物用水稀釋並加入1N HCl中和(pH 6)。將所得沉澱物濾出，隨後濾液以乙酸乙酯萃取。收集的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空抽乾。粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在將合併的產物部分完全抽乾之前，水相以乙酸乙酯萃取，收集的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，抽乾並於真空乾燥，以生成標題化合物(87mg，11%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.99min,MS(ESIPos)：m/z=359[M+H]+
實施例37A
第三丁基4-[2-(4-氟基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1.00g，3.34mmol)、3-(4-氟基苯基)-1H -吡唑-5-胺(0.395g，2.23mmol)與磷酸鉀(945mg，4.45mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中。將該小瓶上蓋並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，將該混合物用水稀釋，加入1N HCl中和(pH 6)並以乙酸乙酯萃取。水相於真空抽乾，粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在合併產物部分的抽乾期間，藉由過濾收集沉澱的白色固體並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(119mg，13%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.12min,MS(ESIPos)：m/z=413[M+H]+
實施例38A
甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(0.655mg，約1.82mmol)、甲基5-胺基-1H -吡唑-3-甲酸酯氫氯酸鹽(0.215mg，1.21mmol)與磷酸鉀(0.514g，2.42mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中。將該小瓶上蓋並使混合物於微波中加熱至180℃，達15min。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾並用水與乙酸乙酯處理殘餘物。在層分離後，水相係以添加HCl 4N來中和並以乙酸乙酯萃取。收集的有機層係以硫酸鈉乾燥，過濾並抽乾。粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併的產物部分用33%氨溶液中和，隨後將丙酮抽乾。將水相中的所得固體過濾並於真空乾燥，以生成標題化合物(84mg，18%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.89min,MS(ESIPos)：m/z=377[M+H]+
實施例39A
第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
標題化合物係根據一般流程1A從200mg(0.84mmol)4-溴基-3-苯基-1H -吡唑-5-胺與300mg(0.84mmol)第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯開始製備。
後處理：將該混合物用水稀釋，加入HCl 1N中和(pH 5-6)並以乙酸乙酯萃取。收集的有機部分以水與鹽水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。使殘餘物於10ml第三丁基甲醚攪拌，將所得固體過濾，以第三丁基甲醚洗滌並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(76mg，18%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.22min,MS(ESIPos)：m/z=473[M+H]+
實施例40A
第三丁基4-(2-側氧基-1,7,8,9-四氫-2H -環戊烷[3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-甲酸酯(1g，2.77mmol)、2,4,5,6-四氫環戊烷[c]吡唑-3-胺(0.228mg，1.85mmol)與磷酸鉀(0.785mg，3.70mmol)懸浮在置於20ml微波小瓶的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中。將該小瓶上蓋並使混合物於微波中加熱至180℃，達15 min。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾並用水與乙酸乙酯處理殘餘物。在層分離後，水相係以添加HCl 4N來中和並以乙酸乙酯萃取。收集的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並抽乾。粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併的產物部分用33%氨溶液中和，隨後將丙酮抽乾。將水相中的所得固體過濾並於真空乾燥，以生成標題化合物(44mg，6%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =2.19min,MS(ESIPos)：m/z=359[M+H]+
實施例41A
第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
標題化合物係根據一般流程1A從200mg(1.23mmol)4-溴基-1H -吡唑-5-胺與439mg(1.23mmol)第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯開始製備。
後處理：將該混合物用水稀釋，加入HCl 1N中和(pH 5-6)並以乙酸乙酯萃取。收集的有機部分以水與鹽水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。使殘餘物於10ml第三丁基甲醚攪拌並將所得固體過濾，以第三丁基甲醚洗滌並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(134mg，26%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =0.96min,MS(ESIPos)：m/z=397[M+H]+
實施例42A
第三丁基4-[3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.14mmol)溶於1ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(44mg，0.28mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(36mg，0.28mmol)，隨後使該反應混合物於60℃攪拌1h。在此時間後，加入N' -羥基乙脒(20mg，0.28mmol)並使混合物於120℃攪拌4h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將丙酮抽乾後，使水性部分凍乾過夜，以生成標題化合物(10mg，17%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.01min,MS(ESIPos)：m/z=401[M+H]+
實施例43A
第三丁基4-[3-(3-異丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1h。在此時間後，加入N' -羥基-2-甲基丙脒(84mg，0.83mmol)並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在合併產物部分的抽乾期間，藉由過濾收集沉澱的白色固體，並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(101mg，57%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.14min,MS(ESIPos)：m/z=429[M+H]+
實施例44A
第三丁基4-[5-側氧基-3-(3-丙基-1,2,4-二唑-5-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1h。在此時間後，加入N' -羥基丁脒(84mg，0.83mmol)並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在合併產物部分的抽乾期間，藉由過濾收集沉澱的白色固體，並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(71mg，40%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.14min,MS(ESIPos)：m/z=429[M+H]+
實施例45A
第三丁基4-[5-側氧基-3-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1h。在此時間後，加入N' -羥基苄脒(112mg，0.83mmol)並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。在合併產物部分的抽乾期間，藉由過濾收集沉澱的白色固體並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(115mg，60%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.23min,MS(ESIPos)：m/z=463[M+H]+
實施例46A
第三丁基4-(3-{[甲基(4-甲基苯基)氧橋基-λ6 -亞硫基]胺甲醯基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2ml二氯甲烷的溶液加入1氯基-N ,N -2-三甲基丙烯胺(73mg，0.55mmol)與該反應混合物於RT攪拌2h。在那之後，加入S-甲基-S-(4-甲基苯基)亞碸亞胺(46mg，0.28mmol)與三乙胺(55mg，0.55mmol)並使混合物攪拌處理16h。在真空抽乾溶劑後，粗產物用丙酮與水稀釋，並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併產物部分的丙酮抽乾後，水相以乙酸乙酯萃取。收集的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，抽乾並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(16mg，12%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.04min,MS(ESIPos)：m/z=514[M+H]+
實施例47A
第三丁基4-{3-[(4-氧橋基-1,4λ4 -氧硫雜環己-4-亞基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於4ml二氯甲烷的溶液加入1-氯基-N ,N -2-三甲基丙烯胺(148mg，1.10mmol)並使該反應混合物於RT攪拌2h。在那之後，加入1,4-氧硫雜環己烷-亞碸亞胺(74mg，0.55mmol)與三乙胺(111mg，1.10mmol)並使混合物攪拌處理16h。在真空抽乾溶劑後，粗產物用丙酮與水稀釋，並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併產物部分的丙酮抽乾後，使水相凍乾過夜，以生成標題化合物(74mg，28%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.89min,MS(ESIPos)：m/z=480[M+H]+
實施例48A
乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
標題化合物係根據一般流程1A從乙基5-胺基-3-苯基-1H -吡唑-4-甲酸酯(0.62g，2.64mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基 -1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(1.00g，2.64mmol)開始製備。
後處理：混合物於真空抽乾。將粗產物用乙酸乙酯稀釋並以HCl 1N處理。在層分離後，有機層以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空抽乾。使所得粗產物於丙酮中攪拌，過濾並於真空乾燥，以生成標題化合物(0.79g，63%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.26min,MS(ESINeg)：m/z=465[M-H]-
實施例49A
第三丁基4-{3-[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1h。在此時間後，加入N' -羥基-4-甲基苄脒(124mg，0.83mmol)並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併產物部分的丙酮抽乾後，藉由過濾收集水相的白色固體沉澱，並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(92mg，47%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.28min,MS(ESIPos)：m/z=477[M+H]+
實施例50A
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
對化合物乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(617mg，1.30mmol)溶於5.4ml乙醇與5.4ml水之混合物的懸浮液加入氫氧化鋰單水合物(543mg，12.96mmol)，隨後使該反應混合物於60℃攪拌20h。在冷卻至RT後，於真空抽乾乙醇，水性懸浮液以HCl 1N處理，直到達到pH=1。將所得白色固體過濾並於真空乾燥，以生成標題化合物(0.63mg，定量)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.03min,MS(ESINeg)：m/z=437[M-H]-
實施例51A
第三丁基-4-(3-氯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯[鏡像異構地純的反式-異構物]
標題化合物係根據一般流程1A從0.50g(4.25mmol)4-氯基-1H - 吡唑-3-胺與1.68g(4.25mmol)(-)-順式-第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]-2-甲基哌啶-1-甲酸酯開始製備。
後處理：將混合物抽乾，粗產物以HCl 1N與乙酸乙酯處理。在層分離後，有機層以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空抽乾。使粗產物在丙酮中，過濾並於真空乾燥，以生成含有產物的第一部分。將過濾物抽乾並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併的產物部分用33%氨溶液中和，隨後將丙酮抽乾。一固體在水相中沉澱，將該固體過濾並於真空乾燥，以獲得含有產物的第二部分。反應之後，觀察到差向異構現象，獲得非對映鏡像異構物的混合物，藉由方法1C將該等分離，以生成標題化合物(385mg，24%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.02min,MS(ESIPos)：m/z=367[M+H]+
HPLC(方法1E)：Rt =7.75min
實施例52A
第三丁基4-(3-胺甲醯基-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.21mmol)溶於2ml二甲基甲醯胺的溶液加入HATU(103mg，0.27mmol)與DMAP(44mg，0.36mmol)。在那之後加入乙酸銨(14mg，0.18mmol)，隨後在6天期間，使該反應混合物於RT攪拌24h及隨後使其於RT不攪拌靜置5天。使該 反應混合物稀釋於DMSO與水並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併的產物部分用33%氨溶液中和，隨後將丙酮抽乾。在水相中，白色固體沉澱，將其過濾並於真空乾燥，以生成標題化合物(17mg，18%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.98min,MS(ESIPos)：m/z=438[M+H]+
實施例53A
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸
對甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯(1.95g，約5.18mmol)溶於甲醇(12ml)的溶液加入氫氧化鋰(1.24g，51.80mmol)溶於水(12ml)的溶液。使該反應混合物於60℃攪拌1h。在真空抽乾甲醇，所得水性懸浮液用水稀釋並以乙酸乙酯萃取。最後，加入HCl 4M將水相中和(pH 5)並將所得沉澱物過濾，以水洗滌並於60℃乾燥過夜，以生成標題化合物(1.0g，52%理論值)。
LC-MS(方法3B)：Rt =1.72min,MS(ESINeg)：m/z=361[M-H]-
實施例54A
第三丁基4-[3-(苄胺甲醯基)-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.11mmol)溶於1ml二甲基甲醯胺的溶液加入HATU(53mg，0.13mmol)與DMAP(22mg，0.18mmol)。在那之後加入苄胺(15mg，0.14mmol)，隨後使該反應混合物於RT攪拌39h。使該反應混合物稀釋於DMSO與水並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併的產物部分用33%氨溶液中和，隨後將丙酮抽乾。所得水相以乙酸乙酯萃取且收集的有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下抽乾，以生成標題化合物(19mg，34%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.21min,MS(ESIPos)：m/z=528[M+H]+
實施例55A
第三丁基4-[3-(嗎啉-4-基羰基)-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.11mmol)溶於1ml二甲基甲醯胺的溶液加入HATU(53mg，0.13mmol)與DMAP(22mg，0.18mmol)。在那之後加入嗎啉(8mg，0.09mmol)，隨後使該反應混合物 於RT攪拌39h。使該反應混合物稀釋於DMSO與水並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併的產物部分用33%氨溶液中和，隨後將丙酮抽乾。所得水相以乙酸乙酯萃取且收集的有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下抽乾，以生成標題化合物(12mg，22%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.00min,MS(ESIPos)：m/z=508[M+H]+
實施例56A
第三丁基4-[3-(異丁胺甲醯基)-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.11mmol)溶於1ml二甲基甲醯胺的溶液加入HATU(53mg，0.13mmol)與DMAP(22mg，0.18mmol)。在那之後加入異丁胺(10mg，0.13mmol)，隨後使該反應混合物於RT攪拌39h。使該反應混合物稀釋於DMSO與水並藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併的產物部分用33%氨溶液中和，隨後將丙酮抽乾。所得水相以乙酸乙酯萃取且收集的有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下抽乾，以生成化合物(11g，1%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.22min,MS(ESIPos)：m/z=494[M+H]+
實施例57A
第三丁基4-[3-(4-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將填有第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、(4-甲基苯基)硼酸(77mg，0.57mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(43mg,0.04mmol)氯化鋰(44mg，1.06mmol)與碳酸鈉(100mg,0.95mmol)的小瓶以帶螺蓋隔片密封並沖氬氣10分鐘。隨後以針筒將甲苯、乙醇與水1/1/1的3ml脫氣溶液加入，並使該反應混合物於100℃攪拌16h。在冷卻至RT後，混合物用水稀釋並以乙酸乙酯萃取。收集的有機相以水、鹽水溶液洗滌並以硫酸鎂乾燥。將溶劑抽乾後，粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法1A)。將合併產物部分的丙酮抽乾，所得水相以乙酸乙酯萃取。收集的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，抽乾並於真空乾燥，以生成標題化合物(7mg，4%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =2.56min,MS(ESIPos)：m/z=409[M+H]+
實施例58A
甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯
將(0.78g，5.53mmol)甲基5-胺基-1H -吡唑-3-甲酸酯溶於20ml 水的溶液以HCl 1N處理，直到達到pH 6，隨後該溶液以乙酸乙酯萃取。合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空下抽乾。根據一般流程1A，所得胺和1.97g(5.53mmol)第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯反應。
後處理：將該混合物用水稀釋，添加1N HCl中和(pH 5)，並以乙酸乙酯萃取。合併的有機相以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並抽乾。粗產物係用於下一步驟，無進一步純化(1.95g，34%理論值，根據LC-MS，37%純)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.87min,MS(ESINeg)：m/z=375[M-H]-
實施例59A
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸
對甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯(1.95g，約5.18mmol)溶於甲醇(12ml)的溶液加入氫氧化鋰(1.24g，51.80mmol)溶於水(12ml)的溶液。使該反應混合物於60℃攪拌1h。在真空抽乾甲醇，所得水性懸浮液用水稀釋並以乙酸乙酯萃取。最後，加入HCl 4M將水相中和(pH 5)並將所得沉澱物過濾，以水洗滌並於60℃乾燥過夜，以生成標題化合物(1.0g，52%理論值)。
LC-MS(方法3B)：Rt =1.72min,MS(ESINeg)：m/z=361[M-H]-
實施例60A
第三丁基4-[3-(4-氰基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(4-氰基苯基)硼酸(83mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：46mg，30%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.07min,MS(ESINeg)：m/z=418[M-H]-
實施例61A
第三丁基4-[3-(3-氯基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使3-氯基苯基硼酸(89mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸 酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：39mg，25%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.18min,MS(ESINeg)：m/z=427[M-H]-
實施例62A
第三丁基4-[3-(2-氰基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使-氰基苯基硼酸(83mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：24mg，15%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.03min,MS(ESINeg)：m/z=418[M-H]-
實施例63A
第三丁基4-[3-(3-氰基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(3-氰基苯基)硼酸(83mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：34mg，22%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.08min,MS(ESINeg)：m/z=418[M-H]-
實施例64A
第三丁基4-(3-胺甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯[鏡像異構地純的反式-異構物]
標題化合物係根據一般流程1A從164mg(1.27mmol)3-胺基-1H -吡唑-4-甲醯胺與500mg(1.27mmol)(-)-順式-第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]-2-甲基哌啶-1-甲酸酯開始製備。
後處理：將混合物抽乾，粗產物以水洗滌並以乙酸乙酯萃取。在相分離後，黃色固體在水相中沉澱，將該固體濾出。水相以HCl 1H中和，直到達到pH 6，隨後以乙酸乙酯萃取。收集的有機層以硫酸鈉 乾燥，過濾，抽乾並於真空乾燥。反應之後，觀察到差向異構現象，獲得非對映鏡像異構物的混合物，藉由方法1C將該等分離，以生成標題化合物(120mg，25%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.82min,MS(ESIPos)：m/z=376[M+H]+
HPLC(方法1E)：Rt =8.28min
實施例65A
第三丁基4-[3-(3-氟基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(3-氟基苯基)硼酸(79mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：20mg，13%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.09min,MS(ESINeg)：m/z=411[M-H]-
實施例66A
第三丁基4-[3-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(4-甲氧基苯基)硼酸(86mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：18mg，9%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.09min,MS(ESINeg)：m/z=423[M-H]-
實施例67A
第三丁基4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(103mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，37.76mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌48h。產量：30mg，18%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.04min,MS(ESINeg)：m/z=453[M-H]-
實施例68A
第三丁基4-{3-[4-(甲磺醯基)苯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使2[4-(甲磺醯基)苯基]硼酸(150mg，0.38mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，37.76mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌48h。產量：54mg，22%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.97min,MS(ESINeg)：m/z=471[M-H]-
實施例69A
第三丁基4-[3-(2-氟基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(2-氟基苯基)硼酸(79mg，0.57mmol)、第 三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：15mg，22%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.10min,MS(ESINeg)：m/z=411[M-H]-
實施例70A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使[3-(三氟甲基)苯基]硼酸(107mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：71mg，41%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.19min,MS(ESINeg)：m/z=461[M-H]-
實施例71A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(107mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：42mg，22%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.19min,MS(ESINeg)：m/z=461[M-H]-
實施例72A
第三丁基4-[5-側氧基-3-(2-噻吩基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使2-噻吩基硼酸(72mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌24h。產量：26mg，15%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.06min,MS(ESIPos)：m/z=401[M+H]+
實施例73A
第三丁基4-[3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(3-甲氧基苯基)硼酸(86mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌24h。產量：40mg，24%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.08min,MS(ESINeg)：m/z=424[M-H]-
實施例74A
第三丁基4-[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二英-6-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使2,3-二氫-1,4-苯并二英-6-基硼酸(101mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32 mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌48h。產量：13mg，7%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.08min,MS(ESINeg)：m/z=451[M-H]-
實施例75A
第三丁基4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使2(2,5-二甲氧基苯基)硼酸(103mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌48h。產量：22mg，11%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.12min,MS(ESINeg)：m/z=453[M-H]-
實施例76A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使[2-(三氟甲基)苯基]硼酸(107mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.1ml)的混合物於80℃攪拌64h。產量：16mg，24%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.16min,MS(ESINeg)：m/z=461[M-H]-
實施例77A
第三丁基4-[3-(4-氟基苯基)-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(4-氟基苯基)硼酸(66mg，0.48mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(26mg，0.03mmol)、脫氣THF(2.5ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(0.95ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：36mg，24%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.70min,MS(ESIPos)：m/z=387[M-H-boc]-
實施例78A
第三丁基4-(3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯[鏡像異構地純的反式-異構物]
標題化合物係根據一般流程1A從141mg(1.27mmol)3-胺基-1H -吡唑-4-甲腈與500mg(1.27mmol)(-)-順式-第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]-2-甲基哌啶-1-甲酸酯開始製備。
後處理：將混合物抽乾，粗產物以水洗滌並以乙酸乙酯萃取。水相以HCl 1H中和，直到達到pH 5，隨後以乙酸乙酯萃取。收集的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，抽乾並於真空乾燥。反應之後，觀察到差向異構現象，獲得非對映鏡像異構物的混合物，藉由方法2C將該等分離，以生成標題化合物(207mg，46%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.95min,MS(ESINeg)：m/z=356[M-H]-
HPLC(方法2E)：Rt =8.68min
實施例79A
第三丁基4-[3-(4-甲基-2-噻吩基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(4-甲基-2-噻吩基)硼酸(80mg，0.57mmol)、 第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3.0ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.13ml)的混合物於80℃攪拌3天。產量：27mg，17%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.14min,MS(ESIPos)：m/z=415[M+H]+
實施例80A
第三丁基4-[3-(2-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(2-甲氧基苯基)硼酸(86mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3.0ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.13ml)的混合物於80℃攪拌3天。產量：46mg，26%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.09min,MS(ESINeg)：m/z=424[M-H]-
實施例81A
第三丁基4-[3-(4-氰基-2-噻吩基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(4-氰基-2-噻吩基)硼酸(86mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3.0ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.13ml)的混合物於80℃攪拌24h。產量：4mg，3%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.05min,MS(ESINeg)：m/z=424[M-H]-
實施例82A
第三丁基4-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(86mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3.0ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.13ml)的混合物於80℃攪拌一天。產量：43mg，27%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.99min,MS(ESIPos)：m/z=426[M+H]+
實施例83A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(116mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3.0ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.13ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：48mg，26%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.22min,MS(ESIPos)：m/z=479[M+H]+
實施例84A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使[2-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(116mg，0.57 mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3.0ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.13ml)的混合物於80℃攪拌16h。產量：49mg，27%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.17min,MS(ESINeg)：m/z=477[M-H]-
實施例85A
第三丁基4-[3-(3-氯基-4-氟基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使(3-氯基-4-氟基苯基)硼酸(98mg，0.57mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.38mmol)、XPhos預催化劑(32mg，0.04mmol)、脫氣THF(3.0ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.13ml)的混合物於80℃攪拌過夜。產量：34mg，20%理論值。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.17min,MS(ESINeg)：m/z=445[M-H]-
實施例86A
3-(二甲胺基)-2-(苯磺醯基)丙烯腈
於0℃將N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.84g，15.5mmol)溶於正 己烷(8mL)加至(苯磺醯基)丙酮(2.00g，11.0mmol)，並使混合物攪拌處理16h。將所得固體過濾，以正戊烷洗滌並乾燥，以得到標題化合物in 92%純度(2.49g，87%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.73min,MS(ESIPos)：m/z=237[M+H]+
實施例87A
4-(苯磺醯基)-1H -吡唑-3-胺
將3-(二甲胺基)-2-(苯磺醯基)丙烯腈(2.48g，10.50mmol)溶於乙醇(20mL)並以肼水合物(0.55g，11.0mmol)處理。於50℃攪拌8h後，使混合物冷卻至RT並於真空濃縮。將殘餘物溶於水與乙酸乙酯的混合物。水層以乙酸乙酯萃取一次。合併的有機層以水洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥，於真空濃縮並經由管柱層析純化(乙酸乙酯)，以生成標題化合物(1.02g，43%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =0.56min,MS(ESIPos)：m/z=224[M+H]+
實施例88A
第三丁基4-[5-側氧基-3-(苯磺醯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將4-(苯磺醯基)-1H -吡唑-3-胺(1.01g，4.52mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(1.61g，4.52mmol)溶於丙酮(20mL)並迴流4h。待冷卻至RT後，在真空下去除溶劑，將殘餘物溶於1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。加入磷酸鉀(1.92g，9.04mmol)並使混合物於80℃攪拌4h及於100℃攪拌2h。在真空濃縮並藉由製備型HPLC(方法1A)純化，得到標題化合物(0.82g，39%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.04min,MS(ESINeg)：m/z=457[M-H]-
實施例89A
2-[(2,4-二氯基苯基)磺醯基]-3-(二甲胺基)丙烯腈
於0℃將溶於正己烷(5mL)的N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.67g，5.60mmol)加至[(2,4-二氯基苯基)磺醯基]丙酮(1.00g，4.00mmol)，並使混合物攪拌處理16h。將所得固體過濾，以正戊烷洗滌並乾燥，以得到標題化合物(1.15g，94%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.96min,MS(ESIPos)：m/z=305[M+H]+
實施例90A
4-[(2,4-二氯基苯基)磺醯基]-1H -吡唑-3-胺
將2-[(2,4-二氯基苯基)磺醯基]-3-(二甲胺基)丙烯腈(1.15g，3.77mmol)溶於乙醇(10mL)並以肼水合物(0.20g，3.96mmol)處理。於50℃攪拌8h後，使混合物冷卻至RT並於真空濃縮。將殘餘物溶於水與乙酸乙酯的混合物。水層以乙酸乙酯萃取一次。合併的有機層以水洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥，於真空濃縮並經由管柱層析純化(乙酸乙酯)，以生成60%純度的標題化合物(0.93g，51%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.81min,MS(ESIPos)：m/z=292[M+H]+
實施例91A
第三丁基4-{3-[(2,4-二氯基苯基)磺醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將4-[(2,4-二氯基苯基)磺醯基]-1H -吡唑-3-胺(60%純度，0.93g，3.18mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(1.13g，3.18mmol)溶於丙酮(15mL)並迴流4h。待冷卻至RT後，在真空下去除溶劑，將殘餘物溶於1-甲氧基-2-丙醇 (10mL)。加入磷酸鉀(1.63g，7.66mmol)並使混合物於迴流攪拌4h。在真空濃縮並藉由製備型HPLC(方法1A)純化，得到標題化合物(0.62g，31%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.20min,MS(ESINeg)：m/z=525[M-H]-
實施例92A
N'-羥基-2,4-二甲基苄脒
對2,4-二甲基苯甲腈(300mg，2.29mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(238mg，3.43mmol)與三乙胺(301mg，2.97mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。在此時間之後，再次加入氯化羥銨(79mg，1.14mmol)與三乙胺(116mg，1.14mmol)，並使混合物於60℃攪拌6h。隨後在1.5h期間，使混合物於60℃微波攪拌。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(157mg，26%理論值，純度60%)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法2B)：RT=1.57min,m/z=165(M+H)+
實施例93A
N'-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)苄脒
對4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲腈(300mg，1.62mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(169mg，2.43mmol)與三乙胺(213mg，2.11 mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜，隨後於90℃攪拌3h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(250mg，46%理論值，純度65%)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法2B)：RT=1.75min,m/z=219(M+H)+
實施例94A
2-氯基-N'-羥基-4-甲基苄脒
對2-氯基-4-甲基苯甲腈(300mg，1.98mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(206mg，2.97mmol)與三乙胺(260mg，2.57mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(224mg，29%理論值，純度48%)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法2B)：RT=1.64min,m/z=185(M+H)+
實施例95A
2-氟基-N'-羥基-4-甲基苄脒
對2-氟基-4-甲基苯甲腈(300mg，2.22mmol)溶於10ml乙醇的溶 液加入氯化羥銨(231mg，3.33mmol)與三乙胺(292mg，2.89mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(268mg，66%理論值，純度92%)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法2B)：RT=1.52min,m/z=169(M+H)+
實施例96A
3-氯基-2-氟基-N'-羥基苄脒
對3-氯基-2-氟基苯甲腈(1g，6.43mmol)溶於32ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(670mg，9.64mmol)與三乙胺(846mg，8.36mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌3.5h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(1.29g，100%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=1.65min,m/z=189(M+H)+
實施例97A
3-氟基-N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒
對3-氟基-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.64mmol)溶於13ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(276mg，3.96mmol)與三乙胺(348mg，3.44mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌3.5h。待冷卻至RT後，將溶 劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(603mg，93%理論值，純度91%)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法1B)：RT=0.72min,m/z=223(M+H)+
實施例98A
2-氟基-N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒
對2-氟基-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.64mmol)溶於13ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(275mg，3.96mmol)與三乙胺(348mg，3.44mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌13h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(525mg，82%理論值，純度91%)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法1B)：RT=0.64min,m/z=223(M+H)+
實施例99A
2-氯基-N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒
對2-氯基-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.43mmol)溶於12ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(253mg，3.65mmol)對三乙胺(320mg，3.16mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌3.5h。待冷卻至RT後，將溶 劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(481mg，67%理論值，純度80%)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法3B)：RT=1.49min,m/z=239(M+H)+
實施例100A
5-氯基-2-氟基-N'-羥基苄脒
對5-氯基-2-氟基苯甲腈(500mg，3.21mmol)溶於16ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(335mg，4.82mmol)與三乙胺(422mg，4.18mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌6h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(465mg，65%理論值，純度85%)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法3B)：RT=0.68min,m/z=189(M+H)+
實施例101A
3-氯基-5-氟基-N'-羥基苄脒
對3-氯基-5-氟基苯甲腈(500mg，3.21mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(335mg，4.82mmol)與三乙胺(422mg，4.18mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌6h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾， 將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(577mg，89%理論值，純度94%)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法3B)：RT=1.08min,m/z=189(M+H)+
實施例102A
N'-羥基-2-甲基-4-(三氟甲基)苄脒
對2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.70mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(281mg，4.05mmol)與三乙胺(355mg，3.51mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌24h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(450mg，76%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=1.69 and 1.91min,m/z=219(M+H)+
實施例103A
3-氯基-N'-羥基-2-甲基苄脒
對3-氯基-2-甲基苯甲腈(500mg，3.30mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(343mg，4.95mmol)與三乙胺(434mg，4.29mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌12h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾 燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(484mg，80%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=1.69 and 1.72min,m/z=185(M+H)+
實施例104A
5-氯基-N'-羥基-2-甲基苄脒
對5-氯基-2-甲基苯甲腈(500mg，3.30mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(343mg，4.95mmol)與三乙胺(434mg，4.29mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌18h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(330mg，54%理論值)。
LC-MS(方法7B)：RT=1.69 and 1.72min,m/z=185(M+H)+
實施例105A
3-氯基-N'-羥基-4-甲氧基苄脒
對3-氯基-4-甲氧基苯甲腈(500mg，3.30mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(311mg，4.0mmol)與三乙胺(392mg，4.0mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯與二氯甲烷，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(124mg，19%理論值)。
LC-MS(方法3B)：RT=0.79min,m/z=201(M+H)+
實施例106A
2,3-二氯基-N'-羥基苄脒
對2,3-二氯基苯甲腈(500mg，3.30mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(303mg，4.0mmol)與三乙胺(382mg，4.0mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯與二氯甲烷，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(225mg，36%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=1.66min,m/z=205(M+H)+
實施例107A
3-氯基-4-氟基-N'-羥基苄脒
對3-氯基-4-氟基苯甲腈(500mg，3.0mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(335mg，5.0mmol)與三乙胺(422mg，4.0mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌13h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於二氯甲烷，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(451mg，74%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=1.73min,m/z=189(M+H)+
實施例108A
5-氯基-N'-羥基-2-(三氟甲基)苄脒
對5-氯基-2-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.0mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(253mg，4.0mmol)與三乙胺(320mg，3.0mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌13h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於二氯甲烷，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(430mg，67%理論值，純度90%)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法2B)：RT=1.87min,m/z=239(M+H)+
實施例109A
N'-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲脒
對6-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(500mg，3.0mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(302mg，4.0mmol)與三乙胺(382mg，4.0mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌13h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於二氯甲烷，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(261mg，44%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=1.88min,m/z=206(M+H)+
實施例110A
N'-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲脒
對4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(500mg，3.0mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(302mg，4.0mmol)與三乙胺(382mg，4.0mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌13h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於二氯甲烷，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(432mg，65%理論值，90%純度)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法2B)：RT=1.78min,m/z=206(M+H)+
實施例111A
2-氯基-N'-羥基吡啶-3-甲脒
對2-氯基煙腈(500mg，4.0mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(376mg，5.0mmol)與三乙胺(474mg，5.0mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌13h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於二氯甲烷，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(300mg，24%理論值，50%純度)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法2B)：RT=0.48min,m/z=172(M+H)+
實施例112A
3-氯基-N'-羥基-4-(三氟甲氧基)苄脒
對3-氯基-4-(三氟甲氧基)苯甲腈(500mg，2.0mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(235mg，3.0mmol)與三乙胺(297mg，3.0mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌13h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於二氯甲烷，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(243mg，33%理論值，77%純度)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法2B)：RT=2.16min,m/z=255(M+H)+
實施例113A
2,6-二氯基-N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒
對2,6-二氯基-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.08mmol)溶於12ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(217mg，3.12mmol)與三乙胺(274mg，2.71mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌3.5h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(399mg，16%理論值，22%純度)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法1B)：RT=0.72min,m/z=273(M+H)+
實施例114A
3,5-二氯基-N'-羥基苄脒
對3,5-二氯基苯甲腈(500mg，3.00mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(303mg，4.00mmol)與三乙胺(382mg，4.0mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於二氯甲烷，以水與鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(108mg，10%理論值，58%純度)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法1B)：RT=1.99min,m/z=205(M+H)+
實施例115A
N'-羥基-2,4-雙(三氟甲基)苄脒
對2,4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.10mmol)溶於12ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(218mg，3.14mmol)與三乙胺(275mg，2.72mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌3.5h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(397mg，27%理論值，39%純度)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法2B)：RT=2.04min,m/z=273(M+H)+
實施例116A
N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒
對4-(三氟甲基)苯甲腈(5g，29.22mmol)溶於148ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(3.05g，43.83mmol)與三乙胺(3.84g，37.98mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌5h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(5.93g，99%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=1.86min,m/z=205(M+H)+
實施例117A
N'-羥基-3-甲氧基-4-甲基苄脒
對3-甲氧基-4-甲基苯甲腈(300mg，2.03mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(212mg，3.06mmol)與三乙胺(268mg，2.65mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(274mg，75%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.33min,m/z=181(M+H)+
實施例118A
3-氟基-N'-羥基-4-甲基苄脒
對3-氟基-4-甲基苯甲腈(300mg，2.22mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(231mg，3.33mmol)與三乙胺(292mg，2.89mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(331mg，87%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=1.61min,m/z=169(M+H)+
實施例119A
N'-羥基-4-甲基-3-(三氟甲基)苄脒
對4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈(300mg，1.62mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(168mg，2.43mmol)與三乙胺(213mg，2.11mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水與食鹽水溶液萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(352mg，100%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=1.97min,m/z=219(M+H)+
實施例120A
3-氯基-N'-羥基-4-甲基苄脒
對3-氯基-4-甲基苯甲腈(300mg，1.98mmol)溶於10ml乙醇的溶 液加入氯化羥銨(207mg，2.97mmol)與三乙胺(260mg，2.58mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。在此時間之後，再次加入氯化羥銨(69mg，1.0mmol)與三乙胺(100mg，1.0mmol)，並使混合物於50℃攪拌2h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於乙酸乙酯，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(325mg，58%理論值，65%純度)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法1B)：RT=0.46min,m/z=185(M+H)+
實施例121A
N'-羥基-3,4-二甲基苄脒
對3,4-二甲基苯甲腈(300mg，2.29mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(238mg，3.43mmol)與三乙胺(301mg，2.97mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於乙酸乙酯，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(282mg，75%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.33min,m/z=165(M+H)+
實施例122A
3-氯基-N'-羥基苄脒
對3-氯基苯甲腈(10g，72.7mmol)溶於367ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(7.58g，109.0mmol)與三乙胺(9.56g，94.5mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於乙酸乙酯，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(10.77g，81%理論值，93%純度)。該化合物係無進一步純化即使用。
LC-MS(方法2B)：RT=1.64min,m/z=171(M+H)+
實施例123A
6-氯基-N'-羥基吡啶-2-甲脒
對吡啶-2-甲腈(500mg，4.0mmol)溶於10ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(376mg，5.0mmol)與三乙胺(474mg，5.0mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，並將粗製物溶於乙酸乙酯，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(573mg，81%理論值)。
LC-MS(方法7B)：RT=1.58min,m/z=172(M+H)+
實施例124A
N'-羥基-2-甲基-4-(三氟甲基)苄脒
對2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.70mmol)溶於14ml乙醇的溶液加入氯化羥銨(281mg，4.05mmol)與三乙胺(355mg，3.51 mmol)，隨後使該反應混合物於50℃攪拌24h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，將粗製物溶於乙酸乙酯，以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空抽乾，以生成標題化合物(450mg，76%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=1.91min,m/z=219(M+H)+
實施例125A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-3-(三氟甲基)苄脒(112mg，0.55mmol)並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的溶劑抽乾後，獲得白色固體，生成標題化合物(63mg，43%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.35min,m/z=531(M+H)+
實施例126A
第三丁基4-{3-[3-(3-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入3-氟基-N'-羥基苄脒(85mg，0.55mmol)並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的溶劑抽乾後，獲得白色固體，生成標題化合物(90mg，68%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.27min,m/z=479(M-H)-
實施例127A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(5.26g，14.52mmol)溶於105ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(4.71g，29.05mmol)、DBU(5.20g，34.13mmol)與N,N-二異丙基乙胺(3.75g，29.05mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒(5.93g，29.05mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，粗製物係以矽膠進行快速層析純化(溶劑：二氯甲烷)。將多個部分抽乾後，使所獲得固體在丙酮結晶，以生成標題化合物(1.52g，20%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.39min,m/z=531(M+H)+
實施例128A
第三丁基4-{3-[3-(4-苄基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入4-苄基-N'-羥基-2-苯基乙脒(124mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的溶劑抽乾後，獲得白色固體，生成標題化合物(12mg，6%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.11min,m/z=477(M+H)+
實施例129A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-4-(三氟甲氧基)苄脒(182mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的溶劑抽乾後，獲得白色固體，生成標題 化合物(117mg，52%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.33min,m/z=547(M+H)+
實施例130A
第三丁基4-{3-[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-3-甲氧基-4-甲基苄脒(149mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的溶劑抽乾後，獲得白色固體，生成標題化合物(26mg，11%理論值，純度90%)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.29min,m/z=507(M+H)+
實施例131A
第三丁基4-{3-[3-(3-氟基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入3-氟基-N'-羥基-4-甲基苄脒(139mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的溶劑抽乾後，獲得白色固體，生成標題化合物(87mg，42%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.28min,m/z=495(M+H)+
實施例132A
第三丁基4-(3-{3-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的 溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-4-甲基-3-(三氟甲基)苄脒(180mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的溶劑抽乾後，獲得白色固體，生成標題化合物(126mg，43%理論值，純度76%)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.36min,m/z=545(M+H)+
實施例133A
第三丁基4-{3-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-2-甲基苄脒(149mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，水相中形成白色固體，將其過濾並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(109mg，55%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.30min,m/z=477(M+H)+
實施例134A
第三丁基4-{3-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-3-甲基苄脒(124mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，水相中形成白色固體，將其過濾並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(67mg，32%理論值，純度94%)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.31min,m/z=477(M+H)+
實施例135A
第三丁基4-{3-[3-(2-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入2-氯基-N'-羥基苄脒(124mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，水相中形成白色固體，將其過濾並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(107mg，52%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.26min,m/z=497(M+H)+
實施例136A
第三丁基4-{3-[3-(3-氟基-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入3-氟基--N'-羥基-4-甲氧基苄脒(152mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌6h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，水相中形成白色固體，將其過濾並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(85mg，40%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.26min,m/z=511(M+H)+
實施例137A
第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，3-氯基-N'-羥基-4-甲基苄脒(124mg，0.83mmol，65%純度)，並使混合物於110℃攪拌6h。待冷卻至 RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，水相中形成白色固體，將其過濾並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(87mg，37%理論值，純度90%)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.34min,m/z=511(M+H)+
實施例138A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，化合物N'-羥基-3-(三氟甲氧基)苄脒(364mg，0.83mmol，50%純度)，並使混合物於110℃攪拌5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，水相中形成白色固體，將其過濾並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(68mg，29%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=4.39min,m/z=546(M-H)-
實施例139A
第三丁基4-{3-[3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於2.6ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)與N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-3-甲氧基苄脒(68mg，0.41mmol)，並使混合物於110℃攪拌8h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，水相中形成白色固體，將其過濾並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(81mg，36%理論值，90%純度)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.17min,m/z=493(M+1)+
實施例140A
第三丁基4-{3-[3-(4-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入4-氟基-N'-羥基苄脒(127mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，將水性部分的所得固體過濾，並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(33mg，16%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.19min,m/z=481(M+H)+
實施例141A
第三丁基4-{3-[3-(2,4-二甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-2,4-二甲基苄脒(136mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌6h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，將水性部分的所得固體過濾，並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(54mg，27%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.31min,m/z=491(M+H)+
實施例142A
第三丁基4-(3-{3-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(144mg，0.95mmol)與N,N-二異丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)苄脒(277mg，0.83mmol，65%純度)，並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC 純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的溶劑抽乾後，獲得白色固體，以生成標題化合物(63mg，27%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.26min,m/z=546(M+H)+
實施例143A
第三丁基4-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(144mg，0.95mmol)與N,N-二異丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-3,4-二甲基苄脒(136mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌5.5h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得標題化合物(16mg，8%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.36min,m/z=491(M+H)+
實施例144A
第三丁基4-{3-[3-(2-氯基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入2-氯基-N'-羥基-4-甲基苄脒(237mg，0.58mmol，45%純度)，並使混合物於110℃攪拌6h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，將水性部分的所得固體過濾，並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(120mg，55%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.32min,m/z=511(M+H)+
實施例145A
第三丁基4-{3-[3-(2-氟基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入2-氟基-N'-羥基-4-甲基苄脒(151mg，0.83mmol，92%純度)，並使混合物於110℃攪拌3h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在將收集部分的丙酮抽乾後，將水性部分的所得固體過濾，並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(113mg，53%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.27min,m/z=495(M+H)+
實施例146A
第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.23g，3.40mmol)溶於34ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(1.10g，6.81mmol)、DBU(1.22mg，8.00mmol)與N,N-二異丙基乙胺(880mg，6.81mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌2h。在此時間之後，加入3-氯基-2-氟基-N'-羥基苄脒 (1.42g，6.81mmol，90%純度)，並使混合物於110℃攪拌9h。待冷卻至RT後，使該反應混合物稀釋於丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(88mg，5%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.33min,m/z=515(M+H)+
實施例147A
第三丁基4-{3-[3-(6-氯基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於4ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌3h。在此時間之後，加入6-氯基-N'-羥基吡啶-2-甲脒(142mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌10h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(31mg，14%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.10min,m/z=498(M+H)+
實施例148A
第三丁基4-(3-{3-[3-氟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入3-氟基-N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒(134mg，0.55mmol，91%純度)，並使混合物於110℃攪拌20h。待冷卻至RT後，使該反應混合物稀釋於3ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(26mg，9%理論值，50%純度)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.32min,m/z=549(M+H)+
實施例149A
第三丁基4-(3-{3-[2-氯基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入2-氯基-N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒(164mg，0.55mmol，80%純度)，並使混合物於110℃攪拌11h。待冷卻至RT後，使該反應混合物稀釋於3ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(62mg，40%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.37min,m/z=565(M+H)+
實施例150A
第三丁基4-(3-{3-[2-氟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入2-氟基-N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒(134mg，0.55mmol，91%純度)，並使混合物於110℃攪拌8h。待冷卻至RT後，使該反應混合物稀釋於3ml丙酮並藉由製備型HPLC 純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(23mg，14%理論值，91%純度)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.14min,m/z=548(M+H)+
實施例151A
第三丁基4-{3-[3-(5-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入5-氯基-2-氟基-N'-羥基苄脒(122mg，0.55mmol，85%純度)，並使混合物於110℃攪拌11h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(19mg，13%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.32min,m/z=515(M+H)+
實施例152A
第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-5-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入3-氯基-5-氟基-N'-羥基苄脒(115mg，0.55mmol，90%純度)，並使混合物於110℃攪拌11h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(27mg，17%理論值，93%純度)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.31min,m/z=513(M-H)-
實施例153A
第三丁基4-(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(194mg，0.54mmol)溶於4ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(174mg，1.07mmol)、DBU(191mg，1.26mmol)與N,N-二異丙基乙胺(138mg，1.07mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入N'-羥基-2-甲基-4-(三氟甲基)苄脒(234mg，1.07mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(56mg，19%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.36min,m/z=545(M+H)+
實施例154A
第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(134mg，0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)與N,N-二異丙基乙胺(107mg，0.837mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入3-氯基-N'-羥基-2-甲基苄脒(153mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(101mg，48%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.31min,m/z=511(M+H)+
實施例155A
第三丁基4-{3-[3-(5-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(170mg，0.47mmol)溶於3.4ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(152mg，0.94mmol)、DBU(168mg，1.10mmol)與N,N-二異丙基乙胺(121mg，0.94mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入5-氯基-N'-羥基-2-甲基苄脒(173mg，0.94mmol)，並使混合物於110℃攪拌10h。待冷卻至RT後，使該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(45mg，19%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.33min,m/z=511(M+H)+
實施例156A
第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(62mg，0.17mmol)溶於2.4ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(55mg，0.34mmol)、DBU(61mg，0.40mmol)與N,N-二異丙基乙胺(44mg，0.34mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌3h。在此時間之後，加入3-氯基-N'-羥基-4-甲氧基苄脒(74mg，0.34mmol，93%純度)，並使混合物於110℃攪拌10h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(37mg，41%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.26min,m/z=527(M+H)+
實施例157A
第三丁基4-{3-[3-(2,3-二氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2.8ml二甲基甲醯胺 的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌3h。在此時間之後，加入2,3-二氯基-N'-羥基苄脒(120mg，0.55mmol，95%純度)，並使混合物於110℃攪拌10h。待冷卻至RT後，將溶劑抽乾，粗產物藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(63mg，43%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.33min,m/z=531(M+H)+
實施例158A
第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-4-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2.8ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌2h。在此時間之後，加入3-氯基-4-氟基-N'-羥基苄脒(104mg，0.55mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(76mg，51%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.34min,m/z=513(M+H)+
實施例159A
第三丁基4-(3-{3-[5-氯基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2.8ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後該反應混合物使該反應混合物於90℃攪拌2h。在此時間之後，加入5-氯基-N'-羥基-2-(三氟甲基)苄脒(132mg，0.55mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(54mg，34%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.35min,m/z=563(M-H)-
實施例160A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(151mg，0.42mmol)溶於4.2ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(135mg，0.83mmol)、DBU(149mg，0.98mmol)與N,N-二異丙基乙胺(108mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌2h。在此時間之後，加入N'-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲脒(171mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(111mg，50%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.18min,m/z=532(M+H)+
實施例161A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(151mg，0.42mmol)溶於4.2ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(135mg，0.83mmol)、DBU(149mg，0.98mmol)與N,N-二異丙基乙胺(108mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌2h。在此時間之後，加入N'-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲脒(171mg，0.83mmol)，並使混合物於110℃攪拌12h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(104mg，47%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.20min,m/z=532(M+H)+
實施例162A
第三丁基4-{3-[3-(2-氯基吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(151mg，0.42mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(135mg，0.83mmol)、DBU(149mg，0.98mmol)與N,N-二異丙基乙胺(108mg，0.83mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入2-氯基-N'-羥基吡啶-3-甲脒(157mg，0.83mmol，91%純度)，並使混合物於110℃攪拌8h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(42mg，20%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.10min,m/z=498(M+H)+
實施例163A
第三丁基4-(3-{3-[3-氯基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)溶於2.8ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)與N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入3-氯基-N'-羥基-4-(三氟甲氧基)苄脒(216mg，0.55mmol，65%純度)，並使混合物於110℃攪拌21h。待冷卻至RT後，將該反應混合物稀釋於2ml丙酮並藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(61mg，38%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.41min,m/z=581(M+H)+
實施例164A
第三丁基4-(3-{3-[2,6-二氯基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(48mg，0.13mmol)溶於1.0ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(43mg，0.26mmol)、DBU(47mg，0.31mmol)與N,N-二異丙基乙胺(34mg，0.26mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌2.5h。在此時間之後，加入2,6-二氯基-N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒(372mg，0.26mmol，19%純度)，並使混合物於110℃攪拌16h，隨後靜置於室溫整個週末。將溶劑抽乾，粗產物係藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(11mg，14%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.32min,m/z=599(M+H)+
實施例165A
第三丁基4-{3-[3-(3,5-二氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(55mg，0.15mmol)溶於1.5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(49mg，0.31mmol)、DBU(55mg，0.36mmol)與N,N-二異丙基乙胺(39mg，0.31mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌2.5h。在此時間之後，加入3,5-二氯基-N'-羥基苄脒(108mg，0.30mmol，58%純度)，並使混合物於110℃攪拌16h，隨後靜置於室溫整個週末。將溶劑抽乾，粗產物係藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，獲得產物(20mg，25%理論值)。
LC-MS(方法3B)：RT=2.91min,m/z=531(M+H)+
實施例166A
第三丁基4-(3-{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(187mg，0.52mmol)溶於3.7ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(167mg，1.03mmol)、DBU(185mg，1.21mmol)與N,N-二異丙基乙胺(133mg，1.03mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌2.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-2,4-雙(三氟甲基)苄脒(372mg，0.26mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h，隨後靜置於室溫整個週末。將溶劑抽乾，粗產物係藉由製備型HPLC純化(水/丙酮，0.1%甲酸)。在抽乾溶劑後，產物以丙酮結晶(21mg，7%理論 值)。
LC-MS(方法1B)：RT=1.31min,m/z=599(M+H)+
實施例167A
第三丁基4-{3-[3-(3-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(106mg，0.29mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(95mg，0.59mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(76mg，0.59mmol)、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(105mg，0.70mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入3-氯基-N' -羥基苄脒(100mg，0.59mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)，以生成標題化合物(66mg，45%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.34min,MS(ESIPos)：m/z=497[M+H]+
實施例168A
第三丁基4-{3-[3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(101mg，0.28mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(90mg，0.56mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(72mg，0.56mmol)、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(99mg，0.65mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入N' -羥基-4-甲氧基-2-甲基苄脒(100mg，0.56mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)，以生成標題化合物(67mg，48%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1,17min,MS(ESIPos)：m/z=507[M+H]+
實施例169A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(82mg，0.23mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(74mg，0.45mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(59mg，0.45mmol)、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(81mg，0.53mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入N' -羥基-2-(三氟甲氧基)苄脒(100mg，0.45mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)，以生成標題化合物(57mg，46%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.33min,MS(ESIPos)：m/z=547[M+H]+
實施例170A
第三丁基4-{3-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(109mg，0.30mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(98mg，0.60mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(98mg，0.60mmol)、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(108mg，0.71mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入N' -羥基-4-甲氧基苄脒(100mg，0.60mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化 (方法1A)，以生成標題化合物(46mg，31%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.24min,MS(ESIPos)：m/z=493[M+H]+
實施例171A
第三丁基4-{3-[3-(4-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(106mg，0.29mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(95mg，0.59mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(76mg，0.59mmol)、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(105mg，0.69mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入4-氯基-N' -羥基苄脒(100mg，0.60mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)，以生成標題化合物(54mg，37%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.34min,MS(ESIPos)：m/z=497[M+H]+
實施例172A
第三丁基4-{3-[3-(2,4-二氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(105mg，0.29mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(94mg，0.58mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(75mg，0.58mmol)、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(104mg，0.68mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入2,4-二氟基-N' -羥基苄脒(100mg，0.58mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)，以生成標題化合物(39mg，27%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.24min,MS(ESIPos)：m/z=499[M+H]+
實施例173A
第三丁基4-{3-[3-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(118mg，0.32mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的 溶液加入1,1' -羰基二咪唑(105mg，0.65mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(84mg，0.65mmol)、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(116mg，0.76mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入2-氟基-N' -羥基苄脒(100mg，0.65mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)，以生成標題化合物(63mg，38%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.21min,MS(ESIPos)：m/z=481[M+H]+
實施例174A
第三丁基4-{3-[3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(109mg，0.30mmol)溶於3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(98mg，0.60mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(78mg，0.60mmol)、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(108mg，0.71mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌4h。在此時間之後，加入N' -羥基-2-甲氧基苄脒(100mg，0.60mmol)，並使混合物於110℃攪拌16h。待冷卻至RT後，將混合物以2ml丙酮稀釋並藉由製備型HPLC純化(方法1A)，以生成標題化合物(79mg，53%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.16min,MS(ESIPos)：m/z=493[M+H]+
實施例175A
4-[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]-1H -吡唑-5-胺
依據一般流程2A，使[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(324mg，1.70mmol)、4-(4-氯基苯基)-1H -吡唑-5-胺(300mg，1.55mmol)、XPhos預催化劑(131mg，0.16mmol)、脫氣二烷(15ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(5.4ml)的混合物於100℃攪拌16h。製備型HPLC(方法1A)生成標題化合物(101mg，22%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=0.96min,MS(ESIPos)：m/z=304[M+H]+
實施例176A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
根據一般流程1A，第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(117mg，0.33mmol)係與4-[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]-1H -吡唑-5-胺(100mg，0.33mmol)反應，以生成標題化合物(36mg，20%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.32min,MS(ESINeg)：m/z=537[M-H]-
實施例177A
4-[4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]-1H -吡唑-5-胺
依據一般流程2A，使[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(202mg，1.06mmol)、4-(3-溴基苯基)-1H -吡唑-5-胺(230mg，0.97mmol)、XPhos預催化劑(82mg，0.10mmol)、脫氣二烷(10ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(3.4ml)於100℃攪拌16h。製備型HPLC(方法1A)生成標題化合物(156mg，53%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=0.95min,MS(ESIPos)：m/z=304[M+H]+
實施例178A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
根據一般流程1A，第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(276mg，0.78mmol)係與4-[4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]-1H -吡唑-5-胺(157mg，0.52mmol)反應，以生成標題化合物(166mg，40%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.32min,MS(ESINeg)：m/z=537[M-H]-
實施例179A
4-[4-(3-氯基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1H -吡唑-5-胺
將5-胺基-1H -吡唑-4-硫代甲醯胺(200mg，1.41mmol)與2-溴基-1-(3-氯基苯基)乙酮(328mg，1.41mmol)溶於乙醇(4mL)並於迴流加熱6h。製備型HPLC(方法1A)生成標題化合物(155mg，40%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=0.92min,MS(ESIPos)：m/z=277[M+H]+
實施例180A
第三丁基4-{3-[4-(3-氯基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
根據一般流程1A，第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(299mg，0.84mmol)係與4-[4-(3-氯基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1H -吡唑-5-胺(155mg，0.56mmol)反應，以生成標題化合物(173mg，40%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.34min,MS(ESIPos)：m/z=512[M+H]+
實施例181A
4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1H -吡唑-5-胺
使5-胺基-1H -吡唑-4-硫代甲醯胺(200mg，1.41mmol)與2-溴基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(376mg，1.41mmol)溶於乙醇(4mL)並於迴流加熱6h。製備型HPLC(方法1A)生成標題化合物(342mg，78%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=0.97min,MS(ESIPos)：m/z=311[M+H]+
實施例182A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
根據一般流程1A，第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(588mg，1.65mmol)係與4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1H -吡唑-5-胺(342mg，1.10mmol)反應，以生成標題化合物(88mg，10%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=1.34min,MS(ESIPos)：m/z=546[M+H]+
實施例183A
第三丁基4-(3-{[2-(2,2-二甲基丙醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)與2,2-二甲基丙醯肼(72mg，0.6mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)，並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(55.4mg，25%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.80min,MS(ESIPos)：m/z=461.4[M+H]+
實施例184A
第三丁基4-[3-(5-第三丁基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(2,2-二甲基丙醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(147mg，0.32mmol)溶於四氫呋喃(5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(92mg，0.4mmol)處理16h。加入更多甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(92mg，0.4mmol並於RT攪拌2h。加入更多甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(柏氏試劑，92mg，0.4mmol)並於RT攪拌1h。加水停止反應且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(156mg，89%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.01min,MS(ESIPos)：m/z=443.3[M+H]+
實施例185A
第三丁基4-[5-側氧基-3-({2-[4-(三氟甲基)苄醯基]肼基}羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)與4-(三氟甲基)苄醯肼(127mg，0.6mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)，並使混合物攪拌處理16h。加水並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌，乾燥，以得到標題化合物(144.5mg，49.7%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.92min,MS(ESIPos)：m/z=549.3[M+H]+
實施例186A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[5-側氧基-3-({2-[4-(三氟甲基)苄醯基]肼基}羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(103mg，0.19mmol)溶於四氫呋喃(5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(53.5mg，0.2mmol)處理16h。加入更多甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(92mg，0.4mmol)並於RT攪拌2h。加水(2ml)停止反應且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(109.5mg，51%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.19min,MS(ESIPos)：m/z=531.4[M+H]+
實施例187A
第三丁基4-(3-{[2-(4-胺甲醯基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)與4-(肼基羰基)苄醯胺(111mg，0.6mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(92mg，39%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.69min,MS(ESIPos)：m/z=524.4[M+H]+
實施例188A
第三丁基4-{3-[5-(4-氰基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(4-胺甲醯基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(92mg，0.18mmol)溶於四氫呋喃(5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(50.5mg，0.2mmol)處理16h。加入更多甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(50.5mg，0.2mmol)並於RT攪拌2h。加水(2ml)停止反應且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(73mg，57%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.04min,MS(ESIPos)：m/z=488.4[M+H]+
實施例189A
第三丁基4-[3-({2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與1-甲基-1H -咪唑-5-甲醯肼(87 mg，0.6mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(29.8mg，13%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.65min,MS(ESIPos)：m/z=485.3[M+H]+
實施例190A
第三丁基4-{3-[5-(1-甲基-1H -咪唑-5-基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(29.8mg，0.06mmol)溶於四氫呋喃(1.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(17.6mg，0.07mmol)處理16h。加入更多甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(17.6mg，0.07mmol)並於RT攪拌1h。水(2ml)停止反應且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(39mg，84%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.76min,MS(ESIPos)：m/z=466.2[M+H]+
實施例191A
第三丁基4-(3-{[2-(3-氯基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與3-氯基苄醯肼(105mg，0.6mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(97mg，45%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.88min,MS(ESIPos)：m/z=515.4[M+H]+
實施例192A
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(3-氯基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(93mg，0.2mmol)溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(60mg，0.25mmol)處理16h。加入檸檬酸溶液(10%，溶於水)且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(159mg，定量)。
LC-MS(方法5B))：Rt =1.17min,MS(ESIPos)：m/z=497.4[M+H]+
實施例193A
第三丁基4-(3-{[2-(4-甲基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與4-甲基苄醯肼(150mg，0.4mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧 基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(103mg，47%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.86min,MS(ESIPos)：m/z=495.5[M+H]+
實施例194A
第三丁基4-(3-{[2-(2-甲基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與2-甲基苄醯肼(93mg，0.6mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(117mg，56%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.85min,MS(ESIPos)：m/z=495.4[M+H]+
實施例195A
第三丁基4-[5-側氧基-3-({2-[2-(三氟甲基)苄醯基]肼基}羰基)-4,5-二 氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與2-甲基苄醯肼(127mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(106mg，44%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.88min,MS(ESIPos)：m/z=549.5[M+H]+
實施例196A
第三丁基4-(3-{[2-(甲氧基乙醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與2-甲氧基乙醯肼(150mg，0.4mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(121mg，65%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.69min,MS(ESIPos)：m/z=449.4[M+H]+
實施例197A
第三丁基4-{3-[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(甲氧基乙醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(121mg，0.27mmol)溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(90mg，0.38mmol)處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%甲酸)。在真空下去除溶劑，得到標題化合物(38mg，33%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.86min,MS(ESIPos)：m/z=431.4 [M+H]+
實施例198A
第三丁基4-(3-{[2-(環丙基羰基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與環丙烷甲醯肼(62mg，0.6mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(80mg，40%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.73min,MS(ESIPos)：m/z=445.4[M+H]+
實施例199A
第三丁基4-[3-(5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(環丙基羰基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(80mg，0.18mmol)溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(60mg，0.25mmol)處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%甲酸)。在真空下去除溶劑，得到標題化合物(46mg，56%理論值)。
LC-MS(方法6B)：Rt =2.78min,MS(ESIPos)：m/z=427.2[M+H]+
實施例200A
第三丁基4-[5-側氧基-3-({2-[3-(三氟甲基)苄醯基]肼基}羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與3-(三氟甲基)苄醯肼(126mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶 -3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(154mg，68%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.93min,MS(ESIPos)：m/z=549.5[M+H]+
實施例201A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[5-側氧基-3-({2-[3-(三氟甲基)苄醯基]肼基}羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(102mg，0.19mmol)溶於四氫呋喃(5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(53mg，0.22mmol)處理16h。加入更多甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(53mg，0.22mmol)並於RT攪拌1h。水(2ml)停止反應且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(121mg，定量)。
LC-MS(方法6B)：Rt =1.14min,MS(ESIPos)：m/z=531.2[M+H]+
實施例202A
第三丁基4-[3-({2-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5- 二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)與2-(4-甲氧基苯基)乙醯肼(119mg，0.66mmol)溶於四氫呋喃(2ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.24ml，1.38mmol)與(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙胺基氧基)二甲胺基-嗎啉代-碳鎓六氟磷酸鹽(266mg，0.66mmol)並使混合物於RT攪拌2h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(113mg，37%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.85min,MS(ESIPos)：m/z=525.4[M+H]+
實施例203A
第三丁基4-{3-[5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(59mg，0.11mmol) 溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(37mg，0.16mmol)處理16h。加入檸檬酸溶液(10%，溶於水)且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(195mg，定量)。
LC-MS(方法6B)：Rt =1.04min,MS(ESIPos)：m/z=507.5[M+H]+
實施例204A
第三丁基4-(3-{[2-(環戊基羰基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與環戊烷甲醯肼(79.5mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(112mg，57%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.81min,MS(ESIPos)：m/z=471.4[M+H]+
實施例205A
第三丁基4-[3-(5-環戊基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(環戊基羰基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(55mg，0.12mmol)溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(38.6mg，0.16mmol)處理16h。加入檸檬酸溶液(10%，溶於水)且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(176mg，定量)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.07min,MS(ESIPos)：m/z=455.4[M+H]+
實施例206A
第三丁基4-(3-{[2-(2-糠醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與2-糠醯肼(78.3mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧 基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(65mg，34%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.75min,MS(ESIPos)：m/z=471.4[M+H]+
實施例207A
第三丁基4-{3-[5-(2-呋喃基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(2-糠醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(64mg，0.14mmol)溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(45mg，0.19mmol)處理16h。加入檸檬酸溶液(10%，溶於水)且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(91mg，定量)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.98min,MS(ESIPos)：m/z=453.3[M+H]+
實施例208A
第三丁基4-(3-{[2-(4-第三丁基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與4-第三丁基苄醯肼(119mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(119mg，54%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.00min,MS(ESIPos)：m/z=537.5[M+H]+
實施例209A
第三丁基4-{3-[5-(4-第三丁基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(4-第三丁基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(119mg，0.22mmol) 溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(73mg，0.31mmol)處理16h。加入檸檬酸溶液(10%，溶於水)且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(167mg，89%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.31min,MS(ESIPos)：m/z=519.5[M+H]+
實施例210A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(苯基乙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與2-苯基乙醯肼(93mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(55mg，27%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.84min,MS(ESIPos)：m/z=495.5[M+H]+
實施例211A
第三丁基4-[3-(5-苄基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(苯基乙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.28mmol)溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(67.7mg，0.28mmol)處理16h。加入檸檬酸溶液(10%，溶於水)且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(102mg，83%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.05min,MS(ESIPos)：m/z=477.4[M+H]+
實施例212A
第三丁基4-(3-{[2-(4-甲基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與4-甲基苄醯肼(150mg，0.41mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22 ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(265mg，1.2mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(103mg，47%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.86min,MS(ESIPos)：m/z=495.5[M+H]+
實施例213A
第三丁基4-(3-{[2-(4-氯基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與4-氯基苄醯肼(116mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(60mg，27%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.88min,MS(ESIPos)：m/z=459.4[M+H]+
實施例214A
第三丁基4-{3-[5-(4-氯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(4-氯基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(60mg，0.12mmol)溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(39mg，0.16mmol)處理16h。加入檸檬酸溶液(10%，溶於水)且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(73mg，定量)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.17min,MS(ESIPos)：m/z=497.4[M+H]+
實施例215A
第三丁基4-(3-{[2-(環己基乙醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與2-環己基乙醯肼(97mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22 ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(160mg，67%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.90min,MS(ESIPos)：m/z=501.4[M+H]+
實施例216A
第三丁基4-{3-[5-(環己基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(環己基乙醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(155mg，0.31mmol)溶於四氫呋喃(5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(103mg，0.43mmol)處理16h。加水停止反應且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(103mg，62%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.24min,MS(ESIPos)：m/z=483.4[M+H]+
實施例217A
第三丁基4-(3-{[2-(2-甲基異煙醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與2-甲基異煙醯肼(94mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(24mg，12%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.67min,MS(ESIPos)：m/z=495.2[M+H]+
實施例218A
第三丁基4-{3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(2-甲基異煙醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5- 二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(22mg，0.05mmol)溶於四氫呋喃(1ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(15mg，0.06mmol)處理16h。加水停止反應且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(21mg，97%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.92min,MS(ESIPos)：m/z=478.4[M+H]+
實施例219A
第三丁基4-(3-{[2-(2-甲氧基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與2-甲氧基苄醯肼(103mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(90mg，39%理論值)。
LC-MS(方法6B)：Rt =2.61min,MS(ESIPos)：m/z=511.3[M+H]+
實施例220A
第三丁基4-{3-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二 氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(2-甲氧基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(85mg，0.23mmol)溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(55.6mg，0.23mmol)處理16h。將水加入且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(56mg，68%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.03min,MS(ESIPos)：m/z=493.3[M+H]+
實施例221A
第三丁基4-{3-[(2-異煙醯基肼基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與異煙醯肼(85mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24 mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(124mg，60%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.69min,MS(ESIPos)：m/z=482.4[M+H]+
實施例222A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(吡啶-4-基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-{3-[(2-異煙醯基肼基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(121mg，0.25mmol)溶於四氫呋喃(3ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(83.8mg，0.35mmol)處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%甲酸)。在真空下去除溶劑，得到標題化合物(73mg，53%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.91min,MS(ESIPos)：m/z=464.3[M+H]+
實施例223A
第三丁基4-(3-{[2-(2-氟基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)與2-氟基苄醯肼(96mg，0.62mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1,5ml)。加入N ,N -二異丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)與N -[(二甲胺基)(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N -甲基-甲銨-六氟磷酸鹽(266mg，0.62mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%三氟乙酸)，得到標題化合物(102mg，50%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.81min,MS(ESIPos)：m/z=499.3[M+H]+
實施例224A
第三丁基4-{3-[5-(2-氟基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(2-氟基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(86mg，0.17mmol)溶於四氫 呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(57mg，0.24mmol)處理16h。將水加入且產物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，得到標題化合物(80mg，83%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.09min,MS(ESIPos)：m/z=481.3[M+H]+
實施例225A
第三丁基4-[3-(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
依據一般流程2A，使4-甲基-2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑(227mg，0.76mmol)、第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，0.50mmol)、XPhos預催化劑(85mg，0.10mmol)、脫氣THF(10ml)與脫氣1M K3 PO4 水溶液(1.5ml)的混合物於70℃攪拌24h。產量：47mg，18%理論值。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.17min,MS(ESIPos)：m/z=492.3[M+H]+
實施例226A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-二唑-5- 基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲脒(226mg，1.10mmol)並使該混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，一固體從溶液析出。將濾出的固體以2ml丙酮洗滌並於真空乾燥，證明是預期產物(165mg，56%理論值)。將仍含有產物的濾液以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，再生成一些標題化合物(37mg，64%純度，8%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.51min,MS(ESINeg)：m/z=530[M-H]-
實施例227A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲脒(226mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(119mg，41%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.40min,MS(ESINeg)：m/z=530[M-H]-
實施例228A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入2,4,5-三氟-N'-羥基苄脒(210mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(71mg，25%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.51min,MS(ESINeg)：m/z=515[M-H]-
實施例229A
第三丁基4-(3-{3-[(甲磺醯基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-N'-羥基-2-(甲磺醯基)乙脒(168mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成兩部分的標題化合物(47mg，17%理論值；與81mg，28%純度，9% 理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.12min,MS(ESINeg)：m/z=477[M-H]-
實施例230A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-5,5,5-三氟-N'-羥基戊脒(188mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(177mg，64%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.43min,MS(ESINeg)：m/z=495[M-H]-
實施例231A
第三丁基4-{3-[3-(1-環丙基哌啶-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯三氟乙酸鹽
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入1-環丙基-N'-羥基哌啶-4-甲脒(202mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(155mg，45%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.93min,MS(ESINeg)：m/z=508[M-H]-
實施例232A
第三丁基4-[3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺 (143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-N'-羥基-2,2-二甲基丙脒(128mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(179mg，73%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.45min,MS(ESINeg)：m/z=441[M-H]-
實施例233A
第三丁基4-{3-[3-(2-氯基-4-氟基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-2-(2-氯基-4-氟基苯基)-N'-羥基乙脒(224mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(162mg，55%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.50min,MS(ESINeg)：m/z=527[M-H]-
實施例234A
第三丁基4-{3-[3-(4-第三丁基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入4-第三丁基-N'-羥基苄脒(212mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將懸浮液過濾。回收的固體以乙醚洗滌並於真空乾燥，以生成標題化合物(115mg，40%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.45min,MS(ESINeg)：m/z=517[M-H]-
實施例235A
第三丁基4-(3-{3-[4-(二甲胺基)-3-氟基苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入4-(二甲胺基)-3-氟基-N'-羥基苄脒(218mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(65mg，22%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.57min,MS(ESINeg)：m/z=524[M+H]+
實施例236A
第三丁基4-{3-[3-(2-甲基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-N'-羥基-2-(2-甲基苯基)乙脒(181mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(161mg，59%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.48min,MS(ESINeg)：m/z=489[M-H]-
實施例237A
第三丁基4-[3-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-N'-羥基丙脒氫氯酸鹽(138mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(104mg，45%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.32min,MS(ESINeg)：m/z=413[M-H]-
實施例238A
第三丁基4-[3-(3-胺甲醯基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(2Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(114mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(125mg，94%純度，50%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.09min,MS(ESINeg)：m/z=428[M-H]-
實施例239A
第三丁基4-(3-{3-[(異丙基磺醯基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺 (143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-N'-羥基-2-(異丙基磺醯基)乙脒(199mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(24mg，93%純度，8%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.23min,MS(ESINeg)：m/z=505[M-H]-
實施例240A
第三丁基4-{3-[3-(3,5-二氟基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入3,5-二氟基-N'-羥基吡啶-2-甲脒(191mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(25mg，9%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.34min,MS(ESINeg)：m/z=498[M-H]-
實施例241A
第三丁基4-(3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-N'-羥基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙脒(189mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(281mg，91%純度，93%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.89min,MS(ESINeg)：m/z=496[M-H]-
實施例242A
第三丁基4-(3-{3-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(400mg，1.10mmol)溶於10ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(358mg，2.21mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(285mg，2.21mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入甲基4-(N'-羥基甲脒基)苯甲酸酯(429mg，2.21mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，固體從溶液析出。該固體在過濾、以2ml乙醚洗滌並於真空乾燥後被證實是目標產物，但仍含雜質。混合物係以矽膠進行快速層析純化(梯度二氯甲烷/甲醇)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(41mg，7%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.52min,MS(ESINeg)：m/z=519[M-H]-
實施例243A
第三丁基4-{3-[3-(3-硝基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(90mg，0.25mmol)溶於2.3ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(81mg，0.50mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(64mg，0.50mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-3-硝基苄脒(90mg，0.50mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/ 水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(62mg，47%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.50min,MS(ESINeg)：m/z=506[M-H]-
實施例244A
第三丁基4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-N'-羥基-3-甲氧基丙脒(130mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(103mg，93%純度，39%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.24min,MS(ESINeg)：m/z=443[M-H]-
實施例245A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(吡啶-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基吡啶-4-甲脒(151mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(174mg，65%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.28min,MS(ESINeg)：m/z=462[M-H]-
實施例246A
第三丁基4-{3-[3-(3-胺基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液加入1,1' -羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與N ,N -二異丙基乙胺 (214mg，1.66mmol)，隨後使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入3-胺基-N'-羥基苄脒(167mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(178mg，88%純度，59%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt=1.33min,MS(ESINeg)：m/z=476[M-H]-
實施例247A
第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(10.0g，25.2mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(200ml，1.1mmol)的溶液加入碳酸鉀(6.96g，50.3mmol)與1-(氯基甲基)-4-甲氧基苯(3.8ml，28mmol)。使混合物於45℃攪拌1h，隨後傾至2升水。將所得固體-其為受氧/氮PMB-保護吡啶酮的1/1混合物-過濾並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為5.46g(100%純度，42%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.72min.
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(2.08),1.409(16.00),1.555(0.14),1.576(0.36),1.585(0.37),1.607(0.40),1.617(0.37),1.638 (0.16),1.648(0.13),1.973(0.49),2.005(0.42),2.879(0.17),3.313(1.32),3.503(0.16),3.526(0.19),3.533(0.31),3.541(0.18),3.563(0.15),4.077(0.29),4.105(0.28),5.373(2.73),6.546(1.69),6.932(0.18),6.939(1.44),6.944(0.50),6.956(0.53),6.961(1.54),6.968(0.18),7.458(0.19),7.465(1.45),7.487(1.34),7.494(0.16),8.203(1.71)。
實施例248A
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對第三丁基4-(3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(14.3g，71%純度，29.5mmol)溶於乙醇(300ml)的溶液加入羥胺氫氯酸鹽(1：1)(3.08g，44.3mmol)與三乙胺(5.3ml，38mmol)。使混合物於50℃攪拌過夜，然後以乙酸乙酯稀釋。將有機相單離，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以生成標題化合物。儘管純度為53%，該化合物可用於下一步驟，無進一步純化。
所獲得的份量為9.83g(53%純度，47%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.91min；MS(ESIneg)：m/z=375[M-H]-
實施例249A
第三丁基4-{3-[3-(2-氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)的溶液加入1,1'-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與乙基二異丙胺(190μl，1.13mmol)。使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-2-(2-氯基苯基)-N'-羥基乙脒(204mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為128mg(92%純度，42%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.51min；MS(ESIneg)：m/z=509[M-H]-
實施例250A
第三丁基4-{3-[3-(4-氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)
(1Z)-2-(4-氯基苯基)-N'-羥基乙脒(204mg，1.10mmol)
1,1'-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)
乙基二異丙胺(190μl，1.1mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例249A的相同流程製備。
所獲得的份量為117mg(95%純度，39%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.52min；MS(ESIneg)：m/z=509[M-H]-
實施例251A
第三丁基4-{3-[3-(乙氧基羰基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸(100mg，276μmol)
乙基(2Z)-胺基(羥基亞胺基)乙酸酯(365mg，2.76mmol)
1,1'-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)
乙基二異丙胺(190μl，1.1mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例249A的相同流程製備。
所獲得的份量為40.0mg(98%純度，31%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.31min；MS(ESIneg)：m/z=457[M-H]-
實施例252A
第三丁基4-[3-(3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(286mg，790μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)的溶液加入1,1'-羰基二咪唑(256mg，1.58mmol)與乙基二異丙胺(280μl，1.6mmol)。使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入第三丁基[(2Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙基]胺基甲酸酯(318mg，94%純度，1.58mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。加入新的部分的乙基二異丙胺(140μl，0.8mmol)，隨後使混合物於110℃再攪拌一夜並於130℃攪拌兩天。待冷卻至RT後，該混合物以製備型 HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為158mg(98%純度，38%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.34min；MS(ESIneg)：m/z=514[M-H]-
實施例253A
第三丁基4-{3-[3-(3,4-二氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(300mg，828μmol)
(1Z)-2-(3,4-二氯基苯基)-N'-羥基乙脒(363mg，1.66mmol)
1,1'-羰基二咪唑(268mg，1.66mmol)
乙基二異丙胺(290μl，1.7mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(7.5ml)
標題化合物係根據實施例249A的相同流程製備。
所獲得的份量為163mg(100%純度，36%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.58min；MS(ESIneg)：m/z=543[M-H]-
實施例254A
第三丁基4-{3-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)
(1Z)-N'-羥基-2-(4-甲基苯基)乙脒(181mg，1.10mmol)
1,1'-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)
乙基二異丙胺(190μl，1.1mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例249A的相同流程製備。
所獲得的份量為130mg(100%純度，48%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.51min；MS(ESIneg)：m/z=489[M-H]-
實施例255A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(1-苯基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)
(1Z)-N'-羥基-2-苯基丙脒(181mg，1.10mmol)
1,1'-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)
乙基二異丙胺(290μl，1.7mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例249A的相同流程製備。
所獲得的份量為56.0mg(100%純度，21%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.51min；MS(ESIneg)：m/z=489[M-H]-
實施例256A
第三丁基4-{3-[5-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對2-氟基苯甲酸(60.0mg，97%純度，415μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)的溶液加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯 并鏻六氟磷酸鹽(262mg，99%純度，498μmol)與乙基二異丙胺(85μl，500μmol)。使該反應混合物於室溫攪拌1h。在此時間之後，加入第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(297mg，58%純度，457μmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，混合物係藉由矽膠之快速層析純化(梯度二氯甲烷/甲醇)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物，其被證明仍不純淨且依此用於下一步驟。
所獲得的份量為345mg(53%純度，83%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.49min；MS(ESIneg)：m/z=479[M-H]-
實施例257A
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基苄基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對(3-氯基苯基)乙酸(50.0mg，293μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5.2ml)的溶液加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(183mg，352μmol)與乙基二異丙胺(61μl，350μmol)。使該反應混合物於室溫攪拌1h。在此時間之後，加入第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(209mg，58%純度，322μmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷 卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為54.0mg(92%純度，30%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.51min；MS(ESIneg)：m/z=509[M-H]-
實施例258A
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(245mg，58%純度，378μmol)
3-氯基-2-氟基苯甲酸(60.0mg，344μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(217mg，99%純度，412μmol)
乙基二異丙胺(70μl，410μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為82.0mg(100%純度，42%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.57min；MS(ESIneg)：m/z=513[M-H]-
實施例259A
第三丁基4-{3-[5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二 氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(279mg，58%純度，429μmol)
2-甲氧基苯甲酸(60.0mg，99%純度，390μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(246mg，99%純度，468μmol)
乙基二異丙胺(80μl，470μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為39.0mg(100%純度，18%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.47min；MS(ESIneg)：m/z=491[M-H]-
實施例260A
第三丁基4-{3-[5-(4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(308mg，58%純度，475μmol)
4-甲基苯甲酸(60.0mg，98%純度，432μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(272mg，99%純度，518μmol)
乙基二異丙胺(88μl，520μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為39.0mg(94%純度，16%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.57min；MS(ESIneg)：m/z=475[M-H]-
實施例261A
5-{7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}-1,2,4-二唑-3-甲酸
對第三丁基4-{3-[3-(乙氧基羰基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(50.0mg，97%純度，106μmol)溶於甲醇/草脲胺/水之1/1/1混合物(1.0mL/1.0mL/1.0mL)的溶液加入氫氧化鋰(2.59mg，98%純度，106μmol)。使該反應混合物於室溫攪拌2h。將事先溶於水的第二部分氫氧化鋰(2.59mg，98%純度，106μmol)加入並繼續攪拌1h。使用1.0M氫氯酸水溶液將混合物稍微酸化並以乙酸乙酯萃取三次。有機相隨後以水洗滌，以硫酸 鈉乾燥並濃縮。
所獲得的份量為36.0mg(99%純度，78%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.95min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H-(CH3 )3 ]+
實施例262A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(183mg，505μmol)
(1Z)-N'-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙脒(380mg，58%純度，1.01mmol)
1,1'-羰基二咪唑(164mg，1.01mmol)
乙基二異丙胺(260μl，1.5mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例249A的相同流程製備。
所獲得的份量為41.0mg(100%純度，15%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.53min；MS(ESIneg)：m/z=543[M-H]-
實施例263A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(2-苯基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二 氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(87.4mg，241μmol)
(1Z)-N'-羥基-2-甲基-2-苯基丙脒(86.0mg，100%純度，483μmol)
1,1'-羰基二咪唑(78.2mg，483μmol)
乙基二異丙胺(130μl，720μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例249A的相同流程製備。
所獲得的份量為10.0mg(100%純度，8%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.55min；MS(ESIneg)：m/z=503[M-H]-
實施例264A
第三丁基4-{3-[3-(4-氟基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)
(1Z)-2-(4-氟基苯基)-N'-羥基乙脒(186mg，1.10mmol)
1,1'-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)
乙基二異丙胺(190μl，1.1mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例249A的相同流程製備。
所獲得的份量為96.0mg(98%純度，34%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.45min；MS(ESIneg)：m/z=493[M-H]-
實施例265A
第三丁基4-{3-[5-(2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶 -7-基]哌啶-1-甲酸酯(315mg，58%純度，485μmol)
2-甲基苯甲酸(60.0mg，441μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(278mg，99%純度，529μmol)
乙基二異丙胺(90μl，530μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為58.0mg(100%純度，25%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.57min；MS(ESIneg)：m/z=475[M-H]-
實施例266A
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對3-氯基苯甲酸(60.0mg，383μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)的溶液加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(242mg，99%純度，460μmol)與乙基二異丙胺(78μl，460μmol)。使該反應混合物於室溫攪拌1h。在此時間之後，加入第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(274mg，58%純度，422μmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將混合物濃縮並依此用於下一步驟。
所獲得的份量為649mg(24%純度，74%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.59min；MS(ESIneg)：m/z=495[M-H]-
實施例267A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(225mg，58%純度，347μmol)
3-(三氟甲基)苯甲酸(60.0mg，316μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(199mg，99%純度，379μmol)
乙基二異丙胺(64μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為53.0mg(99%純度，28%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.60min；MS(ESIneg)：m/z=529[M-H]-
實施例268A
第三丁基4-[3-(5-苄基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(311mg，58%純度，480μmol)
苯基乙酸(60.0mg，99%純度，436μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(275mg，99%純度，524μmol)
乙基二異丙胺(89μl，520μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為118mg(86%純度，44%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.45min；MS(ESIneg)：m/z=475[M-H]-
實施例269A
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(251mg，58%純度，387μmol)
3-氯基-2-甲基苯甲酸(60.0mg，352μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(222mg，99%純度，422μmol)
乙基二異丙胺(72μl，420μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為36.0mg(100%純度，18%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.65min；MS(ESIneg)：ｍ/z=509[M-H]-
實施例270A
第三丁基4-{3-[5-(5-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(251mg，58%純度，387μmol)
5-氯基-2-甲基苯甲酸(60.0mg，352μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(222mg，99%純度，422μmol)
乙基二異丙胺(72μl，420μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為50.0mg(100%純度，25%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.65min；MS(ESIneg)：m/z=509[M-H]-
實施例271A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(225mg，58%純度，347μmol)
4-(三氟甲基)苯甲酸(60.0mg，316μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(199mg，99%純度，379μmol)
乙基二異丙胺(64μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為57.0mg(100%純度，31%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.60min；MS(ESIneg)：m/z=529[M-H]-
實施例272A
第三丁基4-(3-{5-[2-氯基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側 氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(191mg，58%純度，294μmol)
2-氯基-4-(三氟甲基)苯甲酸(60.0mg，267μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(169mg，99%純度，321μmol)
乙基二異丙胺(55μl，320μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為51.0mg(99%純度，30%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.67min；MS(ESIneg)：m/z=563[M-H]-
實施例273A
第三丁基4-{3-[5-(4-氯基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(274mg，58%純度，422μmol)
4-氯基苯甲酸(60.0mg，383μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(242mg，99%純度，460μmol)
乙基二異丙胺(78μl，460μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為41.0mg(96%純度，19%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.59min；MS(ESIneg)：m/z=495[M-H]-
實施例274A
第三丁基4-{3-[5-(3,5-二氯基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(224mg，58%純度，346μmol)
3,5-二氯基苯甲酸(60.0mg，314μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(198mg，99%純度，377μmol)
乙基二異丙胺(64μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為25.0mg(77%純度，10%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.42min；MS(ESIneg)：m/z=529[M-H]-
實施例275A
第三丁基4-{3-[5-(5-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(198mg，58%純度，306μmol)
5-氯基-2-氟基苯甲酸(50.0mg，97%純度，278μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(175mg，99%純度，333μmol)
乙基二異丙胺(57μl，330μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為27.0mg(87%純度，15%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.57min；MS(ESIneg)：m/z=513[M-H]-
實施例276A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-3- 基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(202mg，58%純度，311μmol)
2-(三氟甲氧基)苯甲酸(60.0mg，97%純度，282μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(178mg，99%純度，339μmol)
乙基二異丙胺(58μl，340μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為45.0mg(93%純度，25%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.59min；MS(ESIneg)：m/z=545[M-H]-
實施例277A
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(230mg，58%純度，354μmol)
3-氯基-4-甲氧基苯甲酸(60.0mg，322μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(203mg，99%純度，386μmol)
乙基二異丙胺(66μl，390μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)
標題化合物係根據實施例257A的相同流程製備。
所獲得的份量為10.0mg(72%純度，4%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.57min；MS(ESIneg)：m/z=525[M-H]-
實施例278A
第三丁基4-(3-{3-[羥基(苯基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸(500mg，1.38mmol)
(1Z)-N',2-二羥基-2-苯基乙脒(459mg，2.76mmol)
1,1'-羰基二咪唑(447mg，2.76mmol)
乙基二異丙胺(720μl，4.1mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(51ml)
標題化合物係根據實施例249A的相同流程製備。
所獲得的份量為64.0mg(85%純度，8%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.29min；MS(ESIneg)：m/z=491[M-H]-
實施例279A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,2,4-二唑-3-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(70.4mg，320μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)的溶液加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)與乙基二異丙胺(67μl，380μmol)。使該反應混合物於室溫攪拌1h。在此時間之後，加入第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)並使混合物於110℃攪拌過 夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為66.0mg(97%純度，32%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.54min；MS(ESIneg)：m/z=559[M-H]-
實施例280A
第三丁基4-{3-[5-(3,5-二氟基-4-甲氧基苄基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)
(3,5-二氟基-4-甲氧基苯基)乙酸(64.7mg，320μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)
乙基二異丙胺(67μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)
標題化合物係根據實施例279A的相同流程製備。
所獲得的份量為60.0mg(100%純度，31%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.47min；MS(ESIneg)：m/z=541[M-H]-
實施例281A
第三丁基4-(3-{5-[rac -1-(4-甲氧基苯基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)
rac -2-(4-甲氧基苯基)丁酸(62.2mg，320μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)
乙基二異丙胺(67μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)
標題化合物係根據實施例279A的相同流程製備。
所獲得的份量為43.0mg(93%純度，21%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.56min；MS(ESIneg)：m/z=533[M-H]-
實施例282A
第三丁基4-(3-{5-[2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)
2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(62.2mg，320μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)
乙基二異丙胺(67μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)
標題化合物係根據實施例279A的相同流程製備。
所獲得的份量為32.0mg(96%純度，16%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.55min；MS(ESIneg)：m/z=533[M-H]-
實施例283A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4-二唑-3-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)
四氫-2H-哌喃-4-甲酸(41.6mg，320μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)
乙基二異丙胺(67μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)
標題化合物係根據實施例279A的相同流程製備。
所獲得的份量為60.0mg(94%純度，34%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.28min；MS(ESIneg)：m/z=469[M-H]-
實施例284A
第三丁基4-(3-{5-[4-(二氟基甲氧基)苄基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)
[4-(二氟基甲氧基)苯基]乙酸(64.7mg，320μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)
乙基二異丙胺(67μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)
標題化合物係根據實施例279A的相同流程製備。
所獲得的份量為40.0mg(98%純度，21%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.45min；MS(ESIneg)：m/z=541[M-H]-
實施例285A
第三丁基4-(3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)
1-(4-甲氧基苯基)環丙烷甲酸(61.5mg，320μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)
乙基二異丙胺(67μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)
標題化合物係根據實施例279A的相同流程製備。
所獲得的份量為43.0mg(100%純度，23%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.53min；MS(ESIneg)：m/z=531[M-H]-
實施例286A
第三丁基4-{3-[5-(2-氟基-4-甲氧基苄基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)
(2-氟基-4-甲氧基苯基)乙酸(58.9mg，320μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)
乙基二異丙胺(67μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)
標題化合物係根據實施例279A的相同流程製備。
所獲得的份量為65.0mg(100%純度，35%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.45min；MS(ESIneg)：m/z=523[M-H]-
實施例287A
第三丁基4-{3-[5-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)
(3-氟基-4-甲氧基苯基)乙酸(58.9mg，320μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)
乙基二異丙胺(67μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)
標題化合物係根據實施例279A的相同流程製備。
所獲得的份量為74.0mg(97%純度，39%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.43min；MS(ESIneg)：m/z=523[M-H]-
實施例288A
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對3-氯基-4-甲基苯甲酸(119mg，700μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(10ml)的溶液加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(442mg，99%純度，840μmol)與乙基二異丙胺(140μl，840μmol)。使該反應混合物於室溫攪拌1h。在此時間之後，加入第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(500mg，58%純度，770μmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸，隨後純的2-甲氧基-2-甲基丙烷)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為85.0mg(93%純度，20%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.66min；MS(ESIneg)：m/z=509[M-H]-
實施例289A
第三丁基4-(3-{5-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(1.20g，58%純度，1.85mmol)
4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸(343mg，1.68mmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(1.06g，99%純度，2.02mmol)
乙基二異丙胺(340μl，2.0mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(30ml)
標題化合物係根據實施例288A的相同流程製備。
所獲得的份量為35.0mg(98%純度，3%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.61min；MS(ESIneg)：m/z=543[M-H]-
實施例290A
第三丁基4-{3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(50.0mg，96.6μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml)的懸浮液加入2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑(69.3mg，290μmol)與磷酸三鉀(390μl，1.0M，溶於水，390μmol)。以氬氣將混合物脫氣10min，之後加入[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯基鈀(II)(10.6mg，14.5μmol)與三環己基膦(8.13mg，29.0μmol)。使反應於140℃、微波攪拌1h。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為21.0mg(98%純度，39%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.66min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
實施例291A
第三丁基4-(3-{5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)
(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(53.5mg，320μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)
乙基二異丙胺(67μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)
標題化合物係根據實施例279A的相同流程製備。
所獲得的份量為48.0mg(100%純度，27%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.35min；MS(ESIneg)：m/z=506[M-H]-
實施例292A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[4-(丙-2-基氧基)苄基]-1,2,4-二唑-3-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(250mg，53%純度，352μmol)
[4-(丙-2-基氧基)苯基]乙酸(62.2mg，320μmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(200mg，384μmol)
乙基二異丙胺(67μl，380μmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(4.0ml)
標題化合物係根據實施例279A的相同流程製備。
所獲得的份量為56.0mg(98%純度，29%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.55min；MS(ESIneg)：m/z=533[M-H]-
實施例293A
第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(150mg，97%純度，281μmol)溶於1,4-二烷(3.0ml)的懸浮液加入2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑(190mg，844μmol)與磷酸三鉀(1.1ml，1.0M，溶於水，1.1mmol)。以氬氣將混合物脫氣10min，之後加入[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯基鈀(II)(30.9mg，42.2μmol)與三環己基膦(23.7mg，84.4μmol)。使反應於140℃、微波攪拌1h。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為36.0mg(100%純度，24%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.65min；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+
實施例294A
第三丁基4-{3-(苄醯胺基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(300mg，72%純度，417μmol)、苄醯胺(126mg，1.04mmol)、磷酸三鉀(124mg，584μmol)、[(2-雙-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯)-2-(2' -胺基-1,1' -聯苯)]鈀(II)甲磺酸酯(=t BuBrettPhos Pd G3)(21.4mg，25.0μmol)、2-(雙-第三丁基膦 基)-2' ,4' ,6' -三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1' -聯苯(=t BuBrettPhos)(12.1mg，25.0μmol)的混合物加至燒瓶並沖以氬氣，然後懸浮於3.0ml第三丁醇。使該懸浮液於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將混合物過濾並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為46.0mg(100%純度，17%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.56min；MS(ESIneg)：m/z=556[M-H]-
實施例295A
第三丁基4-(3-{3-[2-(4-氟基苯基)丙-2-基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(865mg，2.39mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(23ml)的溶液加入1,1'-羰基二咪唑(774mg，4.78mmol)與乙基二異丙胺(830μl，4.8mmol)。使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入(1Z)-2-(4-氟基苯基)-N'-羥基-2-甲基丙脒(956mg，98%純度，4.78mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將混合物濃縮並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為904mg(94%純度，68%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.56min；MS(ESIneg)：m/z=521[M-H]-
實施例296A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(丙-2-基)-1,2,4-二唑-3-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對2-甲基丙酸(56.4mg，640μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(8.0ml)的溶液加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(400mg，768μmol)與乙基二異丙胺(130μl，770μmol)。使該反應混合物於室溫攪拌1h。在此時間之後，加入第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(500mg，53%純度，704μmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為48.0mg(97%純度，15%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.11min；MS(ESIneg)：m/z=427[M-H]-
實施例297A
第三丁基4-[3-(5-第三丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(1.75g，64%純度，2.98mmol)
2,2-二甲基丙酸(276mg，2.70mmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(1.69g，3.25mmol)
乙基二異丙胺(570μl，3.2mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(34ml)
標題化合物係根據實施例296A的相同流程製備。
所獲得的份量為255mg(100%純度，19%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.48min；MS(ESIneg)：m/z=441[M-H]-
實施例298A
第三丁基4-{3-(2-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(75.0mg，145μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸 浮液加入2-乙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑(44.0mg，174μmol)、磷酸三鉀(435μL，1.0M，溶於水，435μmol)與XPhos Pd G3(3.1mg，4μmol)。以氬氣將混合物脫氣2min並於110℃攪拌1h。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為57mg(98%純度，68%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.74min；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]+
實施例299A
第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[4-甲基-2-(丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(50.0mg，96.6μmol)溶於1,4-二烷(1.5ml)的懸浮液加入4-甲基-2-(丙-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑(31.0mg，116μmol)、磷酸三鉀(290μL，1.0M，溶於水，290μmol)與XPhos Pd G3(2.0mg，2μmol)。以氬氣將混合物脫氣2min並於70℃攪拌過夜。加入新的部分的4-甲基-2-(丙-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑(31.0mg，116μmol)與XPhos Pd G3(2.0mg，2μmol)並於110℃繼續攪拌。待冷卻至RT後，將混合物過濾並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為52mg(99%純度，92%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.80min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]+
實施例300A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(500mg，1.38mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(13ml)的溶液加入1,1'-羰基二咪唑(268mg，1.66mmol)。使該反應混合物於RT攪拌10min。在此時間之後，加入N'-羥基-2-(三氟甲基)苄脒(966mg，35%純度，1.66mmol)。使混合物於RT攪拌2h，隨後於60℃過夜，於75℃達3.5h，於110℃過夜且最後於130℃達4h。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為305mg(100%純度，42%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.53min；MS(ESIneg)：m/z=529[M-H]-
實施例301A
第三丁基4-{3-[5-(雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(100mg，648μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(11ml)的溶液加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(409mg，99%純度，778μmol)與乙基二異丙胺(130μl，780μmol)。使該反應混合物於室溫攪拌1h。在此時間之後，加入第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(842mg，58%純度，1.30mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。在抽乾合併的產物部分後回收的混合物係以丙酮稀釋攪拌。將形成的固體過濾，以生成標題化合物。
所獲得的份量為30mg(97%純度，4%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.67min；MS(ESIneg)：m/z=493[M-H]-
實施例302A
第三丁基4-[3-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-[3-(N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(1.31g，58%純度，2.02mmol)
丙酸(100μl，1.3mmol)
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯并鏻六氟磷酸鹽(851mg，99%純度，1.62mmol)
乙基二異丙胺(280μl，1.6mmol)
N ,N -二甲基甲醯胺(24ml)
標題化合物係根據實施例296A的相同流程製備。
所獲得的份量為180mg(95%純度，20%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.31min；MS(ESIneg)：m/z=413[M-H]-
實施例303A
第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(3-苯基-1,2-唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(100mg，193μmol)溶於1,4-二烷(3.0ml)的懸浮液加入3-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2-唑(94.3mg，348μmol)、磷酸三鉀(580μL，1.0M，溶於水，580μmol)與XPhos Pd G3(4.1mg，5μmol)。以氬氣將混合物脫氣2min並於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將混合物過濾並藉由製備型HPLC 純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為43mg(100%純度，38%理論值)。
LC-MS(方法6B)：Rt =5.09min；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]+
實施例304A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5.0ml)的溶液加入1,1'-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)與乙基二異丙胺(190μl，1.1mmol)。使該反應混合物於90℃攪拌1.5h。在此時間之後，加入N'-羥基-1-(丙-2-基)哌啶-4-甲脒(205mg，1.10mmol)並使混合物於110℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為174mg(100%純度，62%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.90min；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+
實施例305A
乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
使乙基-3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(5g，30mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(10.5g，30mmol)於丙酮(85ml，1791mmol)於60℃加熱1.5h。加入三乙胺(12.4ml，69mmol)並使混合物於迴流加熱16h。去除溶劑並使殘餘物分層於水與乙酸乙酯之間。有機相以飽和氯化銨水溶液、水與鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉處理，過濾並於真空乾燥，以得到產物。所獲得的份量為11.3g(94%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.03min；MS(ESIneg)：m/z=403[M-H]-
實施例306A
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
使乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(11.3g，28.0mmol)與氫氧化鉀水溶液(50ml，2.0M,100mmol)於THF(50ml，620mmol)於65℃攪拌16h。加入氫氧化鋰(1.34g，56.0mmol)並使混合物於迴流攪拌2h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌並於真空乾燥。將殘餘物溶於 水，並加入稀氫氯酸水溶液，直到達到pH 3。水相以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以硫酸鈉於真空乾燥，以得到產物。所獲得的份量為4.44g(93%純度，39%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.81min；MS(ESIneg)：m/z=375[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.389(0.22),1.416(16.00),1.490(0.20),1.512(0.51),1.520(0.52),1.543(0.56),1.551(0.53),1.572(0.30),1.934(0.76),1.965(0.66)、2.407(4.95)、2.857(0.29),3.310(0.38),3.337(0.51),3.368(0.22),4.063(0.49),4.092(0.47),5.966(1.52),10.699(0.03),12.695(0.04)。
實施例307A
第三丁基2-{[4-(二氟基甲氧基)苯基]乙醯基}肼甲酸酯
將[4-(二氟基甲氧基)苯基]乙酸(270mg，1.33mmol)與第三丁基肼甲酸酯(264mg，2.00mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0ml，26mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(700μl，4.0mmol)與HATU(760mg，2.00mmol)並使混合物攪拌處理16h。加入水與乙酸乙酯，有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、水與檸檬酸水溶液(10%)洗滌。有機相以硫酸鈉處理、過濾並於真空乾燥，以得到粗產物。所獲得的份量為1114mg。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.81min；MS(ESIneg)：m/z=315[M-H]-
實施例308A
第三丁基2-(3-氯基-2-氟基苄醯基)肼甲酸酯
將3-氯基-2-氟基苯甲酸(270mg，1.54mmol)與第三丁基肼甲酸酯(306mg，2.32mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.3ml，30mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(810μl，4.6mmol)與HATU(881mg，2.32mmol)並使混合物攪拌處理16h。加入水與乙酸乙酯，有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、水與檸檬酸水溶液(10%)洗滌。有機相以硫酸鈉處理、過濾並於真空乾燥，以得到粗產物。所獲得的份量為1017mg。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.81min；MS(ESIneg)：m/z=287[M-H]-
實施例309A
第三丁基2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}肼甲酸酯
將[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(250mg，1.14mmol)與第三丁基肼甲酸酯(225mg，1.70mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0ml，26mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(590μl，3.4mmol)與HATU(648mg，1.70mmol)並使混合物攪拌處理16h。加入水與乙酸乙酯，有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、水與鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉處理、過濾並於真空乾燥，以得到粗產物。所獲得的份量為819mg。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.94min；MS(ESIneg)：m/z=333[M-H]-
實施例310A
2-[4-(二氟基甲氧基)苯基]乙醯肼氫氯酸鹽
將第三丁基2-{[4-(二氟基甲氧基)苯基]乙醯基}肼甲酸酯(633mg，2.00mmol)溶於1,4-二烷(5.0ml，58mmol)並以溶於1,4-二烷 的氫氯酸(1.0ml，4.0M，4.0mmol)於RT處理4h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。在真空乾燥得到產物。所獲得的份量為478mg(95%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.52min；MS(ESIpos)：m/z=217[M+H]+
實施例311A
3-氯基-2-氟基苄醯肼氫氯酸鹽
將第三丁基2-(3-氯基-2-氟基苄醯基)肼甲酸酯(577mg，2.00mmol)溶於1,4-二烷(5.0ml，58mmol)並以溶於1,4-二烷的氫氯酸(1.0ml，4.0M，4.0mmol)於RT處理4h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。在真空乾燥得到產物。所獲得的份量為161mg(35%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.48min；MS(ESIpos)：m/z=189[M+H]+
實施例312A
2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯肼氫氯酸鹽
將第三丁基2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}肼甲酸酯(380mg，1.14mmol)溶於1,4-二烷(4.0ml，47mmol)並以溶於1,4-二烷的氫氯酸(1.0ml，4.0M，4.0mmol)於RT處理4h。加入丙酮並將所得沉澱 物過濾，以丙酮洗滌。在真空乾燥得到產物。所獲得的份量為269mg(87%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.31min；MS(ESIpos)：m/z=235[M+H]+
實施例313A
第三丁基4-[3-(4-第三丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
使第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(60.0mg，159μmol)、N,N-二異丙基乙胺(140μl，790μmol)、與1-溴基-3,3-二甲基丁-2-酮(17μl，130μmol)於乙醇(2.4ml，41mmol)於70℃攪拌1h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為14.8mg(100%純度，20%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.36min；MS(ESIpos)：m/z=458[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.351(15.01),1.421(16.00),1.544(0.15),1.565(0.37),1.575(0.42),1.596(0.39),1.604(0.36),1.627(0.16),1.996(0.45)、2.026(0.39)、2.888(0.21),3.422(0.10),4.092(0.36),4.118(0.34),6.059(0.07),7.158(0.72),8.369(0.10),10.677 (0.06)。
實施例314A
第三丁基4-(3-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
使第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(959mg，2.70mmol)與4-乙基-1H-吡唑-3-胺(300mg，2.70mmol)於丙酮(10ml，210mmol)於60℃加熱1.5h。去除溶劑。加入1-甲氧基-2-丙醇(10ml，100mmol)與磷酸三鉀(1.15g，5.40mmol)並使混合物於110℃攪拌1.5h。去除溶劑，使殘餘物分層於水與乙酸乙酯之間。有機部分以飽和氯化銨水溶液、水與鹽水洗滌。以硫酸鈉於真空乾燥，得到產物。所獲得的份量為532mg(100%純度，57%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.92min；MS(ESIneg)：m/z=345[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(0.32),1.092(1.43),1.111(2.97),1.129(1.48),1.415(16.00),1.468(0.19),1.478(0.22),1.500(0.55),1.509(0.56),1.531(0.60),1.540(0.56),1.562(0.26),1.571(0.28),1.948(0.77),1.979(0.68)、2.449(0.49)、2.468(1.43)、2.487(1.40)、2.507(1.28)、2.847(0.28),3.323(0.46),3.342(0.48),3.372(0.21),4.066(0.47),4.094(0.45),5.766(1.24),7.686(1.48),11.970(0.57)。
實施例315A
第三丁基4-[5-側氧基-3-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
使第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，265μmol)、N,N-二異丙基乙胺(230μl，1.3mmol)、與2-溴基-1-苯基乙酮(52.7mg，265μmol)於乙醇(4.0ml，69mmol)於70℃攪拌1h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為57.6mg(96%純度，44%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.29min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
實施例316A
第三丁基4-{3-[4-(2-氟基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
使第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(80.0mg，212μmol)、N,N-二異丙基乙胺(180μl，1.1mmol)、與2-溴基-1-苯基乙酮(29μl，210μmol)於乙醇(3.2ml，55mmol)於70℃攪拌1h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為66.1mg(99%純度，62%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.33min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.426(16.00),1.557(0.13),1.566(0.16),1.587(0.36),1.596(0.36),1.618(0.38),1.627(0.35),1.647(0.16),1.658(0.14)、2.022(0.47)、2.051(0.41)、2.903(0.20),3.489(0.12),4.104(0.33),4.132(0.31),6.239(0.03),7.323(0.25),7.343(0.61),7.362(0.61),7.371(0.48),7.380(0.45),7.406(0.21),7.410(0.24),7.419(0.26),7.424(0.36),7.430(0.27),7.436(0.19),7.443(0.27),7.457(0.09),7.461(0.08),7.911(0.99),7.916(0.96),8.328(0.15),8.346(0.23),8.365(0.14),11.222(0.02)。
實施例317A
第三丁基4-[3-(5-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
使第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(60.0mg，159μmol)、N,N-二異丙基乙胺(140μl，790μmol)、與2-溴基-1-苯基乙酮(24μl，160μmol)於乙醇(2.4ml，41mmol)於70℃攪拌1h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為14.0mg(100%純度，18%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.36min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
實施例318A
第三丁基4-{3-[4-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
使第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(40.0mg，106μmol)、N,N-二異丙基乙胺(92μl，530μmol)、與2-溴基-1-苯基乙酮(16μl，110μmol)於乙醇(1.6ml，27mmol)於70℃攪拌1h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25`00min=20%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為12.0mg(96%純度，22%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.37min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
實施例319A
第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
使3-胺基-1H-吡唑-4-硫代甲醯胺(550mg，1.55mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(200mg，1.41mmol)於丙酮(3.3ml，63mmol)於60℃加熱3h。去除溶劑並將殘餘物溶在1-甲氧基-2-丙醇(3.3ml，34mmol)。加入三磷酸鉀(597mg，2.81mmol)並使混合物於110℃加熱2h。去除溶劑並使殘餘物分層於檸檬酸水溶液(10%)與乙酸乙酯之間。水溶液以乙酸乙酯萃取兩次。有機相以水與鹽水萃取。有機相以硫酸鈉處理，過濾並於真空乾燥，以得到產物。所獲得的份量為2950mg(95%純度，66%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.878min；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.385(4.73),1.414(16.00),1.511(0.13),1.518(0.14),1.541(0.37),1.550(0.36),1.571(0.45),1.580(0.36),1.602(0.17),1.612(0.14),1.946(0.52),1.977(0.44)、2.072(2.84)、2.108(1.56)、2.524(0.17)、2.858(0.22),4.070(0.35),4.099(0.34),6.101(0.22),8.448(1.60),9.383(0.19),9.467(0.50),11.820(0.17)。
實施例320A
第三丁基4-(3-{[2-(3-氯基-2-氟基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸與3-氯基-2-氟基苄醯肼氫氯酸鹽(1：1)(117mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(236mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%三氟乙酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為64.5mg(100%純度，29%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.93min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.418(16.00),1.526(0.15),1.537(0.16),1.544(0.24),1.551(0.30),1.556(0.28),1.576(0.28),1.600(0.12),1.944(0.10),1.975(0.42)、2.000(0.33)、2.863(0.15),3.375(0.15),4.089(0.28),6.045(0.08),7.359(0.27),7.374(0.57),7.390(0.32),7.577(0.20),7.580(0.23),7.592(0.38),7.605(0.19),7.608(0.17),7.770(0.24),7.773(0.24),7.787(0.37),7.800(0.23),7.804(0.21),8.396(0.36),10.458(0.05),10.528(0.18),10.918(0.04)。
實施例321A
第三丁基4-{3-[(2-{[4-(二氟基甲氧基)苯基]乙醯基}肼基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-[4-(二氟基甲氧基)苯基]乙醯肼氫氯酸鹽(1：1)(134mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(236mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%三氟乙酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為93.0mg(100%純度，40%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.89min；MS(ESIneg)：m/z=559[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00),1.518(0.12),1.538(0.32),1.560(0.28),1.582(0.13),1.957(0.38),1.981(0.34)、2.852(0.14),3.537(1.96),4.079(0.26),4.096(0.25),6.017(0.12),7.127(1.17),7.144(1.30),7.196(1.12),7.371(1.20),7.388(1.03),8.327(0.20),10.192(0.20),10.836(0.09)。
實施例322A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}肼基)羰基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯肼氫氯酸鹽(1：1)(145mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(236mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%三氟乙酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為199mg(90%純度，675%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.95min；MS(ESIpos)：m/z=579[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.244(1.62),1.258(2.09),1.273(1.12),1.413(16.00),1.426(12.43),1.510(0.35),1.542(0.63),1.563(0.81),1.584(0.76),1.617(0.55),1.646(0.23),1.794(0.11),1.796(0.11),1.954(0.81),1.985(0.77)、2.002(0.78)、2.036(0.56)、2.889(2.21),3.025(0.73),3.586(1.90),3.760(0.17),4.075(0.70),4.101(0.96),4.129(0.61),7.317(0.95),7.338(1.22),7.450(1.16),7.471(0.86),7.650(0.40),7.661(0.42),7.671(0.43),7.682 (0.40),7.951(0.31),8.327(0.42),8.681(0.09),8.712(0.40),8.734(0.63),8.755(0.63),8.769(0.16),8.833(0.62),8.843(0.61),10.239(0.32)。
實施例323A
第三丁基4-[3-({2-[(3-氯基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(3-氯基苯基)乙醯肼(115mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為64.2mg(100%純度，29%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.93min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00),1.508(0.16),1.539(0.32),1.569(0.35),1.590(0.14),1.955(0.43),1.984(0.36)、2.855(0.20),3.565(1.96),4.070(0.34),4.101(0.32),6.016 (0.15),7.288(0.32),7.306(0.68),7.330(0.63),7.346(0.75),7.365(0.57),7.384(0.20),7.409(0.63),8.326(0.25),10.216(0.25),10.848(0.10)。
實施例324A
第三丁基4-[3-({2-[2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯肼(105mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為96.2mg(100%純度，45%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.70min；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(16.00),1.507(0.13),1.537(0.31),1.569(0.38),1.599(0.14),1.837(7.72),1.954(0.48),1.983(0.42)、2.850(0.20),4.072(0.35),4.102(0.33),6.014(0.20),8.002(1.27),8.338(0.47),8.719(1.65),9.881(0.26),10.207 (0.14),10.901(0.16)。
實施例325A
第三丁基4-[3-({2-[(2-氯基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(2-氯基苯基)乙醯肼(115mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為92.6mg(88%純度，37%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.91min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.414(16.00),1.508(0.16),1.539(0.33),1.570(0.37),1.598(0.13),1.958(0.46),1.986(0.37)、2.855(0.21),3.709(2.13),4.071(0.35),4.099(0.32),6.018(0.18),7.270(0.16),7.276(0.22),7.288(0.40),7.294(0.50),7.299(0.45),7.305(0.92),7.312(0.52),7.317(0.49),7.321(0.48),7.336(0.16),7.340(0.10),7.429(0.54),7.435(0.50),7.447(0.33),7.452 (0.41),7.464(0.39),7.469(0.34),7.481(0.31),7.487(0.29),8.349(0.37),10.178(0.21),10.839(0.16)。
實施例326A
第三丁基4-[3-({2-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯肼(106mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為161.4mg(94%純度，71%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.81min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(0.32),1.414(16.00),1.500(0.12),1.520(0.20),1.532(0.32),1.543(0.30),1.550(0.29),1.563(0.35),1.570(0.35),1.593(0.16),1.956(0.47),1.985(0.42)、2.333(3.48)、2.858(0.21),3.969(1.95),4.072(0.35),4.103(0.33),6.025(0.20),7.162(0.76),8.132(0.29),8.344(0.33),10.323 (0.16),10.845(0.09)。
實施例327A
第三丁基4-[3-({2-[(2-氯基-6-氟基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(2-氯基-6-氟基苯基)乙醯肼(126mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為53.2mg(91%純度，21%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =091min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00),1.506(0.14),1.537(0.30),1.568(0.35),1.588(0.14),1.956(0.42),1.982(0.36)、2.854(0.20),3.762(1.30),4.070(0.33),4.098(0.32),6.012(0.18),7.207(0.18),7.213(0.21),7.224(0.24),7.230(0.41),7.250(0.24),7.253(0.24),7.326(0.28),7.341(1.13),7.354(0.40),7.360(0.34),7.374(0.33),8.338(0.35),10.229(0.22),10.859(0.14)。
實施例328A
第三丁基4-[3-({2-[(2-甲氧基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(2-甲氧基苯基)乙醯肼(112mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為94.8mg(100%純度，44%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.89min；MS(ESIpos)：m/z=525[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.410(16.00),1.507(0.13),1.537(0.31),1.565(0.39),1.591(0.15),1.955(0.46),1.984(0.41)、2.850(0.20),3.504(2.39),3.778(5.57),4.069(0.34),4.095(0.33),6.011(0.22),6.874(0.34),6.893(0.72),6.911(0.41),6.954(0.64),6.975(0.75),7.213(0.35),7.232(0.54),7.258(0.49),7.277(0.42),8.341(0.36),9.984(0.18),10.173(0.12),10.818(0.18)。
實施例329A
第三丁基4-[3-({2-[2-甲基-3-(嗎啉-4-基)丙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-甲基-3-(嗎啉-4-基)丙醯肼(116mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為119.6mg(96%純度，52%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.61min；MS(ESIpos)：m/z=532[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.101(0.90),1.116(0.86),1.243(7.56),1.258(7.24),1.272(4.40),1.416(16.00),1.507(0.12),1.517(0.14),1.539(0.35),1.547(0.36),1.571(0.44),1.578(0.38),1.600(0.16),1.608(0.14),1.960(0.53),1.990(0.46)、2.689(2.40)、2.871(1.07),3.059(0.75),3.110(0.27),3.120(0.30),3.128(0.67),3.138(0.66),3.146(0.67),3.156(0.61),3.165(0.28),3.175(0.23),3.584(0.47),3.592(0.44),3.600(0.58),3.609(0.55),3.616(0.67),3.625(0.66),3.633(0.57),3.642(0.56),3.649(0.41),3.658 (0.43),3.689(0.44),4.078(0.34),4.105(0.32),6.080(0.19),8.131(0.76),8.372(1.20),10.115(0.18)。
實施例330A
第三丁基4-[3-({2-[3-(嗎啉-4-基)丙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與3-(嗎啉-4-基)丙醯肼(108mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為165.1mg(92%純度，71%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.60min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.243(16.00),1.258(15.24),1.272(9.70),1.416(14.19),1.510(0.10),1.520(0.12),1.541(0.29),1.550(0.31),1.573(0.36),1.579(0.31),1.601(0.13),1.613(0.12),1.959(0.41),1.989(0.36)、2.637(0.30)、2.689(4.17)、2.856 (0.33),3.109(0.54),3.120(0.61),3.128(1.42),3.138(1.42),3.146(1.44),3.157(1.36),3.165(0.59),3.175(0.52),3.567(0.09),3.583(0.36),3.593(0.42),3.600(0.85),3.609(0.89),3.616(1.14),3.625(1.12),3.632(0.91),3.642(0.84),3.648(0.45),3.659(0.39),3.674(0.17),3.759(0.21),4.078(0.28),4.105(0.28),6.091(0.13),8.132(0.70),8.353(0.88),10.159(0.22)。
實施例331A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(3-苯基丙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與3-苯基丙醯肼(102mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為73.1mg(96%純度，33%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.90min；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.411(16.00),1.507 (0.17),1.539(0.37),1.568(0.42),1.593(0.16),1.957(0.51),1.985(0.42)、2.524(0.87)、2.849(0.96)、2.869(1.27)、2.888(0.76),4.071(0.39),4.099(0.37),6.016(0.20),7.170(0.19),7.188(0.53),7.206(0.35),7.238(0.63),7.255(1.61),7.272(1.27),7.289(1.10),7.309(0.34),8.342(0.36),9.913(0.21),10.127(0.11),10.810(0.17)。
實施例332A
第三丁基4-[3-({2-[(4-氯基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(4-氯基苯基)乙醯肼(115mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為34.8mg(90%純度，35%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.93min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00),1.511 (0.16),1.539(0.37),1.569(0.43),1.591(0.17),1.954(0.54),1.984(0.47)、2.853(0.23),3.316(0.37),4.072(0.39),4.100(0.37),6.017(0.16),7.342(0.62),7.363(2.03),7.379(2.09),7.401(0.56),8.327(0.33),10.201(0.32),10.837(0.14)。
實施例333A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(吡啶-2-基乙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(吡啶-2-基)乙醯肼(93.9mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為78.11mg(100%純度，38%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.66min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.414(16.00),1.503(0.11),1.514(0.13),1.535(0.31),1.544(0.34),1.567(0.38),1.574(0.36),1.596(0.16),1.606(0.13),1.956(0.48),1.988(0.42)、2.876 (0.28),3.367(0.22),4.072(0.33),4.101(0.32),6.058(0.08),7.423(0.18),7.435(0.24),7.449(0.16),7.564(0.28),7.583(0.29),7.930(0.16),7.950(0.23),7.966(0.12),8.347(0.81),8.582(0.37),8.593(0.35),10.288(0.26)。
實施例334A
第三丁基4-(3-{[2-(甲氧基羰基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與甲肼甲酸酯(55.9mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為156.2mg(94%純度，24%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.73min；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.408(16.00),1.495(0.11),1.504(0.12),1.525(0.32),1.535(0.34),1.556(0.36),1.565(0.38),1.587(0.15),1.597(0.12),1.953(0.46),1.984(0.40)、2.850 (0.17),3.485(0.38),3.622(1.21),4.067(0.31),4.097(0.30),6.064(0.15),8.310(0.39),9.216(0.17),10.042(0.04),10.891(0.01)。
實施例335A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(噻吩-2-基羰基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與噻吩-2-甲醯肼(88.3mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為64.6mg(100%純度，32%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.84min；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.419(16.00),1.530(0.11),1.556(0.27),1.575(0.28),1.598(0.13),1.974(0.38),1.997(0.33)、2.872(0.14),4.087(0.27),4.102(0.25),6.033(0.14),7.209(0.47),7.219(0.58),7.227(0.48),7.862(0.61),7.872(0.60),7.889(0.57),7.895(0.56),8.386(0.25),10.326(0.09),10.508(0.15),10.896 (0.10)。
實施例336A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(3,3,3-三氟丙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與3,3,3-三氟丙醯肼(88.2mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。加入更多3,3,3-三氟丙醯肼(1.5當量)、N,N-二異丙基乙胺(3當量)、與HATU(1當量)。使混合物於RT攪拌16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為97.6mg(60%純度，29%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.83min；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(16.00),1.524(0.15),1.540(0.33),1.546(0.31),1.564(0.29),1.570(0.28),1.587(0.13),1.961(0.41),1.987(0.70)、2.857(0.15),3.064(0.07),3.393(0.26),3.415(0.60),3.437(0.56),3.459(0.19),4.082(0.28),4.096 (0.27),6.023(0.13),8.348(0.24),10.347(0.17),10.880(0.08)。
實施例337A
第三丁基4-(3-{[2-(2-氯基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)脈啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-氯基苄醯肼(106mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為119.6mg(100%純度，56%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.89min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.420(16.00),1.530(0.11),1.546(0.25),1.556(0.25),1.576(0.26),1.577(0.25),1.598(0.12),1.978(0.36)、2.001(0.32)、2.869(0.13),4.088(0.25),4.107(0.24),6.033(0.15),7.455(0.20),7.458(0.21),7.470(0.55),7.473(0.58),7.485(0.47),7.487(0.51),7.506(0.26),7.509(0.36),7.521(0.43),7.525(0.71),7.536(0.84),7.540(0.73),7.554(1.01),7.556 (0.98),7.570(0.38),7.572(0.35),8.417(0.50),10.416(0.25),10.914(0.13)。
實施例338A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(哌啶-1-基乙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(哌啶-1-基)乙醯肼(97.6mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物.所獲得的份量為111mg(100%純度，53%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.64min；MS(ESIpoS)：m/z=502[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00),1.525(0.16),1.532(0.18),1.549(0.33),1.556(0.35),1.574(0.35),1.580(0.34),1.598(0.17),1.605(0.16),1.754(0.81),1.962(0.43),1.985(0.34)、2.855(0.19)、2.889(0.22),3.057(0.13),3.949(0.14),3.986(0.22),4.085(0.24),4.104(0.24),6.092(0.07),8.351(0.52),10.347(0.03),10.524(0.08)。
實施例339A
第三丁基4-[5-側氧基-3-({2-[(2-側氧基吡咯烷-1-基)乙醯基]肼基}羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(2-側氧基吡咯烷-1-基)乙醯肼(97.6mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物.所獲得的份量為105mg(97%純度，49%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.73min；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(16.00),1.540(0.27),1.565(0.24),1.947(0.54),1.962(0.94),1.978(0.70),1.991(0.40)、2.237(0.64)、2.253(0.94)、2.269(0.49)、2.874(0.13),3.408(0.55),3.422(0.87),3.436(0.51),3.952(2.14),4.088(0.23),6.020(0.13),8.333(0.20),10.042(0.10),10.189(0.09),10.852(0.08)。
實施例340A
第三丁基4-(3-{[2-(環己基羰基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與環己烷甲醯肼(88.3mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為128.9mg(90%純度，58%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.90min；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.150(0.12),1.157(0.16),1.181(0.21),1.206(0.19),1.216(0.21),1.240(0.38),1.246(0.30),1.261(0.26),1.266(0.33),1.287(0.17),1.352(0.18),1.376(0.39),1.415(16.00),1.442(0.23),1.445(0.26),1.519(0.13),1.540(0.32),1.562(0.26),1.585(0.13),1.620(0.21),1.644(0.21),1.725(0.87),1.746(0.77),1.960(0.36),1.983(0.32)、2.219(0.09)、2.225(0.15)、2.231(0.10)、2.242(0.17)、2.248(0.28)、2.254(0.17)、2.265(0.10)、2.271(0.13)、2.276(0.08)、2.859(0.14),4.079(0.26),4.095(0.25),6.011(0.16),8.337(0.28),9.766(0.13),10.083(0.09),10.821 (0.13)。
實施例341A
第三丁基4-(3-{[2-(環丁基羰基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與環丁烷甲醯肼(70.9mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(236mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物.所獲得的份量為120.7mg(76%純度，48%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.77min；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(16.00),1.509(0.20),1.518(0.21),1.540(0.38),1.571(0.40),1.594(0.14),1.759(0.09),1.768(0.12),1.791(0.25),1.803(0.22),1.816(0.30),1.825(0.18),1.839(0.16),1.848(0.09),1.882(0.10),1.904(0.24),1.926(0.45),1.952(0.65),1.959(0.51),1.969(0.50),1.987(0.42),1.995(0.42)、2.048(0.38)、2.055(0.36)、2.069(0.65)、2.078(0.52)、2.084 (0.83)、2.091(0.58)、2.099(0.43)、2.114(0.28)、2.121(0.26)、2.136(0.33)、2.141(0.32)、2.158(0.66)、2.179(0.64)、2.203(0.30)、2.208(0.32)、2.863(0.21),3.094(0.13),3.114(0.37),3.135(0.51),3.156(0.33),3.176(0.10),4.075(0.35),4.100(0.36),6.015(0.18),8.332(0.29),9.295(0.11),9.297(0.11),9.734(0.21),10.084(0.11),10.817(0.15)。
實施例342A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[(2-戊醯基肼基)羰基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)與戊醯肼(96.2mg，828μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(290μl，1.7mmol)與HATU(315mg，828μmol)並使混合物攪拌處理16h。加入更多戊醯肼(1.5當量)，N,N-二異丙基乙胺(3當量)、與HATU(1當量)。使混合物於RT攪拌2h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為28.7mg(100%純度，15%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.82min；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.874(1.30),0.889(2.91),0.904(1.46),1.291(0.12),1.306(0.38),1.321(0.66),1.336(0.67),1.351(0.41),1.365(0.13),1.415(16.00),1.501(0.25),1.516(0.66),1.531(0.91),1.546(0.75),1.561(0.42),1.962(0.36),1.986(0.33)、2.164(0.67)、2.178(1.20)、2.193(0.61)、2.857(0.13),4.080(0.26),4.099(0.25),6.014(0.17),8.341(0.28),9.824(0.15),10.811(0.13)。
實施例343A
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基-2-氟基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(3-氯基-2-氟基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(62.3mg，117μmol)溶於THF(2.0ml，25mmol)並與柏氏試劑(39.0mg，164μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為32.9mg(100%純度，55%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.19min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.424(16.00),1.541 (0.11),1.550(0.13),1.573(0.33),1.581(0.38),1.603(0.36),1.613(0.33),1.634(0.15),1.645(0.12)、2.001(0.45)、2.032(0.39)、2.881(0.17),3.415(0.11),3.446(0.18),3.477(0.10),4.098(0.28),4.126(0.27),6.187(0.09),7.489(0.29),7.508(0.62),7.528(0.34),7.873(0.24),7.877(0.26),7.894(0.44),7.911(0.23),7.915(0.22),8.206(0.13),8.222(0.22),8.242(0.13),8.497(0.29),12.267(0.06)。
實施例344A
第三丁基4-(3-{5-[4-(二氟基甲氧基)苄基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-{3-[(2-{[4-(二氟基甲氧基)苯基]乙醯基}肼基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(87.8mg，157μmol)溶於THF(2.0ml，25mmol)並與柏氏試劑(52.3mg，219μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為50.6mg(100%純度，60%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.11min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00),1.518(0.10),1.528(0.12),1.549(0.29),1.558(0.30),1.580(0.33),1.589 (0.30),1.611(0.14),1.621(0.11),1.975(0.41)、2.007(0.36)、2.873(0.16),3.410(0.15),4.082(0.27),4.112(0.26),4.321(2.30),6.129(0.06),7.163(1.12),7.184(1.31),7.213(1.11),7.431(1.25),7.453(1.07),8.357(0.17),12.007(0.07)。
實施例345A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,3,4-二唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}肼基)羰基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(179mg，310μmol)溶於THF(7.0m1,86mmol)並與柏氏試劑(103mg，434μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為40.4mg(87%純度，20%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.19min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00),1.441(0.91),1.455(0.59),1.530(0.10),1.540(0.14),1.554(0.29),1.561(0.30),1.578(0.31),1.586(0.28),1.603(0.12),1.611(0.10),1.978(0.38)、2.002(0.33)、2.872(0.12),3.411(0.16),4.088(0.23),4.105 (0.21),4.373(2.27),6.137(0.08),7.361(0.78),7.377(0.94),7.389(0.23),7.516(1.36),7.534(1.08),8.365(0.28)。
實施例346A
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(3-氯基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(64.2mg，121μmol)溶於THF(2.0ml)並與柏氏試劑(40.5mg，170μmol)於RT攪拌16h。加1ml水，將所得殘餘物過濾，以水洗滌並於真空乾燥，以得到產物。所獲得的份量為35.1mg(95%純度，54%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.14min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00),1.525(0.18),1.546(0.42),1.551(0.41),1.555(0.44),1.576(0.46),1.586(0.43),1.607(0.19),1.974(0.63)、2.003(0.53)、2.862(0.25),3.406(0.21),4.079(0.41),4.106(0.39),4.347(2.92),6.125(0.09),7.342(0.32),7.360(0.87),7.375(0.88),7.385(1.04),7.402(0.54),7.422(0.20),7.492(0.77),8.362(0.22),12.022(0.11)。
實施例347A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]-1,3,4-二唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(96.2mg，187μmol)溶於THF(2.0ml，25mmol)並與柏氏試劑(62.5mg，262μmol)於RT攪拌16h。加水與乙酸乙酯，有機相分離並經由Extrelut NT3-過濾器過濾乾燥。去除溶劑，混合物係經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空去除溶劑後獲得產物。所獲得的份量為56mg(100%純度，60%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.83min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(16.00),1.508(0.10),1.519(0.13),1.540(0.33),1.549(0.35),1.571(0.42),1.580(0.35),1.602(0.15),1.611(0.12),1.968(0.48),1.998(0.41)、2.113(7.56)、2.871(0.18),3.378(0.11),3.409(0.18),3.433(0.10),4.078(0.30),4.106(0.29),6.139(0.11),8.018(1.74),8.353(0.39),8.874(2.06),12.160(0.03)。
實施例348A
第三丁基4-{3-[5-(2-氯基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(2-氯基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(92.6mg，175μmol)溶於THF(2.0ml，25mmol)並與柏氏試劑(58.4mg，245μmol)於RT攪拌16h。加入水與乙酸乙酯，有機相分離並經由Extrelut NT3-過濾器過濾乾燥。去除溶劑，混合物係經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空去除溶劑後獲得產物。所獲得的份量為55mg(100%純度，61%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.09min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.418(16.00),1.528(0.14),1.551(0.32),1.560(0.35),1.581(0.37),1.591(0.35),1.612(0.16),1.979(0.48)、2.010(0.43)、2.875(0.20),3.415(0.15),4.083(0.33),4.113(0.31),4.424(2.93),6.113(0.07),7.349(0.15),7.359(1.10),7.368(0.96),7.373(0.99),7.382(1.43),7.392(0.25),7.477(0.10),7.487(0.56),7.494(0.46),7.497(0.48),7.503(0.87),7.512(0.72),7.517(0.50),7.527(0.46),7.536(0.09),8.361(0.22),12.015(0.08)。
實施例349A
第三丁基4-(3-{5-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(2-氯基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(161mg，313μmol)溶於THF(3.0ml，37mmol)並與柏氏試劑(104mg，438μmol)於RT攪拌16h。加入水與乙酸乙酯，有機相分離並經由Extrelut NT3-過濾器過濾乾燥。去除溶劑，混合物係經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空去除溶劑後獲得產物。所獲得的份量為46mg(100%純度，30%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.92min；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.417(16.00),1.521(0.11),1.531(0.13),1.552(0.32),1.562(0.35),1.583(0.37),1.593(0.34),1.614(0.15),1.622(0.13),1.981(0.48)、2.011(0.42)、2.330(4.02)、2.332(4.14)、2.870(0.19),3.417(0.14),4.084(0.32),4.115(0.31),4.732(3.17),6.129(0.06),7.254(0.65),7.256(0.67),8.388(0.14),11.994(0.07)。
實施例350A
第三丁基4-{3-[5-(2-氯基-6-氟基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(2-氯基-6-氟基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(53.2mg，97.3μmol)溶於THF(2.0ml)並與柏氏試劑(32.4mg，136μmol)於RT攪拌16h。加1ml水，將所得殘餘物過濾，以水洗滌並於真空乾燥，以得到產物。所獲得的份量為32mg(100%純度，61%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.14min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.419(16.00),1.565(0.33),1.589(0.34),1.983(0.46)、2.009(0.39)、2.880(0.17),3.400(0.13),4.083(0.37),4.112(0.30),4.432(1.79),6.043(0.09),7.303(0.18),7.310(0.23),7.324(0.37),7.328(0.59),7.348(0.34),7.352(0.38),7.410(0.34),7.414(0.35),7.430(1.08),7.435(0.85),7.451(0.46),7.456(0.37),7.471(0.42),7.492(0.20),8.338(0.12),12.021(0.16)。
實施例351A
第三丁基4-{3-[5-(2-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(2-氯基-6-氟基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(94.8mg，181μmol)溶於THF(2.0ml，25mmol)並與柏氏試劑(60.3mg，253μmol)於RT攪拌16h。加1ml水，將所得殘餘物過濾，以水洗滌並於真空乾燥，以得到產物。所獲得的份量為77mg(97%純度，81%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.10min；MS(ESIpos)：m/z=507[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.417(16.00),1.517(0.11),1.528(0.14),1.549(0.33),1.559(0.34),1.580(0.37),1.590(0.34),1.610(0.15),1.621(0.12),1.977(0.48)、2.007(0.41)、2.866(0.18),3.383(0.12),3.411(0.17),3.441(0.10),3.786(6.42),4.082(0.31),4.110(0.29),4.224(2.62),6.125(0.08),6.920(0.32),6.938(0.69),6.957(0.41),7.027(0.62),7.048(0.74),7.249(0.54),7.267(0.48),7.279(0.37),7.283(0.30),7.299(0.50),7.318(0.27),7.322(0.22),8.347(0.27),11.934(0.09)。
實施例352A
第三丁基4-(3-{5-[1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[2-甲基-3-(嗎啉-4-基)丙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(114mg，215μmol)溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(71.6mg，300μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為27mg(66%純度，16%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.71min；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.420(16.00),1.542(0.20),1.564(0.36),1.573(0.43),1.595(0.35),1.603(0.33),1.625(0.14),1.983(0.51)、2.012(0.42)、2.877(0.24),3.189(0.27),3.215(0.27),3.467(1.03),3.512(0.45),3.658(0.33),3.741(0.21),3.756(0.27),3.771(0.31),3.787(0.30),3.802(0.24),3.989(0.19),4.092(0.38),4.117(0.33),6.153(0.09),8.419(0.25),8.462(0.15),9.478(0.07)。
實施例353A
第三丁基4-(3-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[3-(嗎啉-4-基)丙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(161mg，311μmol)溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(104mg，436μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為14.7mg(91%純度，8.6%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.67min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
實施例354A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(2-苯基乙基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(3-苯基丙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(70.7mg，139μmol)溶於THF (2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(46.4mg，195μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為42.8mg(98%純度，62%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.13min；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.421(16.00),1.525(0.13),1.534(0.16),1.556(0.40),1.565(0.42),1.587(0.45),1.596(0.42),1.617(0.18),1.628(0.15),1.985(0.57)、2.017(0.50)、2.876(0.21),3.101(0.39),3.119(1.01),3.138(0.95),3.200(0.98),3.219(1.04),3.236(0.39),3.387(0.16),3.417(0.26),3.445(0.13),4.088(0.36),4.119(0.34),6.139(0.22),7.183(0.08),7.192(0.18),7.205(0.35),7.218(0.32),7.226(0.23),7.237(0.07),7.286(4.41),7.295(1.59),7.299(1.61),8.360(0.64),12.014(0.09)。
實施例355A
第三丁基4-{3-[5-(4-氯基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(4-氯基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基 -4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(78.6mg，149μmol)溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(49.6mg，208μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為47.8mg(100%純度，63%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.15min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00),1.518(0.16),1.527(0.19),1.549(0.46),1.557(0.49),1.579(0.53),1.588(0.47),1.610(0.21),1..620(0.17),1.975(0.68)、2.005(0.59)、2.871(0.27),3.381(0.18),3.409(0.27),3.438(0.15),4.081(0.44),4.110(0.42),4.329(3.20),6.139(0.15),7.400(0.30),7.424(5.31),7.447(0.31),8.360(0.49),12.011(0.12)。
實施例356A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(4-氯基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(73.2mg，148μmol) 溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(49.3mg，207μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為44.2mg(100%純度，63%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.89min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00),1.519(0.17),1.527(0.20),1.549(0.45),1.558(0.48),1.579(0.50),1.589(0.46),1.610(0.20),1.620(0.16),1.978(0.64)、2.008(0.54)、2.869(0.25),3.385(0.22),3.415(0.31),3.444(0.16),4.083(0.41),4.108(0.38),4.494(3.13),6.146(0.29),7.303(0.36),7.315(0.41),7.321(0.40),7.334(0.37),7.459(0.66),7.478(0.74),7.792(0.34),7.797(0.36),7.811(0.58),7.816(0.59),7.831(0.28),7.835(0.28),8.365(0.70),8.495(0.48),8.505(0.46),12.087(0.06)。
實施例357A
第三丁基4-[3-(5-甲氧基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(甲氧基羰基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(106mg，244μmol)溶於THF (2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(81.4mg，342μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為39.8mg(96%純度，38%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.87min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.414(16.00),1.518(0.15),1.528(0.18),1.549(0.42),1.558(0.43),1.579(0.45),1.589(0.41),1.610(0.18),1.620(0.14),1.975(0.59)、2.005(0.50)、2.872(0.20),3.386(0.31),3.417(0.32),3.446(0.18),4.084(0.35),4.110(0.34),4.160(5.46),6.167(0.18),8.324(0.52),11.998(0.07)。
實施例358A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(噻吩-2-基羰基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(63.0mg，129μmol)溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(43.2mg，181μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min= 10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為50.2mg(100%純度，82%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.06min；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.421(16.00),1.534(0.18),1.543(0.21),1.565(0.52),1.574(0.56),1.596(0.55),1.604(0.50),1.627(0.21),1.635(0.17),1.741(0.07),1.751(0.09),1.758(0.14),1.766(0.07),1.775(0.04),1.995(0.73)、2.025(0.62)、2.877(0.28),3.403(0.20),3.433(0.34),3.463(0.17),4.092(0.47),4.121(0.43),6.163(0.48),7.315(0.52),7.326(0.82),7.336(0.49),7.933(0.82),7.945(0.76),8.055(0.61),8.062(0.60),8.457(0.91),12.315(0.11)。
實施例359A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(3,3,3-三氟丙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(95.0mg，195μmol)溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(65.2mg，273μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min= 10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為61mg(62%純度，41.6%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.99min；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(0.90),1.175(1.88),1.193(0.91),1.419(16.00),1.537(0.20),1.559(0.36),1.568(0.42),1.590(0.37),1.600(0.35),1.621(0.14),1.986(0.54)、2.016(0.39)、2.877(0.22),3.073(0.18),3.092(0.48),3.110(0.47),3.128(0.15),3.412(0.33),3.440(0.30),3.464(1.29),4.089(0.35),4.113(0.33),4.288(0.36),4.314(1.04),4.341(1.00),4.367(0.32),6.158(0.06),8.407(0.20),12.009(0.04)。
實施例360A
第三丁基4-{3-[5-(2-氯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(2-氯基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(119mg，231μmol)溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(77.1mg，324μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min =90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為78.1mg(95%純度，64%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.11min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.423(16.00),1.540(0.11),1.551(0.13),1.572(0.33),1.581(0.37),1.603(0.36),1.613(0.34),1.634(0.15),1.644(0.12)、2.000(0.43)、2.032(0.38)、2.890(0.16),3.417(0.11),3.446(0.20),3.476(0.10),4.096(0.27),4.124(0.25),6.189(0.20),7.588(0.23),7.591(0.24),7.606(0.61),7.610(0.59),7.625(0.48),7.629(0.47),7.639(0.37),7.644(0.39),7.659(0.54),7.663(0.57),7.677(0.31),7.682(0.28),7.728(0.69),7.731(0.63),7.748(0.46),7.752(0.39),8.147(0.37),8.151(0.37),8.166(0.35),8.170(0.33),8.486(0.54),12.197(0.06)。
實施例361A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(哌啶-1-基乙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(109mg，217μmol)溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(72.5mg，304μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min= 10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為33.5mg(100%純度，32%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.66min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.420(16.00),1.551(0.16),1.573(0.35),1.580(0.36),1.603(0.39),1.612(0.38),1.643(0.29),1.680(0.30),1.849(0.18),1.988(0.42)、2.019(0.36)、2.880(0.19),3.092(0.17),3.599(0.17),4.096(0.28),4.125(0.28),4.739(0.19),6.194(0.06),8.444(0.25),10.144(0.07),11.931(0.02)。
實施例362A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[(2-側氧基吡咯烷-1-基)甲基]-1,3,4-二唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[5-側氧基-3-({2-[(2-側氧基吡咯烷-1-基)乙醯基]肼基}羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(104mg，207μmol)溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(69.2mg，290μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為49.7mg(100%純度，50%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.79min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.419(16.00),1.529(0.10),1.536(0.11),1.556(0.26),1.565(0.29),1.587(0.30),1.596(0.29),1.617(0.13),1.627(0.10),1.953(0.18),1.973(0.71),1.992(0.99)、2.011(0.88)、2.029(0.30)、2.281(0.76)、2.303(1.15)、2.322(0.65)、2.880(0.15),3.414(0.11),3.458(0.82),3.476(1.22),3.493(0.75),4.086(0.27),4.115(0.25),4.710(2.92),6.113(0.04),8.376(0.12),12.042(0.05)。
實施例363A
第三丁基4-[3-(5-環己基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(環己基羰基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(125mg，257μmol)溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(85.7mg，360μmol)於RT攪拌16h。加入水與丙酮產生沉澱物，將其過濾，以水洗滌並於真空乾燥，以得到所欲產物。所獲得的份量為98.8mg(70%純度，58%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.16min；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.147(0.15),1.157(0.19),1.176(0.34),1.181(0.33),1.193(0.20),1.209(0.27),1.235 (0.35),1.270(0.41),1.300(0.38),1.330(0.26),1.355(0.50),1.418(16.00),1.551(0.70),1.561(0.65),1.580(0.95),1.611(0.71),1.642(0.40),1.688(0.27),1.721(0.64),1.758(1.00),1.789(0.43),1.982(0.72)、2.010(0.48)、2.053(0.48)、2.059(0.47)、2.085(0.43)、2.866(0.32)、2.945(0.19)、2.954(0.25)、2.963(0.19)、2.973(0.25)、2.982(0.37)、2.991(0.22)、2.999(0.14),3.009(0.18),3.017(0.10),3.379(0.19),3.412(0.22),3.439(0.12),4.086(0.52),4.106(0.48),6.012(0.11),6.117(0.12),8.338(0.30),8.357(0.36),9.771(0.11),12.015(0.07)。
實施例364A
第三丁基4-[3-(5-環丁基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(環丁基羰基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(121mg，263μmol)溶於THF(2.5ml，31mmol)並與柏氏試劑(87.8mg，369μmol)於RT攪拌16h。經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為14.7mg(88%純度，11%理論值)。
LC-MS(方法6B)：Rt =3.14min；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+
實施例365A
第三丁基4-[3-(5-丁基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[(2-戊醯基肼基)羰基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(37.0mg，80.3μmol)溶於THF(2.5ml)並與柏氏試劑(26.8mg，112μmol)於RT攪拌16h。加入乙酸乙酯，有機相以水洗滌並經由Extrelut NT3過濾器乾燥。在真空下去除溶劑，以得到所欲產物。所獲得的份量為58.0mg(78%純度，127%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.08min；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.906(1.18),0.925(2.50),0.943(1.25),1.157(7.88),1.175(16.00),1.193(7.84),1.418(13.08),1.746(0.76)、2.870(0.80)、2.888(1.25)、2.907(0.76),3.069(0.94),3.086(2.81),3.097(2.74),3.104(3.05),3.115(2.53),3.133(0.90),3.465(8.99),4.119(0.35),8.834(0.14)。
實施例366A
第三丁基4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2m1)並以N,N-二異丙基乙胺(140μl，800μmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將(1Z)-N'-羥基-3-甲氧基丙脒(94.2mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為71.8mg(100%純度，39%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.05min；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
實施例367A
第三丁基4-[3-(5-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(60.0mg，159μmol)、2-溴基-1-苯基丙 -1-酮(24μl，160μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl，790μmol)溶於乙醇(2.4ml，41mmol)並於70℃攪拌1h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為14.0mg(100%純度，18%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.36min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
實施例368A
第三丁基4-(3-{5-[1-(4-氯基苯基)環丙基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-{3-[(2-{[1-(4-氯基苯基)環丙基]羰基}肼基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(77.9mg，140μmol)與柏氏試劑(46.8mg，196μmol)溶於THF(2.0ml)並攪拌處理16h。加1ml水，將所得沉澱物過濾，以水洗滌並於真空乾燥，以得到產物。所獲得的份量為56.1mg(100%純度，74%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.23min；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]+
實施例369A
第三丁基4-[3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(140μl，800μmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。(1Z)-N'-羥基-2,2-二甲基丙脒(92.6mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為111mg(100%純度，61%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.28min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+
實施例370A
第三丁基4-{3-[(2-{[1-(4-氯基苯基)環丙基]羰基}肼基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與1-(4-氯基苯基)環丙烷甲醯肼(131mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為77.9mg(100%純度，34%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.01min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
實施例371A
第三丁基4-{3-[3-(4-氟基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將(1Z)-2-(4-氟基苯基)-N'-羥基乙脒(134mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min= 90%B)，以得到產物。所獲得的份量為93.6mg(100%純度，46%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.20min；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+
實施例372A
第三丁基4-[3-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將(1Z)-N'-羥基丙脒氫氯酸鹽(1：1)(99.3mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為101mg(100%純度，59%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.07min；MS(ESIneg)：m/z=427[M-H]-
實施例373A
第三丁基4-{2-甲基-5-側氧基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二 氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(140μl，800μmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將(1Z)-N'-羥基-2-甲基丙脒(81.4mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為80.1mg(100%純度，45%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.22min；MS(ESIneg)：m/z=441[M-H]-
實施例374A
第三丁基4-{3-[3-(2-第三丁氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(140μl，800μmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將(1Z)-3-第三丁氧基-N’-羥基丙脒(128mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為55.6mg(100%純度，28%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.27min；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+
實施例375A
第三丁基4-[3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(75.0mg，173μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(60μl，350μmol)與1,1'-碳醯二咪唑(56.2mg，347μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將(1Z)-N'-羥基-3-甲氧基丙脒(40.3mg，347μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC 純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為36.1mg(100%純度，41%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.77min；MS(ESIneg)：m/z=511[M-H]-
實施例376A
第三丁基4-{3-[4-(3-甲基丁基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol),1-溴基-5-甲基己-2-酮(61.4mg，318μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於乙醇(4.8ml，82mmol)並於70℃攪拌1h及於RT靜置3d。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為36.7mg(100%純度，24%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.64min；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+
實施例377A
第三丁基4-(3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-{3-[(2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]羰基}肼基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(193mg，351μmol)溶於THF(5.0ml，62mmol)並與柏氏試劑於RT攪拌16h。再加入1.4當量柏氏試劑(117mg，491μmol)並使混合物於RT攪拌24h。水與混合物係藉由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空去除溶劑後獲得產物。所獲得的份量為44.0mg(91%純度，21%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.11min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+
實施例378A
第三丁基4-{2-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將N'-羥基-4-甲基苄脒(120mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為68.5mg(100%純度，35%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.51min；MS(ESIneg)：m/z=489[M-H]-
實施例379A
第三丁基4-{3-[4-(1,3-二氟基-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(125mg，331μmol),1-溴基-4-氟基-3-(氟基甲基)-3-甲基丁-2-酮(71.2mg，331μmol)與N,N-二異丙基乙胺(290μl，1.7mmol)溶於乙醇(5.0ml，86mmol)並於70℃攪拌1h及於RT靜置3d。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min= 100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為36.0mg(100%純度，22%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.22min；MS(ESIpos)：m/z=494[M+H]+
實施例380A
第三丁基4-[3-(4-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol),1-溴基丁-2-酮(32μl，320μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於乙醇(4.8ml，82mmol)並於70℃攪拌1h及於RT靜置3d。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為57.1mg(100%純度，42%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.25min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
實施例381A
第三丁基4-{3-[4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol)、2-溴基-1-(4-甲基苯基)乙酮(67.7mg，318μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於乙醇(4.8ml，82mmol)並於70℃攪拌1h及於RT靜置3d。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為62.2mg(100%純度，40%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.51min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
實施例382A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[4-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol)、1-溴基-3-甲基丁-2-酮(52.5mg，318μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於 乙醇(4.8ml，82mmol)並於70℃攪拌1h及於RT靜置3d。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為56.4mg(100%純度，40%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.41min；MS(ESIpos)：m/z=444[M+H]+
實施例383A
第三丁基4-[3-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol)、2-溴基-1-環丙基乙酮(51.8mg，318μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於乙醇(4.8ml，82mmol)並於70℃攪拌1h及於RT靜置3d。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為57.1mg(100%純度，41%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.28min；MS(ESIpos)：m/z=442[M+H]+
實施例384A
第三丁基4-{3-[4-(2,4-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol)、2-溴基-1-(2,4-二甲基苯基)乙酮(72.2mg，318μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於乙醇(4.8ml，82mmol)並於70℃攪拌1h及於RT靜置3d。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為52.2mg(100%純度，32%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.41min；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]+
實施例385A
第三丁基4-(3-{5-[1-(4-氯基苯基)環丙基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-{3-[(2-{[1-(4-氯基苯基)環丙基]羰基}肼基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(77.9mg，140μmol)溶於THF(2.0ml)並與柏氏試劑(46.8mg，196μmol)於RT攪拌16h。加1ml水，將所得殘餘物過濾，以水洗滌並於真空乾燥，以得到產物。所獲得的份量為56mg(100%純度，74%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.23min；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00),1.477(0.42),1.490(1.23),1.496(1.20),1.507(0.56),1.523(0.18),1.544(0.41),1.554(0.41),1.575(0.46),1.585(0.39),1.606(0.17),1.617(0.14),1.750(0.45),1.761(1.10),1.766(1.05),1.779(0.37),1.970(0.54)、2.001(0.46)、2.871(0.20),3.379(0.13),3.407(0.23),3.438(0.12),4.079(0.34),4.111(0.32),6.132(0.17),7.412(0.54),7.417(0.29),7.434(2.70),7.446(2.56),7.461(0.28),7.468(0.53),8.315(0.47),12.000(0.10)。
實施例386A
第三丁基(4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-1-甲酸酯
對1-(第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-甲酸(4.71g，15.7mmol)與2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(2.50g，17.3mmol)溶於二氯甲烷(120ml，1.9mol)的溶液加入4-二甲胺基吡啶(2.88g，23.6mmol)。使混合物於0℃冷卻後，分多次加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙 基碳二亞胺氫氯酸鹽(4.22g，22.0mmol)，隨後使該反應混合物攪拌處理16h。混合物以水處理，隨後層分離。有機層以檸檬酸水溶液洗滌並去除溶劑。粗產物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=H2O(0,01% HCOOH)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到標題化合物3.87g(94%純度，54%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.65min；MS(ESIneg)：m/z=424[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(0.77),0.865(6.91),0.869(9.55),0.882(1.52),0.897(11.52),0.907(2.87),1.398(16.00),1.415(11.86),1.687(6.85)、2.086(0.66)、2.148(1.82)、2.300(1.76),3.577(1.08),3.582(1.09)。
實施例387A
乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
使乙基3-胺基-1H-吡唑-4-甲酸酯(117mg，752μmol)與第三丁基-4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-1-甲酸酯(352mg，827μmol)於丙酮(10ml，94mmol)於60℃加熱3h。去除溶劑並將殘餘物溶於1-甲氧基-2-丙醇(10ml，100mmol)。加入三磷酸鉀(319mg，1.50mmol)並使混合物於100℃攪拌2 h。去除溶劑並使殘餘物分層於檸檬酸水溶液(10%)與乙酸乙酯之間。水溶液以乙酸乙酯萃取兩次。有機相以水與鹽水萃取。有機相以硫酸鈉處理，過濾並於真空乾燥。殘餘物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=H2O(0,01% HCOOH)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=10%B，4.50min=20%B，15.50min=85%B，16.00-18.50min=100%B，18.75.00-22.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為183mg(95%純度，50%理論值)。
LC-MS(方法6B)：Rt =4.35min；MS(ESIneg)：m/z=459[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.46),0.918(1.81),0.940(2.18),1.249(0.81),1.265(0.86),1.279(0.74),1.408(2.02),1.428(2.62),3.285(1.28),3.293(2.58),3.309(16.00)。
實施例388A
7-[(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
使乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(183mg，397μmol)與氫氧化鋰水溶液(790μl，1.0M,790μmol)於THF(5.0ml，62mmol)於RT攪拌2h。加入氫氧化鋰水溶液(1.0M，2當量)並使混合物於70℃攪拌18h。加入飽和氯化銨溶液與乙酸乙酯。水相以乙酸乙酯萃取三 次。合併的有機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉於真空乾燥，以得到產物。所獲得的份量為165mg(100%純度，96%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.13min；MS(ESIneg)：m/z=431[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(13.56),0.008(10.95),0.895(3.35),0.918(11.46),0.940(13.50),1.169(2.44),1.408(12.43),1.428(16.00)、2.366(2.44)、2.709(2.38),3.369(11.63)。
實施例389A
丙-2-基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並加入N,N'-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)。使混合物於迴流加熱1.5h。待冷卻至RT後，加入丙-2-醇(420μl，5.5mmol)與氫化鈉(60%分散於礦物油)(24.3mg，60%純度，607μmol)並使混合物於RT攪拌18h。去除溶劑並加入丙-2-醇(5ml)。使混合物於迴流加熱18h，隨後藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合 物(132mg，100%純度，59%理論值)
LC-MS(方法10B)：Rt =1.90min；MS(ESIneg)：m/z=403[M-H]-
實施例390A
第三丁基4-(3-{甲基[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]胺甲醯基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)的溶液加入HATU(205mg，538μmol)與N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。隨後加入N-甲基-1-(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲胺(104mg，828μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌2h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(82.8mg，100%純度，43%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.95min；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+
實施例391A
第三丁基4-[3-(乙胺甲醯基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)的溶液加入COMU(256mg，598μmol)與N,N-二異丙基乙胺(420μl，2.4mmol)。隨後加入乙胺氫氯酸鹽(1：1)(130mg，1.59mmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多COMU(1.5當量)並使該反應混合物於RT攪拌18h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(108mg，98%純度，66%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.60min；MS(ESIneg)：m/z=402[M-H]-
實施例392A
第三丁基4-{3-[甲基(吡啶-3-基甲基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)的溶液加入HATU(205mg，538μmol)與N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。隨後加入N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(101mg，828μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌2h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(49.6mg，100%純度，26%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.75min；MS(ESIpos)：m/z=467[M+H]+
實施例393A
第三丁基4-[3-(二甲胺甲醯基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)加入HATU(197mg，518μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)。隨後加入N-甲基甲胺氫氯酸鹽(1：1)(65.0mg，797μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌20h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/ 流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(108mg，85%純度，57%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.38min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
實施例394A
第三丁基4-(3-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)的溶液加入HATU(205mg，538μmol)與N,N-二異丙基乙胺(290μl，1.7mmol)。隨後加入(3R)-吡咯烷-3-ol氫氯酸鹽(1：1)(102mg，828μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌20h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(90.2mg，100%純度，51%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.30min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
實施例395A
第三丁基4-(3-{[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)的溶液加入HATU(205mg，538μmol)與N,N-二異丙基乙胺(290μl，1.7mmol)。隨後加入(3R)-3-甲基吡咯烷氫氯酸鹽(1：1)(101mg，828μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌20h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(129mg，93%純度，67%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.80min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
實施例396A
第三丁基4-[5-側氧基-3-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)的溶液加入HATU(136mg，359μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl，830μmol)。隨後加入吡咯烷(39.3mg，552μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌20h。該混合物係藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(31.1mg，100%純度，27%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.62min；MS(ESIneg)：m/z=414[M-H]-
實施例397A
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
將乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(6.94g，17.2mmol)溶於四氫呋喃(30ml，370mmol)並與氫氧化鉀溶液(30ml，2.0M，溶於水，60mmol)於65℃攪拌16h。加入氫氧化鋰(1.23g，51.5mmol)並使混合物於65℃攪拌20h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌並於真空乾燥。殘餘物以水處理並慢慢加入氫氯酸水溶液，直到pH值達到3。水相以乙酸乙酯萃取數次。合併的有機相以硫酸鈉於真空乾燥，以生成a沉澱物。將此懸浮於丙酮，過濾，以丙酮洗滌並於真空乾燥，以得到所欲產物(4.28g，97%純度，65%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.48min；MS(ESIneg)：m/z=375[M-H]-
實施例398A
第三丁基4-{3-[(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，431μmol)與三苯膦(430μl，1.0M,430μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並冷卻至-18℃。加入N-溴代丁二醯亞胺(76.6mg，431μmol)並使混合物於-18℃攪拌5min。加入3,3-二甲基吡咯烷(102mg，1.03mmol)並於RT攪拌10min，隨後於80℃攪拌1h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B= 丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(68.1mg，100%純度，37%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.66min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
實施例399A
第三丁基4-(3-{[(ZR)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.0ml，13mmol)的溶液加入HATU(136mg，359μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl，830μmol)。隨後加入(2R)-2-甲基吡咯烷(47.0mg，552μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌20h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(44.0mg，82%純度，30%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.84min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
實施例400A
第三丁基4-{3-[(3,3-二氟基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.0ml，13mmol)的溶液加入HATU(136mg，359μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl，830μmol)。隨後加入3,3-二氟基氮雜環丁烷氫氯酸鹽(1：1)(71.5mg，552μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌20h。加水，將所得沉澱物過濾，以水洗滌，並於真空乾燥，以得到標題化合物(85.6mg，98%純度，69%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.65min；MS(ESIneg)：m/z=436[M-H]-
實施例401A
第三丁基4-[5-側氧基-3-(哌啶-1-基羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.0ml，13mmol)的溶液加入HATU(136mg，359μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl，830μmol)。隨後加入哌啶(47.0mg，552μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌20h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。Evaporation of the two產物部分生成標題化合物(33.0mg，90%純度，25%產量and 36.6mg，87%純度，27%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.80min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
實施例402A
第三丁基4-(3-環丙基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
使4-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(500mg，3.64mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(1.42g，4.01mmol)溶於丙酮(30ml)的混合物於60℃、氬氣下攪拌過夜，隨後濃縮。加入1-甲氧基-2-丙醇(30ml)與磷酸三鉀(1.55g，7.29 mmol)，使所得混合物於110℃攪拌2h，然後濃縮。使回收的粗混物在丙酮(25mL)與二甲亞碸(10mL)的混合物中攪拌過夜。將所得固體過濾，同時濾液以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，隨後和先前過濾的固體合併，生成標題化合物。所獲得的份量為758mg(100%純度，56%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.30min；MS(ESIneg)：m/z=371[M-H]-
實施例403A
第三丁基4-[3-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，530μmol)、3-氯基丁-2-酮(54μl，530μmol)與N,N-二異丙基乙胺(460μl，2.6mmol)溶於乙醇(5.0ml，86mmol)並於70℃攪拌1h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為84.0mg(97%純度，36%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.26min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
實施例404A
第三丁基4-{3-[4-(2,5-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，530μmol)、2-氯基-1-(2,5-二甲基苯基)乙酮(96.8mg，530μmol)、N,N-二異丙基乙胺(460μl，2.6mmol)、與四正丁基碘化銨(196mg，530μmol)溶於乙醇(5.0ml，86mmol)並於70℃攪拌1h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為60.0mg(97%純度，22%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.67min；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]+
實施例405A
第三丁基4-{3-[(2,2-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，431μmol)與三苯膦(430μl，1.0M,430μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並冷卻至-18℃。加入N-溴代丁二醯亞胺(76.6mg，431μmol)並使混合物於-18℃攪拌5min。加入2,2-二甲基嗎啉(119mg，1.03mmol)並於RT攪拌10min，隨後於80℃攪拌1h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(118mg，99%純度，61%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.02min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
實施例406A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(吡啶-3-基乙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(吡啶-3-基)乙醯肼(93.9mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(266mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為76.9mg(100%純度，37%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.64min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+
實施例407A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{[2-(吡啶-3-基乙醯基)肼基]羰基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(75.0mg，151μmol)溶於THF(2.3ml)並與柏氏試劑(50.5mg，212μmol)於RT攪拌16h。加入水與乙酸乙酯，有機相分離並經由Extrelut NT3-過濾器過濾乾燥。去除溶劑，混合物係經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空去除溶劑後獲得產物。所獲得的份量為59mg(100%純度，36%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.04min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
實施例408A
第三丁基4-{3-[(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.00g，2.76mmol)與1-胺基-3,3-二甲基丁-2-酮氫氯酸鹽(1：1)(1.05g，6.90mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0ml，65mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(2.4ml，14mmol)與HATU(1.78g，4.69mmol)並使混合物攪拌處理16h。加入更多1-胺基-3,3-二甲基丁-2-酮氫氯酸鹽(1：1)(2.5當量)，N,N-二異丙基乙胺(5當量)、與HATU(1.7當量)並使混合物於RT攪拌3h。加水。將所得沉澱物過濾，以水洗滌，並於真空乾燥。加入乙醚並將所得沉澱物過濾，以水洗滌，並於真空乾燥。所獲得的產物份量為705mg(97%純度，54%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.93min；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]+
實施例409A
第三丁基4-(2-側氧基-1,2,7,8,9,10-六氫嘧啶并[1,2-b]吲唑1-4-基)哌啶-1-甲酸酯
使4,5,6,7-四氫-2H-吲唑1-3-胺氫氯酸鹽(1：1)(150mg，864μmol)、第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(307mg，864μmol)、與N,N-二異丙基乙胺(180μl，1.0mmol)於丙酮(3.5ml，74mmol)於60℃加熱1.5h。去除溶劑並將殘餘物溶在(3.5ml，36mmol)。加入三磷酸鉀(367mg，1.73mmol)並使混合物於110℃加熱1.5h。去除溶劑並使殘餘物分層於水與乙酸乙酯之間。有機部分以飽和氯化銨溶液(水性)、水與鹽水洗滌。隨後將其以硫酸鈉於真空乾燥。殘餘物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱： Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=H2O(0,01% HCOOH)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為114mg(100%純度，36%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.75min；MS(ESIneg)：m/z=371[M-H]-
實施例410A
第三丁基4-{3-[5-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol)、3-溴基-1,1,1-三氟丁-2-酮(40μl，320μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於乙醇(4.8ml，82mmol)並於70℃攪拌1h。加入甲苯並使混合物於迴流加熱2h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為57.0mg(100%純度，36%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.12min；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+
實施例411A
第三丁基4-[3-(4-環己基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol)、2-溴基-1-環己基乙酮(65.2mg，318μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於乙醇(3.0ml，52mmol)並於70℃攪拌1h。加水，將所得沉澱物過濾，以水洗滌，並於真空乾燥。殘餘物以甲醇/丙酮(1：1)處理，過濾，並於真空乾燥。所獲得的份量為60.6mg(100%純度，39%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =2.52min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
實施例412A
第三丁基4-{3-[4-(1-氯基環丙基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol)、2-氯基-1-(1-氯基環丙基)乙酮(48.6mg，318μmol)、四正丁基碘化銨(117mg，318μmol)、與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於乙醇(3.0ml，52mmol)並於70℃攪拌1h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為46.0mg(100%純度，30%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.38min；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
實施例413A
第三丁基4-(3-{4-[2-(二氟基甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol)、2-溴基-1-[2-(二氟基甲氧基)苯基]乙酮(84.3mg，318μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於乙醇(3.0ml，52mmol)並於70℃攪拌1h。加水；將所得沉澱物過濾，以水洗滌，並於真空乾燥。殘餘物以甲醇/丙酮(1：1)處理，過濾，並於真空乾燥。所獲得的份量為70.0mg(100%純度， 41%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.44min；MS(ESIpos)：m/z=544[M+H]+
實施例414A
第三丁基4-(3-{[2-(2,2-二甲基丙醯基)肼基]羰基}-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)與2,2-二甲基丙醯肼(69.4mg，598μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(227mg，598μmol)並使混合物攪拌處理16h。再加入HATU(1.5當量)與2,2-二甲基丙醯肼(1.5當量)並使混合物於RT攪拌18h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為106mg(100%純度，56%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.60min；MS(ESIneg)：m/z=473[M-H]-
實施例415A
第三丁基4-[3-(5-第三丁基-1,3,4-二唑-2-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(2,2-二甲基丙醯基)肼基]羰基}-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(94.8mg，200μmol)溶於THF(3.1ml，39mmol)並與柏氏試劑(57.1mg，240μmol)於RT攪拌16h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(65.4mg，100%純度，72%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.10min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+
實施例416A
第三丁基4-[2-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0 ml，39mmol)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將(1Z)-N'-羥基乙脒氫氯酸鹽(1：1)(88.1mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為40.8mg(91%純度，22%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.97min；MS(ESIneg)：m/z=413[M-H]-
實施例417A
第三丁基4-(3-{[2-(環丁基羰基)肼基]羰基}-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)與環丁烷甲醯肼(68.2mg，598μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(227mg，598μmol)並使混合物攪拌處理16h。再加入HATU(1.5當量)與環丁烷甲醯肼(1.5當量)並使混合物於RT攪拌18h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm； 125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為127mg(68%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.55min；MS(ESIneg)：m/z=471[M-H]-
實施例418A
第三丁基4-[3-(5-環丁基-1,3,4-二唑-2-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(環丁基羰基)肼基]羰基}-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(118mg，249μmol)溶於THF(2.4ml，29mmol)並與柏氏試劑(83.1mg，349μmol)於RT攪拌16h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(81.9mg，100%純度，72%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.02min；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+
實施例419A
第三丁基4-{2-甲基-5-側氧基-3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5- 二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0ml，39mmol)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。(1Z)-2,2,2-三氟-N'-羥基乙脒(102mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為101mg(100%純度，54%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.22min；MS(ESIneg)：m/z=467[M-H]-
實施例420A
第三丁基4-{3-[(二甲胺基)甲基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，431μmol)與三苯膦(430μl，1.0M,430μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並冷卻至-18℃。加入N-溴代丁二醯亞胺(76.6mg，431μmol)並使混合物於-18℃攪拌5min。加入二甲胺(520μl，2.0M,1.0mmol)並於RT攪拌10min，隨後於80℃攪拌1h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(45.8mg，93%純度，26%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.87min；MS(ESIneg)：m/z=374[M-H]-
實施例421A
第三丁基4-[5-側氧基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，431μmol)與三苯膦(430μl，1.0M,430μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並冷卻至-18℃。加入N-溴代丁二醯亞胺(76.6mg，431μmol)並使混合物於-18℃攪拌5min。加入吡咯烷(86μl，1.0mmol)並於RT攪拌10min，隨後於80℃攪拌1h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(58.2mg，100%純度，34%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.59min；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+
實施例422A
第三丁基4-(3-環丙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
使4-環丙基-1H-吡唑-3-胺(300mg，2.44mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(866mg，2.44mmol)於丙酮(9.0ml，190mmol)於60℃加熱1.5h。去除溶劑並將殘餘物溶在1-甲氧基-2-丙醇(9.0ml，92mmol)。加入三磷酸鉀(1.03g，4.87mmol)並使混合物於110℃加熱1.5h。去除溶劑並使殘餘物分層於水與乙酸乙酯之間。有機部分以飽和氯化銨溶液(水性)、水與鹽 水洗滌。隨後將其以硫酸鈉於真空乾燥。殘餘物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=H2O(0,01% HCOOH)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為454mg(100%純度，52%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.91min；MS(ESIneg)：m/z=357[M-H]-
實施例423A
第三丁基4-{3-[(1,1-二氧橋基硫基嗎啉-4-基)甲基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，431μmol)與三苯膦(430μl，1.0M,430μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並冷卻至-18℃。加入N-溴代丁二醯亞胺(76.6mg，431μmol)並使混合物於-18℃攪拌5min。加入硫基嗎啉1,1-二氧化物(140mg，1.03mmol)並於RT攪拌10min，隨後於80℃攪拌1h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(134mg，80%純度，54%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.73min；MS(ESIneg)：m/z=464[M-H]-
實施例424A
第三丁基4-{3-[3-(2,2-二甲基環丙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0ml，39mmol)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將N'-羥基-2,2-二甲基環丙烷甲脒(102mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為112mg(100%純度，60%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.41min；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+
實施例425A
第三丁基4-(2-甲基-5-側氧基-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0ml，39mmol)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h N'-羥基-2-(三氟甲氧基)苄脒(175mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為109mg(98%純度，48%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.54min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
實施例426A
第三丁基4-[3-(嗎啉-4-基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，431μmol)與三苯膦(430μl，1.0M,430μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並冷卻至-18℃。加入N-溴代丁二醯亞胺(76.6mg，431μmol)並使混合物於-18℃攪拌5min。加入嗎啉(90μl，1.0mmol)並於RT攪拌10min，隨後於80℃攪拌1h。加水與飽和碳酸鈉溶液，直到pH值達到11。水相以二氯甲烷萃取三次，以硫酸鈉於真空乾燥。所獲得的殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(117mg，95%純度，62%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.57min；MS(ESIneg)：m/z=416[M-H]-
實施例427A
第三丁基(2S,4R)-2-(2,2-二甲基丙基)-4-{3-[3-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(87.7mg，203μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.3ml，30mmol)並以N,N-二異丙基乙胺(71μl，410μmol)與1,1'-碳醯二咪唑(65.8mg，406μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將2-氟基-N'-羥基苄脒(62.5mg，406μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為32.6mg(98%純度，29%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.71min；MS(ESIneg)：m/z=549[M-H]-
實施例428A
第三丁基4-[3-(3-環己基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0ml，39mmol)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將N'-羥基環己烷甲脒(113mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為116mg(100%純度，60%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.37min；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+
實施例429A
第三丁基4-(5-側氧基-3-{[(3,3,3-三氟-2-側氧基丙基)硫烷基]甲脒基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(127mg，336μmol),3-溴基-1,1,1-三氟丙-2-酮(35μl，340μmol)、與N,N-二異丙基乙胺(290μl，1.7mmol)溶於乙醇(5.1ml，87mmol)並於70℃攪拌1h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為59.0mg(100%純度，36%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.04min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
實施例430A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{[(3,3,3-三氟-2-側氧基丙基)硫烷基]甲 脒基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(58.0mg，119μmol)、柏氏試劑(39.7mg，167μmol)溶於四氫呋喃(2.6ml，32mmol)並於RT攪拌2d。使混合物加熱至70℃達1h。加入更多柏氏試劑(1當量)，並使混合物於70℃攪拌20h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為35.2mg(100%純度，63%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.15min；MS(ESIneg)：m/z=468[M-H]-
實施例431A
第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.00g，2.76mmol)與二-1H-咪唑-1-基甲酮(895mg，5.52mmol)溶於四氫呋喃(20ml，250mmol)。使混合物於80℃攪拌30min。加入乙酸乙酯並將所得沉澱物過濾，以乙酸乙酯洗滌並於真空乾燥，以得到標題化合物(746mg，100%純度，66%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.42min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
實施例432A
3-氟基丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(100mg，242μmol)溶於3-氟基丙-1-醇(947mg，12.1mmol)並於110℃加熱1h。去除溶劑，，隨後加乙酸乙酯與水。有機相以水洗滌，經由過濾(Extrelut NT3)與真空乾燥。所獲得的產物份量為88.2mg(100%純度，86%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.81min；MS(ESIneg)：m/z=421[M-H]-
實施例433A
2,2-二氟基乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(100mg，242μmol)溶於2,2-二氟基乙醇(398mg，4.85mmol)並於迴流加熱1h。去除溶劑，，隨後加乙酸乙酯與水。有機相以水洗滌，經由過濾(Extrelut NT3)與真空乾燥。所 獲得的產物份量為94.6mg(100%純度，92%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.81min；MS(ESIneg)：m/z=425[M-H]-
實施例434A
2,2,2-三氟乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(100mg，242μmol)溶於2,2,2-三氟乙醇(485mg，4.85mmol)並於迴流加熱1h。去除溶劑，，隨後加乙酸乙酯與水。有機相以水洗滌，經由過濾(Extrelut NT3)與真空乾燥。所獲得的產物份量為118mg(90%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.94min；MS(ESIneg)：m/z=443[M-H]-
實施例435A
3,3,3-三氟丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(100mg，242μmol)溶於3,3,3-三氟丙-1-醇(553mg，4.85mmol)並於迴流加熱1h。去除溶劑，，隨後加乙酸乙酯與水。有機相以水洗滌，經由過濾(Extrelut NT3)與真空乾燥。所獲得的產物份量為79.7mg(100%純度，72%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.96min；MS(ESIneg)：m/z=457[M-H]-
實施例436A
環丁基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(100mg，242μmol)溶於環丁醇(950μl，12mmol)並於110℃加熱1h。去除溶劑，，隨後加乙酸乙酯與水。有機相以水洗滌，經由過濾(Extrelut NT3)與真空乾燥。所獲得的產物份量為131mg(75%純度，97%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.04min；MS(ESIneg)：m/z=415[M-H]-
實施例437A
甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(100mg，242μmol)溶於甲醇(5.0ml，120mmol)並於迴流加熱16h。將沉澱物過濾，以甲醇洗滌，並於真空乾燥。所獲得的產物份量為83.7mg(100%純度，92%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.68min；MS(ESIneg)：m/z=375[M-H]-
實施例438A
丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(100mg，242μmol)溶於正丙醇(5.0ml，67mmol)並於迴流加熱16h。去除溶劑，，隨後加乙酸乙酯與水。有機相以水洗滌，經由過濾(Extrelut NT3)與真空乾燥。所獲得的產物份量為97.9mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.00min；MS(ESIneg)：m/z=403[M-H]-
實施例439A
第三丁基4-[3-(7-氧雜-1-氮雜螺[3.5]壬-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)的溶液加入HATU(205mg，538μmol)與N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。隨後加入7-氧雜-1-氮雜螺[3.5]壬烷(105mg，828μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌2h。加水，該混合物以製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(66.1mg，98%純度，33%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.94min；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+
實施例440A
第三丁基4-(3-{甲基[(1S)-1-苯基乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)的溶液加入HATU(205mg，538μmol)與N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。隨後加入(1S)-N-甲基-1-苯基乙胺(112mg，828μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌2h。加水，該混合物以製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(88.3mg，96%純度，43%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.14min；MS(ESIpos)：m/z=480[M+H]+
實施例441A
第三丁基4-{3-[甲基(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)的溶液加入HATU(205mg，538μmol)與N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。隨後加入N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺(101mg，828μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌2h。加水，該混合物以製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(128mg，98%純度，65%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.85min；MS(ESIpos)：m/z=467[M+H]+
實施例442A
第三丁基4-{3-[(4,4-二氟基哌啶-1-基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)的溶液加入HATU(205mg，538μmol)與N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。隨後加入4,4-二氟基哌啶(100mg，828μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌2h。加水，該混合物以製備型HPLC純化(方法：管 柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-2.00min=20%B，2.20min=60%B，8.00-12.00min=90%B，12.10-13.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(40.7mg，92%純度，20%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.73min；MS(ESIneg)：m/z=464[M-H]-
實施例443A
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4-甲氧基苄基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
將乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4-甲氧基苄基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(90.0mg，176μmol)與氫氧化鋰水溶液(350μl，1.0M,350μmol)懸浮在四氫呋喃(2.0ml，25mmol)。使混合物攪拌處理16h。再加入2當量氫氧化鋰溶液並使混合物攪拌3d。再加入2當量氫氧化鋰溶液並使混合物攪拌16h。去除溶劑，加入水與丙酮。混合物係藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=10%B，4.50min=20%B，15.50min=85%B，16.00-18.50min=100%B，18.75.00-22.00min=20%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(67.0mg，100%純度，79%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.99min；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+
實施例444A
第三丁基4-(3-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(羥基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，431μmol)與三苯膦(430μl，1.0M,430μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並冷卻至-18℃。加N-溴代丁二醯亞胺(76.6mg，431μmol)並使混合物於-18℃攪拌5min。加入(2S)-2-甲基吡咯烷(88.0mg，1.03mmol)並於RT攪拌10min及隨後於80℃攪拌1h。加水並藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(9.2mg，100%純度，5%理論值)。
MS(方法1B)：Rt =0.67min；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+
實施例445A
環丁基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並加入N,N'-羰基二咪唑(86.2mg，531μmol)。使混合物於迴流加熱15min。在真空去除溶劑。加入環丁醇(95.8mg，1.33mmol)並使混合物於RT攪拌18h。去除溶劑並加入丙-2-醇(5ml)。使混合物於105℃加熱1h，隨後藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(132mg，100%純度，59%理論值)
LC-MS(方法11B)：Rt =2.20min；MS(ESIneg)：m/z=429[M-H]-
實施例446A
丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶於四氫呋喃(2.0ml，25mmol)並加入N,N'-羰基二咪唑(86.2mg，531μmol)。使混合物於迴流加熱15min。在真空下去除溶劑。加入丙-1-醇(79.8mg，1.33mmol)並使混合物於RT攪拌18h。去除溶劑，加入丙-2-醇(5ml)。使混合物於105℃加熱1h，隨後藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(88.2mg，95%純度，75%產量理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.14min；MS(ESIneg)：m/z=417[M-H]-
實施例447A
丙-2-基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(142mg，332μmol)溶於丙-2-醇(510μl，6.6mmol)並於110℃加熱1h。混合物係藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B， 6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(72.9mg，100%純度，52%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.16min；MS(ESIneg)：m/z=417[M-H]-
實施例448A
2,2,2-三氟乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(142mg，332μmol)溶於2,2,2-三氟乙醇(500μl，6.6mmol)並於110℃加熱1h。混合物係藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(116mg，100%純度，76%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.15min；MS(ESIneg)：m/z=457[M-H]-
實施例449A
乙基4-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-側氧基-1,2-二氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸酯
使乙基5-胺基-1H-咪唑-4-甲酸酯(808mg，5.21mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(1.85g，5.21mmol)於60℃、丙酮(25ml，530mmol)加熱1.5h。去除溶劑。加入1-甲氧基-2-丙醇(25ml，260mmol)與三磷酸鉀(2.21g，10.4mmol)並使混合物於迴流加熱2d。去除溶劑，殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(109mg，89%純度，5%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.42min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
實施例450A
第三丁基4-{3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(10.0g，27.6mmol)溶於丙酮(150mL)依次加入4-二甲胺基吡啶(135mg，1.10mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(6.34g，41.4mmol)、與1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(7.94g，41.4mmol)。使混合物於室溫攪拌15min，然後逐滴加入N-甲氧基甲胺氫氯酸鹽(1：1)(6.73g，69.0mmol)與乙基二異丙胺(14ml，83mmol)溶於丙酮(20mL)的溶液。使溶液於室溫攪拌過夜，濃縮並以500mL二氯甲烷稀釋。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液與1N氫氯酸水溶液洗滌，爾後以硫酸鈉乾燥並濃縮，以生成標題化合物。所獲得的份量為10.5g(91%純度，85%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.18min；MS(ESIneg)：m/z=404[M-H]-
實施例451A
第三丁基4-(3-乙醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對第三丁基4-{3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(1.00g，94%純度，2.32mmol)溶於THF(10mL)的溶液逐滴加入事先以THF(10mL)稀釋並冷卻至0℃的溴基(甲基)鎂(3.9ml，3.0M，溶於乙醚，12mmol)。移除冰浴，並使混合物於室溫攪拌過夜。粗製混合物隨後以200mL 乙酸乙酯稀釋。有機相以5%碳酸氫鈉水溶液洗滌一次並以1N氫氯酸水溶液洗滌兩次，爾後以硫酸鈉乾燥並濃縮，以生成標題化合物。所獲得的份量為690mg(96%純度，79%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.52min；MS(ESIneg)：m/z=359[M-H]-
實施例452A
第三丁基4-[3-(2-溴基丙醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
於室溫對第三丁基4-(5-側氧基-3-丙醯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，267μmol)溶於四氫呋喃(6.0ml)的溶液加入三溴吡啶鎓(85.4mg，267μmol)。使混合物於室溫攪拌48h，然後溶於丙酮(10ml)與水(1.0ml)。溶液係藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為44.0mg(94%純度，34%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.00min；MS(ESIneg)：m/z=451[M-H]-
實施例453A
第三丁基4-(5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
對第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(50.0mg，96.6μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液加入4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑(42.8mg，116μmol)、磷酸三鉀(290μL，1.0M，溶於水，290μmol)與XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)。以氬氣將混合物脫氣2min並於110℃攪拌1h。在冷卻至室溫後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為55.8mg(100%純度，85%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =3.17min；MS(ESIpos)：m/z=680[M+H]+
實施例454A
第三丁基4-{3-乙醯基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，對第三丁基4-(3-乙醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(250mg，694μmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(25ml)的溶液加入碳酸鉀(144mg，1.04mmol)與1-(氯基甲基)-4-甲氧基苯(339μl，694μmol)。使混合物於室溫攪拌過夜，在微型過濾器過濾，然後藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為218mg(100%純度，65%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.35min；MS(ESIneg)：m/z=479[M-H]-
實施例455A
第三丁基4-(5-側氧基-3-丙醯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，將第三丁基4-{3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(1.00g，94%純度，2.32mmol)溶於THF(10mL)的溶液逐滴加至事先以THF(10mL)稀釋並冷卻至0℃的溴基(乙基)鎂(7.0ml，1.0M，溶於THF，7.0mmol)的溶液。移除冰浴，並使混合物於室溫攪拌過夜。使混合物再次冷卻至0℃，逐滴加入另一份溴基(乙基)鎂(2.3ml，1.0M in THF,2.3mmol)並於室溫繼續攪拌2天。粗製混合物隨後以200mL乙酸乙酯稀釋。有機相以5%碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，並以1N氫氯酸水溶液洗滌兩 次，爾後以硫酸鈉乾燥並濃縮，以生成標題化合物。所獲得的份量為570mg(91%純度，60%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.74min；MS(ESIneg)：m/z=373[M-H]-
實施例456A
第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(2-苯基-1,3-唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(200mg，387μmol)
2-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-唑(126mg，464μmol)
XPhos Pd G3(16.4mg，19.3μmol)
1,4-二烷(3.5ml)
磷酸三鉀(1.2ml，1.0M，溶於水，1.2mmol)
標題化合物係根據實施例451A的相同流程製備。所獲得的份量為146mg(100%純度，65%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.52min；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]+
實施例457A
第三丁基4-(2-溴基-3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基) 哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，使5-胺基-3-溴基-1H-吡唑-4-甲腈(3.00g，16.0mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(6.27g，17.6mmol)溶於丙酮(200ml)的溶液於60℃攪拌過夜，隨後濃縮。加入1-甲氧基-2-丙醇(200ml)與磷酸三鉀(6.81g，32.1mmol)，使所得混合物於110℃攪拌2h，然後濃縮。回收的粗製混合物以丙酮與二甲亞碸的混合物稀釋，並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併產物部分的丙酮抽乾引致固體沉澱(於水相)，將其過濾並於高度真空乾燥，以生成標題化合物。所獲得的份量為5.35g(100%純度，79%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.97min；MS(ESIneg)：m/z=420[M-H]-
實施例458A
第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1,2-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(100mg，193μmol)溶於1,4-二烷(4.0ml)的懸浮液加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2-噻唑(81.6mg，387μmol)、磷酸三鉀(970μL，1.0M，溶於水，970μmol)與XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)。以氬氣將混合物脫氣2min並於110℃攪拌過夜。加入新的部分的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2-噻唑(81.6mg，387μmol)與XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)，並使混合物於110℃攪拌2h。加入最後部分的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2-噻唑(81.6mg，387μmol)與XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)，並使該混合物於80℃攪拌過夜及於110℃再攪拌1h。在冷卻至室溫後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為26.0mg(100%純度，26%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.67min；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+
實施例459A
第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
對第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(300mg，580μmol)溶於1,4-二烷(12ml)的懸浮液加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(145mg，696μmol)、磷酸三鉀(1.7ml，1.0M，溶於水，1.7mmol)與XPhos Pd G3(24.5mg，29.0μmol)。以氬氣將混合物脫氣2min並於100℃攪拌1h。在冷卻至室溫後，該混合物以製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為200mg(97%純度，65%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.57min；MS(ESIpos)：m/z=519[M+H]+
實施例460A
第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
第三丁基4-{3-溴基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(100mg，193μmol)
4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]嗎啉(68.7mg，232μmol)
XPhos Pd G3(8.18mg，9.66μmol)
1,4-二烷(4.0ml)
磷酸三鉀(580μl，1.0M，溶於水，580μmol)
標題化合物係根據實施例457A的相同流程製備。所獲得的份量為74.0mg(100%純度，63%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.40min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
實施例461A
第三丁基4-[3-(2,2-二甲基丁醯亞胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，使第三丁基4-(3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，582μmol)與氯基(2-甲基丁-2-基)鎂(2.9ml，1.0M，溶於乙醚，2.9mmol)溶於四氫呋喃(1.0ml)的溶液於室溫攪拌過夜。使該反應於40℃再攪拌一夜，然後以乙酸乙酯與氫氯酸(1N溶液，溶於水)稀釋並攪拌。有機相被萃取，以硫酸鈉乾燥並濃縮。混合物係藉由製備型HPLC純化兩次(梯度丙酮/水，含0.1%甲 酸)。將含有亞胺(標題化合物)或對應酮的部分合併，抽乾並用於下一步驟(26.0mg)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.15min；MS(ESIneg)：m/z=414[M-H]-
實施例462A
第三丁基4-{3-[N'-羥基-N-(3-甲基丁醯基)甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將0.2ml(1.16mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.13ml(1.16mmol)3-甲基丁酸與440mg(1.16mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)的混合物。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入600mg(1.05mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小時。加水(25ml)，混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成640mg(0.96mmol；91%理論值；純度：69%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.97min；m/z=459(M-1)-
實施例463A
第三丁基4-[3-(N-庚醯基-N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將0.2ml(1.16mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.15g(1.16mmol)庚酸與440mg(1.16mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)的混合物。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入600mg(1.05mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小時。加水(25ml)，混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成1.0g(0.96mmol；105%理論值；純度：54%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.10min；m/z=487(M-1)-
實施例464A
第三丁基4-{3-[N-(環丙基羰基)-N'-羥基甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將0.22ml(1.25mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.11g(1.25mmol)環丙烷甲酸與477mg(1.25mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)的混合物。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入650mg(1.14mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)，混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成560mg(1.0mmol；88%理論值；純度：80%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.88min；m/z=443(M-1)-
實施例465A
Rac -第三丁基4-(3-{N'-羥基-N-[(1-甲基環丙基)羰基]甲脒基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將0.22ml(1.25mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.13g(1.25mmol)rac -1-甲基環丙烷甲酸與477mg(1.25mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)的混合物。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入650mg(1.14mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)，混濁的混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成575mg(0.98mmol；86%理論值；純度：78%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.94min；m/z=457(M-1)-
實施例466A
第三丁基rel-4-[3-(N'-羥基-N-{[(1R,2S)-2-甲基環丙基]羰基}甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將0.22ml(1.25mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.13g(1.25mmol)2-甲基環丙烷甲酸與477mg(1.25mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)的混合物。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入650mg(1.14mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)，混濁的混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成760mg(1.21mmol；106%理論值；純度：73%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.94min；m/z=459(M+1)+
實施例467A
第三丁基4-{3-[N'-羥基-N-(3-甲基丁-2-烯醯基)甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將0.22ml(1.25mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.13g(1.25mmol)3-甲基丁-2-烯酸與477mg(1.25mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)的混合物。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入650mg(1.14mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小 時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)，混濁的混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成944mg(1.44mmol；126%理論值；純度：70%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.96min；m/z=457(M-1)-
實施例468A
第三丁基4-{3-[N-(環戊亞基乙醯基)-N'-羥基甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將0.22ml(1.25mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.16g(1.25mmol)2-環戊亞基乙酸與477mg(1.25mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)的混合物。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入650mg(1.14mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)，混濁的混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成1.1g(1.61mmol；141%理論值；純度：71%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.02min；m/z=483(M-1)-
實施例469A
第三丁基4-{3-[N-(環戊基羰基)-N'-羥基甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將0.22ml(1.25mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.13g(1.14mmol)環戊烷甲酸與477mg(1.25mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)的混合物。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入650mg(1.14mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)，混濁的混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成1.1g(1.89mmol；165%理論值；純度：81%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.99min；m/z=471(M-1)-
實施例470A
Rac -第三丁基4-(3-{N'-羥基-N-[(1-甲基環戊基)羰基]甲脒基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將0.22ml(1.25mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.15g(1.14mmol)rac-1-甲基環戊烷甲酸與477mg(1.25mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)的混合物。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入650mg(1.14mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)，混濁的混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成930mg(1.32mmol；116%理論值；純度：69%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.04min；m/z=485(M-1)-
實施例471A
第三丁基rel-4-[3-(N'-羥基-N-{[(1R,2S)-2-甲基環戊基]羰基}甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將0.22ml(1.25mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.15g(1.14mmol)2-甲基環戊烷甲酸與477mg(1.25mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)的混合物。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入650mg(1.14mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)，混濁的混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成960mg(1.48mmol；130%理論值；純度：75%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.04min；m/z=485(M-1)-
實施例472A
第三丁基4-{3-[N'-羥基-N-(3,3,3-三氟丙醯基)甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將0.22ml(1.25mmol)N,N-二異丙基乙胺加至0.15g(1.14mmol)3,3,3-三氟丙酸and 477mg(1.25mmol)1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)。使混合物於室溫攪拌10分鐘。加入650mg(1.14mmol，66%)第三丁基4-[3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯，並使混合物於室溫攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)，混濁的混合物以乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，生成816mg(0.87mmol；77%理論值；純度：52%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.94min；m/z=485(M-1)-
實施例473A
Rac-第三丁基4-(5-側氧基-3-(5-(四氫呋喃-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置139mg(1.200mmol，0.119ml)rac-四氫呋喃-2-甲酸、204mg(1.260mmol)1,1'-羰基二咪唑與4ml(乾燥)N-甲基-2-吡咯啉。將小瓶密封，使所得溶液於周遭溫度攪拌10分鐘。偵測到泡騰現象。對此加入342mg(0.600mmol，66%)第三丁基4-(3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯，使所得澄清溶液於80℃攪拌23小時。揮發物以旋轉蒸 發器去除(80℃/10毫巴)，殘餘物以100ml 0.5M氫氯酸與50ml二氯甲烷稀釋。層分離且水層進一步以2份50ml二氯甲烷萃取。將有機物合併，以100ml鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。獲得713mg褐色油狀物，將其純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-10%甲醇)。將含有產物的部分匯集並濃縮。獲得176mg(0.370mmol；61%理論值，純度：96%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.96min；m/z=455(M-1)-
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=8.33(s,1H),6.13(s,1H),5.28(dd,J=7.8,5.3Hz,1H),4.10(d,J=12.7Hz,2H),4.00-3.85(m,2H),3.42(t,J=12.1Hz,1H)、2.88(s,2H)、2.45-2.14(m,3H)、2.09-1.81(m,4H),1.58(tt,J=12.1,6.6Hz,2H),1.42(s,6H)
實施例474A
7-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置6301mg(30.0mmol，4173μl)2,2,2-三氟乙酸酐與342mg(0.600mmol，66%)第三丁基4-(3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯。將小瓶密封，使所得反應混合物於室溫攪拌23小時。LCMS指出反應未完成，使溫度升至40℃並續繼攪拌8小時。揮發物以旋轉蒸發 器去除(40℃/20毫巴)。對殘餘黃色黏稠樹脂加入75ml DCM與100ml飽和碳酸氫鈉。層分離且進一步以2份50ml二氯甲烷萃取水層。將有機物合併，以硫酸鈉乾燥與濃縮。獲得197mg淡黃色固體，並藉由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，1%-4%甲醇)。獲得169mg(0.375mmol；63%理論值，純度：100%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.98min；m/z=449(M-1)-
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=12.25(s,1H),8.49(s,1H),6.29(s,1H),4.47(d,J=13.5Hz,2H),4.01(d,J=13.3Hz,1H),3.68(t,J=11.9Hz,1H),3.48(t,J=12.4Hz,1H),3.08(t,J=12.2Hz,1H)、2.17(t,J=8.5Hz,2H),1.77(ddd,J=16.8,8.5,4.5Hz,2H)
實施例475A
(E)-第三丁基4-(3-(N'-羥基-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯基)甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置溶於2ml(乾燥)N,N-二甲基甲醯胺的188mg(1.208mmol)3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸、163mg(1.265mmol，0.217ml)N,N-二異丙基乙胺與481mg(1.265mmol) (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)。使所得無色溶液於室溫攪拌10分鐘，隨後加入656mg(1.150mmol，66%)第三丁基4-(3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯，並繼續攪拌20小時。該反應混合物隨後以100ml 0.5M氫氯酸稀釋，並以三份30ml二氯甲烷萃取。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，生成1236mg黃色半固體材料，其係依此使用。
實施例476A
(E)-第三丁基4-(3-(N-(3,3-二氟基環丁烷羰基)-N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置溶於2ml(乾燥)N,N-二甲基甲醯胺的164mg(1.208mmol)3,3-二氟基環丁烷甲酸、163mg(1.265mmol，0.217ml)N,N-二異丙基乙胺與481mg(1.265mmol)(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)。使所得無色溶液於室溫攪拌10分鐘，隨後加入656mg(1.150mmol，66%)第三丁基4-(3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯，並使混合物繼續攪拌20小時。以100ml 0.5M氫氯酸稀釋並以3 x 30ml二氯甲烷萃取。合併的有機物以硫 酸鈉乾燥，過濾並濃縮，生成1188mg黃色半固體材料，其係依此使用。
實施例477A
(E)-第三丁基4-(3-(N-(4,4-二氟基環己烷羰基)-N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置溶於2ml(乾燥)N,N-二甲基甲醯胺的0.198g(1.208mmol)4,4-二氟基環己烷羧基ic acid,0.163g(1.265mmol，0.217ml)N,N-二異丙基乙胺與0.481g(1.265mmol)(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)。使所得無色溶液於周遭溫度攪拌10分鐘，隨後加入0.656g(1.150mmol，66%)第三丁基4-(3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯，並使混合物再攪拌20小時。以100ml 0.5M氫氯酸稀釋，並以30ml二氯甲烷萃取3次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，生成1.254g黃色半固體材料，其係依此使用。
實施例478A
(E)-第三丁基4-(3-(N'-羥基-N-(2-甲氧基乙醯基)甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置溶於2ml(乾燥)N,N-二甲基甲醯胺的0.109g(1.208mmol)2-甲氧基乙酸，0.163g(1.265mmol，0.217ml)N,N-二異丙基乙胺與0.481g(1.265mmol)(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)。使所得無色溶液於室溫攪拌10分鐘，隨後加入0.656g(1.150mmol，66%)第三丁基4-(3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯，並使混合物再攪拌20小時。該反應混合物以100ml 0.5M氫氯酸稀釋，並以3份30ml二氯甲烷萃取。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，生成1.420g黃色半固體材料，其係依此使用。
實施例479A
(E)-第三丁基4-(3-(N'-羥基-N-(4-甲氧基丁醯基)甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置溶於2ml(乾燥)N,N-二甲基甲醯胺的0.143g(1.208mmol)4-甲氧基butanoic acid,0.163g(1.265mmol，0.217ml)N,N-二異丙基乙胺與0.481g(1.265mmol)(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)。使所得無色溶液於周遭溫度攪拌10分鐘，隨後加入0.656g(1.150mmol，66%)第三丁基4-(3-(N-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯，並使混合物再攪拌20小時。該反應混合物以100ml 0.5M氫氯酸稀釋，並以30ml二氯甲烷萃取3次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，生成1.100g黃色半固體材料，其係依此使用。
實施例480A
第三丁基4-[3-(5-異丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將283mg(0.430mmol，69%)第三丁基4-{3-[N'-羥基-N-(3-甲基丁醯基)甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.03ml(0.13mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸，使混合物加熱至100℃，達16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到58mg(0.13mmol；30%理論值， 純度：95%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.12min；m/z=441(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.73(s,1H),8.19(s,1H),5.93(s,1H),4.46-4.16(m,2H),3.58-3.36(m,1H)、2.99-2.77(m,4H)、2.36-2.21(m,1H)、2.11(d,J=12.7Hz,2H),1.69-1.56(m,2H),1.48(s,9H),1.04(d,J=6.7Hz,6H)
實施例481A
第三丁基4-[3-(5-己基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將514mg(0.57mmol，54%)第三丁基4-[3-(N-庚醯基-N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.03ml(0.11mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸，使混合物加熱至100℃，達16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到166mg(0.35mmol；62%理論值，純度：99%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.27min；m/z=469(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.72(s,1H),8.20(s,1H), 5.93(s,1H),4.28(s,2H),3.45(t,J=11.9Hz,1H),3.12-2.78(m,4H)、2.12(d,J=12.8Hz,2H),1.97-1.80(m,2H),1.69-1.27(m,17H),0.90(t,3H)
實施例482A
第三丁基4-[3-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將560mg(1.0mmol，80%)第三丁基4-{3-[N-(環丙基羰基)-N'-羥基甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.05ml(0.20mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸，使混合物加熱至90℃，達16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到122mg(0.28mmol；28%理論值，純度：100%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.01min；m/z=425(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.67(s,1H),8.17(s,1H),5.93(s,1H),4.32(br.s,2H),3.45(t,J=11.8Hz,1H)、2.90(t,J=12.1Hz,2H)、2.33-2.20(m,1H)、2.12(d,J=13.2Hz,2H),1.70-1.56(m,2H),1.49(s,9H),1.38-1.26(m,4H)
實施例483A
Rac -第三丁基4-{3-[5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將575mg(0.98mmol，78%)rac-第三丁基4-(3-{N'-羥基-N-[(1-甲基環丙基)羰基]甲脒基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.05ml(0.20mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸，使混合物加熱至90℃，達16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到90mg(0.20mmol；21%理論值，純度：99%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.08min；m/z=439(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.63(s,1H),8.17(s,1H),5.92(s,1H),4.32(br。s,2H),3.44(t,J=12.0Hz,1H)、2.89(t,J=12.2Hz,2H)、2.11(d,J=10.4Hz,2H),1.61(s,3H),1.48(s,11H),1.18-0.88(m,2H)
實施例484A
第三丁基rel-4-(3-{5-[(1R,2S)-2-甲基環丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將760mg(1.21mmol，73%)第三丁基rel-4-[3-(N'-羥基-N-{[(1R,2S)-2-甲基環丙基]羰基}甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸，使混合物加熱至90℃，達16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到84mg(0.19mmol；16%理論值，純度：99%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.08min；m/z=439(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.68(s,1H),8.16(s,1H),5.92(s,1H),4.32(s,2H),3.56-3.31(m,1H)、2.89(t,J=12.6Hz,2H)、2.11(d,J=12.9Hz,2H)、2.04-1.87(m,1H),1.73-1.59(m,3H),1.48(s,9H),1.26(d,J=6.0Hz,3H),1.22-1.04(m,2H)
實施例485A
第三丁基4-{3-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將744mg(1.14mmol，70%)第三丁基4-{3-[N'-羥基-N-(3-甲基丁-2-烯醯基)甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸，使混合物加熱至90℃，達16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到19mg(0.04mmol；4%理論值，純度：95%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.12min；m/z=439(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.71(s,1H),8.20(s,1H),6.44-6.20(m,1H),5.93(s,1H),4.30(d,J=9.7Hz,2H),3.56-3.38(m,1H)、2.97-2.80(m,2H)、2.34(d,J=0.9Hz,3H)、2.09(d,J=1.1Hz,5H),1.70-1.56(m,2H),1.48(s,9H)
實施例486A
第三丁基4-{3-[5-(環戊亞基甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將770mg(1.13mmol，71%)第三丁基4-{3-[N-(環戊亞基乙醯基)-N'-羥基甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸and使混合物加熱至90℃，達16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到73mg(0.16mmol；14%理論值，純度：96%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.16min；m/z=465(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.74(s,1H),8.20(s,1H),5.93(s,1H),5.60(s,1H),4.32(br.s,2H),3.75(s,2H),3.64-3.29(m,1H)、2.90(t,J=12.2Hz,2H)、2.36(t,J=7.4Hz,4H)、2.11(d,J=12.6Hz,2H)、2.04-1.85(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.48(s,9H)
實施例487A
第三丁基4-[3-(5-環戊基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將690mg(1.18mmol，81%)第三丁基4-{3-[N-(環戊基羰基)-N'-羥基甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸，使混合物加熱至90℃，達16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到147mg(0.32mmol；27%理論值，純度：100%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.14min；m/z=453(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.71(s,1H),8.19(s,1H),5.92(s,1H),4.31(br.s,2H),3.70-3.25(m,2H),3.19-2.70(m,2H)、2.30-2.06(m,4H)、2.05-1.69(m,6H),1.69-1.55(m,2H),1.48(s,9H)
實施例488A
Rac -第三丁基4-{3-[5-(1-甲基環戊基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將800mg(1.13mmol，69%)rac -第三丁基4-(3-{N'-羥基-N-[(1-甲基環戊基)羰基]甲脒基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸，使混合物加熱至90℃，達16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到111mg(0.24mmol；21%理論值，純度：100%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.21min；m/z=467(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.68(s,1H),8.20(s,1H),5.93(s,1H),4.47-4.10(m,2H),3.60-3.36(m,1H)、2.90(t,J=12.9Hz,2H)、2.39-2.19(m,2H)、2.12(d,J=12.9Hz,2H),1.87-1.75(m,6H),1.64-1.56(m,2H),1.51(s,3H),1.49(s,9H)
實施例489A
第三丁基rel-4-(3-{5-[(1R,2S)-2-甲基環戊基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將750mg(1.16mmol，75%)第三丁基rel-4-[3-(N'-羥基-N-{[(1R,2S)-2-甲基環戊基]羰基}甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸，使混合物加熱至90℃，達 16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到171mg(0.37mmol；32%理論值，純度：99%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.21min；m/z=467(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.72(s,1H),8.20(s,1H),5.93(s,1H),4.29(d,J=10.8Hz,2H),3.44(s,1H)、2.97-2.81(m,3H)、2.41-1.97(m,5H),1.92-1.77(m,2H),1.67-1.53(m,3H),1.48(s,9H),1.43-1.31(m,1H),1.12(d,J=6.6Hz,3H)
實施例490A
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-3-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將816mg(0.87mmol，52%)第三丁基4-{3-[N'-羥基-N-(3,3,3-三氟丙醯基)甲脒基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯溶於1,4-二烷(8ml)。加入0.044ml(0.17mmol)溶於1,4-二烷的4M氫氯酸，使混合物加熱至90℃，達16小時。有機層以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。經由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，0%-3% 7M氨，溶於甲醇)，得到120mg(0.26mmol；29%理論值，純度：98%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.03min；m/z=467(M-1)-
1 H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=9.59(s,1H),8.21(s,1H),5.95(s,1H),5.29,4.30(d,J=9.0Hz,2H),3.85(q,J=9.4Hz,2H),3.56-3.36(m,1H),3.07-2.79(m,2H)、2.11(d,J=12.7Hz,2H),1.70-1.60(m,2H),1.48(s,9H)
實施例491A
第三丁基4-(5-側氧基-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置得自實施例28A的1236mg(E )-第三丁基4-(3-(N'-羥基-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯基)甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯氫氯酸鹽與6ml(乾燥)1,4-二烷。加入0.04ml(0.161mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)，並使澄清黃色溶液於90℃攪拌8小時。該反應混合物以100ml 0.5M氫氯酸稀釋，並以二氯甲烷(3 x 50ml)萃取。將有機層合併，以100ml氨水(15% w/w)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。獲得352mg黃色固體，藉由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，1%-4%甲醇)。將含有產物的部分匯集，濃縮並和20ml二氯甲烷共同抽乾。獲得如同白色自由流動粉末的208mg(0.412 mmol；36%理論值，兩步驟，純度：98%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.14min；m/z=495(M-1)-
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=8.20(s,1H),5.97(s,1H),4.08(d,J=11.9Hz,2H),3.36(t,J=11.9Hz,1H)、2.89(br.s,2H)、2.00(d,J=12.2Hz,2H),1.70(s,6H),1.50(dd,J=12.1,3.8Hz,2H),1.41(s,9H)
實施例492A
第三丁基4-(3-(5-(3,3-二氟基環丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置1188mg(E)-第三丁基4-(3-(N-(3,3-二氟基環丁烷羰基)-N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯氫氯酸鹽與6ml(乾燥)1,4-二烷。加入0.04ml(0.161mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)，使澄清黃色溶液加熱至90℃，達8小時。該反應混合物以100ml 0.5M氫氯酸稀釋，並以3份50ml二氯甲烷萃取。將有機層合併，以100ml氨水(15% w/w)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮：獲得303mg黃色固體並純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，1%-4%甲醇)。將含有產物的部分匯集，濃縮並和20ml二氯甲烷共同抽乾。獲得如同白色自由流動粉末的221mg(0.444mmol；38%理論值，兩步驟，純度：96%) 的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.05min；m/z=475(M-1)-
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=11.47(s,1H),8.33(s,1H),6.11(s,1H),4.10(d,J=12.4Hz,2H),3.85(td,J=8.6,2.6Hz,1H),3.42(t,J=11.9Hz,1H),3.22-3.09(m,4H)、2.87(br.s,2H)、2.00(d,J=11.7Hz,2H),1.57(qd,J=12.3,4.0Hz,2H),1.42(s,9H)
實施例493A
第三丁基4-(3-(5-(4,4-二氟基環己基)-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置得自實施例32A的1.254g(E)-第三丁基4-(3-(N-(4,4-二氟基環己烷羰基)-N'-羥基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯氫氯酸鹽與6ml(乾燥)1,4-二烷。加入0.40ml(0.161mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)，使澄清黃色溶液於90℃攪拌8小時。該反應混合物以100ml 0.5M氫氯酸稀釋，並以3份50ml二氯甲烷萃取。將有機層合併，以100ml氨水(15% w/w)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮：獲得378mg黃色固體並純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，1%-4%甲醇)。將含有產物的部分匯集，濃縮並和20ml二氯甲烷共同抽乾。獲得如同白色自由流動粉末的252mg(0.499mmol；43%理論值，兩步驟， 純度：100%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =2.11min；m/z=503(M-1)-
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.40[ppm]=(br.s,1H),8.31(s,1H),6.10(s,1H),4.10(d,J=12.6Hz,2H),3.50-3.21(m,4H)、2.25-1.85(m,10H),1.57(qd,J=12.4,4.1Hz,2H),1.42(s,9H)
實施例494A
第三丁基4-(3-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置得自實施例34A的1.420g(E)-第三丁基4-(3-(N'-羥基-N-(2-甲氧基乙醯基)甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯氫氯酸鹽與6ml(乾燥)1,4-二烷。加入0.040ml(0.161mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)，使澄清黃色溶液於90℃攪拌8小時。該反應混合物以100ml 0.5M氫氯酸稀釋，並以50ml二氯甲烷萃取3次。將有機層合併，以100ml氨水(15% w/w)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。獲得207mg黃色固體並藉由快速管柱層析純化(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，1%-4%甲醇)。將含有產物的部分匯集，濃縮並和20ml二氯甲烷共同抽乾。獲得118mg(0.241mmol；15%理論值over two steps，純度：88%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.91min；m/z=429(M-1)-
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=11.47(br.s,1H),8.35(s,1H),6.14(s,1H),4.81(s,2H),4.10(d,J=12.5Hz,2H),3.50-3.37(m,4H)、2.87(s,2H)、2.01(d,J=12.5Hz,2H),1.58(qd,J=12.4,4.1Hz,2H),1.42(s,9H)
實施例495A
第三丁基4-(3-(5-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置得自實施例36A的1.100g(E)-第三丁基4-(3-(N'-羥基-N-(4-甲氧基丁醯基)甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯氫氯酸鹽與6ml(乾燥)1,4-二烷。加入0.040ml(0.161mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)，使澄清黃色溶液於90℃攪拌24小時。該反應混合物以100ml 0.5M氫氯酸稀釋，並以50ml二氯甲烷萃取3次。將有機層合併，以100ml氨水(15% w/w)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。獲得219mg黃色固體並藉由快速管柱層析純化。(方法15B；12g匣盒；二氯甲烷，梯度，1%-4%甲醇)。將含有產物的部分匯集，濃縮並和20ml二氯甲烷共同抽乾。獲得122mg(0.263mmol；22%理論值，兩步驟，純度：33%)的目標化合物。
LC-MS(方法13B)：Rt =1.96min；m/z=457(M-1)-
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.31(br.s,1H),8.31(s,1H),6.11(s,1H),4.10(d,J=12.2Hz,2H),3.42(t,J=6.2Hz,3H),3.24(s,3H),3.01(t,J=7.5Hz,2H)、2.87(br.s,2H)、2.09-1.94(m,4H),1.57(qd,J=12.5,4.1Hz,2H),1.42(s,9H)
實施例496A
第三丁基4-{3-[3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將N'-羥基-2-甲氧基苄脒(132mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為94.0mg(96%純度，45%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.25min；MS(ESIneg)：m/z=505[M-H]-
實施例497A
第三丁基4-{3-[3-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將2-氟基-N'-羥基苄脒(123mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為92.7mg(100%純度，47%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.36min；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]+
實施例498A
第三丁基4-{3-[3-(2-氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將(1Z)-2-(2-氯基苯基)-N'-羥基乙脒(147mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為42.4mg(60%純度，12%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.43min；MS(ESIpos)：m/z=525[M+H]+
實施例499A
第三丁基4-{2-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將N'-羥基-2-甲基苄脒(120mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為111mg(93%純度，53%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.53min；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+
實施例500A
第三丁基4-{3-[3-(3-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將3-氯基-N'-羥基苄脒(136mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為83.7mg(100%純度，41%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.61min；MS(ESIneg)：m/z=509[M-H]-
實施例501A
第三丁基4-(2-甲基-5-側氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將N'-羥基-4-(三氟甲基)苄脒(163mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為52.7mg(90%純度，22%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.62min；MS(ESIneg)：m/z=543[M-H]-
實施例502A
第三丁基4-{3-[4-甲基-5-(2-甲基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，318μmol)、3-氯基-5-甲基己-2-酮(47.3mg，318μmol)與N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶於乙醇(4.8ml，82mmol)並於70℃攪拌1h。加入四正丁基碘化銨(23.5mg，63.6μmol)並使混合物於70℃攪拌16h。加水，混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=20%B，4.50min=30%B，19.00-22.50min=100%B，22.75-25.00min=20%B)，以得到產物。所獲得的份量為32.0mg(100%純度，21%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.65min；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+
實施例503A
第三丁基4-{3-[5-(3,5-二氟基-4-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(3,5-二氟基-4-甲氧基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(50.0mg，89.2μmol)溶於THF(2.0ml，25mmol)並與柏氏試劑(29.8mg，125μmol)於RT攪拌16h。加入水與乙酸乙酯，混合物係經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空去除溶劑後獲得產物。所獲得的份量為24.7mg(100%純度，51%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.10min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
實施例504A
第三丁基4-{3-[5-(2-氟基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-{[2-(2-氟基苄醯基)肼基]羰基}-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(38.6mg，75.3μmol)溶於THF(2.0ml，25mmol)並與柏氏試劑(25.1mg，105μmol)於RT攪拌16h。加入水與乙酸乙酯，混合物係經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空去除溶劑後獲得產物。所獲得的份量為29.5mg(100%純度，79%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.12min；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]+
實施例505A
第三丁基4-{3-[3-(4-羥基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)並以N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與1,1'-碳醯二咪唑(129mg，797μmol)處理。使混合物於90℃攪拌1.5h。將(1Z)-N'-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙脒(144mg，797μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)並逐滴加入。隨後使混合物於110℃攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B， 6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，以得到產物。所獲得的份量為84.6mg(99%純度，41%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.33min；MS(ESIpos)：m/z=507[M+H]+
實施例506A
第三丁基4-{3-[5-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-[3-({2-[(3-氟基-4-甲氧基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(34.0mg，62.7μmol)溶於THF(1.7ml，21mmol)並與柏氏試劑(20.9mg，87.7μmol)於RT攪拌16h。加水，混合物係經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在真空去除溶劑後獲得產物。所獲得的份量為10.1mg(100%純度，31%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.90min；MS(ESIpos)：m/z=525[M+H]+
實施例507A
第三丁基4-{3-[4-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，265μmol)、與2-溴基-1-(2-甲基苯基)乙酮(40μl，260μmol)溶於乙醇(3.0ml，52mmol)，並於70℃攪拌2h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為12mg(95%純度，22%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.37min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
實施例508A
第三丁基4-[3-({2-[(3,5-二氟基-4-甲氧基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(3,5-二氟基-4-甲氧基苯基)乙醯肼(134mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(236mg，621μmol) 並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%三氟乙酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為50.1mg(22%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.91min；MS(ESIneg)：m/z=559[M-H]-
實施例509A
第三丁基4-(3-{[2-(2-氟基苄醯基)肼基]羰基}-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)與2-氟基苄醯肼(92.1mg，598μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0ml，26mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)與HATU(256mg，598μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%三氟乙酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為40.7mg(100%純度，20%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.73min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
實施例510A
第三丁基4-[3-({2-[(3-氟基-4-甲氧基苯基)乙醯基]肼基}羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)與2-(3-氟基-4-甲氧基苯基)乙醯肼(123mg，621μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml，19mmol)。加入N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.2mmol)與HATU(236mg，621μmol)並使混合物攪拌處理16h。經由逆相HPLC純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%三氟乙酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=20%B，6.50min=40%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=40%B)，在真空乾燥後得到所欲產物。所獲得的份量為34.0mg(73%純度，11%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.54min；MS(ESIneg)：m/z=541[M-H]-
實施例511A
第三丁基4-[3-(2-羥基丙-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，使溴基(甲基)鎂(1.4ml，1.0M，溶於乙醚，1.4mmol)溶於四氫呋喃(2.0ml)的溶液冷卻至0℃，然後逐滴加入乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(200mg，94%純度，482μmol)溶於四氫呋喃(2.0ml)的溶液。移除冰浴，並使混合物於室溫攪拌過夜。反應以氫氯酸(1N溶液，溶於水，1.5ml)淬熄，溶於水(3.0ml)與丙酮(2.0ml)，然後藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，隨後凍乾，生成標題化合物。所獲得的份量為125mg(100%純度，69%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.52min；MS(ESIneg)：m/z=375[M-H]-
實施例512A
第三丁基4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
使第三丁基4-[3-(2-溴基丙醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(44.0mg，97.1μmol)、苯硫代甲醯胺(13.3mg，97.1μmol)與乙基二異丙胺(85μl，490μmol)溶於乙醇(3.0ml)的溶液於70℃攪拌1h。混合物係藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為7.50mg(100%純度，16%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.32min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
實施例513A
第三丁基4-[3-(環戊基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，使第三丁基4-(3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(400mg，1.16mmol)與溴基(環戊基)鎂(2.9ml，2.0M，溶於乙醚，5.8mmol)溶於四氫呋喃(2.0ml)的溶液於60℃攪拌過夜，然後和乙酸乙酯(100ml)與氫氯酸(1N溶液，溶於水，100ml)攪拌。有機相被萃取，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將混合物溶於丙酮/二甲亞碸的混合物，並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將含有亞胺(標題化合物)或對應酮的部分合併，抽乾並用於下一步驟(147mg)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.55min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
實施例514A
第三丁基4-[3-(2-甲基丁醯亞胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，使第三丁基4-(3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(50.0mg，146μmol)與溴基(丁-2-基)鎂(730μl，1.0M，溶於四氫呋喃，730μmol)溶於四氫呋喃(1.0ml)的溶液於60℃攪拌過夜，然後和氫氯酸(1N溶液，溶於水)攪拌。混合物係藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將含有亞胺(標題化合物)或對應酮的部分合併，抽乾並用於下一步驟(27.0mg)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.51min；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+
實施例515A
第三丁基4-[3-(環丙基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，使第三丁基4-(3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(300mg，874μmol)與溴基(環丙基)鎂(8.7ml，0.50M in四氫呋喃，4.4mmol)溶於四氫呋喃(7.5ml)的溶液於60℃攪拌過夜，然後和乙酸乙酯與氫氯酸(1N溶液，溶於水)攪拌。有機相被萃取，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將混合物溶於丙酮/二甲亞碸的混合物，並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將含有亞胺(標題化合物)或對應酮的部分合併，抽乾並用於下一步驟(42mg)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.79min；MS(ESIpos)：m/z=386[M+H]+
實施例516A
甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
在氬氣下，使甲基5-胺基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(1.32g，6.29mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(5.81g，16.4mmol)溶於丙酮(65ml)的混合物於迴流攪拌1h。加入三乙胺(2.6ml，19mmol)並繼續攪拌24h。混合物以200ml乙酸乙酯稀釋，並以氫氯酸(1N溶液，溶於水，200ml)洗滌三次。有機相以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。加入丙酮/水的1：1混合物，將新生固體過濾，並於真空乾燥，以生成標題產物。所獲得的份量為1.34g(96%純度，46%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.38min；MS(ESIneg)：m/z=443[M-H]-
實施例517A
乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
在氬氣下，使乙基5-胺基-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(625mg， 3.11mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(2.87g，8.07mmol)溶於丙酮(24ml)的混合物於迴流攪拌過夜。加入三乙胺(1.3ml，9.3mmol)並繼續攪拌4h。混合物以氫氯酸(1N溶液，溶於水，10ml)酸化。將新生固體過濾，並於真空乾燥。將濾液濃縮，以丙酮與水稀釋，將所得懸浮液過濾，並於真空乾燥。將兩個固體部分合併，以生成標題化合物。所獲得的份量為1.17g(100%純度，86%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.16min；MS(ESIneg)：m/z=435[M-H]-
實施例518A
第三丁基4-[3-(2,2-二甲基丙醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，使第三丁基4-(3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，582μmol)與第三丁基(氯基)鎂(1.5ml，2.0M,2.9mmol)溶於四氫呋喃(4.0ml)的溶液於60℃攪拌過夜，然後以飽和氯化銨水溶液淬熄，以乙酸乙酯稀釋。有機相被萃取，以飽和氯化銨水溶液洗滌兩次並以氫氯酸(1N溶液，溶於水)洗滌一次，爾後以硫酸鈉乾燥並濃縮。使回收的混合物和丙酮/甲酸(0.05%溶液，溶於水)的混合物攪拌過夜且濃縮。將固體過濾並依此用於下一步驟。所獲得的份量為54.8mg(80%純度)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.04min；MS(ESIneg)：m/z=401[M-H]-
實施例519A
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
使甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1.34g，3.02mmol)與氫氧化鋰(56μl，30mmol)溶於甲醇(100ml)與水(50ml)的混合物於45℃攪拌三天。將甲醇抽乾，剩餘水溶液以氫氯酸(1N溶液，溶於水)酸化。將新生固體過濾，並於真空乾燥，以生成標題化合物。所獲得的份量為1.12g(100%純度，86%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.72min；MS(ESIneg)：m/z=429[M-H]-
實施例520A
第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯
將化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，232μmol)稀釋於四氫呋喃(1.7ml)，然後加入1,1'-羰基二咪唑(75.4mg，465μmol)。使混合物於80℃攪拌2h，然後濃縮並依此用於下一步驟。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.27min；MS(ESIneg)：m/z=479[M-H]-
實施例521A
乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將化合物第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(111mg，231μmol)稀釋於乙醇(3.0ml，460μmol)。使混合物於80℃攪拌2h並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾， 生成標題化合物。所獲得的份量為85.0mg(99%純度，79%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.46min；MS(ESIneg)：m/z=457[M-H]-
實施例522A
丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將化合物第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(111mg，231μmol)稀釋於丙-1-醇(3.0ml，460μmol)。使混合物於100℃攪拌2h並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為98.0mg(100%純度，90%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.54min；MS(ESIneg)：m/z=471[M-H]-
實施例523A
丙-2-基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將化合物第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(111mg，231μmol)稀釋於丙-2-醇(3.0ml，460μmol)。使混合物於80℃攪拌2h並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為73.0mg(100%純度，67%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.55min；MS(ESIneg)：m/z=471[M-H]-
實施例524A
2,2-二氟基丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62 mmol)並加入N,N'-羰基二咪唑(86.2mg，531μmol)。使混合物於迴流加熱1.5h。去除溶劑，加入2,2-二氟基丙-1-醇(3.01g，31.4mmol)。使混合物於迴流加熱18h，隨後藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(105mg，99%純度，86%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.03min；MS(ESIneg)：m/z=453[M-H]-
實施例525A
第三丁基4-{3-[(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯
將溶於二甲基甲醯胺(1.0ml，13mmol)的7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)加入HATU(136mg，359μmol)與N,N-二異丙基乙胺(140μl，830μmol)。隨後加入3,3-二甲基吡咯烷(54.7mg，552μmol)並使該反應混合物攪拌處理16h。加入更多HATU(1.3當量)並使該反應混合物於RT攪拌24h。加水並將所得沉澱物過濾，以水洗滌，並於真空乾燥。所獲得的產物份量為51.0mg(93%純度，39%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.92min；MS(ESIpos)：m/z=444[M+H]+
實施例526A
2,2-二氟基丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將第三丁基4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(100mg，242μmol)溶於2,2-二氟基丙-1-醇(466mg，4.85mmol)並於迴流加熱1h。去除溶劑，，隨後加乙酸乙酯與水。有機相以水洗滌，經由過濾(Extrelut NT3)與真空乾燥。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(83.0mg，100%純度，78%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.00min；MS(ESIneg)：m/z=439[M-H]-
實施例527A
3-氟基丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並加入N,N'-羰基二咪唑(86.2mg，531μmol)。使混合物於迴流加熱1.5h。去除溶劑並加入3-氟基丙-1-醇(500μl，1.3mmol)。使混合物於迴流加熱18h，隨後藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(84.4mg，58%純度，42%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.86min；MS(ESIneg)：m/z=435[M-H]-
實施例528A
2,2-二氟基乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並加入N,N'-羰基二咪唑(86.2mg，531μmol)。使混合物於迴流加熱1.5h。去除溶劑並加入2,2-二氟基乙醇(500μl，31mmol)。使混合物於迴流加熱18h，隨後藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(93.8mg，100%純度，80%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.93min；MS(ESIneg)：m/z=439[M-H]-
實施例529A
3,3,3-三氟丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並加入N,N'-羰基二咪唑(86.2mg，531μmol)。使混合物於迴流加熱1.5h。去除溶劑並加入3,3,3-三氟丙-1-醇(500μl，530μmol)。使混合物於迴流加熱18h，隨後藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水 (0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(94.9mg，99%純度，75%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.12min；MS(ESIneg)：m/z=471[M-H]-
實施例530A
丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並加入N,N'-羰基二咪唑(86.2mg，531μmol)。使混合物於迴流加熱1.5h。去除溶劑，加入丙-1-醇(79.8mg，1.33mmol)。使混合物於迴流加熱18h，隨後藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(88.2mg，95%純度，75%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.14min；MS(ESIneg)：m/z=417[M-H]-
實施例531A
環丁基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶於四氫呋喃(5.0ml，62mmol)並加入N,N'-羰基二咪唑(86.2mg，531μmol)。使混合物於迴流加熱1.5h。去除溶劑，加入環丁醇(95.8mg，1.33mmol)。使混合物於迴流加熱18h，隨後藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(98.7mg，95%純度，82%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =2.20min；MS(ESIneg)：m/z=429[M-H]-
實施例532A
第三丁基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶於四氫呋喃(1.0ml，12mmol),Boron三fluoride二乙基etherate(1.7μl，13μmol)，隨後加入第三丁基2,2,2-三氯基乙亞胺酸酯(116mg，531μmol)。使混合物於RT攪拌18h，隨後藉由製備型HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物(87.8mg，96%純度，73%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =1.24min；MS(ESIneg)：m/z=431[M-H]-
實施例433A
乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
使乙基5-胺基-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(625mg，3.11mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(2.87g，8.07mmol)溶於丙酮(24ml)的混合物於氬氣下迴流攪拌過夜。加入三乙胺(1.3ml，9.3mmol)並繼續攪拌4h。該混合物以氫氯酸(1N溶液，溶於水，10ml)酸化。將落下的固體過濾並於真空乾燥。將母液濃縮並懸浮於水與丙酮的混合物。將新生固體過濾，於真空乾燥並和先前固體合併，以生成標題產物。所獲得的份量為1.17g(100%純度，86%理論值)。
LC-MS(方法6B)：Rt =1.16min；MS(ESIneg)：m/z=435[M-H]-
實施例434A
甲基5-胺基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸酯
在氬氣下用乙酸(77ml)稀釋甲基(2E)-2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸酯(7.70g，42.0mmol)，然後加入肼水合物(1：1)(2.5ml，50mmol)。使混合物於80℃攪拌1h，隨後濃縮。將粗材料溶於丙酮並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為4.40g(100%純度，62%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.65min；MS(ESIneg)：m/z=168[M-H]-
實施例435A
甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
在氬氣下，使甲基5-胺基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸酯(1.00g，5.91mmol)與第三丁基4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸酯(5.46g，15.4mmol)溶於丙酮(61ml)的混合物於迴流攪拌1h。加入三乙胺(2.5ml，18mmol)並繼續攪拌過夜。加入新的一份三乙胺(2.5ml，18mmol)並於迴流下延長攪拌過夜。混合物以200ml乙酸乙酯稀釋，並以氫氯酸(1N溶液，溶於水，200ml)洗滌三次。有機相以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。加入丙酮/水的1：1混合物，將新生固體過濾，並於真空乾燥，以生成標題產物。所獲得的份量為1.57g(100%純度，66%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.38min；MS(ESIneg)：m/z=403[M-H]-
實施例436A
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
使甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(570mg，1.41mmol)與氫氧化鋰(169mg，7.05mmol)溶於甲醇(7.0ml)與水(7.0ml)的混合物於50℃攪拌兩天。將新生固體過濾，和氫氯酸(1N溶液，溶於水)攪拌，然後再次過濾並於真空乾燥，以生成標題化合物。所獲得的份量為500mg(83% of純度，75%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.19min；MS(ESIneg)：m/z=389[M-H]-
實施例437A
7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
使乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1.50g，3.42mmol)與氫氧化鋰(820mg，34.2mmol)溶於乙醇(60ml)與水(30ml)的混合物於50℃攪拌過夜。加入新的一份氫氧化鋰(410mg，17.1mmol)，並於50℃再繼續攪拌一夜。混合物以氫氯酸(1N溶液，溶於水)酸化，直到達到pH=3並以乙酸乙酯(150ml)萃取兩次。將有機相合併、以硫酸鈉乾燥、過濾(過濾物以二氯甲烷與甲醇的9：1混合物洗滌)並濃縮，以生成標題化合物，將其儲存在冰箱。所獲得的份量為1.16g(100%純度，82%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.18min；MS(ESIneg)：m/z=407[M-H]-
實施例438A
丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，245μmol)稀釋於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，然後加入1,1'-羰基二咪唑(79.4mg，490μmol)。使混合物於80℃攪拌1.5h，然後加入丙-1-醇(10ml，130mmol)。於100℃繼續攪拌過夜。混合物隨後藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為84.6mg(96%純度，74%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.52min；MS(ESIneg)：m/z=449[M-H]-
實施例439A
丙-2-基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，245μmol)稀釋於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，然後加入1,1'-羰基二咪唑(79.4mg，490μmol)。使混合物於80℃攪拌1.5h，然後加入丙-1-醇(10ml，130mmol)。於80℃繼續攪拌過夜。混合物隨後藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為43.5mg(89%純度，35%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.52min；MS(ESIneg)：m/z=449[M-H]-
實施例440A
乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，256μmol)稀釋於四氫呋喃(2.5 ml)，然後加入1,1'-羰基二咪唑(83.1mg，512μmol)。使混合物於80℃攪拌2h，然後濃縮。其餘材料以乙醇(2.5ml，43mmol)稀釋並於80℃攪拌2h。混合物攪拌藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為43.6mg(100%純度，41%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.47min；MS(ESIneg)：m/z=417[M-H]
化合物實施例的製備：
實施例1
3-苯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(12.2mg，0.03mmol)溶於置於二烷的4N HCl(1.3mL)，在真空抽乾。將殘餘物溶於甲醇(2mL)，在真空抽乾並再次溶於甲醇(0.5mL)與水(2mL)。將所得溶液凍乾，以給予標題化合物(9.6mg，92%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.59min,MS(ESIPos)：m/z=295[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=12.10(br.s,1H),8.87(br.s,1H),8.66(br.s,1H),7.79-7.44(m,2H),7.40(t,2H),7.29-7.19(m,1H),5.95(br.s,1H),4.12-3.95(m,2H),3.72-3.53(m,1H),3.12(dd-樣，2H)、2.24(br.d,2H),1.90(q-樣，2H)；未見1個可互換質子。
實施例2
7-(哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮二氫氯酸鹽
將第三丁基4-[7-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸酯(220mg，0.557mmol)溶於甲醇(3mL)。加入置於二烷的4N HCl(3mL)，並於RT用超聲波照射混合物15min。將所得懸浮液過濾，以二烷(2mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(197mg，96%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.41min,MS(ESIPos)：m/z=296[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.64(d,1H),8.41(s,1H),8.37(t,1H),8.06(d,1H),7.69(dd,1H),6.28(s,1H),3.72-3.57(m,3H),3.27(dd,2H)、2.42(d,2H)、2.00(q-樣，2H)。
實施例3
2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(66mg，0.14mmol)溶於甲醇 (1.5mL)。加入置於二烷的4N HCl(1.5mL)，並於RT用超聲波照射混合物15min。在真空抽乾混合物並加入二烷(2mL)。將所得懸浮液過濾，以二烷(2mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(46mg，81%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.55min,MS(ESIPos)：m/z=369[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=7.37(d,2H),7.11(d,2H),6.07(s,1H),4.55(s,2H),3.90(s,3H),3.69-3.59(m,3H),3.37(s,3H),3.29(dd,2H)、2.43(d,2H),1.99(dq-樣，2H)。
實施例4
3-(4-氟基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(4-氟基苯基)-7-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸酯(64mg，0.155mmol)溶於甲醇(1.5mL)。加入置於二烷的4N HCl(1.5mL)，並於RT用超聲波照射混合物15min。在真空抽乾混合物並加入二烷(2mL)。將所得懸浮液過濾，以二烷(2mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(47mg，85%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.57min,MS(ESIPos)：m/z=313[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.09(s,1H),7.50(dd,2H),7.23(t,2H),5.90(s,1H),3.60(d,2H),3.17(dd,2H),3.08(t-樣，1H)、2.28(d,2H),1.98(dq-樣，2H)。
實施例5
7-(哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[7-側氧基-3-(吡啶-3-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸酯(9.5mg，0.24mmol)溶於甲醇(0.5mL)與置於二烷的4N HCl(0.5mL)。於RT用超聲波照射混合物15min，並在真空抽乾。將殘餘物溶於甲醇(2mL)，在真空抽乾並溶於水(1mL)。將所得溶液凍乾，以給予標題化合物(9.1mg，99%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.22min,MS(ESIPos)：m/z=296[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.93(s,1H),8.65(d,1H),8.54(d,1H),8.22(s,1H),7.97(dd,1H),6.17(s,1H),3.71-3.60(m,3H),3.27(dd,2H)、2.42(d,2H),1.99(qm-樣，2H)。
實施例6
3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸酯(3.6mg，0.01mmol)溶於甲醇(0.5 mL)與置於二烷的4N HCl(0.5mL)。3h後，在真空抽乾溶液。將殘餘物溶於甲醇(2mL)，在真空抽乾並溶於甲醇(0.5mL)與水(2mL)。將所得溶液凍乾，以給予標題化合物(2.9mg，99%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.60min,MS(ESIPos)：m/z=339[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=7.42(t,1H),7.26(d,1H),7.13(d,1H),7.07(t,1H),5.93(s,1H),3.80(s,3H),3.56(dd,2H),3.53(t-樣，1H),3.22(dd,2H)、2.35(d,2H)、2.22(s,3H),1.91(dq-樣，2H)。
實施例7
2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{2-甲基-5-側氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(0.9mg，0.01mmol)溶於甲醇(0.5mL)與置於二烷的4N HCl(0.5mL)。3h後，在真空抽乾溶液。將殘餘物溶於甲醇(2mL)，在真空抽乾並溶於甲醇(0.5mL)與水(2mL)。將所得溶液凍乾，以給予標題化合物(0.7mg，99%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=12.20(br.s,1H),8.79(br.s,1H),8.56(br.s,1H),8.02-7.55(m,4H),5.82(br.s,1H),3.69-3.53(m,1H),3.43(d,2H),3.16(dd,2H)、2.40-2.17(m,5H),1.88(q-樣，2H)。
實施例8
2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈三 氟乙酸鹽
對第三丁基4-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(47mg，0.13mmol)溶於二氯甲烷(5mL)加入TFA(0.1mL)並使混合物於RT攪拌16h。將所得溶液在真空抽乾，溶於水(15mL)並凍乾，以給予標題化合物(49mg，99%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.13min,MS(ESIPos)：m/z=258[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=13.19(br.s,1H),8.75(br.s,1H),8.45(br.s,1H),6.10(br.s,1H),3.51(br.s,1H),3.40(d,2H),3.11(dd,2H)、2.38(s,3H)、2.16(d,2H),1.81(q-樣，2H)。
實施例9
乙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯三氟乙酸鹽
對乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(47mg，0.13mmol)溶於二氯甲烷(1.3mL)的溶液加入TFA(0.1mL)並使混合物於RT攪拌7天。將所得溶液在真空抽乾，溶於水(15mL)並凍乾，以給予標題化合物(23.2mg，86%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.39min,MS(ESIPos)：m/z=305[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=11.41(s,1H),8.68(br.s,1H),8.36(br.s,1H),5.95(s,1H),4.29(q,2H),3.50(t-樣，1H),3.11(dd,2H)、2.42(s,3H)、2.16(d,2H),1.78(dq-樣，2H),1.28(t,3H)；由於殘餘水信號所致，未見2個質子。
實施例10
3-(4-溴基苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(111mg，0.222mmol)溶於甲醇(0.7mL)。加入置於二烷的4N HCl(0.7mL)。16h後，於RT用超聲波照射混合物10min混合物。在真空抽乾混合物並加入二烷(2mL)。將所得懸浮液過濾，以二烷(2mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(39.6mg，42%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.70min,MS(ESIPos)：m/z=387[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=11.99(br.s,1H),8.78(br.s,1H),8.59(br.s,1H),7.61(d,2H),7.35(br.s,2H),5.80(br.s,1H),3.56(br.s,1H),3.40(d,2H),3.12(dd,2H)、2.39-2.14(m,5H,1.84(dq-樣，2H)。
實施例11
2-(甲氧基甲基)-3-苯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[2-(甲氧基甲基)-5-側氧基-3-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(142mg，0.321mmol)溶於甲醇(0.9mL)。加入置於二烷的4N HCl(0.9mL)。5h後，將所得懸浮液過濾，以甲醇(0.3mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(18.1mg，15%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.58min,MS(ESIPos)：m/z=339[M+H]+
實施例12
3-[3-(苄氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(苄氧基)苯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(120mg，0.229mmol)溶於甲醇(0.7mL)。加入置於二烷的4N HCl(0.7mL)。2h後，將所得懸浮液過濾，以甲醇(0.3mL)洗滌並於50℃真空乾燥16h，以給予標題化合物(89mg，89%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.77min,MS(ESIPos)：m/z=401[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=12.13(br.s,1H),8.83(br.s,2H),8.20(br.s,1H),7.49(d,2H),7.41(dd,2H),7.34(dd,1H),7.31(dd,1H),7.31-7.04(m,2H),5.91(br.s,1H),6.89(d,1H),5.17(s,2H),3.61(br.s,1H),3.41(d,2H),3.11(dd,2H)、2.23(d,2H),1.91(q-樣，2H)。
實施例13
2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{2-甲基-5-側氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(120mg，0.24mmol)溶於甲醇(0.70ml)的溶液以置於二烷的HCl 4N(0.70ml)處理，使該反應混合物於RT不攪拌靜置16h。將所得沉澱物過濾，並於真空乾燥，以生成標題化合物(84mg，定量)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.65min,MS(ESIPos)：m/z=377[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=12.21(br.s,1H),8.80(br.s,1H),8.58(br.s,1H),7.75-7.55(m,4H),5.81(br.s,1H),3.58(br.s,1H),3.20-3.07(m,2H)、2.39-2.15(m,4H),1.93-1.75(m,2H)。
實施例14
5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-胺甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(38mg，0.11mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15min，在那之後，於40℃聲振15min。將所得沉澱物過濾，以二烷洗滌並於50℃真空乾燥16h，以生成標題化合物(14mg，45%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.47min,MS(ESIPos)：m/z=262[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.22(s,1H),6.16(s,1H),3.65-3.56(m,3H),3.25(dd,2H)、2.38(d,2H)、2.01-1.91(dd,2H)。
實施例15
5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
將第三丁基4-(3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(95mg，0.28mmol)溶於二氯甲烷(1.00ml)的懸浮液以三氟乙酸(0.11ml)處理，隨後使該反應混合物於RT攪拌16h。在此時間之後，再加入三氟乙酸(0.11ml)並使混合物於RT攪拌2h。在真空下抽乾溶劑，將殘餘物溶於水並以氨處理，直到達到pH=9。將所得沉 澱物過濾，並於50℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(52mg，75%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =0.95min,MS(ESIPos)：m/z=244[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ=8.52(s,1H),7.87(br.s,1H),7.43(br.s,1H),6.84(s,1H),4.15-4.07(m,3H),3.76-3.70(m,2H)、2.75(d,2H)、2.56(dd,2H)。
實施例16
乙基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將化合物乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(10mg，0.03mmol)溶於甲醇(0.50ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.50ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15min。在真空抽乾溶劑後，使所得固體在真空乾燥過夜，以生成標題化合物(9mg，定量)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.38min,MS(ESIPos)：m/z=291[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.25(s,1H),6.19(s,1H),4.42-4.37(q,2H),3.65-3.58(m,3H),3.26(dd,2H)、2.39(d,2H),1.98(dd,2H),1.38(t,3H)。
實施例17
5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸氫氯酸鹽
將化合物7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(19mg，0.05mmol)溶於甲醇(0.50ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.50ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15min。在真空抽乾溶劑後，使殘餘物於二烷/MeO 2/1溶液中攪拌。將所得沉澱物過濾，以2ml二烷/甲醇2/1溶液洗滌並於50℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(8mg，50%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =0.25min,MS(ESIPos)：m/z=263[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.17(s,1H),6.16(s,1H),3.63(d,2H),3.57(dd,1H),3.25(dd,2H)、2.38(d,2H)、2.00-1.92(q,2H)。
實施例18
苄基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將化合物苄基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(38mg，0.09mmol)溶於甲醇(1.00ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.00ml)處理。使該反應混合物於 RT聲振15min。在真空抽乾溶劑後，使粗產物於二烷中攪拌。將所得沉澱物過濾，用二烷洗滌並於50℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(27mg，83%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.59min,MS(ESIPos)：m/z=352[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=11.87(br.s,1H),8.72(br.s,1H),8.24(s,1H),7.44(d,2H),7.42-7.30(m,3H),6.02(s,1H),5.33(s,2H),3.51(dd,1H),3.38(d,2H),3.08(dd,2H)、2.17(d,2H),1.85(dd,2H)。
實施例19
N -乙基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(乙胺甲醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(10mg，0.03mmol)溶於甲醇(0.25ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.25ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15min。在真空抽乾溶劑後，使粗產物在1ml混合物二烷/甲醇2/1中攪拌。將所得沉澱物過濾，用二烷洗滌並於50℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(3mg，41%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.05min,MS(ESIPos)：m/z=290[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.13(s,1H),6.10(s,1H),3.59-3.52 (m,3H),3.31(q,2H),3.20(dd,2H)、2.33(d,2H),1.91(dd,2H),1.15(t,3H)。
實施例20
3-(4-氯基苯基)-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(乙胺甲醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(3.7mg，0.01mmol)溶於甲醇(0.02ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.02ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌2h。將所得沉澱物過濾，並於真空乾燥，以生成標題化合物。於真空抽乾濾液，亦生成標題化合物。總產量(4mg，定量)。
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=7.48(d,4H),6.22(s,1H),3.68-3.59(m,3H),3.28(dd,2H)、2.44(d,2H)、2.04-1.97(m,2H)。
實施例21
N -異丁基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(異丁胺甲醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑 并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(35mg，0.08mmol)溶於甲醇(0.50ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.50ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30min。在真空抽乾溶劑後，使粗產物於1ml二烷/甲醇2/1混合物中攪拌。將所得沉澱物過濾，用二烷洗滌並於50℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(23mg，76%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.47min,MS(ESIPos)：m/z=318[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.21(s,1H),6.16(s,1H),3.65-3.57(m,2H),3.26(dd,3H),3.16(d,2H)、2.39(d,2H)、2.01-1.92(dd,2H),1.90-1.89(m,1H),0.93(d,6H)。
實施例22
N -苄基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(苄胺甲醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(42mg，0.09mmol)溶於甲醇(0.50ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.50ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30min。在真空抽乾溶劑後，使粗產物和二烷/甲醇2/1混合物攪拌。將所得沉澱物過濾，用二烷洗滌並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(24mg，65%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.52min,MS(ESIPos)：m/z=352 [M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.23(s,1H),7.41-7.32(m,5H),6.15(s,1H),4.55(s,2H),3.62(d,2H),3.56(d,1H),3.24(dd,2H)、2.37(d,2H),1.96(dd,2H)。
實施例23
3-(嗎啉-4-基羰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(嗎啉-4-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(26mg，0.06mmol)溶於甲醇(0.50ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.50ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30min。將所得沉澱物過濾，用二烷洗滌並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(16mg，69%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.21min,MS(ESIPos)：m/z=331[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.11(s,1H),6.18(s,1H),3.85-3.76(m,9H),3.63(d,2H),3.27(dd,2H)、2.40(s,2H)、2.00(dd,2H)。
實施例24
7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(66mg，0.17mmol)溶於甲醇(0.50ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.50ml)處理。使該反應混合物於RT不攪拌靜置2h，隨後於RT聲振10分鐘。將所得沉澱物過濾，並於真空乾燥，以生成標題化合物。產量：48mg(88%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.36min,MS(ESIPos)：m/z=287[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=12.54(s,1H),8.84(br.s,1H),8.64(br.s,1H),6.29(s,1H),6.04(s,1H),3.51(dd,1H),3.37(d,2H),3.14-3.05(m,2H)、2.15(d,2H),1.84(dd,2H)。
實施例25
7-(哌啶-4-基)-2-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[5-側氧基-2-(2-噻吩基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(44mg，0.11mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15分鐘。將所得沉澱物過濾，用二烷洗滌並於50℃真空乾燥過 夜，以生成標題化合物(33mg，87%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.49min,MS(ESIPos)：m/z=301[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=12.27(br.s,1H),8.90(br.s,1H),8.72(br.s,1H),7.64(dd,1H),7.60(dd,1H),7.14(dd,1H),6.26(s,1H),5.80(s,1H),3.52(dd,1H),3.41(d,2H),3.14(dd,2H)、2.22(d,2H),1.85(dd,2H)。
實施例26
2-環丙基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(2-環丙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(77mg，0.21mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15分鐘。將所得沉澱物過濾，用二烷洗滌並於50℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(66mg，99%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.30min,MS(ESIPos)：m/z=259[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=5.91(s,1H),5.71(s,1H),3.62(d,2H),3.51(dd,1H),3.26(dd,2H)、2.36(d,2H)、2.02-1.97(m,1H),1.93(d,2H),1.09-1.05(m,2H),0.80-0.77(m,2H)。
實施例27
2-(4-氟基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[2-(4-氟基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(109mg，0.27mmol)溶於甲醇(3.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(3.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15分鐘。將所得沉澱物過濾，用二烷洗滌並於50℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(86mg，93%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.56min,MS(ESIPos)：m/z=313[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=12.26(s,1H),8.76(br.s,1H),8.49(br.s,1H),8.00(dd,2H),7.30(dd,2H),6.34(s,1H),5.82(s,1H),3.57(dd,1H),3.42(d,2H),3.20-3.07(br.s,2H)、2.24(d,2H),1.89(dd,2H)。
實施例28
甲基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯
將化合物甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯(70mg，0.19mmol)溶於二氯甲烷(1.0 ml)的溶液以三氟乙酸(0.16ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌1h。在真空抽乾溶劑後，粗產物以水處理並凍乾過夜。爾後，粗產物係藉由製備型HPLC純化(方法2A)。產量：(40mg，77%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.07min,MS(ESIPos)：m/z=277[M+H]+ 1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ=7.88(br.s,1H),7.39(br.s,1H),7.15(d,1H),6.86(d,1H),4.23-4.10(m,3H),3.74(dd,2H)、2.85(d,2H),3.64(s,3H)、2.60-2.50(m,2H)。
實施例29
3-溴基-2-苯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(68mg，0.14mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將所得沉澱物過濾，用二烷洗滌並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(20mg；34%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.67min,MS(ESIPos)：m/z=373[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=7.73(d,2H),7.48-7.40(m,3H),5.84(s,1H),3.54(d,2H),3.28(dd,1H),3.12(dd,2H)、2.16(d,2H),1.76(dd,2H)。
實施例30
4-(哌啶-4-基)-1,7,8,9-四氫-2H -環戊烷[3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(2-側氧基-1,7,8,9-四氫-2H -環戊烷[3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸酯(41mg，0.12mmol)溶於甲醇(0.33ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.33ml)處理。使該反應混合物於RT不攪拌靜置過夜。將所得沉澱物過濾，並於真空乾燥，以生成標題化合物(38mg，定量)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.30min,MS(ESIPos)：m/z=259[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=9.07(br.s,1H),8.94(br.s,1H),5.59(s,1H),3.48(dd,1H),3.36(d,2H),3.05(dd,2H)、2.68(dd,2H)、2.59(dd,2H)、2.38-2.31(m,2H)、2.16(d,2H),1.86(dd,2H)。
實施例31
3-溴基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(3-溴基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(118mg，0.12mmol)溶於甲醇(2.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(2.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分 鐘。將所得沉澱物過濾，用二烷洗滌並於60℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(85mg，82%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.23min,MS(ESIPos)：m/z=298[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=7.88(s,1H),6.05(s,1H),3.63(d,2H),3.55(dd,1H),3.25(dd,2H)、2.38(d,2H),1.95(dd,2H)。
實施例32
3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(8mg，0.02mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將溶劑受壓抽乾並將粗產物溶於水與凍乾過夜，以生成標題化合物(6mg，92%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.20min,MS(ESIPos)：m/z=301[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.37(s,1H),6.21(s,1H),3.64(d,3H),3.27(dd,2H)、2.44(s,3H)、2.41(d,2H),1.99(dd,2H)。
實施例33
3-(3-異丙基-1,2,4-二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(3-異丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(92mg，0.21mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。使該反應混合物稀釋於二烷，將固體過濾，以二烷洗滌並於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(67mg，86%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.54min,MS(ESIPos)：m/z=329[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.34(s,1H),6.21(s,1H),3.67-3.59(m,3H),3.28(dd,2H),3.19-3.13(m,1H)、2.42(d,2H)、2.00(dd,2H),1.36(d,6H)。
實施例34
7-(哌啶-4-基)-3-(3-丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[5-側氧基-3-(3-丙基-1,2,4-二唑-5-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(59mg，0.14mmol)溶於甲 醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。使該反應混合物稀釋於二烷，將固體過濾，以二烷洗滌並於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(40mg，78%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.54min,MS(ESIPos)：m/z=329[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.36(s,1H),6.22(s,1H),3.65-3.59(m,3H),3.27(dd,2H)、2.78(t,2H)、2.41(d,2H),1.99(dd,2H),1.82-1.75(m,2H),0.97(t,3H)。
實施例35
3-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[5-側氧基-3-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(103mg，0.22mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。使該反應混合物稀釋於二烷，將固體過濾，以二烷洗滌並於70℃真空乾燥2h，以生成標題化合物(85mg，92%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.63min,MS(ESIPos)：m/z=363[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.12(s,1H),7.56(d,2H),7.37-7.34(m,1H),7.28-7.25(m,2H),5.96(s,1H),3.63(d,2H),3.21(dd,3H)、2.25(d,2H),1.88(dd,2H)。
實施例36
N -[甲基(4-甲基苯基)氧橋基-λ6 -亞硫基]-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(3-{[甲基(4-甲基苯基)氧橋基-λ6 -亞硫基]胺甲醯基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(15mg，0.03mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.50ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。混合物於真空抽乾，並將粗產物稀釋於水中與凍乾過夜，以生成標題化合物(11mg，76%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.51min,MS(ESIPos)：m/z=414[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.19(s,1H),7.89(d,2H),7.52(d,2H),6.16(s,1H),3.64-3.54(m,6H),3.24(dd,2H)、2.45(s,3H)、2.38(d,2H),1.96(dd,2H)。
實施例37
N -(4-氧橋基-1,4-λ4 -氧硫雜環己-4-亞基)-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[(4-氧橋基-1,4λ4 -氧硫雜環己-4-亞基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(66mg，0.14mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。混合物於真空抽乾，並使粗產物於二烷/甲醇3/1混合物中攪拌。將所得固體過濾，以二烷洗滌並於60℃真空乾燥16h，以生成標題化合物(54mg，89%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =3.79min,MS(ESIPos)：m/z=380[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ=8.22(s,1H),6.18(s,1H),4.37-4.30(m,2H),4.03-3.96(m,2H),3.77-3.74(m,2H),3.65(d,1H),3.59(dd,2H),3.27(dd,2H)、2.39(d,2H),1.98(dd,2H)。
實施例38
乙基5-側氧基-2-苯基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯三氟乙酸鹽
將化合物乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-苯基 -4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(40mg，0.08mmol)溶於二氯甲烷(0.45ml)的懸浮液以三氟乙酸(0.07ml)處理。使該反應混合物不攪拌靜置處理16h。混合物於真空抽乾，並使粗產物於二烷攪拌。將固體過濾，並於真空乾燥，以生成標題化合物(29mg，71%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.65min,MS(ESIPos)：m/z=367[M+H-xTFA]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 8.67(br.s,1H),8.36(br.s,1H),7.71(d,1H),7.70(d,1H),7.47-7.44(m,3H),6.06(s,1H),4.26(q,2H),3.56(dd,1H),3.40(d,2H),3.11(dd,2H)、2.22(d,2H),1.83(dd,2H),1.21(t,3H)
實施例39
3-[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(46mg，0.10mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT40℃聲振30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將所得固體過濾，以二烷洗滌並於60℃乾燥16h，以生成標題化合物(27mg，65%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.76min,MS(ESIPos)：m/z=377 [M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.90(s,1H),8.24(d,2H),7.88(br.s,1H),7.61(d,2H),7.51(br.s,1H),6.86(s,1H),4.14-4.06(m,3H),3.76-3.69(m,2H)、2.77(d,2H)、2.66(s,3H)、2.61-2.54(m,2H)
實施例40
(-)-反式-3-氯基-7-(2-甲基哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基-4-(3-氯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(實施例51A，鏡像異構地純的反式-異構物)(337mg，0.90mmol)溶於甲醇(2.5ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(2.5ml)處理。使該反應混合物不攪拌靜置處理16h。將所得固體過濾，以二烷洗滌並於真空乾燥。在那之後，固體用水稀釋並凍乾，以生成標題化合物(140mg，52%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =0.27min,MS(ESIPos)：m/z=267[M+H-xHCl]+
[α]20 =-8.657(c.0.335，甲醇)WL=589nm
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 9.09(br.s,1H),8.88(br.s,1H),8.00(s,1H),5.96(s,1H),3.66-3.62(m,2H),3.26-3.12(m,2H)、2.12-1.99(m,4H),1.35(d,3H)
實施例41
5-側氧基-2-苯基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 三氟乙酸鹽
將化合物第三丁基4-(3-胺甲醯基-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(15mg，0.03mmol)溶於二氯甲烷(0.8ml)的溶液以三氟乙酸(0.03ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌6h並於RT不攪拌靜置兩天。在那之後，在真空下抽乾溶劑，將粗產物溶於水與凍乾過夜，以生成標題化合物(15mg，98%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.34min,MS(ESIPos)：m/z=338[M+H-xTFA]+
實施例42
N -苄基-5-側氧基-2-苯基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(苄胺甲醯基)-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(15mg，0.03mmol)溶於二氯甲烷(0.7ml)的溶液以三氟乙酸(0.02ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌6h並於RT不攪拌靜置兩天。在那之後，在真空下抽乾溶劑，將粗產物溶於水與凍乾過夜，以生成標題化合物(17mg，定量)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.66min,MS(ESIPos)：m/z=428[M+H-xTFA]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 8.72(br.s,1H),8.43(br.s,1H),7.75(s,2H),7.49-7.37(m,3H),7.37-7.22(m,5H),5.98(br.s,1H),4.45(s,2H),3.42(d,3H),3.18-3.10(m,2H)、2.26(d,2H),1.92-1.83(m,2H)。
實施例43
3-(嗎啉-4-基羰基)-2-苯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮三氟乙酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(嗎啉-4-基羰基)-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(12mg，0.02mmol)溶於二氯甲烷(0.5ml)的溶液以三氟乙酸(0.02ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌6h並於RT不攪拌靜置兩天。在那之後，在真空下抽乾溶劑，將粗產物溶於水與凍乾過夜，以生成標題化合物(11mg，89%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.47min,MS(ESIPos)：m/z=408[M+H-xTFA]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 12.37(br.s,1H),8.73(br.s,1H),8.42(br.s,1H),7.70(d,2H),7.50-7.44(m,3H),5.92(br.s,1H),3.45-3.10(m,11H)、2.26(d,2H),1.87(dd,2H)。
實施例44
N -(3-甲基丁基)-5-側氧基-2-苯基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(異丁胺甲醯基)-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(10mg，0.02mmol)溶於二氯甲烷(0.5ml)的溶液以三氟乙酸(0.02ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌6h並於RT不攪拌靜置兩天。在那之後，在真空下抽乾溶劑，將粗產物溶於水與凍乾過夜，以生成標題化合物(10mg，定量)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.63min,MS(ESIPos)：m/z=394[M+H-xTFA]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 8.68(br.s,1H),8.39(br.s,1H),7.77(s,2H),7.45(s,3H),5.96(br.s,1H),3.42(d,2H),3.18-3.02(m,5H)、2.26(d,2H),1.96-1.80(m,2H),1.80-1.69(m,1H),0.84(d。6H)。
實施例45
3-(4-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(4-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(6mg，0.02mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15分鐘。混合物於真空抽乾，隨後將粗產物稀釋於甲醇並再次抽 乾。最後將粗產物稀釋於水與凍乾過夜，以生成標題化合物(6mg，98%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.57min,MS(ESIPos)：m/z=309[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 11.99(br.s,1H),8.90(br.s,1H),8.23(br.s,1H),7.21(d,4H),5.98(s,1H),3.66-3.54(m,1H),3.41(d,2H),3.11(dd,2H)、2.32(s,3H)、2.23(d。2H),1.91(dd,2H)：
實施例46
5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸氫氯酸鹽
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(46mg，0.13mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於40℃聲振30分鐘。將懸浮液稀釋於二烷，過濾，隨後固體以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(31mg，78%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.16min,MS(ESIPos)：m/z=263[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 7.19(s,1H),6.90(s,1H),4.28-4.12(d,3H),3.83-3.69(m,2H)、2.86(d。2H)、2.66-2.52(m,2H)。
實施例47
4-[5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯甲腈三氟乙酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(4-氰基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(42mg，0.10mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以三氟乙酸(0.08ml)處理。使該反應混合物於RT不攪拌靜置2.5天。混合物於真空抽乾，隨後使粗產物和二烷洗滌。將所得固體過濾並以二烷洗滌，最後在70℃真空乾燥2.5h，以生成標題化合物(40mg，90%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.46min,MS(ESIPos)：m/z=320[M+H-xTFA]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.67(s,1H),8.13(s,2H),7.96(s,2H),7.84(br.s,1H),6.79(s,1H),4.12-4.05(m,3H),3.76(s,2H)、2.77(s,2H)、2.55(s,2H)。
實施例48
3-(3-氯基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(3-氯基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(34mg，0.08mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。 將所得固體過濾並以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(20mg，66%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.58min,MS(ESIPos)：m/z=329[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.64(s,1H),7.86(br.s,1H),7.71-7.65(m,3H),7.60(d,1H),7.57(br.s,1H),6.82(s,1H),4.15(d,2H),4.11-4.01(m,1H),3.84-3.70(m,2H)、2.79(d,2H)、2.64-2.49(m,2H)。
實施例49
2-[5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯甲腈三氟乙酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(2-氰基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(25mg，0.06mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以三氟乙酸(0.05ml)處理。使該反應混合物於RT不攪拌靜置2.5天。混合物於真空抽乾，隨後使粗產物和二烷攪拌。將所得固體過濾並以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥2.5h，以生成標題化合物(18mg，67%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.45min,MS(ESIPos)：m/z=320[M+H-xTFA]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.69(s,1H),8.15(d,1H),8.11-8.06(m,1H),7.92-7.79(m,2H),6.82(s,1H),4.14-4.04(m,3H),3.85-3.70(m,2H)、2.81(d。2H)、2.64-2.48(m,2H)。
實施例50
3-[5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯甲腈三氟乙酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(3-氰基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(29mg，0.07mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以三氟乙酸(0.05ml)處理。使該反應混合物於RT不攪拌靜置2.5天。混合物於真空抽乾，隨後使粗產物和二烷攪拌。將所得固體過濾，並以二烷洗滌，最後於70℃真空乾燥2.5h，以生成標題化合物(20mg，67%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.48min,MS(ESIPos)：m/z=320[M+H-xTFA]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.65(s,1H),8.16(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.99-7.89(m,1H),7.85(br.s,1H),6.79(s,1H),4.20-3.97(m,3H),3.84-3.68(m,2H)、2.78(d,2H)、2.61-2.45(m,2H)。
實施例51
(-)-反式-7-(2-甲基哌啶-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
將化合物反式-第三丁基4-(3-胺甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(實施例64A，鏡像異構地純的反式-異構物)(100mg，0.27mmol)溶於二氯甲烷(6ml)的溶液以三氟乙酸(0.2ml)處理。使該反應混合物於RT不攪拌靜置4天。將甲醇抽乾且粗產物以二烷處理。將所得固體過濾，以二烷洗滌，再溶於MeOH，抽乾並於真空乾燥，以生成標題化合物(98mg，96%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =0.77min,MS(ESINeg)：m/z=276[M-H-xTFA]-
[α]20 =-4.225(c.0.355，甲醇)WL=546nm
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 10.72(br.s,1H),8.68(br。s,1H),8.51(br.s,1H),8.29(s,1H),7.78(br.s,1H),7.32(br.s,1H),6.08 (s,1H),3.34-3.15(m,4H),1.34(d,3H)。
實施例52
3-(3-氟基苯基)-7-(哌啶-4-啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(3-氟基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(20mg，0.05mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15分鐘。將所得固體過濾並以二烷洗滌，最後於70℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(4mg，22%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.52min,MS(ESIPos)：m/z=313[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ 7.97(s,1H),7.42(s,1H),7.21-7.05(m,3H),6.01(m,1H),3.69-3.59(m,2H),3.52-3.41(m,1H),3.31-3.19(m,2H)、2.39-2.29(m,2H)、2.00-1.86(m,2H)
實施例53
3-(4-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(17mg，0.04mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將所得固體過濾並以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(11mg，78%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.54min,MS(ESIPos)：m/z=325[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.55(s,1H),7.76(br.s,1H),7.63(d,2H),7.52(br.s,1H),7.34(d,2H),6.75(s,1H),3.14(s,3H),4.07(d,2H),4.03-3.94(m,1H),3.78-3.63(m,2H)、2.71(d,2H)、2.57-2.38(m,2H)
實施例54
3-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(29mg，0.06mmol)溶於甲醇(0.75ml)的懸浮液以HCl 4N(0.75ml)處理。使該反應混合物於40℃聲振30分鐘。將所得固體過濾並以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(12mg，48%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.50min,MS(ESIPos)：m/z=355[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.61(s,1H),7.77(br.s,1H),7.63(br.s,1H),7.30(d,3H),6.79(s,1H),4.18(s,3H),4.17(s,3H),4.13-3.97(m,3H),3.83-3.68(m,2H)、2.77-2.69(m,2H)、2.59-2.45(m,2H)
實施例55
3-[4-(甲磺醯基)苯基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[4-(甲磺醯基)苯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(53mg，0.11mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於40℃聲振30分鐘。將所得固體過濾，以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(27mg，57%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.41min,MS(ESIPos)：m/z=373[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.64(s,1H),8.33(d,2H),8.02(d, 2H),7.81(br.s,1H),7.55(br.s,1H),6.76(s,1H),4.18-3.96(m,3H),3.78-3.63(m,2H),3.49(s,3H)、2.81-2.68(m,2H)、2.60-2.46(m,2H)
實施例56
3-(2-氟基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(2-氟基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(35mg，0.06mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15分鐘。將所得固體過濾，並以二烷洗滌，最後於760℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(10mg，51%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.53min,MS(ESIPos)：m/z=313[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ 7.90(s,1H),7.44-7.35(m,2H),7.30-7.18(m,2H),6.03(s,1H),3.64(d,2H),3.51(dd,1H),3.25(dd,2H)、2.33(d,2H),1.96-1.89(m,2H)
實施例57
7-(哌啶-4-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{5-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(38mg，0.08mmol)溶於甲醇(1.5ml)的懸浮液以HCl 4N(0.38ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15分鐘。將混合物抽乾，使粗產物於二烷攪拌。將所得固體過濾，並以二烷洗滌，最後於70℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(21mg，64%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.69min,MS(ESIPos)：m/z=363[M+H-xHCl]+
實施例58
7-(哌啶-4-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(63mg，0.14mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將混合物抽乾，使粗產物於二烷/甲醇(4/1)混合物攪拌。將所得固體過濾，以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合 物(48mg，86%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.74min,MS(ESIPos)：m/z=363[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.58(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.85-7.79(m,2H),7.77(br.s,1H),7.50(br.s,1H),6.73(s,1H),4.11-4.03(m,2H),4.04-3.94(m,1H),3.74-3.61(m,2H)、2.74-2.66(m,2H)、2.54-2.43(m,2H)。
實施例59
7-(哌啶-4-基)-3-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[5-側氧基-3-(2-噻吩基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(23mg，0.06mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。使該反應混合物稀釋於二烷，將所得固體過濾，並以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(5mg，24%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.41min,MS(ESIPos)：m/z=301[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ 7.97(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.17(d,2H),6.02(s,1H),3.63(d,2H),3.50(dd,1H),3.24(dd,2H)、2.35(d,2H),1.94(dd,2H)。
實施例60
3-(3-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(38mg，0.09mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將懸浮液稀釋於二烷，將所得固體過濾，以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(23mg，71%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.51min,MS(ESIPos)：m/z=325[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.61(s,1H),7.79(br.s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.53(br.s,1H),7.41-7.34(m,2H),7.32(d,1H),6.78(s,1H),4.17-3.94(m,3H),3.80-3.65(m,2H)、2.81-2.64(m,2H)、2.62-2.42(m,2H)。
實施例61
3-(2,3-二氫-1,4-苯并二英-6-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二英-6-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(13mg，0.03mmol)溶於甲醇 (0.48ml)的懸浮液以HCl 4N(0.48ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將懸浮液稀釋於二烷，並將所得固體過濾，以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(7mg，60%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.49min,MS(ESIPos)：m/z=353[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.55(s,1H),7.77(br.s,1H),7.45(br.s,1H),7.36-7.11(m,3H),6.78(s,1H),4.63(s,4H),4.18-3.94(m,3H),3.86-3.64(m,2H)、2.85-2.64(m,2H)、2.61-2.42(m,2H)。
實施例62
3-(2,5-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(20mg，0.04mmol)溶於甲醇(0.50ml)的懸浮液以HCl 4N(0.50ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將懸浮液稀釋於二烷，將所得固體過濾，以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(16mg，94%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.66min,MS(ESIPos)：m/z=355[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：δ 8.71(s,1H),7.84(br.s,1H),7.55(br.s,1H),7.43-7.35(m,3H),6.85(s,1H),4.26(s,3H),4.17(s,3H),4.16-4.05(m,3H),3.86-3.72(m,2H)、2.86-2.75(m,2H)、2.66-2.49(m, 2H)。
實施例63
7-(哌啶-4-基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{5-側氧基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(15mg，0.03mmol)溶於甲醇(0.50ml)的懸浮液以HCl 4N(0.50ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將混合物抽乾，使粗產物於二烷/甲醇4/1混合物攪拌。將所得固體過濾，以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(8mg，58%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.69min,MS(ESIPos)：m/z=363[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ 7.94(s,1H),7.91(d,1H),7.74-7.71(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.47(d,1H),6.09(s,1H),3.70-3.61(m,3H),3.29(dd,2H)、2.43(d,2H)、2.00(dd,2H)。
實施例64
3-(4-氟基苯基)-2-苯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(4-氟基苯基)-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(29mg，0.063mmol)溶於甲醇(1.5ml)的懸浮液以HCl 4N(0.37ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15分鐘。將所得固體過濾，以二烷洗滌，最後於70℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(9mg，38%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.74min,MS(ESIPos)：m/z=389[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 8.84(br.s,1H),8.62(br.s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,3H),7.31-7.24(m,2H),7.24-7.17(m,2H),5.88(br.s,1H),3.71-3.56(m,1H),3.42(d,2H),3.15(dd,2H)、2.29(d,2H),1.92(dd,2H)。
實施例65
(-)-反式-7-(2-甲基哌啶-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈三氟乙酸鹽
將第三丁基4-(3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(實施例78A，鏡像異構地純的反式-異構物)(200mg，0.56mmol)溶於二氯甲烷(12.94ml)的溶液以三氟乙酸(0.43 ml)處理。使該反應混合物於RT不攪拌靜置一天。將混合物抽乾，粗產物以二烷處理。將所得固體過濾，以二烷洗滌，最後於真空乾燥。在那之後，將粗產物溶於水與凍乾，以生成標題化合物(139mg，67%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.19min,MS(ESIPos)：m/z=258[M+H-xTFA]+
[α]20 =-6.00(c.0.350，甲醇)WL=578nm
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.68(br.s,1H),8.51(br.s,1H),8.43(s,1H),6.27(br.s,1H),3.79-3.60(m,2H),3.29-3.10(m,2H)、2.16-1.90(m,4H),1.33(d,3H)。
實施例66
3-(4-甲基-2-噻吩基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(4-甲基-2-噻吩基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(25mg，0.06mmol)溶於甲醇(0.34ml)的懸浮液以HCl 4N(0.34ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將懸浮液稀釋於二烷，將固體過濾，以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(7mg，34%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.56min,MS(ESIPos)：m/z=315[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：7.89(s,1H),6.98(s,1H),6.94(s,1H),5.99(s,1H),3.68-3.57(m,2H),3.53-3.41(m,1H),3.28-3.17(m,2H)、2.35-2.29(m,2H)、2.26(s,3H),1.99-1.82(m,2H)。
實施例67
3-(2-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(2-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(44mg，0.10mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將懸浮液稀釋於二烷，將固體過濾，以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(26mg，70%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.68min,MS(ESIPos)：m/z=325[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：7.96(s,1H),7.39(dd,1H),7.33(d,1H),7.12(d,1H),7.05(dd,1H),6.00(s,1H),3.07(s,3H),3.62(d,2H),3.49(dd,1H),3.24(dd,2H)、2.33(d,2H),1.92(dd,2H)。
實施例68
5-[5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]噻吩-3-甲腈三氟乙酸鹽
將第三丁基4-[3-(4-氰基-2-噻吩基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(4mg，0.01mmol)溶於二氯甲烷(0.67ml)的懸浮液以三氟乙酸(0.01ml)處理。使該反應混合物於40℃聲振30分鐘。混合物於真空抽乾，隨後粗產物稀釋於水中並凍乾過夜，以生成標題化合物(4mg，89%理論值)。
LC-MS(方法2B)：Rt =0.45min,MS(ESIPos)：m/z=326[M+H-xTFA]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.39(s,1H),6.09(s,1H),3.69-3.51(m,3H),3.26(dd,2H)、2.40(d,2H),1.96(dd,2H)。
實施例69
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮
將第三丁基4-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(42mg，0.10mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將該反應混合物稀釋於二烷，將所得鹽過濾，以二烷洗滌並 於真空乾燥過夜。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(方法2A)。將合併產物部分的丙酮抽乾後，使水性部分凍乾過夜，以生成標題化合物(12mg，37%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.42min,MS(ESIPos)：m/z=326[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,TFA)：8.87(d,1H),8.73(s,1H),8.60(s,1H),7.80(d,1H),6.75(s,1H),4.43(s,3H),4.07(d,2H),4.02(dd,1H),3.70(dd,2H)、2.72(d,2H)、2.50(dd,2H)。
實施例70
7-(哌啶-4-基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(43mg，0.10mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15分鐘。將該反應混合物抽乾，將殘餘物溶於二烷並再次抽乾，以生成標題化合物(37mg，98%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.71min,MS(ESIPos)：m/z=379[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：12.25(s,1H),8.93(br.s,1H),8.76(br.s,1H),7.53(t,1H),7.25-7.15(m,1H),3.71-3.58(m,1H),3.42(d,2H),3.21-3.03(m,2H)、2.22(d,2H),1.99-1.83(m,2H)
實施例71
7-(哌啶-4-基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(44mg，0.10mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於RT聲振15分鐘。將該反應混合物抽乾並將殘餘物溶於二烷，隨後將鹽過濾，於70℃乾燥過夜，以生成標題化合物(32mg，81%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.65min,MS(ESIPos)：m/z=379[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：12.08(s,1H),8.90(br.s,1H),8.72(br.s,1H),7.99(br.s,1H),7.56(br.s,1H),7.45(s,3H),5.88(s,1H),3.45-3.37(m,2H),3.18-3.02(m,2H)、2.30-2.16(d,2H)、2.00-1.77(m,2H)。
實施例72
3-(3-氯基-4-氟基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(3-氯基-4-氟基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(29mg，0.07mmol)溶於甲醇(0.50ml)的懸浮液以HCl 4N(0.50ml)處理。使該反應混合物於RT聲振30分鐘。將懸浮液稀釋於二烷，將固體過濾，以二烷洗滌，最後於60℃真空乾燥過夜，以生成標題化合物(10mg，41%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.60min,MS(ESIPos)：m/z=347[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：7.94(s,1H),7.46(s,1H),7.32(s,1H),7.23(s,1H),6.06(br.s,1H),3.75-3.60(m,2H),3.60-3.44(m,1H),3.38-3.17(m,2H)、2.47-2.25(m,2H)、2.05-1.78(m,2H)。
實施例73
3-(苯磺醯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[5-側氧基-3-(苯磺醯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(0.82g，1.78mmol)溶於1,4-二烷並以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，4.4ml，17.8mmol)處理。使混合物攪拌處 理16h。將所得固體過濾並以1,4-二烷與乙醚洗滌，以得到標題化合物(640mg，83%理論值)。
LC-MS(方法3B)：Rt =1.36min,MS(ESIPos)：m/z=359[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=12.66(br.s,1H),8.90(br.s.,1H),8.69(br.s.,1H),8.39(br.s.,1H),8.12(d,1H),7.72-7.53(m,4H),6.30(br.s,1H),3.37(d,3H),3.07(q,2H)、2.14(d,2H),1.95-1.77(m,2H)
實施例74
3-[(2,4-二氯基苯基)磺醯基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[(2,4-二氯基苯基)磺醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(0.61g，1.16mmol)溶於1,4-二烷(12mL)並以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，2.9ml，11.6mmol)處理。使混合物攪拌處理16h。將所得固體過濾並以1,4-二烷洗滌，以得到標題化合物(540mg，93%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.62min,MS(ESIPos)：m/z=427[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,D2 O)：δ=8.35-8.13(m,2H),7.72-7.53(m,2H),6.23(s,1H),3.69-3.48(m,3H),3.31-3.12(m,2H)、2.46-2.22(m, 2H)、2.03-1.82(m,2H)。
表3：實施例105-110，根據一般流程5A製備
實施例111
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(55mg，0.10mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於40℃攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml 二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(47mg，96%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.76min,m/z=431(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.53(bs,1H),8.51(s,1H),8.48(d,1H),7.92(d,1H),7.80(dd,1H),6.21(s,1H),3.74(dd,1H),3.61(d,2H),3.28(dd,2H)、2.46(d,2H)、2.05(dd,2H)。
實施例112
3-[3-(3-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(82mg，0.17mmol)溶於甲醇(0.8ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.8ml)處理。使該反應混合物於40℃攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(70mg，99%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.67min,m/z=381(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.18(s,1H),6.73(d,1H),6.65(d,1H),6.28(dd,1H),6.04(dd,1H),4.89(s,1H)、2.42(dd,1H)、2.30(d,2H),1.97(dd,2H),1.14(d,2H),0.73(dd,2H)。
實施例113
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(258mg，0.49mmol)溶於甲醇(2.4ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(2.4ml)處理。使該反應混合物於40℃攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(189mg，83%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.76min,m/z=431(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.38(s,1H),8.30(d,2H),7.78(d,2H),6.09(s,1H),3.62(dd,1H),3.48(d,2H),3.18(dd,2H)、2.33(d,2H),1.93(dd,2H)
實施例114
3-[3-(4-苄基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(4-苄基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基 -4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(14mg，0.03mmol)溶於甲醇(0.14ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.14ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將所得固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(9mg，73%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.61min,m/z=377(M+H-HCl)+
實施例115
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(104mg，0.20mmol)溶於甲醇(0.9ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於40℃攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(73mg，79%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.77min,m/z=447(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.36(s,1H),8.21(d,2H),7.38(d,2H),6.08(s,1H),3.61(dd,1H),3.48(d,2H),3.15(dd,2H)、2.32(d,2H),1.93(dd,2H)
實施例116
3-[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(21mg，0.04mmol)溶於甲醇(0.20ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.20ml)處理。使該反應混合物於40℃攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h。最後使產物於甲醇攪拌且過濾，以生成標題化合物(10mg，50%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.74min,m/z=407(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.36(s,1H),8.08(d,1H),7.58(s,1H),7.20(s,1H),6.07(s,1H),3.66-3.63(m,1H),3.56(s,3H),3.48(d,2H)、2.34(d,2H)、2.17(s,2H),1.93(2H),1.19(s,3H)
實施例117
3-[3-(3-氟基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-氟基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側 氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(74mg，0.15mmol)溶於甲醇(0.7ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.7ml)處理。使該反應混合物於40℃攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(62mg，95%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.72min,m/z=395(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.36(s,1H),7.79(d,1H),7.75(d,1H),7.33(dd,1H),6.08(s,1H),3.65(dd,1H),3.48(d,2H),3.15(dd,2H)、2.32(d,2H),1.92(dd,2H),1.19(s,3H)
實施例118
3-{3-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{3-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(110mg，0.20mmol)溶於甲醇(0.9ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於40℃攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(85mg，88%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.78min,m/z=446(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.49(s,1H),8.46(s,1H),8.32(d, 1H),7.61(d,1H),6.20(s,1H),3.73(dd,1H),3.60(d,2H),3.28(dd,2H)、2.60(s,3H)、2.45(d,2H)、2.05(dd,2H)
實施例119
3-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(94mg，0.20mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(1.0ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(85mg，97%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.69min,m/z=377(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.75(bs,1H),8.61(bs,1H),8.50(bs,1H),8.20(bs,1H),7.49(dd,2H),7.42(d,2H),6.21(bs,1H),3.68-3.57(m,1H),3.43(d,2H),3.13(dd,2H)、2.61(s,3H)、2.23(d,2H),1.90(dd,2H)
實施例120
3-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(54mg，0.11mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌，於真空乾燥，以生成標題化合物(43mg，88%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.70min,m/z=377(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.84(bs,1H),8.63(bs,1H),7.98(s,2H),7.50-7.42(m,2H),6.22(bs,1H),3.68-3.57(m,1H),3.42(m,2H),3.19-3.05(m,2H)、2.43(s,3H)、2.23(d,2H),1.91(dd,2H)
實施例121
3-[3-(2-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(89mg，0.18mmol)溶於甲醇(0.9ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.9ml)處理。使該 反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(81mg，97%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.67min,m/z=397(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.76(bs,1H),8.63(bs,1H),8.51(bs,1H),8.20(bs,1H),7.70(d,1H),7.65-7.56(m,2H),6.25(bs,1H),3.70-3.57(m,1H),3.42(d,2H),3.13(dd,2H)、2.23(d,2H),1.90(dd,2H)
實施例122
3-[3-(3-氟基-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-氟基-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(69mg，0.14mmol)溶於甲醇(0.7ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.7ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(65mg，定量)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.67min,m/z=411(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.79(bs,1H),8.61(s,1H),8.09(bs,1H),8.00(d,1H),7.37(dd,1H),6.19(bs,1H),3.94(s,3H), 3.67-3.56(m,1H),3.42(d,2H),3.12(dd,2H)、2.23(d,2H),1.90(dd,2H)
實施例123
3-[3-(3-氯基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(70mg，0.14mmol)溶於甲醇(0.7ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.7ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(61mg，98%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.75min,m/z=411(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.86(bs,1H),8.63(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,1H),7.59(d,1H),6.22(bs,1H),3.66-3.58(m,1H),3.42(d,2H),3.12(dd,2H)、2.22(d,2H),1.91(dd,2H)
實施例124
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(53mg，0.10mmol)溶於甲醇(0.5ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(45mg，96%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.75min,m/z=447(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.65(bs,1H),8.43(bs,1H),8.22(bs,1H),7.76(dd,1H),7.65(d,1H),6.18(bs,1H),3.67-3.57(m,1H),3.43(d,2H),3.13(dd,2H)、2.23(d,2H),1.89(dd,2H)
實施例125
3-[3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(60mg，0.12mmol)溶於甲醇(0.6ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.6ml)處理。使該 反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(43mg，83%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0-65min,m/z=393(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.82(bs,1H),8.63(bs,2H),7.78(d,1H),7.70(s,1H),7.51(dd,1H),7.20(dd,1H),6.21(bs 1H),3.87(s,3H),3.66-3.57(m,1H),3.42(d,2H),3.12(dd,2H)、2.23(d,2H),1.90(dd,2H)
實施例126
3-[3-(4-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(4-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(27mg，0.06mmol)溶於甲醇(0.3ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.3ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(20mg，87%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.65min,m/z=381(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.78(bs,1H),8.54(bs,1H),7.35(dd,3H),7.29-7.24(m,1H),6.24(bs,1H),3.66-3.58(m,1H),3.40(d, 2H),3.11(dd,2H)、2.20(d,2H),1.88(dd,2H)
實施例127
3-[3-(2,4-二甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2,4-二甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(39mg，0.08mmol)溶於甲醇(0.4ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.4ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(32mg，94%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=0.72min,m/z=391(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.60(bs,1H),8.41(bs,1H),8.13(bs,1H),7.23(d,2H),3.68-3.55(m,1H),3.43(d,2H),3.13(dd,2H)、2.58(s,3H)、2.37(s,3H)、2.23(d,2H),1.88(dd,2H)
實施例128
3-{3-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{3-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(47mg，0.09mmol)溶於甲醇(0.4ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.4ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(37mg，89%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.73min,m/z=445(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.82(bs,1H),8.61(bs,1H),7.91(bs,1H),7.82(s,1H),7.70(d,1H),6.26(bs,1H),3.68-3.59(m,1H),3.43(d,2H),3.13(dd,2H)、2.24(d,2H),1.90(dd,2H)
實施例129
3-[3-(3,4-二甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(22mg，0.05mmol)溶於甲醇(0.2ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.2ml)處理。使該 反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(18mg，97%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=0.72min,m/z=391(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.79(bs,1H),8.62(bs,1H),8.55(bs,1H),7.93(s,2H),7.35(dd,1H),6.20(bs,1H),3.66-3.58(m,1H),3.42(d,2H),3.13(dd,2H)、2.34(s,3H)、2.32(s,3H)、2.24(d,2H),1.90(m,2H)
實施例130
3-[3-(2-氯基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-氯基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(110mg，0.21mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(2.1ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(92mg，95%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=0.71min,m/z=411(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.75(bs,1H),8.62(bs,1H),8.49(bs,1H),8.12(bs,1H),7.54(s,1H),7.39(d,1H),6.25(bs,1H), 3.68-3.55(m,1H),3.43(d,2H),3.13(d,2H)、2.41(s,3H)、2.23(d,2H),1.90(dd,2H)
實施例131
3-[3-(2-氟基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-氟基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(102mg，0.21mmol)溶於甲醇(1.0ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(2.1ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(86mg，97%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.67min,m/z=395(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.82(bs,1H),8.62(bs,1H),8.25(bs,1H),7.28(dd,2H),6.22(bs,1H),3.68-3.58(m,1H),3.42(d,2H),3.13(dd,2H)、2.43(s,3H)、2.23(d,2H),1.90(dd,2H)
實施例132
3-[3-(3-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(82mg，0.16mmol)溶於甲醇(0.8ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.8ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。使該反應混合物稀釋於2ml二烷，將固體過濾，以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(66mg，92%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.72min,m/z=415(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.64(s,1H),8.36(bs,1H),7.87(dd,1H),7.49(dd,1H),6.23(bs,1H),3.66-3.56(m,1H),3.42(d,2H),3.13(dd,2H)、2.23(d,2H),1.90(dd,2H)
實施例133
3-[3-(6-氯基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(6-氯基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(29mg，0.06mmol)溶於二烷(0.28ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.14ml)處 理。使該反應混合物於室溫攪拌7h。將混合物過濾，將固體過濾，以二烷洗滌，以生成標題化合物(23mg，86%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.59min,m/z=398(M+H-2.HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.46(s,1H),8.25(d,1H),8.06(dd,1H),7.71(d,1H),6.16(s,1H),3.75.3.67(m,1H),3.58(d,2H),3.25(dd,2H)、2.43(d,2H)、2.01(dd,2H)
實施例134
3-{3-[3-氟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{3-[3-氟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(26mg，0.05mmol)溶於二烷(0.4ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.1ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(14mg，56%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.79min,m/z=449(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.50(s,1H),8.21(d,2H),7.93(dd,1H),6.21(s,1H),3.73(dd,1H),3.60(d,2H),3.27(dd,2H)、2.45(d,2H)、2.04(dd,2H)
實施例135
3-{3-[2-氟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{3-[2-氟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(22mg，0.04mmol)溶於二烷(0.4ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.1ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(10mg，44%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.76min,m/z=448(M+H-2.HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.54-8.48(m,2H),7.75(d,2H),6.21(s,1H),3.73(dd,1H),3.60(d,2H),3.27(dd,2H)、2.44(d,2H)、2.03(dd,2H)
實施例136
3-{3-[2-氯基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{3-[2-氯基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(56mg，0.10mmol)溶於二烷(0.9ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.25ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(36mg，71%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.79min,m/z=465(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.51(s,1H),8.34(d,1H),8.00(s,1H),7.86(d,1H),6.21(s,1H),3.73(dd,1H),3.60(d,2H),3.27(dd,2H)、2.44(d,2H)、2.04(dd,2H)
實施例137
3-[3-(5-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(5-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(19mg，0.04mmol)溶於二烷(0.3ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.09ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(5mg，30%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.76min,m/z=415(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.18(s,1H),6.80(s,1H),6.63(s,1H),6.17(s,1H),4.90(s,1H)、2.43(dd,1H)、2.29(d,2H),1.96(dd,2H),1.14(d,2H),0.73(dd,2H)
實施例138
3-[3-(3-氯基-5-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-5-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(24mg，0.05mmol)溶於二烷(0.4ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.1ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(15mg，66%理論值)。
LC-MS(方法2B)：RT=0.70min,m/z=415(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.50(s,1H),8.41-8.32(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.38(dd,1H),6.21(s,1H),3.73(dd,1H),3.60(d,2H),3.27(dd,2H)、2.44(d,2H)、2.05(dd,2H)
實施例139
3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(53mg，0.10mmol)溶於二烷(0.9ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.2ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h。經由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10mg，21%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.76min,m/z=445(M+H-2。HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.47(s,1H),8.34(d,1H),8.14(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.68(d,1H),6.17(s,1H),3.71(dd,1H),3.57(d,2H),3.25(dd,2H)、2.74(s,3H)、2.42(d,2H)、2.01(dd,2H)
實施例140
3-[3-(3-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(101mg，0.20 mmol)溶於二烷(1.8ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。在那之後，再加入置於二烷的HCl 4N(0.5ml)並使混合物於室溫攪拌5h。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(66mg，73%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.72min,m/z=411(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.46(s,1H),7.93(d,1H),7.60(d,1H),7.36(dd,1H),6.17(s,1H),3.71(dd,1H),3.58(d,2H),3.25(dd,2H)、2.42(d,2H)、2.02(dd,2H)
實施例141
3-[3-(5-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(5-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(45mg，0.09mmol)溶於二烷(0.8ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.2ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(49mg，定量)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.73min,m/z=411(M+H-2。HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.46(s,1H),8.20(d,1H),7.45(d,1H),7.39(d,1H),6.17(s,1H),3.71(dd,1H),3.58(d,2H),3.25(dd, 2H)、2.64(s,3H)、2.42(d,2H)、2.01(dd,2H)
實施例142
3-[3-(3-氯基-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(34mg，0.07mmol)溶於二烷(0.30ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.16ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(25mg，84%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.72min,m/z=427(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：8.35(s,1H),8.10(s,1H),8.01(d,1H),7.15(d,1H),6.07(s,1H),3.89(s,3H),3.61(dd,1H),3.48(d,2H),3.15(dd,2H)、2.33(d,2H),1.91(dd,2H)
實施例143
3-[3-(2,3-二氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2,3-二氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(63mg，0.12mmol)溶於二烷(0.6ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.3ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌，以生成標題化合物(55mg，99%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.75min,m/z=431(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.38(s,1H),7.86(d,1H),7.69(d,1H),7.408dd,1H),6.08(s,1H),3.61(dd,1H),3.47(d,2H),3.15(dd,2H)、2.32(d,2H),1.91(dd,2H)
實施例144
3-[3-(3-氯基-4-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-氯基-4-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(68mg，0.13mmol)溶於二烷(1.2ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.3ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。在那之後，再加入置於二烷 的HCl 4N(0.3ml)，並使混合物再攪拌5h。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(60mg，60%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.71min,m/z=414(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.46(s,1H),8.36(d,2H),8.18-8.15(m,1H),7.45(dd,1H),6.17(s,1H),3.71(dd,1H),3.57(d,2H),3.25(dd,2H),3.42(d,2H)、2.01(dd,2H)
實施例145
3-{3-[5-氯基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{3-[5-氯基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(54mg，0.10mmol)溶於二烷(0.8ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.2ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。在那之後，再加入置於二烷的HCl 4N(0.2ml)，並使混合物再攪拌3h。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(34mg，71%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.77min,m/z=465(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.47(s,1H),8.00(d,2H),7.88(dd,1H),6.19(s,1H),3.72(dd,1H),3.60(d,2H),3.26(dd,2H)、2.43(d,2H)、2.04(dd,2H)
實施例146
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(106mg，0.2mmol)溶於二烷(1.8ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。在那之後，再加入置於二烷的HCl 4N(0.5ml)，並使混合物於45℃聲振1h。將懸浮液過濾，所得固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(90mg，93%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.61min,m/z=432(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.54(d,1H),8.49(s,1H),8.30(dd,1H),8.06(d,1H),6.17(s,1H),3.71(dd,1H),3.58(d,2H),3.25(dd,2H)、2.42(d,2H)、2.001(dd,2H)
實施例147
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(104mg，0.2mmol)溶於二烷(1.8ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.5ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜在那之後，再加入置於二烷的HCl 4N(0.5ml)，並使混合物攪拌1h。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(107mg，定量)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.66min,m/z=432(M+H-2。HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 9.05(d,1H),8.59(s,1H),8.50(s,1H),7.97(d,1H),6.19(s,1H),3.73(dd,1H),3.60(d,2H),3.27(dd,2H)、2.44(s,2H)、2.04(dd,2H)
實施例148
3-[3-(2-氯基吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-氯基吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧 基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(37mg，0.1mmol)溶於二烷(0.6ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.2ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(33mg，定量)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.53min,m/z=398(M+H-2。HCl)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.94(bs,1H),8.75(bs,1H),8.65(dd,1H),7.70(dd,1H),6.24(bs,1H),3.62(dd,1H),3.12(dd,2H)、2.23(d,2H),1.93(dd,2H)
實施例149
3-{3-[3-氯基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{3-[3-氯基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(56mg，0.1mmol)溶於二烷(0.8ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.2ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(14mg，27%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.84min,m/z=481(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.45(s,1H),8.43(d,1H),8.22(dd,1H),7.63(dd,1H),6.18(s,1H),3.71(dd,1H),3.58(d,2H),3.25(dd, 2H)、2.42(d,2H)、2.02(dd,2H)
實施例150
3-{3-[2,6-二氯基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{3-[2,6-二氯基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(10mg，0.02mmol)溶於二烷(0.1ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.04ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜。將懸浮液過濾，所得固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(6mg，66%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.77min,m/z=499(M+H-HCl)+
實施例151
3-[3-(3,5-二氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3,5-二氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧 基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(16mg，0.03mmol)溶於二烷(0.3ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.08ml)處理。使該反應混合物於室溫攪拌過夜，隨後聲振1h，最後再於室溫攪拌16h。將懸浮液過濾，所得固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(13mg，88%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.81min,m/z=431(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.41(s,1H),8.26(s,3H),8.22(dd,1H),7.85(s,1H),7.54(s,1H),6.24(s,1H),3.69-3.54(m,3H),3.34-3.22(m,2H)、2.47-2.37(m,2H)、2.06-1.92(m,2H)
實施例152
3-{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(21mg，0.04mmol)溶於二烷(0.3ml)的懸浮液以置於二烷的HCl 4N(0.09ml)處理，並使該反應混合物於室溫攪拌過夜。在那之後，再加入0.09ml置於二烷的HCl 4N，並使混合物再攪拌16h。將懸浮液過濾，所得固體以二烷洗滌且真空乾燥16h，以生成標題化合物(15mg，81%理論值)。
LC-MS(方法1B)：RT=0.77min,m/z=499(M+H-HCl)+
1 H-NMR(400MHz,D2 O)：δ 8.48(s,1H),8.33(s,3H),8.16(d,1H),8.05(d,1H),6.25(s,1H),3.69-3.59(m,3H),3.26(dd,2H)、2.40(d,2H),1.99(dd,2H)。
實施例153
3-[3-(3-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(57.3mg，0.12mmol)溶於二烷(1mL)並以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)於RT處理16h。抽乾溶劑生成標題化合物(40mg，74%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt=0.94min,MS(ESIPos)：m/z=397[M+H-xHCl]+
1H-NMR(500MHz,D2O)：d[ppm]=8.29(s,1H),7.72(m,2H),7.45-7.33(m,2H),6.15(s,1H),3.66(d,2H),3.46(t,1H),3.26(t,2H)、2.38(d,2H),1.97(dd,2H)
實施例154
3-[3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(55.8mg，0.12mmol)溶於二烷(1mL)並以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)於RT處理16h。抽乾溶劑生成標題化合物(47mg，89%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=0.72min,MS(ESIPos)：m/z=407[M+H-xHCl]+
1H-NMR(500MHz,D2O)：d[ppm]=8.27(s,1H),7.70(d,1H),6.77-6.69(m,1H),6.58(s,1H),6.12(s,1H),3.79(s,3H),3.70-3.62(m,1H),3.47-3.36(m,2H),3.26(dd,2H)、2.39-2.31(m,2H)、2.28(s,3H),1.96(dd,2H)
實施例155
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(49.7mg，0.09 mmol)溶於二烷(1mL)並以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)於RT處理16h。抽乾溶劑生成標題化合物(47mg，99%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt=0.94min,MS(ESIPos)：m/z=447[M+H-xHCl]+
1H-NMR(500MHz,D2O)：d[ppm]=8.30(s,1H),7.96(d,1H),7.64-7.59(m,1H),7.46(br.s.,2H),6.16(s,1H),3.48(t,1H),3.25(t,2H),3.65(d,2H),3.65(d,2H)、2.01-1.92(m,2H)
實施例156
3-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(37.4mg，0.08mmol)溶於二烷(1mL)並以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)於RT處理16h。抽乾溶劑生成標題化合物(35mg，98%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt=0.86min,MS(ESIPos)：m/z=393[M+H-xHCl]+
1H-NMR(500MHz,D2O)：d[ppm]=8.18(s,1H),7.49(d,2H),6.72(d,2H),6.05(s,1H),3.79-3.73(m,3H),3.66(d,2H),3.36(t,1H),3.25(t,2H)、2.33(d,2H),1.93(q,2H)
實施例157
3-[3-(4-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(4-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(49.0mg，0.10mmol)溶於二烷(1mL)並以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)於RT處理16h。抽乾溶劑生成標題化合物(19mg，37%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=0.72min,MS(ESIPos)：m/z=397[M+H-xHCl]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=12.31(br.s.,1H),9.05-8.68(m,2H),8.68-8.55(m,1H),8.22(d,2H),7.73-7.61(m,2H),6.22(br.s.,1H),3.66-3.58(m,1H),3.42(d,2H),3.20-3.02(m,2H)、2.22(d,2H)、2.02-1.82(m,2H)
實施例158
3-[3-(2,4-二氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2,4-二氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧 基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(36.2mg，0.07mmol)溶於二烷(1mL)並以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)於RT處理16h。抽乾溶劑生成標題化合物(34mg，98%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt=0.85min,MS(ESIPos)：m/z=399[M+H-xHCl]+
1H-NMR(500MHz,D2O)：d[ppm]=8.36(br.s.,1H),7.98(d,1H),7.12-7.06(m,2H),6.18(s,1H),3.66(d,2H),3.53(t,1H),3.27(t,2H)、2.39(d,2H)、2.03-1.93(m,2H)
實施例159
3-[3-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(52.9mg，0.11mmol)溶於二烷(1mL)並以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)於RT處理16h。抽乾溶劑生成標題化合物(45mg，89%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt=0.82min,MS(ESIPos)：m/z=381[M+H-xHCl]+
1H-NMR(500MHz,D2O)：d[ppm]=8.30(s,1H),7.88(t,1H),7.55-7.50(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.09(s,1H),3.65(d,2H),3.41(t,1H),3.25(t,2H)、2.34(d,2H),1.99-1.90(m,2H)
實施例160
3-[3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(54.5mg，0.11mmol)溶於二烷(1mL)並以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)於RT處理16h。抽乾溶劑生成標題化合物(51mg，98%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt=0.8min,MS(ESIPos)：m/z=393[M+H-xHCl]+
1H-NMR(500MHz,D2O)：d[ppm]=8.20(s,1H),7.71(d,1H),7.33(t,1H),6.94-6.89(m,2H),6.05(s,1H),3.82(s,3H),3.69-3.62(m,2H),3.34-3.20(m,2H)、2.31(d,2H),1.97-1.88(m,2H)
實施例161
7-(哌啶-4-基)-3-[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(34.0mg，0.06mmol)溶於二氯甲烷並以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)於RT處理16h。所得固體以二氯甲烷洗滌並投至製備型HPLC(方法1A)。產物部分以氫氯酸(4M，溶於二烷)處理。抽乾溶劑生成標題化合物(20mg，64%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=0.79min,MS(ESIPos)：m/z=439[M+H-xHCl]+
實施例162
7-(哌啶-4-基)-3-[4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(155.0mg，0.29mmol)溶於二氯甲烷並以氫氯酸(4M，溶於二烷，4mL)於RT處理16h。所得固體以二氯甲烷洗滌並投至製備型HPLC(方法1A)。產物部分以氫氯酸(4M，溶於二烷)處理。抽乾溶劑生成標題化合物(132mg，92%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=0.77min,MS(ESIPos)：m/z=439[M+H-xHCl]+
實施例163
3-[4-(3-氯基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-(3-氯基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(120.0mg，0.23mmol)溶於二氯甲烷並以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)於RT處理16h。抽乾溶劑生成標題化合物(115mg，定量)。
LC-MS(方法1B)：Rt=0.76min,MS(ESIPos)：m/z=412[M+H-xHCl]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=8.88(br.s.,1H),8.67(br.s.,1H),8.54(br.s.,1H),8.25-8.13(m,2H),8.05(d,1H),7.51(t,1H),7.43(dd,1H),6.24(br.s,1H),3.57(s,1H),3.53-3.38(m,2H),3.19-3.07(m,2H)、2.25(d,2H),1.99-1.87(m,2H)
實施例164
7-(哌啶-4-基)-3-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(50.0mg，0.09mmol)溶於二氯甲烷並於RT以氫氯酸(4M，溶於二烷，2mL)處理16 h。抽乾溶劑生成標題化合物(46mg，98%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt=0.79min,MS(ESIPos)：m/z=446[M+H-xHCl]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=8.88(br.s.,1H),8.69(br.s.,1H),8.56(br.s.,1H),8.32(d,2H),8.26(s,1H),7.84(d,2H),6.25(br.s.,1H),3.57(s,1H),3.52-3.39(m,2H),3.20-3.07(m,2H)、2.25(d,2H),1.99-1.87(m,2H)
實施例165
3-(5-第三丁基-1,3,4-二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(5-第三丁基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(145.6mg，0.11mmol)溶於1,4-二烷(5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1.65ml，6.6mmol)處理2h。加入更多氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1.65ml，6.6mmol)並於RT靜置加入6d。將所得固體過濾並以丙酮洗滌，以得到標題化合物(77.6mg，59%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.50min,MS(ESIPos)：m/z=343[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 8.78(br.s,1 H),8.53(br.s,1 H),8.37(s,1 H),5.94-6.26(m,1 H),3.42(br.s,1 H)、2.99-3.19 (m,3 H)、2.11-2.28(m,2 H),1.75-1.98(m,2 H),1.43(s,9 H)。
實施例166
7-(哌啶-4-基)-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(109mg，0.21mmol)溶於1,4-二烷(2mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.77ml，3.1mmol)處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%甲酸)。所得殘餘物以1,4-二烷(2mL)與氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.77ml，3.1mmol)處理。在真空下去除溶劑，得到標題化合物(37.3mg，37%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.66min,MS(ESIPos)：m/z=431[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 12.58(br.s,1 H),8.83(br.s,1 H),8.63(br.s,1 H),8.54(s,1 H),8.37-8.47(m,2 H),7.99-8.06(m,2 H),6.15(br.s,1 H),3.56-3.67(m,1 H),3.38-3.48(m,2 H),3.06-3.20(m,2 H)、2.11-2.31(m,2 H),1.77-2.03(m,2 H)。
實施例167
4-{5-[5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1,3,4-二唑-2-基}苯甲腈氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(4-氰基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(72mg，0.21mmol)溶於1,4-二烷(2mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.55ml，2.2mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥。殘餘物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%甲酸)。所得殘餘物以1,4-二烷(2mL)與氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.77ml，3.1mmol)處理。在真空下去除溶劑，得到標題化合物(32mg，51%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.50min,MS(ESIPos)：m/z=388.2[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 9.04(br.s,2 H),8.82(br.s,1 H),8.55(s,1 H),8.40(d,2 H),8.13(d,2 H),6.14(br.s.,1 H),3.58-3.65(m,1 H),3.32-3.45(m,2 H),3.12(dd,2 H)、2.22(m,2 H),1.93(m,3 H).
實施例168
3-[5-(1-甲基-1H -咪唑-5-基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(1-甲基-1H -咪唑-5-基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(39mg，0.08mmol)溶於1,4-二烷(2mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.313ml，1.3mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(25mg，67%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =1.25min,MS(ESIPos)：m/z=367.1[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,D2 O)δ=ppm 9.06(s,1 H),8.43(s,1 H),8.36(s,1 H),6.25(s,1 H),4.28(s,3 H),3.61-3.71(m,3 H),3.21-3.32(m,2 H)、2.38-2.47(m,2 H),1.94-2.07(m,2 H)。
實施例169
3-[5-(3-氯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(3-氯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.3mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1.13ml，4.5mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(25mg，67%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.61min,MS(ESIPos)：m/z=397.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 9.15(br.s.,1 H),8.99(br. s,1 H),8.54(s,1 H),8.27(s,1 H),8.17(d,1 H),7.63-7.75(m,2 H),6.13(s,1 H),3.55-3.64(m,1 H),3.41(m,2 H)、2.99-3.18(m,2 H)、2.22(m,2 H),1.81-2.03(m,2 H)。
實施例170
3-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{[2-(4-甲基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.2mmol)溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(67.6mg，0.28mmol)處理16h。加入更多甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(67.6mg，0.28mmol)並於RT攪拌1h。加入氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.76ml，3.0mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%甲酸)。所得殘餘物以1,4-二烷(2mL)與氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1mL)處理。在真空下去除溶劑，得到標題化合物(8mg，10%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.60min,MS(ESIPos)：m/z=377.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 12.50(br.s,1 H),8.86(br.s,1 H),8.64(br.s,1 H),8.50(s,1 H),8.09(d,2 H),7.41(d,2 H),6.11(br.s,1 H),3.54-3.65(m,1 H),3.38-3.46(m,2 H),3.03-3.19(m,2 H)、2.42(s,3 H)、2.18-2.27(m,2 H),1.81-1.99(m,2 H)。
實施例171
3-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{[2-(2-甲基苄醯基)肼基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(112mg，0.23mmol)溶於四氫呋喃(2.5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(75.8mg，0.32mmol)處理16h。加入更多甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(75.8mg，0.32mmol)並於RT攪拌1h。加入氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.85ml，3.4mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%甲酸)。所得殘餘物以1,4-二烷(2mL)與氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1mL)處理。在真空下去除溶劑，得到標題化合物(46mg，49%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.58min,MS(ESIPos)：m/z=377.2[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 8.98(s,1 H),8.78(br.s,1 H),8.52(s,1 H),8.09-8.19(m,1 H),7.38-7.58(m,3 H),6.15(br.s,1 H),3.36-3.45(m,3 H),3.04-3.16(m,2 H)、2.68(s,3 H)、2.16-2.27(m,2 H),1.83-2.01(m,2 H)。
實施例172
7-(哌啶-4-基)-3-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基}吡唑并 [1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[5-側氧基-3-({2-[2-(三氟甲基)苄醯基]肼基}羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(106mg，0.2mmol)溶於四氫呋喃(5ml)並於RT以甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(55.2mg，0.23mmol)處理16h。加入更多甲基N -(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸酯(55.2mg，0.23mmol)並於RT攪拌1h。加入氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.72ml，2.9mmol)並使混合物攪拌處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.01%甲酸)。所得殘餘物以1,4-二烷(2mL)與氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1mL)處理。在真空下去除溶劑，得到標題化合物(45mg，50%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.59min,MS(ESIPos)：m/z=431.2[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 8.68(br.s,1 H),8.48(s,1 H),8.37(br.s,1 H),8.17(d,1 H),8.04(d,1 H),7.86-8.00(m,2 H),6.18(s,1 H),3.61-3.67(m,1 H),3.38-3.48(m,2 H),3.06-3.20(m,2 H)、2.18-2.28(m,2 H),1.80-1.96(m,2 H)。
實施例173
3-[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(35mg，0.08mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.3ml，1.2mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(24mg，75%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.21min,MS(ESIPos)：m/z=331.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 9.03(br.s,1 H),8.78(br.s,1 H),8.46(s,1 H),6.16(br.s,1 H),4.70(s,2 H),3.52-3.64(m,4 H),3.32-3.40(m,2 H)、2.98-3.17(m,2 H)、2.13-2.27(m,2 H),1.80-1.98(m,2 H)。
實施例174
3-(5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(43mg，0.08mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.38ml， 1.5mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(33mg，86%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.37min,MS(ESIPos)：m/z=327.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 8.86-9.32(m,2 H),8.37(s,1 H),6.09(br.s,1 H),3.51-3.65(m,1 H),3.39(m,2 H),3.09(m,2 H)、2.24-2.31(m,1 H)、2.19(m,2 H),1.94(m,2 H),1.08-1.18(m,4 H)。
實施例175
7-(哌啶-4-基)-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(113.5mg，0.21mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1.07ml，4.3mmol)處理2h。加入更多氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1.07ml，4.3mmol)並於RT攪拌4h。在真空下去除溶劑，所得殘餘物以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(50mg，47%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.63min,MS(ESIPos)：m/z=431.2[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 9.16(br.s,1 H),8.97(br.s,1 H),8.42-8.59(m,3 H),8.03(d,1 H),7.84-7.95(m,1 H),6.13(br. s.,1 H),3.60(t,1 H),3.41(m,2 H),3.11(m,2 H)、2.22(m,2 H),1.95(m,2 H)。
實施例176
3-[5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(190mg，0.38mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1.41ml，5.6mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(34mg，18%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.54min,MS(ESIPos)：m/z=407.4[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,D2 O)δ=ppm 8.01(s,1 H),7.14(d,2 H),6.74(d,2 H),6.16(s,1 H),4.07(s,1 H),3.61-3.76(m,5 H),3.46-3.58(m,1 H),3.21-3.36(m,2 H)、2.39(m,2 H),1.92-2.10(m,2 H)。
實施例177
3-(5-環戊基-1,3,4-二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(5-環戊基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(170mg，0.37mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1.4ml，4.3mmol)處理2h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(34mg，18%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.52min,MS(ESIPos)：m/z=355.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,D2 O)δ=ppm 8.19(s,1 H),6.18(s,1 H),3.71(m,2 H),3.52-3.62(m,1 H),3.37-3.45(m,1 H),3.31(m,2 H)、2.84-3.11(m,1 H)、2.43(m,2 H)、2.14-2.24(m,2 H)、2.03(m,2 H),1.72-1.95(m,6 H)。
實施例178
3-[5-(2-呋喃基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(2-呋喃基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(90mg，0.20mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.75ml，2.9mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(38mg，45%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.44min,MS(ESIPos)：m/z=353.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,D2 O)δ=ppm 9.11(br.s,1 H),8.87(br.s,1 H),8.49(s,1 H),8.08(d,1 H),7.49(d,1 H),6.83(dd,1 H),6.15(br.s.,1 H),3.58(m,1 H),3.41(m,2 H),3.11(m,2 H)、2.22(m,2 H),1.93(m,2 H)。
實施例179
3-[5-(4-第三丁基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(4-第三丁基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(160mg，0.31mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1.16ml，4.6mmol)處理16h。加入更多氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，1.16ml，4.6mmol)並於RT攪拌4h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(86.7mg，62%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.72min,MS(ESIPos)：m/z=419.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,D2 O)δ=ppm 9.16(br.s,1 H),8.94(br.s,1 H),8.51(s,1 H),8.11(d,2 H),7.65(d,2 H),6.12(br.s.,1 H),3.57-3.64(m,1 H),3.41(m,2 H),3.11(m,3 H)、2.22(m,2 H),1.95(m,2 H),1.33(s,9 H)。
實施例180
3-(5-苄基-1,3,4-二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(5-苄基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.21mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.79ml，3.2mmol)處理16h。加入更多氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.79ml，3.2mmol)並於RT攪拌20h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(40mg，42%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.51min,MS(ESIPos)：m/z=377.2[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,D2 O)δ=ppm 9.09(br.s.,1 H),8.92(br.s,1 H),8.39(s,1 H),7.25-7.43(m,5 H),6.11(br.s,1 H),4.32(s,2 H),3.51-3.63(m,1 H),3.39(m,2 H),3.00-3.19(m,2 H)、2.19(m,2 H),1.82-2.01(m,2 H)。
實施例181
3-[5-(4-氯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(4-氯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(70mg，0.14mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.53ml，2.1mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(25mg，37%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.60min,MS(ESIPos)：m/z=397.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 8.99(br.s,1 H),8.77(br.s,1 H),8.52(s,1 H),8.23(d,2 H),7.72(d,2 H),6.13(s,1 H),3.53-3.65(m,1 H),3.36-3.45(m,2 H),3.02-3.17(m,2 H)、2.22(m,2 H),1.78-2.00(m,2 H)。
實施例182
3-[5-(環己基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(環己基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基 -4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(96mg，0.20mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.74ml，2.9mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(82mg，99%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.63min,MS(ESIPos)：m/z=383.4[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 9.14(m,1 H),9.01(m,1 H),8.39(s,1 H),6.09(br.s.,1 H),3.53-3.63(m,1 H),3.39(d,2 H),3.02-3.14(m,2 H)、2.79(d,2 H)、2.20(m,2 H),1.78-2.01(m,3 H),1.57-1.74(m,5 H),1.10-1.27(m,3 H),0.98-1.09(m,2 H)。
實施例183
3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(21mg，0.04mmol)溶於1,4-二烷(1mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.02ml，0.65mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(20mg，99%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.39min,MS(ESIPos)：m/z=378.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 11.99-12.39(m,1 H),9.00-9.12(m,1 H),8.89-8.98(m,1 H),8.86(d,1 H),8.59(s,1 H),8.19-8.32(m,2 H),6.17(br.s.,1 H),3.59(m,1 H),3.34-3.44(m,2 H),3.00-3.17(m,2 H)、2.73(s,3 H)、2.22(d,2 H),1.94(m,2 H)。
實施例184
3-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(52mg，0.11mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.39ml，1.58mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(46mg，定量)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.53min,MS(ESIPos)：m/z=393.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 9.19(m,1 H),9.06(m,1 H),8.48(s,1 H),7.97(dd,1 H),7.62(ddd,1 H),7.29(d,1 H),7.13-7.20(m,1 H),6.14(s,1 H),3.92(s,3 H),3.55-3.65(m,1 H),3.40(m,2 H),3.04-3.16(m,2 H)、2.22(m,2 H),1.89-2.01(m,2 H)。
實施例185
7-(哌啶-4-基)-3-[5-(吡啶-4-基)-1,3,4-二唑-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶 -5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(吡啶-4-基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(63mg，0.14mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.51ml，2.03mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(54mg，94%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.39min,MS(ESIPos)：m/z=364.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 9.01-9.11(m,1 H),8.96(d,2 H),8.81-8.94(m,1 H),8.58(s,1 H),8.33(d,2 H),6.16(br.s.,1 H),3.58(m,1 H),3.41(m,2 H),3.11(m,2 H)、2.22(m,2 H),1.94(m,2 H)。
實施例186
3-[5-(2-氟基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(2-氟基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基 -4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(74mg，0.15mmol)溶於1,4-二烷(2.5mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.58ml，2.3mmol)處理16h。將丙酮加至混合物，將所得殘餘物過濾，以丙酮洗滌並乾燥，以得到標題化合物(56mg，87%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.53min,MS(ESIPos)：m/z=381.3[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ=ppm 9.00(m,1 H),8.83(m,1 H),8.51(s,1 H),8.23(t,1 H),7.63-7.76(m,1 H),7.40-7.56(m,2 H),6.15(br.s.,1 H),3.56-3.65(m,1 H),3.03-3.17(m,2 H)、2.22(m,2 H),1.86-1.99(m,2 H)(one signal hidden below溶劑peak)。
實施例187
3-(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H )-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(45mg，0.09mmol)溶於1,4-二烷(2mL)並於RT以氫氯酸(4M溶液，溶於1,4-二烷，0.46ml，1.8mmol)處理16h。於真空去除溶劑，以得到標題化合物(44mg，98%理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.61min,MS(ESIPos)：m/z=392.3 [M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,D2 O-d 6 )δ=ppm 7.90-8.00(m,1 H),7.78-7.86(m,2 H),7.44-7.64(m,3 H),5.95-6.12(m,1 H),3.55-3.69(m,2 H),3.41-3.51(m,1 H),3.12-3.29(m,2 H)、2.27-2.38(m,5 H),1.75-2.03(m,2 H)。
實施例188
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，0.38mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液過濾，以甲醇(2.0ml)洗滌並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(125mg，94%純度，67%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.82min,MS(ESINeg)：m/z=430[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=12.44(bs,1H),9.56(s,1H),8.94-8.81(m,1H),8.75(bs,1H),8.67(s,1H),8.50(bs,1H),8.17(d,1H),6.23(bs,1H),3.68-3.54(m,1H),3.43(d,2H),3.13(t,2H)、2.23(d,2H),1.90(q,2H)。
實施例189
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(110mg，0.21mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液過濾，以乙醚(5.0ml)洗滌並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(80mg，82%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.77min,MS(ESINeg)：m/z=430[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=12.37(bs,1H),9.39(bs,1H),9.11(d,1H),8.85(bs,1H),8.72-8.51(m,2H),8.05(d,1H),6.28(bs,1H),3.74-3.56(m,1H),3.54-3.29(m,2H),3.13(q,2H)、2.23(d,2H),1.91(q,2H)。
實施例190
7-(哌啶-4-基)-3-[3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(65mg，0.13mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(3.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液過濾，以乙醚(5.0ml)洗滌並於真空乾燥過夜，以生成標題化合物(46mg，81%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.87min,MS(ESINeg)：m/z=415[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=12.29(bs,1H),8.90-8.43(m,4H),7.86(dt,1H),6.19(bs,1H),3.65-3.53(m,1H),3.42(d,2H),3.13(q,2H)、2.22(d,2H),1.89(q,2H)。
實施例191
3-{3-[(甲磺醯基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(3-{3-[(甲磺醯基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(40 mg，0.08mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液濃縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物(34mg，95%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.22min,MS(ESINeg)：m/z=377[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=8.86(bs,1H),8.62(bs,2H),6.31(bs,1H),4.86(s,2H),3.74-3.53(m,1H),3.42(d,2H),3.25(s,3H),3.12(q,2H)、2.22(d,2H),1.91(q,2H)。
實施例192
7-(哌啶-4-基)-3-[3-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,4-二唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(170mg，0.34mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液濃縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物(148mg，100%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.77min,MS(ESINeg)：m/z=395[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=13.46-11.54(m,1H),9.06(bs,1H),8.91(bs,1H),8.56(s,1H),6.24(bs,1H),3.61(d,1H),3.52-3.28(m,2H),3.10(q,2H)、2.86(t,2H)、2.47-2.33(m,2H)、2.21(d,2H)、 2.01-1.86(m,4H)。
實施例193
3-[3-(1-環丙基哌啶-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(1-環丙基哌啶-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯三氟乙酸鹽(148mg，0.29mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液濃縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物(101mg，72%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =1.58min,MS(ESINeg)：m/z=408[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=13.29-11.66(m,1H),10.57(bs,1H),9.03(bs,1H),8.88(bs,1H),8.65-8.49(m,1H),6.22(bs,1H),3.65-3.33(m,6H),3.21-3.03(m,3H)、2.79(bs,1H)、2.40-2.03(m,6H),1.93(q,2H),1.15(bs,2H),0.95-0.74(m,2H)。
實施例194
3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(173mg，0.39mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.6ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液濃縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物(138mg，93%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.74min,MS(ESINeg)：m/z=341[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=13.30-11.65(m,1H),9.04(bs,1H),8.89(bs,1H),8.52(s,1H),6.20(bs,1H),3.60(t,1H),3.40(d,2H),3.10(q,2H)、2.21(d,2H),1.93(q,2H),1.37(s,9H)。
實施例195
3-[3-(2-氯基-4-氟基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(2-氯基-4-氟基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(158mg，0.30mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(3.5ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液濃 縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物(109mg，79%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.90min,MS(ESINeg)：m/z=427[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=13.28-11.68(m,1H),8.98-8.84(m,1H),8.78-8.64(m,1H),8.54(s,1H),7.55(dd,1H),7.50(dd,1H),7.26(dt,1H),6.26(bs,1H),4.24(s,2H),3.67-3.53(m,1H),3.41(d,2H),3.10(q,2H)、2.21(d,2H),1.90(q,2H)。
實施例196
3-[3-(4-第三丁基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(4-第三丁基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(110mg，0.21mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(2.5ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液濃縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物(78mg，82%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =1.03min,MS(ESINeg)：m/z=417[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=13.30-11.88(m,1H),9.12-8.67(m,2H),8.62(s,1H),8.10(d,2H),7.61(d,2H),6.22(bs,1H),3.62(t,1H),3.42(d,2H),3.12(t,2H)、2.23(d,2H),1.93(q,2H),1.34(s,9H)。
實施例197
3-{3-[4-(二甲胺基)-3-氟基苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(3-{3-[4-(二甲胺基)-3-氟基苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(65mg，0.12mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(1.5ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液濃縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物(56mg，定量)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.90min,MS(ESINeg)：m/z=422[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=12.19(bs,1H),9.04(bs,1H),8.85(bs,1H),8.60(s,1H),7.92(d,1H),7.85(d,1H),7.07(t,1H),6.20(bs,1H),3.70-3.53(m,1H),3.41(d,2H),3.11(q,2H)、2.93(s,6H)、2.22(d,2H),1.93(q,2H)。
實施例198
3-[3-(2-甲基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(2-甲基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(155mg，0.31mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(3.7ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將懸浮液濃縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物(118mg，86%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.85min,MS(ESINeg)：m/z=389[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=13.43-11.47(m,1H),9.04(bs,1H),8.99(bs,1H),8.82(bs,1H),8.52(s,1H),7.27-7.11(m,4H),6.24(bs,1H),4.11(s,2H),3.60(t,1H),3.40(d,2H),3.10(q,2H)、2.33(s,3H)、2.20(d,2H),1.91(q,2H)。
實施例199
3-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(101mg，0.24mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將該反應混合物濃縮、溶於水並凍乾，以生成標題化合物(80mg，94%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.53min,MS(ESINeg)：m/z=313[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=11.95(bs,1H),8.80(bs,1H),8.55(bs,2H),6.23(bs,1H),3.61(bs,1H),3.42(d,2H),3.11(q,2H)、2.76(q,2H)、2.22(d,2H),1.89(q,2H),1.29(t,3H)。
實施例200
5-[5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1,2,4-二唑-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-[3-(3-胺甲醯基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(120mg，94%純度，0.26mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將該反應混合物濃縮、溶於水並凍乾，以生成標題化合物(86mg，90%純度，81%理論值)。
LC-MS(方法9B)：Rt =3.44min,MS(ESIPos)：m/z=330[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=11.96(bs,1H),9.02(bs,1H),8.94-8.68(m,2H),8.60(s,1H),8.20(s,1H),6.15(bs,1H),3.57(t,1H),3.40(d,2H),3.10(q,2H)、2.21(d,2H),1.92(q,2H)。
實施例201
3-{3-[(異丙基磺醯基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(3-{3-[(異丙基磺醯基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(24mg，93%純度，0.044mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將該反應混合物濃縮、溶於水並凍乾，以生成標題化合物(20mg，93%純度，定量)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.51min,MS(ESINeg)：m/z=405[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=8.88(bs,1H),8.77-8.54(m,2H),6.32(bs,1H),4.83(s,2H),3.74-3.29(m,4H),3.12(q,2H)、2.22(d,2H),1.91(q,2H),1.34(d,6H)。
實施例202
3-[3-(3,5-二氟基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(3,5-二氟基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(25 mg，0.050mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將該反應混合物濃縮、溶於水並凍乾，以生成標題化合物(22mg，定量)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.70min,MS(ESINeg)：m/z=398[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=8.94(bs,1H),8.78(d,1H),8.82-8.63(m,1H),8.69(s,1H),8.30-8.23(m,1H),6.33(bs,1H),4.01-3.56(m,1H),3.42(d,2H),3.12(q,2H)、2.24(d,2H),1.94(q,2H)。
實施例203
3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(281mg，91%純度，0.51mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將該反應混合物濃縮、溶於水並凍乾，以生成標題化合物(189mg，90%純度，70%理論值)。
LC-MS(方法9B)：Rt =3.47min,MS(ESIPos)：m/z=398[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=10.61-10.25(m,1H),9.14(bs,1H),9.03(bs,1H),8.55(s,1H),6.26(bs,1H),3.61(t,1H),3.39(t,4H), 3.10(q,2H)、2.98-2.86(m,2H)、2.72(d,2H)、2.69(d,3H)、2.21(d,2H),1.95(q,2H),1.86(d,2H),1.60(q,2H)。缺少一個質子，據信是在水信號的下方。
實施例204
甲基4-{5-[5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲酸酯氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(3-{3-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(41mg，0.079mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將該反應混合物濃縮，在水與丙酮的混合物下結晶，獲得標題化合物(10mg，92%純度，26%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.85min,MS(ESINeg)：m/z=419[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=12.40(bs,1H),8.79(bs,1H),8.65(s,1H),8.54(bs,1H),8.38-8.31(m,2H),8.29-8.14(m,2H),6.24(bs,1H),3.91(s,3H),3.74-3.57(m,1H),3.43(d,2H),3.13(q,2H)、2.24(d,2H),1.90(q,2H)。
實施例205
3-[3-(3-硝基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(3-硝基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(59mg，0.11mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將該反應混合物濃縮、溶於水並凍乾，以生成標題化合物(45mg，89%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.79min,MS(ESINeg)：m/z=406[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=12.47(bs,1H),8.98-8.81(m,2H),8.76-8.57(m,3H),8.47(d,1H),7.92(t,1H),6.25(bs,1H),3.67-3.56(m,1H),3.43(d,2H),3.13(q,2H)、2.24(d,2H),1.92(q,2H)。
實施例206
3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(100mg，93% 純度，0.21mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將該反應混合物濃縮、溶於水並凍乾，以生成標題化合物(77mg，94%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.52min,MS(ESINeg)：m/z=343[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=13.35-11.52(m,1H),8.96(bs,1H),8.77(bs,1H),8.55(s,1H),6.24(bs,1H),3.75(t,2H),3.66-3.55(m,1H),3.41(d,2H),3.26(s,3H),3.11(q,2H)、2.98(t,2H)、2.22(d,2H),1.92(q,2H)。
實施例207
7-(哌啶-4-基)-3-[3-(吡啶-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(吡啶-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(170mg，0.35mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷的HCl 4N(4.0ml)處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將該反應混合物濃縮、溶於水並凍乾，以生成標題化合物(109mg，87%純度，62%理論值)。
LC-MS(方法9B)：Rt =3.57min,MS(ESIPos)：m/z=364[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=9.11-8.72(m,2H),8.91(bs,2H), 8.67(s,1H),8.28(bs,2H),6.25(bs,1H),3.83-3.46(m,1H),3.45-3.34(m,2H),3.18-3.02(m,2H)、2.27-2.13(m,2H)、2.01-1.81(q,2H)。
實施例208
3-[3-(3-胺基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(3-胺基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(173mg，88%純度，0.32mmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)的懸浮液以溶於1,4-二烷(4.0ml)的HCl 4N處理。使該反應混合物於RT攪拌過夜。將該反應混合物濃縮、溶於水並凍乾，以生成標題化合物(98mg，74%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.66min,MS(ESINeg)：m/z=376[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO)：δ=9.25-8.89(m,2H),8.63(s,1H),8.00-7.78(m,2H),7.59-7.49(m,1H),7.35(bs,1H),6.25(s,1H),3.62(t,1H),3.41(d,2H),3.11(q,2H)、2.22(d,2H),1.96(q,2H)。
實施例209
3-[3-(2-氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(2-氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(128mg，92%純度，230μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)並和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)於RT攪拌過夜。將懸浮液過濾，以乙醚(2.0ml)洗滌並於真空乾燥，以生成標題化合物。
所獲得的份量為71.0mg(99%純度，68%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.84min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.49),-0.000(10.25),1.890(0.58),1.898(0.71),1.918(1.87),1.924(1.85),1.942(2.02),1.950(1.89),1.968(0.90),1.977(0.70)、2.185(2.67)、2.187(2.77)、2.214(2.35),3.057(0.78),3.077(1.72),3.083(2.09),3.104(2.17),3.109(1.88),3.130(0.89),3.381(2.75),3.407(2.38),3.568(6.73),3.584(0.88),3.608(1.45),3.631(0.94),4.255(16.00),6.254(0.84),7.327(0.70),7.336(3.25),7.339(3.87),7.341(3.25),7.347(6.25),7.352(3.49),7.355(4.73),7.357(4.79),7.367(0.91),7.457(0.42),7.463(2.78),7.468(1.69),7.474(2.32),7.477(2.11),7.483(5.07),7.488(2.16),7.491(2.39),7.493(1.97),7.497(1.62),7.502(2.60),8.537(3.69),8.936(0.73),8.960(0.78),9.084(1.00),9.109 (0.81)。
實施例210
3-[3-(4-氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[3-(4-氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(117mg，95%純度，218μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)並和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)於RT攪拌2h。將懸浮液過濾，以乙醚(2.0ml)洗滌並於真空乾燥，以生成標題化合物。
所獲得的份量為45.0mg(98%純度，45%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.85min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(0.70),1.148(0.26),1.235(0.39),1.885(1.20),1.908(1.27),1.932(0.55)、2.192(1.81)、2.219(1.53)、2.363(0.30)、2.637(0.30),3.068(0.52),3.093(1.42),3.115(1.44),3.140(0.57),3.394(2.18),3.418(1.79),3.568(16.00),4.141(11.14),6.290(0.17),7.377(1.48),7.395(6.91),7.403(11.33),7.416(1.20),7.421(2.03),8.540(0.57),8.657(0.54),8.857(0.68)。
實施例211
乙基5-[5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1,2,4-二唑-3-甲酸酯氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[3-(乙氧基羰基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(107mg，100%純度，233μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例210的相同流程製備。
所獲得的份量為56.0mg(100%純度，61%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.64min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(0.74),0.016(0.68),1.197(0.17),1.345(3.59),1.362(7.71),1.380(3.67),1.894(0.26),1.924(0.70),1.949(0.77),1.981(0.33)、2.218(1.09)、2.251(0.88),3.114(0.75),3.144(0.79),3.411(1.15),3.442(0.93),3.576(16.00),3.656(0.40),4.419(1.02),4.437(3.24),4.455(3.21),4.473(1.00),6.388(0.19),8.712(0.81),8.907(0.34)。
實施例212
3-[3-(胺基甲基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-[3-(3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(158mg，98%純度，300μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(6.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為89.0mg(98%純度，83%理論值)。
LC-MS(方法9B)：Rt =3.15min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.65),0.000(16.00),0.006(0.54),1.927(0.96),1.934(1.16),1.953(3.02),1.959(3.08),1.979(3.35),1.984(3.21)、2.004(1.43)、2.011(1.22)、2.188(4.59)、2.214(3.66),3.055(1.27),3.080(3.40),3.102(3.44),3.127(1.36),3.381(4.45),3.406(3.76),3.568(12.09),3.596(1.81),3.618(1.01),4.057(4.56),4.126(2.56),4.305(2.54),4.317(6.94),4.328(6.74),4.339(2.32),6.249(0.73),8.597(7.90),8.854(6.55),9.166(1.22),9.186(1.39),9.246(1.84)。
實施例213
3-[3-(3,4-二氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[3-(3,4-二氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(163mg，100%純度，299μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例210的相同流程製備。
所獲得的份量為102mg(100%純度，71%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.91min；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.893(1.30),1.923(1.41)、2.189(2.00)、2.222(1.62),3.088(1.48),3.117(1.54),3.568(16.00),4.181(9.99),7.364(1.55),7.385(1.81),7.608(4.43),7.629(3.79),7.673(2.99),8.547(0.97),8.740(0.51),8.936(0.63)。
實施例214
3-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(130mg，100%純度，265μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例210的相同流程製備。
所獲得的份量為75.0mg(100%純度，66%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.85min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.29),0.008(1.26),1.875(1.07),1.905(1.17)、2.189(1.69)、2.222(1.39)、2.272(16.00),3.089(1.23),3.118(1.29),3.390(1.94),3.422(1.53),3.568(2.83),4.065(8.86),7.133(3.33),7.153(5.41),7.217(4.61),7.237(2.96),8.535(0.55),8.851(0.48)。
實施例215
3-[3-(1-苯基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(1-苯基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(56.0mg，100%純度，114μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例210的相同流程製備。
所獲得的份量為36.0mg(97%純度，72%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.82min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.41),0.008(0.44),1.416(0.32),1.596(0.16),1.644(1.89),1.662(1.91),1.846(0.10),1.878(0.29),1.909(0.31),1.936(0.13)、2.185(0.44)、2.218(0.36),3.057(0.12),3.087(0.33),3.115(0.34),3.146(0.15),3.388(0.58),3.568(16.00),4.342(0.15),4.360(0.53),4.378(0.52),4.396(0.15),6.232(0.06),7.234(0.17),7.251(0.49),7.269(0.38),7.320(0.51),7.340(1.19),7.358(0.88),7.376(0.99),7.394(0.45),8.530(0.19),8.661(0.10),8.869(0.13)。
實施例216
3-[5-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[5-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(345mg，53%純度，381μmol)溶於1,4-二烷(4.0ml)並和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)於RT攪拌過夜。將懸浮液過濾，以乙醚(2.0ml)洗滌，從甲醇與乙醚的混合物結晶，過濾並於真空乾燥，以生成標題化合物。
所獲得的份量為50.0mg(100%純度，32%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.81min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(10.47),0.008(9.50),1.892(6.96),1.924(7.51)、2.137(4.55)、2.216(10.29)、2.249(8.49),3.1O3(7.73),3.132(7.82),3.200(2.35),3.248(2.35),3.403(13.16),3.435(9.80),3.600(4.76),6.102(3.42),7.497(6.87),7.515(14.38),7.534(9.19),7.549(8.24),7.577(7.51),7.785(3.11),7.799(5.74),7.819(5.59),7.833(2.72),8.441(16.00),8.680(2.05),8.894(2.60)。
實施例217
3-[5-(3-氯基苄基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基苄基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(52.0mg，92%純度，93.6μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為35.0mg(89%純度，74%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.83min；MS(ESIneg)：m/z=409[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.854(1.22),1.235(12.31),1.356(2.66),1.868(2.20),1.898(2.35)、2.192(3.40)、2.226(2.70)、2.671(0.60),3.112(2.06),3.389(3.92),3.420(3.15),3.474(0.87),3.594(2.21),3.681(1.36),3.701(1.56),3.916(4.15),4.469(16.00),5.755(0.69),6.081(0.47),7.149(0.76),7.264(1.22),7.317(1.27),7.335(0.96),7.400(6.99),7.406(7.40),7.410(7.95),7.427(2.31),7.447(1.13),7.520(5.21),8.339(2.08),8.610(0.70),8.839(0.87),11.295(0.55)。
實施例218
3-[5-(3-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(80.0mg，100%純度，155μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為61.0mg(100%純度，87%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.87min；MS(ESIneg)：m/z=413[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.141(0.06),0.000(0.55),0.016(0.50),0.154(0.06),1.118(0.12),1.604(0.07),1.890(0.17),1.921(0.18)、2.226(0.27)、2.259(0.22)、2.336(0.06)、2.678(0.06),3.116(0.18),3.144(0.19),3.416(0.28),3.445(0.23),3.576(16.00),6.111(0.05),7.526(0.20),7.546(0.41),7.566(0.22),7.985(0.15),7.989(0.17),8.007(0.27),8.023(0.15),8.027(0.14),8.456(0.26),8.822(0.07),11.646(0.06)。
實施例219
3-[5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(37.0mg，100%純度，75.1μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為22.0mg(99%純度，68%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.81min；MS(ESIneg)：m/z=391[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.08),0.000(16.00),0.008(0.56),1.882(0.16),1.913(0.17)、2.215(0.25)、2.247(0.20)、2.328(0.08)、2.670(0.09),3.104(0.19),3.131(0.19),3.968(2.52),6.078(0.09),7.178(0.17),7.197(0.34),7.216(0.18),7.319(0.32),7.340(0.36),7.679(0.16),7.701(0.24),7.719(0.13),8.263(0.10),8.409(0.32),8.605(0.05),8.830(0.07)。
實施例220
3-[5-(4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(37.0mg，94%純度，73.0μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為25.0mg(96%純度，80%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.91min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.880(1.51),1.912(1.60)、2.216(2.35)、2.248(2.07)、2.444(16.00),3.105(1.78),3.133(1.94),3.245(2.30),3.568(4.79),6.090(0.62),7.473(4.96),7.494(5.27),8.180(3.27),8.199(3.07),8.426(2.38),8.593(0.52),8.822(0.59)。
實施例221
5-[5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1,2,4-二唑-3-甲酸氫氯酸鹽
5-{7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}-1,2,4-二唑-3-甲酸(36.0mg，99%純度，82.8μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為27.0mg(94%純度，84%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.16min；MS(ESIpos)：m/z=331[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.073(1.11),1.091(2.23),1.108(1.13),1.884(0.64),1.915(1.09),1.945(1.10)、2.208(1.56)、2.242(1.23),3.101(1.37),3.128(1.40),3.375(3.69),3.393(4.73),3.568(16.00),3.639(0.68),6.054(0.37),6.350(0.34),8.669(1.25),8.937(0.45)。
實施例222
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(41.0mg，100%純度，75.3μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)並和置於1,4-二烷的 氫氯酸4N(2.0ml)於RT攪拌過夜。將懸浮液濃縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物。
所獲得的份量為38.0mg(95%純度，定量)
LC-MS(方法8B)：Rt =0.90min；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.09),-0.008(0.90),0.000(16.00),0.008(0.41),0.146(0.07),1.870(0.08),1.901(0.08)、2.189(0.11)、2.223(0.09),3.094(0.09),3.123(0.09),4.278(0.60),7.577(0.05),7.597(0.15),7.616(0.15),7.646(0.15),7.673(0.12),7.692(0.09),7.752(0.18),8.546(0.06),8.804(0.04)。
實施例223
3-[3-(2-苯基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{5-側氧基-3-[3-(2-苯基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(10.0mg，100%純度，19.8μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為8.00mg(100%純度，92%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.89min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.25),-0.008(2.46),0.008(2.07),0.146(0.25),1.235(0.33),1.752(16.00),1.874(0.71),1.906(0.81)、2.179(1.16)、2.212(0.94),3.083(0.85),3.112(0.89),3.390(4.59),3.492(0.53),3.508(0.45),3.593(0.44),3.699(0.23),4.020(0.27),4.318(0.21),6.222(0.13),7.230(0.91),7.245(0.74),7.251(0.54),7.305(0.72),7.326(3.37),7.341(6.91),8.507(0.57),8.708(0.21),8.904(0.29)。
實施例224
3-[3-(4-氟基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[3-(4-氟基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(96.0mg，98%純度，190μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為67.0mg(99%純度，81%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.78min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.59),-0.008(5.80),0.008(4.56),0.146(0.58),1.091(0.34),1.861(0.78),1.892(2.08),1.919(2.25),1.948(0.97)、2.188(3.20)、2.221(2.60)、2.367(0.36)、2.711(0.39),3.087(2.27),3.115(2.36),3.387(3.58),3.419(2.79),3.568(6.33),3.601(1.01),4.128(16.00),6.244(0.34),7.149(4.64),7.171(9.88),7.194(5.65),7.384(3.75),7.398(4.47),7.405(4.02),7.419(3.18),8.541(1.24),8.734(0.84),8.917(1.04)。
實施例225
3-[5-(2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(56.0mg，100%純度，118μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為44.0mg(100%純度，91%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.89min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.63),0.008 (1.70),1.894(1.15),1.925(1.27)、2.216(1.87)、2.250(1.53)、2.328(0.22)、2.443(0.59)、2.671(0.23)、2.716(16.00),3.105(1.28),3.134(1.35),3.403(2.01),3.433(1.61),3.601(0.91),6.097(0.92),7.456(0.90),7.475(2.15),7.495(2.77),7.515(2.41),7.591(1.37),7.608(1.89),7.626(0.74),8.221(1.41),8.239(1.36),8.425(2.77),8.665(0.24),8.880(0.31),11.483(0.31)。
實施例226
3-[5-(3-氯基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[5-(3-氯基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(649mg，24%純度，313μmol)溶於1,4-二烷(4.0ml)並和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)於RT攪拌過夜。將懸浮液過濾，以乙醚(4.0ml)洗滌，從甲醇與乙醚的混合物結晶，溶於水/丙酮並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%三氟乙酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為12.0mg(100%純度，9%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.96min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.881(7.46),1.912(8.18)、2.215(11.39)、2.249(9.49),3.104(8.41),3.133(8.50),3.405 (13.38),3.436(10.67),3.592(4.97),6.087(3.44),7.686(7.05),7.706(16.00),7.726(10.40),7.816(10.67),7.833(7.77),8.239(8.05),8.258(7.64),8.447(11.98),8.838(3.53),11.716(2.12)。
實施例227
7-(哌啶-4-基)-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(51.0mg，99%純度，95.2μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為31.0mg(100%純度，70%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.98min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(13.57),1.091(4.58),1.886(7.73),1.920(8.36)、2.219(12.67)、2.252(10.61),3.104(8.36),3.133(8.63),3.407(13.48),3.437(11.06),3.568(7.91),3.597(5.03),6.093(2.88),7.912(7.19),7.931(16.00),7.951(9.35),8.122(12.31),8.141(10.52),8.469(8.81),8.591(9.35),8.612(13.66),8.855 (2.34),11.737(3.15)。
實施例228
3-(5-苄基-1,2,4-二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-[3-(5-苄基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(116mg，86%純度，209μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(3.0ml)
1,4-二烷(3.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為89.0mg(97%純度，定量)
LC-MS(方法8B)：Rt =0.80min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.82),0.000(16.00),0.008(0.74),1.091(0.16),1.417(0.18),1.596(0.23),1.730(0.17),1.876(0.41),1.906(0.44)、2.137(0.50)、2.191(0.65)、2.224(0.52)、2.671(0.11),3.081(0.49),3.110(0.49),3.205(0.37),3.414(0.70),3.568(3.27),4.427(3.81),6.075(0.13),7.298(0.26),7.314(0.52),7.322(0.39),7.330(0.51),7.335(0.38),7.361(0.54),7.381(1.86),7.393(1.96),7.398(3.75),7.413(0.35),8.341(0.49),8.721(0.11),8.908 (0.13),11.261(0.07)。
實施例229
3-[5-(3-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(36.0mg，100%純度，70.5μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為31.0mg(99%純度，97%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.96min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.885(1.16),1.918(1.25)、2.216(1.88)、2.251(1.61)、2.328(0.43)、2.367(0.39)、2.670(0.40)、2.709(0.50)、2.730(16.00),3.081(0.51),3.104(1.33),3.138(1.43),3.163(0.59),3.402(2.42),3.434(1.76),3.567(10.80),3.602(0.83),6.110(0.67),7.486(1.24),7.505(2.64),7.525(1.44),7.801(2.34),7.821(2.12),8.130(1.33),8.148(1.33),8.433(2.37),8.837(0.39),11.577(0.35)。
實施例230
3-[5-(5-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(5-氯基-2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(50.0mg，100%純度，97.9μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為26.0mg(100%純度，59%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.97min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.40),0.008(3.26),0.146(0.41),1.894(1.29),1.926(1.41)、2.215(1.96)、2.248(1.59)、2.686(16.00),3.103(1.43),3.131(1.45),3.425(6.89),3.568(5.03),3.599(1.01),6.101(1.06),7.532(2.22),7.553(2.96),7.665(1.94),7.670(1.95),7.685(1.43),7.691(1.44),8.342(1.45),8.438(3.05),8.714(0.42),8.919(0.56),11.634(0.23)。
實施例231
7-(哌啶-4-基)-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}吡唑并 [1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(57.0mg，100%純度，107μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為38.0mg(98%純度，74%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.91min；MS(ESIneg)：m/z=429[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.11),0.146(0.12),1.909(0.71),1.941(0.79),1.971(0.32)、2.215(1.17)、2.248(0.95),3.100(0.76),3.128(0.79),3.400(1.19),3.431(0.95),3.568(16.00),3.598(0.56),6.098(0.51),8.044(2.11),8.064(2.33),8.457(1.41),8.520(1.61),8.540(1.49),8.827(0.18),8.994(0.23),11.738(0.26)。
實施例232
3-{5-[2-氯基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(3-{5-[2-氯基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(51.0mg，99%純度，89.4μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為32.0mg(98%純度，70%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.98min；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.00),0.000(16.00),0.008(0.55),1.426(0.18),1.868(0.10),1.894(0.26),1.926(0.28),1.957(0.12)、2.215(0.40)、2.248(0.32),3.072(0.12),3.101(0.29),3.131(0.29),3.160(0.12),3.375(0.16),3.404(0.43),3.434(0.33),3.568(5.27),3.593(0.17),6.096(0.11),8.154(0.54),8.175(0.61),8.431(0.27),8.451(0.26),8.470(0,36),8.694(0.23),8.912(0.12),11.773(0.09)。
實施例233
3-[5-(4-氯基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(4-氯基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(41.0mg，96%純度，79.2μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為27.0mg(96%純度，76%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.93min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.08),-0.008(1.00),0.000(16.00),0.008(0.55),0.146(0.07),1.091(0.08),1.426(0.18),1.596(0.08),1.894(0.26),1.926(0.28),1.957(0.12)、2.215(0.40)、2.248(0.32),3.101(0.29),3.131(0.29),3.404(0.43),3.434(0.33),3.568(5.27),3.593(0.17),6.096(0.11),8.154(0.54),8.175(0.61),8.431(0.27),8.451(0.26),8.470(0.36),8.694(0.23),8.912(0.12),11.773(0.09)。
實施例234
3-[5-(3,5-二氯基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(3,5-二氯基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(25.0mg，77%純度，36.2μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為18.2mg(93%純度，定量)
LC-MS(方法8B)：Rt =1.00min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47),0.008(4.34),0.146(0.48),1.425(0.35),1.884(1.06),1.915(1.16)、2.214(1.66)、2.248(1.37),3.102(1.20),3.130(1.28),3.403(1.90),3.434(1.48),3.568(16.00),6.079(0.42),8.037(2.25),8.387(1.22),8.454(1.20),8.642(0.30),8.859(0.39),11.742(0.42)。
實施例235
3-[5-(5-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[5-(5-氯基-2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(27.0mg，87%純度，45.6μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)並和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)於RT攪拌過夜。將懸浮液過濾，以乙醚(2.0ml)洗滌。回收的固體用丙酮(2.0mL)稀釋，將懸浮液過濾並將濾液濃縮，以生成標題化合物。
所獲得的份量為12.0mg(90%純度，52%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.87min；MS(ESIneg)：m/z=413[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.892(5.22),1.925(5.58)、2.074(9.05)、2.214(7.82)、2.246(6.29)、2.739(15.79),3.101(5.89),3.130(5.85),3.402(10.12),3.483(16.00),6.099(2.93),7.598(4.35),7.621(6.87),7.646(5.04),7.861(4.09),7.883(3.52),8.455(8.59),8.585(2.05),8.910(2.45),11.686(0.87)。
實施例236
7-(哌啶-4-基)-3-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(45.0mg，93%純度，76.6μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為34.0mg(100%純度，92%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.90min；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.893(0.80),1.923(0.89)、2.215(1.26)、2.249(1.05),3.103(0.84),3.132(0.88),3.402(1.30),3.433(1.06),3.568(16.00),3.597(0.53),6.098(0.32),7.712(1.70),7.731(3.17),7.750(1.09),7.875(0.93),7.880(0.93),7.896(1.24),7.915(0.62),7.919(0.61),8.429(1.56),8.553(0.45),8.690(0.25),8.893(0.31),11.539(0.32)。
實施例237
3-[5-(3-氯基-4-甲氧基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基-4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(10.0mg，72%純度，13.7μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為5.00mg(100%純度，79%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.89min；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.885(1.19),1.911(1.28)、2.213(1.80)、2.247(1.47),3.102(1.25),3.130(1.29),3.402(1.87),3.433(1.50),3.585(0.74),4.004(16.00),6.076(0.50),7.407(2.74),7.429(2.94),8.225(1.17),8.247(1.12),8.425(2.45),8.631(0.45),8.843(0.52),11.656(0.54)。
實施例238
3-{3-[羥基(苯基)甲基]-1,2,4- 二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(3-{3-[羥基(苯基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(25.0mg，85%純度，43.1μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為15.0mg(92%純度，75%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.67min；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.08),0.000(16.00),0.146(0.08),1.898(0.09)、2.188(0.13)、2.220(0.11),3.089(0.11),3.119(0.11),3.568(0.08),5.900(0.34),6.418(0.03),7.282(0.06),7.300(0.18),7.319(0.14),7.355(0.24),7.374(0.40),7.392(0.19),7.485(0.28),7.503(0.22),8.543(0.06),8.811(0.04)。
實施例239
7-(哌啶-4-基)-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,2,4- 二唑-3-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,2,4-二唑-3-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(64.0mg，97%純度，111μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為58.0mg(95%純度，定量)
LC-MS(方法8B)：Rt =0.95min；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.36),-0.008(3.62),0.008(3.43),0.146(0.39),1.235(1.98),1.861(0.72),1.893(2.00),1.918(2.21),1.950(1.02)、2.137(1.00)、2.188(3.09)、2.221(2.51)、2.712(0.34),3.080(2.10),3.108(2.19),3.380(3.94),3.413(2.85),3.577(1.30),3.595(1.22),3.633(0.65),3.682(0.37),3.701(0.44),3.949(0.60),4.494(16.00),6.084(0.75),7.295(1.08),7.379(5.58),7.399(6.97),7.545(9.17),7.567(7.16),8.338(3.66),8.804(0.71),8.986(0.88),11.286(0.44)。
實施例240
3-[5-(3,5-二氟基-4-甲氧基苄基)-1,2,4- 二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(3,5-二氟基-4-甲氧基苄基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(58.0mg，100%純度，107μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為53.0mg(96%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.85min；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.07),0.000(16.00),0.146(0.09),0.853(0.08),1.171(0.09),1.234(0.78),1.469(0.10),1.874(0.28),1.903(0.77),1.932(0.84),1.962(0.37)、2.137(0.12)、2.188(1.19)、2.221(0.93)、2.370(0.06)、2.674(0.07)、2.714(0.07),3.078(0.83),3.106(0.85),3.136(0.36),3.412(1.12),3.476(0.43),3.493(0.42),3.548(0.47),3.577(0.72),3.595(0.50),3.682 (0.16),3.702(0.18),3.857(0.10),3.894(0.38),3.918(8.91),4.099(0.06),4.420(5.00),4.648(0.06),6.081(0.44),7.240(0.42),7.254(2.33),7.277(2.32),7.291(0.33),8.340(1.72),8.896(0.27),9.056(0.36),11.300(0.09)。
實施例241
3-{5-[rac-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-1,2,4- 二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(3-{5-[rac -1-(4-甲氧基苯基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(41.0mg，93%純度，71.3μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為34.0mg(92%純度，93%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.93min；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.08),-0.008(0.84),0.000(16.00),0.146(0.07),0.788(0.07),0.806(0.16),0.824 (0.08),0.858(0.87),0.877(1.93),0.895(0.90),1.148(0.05),1.235(0.43),1.625(0.05),1.880(0.29),1.910(0.32),1.940(0.17)、2.004(0.12)、2.023(0.20)、2.038(0.21)、2.057(0.24)、2.076(0.15)、2.137(0.41)、2.190(0.45)、2.226(0.50)、2.245(0.29)、2.263(0.24)、2.279(0.20)、2.297(0.12)、2.368(0.04)、2.674(0.06)、2.712(0.05),3.085(0.31),3.113(0.32),3.415(0.50),3.463(0.11),3.474(0.11),3.492(0.10),3.574(0.18),3.594(0.23),3.681(0.09),3.701(0.11),3.727(0.59),3.736(5.47),4.313(0.29),4.332(0.60),4.352(0.27),4.647(0.04),6.068(0.09),6.866(0.08),6.888(0.09),6.919(1.16),6.941(1.28),7.181(0.10),7.202(0.08),7.329(1.10),7.350(0.99),7.968(0.06),8.343(0.32),8.739(0.08),8.955(0.15),11.349(0.07)。
實施例242
3-{5-[2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]-1,2,4- 二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(3-{5-[2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(30.0mg，96%純度，53.9μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為26.0mg(99%純度，定量)
LC-MS(方法8B)：Rt =0.97min；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.17),-0.008(1.72),0.008(1.64),0.146(0.17),1.239(0.22),1.254(0.17),1.440(1.52),1.815(15.65),1.884(0.81),1.913(0.87),1.942(0.46),1.975(0.17)、2.137(1.08)、2.193(1.19)、2.227(0.97),3.057(0.30),3.086(0.83),3.115(0.86),3.145(0.37),3.258(0.17),3.418(1.15),3.463(0.25),3.474(0.27),3.491(0.24),3.503(0.21),3.551(0.37),3.579(0.52),3.593(0.65),3.667(0.17),3.671(0.18),3.681(0.22),3.701(0.27),3.713(0.24),3.729(2.04),3.734(16.00),6.065(0.31),6.868(0.22),6.890(0.32),6.895(0.38),6.903(3.29),6.908(1.21),6.920(1.23),6.925(3.76),6.933(0.48),7.243(0.27),7.265(0.27),7.285(3.17),7.307(2.94),8.339(1.03),8.748(0.25),8.955(0.39),11.394(0.20)。
實施例243
7-(哌啶-4-基)-3-[5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4- 二唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4-二唑-3- 基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(58.0mg，94%純度，116μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為46.0mg(100%純度，98%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.46min；MS(ESIpos)：m/z=371[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(13.67),0.008(12.31),1.806(2.33),1.817(2.64),1.840(6.22),1.845(7.62),1.868(9.69),1.879(11.11),1.895(7.76),1.907(6.85),1.918(6.39),1.947(2.76),1.999(9.63)、2.004(9.83)、2.031(6.79)、2.037(6.48)、2.137(1.53)、2.195(8.84)、2.229(7.22),3.055(2.30),3.085(6.34),3.113(6.54),3.143(2.67),3.357(2.30),3.367(4.80),3.385(12.02),3.395(14.10),3.405(7.87),3.413(8.47),3.422(10.06),3.470(7.25),3.475(9.35),3.498(15.80),3.504(16.00),3.527(9.46),3.532(8.44),3.548(3.61),3.578(5.94),3.608(5.31),3.656(5.83),3.667(6.37),3.681(6.42),3.699(5.91),3.709(5.09),3.713(5.09),3.899(6.85),3.907(10.74),3.915(8.27),3.927(7.22),3.935(9.32),3.944(6.00),6.076(3.75),8.346(13.10),8.761(1.56),8.952(1.99),11.331(0.40)。
實施例244
3-{5-[4-(二氟基甲氧基)苄基]-1,2,4- 二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(3-{5-[4-(二氟基甲氧基)苄基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(38.0mg，98%純度，68.6μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為33.0mg(100%純度，定量)
LC-MS(方法8B)：Rt =0.90min；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.860(0.81),1.890(2.36),1.920(2.66),1.949(1.20)、2.189(3.56)、2.222(3.05),3.051(0.93),3.078(2.55),3.108(2.74),3.125(1.75),3.137(1.27),3.410(4.85),3.463(0.71),3.475(0.68),3.492(0.61),3.503(0.52),3.546(0.95),3.575(1.57),3.595(1.67),3.682(0.51),3.701(0.56),4.439(16.00),6.083(0.84),7.049(2.89),7.182(7.15),7.203(8.62),7.234(5.86),7.419(2.92),7.460(8.12),7.482(7.25),8.336(2.89),8.802(0.73),8.988(0.98),11.284(0.36)。
實施例245
3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]-1,2,4- 二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(41.0mg，100%純度，77.0μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為36.0mg(100%純度，定量)
LC-MS(方法8B)：Rt =0.95min；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.81),0.000(16.00),0.008(0.74),1.531(0.64),1.543(1.77),1.549(1.76),1.560(0.78),1.820(0.67),1.830(1.59),1.836(1.55),1.847(0.76),1.876(0.58),1.882(0.59),1.908(0.63),1.939(0.29),1.946(0.24)、2.179(0.87)、2.212(0.71),3.046(0.21),3.074(0.57),3.103(0.60),3.131(0.25),3.378(0.94),3.409(0.74),3.531(0.23),3.560(0.42),3.593(0.41),3.775(10.71),6.044(0.46),6.937(0.28),6.945(2.32),6.961 (0.90),6.966(2.58),6.974(0.33),7.392(0.32),7.399(2.59),7.403(0.91),7.416(0.85),7.421(2.35),7.428(0.30),8.270(1.48),8.801(0.19),8.955(0.22),8.971(0.25),11.288(0.21)。
實施例246
3-[5-(2-氟基-4-甲氧基苄基)-1,2,4- 二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{3-[5-(2-氟基-4-甲氧基苄基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(63.0mg，100%純度，120μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)並和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)於RT攪拌過夜。將懸浮液濃縮溶於水，並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含1.0%氫氯酸1N水溶液)。將合併的產物部分凍乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為36.0mg(100%純度，65%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.82min；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.54),0.008(0.48),1.841(0.22),1.872(0.62),1.903(0.68),1.934(0.28)、2.188(1.07)、2.222(0.88)、2.524(0.30),3.052(0.28),3.082(0.76),3.111(0.80),3.141(0.33),3.573(0.39),3.591(0.31),3.774(16.00),4.374(4.72), 6.079(0.18),6.807(0.90),6.813(1.02),6.828(0.95),6.834(1.12),6.872(1.16),6.878(0.94),6.902(1.13),6.909(0.98),7.385(0.90),7.407(1.64),7.429(0.85),8.326(0.63),8.642(0.14),8.872(0.18),11.242(0.12)。
實施例247
3-[5-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-1,2,4- 二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(71.0mg，97%純度，131μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例246的相同流程製備。
所獲得的份量為42.0mg(100%純度，69%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.79min；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.891(1.71),1.923(1.86)、2.188(2.74)、2.221(2.19),3.077(1.90),3.105(1.98),3.381 (2.64),3.412(2.14),3.574(1.30),4.371(16.00),6.083(1.40),7.141(1.11),7.162(4.02),7.180(8.75),7.286(2.62),7.319(2.99),8.336(5.38),8.801(0.46),8.995(0.57)。
實施例248
3-[5-(3-氯基-4-甲基苯基)-1,2,4- 二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-[5-(3-氯基-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(82.0mg，93%純度，149μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為51.0mg(94%純度，72%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.96min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.19),0.008(4.10),1.899(2.14),1.926(2.38),1.956(1.33)、2.213(2.92)、2.246(2.46)、2.465(16.00)、2.525(2.09),3.099(2.38),3.129(2.53),3.156(1.43),3.399(3.41),3.429(2.99),3.509(1.45),3.585(8.32),3.733(1.65),3.744(1.49),4.003(1.22),6.086(1.15),7.651(2.85),7.671 (3.27),8.139(1.84),8.159(1.79),8.378(1.97),8.435(3.27),8.742(0.68),8.938(1.05)。
實施例249
3-{5-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(3-{5-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(33.0mg，98%純度，59.4μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(11ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例209的相同流程製備。
所獲得的份量為28.0mg(100%純度，98%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.96min；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(7.75),0.008(8.06),1.861(1.91),1.890(5.50),1.921(6.11),1.952(2.63)、2.138(2.18)、2.214(8.48)、2.248(6.99),3.074(2.29),3.103(6.11),3.133(6.30),3.161(2.71),3.401(9.39),3.433(7.60),3.568(15.96),3.598(3.36),6.099(1.72),7.783(7.45),7.802(8.21),7.912(16.00),8.231 (2.86),8.247(2.83),8.432(6.87),8.671(1.72),8.883(2.25),11.485(1.49)。
實施例250
3-(2,4-二甲基-1,3- 噻唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)- 酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(18.0mg，98%純度，32.1μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為13.0mg(89%純度，定量)
LC-MS(方法8B)：Rt =0.42min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.68),-0.008(6.30),0.008(5.46),0.146(0.66),1.907(3.27),1.939(3.66),1.969(1.49)、2.193(5.54)、2.226(4.67)、2.271(9.72)、2.368(0.93)、2.696(16.00),3.080(3.84),3.109(3.87),3.138(1.59),3.378(5.17),3.409(4.20),3.578(2.21),5.783(1.36),6.018(1.63),8.033(1.55),8.928(0.99),9.066(1.36)。
實施例251
3-{5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1,2,4- 二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(3-{5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(46.0mg，100%純度，90.6μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例222的相同流程製備。
所獲得的份量為44.0mg(100%純度，定量)
LC-MS(方法7B)：Rt =1.06min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.873(0.69),1.901(1.93),1.932(2.13),1.962(0.88)、2.183(3.08)、2.216(2.44),3.041(0.78),3.070(2.13),3.100(2.18),3.130(0.89),3.374(2.90),3.389(2.74),3.405(2.41),3.463(0.85),3.475(1.08),3.492(1.17),3.503(0.94),3.545(0.90),3.574(1.62),3.604(0.79),3.667(0.87),3.681(1.02),3.701(0.99),3.713(0.77),4.392(16.00),5.011(1.45),6.078(2.79),6.846(4.79),6.868(5.08),7.761(3.05),7.768(3.14),7.783(2.95),7.789(3.02),8.237(4.14),8.243(4.06),8.328(5.91),8.934(0.57),9.085 (0.75)。
實施例252
7-(哌啶-4-基)-3-{5-[4-(丙-2-基氧基)苄基]-1,2,4- 二唑-3-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[4-(丙-2-基氧基)苄基]-1,2,4-二唑-3-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(54.0mg，98%純度，99.0μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例246的相同流程製備。
所獲得的份量為32.0mg(100%純度，69%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.93min；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.240(15.93),1.255(16.00),1.881(0.95),1.913(1.03)、2.189(1.54)、2.222(1.25),3.079(1.06),3.108(1.12),3.138(0.45),3.351(3.16),3.573(0.62),4.327(7.17),4.555(0.47),4.570(1.17),4.585(1.55),4.600(1.14),4.615 (0.45),6.076(0.35),6.892(3.69),6.914(4.07),7.277(3.74),7.298(3.37),8.338(1.14),8.759(0.20),8.945(0.26),11.260(0.19)。
實施例253
3-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(33.0mg，100%純度，61.6μmol)和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)於RT攪拌過夜。將溶液濃縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物。
所獲得的份量為22.8mg(95%純度，定量)
LC-MS(方法8B)：Rt =0.40min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.21),0.008(1.16),1.876(0.52),1.906(1.43),1.936(1.56),1.964(0.64)、2.196(2.24)、2.228(1.80)、2.681(16.00),3.060(0.63),3.089(1.64),3.118(1.66),3.148(0.65),3.415(1.80),3.576(0.56),3.594(1.51),3.604(1.00),3.729(0.82),4.406(1.63),4.646(0.88),6.127(0.37),7.945(1.61),8.226(0.37),8.849(0.46),9.006(0.62)。
實施例254
N-[5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺氫 氯酸鹽
使化合物第三丁基4-{3-(苄醯胺基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(43.0mg，100%純度，77.1μmol)和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)於RT攪拌過夜。將溶液濃縮，並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含1.0%氫氯酸1N水溶液)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。
所獲得的份量為20.0mg(100%純度，69%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.52min；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(12.41),1.915(7.55)、2.183(9.71),3.080(8.15),5.802(7.88),7.528(13.84),7.588(7.39),8.030(16.00),8.176(13.58),8.920(3.40),9.074(3.91),10.075(13.43),12.097(4.51)。
實施例255
3-{3-[2-(4-氟基苯基)丙-2-基]-1,2,4- 二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(3-{3-[2-(4-氟基苯基)丙-2-基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(600mg，1.15mmol)溶於1,4-二烷(4.0ml)並和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(10ml)於RT攪拌過夜。將溶液濃縮，以生成標題化合物。
所獲得的份量為480mg(100%純度，91%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.91min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(4.73),1.750(16.00),1.882(0.30),1.910(0.92),1.942(0.95),1.972(0.39)、2.177(1.39)、2.209(1.09),3.047(0.35),3.077(0.95),3.106(0.98),3.135(0.40),3.377(1.35),3.392(1.04),3.408(1.11),3.565(0.41),3.594(0.67),3.623(0.41),6.212(0.38),7.125(1.47),7.147(3.21),7.169(1.77),7.377(1.64),7.391(1.87),7.399(1.70),7.413(1.39),8.506(1.40),8.969(0.23),9.111(0.31)。
實施例256
7-(哌啶-4-基)-3-[5-(丙-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(丙-2-基)-1,2,4-二唑-3-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(48.0mg，112μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)並和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml) 於RT攪拌過夜。將溶液濃縮，於真空乾燥，溶於水並凍乾，以生成標題化合物。
所獲得的份量為41mg(100%純度，定量)
LC-MS(方法11B)：Rt =0.75min；MS(ESIpos)：m/z=329[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.210(3.63),1.226(3.56),1.377(16.00),1.395(15.91),1.840(0.30),1.875(0.88),1.905(0.91),1.935(0.41)、2.197(1.33)、2.232(1.01),3.060(0.41),3.089(0.98),3.118(1.06),3.148(0.44),3.362(1.82),3.392(1.69),3.423(1.33),3.482(0,44),3.550(0.67),3.568(1.06),6.069(0.27),8.344(1.12),8.641(0.30),8.860(0.35),11.277(0.18)。
實施例257
3-(5-第三丁基-1,2,4- 二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-[3-(5-第三丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(35.0mg，79.1μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)
1,4-二烷(2.0ml)
標題化合物係根據實施例256的相同流程製備。
所獲得的份量為28.5mg(100%純度，95%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.89min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.091(0.13),1.450(16.00),1.856(0.12),1.887(0.33),1.914(0.36),1.944(0.16),1.953(0.14)、2.195(0.51)、2.228(0.42),3.086(0.31),3.113(0.33),3.168(0.14),3.392(0.56),3.419(0.44),3.548(0.13),3.578(0.23),3.606(0.12),6.067(0.22),8.333(0.83),8.763(0.11),8.941(0.14),11.311(0.12)。
實施例258
3-(2-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-{3-(2-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(114mg，202μmol)和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(3.0ml)於RT攪拌過夜。將溶液濃縮，溶於水/丙酮並凍乾，然後與甲醇/乙醚的1/2混合物攪拌。隨後將懸浮液過濾並於真空乾燥，以生成標題化合物。
所獲得的份量為73.5mg(100%純度，96%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.96min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.70),1.291(7.55), 1.310(16.00),1.329(7.76),1.865(0.67),1.895(1.79),1.920(1.94),1.952(0.85)、2.198(2.97)、2.245(5.62)、2.944(2.01)、2.962(5.99)、2.981(5.84),3.000(1.90),3.052(0.70),3.082(1.94),3.110(2.01),3.142(0.86),3.383(2.71),3.413(2.25),3.544(0.58),3.571(1.03),3.601(0.57),4.516(1.63),5.979(0.42),7.995(0.71),8.810(0.64),8.968(0.86)。
實施例259
3-[4-甲基-2-(丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[4-甲基-2-(丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(110mg，190μmol)
置於1,4-二烷的氫氯酸4N(3.0ml)
標題化合物係根據實施例258的相同流程製備。
所獲得的份量為57.0mg(98%純度，74%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.07min；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.326(15.73),1.344(16.00),1.842(0.29),1.878(0.86),1.908(0.91),1.939(0.37)、2.204(1.69)、2.234(2.97),3.055(0.36),3.086(0.93),3.115(0.99),3.142(0.40),3.208(0.44),3.225(1.08),3.243(1.45),3.260(1.03),3.277 (0.40),3.387(1.37),3.419(1.11),3.531(0.23),3.565(0.44),3.593(0.26),5.947(0.17),7.983(0.26),8.665(0.29),8.882(0.37)。
實施例260
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4- 二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(300mg，565μmol)和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(5.0ml)於RT攪拌過夜。將溶液濃縮，溶於水/丙酮並凍乾，以生成標題化合物。
所獲得的份量為262mg(100%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.87min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(9.20),0.008(8.86),1.855(2.15),1.866(2.67),1.897(7.40),1.923(8.00),1.952(3.44),1.962(2.84)、2.216(11.44)、2.249(9.38),3.098(4.47),3.125(8.09),3.156(4.90),3.409(13.08),3.441(10.67),3.601(2.41),3.628(3.53),3.657(2.15),6.276(1.12),7.838(3.70),7.857(10.75),7.876(9.98),7.888(8.86),7.906(12.22),7.923(5.16),7.994(16.00),8.012(14.37),8.633(5.85),8.826(2.49)。
實施例261
3-[5-(雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4- 二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-{3-[5-(雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(65.0mg，131μmol)和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.0ml)於RT攪拌過夜。混合物以乙醚稀釋並於RT攪拌10min。將懸浮液過濾，於真空乾燥，溶於水/丙酮與凍乾，以生成標題化合物。
所獲得的份量為47.0mg(100%純度，83%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.95min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.96),0.008(16.00),0.146(1.96),1.652(6.16),1.672(8.65),1.707(3.22),1.714(2.86),1.722(1.67),1.809(0.69),1.843(1.96),1.876(2.20),1.916(10.90),1.927(7.84),1.937(9.63),1.955(7.67)、2.195(2.90)、2.229(2.41),3.076(1.22),3.106(2.41),3.140(1.31),3.396(3.47),3.429(2.90),3.565(0.98),6.026(0.61),8.313(1.55),8.481(0.53),8.703(0.53),11.269(0.45)。
實施例262
3-(5-乙基-1,2,4- 二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)- 酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-[3-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(180mg，434μmol)和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(3.0ml)於RT攪拌過夜。使混合物在超聲波浴超維持5min，然後過濾。隨後以乙醚洗滌固體，並於真空乾燥，以生成標題化合物。
所獲得的份量為146mg(92%純度，88%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.60min；MS(ESIpos)：m/z=315[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(16.00),0.008(0.66),1.330(0.35),1.349(0.73),1.368(0.35),1.827(0.03),1.857(0.08),1.890(0.09),1.920(0.04)、2.201(0.12)、2.234(0.10)、2.976(0.11)、2.995(0.30),3.013(0.29),3.032(0.09),3.063(0.04),3.094(0.09),3.121(0.09),3.149(0.04),3.392(0.15),3.429(0.10),3.568(0.26),6.052(0.02),8.348(0.06),8.497(0.03),8.740(0.06),11.249(0.04)。
實施例263
3-(3-苯基-1,2- 唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(3-苯基-1,2-唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(60.0mg，103μmol)和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(2.6ml)於RT攪拌4h。混合物以150mL乙醚稀釋，並繼續攪拌30min。將所得固體過濾，溶於水/丙酮並凍乾，以生成標題化合物。
所獲得的份量為39mg(100%純度，95%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.95min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.859(0.20),1.889(0.58),1.919(0.62),1.949(0.26)、2.207(0.88)、2.240(0.73)、2.502(16.00),3.073(0.24),3.103(0.67),3.132(0.70),3.162(0.30),3.400(1.04),3.431(0.83),3.600(0.30),6.043(0.11),7.533(0.66),7.548(2.89),7.567(1.97),7.868(1.85),7.883(1.55),8.414(0.31),8.662(0.22),8.883(0.28),12.364(0.16)。
實施例264
7-(哌啶-4-基)-3-{3-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1,2,4- 二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將化合物第三丁基4-(5-側氧基-3-{3-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(174mg，99%純度，337μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)並和置於1,4-二烷的氫氯酸4N(4.0ml)於RT攪拌過夜。將懸浮液濃縮，溶於水，凍乾並純化[管柱：Kinetex，5μm C18,100 x 21.2mm，沖提液：95至50%水/0至45%丙酮/5%(丙酮/水80/20+2%甲酸)，流量：60ml/min，偵測：210nm]。將合併的產物部分濃縮，以2N HCl水溶液/丙酮溶解並凍乾，以生成標題化合物。
所獲得的份量為14.0mg(95%純度，9%理論值)。
LC-MS(方法9B)：Rt =3.45min；MS(ESIpos)：m/z=412[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.431(15.77),1.447(16.00),1.754(3.38),1.888(2.02),1.919(2.23),1.995(2.91)、2.161(5.69)、2.191(3.95),3.038(0.92),3.067(2.33),3.098(2.45),3.128(1.11),3.252(1.45),3.289(2.96),3.317(1.66),3.383(3.60),3.410(3.35),3.566(10.22),3.897(3.28),3.927(2.93),3.943(2.33),3.961(1.79),4.045(1.27),6.086(0.34),8.614(3.16),8.860(0.75),9.001(1.00)。
實施例265
3-乙基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(335mg，967μmol)溶於1,4-二烷(5.0ml，58mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(3.6ml，4.0M，15mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為280mg(97%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.49min；MS(ESIpos)：m/z=247[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.086(7.25),1.105(16.00),1.123(7.56),1.860(0.56),1.869(0.68),1.893(1.85),1.901(1.89),1.925(2.14),1.933(2.08),1.957(0.96),1.966(0.83)、2.128(3.00)、2.161(2.26)、2.449(2.14)、2.992(0.72),3.023(2.03),3.050(2.08),3.081(0.84),3.356(2.28),3.459(0.89),3.489(1.67),3.519(0.80),3.559(5.70),5.697(8.00),7.709(8.93),9.261(0.81),9.315(1.11)。
實施例266
3-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[5-側氧基-3-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(57.0mg，119μmol)溶於1,4-二烷(2.3ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(600μl，4.0M，2.4mmol)處理16h。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為53.5mg(90%純度，90%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =1.31min；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.927(1.11),1.952(2.82),1.959(2.89),1.983(3.16),1.991(3.00)、2.015(1.37)、2.215(4.38)、2.248(3.49),3.059(1.09),3.092(3.01),3.120(3.11),3.150(1.26),3.385(4.36),3.417(3.38),3.561(8.02),3.612(1.11),3.641(1.97),3.671(1.06),6.225(1.91),7.326(2.11),7.346(2.58),7.365(4.94),7.383(3.43),7.456(6.70),7.474(10.60),7.493(5.21),7.616(1.36),7.648(1.47),7.667(1.24),7.984(1.22),8.017(16.00),8.065(9.27),8.083(8.26),8.535(5.82),9.066(1.08),9.091(1.24),9.175(1.69),9.199(1.22)。
實施例267
3-[4-(2-氟基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-(2-氟基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(58.0mg，117μmol)溶於1,4-二烷(2.3ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(590μl，4.0M，2.3 mmol)處理16h。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為54.0mg(100%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.70min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.907(0.82),1.916(0.94),1.940(2.40),1.947(2.49),1.972(2.69),1.978(2.62)、2.004(1.14)、2.010(0.97)、2.223(3.79)、2.256(2.98),3.072(0.98),3.103(2.73),3.132(2.81),3.161(1.11),3.397(3.77),3.429(3.05),3.565(16.00),3.619(0.82),3.648(1.38),3.676(0.82),6.237(0.65),7.321(1.67),7.324(1.82),7.344(5.06),7.351(2.23),7.354(2.40),7.362(4.73),7.374(3.72),7.379(4.30),7.407(1.60),7.412(1.79),7.420(1.86),7.425(2.86),7.431(1.96),7.437(1.46),7.444(2.17),7.458(0.78),7.463(0.69),7.918(8.35),7.924(8.25),8.327(1.38),8.345(2.62),8.363(1.34),8.557(2.38),8.951(0.92),9.084(1.20)。
實施例268
3-[5-(3-氯基-2-氟基苯基)-1,3,4- 二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(3-氯基-2-氟基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(31.9mg，61.9μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(230μl，4.0M，930μmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過 濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為22.9mg(98%純度，80%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.58min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.880(3.68),1.911(9.44),1.942(9.96),1.968(4.23)、2.208(13.67)、2.241(10.95)、2.712(1.34),3.073(4.06),3.101(10.02),3.130(10.21),3.160(4.39),3.428(16.00),3.568(9.69),3.604(6.12),3.634(3.21),6.157(4.34),7.495(6.28),7.514(12.79),7.534(7.03),7.884(5.85),7.902(10.32),7.920(5.35),8.207(4.53),8.223(7.57),8.240(4.45),8.526(14.00),8.795(3.13),8.970(4.17),12.369(0.85)。
實施例269
3-{5-[4-(二氟基甲氧基)苄基]-1,3,4- 二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{5-[4-(二氟基甲氧基)苄基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(49.4mg，91.1μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(340μl，4.0M，1.4mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為35.0mg(97%純度，78%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.58min；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.862(0.76),1.890 (2.04),1.922(2.25),1.950(0.94)、2.177(3.24)、2.209(2.61),3.043(0.87),3.075(2.32),3.104(2.38),3.134(1.00),3.377(4.25),3.539(1.12),3.566(2.98),3.599(0.80),4.325(16.00),6.101(0.72),7.166(8.12),7.187(9.35),7.218(8.17),7.403(3,99),7.432(9.38),7.453(7.88),8.388(2.97),8.865(0.67),9.021(0.86),12.123(0.12)。
實施例270
7-(哌啶-4-基)-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,3,4- 二唑-2-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,3,4-二唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(34.3mg，61.2μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(230μl，4.0M，920μmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為28.7mg(92%純度，87%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.66min；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.872(0.88),1.900(2.39),1.931(2.59),1.962(1.11)、2.175(3.73)、2.208(3.01),3.042(1.05),3.072(2.66),3.101(2.79),3.130(1.28),3.371(4.14),3.388(2.66),3.405(3.36),3.539(1.13),3.565(10.68),3.596(1.20),4.377(16.00),6.105(1.81),7.361(5.73),7.381(7.23),7.515(9.45),7.536(7.23),8.394(5.98),8.935(0.83),9.079(1.08)。
實施例271
3-(4-第三丁基-1,3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(4-第三丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(14.5mg，31.7μmol)溶於1,4-二烷(620μl)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(160μl，4.0M，630μmol)處理16h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為14.0mg(100%純度，103%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =1.41min；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.359(16.00),1.882(0.12),1.908(0.34),1.940(0.36),1.971(0.16)、2.202(0.51)、2.234(0.41),3.067(0.15),3.096(0.37),3.123(0.37),3.154(0.15),3.390(0.52),3.422(0.41),3.613(0.18),6.169(0.08),7.185(0.96),8.475(0.16),8.831(0.07),8.996(0.11)。
實施例272
3-(5-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(5-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(13.5mg，27.5μmol)溶於1,4-二烷(540μl)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(140μl，4.0M，550μmol)處理16h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為12.7mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.73min；MS(ESIpos)：m/z=392[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.885(0.37),1.917(1.06),1.943(1.14),1.974(0.49)、2.217(1.63)、2.250(1.32)、2.584(16.00),3.072(0.43),3.102(1.19),3.130(1.23),3.160(0.51),3.398(1.69),3.428(1.36),3.592(0.42),3.623(0.66),3.652(0.38),6.199(0.28),7.381(0.75),7.400(2.13),7.418(1.53),7.483(2.69),7.503(4.41),7.521(2.09),7.767(3.35),7.785(2.90),8.457(0.85),8.762(0.36),8.949(0.47)。
實施例273
3-[4-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(11.5mg，23.4μmol)溶於1,4-二烷(460μl)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(120μl，4.0M，470μmol)處理16h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為10.8mg(100%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.71min；MS(ESIpos)：m/z=392[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.892(0.37),1.924(1.00),1.950(1.11),1.982(0.49)、2.222(1.59)、2.255(1.27)、2.469(16.00),3.079(0.40),3.106(1.11),3.135(1.17),3.165(0.49),3.401(1.57),3.431(1.29),3.607(0.38),3.636(0.61),3.665(0.39),6.211(0.21),7.283(0.38),7.292(1.54),7.299(1.69),7.309(2.73),7.315(4.77),7.321(3.22),7.335(0.95),7.347(0.31),7.683(5.70),7.699(1.18),7.708(1.35),7.721(1.06),8.521(1.41),8.780(0.38),8.956(0.48)。
實施例274
3-[5-(3-氯基苄基)-1,3,4- 二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(3-氯基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(27.8mg，54.4μmol)溶於1,4-二烷(1.3ml，16mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸 (200μl，4.0M，820μmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為24.5mg(97%純度，97%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.60min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.844(0.29),1.875(0.71),1.903(0.74),1.933(0.31)、2.182(1.09)、2.215(0.83),3.059(0.31),3.084(0.73),3.111(0.74),3.141(0.31),3.388(1.32),3.415(0.93),3.566(16.00),4.355(5.55),6.090(0.15),7.347(0.68),7.365(1.59),7.378(1.29),7.382(1.81),7.392(2.09),7.410(1.11),7.428(0.39),7.497(1.48),8.396(0.47),8.691(0.24),8.897(0.31),12.134(0.09)。
實施例275
7-(哌啶-4-基)-3-{5-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]-1,3,4- 二唑-2-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]-1,3,4-二唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(46.8mg，94.4μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(350μl，4.0M，1.4mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為42.5mg(100%純度，104%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.30min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.844(0.30),1.853(0.30),1.883(0.75),1.914(0.81),1.941(0.35),1.950(0.35)、2.117(16.00)、2.168(1.23)、2.200(0.94),3.044(0.32),3.075(0.85),3.102(0.85),3.132(0.34),3.373(1.19),3.404(0.93),6.109(0.49),8.028(3.80),8.385(1.88),8.895(3.75),9.013(0.34)。
實施例276
3-[5-(2-氯基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(2-氯基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(41.5mg，81.2μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(300μl，4.0M，1.2mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為36.1mg(100%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.57min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.878(0.52),1.887(0.65),1.912(1.73),1.918(1.79),1.943(1.96),1.950(1.92),1.974(0.87),1.983(0.75)、2.174(2.80)、2.207(2.18),3.037(0.69),3.068(1.94),3.096(2.00),3.126(0.80),3.399(2.18),3.542(0.80),3.549 (0.67),3.564(9.79),3.595(0.55),3.601(0.70),4.426(16.00),6.104(2.82),7.348(0.69),7.358(5.06),7.367(4.65),7.373(4.82),7.382(6.84),7.391(1.05),7.480(0.52),7.489(3.17),7.502(4.86),7.511(3.96),7.524(2.35),7.533(0.34),8.389(7.21),9.049(0.66),9.164(0.86)。
實施例277
3-{5-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-1,3,4-二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{5-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(43.0mg，86.4μmol)溶於1,4-二烷(1.8ml，21mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(320μl，4.0M，1.3mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為37.4mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.43min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.894(0.60),1.925(1.49),1.956(1.56),1.981(0.72)、2.175(2.25)、2.207(1.76)、2.330(15.16)、2.332(16.00)、2.350(1.63),3.041(0.60),3.067(1.58),3.095(1.63),3.124(0.70),3.369(2.60),3.386(1.94),3.397(1.88),3.545(0.74),3.562(11.51),3.574(1.25),3.604(0.53),4.741(10.90),6.114(1.98),7.264(3.46),7.266(3.66),8.415(4.71),9.091(0.55),9.204 (0.76)。
實施例278
3-{5-[1-(4-氯基苯基)環丙基]-1,3,4-二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{5-[1-(4-氯基苯基)環丙基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(56.1mg，104μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(390μl，4.0M，1.6mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為38.5mg(96%純度，75%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.66min；MS(ESIpos)：m/z=437[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.001(16.00),1.485(0.64),1.497(1.91),1.503(1.85),1.514(0.83),1.748(0.71),1.759(1.74),1.764(1.69),1.776(0.67),1.843(0.22),1.873(0.58),1.903(0.63),1.931(0.28)、2.174(0.94)、2.207(0.77),3.055(0.26),3.081(0.61),3.108(0.63),3.138(0.28),3.356(0.47),3.373(1.34),3.391(1.16),3.408(0.97),3.536(0.23),3.566(0.83),3.595(0.21),6.095(0.22),7.414(0.99),7.421(0.53),7.437(4.24),7.447(4.00),7.463(0.54),7.468(0.79),8.343(0.60),8.726(0.14),8.917(0.18),12.110(0.10)。
實施例279
3-[5-(2-氯基-6-氟基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(2-氯基-6-氟基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(31.6mg，59.7μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(220μl，4.0M，900μmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為19.8mg(100%純度，71%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.58min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.856(1.00),1.885(2.83),1.917(3.07),1.946(1.35)、2.186(4.29)、2.218(3.50),3.087(2.66),3.106(2.72),3.373(3.97),3.390(5.54),3.415(3.97),3.566(13.60),4.436(16.00),6.104(0.75),7.306(1.75),7.310(1.84),7.330(4.28),7.351(2.83),7.353(2.83),7.415(2.42),7.432(7.91),7.453(3.64),7.458(3.40),7.473(3.41),7.493(1.18),8.382(3.11),8.777(0.85),8.958(1.09),12.131(0.38)。
實施例280
3-[5-(2-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(2-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(66.2mg，131μmol)溶於1,4-二烷(2.1ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(490μl，4.0M，2.0mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為61.3mg(85%純度，90%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.57min；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.874(0.43),1.907(1.00),1.934(1.01),1.963(0.42)、2.174(1.47)、2.207(1.12),3.040(0.42),3.070(1.05),3.097(1.04),3.125(0.41),3.372(1.51),3.400(1.22),3.785(16.00),4.226(6.46),6.102(1.08),6.894(0.26),6.920(0.83),6.938(1.73),6.957(1.19),6.977(0.28),7.028(1.54),7.049(1.80),7.237(0.33),7.244(1.31),7.248(1.53),7.263(1.36),7.266(1.43),7.279(1.04),7.283(0.90),7.300(1.26),7.318(0.65),7.322(0.56),8.375(3.01),8.961(0.33),9.098(0.45)。
實施例281
3-{5-[1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]-1,3,4-二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{5-[-1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(24.1mg，46.9μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml，12mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(180μl，4.0M，700μmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。殘餘物係經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。去除溶劑，殘餘物以置於1,4-二烷的氫氯酸(4M，0.5mL)處理，在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為5.80mg(100%純度，25%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =0.83min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.455(0.40),1.471(0.39),1.858(0.07),1.886(0.17),1.914(0.18),1.944(0.07)、2.187(0.26)、2.220(0.19),3.062(0.09),3.087(0.23),3.116(0.26),3.146(0.17),3.566(16.00),3.807(0.18),3.835(0.15),3.928(0.10),3.958(0.13),3.990(0.08),6.079(0.03),8.429(0.09),8.777(0.06),8.923(0.08),10.734(0.03)。
實施例282
3-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1,3,4-二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(13.4mg，26.8μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml，12mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(100μl，4.0M，400μmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為13.2mg(95%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =0.75min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.861(1.77),1.870(2.27),1.901(5.32),1.927(5.51),1.958(2.31),1.965(1.93)、2.188(7.90)、2.221(5.94),3.054(3.01),3.083(6.67),3.111(6.94),3.150(4.90),3.182(4.47),3.387(10.60),3.416(7.44),3.501(9.56),3.529(16.00),3.548(14.27),3.613(7.79),3.630(7.67),3.650(5.24),3.796(4.28),3.827(8.02),3.858(5.59),3.983(9.14),4.017(6.40),6.132(3.62),8.429(11.14),8.851(1.97),8.992(2.54),11.553(1.50)。
實施例283
3-[5-(2-苯基乙基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(2-苯基乙基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(35.6mg，72.6μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml，12mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(270μl，4.0M，1.1mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為34.6mg(95%純度，106%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.57min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.846(0.38),1.855(0.45),1.879(1.14),1.886(1.16),1.911(1.25),1.917(1.20),1.942(0.53),1.951(0.44)、2.188(1.79)、2.221(1.38),3.053(0.52),3.085(1.36),3.103(1.88),3.120(3.97),3.139(3.25),3.203(2.91),3.222(3.19),3.239(1.22),3.387(1.88),3.418(1.45),6.099(0.52),7.175(0.18),7.183(0.35),7.191(0.65),7.200(0.81),7.205(1.17),7.209(0.98),7.213(0.96),7.219(1.08),7.226(0.99),7.239(0.25),7.250(0.25),7.272(1.14),7.285(16.00),7.293(4.93),7.299(4.81),7.318(0.47),8.388(2.07),8.745(0.43),8.933(0.54)。
實施例284
3-[5-(4-氯基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(4-氯基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(34.3mg，67.1μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml，12mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(250μl，4.0M，1.0mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為31.7mg(95%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.61min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.831(0.62),1.859(1.65),1.889(1.76),1.921(0.70)、2.177(2.52)、2.210(2.01),3.052(0.73),3.080(1.94),3.108(1.93),3.139(0.78),3.383(3.14),3.414(3.02),3.468(2.81),4.328(14.38),6.090(0.39),7.397(1.78),7.404(1.32),7.419(15.34),7.424(16.00),7.439(0.99),7.446(1.43),8.384(1.23),8.621(0.54),8.845(0.68)。
實施例285
7-(哌啶-4-基)-3-[5-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮三氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(4-氯基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(37.2mg，77.9μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml，12mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(290μl，4.0M，1.2mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為39.9mg(95%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.34min；MS(ESIneg)：m/z=376[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.866(2.08),1.898(5.66),1.928(6.03),1.959(2.42)、2.180(9.02)、2.212(6.85),3.045(2.37),3.075(6.40),3.105(6.50),3.135(2.56),3.378(8.57),3.408(6.92),4.620(10.69),6.118(6.28),7.539(2.87),7.672(3.22),8.055(2.58),8.413(16.00),8.638(4.54),8.885(1.59),9.042(2.09)。
實施例286
3-(5-羥基-1,3,4-二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(4-氯基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基 -4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(38.9mg，93.4μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml，12mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(350μl，4.0M，1.4mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為32.5mg(95%純度，98%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.17min；MS(ESIpos)：m/z=303[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )69ppm=12.42(s,1 H),9.02(br.s.,1 H),8.85(br.s.,1 H),8.29(s,1 H),6.14(br.s.,1 H),3.51-3.63(m,1 H),3.36-3.42(m,2 H),3.09(q,2 H)、2.20(d,2 H),1.91(q,2 H)。
實施例287
5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代甲醯胺氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-硫代胺基甲醯基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(50.0mg，132μmol)溶於1,4-二烷(2.6ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(660μl，4.0M，2.6mmol)處理16h。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為42.5mg(90%純度，82%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =0.61min；MS(ESIpos)：m/z=278[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.544(0.22),1.555(0.24),1.576(0.51),1.583(0.65),1.610(0.82),1.619(0.59),1.639(0.33),1.649(0.32),1.834(0.53),1.862(1.44),1.892(1.59),1.936 (1.10),1.975(0.83),1.981(0.79)、2.135(10.31)、2.153(2.26)、2.185(1.77)、2.839(0.28)、2.869(0.73)、2.896(0.76)、2.926(0.36),3.037(0.62),3.066(1.73),3.095(1.79),3.125(0.76),3.226(0.89),3.259(0.88),3.401(2.60),3.513(0.86),3.566(16.00),6.058(0.76),8.499(5.89),8.711(0.53),8.916(0.73),9.435(0.67),9.497(2.10),11.857(0.59)。
實施例288
7-(哌啶-4-基)-3-[5-(噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(49.0mg，105μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(390μl，4.0M，1.6mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為40.3mg(100%純度，95%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.50min；MS(ESIpos)：m/z=369[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm=9.09(br.s,1 H),8.91(br.s,1 H),8.49(s,1 H),8.06(d,1 H),7.95(dd,1 H),7.33(dd,1 H),6.13(br.s.,2 H),3.52-3.65(m,1 H),3.40(m,2 H),3.11(m,2 H)、2.22(m,2 H),1.82-2.00(m,2 H)。
實施例289
7-(哌啶-4-基)-3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-二唑-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(70.0mg，149μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(560μl，4.0M，2.2mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為41.2mg(98%純度，67%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.43min；MS(ESIpos)：m/z=369[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.870(2.19),1.901(5.23),1.931(5.25),1.961(2.08)、2.188(7.77)、2.220(5.86),3.056(2.46),3.083(5.57),3.111(5.44),3.140(2.22),3.382(9.75),3.414(7.22),3.565(8.77),3.582(2.75),4.294(5.43),4.320(16.00),4.347(15.39),4.373(4.85),6.139(1.22),8.435(5.14),8.865(1.54),9.023(2.08),12.129(0.35)。
實施例290
3-[5-(2-氯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(2-氯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(76.3mg，154μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(580μl，4.0M，2.3mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為60.8mg(100%純度，91%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.58min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.892(1.63),1.901(1.98),1.926(5,17),1.933(5.20),1.957(5.77),1.964(5.41),1.989(2.46),1.997(2.04)、2.199(7.99)、2.232(6.14),3.061(2.05),3.090(4.96),3.117(4.97),3.146(2.14),3.386(8.32),3.416(6.38),3.564(4.14),3.573(2.32),3.603(4.01),3.633(1.90),6.147(5.71),7.589(3.61),7.592(3.90),7.607(9.24),7.611(9.20),7.626(7.29),7.630(7.30),7.640(5.60),7.645(5.92),7.660(8.35),7.664(8.70),7.679(4.74),7.683(4.16),7.728(11.20),7.730(10.67),7.748(7.08),7.751(6.34),8.145(7.74),8.149(7.79),8.164(6.97),8.168(6.60),8.510(16.00),8.999(1.80),9.122(2.34)。
實施例291
7-(哌啶-4-基)-3-[5-(哌啶-1-基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(33.3mg，68.9μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(260μl，4.0M，1.0mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為31.9mg(95%純度，96%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =0.92min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.512(0.46),1.776(1.77),1.789(2.04),1.801(1.37),1.878(0.33),1.900(0.82),1.934(0.78),1.964(0.34)、2.072(16.00)、2.184(1.08)、2.217(0.79),3.053(0.50),3.082(0.93),3.110(0.93),3.140(0.56),3.387(1.43),3.413(0.89),3.566(3.46),3.581(0.66),4.610(0.98),6.148(1.76),8.468(3.23),8.915(0.24),9.042(0.32)。
實施例292
3-{5-[(2-側氧基吡咯烷-1-基)甲基]-1,3,4-二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(5-側氧基-3-{5-[(2-側氧基吡咯烷-1-基)甲基]-1,3,4-二唑-2-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(48.2mg，99.7μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(370μl，4.0M，1.5mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為42.2mg(95%純度，96%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =0.71min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.859(0.62),1.890(1.66),1.922(1.82),1.956(1.60),1.975(2.78),1.994(3.98)、2.013(3.00)、2.031(1.09)、2.072(12.56)、2.186(2.65)、2.219(2.10)、2.283(4.13)、2.303(6.18)、2.323(3.24),3.056(0.75),3.083(1.86),3.112(1.90),3.141(0.76),3.387(2.66),3.414(2.25),3.461(4.21),3.478(6.67),3.496(4.07),3.566(3.79),4.714(16.00),6.120(0.80),8.411(2.43),8.770(0.37),8.963(0.47)。
實施例293
3-(5-環己基-1,3,4-二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(5-環己基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(98.8mg，211μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(790μl，4.0M，3.2mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。將殘餘物溶於丙酮水並經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10 μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。去除溶劑並加入1ml置於1,4-二烷的氫氯酸(4M)。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為45.5mg(96%純度，51%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.56min；MS(ESIpos)：m/z=369[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.229(1.20),1.238(1.13),1.247(0.81),1.261(1.69),1.268(2.91),1.277(1.70),1.291(2.26),1.298(3.97),1.305(2.24),1.320(1.65),1.328(2.65),1.348(2.21),1.354(2.96),1.361(2.07),1.384(6.36),1.415(6.22),1.436(1.52),1.444(2.57),1.542(2.55),1.550(2.63),1.574(6.11),1.578(6.20),1.602(6.02),1.609(5.81),1.632(2.59),1.639(3.25),1.655(3.35),1.664(2.71),1.676(2.39),1.687(2.93),1.747(5.30),1.755(7.00),1.764(5.49),1.778(4.95),1.787(5.65),1.796(3.79),1.886(1.77),1.911(4.83),1.943(5.36),1.974(2.22)、2.051(6.53)、2.058(6.52)、2.070(3.87)、2.083(5.81)、2.090(5.41)、2.176(7.55)、2.209(5.83)、2.945(1.47)、2.954(2.82)、2.963(1.77)、2.973(3.01)、2.981(5.35)、2.991(2.85),3.000(1.70),3.009(2.65),3.018(1.44),3.039(1.93),3.069(5.22),3.097(5.31),3.128(2.08),3.370(7.17),3.400(5.78),6.083(9.31),8.384(16.00),9.046(1.57),9.161(2.07)。
實施例294
3-(5-環丁基-1,3,4-二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(5-環丁基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(14.7mg，33.4μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(130μl，4.0M，500μmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為13.1mg(90%純度，94%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.48min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.844(1.96),1.853(2.23),1.878(4.85),1.883(4.73),1.909(5.15),1.917(4.97),1.942(3.65),1.951(4.34),1.972(3.27),1.979(3.36),1.992(2.58)、2.000(2.05)、2.012(1.04)、2.015(1.03)、2.031(1.12)、2.053(3.52)、2.074(5.93)、2.081(3.29)、2.097(5.20)、2.102(4.99)、2.118(2.74)、2.125(4.07)、2.146(2.12)、2.187(6.35)、2.221(6.09)、2.373(5.82)、2.379(8.48)、2.387(8.11)、2.400(11.82)、2.407(13.08)、2.417(5.91)、2.426(9.88)、2.448(3.31),3.055(1.96),3.085(4.83),3.113(5.29),3.143(2.74),3.420(12.50),3.460(13.58),3.566(16.00),3.763(1.61),3.782(4.62),3.784(4.42),3.803(6.42),3.806(6.04),3.824(4.07),3.827(3.91),3.846(1.17),6.101(1.72),8.399(5.56),8.740(1.52),8.919(2.27)。
實施例295
3-(5-丁基-1,3,4-二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(5-丁基-1,3,4-二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(35.6mg，80.3μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(300μl，4.0M，1.2mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為17.0mg(95%純度，53%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.52min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.906(7.17),0.924(16.00),0.943(7.94),1.348(0.65),1.367(2.26),1.385(3.79),1.404(3.77),1.423(2.26),1.441(0.60),1.709(1.20),1.728(3.10),1.747(4.12),1.766(2.98),1.784(1.03),1.869(0.54),1.877(0.69),1.903(1.63),1.908(1.72),1.934(1.80),1.940(1.75),1.965(0.78),1.973(0.66)、2.182(2.78)、2.214(1.98)、2.872(4.28)、2.891(7.08)、2.909(4.03),3.049(0.78),3.075(1.85),3.104(1.88),3.132(0.85),3.407(2.66),3.542(0.91),3.565(6.26),3.601(0.73),6.092(1.34),8.390(4.31),8.943(0.58),9.088(0.78)。
實施例296
3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(104mg，228μmol)溶於1,4-二烷(3.9ml，46mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(860μl，4.0M，3.4mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為90.3mg(100%純度，101%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.99min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.376(16.00),1.835(0.10),1.844(0.11),1.868(0.32),1.875(0.32),1.900(0.35),1.906(0.34),1.931(0.15),1.940(0.13)、2.177(0.50)、2.210(0.40)、2.566(2.49),3.082(0.18),3.112(0.35),3.141(0.21),3.313(3.03),3.379(0.54),3.411(0.43),6.098(0.12),8.820(0.08),8.938(0.10),11.555(0.04)。
實施例297
3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5- 側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(66.9mg，146μmol)溶於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(550μl，4.0M，2.2mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為47.8mg(100%純度，83%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.65min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.833(0.24),1.866(0.64),1.896(0.70),1.927(0.28)、2.184(1.09)、2.215(0.88)、2.576(4.24)、2.966(1.62)、2.983(3.50)、2.998(1.77),3.083(0.45),3.120(0.79),3.151(0.46),3.260(16.00),3.391(1.23),3.416(0.98),3.566(1.84),3.743(1.69),3.759(3.44),3.775(1.57),6.139(0.13),8.714(0.13),8.881(0.19),11.546(0.06)。
實施例298
乙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(75.0mg，185μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(700μl，4.0M，2.8mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為43.0mg(100%純度，68%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.45min；MS(ESIpos)：m/z=305[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.263(4.62),1.281(10.09),1.298(4.73),1.825(0.35),1.857(1.07),1.889(1.19),1.921(0.48)、2.131(1.83)、2.161(1.38)、2.421(16.00),3.031(0.41),3.059(1.06),3.086(1.09),3.113(0.47),3.378(1.42),3.467(0.52),3.474(0.37),3.490(0.62),3.496(0.97),3.503(0.61),3.519(0.35),3.526(0.47),4.258(1.33),4.276(4.18),4.293(4.12),4.311(1.28),5.910(2.79),9.071(0.51),11.348(0.88)。
實施例299
3-[3-(4-氟基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(4-氟基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(80.3mg，158μmol)溶於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(590μl，4.0M，2.4mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為50.1mg(100%純度，71%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =1.27min；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.837(0.74),1.867(2.17),1.898(2.37),1.931(0.95)、2.171(3.59)、2.204(2.90),3.067(0.91),3.097(2.24),3.123(2.30),3.152(1.04),3.376(3.85),3.407(3.02),3.566(12.82),4.139(16.00),6.149(0.56),7.147(4.21),7.169 (8.81),7.192(4.98),7.403(4.45),7.417(5.27),7.424(4.75),7.439(3.76),8.791(0.56),8.931(0.77)。
實施例300
3-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(91.1mg，213μmol)溶於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(800μl，4.0M，3.2mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為58.3mg(100%純度，75%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =0.99min；MS(ESIpos)：m/z=329[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.271(6.97),1.290(14.47),1.309(6.93),1.850(0.68),1.876(1.72),1.906(1.85),1.938(0.75)、2.180(2.66)、2.213(2.09)、2.575(14.12)、2.737(2.42)、2.756(6.61)、2.775(6.32)、2.794(1.97),3.087(1.08),3.115(1.85),3.144(1.08),3.380(2.84),3.411(2.19),3.566(16.00),3.591(1.09),3.618(0.55),6.137(0.75),8.811(0.45),8.936(0.57)。
實施例301
2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{2-甲基-5-側氧基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(71.6mg，162μmol)溶於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(610μl，4.0M，2.4mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為51.3mg(100%純度，84%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =1.12min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.315(16.00),1.333(16.00),1.858(0.36),1.889(0.94),1.916(1.01),1.946(0.41)、2.176(1.46)、2.209(1.12)、2.570(8.28),3.071(0.94),3.089(1.68),3.106(2.44),3.123(1.66),3.140(0.97),3.376(1.54),3.408(1.19),3.556(0.37),3.585(0.61),3.615(0.30),6.120(0.50),8.909(0.26),8.995(0.34)。
實施例302
3-[3-(2-第三丁氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-第三丁氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲 基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(42.0mg，83.9μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(310μl，4.0M，1.3mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為30.6mg(100%純度，83%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =1.19min；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.113(16.00),1.837(0.12),1.864(0.32),1.896(0.35),1.927(0.14)、2.181(0.50)、2.215(0.40)、2.578(1.82)、2.878(0.64)、2.895(1.26)、2.910(0.61),3.122(0.32),3.383(0.55),3.414(0.43),3.587(0.16),3.720(0.65),3.736(1.27),3.752(0.58),6.131(0.07),8.708(0.09),8.879(0.12)。
實施例303
3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-7-[2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-1-甲酸酯(36.1mg，70.4μmol)溶於1,4-二烷(2.1ml，24mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(260μl，4.0M，1.1mmol)處理16h。使混合物於RT超聲波浴中處理1h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量 為29.7mg(97%純度，91%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.24min；MS(ESIneg)：m/z=411[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.947(10.09),1.369(16.00),1.525(0.29),1.558(0.28),1.796(0.19),1.817(0.21),1.831(0.17),1.853(0.16),1.961(0.05),1.986(0.12)、2.013(0.14)、2.041(0.07)、2.115(0.45)、2.128(0.44),3.186(0.13),3.231(0.23),3.264(0.12),3.566(7.38),3.743(0.13),6.208(0.05),8.513(0.23),8.718(0.09),8.936(0.07)。
實施例304
3-[4-(3-甲基丁基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-(3-甲基丁基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(35.0mg，74.2μmol)溶於1,4-二烷(1.5ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(370μl，4.0M，1.5mmol)處理16h。在真空去除溶劑。殘餘物係經由逆相層析純化(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,01%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=10%B，4.50min=20%B，15.50min=85%B，16.00-18.50min=100%B，18.75.00-22.00min=20%B)。去除溶劑，殘餘物以置於1,4-二烷的氫氯酸(4M,0.5mL)處理並在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為24.0mg(70% 純度，51%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.28min；MS(ESIneg)：m/z=370[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.931(16.00),0.944(14.71),0.948(10.95),1.584(1.98),1.599(3.34),1.613(1.85),1.886(0.55),1.918(1.58),1.950(1.70),1.975(0.71)、2.205(2.39)、2.238(1.93)、2.349(6.44)、2.656(1.86)、2.674(1.95)、2.756(1.53)、2.774(2.06)、2.792(1.50),3.063(0.60),3.094(1.70),3.123(1.77),3.152(0.73),3.393(2.37),3.424(1.96),3.621(1.01),6.213(0.44),6.259(0.33),7.224(2.94),8.526(0.60),8.581(0.24),8.828(0.55),8.976(0.73)。
實施例305
3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]-1,3,4-二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]-1,3,4-二唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(42.0mg，78.9μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(300μl，4.0M，1.2mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為30.6mg(100%純度，83%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.05min；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.399(3.75),1.412 (11.44),1.418(10.99),1.429(4.65),1.681(4.48),1.691(11.29),1.698(10.60),1.709(4.06),1.876(1.20),1.908(3.41),1.934(3.87),1.965(1.84)、2.165(5.19)、2.197(4.38),3.035(1.28),3.065(3.64),3.093(3.85),3.122(1.66),3.364(4.98),3.395(4.20),3.534(1.47),3.564(3.96),3.594(1.62),6.086(6.17),6.905(14.25),6.927(15.88),7.345(16.00),7.367(14.42),8.323(12.39),9.029(1.13),9.144(1.56)。
實施例306
2-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{2-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(60.7mg，124μmol)溶於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(460μl，4.0M，1.9mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為44.9mg(100%純度，85%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =1.38min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.855(0.51),1.887(1.42),1.918(1.53),1.950(0.61)、2.195(2.34)、2.227(1.87)、2.406(16.00)、2.638(14.14),3.085(0.64),3.114(1.36),3.132(1.37),3.165(0.67),3.389(2.63),3.420(2.00),3.566(3.67),3.595(1.10),3.625 (0.54),6.132(1.21),7.388(4.79),7.408(4.95),8.074(4.16),8.094(3.81),8.794(0.32),8.930(0.47)。
實施例307
3-[4-(1,3-二氟基-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-(1,3-二氟基-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(35.5mg，71.9μmol)溶於1,4-二烷(1.4ml)並於RT以氫氯酸(360μl，4.0M，1.4mmol)溶於1,4-二烷處理16h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為33.5mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.05min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.407(16.00),1.857(0.86),1.888(2.12),1.919(2.21),1.950(0.94)、2.202(3.20)、2.235(2.50),3.065(1.03),3.097(2.52),3.126(2.50),3.156(1.00),3.393(3.68),3.422(3.01),4.674(1.59),4.699(4.38),4.709(4.60),4.730(1.30),4.797(1.58),4.817(4.24),4.827(4.49),4.849(1.15),7.425(13.81),8.423(1.15),8.728(0.74),8.918(1.00)。
實施例308
3-(4-乙基-1,3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(4-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(54.0mg，126μmol)溶於1,4-二烷(2.5ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(630μl，4.0M，2.5mmol)處理16h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為50.5mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.95min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.261(7.76),1.280(16.00),1.299(7.64),1.898(0.78),1.925(1.93),1.957(2.07),1.986(0.86)、2.206(3.04)、2.239(2.31)、2.772(1.99)、2.791(5.11)、2.809(4.88)、2.828(1.60),3.065(0.89),3.094(2.13),3.123(2.14),3.150(0.84),3.389(2.96),3.422(2.32),3.601(0.76),3.629(1.31),3.656(0.68),6.250(0.97),7.245(3.34),8.590(0.96),8.902(0.68),9.029(0.86)。
實施例309
3-[4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(57.6mg，117μmol)溶於1,4-二烷(2.3ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(590μl，4.0M，2.3mmol)處理16h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為57.2mg(95%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.76min；MS(ESIpos)：m/z=392[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.894(0.57),1.925(1.52),1.956(1.60),1.985(0.62)、2.224(2.40)、2.258(1.94)、2.354(16.00),3.078(0.69),3.109(1.67),3.135(1.73),3.165(0.70),3.404(2.38),3.433(1.87),3.641(0.80),6.217(0.36),7.274(4.86),7.295(5.05),7.942(8.80),7.956(5.19),7.976(4.67),8.529(1.05),8.785(0.36),8.954(0.44)。
實施例310
7-(哌啶-4-基)-3-[4-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[4-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(49.5mg，112μmol)溶於1,4-二烷(2.2ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(560μl，4.0M，2.2mmol)處理16h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為46.4mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.67min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.299(16.00),1.316(15.66),1.897(0.39),1.924(0.98),1.954(1.06),1.985(0.44)、2.203(1.54)、2.236(1.18),3.069(0.48),3.091(1.34),3.105(1.36),3.122(2.00),3.139(0.98),3.155(0.63),3.387(1.54),3.419(1.18),3.595(0.41),3.625(0.65),3.654(0.33),6.230(0.43),7.220(1.73),8.573(0.37),8.906(0.34),9.039(0.44)。
實施例311
3-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(51.0mg，116μmol)溶於1,4-二烷(2.3ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(580μl，4.0M，2.3mmol)處理16h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為47.8mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.62min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.916(14.53),0.936(8.94),1.872(1.11),1.906(2.95),1.930(3.19),1.963(1.27)、2.100(1.05)、2.119(2.00)、2.133(3.37)、2.147(1.90)、2.166(1.10)、2.198(4.41)、2.232(3.42),3.062(1.24),3.092(3.06),3.121(3.17),3.151(1.22),3.388(4.37),3.420(3.38),3.579(1.14),3.606(1.74),3.636 (0.89),6.171(0.97),7.164(16.00),8.431(2.87),8.786(1.02),8.962(1.22)。
實施例312
3-[4-(2,4-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-(2,4-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(47.7mg，94.3μmol)溶於1,4-二烷(1.9ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(470μl，4.0M，1.9mmol)處理16h。在真空下去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為46.0mg(100%純度，102%理論值)。
LC-MS(方法7B)：Rt =1.52min；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.899(0.43),1.930(1.20),1.956(1.32),1.987(0.58)、2.217(1.86)、2.250(1.53)、2.325(13.28)、2.437(16.00),3.072(0.46),3.101(1.30),3.130(1.35),3.160(0.55),3.397(1.85),3.427(1.49),3.602(0.40),3.633(0.68),3.664(0.38),6.208(0.34),7.099(1.59),7.119(1.78),7.141(3.23),7.604(2.67),7.623(8.66),8.516(1.61),8.838(0.41),8.862(0.44),9.006(0.61),9.029(0.50)。
實施例313
3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將3-(3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮二氫氯酸鹽(7.70g，18.5mmol)溶於水(45ml)。加入氫氧化鈉水溶液(30ml，1.0M，30mmol)，直到達到pH約為9。將所得沉澱物過濾，以水洗滌並於真空乾燥。所獲得的份量為5.98g(100%純度，94%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.10min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.13),-0.009(1.27),0.007(1.04),0.145(0.11),1.147(0.19),1.172(0.08),1.333(16.00),1.694(0.12),1.727(0.32),1.763(0.36),1.791(0.15)、2.124(0.50)、2.156(0.43)、2.327(0.18)、2.366(0.16)、2.669(0.16)、2.709(0.18)、2.969(0.25),3.002(0.48),3.034(0.25),3.376(0.78),3.567(0.06),5.718(0.51),8.160(1.11),8.509(0.06),8.588(0.07)。
實施例314
乙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
將乙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽(100mg，293μmol)溶於水(1ml)。化合物氫氧化鈉水溶液(500μl，1.0M，500μmol)，直到達到pH約為9。將所得沉澱物過濾，以水洗滌並於真空乾燥。所獲得的份量為62.0mg(100%純度，69%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.95min；MS(ESIpos)：m/z=305[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.12),-0.007(10.41),0.006(9.29),0.116(1.12),0.854(0.22),1.147(2.01),1.235(1.34),1.259(1.79),1.273(3.80),1.287(1.68),1.455(0.22),1.480(0.45),1.499(0.45),1.505(0.45),1.876(0.56),1.901(0.56)、2.357(1.34)、2.361(1.79)、2.365(1.34)、2.401(5.59)、2.601(0.45)、2.631(1.57)、2.635(1.90)、2.638(1.45),3.030(0.56),3.053(0.56),3.223(0.45),3.286(16.00),3.567(0.90),4.233(0.45),4.247(1.12),4.261(1.12),4.275(0.34),5.824(0.34)。
實施例315
丙-2-基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將丙-2-基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(127mg，313μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(1.2ml，4.0M，4.7mmol)處理3h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為51.9mg(100%純度，49%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.02min；MS(ESIpos)：m/z=305[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.122(0.08),-0.009(0.81),0.114(0.08),1.146(0.09),1.177(0.08),1.189(0.08),1.233(0.08),1.305(16.00),1.317(15.98),1.430(0.07),1.442(0.08),1.825(0.32),1.832(0.38),1.851(1.00),1.857(1.02),1.877(1.09),1.883(1.07),1.902(0.47),1.909(0.41)、2.072(0.43)、2.146(1.51)、2.172(1.26)、2.361(0.07)、2.635(0.08),3.048(0.59),3.072(1.14),3.096(0.64),3.365(1.60),3.390(1.35),3.486(0.39),3.510(0.73),3.534(0.37),3.566(4.43),5.085(0.07),5.097(0.44),5.110(1.18),5.122(1.61),5.135(1.17),5.147(0.44),5.160(0.07),6.006(0.99),8.168(3.13),8.814(0.21),8.980(0.26),11.495(0.24)。
實施例316
N-甲基-N-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{甲基[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]胺甲醯基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(74.0mg，157μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-的氫氯酸(590μl，4.0M，2.4mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為49.2mg(100%純度，77%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.89min；MS(ESIpos)：m/z=371[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.860(0.67),1.891(0.73),1.921(0.36)、2.069(0.31)、2.077(0.28)、2.161(1.03)、2.193(0.86)、2.378(3.76)、2.384(3.54)、2.706(0.34),3.121(1.46),3.314(16.00),3.321(14.49),3.367(1.42),3.399(1.11),3.517(0.56),3.563(2.43),3.570(2.23),4.648(1.25),5.978(0.56),6.235(0.98),7.960(0.06),8.167(0.40),8.759(0.26),8.949(0.29),11.380(0.31)。
實施例317
N-乙基-2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(乙胺甲醯基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(95.8mg，237μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(890μl，4.0M，3.6mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為76.2mg(100%純度，94%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.69min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.12),-0.010(1.16),0.005(0.96),0.143(0.11),0.974(0.09),1.116(7.30),1.134(16.00),1.152(7.56),1.754(0.15),1.844(0.58),1.874(1.65),1.905(1.79),1.935(0.74)、2.072(0.53)、2.166(2.76)、2.199(2.17)、2.327(0.17)、2.365(0.22)、2.411(0.72)、2.668(0.16)、2.709(0.20),3.062(0.73),3.090(1.93),3.119(1.98),3.148(0.82),3.264(0.92),3.281(2.74),3.298(3.40),3.313(2.63),3.331(0.94),3.369(2.88),3.400(2.38),3.566(15.00),3.604(4.27),4.054(0.11),5.904(0.13),6.146(0.28),7.795(0.35),8.966(0.74)。
實施例318
N-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[甲基(吡啶-3-基甲基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5- 二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(45.8mg，98.2μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(370μl，4.0M，1.5mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為39.7mg(100%純度，92%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.82min；MS(ESIpos)：m/z=367[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.35),0.005(2.72),0.143(0.35),1.593(0.20),1.857(1.88),1.890(5.24),1.920(5.74),1.946(2.26)、2.072(7.82)、2.153(8.29)、2.186(6.42)、2.326(0.51)、2.366(0.60)、2.411(1.23)、2.670(0.45)、2.709(0.68),3.027(2.64),3.058(6.25),3.086(6.69),3.117(3.84),3.177(6.85),3.361(8.73),3.391(7.33),3.492(3.32),3.522(5.11),3.729(2.02),4.346(0.64),4.462(0.47),4.510(0.43),4.809(16.00),5.985(9.81),7.891(3.42),8.205(2.22),8.361(1.85),8.776(6.18),8.818(4.58),8.972(1.52),9.117(1.97),11.449(0.44)。
實施例319
N,N,2-三甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(二甲胺甲醯基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(100mg，249μmol)溶於1,4-二烷 (2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(930μl，4.0M，3.7mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為63.2mg(100%純度，75%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.69min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.144(0.04),1.758(0.14),1.840(0.28),1.871(0.73),1.899(0.79),1.928(0.31)、2.066(0.08)、2.142(1.15)、2.175(0.93)、2.228(7.88)、2.326(0.04)、2.365(0.05)、2.386(0.05)、2.449(0.18)、2.709(0.04)、2.740(0.08)、2.914(16.00),3.033(0.31),3.063(0.78),3.090(0.80),3.121(0.33),3.158(0.08),3.348(1.08),3.379(0.86),3.480(0.33),3.511(0.61),3.540(0.38),5.128(0.19),5.665(0.05),5.797(1.50),9.079(0.40)。
實施例320
3-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(85.1mg，197μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(740μl，4.0M，3.0mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為63.3mg (100%純度，87%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.67min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.146(0.89),1.752(0.87),1.833(5.90),1.865(10.78),1.896(13.04),1.927(7.89)、2.009(2.57)、2.072(2.80)、2.165(14.75)、2.199(11.71)、2.327(0.80)、2.365(0.89)、2.669(0.75)、2.710(0.93)、2.916(0.69),3.045(3.99),3.069(9.73),3.098(10.00),3.125(4.24),3.160(1.03),3.371(16.00),3.403(12.56),3.497(8.75),3.528(12.20),3.555(10.07),3.566(15.86),3.813(6.02),4.310(4.13),4.395(3.65),4.938(0.46),5.021(2.19),5.066(2.23),5.997(13.86),8.214(5.93),8.274(6.09),8.782(2.60),9.000(3.21),10.908(3.62)。
實施例321
3-{[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(112mg，260μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(970μl，4.0M，3.9mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為69.6mg(92%純度，67%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.97min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.055(5.51),1.066(5.75),1.149(0.42),1.478(0.56),1.502(0.56),1.609(0.53),1.820(0.79),1.851(2.10),1.877(2.32),1.909(0.97)、2.006(0.62)、2.108(0.61)、2.167(3.27)、2.200(2.81)、2.328(0.77)、2.671(0.42)、2.690(0.42)、2.711(0.38),3.005(0.81),3.080(2.28),3.107(2.25),3.260(1.21),3.377(3.71),3.409(3.27),3.497(1.05),3.528(1.67),3.568(16.00),3.696(1.24),3.712(1.09),3.806(0.81),3.843(0.76),3.862(0.86),6.003(3.20),8.143(0.59),8.228(4.86),8.648(0.75),8.881(0.92),10.948(1.02)。
實施例322
7-(哌啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[5-側氧基-3-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(28.0mg，67.4μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml，12mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(250μl，4.0M，1.0mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為24.9mg(95%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.86min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.235(0.93),1.853(11.26),1.877(7.64),1.911(3.68),1.967(6.37)、2.166(7.84)、2.199(6.39),3.074(5.34),3.102(5.38),3.377(8.68),3.406(7.03),3.480(9.00),3.524(4.87),3.567(11.52),3.701(8.04),6.002(7.69),8.233(16.00),8.659(1.94),8.888(2.31),10.942(4.92)。
實施例323
2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸氫氯酸鹽
將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，267μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(1.0ml，4.0M，4.0mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為83.2mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.31min；MS(ESIpos)：m/z=277[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.26),0.145(0.25),1.109(0.46),1.147(0.34),1.233(0.63),1.282(0.18),1.355(0.26),1.595(1.06),1.783(0.59),1.813(1.59),1.840(1.81),1.870(0.76)、2.145(2.43)、2.178(2.05)、2.326(0.26)、2.366(0.56)、2.413(16.00)、2.669(0.33)、2.709(0.60),3.047(0.64),3.079(1.73),3.108 (1.83),3.136(0.78),3.388(2.73),3.462(0.93),3.472(1.17),3.500(1.60),3.529(0.72),3.567(15.15),3.666(0.35),3.679(0.47),3.699(0.43),3.711(0.37),5.917(2.10),8.623(0.64),8.820(0.77),10.836(0.96),12.793(0.30)。
實施例324
3-[(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(66.6mg，155μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(580μl，4.0M，2.3mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為30.3mg(100%純度，53%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.62min；MS(ESIneg)：m/z=328[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.272(0.64),1.303(16.00),1.335(0.56),1.525(0.35),1.566(15.21),1.798(0.97),1.818(0.93),1.845(0.60),1.930(2.73),1.954(5.08)、2.141(2.48)、2.175(1.92),3.020(0.61),3.049(1.67),3.079(1.75),3.108(0.71),3.248(2.08),3.353(2.29),3.383(1.92),3.479(0.71),3.509(1.37),3.539(0.71),3.565(12.15),4.056(0.61),4.086(0.98),4.113(0.83),4.312(1.76),4.344(1.41),4.989(0.39),5.856(2.51),8.112(3.43),9.149 (0.68),10.470(0.41)。
實施例325
3-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(44.0mg，102μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(380μl，4.0M，1.5mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為31.3mg(100%純度，84%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.93min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.011(2.13),1.186(8.99),1.200(8.74),1.577(1.26),1.881(5.01),1.910(5.33),1.941(2.39)、2.012(2.51)、2.072(1.61)、2.155(5.53)、2.190(4.44)、2.709(0.47),3.029(1.82),3.057(3.89),3.087(4.09),3.117(1.73),3.361(5.35),3.393(4.57),3.492(1.93),3.522(3.61),3.551(1.93),3.565(6.32),3.636(1.32),3.802(1.26),4.224(1.28),4.783(1.46),5.983(11.52),8.153(0.97),8.212(16.00),8.477(0.44),8.964(1.06),9.128(1.40)。
實施例326
3-[(3,3-二氟基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[(3,3-二氟基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(63.8mg，146μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(550μl，4.0M，2.2mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為52.7mg(100%純度，97%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.79min；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.84),-0.038(0.68),-0.009(16.00),0.007(13.28),0.145(1.84),1.146(2.33),1.234(0.39),1.414(0.39),1.595(0.29),1.818(1.84),1.853(2.04)、2.072(1.26)、2.163(2.91)、2.195(2.52)、2.322(1.26)、2.327(1.75)、2.331(1.26)、2.365(2.62)、2.523(3.98)、2.579(0.58)、2.664(1.36)、2.669(1.84)、2.674(1.45)、2.689(0.48)、2.709(2.72),3.069(1.36),3.098(2.52),3.131(1.55),3.275(2.33),3.352(1.16),3.386(3.68),3.416(2.91),3.508(1.16),3.567(12.51),4.705(1.07),6.031(1.55),8.132(1.75),8.438(0.58),8.688(0.58),11.011(0.48)。
實施例327
7-(哌啶-4-基)-3-(哌啶-1-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[5-側氧基-3-(哌啶-1-基羰基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(60.6mg，141μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(530μl，4.0M，2.1mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為46.5mg(91%純度，82%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.88min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(0.76),0.006(0.65),1.513(1.65),1.523(1.42),1.612(0.81),1.624(0.80),1.839(0.22),1.862(0.58),1.893(0.67),1.924(0.27)、2.072(6.73)、2.160(0.90)、2.194(0.71)、2.365(0.13),3.027(0.30),3.059(0.73),3.087(0.72),3.117(0.30),3.364(0.90),3.393(0.73),3.482(0.34),3.517(2.09),3.530(2.43),3.544(1.91),3.566(16.00),4.417(0.57),5.930(1.67),5.960(0.16),8.031(3.50),8.142(0.29),8.832(0.23),9.021(0.26)。
實施例328
3-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(83.0mg，193μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(720μl，4.0M，2.9mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為81.5mg(95%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.08min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.011(1.32),1.573(0.78),1.591(0.78),1.907(0.71),1.939(1.64),1.970(1.84)、2.000(0.85)、2.200(2.72)、2.233(2.29)、2.279(0.39)、2.314(1.80)、2.354(12.88)、2.387(16.00)、2.719(0.93),3.061(0.72),3.092(1.94),3.120(2.04),3.150(0.87),3.387(2.85),3.418(2.21),3.488(0.34),3.565(8.88),3.606(0.72),3.636(1.22),3.664(0.80),3.697(0.33),4.017(0.51),4.234(0.51),4.321(0.55),4.327(0.54),6.343(0.66),6.737(0.34),8.712(0.38),8.983(0.53),9.092(0.72),10.087(0.39)。
實施例329
3-[4-(2,5-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-(2,5-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(59.0mg，117μmol)溶於1,4-二烷(3.0ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(440μl，4.0M，1.8mmol)處理16h。去除溶劑。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為59.0mg(96%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.32min；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.43),-0.009(3.47),0.007(3.31),0.145(0.40),1.146(0.44),1.233(0.32),1.885(0.44),1.910(1.12),1.945(1.26),1.973(0.52)、2.057(0.41)、2.095(0.16)、2.170(0.24)、2.223(2.36)、2.251(1.92)、2.296(0.61)、2.313(0.69)、2.332(15.59)、2.365(0.59)、2.410(16.00)、2.664(0.33)、2.669(0.39)、2.709(0.49),3.080(0.47),3.110(1.30),3.141(1.33),3.168(0.57),3.404(1.84),3.435(1.52),3.473(0.23),3.490(0.20),3.501(0.23),3.637(0.68),3.665(0.53),3.698(0.32),3.711(0.28),3.980(2.66),6.213(0.25),7.092(0.17),7.112(1.30),7.131(2.06),7.154(0.24),7.198(3.38),7.217(2.18),7.293(0.17),7.496(3.25),7.653(7.91),8.521(1.37),8.712(0.41),8.897(0.52)。
實施例330
3-[(2,2-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)- 酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[(2,2-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(107mg，240μmol)溶於1,4-二烷(4.0ml，47mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(900μl，4.0M，3.6mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為72.9mg(100%純度，79%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.82min；MS(ESIneg)：m/z=344[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.11),-0.011(1.00),0.005(0.93),0.143(0.12),1.145(0.24),1.182(16.00),1.240(0.14),1.250(0.15),1.322(0.17),1.339(0.13),1.400(14.79),1.428(0.40),1.557(0.13),1.862(0.65),1.886(1.60),1.917(1.77),1.950(0.71)、2.072(2.50)、2.144(2.53)、2.176(1.98)、2.327(0.10)、2.366(0.16)、2.523(0.22)、2.669(0.11)、2.709(0.21)、2.750(0.91)、2.778(1.64)、2.807(1.12)、2.830(0.46)、2.850(0.85)、2.880(0.84)、2.904(0.42)、2.914(0.34),3.030(0.65),3.060(1.78),3.089(1.86),3.118(0.77),3.170(0.14),3.232(1.77),3.261(2.99),3.290(1.37),3.359(2.50),3.389(2.09),3.478(0.94),3.508(1.84),3.538(2.12),3.730(0.12),3.742(0.12),3.753(0.13),3.779(0.70),3.788(0.86),3.811(1.89),3.821(1.70),3.842(1.39),3.871(1.55),3.902(0.55),4.255(0.27),4.266(0.35),4.299(3.35),4.329(0.32),4.342(0.26),5.877 (2.01),7.616(0.13),8.075(3.52),8.137(0.30),8.990(0.57),9.105(0.75),10.786(0.59),12.457(1.07)。
實施例331
7-(哌啶-4-基)-3-[5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(18.6mg，39.0μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(49μl，4.0M，190μmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為72.9mg(100%純度，79%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.78min；MS(ESIneg)：m/z=376[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.012(1.63),1.416(0.28),1.889(0.97),1.914(2.49),1.921(2.57),1.946(2.79),1.952(2.70),1.977(1.22),1.985(1.03)、2.072(1.50)、2.177(3.95)、2.209(3.05)、2.365(0.21)、2.709(0.22),3.040(1.00),3.071(2.78),3.099(2.84),3.129(1.17),3.373(3.81),3.403(3.12),3.544(1.21),3.573(2.57),3.603(1.02),3.872(0.41),4.556(16.00),6.120(4.66),7.879(1.51),7.897(2.24),7.912(1.67),8.407(2.42),8.420(11.29),8.789(3.28),8.802(3.29),8.943(4.89),9.054(0.93),9.143(1.32)。
實施例332
3-(5-第三丁基-1,3-唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(200mg，435μmol)溶於甲苯(5.0ml，47mmol)並以磷醯氯(160μl，1.7mmol)於迴流處理4h。小心加水，去除溶劑。沉澱物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在加入置於1,4-二烷的氫氯酸後，得到產物。所獲得的份量為73.2mg(100%純度，45%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.97min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.138(0.03),1.161(0.08),1.173(0.04),1.227(0.03),1.322(16.00),1.478(0.07),1.883(0.14),1.911(0.40),1.942(0.44),1.973(0.18)、2.172(0.63)、2.204(0.49),3.035(0.16),3.065(0.44),3.093(0.45),3.123(0.18),3.365(0.60),3.396(0.49),3.442(0.02),3.447(0.02),3.459(0.04),3.470(0.05),3.487(0.06),3.498(0.05),3.528(0.19),3.563(0.83),3.588(0.16),3.663(0.04),3.676(0.06),3.696(0.06),3.705(0.04),5.753(0.03),6.008 (1.23),6.926(1.52),7.439(0.02),8.140(0.07),8.308(1.43),9.072(0.13),9.186(0.17)。
實施例333
4-(哌啶-4-基)-7,8,9,10-四氫嘧啶并[1,2-b]吲唑1-2(1H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(2-側氧基-1,2,7,8,9,10-六氫嘧啶并[1,2-b]吲唑1-4-基)哌啶-1-甲酸酯(106mg，284μmol)溶於1,4-二烷(3.0ml，35mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(1.1ml，4.0M，4.3mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為72.7mg(100%純度，83%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.88min；MS(ESIpos)：m/z=273[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(5.43),0.006(3.04),1.108(0.53),1.145(0.61),1.594(0.95),1.672(6.92),1.688(7.91),1.735(7.78),1.751(7.16),1.816(4.94),1.849(5.32),1.881(2.15)、2.129(7.80)、2.163(6.21)、2.327(0.62)、2.365(0.73)、2.428(7.55)、2.597(8.05)、2.613(14.14)、2.628(6.47)、2.669(0.69)、2.709(0.62),3.029(2.06),3.058(5.36),3.088(5.44),3.117(2.20),3.346(7.81),3.376(7.10),3.444(16.00),3.492(13.40),5.631(8.86),8.879(1.45),12.009(2.74)。
實施例334
3-[5-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(4.90mg，10.1μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml，12mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(38μl，4.0M，150μmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為3.30mg(100%純度，71%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.01min；MS(ESIneg)：m/z=382[M-H]-
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.064(0.13),0.836(0.28),0.853(1.37),1.145(0.31),1.166(0.19),1.177(0.23),1.191(0.28),1.228(2.35),1.352(5.69),1.383(1.80),1.391(1.42),1.4 20(16.00),1.544(0.15),1.589(0.44),1.608(0.46),1.632(0.21),1.862(0.14),1.919(1.20),1.944(3.18),1.966(3.46),1.989(1.60)、2.040(0.57)、2.107(0.63)、2.133(0.15)、2.180(0.94)、2.218(4.79)、2.244(4.01)、2.361(0.23)、2.726(0.19)、2.905(0.22),3.115(3.56),3.137(2.12),3.399(5.37),3.424(4.54),3.506(0.50),3.565(0.77),3.628(0.92),3.666(1.75),3.863(0.15),4.109(0.39),6.386(0.75),6.632(0.35),6.867(0.52),8.521(3.33),8.732(0.12),8.897(0.88),9.017(1.12),9.120(0.15),12.577(0.18)。
實施例335
3-(4-環己基-1,3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮 氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(4-環己基-1,3-噻唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(54.0mg，112μmol)溶於1,4-二烷(2.5ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(420μl，4.0M，1.7mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為50.9mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.51min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(5.84),1.230(2.91),1.259(3.40),1.268(2.91),1.282(2.02),1.290(1.99),1.298(1.83),1.342(2.35),1.373(5.78),1.405(12.05),1.434(12.41),1.465(5.78),1.495(1.89),1.698(3.76),1.728(3.56),1.782(6.37),1.806(6.79),1.812(7.41),1.882(2.02),1.913(5.00),1.939(5.36),1.945(5.32),1.970(2.42)、2.045(8.62)、2.071(5.94)、2.205(7.44)、2.237(6.01)、2.365(1.44)、2.709(1.44)、2.756(1.83)、2.783(3.62)、2.803(1.89)、2.811(1.86),3.064(1.99),3.094(5.36),3.123(5.55),3.153(2.22),3.388(7.77),3.422(6.04),3.566(8.00),3.591(2.35),3.615(3.04),3.644(1.57),4.321(1.47),4.516(2.42),4.637(1.76),4.654(1.86),6.194(1.63),7.181(16.00),8.513(2.48),8.795(1.76),8.818(1.86),8.964(2.48)。
實施例336
3-[4-(1-氯基環丙基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-(1-氯基環丙基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(45.0mg，94.5μmol)溶於1,4-二烷(3.1ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(350μl，4.0M，1.4mmol)處理16h。去除溶劑。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為45.0mg(100%純度，106%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.22min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.156(0.36),-0.014(3.34),0.140(0.39),1.141(0.64),1.229(0.52),1.248(0.27),1.264(0.23),1.275(0.20),1.325(0.34),1.341(0.20),1.423(0.23),1.441(0.32),1.462(3.55),1.476(9.77),1.482(9.41),1.495(4.73),1.536(0.59),1.570(0.50),1.584(0.48),1.591(0.64),1.598(0.59),1.668(3.00),1.729(0.61),1.736(0.57),1.750(0.34),1.779(0.27),1.793(0.39),1.800(0.36),1.814(0.20),1.867(0.93),1.898(2.45),1.925(2.64),1.956(1.14)、2.198(3.75)、2.231(3.00)、2.322(0.43)、2.361(0.89)、2.561(0.20)、2.665(0.43)、2.669(0.36)、2.705(0.91),3.063(1.00),3.093(2.77),3.121(2.89),3.151(1.16),3.389(4.00),3.419(3.18),3.468(0.23),3.484(0.25),3.496(0.20),3.581(1.05),3.614 (1.16),3.674(0.36),3.693(0.25),3.727(0.30),3.738(0.27),3.749(0.27),4.324(3.11),4.487(0.57),4.665(0.20),6.216(0.34),7.524(16.00),8.114(0.48),8.432(1.82),8.759(0.93),8.914(1.30)。
實施例337
3-{4-[2-(二氟基甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{4-[2-(二氟基甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(66.0mg，121μmol)溶於1,4-二烷(3.0ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(460μl，4.0M，1.8mmol)處理16h。去除溶劑。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為62.5mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.39min；MS(ESIpos)：m/z=444[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(2.46),1.145(0.42),1.904(0.99),1.934(2.62),1.960(2.85),1.992(1.22)、2.226(4.03)、2.258(3.24)、2.327(0.35)、2.365(0.59)、2.669(0.34)、2.709(0.59),3.076(1.03),3.106(2.87),3.135(2.98),3.165(1.23),3.401(4.04),3.432(3.26),3.566(1.90),3.647(1.34),4.923(0.91),6.225(0.56),7.178(3.97),7.313(3.96),7.333(5.30),7.362(8.11),7.384(2.01),7.401(4.62),7.420(3.40),7.441(3.16),7.446(3.45),7.461 (3.50),7.465(3.71),7.480(1.51),7.484(1.41),7.547(3.85),7.911(16.00),8.317(3.44),8.321(3.72),8.336(3.43),8.340(3.44),8.549(1.93),8.852(0.95),8.998(1.26)。
實施例338
3-(5-第三丁基-1,3,4-二唑-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(5-第三丁基-1,3,4-二唑-2-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(61.1mg，134μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(500μl，4.0M，2.0mmol)處理16h。去除溶劑。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為49.4mg(100%純度，94%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.06min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.156(0.02),-0.014(0.21),0.140(0.02),1.142(0.03),1.178(0.06),1.189(0.03),1.208(0.03),1.263(0.07),1.425(16.00),1.582(0.07),1.818(0.09),1.826(0.11),1.851(0.28),1.858(0.29),1.883(0.32),1.889(0.31),1.914(0.14),1.923(0.12)、2.169(0.44)、2.202(0.36)、2.322(0.03)、2.327(0.03)、2.361(0.04)、2.385(0.02)、2.407(0.02)、2.424(0.02)、2.570(0.03)、2.655(0.02)、2.665(0.03)、2.705(0.04),3.106(0.28),3.373(0.48),3.405(0.38),3.458(0.02),3.468(0.02),3.528(0.10),3.562 (1.48),3.583(0.10),3.661(0.01),3.674(0.02),3.693(0.02),3.706(0.01),5.990(0.11),8.776(0.08),8.917(0.10),11.913(0.05),12.008(0.02)。
實施例339
2-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[2-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(40.8mg，98.4μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(370μl，4.0M，1.5mmol)處理16h。去除溶劑。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為36.1mg(90%純度，94%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.84min；MS(ESIpos)：m/z=315[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.145(0.07),1.176(0.07),1.194(0.14),1.212(0.08),1.229(0.10),1.263(0.39),1.281(0.84),1.298(0.40),1.353(0.10),1.371(0.09),1.388(0.05),1.418(0.88),1.428(0.22),1.821(0.04),1.875(0.46),1.906(1.12),1.932(1.21),1.963(0.53)、2.129(0.18)、2.174(1.80)、2.207(1.39)、2.254(0.07)、2.327(0.08)、2.387(16.00)、2.420(1.43)、2.572(11.76)、2.669(0.08)、2.709(0.09)、2.731(0.07),3.108(1.11),3.373(1.95),3.404(1.49),3.460(0.16),3.470(0.19),3.489(0.16),3.498(0.16),3.565(13.11),3.594 (0.81),3.624(0.40),3.665(0.11),3.678(0.13),3.697(0.13),3.710(0.10),3.721(0.05),4.258(0.11),4.275(0.34),4.293(0.34),4.310(0.11),4.327(0.04),4.450(0.04),5.913(0.29),6.148(0.80),9.047(0.51),11.491(0.07),12.759(0.04)。
實施例340
3-(5-環丁基-1,3,4-二唑-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(5-環丁基-1,3,4-二唑-2-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(77.3mg，170μmol)溶於1,4-二烷(2.5ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(640μl，4.0M，2.6mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為40.6mg(100%純度，61%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.00min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.078(0.03),0.071(5.45),0.217(0.03),1.219(0.07),1.491(0.02),1.914(0.24),1.939(0.68),1.971(0.77)、2.005(0.42)、2.027(0.33)、2.054(0.42)、2.066(0.32)、2.075(0.24)、2.088(0.13)、2.099(0.11)、2.121(0.37)、2.143(0.68)、2.166(0.55)、2.192(0.32)、2.214(0.15)、2.245(1.06)、2.277(0.86)、2.401(0.07)、2.424(0.10)、2.453(1.11)、2.478(1.99)、2.522 (0.54)、2.575(11.88)、2.612(16.00)、2.737(0.06)、2.782(0.08),3.135(0.27),3.164(0.73),3.194(0.77),3.221(0.32),3.447(1.04),3.477(0.85),3.603(0.30),3.640(3.52),3.662(0.30),3.840(0.40),3.861(0.90),3.882(1.23),3.903(0.99),3.924(0.60),6.068(0.55),8.928(0.22),9.044(0.31),9.445(0.03),9.888(0.02)。
實施例341
2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{2-甲基-5-側氧基-3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(99.5mg，212μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(800μl，4.0M，3.2mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為86.1mg(100%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.12min；MS(ESIpos)：m/z=369[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.09),0.143(0.10),1.147(0.13),1.229(0.09),1.421(0.76),1.875(0.48),1.908(1.46),1.940(1.62),1.970(0.67)、2.191(2.42)、2.225(1.94)、2.327(0.11)、2.366(0.17)、2.457(0.08)、2.590(0.24)、2.622(13.14)、2.669(0.21)、2.709(0.20)、2.781(0.09),3.132(1.41),3.388(2.53),3.419 (2.01),3.461(0.14),3.471(0.14),3.488(0.10),3.566(16.00),3.618(0.55),3.647(0.93),3.665(0.52),3.676(0.54),3.706(0.11),6.337(0.54),8.969(0.50),12.850(0.09)。
實施例342
3-[(二甲胺基)甲基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[(二甲胺基)甲基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(45.8mg，122μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(460μl，4.0M，1.8mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為40.5mg(100%純度，95%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.06),0.007(0.52),0.145(0.06),1.145(0.08),1.413(0.06),1.594(1.78),1.838(0.18),1.869(0.46),1.895(0.49),1.926(0.22)、2.149(0.68)、2.182(0.54)、2.365(0.11)、2.610(0.12)、2.645(0.39)、2.656(0.46)、2.663(0.44)、2.689(4.63)、2.701(4.61)、2.795(0.19)、2.842(0.11)、2.942(0.10)、2.955(0.16),3.032(0.19),3.061(0.49),3.091(0.53),3.121(0.21),3.245(0.07),3.367(0.82),3.507(0.45),3.566(16.00),3.678(0.06),4.088(0.06),4.099(0.06),4.244(1.29),4.256(1.28),5.887 (0.59),7.535(0.18),7.564(0.05),7.596(0.05),7.614(0.06),7.625(0.07),7.985(0.90),8.851(0.18),8.874(0.19),8.994(0.24),10.313(0.26),11.087(0.09),12.478(0.40)。
實施例343
7-(哌啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[5-側氧基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(58.2mg，145μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(540μl，4.0M，2.2mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為54.2mg(100%純度，100%理論值)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.144(0.19),1.146(0.31),1.387(0.19),1.413(4.33),1.434(0.19),1.536(0.31),1.566(0.59),1.594(11.04),1.702(0.28),1.732(0.25),1.777(0.25),1.867(4.08),1.885(3.03),1.922(1.12),1.984(2.20)、2.002(2.57)、2.146(2.39)、2.179(1.90)、2.327(0.21)、2.366(0.36)、2.604(0.38)、2.645(0.40)、2.669(0.32)、2.689(0.22)、2.709(0.51)、2.790(0.39)、2.814(0.41)、2.899(0.23),3.032(2.43),3.053(2.63),3.091(2.14),3.116(1.04),3.166(0.21),3.247(0.59),3.369(4.86),3.386(4.46),3.397(4.88),3.438 (16.00),3.504(1.75),3.614(0.37),3.678(0.27),3.698(0.24),3.732(0.31),3.743(0.30),3.753(0.24),4.126(0.20),4.138(0.22),4.159(0.40),4.173(0.36),4.194(0.36),4.208(0.37),4.228(0.23),4.242(0.20),4.319(4.38),4.332(4.27),4.394(0.34),5.878(1.83),5.931(0.18),7.572(1.29),8.003(0.29),8.035(3.05),8.844(0.70),8.985(0.83),10.597(0.85),11.099(0.67),12.487(1.21)。
實施例344
3-環丙基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-環丙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(443mg，1.24mmol)溶於1,4-二烷(15ml，180mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(4.6ml，4.0M，19mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為350mg(90%純度，86%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.84min；MS(ESIpos)：m/z=259[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ[ppm]：-0.056(4.69),0.451(0.24),0.471(2.71),0.480(8.84),0.483(8.41),0.490(8.41),0.493(8.53),0.501(2.64),0.521(0.21),0.795(0.21),0.812(0.38),0.825(2.80),0.833(7.40),0.837(7.52),0.841(4.12),0.846(4.01),0.850(7.63),0.854(7.38),0.862(2.40),1.193(0.33),1.206(0.45),1.522(1.15),1.532(2.24),1.538(2.43),1.548(4.08),1.558(2.26),1.565 (1.98),1.575(0.92),1.684(0.28),1.689(0.21),1.706(0.35),1.712(0.47),1.736(0.54),1.744(0.45),1.759(0.28),1.767(0.28),1.841(1.34),1.849(1.48),1.869(3.56),1.875(3.58),1.894(3.82),1.900(3.68),1.920(1.70),1.928(1.53)、2.132(0.52)、2.155(0.49)、2.233(6.10)、2.282(5.37)、2.311(4.62)、2.825(0.21)、2.840(0.24)、2.847(0.42)、2.855(0.21)、2.870(0.21),3.023(0.33),3.048(0.68),3.072(0.38),3.174(2.78),3.178(3.04),3.200(5.87),3.204(5.87),3.226(3.20),3.230(2.95),3.342(0.75),3.400(0.99),3.406(1.74),3.412(1.18),3.424(2.33),3.430(3.96),3.436(2.36),3.448(1.46),3.454(2.19),3.520(0.24),3.530(0.28),3.573(5.75),3.599(5.00),3.719(1.30),5.913(15.01),7.571(16.00)。
實施例345
3-[(1,1-二氧橋基硫基嗎啉-4-基)甲基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[(1,1-二氧橋基硫基嗎啉-4-基)甲基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(134mg，288μmol)溶於1,4-二烷(3.0ml，35mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(1.1ml，4.0M，4.3mmol)處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min= 20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在加入置於1,4-二烷的氫氯酸後，得到產物。所獲得的份量為105mg(100%純度，83%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.67min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.68),0.144(0.74),1.146(0.68),1.235(0.42),1.257(1.44),1.274(1.56),1.290(1.06),1.305(0.94),1.570(0.56),1.609(0.38),1.718(0.40),1.744(0.34),1.851(2.36),1.879(5.53),1.910(5.75),1.940(2.44)、2.044(0.40)、2.145(8.45)、2.177(6.61)、2.327(0.48)、2.365(0.76)、2.563(2.98)、2.603(0.84)、2.642(1.34)、2.669(0.86)、2.710(1.22)、2.781(0.66)、2.873(0.40),3.033(2.76),3.061(6.23),3.090(6.35),3.115(2.86),3.153(0.62),3.239(0.96),3.358(8.47),3.387(7.73),3.478(4.39),3.507(6.77),3.555(8.99),3.565(5.79),3.622(5.39),3.678(5.03),3.697(4.83),3.723(5.71),4.189(4.03),4.414(10.97),4.534(0.84),4.863(1.84),5.268(0.30),5.301(0.30),5.751(1.58),5.851(0.48),5.889(8.35),7.555(1.30),7.668(0.48),7.687(1.06),7.706(0.92),7.716(1.24),7.734(0.72),7.752(3.68),7.790(0.74),7.809(0.42),7.851(0.30),7.870(0.42),7.947(0.68),7.989(16.00),8.054(0.42),8.942(1.50),9.065(2.18),11.015(0.40),12.370(1.12)。
實施例346
3-[3-(2,2-二甲基環丙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2,2-二甲基環丙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(102mg，218μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(820μl，4.0M，3.3mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為63.1mg(100%純度，71%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.05min；MS(ESIpos)：m/z=369[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.06),-0.011(0.56),0.005(0.49),0.143(0.06),0.947(0.08),1.030(1.07),1.040(1.37),1.051(1.25),1.061(1.29),1.074(0.16),1.106(16.00),1.145(0.13),1.197(0.74),1.208(1.17),1.233(14.12),1.262(0.15),1.388(0.07),1.417(0.07),1.849(0.31),1.878(0.93),1.908(1.03),1.938(0.43),1.960(1.45),1.974(1.54),1.981(1.53),1.995(1.26)、2.173(1.50)、2.206(1.21)、2.322(0.06)、2.327(0.07)、2.365(0.14)、2.396(0.05)、2.669(0.09)、2.709(0.16)、2.719(0.05),3.081(0.57),3.109(1.11),3.141(0.65),3.376(1.62),3.407(1.30),3.566(11.93),3.583(0.61),3.610(0.31),6.125(0.32),8.861(0.24),8.961(0.30),11.579(0.09),11.695(0.04),12.820(0.04)。
實施例347
2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基} 吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(2-甲基-5-側氧基-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，179μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(670μl，4.0M，2.7mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為46.2mg(100%純度，52%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.25min；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.09),0.143(0.08),1.145(0.16),1.875(0.56),1.899(1.68),1.931(1.87),1.963(0.75)、2.195(2.78)、2.228(2.25)、2.327(0.13)、2.365(0.24)、2.643(16.00)、2.709(0.27)、2.803(0.11),3.097(1.05),3.125(2.02),3.154(1.18),3.389(2.89),3.420(2.33),3.566(2.31),3.577(0.68),3.607(1.18),3.636(0.61),6.160(0.91),7.616(1.97),7.640(2.94),7.662(3.25),7.681(2.05),7.745(1.76),7.749(2.00),7.768(2.56),7.784(1.00),7.787(1.05),8.424(0.98),8.976(0.54),11.934(0.15)。
實施例348
3-(嗎啉-4-基甲基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(嗎啉-4-基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(117mg，280μmol)溶於1,4-二烷(10ml，120mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(1.0ml，4.0M，4.2mmol)處理1h。去除溶劑。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為108mg(100%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.67min；MS(ESIneg)：m/z=316[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(4.31),0.007(3.73),1.146(0.71),1.236(0.81),1.253(0.97),1.270(0.92),1.280(0.89),1.296(0.81),1.414(0.92),1.594(12.37),1.834(1.26),1.865(3.36),1.890(3.49),1.922(1.52)、2.145(4.86)、2.178(3.94)、2.365(1.02)、2.709(1.02)、2.982(1.44),3.003(3.26),3.034(4.60),3.066(4.62),3.094(3.76),3.124(1.94),3.308(6.15),3.338(5.57),3.369(7.51),3.400(16.00),3.474(2.08),3.506(3.02),3.537(1.73),3.599(0.81),3.607(0.74),3.692(3.23),3.720(6.07),3.750(3.63),3.947(5.89),3.975(4.52),4.306(7.67),4.317(7.41),5.893(4.05),7.549(1.50),7.994(7.36),8.135(2.86),8.802(1.23),8.824(1.23),8.956(1.58),10.929(1.52),11.063(0.71),12.443(2.18)。
實施例349
7-[(2S,4R)-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-3-[3-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基(2S,4R)-2-(2,2-二甲基丙基)-4-{3-[3-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(36.1mg，65.6μmol)溶於1,4-二烷(1.9ml，22mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(250μl，4.0M，980μmol)處理3d。去除溶劑。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為30.7mg(100%純度，96%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.31min；MS(ESIneg)：m/z=449[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.13),0.007(1.03),0.145(0.13),0.802(0.07),0.960(16.00),1.114(0.09),1.145(0.20),1.232(0.17),1.517(0.49),1.552(0.50),1.815(0.35),1.836(0.38),1.851(0.31),1.871(0.28),1.995(0.22)、2.021(0.24)、2.129(0.83)、2.327(0.14)、2.365(0.27)、2.669(0.18)、2.709(0.29),3.204(0.31),3.255(0.66),3.567(1.07),3.618(0.39),3.756(0.24),6.226(0.09),7.436(1.07),7.456(1.57),7.475(0.65),7.484(0.58),7.651(0.25),7.655(0.26),7.668(0.45),7.689(0.41),7.703(0.19),7.707(0.19),8.401(0.10),8.627(0.45),8.770(0.19),12.290(0.06)。
實施例350
3-(3-環己基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-[3-(3-環己基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(106mg，220μmol)溶於1,4-二烷(2.5ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(830μl，4.0M，3.3mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為38.7mg(100%純度，42%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.70min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.156(0.08),-0.015(0.75),-0.006(16.00),0.140(0.07),1.141(0.18),1.221(0.15),1.230(0.27),1.238(0.19),1.252(0.47),1.260(0.86),1.268(0.46),1.282(0.64),1.290(1.18),1.298(0.62),1.312(0.46),1.320(0.75),1.349(0.82),1.356(0.57),1.379(1.93),1.387(1.24),1.410(1.92),1.432(0.48),1.440(0.79),1.448(0.47),1.517(0.73),1.525(0.76),1.549(1.81),1.554(1.77),1.578(1.72),1.584(1.69),1.607(0.64),1.615(0.65),1.667(0.98),1.687(0.69),1.697(0.90),1.747(1.55),1.754(2.05),1.763(1.59),1.777(1.47),1.786(1.72),1.795(1.18),1.835(0.53),1.866(1.39),1.892(1.52),1.923(0.67),1.974(1.94),1.980(1.94)、2.006(1.71)、2.068(0.06)、2.173(2.14)、2.206(1.73)、2.322(0.15)、2.361(0.20)、2.398(0.08)、2.560(10.95)、2.665(0.17)、2.705 (0.23)、2.718(0.08)、2.787(0.45)、2.796(0.86)、2.805(0.53)、2.815(0.93)、2.824(1.65)、2.833(0.86)、2.843(0.51)、2.852(0.80)、2.860(0.36),3.080(0.85),3.109(1.66),3.139(0.97),3.375(2.38),3.406(1.88),3.562(13.87),3.605(0.45),3.739(0.04),6.109(0.47),8.773(0.31),8.912(0.39),11.327(0.03),11.507(0.12),12.721(0.04)。
實施例351
7-(哌啶-4-基)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{5-側氧基-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(34.5mg，73.5μmol)溶於1,4-二烷(3ml)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(180μl，4.0M，730μmol))處理16h。去除溶劑。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為35.0mg(100%純度，108%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.07min；MS(ESIpos)：m/z=370[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.146(0.70),1.230(1.37),1.945(8.44),1.972(9.26)、2.222(12.83)、2.252(10.78)、2.327(1.23)、2.365(1.26)、2.666(1.26)、2.710(1.03),3.106(9.23),3.131(9.61),3.400(13.57),3.427(11.87),6.411(2.68),8.369(16.00),8.599(10.97),8.874(3.72),9.011(4.64),12.650(0.63)。
實施例352
3-氟基丙基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將3-氟基丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(88.0mg，208μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(780μl，4.0M，3.1mmol)處理3h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為65.8mg(100%純度，88%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.86min；MS(ESIpos)：m/z=323[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.65),-0.009(5.54),0.007(5.13),0.145(0.67),1.109(0.14),1.146(0.53),1.236(0.14),1.412(0.65),1.594(1.13),1.752(0.14),1.839(2.80),1.871(3.06),1.901(1.25)、2.030(1.11)、2.045(3.88)、2.060(5.98)、2.075(4.07)、2.091(1.37)、2.096(1.30)、2.112(3.98)、2.127(6.27)、2.142(7.88)、2.181(4.07)、2.327(0.43)、2.366(0.84)、2.523(1.18)、2.584(0.14)、2.664(0.36)、2.669(0.46)、2.674(0.36)、2.709(0.87),3.065(2.92),3.091(3.06),3.370(4.99),3.401(4.02),3.481(1.28),3.512(2.24),3.541(1.16),3.566(8.65),4.324(7.76),4.340(16.00),4.356(7.57),4.502(5.08),4.517(9.78),4.531(4.84),4.620(4.99),4.635(9.78),4.650(4.92),6.014(2.72),8.234(5.88),8.707(0.60),8.911 (0.75),11.696(1.45)。
實施例353
2,2-二氟基乙基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將2,2-二氟基乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(83.3mg，195μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(730μl，4.0M，2.9mmol)處理3h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為68.7mg(100%純度，97%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.57min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.155(0.16),-0.013(1.49),0.141(0.15),1.143(0.22),1.591(0.48),1.876(1.48),1.902(4.25),1.908(4.27),1.934(4.87),1.964(2.12)、2.134(7.11)、2.167(5.38)、2.327(0.21)、2.331(0.16)、2.365(0.35)、2.585(0.09)、2.664(0.14)、2.669(0.19)、2.673(0.13)、2.709(0.36),3.040(4.00),3.067(4.13),3.092(1.91),3.160(0.14),3.372(7.91),3.486(1.91),3.516(3.40),3.545(1.74),3.563(7.31),4.487(5.26),4.496(5.79),4.524(10.87),4.533(11.27),4.561(5.40),4.570(5.13),6.017(3.95),6.246(1.63),6.255(3.37),6.264(1.58),6.383(3.15),6.392(6.75),6.401 (3.23),6.520(1.43),6.529(3.07),6.538(1.55),7.676(15.12),7.679(16.00),7.927(0.08),8.258(12.93),8.497(0.09),9.115(6.78),9.221(1.43),9.288(1.91),11.918(0.16),14.592(0.21)。
實施例354
2,2,2-三氟乙基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將2,2,2-三氟乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(110mg，247μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(930μl，4.0M，3.7mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為86.2mg(100%純度，92%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.68min；MS(ESIpos)：m/z=345[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.153(0.04),0.143(0.05),1.070(0.02),1.088(0.04),1.105(0.02),1.145(0.06),1.593(0.11),1.859(0.26),1.885(0.76),1.916(0.84),1.948(0.34)、2.072(0.13)、2.141(1.24)、2.173(0.95)、2.327(0.05)、2.365(0.08)、2.590(0.02)、2.669(0.06)、2.709(0.09),3.035(0.59),3.065(1.12),3.096(0.63),3.353(1.53),3.385(1.10),3.492(0.33),3.522(0.60),3.565(16.00),3.640(0.02),3.730(0.04),3.741(0.03),3.774(0.05),4.885 (0.90),4.908(2.53),4.930(2.39),4.953(0.73),6.054(0.44),7.434(0.02),8.288(1.57),8.851(0.03),9.101(0.21),12.050(0.06)。
實施例355
3,3,3-三氟丙基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將3,3,3-三氟丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(72.1mg，157μmol)溶於1,4-二烷(1.5ml，18mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(590μl，4.0M，2.4mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為59.2mg(100%純度，95%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.72min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.153(0.12),-0.012(1.15),0.143(0.14),0.918(0.15),1.070(0.41),1.088(0.86),1.105(0.43),1.145(0.16),1.753(0.39),1.833(1.01),1.842(1.24),1.867(3.34),1.874(3.43),1.898(3.79),1.906(3.70),1.930(1.68),1.939(1.43)、2.142(5.35)、2.175(4.23)、2.327(0.16)、2.366(0.20)、2.669(0.17)、2.674(0.13)、2.710(0.22)、2.776(0.93)、2.791(1.90)、2.804(3.33)、2.819(5.53)、2.834(4.86)、2.848(5.42)、2.863(3.42)、2.876(1.82)、2.892(0.95),3.065(3.47),3.093(2.04),3.174(0.08),3.356 (5.72),3.371(2.40),3.389(4.98),3.479(1.45),3.509(2.65),3.538(1.33),3.565(4.45),3.590(0.10),4.269(0.08),4.445(8.23),4.461(16.00),4.476(7.98),4.646(0.08),6.013(4.22),8.214(14.71),8.948(0.93),9.079(1.14),11.729(1.15)。
實施例356
環丁基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將環丁基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(120mg，288μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(1.1ml，4.0M，4.3mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為70.7mg(100%純度，70%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.75min；MS(ESIpos)：m/z=317[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.61),-0.010(5.64),0.006(6.12),0.144(0.69),0.344(0.26),0.359(0.29),0.516(0.24),0.536(0.21),1.146(0.71),1.567(0.58),1.594(2.19),1.613(4.24),1.639(4.88),1.660(2.77),1.665(2.19),1.685(1.08),1.738(1.42),1.744(1.08),1.763(3.82),1.787(3.69),1.805(2.27),1.813(2.69),1.837(4.85),1.869(5.38),1.901(2.24)、2.072(0.55)、2.147 (7.70)、2.180(6.27)、2.219(3.87)、2.224(3.95)、2.244(6.75)、2.249(6.38)、2.269(7.12)、2.274(7.01)、2.281(5.25)、2.294(7.96)、2.299(8.28)、2.313(4.88)、2.320(5.98)、2.343(1.71)、2.366(1.03)、2.664(0.50)、2.669(0.61)、2.674(0.47)、2.709(0.98),3.065(4.27),3.086(4.40),3.368(7.93),3.399(6.48),3.480(2.06),3.509(3.74),3.538(1.92),3.566(16.00),4.074(0.45),4.092(0.47),4.292(0.21),5.076(1.24),5.095(4.72),5.114(6.93),5.133(4.61),5.151(1.19),5.793(0.21),5.867(0.18),6.015(5.11),7.800(0.21),8.194(12.02),8.718(1.13),8.904(1.40),11.656(1.98)。
實施例357
甲基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(127mg，336μmol)溶於1,4-二烷(2.1ml，25mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(1.3ml，4.0M，5.0mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為56.8mg(100%純度，54%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.71min；MS(ESIpos)：m/z=277[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.122(0.03),-0.009 (0.26),0.114(0.03),1.089(0.02),1.146(0.08),1.176(0.02),1.191(0.05),1.206(0.02),1.232(0.08),1.829(0.30),1.836(0.36),1.856(0.93),1.862(0.94),1.881(1.02),1.887(0.98),1.907(0.44),1.914(0.37)、2.012(0.01)、2.150(1.39)、2.176(1.16)、2.358(0.05)、2.361(0.07)、2.635(0.07)、2.638(0.05),3.032(0.36),3.057(1.00),3.079(1.05),3.104(0.40),3.365(1.63),3.387(1.68),3.448(0.05),3.460(0.08),3.483(0.38),3.506(0.68),3.530(0.34),3.625(0.09),3.653(0.02),3.665(0.04),3.668(0.03),3.677(0.04),3.700(0.04),3.710(0.04),3.722(0.02),3.775(16.00),3.826(0.02),3.920(0.08),4.018(0.03),6.002(0.76),8.227(2.42),8.804(0.32),8.822(0.33),8.983(0.42),9.000(0.36),11.798(0.45)。
實施例358
丙基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(84.0mg，208μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(780μl，4.0M，3.1mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為68.8mg(100%純度，97%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.46min；MS(ESIpos)：m/z=305[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.121(0.04),-0.008(0.38),0.115(0.04),0.777(0.02),0.792(0.03),0.807(0.02),0.853(0.02),0.870(0.02),0.905(2.87),0.920(6.40),0.935(3.09),1.028(0.02),1.043(0.03),1.058(0.02),1.089(0.02),1.146(0.13),1.234(0.11),1.412(0.02),1.663(0.25),1.678(1.05),1.692(2.02),1.706(2.02),1.721(0.97),1.735(0.22),1.753(0.04),1.813(0.22),1.820(0.26),1.840(0.69),1.846(0.70),1.865(0.74),1.871(0.72),1.890(0.32),1.898(0.27),1.934(0.02)、2.002(0.02)、2.018(0.02)、2.072(2.05)、2.152(1.02)、2.179(0.87)、2.321(0.05)、2.343(0.03)、2.358(0.08)、2.361(0.12)、2.365(0.08)、2.631(0.09)、2.635(0.12)、2.639(0.09),3.067(0.60),3.088(0.62),3.110(0.28),3.218(0.04),3.372(1.08),3.397(0.90),3.430(0.06),3.486(0.26),3.510(0.45),3.534(0.25),3.566(16.00),3.698(0.02),3.707(0.02),3.715(0.02),3.737(0.02),4.018(0.04),4.045(0.02),4.142(0.02),4.180(1.68),4.194(3.49),4.208(1.65),4.274(0.02),4.339(0.02),6.011(0.49),6.167(0.02),7.061(0.02),7.163(0.02),7.267(0.02),7.669(0.48),8.209(1.53),8.680(0.21),8.884(0.26),9.045(0.17),11.662(0.11)。
實施例359
3-(7-氧雜-1-氮雜螺[3.5]non-1-基羰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮三氟乙酸鹽
將第三丁基4-[3-(7-氧雜-1-氮雜螺[3.5]non-1-基羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(57.9mg，123μmol)溶於二氯甲烷(1.0ml)並於RT以三氟乙酸(47μl，610μmol)處理16h。再加入250μl三氟乙酸並使混合物於RT攪拌6h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)。將殘餘物溶於二氯甲烷(1.0ml)並加入250μl三氟乙酸。在真空去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為14.3mg(90%純度，22%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.80min；MS(ESIpos)：m/z=372[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.121(1.15),-0.008(10.23),0.006(10.60),0.116(1.15),0.853(0.32),1.146(1.36),1.235(2.35),1.258(1.02),1.298(0.37),1.351(0.80),1.602(0.37),1.814(1.39),1.821(1.74),1.840(4.49),1.847(4.91),1.853(4.09),1.865(7.13),1.873(7.51),1.882(7.16),1.891(6.06),1.901(5.53),1.910(3.74)、2.013(5.16)、2.041(3.77)、2.182(9.75)、2.196(11.99)、2.207(10.20)、2.358(0.83)、2.361(1.18)、2.365(0.85)、2.635(1.50)、2.638(1.23)、2.890(0.32),3.087(2.11),3.112(5.13),3.134(5.29),3.160(2.43),3.415(7.99),3.440(7.35),3.582(6.54),3.606(8.31),3.629(6.94),3.679 (11.35),3.691(16.00),3.703(11.06),3.718(7.67),3.726(10.07),3.741(9.22),3.750(12.13),3.758(7.99),3.810(7.37),3.814(8.04),3.833(10.18),3.852(5.56),3.857(5.26),4.376(0.43),5.753(14.80),6.385(3.63),8.439(1.55),8.458(1.68),8.590(6.46),8.727(2.06),8.750(1.90)。
實施例360
N-甲基-5-側氧基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{甲基[(1S)-1-苯基乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(79.7mg，166μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(620μl，4.0M，2.5mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為15.1mg(95%純度，21%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.57min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-1.264(0.07),-0.150(0.75),-0.023(0.14),-0.020(0.27),-0.015(0.75),-0.009(6.58),0.007(6.92),0.015(0.88),0.018(0.61),0.021(0.47),0.026(0.34),0.030(0.27),0.052(0.20),0.145(0.81),0.212(0.07),0.885(0.27),1.127(0.27),1.146(1.02),1.234(0.54),1.355(5.83),1.563(7.73),1.579 (7.86),1.751(0.14),1.834(2.64),1.865(2.92),1.897(1.22)、2.169(4.14)、2.202(3.46)、2.322(0.54)、2.327(0.75)、2.331(0.54)、2.366(1.29)、2.522(2.17)、2.524(2.03)、2.560(0.95)、2.567(0.68)、2.578(0.47)、2.582(0.47)、2.665(0.75)、2.669(0.95)、2.674(0.75)、2.709(1.49)、2.847(4.34),3.075(2.64),3.104(2.85),3.202(0.07),3.263(0.27),3.359(1.63),3.379(5.15),3.410(4.34),3.445(0.75),3.450(0.81),3.455(0.81),3.461(1.90),3.473(2.44),3.489(2.51),3.514(2.37),3.544(1.15),3.567(4.88),3.624(0.27),3.640(0.47),3.650(0.54),3.654(0.75),3.661(0.81),3.666(1.63),3.670(1.29),3.677(1.76),3.680(2.10),3.698(1.97),3.700(1.83),3.707(1.22),3.711(1.63),3.716(0.81),3.723(0.75),3.728(0.47),3.810(0.20),3.838(0.20),3.860(0.20),4.018(1.15),4.141(0.14),4.187(0.20),4.208(0.14),4.233(0.14),4.310(0.14),4.436(0.14),4.608(0.27),5.415(0.07),5.561(0.14),5.682(0.20),5.835(0.41),5.923(0.27),5.989(5.08),6.348(0.27),6.632(0.27),6.869(0.41),7.150(0.07),7.271(1.42),7.288(4.14),7.305(2.92),7.309(2.64),7.333(3.46),7.350(11.80),7.357(16.00),7.374(9.22),7.394(2.58),7.565(0.07),8.147(0.81),8.537(0.88),8.794(1.08),11.389(0.61),17.644(0.07)。
實施例361
N-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[甲基(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(111mg，239μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(900μl，4.0M，3.6mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為20.2mg(95%純度，18%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.82min；MS(ESIpos)：m/z=367[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(0.26),0.006(0.41),1.146(0.23),1.234(0.24),1.354(1.90),1.833(0.39),1.865(1.10),1.891(1.22),1.922(0.52),1.986(0.10)、2.001(0.07)、2.158(1.70)、2.190(1.40)、2.327(0.19)、2.365(0.26)、2.669(0.25)、2.709(0.31)、2.737(0.07),3.036(0.66),3.058(1.63),3.063(1.56),3.090(1.56),3.123(0.88),3.166(4.32),3.297(0.51),3.368(2.45),3.387(2.58),3.400(2.49),3.449(2.59),3.460(3.55),3.473(4.61),3.491(6.45),3.501(7.48),3.544(10.54),3.566(16.00),3.645(2.78),3.654(2.39),3.660(2.17),3.665(2.39),3.669(2.15),3.679(2.26),3.697(1.90),3.699(1.86),3.706(1.50),3.711(1.61),3.715(1.21),3.722(1.11),3.727(1.00),3.839(0.52),3.858(0.51),4.018(0.21),4.131(0.33),4.186(0.31),4.207(0.28),4.327(0.09),4.851(4.29),5.966(0.46),5.985(3.56),6.346(0.31),6.868(0.15),7.565(0.95),8.061(0.56),8.141 (0.93),8.163(1.48),8.665(1.24),8.677(1.16),8.770(0.37),8.956(0.46)。
實施例362
3-[(4,4-二氟基哌啶-1-基)羰基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[(4,4-二氟基哌啶-1-基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(39.0mg，83.8μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml，12mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(310μl，4.0M，1.3mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為5.60mg(100%純度，17%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.62min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(2.41),0.007(1.75),0.145(0.22),1.146(1.32),1.234(0.66),1.801(0.66),1.830(1.97),1.856(2.19),1.888(1.10)、2.000(2.41)、2.018(3.51)、2.033(4.38)、2.048(3.51)、2.068(2.41)、2.167(3.29)、2.201(2.85)、2.248(0.22)、2.327(1.10)、2.331(0.88)、2.366(1.75)、2.405(0.22)、2.523(2.19)、2.569(0.44)、2.575(0.44)、2.586(0.22)、2.660(0.44)、2.669(1.10)、2.673(0.88)、2.709(1.53),3.064(1.75),3.091(3.29),3.125(1.97),3.194(0.22),3.234(0.44),3.262(0.66),3.272(1.53),3.294 (10.30),3.363(1.97),3.382(4.60),3.414(3.51),3.510(1.32),3.566(16.00),3.592(1.10),3.635(6.14),3.649(8.77),3.663(6.14),3.699(0.66),4.645(0.44),5.941(1.97),8.054(2.41),8.683(0.44),11.773(0.44)。
實施例363
3-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(3-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(12.8mg，30.8μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並以氫氯酸in 1,4-二烷(120μl，4.0M，460μmol)。在真空去除溶劑，以得到產物。所獲得的份量為9.30mg(95%純度，82%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.55min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.10),-0.009(0.97),0.007(0.71),0.145(0.09),1.146(0.18),1.235(0.12),1.266(0.07),1.293(0.24),1.310(0.24),1.362(0.23),1.389(2.06),1.405(2.06),1.436(0.09),1.505(0.05),1.571(0.13),1.595(0.30),1.605(0.20),1.614(0.29),1.626(0.27),1.637(0.20),1.646(0.28),1.669(0.14),1.820(0.29),1.851(0.73),1.873(0.72),1.883(0.74),1.906(0.50)、2.064(0.07)、2.150(0.68)、2.185(0.63)、2.206(0.33)、2.225 (0.27)、2.239(0.18)、2.327(0.16)、2.365(0.21)、2.669(0.12)、2.674(0.09)、2.709(0.16)、2.796(0.06)、2.825(0.06),3.065(0.62),3.093(0.74),3.375(0.81),3.400(0.80),3.473(0.21),3.504(0.33),3.534(0.18),3.567(16.00),3.666(0.04),3.679(0.06),3.698(0.06),4.139(0.24),4.156(0.27),4.174(0.31),4.191(0.30),4.304(0.04),4.347(0.05),4.449(0.33),4.457(0.33),4.483(0.28),4.492(0.26),5.889(0.67),7.571(0.09),7.583(0.08),8.036(0.83),8.734(0.15),8.903(0.17),10.165(0.10),11.106(0.05),12.468(0.06),12.518(0.50)。
實施例364
環丁基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將環丁基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(92.7mg，215μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(810μl，4.0M，3.2mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為61.1mg(100%純度，77%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.88min；MS(ESIpos)：m/z=331[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.15),-0.010(1.41),0.006(1.24),0.144(0.15),0.349(0.05),0.353(0.04),0.362 (0.05),0.506(0.04),0.530(0.04),0.924(0.06),1.146(0.09),1.569(0.12),1.594(0.41),1.616(0.92),1.642(1.00),1.663(0.60),1.688(0.22),1.712(0.04),1.735(0.16),1.742(0.31),1.758(0.38),1.767(0.76),1.774(0.57),1.791(0.87),1.831(0.92),1.861(0.99),1.893(0.39)、2.072(0.83)、2.133(1.64)、2.166(1.33)、2.213(0.22)、2.218(0.20)、2.237(0.81)、2.242(0.86)、2.261(1.71)、2.266(1.63)、2.281(1.88)、2.286(2.35)、2.294(2.03)、2.299(1.81)、2.303(1.78)、2.312(1.37)、2.321(1.24)、2.365(0.15)、2.422(16.00)、2.436(0.55)、2.582(0.12)、2.664(0.07)、2.669(0.09)、2.709(0.13),3.051(0.70),3.081(1.43),3.113(0.81),3.356(1.77),3.388(1.40),3.466(0.49),3.496(0.90),3.526(0.44),3.566(1.75),4.078(0.08),4.097(0.08),5.076(0.26),5.095(1.03),5.114(1.53),5.132(1.01),5.151(0.25),5.933(1.90),8.922(0.25),11.211(0.17)。
實施例365
丙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(78.3mg，187μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(700μl，4.0M，2.8mmol)處理16h。加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空 乾燥得到產物。所獲得的份量為49.2mg(100%純度，74%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.85min；MS(ESIpos)：m/z=319[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.21),-0.010(1.79),0.006(1.69),0.144(0.22),0.765(0.05),0.906(4.55),0.924(10.38),0.943(5.04),1.072(0.14),1.079(0.06),1.089(0.27),1.107(0.13),1.146(0.13),1.412(0.05),1.594(0.05),1.658(0.38),1.676(1.60),1.693(3.17),1.712(3.10),1.729(1.51),1.747(0.35),1.827(0.82),1.856(0.88),1.887(0.35)、2.072(0.06)、2.137(1.59)、2.170(1.29)、2.263(0.08)、2.327(0.11)、2.331(0.08)、2.365(0.17)、2.427(16.00)、2.523(0.26)、2.525(0.27)、2.570(0.09)、2.579(0.08)、2.585(0.13)、2.664(0.09)、2.669(0.12)、2.673(0.09)、2.709(0.18),3.054(0.73),3.085(1.52),3.117(0.85),3.358(1.72),3.391(1.50),3.469(0.48),3.498(0.87),3.528(0.44),3.566(1.60),4.184(2.58),4.201(5.36),4.217(2.53),5.929(1.63),8.857(0.20),11.258(0.10)。
實施例366
丙-2-基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將丙-2-基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(66.8mg，160μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(600μl，4.0M， 2.4mmol)處理3h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為55.1mg(100%純度，97%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.79min；MS(ESIpos)：m/z=319[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(0.48),0.006(0.50),1.315(15.80),1.330(16.00),1.796(0.25),1.827(0.81),1.859(0.89),1.890(0.36)、2.072(0.95)、2.134(1.35)、2.168(1.09)、2.366(0.14)、2.419(14.50)、2.578(0.12)、2.709(0.14),3.038(0.33),3.068(0.90),3.098(0.94),3.126(0.39),3.387(1.15),3.467(0.41),3.497(0.76),3.526(0.37),5.084(0.43),5.100(1.14),5.116(1.55),5.131(1.13),5.147(0.41),5.931(1.74),8.790(0.22),8.936(0.29),11.027(0.75)。
實施例367
2,2,2-三氟乙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將2,2,2-三氟乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(109mg，237μmol)溶於1,4-二烷(2.4ml，28mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(890μl，4.0M，3.6mmol)處理3h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為93.4mg(100% 純度，100%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.80min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(1.33),0.006(0.78),1.145(0.14),1.832(1.31),1.863(1.37)、2.072(0.27)、2.136(2.31)、2.170(1.81)、2.327(0.15)、2.366(0.27)、2.431(16.00)、2.518(0.83)、2.709(0.19),3.073(1.48),3.101(1.47),3.129(0.62),3.360(2.37),3.390(1.80),3.474(0.59),3.503(0.98),3.532(0.52),3.566(3.73),4.884(1.79),4.907(4.96),4.929(4.62),4.952(1.39),5.976(1.08),8.754(0.30),8.912(0.43),11.645(0.94)。
實施例368
3-環丙基-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-(3-環丙基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(758mg，2.04mmol)於室溫和氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，15ml)攪拌過夜。混合物以乙醚(15mL)稀釋並過濾。將回收的固體溶於水並凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為639mg(98%純度，100%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.53min；MS(ESIneg)：m/z=271[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.447(0.60),0.458(2.19),0.462(2.16),0.471(2.34),0.474(2.20),0.485(0.72),0.778(0.82),0.789 (2.21),0.793(2.18),0.799(1.14),0.804(1.14),0.809(2.33),0.814(2.17),0.825(0.78),1.450(0.33),1.463(0.67),1.470(0.70),1.475(0.47),1.483(1.25),1.491(0.45),1.496(0.65),1.504(0.61),1.517(0.28),1.805(0.30),1.831(0.90),1.862(1.02),1.892(0.41)、2.115(1.45)、2.146(1.16)、2.229(16.00),3.020(0.36),3.051(1.00),3.078(1.03),3.110(0.41),3.336(1.39),3.366(1.13),3.440(0.25),3.446(0.45),3.453(0.31),3.469(0.53),3.476(0.87),3.484(0.51),3.498(0.31),3.506(0.43),3.514(0.25),5.635(3.30),8.969(0.33),9.030(0.46),11.774(0.04)。
實施例369
3-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-(5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(115mg，169μmol)於室溫和氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，4.0ml)攪拌過夜。加入另一份氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，4.0ml)並繼續攪拌。混合物以乙醚(16mL)稀釋並過濾。使回收的固體和甲醇/乙醚的1/2混合物攪拌過夜並再次過濾，然後溶於水並凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為58.9mg(100%純度，70%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.96min；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.844(1.46),1.881(3.92),1.912(4.51),1.941(2.12)、2.224(5.84)、2.256(5.31),3.081(1.86),3.111(4.71),3.138(4.91),3.170(2.32),3.572(2.12),5.921(1.13),7.864(14.01),7.885(16.00),8.123(14.87),8.144(12.22),8.522(1.86),8.787(2.32),12.222(1.33)。
實施例370
3-乙醯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-{3-乙醯基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(72.0mg，150μmol)於室溫和氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，2.0ml)攪拌過夜。混合物以乙醚(10mL)與甲醇(1.0mL)稀釋並攪拌，然後過濾。將回收的固體在真空乾燥，以生成標題化合物。所獲得的份量為39.0mg(100%純度，88%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.64min；MS(ESIpos)：m/z=261[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.800(0.73),1.833(2.43),1.866(2.57),1.898(1.22)、2.157(3.90)、2.193(3.06)、2.435(8.77),3.048(0.83),3.080(2.78),3.110(2.78),3.135(1.25),3.380(4.28),3.410 (3.34),3.524(1.29),6.049(1.22),8.431(16.00),8.542(0.83),8.782(1.08),11.413(0.97)。
實施例371
7-(哌啶-4-基)-3-丙醯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-(5-側氧基-3-丙醯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(85.0mg，227μmol)於室溫和氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，4.3ml)攪拌過夜。混合物以乙醚(30mL)與甲醇(1.0mL)稀釋並攪拌30min，然後過濾。將回收的固體在真空乾燥，以生成標題化合物。所獲得的份量為66.0mg(99%純度，93%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.75min；MS(ESIpos)：m/z=275[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.062(7.32),1.077(16.00),1.092(7.76),1.821(0.54),1.828(0.66),1.848(1.67),1.853(1.74),1.873(1.86),1.878(1.80),1.897(0.79),1.904(0.69)、2.159(2.43)、2.185(2.15)、2.851(1.39),3.090(1.80),3.113(1.10),3.377(3.22),3.403(2.62),3.500(0.60),3.522(0.92),3.541(0.57),6.029(0.88),8.439(10.64),8.626(0.50),8.864(0.60),11.389(0.28)。
實施例372
3-(2-苯基-1,3-唑-4-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫 氯酸鹽
使化合物第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(2-苯基-1,3-唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(168mg，289μmol)於室溫和氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，5.0ml)攪拌過夜。混合物以乙醚(16mL)稀釋並過濾。將回收的固體在真空乾燥，以生成標題化合物。所獲得的份量為91.3mg(100%純度，79%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.84min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.832(1.07),1.864(2.90),1.896(3.09),1.929(1.26)、2.210(4.28)、2.240(3.09),3.071(1.45),3.103(3.40),3.134(3.21),3.161(1.32),3.401(5.17),3.433(4.54),5.945(1.32),7.551(2.77),7.560(16.00),7.566(14.80),7.574(9.26),7.578(9.39),7.587(2.77),8.081(6.55),8.086(7.24),8.095(6.80),8.097(5.86),8.105(5.80),8.259(3.34),8.549(1.20),8.648(1.64),8.779(1.39),11.755(0.63)。
實施例373
7-(哌啶-4-基)-3-(1,2-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1,2-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(58.0mg，111μmol)
氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，2.1ml)
標題化合物係根據實施例371的相同流程製備。所獲得的份量為36.0mg(100%純度，96%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.75min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.856(3.26),1.886(7.34),1.917(7.78),1.948(3.42)、2.176(10.59)、2.208(8.48),3.032(3.43),3.064(7.81),3.092(7.88),3.123(4.39),3.356(10.71),3.384(8.69),3.594(3.22),3.630(3.95),3.650(2.95),6.276(2.66),7.708(13.45),8.468(16.00),8.807(3.03),8.954(3.78)。
實施例374
2-溴基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈氫氯酸鹽
第三丁基4-(2-溴基-3-氰基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，474μmol)
氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，1.2ml)
標題化合物係根據實施例373的相同流程製備。所獲得的份量為169mg(99%純度，98%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.25min；MS(ESIpos)：m/z=322[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.789(3.04),1.818(8.83),1.851(9.63),1.881(4.05)、2.118(14.19)、2.149(11.37),3.062(3.62),3.095(9.27),3.122(10.21),3.150(4.27),3.369(16.00),3.399(12.52),3.482(3.55),3.510(6.08),3.543(4.34),6.284(3.26),8.544(2.90),8.793(4.42),13.455(2.97)。
實施例375
3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(210mg，405μmol)於室溫和氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，9.6ml)與1,4-二烷(5.0ml)攪拌過夜。混合物以乙醚(16mL)稀釋，攪拌並過濾。將回收的固體在真空乾燥，以生成標題化合物。所獲得的份量為148mg(86%純度， 93%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.22min；MS(ESIpos)：m/z=299[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.903(0.33),1.912(0.43),1.936(1.07),1.944(1.11),1.968(1.22),1.975(1.19)、2.000(0.55)、2.008(0.47)、2.188(1.75)、2.221(1.33),3.039(0.46),3.070(1.22),3.098(1.23),3.129(0.49),3.365(1.65),3.396(1.34),3.577(0.73),3.584(0.98),3.607(0.34),3.614(0.46),3.772(16.00),5.983(1.76),6.405(2.80),7.506(3.25),8.062(3.45),9.161(0.43),9.255(0.54)。
實施例376
3-[2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(139mg，229μmol)於室溫和氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，4.0ml)攪拌過夜。加入另一份氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，4.0ml)並繼續攪拌。混合物以乙醚(16mL)稀釋並過濾。將回收的固體溶於水並凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為103mg(93%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.58min；MS(ESIneg)：m/z=385 [M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.836(1.00),1.868(3.03),1.900(3.00),1.933(1.17)、2.185(4.00)、2.217(3.47),3.058(1.10),3.086(3.27),3.116(3.53),3.142(1.40),3.384(5.00),3.422(12.17),3.431(13.40),3.445(10.30),3.566(3.17),3.728(12.70),3.741(16.00),3.752(10.63),6.045(0.80),7.485(2.00),8.058(0.87),8.665(1.17),8.859(1.80)。
實施例377
3-(2,2-二甲基丁醯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使第三丁基4-[3-(2,2-二甲基丁醯亞胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(26.0mg，62.6μmol)、氫氯酸(1N溶液，溶於水，130μl)與丙酮(520μl)的混合物於40℃攪拌過夜。該反應混合物係藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分濃縮，以氫氯酸(1N溶液，溶於水，1.0ml)稀釋並凍乾。由於存在氯化銨，故將該材料稀釋於水中，以飽和碳酸氫鈉水溶液讓pH=7，並藉由製備型HPLC再純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，溶於氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，50μl)並凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為15.0mg(100%純度， 68%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.57min；MS(ESIpos)：m/z=317[M+H-xHCl]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：11.02(bs,1H),8.88(bs,1H),8.67(bs,1H),8.58(s,1H),6.05(s,1H),3.51(t,1H),3.39(d,2H),3.09(t,2H)、2.17(d,2H),1.93-1.83(m,2H),1.79(q,2H),1.23(s,6H),0.75(t,3H)。
實施例378
3-(5-異丁基-1,2,4-二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將65mg(0.15mmol)第三丁基4-[3-(5-異丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯以3ml(12.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌4天。將固體濾出，以乙醚潤洗並風乾，以得到45mg(0.12mmol；81%理論值，純度：98%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =2.24min；m/z=343(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=8.35(s,1H),6.08(s,1H),3.68-3.50(m,1H),3.41(d,J=12.1Hz,2H),3.10(t,J=12.3Hz,2H)、2.89(d,J=6.9Hz,2H)、2.29-2.10(m,3H),1.89(d,J=11.7Hz,2H),0.99(d,J=6.4Hz,6H)。
實施例379
3-(5-己基-1,2,4-二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將166mg(0.35mmol)第三丁基4-[3-(5-己基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯以8ml(32.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌4天。將固體濾出，以乙醚潤洗並風乾，以得到93mg(0.23mmol；65%理論值，純度：100%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =2.60min；m/z=371(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.32(s,2H),8.32(s,1H),6.06(s,1H),3.55(t,J=11.4Hz,1H),3.38(d,J=12.5Hz,2H),3.09(d,J=12.9Hz,2H)、2.96(t,J=7.5Hz,2H)、2.19(d,J=12.5Hz,2H),1.99-1.58(m,4H),1.42-1.20(m,6H),0.86(t,3H)。
實施例380
3-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將122mg(0.29mmol)第三丁基4-[3-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯以6ml(24.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌16小時。將固體濾出，以乙醚潤洗並於40℃真空烤箱乾燥16小時，以得到95mg(0.26mmol；92%理論值，純度：98%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =1.92min；m/z=327(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.26(br.s,2H),8.30(s,1H),6.05(s,1H),3.57(t,J=11.8Hz,1H),3.39(d,J=12.6Hz,2H),3.09(t,J=12.0Hz,2H)、2.45-2.32(m,1H)、2.20(d,J=13.7Hz,2H)、2.03-1.81(m,2H),1.36-1.18(m,4H)。
實施例381
Rac -3-[5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將90mg(0.20mmol)rac -第三丁基4-{3-[5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯以5ml(20.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌16小時。將固體濾出，以乙醚潤洗並於40℃真空烤箱乾燥16小時，以得到60mg(0.16mmol；78%理論值，純度：99%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =2.15min；m/z=341(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.59(br.s,2H),8.30(s,1H),6.04(s,1H),3.57(t,J=11.9Hz,1H),3.39(d,J=13.1Hz,2H),3.09(t,J=11.7Hz,2H)、2.20(d,J=12.6Hz,2H)、2.03-1.79(m,2H),1.56(s,3H),1.52-1.33(m,2H),1.27-0.99(m,2H)。
實施例382
Rel-3-{5-[(1R,2S)-2-甲基環丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將84mg(0.19mmol)第三丁基rel-4-(3-{5-[(1R,2S)-2-甲基環丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯以5ml(20.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌16小時。將固體濾出，以乙醚潤洗並於40℃真空烤箱乾燥16小時，以得到56mg(0.15mmol；78%理論值，純度： 99%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =2.15min；m/z=341(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.37(br.s,2H),8.60-8.07(m,1H),6.04(s,1H),3.65-3.49(m,1H),3.39(d,J=12.6Hz,2H),3.09(t,J=12.0Hz,2H)、2.29-2.07(m,3H)、2.06-1.79(m,2H),1.78-1.58(m,1H),1.51-1.35(m,1H),1.21(d,J=6.0Hz,3H),1.17-1.08(m,1H)。
實施例383
3-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將19mg(0.04mmol)第三丁基4-{3-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯以1ml(4.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌16小時。將固體濾出，以乙醚潤洗並於40℃真空烤箱乾燥16小時，以得到12mg(0.03mmol；74%理論值，純度：99%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =2.24min；m/z=341(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.56(br.s,2H),8.34(s,1H),6.44(s,1H),6.07(s,1H),3.75-3.51(m,1H),3.40(d,J=12.2Hz, 2H),3.10(t,J=11.9Hz,2H)、2.32(s,3H)、2.21(d,J=12.8Hz,2H)、2.07(s,3H)、2.04-1.76(m,2H)。
實施例384
3-[5-(環戊亞基甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將73mg(0.16mmol)第三丁基4-{3-[5-(環戊亞基甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯以5ml(20.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌16小時。將固體濾出，以二氯甲烷(4ml)與熱甲醇(3ml)研磨，濾出，以乙醚潤洗並風乾，以得到43mg(0.11mmol；68%理論值，純度：96%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =2.40min；m/z=367(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.48(br.s,2H),8.35(s,1H),6.08(s,1H),5.60(s,1H),3.86(s,2H),3.71-3.49(m,1H),3.40(d,J=12.2Hz,2H),3.10(t,J=11.9Hz,2H)、2.32(t,J=7.4Hz,4H)、2.21(d,J=14.3Hz,2H)、2.04-1.76(m,4H)。
實施例385
3-(5-環戊基-1,2,4- 二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -5(4H)-酮氫氯酸鹽
將147mg(0.32mmol)第三丁基4-[3-(5-環戊基-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯以6ml(24.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌16小時。將固體濾出，以乙醚潤洗並於40℃真空烤箱乾燥16小時，以得到109mg(0.28mmol；86%理論值，純度：99%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =2.40min；m/z=355(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.48(br.s,2H),8.33(s,1H),6.07(s,1H),3.65-3.37(m,4H),3.09(t,J=11.8Hz,2H)、2.29-2.04(m,4H)、2.02-1.83(m,4H),1.83-1.60(m,4H)。
實施例386
Rac-3-[5-(1-甲基環戊基)-1,2,4- 二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將112mg(0.24mmol)rac -第三丁基4-{3-[5-(1-甲基環戊基)-1,2,4-二唑-3-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯以5ml(20.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌16小時。將固體濾出，以乙醚潤洗並於40℃真空烤箱乾燥16小時。將固體懸浮在丙酮(3ml)並加水(5ml)，獲得澄清溶液，使其凍乾20小時，以得到79mg(0.20mmol；82%理論值，純度：100%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =2.43min；m/z=369(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.58(s,2H),8.33(s,1H),6.06(s,1H),3.64-3.50(m,1H),3.40(d,J=12.5Hz,2H),3.19-3.01(m,2H)、2.35-2.12(m,4H)、2.00-1.83(m,2H),1.83-1.70(m,6H),1.47(s,3H)。
實施例387
Rel-3-{5-[(1R,2S)-2-甲基環戊基]-1,2,4- 二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將171mg(0.37mmol)第三丁基rel-4-(3-{5-[(1R,2S)-2-甲基環戊基]-1,2,4-二唑-3-基}-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯以8ml(32.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌16小時。將固體濾出，以乙醚潤洗並於40℃真空烤箱乾燥16小時，以得到133mg(0.33mmol；90%理論值，純度：99%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =2.45min；m/z=369(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.58(br.s,2H),8.34(s,1H),6.07(s,1H),3.69-3.50(m,1H),3.40(d,J=12.3Hz,2H),3.17-2.94(m,3H)、2.39-2.10(m,4H)、2.08-1.84(m,4H),1.83-1.69(m,2H),1.45-1.22(m,1H),1.09(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例388
7-(哌啶-4-基)-3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4- 二唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將120mg(0.26mmol)第三丁基4-{5-側氧基-3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-3-基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯以5ml(20.0mmol)置於1,4-二烷的4M氫氯酸處理。使該反應混合物於室溫攪拌16小時。將固體濾出，以乙醚潤洗並於40℃真空烤箱乾燥16小時，以得到91mg(0.23mmol；88%理論值，純度：100%)的目標化合物。
LC-MS(方法14B)：Rt =1.99min；m/z=369(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]=9.01(br.s,2H),8.39(s,1H),6.14(s,1H),4.52(q,J=10.7Hz,2H),3.72-3.52(m,1H),3.40(d,J=12.4Hz,2H),3.10(t,J=11.8Hz,2H)、2.22(d,J=13.0Hz,2H)、2.05-1.80(m,2H)。
實施例389
Rac-7-(哌啶-4-基)-3-(5-(四氫呋喃-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置169mg(0.370mmol)rac -第三丁基4-(5-側氧基-3-(5-(四氫呋喃-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯與4625μl(18.50mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)。將小瓶密封，使所得懸浮液於室溫攪拌3小時。將沉澱物收集在玻璃過濾器(3號孔)，並於真空烤箱乾燥18小時(40℃/20毫巴)。單離如同淡黃色粉末的101mg(0.247mmol，66%理論值，純度：96%)的標題化合物。
LC-MS(方法16B)：Rt =2.15min；m/z=357(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=9.19(br.s,2H),8.35(s,1H),6.08(s,1H),5.28(dd,J=7.9,5.3Hz,1H),4.06-3.81(m,2H),3.65-3.52(m,2H),3.44-3.28(m,2H),3.16-3.00(m,2H),2.46-2.14(m,4H)、2.13-1.85(m,4H)。
實施例390
7-(哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置135mg(0.3mmol)7-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮與7500μl(30.0mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)。將小瓶密封，使無色溶液於80℃攪拌19小時。待冷卻至RT，發生結晶/沉澱。將該反應混合物稀釋於30ml乙醚稀釋並攪拌30分鐘。將沉澱物收集在玻璃過濾器(3號孔)，並於真空烤箱乾燥3小時(40℃/20毫巴)。獲得如同白色自由游動粉末的114mg(0.292mmol，97%理論值，純度：100%)的標題化合物。
LC-MS(方法16B)：Rt =2.41min；m/z=355(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=12.30(br.s,1H),9.17(br.s,2H),8.50(s,1H),6.23(s,1H),3.62(t,J=11.9Hz,1H),3.40(d,J=12.5Hz,2H),3.10(t,J=12.0Hz,2H)、2.22(d,J=13.1Hz,2H),1.96(qd,J=13.2,3.6Hz,2H)。
實施例391
7-(哌啶-4-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置199mg(0.400mmol)第三丁基4-(5-側氧基-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯與5ml(20.00mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)。將小瓶密封，使所得懸浮液於周遭溫度攪拌2.5小時。將4ml乙醚加至該反應混合物並再攪拌2小時。將沉澱物收集在玻璃過濾器(31號孔)，以5ml乙醚洗滌兩次，並於真空烤箱乾燥48小時(40℃/15毫巴)。獲得如同白色粉末的171mg(0.395mmol；99%理論值，純度：100%)的標題化合物。
LC-MS(方法16B)：Rt =2.66min；m/z=397(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=9.48-9.12(m,2H),8.37.(s,1H),6.09(s,1H),3.65-3.57(m,1H),3.38(d,J=12.3Hz,2H),3.08(q,J=12.4Hz,2H)、2.20(d,J=12.6Hz,2H)、2.05-1.88(m,2H),1.72(s,6H)。
實施例392
3-(5-(3,3-二氟基環丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置233mg(0.490mmol)第三丁基4-(3-(5-(3,3-二氟基環丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯與6125μl(24.50mmol)氫氯酸(40M，溶於二烷)。將小瓶密封，使所得懸浮液於室溫攪拌2.5小時。 加入4ml乙醚並繼續攪拌2小時隨後將沉澱物收集在玻璃過濾器(31號孔)，以5ml乙醚洗滌兩次，並於真空烤箱乾燥48小時(40℃/15毫巴)。獲得如同白色粉末的166mg(0.398mmol；81%理論值，純度：99%)的標題化合物。
LC-MS(方法16B)：Rt =2.39min；m/z=377(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=11.42(br.s,1H),9.19(br.s,2H),8.35(s,1H),6.06(s,1H),3.85(pd,J=8.3,2.3Hz,1H),3.56(s,1H),3.39(d,J=12.8Hz,2H),3.25-3.00(m,6H)、2.20(d,J=13.2Hz,2H),1.94(qd,J=13.2,3.6Hz,2H)。
實施例393
3-(5-(4,4-二氟基環己基)-1,2,4- 二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置247mg(0.490mmol)第三丁基4-(3-(5-(4,4-二氟基環己基)-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯與6125μl(24.50mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)。將小瓶密封，使所得懸浮液於周遭溫度攪拌2.5小時。將4ml乙醚加至該反應混合物並繼續攪拌2小時。隨後將沉澱物收集在玻璃過濾器(3號孔)，以5ml乙醚洗滌兩次，並於真空烤箱乾燥48小時(40℃/15毫巴)。獲得如同白色粉末的187mg(0.416mmol，85%理論值，純度：98%)的標題化合物。
LC-MS(方法16B)：Rt =2.61min；m/z=405(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.35(br.s,1H),9.15(br.s,2H),8.33(s,1H),6.06(s,1H),3.65-3.51(m,1H),3.44-3.27(m,3H),3.08(t,J=11.7Hz,2H)、2.26-1.82(m,12H)。
實施例394
3-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4- 二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置99mg(0.230mmol)第三丁基4-(3-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯與2875μl(11.50mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)。將小瓶密封，使所得懸浮液於室溫攪拌2.5小時。將4ml乙醚加至該反應混合物並繼續攪拌2小時。將沉澱物收集在玻璃過濾器(31號孔)，以5ml乙醚洗滌兩次，並於真空烤箱乾燥48小時(40℃/15毫巴)。獲得如同白色粉末的85mg(0.225mmol；98%理論值，純度：97%)的標題化合物。
LC-MS(方法16B)：Rt =1.91min；m/z=331(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=9.29(br.s,3H),8.38(s,1H),6.10(s,1H),4.82(s,2H),3.57(d,J=7.1Hz,1H),3.47-3.28(m,5H),3.16-3.01(m,2H)、2.21(d,J=13.3Hz,2H)、2.05-1.83(m,2H)。
實施例395
3-(5-(3-甲氧基基丙基)-1,2,4- 二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
在配有攪拌子的8ml螺蓋小瓶中放置第三丁基105mg(0.230mmol)4-(3-(5-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-二唑-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯與2875μl(11.50mmol)氫氯酸(4.0M，溶於二烷)。將小瓶密封，使所得懸浮液於室溫攪拌2.5小時。加入4ml乙醚，再繼續攪拌2小時。隨後將沉澱物收集在玻璃過濾器(3號孔)，以5ml乙醚洗滌兩次，並於真空烤箱乾燥48小時(40℃/15毫巴)。獲得如同白色粉末的88mg(0.221mmol；96%理論值，純度：99%)的標題化合物。
LC-MS(方法16B)：Rt =2.17min；m/z=359(M+1)+
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=9.30(br.s,3H),8.34(s,1H),6.06(s,1H),3.66-3.51(m,1H),3.47-3.28(m,5H),3.24(s,3H),3.15-2.96(m,4H)、2.20(d,J=12.8Hz,2H)、2.10-1.85(m,4H)。
實施例396
乙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
於96深孔盤中，將7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(37.6mg，0.1mmol)溶於0.4ml DMF並加至1eq.2-甲基哌啶(9.9mg，0.1mmol)，之後加入HATU(57.0mg，0.15mmol)溶於0.4ml DMF的溶液與4-甲基嗎啉(46.0mg，0.46mmol)。將盤密封並於40℃搖晃過夜，隨後抽乾至乾燥。殘餘物以0.6ml TFA處理並於RT搖晃過夜。將混合物抽乾至乾燥，粗產物以0.6ml DMF處理，濾出且濾液係藉由方法5A的LC-MS純化。含有產物的部分以100μl aq.HCl(36%)處理並以離心乾燥機於真空抽乾，溶於0.6ml DMSO，隨後匯集並再次抽乾，以給予終產物。
所獲得的份量為6.9mg(89%純度，16%理論值)。
類似地，表4所展示的實施例被合成。
實施例437
3-[3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(89.9mg，177μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(670μl，4.0M，2.7mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為82.8mg(100%純度，105%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.60min；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.145(0.13),1.867(0.31),1.899(0.94),1.931(1.03),1.963(0.42)、2.072(0.18)、2.191(1.50)、2.224(1.19)、2.322(0.08)、2.327(0.11)、2.365(0.20)、2.461(0.12)、2.591(0.10)、2.624(10.69)、2.664(0.10)、2.669(0.12)、2.709(0.18),3.074(0.37),3.104(1.00),3.132(1.05),3.161(0.43),3.384(1.52),3.414(1.16),3.596(0.75),3.626(0.38),3.710(0.14),3.730(0.15),3.742(0.15),3.753(0.13),3.828(0.15),3.838(0.15),3.894(16.00),4.073(1.04),4.115(1.06),6.120(0.94),7.081(0.06),7.125(1.01),7.144(2.07),7.163(1.14),7.229(1.88),7.250(2.14),7.551(0.78),7.555(0.81),7.573(1.36),7.591(0.65),7.594(0.65),8.131(0.72),8.149(0.70),9.027(0.34)。
實施例438
3-[3-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-氟基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(88.5mg，179μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(670μl，4.0M，2.7mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為70.3mg(100%純度，91%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.61min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.153(0.03),-0.012(0.32),0.142(0.03),1.145(0.05),1.193(0.06),1.227(0.04),1.352(0.05),1.423(0.13),1.871(0.25),1.880(0.31),1.905(0.82),1.912(0.84),1.936(0.92),1.944(0.89),1.968(0.40),1.977(0.34)、2.072(1.97)、2.192(1.28)、2.225(1.02)、2.326(0.04)、2.366(0.07)、2.475(0.10)、2.638(10.34)、2.709(0.08)、2.798(0.06),3.109(0.73),3.133(0.75),3.386(1.33),3.417(1.05),3.472(0.04),3.490(0.03),3.565(16.00),3.598(0.65),3.628(0.32),3.664(0.03),3.679(0.03),3.730(0.03),6.144(0.98),7.429(1.85),7.449(3.10),7.469(1.14),7.476(1.03),7.642(0.41),7.647(0.45),7.655(0.49),7.661(0.75),7.667(0.65),7.677(0.66),7.681(0.70),7.686(0.38),7.694(0.33),7.699(0.30),8.346(0.40),8.364(0.70),8.382(0.39),8.952(0.29),9.031 (0.40),11.933(0.09)。
實施例439
3-[3-(2-氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(2-氯基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(44.2mg，84.2μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(320μl，4.0M，1.3mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為32.3mg(95%純度，79%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.15min；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.13),-0.009(1.72),0.007(1.23),0.145(0.15),1.146(0.32),1.234(0.16),1.753(0.54),1.827(0.84),1.858(1.98),1.883(2.08),1.915(0.87)、2.175(2.95)、2.207(2.29)、2.276(0.11)、2.327(0.29)、2.366(0.55)、2.409(1.43)、2.639(0.25)、2.664(0.27)、2.669(0.28)、2.709(0.55),3.114(1.89),3.379(3.22),3.410(2.48),3.462(0.23),3.474(0.25),3.566(1.97),3.585(0.92),3.665(0.20),3.678(0.20),3.697(0.19),3.711(0.16),4.261(16.00),4.425(0.08),5.411(0.71),5.962(0.20),6.145 (0.39),7.312(0.46),7.319(0.88),7.331(4.86),7.337(3.40),7.342(5.15),7.348(3.85),7.354(6.03),7.367(1.10),7.373(0.39),7.382(0.34),7.473(3.27),7.483(4.97),7.490(3.18),7.494(4.13),7.506(2.61),7.519(0.24),8.679(0.60),8.859(0.76),11.500(0.16)。
實施例440
2-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{2-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(104mg，211μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(790μl，4.0M，3.2mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為81.1mg(98%純度，88%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.68min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.06),-0.011(0.52),0.005(0.49),0.144(0.06),1.108(0.13),1.146(0.10),1.228(0.05),1.424(0.78),1.593(0.10),1.859(0.35),1.868(0.43),1.892(1.11),1.900(1.15),1.924(1.25),1.931(1.20),1.956(0.55),1.965(0.46)、2.072(0.08)、2.197(1.73)、2.230(1.39)、2.322(0.06)、2.327(0.08)、2.331(0.06)、2.365(0.16)、2.455(0.10)、2.616(16.00)、2.644 (13.66)、2.669(0.20)、2.709(0.16)、2.774(0.09)、2.803(0.08),3.125(1.04),3.390(1.80),3.421(1.44),3.566(2.20),3.575(0.46),3.605(0.82),3.635(0.40),6.150(0.99),7.393(0.74),7.413(2.74),7.432(3.41),7.468(1.66),7.472(1.73),7.487(1.76),7.505(0.61),7.509(0.59),8.171(1.01),8.189(1.01),8.847(0.33),8.968(0.42),11.869(0.11)。
實施例441
3-[3-(3-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(3-氯基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(76.6mg，150μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(560μl，4.0M，2.2mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為56.9mg(97%純度，82%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.72min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.17),-0.010(1.46),0.006(1.44),0.144(0.20),1.146(0.25),1.229(0.09),1.424(2.84),1.594(0.23),1.855(0.65),1.885(1.81),1.912(1.99),1.944(0.83)、2.015(0.09)、2.072(2.28)、2.195(2.85)、2.229(2.31)、2.327 (0.24)、2.366(0.38)、2.522(0.53)、2.524(0.50)、2.574(0.13)、2.639(16.00)、2.668(0.42)、2.709(0.39)、2.799(0.09),3.139(1.63),3.392(2.93),3.424(2.37),3.566(3.29),3.592(1.19),3.622(0.60),6.140(1.00),7.610(2.21),7.630(5.28),7.649(4.10),7.682(2.66),7.684(3.31),7.686(3.23),7.690(2.87),7.702(1.51),7.707(1.82),7.710(1.47),8.142(2.46),8.161(2.27),8.273(1.85),8.769(0.55),8.917(0.70),12.007(0.25)。
實施例442
2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-(2-甲基-5-側氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸酯(48.5mg，89.1μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(330μl，4.0M，1.3mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為39.5mg(93%純度，86%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.75min；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.011(0.89),1.145(0.18),1.424(8.00),1.577(0.17),1.593(0.23),1.870(0.60),1.903(1.65),1.927(1.81),1.958(0.80),1.968(0.71)、2.011(0.22)、2.072 (0.73)、2.195(2.56)、2.228(2.07)、2.327(0.15)、2.365(0.23)、2.650(16.00)、2.709(0.28),3.113(1.47),3.138(1.51),3.392(2.65),3.422(2.15),3.566(1.24),3.599(1.17),3.628(0.58),4.089(0.16),4.122(0.15),6.152(1.21),6.205(0.27),7.962(5.43),7.983(5.89),8.416(4.11),8.436(3.74),8.865(0.56),8.980(0.72),12.022(0.19)。
實施例443
3-[4-甲基-5-(2-甲基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-甲基-5-(2-甲基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(31.5mg，66.8μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(330μl，4.0M，1.3mmol)處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=10%B，4.50min=20%B，15.50min=85%B，16.00-18.50min=100%B，18.75.00-22.00min=20%B)，在加入置於1,4-二烷的氫氯酸後，得到產物。所獲得的份量為16.5mg(95%純度，53%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.46min；MS(ESIpos)：m/z=372[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.18),-0.010(1.98),0.006(1.72),0.144(0.18),0.805(0.20),0.822(0.20),0.832(0.16),0.849(0.16),0.933(15.68),0.949(16.00),0.987(0.17),1.045(0.18),1.062(0.18),1.149(0.62),1.166(0.53),1.780(0.14),1.796(0.45),1.812(0.87),1.829(1.10),1.846(0.86),1.863(0.45),1.897(0.45),1.929(1.20),1.954(1.32),1.985(0.56)、2.203(1.81)、2.237(1.42)、2.356(13.27)、2.382(0.27)、2.401(0.46)、2.660(3.71)、2.678(3.57)、2.692(0.60)、2.709(0.26),3.063(0.45),3.092(1.27),3.121(1.30),3.150(0.54),3.390(1.78),3.421(1.44),3.566(2.55),3.599(0.48),3.629(0.81),3.656(0.45),3.699(0.15),6.288(0.53),8.594(0.23),8.628(0.44),8.908(0.43),9.023(0.59)。
實施例444
3-[5-(3,5-二氟基-4-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(3,5-二氟基-4-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(24.0mg，44.2μmol)溶於1,4-二烷(10ml，120mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(170μl，4.0M，660μmol)處理1h。去除溶劑。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為14.0mg(100%純度，66%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.13min；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.39),-0.009(3.50),0.007(3.24),0.145(0.39),1.146(0.33),1.233(0.26),1.417(0.32),1.843(0.44),1.876(1.18),1.905(1.24),1.937(0.51)、2.184(1.79)、2.217(1.39)、2.327(0.29)、2.365(0.33)、2.669(0.25)、2.709(0.36),3.054(0.47),3.084(1.25),3.112(1.29),3.142(0.54),3.387(1.83),3.417(1.46),3.541(0.52),3.566(1.28),3.600(0.53),3.711(0.37),3.882(0.82),3.905(16.00),3.994(0.86),4.085(0.68),4.306(9.65),6.109(0.56),7.193(0.27),7.201(0.53),7.215(4.08),7.238(4.25),7.252(0.52),7.260(0.31),8.405(2.12),8.696(0.31),8.902(0.41)。
實施例445
3-[5-(2-氟基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(2-氟基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(29.5mg，59.7μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(220μl，4.0M，890μmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為16.3mg(99%純度，62%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.55min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.862(0.39),1.894(1.19),1.926(1.32),1.957(0.55)、2.190(1.89)、2.222(1.49)、2.365(0.21)、2.574(16.00)、2.709(0.21),3.073(0.47),3.102(1.28),3.132(1.31),3.161(0.54),3.384(1.84),3.413(1.47),3.565(5.51),3.585(1.01),3.616(0.49),4.510(0.33),6.048(2.05),7.461(1.25),7.481(2.84),7.499(1.77),7.506(1.59),7.512(1.27),7.534(1.36),7.683(0.61),7.697(1.06),7.717(0.98),7.731(0.44),7.735(0.41),8.180(0.85),8.184(0.88),8.199(1.67),8.202(1.70),8.218(0.88),8.222(0.84),8.921(0.34),9.019(0.48)。
實施例446
3-[3-(4-羥基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[3-(4-羥基苄基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(74.8mg，148μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(550μl，4.0M，2.2mmol)處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20%B，17.0-19.75min=100%B，19.75.00-23.00min=90%B)，在加入置於1,4-二烷的氫氯酸後，得到產物。所獲得的份 量為31.5mg(100%純度，48%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.67min；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.05),-0.010(0.48),0.006(0.48),0.144(0.05),1.146(0.08),1.861(0.30),1.891(0.84),1.917(0.90),1.948(0.39)、2.193(1.28)、2.226(1.03)、2.327(0.07)、2.366(0.11)、2.633(8.03)、2.709(0.13),3.093(0.53),3.124(1.03),3.154(0.60),3.388(1.38),3.420(1.11),3.564(0.32),3.592(0.59),3.622(0.29),3.670(0.08),3.739(0.06),3.853(16.00),4.032(0.07),5.753(1.12),6.124(0.63),7.116(3.63),7.139(3.78),8.119(2.40),8.141(2.26),8.937(0.24),11.871(0.07)。
實施例447
3-[5-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[5-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(10.5mg，20.0μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(75μl，4.0M，300μmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為9.80mg(92%純度，98%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.91min；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.55),-0.009(5.23),0.007(4.36),0.145(0.58),1.146(0.78),1.234(0.58),1.250(0.41),1.266(0.44),1.416(11.24),1.833(0.73),1.862(1.86),1.893(1.95),1.922(0.84),1.977(0.38)、2.183(2.82)、2.215(2.24)、2.322(0.44)、2.327(0.61)、2.331(0.44)、2.365(1.02)、2.523(1.54)、2.665(0.55)、2.669(0.67)、2.709(1.07),3.056(0.75),3.086(2.00),3.114(2.09),3.145(0.93),3.387(3.22),3.419(2.47),3.480(0.64),3.567(1.83),3.599(1.60),3.707(7.23),3.732(6.94),3.998(0.41),4.090(0.38),4.236(0.41),4.261(16.00),6.113(0.67),7.124(0.61),7.145(5.98),7.153(5.58),7.158(7.67),7.173(0.52),7.254(2.70),7.287(2.82),8.361(0.44),8.389(1.92),8.615(0.64),8.830(0.84)。
實施例448
3-[4-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮乙酸鹽
將第三丁基4-{3-[4-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(140mg，285μmol)溶於1,4-二烷(5.6ml，並於RT以置於水的氫溴酸(32μl，48%,280μmol)處理16h。混合物係經由逆相HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=丙酮/梯度：0.00-4.25min=10%B，4.50min=20%B，15.50min=85%B， 16.00-18.50min=100%B，18.75.00-22.00min=20%B)，在加入乙酸並去除溶劑後，得到產物。所獲得的份量為47.4mg(100%純度，37%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =1.18min；MS(ESIpos)：m/z=392[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.147(0.27),1.813(0.56),1.842(1.39),1.869(1.60),1.908(12.50)、2.072(0.20)、2.208(2.06)、2.240(1.69)、2.327(0.28)、2.365(0.44)、2.464(16.00)、2.669(0.30)、2.709(0.37),3.072(1.35),3.101(2.41),3.132(1.55),3.309(3.65),3.397(3.25),3.430(2.44),3.513(0.87),3.542(1.23),3.570(0.67),5.995(2.28),7.269(2.15),7.278(2.71),7.284(3.25),7.292(5.23),7.300(3.60),7.559(4.38),7.681(1.49),7.690(1.63),7.703(1.28),8.180(2.13),8.369(3.50)。
實施例449
7-(哌啶-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-[3-(2-羥基丙-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(124mg，329μmol)於室溫和氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，2.1ml)攪拌過夜。使混合物和乙醚(10ml)與甲醇(0.5ml)攪拌，然後過濾。所回收的固體生成標題化合物。所獲得的份量為71.3mg(100%純度，73%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.57min；MS(ESIpos)：m/z=259[M+H-xHCl]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：11.88(bs,1H),8.93(bs,1H),8.84-8.66(m,1H)、(7.85,7.61,s x 2,1H)、(5.76,5.64,s x 2,1H),3.59-3.25(m,3H),3.17-3.01(m,2H)、2.26-1.76(m x 2,6H)、(1.37,1.11,s x 2,3H)。
實施例450
3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使化合物第三丁基4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(7.50mg，15.3μmol)於室溫和氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，2.0ml)攪拌2h。混合物以水稀釋並凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為7.00mg(95%純度，定量)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.72min；MS(ESIpos)：m/z=392[M+H-xHCl]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：11.33(s,1H),8.80-8.69 (m,1H),8.55-8.41(m,1H),8.21(s,1H),7.96-7.92(m,2H),7.56-7.47(m,3H),5.95(s,1H),3.59(t,1H),3.43(d,2H),3.13(q,2H)、2.56(s,3H)、2.25(d,2H),1.89(q,2H)。
實施例451
3-(環戊基羰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使第三丁基4-[3-(環戊基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(147mg，355μmol)與氫氯酸(1N溶液，溶於水，23ml)溶於丙酮(23ml)的混合物於40℃攪拌過夜。隨後將該反應混合物冷凍並凍乾。由於存在氯化銨，故將該材料溶於水並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，溶於氫氯酸(1N溶液，溶於水，3.0ml)並凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為109mg(100%純度，87%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.50min；MS(ESIpos)：m/z=315[M+H-xHCl]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：11.33(bs,1H),8.98(bs,1H),8.80(bs,1H),8.48(s,1H),6.03(s,1H),3.61-3.46(m,2H),3.38(d,2H),3.08(t,2H)、2.17(d,2H),1.95-1.82(m,4H),1.80-1.69(m,2H),1.68-1.56(m,4H)。
實施例452
3-(2-甲基丁醯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使第三丁基4-[3-(2-甲基丁醯亞胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(144mg，359μmol)與氫氯酸(1N溶液，溶於水，11ml)溶於丙酮(11ml)的混合物於40℃攪拌過夜。隨後將該反應混合物冷凍並凍乾。由於存在氯化銨，故將該材料溶於水並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，溶於氫氯酸(1N溶液，溶於水，3.0ml)並凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為105mg(100%純度，86%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.47min；MS(ESIpos)：m/z=303[M+H-xHCl]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：11.35(bs,1H),8.87(bs,1H),8.67(bs,1H),8.50(s,1H),6.04(bs,1H),3.58-3.46(m,1H),3.39(d,2H),3.24-3.03(m,1H),3.09(t,2H)、2.17(d,2H),1.87(q,2H),1.75-1.62(m,1H),1.42(sept,1H),1.08(d,3H),0.86(t,3H)。
實施例453
3-(環丙基羰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使第三丁基4-[3-(環丙基甲脒基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(44.0mg，114μmol)與氫氯酸(1N溶液，溶於水，3.4ml)溶於丙酮(3.4ml)的混合物於40℃攪拌過夜。隨後該反應混合物係藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，溶於氫氯酸(1N溶液，溶於水，3.0ml)並凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為32.0mg(93%純度，81%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.51min；MS(ESIpos)：m/z=287[M+H-xHCl]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：11.29(bs,1H),8.88(bs,1H),8.79-8.53(m,1H),8.64(s,1H),6.05(bs,1H),3.54(t,1H),3.45-3.29(d,2H,under Watersignal),3.09(q,2H)、2.75-2.59(m,1H)、2.18(d,2H),1.87(q,2H),1.03-0.95(m,4H)。
實施例454
甲基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
對甲基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(50.0mg，113μmol)溶於丙酮(5.0ml)的溶液加入氫氯酸(1N溶液，溶於水，5.0ml)。使混合物於40℃攪拌過夜。該材料係藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，生成標題化合物。所獲得的份量為36.0mg(95%純度，80%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.65min；MS(ESIpos)：m/z=345[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(5.09),0.007(4.66),1.776(0.28),1.813(0.76),1.843(0.88),1.871(0.38)、2.129(1.35)、2.165(1.09),3.073(0.31),3.102(0.88),3.132(0.90),3.160(0.38),3.371(1.49),3.402(1.14),3.455(0.36),3.485(0.62),3.515(0.33),3.817(16.00),6.188(0.76),8.547(0.19),8.792(0.28),12.008(0.26)。
實施例455
乙基2-(甲硫基)-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
對乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(50.0mg，115μmol)溶於丙酮(2.0ml)的溶液加入氫氯酸(1N溶液，溶於水，1.0ml)。使混合物於40℃ 攪拌過夜，然後凍乾。該材料隨後係藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)，將合併的產物部分凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為23.6mg(100%純度，55%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.72min；MS(ESIpos)：m/z=337[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.10),0.007(0.99),1.253(3.77),1.271(8.60),1.289(3.90),1.798(0.25),1.831(0.77),1.863(0.83),1.894(0.33)、2.167(1.18)、2.200(0.97)、2.512(16.00),3.025(0.27),3.054(0.71),3.081(0.74),3.109(0.32),3.372(1.25),3.404(1.05),3.450(0.61),3.472(0.30),3.480(0.31),4.246(1.01),4.264(3.30),4.281(3.26),4.299(0.99),5.917(0.77),8.641(0.19),8.895(0.24),11.512(0.43)。
實施例456
3-(2,2-二甲基丙醯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
使第三丁基4-[3-(2,2-二甲基丙醯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(68.5mg，81%純度，137μmol)與氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，340μl)的混合物於室溫攪拌過夜。該反應混合物溶於水/丙酮並藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將合併的產物部分抽乾，以生成標題化合物。所獲得的份量 為16.3mg(100%純度，35%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.76min；MS(ESIpos)：m/z=303[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.41),0.007(0.86),1.292(16.00),1.617(0.09),1.650(0.29),1.653(0.29),1.681(0.32),1.714(0.13)、2.006(0.43)、2.037(0.36)、2.798(0.24)、2.829(0.47)、2.860(0.27),3.189(0.66),3.220(0.73),5.971(1.17),8.236(0.62),8.501(1.44)。一個部分不可見，被認為是在水尖峰下方。
實施例457
5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸氫氯酸鹽
使7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50.0mg，116μmol)與氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，500μl)溶於1,4-二烷(1.0ml)的混合物於室溫攪拌過夜。該反應混合物以水(5.0ml)稀釋與凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為42.0mg(100%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.25min；MS(ESIpos)：m/z=331[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(6.07),1.787(2.71),1.796(3.04),1.827(8.53),1.855(9.27),1.885(3.94),1.893(3.45)、2.132 (13.21)、2.165(10.58),3.071(3.20),3.098(8.45),3.127(9.11),3.157(4.02),3.367(16.00),3.400(11.73),3.459(3.53),3.488(6.15),3.517(3.28),6.171(6.97),8.631(2.87),8.840(3.53),11.369(1.39),13.354(1.23)。
實施例458
乙基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
使乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(85.0mg，185μmol)與氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，1.0ml)溶於1,4-二烷(1.0ml)的混合物於室溫攪拌2h。將該反應混合物凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為74.0mg(95%純度，96%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.74min；MS(ESIneg)：m/z=357[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.265(7.13),1.282(16.00),1.300(7.28),1.804(0.48),1.836(1.46),1.868(1.59),1.901(0.64)、2.123(2.30)、2.156(1.82),3.064(0.54),3.093(1.51),3.122(1.59),3.151(0.68),3.364(2.70),3.395(1.96),3.457(0.68),3.487(1.22),3.507(0.85),4.298(1.89),4.315(6.23),4.333(6.15),4.351(1.89),6.183(1.51),8.738(0.37),8.907(0.62),11.876(0.32)。
實施例459
丙基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
使丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(98.0mg，207μmol)與氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，1.0ml)溶於1,4-二烷(1.0ml)的混合物於室溫攪拌2h。將該反應混合物凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為85.0mg(99%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.82min；MS(ESIneg)：m/z=371[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.902(6.97),0.920(16.00),0.939(7.64),1.652(0.57),1.669(2.36),1.687(4.68),1.705(4.60),1.722(2.20),1.740(0.51),1.803(0.45),1.813(0.55),1.845(1.54),1.869(1.68),1.901(0.72),1.909(0.63)、2.124(2.39)、2.157(1.89),3.064(0.55),3.092(1.51),3.121(1.59),3.147(0.68),3.364(2.67),3.394(2.00),3.461(0.93),3.473(0.81),3.489(1.46),3.517(0.67),4.221(3.95),4.238(8.36),4.255(3.86),6.188(1.51),8.766(0.51),8.909(0.68),11.802(0.34)。
實施例460
丙-2-基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
使丙-2-基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(73.0mg，155μmol)與氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，1.0ml)溶於1,4-二烷(1.0ml)的混合物於室溫攪拌2h。將該反應混合物凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為63.0mg(98%純度，98%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.82min；MS(ESIneg)：m/z=371[M-H-xHCl]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(0.37),0.006(0.34),1.303(15.90),1.318(16.00),1.796(0.23),1.804(0.29),1.829(0.77),1.835(0.80),1.860(0.88),1.867(0.86),1.892(0.38),1.901(0.33)、2.123(1.25)、2.156(1.00),3.064(0.30),3.093(0.78),3.121(0.83),3.150(0.36),3.364(1.36),3.396(1.05),3.459(0.35),3.488(0.62),3.507(0.31),3.517(0.30),5.087(0.06),5.103(0.40),5.118(1.07),5.134(1.47),5.150(1.06),5.165(0.39),5.180(0.07),6.194(0.77),8.733(0.26),8.889(0.37),11.640(0.14)。
實施例461
2,2-二氟基丙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將2,2-二氟基丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(83.5mg，184μmol)加至1,4-二烷(160μl，1.9mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(690μl，4.0M，2.8mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為72.3mg(100%純度，101%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.51min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.12),-0.009(1.03),0.006(1.01),0.145(0.11),1.146(0.20),1.664(4.34),1.712(8.68),1.760(3.97),1.830(1.18),1.861(1.27)、2.072(0.29)、2.140(2.19)、2.174(1.79)、2.327(0.18)、2.365(0.30)、2.437(16.00)、2.597(0.15)、2.669(0.18)、2.709(0.30),3.095(1.35),3.363(2.34),3.394(1.85),3.475(0.58),3.505(1.01),3.536(0.54),3.566(3.33),4.521(2.38),4.555(4.72),4.588(2.22),4.852(0.21),4.869(0.14),4.887(0.24),5.970(1.17),8.899(0.32),11.332(0.61)。
實施例462
3-[(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮氫氯酸鹽
將第三丁基4-{3-[(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸酯(35.5mg，80.0μmol)加至1,4-二烷(72μl，840μmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(300μl，4.0M，1.2mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為30.2mg(100%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.49min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.06),-0.010(0.63),0.006(0.63),0.145(0.08),0.922(0.08),1.081(16.00),1.146(0.13),1.236(0.11),1.414(0.06),1.594(0.12),1.653(0.49),1.671(0.91),1.688(0.53),1.777(0.48),1.794(0.87),1.812(0.55),1.858(0.82),1.890(0.89),1.920(0.36)、2.072(0.06)、2.161(1.34)、2.194(1.08)、2.327(0.09)、2.365(0.18)、2.669(0.10)、2.709(0.19),3.060(0.59),3.087(1.04),3.119(0.59),3.259(1.95),3.372(1.44),3.404(1.19),3.460(1.53),3.495(0.42),3.524(0.74),3.542(0.70),3.558(1.16),3.566(2.39),3.576(0.55),3.797(0.49),3.815(0.86),3.832(0.48),5.995(0.97),8.141(0.31),8.198(1.11),8.255(1.17),8.752(0.17),8.944(0.19),10.913(0.19),10.945(0.18)。
實施例463
2,2-二氟基丙基5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酸酯氫氯酸鹽
將2,2-二氟基丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(70.3mg，160μmol)加至1,4-二烷(140μl，1.7mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(600μl，4.0M，2.4mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為58.3mg(100%純度，97%理論值)。
LC-MS(方法1B)：Rt =0.45min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.31),-0.010(2.53),0.007(2.43),0.144(0.27),1.147(0.43),1.413(0.16),1.670(7.97),1.718(16.00),1.766(7.25),1.813(0.82),1.846(2.35),1.877(2.66),1.908(1.08)、2.072(1.29)、2.153(3.84)、2.187(3.11)、2.322(0.29)、2.327(0.35)、2.332(0.31)、2.365(0.72)、2.669(0.39)、2.709(0.74),3.057(1.45),3.085(2.82),3.114(1.63),3.373(4.11),3.404(3.33),3.495(0.88),3.523(1.45),3.548(0.86),3.566(6.48),4.507(4.37),4.541(8.70),4.574(4.01),4.847(0.45),4.883(0.49),4.902(0.18),4.921(0.22),6.047(1.19),8.276(3.27),8.707(0.49),8.894(0.57),11.764(0.55)。
實施例464
3-氟基丙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-甲酸酯氫氯酸鹽
將3-氟基丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(83.5mg，191μmol)加至1,4-二烷(170μl，2.0mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(720μl，4.0M，2.9mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為58.2mg(100%純度，82%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.99min；MS(ESIpos)：m/z=337[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.40),-0.009(3.41),0.007(3.23),0.145(0.42),1.147(0.34),1.282(0.21),1.595(0.24),1.769(0.35),1.801(1.01),1.833(1.12)、2.036(0.37)、2.051(1.36)、2.066(2.11)、2.081(1.42)、2.097(0.45)、2.103(0.44)、2.118(1.46)、2.133(3.28)、2.148(2.68)、2.175(1.49)、2.322(0.20)、2.327(0.30)、2.331(0.21)、2.366(0.41)、2.427(16.00)、2.523(0.61)、2.587(0.17)、2.665(0.23)、2.669(0.30)、2.674(0.23)、2.709(0.41),3.097(1.12),3.366(1.90),3.397(1.50),3.470(0.48),3.500(0.89),3.530(0.44),3.567(1.94),4.333(2.72),4.349(5.66),4.365(2.68),4.500(1.76),4.514(3.40),4.529(1.70),4.618(1.74),4.633(3.38),4.647(1.68),5.940(1.55),8.577(0.22),8.786(0.29),11.328(0.65)。
實施例465
2,2-二氟基乙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將2,2-二氟基乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(86.0mg，195μmol)加至1,4-二烷(2.4ml，28mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(730μl，4.0M，2.9mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為72.8mg(100%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =0.98min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.15),-0.011(1.25),0.005(1.14),0.143(0.14),1.281(0.17),1.299(0.08),1.412(0.35),1.593(0.41),1.677(0.22),1.680(0.40),1.683(0.23),1.805(0.31),1.814(0.38),1.839(1.03),1.846(1.05),1.870(1.16),1.878(1.12),1.902(0.49),1.911(0.42)、2.133(1.64)、2.166(1.32)、2.267(0.09)、2.327(0.08)、2.366(0.12)、2.431(16.00)、2.590(0.10)、2.709(0.10),3.081(0.99),3.356(1.76),3.387(1.39),3.473(0.46),3.503(0.82),3.532(0.41),3.566(7.39),4.489(1.24),4.498(1.34),4.526(2.55),4.535(2.62),4.563(1.26),4.572(1.17),4.647(0.08),5.954(1.37),6.258(0.39),6.267(0.81),6.276(0.36),6.395(0.75),6.404(1.63),6.413(0.76),6.533(0.34),6.542(0.73),6.551(0.36),8.877 (0.31),8.980(0.39),11.543(0.46)。
實施例466
3,3,3-三氟丙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將3,3,3-三氟丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(75.0mg，159μmol)加至1,4-二烷(1.9ml，22mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(600μl，4.0M，2.4mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為57.0mg(100%純度，88%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.12min；MS(ESIpos)：m/z=373[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.12),-0.011(1.03),0.143(0.11),1.146(0.06),1.264(0.03),1.281(0.07),1.299(0.03),1.593(0.04),1.816(0.32),1.847(0.94),1.875(1.03),1.905(0.42)、2.072(0.04)、2.131(1.52)、2.164(1.22)、2.258(0.08)、2.327(0.06)、2.366(0.10)、2.422(16.00)、2.582(0.10)、2.669(0.06)、2.710(0.09)、2.780(0.27)、2.795(0.57)、2.808(0.99)、2.823(1.64)、2.838(1.43)、2.852(1.60)、2.867(1.00)、2.880(0.53)、2.895(0.28),3.048(0.78),3.075(1.52),3.080(1.51),3.108(0.89),3.352(1.71),3.384 (1.36),3.468(0.45),3.497(0.83),3.527(0.41),3.566(2.74),4.277(0.03),4.294(0.03),4.445(2.34),4.460(4.57),4.475(2.28),5.937(2.16),8.958(0.23),11.379(0.08)。
實施例467
丙基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將3丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(78.3mg，187μmol)加至1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(700μl，4.0M，2.8mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為49.2mg(100%純度，74%理論值)。
LC-MS(方法11B)：Rt =0.85min；MS(ESIpos)：m/z=319[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.21),-0.010(1.79),0.006(1.69),0.144(0.22),0.765(0.05),0.906(4.55),0.924(10.38),0.943(5.04),1.072(0.14),1.079(0.06),1.089(0.27),1.107(0.13),1.146(0.13),1.412(0.05),1.594(0.05),1.658(0.38),1.676(1.60),1.693(3.17),1.712(3.10),1.729(1.51),1.747(0.35),1.827(0.82),1.856(0.88),1.887(0.35)、2.072(0.06)、2.137(1.59)、2.170(1.29)、2.263(0.08)、2.327(0.11)、2.331(0.08)、2.365(0.17)、2.427 (16.00)、2.523(0.26)、2.525(0.27)、2.570(0.09)、2.579(0.08)、2.585(0.13)、2.664(0.09)、2.669(0.12)、2.673(0.09)、2.709(0.18),3.054(0.73),3.085(1.52),3.117(0.85),3.358(1.72),3.391(1.50),3.469(0.48),3.498(0.87),3.528(0.44),3.566(1.60),4.184(2.58),4.201(5.36),4.217(2.53),5.929(1.63),8.857(0.20),11.258(0.10)。
實施例468
第三丁基2-甲基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
將第三丁基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(82.5mg，191μmol)加至1,4-二烷(2.0ml，23mmol)並於RT以置於1,4-二烷的氫氯酸(720μl，4.0M，2.9mmol)處理16h。去除溶劑，加入丙酮並將所得沉澱物過濾，以丙酮洗滌。在真空乾燥後，將殘餘物溶於甲醇，經由PL-HCO3 MP-管柱過濾，並於真空乾燥。將殘餘物加至1,4-二烷(5.0ml)並以置於1,4-二烷的氫氯酸(200μl，4.0M)。於真空乾燥得到產物。所獲得的份量為25.8mg(95%純度，35%理論值)。
LC-MS(方法10B)：Rt =1.22min；MS(ESIpos)：m/z=333[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.09),-0.010(0.79),0.007(0.76),0.145(0.09),0.853(0.01),1.146(0.05),1.234(0.11),1.384(0.06),1.412(0.02),1.545(16.00),1.701(0.06),1.778 (0.11),1.810(0.32),1.841(0.34),1.868(0.14)、2.135(0.50)、2.168(0.41)、2.235(0.03)、2.323(0.03)、2.327(0.04)、2.331(0.03)、2.366(0.06)、2.398(5.62)、2.523(0.11)、2.525(0.11)、2.586(0.02)、2.664(0.04)、2.669(0.05)、2.673(0.03)、2.709(0.06),3.056(0.22),3.087(0.45),3.117(0.26),3.361(0.57),3.393(0.47),3.461(0.17),3.490(0.28),3.520(0.14),3.566(10.63),3.665(0.03),3.669(0.02),3.680(0.03),3.698(0.03),3.707(0.02),3.712(0.03),3.732(0.02),3.743(0.02),3.754(0.02),4.328(0.02),5.929(0.72),7.481(0.04),7.500(0.08),7.519(0.06),7.605(0.03),7.608(0.02),7.623(0.04),7.642(0.01),7.932(0.07),7.935(0.08),7.953(0.07),8.683(0.05),8.825(0.06),10.658(0.06)。
實施例469
2-(甲硫基)-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸氫氯酸鹽
使7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50.0mg，122μmol)與氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，2.0ml)溶於1,4-二烷(1.0ml)的混合物於室溫攪拌過夜。將該反應混合物濃縮並懸浮於乙醚。將固體過濾，隨後凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為35.6mg(100%純度，84%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.21min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(500MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ[ppm]：-0.014(2.48),1.874(0.68),1.899(2.03),1.923(2.03),1.946(0.90)、2.393(2.70)、2.421(2.48)、2.502(16.00),3.196(1.58),3.221(2.93),3.246(1.58),3.503(0.90),3.527(1.35),3.550(0.90),3.587(2.93),3.612(2.70),4.576(0.68),4.579(0.68),4.600(0.68),4.610(0.90),4.621(0.90),4.872(1.13),4.874(1.13),4.895(0.68),4.902(0.68),4.910(0.68),6.004(5.18)。
實施例470
丙基2-(甲硫基)-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
使丙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(84.6mg，188μmol)與氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，1.0ml)溶於1,4-二烷(1.0ml)的混合物於室溫攪拌4h。將該反應混合物濃縮並懸浮於乙醚。將固體過濾，隨後凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為26.9mg(100%純度，37%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.80min；MS(ESIpos)：m/z=351[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.912(3.28),0.931(6.89),0.949(3.70),1.648(0.42),1.665(1.45),1.682(2.70),1.700(2.69),1.718(1.40),1.734(0.39),1.814(0.53),1.846(1.46),1.878(1.58),1.906(0.69)、2.137(0.49)、2.168(2.22)、2.200(1.85)、2.519(16.00)、2.617(0.29),3.068(1.64),3.371(2.43),3.402(2.07),3.452(1.14),3.471(0.56),3.480(0.62),4.172(2.26),4.188(4.27),4.205(2.20),5.924(1.56),8.669(0.29),8.691(0.36),8.700(0.35),8.705(0.36),8.708(0.35),8.710(0.35),8.722(0.35),8.727(0.35),8.729(0.34),8.742(0.32),8.750(0.31),8.905(0.35),8.925(0.45),8.931(0.44),8.942(0.42),8.953(0.41),8.962(0.38),8.971(0.34),8.978(0.30),11.410(0.32),11.414(0.34),11.422(0.33),11.428(0.34),11.438(0.32),11.451(0.28)。
實施例471
丙-2-基2-(甲硫基)-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
使丙-2-基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲硫基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(35.1mg，77.9μmol)與氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，1.0ml)溶於1,4-二烷(1.0ml)的混合物於室溫攪拌過夜。將該反應混合物濃縮並懸浮於乙醚。。將固體過濾，藉由製備型HPLC純化(梯度丙酮/水，含0.1%甲酸)。將含有產物的部 分合併，以氫氯酸(1N溶液，溶於水)稀釋並濃縮，以生成標題化合物。所獲得的份量為14.9mg(100%純度，49%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.79min；MS(ESIpos)：m/z=351[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.304(15.93),1.319(16.00),1.853(0.96),1.884(1.04),1.916(0.42)、2.158(1.48)、2.191(1.21),3.028(0.71),3.058(1.43),3.089(0.81),3.363(1.66),3.394(1.35),3.450(0.81),3.480(0.40),5.073(0.43),5.089(1.16),5.104(1.59),5.120(1.15),5.136(0.43),5.918(1.52),8.979(0.17)。
實施例472
乙基2-乙基-5-側氧基-7-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯氫氯酸鹽
使乙基7-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(43.0mg，103μmol)與氫氯酸(4N溶液，溶於1,4-二烷，2.0ml)溶於1,4-二烷(2.0ml)的混合物於室溫攪拌過夜。將該反應混合物濃縮，溶於水並凍乾，以生成標題化合物。所獲得的份量為38.0mg(95%純度，99%理論值)。
LC-MS(方法8B)：Rt =0.70min；MS(ESIpos)：m/z=319[M+H-xHCl]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.65),0.007 (1.30),1.146(0.26),1.191(6.98),1.210(15.99),1.229(7.34),1.265(7.02),1.283(16.00),1.300(7.19),1.787(0.53),1.820(1.44),1.843(1.57),1.875(0.68)、2.150(2.19)、2.183(1.80)、2.366(0.45)、2.710(0.45)、2.821(1.79)、2.839(5.50)、2.858(5.39)、2.877(1.66),3.067(1.07),3.095(2.06),3.126(1.21),3.366(2.51),3.397(2.02),3.461(0.69),3.491(1.29),3.566(0.58),3.592(1.09),3.684(0.31),3.699(0.30),3.732(0.35),4.018(0.21),4.266(1.93),4.284(6.30),4.302(6.25),4.319(1.93),4.645(0.42),5.933(2.86),8.778(0.27)。
B.藥理活性的評估
使用下列縮寫：
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物的藥理效應可以下列試驗顯示：
B-1. Biacore試驗
試驗說明表面等離子體共振纖維蛋白溶酶原Inh.
定義
術語「表面等離子體共振」在本案使用時係指允許即時分析生物感測器基質內的生物分子的可逆結合的光學現象，舉例來說，使用Biacore®系統(GE Healthcare Biosciences,Uppsala,Sweden)。Biacore®使用表面等離子體共振(SPR)的光學特性來偵測緩衝液中的折射率變化，折射率在溶液中的分子與固定在表面上的目標交互作用時改變。簡言之，蛋白質係共價結合至已知濃度的葡聚醣基質且蛋白質配位子係經由該葡聚醣基質注射。被引導到感測器晶片表面反側上的近紅外光被反射且亦引導金膜的漸逝波，其繼而以稱為共振角度的特定角度造成反射光的強度傾角。假使感測器晶片表面的折射率改變了(譬如化合物結合至固定至表面的蛋白質)，則共振角度發生偏移。此角度 偏移可被測量。該等變化係相對於時間沿著傳感圖的y軸展現，該圖繪示任何生物反應的結合與解離。進一步的說明參閱Jönsson U et al al.,1993 Ann Biol Clin.；51(1)：19-26.；Johnsson B et al,Anal Biochem.1991；198(2)：268-77.；Day Y et al,Protein Science,2002；11,1017-1025；Myskza DG,Anal Biochem.,2004；329,316-323
術語「KD 」在本案使用時意圖指稱特定化合物/目標蛋白質錯合物的解離常數。
生物活性
本發明化合物的生物活性(譬如作為纖維蛋白溶酶原的抑制劑)可使用以下實施例列示的試驗測定，舉例來說，實施例1說明的表面等離子體共振(SPR)實驗。既定化合物在SPR試驗展現的活性位準可以KD 值定義。
實施例1
本發明化合物結合人類纖維蛋白溶酶原蛋白質的穩定性可使用表面等離子體共振(SPR)測定。KD 值可使用Biacore® T200或Biacore® 4000儀器(GE Healthcare,Uppsala,Sweden)測量。
重組人類纖維蛋白溶酶原三環域結構(kringle)第1區蛋白質的選殖、表現、與純化係根據以發表方法為基礎的程序(Menhart et al,Biochemistry,1991,30,1948-1957)，調整如下：簡言之，編碼胺基酸序列MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAHHHHHHHHHHMDYDIPTTENLYFQG接著人類纖維蛋白溶酶原三環域結構第1區蛋白質序列胺基酸101至181(以Uniprot acc no P00747為基準編號)與停止密碼子的大腸桿菌表現構築體被合成(GeneArt,Regensburg,Germany)並選殖進入經修飾的 pET22b載體(Novagen,Darmstadt,Germany)，容許在大腸桿菌間質表現並採用十個組胺酸標記的固相金屬離子親和性層析。將大腸桿菌BL21DE3細胞(Novagen)轉形、生長並採集及使用包含50mM Tris pH 8與500mM蔗糖的緩衝液(修飾自Menhart et al,Biochemistry,1991,30,1948-1957)使該等細胞的間質部分釋放。間質部分隨後依序使用8μm、3μm與1.2μm硝酸纖維素過濾器過濾(Sartorius Stedim,Göttingen,Germany)，並根據製造商的指示將濾液投至Ni-瓊脂糖HP層析(GE Healthcare)。隨後根據製造商的指示將所得析出液投至以緩衝液(100mM磷酸鈉，pH 8，300mM NaCl)平衡的Desalting Hi Prep 26/10管柱(GE Healthcare)，接著離胺酸瓊脂糖4B(GE Healthcare)層析步驟。高度純化蛋白質約0.5mg/ml濃度的所得部分以緩衝液(100mM磷酸鈉，pH 8，300mM NaCl)交換緩衝並儲存於-80℃。
就SPR測量而言，重組人類纖維蛋白溶酶原三環域結構第1區蛋白質係使用標準胺偶合反應固定(Johnsson B et al,Anal Biochem.1991 Nov 1；198(2)：268-77)。簡言之，根據供應商的指示，羧甲基化葡聚醣感測器晶片(CM5,GE Healthcare)係以N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)與N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)激活。將純化的重組人類纖維蛋白溶酶原三環域結構第1區蛋白質在10mM乙酸鈉pH 4.5稀釋成10μg/ml，並注射至激活晶片表面上。之後，注射1M乙醇胺-HCl(GE Healthcare)以阻斷未反應基團，得到約400個回應單位(RU)的固相蛋白質。參考表面係以NHS-EDC與乙醇胺-HCl處理生成。將化合物溶於1% v/v乙酸水溶液至20mM濃度，接著加入1倍體積的100%二甲亞碸(DMSO,Sigma-Aldrich,Germany)，得到10mM濃度的化合物，之後稀釋於運行緩衝液(PBS pH 7.4，0.05% v/v表面活性劑P-20(GE Healthcare)，1% v/v DMSO)。就親和性測量而言，將五倍 連續稀釋的化合物(0.64nM至10μM)注至固相蛋白質。所得傳感圖係針對參考表面與針對空白注射雙重參照。將雙重參照穩定態回應對應測試化合物濃度畫圖，並使用算式回應 =Rmax *[化合物]/([化合物] +K D ) +偏置 生成擬合。參數Rmax(飽和回應)、KD (解離常數t)與偏置參數係使用Biacore®評估軟體(GE Healthcare)所實行的非線性最小平方擬合計算。
B-2.以血漿為基礎的血塊溶解試驗(5%)
血塊溶解測試系統係設定體外血塊形成和降解的動力學，並容許以選定的測試化合物來量化調節方法。
將測試化合物溶於1%乙酸，並進一步補充同等體積的DMSO。將所得庫存溶液連續稀釋於0.5%乙酸/50% DMSO。將1μL等分的該等溶液置入384孔微量盤(Greiner，黑色，透明底部)，接著30μL稀釋的人類檸檬酸化血漿(缺少血小板，最終濃度：5%；補充有纖維蛋白原，最終濃度：3μM；稀釋緩衝液：20mM HEPES,150mM NaCl,0,01% Brij(pH 7))。反應係以添加溶於稀釋緩衝液的20μL CaCl2 (最終濃度：10mM)、與tPA(組織纖溶酶原激活劑，最終濃度：0.2nM)開始，接著再加20μL體積的稀釋緩衝液以增進混合。使反應於37℃培育。血塊形成和降解係藉由於405nm的動力學光密度測量以分光光度法監測。IC50值係藉由比對所得時程和空白控制組反應的時程測定。
結果B-2.
B-3.以血漿為基礎的血塊溶解試驗(85%)
為誘發血塊形成與後續的血塊溶解(纖維蛋白分解)，將組織因子(1 pM)與組織纖溶酶原激活劑(tPA,0.04μM)的混合物加至人類血漿(最終濃度85%)。將測試化合物或鹽水控制組同時加至TF與tPA。功能活性係以CaCl2 (12.5mM)激發並藉由於405nM(OD405 )測量光密度監測。纖維蛋白分解係以最大血塊形成後的OD相對減少來評估。(Sperzel M,Huetter J,2007,J Thromb Haemost 5(10)：2113-2118)。
B-4.血栓彈力
用以確認化合物抑制纖維蛋白分解與增進血塊硬度(如以血漿為基礎的試驗所見)的效力的全血血栓彈力測量，舉例來說，係使用ROTEM®系統(Tem International GmbH,Munich,Germany)進行。ROTEM®系統是一種提供止血資訊的診斷性(黏彈性)技術。該系統包括一個四通道儀器、電腦、活化劑和可拋棄杯和銷釘。血液樣本的動力學變化係以光學偵測(光反射)且得自反射光的資料隨後以內建電腦處理成圖形輸出。特徵曲線和數字參數被生成。ROTEM®止血系統的血栓彈力圖參數包括：啟始血液凝固的凝血時間(CT)，其反映反應時間(在資料收集啟始後，獲得2mm幅度所需的時間)；血塊形成時間(CFT)，提供血塊形成的動力學資訊；反射凝血散佈的α角度。最大血塊硬度(MCF)係定義為反映血塊硬度的最大幅度(血塊品質)且最大溶解(ML)指的是纖維蛋白分解。為誘發血塊形成與後續的血塊溶解，將組織因子(TF)與組織纖溶酶原激活劑(tPA)的混合物加至300μL新近抽取的檸檬酸化全血。可使用凝血失常患者的血液與抗凝血因子的抗體(譬如中和FVIII活性而使血液變為血友病)。TF與tPA濃度係取決於不同病況與全血汲取物種而有所調整。資料係使用電腦控制的ROTEM®系統 收集2小時。
為誘發人類全血或人類第VIII因子匱乏全血的血塊形成與後續的血塊溶解，將組織因子(最終濃度為0.5pM)與組織纖溶酶原激活劑(tPA，最終濃度為10nM)的混合物加至300μL檸檬酸化人類全血。將測試化合物或控制組同時加至TF與tPA。
為誘發大鼠全血的血塊形成與後續的血塊溶解(纖維蛋白分解)，將組織因子(最終濃度為1pM)與組織纖溶酶原激活劑(tPA，最終濃度為50nM)的混合物加至300μL檸檬酸化大鼠全血。將測試化合物或控制組同時加至TF與tPA。或在離體實驗的情況中，將測試化合物給予動物，在投藥之後的不同時點將血液抽出並加至測試杯。
為誘發A型血友病大血漿或全血的血塊形成與後續的血塊溶解(纖維蛋白分解)，將組織因子(TF)與組織纖溶酶原激活劑(tPA)的混合物加至300μL檸檬酸化A型血友病全血或血漿。TF與tPA濃度係根據當前需要與技術需求滴定與調整。將不同濃度的rFVIII加至體外測試系統(1-100%)。將測試化合物或控制組同時加至TF與tPA。在離體實驗的情況中，將測試化合物給予動物，在投藥之後的不同時點將血液抽出並加至測試杯。
B-5.活體試驗
為測定化合物對血塊穩定性與活體失血的保護效應，採用不同物種的不同出血模型。動物可以不同的抗凝血劑來抗凝血，以誘發出血傾向。可使用模擬凝血失常的基改動物或可投予中和不同凝血因子活性的抗體。本發明化合物係於各種指定劑量、於受傷前的相異時程、經由口服或腸胃外 投藥。受傷與結束點可取決於所模擬的疾病病況來變化。
B-5.1纖維蛋白分解亢進大鼠的尾部出血
在麻醉大鼠中，纖維蛋白分解亢進係藉由經由右側頸靜脈連續灌注tPA(8mg/kg/h)二十五分鐘來誘發。將右側頸靜脈露出並以充滿鹽水的聚乙烯導管插管。將導管連接到注射器泵浦(Braun,Melsungen,Germany)以灌注tPA。止血的功效係於大鼠出血模型評估，其中8mg/kg/h tPA係連續灌注，以延長出血時間超過控制值。測試化合物或載劑係於麻醉誘發前的不同時點以口服強飼投予，或在啟始tPA灌注的十分鐘後經由對側頸靜脈的第二導管以靜脈內開始投予。所有灌注係於啟動投予tPA的二十五分鐘後停止。開始tPA灌注的二十五分鐘後，將大鼠尾部從尾部尖端算起2mm處完全切斷。使尾部淹沒在37℃生理鹽水並觀察出血30分鐘。出血時間係定義為切斷初始與目視停止出血之間的間隔。若在整個觀察期間未停止出血，則指定該等動物為30分鐘之值。
B-5.2達比加群(Dabigatran)-抗凝血大鼠的尾部出血
動物係於誘發出血前的不同時點以口服方式處理。在麻醉的抗凝血大鼠中，出血係藉由推注與連續灌注(頸靜脈)凝血酶-抑制劑達比加群(推注1mg/kg，接著灌注0.3mg/kg/ml/h)15分鐘來誘發。在達比加群灌注15分鐘後，將大鼠尾部從尾部尖端算起2mm處完全切斷。使尾部淹沒在37℃生理鹽水後，觀察出血30分鐘。失血係以30秒間隔目視評估，利用計分系統(0=無血流；1=微弱、中斷至無血流；2=減少的血流；3=連續血流；4=強、連續血流)。直到首次目視停止出血的初始出血時間以及整個30分鐘 觀察期間的累積出血時間被評估。
C.藥學組成物的例示具體例
根據本發明的式(I-A)或(I-B)化合物可以下列方式轉換成藥學製劑：
錠劑：
組成物：
100mg根據本發明之化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉(本地)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF,Ludwigshafen,Germany)與2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。
製造：
將根據本發明之化合物、乳糖與澱粉的混合物以溶於水的5%強度PVP溶液(m/m)製粒。使顆粒乾燥，隨後和硬脂酸鎂混合5分鐘。此混合物於習用壓錠機中壓製(錠劑樣式請參見上文)。用於按壓的按壓力引導值是15kN。
可口服投予的懸浮液：
組成物：
1000mg根據本發明之化合物、1000mg乙醇(96%),400mg Rhodigel®(黃原膠，來自FMC,Pennsylvania,USA)與99g水。
10ml口服懸浮液相當於單次藥量的100mg根據本發明之化合物。
製造：
將Rhodigel懸浮於乙醇；將根據本發明之化合物加至該懸浮液。邊攪 拌邊加水。使混合物攪拌約6h，直到Rhodigel完全膨脹。
可口服投予的溶液：
組成物：
500mg根據本發明之化合物、2.5g聚山梨酯與97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當於單次藥量的100mg根據本發明之化合物。
製造：
在攪拌的同時將根據本發明之化合物懸浮於聚乙二醇與聚山梨酯的混合物。攪拌動作持續直到根據本發明之化合物完全溶解為止。
i.v.溶液：
將根據本發明之化合物以低於飽和溶解度之濃度溶於生理上可耐受溶劑(譬如等滲鹽水，5%葡萄糖溶液及/或30% PEG 400溶液)。對獲得的溶液進行無菌過濾，並用於填裝至無菌且無熱原的注射容器。

Claims (24)

  1. 一種式(I-A)化合物， 其中R1 選自氫與C1 -C5 烷基；R2 選自氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、羧基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、鹵素、甲硫基、苯基，該苯基可選擇地被鹵素取代，以及5員雜芳基，R3 選自氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基(該烷基可選擇地被二-C1 -C4 烷基胺基取代)、C1 -C4 烯基、C1 -C4 烷基酯(該C1 -C4 烷基酯可選擇地被一、二、三、四或五個鹵素取代基取代)、C3 -C4 環烷基酯、C3 -C4 環烷基、羧基、甲醯胺、苄酯、-NH-CO-苯基、-CS-NH2 ，苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自鹵素的一、二、或三個取代基取代，苯基，該苯基可選擇地被選自鹵素與C1 -C4 烷氧基的一、二或三個取代基取代，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，或該苯基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基、氰基、苄氧基、甲磺醯基、與苯基，該苯基可選擇地被C1 -C4 鹵烷基取代，5-6員雜環基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜環基-部分可選擇地被選自C1 -C4 烷基與側氧基的一、二或三個取代基取代；5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 胺基烷基、C1 -C4 烷基酯、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、氰基、羥基、羧基、C1 -C4 烷基-SO2 -C1 -C4 烷基、與-CO-NH2 ，或該5-6員雜芳基可選擇地被一個C3 -C6 環烷基取代基取代，該C3 -C6 環烷基可選擇地被一、二、或三個鹵素或甲基取代基、或被苯基取代，該苯基可選擇地被C1 -C4 烷氧基或鹵素取代，或該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一個取代基取代稠合或橋接的C5 -C12 雙-或三環烷基，C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烯基，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷 氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C1 -C4 -烷基酯，硝基、胺基、二-C1 -C4 烷胺、與氰基，苯基-C1 -C4 烷基，該苯基部分可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、與羥基，該烷基部分可選擇地被選自C1 -C4 烷基與羥基的一或二個取代基取代，5-6員雜環烷基，該5-6員雜環烷基可選擇地被C3 -C6 環烷基或C1 -C4 烷基取代，5-6員雜環烷基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜環烷基部分可選擇地被C1 -C4 烷基或側氧基取代，該C1 -C4 烷基部分可選擇地被C1 -C4 烷基取代，5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、與C1 -C4 鹵烷基，以及5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜芳基-部分可選擇地被選自C1 -C4 烷氧基與C1 -C4 烷基的一或二個取代基取代，該C1 -C4 烷基-部分可選擇地被一或二個甲基取代基下列取代；-CO-R4 ，且R4 選自C1 -C4 烷基之群組，其中該C1 -C4 烷基可選擇 地被1或2個甲基、與C3 -C6 環烷基取代；-CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、與C1 -C4 烷基；R7 選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 烷基、胺基-側氧基-C1 -C4 烷基、萘基，C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、或二個取代基取代，C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、5-6員雜環基、唑烷基-C1 -C4 烷基，苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代，該苄基的甲基部分可選擇地被C1 -C4 烷基取代；苄基-C3 -C6 環烷基，咪唑基-C1 -C4 烷基，該咪唑基-C1 -C4 烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代，唑基-C1 -C4 烷基，該唑基-C1 -C4 烷基可選擇地被選自C1 -C4 烷基的一、二或三個取代基取代，唑烷酮-C1 -C4 烷基，吡啶基-C1 -C4 烷基，以及苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵素、與C1 -C4 烷氧基；或-N(R5 R7 ) 選自5-7員環狀胺之群組，其含有一或二個環氮原 子、零或一個環氧原子、與零或一個環硫原子，並經由環氮原子接附，該5至7員環狀胺可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、側氧基、羥基、鹵素、與C1 -C4 烷基；或-N(R5 R7 ) 選自兩個稠接、芳族、部分飽和或飽和環之群組，其各為5-7員且各含一或二個環氮原子，並經由環氮原子接附；以及-N(R5 R7 ) 選自雙環氮雜螺化合物，該氮雜螺化合物可選擇地被側氧基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
  2. 一種式(I-B)化合物， 其中R1 、R2 、與R3 係如請求項1所定義者。
  3. 根據請求項1或2之式(I-A)化合物，其中R1 選自氫與C1 -C5 烷基；R2 選自氫、C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C2 鹵烷基、羧基、C1 -C2 烷基酯、C1 -C2 烷氧基-C1 -C2 烷基、鹵素、甲硫基、苯基， 該苯基可選擇地被選自氟與氯之取代基取代，與5-6員雜芳基；R3 選自氫、溴、氯、氰基、甲基(該甲基可選擇地被二-C1 -C4 烷基胺基取代)、乙基、C1 -C4 烯基、C1 -C4 烷基酯(該C1 -C4 烷基酯可選擇地被一、二、或三個氟取代基取代)、C3 -C4 環烷基酯、C3 -C4 環烷基、羧基、甲醯胺、苄酯、-NH-CO-苯基、-CS-NH2 ，苯磺醯基，該苯磺醯基可選擇地被選自氯與氟的一或二個取代基取代，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：溴、氯、氟、乙氧基與甲氧基，其中兩毗鄰甲氧基可可選擇地形成二烷環，或該苯基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代：C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 氟烷氧基、與氰基、或該苯基可選擇地被選自下列的一個取代基取代：苄氧基、甲磺醯基、與苯基，該苯基可選擇地被C1 -C2 氟烷基取代，5-6員雜環基-C1 -C2 烷基，該5-6員雜環基-部分可選擇地被選自C1 -C2 烷基與側氧基的一、二或三個取代基取代；5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C2 胺基烷基、C1 -C2 烷基酯、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷氧基、C1 -C2 烷 氧基-C1 -C4 烷基、氰基、羥基、羧基、C1 -C2 烷基-SO2 -C1 -C2 烷基、與-CO-NH2 ，或該5-6員雜芳基可選擇地被一個C3 -C6 環烷基取代基取代，該C3 -C6 環烷基可選擇地被一、二、或三個氯、氟、或甲基取代基、或被苯基取代，該苯基可選擇地被C1 -C2 烷氧基、氯或氟取代，橋接的二-或三環烷基，C3 -C6 環烷基-C1 -C2 烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烯基，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、氯、氟、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 氟烷氧基、C1 -C2 -烷基酯、硝基、胺基、二-C1 -C2 烷基胺基、與氰基，苯基-C1 -C2 烷基，該苯基部分可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：氟、氯、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 氟烷氧基、與羥基，該烷基部分可選擇地被選自C1 -C2 烷基與羥基的一或二個取代基取代，5-6員雜環烷基，該5-6員雜環烷基可選擇地被C3 -C5 環烷基或C1 -C3 烷基取代，5-6員雜環烷基-C1 -C2 烷基，該5-6員雜環烷基部分可選擇地被C1 -C2 烷基或側氧基取代，該C1 -C2 烷基部分可選擇地被C1 -C2 烷基取代， 5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：氟、氯、C1 -C3 烷基、與C1 -C2 氟烷基，以及5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜芳基-部分可選擇地被選自C1 -C2 烷氧基與C1 -C2 烷基的一或二個取代基取代，該C1 -C2 烷基-部分可選擇地被一或二個甲基取代基取代；CO-R4 ，且R4 選自C1 -C4 烷基之群組，其中該C1 -C4 烷基係可選擇地被1或2個甲基取代基、與C3 -C6 環烷基取代；以及CO-N(R5 R7 )，且R5 選自氫、與C1 -C4 烷基；R7 選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C2 -烷氧基-C1 -C4 烷基、胺基-側氧基-C1 -C4 烷基、萘基，C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被選自C1 -C2 烷基的一、或二個取代基取代，C3 -C6 環烷基-C1 -C2 烷基、5-6員環基、唑烷基-C1 -C2 烷基，苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被選自C1 -C2 烷基的一、二或三個取代基取代，該苄基的甲基部分可選擇地被C1 -C2 烷基取代； 苄基-C3 -C4 環烷基，咪唑基-C1 -C2 烷基，該咪唑基-C1 -C2 烷基可選擇地被選自C1 -C2 烷基的一、二或三個取代基取代，唑基-C1 -C2 烷基，該唑基-C1 -C2 烷基可選擇地被選自C1 -C2 烷基的一、二或三個取代基取代，唑烷酮-C1 -C2 烷基，吡啶基-C1 -C2 烷基，以及苯基，該苯基可選擇地被選自C1 -C2 烷基、鹵素、與C1 -C2 烷氧基的一、二或三個取代基取代；或-N(R5 R7 ) 選自5-7員環狀胺之群組，其含有一或二個環氮原子、零或一個環氧原子、與零或一個環硫原子，並經由環氮原子接附，該5至7員環狀胺係可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷氧基、C1 -C2 烷氧基C1 -C2 烷基、側氧基、羥基、鹵素、與C1 -C3 烷基；或-N(R5 R7 ) 選自兩個稠接、芳族、部分飽和或飽和環之群組，其各為5-7員且各含一或二個環氮原子，並經由環氮原子接附；或-N(R5 R7 ) 選自氮雜螺[2.5]辛-5-基與氧雜-氮雜螺[3.5]壬-1-基，該氮雜螺化合物可選擇地被側氧基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
  4. 根據請求項1、2或3之式(I-A)化合物，其中R1 選自氫與C1 -C5 烷基；R2 選自氫、甲基、乙基、三氟甲基、與甲硫基；R3 選自C1 -C4 烷基酯(該C1 -C4 烷基酯可選擇地被一、二、或三個氟取代基取代)、C3 -C4 環烷基酯、C3 -C4 環烷基，5員雜芳基，該5員雜芳基可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C2 胺基烷基、C1 -C2 烷基酯、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷氧基、C1 -C2 烷氧基-C1 -C4 烷基、氰基、羥基、羧基、C1 -C2 烷基-SO2 -C1 -C2 烷基、與-CO-NH2 ，或該5員雜芳基可選擇地被一個C3 -C6 環烷基取代基取代，該C3 -C6 環烷基可選擇地被一、二、或三個氯、氟、或甲基取代基、或一或二個甲基取代基、或被苯基取代，該苯基可選擇地被C1 -C2 烷氧基、氯或氟取代橋接的二-或三環烷基C3 -C6 環烷基-C1 -C2 烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烯基苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代：C1 -C4 烷基、氯、氟、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 氟烷氧基、C1 -C2 -烷基酯、硝基、胺基、二-C1 -C2 烷基胺基與氰基，苯基-C1 -C2 烷基，該苯基部分可選擇地被選自下列的一、二或三個 取代基取代：氟、氯、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 氟烷氧基與羥基，該烷基部分可選擇地被選自C1 -C2 烷基與羥基的一或二個取代基取代，5-6員雜環烷基，該5-6員雜環烷基可選擇地被C3 -C5 環烷基或C1 -C3 烷基取代，5-6員雜環烷基-C1 -C2 烷基，該5-6員雜環烷基部分可選擇地被C1 -C2 烷基或側氧基取代，該C1 -C2 烷基部分可選擇地被C1 -C2 烷基取代，5-6員雜芳基，該5-6員雜芳基可選擇地被選自氟、氯、C1 -C3 烷基與C1 -C2 氟烷基的一、二或三個取代基取代，以及5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，該5-6員雜芳基-部分可選擇地被選自C1 -C2 烷氧基與C1 -C2 烷基的一或二個取代基取代，該C1 -C2 烷基-部分可選擇地被一或二個甲基取代基取代；或R2 與R3 共同形成C5 -C6 環烷基環；以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
  5. 一種如請求項1至4中任一項所定義之式(I-A)或(I-B)化合物，其中R1 為氫； R2 為氫；R3 選自具下式之1,2,4二唑-5-基、或具下式之1,3,4二唑-5-基、或具下式之1,2,4二唑-3-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被選自下列的取代基取代C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C2 氟烷氧基、甲氧基-C1 -C4 烷基、第三丁氧基-乙基、C1 -C2 烷基酯、C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被氯、氟、甲基、或苯基取代，該苯基可選擇地被氯或甲氧基取代，烷基，側氧基吡咯烷基-甲基，哌啶基，該哌啶基可選擇地被環丙基或異丙基取代，哌啶基-甲基，該哌啶基甲基可選擇地被甲基取代，嗎啉基-乙基，該乙基部分可選擇地被甲基取代，四氫呋喃基，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的一、二或三個取代基取代 C1 -C4 烷基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、硝基、胺基、二-甲胺基與氰基，以及苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被一或二個氟與一個甲氧基取代基取代，或該苄基的苯基部分可選擇地被選自氟、氯、甲氧基、與羥基的一或二個取代基取代，或該苯基部分可選擇地被選自下列的一個取代基取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基與二氟基甲氧基，該苄基的甲基部分可選擇地被羥基、乙基、或一或二個甲基取代基取代，1,2唑基，該1,2唑基可選擇地被苯基取代，噻吩-基，該噻吩-基可選擇地被選自甲基與氰基的取代基取代，1,3噻唑基，該1,3噻唑基可選擇地被選自C1 -C5 烷基、C1 -C4 鹵烷基、環丙基與苯基的一個取代基取代，該苯基可選擇地被選自氟、氯、甲基、與三氟甲基的一或二個取代基取代或該1,3噻唑基可選擇地被選自甲基、乙基與異丙基取代基的二個取代基取代，或該噻唑基可選擇地被苯基與甲基取代；吡啶基，該吡啶基可選擇地被選自氟、氯、甲基與三氟甲基 的一或二個取代基取代，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
  6. 一種如請求項1至5中任一項所定義之式(I-A)或(I-B)化合物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3 選自具下式之1,2,4二唑-5-基、或具下式之1,3,4二唑-5-基、或具下式之1,2,4二唑-3-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基可選擇地被選自下列的一個取代基取代甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、己基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丁基、甲氧基甲基、甲氧基丙基、甲氧基異丁基、乙酯、C3 -C6 環烷基、苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被選自下列的一或二個取代基取代：甲基、甲氧基、異丙氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、與二氟基甲氧基、或吡啶基，該吡啶基可選擇地被氯、氟、甲基、或三氟甲基取代， 以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
  7. 一種如請求項1至6中任一項所定義之式(I-A)或(I-B)化合物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3 為具下式之1,2,4-二唑-5-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基被第三丁基取代，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
  8. 一種如請求項1至5中任一項所定義之式(I-A)或(I-B)化合物，其中R1 為氫；R2 為甲基；R3 選自具下式之1,2,4二唑-5-基、或具下式之1,3,4二唑-5-基、或具下式之1,2,4二唑-3-基，其中*指示結合至吡唑并嘧啶的位置且#表示對另外取代基的可選擇結合，該二唑基可選擇地被選自下列的一個取代基取代甲基、乙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、第三丁氧基乙基、C3 -C6 環烷基，該C3 -C6 環烷基可選擇地被一或二個甲基取代基取代，環丁基、苄基，該苄基的苯基部分可選擇地被選自氟、氯、與羥基的取代基取代，苯基，該苯基可選擇地被選自下列的取代基取代：甲基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、與三氟甲氧基以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
  9. 一種如請求項1至4中任一項所定義之式(I-A)或(I-B)化合物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3 選自甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯(該乙酯與該丙酯可選擇地被一、二、或三個氟取代基取代)、與環丁酯，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
  10. 一種如請求項1至4中任一項所定義之式(I-A)或(I-B)化合物，其中R1 為氫；R2 為甲基；R3 選自乙酯、丙酯、異丙酯、第三丁酯(該乙酯與該丙酯可選擇地被一、二、或三個氟取代基取代)、與環丁酯，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
  11. 一種如請求項1至4或10中任一項所定義之式(I-A)或(I-B)化合物，其中R1 為氫；R2 為甲基；R3 為乙酯，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。 一種如請求項1至4中任一項所定義之式(I-A)或(I-B)化合物，其中R1 為氫；R2 選自三氟甲基、乙基與甲硫基，R3 選自C1 -C4 烷基酯(該C1 -C4 烷基酯可選擇地被一、二、或三個氟取代基取代)、與C3 -C4 環烷基酯，以及彼等的鹽類、溶劑合物、和該鹽類的溶劑合物。
  12. 一種用於製備式(IV)化合物的方法， 其中R1 、R2 、R3 、與R6 各別具有請求項1至11中任一項所定義的意義，其中[A]式(II-A)化合物 (其中R1 具有請求項1至11中任一項所定義的意義且R6 代表胺基保護基)係和式(III)化合物 (其中R2 與R3 各別具有請求項1至11中任一項所定義的意義)在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(IV)化合物 其中R1 、R2 、R3 、與R6 各別具有請求項1至11中任一項所定義的意義，或[B]式(II-B)化合物 (其中R1 具有請求項1至11中任一項所定義的意義且R6 代表胺基保 護基)係和式(III)化合物 (其中R2 與R3 各別具有請求項1至11中任一項所定義的意義)在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(IV)化合物 其中R1 、R2 、R3 、與R6 各別具有請求項1至11中任一項所定義的意義。
  13. 一種用於製備式(IX)化合物的方法， 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義且R8 係如上文所定義作為1,2,4二唑-5-基的取代基，其中該1,2,4二唑-5-基和R8 共同形成R3 ，其中式(VII)化合物 係和胺在惰性溶劑，可選擇地在脫水劑的存在下，以及，可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(IX)化合物。
  14. 一種用於製備式(XXI)化合物的方法， 其中R1 、R2 、R3 、與R6 係如上文所定義，其中式(XXII)化合物 係和1-(鹵甲基)-4-甲氧基苯在惰性溶劑以及可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XXIII)化合物 ，隨後該式(XXIII)化合物係和式(XXIV)化合物 在惰性溶劑以及在鈀催化劑的存在下，可選擇地在配位子的存在下， 以及可選擇地在鹼的存在下反應，以給予式(XXI)化合物。
  15. 一種用於製備式(XXXIX)化合物的方法 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義且R14 選自C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可選擇地被一、二、或三個鹵素取代基、C3 -C4 環烷基、與苄基取代，其中[A]式(VII)化合物 係和R14 -2,2,2-三氯基乙亞胺酸酯在路易士酸(lewis acid)的存在下，在惰性溶劑，在0℃至溶劑迴流溫度的溫度下反應，以給予式(XXXIX)化合物或[B]式(VII)化合物係在第一步驟於惰性溶劑，在作為脫水劑的羰基二咪唑的存在下，以及，在脫水劑並非羰基二咪唑的情況下，亦在咪唑的存在下，可選擇地在鹼的存在下，在0℃至溶劑迴流溫度的溫度下反應，以給予式(XXXVIII)化合物， ，隨後式(XXXVIII)化合物係在第二步驟和R14 OH，可選擇地在惰性溶劑，可選擇地在鹼的存在下，在0℃至溶劑迴流溫度的溫度下反應，以給予式(XXXIX)化合物，其中[B]的第一與第二步驟亦可以一個步驟執行，而無單離(XXXVIII)。
  16. 一種通式(VII)化合物， 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
  17. 一種通式(XV)化合物， 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
  18. 一種通式(XXXVIII)化合物， 其中R1 、R2 、與R6 係如上文所定義者。
  19. 一種根據請求項1至11中任一項所定義的式(I-A)或(I-B)化合物，該化合物係用於一治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法。
  20. 一種根據請求項1至11中任一項所定義的式(I-A)或(I-B)化合物，該化合物係用於根據請求項19之治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法，其中該出血係和選自由下列所構成之群組的疾病或醫療干預有關：大量經期出血、產後失血、失血性休克、出血性膀胱炎、胃腸道出血、創傷、手術、耳鼻喉科手術、牙科手術、或骨科手術、泌尿科手術、前列腺手術、婦科手術、心血管手術、脊椎手術、肝或肺移植、中風、肝病、遺傳性血管水腫、鼻血、與關節積血之後的滑膜炎與軟骨損傷。
  21. 一種醫藥品，該醫藥品包含根據請求項1至11中任一項所定義的式(I-A)或(I-B)化合物並合併有惰性、無毒、藥學上適宜的輔劑。
  22. 一種醫藥品，該醫藥品包含根據請求項1至11中任一項所定義的式(I-A)或(I-B)化合物並合併選自由下列所構成之群組的另外活性化合物：第VIII因子、第IX因子、第VIIa因子、激活凝血酶原錯合物濃縮劑(aPCC)或凝血酶原錯合物濃縮劑(PCCs)、ε-胺基己酸、伊沙西雷(ethamsylate)、對胺基丁基苄酸、傳明酸(tranexamic acid)、去胺加壓素(desmopressin)、丹那唑(danazol)、複方口服避孕藥(COCPs)、黃體 素子宮內避孕器系統、糖皮質激素受體促效劑、鎮痛劑、與非類固醇類抗發炎藥(NSAIDs)。
  23. 根據請求項21或22之醫藥品，該醫藥品係用於治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血。
  24. 一種在人類與動物治療及/或預防有或無潛在遺傳性或後天性凝血失常之患者的急性和反覆出血的方法，該方法係使用有效量之至少一根據請求項1至11中任一項所定義的式(I-A)或(I-B)化合物、根據請求項21至23中任一項所定義的醫藥品。
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