CN115697979A - 作为用于免疫激活的dgkzeta抑制剂的取代的氨基噻唑类 - Google Patents

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C·林克
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Abstract

本发明涉及通式(I)的氨基噻唑化合物，其中R1、R2、R3和R4如本文所定义，还涉及制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分结合在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是二酰基甘油激酶ζ(DGKζ)调节的疾病的药物组合物中的用途。

Description

作为用于免疫激活的DGKZETA抑制剂的取代的氨基噻唑类
技术领域
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的氨基噻唑化合物、制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分结合在制备用于治疗或预防疾病，特别是二酰基甘油激酶ζ(DGKzeta，DGKζ)调节的疾病的药物组合物中的用途。
通式(I)的化合物抑制DGKζ，并由此增强T细胞介导的免疫应答。这是一种使用患者自身免疫系统来克服许多肿瘤疾病(各种癌症)利用的免疫逃逸策略并以此增强抗肿瘤免疫力的新策略。此外，所述化合物特别用于治疗疾病，例如病毒感染或免疫应答失调的病症或与异常的DGKζ信号转导相关的其他疾病。
本发明还涉及通式(I)的化合物在制备用于增强T细胞介导的免疫应答的药物组合物中的用途。
本发明还涉及通式(I)的化合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途。
本发明还涉及通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防病毒感染、淋巴组织增生性疾病、哮喘、眼病和2型糖尿病/胰岛素抵抗的药物组合物中的用途。
背景技术
二酰基甘油激酶(DGK)代表催化膜脂sn-1,2二酰基甘油(DAG)磷酸化形成磷脂酸(PA)的酶家族(T.O.Eichmann和A.Lass,Cell.Mol.Life Sci.2015,72,3931-3952)。在T细胞中，在激活磷脂酶C的γ1亚型(PLCγ1)并将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)裂解为DAG和额外的第二信使(肌醇1,4,5-三磷酸(IP3))后，DAG在T细胞受体(TCR)的下游形成(S.Krishna和X.-P.Zhong,Front.Immunol.2013,4,178)。然而，IP3在促进内质网释放钙方面很重要，而DAG与其他对TCR信号转导很重要的蛋白质相互作用，例如蛋白激酶Cθ(E.J.Quann等人,Nat.Immunol.2011,12(7),647-654)和Ras激活蛋白RasGRP1(S.Krishna和X.-P.Zhong,Front.Immunol.2013,4,178)。尽管已知T细胞中存在三种DGK亚型[DGKα(DGKalpha)、DGKδ(DGKdelta)和DGKζ(DGKzeta)]，但只有两种(DGKα和DGKζ)被认为在促进TCR下游的DAG代谢中发挥重要作用(R.P.Joshi和G.A.Koretzky,Int.J.Mol.Sci.2013,14(4),6649-6673)。
通过种系缺失或使用化学抑制剂靶向T细胞中DGKζ的活性，导致T细胞下游增强和持续的信号转导，这可以通过下游分子(例如细胞外信号相关激酶1/2(ERK1/2)和NFκB)的延长磷酸化来评估(X.-P.-Zhong等人,Nat.Immunol.2003,4,882-890；B.A.Olenchock等人,Nat.Immunol.2006,7(11),1174-1181；M.J.Riese等人,J.Biol.Chem.2011,286,5254-5265；E.M.Wesley等人,ImmunoHorizons 2018,2(4),107-118)。
T细胞中DGKζ的缺失导致增强效应细胞因子(例如IL2、IFNγ)的产生并增强增殖(X.-P.Zhong等人,Nat.Immunol.2003,4,882-890；BAOlenchock等人,Nat.Immunol.2006,7(11),1174-1181；E.M.Riese等人,J.Biol.Chem.2011,286,5254-5264)。
与对照相比，接种C1498.SIY白血病细胞后，过继转移缺失DGKζ的T细胞可降低白血病负担。此外，缺失DGKζ的T细胞至少部分抵抗PD1介导的抑制信号(W.Jing等人,CancerRes.2017,77(20),5676-5686)。此外，在原位肿瘤注射胰腺肿瘤模型后，与对照相比，缺失DGKζ的小鼠具有减小的肿瘤尺寸(E.M.Wesley等人,ImmunoHorizons,2018,2(4),107-118)。此外，S.Wee等人给C57BL/6小鼠接种了多种同源肿瘤细胞系——MC38结肠癌、B16F1黑色素瘤和C1498白血病——并在存在或不存在抗PD1治疗的情况下分析了缺失DGKζ的小鼠之间的存活率和肿瘤生长情况。DGKζ-/-小鼠在三种模型系统中抑制了皮下植入肿瘤细胞的生长，并且DGKζ-缺失和抗PD1的结合在肿瘤控制中起到了附加作用(S.Wee等人,Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting2019；Cancer Res.2019,79(13Suppl):Abstract nr 936)。
这些发现表明，DGKζ可作为增强T细胞抗肿瘤活性的有用靶标。
此外，与野生型CAR T细胞相比，过继转移的缺失DGKζ的CAR(嵌合抗原受体)-T细胞在治疗小鼠间皮瘤(M.J.Riese等人,Cancer Res.2013,73(12),3566-3577)和胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型与DGKα敲除结合(I.-Y.Jung等人,Cancer Res.2018,78(16),4692-4703)方面表现出更高的疗效。
此外，与野生型小鼠相比，DGKζ-缺失的小鼠对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的免疫应答更强(X.-P.Zhong等人,Nat.Immunol.2003,4,882-890)。
DGKζ也与自然杀伤(NK)细胞有关。在通过多种激活受体刺激后，来自缺失DGKζ的小鼠的NK细胞以ERK-依赖性方式显示出增加的细胞因子产生和脱粒。此外，它们对肿瘤细胞系具有改善的细胞毒性功能。(E.Yang等人J.Immunol.2016,197(3),934-41.)
除了免疫细胞调节外，DGKζ还在癌症，介导包括增殖、凋亡、存活、侵袭和致瘤性，例如在骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤和白血病模型的癌细胞进展的许多方面中发挥作用(W.Yu等人,Front.Oncol.2019,8:655；K.Cai等人,BMC Cancer 2014,14:208；J.Diao等人,Mol.Neurobiol.2016；53,5425-35；H.Li等人Pharmazie 2019,74(7):418-422)。
此外，DGKζ敲除减少了小鼠气道炎症和气道高反应性，还通过阻断T辅助2(TH2)分化减少了体外人气道样本的支气管收缩(B.A.Singh等人,Sci.Signal.2019,12:eaax3332)。
综上所述，这些研究的结果表明，抑制T细胞和肿瘤细胞中的DGKζ活性可能在产生针对病原体和肿瘤的更强烈的免疫应答以及改善Th2驱动的(自身)免疫疾病(重新平衡免疫-系统)方面有益。
此外，抑制DGKα有可能逆转发生在X-连锁淋巴组织增生性疾病(XLP-1)患者中的威胁生命的Epstein-Barr病毒(EBV)相关的免疫病理学(E.Ruffo等人,Sci.Transl.Med.2016,8:(321):321ra7；S.Velnati等人,Eur.J.Med.Chem.2019,164,378-390)。基于作用方式，可以假设抑制DGKζ会产生类似的效果。
DGKα-抑制剂II(R59949)可以在氧诱导视网膜病变模型中抑制视网膜新生血管并保护视网膜星形胶质细胞(L.Yang等人,J.Mol.Neurosci.2015,56,78-88)。此外，基于作用方式，可以假设抑制DGKζ会产生类似的效果。
在敲除DGKζ的小鼠中，显示出DGKζ缺失会增加对胰岛素抵抗的保护(B.Benziane等人,J.Lipid Res.2017,58(12),2324–2333)。
总之，抑制DGKζ活性在直接靶向肿瘤以及解决病毒感染、淋巴增生性疾病、哮喘、眼病和2型糖尿病/胰岛素抵抗方面具有治疗潜力。
现有技术
WO2020/006016和WO2020/006018记载了萘啶酮化合物作为T细胞激活剂，所述激活剂抑制DGKα和/或DGKζ的活性，用于治疗病毒感染和增殖性疾病，例如癌症。WO2021/041588记载了吡啶并嘧啶酮化合物作为T细胞激活剂，所述激活剂抑制DGKα和/或DGKζ的活性，用于治疗病毒感染和增殖性疾病，例如癌症。
特征是取代的氨基连接到噻唑核心的C-2上的2,4,5-三取代三唑衍生物已在各种技术背景下的已发布的专利申请中公开，但未在DGK抑制的背景下公开。
WO 2014/181287公开了杂环基化合物作为白细胞介素17和肿瘤坏死因子α的抑制剂。
WO 2014/173904公开了具有抗菌活性的化合物。
WO 2009/149054公开了用于治疗或预防登革热感染的小分子抑制剂。
WO 2007/130075公开了作为人硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂的氨基噻唑衍生物。
WO 2012/064715公开了与热激转录因子激活化合物及其靶标有关的组合物和方法。
WO 2005/103022公开了取代的噻唑和嘧啶衍生物作为黑皮质素受体调节剂。
CN 106109467公开了包括噻唑在内的芳香族化合物在治疗耐吡嗪酰胺结核病中的医学应用。
WO 2015/199206公开了衍生自六元环的化合物作为TRPV4抑制剂。
WO 2015/046193公开了芳香杂环胺衍生物作为TRPV4抑制剂。
CN 103159695公开了能够抑制人类免疫缺陷(HIV)病毒复制并有效对抗耐药HIV病毒株的噻唑化合物。
WO 2013/056684公开了噻唑衍生物作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂。
WO 2013/033037公开了各种化学型的化合物，尤其是噻唑衍生物，作为抗朊病毒化合物。
WO 2012/075393公开了各种化学型的化合物，尤其是噻唑衍生物，作为蛋白酶体降解的活化剂。
JP 20 11032254公开了各种化学型的化合物，尤其是噻唑衍生物，作为害虫防治剂。
WO 2009/041790公开了2,4,5-三取代噻唑衍生物作为鞘氨醇磷酸胆碱(SPC)受体的抑制剂用于治疗炎性疾病。
WO 2008/090382公开了噻唑和噁唑衍生物用于治疗朊病毒疾病、癌症和中枢神经系统病症以及调节干细胞。
WO 2007/022415公开了取代的2-氨基噻唑类用于治疗神经退行性疾病。
WO 2006/122011公开了噻唑化合物和用于治疗病毒感染，特别是丙型肝炎病毒感染的方法。
WO 2006/078287公开了各种5元杂芳烃的衍生物，尤其是噻唑类，作为磷酸二酯酶4B的抑制剂。
WO 2005/102318、WO 2005/102325、WO 2005/102326、WO 2005/102346、WO 2005/102455、WO 2005/112920、WO 2005/115304、WO 2005/115385均涉及各种化学型的c-Kit抑制剂，包括2-氨基噻唑衍生物及其各种用途。
EP 1543824和US 2005/0137239公开了噻唑衍生物对抗糖基化。
WO 2004/014884公开了噻唑衍生物作为神经肽Y受体配体。
WO 2019/133445公开了氨基噻唑衍生物作为Vanin-1抑制剂。
WO 2021/043966公开了取代的五元含氮杂芳基化合物作为NOD样受体(NLR)家族、含热蛋白(pyrin)结构域的蛋白3(NLRP3)的抑制剂。
2,4,5-三取代的三唑衍生物在结构上与本发明的化合物相关，但在结构上不同于已在若干科学出版物中公开的化合物。
D.Kikelj和U.Urleb在Science of Synthesis(2002),11,627-833中是对噻唑类合成的一般综述。迄今为止，所公开的大多数具体化合物除了具有与本发明化合物相同的噻唑核外，在结构上与本发明化合物相距甚远。其中所公开的几种单独的化合物，即在第651、681-683和719页上公开的化合物，包括{4-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}(苯基)甲酮在结构上与本发明的化合物有些相关，但在结构上仍旧不同。
2,4,5-三取代的三唑衍生物在结构上与本发明的化合物相关，但在结构上不同于已在若干期刊文章中公开的化合物。
下面列出的期刊文章也公开了一些在结构上与本发明的化合物有些相关但结构仍旧不同的化合物，没有一篇公开本文公开的化合物的药物应用治疗。
S.Titus等人在Tetrahedron Lett.2014,55,5465-5467中公开了四组分合成4-肼基噻唑衍生物。
T.N.Birkinshaw等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1988,2209-2212中公开了对5-酰基和5-亚硝基-2-(N,N-二取代氨基)噻唑的光谱和化学研究。
R.A.Funnell等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1987,2311-2315中公开了对异构体2-(N,N-二取代氨基)噻唑-5-基酮的形成的研究。
J.C.Brindley等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1987,1153-1158中公开了将N’-取代的N-酰基和N-亚氨基硫脲转化为2-(N,N-二取代氨基)噻唑-5-基酮。
G.D.Meakins等人在J.Chem.Soc.Chem.Comm.1984,837-838中公开了出乎意料地产生5-苯甲酰基-4-甲基-2-(N-甲基-N-苯基氨基)噻唑的化学反应。
K.Akiba等人在Tetrahedron Lett.1975,7,459-462中公开了通过4-芳基-3-芳基亚氨基-5-亚氨基-1,2-4-噻二唑烷(也称为Hector碱)和乙炔的1,3-环加成合成某些2-芳基氨基噻唑。
最后，在数据库化学文摘注册(CAS
Figure BDA0003958655510000071
)中公开了在结构上与本发明的化合物有些相关但结构仍旧不同的三个结构，均无参考文献且无技术申请，均具有CAS注册号1349635-19-3、1349215-57-1和1348293-02-6。
然而，现有技术并未记载：
·如本文所述和定义的本发明的通式(I)的特定取代的氨基噻唑化合物，即具有带有以下的2-氨基噻唑核的化合物：
·连接到C-5的任选取代的5元杂芳酰基，
·连接到C-4的-NH2或甲基，
·以及(i)任选取代的苯基或5或6元杂芳基和(ii)被基团-S(＝O)2-NH2或特别是-C(＝O)-NH2侧向取代的烷基，(i)和(ii)均连接到与C-2连接的氮原子上，所述侧向取代的烷基对于有效抑制DGKζ是必不可少的，如下文比较实验中所示，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐或它们的混合物，如本文所述和定义，并且在下文中称为“通式(I)的化合物”或“本发明的化合物”,
·或它们的药理活性。
需要提供具有预防和治疗特性的新的化合物。
因此，本发明的一个目的是提供化合物和包含这些化合物的药物组合物，这些化合物以T细胞免疫刺激或免疫调节方式用于DGKζ调节的疾病的预防和治疗用途。DGKζ调节的疾病包含免疫应答失调的疾病，特别是在癌症、自身免疫疾病、病毒感染以及与异常的DGKζ信号转导相关的其他疾病中免疫抑制的肿瘤微环境中。所述化合物可以作为单一药剂或与其他活性成分结合使用。
现已发现，并且这构成了本发明的基础，本发明的化合物具有出乎意料的和有利的性质。
特别是，出乎意料地发现本发明的化合物有效地抑制DGKζ蛋白，并由此增强T细胞介导的免疫。因此，它们提供了用于治疗包括人类在内的哺乳动物疾病，特别是癌症的新的结构，并且因此可以用于治疗或预防过度增殖性疾病，例如癌症。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure BDA0003958655510000081
其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或6元杂芳基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、(苯基)-(C1-C3-烷氧基)-、C1-C6-卤代烷氧基、-N(R5)(R6)，
其中所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-和(苯基)-(C1-C3-烷氧基)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，
或者，与所述苯基或6元杂芳基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：–(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CF2-O-、-O-CH2-CF2-O-和-O-CF2-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被取代一次或二次的5元杂芳基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000082
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示任选地被取代一次或两次的5元杂芳基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、((R9)O)-(C1-C3-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、-OR9、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和5或6元杂芳基，
其中苯基和5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、((R22)(R23)N)-C1-C3-烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
R5和R6独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和(苯基)-(C1-C3-烷基)-，或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示选自-C(＝O)-NH2和-S(＝O)2-NH2的基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(5或6元杂芳基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、C2-C4-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-C2-C3-烷基-、((C1-C3-烷基)-C(＝O)-O)-C2-C3-烷基-、-C(R18)(R19)-C(＝O)-OR17、-C(R18)(R19)-C(＝O)-N(R20)(R21)、-C(＝O)-N(R20)(R21)、C3-C7-环烷基、苯基和5或6元杂芳基，
其中C3-C7-环烷基和所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氧代、氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-基团内的苯基和所述苯基本身，以及所述(5或6元杂芳基)-(C1-C3-烷基)-基团内的5或6元杂芳基和所述5或6元杂芳基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-C2-C3-烷基-、((R22)(R23)N)-C2-C3-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-O-C(＝O)-、苯基和5或6元杂芳基，
其中C3-C7-环烷基，以及所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-和(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
并且其中所述苯基和所述5或6元杂芳基，以及所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C3-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基或双环的含氮的5至11元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、C1-C4-烷氧基、-N(R22)(R23)和单环的4至7元杂环烷基；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、(氰基)-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C4-卤代烷氧基)-C2-C3-烷基-、(苯氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和5或6元杂芳基，
其中C3-C7-环烷基、所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基，并且其中苯基和5或6元杂芳基，包括在所述(苯氧基)-C2-C3-烷基-和(苯基)-(C1-C3-烷基)-基团内的苯基，任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基；
R17表示C1-C4-烷基；
R18和R19独立地表示氢原子或C1-C4-烷基；
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的5至11元杂环烷基、苯基、萘基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的5至11元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，并且其中C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基和双环的5至11元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基，
并且其中所述苯基、萘基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C4-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，并且
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C4-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
定义
术语“被取代”意指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被选自指定基团所取代，前提是不超过指定原子在现有情况下的正常价态。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选地被取代”意指取代基的数量可以等于或不等于0。除非另有说明，否则任选地被取代的基团可能被尽可能多的任选的取代基取代，这可以通过用任何可用的碳或氮原子上的非氢取代基取代氢原子来容纳。通常，任选的取代基(当存在时)的数量可以是1、2、3或4，特别是1、2或3。
当根据本发明的化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则所述基团可以被取代基单取代或多取代。在本发明的范围内，所有重复出现的基团的含义是相互独立的。在根据本发明的化合物中的基团可以被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，特别是被一个取代基取代。
如本文所使用的，氧代取代基表示氧原子，其通过双键与碳原子或硫原子结合。
如果复合取代基由多于一个部分组成，例如(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-，则给定部分可以连接在所述复合取代基的任何合适位置，例如C1-C2-烷氧基部分可以连接到所述(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团的C1-C6-烷基部分的任何合适的碳原子上。这种复合取代基的开头或结尾的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。如果包含碳原子和任选地一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫原子)的环被取代基取代，则所述取代基可以结合在所述环的任何合适位置，无论是与合适的碳原子和/或合适的杂原子结合。
术语“包含”当在说明书中使用时，包括“由……组成”。
如果在本文中将任何项目称为“如本文所述”，则意指它可以在本文中的任何地方提及。
本文中提及的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”意指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C1-C6-烷基”意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链的或支链的、饱和的单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，更特别是1或2个碳原子(“C1-C2-烷基”)，例如甲基或乙基。
术语“C1-C4-羟烷基”意指直链的或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“C1-C4-烷基”如上文所定义，并且其中1或2个氢原子被羟基取代，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基，或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷基”意指直链的或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被相同地或者不同地卤素原子取代。特别地，所述卤素原子为氟原子。所述C1-C6-卤代烷基例如为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
术语“C1-C6-烷氧基”意指式(C1-C6-烷基)-O-的直链的或支链的、饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”意指如上文所定义的直链的或支链的、饱和的单价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被相同地或不同地卤素原子取代。特别地，所述卤素原子为氟原子。所述C1-C6-卤代烷氧基例如是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
术语“C3-C4-烯基”意指含有一个或两个双键并且含有3或4个碳原子的直链的或支链的单价烃基。所述烯基例如是丙-2-烯-1-基(或“烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基或丁-1-烯基。
术语“C3-C4-炔基”意指含有一个三键并且含有3或4个碳原子的直链的或支链的单价烃基。所述C3-C4-炔基例如是丙-1-炔基、丙-2-炔基(或“炔丙基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”意指含有3、4、5、6或7个碳环原子的饱和的、单价的单环烃环(“C3-C7-环烷基”)。所述C3-C7-环烷基例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“双环的C6-C11-环烷基”意指如下文所定义的螺环烷基、稠合的C6-C10-环烷基或桥接的C7-C10-环烷基：
术语“螺环烷基”意指双环的、饱和的单价C5-C11烃基，其中两个环共享一个共同的环碳原子，并且其中所述双环的烃基含有5、6、7、8、9、10或11个碳原子，所述螺环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子连接到分子的其余部分。所述螺环烷基为螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基或螺[5.5]十一烷基。
术语“稠合的C6-C10-环烷基”意指双环的饱和的单价烃基，其中两个环共享两个相邻的环原子，例如双环[4.2.0]辛基、八氢戊烯基或萘烷基。
术语“桥接的C7-C10-环烷基”意指双环的饱和的单价烃基，其中两个环共享两个不相邻的共同环原子，例如双环[2.2.1]庚基(也称为降冰片基)。
术语“双环的C5-C11-环烷基”意指如下文所定义的螺环烷基、稠合的C5-C10-环烷基或桥接的C5-C10-环烷基：
术语“螺环烷基”意指双环的、饱和的单价C5-C11烃基，其中两个环共享一个共同的环碳原子，并且其中所述双环的烃基含有5、6、7、8、9、10或11个碳原子，所述螺环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子连接到分子的其余部分。所述螺环烷基为螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基或螺[5.5]十一烷基。
术语“稠合的C5-C10-环烷基”意指双环的、饱和的单价烃基，其中两个环共享两个相邻的环原子，例如双环[4.2.0]辛基、八氢戊二烯基或萘烷基。
术语“桥接的C5-C10-环烷基”意指双环的、饱和的单价烃基，其中两个环共享两个不相邻的共同环原子，例如双环[1.1.1]戊基或双环[2.2.1]庚基(也称为降冰片基)。
术语“单环的4至7元杂环烷基”意指总共具有4、5、6或7个环原子的单环的饱和杂环，其含有一个或两个相同或不同的来自N、O和S系列的环杂原子。
所述单环的杂环烷基可以是4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、硫杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧化硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或6元环，例如四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻吩基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-噁嗪基；或7元环，例如氮杂环庚烷基，1,4-二氮杂环庚烷基或1,4-氧氮杂环庚烷基，但不限于此。
术语“单环的含氮的4至7元杂环烷基”意指总共具有4、5、6或7个环原子的单环的饱和杂环，其含有一个环氮原子和一个任选地来自N、O和S系列的其他环杂原子。
所述的单环的含氮的4至7元杂环烷基可以是4元环，例如氮杂环丁烷基；或5元环，例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或6元环，例如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或1,2-噁嗪基；或7元环，例如氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基或1,4-氧氮杂环庚烷基，但不限于此。
术语“任选地苯并稠合的单环的含氮的4至7元杂环烷基”意指总共具有4、5、6或7个环原子的单环的饱和杂环，其含有一个环氮原子和任选地选自N、O和S系列的一个另外的环杂原子，其中所述杂环烷基中的两个相邻的环碳原子可以与任选地稠合的苯环共享，该基团是上述单环的含氮的4至7元杂环烷基之一，例如吡咯烷基，哌啶基等，或苯并缩合基团，例如3,4-二氢喹啉-1(2H)-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-1-基。
术语“双环的6-11元杂环烷基”意指如下文所定义的6至11元杂螺环烷基、6至10元稠合的杂环烷基或7至10元桥接的杂环烷基：
术语“6至11元杂螺环烷基”意指总共具有6、7、8、9、10或11个环原子的双环的饱和杂环，其中两个环共享一个共同的环碳原子，其中“杂螺环烷基”含有一个或两个相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述杂螺环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子或者氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂螺环烷基例如为氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧氮杂螺[5.3]壬基、氧氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[4,5]癸基、氧氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基或其他例如螺[3.4]-、螺[4.4]-，螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-和螺[4.6]-的同系骨架之一。
术语“6至10元稠合的杂环烷基”意指总共具有6、7、8、9或10个环原子的双环的饱和杂环，其中两个环共享两个相邻的环原子，其中“稠合的杂环烷基”含有一个或两个相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述稠合的杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
所述稠合的杂环烷基例如是氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂双环[4.3.0]壬基、二氮杂双环[4.3.0]壬基、氧氮杂双环[4.3.0]壬基、噻氮杂双环[4.3.0]壬基或氮杂双环[4.4.0]癸基。
术语“7至10元桥接的杂环烷基”意指总共具有7、8、9或10个环原子的双环的饱和杂环，其中两个环共享两个不相邻的共同环原子，其中“桥接的杂环烷基”含有一个或两个相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述桥接的杂环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
所述桥接的杂环烷基例如为氮杂双环[2.2.1]庚基、氧氮杂双环[2.2.1]庚基、噻氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、氧氮杂双环[2.2.2]辛基、噻氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氧氮杂双环[3.2.1]辛基、噻氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[3.3.1]壬基、氧氮杂双环[3.3.1]壬基、噻氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.2.1]壬基、二氮杂双环[4.2.1]壬基、氧氮杂双环[4.2.1]壬基、噻氮杂双环[4.2.1]壬基、氮杂双环[3.3.2]癸基、二氮杂双环[3.3.2]
癸基、氧氮杂双环[3.3.2]癸基、噻氮杂双环[3.3.2]癸基或氮杂双环[4.2.2]
癸基。
术语“双环的含氮的6-11元杂环烷基”意指如上文所定义的杂螺环烷基、稠合的杂环烷基或桥接的杂环烷基，但是含有一个环氮原子和任选地选自N、O和S的一个或两个另外的环杂原子；所述双环的含氮的6-11元杂环烷基可以通过氮原子或除螺碳原子之外的任何一个碳原子连接到分子的其余部分。
术语“双环的5-11元杂环烷基”意指如下文所定义的5-11元杂螺环烷基、5-11元稠合的杂环烷基或5-11元桥接的杂环烷基：
术语“5-11元杂螺环烷基”意指总共具有5、6、7、8、9、10或11个环原子的双环的饱和杂环，其中两个环共享一个共同的环碳原子，其中“杂螺环烷基”含有一个或两个相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述杂螺环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子或者氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂螺环烷基例如为氮杂螺[2.2]戊基、氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧氮杂螺[5.3]壬基、氧氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[4,5]癸基、氧氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基或其他例如螺[3.4]-、螺[4.4]-，螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-和螺[4.6]-的同系骨架之一。
术语“5-11元稠合的杂环烷基”意指总共具有5、6、7、8、9或10个环原子的双环的饱和杂环，其中两个环共享两个相邻的环原子，其中“稠合的杂环烷基”含有一个或两个相同或不同的选自N、O、S的环杂原子；所述稠合的杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
所述稠合的杂环烷基例如为氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂双环[4.3.0]壬基、二氮杂双环[4.3.0]壬基、氧氮杂双环[4.3.0]壬基、噻氮杂双环[4.3.0]壬基或氮杂双环[4.4.0]癸基。
术语“5-11元桥接的杂环烷基”意指总共具有5、6、7、8、9或10个环原子的双环的饱和杂环，其中两个环共用两个不相邻的共同环原子，其中“桥接的杂环烷基”含有一个或两个相同或不同的选自N、O、S的环杂原子；所述桥接的杂环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
所述桥接的杂环烷基例如为氮杂双环[2.2.1]庚基、氧氮杂双环[2.2.1]庚基、噻氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、氧氮杂双环[2.2.2]辛基、噻氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氧氮杂双环[3.2.1]辛基、噻氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[3.3.1]壬基、氧氮杂双环[3.3.1]壬基、噻氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.2.1]壬基、二氮杂双环[4.2.1]壬基、氧氮杂双环[4.2.1]壬基、噻氮杂双环[4.2.1]壬基、氮杂双环[3.3.2]癸基、二氮杂双环[3.3.2]癸基、氧氮杂双环[3.3.2]癸基、噻氮杂双环[3.3.2]癸基或氮杂双环[4.2.2]癸基。
术语“双环的含氮的5-11元杂环烷基”意指如上文所定义的5-11元杂螺环烷基、5-11元稠合的杂环烷基或5-11元桥接的杂环烷基，但其含有一个环氮原子和任选地选自N、O和S的一个或两个另外的环杂原子；所述双环的含氮的5-11元杂环烷基可以通过氮原子或除螺碳原子之外的任何一个碳原子连接到分子的其余部分。
术语“杂芳基”意指具有5、6、8、9或10个环原子的单价的、单环的或双环的芳环(“5至10元杂芳基”基团)，其含有至少一个环杂原子和任选地来自N、O和/或S的一个、两个或三个另外的环杂原子，其通过环碳原子或者氮原子(如果价态允许，例如在吡咯-1-基中)结合。
所述杂芳基可以是5元杂芳基，例如如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，例如如吡啶基(pyridinyl)(本文也称为吡啶基(pyridyl))、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或9元杂芳基，例如如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噻唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基或嘌呤基；或10元杂芳基，例如如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、肉桂基、酞嗪基、喹喔啉基或蝶啶基。
通常，除非另有说明，否则杂芳基或杂亚芳基包括其所有可能的异构体形式，例如：关于与分子其余部分的连接点的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或者说，术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
如在本文中所使用的，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-羟烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中，术语“C1-C6”意指具有1至6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的限定数量的烷基。
此外，如本文所使用的，如在本文中所使用的，例如在“C3-C7-环烷基”的定义的上下文中，术语“C3-C7”意指具有3至7个碳原子，即3、4、5、6或7个碳原子的限定数量的环烷基。
当给出值的范围时，所述范围包括所述范围内的每个值和子范围。
例如：
“C1-C6”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C2-C6”包括C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C3-C6”包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、和C5-C6。
如本文所使用的，术语“离去基团”意指在化学反应中作为带有成键电子的稳定物质被置换的原子或原子团。特别地，所述离去基团选自以下基团：卤素原子，特别是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，其被置换为卤化物，特别是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物；(甲基磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
如本文所使用的，术语“偶极非质子溶剂”意指选自以下的溶剂：丙酮、乙腈、丙腈、二甲亚砜、二乙基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-哌啶酮和1-乙基-2-哌啶酮，或它们的混合物。具体地，所述偶极非质子溶剂为乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
如本文所使用的，术语“室温”意指15℃至25℃范围内的温度。
通式(I)的化合物可以作为同位素变体存在。因此，本发明包括通式(I)的化合物的一种或多种同位素变体，特别是通式(I)的含氘化合物。
化合物或试剂的术语“同位素变体”定义为表现出构成所述化合物的一种或多种同位素的非天然比例的化合物。
术语“通式(I)的化合物的同位素变体”定义为表现出构成所述化合物的一种或多种同位素的非天然比例的通式(I)的化合物。
表述“非天然比例”意指该同位素高于其天然丰度的比例。在本文上下文中应用的同位素的天然丰度记载于“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,PureAppl.Chem.,70(1),217-235,1998中。
此类同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定的和放射性同位素，例如分别为：2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
关于本文所述的疾病的治疗和/或预防，通式(I)的化合物的同位素变体优选含有氘(“通式(I)的含氘化合物”)。通式(I)的化合物的同位素变体——其中纳入了一种或多种放射性同位素，例如3H或14C——可用于例如药物和/或底物组织分布研究。这些同位素是特别优选的，因为它们易于纳入和具有可检测性。正电子发射同位素如18F或11C可以纳入至通式(I)的化合物中。通式(I)的化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。通式(I)的含氘和含13C的化合物可用于临床前或临床研究背景下的质谱分析。
通式(I)的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如本文的方案和/或实施例中描述的那些，通过试剂的取代来制备所述试剂的同位素变体，优选含氘试剂。根据所需的氘化位点，在某些情况下，来自D2O的氘可以直接纳入至化合物中或用于合成此类化合物的试剂中。氘气也是用于将氘纳入至分子中的有用试剂。烯烃键和炔键的催化氘化是纳入氘的快速途径。在氘气存在下的金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可用于将氘直接交换含烃官能团中的氢。多种氘代试剂和合成结构单元可从例如C/D/NIsotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；和CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA的公司商购获得。
术语“通式(I)的含氘化合物”定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，并且其中通式(I)的化合物的每个氘化位置的氘丰度高于氘的天然丰度(约为0.015％)。具体地，在通式(I)的含氘化合物中，通式(I)的化合物的每个氘化位置的氘丰度高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选高于90％、95％、96％或97％，甚至更优选高于98％或99％。应当理解，每个氘化位置的氘丰度与其他氘化位置的氘丰度不同。
将一个或多个氘原子选择性纳入到通式(I)的化合物中可能会改变物理化学性质(例如酸度[C.L.Perrin,et al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]，碱度[C.L.Perrin etal.,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]，亲脂性[B.Testa et al.,Int.J.Pharm.,1 984,19(3),271])和/或分子的代谢特征，并可能导致母体化合物与代谢物的比例或形成的代谢物的量发生变化。这种变化可能会带来某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。已经报道了降低的代谢率和代谢转换率，其中代谢物的比例发生了变化(A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。暴露于母体药物和代谢物的这些变化可能对通式(I)的含氘化合物的药效学、耐受性和功效具有重要影响。在某些情况下，氘取代减少或消除了不希望的或有毒代谢物的形成，并增强了所需代谢物的形成(例如，奈韦拉平(Nevirapine)：A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依非韦伦(Efavirenz):A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情况下，氘化的主要作用是降低全身清除率。因此，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处将包括通过降低峰值水平和增加谷值水平维持类似的全身暴露的能力。根据特定化合物的药代动力学/药效学关系，这可能会导致较低的副作用和增强的功效。ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208)和奥达卡替(Odanacatib)(K.Kassahun等人,WO2012/112363)是这种氘效应的实例。还报告了其他情况，其中代谢率降低导致药物暴露增加而不改变全身清除率(例如罗非昔布(Rofecoxib)：F.Schneider等人,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；替拉瑞韦(Telaprevir)：F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。显示出这种效果的氘代药物可能具有减少的剂量要求(例如，减少剂量或减少达到预期效果的剂量)和/或可能产生较低的代谢物负荷。
通式(I)的化合物可能具有多个潜在的代谢攻击位点。为了优化上述对物理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有某一模式的一个或多个氘-氢交换的通式(I)的含氘化合物。特别地，通式(I)的含氘化合物的氘原子连接至碳原子和/或位于通式(I)的化合物的那些位置，所属位置是代谢酶如细胞色素P450的攻击位点。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有1、2、3或4个氘原子，特别是具有1、2或3个氘原子的通式(I)的含氘化合物。
在本文中使用术语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，这也意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳固的化合物，可以从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
本发明的化合物任选地含有一个或多个不对称中心，这取决于所需的各种取代基的位置和性质。(R)或(S)构型中可能存在一个或多个不对称的碳原子，这可能在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的受限旋转也可能存在不对称，例如，与指定化合物的两个取代芳环相邻的中心键。
优选的异构体是产生更理想的生物活性的那些异构体。本发明化合物的这些分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学差异，非对映异构体的混合物可以通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶法)分离成它们各自的非对映异构体。然后从分离的非对映异构体盐中释放出光学活性碱或酸。用于分离旋光异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，包括或不包括常规衍生化，选择最佳方法以最大化对映异构体的分离。使用手性相的合适的HPLC柱是可商购获得的，例如由Daicel制造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，它们都是常规可选择的。有或没有衍生化的酶促分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可以通过利用光学活性起始材料的手性合成获得。
为了将不同类型的异构体彼此区分开来，请参考IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45,11-30,1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其作为单一立体异构体，或作为所述立体异构体的任何混合物，例如以任何比例的(R)-或(S)-异构体。本发明化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离通过任何合适的现有技术方法例如色谱法，尤其是手性色谱法来实现。
此外，本发明的一些化合物可能以互变异构体形式存在。例如，本发明的化合物可以含有吡啶酮部分并且可以作为吡啶酮，或作为羟基吡啶，或甚至以任意量的两种互变异构体的混合物存在，即：
Figure BDA0003958655510000241
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体，或作为所述互变异构体以任何比例的任何混合物。
此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还涉及本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇，例如作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的量可能以化学计量或非化学计量比存在。在化学计量溶剂化物的情况下，例如水合物，半(hemi)-、(半(semi)-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-溶剂化物或水合物等是可能的。本发明包括所有这些水合物或溶剂化物。
此外，本发明的化合物可能以游离形式存在，例如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于药学，或用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如在链或环中带有氮原子(具有充分的碱性)的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或矿物酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硫酸氢盐、磷酸或硝酸；或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酸、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，本发明的化合物(具有充分的酸性)的另一种合适的药学上可接受的的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐、镁盐或锶盐，或铝盐或锌盐，或衍生自氨或含1至20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、二乙氨基乙醇、三(羟甲基)甲胺、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇的铵盐，或具有1至20个碳原子的季铵离子，例如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵的盐。
本领域技术人员将进一步认识到要求保护的化合物的酸加成盐可以通过多种已知方法中的任一种通过化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知方法使本发明的化合物与合适的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其作为单一盐，或作为所述盐以任何比例的任何混合物。
在本文中，特别是在“实验部分”中，对于中间体的合成和本发明的实施例中的合成，当化合物作为与相应碱或酸的盐形式提及时，通过各自的制备和/或纯化过程获得的所述盐形式的准确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有规定，否则与盐有关的化学名称或结构式的后缀，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“×HCl”、“×CF3COOH”、“×Na+”意指一种盐形式，其中盐形式的化学计量没有具体说明。
这类似地适用于如下情况：通过所述制备和/或纯化方法获得合成中间体或实施例化合物或其盐作为具有(如果定义)未知化学计量组成的溶剂化物，例如水合物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，或者作为单一多晶型物，或者作为以任何比例的多于一种多晶型物的混合物。
此外，本发明还包括根据本发明化合物的前药。术语“前药”在此表示其本身可以是生物活性的或无活性的，但其在体内的停留时间期间被转化(例如代谢或水解)为本发明的化合物。
本发明还包括所有可能的环糊精包合物，即α-、β-或γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基β环糊精。
根据第一方面的第二个实施方案，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R5)(R6)，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-和(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：–(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被取代一次或二次的吡唑基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基；
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000271
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和噁二唑基的5元杂芳基，其任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：C1-C4-烷基、((R9)O)-(C1-C3-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、-OR9、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和5或6元杂芳基，其中苯基和5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
R5和R6独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(＝O)-N(R20)(R21)、C3-C7-环烷基和苯基，
其中C3-C7-环烷基和所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自氧代和甲基的基团，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-基团内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((R22)(R23)N)-C2-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基，以及所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-和(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基或双环的含氮的5至11元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C1-C2-烷氧基、-N(R22)(R23)和单环的4至7元杂环烷基；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、(氰基)-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C4-卤代烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和5或6元杂芳基，
其中C3-C7-环烷基、所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和环丙基，
并且其中苯基和5或6元杂芳基，包括所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-基团内的苯基，任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-；
R17表示C1-C4-烷基；
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，所述苯基和5至6元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
并且其中C3-C7-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基和5至6元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，并且
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第三个实施方案，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C2-氟烷氧基和-N(R5)(R6)，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自–(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-的二价基团，或者
R1表示任选地被一个甲基取代的吡唑基；
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000311
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示选自
Figure BDA0003958655510000312
的基团，
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a和R4b彼此独立地表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：C1-C4-烷基、((R9)O)-(C1-C2-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C2-烷基)-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C7-环烷基、-OR9、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基，
其中苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
R5和R6独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自羟基和C1-C2-烷基的基团；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、C2-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基以及(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-氟烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、氧代、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C3-氟烷基、(氰基)-C1-C2-烷基-、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C2-氟烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、苯基和选自吡唑基、吡啶基和嘧啶基的5或6元杂芳基，其中C3-C5-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自甲基和环丙基的基团，
并且其中苯基和选自吡唑基、吡啶基和嘧啶基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被氟原子或选自氧代、C1-C2-烷基和CH3-C(＝O)-的基团取代一次；
R17表示C1-C2-烷基；
R20表示氢原子或选自C1-C3-烷基和苯基的基团，
其中所述C1-C3-烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：羟基、C1-C3-烷氧基和苯基，所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
并且其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子或选自以下的基团：甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、苄基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和C3-C4-环烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第四个实施方案，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次或二次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成二价基团-O-CF2-O-；
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000341
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000342
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-C2-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C2-烷基)-、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000351
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和-OR9；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C7-环烷基、和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和C1-氟烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和C1-氟烷基；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C2-氟烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基，
并且其中苯基和吡啶基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基；
R20表示选自苄基和苯基的基团，
其中所述苯基和所述苄基内的苯基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，并且
R21表示氢原子或甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第五个实施方案，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示基团
Figure BDA0003958655510000361
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000362
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000371
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-烷基)-、(C3-C5-环烷基)-(C1-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000372
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和苯基，其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和-OR9；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C3-C7-环烷基和(苄基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自甲基和三氟甲基的基团，
并且其中所述(苄基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和三氟甲基；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、(C1-C4-烷氧基)-C2-烷基-、(C1-C2-氟烷氧基)-C2-烷基-、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基；
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(CN)＝或-N＝，并且
R26表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第六个实施方案，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示基团
Figure BDA0003958655510000381
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000382
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000383
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9和-C(＝O)-N(R15)(R16)，
或者
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000391
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基；
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝或-N＝，并且
R26表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：二氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第七个实施方案，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示基团
Figure BDA0003958655510000401
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000402
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示基团-NH2；
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000403
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9和-C(＝O)-N(R15)(R16)，
或者
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000404
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和苯基，其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基；
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝或-N＝，并且
R26表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：二氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第八个实施方案，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或6元杂芳基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、硝基、C1-C6-烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、(苯基)-(C1-C3-烷氧基)-、C1-C6-卤代烷氧基、-N(R5)(R6)，其中所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-和(苯基)-(C1-C3-烷氧基)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，
或者，与所述苯基或6元杂芳基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CF2-O-、-O-CH2-CF2-O-和-O-CF2-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被取代一次或二次的5元杂芳基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000421
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示任选地被取代一次或两次的5元杂芳基，每个取代基独立地
选自卤素原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和5或6元杂芳基，
其中苯基和5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、((R22)(R23)N)-C1-C3-烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
R5和R6独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和(苯基)-(C1-C3-烷基)-，
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示选自-C(＝O)-NH2和-S(＝O)2-NH2的基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、C2-C4-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-C2-C3-烷基-、((C1-C3-烷基)-C(＝O)-O)-C2-C3-烷基-、-C(R18)(R19)-C(＝O)-OR17、-C(R18)(R19)-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-基团内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-C2-C3-烷基-、((R22)(R23)N)-C2-C3-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C3-烷基)-O-C(＝O)-，
其中所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C3-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基或双环的含氮的6至11元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、C1-C4-烷氧基、-N(R22)(R23)和单环的4至7元杂环烷基；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-C2-C3-烷基-、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基和(苯基)-(C1-C3-烷基)-，
其中C3-C7-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基；
R17表示C1-C4-烷基；
R18和R19独立地表示氢原子或C1-C4-烷基；
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至11元杂环烷基、苯基、萘基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至11元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，其中C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基和双环的6至11元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基，
并且其中所述苯基、萘基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C4-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，并且
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C4-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第九个实施方案，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、硝基、C1-C4-烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R5)(R6)，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-和(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被取代一次或二次的吡唑基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基；
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000451
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基的5元杂芳基，其任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：C1-C3-烷基、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和5或6元杂芳基，
其中苯基和5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
R5和R6独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(R18)(R19)-C(＝O)-OR17、-C(R18)(R19)-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-基团内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((R22)(R23)N)-C2-烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C5-环烷基、(C3-C5-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基或双环的含氮的6至10元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C1-C2-烷氧基、-N(R22)(R23)和单环的4至7元杂环烷基；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-C3-烷基-、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基和(苯基)-(C1-C3-烷基)-，
其中C3-C7-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-；
R17表示C1-C4-烷基；
R18和R19独立地表示氢原子或C1-C2-烷基；
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基、苯基、萘基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
其中C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基和双环的6至10元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基、萘基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，并且
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第十个实施方案，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-N(R5)(R6)，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：-(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被一个甲基取代的吡唑基；
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000491
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000492
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示选自以下的基团：-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基，
其中苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
R5和R6独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自羟基和C1-C2-烷基的基团；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(R18)(R19)-C(＝O)-OR17、-C(R18)(R19)-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和C3-C5-环烷基，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被氟原子或选自氧代、C1-C2-烷基和CH3-C(＝O)-的基团取代一次；
R17表示C1-C2-烷基；
R18和R19独立地表示氢原子或甲基；
R20表示氢原子或选自以下的基团：任选地取代的C1-C3-烷基、未取代的C4-C6-烷基、丙-2-炔基、甲氧基、C3-C6-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C6-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
其中所述C3-C6-环烷基、金刚烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、苄基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，并且
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
本发明第一方面的进一步实施方案
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R5)(R6)，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-和(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被取代一次或二次的吡唑基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R5)(R6)，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-和(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、硝基、C1-C4-烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R5)(R6)，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-和(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：–(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被取代一次或二次的吡唑基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、硝基、C1-C4-烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R5)(R6)，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-和(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C2-氟烷氧基和-N(R5)(R6)，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：-(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被一个甲基取代的吡唑基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C2-氟烷氧基和-N(R5)(R6)，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：–(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-N(R5)(R6)，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：–(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被一个甲基取代的吡唑基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基和-N(R5)(R6)，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：–(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C2-氟烷氧基和-N(R5)(R6)，
或者，与所述苯基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：–(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C2-氟烷氧基和-N(R5)(R6)，
或者，与所述吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：–(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-N(R5)(R6)，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：–(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-N(R5)(R6)，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：–(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次或二次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成二价基团-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次或二次的苯基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或者，与所述苯基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成二价基团-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次或二次的吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或者，与所述吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成二价基团-O-CF2-O-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次或二次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次或二次的苯基，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次或二次的苯基，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示任选地被取代一次或二次的吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示基团
Figure BDA0003958655510000591
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示基团
Figure BDA0003958655510000592
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示基团
Figure BDA0003958655510000593
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(CN)＝或-N＝，并且
R26表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示基团
Figure BDA0003958655510000601
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝或-N＝，并且
R26表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：二氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示基团
Figure BDA0003958655510000602
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝或-N＝，并且
R26表示氟原子、氯原子，或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-氟烷氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示基团
Figure BDA0003958655510000603
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
Y1表示-C(H)＝或-N＝，并且
R26表示氟原子、氯原子，或选自以下的基团：二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示基团
Figure BDA0003958655510000611
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点，并且
R28表示选自以下的基团：甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0003958655510000612
Figure BDA0003958655510000621
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0003958655510000622
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000631
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000632
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000633
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000641
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000642
比例为约99:1或更高，占比较高的为
Figure BDA0003958655510000643
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000644
比例为约98:2或更高，占比较高的为
Figure BDA0003958655510000645
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000651
比例为约95:5或更高，占比较高的为
Figure BDA0003958655510000652
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000653
比例为约90:10或更高，占比较高的为
Figure BDA0003958655510000654
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000661
比例为约80:20或更高，占比较高的为
Figure BDA0003958655510000662
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000663
比例为约50:50，即在化合物没有其他手性元素的情况下为外消旋混合物，
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000664
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000671
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000672
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000673
比例为约99:1或更高，占比较高的为
Figure BDA0003958655510000674
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000681
比例为约98:2或更高，占比较高的为
Figure BDA0003958655510000682
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000683
比例为约95:5或更高，占比较高的为
Figure BDA0003958655510000684
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000691
比例为约90:10或更高，占比较高的为
Figure BDA0003958655510000692
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000693
比例为约80:20或更高，占比较高的为
Figure BDA0003958655510000694
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物的异构体混合物，其中：
R2表示基团
Figure BDA0003958655510000695
比例为约50:50，即在化合物没有其他手性元素的情况下为外消旋混合物，
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团，
或其互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R3表示-NH2基团；
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R3表示甲基；
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和噁二唑基的5元杂芳基，其任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：C1-C4-烷基、((R9)O)-(C1-C3-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、-OR9、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和5或6元杂芳基，其中苯基和5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基的5元杂芳基，其任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：C1-C3-烷基、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和5或6元杂芳基，其中苯基和5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示选自
Figure BDA0003958655510000711
的基团，
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a和R4b彼此独立地表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：C1-C4-烷基、((R9)O)-(C1-C2-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C2-烷基)-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C7-环烷基、-OR9、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基，
其中苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000721
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：C1-C4-烷基、((R9)O)-(C1-C2-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C2-烷基)-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C7-环烷基、-OR9、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基，
其中苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000722
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：C1-C4-烷基、((R9)O)-(C1-C2-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C2-烷基)-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C7-环烷基、-OR9、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基，
其中苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000731
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示选自以下的基团：-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基，
其中苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示被一个苯基取代的异噁唑基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子或甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000741
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-C2-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C2-烷基)-、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000742
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和-OR9，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000751
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-C2-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C2-烷基)-、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000752
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和-OR9，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000761
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-烷基)-、(C3-C5-环烷基)-(C1-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000762
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和-OR9，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000763
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-烷基)-、(C3-C5-环烷基)-(C1-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000771
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和-OR9，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000772
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9和-C(＝O)-N(R15)(R16)，
或者
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000773
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000781
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9和-C(＝O)-N(R15)(R16)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R4表示基团
Figure BDA0003958655510000782
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R5和R6独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R5和R6独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R5和R6独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自羟基和C1-C2-烷基的基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R5和R6独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自羟基和C1-C2-烷基的基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R7表示氢原子，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R7表示甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R7表示乙基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R7表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(＝O)-N(R20)(R21)、C3-C7-环烷基和苯基，
其中C3-C7-环烷基和所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自氧代和甲基的基团，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-基团内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(R18)(R19)-C(＝O)-OR17、-C(R18)(R19)-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-基团内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、C2-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(R18)(R19)-C(＝O)-OR17、-C(R18)(R19)-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R9表示选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((R22)(R23)N)-C2-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基，以及所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-和(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基或双环的含氮的5至10元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C1-C2-烷氧基、-N(R22)(R23)和单环的4至7元杂环烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((R22)(R23)N)-C2-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基，以及所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-和(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基或双环的含氮的5至10元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C1-C2-烷氧基、-N(R22)(R23)和单环的4至7元杂环烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((R22)(R23)N)-C2-烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C5-环烷基、(C3-C5-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基或双环的含氮的6至10元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C1-C2-烷氧基、-N(R22)(R23)和单环的4至7元杂环烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((R22)(R23)N)-C2-烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C5-环烷基、(C3-C5-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基或双环的含氮的6至10元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C1-C2-烷氧基、-N(R22)(R23)和单环的4至7元杂环烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基、所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基和所述(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-氟烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、氧代、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基、所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基和所述(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-氟烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、氧代、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C7-环烷基和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基、所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和C1-氟烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和C1-氟烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C7-环烷基和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基、所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和C1-氟烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和C1-氟烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C3-C7-环烷基和(苄基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自甲基和三氟甲基的基团，
并且其中所述(苄基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和三氟甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C3-C7-环烷基和(苄基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自甲基和三氟甲基的基团，
并且其中所述(苄基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和三氟甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、(氰基)-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C4-卤代烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和5或6元杂芳基，
其中C3-C7-环烷基、所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和环丙基，
并且其中苯基和5或6元杂芳基，包括所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-基团内的苯基，任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、(氰基)-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C4-卤代烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和5或6元杂芳基，
其中C3-C7-环烷基、所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和环丙基，
并且其中苯基和5或6元杂芳基，包括所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-基团内的苯基，任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-C3-烷基-、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基和(苯基)-(C1-C3-烷基)-，
其中C3-C7-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-C3-烷基-、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基和(苯基)-(C1-C3-烷基)-，
其中C3-C7-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C3-氟烷基、(氰基)-C1-C2-烷基-、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C2-氟烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、苯基和选自吡唑基、吡啶基和嘧啶基的5或6元杂芳基，
其中C3-C5-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自甲基和环丙基的基团，
并且其中苯基和选自吡唑基、吡啶基和嘧啶基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被氟原子或选自氧代、C1-C2-烷基和CH3-C(＝O)-的基团取代一次，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C3-氟烷基、(氰基)-C1-C2-烷基-、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C2-氟烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、苯基和选自吡唑基、吡啶基和嘧啶基的5或6元杂芳基，
其中C3-C5-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自甲基和环丙基的基团，
并且其中苯基和选自吡唑基、吡啶基和嘧啶基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被氟原子或选自氧代、C1-C2-烷基和CH3-C(＝O)-的基团取代一次，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和C3-C5-环烷基，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被氟原子或选自氧代、C1-C2-烷基和CH3-C(＝O)-的基团取代一次，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和C3-C5-环烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被氟原子或选自氧代、C1-C2-烷基和CH3-C(＝O)-的基团取代一次，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被选自氧代、甲基和CH3-C(＝O)-的基团取代一次，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C2-氟烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基，
并且其中苯基和吡啶基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、(C1-C4-烷氧基)-C2-烷基-、(C1-C2-氟烷氧基)-C2-烷基-、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R17表示C1-C4-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R17表示C1-C3-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R17表示C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R17表示甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R17表示乙基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R18和R19独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R18和R19独立地表示氢原子或甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R18和R19均表示甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R18和R19均表示氢原子，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R18表示氢原子并且R19表示甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基、苯基、萘基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
其中C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基、萘基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和
-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团；
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基、苯基、萘基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
其中C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基、萘基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团；
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团；
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，所述苯基和5至6元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
并且其中C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基和5至6元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，所述苯基和5至6元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
并且其中C3-C7-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基和5至6元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，并且其中
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基、苯基、萘基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
其中C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基、萘基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基、苯基、萘基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
其中C3-C7-环烷基、双环的C6-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的6至10元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基、萘基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自C1-C3-烷基和苯基的基团，
其中所述C1-C3-烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：羟基、C1-C3-烷氧基和苯基，所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
并且其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子或选自以下的基团：甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、苄基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和C3-C4-环烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自C1-C3-烷基和苯基的基团，
其中所述C1-C3-烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：羟基、C1-C3-烷氧基和苯基，所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
并且其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子或选自以下的基团：甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，并且其中
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、苄基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和C3-C4-环烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示选自苄基和苯基的基团，
其中所述苯基和所述苄基内的苯基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，并且其中
R21表示氢原子或甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自以下的基团：任选地取代的C1-C3-烷基、未取代的C4-C6-烷基、丙-2-炔基、甲氧基、C3-C6-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C6-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
其中所述C3-C6-环烷基、金刚烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、苄基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团；
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自以下的基团：任选地取代的C1-C3-烷基、未取代的C4-C6-烷基、丙-2-炔基、甲氧基、C3-C6-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C6-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
其中所述C3-C6-环烷基、金刚烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团；
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、苄基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团；
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自以下的基团：任选地取代的C1-C3-烷基、未取代的C4-C6-烷基、丙-2-炔基、甲氧基、C3-C6-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C6-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
其中所述C3-C6-环烷基、金刚烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、苄基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20表示氢原子或选自以下的基团：任选地取代的C1-C3-烷基、未取代的C4-C6-烷基、丙-2-炔基、甲氧基、C3-C6-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C6-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
其中所述C3-C6-环烷基、金刚烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、苄基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R22和R23独立地表示氢原子或选自甲基和(CH3)-C(＝O)-的基团，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R24和R25独立地表示氢原子或甲基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R26表示氟原子、氯原子，或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-氟烷氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R26表示氟原子、氯原子，或选自以下的基团：甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
R26表示氟原子、氯原子，或选自以下的基团：二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(CN)＝或-N＝，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝或-N＝，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
Y1表示-C(H)＝或-C(F)＝，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
Y1表示-C(H)＝，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
Y1表示-C(F)＝，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中：
Y1表示-N＝，
或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个具体的实施方案中，本发明涵盖在标题“本发明第一方面的另一个实施方案”下的两个或更多个上述实施方案的组合。
本发明涵盖在本发明的任何实施方案或方面中的上文通式(I)的化合物的任何子组合。
本发明涵盖在下文的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
本发明的通式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为本文所述的任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，本发明的通式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。
本发明的通式(I)的化合物表现出有价值的药理学活性谱，这是无法预期的。出乎意料地发现，本发明的化合物有效抑制DGKζ，因此所述化合物可用于在包括人类在内的哺乳动物中治疗或预防疾病，优选免疫应答失调的病症，特别是癌症或与异常的DGKζ信号转导相关的其他病症。
特别适合用本发明的DGKζ抑制剂治疗的疾病和病症是液体和实体肿瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远处转移癌。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于三阴性乳腺癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体肿瘤。
雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
卵巢癌的实例包括但不限于浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、粘液性囊腺癌、颗粒细胞肿瘤、支持间质细胞肿瘤和成核细胞瘤。
宫颈癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃状细胞癌和绒毛腺癌。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
食道癌的实例包括但不限于食道细胞癌和腺癌，以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤和淋巴瘤。
胃癌的实例包括但不限于肠型和弥漫型胃腺癌。
胰腺癌的实例包括但不限于导管腺癌、腺鳞癌和胰腺内分泌肿瘤。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
肾癌的实例包括但不限于肾细胞癌、尿路上皮细胞癌、肾小球旁细胞瘤(肾瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝里尼(Bellini)导管癌、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤和维尔姆斯(Wilms)瘤。
膀胱癌的实例包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(肝细胞癌有或没有纤维板层变体)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西(Kaposi)肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔(Merkel)细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于头颈鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病和毛细胞白血病。
本文通篇所述的术语“处理”或“治疗”按常规使用，例如为了对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症(例如癌症)的状况而对受试者进行管理或护理。
本发明的化合物可以特别用于治疗和预防(prevention)(即预防(prophylaxis))肿瘤生长和转移，特别是在有或没有对肿瘤生长进行预处理的所有适应症和阶段的实体肿瘤中。
通常，化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物结合使用将有助于：
1.与单独给予任一种药剂相比，在减少肿瘤生长甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
2.提供给药更少量的所给予的化学治疗剂，
3.提供一种在患者中耐受性良好的化疗治疗，与单药化疗和某些其他联合治疗相比，有害的药理并发症更少，
4.提供治疗哺乳动物，尤其是人类中更广泛的不同癌症类型，
5.在接受治疗的患者中提供更高的应答率，
6.与标准化疗治疗相比，为接受治疗的患者提供更长的生存时间，
7.为肿瘤进展提供更长的时间，和/或
8.与其他癌症药物组合产生拮抗作用的已知情况相比，产生的功效和耐受性结果至少与单独使用的药物一样好。
此外，本发明的通式(I)的化合物还可以与放射疗法和/或外科手术联合使用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的通式(I)的化合物与放射结合使用：即放射治疗通过诱导肿瘤细胞死亡和随后的肿瘤新抗原向肿瘤反应性T细胞的呈递使癌症对抗肿瘤免疫应答敏感。由于DGKζ增强T细胞的抗原特异性活化，因此与单独的放射治疗相比，整体效果会导致更强的癌细胞攻击。
因此，本发明还提供杀死肿瘤的方法，其中在给予一种或多种本发明化合物之前采用常规放射疗法。
本发明的化合物可以作为单独的药剂或与一种或多种其他药物活性成分联合给予，其中该联合不会引起不可接受的副作用。本发明还涉及此类药物组合。例如，本发明的化合物可以与下列药物联合使用：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿贝西利(abemaciclib)、阿比特龙(abiraterone)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星(aclarubicin)、阿达木单抗(adalimumab)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿来替尼(alectinib)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、氯化镭-223(alpharadin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞司亭(ancestim)、茴香脑二硫醚(anethole dithiolethione)、雷星-阿奈妥单抗(anetumab ravtansine)、血管紧张素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、阿帕他胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel)、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝林司他(belinostat)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、贝林妥欧单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、布格替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、亚叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calciumlevofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡马西平卡铂(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、cemiplimab、塞瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考美替尼(cobimetinib)、考泮利司(copanlisib)、克瑞他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、达雷妥尤单抗(daratumumab)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地舒单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、二脱水卫矛醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、二脱水卫矛醇、双氯芬酸(diclofenac)、迪妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮(doxorubicin+estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、度伐鲁单抗(durvalumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依屈洛单抗(edrecolomab)、elimusertib(BAY1895344)、依利醋铵(elliptinium acetate)、依洛珠单抗(elotuzumab)、艾曲泊帕(eltrombopag)、伊那尼布(enasidenib)、内皮抑制素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩扎鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、促红素α(epoetin alfa)、促红素β(epoetinbeta)、促红素ζ(epoetin zeta)、艾铂(eptaplatin)、厄利布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、艾司奥美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法罗唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸葡甲胺(gadotericacid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、组胺二盐酸盐、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、碘-125粒子(I-125seeds)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊布替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫德(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇美布酯(ingenol mebutate)、伊珠单抗奥加米星(inotuzumab ozogamicin)、干扰素α(interferon alfa)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane(123I))、碘美普尔(iomeprol)、伊匹木单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、异胆碱(Iasocholine)、来那度胺(lenalidomide)、仑伐替尼(lenvatinib)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来罗唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、奥索瑞肽镥[177Lu](lutetium Lu 177 dotatate)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲氨基乙酰丙酸盐(methylaminolevulinate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米立铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、盐酸吗啡(morphinehydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、贝伐珠单抗(mvasi)、大麻隆(nabilone)、萘哌啶醇(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+喷他佐辛(naloxone+pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈昔木单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈拉替尼(neratinib)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥匹坦/帕洛诺司琼(netupitant/palonosetron)、尼沃鲁单抗(nivolumab)、喷曲肽(pentetreotide)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、尼拉帕利(niraparib)、尼曲吖啶(nitracrine)、尼沃鲁单抗、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕利(olaparib)、奥拉单抗(olaratumab)、美培琥奥玛他星(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白(orgotein)、奥瑞莫德(orilotimod)、奥西替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、羟考酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、奥唑米星(ozogamicine)、p53基因治疗(p53 gene therapy)、紫杉醇(paclitaxel)、哌柏西利(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子(palladium-103seed)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕木单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、PEG-促红素β(甲氧基PEG-促红素β)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、培非司亭(pegfilgrastim)、培干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、全氟丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌(picibanil)、毛果芸香碱(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiolphosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone+sodiumhyaluronate)、多糖-K(polysaccharide-K)、泊马度胺(pomalidomide)、泊那替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223chloride)、雷度替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞波西利(ribociclib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸盐(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉匹坦(rolapitant)、罗米地新(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽(romurtide)、芦卡帕利(rucaparib)、来昔屈南钐(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、萨瑞鲁单抗(sarilumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、胰泌素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索立德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、拉他莫基(talimogene laherparepvec)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西+奥替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、司利弗明(tisagenlecleucel)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲莫替尼(trametinib)、曲马多(tramadol)、曲司珠单抗(trastuzumab)、恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替匹嘧啶(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲莫替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美克(ubenimex)、瓦拉替尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡得尼布(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维莫非尼(vemurafenib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏林司他(vorinostat)、伏罗唑(vorozole)、钇-90玻璃微球(yttrium-90glass microspheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)和佐柔比星(zorubicin)。
本发明的化合物可以进一步与靶向免疫系统的其他试剂组合，例如免疫检查点抑制剂，例如aPD-1/-L1轴拮抗剂。
PD-1及其配体PD-L1和PD-L2作为T细胞激活的负调节剂发挥作用。PD-L1在许多癌症中过度表达，并且PD-1的过度表达通常同时发生在肿瘤浸润性T细胞中。这导致T细胞激活减弱和逃避免疫监视，从而导致抗肿瘤免疫应答受损。(M.E.Keir等人,Annu.Rev.Immunol.2008,26,677-704)。
根据另一方面，本发明涉及包含一种或多种如本文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物，以及一种或多种免疫检查点抑制剂的组合。
优选地，免疫检查点抑制剂是aPD-1/-L1轴拮抗剂。
本发明的化合物可以进一步与DGKα抑制剂组合，例如在WO2020/006016、WO2020/006018和WO2021/041588中公开的那些DGKα抑制剂。由于T细胞中的DGKα以与DGKζ相似的方式运作，因此与仅缺失DGK同种型的细胞或野生型细胞相比，双重抑制显著增强了T细胞效应功能。(MJRiese等人CancerRes.(2013),73(12)；p.3566-77)。
本发明的化合物可以进一步与嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)，例如Axicabtagen-Ciloleucel或Tisagenlecleucel组合。CAR-T细胞的活性可以被肿瘤微环境(TME)抑制。通过Crispr等技术敲除DGK已被证明可增强抑制性TME中的CAR-T细胞活性(I.Y.Jung等人,Mol.Cells 2018,41(8),717-723)。
根据另一方面，本发明涉及包含一种或多种如本文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物，与嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、CAR-NKT细胞或CAR-NK细胞的组合。
优选地，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是Axicabtagen-Ciloleucel或Tisagenlecleucel。
本发明进一步提供了根据本发明的化合物用于扩增包括CAR-T和肿瘤浸润淋巴细胞的离体T细胞中的用途。
根据另一方面，本发明涉及如本文所述的通式(I)的化合物——或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物——用于扩增包括CAR-T细胞、CAR-NKT细胞或CAR-NK细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的离体T细胞。
因此，本发明还涉及根据本发明的化合物用于扩增包括CAR-T细胞、CAR-NKT细胞或CAR-NK细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的离体T细胞的用途。
本发明还包含用于扩增包括CAR-T细胞、CAR-NKT细胞或CAR-NK细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的T细胞，使所述T细胞与根据本发明的化合物接触的离体方法。
本发明的化合物可用于抑制、阻断、减少或降低DGKζ活性，从而导致调节失调的免疫应答，例如在癌症和癌症免疫疗法的背景下阻断免疫抑制和增加免疫细胞活化和浸润，最终将导致减少肿瘤生长。
该方法包含向有需要的哺乳动物(包括人)给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯。
本发明还提供治疗其中涉及DGKζ的多种其他疾病的方法，例如但不限于免疫应答失调的疾病、炎症、感染和癌症的疫苗接种、病毒感染、淋巴增生性疾病、哮喘、眼病、和2型糖尿病/胰岛素抵抗。
这些疾病已在人类中得到很好的表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过给予本发明的药物组合物来治疗。
根据另一方面，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物——或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物——用于治疗或预防疾病，特别是癌症或免疫应答失调的病症或与异常的DGKζ信号转导相关的其他疾病。
根据本发明化合物的药学活性可以通过它们作为DGKζ抑制剂的活性来解释。
根据另一方面，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物——或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物——用于治疗或预防疾病，特别是癌症或免疫应答失调的病症或与异常的DGKζ信号转导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤的用途。
根据另一方面，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物——或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物——用于治疗或预防疾病，特别是癌症或免疫应答失调的病症或与异常的DGKζ信号转导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤。
根据另一方面，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物——或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物——在治疗或预防疾病，特别是癌症或免疫应答失调的病症或与异常的DGKζ信号转导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤的方法中的用途。
根据另一方面，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物——或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物——在治疗或预防疾病，特别是癌症或免疫应答失调的病症或与异常的DGKζ信号转导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤的方法中的用途。
根据另一方面，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物——或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物——用于制备药物组合物，优选药剂的用途，所述药物组合物用于预防或治疗疾病，特别是癌症或免疫应答失调的病症或与异常的DGKζ信号转导相关的其他病症，特别是液体和实体肿瘤。
根据另一方面，本发明涉及了一种使用有效量的如上文所述的通式(I)的化合物——或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物——治疗或预防疾病，特别是癌症或免疫应答失调的病症或与异常的DGKζ信号转导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤的方法。
根据另一方面，本发明涉及包含如上文所述的通式(I)的化合物——或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐，特别是药学上可接受的盐，或它们的混合物——和一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，特别是药剂。可以使用用于制备适当剂型的此类药物组合物的常规步骤。
本发明还涉及药物组合物，特别是药剂，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起使用，以及涉及它们用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以以合适的方式，例如如通过口腔、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、阴道、皮肤、经皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。
对于口服给药，可以将根据本发明的化合物配制成本领域已知的快速和/或以改进的方式递送本发明的化合物的剂型，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干剂、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液。可以将根据本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式加入所述剂型中。
可以在避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下来进行肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式尤其是溶液、悬浮液、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注制剂。
适用于其他给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、喷雾器]、滴鼻剂、鼻溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或口腔给药的片剂/薄膜/薄饼/胶囊；栓剂；眼药水、眼药膏、洗眼液、眼用插入物、滴耳剂、耳喷雾剂、耳粉、洗耳液、耳塞；阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、混合剂)、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(例如如贴剂)、奶剂、糊剂、泡沫剂、撒粉剂、植入物或支架。
根据本发明的化合物可以加入至所述的给药形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合实现。药学上合适的赋形剂尤其包括，
·填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如如
Figure BDA0003958655510001271
)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如如
Figure BDA0003958655510001272
)，
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如如
Figure BDA0003958655510001281
)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如如
Figure BDA0003958655510001282
)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如如
Figure BDA0003958655510001283
)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如如
Figure BDA0003958655510001284
)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如如
Figure BDA0003958655510001285
)，
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如高分散二氧化硅)，
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如如
Figure BDA0003958655510001286
)；藻酸盐、明胶)，
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如如
Figure BDA0003958655510001287
)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如如
Figure BDA0003958655510001288
))，
·流量调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、高分散二氧化硅(例如如
Figure BDA0003958655510001289
))，
·包衣材料(例如糖、虫胶)和用于薄膜或扩散膜的成膜剂，所述成膜剂可以快速溶解或以改性方式溶解(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如如
Figure BDA00039586555100012810
)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如如
Figure BDA00039586555100012811
))，
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如如
Figure BDA0003958655510001291
)、聚乙烯吡咯烷酮(例如如
Figure BDA0003958655510001292
)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、柠檬酸三乙酰酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透增强剂，
·稳定剂(例如，抗氧化剂，例如如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯己定、苯甲酸钠)，
·着色剂(例如，无机颜料，例如如氧化铁、二氧化钛)，
·调味剂、甜味剂、调味剂和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起使用，并且涉及它们根据本发明的用途。
根据另一方面，本发明涉及包含至少一种本发明通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分的药物组合，特别是药剂，特别是用于治疗和/或预防癌症或免疫应答失调的疾病或与异常的DGKζ信号转导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤。
特别地，本发明涉及一种药物组合，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是如上文所定义的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是免疫检查点抑制剂。
本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知的那样使用，所述组合可以是固定组合、非固定组合或成套试剂盒(kit-of-parts)。
本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为其中例如第一活性成分(例如一种或多种本发明通式(I)的化合物)和另一活性成分以一个单位剂量或一个单一实体共同存在的组合。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和另一活性成分以混合物形式存在，用于同时给药，例如在一个制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中第一活性成分和另一活性成分存在于一个单元中而非以混合物形式存在。
本发明中的非固定组合或“成套试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为其中第一活性成分和另一活性成分存在于多于一个的单元中的组合。非固定组合或成套试剂盒的一个实例是其中第一活性成分和另一活性成分单独存在的组合。非固定组合或组分试剂盒的组分可以单独、依次、共同、同时或按时间交错给药。
基于已知的评价可用于治疗癌症或免疫应答失调或与异常的DGKζ信号转导相关的其他病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和用于确定上述哺乳动物疾病的治疗的标准药理学测定方法，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知活性成分或药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物的有效剂量以治疗每种所需适应症。在治疗这些病症之一中所给予的活性成分的量可以根据诸如所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、治疗期间、患者的年龄和性别以及所治疗疾病的性质和程度等因素而有所不同。
待给予的活性成分的总量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上有用的给药方案范围从每天给药一到三次到每四个星期给药一次。此外，“药物假期”——即患者在一段时间内不服药——可能有利于药理作用和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可能含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天给予一次或多次或少于一天一次。通过注射，包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术给药的平均日剂量将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优选为每天1至4次给予0.1至200mg。透皮浓度优选为维持0.01至200mg/kg的日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个患者的具体初始和持续给药方案将根据主治诊断医师确定的病症的性质和严重程度、所用特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物组合等而有所不同。本领域技术人员可以使用常规治疗试验确定本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所需治疗模式和给药次数。
本发明化合物的一般合成
根据本发明化合物的通式(I)可以根据以下方案1a、1b、2、3、4、5和6制备。下面描述的方案和步骤说明了本发明通式(I)的化合物的合成路线，并且其不旨在限制。本领域技术人员清楚的是，如方案1a、1b、2、3、4、5和6中示例的转化顺序可以以各种方式修改。因此，这些方案中示例的转化顺序并非旨在限制。此外，任何取代基R1、R2、R3或R4的修饰可以在示例性转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是本领域技术人员已知的例如保护基团的引入、保护基团的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或偶联反应，例如酰胺偶联(羧酸与胺的偶联)或过渡金属催化的偶联反应(例如众所周知的Suzuki偶联)。这些转化包括那些引入允许进一步修饰取代基的官能团的转化。合适的保护基团及其引入和裂解为本领域技术人员所熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups inOrganic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体的实施例在后续段落中进行描述。
用于制备式(I-a)和(I-b)的化合物——式(I-a)和(I-b)为通式(I)的子集，一起形成通式(I)——和制备通式(I)的其他子集(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)和(I-g)的合适途径描述于方案1a、1b、2、3、4、5和6中。
Figure BDA0003958655510001311
方案1a：由式(II)的异硫氰酸酯和式(III)的酮制备式(I-a)的化合物(其中R3表示氨基的通式(I)的子集)的路线。
式(I-a)的化合物(由其中R3表示氨基的通式(I)的子集构成)可以由式(II)的异硫氰酸酯(其中R1具有如如通式(I)给定的含义)，和式(III)的酮(其中R4具有如通式(I)给定的含义，并且其中LG1表示如本文所定义的离去基团，优选氯、溴或碘原子，更优选溴原子)，在非亲核碱，优选在1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(本文也称为DBU，CAS-RN6674-22-2)存在下，在本文所定义的偶极非质子溶剂，优选在乙腈中，在温度范围为0℃至50℃，优选15℃至30℃，更优选为室温下，在持续时间为1小时至100小时，优选1小时至10小时，更优选2小时至4小时下，通过与氨腈(IV)反应来制备，得到式(V-a)的中间体化合物。随后，所述式(V-a)的中间体化合物可以与式(VI)的化合物(其中R2具有如通式(I)给定的含义，并且其中LG2表示如本文所定义的离去基团，优选氯、溴或碘原子，或(甲基磺酰基)氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基，更优选溴原子)，在如本文所定义的偶极非质子溶剂，优选在N,N-二甲基甲酰胺中，在温度范围为60℃至120℃，优选80℃至100℃，更优选90℃下，在持续时间为30分钟至24小时，优选1小时至4小时，更优选2小时下反应，得到式(I-a)的本发明的化合物。所述通过与式(VI)的化合物反应将式(V-a)的中间体化合物转化成式(I-a)的本发明的化合物也可以有利地在本文所定义的偶极非质子溶剂，优选在N,N-二甲基甲酰胺中，在温度范围为0℃至60℃，优选10℃至40℃，更优选如本文所定义的室温下，在持续时间为6小时至48小时，优选12小时至24小时下完成。如本部分的介绍段落中所指出的，例如连接到R1和R4的那些取代基可以通过本领域技术人员已知的各种方法在该合成路线期间或在最后步骤中进行修饰。具体的实施例在实验部分中描述。
Figure BDA0003958655510001321
方案1b：由式(II)的异硫氰酸酯和式(III)的酮制备式(V-a)的中间体化合物的替代路线。
如方案1b所示，式(II)的异硫氰酸酯、式(III)的酮和氨腈(IV)转化为上述式(V-a)的中间体化合物也可以分两步进行，其中式(II)的异硫氰酸酯(其中R1具有如通式(I)给定的含义)，在碱，例如碱金属氢氧化物，优选氢氧化钾的存在下，在式C1-C4-烷基-OH的脂肪醇，优选甲醇或乙醇中，在温度范围为0℃至60℃，优选10℃至40℃，更优选如本文所定义的室温下，在持续时间为15分钟至2小时，优选30分钟下，与氨腈(IV)反应，得到相应的式(VII)的氨基甲亚氨基硫代酸盐(其中M+表示碱金属阳离子)，其可在式C1-C4-烷基-OH的脂族醇，优选甲醇或乙醇中，在温度范围为40℃至100℃，优选60℃至90℃下，在持续时间为1分钟至4小时，优选2小时下，与式(III)的酮(其中R4具有如通式(I)给定的含义，并且其中LG1表示如本文所定义的离去基团，优选氯、溴或碘原子，更优选溴原子)反应，得到式(V-a)的中间体化合物。具体的实施例在实验部分中描述。
Figure BDA0003958655510001331
方案2：由式(II)的异硫氰酸酯和式(III)的酮制备式(I-b)的化合物(其中R3表示甲基的通式(I)的子集)的路线。
式(I-b)的化合物(由其中R3表示甲基的通式(I)的子集构成)可以由式(II)的异硫氰酸酯(其中R1具有如通式(I)给定的含义)，和式(III)的酮(其中R4具有如通式(I)给定的含义，并且其中LG1表示如本文所定义的离去基团，优选氯、溴或碘原子，更优选溴原子)，在非亲核碱，优选在1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(本文也称为DBU，CAS-RN6674-22-2)中，在如本文定义的偶极非质子溶剂，优选在乙腈中，在温度范围为0℃至50℃，优选15℃至30℃，更优选为室温下，在持续时间为1小时至100小时，优选1小时至10小时，更优选2小时至4小时下，通过与式(VIII)的乙脒的盐(其中X-表示一价阴离子，优选氯、溴、碘或乙酸根，更优选氯)反应来制备，得到式(V-b)的中间体化合物。随后，所述式(V-b)的中间体化合物可以与式(VI)的化合物(其中R2具有如通式(I)给定的含义，并且其中LG2表示如本文定义的离去基团，优选氯、溴或碘原子，或(甲基磺酰基)氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基，更优选溴原子)，在如本文所定义的偶极非质子溶剂，优选在N,N-二甲基甲酰胺中，在温度范围为60℃至120℃，优选80℃至100℃，更优选90℃下，在持续时间为30分钟至24小时，优选1小时至4小时，更优选2小时下反应，得到式(I-b)的本发明的化合物。
式(II)、(III)、(IV)、(VI)和(VIII)的化合物主要靠商购获得或可以使用本领域技术人员已知的方法制备，参见例如F.Calderon等人在Journal of Medicinal Chemistry2017,60(16),6880–6896中制备的式(II)的异硫氰酸酯，或Y.Xing等人在EuropeanJournal of Organic Chemistry 2017,2017(4),781–785中；A.Wu等人在Tetrahedron2013,69(31),6392–6398中制备的式(III)的酮；还可参见实验部分的中间体9、10和11的合成方案。
或者，式(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)和(I-g)的化合物(由其中R3表示氨基的通式(I)的各种子集构成)可以由从一开始就不存在R4基团的前体(方案3、4和5)制备，或者由R4基团被R4定义中未涉及的基团(例如羧基)取代的前体制备，但是这允许从一个共同的前体建立不同的R4基团(方案6)。
Figure BDA0003958655510001341
方案3：由式(II)的异硫氰酸酯和式(III-a)的甲硅烷基乙炔基酮制备式(I-c)的化合物(其中R3表示氨基并且其中R4表示异噁唑基的通式(I)的子集)的路线。
如方案3所示，式(I-c)的化合物(由其中R3表示氨基并且其中R4表示异噁唑基的通式(I)的子集构成)可以以某种类似于方案1a的方式，通过使式(II)的异硫氰酸酯(其中R1具有如通式(I)给定的含义)与氨腈(IV)，然后与式(III-a)的甲硅烷基乙炔基酮(其中LG1表示如本文所定义的离去基团，优选氯、溴或碘原子，更优选溴原子)，在非亲核碱，优选1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(本文也称为DBU，CAS-RN6674-22-2)的存在下，在本文所定义的偶极非质子溶剂，优选在乙腈中，在温度范围为0℃至50℃，优选15℃至30℃，更优选在室温下，在持续时间为1小时至10小时，优选2小时至4小时下反应来制备，得到以末端炔烃为特征的式(V-c)的中间体化合物。随后，所述式(V-c)的中间体化合物可以与式(VI)的化合物(其中R2具有如通式(I)给定的含义，并且其中LG2表示如本文所定义的离去基团，优选氯、溴或碘原子，或(甲基磺酰基)氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基，更优选溴原子)，在碱如碳酸钾的存在下，在如本文定义的偶极非质子溶剂，优选在N,N-二甲基甲酰胺中，在温度范围为0℃至60℃，优选10℃至40℃，更优选如本文所定义的室温下，在持续时间为6小时至48小时，优选12小时至24小时下反应，得到式(IX)的中间体化合物。所述式(IX)的中间体化合物可以通过与式(X)的N-羟基亚氨酰氯(其中R4a具有如通式(I)给定的含义)，在作为溶剂的DMSO、四氢呋喃和叔丁醇的混合物中，在五水合硫酸铜(II)、(+)-抗坏血酸和碳酸钾的存在下，在温度范围为0℃至50℃，优选20℃至40℃下，在持续时间为2小时至3天下反应转化为式(I-c)的化合物。或者，该反应可以在三乙胺存在下，在作为溶剂的四氢呋喃中进行实现，而不加入铜盐。具体的实施例在实验部分给出。在用叠氮化物取代所述式(X)的N-羟基亚氨基酰氯时，可以获得其中R4表示取代的1,2,3-三唑基的本发明化合物。具体的实施例在实验部分中描述。
最后两步的顺序可以颠倒，即式(V-c)的中间体化合物中存在的炔基可以先与式(X)的N-羟基亚氨酰氯反应，得到式(V-d)的中间体化合物，然后如上文所述通过与式(VI)的化合物反应引入R2基团。
式(III-a)的甲硅烷基乙炔基酮主要靠商购获得或可以使用本领域技术人员已知的方法制备。此外，式(X)的N-羟基亚氨酰氯是本领域技术人员已知的；合成方案参见下面实验部分的中间体41和72-76。
Figure BDA0003958655510001361
方案4：由式(II)的异硫氰酸酯和式(III-b)的丙酮酸酯制备式(I-d)的化合物(其中R3表示氨基并且其中R4表示噁二唑基的通式(I)的子集)的路线。
如方案4中所示，式(I-d)的化合物(由其中R3表示氨基并且其中R4表示噁二唑基的通式(I)的子集构成)可以以某种类似于方案1a方式，通过使式(II)的异硫氰酸酯(其中R1具有如通式(I)给定的含义)与氨腈(IV)反应，然后与式(III-b)的丙酮酸酯(其中LG1表示如本文所定义的离去基团，优选氯、溴或碘原子，更优选溴原子，并且其中RA表示C1-C4-烷基，优选甲基或乙基)，在非亲核碱，优选1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(本文也称为DBU，CAS-RN6674-22-2)下，在如本文定义的偶极非质子溶剂，优选在乙腈中，在温度范围为0℃至50℃，优选15℃至30℃，更优选室温下，在持续时间为2小时至48小时，优选12小时至20小时下反应来制备，得到以羧酸酯基为特征的式(V-e)的中间体化合物。随后，所述羧酸酯基可以与式(XI)的N-羟基脒(其中R4b具有如通式(I)给定的含义)反应，得到式(V-f)的中间体化合物。随后，所述式(V-f)的中间体化合物可以与式(VI)的化合物(其中R2具有如通式(I)给定的含义，并且其中LG2表示如本文所定义的离去基团，优选氯、溴或碘原子，或(甲基磺酰基)氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基，更优选溴原子)，在碱如碳酸钾的存在下，在如本文所定义的偶极非质子溶剂，优选在N,N-二甲基甲酰胺中，在温度范围为0℃至60℃，优选10℃至40℃，更优选如本文所定义的室温下，在持续时间为6小时至48小时，优选12小时至24小时下反应，得到式(I-d)的化合物。具体的实施例在实验部分中描述。
式(III-b)的丙酮酸酯主要靠商购获得或可使用本领域技术人员已知的方法制备。此外，式(XI)的N-羟基脒是本领域技术人员已知的；合成方案参见下面实验部分的中间体64和67。
Figure BDA0003958655510001371
方案5：由2,4-二氯噻唑(XII)制备式(I-e)的化合物(其中R3表示氨基，其中R4表示噁二唑基，并且其中在R8表示基团-C(＝O)-NH2的条件下，R2’具有如通式(I)中对R2给定的含义的通式(I)的子集)路线。
如方案5所示，式(I-e)的化合物(由其中R3表示氨基，其中R4表示噁二唑基，并且其中在R8表示基团-C(＝O)-NH2的条件下，R2’具有如通式(I)中对R2给定的含义的通式(I)的子集构成)可以由2,4-二氯噻唑(XII)通过与强碱例如二异丙基氨基锂反应，然后与式(XIII)的草酸酯(其中RA彼此独立地表示C1-C4-烷基，优选甲基或乙基)，在溶剂例如四氢呋喃中，在温度范围为-80℃至-50℃，优选在-70℃下反应来制备，得到式(XIV)的二氯噻唑衍生物，其又可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，与式(XV)的胺(其中R1具有如通式(I)给定的含义)反应，得到式(V-g)的酯衍生物。存在于所述式(V-g)的化合物中的酯基可以容易地通过众所周知的方法，例如用碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂)溶液，在溶剂如甲醇、乙醇或四氢呋喃，或其混合物中皂化，使其转化为如式(V-h)的化合物中的羧基，然后通过众所周知的方法，例如与草酰氯在溶剂如二氯甲烷中，在N,N-二甲基甲酰胺的存在下反应，使其转化为如式(V-i)的化合物中的酰氯。随后，所述酰氯官能团可以与式(XI)的N-羟基脒(其中R4b具有如通式(I)给定的含义)，在溶剂如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在温度范围为0℃至50℃，优选20℃至40℃下，在持续时间为2小时至24小时下反应，得到式(V-j)的中间体化合物，其可以与式(VI-a)的羧酸酯(其中R7具有如通式(I)给定的含义，其中RA表示C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，并且其中LG2表示如本文定义的离去基团，优选氯、溴或碘原子，或(甲基磺酰基)氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基，更优选溴原子)，在本文所定义的偶极非质子溶剂，优选在N,N-二甲基甲酰胺中，在温度范围为0℃至50℃，优选在如本文定义的室温下，在持续时间为2小时至24小时，优选12小时至20小时，更优选16小时下反应，得到式(XVI)的中间体酯化合物。所述中间体酯化合物可以与氨，在作为溶剂的脂族醇C1-C4-烷基-OH，优选甲醇或乙醇中，在温度范围为0℃至50℃，优选在如本文所定义的室温下，更优选在25℃下，在持续时间为2小时至24小时，优选12小时至20小时，更优选16小时下反应，得到式(I-e)的本发明的化合物。具体的实施例在实验部分中描述。
作为由存在于式(V-i)的中间体中的酰氯官能团建立噁二唑部分的备选方案，它们的式(V-h)的前体羧酸也可以与式(XI)的N-羟基脒(其中R4b具有如通式(I)给定的含义)，在偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，在丙烷膦酸酐的存在下以及在碱例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在温度范围为20℃至100℃，优选50℃至70℃，更优选60℃下，在持续时间为2小时至24小时，优选16小时下反应，得到式(V-j)的中间体化合物，其可以如上文所述进一步处理。具体的实施例在实验部分中描述。
式(VI-a)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XV)的化合物主要靠商购获得或可以使用本领域技术人员已知的方法制备；对于式(XI)的N-羟基脒的合成方案，参见下文实验部分中的中间体64和67。
Figure BDA0003958655510001391
方案6：由式(V-k)和(V-m)的高级中间体化合物制备式(I-f)和(I-g)的本发明其他化合物的路线。
方案6示例性说明(但不限制本发明)式(V-k)和(V-m)的高级中间体的转化，其可以使用前述方案中描述的方法结合公认的方法例如羧酸酯的皂化或伯醇的氧化来制备，并且被R4定义中未涉及的基团取代，然而这允许从共同的前体建立不同的R4基团。因此，式(V-m)的羧酸衍生物可以在众所周知的酰胺偶联反应中与式(XVII)的胺(其中R15和R16具有如通式(I)给定的含义)，在偶联剂如HATU和叔胺如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下，并且任选地在DMAP的存在下，在如本文所定义的偶极非质子溶剂，优选在N,N-二甲基甲酰胺中，在温度范围为0℃至50℃，优选在如本文所定义的室温下，在持续时间为2小时至24小时，优选12小时至20小时下反应，得到式(I-f)的本发明的羧酰胺化合物。同样，式(V-m)的醛可以在众所周知的还原胺化反应中与式(XVIII)的胺(其中R10和R11具有如通式(I)给定的含义)，在乙酸存在下，在甲醇、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中反应，然后加入氰基硼氢化钠，在温度范围为0℃至50℃，优选在本文所定义的室温下，在持续时间为2小时至24小时，优选12小时至20小时下反应，得到式(I-g)的本发明的氨基烷基化合物。具体的实施例在实验部分中描述。
式(XVII)和(XVIII)的胺是可商购获得的。
根据第二方面，本发明涉及制备式(I-a)和(I-b)化合物的方法，二者为上述通式(I)的子集，当它们一起时形成通式(I)。
根据第二方面的第二实施方案，所述方法包含允许式(V-a)的中间体化合物与式(VI)的化合物反应的步骤：
Figure BDA0003958655510001401
其中R1和R4如上文定义的通式(I)的化合物所定义，
R2-LG2
(VI)，
其中R2如上文定义的通式(I)的化合物所定义，并且其中LG2表示如本文所定义的离去基团，
从而得到式(I-a)的化合物：
Figure BDA0003958655510001402
其中R1、R2和R4如上文所定义。
根据第三方面，本发明涉及制备式(I-a)和(I-b)的化合物的方法，二者为上述通式(I)的子集，当它们一起时形成通式(I)。
根据第三方面的第二个实施方案，所述方法包含允许式(V-a)的中间体化合物与式(VI)的化合物反应的步骤：
Figure BDA0003958655510001403
其中R1和R4如上文定义的通式(I)的化合物所定义，
R2-LG2
(VI)，
其中R2如上文定义的通式(I)的化合物所定义，并且其中LG2表示如本文所定义的离去基团，
从而得到式(I-a)的化合物：
Figure BDA0003958655510001411
其中R1、R2和R4如上文所定义，
然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物转化成溶剂化物、盐和/或这些盐的溶剂化物。
本发明涉及制备本发明通式(I)的化合物的方法，所述方法包含如本文实验部分所述的步骤。
根据第四方面，本发明涉及中间体化合物用于制备式(I-a)和(I-b)的化合物的用途，二者为上述通式(I)的子集，当它们一起时形成通式(I)。
根据第四方面的第二个实施方案，本发明涉及式(V-a)的中间体化合物用于制备如上文定义的式(I-a)的化合物：
Figure BDA0003958655510001412
其中R1和R4如上文对通式(I)的化合物的定义。
本发明涉及在下文实施例部分中公开的中间体化合物。
本发明涉及在下文实施例部分中公开的中间体化合物的用途。
本发明涉及上述式(V-a)的中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
附图说明
图1：DGKz_hu_1编码人DGKζM1至V928加上N末端Flag-标记，如SEQ ID No.1中所述。
图2：SIINFEKL氨基酸序列，如SEQ ID No.2所述。
图3：OVA-30肽序列，如SEQ ID No.3所述。
图4：FLAG-标记，如SEQ ID No.4所述。
图5：翻译起始的Kozak序列，如SEQ ID No.5所述。
图6：实施例3.1的50％热椭球
实验部分-通用部分
NMR峰形按照如光谱中出现的形式来表述，未考虑可能的高阶效应。多重性根据光谱中出现的信号形式来表述，未考虑更高阶的NMR光谱效应。NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，br＝宽信号，m＝多重峰。NMR信号：以[ppm]计的位移。多重性的组合可以是例如dd＝双二重峰。
化学名称是使用如ACD/Labs的ACD/Name batch 14.05版和BioVia Draw 201919.1NET版的软件程序生成的，如果需要，化学名称会进行适当调整。在某些情况下，使用普遍接受的市售试剂名称代替使用上述软件程序生成的化学名称。
实验部分未描述合成的所有试剂均为商业购买，或所述试剂为已知化合物或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
表1列出了本段和实施例部分中使用的缩写，只要它们没有在正文中解释。其他缩写具有本领域技术人员本身惯用的含义。
表1：缩写
CDCl3 氘代氯仿
DAD 二极管阵列检测器
SQD 单四极检测器
Azura UVD 用于HPLC的单可变波长紫外检测器
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
DMSO 二甲亚砜
ELSD 蒸发光散射检测器
ESIpos 正电喷雾电离
Expl. 实施例
HATU (7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱
LC-MS 液相色谱与质谱联用
mL 毫升
min 分钟
MTBE 甲基叔丁基醚
RP-HPLC 反相高压液相色谱
Rt 保留时间
rt 室温
sat. 饱和的
THF 四氢呋喃
EtOAc 乙酸乙酯
TLC 薄层色谱
rac 外消旋体
μM 微摩尔
M 摩尔
UPLC 超高效色谱
UPLC-MS 超高效色谱与质谱联用
BEH 亚乙基桥接杂化物
CSH 带电表面杂化物
UV 紫外线
CAS-RN 化学文摘服务登记号
NMR 核磁共振
MHz 兆赫兹
分析型UPLC-MS标准程序
方法1/酸性
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；进样量：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法2/碱性
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；进样量：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法3/碱性
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC CSH C18 1.7μm50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法4：
5-95AB，Shimadzu
仪器：SHIMADZU LCMS-2020SingleQuad；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25-2MM；洗脱液A：水+0.0375体积％三氟乙酸，洗脱液B：乙腈+0.01875体积％三氟乙酸；梯度：0-0.8min，5-95％B，0.8-1.2min95％B；流速：1.5mL/min；温度：50℃；PDA：220nm和254nm。
旋光度
旋光度使用在每种情况下规定的溶剂和浓度，在20℃，波长589nm，积分时间10秒，层厚100mm下用JASCO Polarimeter 2000测量。
纯化化合物-通用
根据本发明的方法产生的实施例化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员所熟知，并且可以有几种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在某些情况下，可以使用合适的溶剂搅拌出杂质。在某些情况下，可以通过色谱法，特别是使用例如预装硅胶柱，例如BiotageSNAP柱体
Figure BDA0003958655510001451
或
Figure BDA0003958655510001452
结合Biotage自动纯化系统(
Figure BDA0003958655510001453
或Isolera
Figure BDA0003958655510001454
)以及洗脱液，例如梯度己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇的快速柱色谱法纯化化合物。在某些情况下，化合物可以通过使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化系统，结合合适的预装反相柱和洗脱液(例如梯度水和乙腈，其中可能含有加入剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨水)的制备型HPLC进行纯化。
在某些情况下，如上文所述的纯化方法可以提供具有碱性或酸性官能团的那些本发明的化合物的盐形式，例如在本发明的化合物具有充分碱性的情况下，例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在本发明的化合物具有充分酸性的情况下，例如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应当理解，本发明的化合物的分离的和如本文所述的特定形式(例如盐、游离碱等)不一定是所述化合物可用于为量化特定生物活性的生物测定的唯一形式。
具体方法如下所述，并且描述于制备实施例化合物和中间体的各个方案中。
制备型HPLC
仪器：泵：Labomatic HD-3000，head HDK 280，低压梯度模块ND-B1000；手动进样阀：Rheodyne 3725i038；检测器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic LabocolVario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125×30mm；洗脱液；梯度；紫外检测。洗脱液：溶剂A：水+0.1体积％甲酸(99％；酸性)或0.2体积％氨水(32％，碱性)，溶剂B：乙腈；流速：150mL/min。
梯度：
方法A：0.00-0.50min 1％B,0.50-6.00min 1-25％B,6.00-6.10min 25-100％B,6.10-8.00min 100％B
方法B：0.00-0.50min 10％B，0.50-6.00min 10-50％B，6.00-6.10min 50-100％B,6.10-8.00min 100％B
方法C：0.00-0.50min 15％B，0.50-6.00min 15-55％B，6.00-6.10min 55-100％B,6.10-8.00min 100％B
方法D：0.00-0.50min 30％B，0.50-6.00min 30-70％B，6.00-6.10min 70-100％B,6.10-8.00min 100％B
方法E：0.00-0.50min 40％B,0.50-6.00min 40-80％B,6.00-6.10min 80-100％B,6.10-8.00min 100％B
方法F：
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters CSH C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.1体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈，DAD扫描：210-400nm；质谱仪：QDA(Waters)；收集器-触发器：DAD-MS流速：60mL/min
手性HPLC和立体化学分配
通过手性HPLC分离立体异构体混合物，例如外消旋化合物，可导致分离出单个立体异构体，而在分离的异构体中各自的立体中心没有已知的构型。在下文中，从异构体混合物(包括(R)和(S)构型)中获得的所有此类分离的异构体的完整化学名称连同所有相应的中间体或实施例编号按字母顺序列出，然后是对单个异构体的分析、分离和产率的数据，然后是诸如“(对映异构体1)”、“(立体异构体2)”等描述符。同样，本文以类似方式公开了从作为未知绝对构型的单一立体异构体的起始材料获得的实施例化合物。完整化学名称(包括(R)和(S)构型)的顺序不能解释为编码与单个中间体或实施例编号的任何相关性。
制备型快速色谱法
仪器：Biotage Isolera Four；泵：Dual-Piston；流速：1至200mL/min；内部检测器：200-400nm(可变紫外检测器)；溶剂进口：4个；柱：Biotage SNAP UltraTM，尺寸：10g、25g、50g、100g、340g，介质：
Figure BDA0003958655510001461
HP-Sphere-25微米球形二氧化硅，分辨率：最低7000N/m(板/米)典型10,000N/m；溶剂A：己烷，溶剂B：乙酸乙酯，溶剂C：二氯甲烷，溶剂D：乙醇；溶剂E：甲醇；UV采集模式：单/双/λ-全波长(可变UV)；分馏模式：体积、阈值、体积阈值、低斜率、中等斜率、自定义斜率或通过外部检测
方法X：溶剂A和B的梯度，λ-全波长
方法Y：溶剂C和D的梯度，λ-全波长
方法Z：溶剂C和E的梯度，λ-全波长
本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例进行说明，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
本文所述的实施例测试实验用于说明本发明并且本发明不限于给出的实施例。
实验部分——中间体的制备
中间体1
[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮
Figure BDA0003958655510001471
将1-氟-4-异硫氰酰苯(230mg，0.76mmol)溶解在乙腈(6mL)中，然后加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(116mg，0.76mmol)和氨腈(38.5mg，42mmol)。在室温下搅拌45分钟后，加入另外的1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(58mg，0.38mmol)和2-溴-1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙酮(中间体9，230mg，0.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水和乙酸乙酯。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相3次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后通过防水过滤圈(MN 617WA)过滤并蒸发至干。将粗产物通过Biotage(方法X)纯化，得到26mg(0.06mmol，8％产率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝7.24–7.28(m,2H),7.70–7.78(m,4H),8.06(d,J＝8.62Hz,2H),8.87(br s,1H),8.97(br s,1H),11.24(s,1H)。
LC-MS(方法2)Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝416.3[M+H]+
以下中间体是由如下表2中所述的市售起始材料或单独制备的材料制备的，使用与中间体1相同的步骤，如果需要，随后通过色谱法纯化。如果未指定纯化，则将各自的标题化合物作为粗产物分离。
如果需要，将粗产物通过RP-HPLC(方法A-D，取决于极性)或制备快速色谱法(Biotage，方法X、Y或Z，取决于极性)纯化。在缺少沉淀的情况下，用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。如表2中所述，通过色谱法纯化粗产物。
表2：中间体2-8
Figure BDA0003958655510001481
Figure BDA0003958655510001491
Figure BDA0003958655510001501
中间体9
2-溴-1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙酮
Figure BDA0003958655510001502
将THF(12.5mL)中的1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙酮在0℃下用苯基三甲基三溴化铵(844mg，2.25mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤并蒸发至干。将粗产物通过Biotage(方法X)纯化，得到383mg(1.27mmol，56％产率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝5.00(s,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),8.09(d,J＝8.7Hz,2H)。
中间体10
2-溴-1-[3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]乙酮
Figure BDA0003958655510001511
将1-[3-(3-吡啶基)异噁唑-5-基]乙酮(100mg，0.53mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(189mg，1.06mmol)溶解在乙腈(2.5mL)中，然后用三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐(118mg，0.53mmol，TMS-OTf)处理。将反应混合物在40℃下搅拌9小时，然后加入另外的1-溴吡咯烷-2,5-二酮(189mg，1.06mmol)。在40℃下搅拌过夜后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后通过防水过滤圈(MN 617WA)过滤并蒸发至干。粗产物(定量)不经进一步纯化直接使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)m/z＝266.9[M+H]+
中间体11
2-溴-1-[3-(吡啶-4-基)-1,2-噁唑-5-基]乙酮
Figure BDA0003958655510001512
将1-[3-(4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙酮(250mg，1.33mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(473mg，2.66mmol)溶解在乙腈(6mL)中，然后用三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐(295mg，1.33mmol，TMS-OTf)处理。将反应混合物在40℃下搅拌9小时，然后加入另外的1-溴吡咯烷-2,5-二酮(473mg，2.66mmol)。在40℃下搅拌4小时，然后在室温下再搅拌48小时后，将水加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后通过防水过滤圈(MN 617WA)过滤并蒸发至干。粗产物(定量)不经进一步纯化直接使用。
中间体12
5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0003958655510001521
将1-氟-4-异硫氰酰苯(250mg，1.63mmol)溶解在乙腈(15mL)中，然后加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(248.5mg，1.63mmol)和氨腈(82.3mg，1.96mmol)。在室温下搅拌45分钟后，加入溶解在乙腈(6mL)中的另外的1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(96mg，0.62mmol)和5-(溴乙酰基)-1,2-噁唑-3-羧酸乙酯(124mg，0.81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液用水处理，过滤分离沉淀，用水和少量乙酸乙酯洗涤，冻干干燥，得到586mg(1.25mmol，76％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.33(t,J＝7.10Hz,3H),4.39(q,J＝7.10Hz,2H),7.22–7.26(m,3H),7.67–7.70(m,2H),8.70–8.74(m,2H),11.13(s,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)m/z＝377.3[M+H]+
中间体13
5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸
Figure BDA0003958655510001531
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸乙酯(2.3g，6.1mmol，中间体12)悬浮在THF(60mL)中并用1M氢氧化钠水溶液(61mL，61mmol)处理。将反应混合物搅拌过夜，然后加入2M盐酸水溶液至pH 4。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到1.73g(4.96mmol，81％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝4.42(br s,1H),7.23(m,3H),7.68(m,2H),8.70(m,2H),11.12(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝349.2[M+H]+
中间体14
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸
Figure BDA0003958655510001532
将rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸乙酯(1.99g，4.45mmol，实施例9)悬浮在THF(42mL)中并用1M氢氧化钠水溶液(45mL，45mmol)处理。将反应混合物搅拌过夜，然后加入2M盐酸水溶液至pH 5。用乙酸乙酯萃取溶液3次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后通过防水过滤圈(MN 617WA)过滤并蒸发至干，得到383mg(21％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)m/z＝420.1[M+H]+
中间体15
5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-甲基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001541
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和1-甲基环戊胺(17.1mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空蒸发至干并用异丙醇研磨。过滤有机相并蒸发至干。将粗产物通过RP-HPLC(方法C，碱性)纯化，得到23mg(37％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝430.5[M+H]+
中间体16
rac-5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二甲基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001551
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和rac-3,3-二甲基环戊胺(19.5mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入水。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到20mg(50μmol，31％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(s,3H),1.07(s,3H),1.44(m,2H),1.54(m,1H),1.67(m,1H),1.77(m,1H),2.03(m,1H),4.35(m,1H),7.20(s,1H),7.26(t,J＝8.87Hz,2H),7.70(m,2H),8.69(m,2H),8.85(d,J＝7.60Hz,1H),11.13(m,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝444.4[M+H]+
中间体17
rac-5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(2,2-二甲基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001552
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和rac-2,2-二甲基环戊胺(19.5mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入水。用乙酸乙酯萃取溶液3次。将合并的有机相用饱和的氯化铵水溶液洗涤，然后通过防水过滤圈(MN 617WA)过滤并蒸发至干。将粗产物通过RP-HPLC(方法C，碱性)纯化，得到13mg(20％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝444.5[M+H]+
中间体18
rac-5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二氟环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001561
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和rac-3,3-二氟环戊胺-盐酸盐(27.2mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入水。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到34mg(70μmol，52％)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)m/z＝452.3[M+H]+
中间体19
5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-异丙基-异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001571
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和丙烷-2-胺(10.2mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后加入水。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到11.9mg(30μmol，21％)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)m/z＝390.3[M+H]+
中间体20
rac-5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001572
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和(2RS)-1-甲氧基丙烷-2-胺(15.4mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后加入水。用乙酸乙酯萃取溶液3次。将合并的有机相用饱和的氯化铵水溶液洗涤，然后通过防水过滤圈(MN 617WA)过滤并蒸发至干，得到60mg(定量，粗制)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)m/z＝420.3[M+H]+
中间体21
5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001581
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和1,3-二氟丙烷-2-胺(16.4mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后加入水。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到38.8mg(91μmol，63％)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝424.3[M+H]+
中间体22
5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(氰基甲基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001582
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和氨基乙腈-盐酸盐(15.9mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后加入水。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到46.2mg(119μmol，83％)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min；MS(ESIpos)m/z＝387.2[M+H]+
中间体23
rac-5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001591
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和(2RS)-1,1-二氟丙烷-2-胺-盐酸盐(22.6mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到35.2mg(83μmol，58％)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)m/z＝426.3[M+H]+
中间体24
5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(顺式-3-氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001601
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和顺式-3-氟环丁胺(15.4mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到61.8mg(定量)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝420.3[M+H]+
中间体25
5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(反式-3-氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001602
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(50mg，144μmol，中间体13)和反式-3-氟环丁胺(15.4mg，173μmol)溶解在二甲基甲酰胺(1mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.8mg，215μmol)和HATU(65.5mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到46.1mg(110μM，77％)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝420.3[M+H]+
中间体26
5-[4-氨基-2-(3,4-二氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0003958655510001611
将1,2-二氟-4-异硫氰酰苯(3.27g，19mmol)溶解在乙腈(60mL)中，然后加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(2.9g，19mmol)和氨腈(0.96g，22.9mmol)。在室温下搅拌45分钟后，加入溶解在乙腈(28mL)中的另外的1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(1.46g，9.5mmol)和5-(溴乙酰基)-1,2-噁唑-3-羧酸乙酯(5g，19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水处理悬浮液，过滤分离沉淀，用水和少量乙酸乙酯洗涤，冻干干燥，得到5.89g(14.48mmol，76％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.34(t,J＝7.1Hz,3H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),7.25(s,1H),7.31(m,1H),7.47(dt,J＝10.39,9.12Hz,1H),8.02(ddd,J＝12.86,7.29,2.41Hz,1H),8.75(br d,J＝2.03Hz,2H),11.28(s,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝395.2[M+H]+
中间体27
5-[4-氨基-2-(3,4-二氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸
Figure BDA0003958655510001621
将5-[4-氨基-2-(3,4-二氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸乙酯(3.64g，9.23mmol，中间体26)悬浮在THF(90mL)中并用1M氢氧化钠水溶液(92mL，92mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入2M盐酸水溶液至pH 3。蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取水相3次。将合并的有机相通过防水过滤圈(MN 617WA)过滤并蒸发至干，得到3.25g(8.9mmol，96％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝7.18(s,1H),7.32(m,1H),7.47(dt,J＝10.39,9.12Hz,1H),8.02(ddd,J＝12.80,7.35,2.41Hz,1H),8.74(br s,2H),11.27(s,1H),14.33(m,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.47min；MS(ESIpos)m/z＝367.2[M+H]+
中间体28
5-{[4-氨基-2-(3,4-二氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-N-环戊基-1,2-噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001622
将5-[4-氨基-2-(3,4-二氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(280mg，0.76mmol，中间体27)和环戊胺(65.1mg，0.76mmol)溶解在二甲基亚砜(5.6mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(148mg，1.15mmol)和HATU(436mg，1.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水处理。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到228mg(0.53mmol，69％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝434.3[M+H]+
中间体29
5-[4-氨基-2-(3,4-二氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001631
将5-[4-氨基-2-(3,4-二氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(250mg，0.68mmol，中间体27)和1-甲基环丁胺-盐酸盐(83mg，0.68mmol)溶解在二甲亚砜(5mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(176mg，1.36mmol)和HATU(389mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水处理。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到228mg(0.66mmol，96％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝434.3[M+H]+
中间体30
5-[4-氨基-2-(3,4-二氟苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001641
将5-[4-氨基-2-(3,4-二氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(250mg，0.68mmol，中间体27)和3,3-二氟环丁胺-盐酸盐(98mg，0.68mmol)溶解在二甲亚砜(5mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(176mg，1.36mmol)和HATU(389mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水处理。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到288mg(0.63mmol，93％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝456.3[M+H]+
中间体31
2-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-基]-2-氧代-乙酸乙酯
Figure BDA0003958655510001642
将1-氟-4-异硫氰酰苯(393mg，2.56mmol)溶解在乙腈(12mL)中，然后加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(390mg，2.57mmol)和氨腈(129.3mg，3.1mmol)。在室温下搅拌45分钟后，加入溶解在乙腈(4mL)中的另外的1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(195mg，1.28mmol)和3-溴丙酮酸乙酯(500mg，2.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过柱色谱法(方法Y)纯化，得到289mg(0.93mmol，36％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.32(m,1H),4.23(d,J＝7.10Hz,2H),7.24(t,J＝8.87Hz,3H),7.67(m,2H),8.65(s,2H),11.02(s,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝310.2[M+H]+
中间体32
4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-基]-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003958655510001651
将N-羟基异丁脒(14mg，0.14mmol)溶解在无水THF(1.5mL)中并在室温下用氢化钠(60％在矿物油中，6.5mg，0.16mmol)处理1小时，然后加入2-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-基]-2-氧代-乙酸乙酯(50mg，0.16mmol，中间体31)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时，过滤并通过RP-HPLC(方法B，碱性)纯化，得到19mg(34％产率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.31(d,J＝6.84Hz,6H)3.10-3.21(m,1H)7.17-7.30(m,2H)7.63-7.75(m,2H)8.73-8.96(m,2H)11.10-11.20(m,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝348.4[M+H]+
中间体33
3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003958655510001652
在室温下，向3-羟基-1,2-噁唑-5-羧酸甲酯(2.00g，14.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物中加入氯二氟乙酸钠盐(5.31g，34.9mmol)和碳酸钾(2.9g，21.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到白色固体状的粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到白色固体状的3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-羧酸甲酯(1.60g，59％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.621min；MS(ESIpos):m/z＝193.7[M+H]+。
中间体34
3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-羧酸
Figure BDA0003958655510001661
在室温下，向3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-羧酸甲酯(1.60g，8.29mmol，中间体33)在甲醇(24mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(3.48g，82.9mmol)和水(4.8mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。向反应中加入浓盐酸以调节pH＝4。真空浓缩混合物，得到白色固体状的残余物。残余物用水稀释并过滤。滤饼真空干燥，得到白色固体状的3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-羧酸(1.40g，94％产率)。
中间体35
3-(二氟甲氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001662
在室温下，向3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-羧酸(700mg，3.91mmol，中间体34)、N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，12mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(1.78g，4.69mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的溶液中加入N-甲氧基甲胺-盐酸盐(458mg，4.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到黄色固体状的残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1然后3:1)纯化，得到黄色固体状的3-(二氟甲氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(300mg，35％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.686min；MS(ESIpos):m/z＝222.8[M+H]+。
中间体36
1-[3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-基]乙-1-酮
Figure BDA0003958655510001671
在-78℃下，向3-(二氟甲氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(300mg，1.35mmol，中间体35)在四氢呋喃(8.0mL)中的混合物中加入甲基溴化镁(1.40mL，4.10mmol，3M在二乙醚中)。将混合物在-78℃下搅拌3小时。将反应混合物用饱和的氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(300-400目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到黄色油状的1-[3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-基]乙酮(110mg，46％产率)。
中间体37
N’-氰基-N-(4-氟苯基)氨基甲亚氨基硫代酸钾
Figure BDA0003958655510001672
在室温下，向氢氧化钾(1.73g，30.9mmol)在乙醇(39mL)中的混合物中加入氨腈(1.30g，30.9mmol)和1-氟-4-异硫氰酰苯(4.74g，30.9mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤反应混合物。滤饼用乙醇(40.0mL)洗涤并真空干燥，得到白色固体状的N’-氰基-N-(4-氟苯基)氨基甲亚氨基硫代酸钾(4.90g，68％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.316min；MS(ESIpos):m/z＝195.7[M+H]+。
中间体38
2-溴-1-[3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-基]乙-1-酮
Figure BDA0003958655510001681
在0℃下，向1-[3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-基]乙-1-酮(110mg，0.621mmol，中间体36)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入溴(0.064mL，1.2mmol)和乙酸(0.071mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到黄色油状的2-溴-1-[5-溴-4-(3-溴-4-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙-1-酮(130mg，82％产率)。
中间体39
[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-基]甲酮
Figure BDA0003958655510001682
在室温下，向2-溴-1-[3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-基]乙-1-酮(130mg，0.508mmol，中间体38)在乙醇(2.0mL)中的混合物中加入N’-氰基-N-(4-氟苯基)氨基甲亚氨基硫代酸钾(142mg，0.609mmol，中间体37)。将反应混合物回流2小时。真空浓缩反应混合物，得到棕色固体状的残余物。将残余物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到深黄色固体状的[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(二氟甲氧基)-1,2-噁唑-5-基]甲酮(60.0mg，32％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.898min；MS(ESIpos):m/z＝370.8[M+H]+。
中间体40
N-(环戊基亚甲基)羟胺
Figure BDA0003958655510001691
在20℃下，向环戊烷甲醛(3.00g，30.6mmol)和盐酸羟胺(1:1)(3.19g，45.9mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.17g，22.9mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物以除去溶剂。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到无色油状的粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝1:0然后10:1)纯化，得到无色油状的N-(环戊基亚甲基)羟胺(3.0g，87％产率)。
中间体41
N-羟基环戊烷亚氨代甲酰氯
Figure BDA0003958655510001692
在20℃下，向N-(环戊基亚甲基)羟胺(3.00g，26.5mmol，中间体40)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.72g，27.8mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。将反应混合物在20℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到黄色油状的N-羟基环戊烷亚氨代甲酰氯(3.00g，77％产率)。
中间体42
rac-1-(3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)乙-1-醇
Figure BDA0003958655510001701
在0℃下，向N-羟基环戊烷亚氨代甲酰氯(3.00g，20.3mmol，中间体41)和rac-丁-3-炔-2-醇(1.50g，21.3mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入三乙胺(5.7mL，41mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到黄色固体状的残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色固体状的1-(3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)乙醇(2.40g，65％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.665min；MS(ESIpos):m/z＝182.1[M+H]+。
中间体43
1-(3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)乙-1-酮
Figure BDA0003958655510001702
在20℃下，向rac-1-(3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)乙-1-醇(2.40g，13.2mmol，中间体42)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入1,1,1-三乙酰氧基-1λ5,2-苯碘酰-3(1H)-酮(11.2g，26.5mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时。过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到黄色油状的粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1然后3:1)纯化，得到黄色油状的1-(3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)乙-1-酮(2.00g，84％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos):m/z＝180.1[M+H]+。
中间体44
2-溴-1-(3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)乙-1-酮
Figure BDA0003958655510001703
在0℃下，向1-(3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)乙-1-酮(200mg，1.12mmol，中间体43)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入溴(0.11mL，2.2mmol)和乙酸(0.13mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，得到黄色油状的2-溴-1-(3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)乙-1-酮(200mg，69％产率)。
中间体45
[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003958655510001711
在室温下，向2-溴-1-(3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)乙-1-酮(200mg，0.775mmol，中间体44)在乙醇(2.0mL)中的混合物中加入N’-氰基-N-(4-氟苯基)氨基甲亚氨基硫代酸钾(217mg，0.930mmol，中间体37)。将反应混合物回流2小时。真空浓缩反应混合物，得到黄色固体状的残余物。将残余物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色固体状的[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-环戊基-1,2-噁唑-5-基)甲酮(100mg，35％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.870min；MS(ESIpos):m/z＝373.1[M+H]+。
中间体46
(2,4-二氯-1,3-噻唑-5-基)(氧代)乙酸乙酯
Figure BDA0003958655510001712
在-70℃下，向2,4-二氯-1,3-噻唑(5.00g，32.5mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物中加入二异丙基氨基锂(24.0mL，49.0mmol，2M的四氢呋喃-己烷溶液)。将混合物在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下将草酸二乙酯(9.49g，64.9mmol)加入到混合物中。将混合物在-70℃下再搅拌1小时。用饱和的氯化铵溶液淬灭混合物，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到棕色油状的粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到黄色固体状的(2,4-二氯-1,3-噻唑-5-基)(氧代)乙酸乙酯(8.0g，97％产率)。
中间体47
[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酸乙酯
Figure BDA0003958655510001721
将(2,4-二氯-1,3-噻唑-5-基)(氧代)乙酸乙酯(7.00g，27.5mmol，中间体46)和4-氟苯胺(3.37g，30.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到黄色固体状的粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1然后1:1)纯化，得到黄色固体状的[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酸乙酯(6.35g，68％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.1.162min；MS(ESIpos):m/z＝328.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝9.48(s,1H),7.44-7,39(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体48
[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酸
Figure BDA0003958655510001731
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酸乙酯(2.00g，6.08mmol，中间体47)在四氢呋喃(30mL)和水中的混合物(10mL)中加入氢氧化锂一水合物(383mg，9.13mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物以除去四氢呋喃。用盐酸(2M)酸化混合物至pH＝4～5。过滤混合物。滤饼用水洗涤并真空干燥，得到黄色固体状的[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酸(1.82g，95％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.793min；MS(ESIpos):m/z＝300.7[M+H]+。
中间体49
[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酰氯
Figure BDA0003958655510001732
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酸(1.82g，6.05mmol，中间体48)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入草酰氯(0.79mL，9.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物，得到黄色固体状的[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酰氯(2.00g，43％纯度，45％产率)。
中间体50
[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003958655510001741
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酰氯(950mg，43％纯度，1.28mmol，中间体49)和N-羟基苯甲脒(192mg，1.41mmol)在二氯甲烷(5.8mL)中的混合物中加入三甲胺(0.36mL，2.6mmol)。将混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。将残余物用乙酸乙酯(30mL×2)洗涤，得到橙色固体状的[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮(300mg，产率58％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.041min；MS(ESIpos):m/z＝400.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝11.72(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.69-7.63(m,5H),7.32(d,J＝7.2Hz,2H)。
中间体51
rac-N-[4-氯-5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-(4-氟苯基)-丙氨酸乙酯
Figure BDA0003958655510001742
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮(200mg，0.499mmol，中间体50)在N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中的混合物中加入碳酸钾(138mg，0.998mmol)和rac-2-溴丙酸乙酯(181mg，0.998mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到黄色固体状的rac-N-{4-氯-5-[(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)羰基]-1,3-噻唑-2-基}-N-(4-氟苯基)丙氨酸乙酯(80mg，32％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.994min；MS(ESIpos):m/z＝501.1[M+H]+。
中间体52
[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003958655510001751
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酸(1.00g，3.33mmol，中间体48)和N-羟基乙脒(493mg，6.65mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入丙烷膦酸酐(10.6g，16.6mmol，50％在乙酸乙酯中)和三乙胺(1.39mL，9.98mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到棕色油状的粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1然后3:1)纯化，得到黄色固体状的[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮(150mg，13％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.914min；MS(ESIpos):m/z＝338.7[M+H]+。
中间体53
rac-2-(N-[4-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟苯胺基)丙酸乙酯
Figure BDA0003958655510001761
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮(110mg，0.325，中间体52)和rac-2-溴丙酸乙酯(118mg，0.649mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物中加入碳酸钾(89.8mg，0.649mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到黄色固体状的粗产物。将粗产物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到黄色固体状的rac-N-{4-氯-5-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)羰基]-1,3-噻唑-2-基}-N-(4-氟苯基)丙氨酸乙酯(70.0mg，49％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.918min；MS(ESIpos):m/z＝439.1[M+H]+。
中间体54
(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基]甲酮
Figure BDA0003958655510001762
在25℃下，向N-羟基-2,2-二甲基丙脒(437mg，3.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.2mL，12.5mmol)在二氯甲烷(9.4mL)中的混合物中加入[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酰氯(1g，3.13mmol，中间体49)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到棕色油状的粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1然后5:1)纯化，得到黄色固体状的(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基]甲酮(150mg，13％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.930min；MS(ESIpos):m/z＝381.1[M+H]+。
中间体55
rac-N-[5-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)-4-氯-1,3-噻唑-2-基]-N-(4-氟苯基)-丙氨酸乙酯
Figure BDA0003958655510001771
在25℃下，向(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基]甲酮(150mg，0.394mmol，中间体54)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物中加入碳酸钾(109mg，0.788mmol)和rac-2-溴丙酸乙酯(143mg，0.788mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到黄色固体状的rac-N-{5-[(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)羰基]-4-氯-1,3-噻唑-2-基}-N-(4-氟苯基)丙氨酸乙酯(90.0mg，48％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.088min；MS(ESIpos):m/z＝481.1[M+H]+。
中间体56
[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮
Figure BDA0003958655510001781
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酸(1.00g，3.33mmol，中间体48)和N-羟基吡啶-2-甲脒(547mg，3.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入丙烷膦酸酐(10.6g，16.6mmol，50％纯度)和三乙胺(1.4mL，9.98mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。将残余物用乙酸乙酯(10.0mL)研磨，得到橙色固体状的[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮(400mg，50％纯度，15％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.940min；MS(ESIpos):m/z＝401.8[M+H]+。
中间体57
rac-N-{4-氯-5-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-羰基]-1,3-噻唑-2-基}-N-(4-氟苯基)-丙氨酸乙酯
Figure BDA0003958655510001782
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮(350mg，50％纯度，0.436mmol，中间体56)和rac-2-溴丙酸乙酯(158mg，0.871mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的混合物中加入碳酸钾(120mg，0.871mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色固体状的rac-N-(4-氯-5-{[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]羰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-氟苯基)丙氨酸乙酯(105mg，48％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.009min；MS(ESIpos):m/z＝501.9[M+H]+。
中间体58
[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮
Figure BDA0003958655510001791
在0℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酰氯(1g，3.13mmol，中间体49)和三乙胺(1.75mL，12.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物中加入3-氟-N-羟基苯-1-甲脒(580mg，3.76mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物用快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到黄色油状的[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮(300mg，23％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.957min；MS(ESIpos):m/z＝419.1[M+H]+。
中间体59
rac-N-{4-氯-5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-羰基]-1,3-噻唑-2-基}-N-(4-氟苯基)-丙氨酸乙酯
Figure BDA0003958655510001801
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮(150mg，0.358mmol，中间体58)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物中加入碳酸钾(99.0mg，0.716mmol)和rac-2-溴丙酸乙酯(130mg，0.716mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到棕色油状的rac-N-(4-氯-5-{[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]羰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-氟苯基)丙氨酸乙酯(80.0mg，43％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.014min；MS(ESIpos):m/z＝519.2[M+H]+。
中间体60
[3-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基][2-(4-氟苯胺基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]甲酮
Figure BDA0003958655510001802
在25℃下，向N-羟基-2,3-二甲基苯-1-甲脒(617mg，3.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.18mL，12.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(11mL)中的混合物中加入[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酰氯(1.00g，3.13mmol，中间体49)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色油状的[3-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基][2-(4-氟苯胺基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]甲酮(105mg，8％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.992min；MS(ESIpos):m/z＝411.1[M+H]+。
中间体61
rac-N-{5-[3-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-羰基]-4-羟基-1,3-噻唑-2-基}-N-(4-氟苯基)-丙氨酸乙酯
Figure BDA0003958655510001811
在25℃下，向[3-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基][2-(4-氟苯胺基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]甲酮(105mg，0.256mmol，中间体60)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物中加入碳酸钾(70.7mg，0.512mmol)和rac-2-溴丙酸乙酯(92.6mg，0.512mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色固体状的rac-N-(5-{[3-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]羰基}-4-羟基-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-氟苯基)丙氨酸乙酯(80.0mg，61％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝511.1[M+H]+。
中间体62
[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003958655510001821
在25℃下，向N-羟基环丙烷甲脒(399mg，3.99mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(2.89mL，16.6mmol)和[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酰氯(1.06g，3.32mmol，中间体49)。将混合物在35℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1然后5:1)纯化，得到棕色固体状的[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮(100mg，20％纯度，2％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.987min；MS(ESIpos):m/z＝365.0[M+H]+。
中间体63
rac-[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003958655510001822
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮(100mg，20％纯度，0.0548mmol，中间体62)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物中加入碳酸钾(15.2mg，0.110mmol)和rac-2-溴丙酸乙酯(19.9mg，0.110mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色固体状的rac-N-{4-氯-5-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)羰基]-1,3-噻唑-2-基}-N-(4-氟苯基)丙氨酸乙酯(10.0mg，84％纯度，18％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.854min；MS(ESIpos):m/z＝464.9[M+H]+。
中间体64
N-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲脒
Figure BDA0003958655510001831
在25℃下，向1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(1.00g，9.34mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(649mg，9.34mmol)和乙醇钠(762mg，11.2mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。过滤混合物。真空浓缩滤液，得到淡黄色油状的N-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲脒(1.05g，产率80％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.150min；MS(ESIpos):m/z＝141.1[M+H]+。
中间体65
[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮
Figure BDA0003958655510001832
在25℃下，向N-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲脒(527mg，3.76mmol，中间体64)和N,N-二异丙基乙胺(4.4mL，13mmol，50％纯度)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酰氯(1.00g，3.13mmol，中间体49)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色油状的[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮(100mg，8％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.934min；MS(ESIpos):m/z＝404.8[M+H]+。
中间体66
rac-[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮
Figure BDA0003958655510001841
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮(100mg，0.247mmol，中间体65)和rac-2-溴丙酸乙酯(89.4mg，0.494mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中加入碳酸钾(68.3mg，0.494mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色固体状的rac-N-(4-氯-5-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]羰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-氟苯基)丙氨酸乙酯(30.0mg，24％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.993min；MS(ESIpos):m/z＝505.0[M+H]+。
中间体67
N-羟基环戊烷甲脒
Figure BDA0003958655510001851
在25℃下，向环戊烷甲腈(1.00g，10.5mmol)在乙醇(10.0mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(803mg，11.6mmol)和乙醇钠(858mg，12.6mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到淡黄色油状的N-羟基环戊烷甲脒(1.00g，产率74％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.149min；MS(ESIpos):m/z＝129.0[M+H]+。
中间体68
[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003958655510001852
在25℃下，向N-羟基环戊烷甲脒(145mg，1.13mmol，中间体67)和N,N-二异丙基乙胺(0.650mL，3.76mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的混合物中加入[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](氧代)乙酰氯(300mg，0.940mmol，中间体49)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色固体状的[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮(60.0mg，16％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.045min；MS(ESIpos):m/z＝392.9[M+H]+。
中间体69
rac-N-[4-氯-5-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-(4-氟苯基)-丙氨酸乙酯
Figure BDA0003958655510001861
在25℃下，向[4-氯-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基](3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮(60mg，0.153，中间体68)和rac-2-溴丙酸乙酯(55.3mg，0.305mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物中加入碳酸钾(42.2mg，0.305mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过制备型薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色固体状的rac-N-{4-氯-5-[(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)羰基]-1,3-噻唑-2-基}-N-(4-氟苯基)丙氨酸乙酯(30mg，40％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.008min；MS(ESIpos):m/z＝493.1[M+H]+。
中间体70
1-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-基]丙-2-炔-1-酮
Figure BDA0003958655510001862
将1-氟-4-异硫氰酰苯(699mg，4.56mmol)溶解在乙腈(28mL)中，并在室温下加入氨腈(230mg，5.48mmol)，然后加入DBU(0.68mL，4.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后在室温下加入DBU(0.34mL，2.28mmol)，然后加入溶液形式的在乙腈(14mL)中的1-溴-4-三甲基甲硅烷基-丁-3-炔-2-酮(1.0g，4.56mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后用冰浴冷却并用水和饱和的氯化铵水溶液稀释。滤出沉淀，用水洗涤并用己烷研磨，在高真空下干燥，得到810mg(3.1mmol，68％)的标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)m/z＝262.2[M+H]+
中间体71
rac-2-(N-(4-氨基-5-丙-2-炔酰基-噻唑-2-基)-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510001871
将1-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-基]丙-2-炔-1-酮(570mg，2.18mmol，中间体70)和碳酸钾(904mg，6.55mmol)在DMF(15mL)中一起混合，然后分批加入rac-2-溴丙酰胺(497mg，3.27mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。分离各相后，水相再次用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂并将由此获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，甲醇+2体积％氨水(33％))纯化，得到135mg(0.37mmol，17％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.0-8.3(br s,1H),7.7-8.0(br s,1H),7.6-7.7(m,2H),7.59(s,1H),7.37(t,2H,J＝8.7Hz),7.27(s,1H),5.04(br d,1H,J＝6.3Hz),4.37(s,1H),1.16(d,3H,J＝7.4Hz)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)m/z＝333.4[M+H]+。
中间体72
2-氟-N-羟基-亚氨代苯甲酰氯
Figure BDA0003958655510001872
向2-氟苯甲醛肟(200mg，1.44mmol)在DMF(1.4mL)中的溶液中一次性加入N-氯代琥珀酰亚胺(35mg，0.28mmol)以引发反应。几分钟后，在几分钟内分批加入尚未使用的N-氯代琥珀酰亚胺(176mg，1.3mmol)，避免反应温度超过40℃。将反应混合物在室温下搅拌3小时，薄层色谱法检查(己烷:乙酸乙酯7:3)显示起始材料完全消耗并且形成了极性较小的斑点。用乙酸乙酯和盐水稀释溶液，将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到油状的残余物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体73
N-羟基-2-甲氧基-亚氨代苯甲酰氯
Figure BDA0003958655510001881
向邻茴香醛肟(175mg，1.16mmol)在DMF(1.1mL)中的溶液中一次性加入N-氯代琥珀酰亚胺(28mg，0.23mmol)以引发反应。几分钟后，在几分钟内分批加入尚未使用的N-氯代琥珀酰亚胺(142mg，1.04mmol)，避免反应温度超过40℃。将反应在室温下搅拌3小时，薄层色谱法检查(己烷:乙酸乙酯7:3)显示起始材料完全消耗并且形成了极性较小的斑点。用乙酸乙酯和盐水稀释溶液，将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到油状的残余物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体74
N-羟基吡啶-2-亚氨代甲酰氯
Figure BDA0003958655510001882
向2-吡啶甲醛肟(182mg，1.49mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中一次性加入N-氯代琥珀酰亚胺(38mg，0.28mmol)以引发反应。几分钟后，在几分钟内分批加入剩余的N-氯代琥珀酰亚胺(170mg，1.29mmol)，避免反应温度超过40℃。将反应在室温下搅拌三小时。薄层色谱法(己烷:乙酸乙酯1:1)显示形成了极性较小的斑点，但仍主要存在起始材料，因此将反应加热至38℃下过夜。用乙酸乙酯和盐水稀释溶液，将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到油状的残余物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体75
N-羟基-4-(三氟甲氧基)亚氨代苯甲酰氯
Figure BDA0003958655510001891
向对三氟甲氧基苯甲醛肟(305mg，1.49mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中一次性加入N-氯代琥珀酰亚胺(38mg，0.28mmol)以引发反应。几分钟后，在几分钟内分批加入剩余的N-氯代琥珀酰亚胺(170mg，1.29mmol)，避免反应温度超过40℃。将反应在36℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯和盐水稀释溶液，将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到油状的残余物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体76
N-羟基-6-甲氧基-吡啶-3-亚氨代甲酰氯
Figure BDA0003958655510001901
向6-甲氧基吡啶-3-甲醛肟(257mg，1.69mmol)在DMF(1.7mL)中的溶液中一次性加入N-氯代琥珀酰亚胺(43mg，0.32mmol)以引发反应。几分钟后，在几分钟内分批加入剩余的N-氯代琥珀酰亚胺(194mg，1.45mmol)，避免反应温度超过40℃。将反应在36℃下搅拌过夜。在清晨用薄层色谱法检查(己烷:乙酸乙酯1:1)显示仍然存在起始材料，因此分批加入另外的N-氯代琥珀酰亚胺(237mg，1.77mmol)并将反应在36℃下再搅拌一天。然后用乙酸乙酯和盐水稀释溶液，将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到油状的残余物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体77
[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-基]-[3-(羟甲基)异噁唑-5-基]甲酮
Figure BDA0003958655510001902
在惰性气氛下，将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸乙酯(2.6g，6.9mmol，中间体12)悬浮在乙醇(44mL)和THF(26mL)中。用冰浴冷却悬浮液并分批加入硼氢化钠(1.05g，27.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后通过加入饱和的氯化铵水溶液和水淬灭反应混合物，导致形成黄色沉淀物，通过真空过滤收集该沉淀物。用水洗涤固体，用己烷研磨并在高真空下放置，得到2.15g(6.43mmol，93％)的标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝335.1[M+H]+。
中间体78
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-甲酰基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510001911
将rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(羟甲基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(105mg，0.259mmol，实施例65)溶解在DMSO(5mL)中并向其中分批加入45重量％的2-碘酰基苯甲酸(322mg，0.517mmol)。将反应搅拌过夜，然后用乙酸乙酯，饱和的碳酸钠溶液，接着是硫代硫酸钠溶液稀释。将混合物搅拌几分钟，然后将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。由此获得的残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝404.4[M+H]+。
中间体79
rac-[5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-基]甲基甲磺酸酯
Figure BDA0003958655510001912
将rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(羟甲基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(250mg，0.62mmol，实施例65)溶解在吡啶/THF 1:1(8mL)中。将反应混合物用冰浴冷却并向其中加入甲磺酰氯(57μL，0.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用乙酸乙酯和HCl(0.01N水溶液)稀释。将有机相用饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。由此获得的残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝484.5[M+H]+。
中间体80
N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-异噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003958655510001921
将3-苯基-1,2-噻唑-5-羧酸(250mg，1.22mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(238mg，2.44mmol)在DMF(7.4mL)中混合，然后加入二异丙基乙胺(0.85mL，4.87mmol)和HATU(926mg，2.44mmol)并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将由此获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法X)纯化，得到262mg(1.06mmol，87％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.46(s,1H)8.04-8.13(m,2H)7.41-7.55(m,3H)3.87(s,3H)3.36(s,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)m/z＝249.5[M+H]+。
中间体81
2-溴-1-(3-苯基异噻唑-5-基)乙酮
Figure BDA0003958655510001922
在惰性气氛下，将N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-异噻唑-5-甲酰胺(100mg，0.40mmol，中间体80)溶解在THF(2mL)中，向其中加入二溴甲烷(0.057mL，0.81mmol)并用丙酮/干冰浴将溶液冷却至-78℃。然后将己烷中的1.6M甲基锂溶液(0.5mL，0.81mmol)加入到冷却的溶液中。15分钟后，通过加入乙酸淬灭反应混合物，用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。由此获得的残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δppm＝8.09(s,1H),7.9-8.0(m,2H),7.4-7.5(m,3H),4.39(s,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)m/z＝282.0[M+H]+。
中间体82
[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-基]-(3-苯基异噻唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003958655510001931
将1-氟-4-异硫氰酰苯(57mg，0.37mmol)溶解在乙腈(4.3mL)中并在室温下加入氨腈(19mg，0.45mmol)，然后加入DBU(0.055mL，0.37mmol)。将反应混合物搅拌45分钟，然后加入DBU(0.028mL，0.19mmol)，然后在室温下加入溶液形式的在乙腈(1.9mL)中的2-溴-1-(3-苯基异噻唑-5-基)乙酮(105mg，0.37mmol，中间体81)。将反应混合物搅拌2小时，然后用冰浴冷却并用水和饱和的氯化铵水溶液稀释，导致所需产物沉淀，通过真空过滤收集沉淀物。将固体用水洗涤并用己烷研磨，在高真空下干燥，得到110mg(0.28mmol，75％)的标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝397.2[M+H]+。
中间体83
1-(3-烯丙氧基异噁唑-5-基)-2-溴-乙酮
Figure BDA0003958655510001941
在惰性气氛下，将3-烯丙氧基异噁唑-5-羧酸甲酯(如在Eur.J.Org.Chem.1998,473-479中报道的合成)(535mg，2.92mmol)溶解在THF(15mL)中。加入二溴甲烷(0.37mL，5.26mmol)并用丙酮/干冰浴将溶液冷却至-78℃。然后将甲基锂溶液(1.6M在己烷中，3.29mL，5.26mmol)加入到冷却的溶液中并将反应搅拌15分钟。通过加入乙酸淬灭反应混合物，用乙酸乙酯、水和盐水稀释。用乙酸乙酯萃取水相3次，将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。由此获得的残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝6.65(s,1H)5.99-6.12(m,1H)5.41-5.50(m,1H)5.36(dd,J＝10.39,1.27Hz,1H)4.81(dt,J＝5.77,1.17Hz,2H)4.37(s,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝246.0[M+H]+。
中间体84
(3-烯丙氧基异噁唑-5-基)-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-基]甲酮
Figure BDA0003958655510001942
将1-氟-4-异硫氰酰苯(399mg，2.61mmol)溶解在乙腈(18mL)中并在室温下加入氨腈(132mg，3.13mmol)，然后加入DBU(0.40mL，2.61mmol)。将反应搅拌45分钟，然后加入DBU(0.18mL，1.29mmol)，然后在室温下加入溶液形式的在乙腈(9mL)中的1-(3-烯丙氧基异噁唑-5-基)-2-溴-乙酮(中间体83，642mg，2.61mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后用冰浴冷却并用水和饱和的氯化铵水溶液稀释，导致所需产物沉淀，通过真空过滤收集该沉淀物。将固体用水洗涤并用己烷研磨，在高真空下干燥，得到650mg(1.80mmol，65％)的红色固体状的标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min；MS(ESIneg)m/z＝359.3[M-H]-。
中间体85
rac-2-(N-[5-(3-烯丙氧基异噁唑-5-羰基)-4-氨基-噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510001951
将(3-烯丙氧基异噁唑-5-基)-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-基]甲酮(中间体84，650mg，1.81mmol)和碳酸钾(748mg，5.42mmol)在DMF(12mL)中一起混合，然后分批加入rac-2-溴丙酰胺(329mg，2.17mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释并用硫酸钠干燥。真空蒸馏除去溶剂。将由此获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，碱性，2体积％氨水的MeOH溶液)纯化，得到250mg(0.58mmol，32％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.67(br s,1H)8.46(br s,1H)7.69(dd,J＝8.62,5.07Hz,2H)7.62(br s,1H)7.39(t,J＝8.87Hz,2H)7.29(s,1H)6.67(s,1H)5.96-6.09(m,1H)5.40(dq,J＝17.24,1.52Hz,1H)5.29(dq,J＝10.52,1.31Hz,1H)5.10(br s,J＝0.76Hz,1H)4.71(dt,J＝5.58,1.27Hz,2H)3.17(d,J＝5.07Hz,1H)1.19(d,J＝7.35Hz,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)m/z＝432.3[M+H]+。
实验部分——实施例化合物的制备
实施例1
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510001961
将[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)-1,3-噻唑-5-基][3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酮(26mg，0.06mmol；中间体1)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，然后加入碳酸钾(43mg，0.31mmol)和rac-2-溴丙酰胺(14mg，0.094mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤并通过RP-HPLC(方法D，碱性)纯化，得到5mg(16％产率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.20(d,J＝7.35Hz,3H),5.14(q,J＝7.35Hz,1H),7.30–7.34(m,1H),7.39–7.41(m,2H),7.62–7.67(m,3H),7.69–7.72(m,2H),7.85 -7.89(m,2H),8.78–8.02(m,2H)
LC-MS(方法2)Rt＝1.28min MS(ESIpos):m/z＝487.4[M+H]+
下列实施例由下表3中所述的起始材料使用与实施例1相同的步骤制备。
如果需要，在反应混合物的沉淀、萃取或过滤之后，将粗产物通过RP-HPLC(方法A-D，取决于极性)或通过制备型快速色谱法(方法X、Y或Z，取决于极性)纯化。
使用所述的柱和溶剂条件，通过手性HPLC从它们的外消旋体中分离对映异构体。
表3：实施例2-8
Figure BDA0003958655510001962
Figure BDA0003958655510001971
Figure BDA0003958655510001981
Figure BDA0003958655510001991
Figure BDA0003958655510002001
Figure BDA0003958655510002011
Figure BDA0003958655510002021
Figure BDA0003958655510002031
实施例9
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0003958655510002041
将5-[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸乙酯(585mg，1.55mmol，中间体12)悬浮在DMF(10mL)中并用rac-2-溴丙酰胺(283.5mg，1.86mmol)和碳酸钾(1074mg，7.8mmol)处理。将反应混合物搅拌48小时，然后用水处理。30分钟之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物3次。将合并的有机相用饱和的盐酸铵水溶液洗涤，然后通过防水过滤圈(MN 617WA)过滤并蒸发至干。将粗产物通过Biotage(方法X)纯化，得到43mg(6％产率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.19(d,J＝7.35Hz,3H),1.30(t,J＝7.10Hz,3H),4.35(q,J＝7.10Hz,2H),5.16(m,1H),7.12(s,1H),7.30(s,1H),7.40(t,J＝8.87Hz,2H),7.63(m,1H),7.71(dd,J＝8.62,5.07Hz,2H),8.59(m,1H),8.74(m,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝448.4[M+H]+
实施例10
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-苯基-异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003958655510002042
将rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸(中间体14，50mg，0.12mmol)和苯胺(13mg，0.14mmol)溶解在1mL DMF中并用HATU(54mg，0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(23mg，0.18mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，过滤并通过RP-HPLC(方法C)纯化，得到24mg(0.05mmol，39％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.21(d,J＝7.35Hz,3H),5.12(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.22(s,1H),7.31(br s,1H),7.34-7.44(m,4H),7.64(br s,1H),7.68-7.78(m,4H),8.57(br s,1H),8.70(br s,1H),10.68(s,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)m/z＝495.2[M+H]+
下列实施例由下表4中所述的起始材料使用与实施例10相同的步骤制备。
如果需要，在反应混合物的沉淀、萃取或过滤之后，将粗产物通过RP-HPLC(方法A-D，取决于极性)或通过制备型快速色谱法(方法X、Y或Z，取决于极性)纯化。
使用所述的柱和溶剂条件，通过手性HPLC从它们的外消旋体中分离对映异构体。
表4：实施例11–32.2
Figure BDA0003958655510002051
Figure BDA0003958655510002061
Figure BDA0003958655510002071
Figure BDA0003958655510002081
Figure BDA0003958655510002091
Figure BDA0003958655510002101
Figure BDA0003958655510002111
Figure BDA0003958655510002121
Figure BDA0003958655510002131
Figure BDA0003958655510002141
Figure BDA0003958655510002151
Figure BDA0003958655510002161
Figure BDA0003958655510002171
Figure BDA0003958655510002181
Figure BDA0003958655510002191
Figure BDA0003958655510002201
Figure BDA0003958655510002211
下列实施例由下表5中所述的起始材料使用与实施例1相同的步骤制备。
如果需要，在反应混合物的沉淀、萃取或过滤之后，将粗产物通过RP-HPLC(方法A-D，取决于极性)或通过制备型快速色谱法(方法X、Y或Z，取决于极性)纯化。
使用所述的柱和溶剂条件，通过手性HPLC从它们的外消旋体中分离对映异构体。
表5：实施例33-50
Figure BDA0003958655510002221
Figure BDA0003958655510002231
Figure BDA0003958655510002241
Figure BDA0003958655510002251
Figure BDA0003958655510002261
Figure BDA0003958655510002271
Figure BDA0003958655510002281
Figure BDA0003958655510002291
Figure BDA0003958655510002301
Figure BDA0003958655510002311
Figure BDA0003958655510002321
Figure BDA0003958655510002331
Figure BDA0003958655510002341
Figure BDA0003958655510002351
Figure BDA0003958655510002361
Figure BDA0003958655510002371
Figure BDA0003958655510002381
实施例51
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002391
在25℃下，向氨在甲醇(1.0mL，将氨气在-78℃下鼓泡至甲醇10分钟)中的混合物中加入2-(N-[4-氯-5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酸乙酯(中间体51，80.0mg，0.160mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[仪器：GX-c；柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm)；洗脱液A：水(0.225％甲酸v/v)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 38～68％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]和制备型薄层色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(3.70mg，产率5％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.823min；MS(ESIpos):m/z＝453.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.81(s,2H),7.92-7,82(m,2H),7.75-7.69(m,2H),7.63-7.58(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,2H),7.31(s,1H),5.21-5.04(m,1H),1.21(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例52
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002392
在25℃下，向氨在甲醇(2.0mL，将氨气在-78℃下鼓泡至甲醇10分钟)中的混合物中加入2-(N-[4-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酸乙酯(中间体53，70.0mg，0.160mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[仪器：ACS-WH-GX-L；柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸v/v)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 24～54％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到黄色固体状的标题化合物(16.0mg，25％产率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.837min；MS(ESIpos):m/z＝391.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm＝8.85-8.72(m,2H),7.71-7.65(m,2H),7.61(s,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(s,1H),5.14-5.11(m,1H),2.07(s,3H),1.17(d,J＝7.6Hz,3H)。
下列实施例由下表6中所述的起始材料使用与实施例52相同的步骤制备。
表6：实施例53–59
Figure BDA0003958655510002401
Figure BDA0003958655510002411
Figure BDA0003958655510002421
实施例60
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[[环戊基(甲基)氨基]甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002422
将rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-甲酰基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(中间体78，97mg，0.24mmol)溶解在MeOH(2.5mL)、THF(0.4mL)和DMF(0.4mL)的混合物中。加入环戊基-甲基-胺(57μL，0.48mmol)，然后加入乙酸(14μL，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(23mg，0.36mmol)。将反应搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和饱和的碳酸钠水溶液和盐水稀释。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空蒸发溶剂。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，甲醇+2体积％氨水(33％))纯化，得到14mg(0.029mmol，12％)的黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm＝8.67(br s,1H),8.42(br s,1H,J＝1.5Hz),7.72-7.62(m,2H),7.62(br s,1H),7.39(t,2H,J＝8.9Hz),7.29(s,1H),6.75(s,1H),5.11(br s,1H,J＝2.5,5.6Hz),3.60(s,2H),2.6-2.7(m,1H),2.09(s,3H),1.7-1.8(m,2H),1.5-1.7(m,2H),1.4-1.5(m,2H),1.3-1.4(m,2H),1.19(d,3H,J＝7.4Hz)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)m/z＝487.4[M+H]+。
实施例61
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[[(1-甲基环戊基)氨基]甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002431
将rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-甲酰基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(中间体78，20mg，50μmol)溶解在MeOH(0.5mL)、THF(0.1mL)和DMF(0.1mL)的混合物中。加入1-甲基-环戊胺(12μL，99μmol)，然后加入乙酸(3μL，50μmol)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(5mg，74μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在50℃下搅拌5小时。将反应混合物用DMSO和乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC(方法C，碱性)纯化，得到4.4mg(9μmol，18％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm＝8.65(br s,1H),8.40(br s,1H),7.69(dd,2H,J＝5.1,8.9Hz),7.62(br s,1H),7.39(t,2H,J＝8.9Hz),7.28(br s,1H),6.82(s,1H),5.10(brs,1H),3.66(d,2H,J＝7.6Hz),1.6-1.7(m,2H),1.5-1.6(m,4H),1.3-1.4(m,2H),1.18(d,3H,J＝7.4Hz),1.09(s,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIneg)m/z＝485.4[M-H]-。
实施例62
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[(环戊基氨基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002441
将rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-甲酰基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(中间体78，17mg，43μmol)溶解在MeOH(0.5mL)和DMF(0.1mL)的混合物中。加入环戊胺(10μL，85μmol)，然后加入乙酸(2.4μL，43μmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(4mg，64μmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后加热至50℃过夜。用氮气流减少部分溶剂，将残余物用DMSO稀释并通过制备型RP-HPLC(方法C，碱性)纯化，得到6.0mg(13μmol，30％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm＝8.67(br s,1H,J＝1.9Hz),8.40(br s,1H),7.70(dd,2H,J＝5.2,8.7Hz),7.62(br s,1H),7.39(t,2H,J＝8.8Hz),7.28(br s,1H),6.86(s,1H),5.0-5.2(m,1H),3.67(d,2H,J＝6.0Hz),2.91-2.85(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.5-1.7(m,4H),1.3-1.5(m,2H),1.2-1.3(m,2H),1.18(d,3H,J＝7.6Hz)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝473.6[M+H]+。
实施例63
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(1-哌啶基甲基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002451
将rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-甲酰基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(中间体78，14mg，35μmol)溶解在MeOH(0.5mL)中，加入哌啶(5μL，52μmol)，然后加入乙酸(2.0μL，35μmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(2.6mg，42μmol)。将反应混合物在室温下搅拌两天。将反应混合物用DMSO稀释并通过制备型RP-HPLC(方法C，碱性)纯化，得到3.2mg(7μmol，20％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm＝8.66(br s,1H,J＝1.5Hz),8.43(br s,1H),7.70(dd,2H,J＝5.1,8.9Hz),7.62(br s,1H),7.39(t,2H,J＝8.9Hz),7.29(br s,1H),6.74(s,1H),5.11(br s,1H,J＝3.3Hz),3.50(s,2H),2.31(m,4H),1.45(m,4H),1.34(m,2H),1.19(d,3H,J＝7.4Hz)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min；MS(ESIneg)m/z＝471.5[M-H]-。
实施例64
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[(4-氰基苯氧基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002461
将rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(羟甲基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(实施例65，50mg，0.123mmol)、三苯基膦(65mg，0.247mmol)和4-氰基苯酚(29mg，0.247mmol)溶解在THF(1mL)和DMF(0.5mL)中。向该溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(46μL，0.234mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释反应混合物。分离各相，然后将有机相用饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，甲醇+2体积％氨水(33％))纯化，得到30mg(0.058mmol，47％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm＝8.69(br s,1H),8.49(br s,1H),7.8-7.8(m,2H),7.70(dd,2H,J＝4.9,8.7Hz),7.62(br s,1H),7.39(t,2H,J＝8.7Hz),7.29(br s,1H),7.2-7.2(m,2H),6.98(s,1H),5.33(s,2H),5.1-5.2(m,1H),1.18(d,3H,J＝7.4Hz)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIneg)m/z＝505.4[M-H]-。
实施例65
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(羟甲基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002471
将[4-氨基-2-(4-氟苯胺基)噻唑-5-基]-[3-(羟甲基)异噁唑-5-基]甲酮(700mg，2.09mmol，中间体77)和碳酸钾(868mg，6.28mmol)在DMF(14mL)中一起混合，然后分批加入rac-2-溴丙酰胺(382mg，2.51mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释反应混合物。分离各相，然后将有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸馏除去溶剂，将由此获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，甲醇+2体积％氨水(33％))纯化，得到535mg(1.32mmol，63％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.67(br s,1H)8.43(br s,1H)7.70(dd,J＝8.87,5.07Hz,2H)7.62(br s,1H)7.39(t,J＝8.74Hz,2H)7.29(br s,1H)6.79(s,1H)5.53(t,J＝6.08Hz,1H)5.11(m,1H)4.49(d,J＝6.08Hz,2H),1.18(d,J＝7.60Hz,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝406.0[M+H]+。
实施例66
rac-[5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-基]甲基N-苯基氨基甲酸酯
Figure BDA0003958655510002472
将rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(羟甲基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(实施例65，25mg，62μmol)溶解在DMF(0.3mL)中，加入二异丙基乙胺(32μL，0.185mmol)，然后加入溶液形式的在THF(0.3mL)中的4-硝基苯-氯甲酸酯(15mg，0.074mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后再加入二异丙基乙胺(32μL，0.185mmol)，接着加入苯胺(11μL，0.123mmol)。将反应搅拌两天，然后用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释。分离各相，然后将有机相用饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。将残余物通过制备型RP-HPLC(方法B，碱性)纯化，得到2.4mg(5μmol，7％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm＝9.88(s,1H),8.68(br s,1H,J＝0.8Hz),8.4-8.5(m,1H),7.69(dd,2H,J＝5.1,8.6Hz),7.62(br s,1H),7.3-7.5(m,4H),7.2-7.3(m,3H),7.0-7.1(m,1H),6.92(s,1H),5.21(s,2H),5.0-5.2(m,1H),1.18(d,3H,J＝7.4Hz)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)m/z＝525.4[M+H]+。
实施例67
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(2-氟苯基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002481
将rac-2-(N-(4-氨基-5-丙-2-炔酰基-噻唑-2-基)-4-氟-苯胺基)丙酰胺(中间体71，18.5mg，56μmol)溶解在DMSO(0.5mL)和水(0.1mL)中。直接加入溶液形式的在t-BuOH(0.25mL)中的2-氟-N-羟基-亚氨代苯甲酰氯(15mg，83μmol，中间体72)，然后加入在水(0.15mL)中预混合的五水合硫酸铜(II)(2.8mg，11μmol)和L-(+)-抗坏血酸(2.5mg，14μmol)，最后一次性加入碳酸氢钾(25mg，250μmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离各相，然后将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将获得的残余物通过制备型RP-HPLC(方法D，碱性)纯化，得到3.9mg(8μmol，15％)的标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6,400MHz)δppm＝8.8-8.9(br s,1H),7.95(dt,1H,J＝1.9,7.7Hz),7.7-7.8(m,2H),7.5-7.6(m,1H),7.50(br s,1H),7.3-7.4(m,4H),7.21(d,1H,J＝3.3Hz),7.1-7.2(m,1H),6.64(br s,1H),5.32(q,1H,J＝7.4Hz),1.31(d,3H,J＝7.4Hz)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)m/z＝470.3[M+H]+。
实施例68
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(2-吡啶基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002491
将rac-2-(N-(4-氨基-5-丙-2-炔酰基-噻唑-2-基)-4-氟-苯胺基)丙酰胺(中间体71，20mg，60μmol)溶解在DMSO(0.5mL)和t-BuOH(0.25mL)中，然后直接加入溶液形式的在THF(0.1mL)中的N-羟基吡啶-2-亚氨代甲酰氯(12mg，75μmol，中间体74)，接着加入在水(0.15mL)中预混合的五水合硫酸铜(II)(3mg，12μmol)和L-(+)-抗坏血酸(2.7mg，15μmol)，最后加入溶液形式的在水(0.1mL)中的碳酸氢钾(27mg，271μmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离各相，然后将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将获得的残余物通过制备型RP-HPLC(方法C，碱性)纯化，得到2.5mg(5μmol，18％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm＝8.7-8.8(m,2H),8.51(br s,1H),7.9-8.0(m,2H),7.72(dd,2H,J＝5.1,8.6Hz),7.64(br s,1H),7.54(ddd,1H,J＝1.5,4.9,7.3Hz),7.41(t,2H,J＝8.7Hz),7.30(br s,1H),7.28(s,1H),5.13(br s,1H),1.20(d,3H,J＝7.4Hz)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝453.4[M+H]+。
实施例69
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002501
将rac-2-(N-(4-氨基-5-丙-2-炔酰基-噻唑-2-基)-4-氟-苯胺基)丙酰胺(中间体71，15mg，45μmol)溶解在DMSO(0.3mL)和t-BuOH(0.1mL)中，然后直接加入溶液形式的在THF(0.1mL)中的N-羟基-4-(三氟甲氧基)亚氨代苯甲酰氯(中间体75，29mg，122μmol)，接着加入在水(0.15mL)中预混合的五水合硫酸铜(II)(1.4mg，9μmol)和L-(+)-抗坏血酸(2.0mg，11μmol)，最后加入碳酸氢钾(23mg，226μmol)。将反应混合物在38℃下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离各相，然后将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将获得的残余物通过制备型RP-HPLC(方法E，碱性)纯化，得到7.5mg(14μmol，31％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm＝7.92-7.98(m,2H)7.62-7.69(m,2H)7.36-7.43(m,2H)7.29(t,J＝8.74Hz,2H)7.25(s,1H)5.28(q,J＝7.35Hz,1H)1.29(d,J＝7.35Hz,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)m/z＝436.3[M+H]+。
实施例70
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002511
将rac-2-(N-(4-氨基-5-丙-2-炔酰基-噻唑-2-基)-4-氟-苯胺基)丙酰胺(9.5mg，29μmol，中间体71)溶解在DMSO(0.3mL)和t-BuOH(0.1mL)中，然后直接加入溶液形式的在THF(0.1mL)中的N-羟基-2-甲氧基-亚氨代苯甲酰氯(11mg，60μmol，中间体73)，接着加入在水(0.15mL)中预混合的硫酸铜(II)(0.9mg，6μmol)和L-(+)-抗坏血酸(1.3mg，7μmol)，最后一次性加入碳酸氢钾(13mg，129μmol)。将反应混合物在37℃下搅拌2小时并在室温下搅拌两天。用乙酸乙酯和水稀释后，分离各相，然后将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将获得的残余物通过制备型RP-HPLC(方法D，碱性)纯化，得到2.5mg(5μmol，18％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm＝8.69(br s,1H),8.47(br s,1H),7.7-7.8(m,3H),7.64(br s,1H),7.50(ddd,1H,J＝1.8,7.2,8.6Hz),7.41(t,2H,J＝8.7Hz),7.30(br s,1H),7.2-7.2(m,2H),7.06(dt,1H,J＝0.9,7.5Hz),5.0-5.2(m,1H),3.85(s,3H),1.20(d,3H,J＝7.6Hz)
实施例71
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(6-甲氧基-3-吡啶基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002521
将rac-2-(N-(4-氨基-5-丙-2-炔酰基-噻唑-2-基)-4-氟-苯胺基)丙酰胺(19mg，57μmol，中间体71)溶解在THF(0.3mL)中，然后加入溶液形式的在THF(0.3mL)中的N-羟基-6-甲氧基-吡啶-3-亚氨代甲酰氯(17mg，91μmol，中间体76)，然后加入三乙胺(32μL，229mmol)。将反应混合物加热至37℃过夜。然后用氮气流除去溶剂并将由此获得的残余物通过制备型RP-HPLC(方法D，碱性)纯化，获得4.5mg(9μmol，16％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm＝8.74(d,2H,J＝1.8Hz),8.49(br s,1H),8.18(dd,1H,J＝2.4,8.7Hz),7.71(dd,2H,J＝5.2,8.7Hz),7.64(br s,1H),7.57(s,1H),7.41(t,2H,J＝8.7Hz),7.30(s,1H),6.9-7.0(m,1H),5.0-5.2(m,1H),3.91(s,3H),1.20(d,3H,J＝7.4Hz)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝483.6[M+H]+。
实施例72
rac-2-(N-[4-氨基-5-(1-苯基三唑-4-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002522
将rac-2-(N-(4-氨基-5-丙-2-炔酰基-噻唑-2-基)-4-氟-苯胺基)丙酰胺(中间体71，27mg，81μmol)和0.5M苯基叠氮化物在2-甲基四氢呋喃(0.24mL，122μmol)中的溶液溶解在DMSO(0.5mL)、t-BuOH(0.25mL)和水(0.1mL)的混合物中。向该溶液中加入在水(0.15mL)中预混合的硫酸铜(II)(2.59mg，16μmol)和L-(+)-抗坏血酸(3.58mg，20μmol)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释，将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。将获得的残余物通过制备型RP-HPLC(方法C，碱性)纯化，得到7.5mg(17μmol，37％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm＝9.24(s,1H),8.65(br s,1H),8.05(br s,1H),7.9-8.0(m,2H),7.6-7.7(m,2H),7.6-7.6(m,3H),7.5-7.5(m,1H),7.40(t,2H,J＝8.7Hz),7.26(br s,1H),5.0-5.2(m,1H),1.19(d,3H,J＝7.4Hz)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)m/z＝452.3[M+H]+。
实施例73
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002531
将rac-[5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-基]甲基甲磺酸酯(中间体79，200mg，0.41mmol)溶解在THF(4mL)中。加入二异丙基乙胺(0.36mL，2.1mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(92mg，0.83mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释，分离各相，然后将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，碱性，2体积％氨水的MeOH溶液)纯化，得到11mg(0.02mmol，6％)的黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.68(br s,1H)8.44(br s,1H)7.70(dd,J＝8.87,5.07Hz,2H)7.62(s,1H)7.39(t,J＝8.74Hz,2H)7.29(s,1H)6.77(s,1H)5.16-5.26(m,1H)5.00-5.15(m,2H)3.68(s,2H)3.48-3.63(m,2H)3.12-3.26(m,2H)1.18(d,J＝7.35Hz,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝463.6[M+H]+。
实施例74
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002541
将rac-[5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-基]甲基甲磺酸酯(中间体79，200mg，0.41mmol)溶解在THF(4mL)中。加入二异丙基乙胺(0.36mL，2.1mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(107mg，0.83mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释，分离各相，然后将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，碱性，2体积％氨水的MeOH溶液)纯化，得到52mg(0.11mmol，26％)的黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.68(br s,1H)8.45(br s,1H)7.70(dd,J＝8.74,5.20Hz,2H)7.62(br s,1H)7.39(t,J＝8.74Hz,2H)7.29(s,1H)6.82(s,1H)5.10(br s,1H)3.80(s,2H)3.66(t,J＝12.55Hz,4H)1.18(d,J＝7.35Hz,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝481.5[M+H]+。
实施例75
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002551
将rac-[5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-基]甲基甲磺酸酯(中间体79，200mg，0.41mmol)溶解在THF(4mL)中。加入二异丙基乙胺(0.36mL，2.1mmol)和4,4-二氟哌啶(100mg，0.83mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释，分离各相，然后将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，碱性，2体积％氨水的MeOH溶液)纯化，得到61mg(0.12mmol，29％)的黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.67(br s,1H)8.44(br s,1H)7.70(dd,J＝8.74,5.20Hz,2H)7.62(s,1H)7.39(t,J＝8.74Hz,2H)7.29(s,1H)6.81(s,1H)5.10(br s,1H)3.65(s,2H)1.82-2.07(m,4H)1.19(d,J＝7.35Hz,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)m/z＝509.4[M+H]+。
实施例76
2-(N-[4-氨基-5-[3-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(立体异构体的混合物)
Figure BDA0003958655510002561
将rac-[5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-基]甲基甲磺酸酯(中间体79，190mg，0.39mmol)溶解在THF(4mL)中。加入二异丙基乙胺(0.21mL，1.18mmol)和rac-4,4-二氟-3-甲基哌啶(106mg，0.79mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释，分离各相，然后将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，碱性，2体积％氨水的MeOH溶液)纯化，得到52mg(0.1mmol，25％)的黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.67(br s,1H)8.44(br s,1H)7.70(dd,J＝8.74,5.20Hz,2H)7.62(br s,1H)7.39(t,J＝8.74Hz,2H)7.29(s,1H)6.80(s,1H)5.10(br s 1H)3.63(s,2H)2.65-2.78(m,2H)2.22-2.31(m,1H)1.83-2.13(m,4H)1.19(d,J＝7.35Hz,3H)0.89(d,J＝6.59Hz,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)m/z＝523.4[M+H]+。
实施例77
2-(N-[4-氨基-5-[3-[(3-氟吡咯烷-1-基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(立体异构体的混合物)
Figure BDA0003958655510002571
将rac-[5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-基]甲基甲磺酸酯(中间体79，190mg，0.39mmol)溶解在THF(4mL)中。加入二异丙基乙胺(0.21mL，1.18mmol)和rac-3-氟吡咯烷(70mg，0.79mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释，分离各相，然后将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，碱性，2体积％氨水的MeOH溶液)纯化，得到48mg(0.1mmol，25％)的黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.68(br s,1H)8.44(br s,1H)7.70(dd,J＝8.87,5.07Hz,2H)7.62(br s,1H)7.39(t,J＝8.74Hz,2H)7.29(br s,1H)6.79(s,1H)5.03-5.28(m,2H)3.69(s,2H)2.56-2.89(m,3H)2.29-2.41(m,1H)2.00-2.24(m,1H)1.73-1.95(m,1H)1.19(d,J＝7.35Hz,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝477.4[M+H]+。
实施例78
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-羟基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002581
将rac-2-(N-[5-(3-烯丙氧基异噁唑-5-羰基)-4-氨基-噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(中间体85，1.95g，4.52mmol)溶解在MeOH(135mL)和THF(55mL)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(521mg，0.45mmol)并将反应搅拌10分钟，然后加入碳酸钾(1.25g，9.03mmol)并延长搅拌1小时。加入几滴乙酸并在真空下蒸发溶剂。将残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，酸性，1体积％AcOH)纯化，得到1.64g(4.09mmol，91％)的黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝11.78(br s,1H)8.66(br s,1H)8.38(br s,1H)7.69(dd,J＝8.74,4.94Hz,2H)7.61(br s,1H)7.39(t,J＝8.87Hz,2H)7.28(br s,1H)6.34(s,1H)5.10(br s,1H)1.18(d,J＝7.35Hz,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.47min；MS(ESIneg)m/z＝390.3[M-H]-。
实施例79
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(环丁氧基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002582
将rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-羟基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(实施例78，162mg，0.41mmol)溶解在DMF(1mL)中，加入碳酸钾(200mg，1.45mmol)，然后加入环丁基溴(52μL，0.50mmol)。将反应混合物加热至70℃过夜，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离各相，然后将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，碱性，2体积％氨水的MeOH溶液)纯化，得到68mg(0.15mmol，37％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.66(br s,1H)8.39-8.45(br s,1H)7.69(dd,J＝8.74,4.94Hz,2H)7.62(br s,1H)7.39(t,J＝8.74Hz,2H)7.28(br s,1H)6.60(s,1H)5.10(br s,1H)4.83(quin,J＝7.22Hz,1H)2.28-2.41(m,2H)1.98-2.16(m,2H)1.68-1.85(m,1H)1.49-1.65(m,1H)1.18(d,J＝7.35Hz,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝446.4[M+H]+。
实施例80
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(环丁基甲氧基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002591
将2-(N-[4-氨基-5-(3-羟基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(实施例78，104mg，0.27mmol)溶解在DMF(2mL)中，加入碳酸钾(147mg，1.06mmol)。将反应混合物加热至70℃保持1小时，然后冷却至室温，接着加入溴甲基环丁烷(36μL，0.32mmol)。将反应混合物加热至70℃过夜。然后将反应用乙酸乙酯和水稀释，将有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，碱性，2体积％氨水的MeOH溶液)并再次通过制备型RP-HPLC(方法E，碱性)纯化，得到39mg(84μmol，32％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.66(br s,1H)8.45(br s,1H)7.69(dd,J＝8.74,5.20Hz,2H)7.62(br s,1H)7.39(t,J＝8.87Hz,2H)7.29(br s,1H)6.63(s,1H)5.10(br s,1H)4.14(d,J＝6.84Hz,2H)2.61-2.81(m,1H)1.95-2.10(m,2H)1.68-1.97(m,4H)1.18(d,J＝7.60Hz,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)m/z＝460.3[M+H]+。
实施例81
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(4,4-二氟环己氧基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002601
将rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-羟基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(实施例78，112mg，0.29mmol)溶解在DMF(2mL)中，加入碳酸钾(159mg，1.15mmol)。将反应混合物加热至70℃保持1小时，然后冷却至室温，接着加入4-溴-1,1-二氟环己烷(69mg，0.34mmol)。将反应混合物加热至70℃保持72小时，然后冷却至室温并加入另外的4-溴-1,1-二氟环己烷(69mg，0.34mmol)，将反应混合物加热至70℃再加热两个小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，将有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，碱性，2体积％氨水的MeOH溶液)纯化，然后将残余物悬浮在DMSO和乙腈/水(1:1)的混合物中，产生稠密的沉淀。通过真空过滤收集固体并在高真空下干燥，得到19mg(38μmol，13％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.65(br s,1H)8.46(br s,1H)7.69(dd,J＝8.74,5.20Hz,2H)7.62(br s,1H)7.39(t,J＝8.74Hz,2H)7.29(br s,1H)6.67(s,1H)5.10(br s,1H)4.74(br m,1H)1.77-2.05(m,8H)1.18(d,J＝7.35Hz,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝510.3[M+H]+。
实施例82
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-异丙氧基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
Figure BDA0003958655510002611
将rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-羟基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(实施例78，100mg，0.26mmol)溶解在DMF(2mL)中，向反应混合物中加入碳酸钾(142mg，1.03mmol)，然后加入2-溴丙烷(29μL，0.31mmol)，并将反应加热至70℃过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，将有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的残余物通过自动快速柱色谱法(方法Z，碱性，2体积％氨水的MeOH溶液)并再次通过制备型RP-HPLC(方法E，碱性)纯化，得到44mg(102μmol，40％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.66(br s,J＝4.31Hz,1H)8.44(br s,J＝2.28Hz,1H)7.69(dd,J＝8.74,4.94Hz,2H)7.62(br s,1H)7.39(t,J＝8.74Hz,2H)7.29(brs,1H)6.60(s,1H)5.10(br s,1H)4.76(quin,J＝6.08Hz,1H)1.30(d,J＝6.08Hz,6H)1.18(d,J＝7.35Hz,3H)。
实验部分-通过X-射线分析确定绝对立体化学
实施例3.1绝对构型的确定
(R)-2-(N-[4-氨基-5-(3-苯基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺
表7和图6示出了实施例3.1的晶体学数据以及描述热椭球和结构编号的图。实施例3.1的无色晶体是通过从丙醇溶液中缓慢蒸发获得的。使用保护油将单晶安装在冷冻回路上。单晶X-射线衍射数据在Rigaku XtaLAB Synergy S系统上以100K收集，该系统具有kappa测角仪和HyPix-6000HE混合光子检测器，使用CuX-射线辐射(CuKα，
Figure BDA0003958655510002623
Figure BDA0003958655510002622
)。使用程序CrysAlisPRO整合数据。SHELXM用于结构求解，SHELXL用于F2上的全矩阵最小二乘法细化。在不对称单元中，存在实施例3.1的一个分子。此外，还存在一个丙醇分子(占一半)和一个水分子。这两种溶剂分子高度无序，无法被适当地细化，因此仅包括了一个最佳模型。这些原子没有进行各向异性细化，没有加入氢原子。实施例3.1的所有非氢原子均按各向异性进行细化，并在计算位置加入所有氢原子，并在其驻留原子上进行细化。氢原子的各向同性温度因子分别细化为相应重原子温度因子大小的1.2倍和1.5倍。绝对立体化学(R-构型)可以用-0.03(9)的Flack参数明确指定。程序XP用于分子表示。
表7：实施例3.1的晶体数据和结构细化
Figure BDA0003958655510002621
Figure BDA0003958655510002631
实验部分-生物测定和生物数据
下表8列出了本段和测定部分中使用的缩写，只要它们未在正文中解释。其他缩写具有本领域技术人员本身惯用的含义。
表8：缩写
nL 纳升
μL 微升
mL 毫升
nM 纳摩尔
μM 微摩尔
mM 毫摩尔
min 分钟
s 秒
kDa 千道尔顿
MW 分子量
cAMP 环腺苷单磷酸
ADP 二磷酸腺苷
ATP 三磷酸腺苷
FCS 胎小牛血清
FBS 胎牛血清
PBS 磷酸盐缓冲盐水
RPMI 罗斯威尔公园纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute)
ACK裂解缓冲液 氯化铵钾裂解缓冲液
DMEM Dulbecco改良Eagle培养基
HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
MOPS 3-(N-吗啉代)丙磺酸
Pen/Strep 青霉素和链霉素
HBS-P+ 含有0.1M HEPES、1.5M NaCl和0.5％v/v表面活性剂P20的缓冲液
DTT DL-二硫苏糖醇
BGG 牛丙种球蛋白
PBMC 外周血单核细胞
APC 抗原呈递细胞
CD 分化簇
IgG 免疫球蛋白G
OKT3 CD3单克隆抗体
FLAG-标记 氨基酸序列DYKDDDDK
DNA 脱氧核糖核酸
CFSE 羧基荧光素琥珀酰亚胺酯
OVA 卵清蛋白抗原
FACS 荧光激活细胞分选
s.c. 皮下
i.v. 静脉内
i.p. 腹腔内
实施例在选定的生物测定中进行了一次或多次测试。当测试不止一次时，数据报告为平均值或中值，其中
·平均值，也称为算术平均值，表示获得的值的总和除以测试的次数，并且
·中值表示按升序或降序排列时该组值的中间数。如果数据集中值的个数为奇数，则中位数为中间值。如果数据集中值的个数为偶数，则中位数为中间两个值的算术平均值。
实施例被合成一次或多次。当合成不止一次时，来自生物测定的数据表示利用从一个或多个合成批次的测试获得的数据集计算的平均值或中值。
本发明的化合物的体外活性可以在以下测定中证明：
人DGKζ激酶活性抑制测定
本发明的化合物的人二酰基甘油激酶ζ(DGKζ)抑制活性使用如下段落中所述的人DGKζ激酶活性测定来量化。实质上，酶活性是通过来自Promega公司的“ADP-GloTM激酶测定”试剂盒通过对作为酶反应的副产物产生的二磷酸腺苷(ADP)进行量化来测量的。该检测系统的工作原理如下：在第一步中，用腺苷酸环化酶(“ADP-Glo-试剂”)将在激酶反应中未消耗的三磷酸腺苷(ATP)定量转化为环腺苷单磷酸(cAMP)，然后中止腺苷酸环化酶，将激酶反应中产生的ADP转化为ATP，随后ATP在基于荧光素酶的反应中产生发光信号(“激酶检测试剂”)。
C-末端带有FLAG-标记的重组全长人DGKζ(在杆状病毒感染的昆虫细胞中内部表达，使用抗-Flag下拉和尺寸排阻色谱法纯化)用作酶。作为替代方案，可以使用Carnabio的市售酶。作为激酶的底物，使用在辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷胶束中重构的1,2-二油酰-sn-甘油。为了制备胶束，使用氮气流缓慢蒸发1体积的16.1mM 1,2-二油酰-sn-甘油(Avanti,Cat.#O8001-25G)在氯仿中的溶液。随后，加入22.55体积的510mM辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷(Sigma-Aldrich，目录号O8001-10G)在50mM MOPS缓冲液(pH 7.4)中的溶液，并在超声波浴中对混合物进行超声处理20秒。然后加入35体积的50mM MOPS缓冲液(pH 7.4)以产生0.28mM 1,2二油酰-sn-甘油和200mM辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷的溶液，将其等分，在液氮中快速冷冻，并储存在-20℃直至使用。对于每个实验，将新鲜的等分试样快速解冻并用含有95.7μM三磷酸腺苷(Promega)的水性测定缓冲液(如下所述)稀释24倍，得到1.67倍浓缩的底物溶液。
对于测定，将50nl 100倍浓缩的测试化合物在二甲亚砜(DMSO，Sigma)中的溶液移液到白色1536孔或白色低容量384孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)。随后，向孔中加入2μl人DGKζ在水性测定缓冲液[50mM(3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS，pH 7.4，Sigma-Aldrich)、1mM二硫苏糖醇(DTT，Sigma-Aldrich)、100mM NaCl(Sigma-Aldrich)、10mM MgCl2(Sigma-Aldrich)、0.1％(w/v)牛丙种球蛋白(BGG，Sigma-Aldrich)、1μM CaCl2(Sigma-Aldrich)]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟，以使测试化合物与酶预结合。通过加入3μL底物溶液[制备方法如上所述；在测定缓冲液中含有：11.7μM 1,2-二油酰-sn-甘油(＝>5μL测定体积中的最终浓度为7μM)，8.33mM辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷(＝>5μL测定体积中的最终浓度为5μM)，和91.67μM三磷酸腺苷(＝>5μL测定体积中的最终浓度为55μM)]开始反应，然后将所得混合物在22℃下孵育20分钟的反应时间。DGKζ的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择合适的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度为约0.1nM。加入2.5μL的“ADP-Glo-试剂”(用水稀释1至1.5倍)终止反应，将所得混合物在22℃下孵育1小时以将激酶反应中未消耗的ATP完全转化为cAMP。随后加入2.5μl的“激酶检测试剂”(比生产商推荐的浓度高1.2倍)，将所得混合物在22℃下孵育1小时，然后用合适的测量仪器(例如来自Perkin-Elmer的ViewluxTM)测量发光。发射光的量被用来衡量产生的ADP的量，从而衡量DGKζ的活性。
将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μM至0.07nM的11种不同浓度(20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.9nM、0.25nM和0.07nM，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)进行测试，每个浓度一式两份，IC50值使用Genedata ScreenerTM软件计算。
表9：体外人DGKζ激酶活性抑制测定中实施例的IC50值
Figure BDA0003958655510002661
Figure BDA0003958655510002671
Figure BDA0003958655510002681
Figure BDA0003958655510002691
表10：体外人DGKζ激酶活性抑制测定中中间体的IC50值
中间体编号 IC<sub>50</sub>[nM]
3 >5710
5 >5710
19 >20000
24 >20000
28 19450
30 11950
Jurkat IL2报告细胞系中的反式激活测定
在购自Promega(Promega，#CS187001)的Jurkat细胞中进行反式激活测定，该细胞在IL2-启动子的控制下用萤火虫荧光素酶报告基因构建体稳定转染。按照制造商的规定培养细胞。以约1E+06个细胞/mL的培养密度收获大部分细胞，将其悬浮在冷冻储存培养基(70％RPMI/20％FCS/10％DMSO)中，在1.8mL冷冻小瓶中以-1°/min的受控速率冷冻，细胞密度为1E+07至1E+08个细胞/瓶，并储存在-150℃或以下直至进一步使用。将冷冻细胞解冻并在培养基中以3.5E+05个细胞/mL的起始密度培养6天。在第6天，将细胞以300×g离心5分钟，倾析培养基并将细胞浓度用新鲜测定培养基(500mL RPMI(Gibco，#22400)+5mL L-谷氨酰胺(Sigma，#G7513)+5mL青霉素/链霉素(Sigma#P0781)+5mL非必需氨基酸(Invitrogen，#11140)+5mL丙酮酸钠(Gibco#1136088)，5mL FBS(Biochrom,#S0615))调整至5.0E+06个细胞/mL。细胞工作储备液分为两部分：中性对照和具有EC30刺激的化合物，具有EC100刺激的高对照。
抗体预混料通过抗CD3(BD Pharmingen，#555329)、抗CD28(BD Pharmingen，#555725)和山羊抗鼠抗IgG(ThermoFisher，#31160)抗体以1/1/4的比例以2倍最终浓度(最终浓度取决于细胞批次，对于中性对照通常为0.055/0.055/0.22μg/mL，对于高对照为0.5/0.5/2mg/mL)稀释在测定培养基中来制备。预混溶液在使用前以1+1体积加入到细胞中。
将50nL测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液转移到白色微量滴定板(384，Greiner Bio-One，Germany)中。为此，使用了Hummingbird液体处理器(Digilab，USA)或Echo声学系统(Labcyte，USA)。将5μL新鲜制备的细胞悬浮液加入到测试板的孔中，并在5％CO2气氛中在37℃下孵育。在完成4小时的孵育后，向所有孔中加入3μl Bio-Glo萤光素酶测定试剂(Promega，#G7941，按照供应商的建议制备)。在酶标仪(通常是德国BMG的Pherastar或美国Perkin-Elmer的ViewLux)中测量发光之前，将测试板在20℃下孵育10分钟。将数据归一化(中性对照＝0％效力，高对照＝100％效力)。以多达11个浓度(通常为20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)一式两份测试化合物。在测定之前通过连续稀释以100倍浓缩的形式制备稀释系列。EC50值是使用商业软件包(Genedata Analyzer，Switzerland)通过4参数拟合计算的。
人PBMC的多克隆活化
为了测试本发明的DGKζ抑制剂对人外周血单核细胞(PBMC)的IL-2和IFN-γ分泌的影响，进行24小时人PBMC测定作为筛选测定。为此，用人aCD3(Invitrogen，克隆OKT3)抗体的次优刺激条件(EC 10-30)包被96孔平底板，50μL PBS/孔，在4℃下过夜。将从leucapherese样品中分离的并冷冻在液态N2下的PBMC解冻并重新悬浮在培养基(X-Vivo-20)中。铺板4×105个细胞/孔。将孔用本发明的DGKζ抑制剂以相应浓度(从10μM至3nM的5倍稀释步骤)处理，每孔的最终DMSO浓度为0.1％。培养基+DMSO(0.1％)用作基线值。使用1000ng/mL aCD3+aCD28(1μg/mL)和DGKζ参考抑制剂作为阳性对照。24小时后收集培养基并进行hIL-2或hIFN-γELISA。计算以下参数：EC50值，50％增加时的浓度；最大增加％、相应浓度和归一化为所选DGKζ参考抑制剂的最大浓度(10μM)时的最大效应。
小鼠OT-I抗原特异性T细胞的体外活化
为了测试本发明的DGKζ抑制剂在鼠抗原特异性T细胞中的效应，收集OT-1小鼠的脾脏和淋巴结并通过40μm细胞过滤器捣碎，然后在1mL ACK裂解缓冲液(Gibco)/脾脏中孵育1分钟。4×106个细胞/mL在含有0.05ng/mL SIINFEKL(图2)的培养基中于50mL falcon中于37℃下孵育30分钟。然后将细胞离心并将4×106个细胞/mL重新悬浮在新鲜培养基(DMEM；10％FCS、1％Pen/Strep、0.1％β-巯基乙醇、1％HEPES)中。在96孔圆底板中每孔铺板4×105个细胞。将孔用本发明的DGKζ抑制剂以相应浓度(从10μM至3nM的5倍稀释步骤)处理，每孔的最终DMSO浓度为0.1％。培养基+DMSO(0.1％)用作基线值。使用4×SIINFEKL浓度(0.2ng/mL)和DGKζ参考抑制剂孵育的细胞作为阳性对照。24小时后收集培养基并进行mIL-2或mIFN-γELISA。计算以下参数：EC50值，50％增加时的浓度；最大增加％、相应浓度和归一化为所选DGKζ参考抑制剂的最大浓度(10μM)时的最大效应。
DGKζ表面等离子共振相互作用测定
使用表面等离子共振(SPR)测定本发明中所述的化合物与DGKζ结合的能力。这允许根据平衡解离常数(KD[M])以及缔合和解离速率常数(分别为kon[1/Ms]和koff[1/s])来量化结合。使用
Figure BDA0003958655510002711
T200、
Figure BDA0003958655510002712
S200或
Figure BDA0003958655510002713
8K(GE Healthcare)进行测量。
本节中所述的所有缓冲液均使用10×HBS-P+缓冲液(GE Healthcare，#BR100671)制备，所述10×HBS-P+缓冲液补充了如下所示的额外缓冲液成分：二硫苏糖醇(来自Sigma的DTT，#D0632-25G)、5’-三磷酸腺苷(来自Sigma，#A26209-10G的ATP)、MgCl2(Sigma，#M1028-100ML)、二甲基亚砜(来自Biomol，#54686.500的DMSO)。
对于SPR测量，重组和生物素化的人DGKζ(从Carna Biosciences获得，产品编号：12-410-20N)通过链霉亲和素-生物素相互作用固定在S系列传感器芯片SA(GEHealthcare，#BR-1005-31)上。简而言之，将DGKζ在固定化缓冲液(10mM HEPES、150mMNaCl、0.05％v/v表面活性剂P20、2mM MgCl2、1mM DTT，pH 7.4)中稀释至10μg/mL的浓度，然后在SA芯片表面上在10℃的温度下使用10μL/min流速保持500秒捕获。通常达到约6000RU的固定水平。参考表面由不含固定蛋白的链霉亲和素表面组成。将化合物从10mM DMSO储备溶液稀释到运行缓冲液(10mM HEPES、150mM NaCl、0.05％v/v表面活性剂P20、2mM MgCl2、1mM DTT、0.2mM ATP和1％v/v DMSO，pH 7.4)。对于SPR结合测量，在固定化蛋白质上注射连续稀释液(通常1:3稀释产生8种浓度，最高可达2μM或20μM)。在18℃和100μL/min的流速下测量结合亲和力和动力学。
通过以30μL/min的流速注入不含ATP的再生缓冲液(10mM HEPES、150mM NaCl、0.05％v/v表面活性剂P20、1mM DTT和1％v/vDMSO，pH 7.4)持续200秒来执行具有额外再生步骤的测定变化。
双参考传感图适合简单的可逆朗缪尔(Langmuir)1:1反应机制，如在
Figure BDA0003958655510002721
T200、S200和8K评估软件(Biacore T200评估软件2.0版、Biacore S200评估软件1.0版、Biacore 8K评估软件、GE Healthcare)中应用的。
使用杆状病毒系统在昆虫细胞中表达DGKζ
表达构建体：
对编码人DGKζ(Uniprot Q13574-2)的全长序列的cDNA进行优化以在真核细胞中表达，并由Life Technologies的GeneArt技术合成。
DNA序列编码以下序列：
构建DGKζ_hu氨基酸M1至V928
此外，编码的表达构建体包括：用于翻译起始的Kozak DNA序列(GCCACC)、用于甲硫氨酸随后的氨基酸甘氨酸的翻译起始密码子、位于DGKζ的N-末端的Flag(DYKDDDDK)序列、位于DGKζ的C-末端的两个终止密码子，此外还有用于Gateway克隆的5’和3’att-DNA序列。
将DGKζ构建体使用Gateway技术亚克隆到目标载体pD-INS中。载体pD-INS是一种能够表达Flag-DGKζ蛋白的杆状病毒转移载体(基于载体pVL1393，Pharmingen)。相应的蛋白质被命名为DGKz_hu_1。
重组杆状病毒的产生
将DGKζ转移载体与杆状病毒DNA(Flashbac Gold DNA,Oxford ExpressionTechnologies)共转染到Sf9细胞中。5天后，将含有编码各种DGK蛋白的重组杆状病毒的转染细胞的上清液用于进一步感染Sf9细胞以进行病毒扩增，由此使用qPCR监测病毒滴度。
使用生物反应器在Sf9细胞中表达DGKζ
将在具有一次性培养袋的Wave生物反应器中培养(Insect-xpress培养基，Lonza，27℃)的Sf9细胞以106个细胞/mL的细胞密度用重组杆状病毒储液之一以1的感染复数感染，然后孵育72小时。随后，通过离心(800×g)收集细胞并将细胞沉淀在-80℃下冷冻。
DGKz_hu_1蛋白的纯化：
DGKz_hu_1蛋白的纯化通过如下两步色谱法步骤实现。
将沉淀的细胞(来自8L细胞培养物)重悬于裂解缓冲液(25mM Tris HCl 8.0；500mM NaCl；250mM蔗糖，1mM DTT；0.1％Triton X-100；完全蛋白酶抑制剂混合物(Cocktail)-(Roche))，通过冻融循环裂解，然后在Benzonase(25U/mL)的存在下在冰上孵育60分钟。裂解物在4℃下以63,000×g离心30分钟。然后将可溶性上清液与40mL抗Flag M2琼脂糖(Sigma)在塑料烧瓶中在4℃下旋转16小时以结合标记的DGKζ蛋白，随后用5×50mL洗涤缓冲液(25mM Tris HCl 8.0；500mM NaCl；250mM蔗糖；1mM DTT)冲洗，最后使用Elution-Buffer(用250μg/mL FLAG-肽的洗涤缓冲液，在4℃下用3×25mL孵育30分钟)洗脱结合蛋白。
将亲和色谱的洗脱级分浓缩(使用Amicon Ultra 15，离心过滤器，30kDa MW截留值；Millipore#UFC903024)至25mL，应用于尺寸排阻色谱柱(S200 prepgrade 26/60，GEHealthcare)，收集所得的单体峰级分，汇集并再次浓缩。含有300mM NaCl的洗涤缓冲液用于尺寸排阻色谱和最终浓缩的样品。最终蛋白质样品浓度为5至10mg/mL，产量为每升细胞培养物5mg最终蛋白质。
本发明的化合物的体内活性可以在以下测定中证明：
鼠抗原特异性OT-I T细胞的体内激活
口服化合物增强体内抗原特异性T细胞激活。
在体内直接检测抗原特异性T细胞增殖在技术上具有挑战性，因为它需要存在对同源抗原具有特异性的T细胞，并且还需要针对细胞增殖的特定测量步骤。这两个要求都在OT-I转移模型中得到满足，该模型利用转基因CD8 T细胞的直接转移，用于识别卵清蛋白衍生肽作为抗原的T细胞受体。
转移前，OT-I T细胞用荧光染料CFSE进行标记，每次细胞分裂都会稀释荧光染料，因此可以检测细胞增殖。在转移CFSE标记的T细胞后，给小鼠接种卵清蛋白抗原OVA-30(图3)。只有转移的OT-I细胞能够识别APC呈递的OVA抗原，然后只有这些转移的T细胞被激活。OT-I细胞中CFSE水平的流式细胞术分析可以与CD69、CD25和PD1等多种激活标志物的测量相结合。
特别是，野生型C57Bl6小鼠接受2×10×6CFSE标记的OT-I T细胞，并在一天后通过静脉注射2.5μg OVA-30进行接种。然后将小鼠分成仅接受载体，单独接受本发明的DGKζ抑制剂，或接受与其他免疫调节剂结合的本发明的DGKζ抑制剂。将小鼠处理2至20天，并通过FACS分析脾脏、血液和淋巴结的T细胞组成(包括转移的OT-1细胞)。
体内同系肿瘤模型
小鼠在6-8周龄时被分配到一项研究中。动物的饲养、喂养和健康状况符合动物福利指南。用合适的培养基培养同系肿瘤细胞系，且该细胞系在接种前至少分裂3次。根据模型，以s.c.、i.v.或i.p.方式给雌性小鼠接种适量的在培养基或培养基/基质胶混合物中的肿瘤细胞。4-10天后，小鼠被随机分配，当肿瘤达到约40-70mm2时开始治疗。
使用确定长度(a)和宽度(b)的卡尺测量肿瘤大小。根据以下公式计算肿瘤体积：
v＝(a×b^2)/2
计算相对于对照组单药治疗和联合治疗的显著性，如通过双因素方差分析确定。
序列表
<110> 拜耳公司
德国癌症研究中心（DKFZ）
<120> 作为用于免疫激活的DGKZETA抑制剂的取代的氨基噻唑类
<130> BHC 21 3 007 WO-PCT
<150> EP 20171280.9
<151> 2020-04-24
<160> 5
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 938
<212> PRT
<213> 人DGKzM1
<220>
<223> DGKz hu 1 编码人DGKzM1至V928加上N-末端Flag-标记
<400> 1
Met Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Met Glu Pro Arg Asp Gly
1 5 10 15
Ser Pro Glu Ala Arg Ser Ser Asp Ser Glu Ser Ala Ser Ala Ser Ser
20 25 30
Ser Gly Ser Glu Arg Asp Ala Gly Pro Glu Pro Asp Lys Ala Pro Arg
35 40 45
Arg Leu Asn Lys Arg Arg Phe Pro Gly Leu Arg Leu Phe Gly His Arg
50 55 60
Lys Ala Ile Thr Lys Ser Gly Leu Gln His Leu Ala Pro Pro Pro Pro
65 70 75 80
Thr Pro Gly Ala Pro Cys Ser Glu Ser Glu Arg Gln Ile Arg Ser Thr
85 90 95
Val Asp Trp Ser Glu Ser Ala Thr Tyr Gly Glu His Ile Trp Phe Glu
100 105 110
Thr Asn Val Ser Gly Asp Phe Cys Tyr Val Gly Glu Gln Tyr Cys Val
115 120 125
Ala Arg Met Leu Lys Ser Val Ser Arg Arg Lys Cys Ala Ala Cys Lys
130 135 140
Ile Val Val His Thr Pro Cys Ile Glu Gln Leu Glu Lys Ile Asn Phe
145 150 155 160
Arg Cys Lys Pro Ser Phe Arg Glu Ser Gly Ser Arg Asn Val Arg Glu
165 170 175
Pro Thr Phe Val Arg His His Trp Val His Arg Arg Arg Gln Asp Gly
180 185 190
Lys Cys Arg His Cys Gly Lys Gly Phe Gln Gln Lys Phe Thr Phe His
195 200 205
Ser Lys Glu Ile Val Ala Ile Ser Cys Ser Trp Cys Lys Gln Ala Tyr
210 215 220
His Ser Lys Val Ser Cys Phe Met Leu Gln Gln Ile Glu Glu Pro Cys
225 230 235 240
Ser Leu Gly Val His Ala Ala Val Val Ile Pro Pro Thr Trp Ile Leu
245 250 255
Arg Ala Arg Arg Pro Gln Asn Thr Leu Lys Ala Ser Lys Lys Lys Lys
260 265 270
Arg Ala Ser Phe Lys Arg Lys Ser Ser Lys Lys Gly Pro Glu Glu Gly
275 280 285
Arg Trp Arg Pro Phe Ile Ile Arg Pro Thr Pro Ser Pro Leu Met Lys
290 295 300
Pro Leu Leu Val Phe Val Asn Pro Lys Ser Gly Gly Asn Gln Gly Ala
305 310 315 320
Lys Ile Ile Gln Ser Phe Leu Trp Tyr Leu Asn Pro Arg Gln Val Phe
325 330 335
Asp Leu Ser Gln Gly Gly Pro Lys Glu Ala Leu Glu Met Tyr Arg Lys
340 345 350
Val His Asn Leu Arg Ile Leu Ala Cys Gly Gly Asp Gly Thr Val Gly
355 360 365
Trp Ile Leu Ser Thr Leu Asp Gln Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Pro
370 375 380
Val Ala Ile Leu Pro Leu Gly Thr Gly Asn Asp Leu Ala Arg Thr Leu
385 390 395 400
Asn Trp Gly Gly Gly Tyr Thr Asp Glu Pro Val Ser Lys Ile Leu Ser
405 410 415
His Val Glu Glu Gly Asn Val Val Gln Leu Asp Arg Trp Asp Leu His
420 425 430
Ala Glu Pro Asn Pro Glu Ala Gly Pro Glu Asp Arg Asp Glu Gly Ala
435 440 445
Thr Asp Arg Leu Pro Leu Asp Val Phe Asn Asn Tyr Phe Ser Leu Gly
450 455 460
Phe Asp Ala His Val Thr Leu Glu Phe His Glu Ser Arg Glu Ala Asn
465 470 475 480
Pro Glu Lys Phe Asn Ser Arg Phe Arg Asn Lys Met Phe Tyr Ala Gly
485 490 495
Thr Ala Phe Ser Asp Phe Leu Met Gly Ser Ser Lys Asp Leu Ala Lys
500 505 510
His Ile Arg Val Val Cys Asp Gly Met Asp Leu Thr Pro Lys Ile Gln
515 520 525
Asp Leu Lys Pro Gln Cys Val Val Phe Leu Asn Ile Pro Arg Tyr Cys
530 535 540
Ala Gly Thr Met Pro Trp Gly His Pro Gly Glu His His Asp Phe Glu
545 550 555 560
Pro Gln Arg His Asp Asp Gly Tyr Leu Glu Val Ile Gly Phe Thr Met
565 570 575
Thr Ser Leu Ala Ala Leu Gln Val Gly Gly His Gly Glu Arg Leu Thr
580 585 590
Gln Cys Arg Glu Val Val Leu Thr Thr Ser Lys Ala Ile Pro Val Gln
595 600 605
Val Asp Gly Glu Pro Cys Lys Leu Ala Ala Ser Arg Ile Arg Ile Ala
610 615 620
Leu Arg Asn Gln Ala Thr Met Val Gln Lys Ala Lys Arg Arg Ser Ala
625 630 635 640
Ala Pro Leu His Ser Asp Gln Gln Pro Val Pro Glu Gln Leu Arg Ile
645 650 655
Gln Val Ser Arg Val Ser Met His Asp Tyr Glu Ala Leu His Tyr Asp
660 665 670
Lys Glu Gln Leu Lys Glu Ala Ser Val Pro Leu Gly Thr Val Val Val
675 680 685
Pro Gly Asp Ser Asp Leu Glu Leu Cys Arg Ala His Ile Glu Arg Leu
690 695 700
Gln Gln Glu Pro Asp Gly Ala Gly Ala Lys Ser Pro Thr Cys Gln Lys
705 710 715 720
Leu Ser Pro Lys Trp Cys Phe Leu Asp Ala Thr Thr Ala Ser Arg Phe
725 730 735
Tyr Arg Ile Asp Arg Ala Gln Glu His Leu Asn Tyr Val Thr Glu Ile
740 745 750
Ala Gln Asp Glu Ile Tyr Ile Leu Asp Pro Glu Leu Leu Gly Ala Ser
755 760 765
Ala Arg Pro Asp Leu Pro Thr Pro Thr Ser Pro Leu Pro Thr Ser Pro
770 775 780
Cys Ser Pro Thr Pro Arg Ser Leu Gln Gly Asp Ala Ala Pro Pro Gln
785 790 795 800
Gly Glu Glu Leu Ile Glu Ala Ala Lys Arg Asn Asp Phe Cys Lys Leu
805 810 815
Gln Glu Leu His Arg Ala Gly Gly Asp Leu Met His Arg Asp Glu Gln
820 825 830
Ser Arg Thr Leu Leu His His Ala Val Ser Thr Gly Ser Lys Asp Val
835 840 845
Val Arg Tyr Leu Leu Asp His Ala Pro Pro Glu Ile Leu Asp Ala Val
850 855 860
Glu Glu Asn Gly Glu Thr Cys Leu His Gln Ala Ala Ala Leu Gly Gln
865 870 875 880
Arg Thr Ile Cys His Tyr Ile Val Glu Ala Gly Ala Ser Leu Met Lys
885 890 895
Thr Asp Gln Gln Gly Asp Thr Pro Arg Gln Arg Ala Glu Lys Ala Gln
900 905 910
Asp Thr Glu Leu Ala Ala Tyr Leu Glu Asn Arg Gln His Tyr Gln Met
915 920 925
Ile Gln Arg Glu Asp Gln Glu Thr Ala Val
930 935
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 小鼠
<220>
<223> SIINFEKL
<400> 2
Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu
1 5
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> 鸡
<220>
<223> 卵清蛋白抗原OVA-30
<400> 3
Ser Met Leu Val Leu Leu Pro Asp Glu Val Ser Gly Leu Glu Gln Leu
1 5 10 15
Glu Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu Thr Glu Trp Thr Ser
20 25 30
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 合成的生物体
<220>
<223> FLAG-标记
<400> 4
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 5
<211> 6
<212> PRT
<213> 合成的生物体
<220>
<223> 用于翻译起始的Kozak序列
<400> 5
Gly Cys Cys Ala Cys Cys
1 5

Claims (16)

1.通式(I)的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物：
Figure FDA0003958655500000011
其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或6元杂芳基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、(苯基)-(C1-C3-烷氧基)-、C1-C6-卤代烷氧基、-N(R5)(R6)，
其中所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-和(苯基)-(C1-C3-烷氧基)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，
或者，与所述苯基或6元杂芳基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CF2-O-、-O-CH2-CF2-O-和-O-CF2-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被取代一次或二次的5元杂芳基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R2表示基团
Figure FDA0003958655500000012
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示任选地被取代一次或两次的5元杂芳基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、((R9)O)-(C1-C3-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、-OR9、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和5或6元杂芳基，
其中苯基和5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、((R22)(R23)N)-C1-C3-烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
R5和R6独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和(苯基)-(C1-C3-烷基)-，
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示选自-C(＝O)-NH2和-S(＝O)2-NH2的基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(5或6元杂芳基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、C2-C4-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-C2-C3-烷基-、((C1-C3-烷基)-C(＝O)-O)-C2-C3-烷基-、-C(R18)(R19)-C(＝O)-OR17、-C(R18)(R19)-C(＝O)-N(R20)(R21)、-C(＝O)-N(R20)(R21)、C3-C7-环烷基、苯基和5或6元杂芳基，
其中C3-C7-环烷基和所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氧代、氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-基团内的苯基和所述苯基本身，以及所述(5或6元杂芳基)-(C1-C3-烷基)-基团内的5或6元杂芳基和所述5或6元杂芳基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-C2-C3-烷基-、((R22)(R23)N)-C2-C3-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-O-C(＝O)-、苯基和5或6元杂芳基，
其中C3-C7-环烷基，以及所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-和(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
并且其中所述苯基和所述5或6元杂芳基，以及所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(苯基)-(C1-C3-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C3-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基或双环的含氮的5至11元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、C1-C4-烷氧基、-N(R22)(R23)和单环的4至7元杂环烷基；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、(氰基)-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C4-卤代烷氧基)-C2-C3-烷基-、(苯氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和5或6元杂芳基，
其中C3-C7-环烷基、所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基，并且其中苯基和5或6元杂芳基，包括在所述(苯氧基)-C2-C3-烷基-和(苯基)-(C1-C3-烷基)-基团内的苯基，任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基；
R17表示C1-C4-烷基；
R18和R19独立地表示氢原子或C1-C4-烷基；
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的5至11元杂环烷基、苯基、萘基和5至10元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基、双环的5至11元杂环烷基、苯基和5至10元杂芳基，所述苯基和5至10元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和三氟甲氧基，并且其中C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、金刚烷基、单环的4至7元杂环烷基和双环的5至11元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基和C1-C4-烷氧基，
并且其中所述苯基、萘基和5至10元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C4-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被苯并缩合，并且任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、(C1-C4-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，并且
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C4-烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R5)(R6)，
其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-和(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自以下的二价基团：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-O-CF2-O-，
或者
R1表示任选地被取代一次或二次的吡唑基，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基；R2表示基团
Figure FDA0003958655500000061
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和噁二唑基的5元杂芳基，其任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：C1-C4-烷基、((R9)O)-(C1-C3-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、-OR9、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和5或6元杂芳基，
其中苯基和5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
R5和R6独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、C1-C4-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(＝O)-N(R20)(R21)、C3-C7-环烷基和苯基，
其中C3-C7-环烷基和所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自氧代和甲基的基团，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-基团内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((R22)(R23)N)-C2-烷基、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基，以及所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-和(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基或双环的含氮的5至11元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C1-C2-烷氧基、-N(R22)(R23)和单环的4至7元杂环烷基；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、(氰基)-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C4-卤代烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、(苯基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和5或6元杂芳基，
其中C3-C7-环烷基、所述(C3-C7-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团内的C3-C7-环烷基、双环的C5-C11-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和环丙基，
并且其中苯基和5或6元杂芳基，包括所述(苯基)-(C1-C3-烷基)-基团内的苯基，任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氧代、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-；
R17表示C1-C4-烷基；
R20表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-N(R22)(R23)、C3-C7-环烷基、单环的4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，所述苯基和5至6元杂芳基取代基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
并且其中C3-C7-环烷基和单环的4至7元杂环烷基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-，
并且其中所述苯基和5至6元杂芳基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C4-环烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、-N(R22)(R23)和-C(＝O)-N(R24)(R25)；
R22和R23独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-的基团，并且
R24和R25独立地表示氢原子或C1-C2-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物，其中：
R1表示任选地被取代一次、二次或三次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基、(苯基)-(C1-C2-烷氧基)-、C1-C2-氟烷氧基和-N(R5)(R6)，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成选自-(CH2)3-、-O-CH2-O-和-O-CF2-O-的二价基团，
或者
R1表示任选地被一个甲基取代的吡唑基；
R2表示基团
Figure FDA0003958655500000101
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示选自
Figure FDA0003958655500000102
的基团，
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a和R4b彼此独立地表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：C1-C4-烷基、((R9)O)-(C1-C2-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C2-烷基)-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C7-环烷基、-OR9、-N(R10)(R11)、-C(＝O)-N(R15)(R16)、-C(＝O)-OR17、苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基，
其中苯基和选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基、-OR9、-N(R10)(R11)和-C(＝O)-N(R15)(R16)；
R5和R6独立地表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自羟基和C1-C2-烷基的基团；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、C2-羟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-、C3-C7-环烷基、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基以及(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-基团内的C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和C1-C2-氟烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-、(苯基)-(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、氧代、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基和(C1-C2-烷基)-C(＝O)-；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C3-氟烷基、(氰基)-C1-C2-烷基-、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C2-氟烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C7-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、苯基和选自吡唑基、吡啶基和嘧啶基的5或6元杂芳基，
其中C3-C5-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自甲基和环丙基的基团，
并且其中苯基和选自吡唑基、吡啶基和嘧啶基的5或6元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基，
或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被氟原子或选自氧代、C1-C2-烷基和CH3-C(＝O)-的基团取代一次；
R17表示C1-C2-烷基；
R20表示氢原子或选自C1-C3-烷基和苯基的基团，
其中所述C1-C3-烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：羟基、C1-C3-烷氧基和苯基，所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
并且其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子或选自以下的基团：甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，
R21表示氢原子或C1-C2-烷基，
或者
R20和R21与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、氧代、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、苄基、(C1-C2-烷基)-C(＝O)-和C3-C4-环烷基。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物，其中：
R1表示任选地被取代一次或二次的苯基或吡啶基，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和溴原子，或选自以下的基团：甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或者，与所述苯基或吡啶基的相邻碳原子相连的两个取代基一起形成二价基团-O-CF2-O-，
R2表示基团
Figure FDA0003958655500000131
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示基团
Figure FDA0003958655500000132
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-C2-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-C2-烷基)-、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R4表示基团
Figure FDA0003958655500000133
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和-OR9；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-、-C(＝O)-N(R20)(R21)和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C7-环烷基和(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和C1-氟烷基，
并且其中所述(苯基)-(C1-C2-烷基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和C1-氟烷基；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、(C1-C4-烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C1-C2-氟烷氧基)-C2-C3-烷基-、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基和所述(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-基团内的C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基，
并且其中苯基和吡啶基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：甲基、三氟甲基和甲氧基；
R20表示选自苄基和苯基的基团，
其中所述苯基和所述苄基内的苯基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，并且
R21表示氢原子或甲基。
5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物，其中：
R1表示基团
Figure FDA0003958655500000151
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
R2表示基团
Figure FDA0003958655500000152
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示基团
Figure FDA0003958655500000153
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-C2-烷基)-、((R10)(R11)N)-(C1-烷基)-、(C3-C5-环烷基)-(C1-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9、-C(＝O)-N(R15)(R16)和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R4表示基团
Figure FDA0003958655500000154
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自以下的基团：氰基、C1-C2-烷基和-OR9；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基、(C1-C2-烷氧基)-C2-烷基-、((C1-C2-烷基)-C(＝O)-O)-C2-烷基-和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
R10和R11独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C3-C7-环烷基和(苄基)-O-C(＝O)-，
其中C3-C7-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子或选自甲基和三氟甲基的基团，
并且其中所述(苄基)-O-C(＝O)-基团内的苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起表示单环的含氮的4至7元杂环烷基，其任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或选自以下的基团：氰基、甲基和三氟甲基；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、(C1-C4-烷氧基)-C2-烷基-、(C1-C2-氟烷氧基)-C2-烷基-、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基；
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(CN)＝或-N＝，并且
R26表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
6.根据权利要求1、2、3、4或5的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物，其中：
R1表示基团
Figure FDA0003958655500000171
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
R2表示基团
Figure FDA0003958655500000172
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示选自甲基和-NH2的基团；
R4表示基团
Figure FDA0003958655500000173
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9和-C(＝O)-N(R15)(R16)，
或者
R4表示基团
Figure FDA0003958655500000174
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基；
R7表示氢原子或C1-C2-烷基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基；
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝或-N＝，并且
R26表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：二氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物，其中：
R1表示基团
Figure FDA0003958655500000181
其中“**”表示与R1所连接的氮原子的连接点；
R2表示基团
Figure FDA0003958655500000182
其中“*”表示与R2所连接的氮原子的连接点；
R3表示基团-NH2；
R4表示基团
Figure FDA0003958655500000183
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4a表示氯原子或溴原子，或选自以下的基团：((R9)O)-(C1-烷基)-、C3-C5-环烷基、-OR9和-C(＝O)-N(R15)(R16)，
或者
R4表示基团
Figure FDA0003958655500000184
其中“#”表示与R4所连接的羰基的连接点，
并且其中
R4b表示选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基和苯基，
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子和甲基；
R7表示甲基；
R8表示-C(＝O)-NH2基团；
R9表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、苄基、C1-C2-氟烷基和苯基，
其中所述苄基内的苯基和所述苯基本身任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子和氯原子，或选自氰基和甲基的基团；
R15和R16独立地表示氢原子或选自以下的基团：C1-C2-烷基、C3-C5-环烷基、苯基和吡啶基，
其中C3-C5-环烷基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自氟原子和甲基；
Y1表示-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝或-N＝，并且
R26表示氟原子、氯原子或溴原子，或选自以下的基团：二氟甲基、甲氧基、苄氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂化物，或盐，或它们的混合物，其选自：
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-苄氧基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-苯基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
(R)-2-(N-[4-氨基-5-(3-苯基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
(S)-2-(N-[4-氨基-5-(3-苯基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(2,4-二氯苯基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(4-氯苯基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-溴异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
(R)-2-(N-[4-氨基-5-(3-溴异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
(S)-2-(N-[4-氨基-5-(3-溴异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(3-吡啶基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(4-吡啶基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-羧酸乙酯，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-苯基-异噁唑-3-甲酰胺，
5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-[(顺式)-2-氟环丙基]异噁唑-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(吗啉-4-羰基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-嘧啶-5-基-异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-环丙基-异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(4-吡啶基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(2,2-二氟乙基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(吡咯烷-1-羰基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3-吡啶基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-环丁基-异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(2,2,2-三氟乙基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-环丙基环丙基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-环戊基-异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(2-叔丁氧基乙基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(哌啶-1-羰基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(2-吡啶基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
(R)-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
(S)-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-双环[1.1.1]戊烷基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
(R)-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
(S)-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二氟环戊基)异噁唑-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-异丙基-异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(氰基甲基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)异噁唑-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)，5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(2,2-二甲基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)，
5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(顺式-3-氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-甲基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)异噁唑-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)，
5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(反式-3-氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)，
5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二甲基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,4-二氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
(R)-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,4-二氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
(S)-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,4-二氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,4-二氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
(R)-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,4-二氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
(S)-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,4-二氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-(3,3-二氟环丁基)异噁唑-3-甲酰胺，
rac-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,4-二氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-环戊基-异噁唑-3-甲酰胺，
(R)-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,4-二氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-环戊基-异噁唑-3-甲酰胺，
(S)-5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,4-二氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]-N-环戊基-异噁唑-3-甲酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-环戊基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-苯基异噻唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[[环戊基(甲基)氨基]甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[[(1-甲基环戊基)氨基]甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[(环戊基氨基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(1-哌啶基甲基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[(4-氰基苯氧基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(羟甲基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-[5-[4-氨基-2-(N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-4-氟-苯胺基)噻唑-5-羰基]异噁唑-3-基]甲基N-苯基氨基甲酸酯，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(2-氟苯基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(2-吡啶基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(6-甲氧基-3-吡啶基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(1-苯基三唑-4-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
2-(N-[4-氨基-5-[3-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(立体异构体的混合物)，
2-(N-[4-氨基-5-[3-[(3-氟吡咯烷-1-基)甲基]异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺(立体异构体的混合物)，
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-羟基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(环丁氧基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(环丁基甲氧基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，
rac-2-(N-[4-氨基-5-[3-(4,4-二氟环己氧基)异噁唑-5-羰基]噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺，和
rac-2-(N-[4-氨基-5-(3-异丙氧基异噁唑-5-羰基)噻唑-2-基]-4-氟-苯胺基)丙酰胺。
9.根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物，用于治疗或预防疾病。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.药物组合，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是免疫检查点抑制剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂是aPD-1/-L1轴拮抗剂。
13.根据权利要求11所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂是DGKα的抑制剂。
14.根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
15.根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求9、14或15的用途，其中所述疾病是癌症或免疫应答失调的病症或与异常的DGKζ信号转导相关的疾病，例如液体和实体肿瘤。
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