CN114302876A - Nlrp3抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及取代的5元含氮杂芳基化合物，诸如三唑酯，其中所述杂芳基环通过诸如‑NH‑的连接基团被环状基团进一步取代，所述环状基团继而为α位取代的。本发明进一步涉及相关盐、溶剂化物、前药和药物组合物，并且涉及此类化合物在治疗和预防医学病症和疾病中的用途，最尤其是在通过NLRP3抑制来治疗和预防医学病症和疾病中的用途。

Description

NLRP3抑制剂

技术领域

本发明涉及取代的5元含氮杂芳基化合物，诸如三唑酯，其中所述杂芳基环通过诸如-NH-的连接基团被环状基团进一步取代，所述环状基团继而为α位取代的。本发明进一步涉及相关盐、溶剂化物、前药和药物组合物，并且涉及此类化合物在治疗和预防医学病症和疾病中的用途，最尤其是在通过NLRP3抑制来治疗和预防医学病症和疾病中的用途。

背景技术

NOD样受体(NLR)家族、含热蛋白结构域的蛋白3(pyrin domain-containingprotein 3；NLRP3)炎症体(inflammasome)为炎症过程的组件，且其异常的活性在遗传性病症诸如cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)和复杂疾病诸如多发性硬化、2型糖尿病、阿尔茨海默氏病和动脉粥样硬化中具有致病性。

NLRP3为感测许多病原体衍生因子、环境因子和宿主衍生因子的细胞内信号传导分子。在活化时，NLRP3结合含有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活化和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspaseactivation and recruitment domain；ASC)。然后ASC聚合以形成被称为ASC斑点的大型聚集体。聚合的ASC继而与半胱氨酸蛋白酶半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1相互作用以形成被称为炎症体的复合物。这样导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1的活化，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1裂解促炎症细胞因子IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为pro-IL-1β和pro-IL-18)从而将这些细胞因子活化。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还介导被称为细胞焦亡(pyroptosis)的一类炎症性细胞死亡。ASC斑点还可募集并活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8，其可加工pro-IL-1β和pro-IL-18并触发凋亡性细胞死亡。

半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1将pro-IL-1β和pro-IL-18裂解成其活性形式，这些活性形式被分泌出细胞。活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还裂解消皮素-D(gasdermin-D)以触发细胞焦亡。尽管其控制细胞焦亡性细胞死亡途径，但是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还介导警报素分子诸如IL-33和高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1protein，HMGB1)的释放。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还裂解细胞内IL-1R2，导致其降解并允许IL-1α的释放。在人细胞中，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。许多其他半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1底物诸如细胞骨架和糖解途径的组件可导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1依赖性炎症。

NLRP3依赖性ASC斑点被释放至细胞外环境中，在细胞外环境中其可活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1，诱导半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1底物的加工，且传播炎症。

衍生自NLRP3炎症体活化的活性细胞因子为炎症的重要驱使因子(driver)且与其他细胞因子途径相互作用以成形对感染和损伤的免疫应答。例如，IL-1β信号传导诱导促炎症细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同诱导由记忆CD4 Th17细胞和由γδT细胞在不存在T细胞受体接合的情况下的IL-17产生。IL-18和IL-12还协同以诱导由驱使Th1应答的记忆T细胞和NK细胞的IFN-γ产生。

遗传性CAPS疾病穆克尔-韦尔斯(Muckle-Wells)综合征(MWS)、家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发病多系统炎症性疾病(neonatal-onset multisysteminflammatory disease；NOMID)是由NLRP3中的功能获得型突变引起的，因此将NLRP3定义为炎症过程的关键组件。NLRP3还牵涉许多复杂性疾病的发病机理，特别包括诸如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和痛风的代谢病症。

NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在浮现，且已显示肺部疾病受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝部疾病、肾脏疾病和老化的发展中起作用。这些关联中的许多关联是使用Nlrp3^-/-小鼠定义的，但也有对这些疾病中NLRP3的特异性活化的了解。在2型糖尿病(T2D)中，胰脏中胰岛淀粉样多肽的沉积活化NLRP3和IL-1β信号传导，导致细胞死亡和炎症。

已显示若干小分子抑制NLRP3炎症体。格列本脲(glyburide)在微摩尔浓度下应答于NLRP3而不是NLRC4或NLRP1的活化抑制IL-1β产生。其他先前已表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯(parthenolide)、3,4-亚甲基二氧-β-硝苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但是这些剂的效力有限且具有非特异性。

目前对于NLRP3相关疾病的治疗包括靶向IL-1的生物剂。这些为重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL-1受体利纳西普(rilonacept)。这些方法已证明在CAPS的治疗中是成功的，且这些生物剂已用于其他IL-1β相关疾病的临床试验。

一些含有二芳基磺酰基脲的化合物已被鉴别为细胞因子释放抑制药(CRID)(Perregaux等人,J Pharmacol Exp Ther,299:187-197,2001)。CRID为一类含有二芳基磺酰基脲的化合物，其抑制IL-1β的翻译后加工。IL-1β的翻译后加工伴随着半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1的活化和细胞死亡。CRID阻止活化的单核细胞，使得半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1保持非活性且保留质膜潜伏。

某些含有磺酰脲的化合物也被公开为NLRP3抑制剂(参见例如，Baldwin等人,J.Med.Chem.,59(5),1691-1710,2016；以及WO 2016/131098 A1、WO 2017/129897 A1、WO2017/140778 A1、WO 2017/184623 A1、WO 2017/184624 A1、WO 2018/015445 A1、WO 2018/136890 A1、WO 2018/215818 A1、WO 2019/008025 A1、WO 2019/008029 A1、WO 2019/034686 A1、WO 2019/034688 A1、WO 2019/034690 A1、WO 2019/034692 A1、WO 2019/034693 A1、WO 2019/034696 A1、WO 2019/034697 A1、WO 2019/043610 A1、WO 2019/092170 A1、WO 2019/092171 A1和WO 2019/092172 A1)。此外，WO 2017/184604 A1和WO2019/079119 A1公开了许多含有磺酰胺的化合物作为NLRP3抑制剂。某些含有磺酰胺的化合物还公开为NLRP3抑制剂(WO 2018/225018 A1、WO 2019/023145 A1、WO 2019/023147 A1和WO 2019/068772 A1)。

WO 2019/211463 A1中公开了一类新的NLRP3抑制剂，其涵盖取代的5元含氮杂芳基化合物，诸如磺酰基三唑。其他氨基杂环化合物在WO 2020/157069 A1中公开为具有炎症体抑制活性。

需要提供具有改善的药理学和/或生理学和/或生理化学性质的化合物和/或提供已知化合物的可用替代的化合物。

发明内容

本发明的第一方面提供一种式(I)化合物：

其中：

Q¹和Q²各自独立地选自N或CR^q，前提是Q¹和Q²中的至少一个为N；

Q³为O、S或NR^qq；

每个R^q独立地选自氢或卤代、-OH、-NO₂、-NH₂、-N₃、-SH、-SO₂H、-SO₂NH₂或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；

每个R^qq独立地选自氢或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；

G为-O-、-C(R^g)-₂-或-NR^gg-；

每个R^g独立地选自氢或卤代、-OH、-NO₂、-NH₂、-N₃、-SH、-SO₂H、-SO₂NH₂或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S，或者任何两个R^g可连同其所连接的碳原子一起形成环状基团，其中所述环状基团可为任选地取代的；

每个R^gg独立地选自氢或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；

R¹为氢、-OH、-NH₂或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且

R²为α位取代的环状基团，其中R²可为任选地进一步取代的。

在本说明书的上下文中，“烃基”取代基或取代基中的烃基部分仅包括碳原子和氢原子，但是除非另外说明，否则在其碳骨架中不包括任何杂原子诸如N、O或S。烃基基团/部分可为饱和或不饱和的(包括芳族)，且可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中除非另外说明，否则所述环状基团在其碳骨架中不包括任何杂原子诸如N、O或S。烃基基团的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和芳基基团/部分以及所有这些基团/部分的组合。通常，烃基为C₁-C₂₀烃基。更通常，烃基为C₁-C₁₅烃基。更通常，烃基为C₁-C₁₀烃基。“亚烃基”相似地定义为二价烃基。

“烷基”取代基或取代基中的烷基部分可为线型(即，直链)或支链的。烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正戊基基团/部分。除非另外说明，否则术语“烷基”不包括“环烷基”。通常，烷基为C₁-C₁₂烷基。更通常，烷基为C₁-C₆烷基。“亚烷基”相似地定义为二价烷基。

“烯基”取代基或取代基中的烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和烷基基团或部分。烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基基团/部分。除非另外说明，否则术语“烯基”不包括“环烯基”。通常，烯基为C₂-C₁₂烯基。更通常，烯基为C₂-C₆烯基。“亚烯基”相似地定义为二价烯基。

“炔基”取代基或取代基中的炔基部分是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和烷基基团或部分。炔基基团/部分的实例包括乙炔基、丙炔基、丁-1-炔基和丁-2-炔基基团/部分。通常，炔基为C₂-C₁₂炔基。更通常，炔基为C₂-C₆炔基。“亚炔基”相似地定义为二价炔基。

“环状”取代基或取代基中的环状部分是指任何烃基环，其中所述烃基环可为饱和或不饱和的(包括芳族)且可在其碳骨架中包括一个或多个杂原子例如N、O或S。环状基团的实例包括如下文所讨论的环烷基、环烯基、杂环状基团、芳基和杂芳基。环状基团可为单环状、双环状(例如，桥联、稠合或螺)或多环状。通常，环状基团为3元至12元环状基团，意指其含有3至12个环原子。更通常，环状基团为3元至7元单环状基团，意指其含有3至7个环原子。

如本文所用，当说明环状基团为单环状时，应理解所述环状基团未被二价桥联取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N(R^β)-、-N(O)(R^β)-、-N⁺(R^β)₂或-R^α-)取代以便形成桥联、稠合或螺取代基。然而，除非另外说明，否则取代的单环状基团可被一个或多个一价环状基团取代。类似地，当说明基团为双环状时，应理解所述环状基团(包括与所述环状基团连接的任何桥联、稠合或螺二价桥联取代基，但不包括任何一价环状取代基)为双环状。

“杂环状”取代基或取代基中的杂环状部分是指在环结构中包括一个或多个碳原子和一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)杂原子例如N、O或S的环状基团或部分。杂环状基团的实例包括如下文所讨论的杂芳基和非芳族杂环状基团，诸如氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基和硫代吗啉基。

“环烷基”取代基或取代基中的环烷基部分是指含有例如3至7个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另外说明，否则环烷基取代基或部分可包括单环状、双环状或多环状烃基环。

“环烯基”取代基或取代基中的环烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键且含有例如3至7个碳原子的非芳族不饱和烃基环，其实例包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另外说明，否则环烯基取代基或部分可包括单环状、双环状或多环状烃基环。

“芳基”取代基或取代基中的芳基部分是指芳族烃基环。术语“芳基”包括单环状芳族烃和多环状稠环芳族烃，其中所有稠环系统(不包括是任选取代基的一部分或由任选取代基形成的任何环系统)为芳族的。芳基基团/部分的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。除非另外说明，否则术语“芳基”不包括“杂芳基”。

“杂芳基”取代基或取代基中的杂芳基部分是指芳族杂环状基团或部分。术语“杂芳基”包括单环状芳族杂环和多环状稠环芳族杂环，其中所有稠环系统(不包括是任选取代基的一部分或由任选取代基形成的任何环系统)为芳族的。杂芳基基团/部分的实例包括以下：

其中Y＝O、S或NH。

除非另外说明，否则当说明环状基团或部分为非芳族诸如环烷基、环烯基或非芳族杂环状基团时，应理解所述基团或部分(不包括作为取代基的一部分或由取代基形成的任何环系统)为非芳族的。类似地，当说明环状基团或部分为芳族诸如芳基或杂芳基时，应理解所述基团或部分(不包括作为取代基的一部分或由取代基形成的任何环系统)为芳族的。当环状基团或部分不具有任何为芳族的互变异构体时，其被视为非芳族的。当环状基团或部分具有为芳族的互变异构体时，其被视为芳族的，即使其具有不为芳族的互变异构体。

例如，考虑以下芳族杂环状基团，因为其具有芳族互变异构体：

为避免存疑，术语“非芳族杂环状基团”不排除仅凭借内消旋电荷分离而具有芳族特性的杂环状基团或部分。例如，考虑以下非芳族杂环状基团，因为其不具有芳族互变异构体：

因为由于内消旋电荷分离而不考虑最后一个显示的结构。

出于本说明书的目的，当将部分的组合称为一个基团例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基时，最后提及的部分含有所述基团与所述分子的其余部分连接的原子。芳基烷基的实例为苯甲基。

出于本说明书的目的，在任选取代的基团或部分诸如R¹的烃基中：

(i)每个氢原子可任选地由独立地选自以下的一价取代基置换：卤代；-CN；-NO₂；-N₃；-R^β；-OH；-OR^β；-R^α-卤代；-R^α-CN；-R^α-NO₂；-R^α-N₃；-R^α-R^β；-R^α-OH；-R^α-OR^β；-SH；-SR^β；-SOR^β；-SO₂H；-SO₂R^β；-SO₂NH₂；-SO₂NHR^β；-SO₂N(R^β)₂；-R^α-SH；-R^α-SR^β；-R^α-SOR^β；-R^α-SO₂H；-R^α-SO₂R^β；-R^α-SO₂NH₂；-R^α-SO₂NHR^β；-R^α-SO₂N(R^β)₂；-Si(R^β)₃；-O-Si(R^β)₃；-R^α-Si(R^β)₃；-R^α-O-Si(R^β)₃；-NH₂；-NHR^β；-N(R^β)₂；-N(O)(R^β)₂；-N⁺(R^β)₃；-R^α-NH₂；-R^α-NHR^β；-R^α-N(R^β)₂；-R^α-N(O)(R^β)₂；-R^α-N⁺(R^β)₃；-CHO；-COR^β；-COOH；-COOR^β；-OCOR^β；-R^α-CHO；-R^α-COR^β；-R^α-COOH；-R^α-COOR^β；-R^α-OCOR^β；-C(＝NH)R^β；-C(＝NH)NH₂；-C(＝NH)NHR^β；-C(＝NH)N(R^β)₂；-C(＝NR^β)R^β；-C(＝NR^β)NHR^β；-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-C(＝NOH)R^β；-C(＝NOR^β)R^β；-C(N₂)R^β；-R^α-C(＝NH)R^β；-R^α-C(＝NH)NH₂；-R^α-C(＝NH)NHR^β；-R^α-C(＝NH)N(R^β)₂；-R^α-C(＝NR^β)R^β；-R^α-C(＝NR^β)NHR^β；-R^α-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-R^α-C(＝NOH)R^β；-R^α-C(＝NOR^β)R^β；-R^α-C(N₂)R^β；-NH-CHO；-NR^β-CHO；-NH-COR^β；-NR^β-COR^β；-NH-COOR^β；-NR^β-COOR^β；-NH-C(＝NH)R^β；-NR^β-C(＝NH)R^β；-NH-C(＝NH)NH₂；-NR^β-C(＝NH)NH₂；-NH-C(＝NH)NHR^β；-NR^β-C(＝NH)NHR^β；-NH-C(＝NH)N(R^β)₂；-NR^β-C(＝NH)N(R^β)₂；-NH-C(＝NR^β)R^β；-NR^β-C(＝NR^β)R^β；-NH-C(＝NR^β)NHR^β；-NR^β-C(＝NR^β)NHR^β；-NH-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-NR^β-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-NH-C(＝NOH)R^β；-NR^β-C(＝NOH)R^β；-NH-C(＝NOR^β)R^β；-NR^β-C(＝NOR^β)R^β；-CONH₂；-CONHR^β；-CON(R^β)₂；-NH-CONH₂；-NR^β-CONH₂；-NH-CONHR^β；-NR^β-CONHR^β；-NH-CON(R^β)₂；-NR^β-CON(R^β)₂；-R^α-NH-CHO；-R^α-NR^β-CHO；-R^α-NH-COR^β；-R^α-NR^β-COR^β；-R^α-NH-COOR^β；-R^α-NR^β-COOR^β；-R^α-NH-C(＝NH)R^β；-R^α-NR^β-C(＝NH)R^β；-R^α-NH-C(＝NH)NH₂；-R^α-NR^β-C(＝NH)NH₂；-R^α-NH-C(＝NH)NHR^β；-R^α-NR^β-C(＝NH)NHR^β；-R^α-NH-C(＝NH)N(R^β)₂；-R^α-NR^β-C(＝NH)N(R^β)₂；-R^α-NH-C(＝NR^β)R^β；-R^α-NR^β-C(＝NR^β)R^β；-R^α-NH-C(＝NR^β)NHR^β；-R^α-NR^β-C(＝NR^β)NHR^β；-R^α-NH-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-R^α-NR^β-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-R^α-NH-C(＝NOH)R^β；-R^α-NR^β-C(＝NOH)R^β；-R^α-NH-C(＝NOR^β)R^β；-R^α-NR^β-C(＝NOR^β)R^β；-R^α-CONH₂；-R^α-CONHR^β；-R^α-CON(R^β)₂；-R^α-NH-CONH₂；-R^α-NR^β-CONH₂；-R^α-NH-CONHR^β；-R^α-NR^β-CONHR^β；-R^α-NH-CON(R^β)₂；-R^α-NR^β-CON(R^β)₂；-O-R^α-OH；-O-R^α-OR^β；-O-R^α-NH₂；-O-R^α-NHR^β；-O-R^α-N(R^β)₂；-O-R^α-N(O)(R^β)₂；-O-R^α-N⁺(R^β)₃；-NH-R^α-OH；-NH-R^α-OR^β；-NH-R^α-NH₂；-NH-R^α-NHR^β；-NH-R^α-N(R^β)₂；-NH-R^α-N(O)(R^β)₂；-NH-R^α-N⁺(R^β)₃；-NR^β-R^α-OH；-NR^β-R^α-OR^β；-NR^β-R^α-NH₂；-NR^β-R^α-NHR^β；-NR^β-R^α-N(R^β)₂；-NR^β-R^α-N(O)(R^β)₂；-NR^β-R^α-N⁺(R^β)₃；-N(O)R^β-R^α-OH；-N(O)R^β-R^α-OR^β；-N(O)R^β-R^α-NH₂；-N(O)R^β-R^α-NHR^β；-N(O)R^β-R^α-N(R^β)₂；-N(O)R^β-R^α-N(O)(R^β)₂；-N(O)R^β-R^α-N⁺(R^β)₃；-N⁺(R^β)₂-R^α-OH；-N⁺(R^β)₂-R^α-OR^β；-N⁺(R^β)₂-R^α-NH₂；-N⁺(R^β)₂-R^α-NHR^β；-N⁺(R^β)₂-R^α-N(R^β)₂；或-N⁺(R^β)₂-R^α-N(O)(R^β)₂；并且/或者

(ii)任何两个与同一碳或氮原子连接的氢原子可任选地由独立地选自以下的π键结的取代基置换：氧代(＝O)、＝S、＝NH或＝NR^β；并且/或者

(iii)任何硫原子可任选地被一个或两个独立地选自以下的π键结的取代基取代：氧代(＝O)、＝NH或＝NR^β；并且/或者

(iv)任何两个与同一或不同原子连接的氢原子(在同一任选取代的基团或部分内)可任选地由独立地选自以下的桥联取代基置换：-O-、-S-、-NH-、-N＝N-、-N(R^β)-、-N(O)(R^β)-、-N⁺(R^β)₂-或-R^α-；

其中每个-R^α-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个-CH₂-基团可任选地由一个或多个-N(O)(R^β)-或-N⁺(R^β)₂-基团置换，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤代和/或-R^β基团取代；并且

其中每个-R^β独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₂-C₆环状基团，或者其中任何两个或三个与同一氮原子连接的-R^β可连同其所连接的氮原子一起形成C₂-C₇环状基团，并且其中任何-R^β可任选地被一个或多个以下取代：C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇卤代环烷基、-O(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄卤代烷基)、-O(C₃-C₇环烷基)、-O(C₃-C₇卤代环烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄卤代烷基)、-CO(C₃-C₇环烷基)、-CO(C₃-C₇卤代环烷基)、-COO(C₁-C₄烷基)、-COO(C₁-C₄卤代烷基)、-COO(C₃-C₇环烷基)、-COO(C₃-C₇卤代环烷基)、卤代、-OH、-NH₂、-CN、-C≡CH、氧代(＝O)、苯基、卤代苯基或卤代取代的4元至6元杂环状基团。

通常，本发明的化合物包含至少一个季铵基团，诸如-N⁺(R^β)₃或-N⁺(R^β)₂-。

当提及-R^α-C(N₂)R^β基团时，意欲为：

通常，取代的基团包含1、2、3或4个取代基，更通常1、2或3个取代基，更通常1或2个取代基并且更通常1个取代基。

除非另外说明，否则任选取代的基团或部分(例如R¹)的任何二价桥联取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N(R^β)-、-N(O)(R^β)-、-N⁺(R^β)₂-或-R^α-)必须仅与指定基团或部分连接且可不与第二基团或部分(例如R²)连接，即使第二基团或部分可自身为任选取代的。

术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。

除非另外说明，否则在基团由术语“卤代”作为前缀的情况下，诸如卤代烷基或卤代甲基，应当理解，提及的基团被一个或多个独立地选自氟代、氯代、溴代和碘代的卤代基取代。通常，卤代取代基的最大数仅由无卤代前缀的对应基团上可用于取代的氢原子数限制。例如，卤代甲基可含有一个、两个或三个卤代取代基。卤代乙基或卤代苯基可含有一个、两个、三个、四个或五个卤代取代基。类似地，除非另外说明，否则在基团由特定的卤代基作为前缀的情况下，应当理解，提及的基团被一个或多个特定的卤代基取代。例如，术语“氟甲基”是指被一个、两个或三个氟代基团取代的甲基。

类似地，除非另外说明，否则在基团被称为“卤代取代的”的情况下，应当理解，提及的基团被一个或多个独立地选自氟代、氯代、溴代和碘代的卤代基取代。通常，卤代取代基的最大数仅由称为卤代取代的基团上可用于取代的氢原子数限制。例如，卤代取代的甲基可含有一个、两个或三个卤代取代基。卤代取代的乙基或卤代取代的苯基可含有一个、两个、三个、四个或五个卤代取代基。

除非另外说明，否则对元素的任何提及应视为对所述元素的所有同位素的提及。因此，例如，除非另外说明，否则对氢的任何提及应视为涵盖氢的所有同位素，包括氘和氚。

当提及烃基或其他在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O和S的基团时，或当提及烃基或其他由N、O或S原子置换的基团的碳原子时，意欲：

由

置换；

-CH₂-由-NH-、-O-或-S-置换；

-CH₃由-NH₂、-OH或-SH置换；

-CH＝由-N＝置换；

CH₂＝由NH＝、O＝或S＝置换；或者

CH≡由N≡置换；

前提是，所得基团包含至少一个碳原子。例如，甲氧基、二甲氨基和氨乙基被视为在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S的烃基。

当提及烃基或其他基团的主链中的-CH₂-基团由-N(O)(R^β)-或-N⁺(R^β)₂-基团置换时，意欲：

-CH₂-由

置换；或者

-CH₂-由

置换。

在本说明书的上下文中，除非另外说明，否则C_x-C_y基团定义为含有x至y个碳原子的基团。例如，C₁-C₄烷基定义为含有1至4个碳原子的烷基。当计算被任选取代基取代和/或含有任选的部分的母体基团中碳原子的总数时，不考虑任选取代基和部分。为避免存疑，当计算C_x-C_y基团中的碳原子数时，不将置换杂原子例如N、O或S考虑为碳原子。例如，吗啉基被视为C₄杂环状基团，而不是C₆杂环状基团。

除非另外说明，否则对化合物或基团的任何提及应视为对所述化合物或基团的所有互变异构体的提及。因此，例如，应理解对式(I)化合物(其中Q¹和Q²均为N并且Q³为NH)的任何提及涵盖以下所示的互变异构形式(a)、(b)和(c)：

出于本说明书的目的，当说明第一原子或基团与第二原子或基团“直接连接”时，应理解第一原子或基团在不存在一个或多个插入原子或基团的情况下共价键结至第二原子或基团。所以，例如，对于基团-(C＝O)N(CH₃)₂，每个甲基的碳原子与氮原子直接连接，并且羰基的碳原子与氮原子直接连接，但是羰基的碳原子不与任一甲基的碳原子直接连接。

为避免存疑，当说明化合物或基团诸如R¹、R²或L含有x至y个除氢或卤素之外的原子时，应理解所述化合物或基团整体(包括任何任选取代基)含有x至y个除氢或卤素之外的原子。这种化合物或基团可含有任何数目的氢或卤素原子。相似地，当说明化合物或基团诸如R¹、R²或L含有x至y个除氢之外的原子时，应理解所述化合物或基团整体(包括任何任选取代基)含有x至y个除氢之外的原子。这种化合物或基团可含有任何数目的氢原子。

如所说明，Q¹和Q²各自独立地选自N或CR^q，前提是Q¹和Q²中的至少一个为N。例如，Q¹可为N，此时Q²为CR^q，或者Q¹可为CR^q，此时Q²为N，或者Q¹和Q²均可为N。通常，Q¹和Q²均为N。

当Q¹或Q²为CR^q时，每个R^q独立地选自氢或卤代、-OH、-NO₂、-NH₂、-N₃、-SH、-SO₂H、-SO₂NH₂或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S。

在一个实施方案中，每个R^q当存在时独立地选自氢或卤代、-OH、-NH₂、-SH或者饱和或不饱和C₁-C_12-烃基，其中所述C₁-C_12-烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述C₁-C_12-烃基可为任选地取代的，并且其中所述C₁-C_12-烃基可任选地在其碳骨架中包括一个、两个或三个杂原子N、O或S。当烃基R^q为任选取代的时，通常其被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、-N(O)(R^qp)₂、-N⁺(R^qp)₃、氧代(＝O)和＝NH，其中每个R^qp独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子直接连接的R^qp-可一起形成C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅卤代亚烷基。

通常，每个R^q当存在时独立地选自氢或卤代或者饱和C₁-C₆烃基，其中所述饱和C₁-C₆烃基可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和C₁-C₆烃基可任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、-N⁺(R^qp)₃和氧代(＝O)，其中所述饱和烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或两个杂原子N或O，并且其中每个R^qp独立地选自甲基或乙基，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个卤代基取代。

更通常，每个R^q当存在时选独立地自氢或者氟代、氯代、C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基，其中所述C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基可任选地被一个或多个氟代基和/或氯代基取代。例如，每个R^q当存在时可独立地选自氢或者氟代、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，其中任何甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基可任选地被一个或多个氟代基团取代。

最通常，每个R^q当存在时为氢。在这个实施方案中，Q¹和Q²可各自独立地选自N或CH，前提是Q¹和Q²中的至少一个为N。

如所说明，Q³为O、S或NR^qq，此时每个R^qq独立地选自氢或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S。

在一个实施方案中，Q³为O或NR^qq。更通常，Q³为NR^qq。

在一个实施方案中，每个R^qq当存在时独立地选自氢或者饱和或不饱和C₁-C_12-烃基，其中所述C₁-C_12-烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述C₁-C_12-烃基可为任选地取代的，并且其中所述C₁-C_12-烃基可任选地在其碳骨架中包括一个、两个或三个杂原子N、O或S。当烃基R^qq为任选取代的时，通常其被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、-N(O)(R^qp)₂、-N⁺(R^qp)₃、氧代(＝O)和＝NH，其中每个R^qp独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子直接连接的R^qp-可一起形成C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅卤代亚烷基。

通常，每个R^qq当存在时独立地选自氢或饱和C₁-C₆烃基，其中所述饱和C₁-C₆烃基可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和C₁-C₆烃基可任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、-N⁺(R^qp)₃和氧代(＝O)，其中所述饱和烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或两个杂原子N或O，并且其中每个R^qp独立地选自甲基或乙基，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个卤代基取代。

更通常，每个R^qq当存在时选独立地自氢或者C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基，其中所述C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基可任选地被一个或多个氟代基和/或氯代基取代。例如，每个R^qq当存在时可独立地选自氢或者甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，其中任何甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基可任选地被一个或多个氟代基团取代。

最通常，每个R^qq当存在时为氢。在这个实施方案中，Q³可选自O、S或NH。最通常，Q³为NH。

如所说明，G为-O-、-C(R^g)-₂-或-NR^gg-；通常，G为-O-、-CH-₂-或-NH-。

在一个实施方案中，G为-O-或-NR^gg-。通常在这个实施方案中，G为-O-或-NH-。

在另一实施方案中，G为-NR^gg-。最通常，G为-NH-。

在一个实施方案中，每个R^g当存在时独立地选自氢或卤代、-OH、-NO₂、-NH₂、-N₃、-SH、-SO₂H、-SO₂NH₂或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S。

在另一实施方案中，每个R^g当存在时独立地选自氢或卤代、-OH、-NH₂、-SH或者饱和或不饱和C₁-C_12-烃基，其中所述C₁-C_12-烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述C₁-C_12-烃基可为任选地取代的，并且其中所述C₁-C_12-烃基可任选地在其碳骨架中包括一个、两个或三个杂原子N、O或S。当烃基g为任选取代的时，通常其被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、-N(O)(R^gp)₂、-N⁺(R^gp)₃、氧代(＝O)和＝NH，其中每个R^gp独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子直接连接的R^gp-可一起形成C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅卤代亚烷基。

更通常，每个R^g当存在时独立地选自氢或者卤代、-OH、-NH₂、-CN或饱和C₁-C₆烃基，其中所述饱和C₁-C₆烃基可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和C₁-C₆烃基可任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、-N⁺(R^gp)₃和氧代(＝O)，其中所述饱和C₁-C₆烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或两个杂原子N或O，并且其中每个R^gp独立地选自甲基或乙基，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个卤代基取代。

更通常，每个R^g当存在时独立地选自氢或卤代、-OH、-NH₂、-CN、-R^gx、-OR^gx、-NHR^gx或-N(R^gx)₂基团，其中每个R^gx独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子直接连接的R^gx-可一起形成C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅卤代亚烷基。通常任何-C(R^g)-₂-基团中的至少一个R^g选自氢或者卤代、-CN或-R^gx基团。

更通常，任何-C(R^g)-₂-基团中的第一R^g独立地选自氢或者氟代、氯代、-Me或-Et基团，并且-C(R^g)-₂-基团中的第二R^g独立地选自氢或者氟代、氯代、-OH、-NH₂、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)₂、-N(Me)Et或-N(Et)₂基团，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个氟代基和/或氯代基取代。

在另一实施方案中，任何两个R^g可连同其所连接的碳原子一起形成环状基团，其中所述环状基团可为任选地取代的。例如，任何两个R^g连同其所连接的碳原子一起可形成饱和或不饱和3元至12元环状基团，其中所述3元至12元环状基团可为任选地取代的。当所述3元至12元环状基团为任选取代的时，通常其被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、氧代(＝O)、＝NH、-R^gy、-OR^gy、-NHR^gy、-N(R^gy)₂、-N(O)(R^gy)₂、-N⁺(R^gy)₃或＝NR^gy，其中每个R^gy独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子直接连接的R^gy-可一起形成C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅卤代亚烷基。

更通常，任何两个R^g连同其所连接的碳原子一起可形成3元至7元饱和或不饱和单环状基团，其中所述单环状基团可任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、氧代(＝O)、＝NH、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)₂、-N(Me)Et、-N(Et)₂、-N⁺(Me)₃、-N⁺(Me)₂Et、-N⁺(Et)₂Me或-N⁺(Et)₃，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个卤代基取代。

更通常，任何两个R^g可连同其所连接的碳原子一起形成3元或4元环烷基，或者形成氧杂环丁烷基，其中所述3元或4元环烷基或所述氧杂环丁烷基可任选地被一个或多个氟代基和/或氯代基取代。例如，在一个实施方案中，任何两个R^g可连同其所连接的碳原子一起形成环丙基，其中所述环丙基可任选地被一个或多个氟代基团取代。

在一个实施方案中，每个R^g当存在时独立地选自氢或者氟代、氯代、-Me或-Et基团，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个氟代基和/或氯代基取代，或者任何两个R^g可连同其所连接的碳原子一起形成3元或4元环烷基，或者形成氧杂环丁烷基，其中所述3元或4元环烷基或所述氧杂环丁烷基可任选地被一个或多个氟代基和/或氯代基取代。通常在这个实施方案中，每个R^g当存在时独立地选自氢或者氟代或甲基，其中所述甲基可任选地被一个或多个氟代基团取代，或者任何两个R^g可连同其所连接的碳原子一起形成环丙基，其中所述环丙基可任选地被一个或多个氟代基团取代。

更通常，每个R^g当存在时独立地选自氢或者氟代或甲基，其中所述甲基可任选地被一个或多个氟代基团取代。最通常，每个R^g当存在时为氢。

如所说明，每个R^gg当存在时独立地选自氢或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S。

在一个实施方案中，每个R^gg当存在时独立地选自氢或者饱和或不饱和C₁-C_12-烃基，其中所述C₁-C_12-烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述C₁-C_12-烃基可为任选地取代的，并且其中所述C₁-C_12-烃基可任选地在其碳骨架中包括一个、两个或三个杂原子N、O或S。当烃基^gg为任选取代的时，通常其被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、-N(O)(R^gp)₂、-N⁺(R^gp)₃、氧代(＝O)和＝NH，其中每个R^gp独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子直接连接的R^gp可一起形成C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅卤代亚烷基。

更通常，每个R^gg当存在时独立地选自氢或饱和C₁-C₆烃基，其中所述饱和C₁-C₆烃基可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和C₁-C₆烃基可任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、-N⁺(R^gp)₃和氧代(＝O)，其中所述饱和C₁-C₆烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或两个杂原子N或O，并且其中每个R^gp独立地选自甲基或乙基，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个卤代基取代。

更通常，每个R^gg当存在时选独立地自氢或者C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基，其中所述C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基可任选地被一个或多个氟代基和/或氯代基取代。例如，每个R^gg当存在时可独立地选自氢或者甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，其中任何甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基可任选地被一个或多个氟代基团取代。

更通常，每个R^gg当存在时独立地选自氢或甲基，其中所述甲基可任选地被一个或多个氟代基团取代。最通常，每个R^gg当存在时为氢。

在一个实施方案中，本发明的第一方面提供一种式(Ia)化合物：

其中R¹和R²如本文所定义。

如所说明，R¹为氢、-OH、-NH₂或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S。更通常，R¹为-NH₂或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S。

在一个实施方案中，R¹为饱和或不饱和C₁-C₂₀、或C₁-C₁₅、或C₁-C₁₂烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S。通常，在这个实施方案中，R¹与式(I)或(Ia)的羰基的碳原子直接连接的原子为氧或氮原子。

在另一实施方案中，R¹选自R¹⁰-O-、(R¹⁰)NH-或(R¹⁰)₂N-，其中每个R¹⁰独立地选自C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基或R¹¹-L-基团，其中R¹¹为3元至12元环状基团，并且L为键或C₁-C₆亚烷基、C₂-C₆亚烯基或C₂-C₁₂亚炔基，或者两个R¹⁰可连同其所连接的氮原子一起形成3元至12元杂环状基团，其中任何烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自氧和氮的杂原子，并且其中任何烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、环状或杂环状基团可为任选地取代的。

通常在这个实施方案中，每个R¹⁰独立地选自C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基或R¹¹-L-基团，其中R¹¹为3元至7元单环状基团或7元至10元稠合双环状基团，并且L为键或者C₁-C₄亚烷基或C₂-C₄亚烯基，或者两个R¹⁰可连同其所连接的氮原子一起形成3元至7元单环状杂环状基团或7元至10元稠合双环状杂环状基团，其中任何烷基、烯基、亚烷基或亚烯基可任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，并且其中任何烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、单环状基团或稠合双环状基团可为任选地取代的。

通常，在上述实施方案中，R¹为R¹⁰-O-。

在另一实施方案中，R¹为R¹⁰-O-，其中R¹⁰选自C₁-C₆烷基或R¹¹-L-基团，其中R¹¹为3元至7元单环状基团或7元至10元稠合双环状基团，并且L为键或C₁-C₃亚烷基，其中任何烷基、亚烷基、单环状基团或稠合双环状基团可为任选地取代的。

当R¹¹为3元至7元单环状基团时，通常所述单环状基团选自环烷基、环烯基、非芳族杂环状、苯基或杂芳基。

当R¹¹为7元至10元稠合双环状基团时，通常双环状基团选自萘基、杂芳基、环烷基、环烯基、非芳族杂环状或部分芳族双环状基团。

当烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基R¹或R¹⁰为取代的时，通常其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、氧代(＝O)和＝NH。更通常，当烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基R¹或R¹⁰为取代的时，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂和氧代(＝O)。更通常，当烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基R¹或R¹⁰为取代的时，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟代和氧代(＝O)。

通常，当烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基R¹或R¹⁰为取代的时，其被最多三个非卤代取代基取代。

当环状基团R¹、R¹⁰或R¹¹(诸如3元至12元环状基团、3元至12元杂环状基团、3元至7元单环状基团或7元至10元稠合双环状基团)为取代的时，通常其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、氧代(＝O)、＝NH、-R¹⁰¹、-OR¹⁰¹、-NHR¹⁰¹、-N(R¹⁰¹)₂、-N(O)(R¹⁰¹)₂、-N⁺(R¹⁰¹)₃或＝NR¹⁰¹，其中每个R¹⁰¹独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子直接连接的R^101-可一起形成C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅卤代亚烷基。更通常，当环状基团R¹、R¹⁰或R¹¹为取代的时，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、氧代(＝O)、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)₂、-N(Me)Et或-N(Et)₂，其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个卤代基取代。

通常，当环状基团R¹、R¹⁰或R¹¹为取代的时，其被最多三个非卤代取代基取代。

在另一实施方案中：

R¹为R¹⁰-O-，其中R¹⁰选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆卤代环烷基；或

R¹为R¹¹-CH₂-O-，其中R¹¹选自苯基、卤代苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基可为任选地卤代取代的。

更通常：

R¹为R¹⁰-O-，其中R¹⁰选自甲基、乙基或异丙基；或

R¹为R¹¹-CH₂-O-，其中R¹¹选自苯基或6元杂芳基。

在上文实施方案中任一项的一个方面中，R¹仅含有选自由以下组成的组的原子：碳、氢、氮、氧和卤素原子。通常，R¹仅含有选自由以下组成的组的原子：碳、氢、氮、氧和氟原子。

在上文实施方案中任一项的另一方面中，R¹含有1至30个除氢或卤素之外的原子。通常，R¹含有1至20个除氢或卤素之外的原子。更通常，R¹含有1至15个除氢或卤素之外的原子。更通常，R¹含有1至10个除氢或卤素之外的原子。

如所说明，R²为α位取代的环状基团，其中R²可为任选地进一步取代的。为避免存疑，应指出其为与基团G(而不是任何取代基)直接连接的环状基团R²的环原子。

在本发明的第一方面的一个实施方案中，R²为芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基为α位取代的，并且其中R²可为任选地进一步取代的。通常，R²为苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基为α位取代的，并且其中R²可为任选地进一步取代的。通常，R²为芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基为α和α'位取代的，并且其中R²可为任选地进一步取代的。通常，R²为苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基为α和α'位取代的，并且其中R²可为任选地进一步取代的。例如，R²可为2和6位取代的苯基或2、4和6位取代的苯基。

在一个实施方案中，R²的母体苯基或者5元或6元杂芳基可选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基或噁二唑基。通常，R²的母体苯基或者5元或6元杂芳基可选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。通常，R²的母体苯基或者5元或6元杂芳基可选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡唑基。更通常，R²的母体苯基或者5元或6元杂芳基可选自苯基或吡唑基。

如本文所用，命名α、β、α'、β'是指环状基团(诸如-R²)的原子相对于所述环状基团与分子的其余部分的连接点的位置。例如，当-R²为1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基部分时，α、β、α'和β'位为如下：

为避免存疑，当说明环状基团(诸如芳基或杂芳基)为α和/或α'位取代的时，应理解，α和/或α'位的一个或多个氢原子分别由一个或多个取代基(诸如，如上文所定义的任选的任何取代基)置换。除非另外说明，否则术语“取代的”不包括一个或多个环碳原子由一个或多个环杂原子置换。

在另一实施方案中，R²为α和α'位取代的环状基团，其中R²可为任选地进一步取代的。例如，R²可为α和α'位取代的环烷基、环烯基或非芳族杂环状基团。

在上文实施方案中任一项中，母体环状基团R²的α和/或α'位的典型取代基包含碳原子。例如，α和/或α'位的典型取代基可独立地选自-R⁴、-OR⁴和-COR⁴基团，其中每个R⁴独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₂-C₆环状基团并且其中每个R⁴任选地被一个或多个卤代基进一步取代。更通常，α和/或α'位的取代基独立地选自烷基和环烷基，诸如C₃-C₆支链烷基和C₃-C₆环烷基，例如异丙基、环丙基、环己基或叔丁基，其中所述烷基和环烷基任选地被一个或多个氟代基和/或氯代基进一步取代。

在上文实施方案中任一项的一个方面中，α和/或α'位的至少一个取代基包含碳原子。通常，α和/或α'位的每个取代基均包含碳原子。更通常，R²为α和α'位取代的，并且α和α'位的两个取代基均包含碳原子。

在上文实施方案中任一项的另一方面中，α和/或α'位的至少一个取代基包含sp²或sp³杂化碳原子。通常，α和/或α'位的每个取代基均包含sp²或sp³杂化碳原子。更通常，R²为α和α'位取代的，并且α和α'位的两个取代基均包含sp²或sp³杂化碳原子。

通常，α和/或α'位的至少一个取代基包含sp³杂化碳原子。

母体环状基团R²的α和/或α'位的其他典型取代基可包括环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环，其分别在α,β和/或α',β'位与母体环状基团稠合。以下更详细描述此类稠合环状基团。

在一个实施方案中，R²为稠合芳基或稠合杂芳基，其中所述芳基或杂芳基与一个或多个环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基环或杂芳基环稠合，其中R²可为任选地进一步取代的。通常，环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环在α,β位与芳基或杂芳基稠合。通常，芳基或杂芳基还被例如选自-R⁴、-OR⁴和-COR⁴的取代基α'位取代，其中每个R⁴独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₂-C₆环状基团并且其中每个R⁴任选地被一个或多个卤代基进一步取代。通常，在这个实施方案中，R²为双环状或三环状的。

更通常，R²为稠合苯基或者稠合5元或6元杂芳基，其中所述苯基或者所述5元或6元杂芳基与一个或多个环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环稠合，其中R²可为任选地进一步取代的。通常，环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环在α,β位与苯基或者5元或6元杂芳基稠合，以便形成4元至6元稠合环结构。通常，苯基或者5元或6元杂芳基还被例如选自-R⁴、-OR⁴和-COR⁴的取代基α'位取代，其中每个R⁴独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₂-C₆环状基团并且其中每个R⁴任选地被一个或多个卤代基进一步取代。通常，在这个实施方案中，R²为双环状或三环状的。

在另一实施方案中，R²为稠合芳基或稠合杂芳基，其中所述芳基或杂芳基与两个或更多个独立地选择的环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环稠合，其中R²可为任选地进一步取代的。通常，所述两个或更多个环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环各自与芳基或杂芳基邻位稠合，即每个稠合环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环仅具有与芳基或杂芳基共有的两个原子和一个键。通常，在这个实施方案中，R²为三环状的。

在另一实施方案中，R²为稠合芳基或稠合杂芳基，其中第一环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环在α,β位与所述芳基或杂芳基稠合并且第二环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环在α',β'位与所述芳基或杂芳基稠合，其中R²可为任选地进一步取代的。通常，在这个实施方案中，R²为三环状的。

更通常，R²为稠合苯基或者稠合5元或6元杂芳基，其中第一环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环在α,β位与所述苯基或者所述5元或6元杂芳基稠合，以便形成第一4元至6元稠合环结构，并且第二环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环在α',β'位与所述苯基或者所述5元或6元杂芳基稠合，以便形成第二4元至6元稠合环结构，其中R²可为任选地进一步取代的。通常，在这个实施方案中，R²为三环状的。

在一个实施方案中，-R²具有选自以下的式：

其中：

A¹和A²各自独立地选自任选取代的亚烷基或亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换；

每个R^a独立地选自氢、卤代、-R^aa、-OR^aa或-COR^aa，前提是至少一个R^a为-R^aa、-OR^aa或-COR^aa；

每个R^b独立地选自氢、卤代、-NO₂、-CN、-R^aa、-OR^aa或-COR^aa；

前提是任何与环氮原子直接连接的R^a或R^b不为卤代、-NO₂、-CN或-OR^aa；

每个R^c独立地选自氢、卤代、-OH、-NO₂、-CN、-R^cc、-OR^cc、-COR^cc、-COOR^cc、-CONH₂、-CONHR^cc、-CON(R^cc)₂、-C(＝NH)R^cc、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NHR^cc、-C(＝NH)N(R^cc)₂、-C(＝NR^cc)R^cc、-C(＝NR^cc)NHR^cc、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-C(＝NOH)R^cc或-C(＝NOR^cc)R^cc；

每个R^aa独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或者3元至7元环状基团，其中每个R^aa为任选取代的；并且

每个R^cc独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或者3元至7元环状基团，或者任何两个与同一氮原子连接的R^cc可连同其所连接的氮原子一起形成3元至7元杂环状基团，其中每个R^cc为任选取代的。

通常，在上文实施方案中，-R²具有选自以下的式：

其中每个R^a独立地选自-R^aa、-OR^aa或-COR^aa，并且R^aa、R^b、R^c、A¹和A²如上文所定义。

更通常，在上文实施方案中，-R²具有选自以下的式：

其中每个R^a独立地选自-R^aa、-OR^aa或-COR^aa，并且R^aa、R^b、R^c、A¹和A²如上文所定义。

通常，R²不通过氧-氮或氮-氮键与G连接。例如，当G为-O-或-NR^gg-时，-R²可具有选自以下的式：

其中R^a、R^b、R^c、A¹和A²如上文所定义。

更通常，当G为-O-或-NR^gg-时，-R²具有选自以下的式：

其中每个R^a独立地选自-R^aa、-OR^aa或-COR^aa，并且R^aa、R^b、R^c、A¹和A²如上文所定义。

更通常，在任何实施方案中，-R²具有选自以下的式：

其中R^a、R^b、R^c、A¹和A²如上文所定义。

更通常，-R²具有选自以下的式：

其中每个R^a独立地选自-R^aa、-OR^aa或-COR^aa，并且R^aa、R^b、R^c、A¹和A²如上文所定义。

通常，在上文实施方案中任一项中，任何含有A¹或A²的环为5元或6元环。通常，A¹和A²各自独立地选自任选取代的直链亚烷基或任选取代的直链亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个独立地选自氮和氧的杂原子置换。更通常，A¹和A²各自独立地选自任选取代的直链亚烷基，其中所述亚烷基的主链中的一个碳原子可任选地由氧原子置换。通常，A¹或A²中没有杂原子与另一环杂原子直接连接。通常，A¹和A²为未取代的或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NO₂、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-O(C₁-C₄烷基)或-O(C₁-C₄卤代烷基)。更通常，A¹和A²为未取代的或被一个或多个氟代基和/或氯代基取代。当R²含有A¹和A²基团时，A¹和A²可为相同或不同的。通常，A¹和A²为相同的。

当R^aa为取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基时，通常所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基被一个或多个(例如一个或两个)独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NO₂、-O(C₁-C₄烷基)或-O(C₁-C₄卤代烷基)。

当R^aa为取代的3元至7元环状基团时，通常所述3元至7元环状基团被一个或多个(例如一个或两个)独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B¹、-CH₂B¹、-OB¹、-OCH₂B¹、-NHB¹、-N(B¹)₂、-CONH₂、-CONHB¹、-CON(B¹)₂、-NHCOB¹、-NB¹COB¹或-B¹¹-；

其中每个B¹独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、C₆-C₁₀芳基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至10元杂环状基团，或者两个B¹连同其所连接的氮原子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至10元杂环状基团，其中任何B¹可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B¹²、-OB¹²、-NHB¹²或-N(B¹²)₂；

其中每个B¹¹独立地选自C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中所述亚烷基或亚烯基可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B¹²、-OB¹²、-NHB¹²或-N(B¹²)₂；并且

其中每个B¹²独立地选自C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。通常，任何二价基团-B¹¹-形成4元至6元稠合环。

通常在这个实施方案中，每个B¹独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基或苯基或者含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，或者两个B¹连同其所连接的氮原子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，其中任何B¹可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B¹²、-OB¹²、-NHB¹²或-N(B¹²)₂，并且其中B¹²如上文所定义。

在一个实施方案中，每个R^aa独立地选自C₁-C₄烷基或3元至6元环状基团，其中每个C₁-C₄烷基任选地被一个或多个卤代取代基和/或一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-O(C₁-C₄烷基)或-O(C₁-C₄卤代烷基)，并且其中每个3元至6元环状基团任选地被一个或多个卤代取代基和/或一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-B¹、-CH₂B¹、-OB¹或-OCH₂B¹；

其中每个B¹独立地选自C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或苯基或者含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，并且其中任何B¹可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-B¹²或-OB¹²；并且

每个B¹²独立地选自C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

在一个实施方案中，每个R^a独立地选自氢、卤代或-R^aa，前提是至少一个R^a为-R^aa。通常，每个R^a为-R^aa。在一个实施方案中，每个R^a独立地选自C₁-C₆烷基(特别是C₃-C₆支链烷基)或C₃-C₆环烷基，其中每个R^a任选地被一个或多个卤代基进一步取代。更通常，每个R^a独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基。当基团R^a存在于α和α'位时，每个R^a可为相同或不同的。通常，每个R^a为相同的。

在一个实施方案中，每个R^b独立地选自氢、卤代、甲基或氟甲基。通常，每个R^b独立地选自氢或卤代。更通常，每个R^b为氢。

在一个实施方案中，R^c选自氢、卤代、-OH、-NO₂、-CN、-R^cc、-R^cx、-OR^cc、-COR^cc、-COOR^cc、-CONH₂、-CONHR^cc、-CON(R^cc)₂、-C(＝NH)R^cc、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NHR^cc、-C(＝NH)N(R^cc)₂、-C(＝NR^cc)R^cc、-C(＝NR^cc)NHR^cc、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-C(＝NOH)R^cc或-C(＝NOR^cc)R^cc，其中每个-R^cc独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子连接的R^cc可连同其所连接的氮原子一起形成3元至6元饱和杂环状基团，其中所述3元至6元饱和杂环状基团为任选地卤代取代的，并且其中-R^cx选自3元至7元环状基团，其中所述3元至7元环状基团为任选地卤代取代的。通常，R^c选自氢、卤代、-CN、-R^cc、-R^cx、-OR^cc、-COR^cc、-C(＝NOH)R^cc或-C(＝NOR^cc)R^cc，其中每个-R^cc独立地选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟代烷基、环丙基或氟代环丙基，并且其中-R^cx选自苯基、卤代苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基为任选地卤代取代的。更通常，R^c独立地选自氢、-CN或卤代。

在一个实施方案中，-R²具有选自以下的式：

其中R⁵和R⁶独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基和C₃-C₄卤代环烷基，并且R^d为氢、卤代、-OH、-NO₂、-CN、-R^dd、-R^dx、-OR^dd、-COR^dd、-COOR^dd、-CONH₂、-CONHR^dd、-CON(R^dd)₂、-C(＝NH)R^dd、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NHR^dd、-C(＝NH)N(R^dd)₂、-C(＝NR^dd)R^dd、-C(＝NR^dd)NHR^dd、-C(＝NR^dd)N(R^dd)₂、-C(＝NOH)R^dd或-C(＝NOR^dd)R^dd，其中每个-R^dd独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基和C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子连接的R^dd可连同其所连接的氮原子一起形成3元至6元饱和杂环状基团，其中所述3元至6元饱和杂环状基团为任选地卤代取代的，并且其中-R^dx选自3元至7元环状基团，其中所述3元至7元环状基团为任选地卤代取代的。通常，R⁵和R⁶独立地选自C₁-C₄烷基，并且R^d为氢、卤代、-CN、-R^dd、-R^dx、-OR^dd、-COR^dd、-C(＝NOH)R^dd或-C(＝NOR^dd)R^dd，其中每个-R^dd独立地选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟代烷基、环丙基或氟代环丙基，并且其中-R^dx选自苯基、卤代苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基为任选地卤代取代的。更通常，R⁵和R⁶独立地选自C₁-C₄烷基，并且R^d为氢或卤代基。

通常，-R²具有选自以下的式：

在一个实施方案中，-R²具有选自以下的式：

其中A¹和A²各自独立地选自任选取代的亚烷基或亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，并且其中R^e为氢或任何任选取代基。R^e和任何与A¹或A²连接的任选取代基可连同其所连接的原子一起形成进一步稠合的环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环，所述环可自身为任选取代的。相似地，任何与A¹连接的任选取代基和任何与A²连接的任选取代基还可连同其所连接的原子一起形成进一步稠合的环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环，所述环可自身为任选取代的。

在一个实施方案中，R^e为氢、卤代、-OH、-NO₂、-CN、-R^ee、-R^ex、-OR^ee、-COR^ee、-COOR^ee、-CONH₂、-CONHR^ee、-CON(R^ee)₂、-C(＝NH)R^ee、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NHR^ee、-C(＝NH)N(R^ee)₂、-C(＝NR^ee)R^ee、-C(＝NR^ee)NHR^ee、-C(＝NR^ee)N(R^ee)₂、-C(＝NOH)R^ee或-C(＝NOR^ee)R^ee，其中每个-R^ee独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基和C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子连接的R^ee可连同其所连接的氮原子一起形成3元至6元饱和杂环状基团，其中所述3元至6元饱和杂环状基团为任选地卤代取代的，并且其中-R^ex选自3元至7元环状基团，其中所述3元至7元环状基团为任选地卤代取代的。通常，R^e为氢、卤代、-CN、-R^ee、-R^ex、-OR^ee、-COR^ee、-C(＝NOH)R^ee或-C(＝NOR^ee)R^ee，其中每个-R^ee独立地选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟代烷基、环丙基或氟代环丙基，并且其中-R^ex选自苯基、卤代苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基为任选地卤代取代的。

在另一实施方案中，R^e为氢或者卤代、羟基、-CN、-NO₂、-R^ee或-OR^ee基团，其中R^ee为可为任选地卤代取代的C₁-C₄烷基。更通常，R^e为氢或卤代。

通常，任何含有A¹或A²的环为5元或6元环。通常，A¹和A²各自独立地选自任选取代的直链亚烷基或任选取代的直链亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个独立地选自氮和氧的杂原子置换。更通常，A¹和A²各自独立地选自任选取代的直链亚烷基，其中所述亚烷基的主链中的一个碳原子可任选地由氧原子置换。通常，A¹或A²中没有杂原子与另一环杂原子直接连接。通常，A¹和A²为未取代的或者被一个或多个卤代、羟基、-CN、-NO₂、-B³或-OB³基团取代，其中B³为可为任选地卤代取代的C₁-C₄烷基。更通常，A¹和A²为未取代的或被一个或多个氟代基和/或氯代基取代。当R²含有A¹和A²基团时，A¹和A²可为相同或不同的。通常，A¹和A²为相同的。

在另一实施方案中，-R²具有选自以下的式：

其中R⁶为C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基，并且R^f为氢、卤代、-OH、-NO₂、-CN、-R^ff、-R^fx、-OR^ff、-COR^ff、-COOR^ff、-CONH₂、-CONHR^ff、-CON(R^ff)₂、-C(＝NH)R^ff、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NHR^ff、-C(＝NH)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)R^ff、-C(＝NR^ff)NHR^ff、-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-C(＝NOH)R^ff或-C(＝NOR^ff)R^ff，其中每个-R^ff独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基和C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子连接的R^ff与其所连接的氮原子一起形成3元至6元饱和杂环状基团，其中所述3元至6元饱和杂环状基团为任选地卤代取代的，并且其中-R^fx选自3元至7元环状基团，其中所述3元至7元环状基团为任选地卤代取代的。通常，R⁶为C₁-C₄烷基，并且R^f为氢、卤代、-CN、-R^ff、-R^fx、-OR^ff、-COR^ff、-C(＝NOH)R^ff或-C(＝NOR^ff)R^ff，其中每个-R^ff独立地选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟代烷基、环丙基或氟代环丙基，并且其中-R^fx选自苯基、卤代苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基为任选地卤代取代的。更通常，R⁶为C₁-C₄烷基，并且R^f为氢或卤代。

通常，-R²具有下式：

通常，-R²具有下式：

母体环状基团R²的α位的其他典型取代基可包括一价杂环状基团和一价芳族基团，其中所述杂环状或芳族基团的环原子通过单键与母体环状基团的α环原子直接连接，其中所述杂环状或芳族基团可为任选地取代的，并且其中所述母体环状基团可为任选地进一步取代的。以下更详细描述此类R²基团。

在一个实施方案中，α取代的母体环状基团R²为5元或6元环状基团，其中所述环状基团可为任选地进一步取代的。在一个实施方案中，α取代的母体环状基团R²为芳基或杂芳基，其全部可为任选地进一步取代的。在一个实施方案中，α取代母体环状基团R²为苯基或者5元或6元杂芳基，其全部可为任选地进一步取代的。在一个实施方案中，α取代的母体环状基团R²为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基或噁二唑基，其全部可为任选地进一步取代的。在一个实施方案中，α取代的母体环状基团R²为苯基或吡唑基，其两者均可为任选地进一步取代的。在另一实施方案中，α取代的母体环状基团R²为苯基，其可为任选地进一步取代的。

在一个实施方案中，α取代的母体环状基团R²为α和α'位取代的，并且可为任选地进一步取代的。例如，α取代的母体环状基团R²可为2和6位取代的苯基或2、4和6位取代的苯基。

在一个实施方案中，R²为被一价杂环状基团或一价芳族基团α位取代的母体环状基团，其中所述杂环状或芳族基团可为任选地取代的，并且其中所述母体环状基团可为任选地进一步取代的。在一个实施方案中，α位的一价杂环状或芳族基团为苯基或者5元或6元杂环状基团，其全部可为任选地取代的。在一个实施方案中，α位的一价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,2-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、1,4-二噁烷基、噻烷基、吗啉基、硫代吗啉基或1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶基，其全部可为任选地取代的。在一个实施方案中，α位的一价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,2-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、1,4-二噁烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其全部可为任选地取代的。在一个实施方案中，α位的一价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基或四氢吡喃基，其全部可为任选地取代的。在一个实施方案中，α位的一价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、四氢吡喃基或1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶基，其全部可为任选地取代的。在一个实施方案中，在α位的一价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基或四氢吡喃基，其全部可为任选地取代的。在一个实施方案中，在α位的一价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其全部可为任选地取代的。在一个实施方案中，α位的一价杂环状或芳族基团为不饱和苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。在一个实施方案中，α位的一价杂环状基团为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其全部可为任选地取代的。在一个实施方案中，α位的一价杂环状基团为不饱和吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基。

对于上一段中所提及的这些α位的一价杂环状或芳族基团中的任一个，一价杂环状或芳族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁴、-CH₂B⁴、-OB⁴、-OCH₂B⁴、-NHB⁴、-N(B⁴)₂、-CONH₂、-CONHB⁴、-CON(B⁴)₂、-NHCOB⁴、-NB⁴COB⁴或-B⁴⁴-；

其中每个B⁴独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基或苯基或者含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，或者两个B⁴连同其所连接的氮原子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，其中任何B⁴可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁴⁵、-OB⁴⁵、-NHB⁴⁵或-N(B⁴⁵)₂；

其中每个B⁴⁴独立地选自C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中所述亚烷基或亚烯基可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁴⁵、-OB⁴⁵、-NHB⁴⁵或-N(B⁴⁵)₂；并且

其中每个B⁴⁵独立地选自C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

通常，任何二价基团-B⁴⁴-形成4元至6元稠合环。

在一个实施方案中，α位的一价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其全部可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁴、-OB⁴、-NHB⁴或-N(B⁴)₂，其中每个B⁴独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₂-C₄炔基，其全部可为任选地卤代取代的。在一个实施方案中，α位的一价杂环状基团为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其全部可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁴、-OB⁴、-NHB⁴或-N(B⁴)₂，其中每个B⁴独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₂-C₄炔基，其全部可为任选地卤代取代的。在一个实施方案中，α位的一价杂环状基团为不饱和吡啶-3-基或吡啶-4-基，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁴、-OB⁴、-NHB⁴或-N(B⁴)₂，其中每个B⁴独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₂-C₄炔基，其全部可为任选地卤代取代的。

在一个实施方案中，R²为被一价杂环状基团或一价芳族基团α位取代的母体环状基团，其中所述杂环状或芳族基团可为任选地取代的，并且其中所述母体环状基团可为任选地进一步取代的。在一个实施方案中，此类进一步取代基在α取代的母体环状基团R²的α'位中。此类进一步取代基可独立地选自：卤代、-R^δ、-OR^δ或-COR^δ基团，其中每个R^δ独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₂-C₆环状基团，并且其中每个R^δ任选地被一个或多个卤代基进一步取代。通常，α取代的母体环状基团R²上的此类进一步取代基独立地选自卤代、C₁-C₆烷基(特别是C₃-C₆支链烷基)或C₃-C₆环烷基，例如氟代、氯代、异丙基、环丙基、环己基或叔丁基，其中所述烷基和环烷基任选地被一个或多个氟代基和/或氯代基进一步取代。

在一个实施方案中，-R²具有选自以下的式：

其中R⁷为C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆卤代环烷基，R⁸为5元或6元任选取代的杂环状或芳族基团，并且R^k为氢、卤代、-OH、-NO₂、-CN、-R^kk、-R^kx、-OR^kk、-COR^kk、-COOR^kk、-CONH₂、-CONHR^kk、-CON(R^kk)₂、-C(＝NH)R^kk、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NHR^kk、-C(＝NH)N(R^kk)₂、-C(＝NR^kk)R^kk、-C(＝NR^kk)NHR^kk、-C(＝NR^kk)N(R^kk)₂、-C(＝NOH)R^kk或-C(＝NOR^kk)R^kk，其中每个-R^kk独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基和C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子连接的R^kk可连同其所连接的氮原子一起形成3元至6元饱和杂环状基团，其中所述3元至6元饱和杂环状基团为任选地卤代取代的，并且其中-R^kx选自3元至7元环状基团，其中所述3元至7元环状基团为任选地卤代取代的。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团R⁸上的任选取代基独立地选自：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁵、-CH₂B⁵、-OB⁵、-OCH₂B⁵、-NHB⁵、-N(B⁵)₂、-CONH₂、-CONHB⁵、-CON(B⁵)₂、-NHCOB⁵、-NB⁵COB⁵或-B⁵⁵-；

其中每个B⁵独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基或苯基或者含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，或者两个B⁵连同其所连接的氮原子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，其中任何B⁵可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁵⁶、-OB⁵⁶、-NHB⁵⁶或-N(B⁵⁶)₂；

其中每个B⁵⁵独立地选自C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中所述亚烷基或亚烯基可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁵⁶、-OB⁵⁶、-NHB⁵⁶或-N(B⁵⁶)₂；并且

其中每个B⁵⁶独立地选自C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

通常，任何二价基团-B⁵⁵-形成4元至6元稠合环。通常，R⁷为C₁-C₄烷基，R⁸为5元或6元任选取代的杂环状或芳族基团，并且R^k为氢、卤代、-CN、-R^kk、-R^kx、-OR^kk、-COR^kk、-C(＝NOH)R^kk或-C(＝NOR^kk)R^kk，其中每个-R^kk独立地选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟代烷基、环丙基或氟代环丙基，并且其中-R^kx选自苯基、卤代苯基或5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基为任选地卤代取代的。更通常，R⁷为C₁-C₄烷基，R⁸为5元或6元任选取代的杂环状或芳族基团，并且R^k为氢或卤代。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团R⁸上的任选取代基独立地选自卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁵、-OB⁵、-NHB⁵或-N(B⁵)₂，其中每个B⁵独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₂-C₄炔基，其全部可为任选地卤代取代的。

通常，-R²具有选自以下的式：

其中R⁸为5元或6元任选取代的杂环状或芳族基团。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团R⁸上的任选取代基独立地选自：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁶、-CH₂B⁶、-OB⁶、-OCH₂B⁶、-NHB⁶、-N(B⁶)₂、-CONH₂、-CONHB⁶、-CON(B⁶)₂、-NHCOB⁶、-NB⁶COB⁶或-B⁶⁶-；

其中每个B⁶独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基或苯基或者含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，或者两个B⁶连同其所连接的氮原子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，其中任何B⁶可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁶⁷、-OB⁶⁷、-NHB⁶⁷或-N(B⁶⁷)₂；

其中每个B⁶⁶独立地选自C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中所述亚烷基或亚烯基可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁶⁷、-OB⁶⁷、-NHB⁶⁷或-N(B⁶⁷)₂；并且

其中每个B⁶⁷独立地选自C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

通常，任何二价基团-B⁶⁶-形成4元至6元稠合环。通常，杂环状或芳族基团R⁸上的任选取代基独立地选自：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁶、-OB⁶、-NHB⁶或-N(B⁶)₂，其中每个B⁶独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₂-C₄炔基，其全部可为任选地卤代取代的。

在一个实施方案中，R²为被一价杂环状基团或一价芳族基团α位取代的母体环状基团，其中所述杂环状或芳族基团可为任选地取代的，并且其中所述母体环状基团可为任选地进一步取代的。α取代的母体环状基团R²上的进一步取代基还包括环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环，其可与α取代的母体环状基团R²稠合。通常，环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环与α取代的母体环状基团R²邻位稠合，即每个稠合的环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环仅具有与α取代的母体环状基团R²共有的两个原子和一个键。通常，环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环在α',β'位与α取代的母体环状基团R²邻位稠合。

在一个实施方案中，-R²具有选自以下的式：

其中R⁸为5元或6元任选取代的杂环状或芳族基团，并且R^h为氢、卤代、-OH、-NO₂、-CN、-R^hh、-R^hx、-OR^hh、-COR^hh、-COOR^hh、-CONH₂、-CONHR^hh、-CON(R^hh)₂、-C(＝NH)R^hh、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NHR^hh、-C(＝NH)N(R^hh)₂、-C(＝NR^hh)R^hh、-C(＝NR^hh)NHR^hh、-C(＝NR^hh)N(R^hh)₂、-C(＝NOH)R^hh或-C(＝NOR^hh)R^hh，其中每个-R^hh独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基和C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子连接的R^hh可连同其所连接的氮原子一起形成3元至6元饱和杂环状基团，其中所述3元至6元饱和杂环状基团为任选地卤代取代的，并且其中-R^hx选自3元至7元环状基团，其中所述3元至7元环状基团为任选地卤代取代的。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团R⁸上的任选取代基独立地选自：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁷、-CH₂B⁷、-OB⁷、-OCH₂B⁷、-NHB⁷、-N(B⁷)₂、-CONH₂、-CONHB⁷、-CON(B⁷)₂、-NHCOB⁷、-NB⁷COB⁷或-B⁷⁷-；

其中每个B⁷独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基或苯基或者含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，或者两个B⁷连同其所连接的氮原子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，其中任何B⁷可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁷⁸、-OB⁷⁸、-NHB⁷⁸或-N(B⁷⁸)₂；

其中每个B⁷⁷独立地选自C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中所述亚烷基或亚烯基可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁷⁸、-OB⁷⁸、-NHB⁷⁸或-N(B⁷⁸)₂；并且

其中每个B⁷⁸独立地选自C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

通常，任何二价基团-B⁷⁷-形成4元至6元稠合环。通常，R^h为氢、卤代、-CN、-R^hh、-R^hx、-OR^hh、-COR^hh、-C(＝NOH)R^hh或-C(＝NOR^hh)R^hh，其中每个-R^hh独立地选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟代烷基、环丙基或氟代环丙基，并且其中-R^hx选自苯基、卤代苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基为任选地卤代取代的。更通常，R^h为氢或卤代。通常，杂环状或芳族基团R⁸上的任选取代基独立地选自：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁷、-OB⁷、-NHB⁷或-N(B⁷)₂，其中每个B⁷独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₂-C₄炔基，其全部可为任选地卤代取代的。

在一个实施方案中，-R²具有选自以下的式：

其中R⁸为5元或6元任选取代的杂环状或芳族基团。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团R⁸上的任选取代基独立地选自：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁸、-CH₂B⁸、-OB⁸、-OCH₂B⁸、-NHB⁸、-N(B⁸)₂、-CONH₂、-CONHB⁸、-CON(B⁸)₂、-NHCOB⁸、-NB⁸COB⁸或-B⁸⁸-；

其中每个B⁸独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基或苯基或者含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，或者两个B⁸连同其所连接的氮原子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，其中任何B⁸可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁸⁹、-OB⁸⁹、-NHB⁸⁹或-N(B⁸⁹)₂；

其中每个B⁸⁸独立地选自C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中所述亚烷基或亚烯基可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁸⁹、-OB⁸⁹、-NHB⁸⁹或-N(B⁸⁹)₂；并且

其中每个B⁸⁹独立地选自C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

通常，任何二价基团-B⁸⁸-形成4元至6元稠合环。通常，杂环状或芳族基团上的任选取代基独立地选自：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁸、-OB⁸、-NHB⁸或-N(B⁸)₂，其中每个B⁸独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₂-C₄炔基，其全部可为任选地卤代取代的。

通常，-R²具有选自以下的式：

其中R⁸为5元或6元任选取代的杂环状或芳族基团，并且Rⁱ为氢、卤代、-OH、-NO₂、-CN、-Rⁱⁱ、-R^ix、-ORⁱⁱ、-CORⁱⁱ、-COORⁱⁱ、-CONH₂、-CONHRⁱⁱ、-CON(Rⁱⁱ)₂、-C(＝NH)Rⁱⁱ、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NHRⁱⁱ、-C(＝NH)N(Rⁱⁱ)₂、-C(＝NRⁱⁱ)Rⁱⁱ、-C(＝NRⁱⁱ)NHRⁱⁱ、-C(＝NRⁱⁱ)N(Rⁱⁱ)₂、-C(＝NOH)Rⁱⁱ或-C(＝NORⁱⁱ)Rⁱⁱ，其中每个-Rⁱⁱ独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基和C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子连接的Rⁱⁱ可连同其所连接的氮原子一起形成3元至6元饱和杂环状基团，其中所述3元至6元饱和杂环状基团为任选地卤代取代的，并且其中-R^ix选自3元至7元环状基团，其中所述3元至7元环状基团为任选地卤代取代的。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团R⁸上的任选取代基独立地选自：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁹、-CH₂B⁹、-OB⁹、-OCH₂B⁹、-NHB⁹、-N(B⁹)₂、-CONH₂、-CONHB⁹、-CON(B⁹)₂、-NHCOB⁹、-NB⁹COB⁹或-B⁹⁹-；

其中每个B⁹独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基或苯基或者含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，或者两个B⁹连同其所连接的氮原子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至6元杂环状基团，其中任何B⁹可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁹⁸、-OB⁹⁸、-NHB⁹⁸或-N(B⁹⁸)₂；

其中每个B⁹⁹独立地选自C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中所述亚烷基或亚烯基可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B⁹⁸、-OB⁹⁸、-NHB⁹⁸或-N(B⁹⁸)₂；并且

其中每个B⁹⁸独立地选自C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

通常，任何二价基团-B⁹⁹-形成4元至6元稠合环。通常，Rⁱ为氢、卤代、-CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。通常，Rⁱ为氢、卤代、-CN、-Rⁱⁱ、-R^ix、-ORⁱⁱ、-CORⁱⁱ、-C(＝NOH)Rⁱⁱ或-C(＝NORⁱⁱ)Rⁱⁱ，其中每个-Rⁱⁱ独立地选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟代烷基、环丙基或氟代环丙基，并且其中-R^ix选自苯基、卤代苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基为任选地卤代取代的。更通常，Rⁱ为氢或卤代。通常，杂环状或芳族基团R⁸上的任选取代基独立地选自：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B⁹、-OB⁹、-NHB⁹或-N(B⁹)₂，其中每个B⁹独立地选自C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₂-C₄炔基，其全部可为任选地卤代取代的。

在一个实施方案中，R²为苯基或者5元或6元杂芳基(诸如苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基或咪唑基)；其中：

(i)苯基或者5元或6元杂芳基被选自-R⁴、-OR⁴和-COR⁴的取代基α位取代，其中R⁴选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₂-C₆环状基团，并且其中R⁴任选地被一个或多个卤代基取代；并且

任选地，苯基或者5元或6元杂芳基被选自-R¹⁴、-OR¹⁴和-COR¹⁴的取代基进一步α'位取代，其中R¹⁴选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₂-C₆环状基团，并且其中R¹⁴任选地被一个或多个卤代基取代；并且

任选地，苯基或者5元或6元杂芳基为进一步取代的(通常被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、3元至5元环状基团(诸如5元杂芳基)、3元至5元卤代环状基团(诸如5元卤代杂芳基)、-COR¹⁵、-COOR¹⁵、-CONH₂、-CONHR¹⁵、-CON(R¹⁵)₂、-C(＝NOH)R¹⁵或-C(＝NOR¹⁵)R¹⁵，其中每个-R¹⁵独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基)；或者

(ii)苯基或者5元或6元杂芳基被环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环取代，所述环在α,β位与母体苯基或者5元或6元杂芳基稠合并且其任选地被一个或多个卤代基取代；并且

任选地，苯基或者5元或6元杂芳基被选自-R⁴、-OR⁴和-COR⁴的取代基进一步α'位取代，其中R⁴选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₂-C₆环状基团，并且其中R⁴任选地被一个或多个卤代基取代；并且

任选地，苯基或者5元或6元杂芳基为进一步取代的(通常被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、3元至5元环状基团(诸如5元杂芳基)、3元至5元卤代环状基团(诸如5元卤代杂芳基)、-COR¹⁵、-COOR¹⁵、-CONH₂、-CONHR¹⁵、-CON(R¹⁵)₂、-C(＝NOH)R¹⁵或-C(＝NOR¹⁵)R¹⁵，其中每个-R¹⁵独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基)；或者

(iii)苯基或者5元或6元杂芳基被第一环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环取代，所述环在α,β位与母体苯基或者5元或6元杂芳基稠合并且其任选地被一个或多个卤代基取代；并且

苯基或者5元或6元杂芳基被第二环烷基、环烯基、非芳族杂环状、芳基或杂芳基环取代，所述环在α',β'位与母体苯基或者5元或6元杂芳基稠合并且其任选地被一个或多个卤代基取代；并且

任选地，苯基为进一步取代的(通常被选自以下的取代基取代：卤代、-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、3元至5元环状基团(诸如5元杂芳基)、3元至5元卤代环状基团(诸如5元卤代杂芳基)、-COR¹⁵、-COOR15、-CONH₂、-CONHR¹⁵、-CON(R¹⁵)₂、-C(＝NOH)R¹⁵或-C(＝NOR¹⁵)R¹⁵，其中每个-R¹⁵独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基)；或者

(iv)苯基或者5元或6元杂芳基被选自以下的一价杂环状基团或一价芳族基团α位取代：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氢吡喃基，其中一价杂环状或芳族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CN、-R¹³、-OR¹³、-N(R¹³)₂、-C≡CR¹³、-R¹²-CN、-R¹²-R¹³、-R¹²-OR¹³、-R¹²-N(R¹³)₂、-R¹²-C≡CR¹³、-O-R¹²-CN、-O-R¹²-R¹³、-O-R¹²-OR¹³、-O-R¹²-N(R¹³)₂或-O-R¹²-C≡CR¹³，并且其中一价杂环状或芳族基团的环原子与母体苯基或者5元或6元杂芳基的α环原子直接连接；其中R¹²独立地选自C₁-C₃亚烷基或C₁-C₃卤代亚烷基；并且R¹³独立地选自氢或者C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或3元至6元环状基团(诸如C_3-C₆环烷基、苯基或4元至6元饱和杂环状基团)，其中3元至6元环状基团可任选地被一个或多个卤代、甲基或卤代甲基取代；并且

任选地，苯基或者5元或6元杂芳基被选自-R⁴、-OR⁴和-COR⁴的取代基进一步α'位取代，其中R⁴选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₂-C₆环状基团，并且其中R⁴任选地被一个或多个卤代基取代；并且

任选地，苯基或者5元或6元杂芳基为进一步取代的(通常被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、3元至5元环状基团(诸如5元杂芳基)、3元至5元卤代环状基团(诸如5元卤代杂芳基)、-COR¹⁵、-COOR¹⁵、-CONH₂、-CONHR¹⁵、-CON(R¹⁵)₂、-C(＝NOH)R¹⁵或-C(＝NOR¹⁵)R¹⁵，其中每个-R¹⁵独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基)；或者

(v)苯基或者5元或6元杂芳基被选自以下的一价杂环状基团或一价芳族基团α位取代：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氢吡喃基，其中一价杂环状或芳族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CN、-R¹³、-OR¹³、-N(R¹³)₂、-C≡CR¹³、-R¹²-CN、-R¹²-R¹³、-R¹²-OR¹³、-R¹²-N(R¹³)₂、-R¹²-C≡CR¹³、-O-R¹²-CN、-O-R¹²-R¹³、-O-R¹²-OR¹³、-O-R¹²-N(R¹³)₂或-O-R¹²-C≡CR¹³，并且其中一价杂环状或芳族基团的环原子与母体苯基或者5元或6元杂芳基的α环原子直接连接；其中R¹²独立地选自C₁-C₃亚烷基或C₁-C₃卤代亚烷基；并且R¹³独立地选自氢或者C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或3元至6元环状基团(诸如C_3-C₆环烷基、苯基或4元至6元饱和杂环状基团)，其中3元至6元环状基团可任选地被一个或多个卤代、甲基或卤代甲基取代；并且

任选地，苯基或5或6元杂芳基被环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环进一步取代，所述环在α',β'位上稠合至母体苯基或者5元或6元杂芳基且其任选地被一个或多个卤代基取代；并且

任选地，苯基或者5元或6元杂芳基为进一步取代的(通常被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、3元至5元环状基团(诸如5元杂芳基)、3元至5元卤代环状基团(诸如5元卤代杂芳基)、-COR¹⁵、-COOR¹⁵、-CONH₂、-CONHR¹⁵、-CON(R¹⁵)₂、-C(＝NOH)R¹⁵或-C(＝NOR¹⁵)R¹⁵，其中每个-R¹⁵独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基)。

在上一项实施方案中，当基团或部分任选地被一个或多个卤代基取代时，其可例如被一个、两个、三个、四个、五个或六个卤代基取代。

在上文实施方案中任一项的一个方面中，R²含有10至50个除氢或卤素之外的原子。更通常，R²含有10至40个除氢或卤素之外的原子。更通常，R²含有10至35个除氢或卤素之外的原子。更通常，R²含有10至30个或12至30个除氢或卤素之外的原子。更通常，R²含有10至25个或12至25个除氢或卤素之外的原子。

在上文实施方案中任一项的一个方面中，式(I)化合物的分子量为250至2000Da。通常，式(I)化合物的分子量为280至900Da。更通常，式(I)化合物的分子量为290至600Da。

本发明的第二方面提供一种化合物，其选自由以下组成的组：

本发明的第三方面提供一种本发明的第一或第二方面的任一化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本发明的化合物可以其游离碱形式和其酸加成盐形式使用。出于本发明的目的，本发明的化合物的“盐”包括酸加成盐。酸加成盐优选地为与合适的酸的药学上可接受的非毒性加成盐，所述酸包括但不限于：无机酸，诸如氢卤酸(例如，氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)或其他无机酸(例如，硝酸、过氯酸、硫酸或磷酸)；或有机酸，诸如有机羧酸(例如，丙酸、丁酸、乙醇酸、乳酸、苦杏仁酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、粘液酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸、泛酸或扑酸)、有机磺酸(例如，甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-2-磺酸或樟脑磺酸)或氨基酸(例如，鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。酸加成盐可为单酸加成盐、二酸加成盐、三酸加成盐或多酸加成盐。优选的盐为氢卤酸、磺酸、磷酸或有机酸加成盐。优选的盐为盐酸加成盐。

当本发明的化合物包括季铵基团时，通常所述化合物以其盐形式使用。季铵基团的相对离子可为任何药学上可接受的非毒性相对离子。合适的相对离子的实例包括上文关于酸加成盐所讨论的质子酸的共轭碱。

本发明的化合物还可以其游离酸形式和其酸盐形式使用。出于本发明的目的，本发明的化合物的“盐”包括在本发明的化合物的质子酸官能性(诸如羧酸基团)与合适的阳离子之间形成的盐。合适的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和铵。盐可为单盐、二盐、三盐或多盐。优选的是，盐为单或二锂、钠、钾、镁、钙或铵盐。更优选地，盐为单或二钠盐或者单或二钾盐。

优选地，任一盐为药学上可接受的非毒性盐。然而，除药学上可接受的盐之外，本发明中包括其他盐，因为其有可能充当其他例如药学上可接受的盐的纯化或制备中的中间体，或者可用于游离酸或碱的鉴别、表征或纯化。

本发明的化合物和/或盐可为无水的或以水合物(例如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物)或其他溶剂化物的形式。此类其他溶剂化物可用常见有机溶剂(包括但不限于醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇)形成。

在本发明的一些实施方案中，提供了治疗上无活性的前药。前药为当向受试者诸如人施用时完全或部分转化成本发明的化合物的化合物。在大多数实施方案中，前药为可体内转化成活性药物分子以发挥治疗作用的药理学惰性化学衍生物。本文所述的任一化合物可以前药的形式施用以增加化合物的活性、生物利用度或稳定性或以其他方式改变化合物的性质。前药的典型实例包括具有活性化合物的官能部分上的生物不稳定保护基团的化合物。前药包括但不限于可被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷化、脱烷化、酰化、脱酰化、磷酸化和/或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。本发明还涵盖此类前药的盐和溶剂化物，如上文所述。

本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药可含有至少一个手性中心。化合物、盐、溶剂化物和前药因此可以至少两种同分异构形式存在。本发明涵盖本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药的外消旋混合物以及对映体富集和实质上对映体纯的异构体。出于本发明的目的，化合物的“实质上对映体纯的”异构体占同一化合物的其他异构体的小于5重量％，更通常小于2重量％并且最通常小于0.5重量％。

本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药可以包含：任何稳定的同位素，包括但不限于¹²C、¹³C、¹H、²H(D)、¹⁴N、¹⁵N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁹F和¹²⁷I；以及任何放射性同位素，包括但不限于¹¹C、¹⁴C、³H(T)、¹³N、¹⁵O、¹⁸F、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。

本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药可为任何多形或非晶形式。

本发明的第四方面提供一种药物组合物，其包含本发明的第一或第二方面的化合物，或者本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和药学上可接受的赋形剂。

选择并制备合适的药物制剂的常规程序描述于例如“Aulton's Pharmaceutics-The Design and Manufacture of Medicines”,M.E.Aulton和K.M.G.Taylor,ChurchillLivingstone Elsevier,第4版,2013。

可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的赋形剂(包括佐剂、稀释剂或载剂)为常规用于药物制剂的领域的赋形剂且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

在一个实施方案中，本发明的第四方面的药物组合物还包含一种或多种另外的活性剂。

在另一实施方案中，本发明的第四方面的药物组合物可作为成套药盒的一部分提供，其中所述成套药盒包含本发明的第四方面的药物组合物和一种或多种另外的药物组合物，其中所述一种或多种另外的药物组合物各自包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种另外的活性剂。

本发明的第五方面提供本发明的第一或第二方面的化合物，或者本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者本发明的第四方面的药物组合物，其用于医学和/或用于治疗或预防疾病、病症或病况。通常，所述用途包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，所述用途包括共同施用一种或多种另外的活性剂。

如本文所用的术语“治疗”同等地指代治愈性疗法和改善或姑息疗法。所述术语包括获得有益或所需生理学结果，其可为或可不为临床确立的。有益或所需临床结果包括但不限于症状的缓解、症状的预防、疾病程度的减弱、病况的稳定(即不恶化)、病况/症状的进展/恶化的延缓/减慢、病况/症状的改善或缓和和减轻(不管是部分还是总计)，不管是可检测的还是不可检测的。如本文所用的术语“缓和”和其变化意指相较于未施用本发明的化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物，生理学病况或症状的程度和/或非所需表现减小和/或进展的时程减慢或延长。如本文关于疾病、病症或病况所用的术语“预防”涉及防治性或预防性疗法，以及减小发展疾病、病症或病况的风险的疗法。术语“预防”包括避免疾病、病症或病况的发生，和延缓疾病、病症或病况的发作。如通过受控的临床试验所测量的任何统计学显著的(p≤0.05)避免发生、延缓发作或减小风险可视为疾病、病症或病况的预防。适于预防的受试者包括如通过遗传或生化标记物所鉴别处于升高的疾病、病症或病况风险的受试者。通常，遗传或生化标记物适合于考虑中的疾病、病症或病况，且可包括例如炎症生物标记物诸如：在炎症的情况下，C反应蛋白(CRP)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)；在NAFLD和NASH的情况下，总胆固醇、三酸甘油酯、胰岛素抗性和C肽；以及更一般而言，在对NLRP3抑制有应答的疾病、病症或病况的情况下，IL-1β和IL-18。

本发明的第六方面提供第一或第二方面的化合物或者第三方面的药学上有效的盐、溶剂化物或前药在制造用于治疗或预防疾病、病症或病况的药剂中的用途。通常，治疗或预防包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂。在一个实施方案中，所述治疗或预防包括共同施用一种或多种另外的活性剂。

本发明的第七方面提供一种治疗或预防疾病、病症或病况的方法，所述方法包括以下步骤：施用有效量第一或第二方面的化合物，或者第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者第四方面的药物组合物，从而治疗或预防所述疾病、病症或病况。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种另外的活性剂的步骤。通常，施用是向有需要的受试者进行的。

本发明的第八方面提供本发明的第一或第二方面的化合物，或者本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者本发明的第四方面的药物组合物，其用于在个体中治疗或预防疾病、病症或病况，其中所述个体具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变。突变可为例如功能获得型突变或其他导致增加的NLRP3活性的突变。通常，所述用途包括向个体施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，所述用途包括共同施用一种或多种另外的活性剂。所述用途还可包括诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，其中所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物是基于突变的阳性诊断来向个体施用的。通常，在个体中NLRP3的突变的鉴别可通过任何合适的遗传或生化手段进行。

本发明的第九方面提供第一或第二方面的化合物，或者第三方面的药学上有效的盐、溶剂化物或前药在制造用于在个体中治疗或预防疾病、病症或病况的药剂中的用途，其中所述个体具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变。突变可为例如功能获得型突变或其他导致增加的NLRP3活性的突变。通常，治疗或预防包括向个体施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂。在一个实施方案中，所述治疗或预防包括共同施用一种或多种另外的活性剂。所述治疗或预防还可包括诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，其中所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂是基于突变的阳性诊断来向个体施用的。通常，在个体中NLRP3的突变的鉴别可通过任何合适的遗传或生化手段进行。

本发明的第十方面提供一种治疗或预防疾病、病症或病况的方法，所述方法包括以下步骤：诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，以及向阳性诊断的个体施用有效量第一或第二方面的化合物，或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或第四方面的药物组合物，从而治疗或预防所述疾病、病症或病况。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种另外的活性剂的步骤。通常，施用是向有需要的受试者进行的。

在一般实施方案中，疾病、病症或病况可为免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾脏系统、肝脏系统、代谢系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病、病症或病况，可为癌症或其他恶性肿瘤，并且/或者可由病原体引起或与病原体相关。

应理解，根据广义的疾病、病症和病况类别所定义的这些一般实施方案并不互相排斥。就此而言，任何具体疾病、病症或病况可根据多于一种上文一般实施方案进行分类。非限制性实例为I型糖尿病，其为自身免疫疾病和内分泌系统的疾病。

在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，疾病、病症或病况对NLRP3抑制有应答。如本文所用，术语“NLRP3抑制”是指NLRP3活性水平的完全或部分减小且包括例如活性NLRP3的抑制和/或NLRP3活化的抑制。

有证据表明NLRP3诱导的IL-1和IL-18在结合大量不同病症或因其而发生的炎症应答中起作用(Menu等人,Clinical and Experimental Immunology,166:1-15,2011；Strowig等人,Nature,481:278-286,2012)。

已提出NLRP3的作用的遗传疾病包括镰形细胞病(Vogel等人,Blood,130(增刊1):2234,2017)和含缬酪肽蛋白疾病(Nalbandian等人,Inflammation,40(1):21-41,2017)。

NLRP3牵涉许多自身炎症性疾病，包括家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白D伴周期性发热综合征(HIDS)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮(PAPA)、斯威特氏综合征、慢性非细菌骨髓炎(CNO)和寻常性痤疮(Cook等人,EurJ Immunol,40:595-653,2010)。特别是，已发现NLRP3突变引起一组罕见的自身炎症性疾病，称为CAPS(Ozaki等人,J Inflammation Research,8:15-27,2015；Schroder等人,Cell,140:821-832,2010；和Menu等人,Clinical and Experimental Immunology,166:1-15,2011)。CAPS为特征在于复发性发热和炎症的可遗传疾病，且包括三种自身炎症性病症，其形成临床连续体。按递增严重程度的次序，这些疾病为家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)和慢性幼儿神经皮肤关节综合征(CINCA；还称为新生儿发病多系统炎症性疾病，NOMID)，且已显示所有均由NLRP3基因的功能获得型突变引起，其引起增加的IL-1β分泌。

已显示许多自身免疫疾病涉及NLRP3，特别是包括多发性硬化、1型糖尿病(T1D)、牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)、白塞病、施尼茨勒综合征、巨噬细胞活化综合征、乳糜泻(Masters,Clin Immunol,147(3):223-228,2013；Braddock等人,Nat Rev Drug Disc,3:1-10,2004；Inoue等人,Immunology,139:11-18,2013；Coll等人,Nat Med,21(3):248-55,2015；Scott等人,Clin Exp Rheumatol,34(1):88-93,2016；Pontillo等人,Autoimmunity,43(8):583-589,2010；以及Guo等人,Clin Exp Immunol,194(2):231-243,2018)、全身性红斑性狼疮(Lu等人,J Immunol,198(3):1119-29,2017)包括狼疮肾炎(Zhao等人,Arthritisand Rheumatism,65(12):3176-3185,2013)、多发性硬化(Xu等人,J Cell Biochem,120(4):5160-5168,2019)和全身性硬化(Artlett等人,Arthritis Rheum,63(11):3563-74,2011)。

还显示NLRP3在许多呼吸和肺部疾病中起作用，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(包括类固醇抗性哮喘和嗜酸性粒细胞性哮喘)、支气管炎、石绵沉着病、火山灰诱导的炎症和硅末沉着病(Cassel等人,Proceedings of the National Academy of Sciences,105(26):9035-9040,2008；Chen等人,ERJ Open Research,4:00130-2017,2018；Chen等人,Toxicological Sciences,170(2):462-475,2019；Damby等人,Front Immun,8:2000,2018；De Nardo等人,Am J Pathol,184:42-54,2014；Lv等人,J Biol Chem,293(48):18454,2018；以及Kim等人,Am J Respir Crit Care Med,196(3):283-97,2017)。

NLRP3已显示在许多中枢神经系统病况中起作用，包括帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、失智症、亨廷顿氏病、脑型疟疾、由肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤(Walsh等人,Nature Reviews,15:84-97,2014；Cheng等人,Autophagy,1-13,2020；Couturier等人,JNeuroinflamm,13:20,2016；以及Dempsey等人,Brain Behav Immun,61:306-316,2017)、颅内动脉瘤(Zhang等人,J Stroke&Cerebrovascular Dis,24(5):972-979,2015)、脑内出血(ICH)(Ren等人,Stroke,49(1):184-192,2018)、脑缺血-再灌注损伤(Fauzia等人,FrontPharmacol,9:1034,2018；Hong等人,Neural Plasticity,2018:8,2018；Ye等人,Experimental Neurology,292:46-55,2017)、全麻神经炎症(Fan等人,Front CellNeurosci,12:426,2018)、脓毒症相关性脑病(SAE)(Fu等人,Inflammation,42(1):306-318,2019)、围手术期神经认知紊乱包括术后认知功能障碍(POCD)(Fan等人,Front CellNeurosci,12:426,2018；以及Fu等人,International Immunopharmacology,82:106317,2020)、早期脑损伤(蛛网膜下腔出血SAH)(Luo等人,Brain Res Bull,146:320-326,2019)和创伤性脑损伤(Ismael等人,J Neurotrauma,35(11):1294-1303,2018；以及Chen等人,Brain Research,1710:163-172,2019)。

还显示，NRLP3活性涉及各种代谢疾病，包括2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖、痛风、假性痛风、代谢综合征(Wen等人,Nature Immunology,13:352-357,2012；Duewell等人,Nature,464:1357-1361,2010；Strowig等人,Nature,481:278-286,2012)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(Mridha等人,J Hepatol,66(5):1037-46,2017)。

NLRP3通过IL-1β的作用还显示在动脉粥样硬化(Chen等人,Journal of theAmerican Heart Association,6(9):e006347,2017；以及Chen等人,Biochem Biophys ResCommun,495(1):382-387,2018)、心肌梗塞(van Hout等人,Eur Heart J,38(11):828-36,2017)、心血管疾病(Janoudi等人,European Heart Journal,37(25):1959-1967,2016)、心肌肥厚和纤维化(Gan等人,Biochim Biophys Acta,1864(1):1-10,2018)、心脏衰竭(Sano等人,J Am Coll Cardiol,71(8):875-66,2018)、主动脉瘤和夹层(Wu等人,ArteriosclerThromb Vasc Biol,37(4):694-706,2017)、由代谢功能障碍诱导的心脏损伤(Pavillard等人,Oncotarget,8(59):99740-99756,2017；以及Zhang等人,Biochimica et BiophysicaActa,1863(6):1556-1567,2017)、心房颤动(Yao等人,Circulation,138(20):2227-2242,2018)、高血压(Gan等人,Biochim Biophys Acta,1864(1):1-10,2018)和其他心血管事件(Ridker等人,N Engl J Med,doi:10.1056/NEJMoa1707914,2017)。

已显示涉及NLRP3的其他疾病、病症和病况包括：

-眼部疾病，诸如湿性和干性年龄相关黄斑变性(Doyle等人,Nature Medicine,18:791-798,2012；以及Tarallo等人,Cell,149(4):847-59,2012)、糖尿病性视网膜病(Loukovaara等人,Acta Ophthalmol,95(8):803-808,2017)和视神经损伤(Puyang等人,Sci Rep,6:20998,2016Feb 19)；

-肝部疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(Henao-Meija等人,Nature,482:179-185,2012)、肝的缺血再灌注损伤(Yu等人,Transplantation,103(2):353-362,2019)、暴发性肝炎(Pourcet等人,Gastroenterology,154(5):1449-1464,e20,2018)、肝纤维化(Zhang等人,Parasit Vectors,12(1):29,2019)和肝衰竭包括急性肝衰竭(Wang等人,Hepatol Res,48(3):E194-E202,2018)；

-肾脏疾病，包括肾钙沉积病(Anders等人,Kidney Int,93(3):656-669,2018)、肾脏纤维化(包括慢性结晶肾病变)(Ludwig-Portugall等人,Kidney Int,90(3):525-39,2016)、肥胖相关肾小球病(Zhao等人,Mediators of Inflammation,article 3172647,2019)、急性肾脏损伤(Zhang等人,Diabetes,Metabolic Syndrome and Obesity:Targetsand Therapy,12:1297-1309,2019)和肾高血压(Krishnan等人,Br J Pharmacol,173(4):752-65,2016；Krishnan等人,Cardiovasc Res,115(4):776-787,2019；Dinh等人,Aging,9(6):1595-1606,2017)；

-与糖尿病有关的病况，包括糖尿病脑病(Zhai等人,Molecules,23(3):522,2018)、糖尿病性视网膜病(Zhang等人,Cell Death Dis,8(7):e2941,2017)、糖尿病肾病(还称为糖尿病肾脏疾病)(Chen等人,BMC Complementary and Alternative Medicine,18:192,2018)和糖尿病低脂联素血症(Zhang等人,Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Molecular Basis of Disease,1863(6):1556-1567,2017)；

-肺部和皮肤的炎症性反应(Primiano等人,J Immunol,197(6):2421-33,2016)，包括肺部缺血-再灌注损伤(Xu等人,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,503(4):3031-3037,2018)、上皮-间质转化(EMT)(Li等人,ExperimentalCell Research,362(2):489-497,2018)、接触性过敏(诸如大疱性类天疱疮(Fang等人,JDermatol Sci,83(2):116-23,2016))、特应性皮肤炎(Niebuhr等人,Allergy,69(8):1058-67,2014)、化脓性汗腺炎(Alikhan等人,J Am Acad Dermatol,60(4):539-61,2009)、寻常性痤疮(Qin等人,J Invest Dermatol,134(2):381-88,2014)和类肉瘤病(Jager等人,Am JRespir Crit Care Med,191:A5816,2015)；

-关节的炎症性反应(Braddock等人,Nat Rev Drug Disc,3:1-10,2004)和骨关节炎(Jin等人,PNAS,108(36):14867-14872,2011)；

-与关节炎有关的病况，包括关节炎性发热(Verma,

UniversityMedical Dissertations,第1250期,2011)；

-肌萎缩侧索硬化(Gugliandolo等人,Inflammation,41(1):93-103,2018)；

-囊肿纤维化(Iannitti等人,Nat Commun,7:10791,2016)；

-中风(Walsh等人,Nature Reviews,15:84-97,2014；等人,ExperimentalNeurology,292:46-55,2017)；

-头痛，包括偏头痛(He等人,Journal of Neuroinflammation,16:78,2019)；

-慢性肾脏疾病(Granata等人,PLoS One,10(3):e0122272,2015)；

-休格连氏综合征(

syndrome)(Vakrakou等人,Journal ofAutoimmunity,91:23-33,2018)；

-移植物抗宿主病(Takahashi等人,Scientific Reports,7:13097,2017)；

-镰形细胞病(Vogel等人,Blood,130(Suppl 1):2234,2017)；和

-结肠炎和炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease)(Braddock等人,Nat Rev Drug Disc,3:1-10,2004；Neudecker等人,J Exp Med,214(6):1737-52,2017；Wu等人,Mediators Inflamm,2018:3048532,2018；以及Lazaridis等人,DigDis Sci,62(9):2348-56,2017)和脓毒症(肠上皮破坏)(Zhang等人,Dig Dis Sci,63(1):81-91,2018)。

已显示NLRP3的遗传消融避免了HSD(高糖饮食)、HFD(高脂肪饮食)和HSFD诱导的肥胖(Pavillard等人,Oncotarget,8(59):99740-99756,2017)。

已发现NLRP3炎症体应答于氧化压力、晒伤(Hasegawa等人,Biochemical andBiophysical Research Communications,477(3):329-335,2016)和UVB照射(Schroder等人,Science,327:296-300,2010)而活化。

还显示NLRP3涉及炎症性痛觉过敏(Dolunay等人,Inflammation,40:366-386,2017)、伤口愈合(Ito等人,Exp Dermatol,27(1):80-86,2018)、烧伤愈合(Chakraborty等人,Exp Dermatol,27(1):71-79,2018)、疼痛包括痛觉超敏、多发性硬化相关神经性疼痛(Khan等人,Inflammopharmacology,26(1):77-86,2018)、慢性盆腔疼痛(Zhang等人,Prostate,79(12):1439-1449,2019)和癌症诱导的骨疼痛(Chen等人,PharmacologicalResearch,147:104339,2019)和与早产有关的羊膜内炎症/感染(Faro等人,Biol Reprod,100(5):1290-1305,2019；以及Gomez-Lopez等人,Biol Reprod,100(5):1306-1318,2019)。

炎症体，特别是NLRP3，也被提出作为各种病原体调节的靶标，包括细菌病原体，诸如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)包括甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)(Cohen等人,Cell Reports,22(9):2431-2441,2018；以及Robinson等人,JCI Insight,3(7):e97470,2018)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(TB)(Subbarao等人,Scientific Reports,10:3709,2020)、蜡样芽孢杆菌(bacillus cereus)(Mathur等人,NatMicrobiol,4:362-374,2019)、鼠伤寒沙氏杆菌(salmonella typhimurium)(Diamond等人,Sci Rep,7(1):6861,2017)和A组链球菌(group A streptococcus)(LaRock等人,ScienceImmunology,1(2):eaah3539,2016)；病毒，诸如DNA病毒(Amsler等人,Future Virol,8(4):357-370,2013)、甲型流感病毒(Coates等人,Front Immunol,8:782,2017)、屈公病病毒、罗氏河病毒和α病毒(Chen等人,Nat Microbiol,2(10):1435-1445,2017)；真菌病原体，诸如白假丝酵母(Candida albicans)(Tucey等人,mSphere,1(3),pii:e00074-16,2016)；和其他病原体，诸如刚地弓形虫(T.gondii)(Gov等人,J Immunol,199(8):2855-2864,2017)、蠕虫(Alhallaf等人,Cell Reports,23(4):1085-1098,2018)、利什曼原虫(Novais等人,PLoSPathogens,13(2):e1006196,2017)和疟原虫(Strangward等人,PNAS,115(28):7404-7409,2018)。显示NLRP3为有效控制病毒、细菌、真菌和蠕虫病原体感染所需的(Strowig等人,Nature,481:278-286,2012)。还显示NLRP3活性与病毒感染的易感性增加有关，诸如人免疫缺乏病毒(HIV)感染(Pontillo等人,J Aquir Immune Defic Syndr,54(3):236-240,2010)。合并感染HIV和结核分枝杆菌(TB)的患者早期死亡的风险增加也与NLRP3活性有关(Ravimohan等人,Open Forum Infectious Diseases,5(5):ofy075,2018)。

NLRP3牵涉许多癌症的发病机理(Menu等人,Clinical and ExperimentalImmunology,166:1-15,2011；以及Masters,Clin Immunol,147(3):223-228,2013)。例如，若干先前研究提出，已显示IL-1β在癌症侵袭性、生长和转移和以卡那单抗的IL-1β的抑制中的作用在随机、双盲、安慰剂对照的试验中减小肺癌的发生率和总癌症死亡率(Ridker等人,Lancet,S0140-6736(17)32247-X,2017)。还显示抑制NLRP3炎症体或IL-1β抑制体外肺癌细胞的增殖和迁移(Wang等人,Oncol Rep,35(4):2053-64,2016)，并且已显示NLRP3抑制NK细胞介导的致癌和转移控制(Chow等人,Cancer Res,72(22):5721-32,2012)。已表明了NLRP3炎症体在方面中的作用：骨髓增生不良综合征(Basiorka等人,Blood,128(25):2960-2975,2016)；以及另外各种其他癌症的致癌，包括神经胶瘤(Li等人,Am J Cancer Res,5(1):442-449,2015)、结肠癌(Allen等人,J Exp Med,207(5):1045-56,2010)、黑色素瘤(Dunn等人,Cancer Lett,314(1):24-33,2012)、乳腺癌(Guo等人,Scientific Reports,6:36107,2016)、炎症诱导的肿瘤(Allen等人,J Exp Med,207(5):1045-56,2010；以及Hu等人,PNAS,107(50):21635-40,2010)、多发性骨髓瘤(Li等人,Hematology,21(3):144-51,2016)和头颈部鳞状细胞癌(Huang等人,J Exp Clin Cancer Res,36(1):116,2017；以及Chen等人,Cellular and Molecular Life Sciences,75:2045-2058,2018)。还显示了NLRP3炎症体的活化介导肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的化学抗性(Feng等人,J Exp ClinCancer Res,36(1):81,2017)，并且周围神经中NLRP3炎症体的活化导致化学疗法诱导的神经性疼痛(Jia等人,Mol Pain,13:1-11,2017)。

因此，上文列出的任何疾病、病症或病况均可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防。具体地，可对NLRP3抑制有应答且可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的疾病、病症或病况的实例包括：

(i)炎症，包括因炎症性病症例如自身炎症性疾病所致的炎症、因非炎症性病症的症状所致的炎症、因感染所致的炎症或继发于创伤、损伤或自身免疫的炎症；

(ii)自身免疫性疾病，诸如急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病、僵直性脊椎炎、抗磷脂质抗体综合征、(APS)、抗合成酶综合征、再生不良性贫血、自身免疫性肾上腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺体衰竭、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻包括小儿乳糜泻、克罗恩氏病、1型糖尿病(T1D)、古巴士德氏综合征、格雷氏病、吉巴氏综合征(GBS)、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癫、川崎氏病、红斑狼疮(包括全身性红斑性狼疮(SLE))、多发性硬化(MS)(包括原发性进行性多发性硬化(PPMS)、继发性进行性多发性硬化(SPMS)和复发缓解性多发性硬化(RRMS))、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥德氏甲状腺炎、天疱疮、恶性贫血、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣性关节炎、幼年型特发性关节炎或史迪尔氏病、不反应痛风性关节炎、莱特氏综合征、休格连氏综合征、全身性硬化全身性结缔组织症、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿、圆秃、贝赛特氏病、查加斯病、自主神经障碍、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎(HS)、间质性膀胱炎、神经性肌强直、牛皮癣、类肉瘤病、硬皮症、溃疡性结肠炎、施尼茨勒氏综合征、巨噬细胞活化综合征、布劳综合征、白斑病或外阴疼痛；

(iii)癌症，包括肺癌、胰腺癌、胃癌、骨髓增生不良综合征、白血病(包括急性淋巴细胞淋巴细胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML))、肾上腺癌、肛门癌、基底和鳞状细胞皮肤癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓瘤、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、伊文肿瘤家族、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、胃肠基质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、神经胶瘤、霍奇金氏淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、肝癌、肺类癌瘤、淋巴瘤(包括皮肤T细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑色素瘤皮肤癌、默克细胞皮肤癌、多发性骨髓瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经胚细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、视网膜胚细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括未分化甲状腺癌)、子宫肉瘤、阴道癌、阴门癌、华氏巨球蛋白血症和威尔姆氏肿瘤；

(iv)感染，包括病毒感染(例如来自流感病毒、免疫缺乏病毒(HIV)、α病毒(诸如屈公病病毒和罗氏河病毒)、黄病毒(诸如登革热病毒和兹卡病毒)、疱疹病毒(诸如爱氏顿病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和KSHV)、痘病毒(诸如痘疮病毒(改质痘苗病毒安卡拉(Ankara))和粘液病毒)、腺病毒(诸如腺病毒5)或乳突病毒)；细菌感染(例如来自金黄色葡萄球菌(包括MRSA)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、蜡样芽孢杆菌、百日咳杆菌(Bordatella pertussis)、类鼻疽伯克氏菌(Burkholderiapseudomallei)、白喉杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风杆菌(Clostridium tetani)、肉毒杆菌(Clostridium botulinum)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、巴氏杆菌(Pasteurellamulticida)、痢疾志贺氏杆菌(Shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、麻疯分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎霉浆菌(Mycoplasmapneumoniae)、人霉浆菌(Mycoplasma hominis)、脑膜炎双球菌(Neisseriameningitidis)、奈瑟氏淋病双球菌(Neisseria gonorrhoeae)、立克次氏立克次体(Rickettsia rickettsii)、嗜肺性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)、克雷伯氏肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、披衣菌(Chlamydiatrachomatis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、鼠伤寒沙氏杆菌(Salmonella typhimurium,Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、尿路致病性大肠杆菌(Uropathogenic Escherichia coli；UPEC)或鼠疫杆菌(Yersinia pestis))；真菌感染(例如来自念珠菌种或曲菌种)；原虫感染(例如来自疟原虫、焦虫、梨形鞭毛虫、内阿米巴、利什曼原虫或锥虫)；蠕虫感染(例如来自住血吸虫、蛔虫、绦虫或吸虫)；普里昂蛋白感染；和与前述任一种(例如，与HIV和结核分枝杆菌)的合并感染；

(v)中枢神经系统疾病，诸如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、失智症、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、由肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤、颅内动脉瘤、脑内出血、脓毒症相关性脑病、围手术期神经认知紊乱、术后认知功能障碍、早期脑损伤、创伤性脑损伤、脑缺血-再灌注损伤、中风、全麻神经炎症和肌萎缩侧索硬化；

(vi)代谢性疾病，诸如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖、痛风和假性痛风；

(vii)心血管疾病，诸如高血压、局部缺血、再灌注损伤(包括MI后缺血性再灌注损伤)、中风(包括缺血性中风)、短暂性缺血性发作、心肌梗塞(包括复发性心肌梗塞)、心脏衰竭(包括充血性心脏衰竭和射血分数维持的心脏衰竭)、心肌肥厚和纤维化、栓塞、动脉瘤(包括腹部主动脉瘤)、代谢诱导的心脏损伤和心包炎(包括卓斯勒氏综合征)；

(viii)呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(诸如过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘和类固醇抗性哮喘)、石绵沉着病、硅末沉着病、火山灰诱导的炎症、纳米粒子诱导的炎症、囊肿纤维化和特发性肺纤维化；

(ix)肝部疾病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)包括后期的纤维化F3和F4阶段、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、肝的缺血再灌注损伤、暴发性肝炎、肝纤维化和肝衰竭(包括急性肝衰竭)；

(x)肾部疾病，包括慢性肾脏疾病、草酸性肾病变、肾钙沉积病、肾小球性肾炎、糖尿病肾病、肥胖相关肾小球病、肾脏纤维化(包括慢性结晶肾病变)、急性肾衰竭、急性肾脏损伤和肾高血压；

(xi)眼部疾病，包括眼部上皮的疾病、年龄相关黄斑变性(AMD)(干性和湿性)、休格连氏综合征、眼色素层炎、角膜感染、糖尿病性视网膜病、视神经损伤、干眼症和青光眼；

(xii)皮肤疾病，包括皮肤炎(诸如接触性皮肤炎和特应性皮肤炎)、接触性过敏、牛皮癣、晒伤、皮肤病变、化脓性汗腺炎(HS)、其他囊肿引起的皮肤疾病、坏疽性脓皮症和寻常性痤疮(包括聚合性痤疮)；

(xiii)淋巴病况，诸如淋巴管炎和卡斯尔曼病(Castleman's disease)；

(xiv)心理障碍，诸如忧郁和心理压力；

(xv)移植物抗宿主病；

(xvi)疼痛，诸如盆腔疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏(包括机械性痛觉超敏)、神经性疼痛(包括多发性硬化相关的神经性疼痛)和癌症诱导的骨疼痛；

(xvii)与糖尿病有关的病况，包括糖尿病脑病、糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病血管内皮功能障碍和糖尿病低脂联素血症；

(xviii)与关节炎有关的病况，包括关节炎性发热；

(xix)头痛，包括丛集性头痛、特发性颅内高血压、偏头痛、低压性头痛(例如，腰椎穿刺后头痛)、伴有结膜充血和流泪的单侧短暂性神经痛样头痛(Short-LastingUnilateral Neuralgiform Headache With Conjunctival Injection and Tearing；SUNCT)和紧张型头痛；

(xx)伤口和烧伤，包括皮肤伤口和皮肤烧伤；和

(xxi)已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。

在一个实施方案中，疾病、病症或病况选自：

(i)炎症；

(ii)自身免疫性疾病；

(iii)癌症；

(iv)感染；

(v)中枢神经系统疾病；

(vi)代谢性疾病；

(vii)心血管疾病；

(viii)呼吸系统疾病；

(ix)肝部疾病；

(x)肾部疾病；

(xi)眼部疾病；

(xii)皮肤疾病；

(xiii)淋巴病况；

(xiv)心理障碍；

(xv)移植物抗宿主病；

(xvi)痛觉超敏；

(xvii)与糖尿病有关的病况；和

(xviii)已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。

在另一实施方案中，疾病、病症或病况选自：

(i)癌症；

(ii)感染；

(iii)中枢神经系统疾病；

(iv)心血管疾病；

(v)肝部疾病；

(vi)眼部疾病；或

(vii)皮肤疾病。

更通常，疾病、病症或病况选自：

(i)癌症；

(ii)感染；

(iii)中枢神经系统疾病；或

(iv)心血管疾病。

在一个实施方案中，疾病、病症或病况选自：

(i)聚合性痤疮；

(ii)特应性皮肤炎；

(iii)阿尔茨海默氏病；

(iv)肌萎缩侧索硬化；

(v)年龄相关黄斑变性(AMD)；

(vi)未分化甲状腺癌；

(vii)cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)；

(viii)接触性皮肤炎；

(ix)囊肿纤维化；

(x)充血性心脏衰竭；

(xi)慢性肾脏疾病；

(xii)克罗恩氏病；

(xiii)家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)；

(xiv)亨廷顿氏病；

(xv)心脏衰竭；

(xvi)射血分数维持的心脏衰竭；

(xvii)缺血性再灌注损伤；

(xviii)幼年型特发性关节炎；

(xix)心肌梗塞；

(xx)巨噬细胞活化综合征；

(xxi)骨髓增生不良综合征；

(xxii)多发性骨髓瘤；

(xxiii)运动神经元疾病；

(xxiv)多发性硬化；

(xxv)穆克尔-韦尔斯综合征；

(xxvi)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；

(xxvii)新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)；

(xxviii)帕金森氏病；

(xxix)镰形细胞病；

(xxx)全身型幼年特发性关节炎；

(xxxi)全身性红斑性狼疮；

(xxxii)创伤性脑损伤；

(xxxiii)短暂性缺血性发作；

(xxxiv)溃疡性结肠炎；或(xxxv)含缬酪肽蛋白疾病。

在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的另一实施方案中，治疗或预防包括病毒感染的易感性降低。例如，治疗或预防可包括HIV感染的易感性降低。

在本发明的另一典型实施方案中，疾病、病症或病况为炎症。可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的炎症的实例包括结合以下或因其而发生的炎症应答：

(i)皮肤病况，诸如接触性过敏、大疱性类天疱疮、晒伤、牛皮癣、特应性皮肤炎、接触性皮肤炎、过敏性接触性皮肤炎、脂溢性皮肤炎、扁平苔藓、硬皮症、天疱疮、水疱性表皮松解症、风疹块、红斑或脱发；

(ii)关节病况，诸如骨关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、成人史迪尔氏病、复发性多发性软骨炎、类风湿性关节炎、幼年型慢性关节炎、痛风或血清阴性脊椎关节病变(例如僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎或莱特氏病(Reiter's disease))；

(iii)肌肉病况，诸如多发性肌炎或重症肌无力；

(iv)胃肠道病况，诸如炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、结肠炎、胃溃疡、乳糜泻、直肠炎、胰腺炎、嗜酸性球性胃肠炎(eosinopilic gastro-enteritis)、肥大细胞增多症(mastocytosis)、抗磷脂质综合征或可具有远离肠的作用的与食物有关的过敏症(例如，偏头痛、鼻炎或湿疹)；

(v)呼吸系统病况，诸如慢性阻塞性肺脏疾病(COPD)、哮喘(包括嗜酸性粒细胞性、支气管、过敏性、内因性、外因性或粉尘性哮喘，和特别是慢性或痼疾性哮喘，诸如晚期哮喘和气道过度反应)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎(rhinitis pumlenta)、干燥性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎例如花粉热和血管运动型鼻炎)、窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、类肉瘤病、农夫肺、硅末沉着病、石绵沉着病、火山灰诱导的炎症、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎或特发性间质性肺炎；

(vi)血管病况，诸如动脉粥样硬化、白塞病、血管炎或华格纳氏肉芽病；

(vii)自身免疫性病况，诸如全身性红斑性狼疮、休格连氏综合征、全身性硬化、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、特发性血小板减少性紫癫或格雷氏病；

(viii)眼部病况，诸如眼色素层炎、过敏性结膜炎或春季结膜炎；

(ix)神经病况，诸如多发性硬化或脑脊髓炎；

(x)感染或与感染有关的病况，诸如后天免疫性缺乏综合征(AIDS)、急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎(A、B或C型肝炎，或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登革出血热、利什曼病、链球菌性肌炎、结核分枝杆菌(包括结核分枝杆菌与HIV合并感染)、禽结核杆菌(mycobacterium avium intracellulare)、肺囊虫肺炎(pneumocystis cariniipneumonia)、睾丸炎/副睪丸炎、退伍军人杆菌(legionella)、莱姆病(Lyme disease)、A型流感、埃-巴二氏病毒感染(Epstein-Barr virus infection)、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎或骨盆炎症性疾病；

(xi)肾病况，诸如系膜增生性肾小球性肾炎、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、肥胖相关肾小球病、急性肾衰竭、急性肾脏损伤、尿毒症、肾综合征、肾脏纤维化(包括慢性结晶肾病变)或肾高血压；

(xii)淋巴病况，诸如卡斯尔曼病；

(xiii)免疫系统或涉及免疫系统的病况，诸如高IgE综合征、瘤型麻风(lepromatous leprosy)、家族性噬血性淋巴组织球增生症(familial hemophagocyticlymphohistiocytosis)或移植物抗宿主病；

(xiv)肝病况，诸如慢性主动性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精诱导的肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化、暴发性肝炎、肝纤维化或肝衰竭；

(xv)癌症，包括上文所列举的癌症；

(xvi)烧伤、伤口、创伤、出血或中风；

(xvii)辐射暴露；

(xviii)代谢性疾病，诸如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖、痛风或假性痛风；和/或

(xix)疼痛，诸如炎症性痛觉过敏、盆腔疼痛、痛觉超敏、神经性疼痛或癌症诱导的骨疼痛。

在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，疾病、病症或病况为自身炎症性疾病诸如cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白D伴周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、Majeed综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)、成人斯蒂尔病(AOSD)、A20单倍剂量不足(HA20)、儿科肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2相关联的抗体缺乏和免疫调节异常(PLAID)、PLCG2相关联的自身炎症性、抗体缺乏和免疫调节异常(APLAID)或含铁母细胞性贫血伴B细胞免疫性缺乏、周期性发热和发展迟缓(SIFD)。

上文列举可对NLRP3抑制有应答且可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的疾病、病症或病况的实例。这些疾病、病症或病况中的一些基本上或全部由NLRP3炎症体活性以及NLRP3诱导的IL-1β和/或IL-18介导。因此，此类疾病、病症或病况可特别对NLRP3抑制有应答，且可特别合适于根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的治疗或预防。此类疾病、病症、或病况的实例包括cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症性综合征(FCAS)、新生儿多系统炎症性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)、高免疫球蛋白D伴周期性发热综合征(HIDS)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、全身型幼年特发性关节炎、成人斯蒂尔病(AOSD)、复发性多发性软骨炎、施尼茨勒综合征、斯威特氏综合征、白塞病、抗合成酶综合征、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)和A20单倍剂量不足(HA20)。

此外，一些上文提及的疾病、病症或病况由于NLRP3的突变而升高，特别是，导致增加的NLRP3活性。因此，此类疾病、病症或病况可特别对NLRP3抑制有应答，且可特别合适于根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的治疗或预防。此类疾病、病症或病况的实例包括cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)。

本发明的第十一方面提供一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用本发明的第一或第二方面的化合物，或者本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者本发明的第四方面的药物组合物，来抑制NLRP3。

在本发明的第十一方面的一个实施方案中，所述方法包括使用本发明的第一或第二方面的化合物，或者本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者本发明的第四方面的药物组合物，以及一种或多种另外的活性剂。

在本发明的第十一方面的一个实施方案中，所述方法为离体或体外进行，例如以分析对NLRP3抑制的细胞的作用。

在本发明的第十一方面的另一实施方案中，所述方法是体内进行的。例如，所述方法可包括以下步骤：施用有效量第一或第二方面的化合物，或者第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者第四方面的药物组合物，从而抑制NLRP3。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种另外的活性剂的步骤。通常，施用是向有需要的受试者进行的。

替代地，本发明的第十一方面的方法可为在非人动物受试者中抑制NLRP3的方法，所述方法包括以下步骤：向非人动物受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物，以及任选地随后切断或杀死非人动物受试者。通常，这种方法还包括以下步骤：分析任选地切断或杀死的非人动物受试者的一个或多个组织或流体样本。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种另外的活性剂的步骤。

本发明的第十二方面提供本发明的第一或第二方面的化合物，或者本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者本发明的第四方面的药物组合物，其用于NLRP3的抑制。通常，所述用途包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物与一种或多种另外的活性剂共同施用。

本发明的第十三方面提供本发明的第一或第二方面的化合物，或者本发明的第三方面的药学上有效的盐、溶剂化物或前药，在制造用于抑制NLRP3的药剂中的用途。通常，所述抑制包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂。在一个实施方案中，所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂与一种或多种另外的活性剂共同施用。

在包括使用或共同施用一种或多种另外的活性剂的本发明的第五至第十三方面中任一项的任一实施方案中，所述一种或多种另外的活性剂可包括例如一、二或三种不同另外的活性剂。

所述一种或多种另外的活性剂可在彼此和/或在本发明的第一或第二方面的化合物，本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本发明的第四方面的药物组合物之前、与之同时、与之依序或在其之后施用。当所述一种或多种另外的活性剂与本发明的第一或第二方面的化合物，或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药同时施用时，可施用本发明的第四方面的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含所述一种或多种另外的活性剂。

在包括使用或共同施用一种或多种另外的活性剂的本发明的第五至第十三方面中任一项的一个实施方案中，所述一种或多种另外的活性剂选自：

(i)化学治疗剂；(ii)抗体；(iii)烷基化剂；(iv)抗代谢物；(v)抗血管生成剂；(vi)植物碱和/或类萜；(vii)拓扑异构酶抑制剂；(viii)mTOR抑制剂；(ix)二苯乙烯类化合物；(x)STING激动剂；(xi)癌症疫苗；(xii)免疫调节剂；(xiii)抗生素；

(xiv)抗真菌剂；

(xv)抗肠虫剂；和/或

(xvi)其他活性剂。

应理解，根据广义的活性剂类别所定义的这些一般实施方案并不互相排斥。就此而言，任何具体活性剂可根据多于一种上文一般实施方案进行分类。非限制性实例为乌瑞鲁单抗，其为作为治疗癌症的免疫调节剂的抗体。

如应理解的，当另一活性剂为小化学实体时，下文对具体小化学实体的任何提及应理解为涵盖所述具体小化学实体的所有盐、水合物、溶剂化物、多形和前药形式。类似地，当另一活性剂为生物制剂诸如单克隆抗体时，下文对具体生物制剂的任何提及应理解为涵盖其所有生物类似物。

在一些实施方案中，所述一种或多种化疗剂选自乙酸阿比特龙(abirateroneacetate)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amsacrine)、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、阿里他汀(auristatin)、阿扎胞苷、5-阿扎胞苷、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿霉素(adriamycin)、蓓萨罗丁(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、BMS 184476、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、顺铂、卡铂、卡铂环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、恶病质素(cachectin)、西马多丁(cemadotin)、环磷酰胺、卡莫司汀(carmustine)、克拉屈滨(cladribine)、念珠藻素(cryptophycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、欧洲紫杉醇(docetaxel)、欧洲紫杉醇、多柔比星、达卡巴仁(DTIC)、放线菌素、唐霉素、地西他滨(decitabine)、多拉司他汀(dolastatin)、依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸盐、恩杂鲁胺(enzalutamide)(MDV3100)、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨(fludarabine)、氟他胺、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲和羟基脲紫杉烷、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、伊沙佐米(ixazomib)、来那度胺(lenalidomide)、来那度胺-地塞米松(dexamethasone)、亚叶酸(leucovorin)、氯尼达明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、拉洛他赛(larotaxel)(RPR109881)、二氯甲基二乙酸(mechlorethamine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤、丝裂霉素C、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、米伏布尔(mivobulin)、3',4'-二脱氢-4'-脱氧基-8'-脱甲长春碱(norvin-caleukoblastine)、尼鲁他胺(nilutamide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥那司酮(onapristone)、泼尼莫司汀(prednimustine)、甲基苄肼(procarbazine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、含有铂的抗癌剂、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、泼尼莫司汀、雷利米得(revlimid)、根霉素(rhizoxin)、sertenef、链脲佐菌素(streptozocin)、雌氮芥磷酸盐(stramustine phosphate)、视网酸、他索纳明(tasonermin)、紫杉醇(taxol)、拓扑替康(topotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、紫杉烷、替加氟(tegafur)/尿嘧啶、沙利度胺(thalidomide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、长春地辛硫酸盐和/或长春氟宁(vinflunine)。

另选地或除此之外，所述一种或多种化学治疗剂可选自CD59补体片段、纤连蛋白片段、gro-β(CXCL2)、肝素酶、肝素六糖片段、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、Ⅰ型干扰素配体(诸如干扰素α和干扰素β)、I型干扰素模拟物、II型干扰素配体(诸如干扰素γ)、II型干扰素模拟物、干扰素诱导性蛋白(IP-10)、三环(kringle)5(纤溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤溶酶原活化剂抑制剂、血小板因子-4(PF4)、泌乳素16kD片段、泌乳素相关蛋白(PRP)、各种类视色素、四氢皮质醇-S、血小板反应蛋白-1(TSP-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管抑制素(vasculostatin)、血管新生抑制剂(vasostatin)(钙网蛋白片段)、细胞因子(包括白细胞介素，诸如白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-5、白细胞介素-10、白细胞介素-12和白细胞介素-33)、白细胞介素-1配体和模拟物(诸如利纳西普、阿那白滞素和阿那白滞素-地塞米松)、白细胞介素-2配体和模拟物、白细胞介素-5配体和模拟物、白细胞介素-10配体和模拟物、白细胞介素-12配体和模拟物和/或白细胞介素-33配体和模拟物。

在一些实施方案中，所述一种或多种抗体可包括一种或多种单克隆抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种抗体为抗TNFα和/或抗IL-6抗体，特别是抗TNFα和/或抗IL-6单克隆抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种单克隆抗体选自阿巴西普(abatacept)、阿昔单抗(abciximab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿替珠单抗(atlizumab)、阿维单抗(avelumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝利木单抗(belimumab)、贝纳利珠单抗(benralizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、本妥昔单抗(bretuximab vedotin)、柏达鲁单抗(brodalumab)、卡那单抗(canakinumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、赛妥珠单抗(ceertolizumab pegol)、达利珠单抗(daclizumab)、地诺单抗(denosumab)、度普利尤单抗(dupilumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、戈利木单抗(golimumab)、古塞奇尤单抗(guselkumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔单抗(infliximab)、依匹木单抗(ipilimumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫罗单抗(muromonab)-CD3、那他珠单抗(natalizumab)、纳武单抗(nivolumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥马佐单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕尼单抗(panitumuab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、利生奇组单抗(risankizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、沙利姆单抗(sarilumab)、苏金单抗(secukinumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、替拉珠单抗(tildrakizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)和/或乌司奴单抗(ustekinumab)。

在一些实施方案中，所述一种或多种烷基化剂可包括能够在细胞包括例如癌细胞中存在的条件下烷化亲核官能团的剂。在一些实施方案中，所述一种或多种烷基化剂选自顺铂、卡铂、二氯甲基二乙酸、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂。在一些实施方案中，烷基化剂可通过与生物学上重要的分子中的氨基、羧基、硫氢基和/或磷酸酯基团形成共价键影响细胞功能来起作用。在一些实施方案中，烷基化剂可通过修饰细胞的DNA来起作用。

在一些实施方案中，所述一种或多种抗代谢物可包括能够影响或防止RNA或DNA合成的剂。在一些实施方案中，所述一种或多种抗代谢物选自硫唑嘌呤和/或巯嘌呤。

在一些实施方案中，所述一种或多种抗血管生成剂选自沙利度胺、来那度胺、内皮他丁(endostatin)、血管生成素(angiogenin)抑制剂、血管抑制蛋白(angioarrestin)、血纤维静止蛋白(angiostatin)(纤溶酶原片段)、基底膜胶原蛋白衍生的抗血管生成因子(肿瘤抑素(tumstatin)、血管能抑素(canstatin)或抑制蛋白(arrestin))、抗血管生成抗凝血酶III和/或软骨衍生的抑制剂(CDI)。

在一些实施方案中，所述一种或多种植物碱和/或类萜可提供微管功能。在一些实施方案中，所述一种或多种植物碱和/或类萜选自长春花属生物碱(vinca alkaloid)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和/或紫杉烷。在一些实施方案中，所述一种或多种长春花属生物碱可衍生自马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、粉花红心斑长春花(Catharanthus roseus)(以前称为日日春(Vinca rosea))，且可选自长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛。在一些实施方案中，所述一种或多种紫杉烷选自紫杉醇、太平洋紫杉醇、欧洲紫杉醇和/或沃塔紫杉醇(ortataxel)。在一些实施方案中，所述一种或多种鬼臼毒素选自依托泊苷和/或替尼泊苷。

在一些实施方案中，所述一种或多种拓扑异构酶抑制剂选自I型拓扑异构酶抑制剂和/或II型拓扑异构酶抑制剂，且可通过干扰DNA超螺旋来干扰DNA的反转录和/或复制。在一些实施方案中，所述一种或多种I型拓扑异构酶抑制剂可包括喜树碱，其可选自依喜替康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、拓扑替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67(AR67)和/或ST 1481。在一些实施方案中，所述一种或多种II类拓扑异构酶抑制剂可包括表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，其可选自安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐和/或替尼泊苷。

在一些实施方案中，所述一种或多种mTOR(雷帕霉素(rapamycin)哺乳动物靶，还称为雷帕霉素机理靶)抑制剂选自雷帕霉素、依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)和/或地佛莫司(deforolimus)。

在一些实施方案中，所述一种或多种二苯乙烯类选自白藜芦醇、云杉醇(piceatannol)、赤松素(pinosylvin)、紫檀芪(pterostilbene)、α-葡萄素、蛇葡萄素(ampelopsin)A、蛇葡萄素E、diptoindonesin C、diptoindonesin F、epsilon-葡萄素、flexuosol A、gnetin H、hemsleyanol D、希腊苯酚(hopeaphenol)、反式diptoindonesinB、白皮杉醇葡萄糖苷(astringin)、白藜芦醇苷(piceid)和/或diptoindonesin A。

在一些实施方案中，所述一种或多种STING(干扰素基因刺激蛋白，还称为跨膜蛋白(TMEM)173)激动剂可包括环状双核苷酸(cyclic di-nucleotide；CDN)，诸如c-di-AMP、c-di-GMP和cGAMP，和/或修饰环状双核苷酸，其可包括以下修饰特征的一个或多个：2'-O/3'-O键联、硫代磷酸酯键联、腺嘌呤和/或鸟嘌呤类似物和/或2'-OH修饰(例如，以甲基保护2'-OH或由-F或-N₃置换2'-OH)。在一些实施方案中，所述一种或多种STING激动剂选自BMS-986301、MK-1454、ADU-S100、diABZI、3'3'-cGAMP和/或2'3'-cGAMP。

在一些实施方案中，所述一种或多种癌症疫苗选自HPV疫苗、乙型肝炎疫苗、Oncophage和/或Provenge。

在一些实施方案中，所述一种或多种免疫调节剂可包括免疫核查点抑制剂。免疫核查点抑制剂可靶向免疫核查点受体，或包括例如以下的受体的组合：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素(galectin)9、磷脂丝氨酸、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、I类MHC、II类MHC、4-1BB、4-1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、嗜乳脂蛋白(butyrophilin)(包括BTNL2)、Siglec家族成员、TIGIT、PVR、杀手细胞类免疫球蛋白受体、ILT、白血球类免疫球蛋白受体、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、神经纤毛蛋白、CD30、CD39、CD73、CXCR4和/或CXCL12。

在一些实施方案中，免疫核查点抑制剂选自乌瑞鲁单抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、varlilumab、CP-870893、派姆单抗(pembrolizumab)(PD1)、纳武单抗(nivolumab)(PD1)、阿特立单抗(atezolizumab)(以前为MPDL3280A)(PD-L1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维单抗(avelumab)(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、利鲁单抗(lirilumab)、IPH2201、埃玛株单抗(emactuzumab)、INCB024360、盖伦萨替(galunisertib)、ulocuplumab、BKT140、巴维昔单抗(bavituximab)、CC-90002、贝伐珠单抗和/或MNRP1685A。

在一些实施方案中，所述一种或多种免疫调节剂可包括补体途径调节剂。补体途径调节剂调节补体活化途径。补体途径调节剂可以起阻断C3和/或C3a和/或C3aR1受体的作用，或可以起阻断C5和/或C5a和/或C5aR1受体的作用。在一些实施方案中，补体途径调节剂为C5补体途径调节剂并且可选自依库珠单抗、雷夫利珠单抗(ravulizumab)(ALXN1210)、ABP959、RA101495、特度鲁单抗(tesidolumab)(LFG316)、zimura、可伐利单抗(crovalimab)(RO7112689)、帕泽利单抗(pozelimab)(REGN3918)、GNR-045、SOBI005和/或coversin。在一些实施方案中，补体途径调节剂为C5a补体途径调节剂并且可选自cemdisiran(ALN-CC5)、IFX-1、IFX-2、IFX-3和/或奥仑达利珠单抗(olendalizumab)(ALXN1007)。在一些实施方案中，补体途径调节剂为C5aR1补体途径调节剂并且可选自ALS-205、MOR-210/TJ210、DF2593A、DF3016A、DF2593A、avacopan(CCX168)和/或IPH5401。

在一些实施方案中，所述一种或多种免疫调节剂可包括抗TNFα剂。在一些实施方案中，抗TNFa剂可为抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(例如可溶性TNFR1或可溶性TNFR2)、抑制性核酸或小分子TNFα拮抗剂。在一些实施方案中，抑制性核酸可为核酶、小的发夹RNA、小的干扰RNA、反义核酸或适体。在一些实施方案中，抗TNFα剂选自阿达木单抗、培塞利珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571及其生物类似物(诸如阿达木单抗-adbm、阿达木单抗-adaz、阿达木单抗-atto、依那西普-szzs、英夫利昔单抗-abda和英夫利昔单抗-dyyb)。

在一些实施方案中，一种或多种免疫调节剂可包括阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)和/或罗红霉素(roxithromycin)。

在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素选自阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替霉素(netilmicin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)、链霉素、观霉素(spectinomycin)、格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、罗拉卡倍芙(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、伊米配能(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美罗培南(meropenem)、赐福得修(cefadroxil)、西华乐林(cefazolin)、噻孢霉素(cefalotin)、头孢霉素(cefalothin)、先锋力可新(cefalexin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多酯(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢洛林(ceftarolinefosamil)、头孢比普(ceftobiprole)、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin)、泰拉万星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星(oritavancin)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、达托霉素(daptomycin)、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素(dirithromycin)、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、氨曲南(aztreonam)、富来顿(furazolidone)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、泼斯唑胺(posizolid)、雷得唑胺(radezolid)、泰地唑胺(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿诺西林(azlocillin)、卡比西林(carbenicillin)、氯洒西林(cloxacillin)、达可西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、扼煞西林(oxacillin)、青霉素G、青霉素V、必倍西林(piperacillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、克拉维酸(calvulanate)、安比西林、舒巴坦(subbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、替卡西林、克拉维酸、枯草菌素、粘菌素、多黏菌素B、赛普沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酮酸(nalidixic acid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、每芬耐(mafenide)、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)、达美磺胺(sulfadimethoxine)、磺胺甲异噁唑、氨苯磺胺(sulfanamide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、美坐磺胺曲美普林(trimethoprim-sulfamethoxazole)、磺酰胺柯衣定(sulfonamideochrysoidine)、去甲基氯四环素(demeclocycline)、米诺四环素(minocycline)、羟四环素(oytetracycline)、四环素(tetracycline)、氯法齐明(clofazimine)、达普颂(dapsone)、达普利霉素(dapreomycin)、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟酸酊、吡嗪甲酰胺、利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、链霉素、砷凡纳明(arsphenamine)、氯霉素、弗斯霉素(fosfomycin)、梭链孢酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁(quinupristin)、达福普汀(dalopristin)、甲磺氯霉素(thiamphenicol)、替加环素(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)和/或泰斯巴汀(teixobactin)。

在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素可包括一种或多种细胞毒性抗生素。在一些实施方案中，所述一种或多种细胞毒性抗生素选自放线菌素、蒽醌、蒽环、沙利度胺(thalidomide)、二氯乙酸、烟酸、2-脱氧葡糖酸和/或氯法齐明(chlofazimine)。在一些实施方案中，所述一种或多种放线菌素选自放线菌素D、枯草菌素、粘菌素(多粘菌素E)和/或多粘菌素B。在一些实施方案中，所述一种或多种蒽醌选自米托蒽醌(mitoxantrone)和/或比生群(pixantrone)。在一些实施方案中，所述一种或多种蒽环选自博来霉素、多柔比星(阿霉素)、唐霉素(道诺霉素)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素、普卡霉素和/或戊柔比星(valrubicin)。

在一些实施方案中，所述一种或多种抗真菌剂选自联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克氯霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、卢立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奥莫康唑(omoconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫可吖唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、依普康唑(epoziconazole)、氟康那唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙环唑(propiconazole)、雷夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬凈(abafungin)、阿莫罗芬(amorolfin)、布特那芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比奈芬(terbinafine)、阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、苯甲酸、环吡酮(ciclopirox)、弗路欣(flucytosine)、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素(griseofulvin)、卤普罗近(haloprogin)、托奈福特(tolnaflate)、十一烯酸(undecylenic acid)和/或秘鲁香胶。

在一些实施方案中，所述一种或多种抗肠虫剂选自苯并咪唑(包括阿苯达唑(albendazole)、美边达唑(mebendazole)、噻苯达唑(thiabendazole)、芬苯达唑(fenbendazole)、三氯苯达唑(triclabendazole)和氟苯达唑(flubendazole))、阿巴汀(abamectin)、乙胺嗪(diethylcarbamazine)、伊维菌素(ivermectin)、苏拉明(suramin)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、左旋咪唑(levamisole)、水杨酸酰苯胺(salicylanilide)(包括耐克螺(niclosamide)和羟氯扎胺(oxyclozanide))和/或硝唑尼特(nitazoxanide)。

在一些实施方案中，其他活性剂选自：生长抑制剂；抗炎剂(包括非甾族抗炎剂、小分子抗炎剂(诸如秋水仙素)以及靶向例如TNF、IL-5、IL-6、IL-17或IL-33的抗炎生物制剂)；JAK抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂；CAR T治疗剂；抗牛皮癣剂(包括地蒽酚及其衍生物)；维生素和维生素衍生物(包括类视色素和VDR受体配体)；类固醇；皮质类固醇；糖皮质类固醇(诸如地塞米松、泼尼松和曲安奈德(triamcinolone acetonide))；离子通道阻滞剂(包括钾离子通道阻滞剂)；免疫系统调节剂(包括环孢素、FK 506和糖皮质类固醇)；黄体激素释放激素激动剂(诸如柳普林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、组氨瑞林(histrelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)和/或尼鲁米特(nilutamide))；激素(包括雌激素)；和/或尿酸降低剂(诸如别嘌醇(allopurinol))。

除非另外说明，否则在本发明的第五至第十三方面中任一项中，受试者可为任何人或另一动物。通常，受试者为哺乳动物，更通常为人或驯养哺乳动物诸如奶牛、猪、羔羊、绵羊、山羊、马、猫、狗、兔、小鼠等。更通常，受试者为人。

本发明中采用的任何药剂都可以通过口服、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌肉内、皮内、气管内、腹膜内、关节内、颅内和硬膜外)、气道(气溶胶)、直肠、阴道、眼或局部(包括透皮、颊面、粘膜、舌下和局部眼)施用来施用。

通常，所选择的施用模式为最适合于待治疗或预防的病症、疾病或病况的施用模式。当施用一种或多种另外的活性剂时，施用模式可与本发明的化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物的施用模式相同或不同。

对于口服施用，本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药将一般以片剂、胶囊、硬质或软质明胶胶囊、囊片、口含锭或菱形锭的形式，呈粉剂或颗粒剂，或呈水溶液、混悬液或分散液来提供。

用于口服用途的片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的活性成分。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖。玉米淀粉和海藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。需要时，片剂可用一定材料包衣以延缓在胃肠道中的吸收，所述材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂还可为泡腾和/或溶解性片剂。

用于口服用途的胶囊包括活性成分与固态稀释剂混合的硬质明胶胶囊以及活性成分与水或油诸如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软质明胶胶囊。

用于口服用途的粉剂或颗粒剂可提供于药囊或药桶中。水溶液、混悬液或分散液可通过向粉剂、颗粒剂或片剂添加水来制备。

合适于口服施用的任何形式可任选地包括甜味剂诸如糖、调味剂、着色剂和/或防腐剂。

用于直肠施用的制剂可提供为具有包括例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂。

合适于阴道施用的制剂可提供为阴道栓、卫生棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其除活性成分外还含有诸如本领域中已知为适当的载剂。

对于肠胃外用途，本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药将一般提供于无菌水溶液或混悬液中，所述无菌水溶液或混悬液被缓冲至适当pH和等渗性。合适的水性媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠或葡萄糖。根据本发明的水性混悬液可包括悬浮剂诸如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶，以及润湿剂诸如卵磷脂。用于水性混悬液的合适防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。本发明的化合物还可提供为脂质体制剂。

对于眼部施用，本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药将一般以合适于局部施用的形式提供，例如作为滴眼液。合适的形式可包括眼用溶液、凝胶形成溶液、复原用无菌粉剂、眼用混悬液、眼用软膏、眼用乳剂、眼用凝胶和眼用插入物。替代地，本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药可以合适于其他类型的眼部施用的形式提供，例如作为眼内制剂(包括作为冲洗液，作为眼内、玻璃体内或巩膜旁注射制剂，或作为玻璃体内植入物)，作为眼膜(pack)或角膜罩(corneal shield)，作为腔内、结膜下或球后注射制剂，或作为离子导入制剂。

对于经皮和其他局部施用，本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药将一般以软膏、泥罨剂(泥敷剂)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、石膏或贴剂的形式提供。

合适的混悬液和溶液可用于吸入器中以用于气道(气溶胶)施用。

本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药的剂量将当然随待治疗或预防的疾病、病症或病况而不同。一般而言，合适的剂量将在每天每千克接受者体重0.01至500mg的范围内。所需剂量可以适当间隔提供，诸如每隔一天一次、一天一次、一天两次、一天三次或一天四次。所需剂量可以单位剂型施用，例如，其含有每单位剂型1mg至50g活性成分。

为避免存疑，只要可实践，本发明的给定方面的任一实施方案可与本发明的相同方面的任一其他实施方案组合发生。此外，只要可实践，应理解，本发明的任一方面的任一优选、典型或任选的实施方案还应视为本发明的任一其他方面的优选、典型或任选的实施方案。

实施例-化合物合成

除非另外说明，否则所有溶剂、试剂和化合物均为购买的且在没有进一步纯化的情况下即使用。

缩写

AcOH 乙酸

app 表观

aq 含水

B₂-Pin₂ 双(频哪醇合)二硼

Boc 叔丁氧基羰基

br 宽峰

Cbz 羧基苯甲基

CDI 1,1-羰基-二咪唑

conc 浓

m-CPBA 3-氯过氧苯甲酸

d 双峰

DCM 二氯甲烷

dd 双双重峰

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DIPEA 二异丙基乙胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

dt/td 双三重峰/三双重峰

(ES+)/(ES-) 电喷雾电离，正/负模式

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

h 小时

HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

HMBC-NMR 异核多键相关NMR

HPLC 高效液相色谱法(反相)

LC 液相色谱法

LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

m 多重峰

(M+H)+ 质子化分子离子

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MHz 兆赫兹

min 分钟

Ms 甲磺酰基

MS 质谱法

MTBE/TBME 甲基叔丁基醚

m/z 质荷比

NBS 1-溴吡咯烷-2,5-二酮

NCS 1-氯吡咯烷-2,5-二酮

NMP N-甲基吡咯烷

NMR 核磁共振(光谱法)

Oxone 过氧单硫酸钾

p 五重峰

Pd-175 [tBuBrettPhosPd(allyl)]OTf：来自Johnson Matthey的(烯丙基(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯基)三氟甲磺酸钯(II))

Pd(dba)₂ 双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)

Pd₂(dba)₃ 三(二苯亚基丙酮)二钯(0)

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)

PE 石油醚

Ph 苯基

PMB 4-甲氧基苯甲基

制备型HPLC 制备型高效液相色谱法

制备型TLC 制备型薄层色谱法

q 四重峰

RP 反相

RT 室温

s 单峰

sat 饱和

SCX 固体负载的阳离子交换(树脂)

SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基

sept 七重峰

t 三重峰

TBAF 四丁基氟化铵

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

TMS 三甲基甲硅烷基

XantPhos (9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)

XPhos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯

实验方法

核磁共振

在300、400或500MHz下记录NMR光谱。除非另外指出，否则在298K下测量光谱，并参考溶剂共振。以百万分之一为单位报告化学位移。使用以下机器中的一种记录光谱：

-在400MHz下的Bruker Avance III分光计，其配有BBO 5mm液体探针，

-Bruker 400MHz分光计，其使用ICON-NMR，在TopSpin程序控制下，

-在500MHz下的Bruker Avance III HD分光计，其配备有Bruker 5mmSmartProbe^TM，

-Agilent VNMRS 300仪器，其配有来自Oxford instruments的7.05Tesla磁体、间接检测探针和直接驱动控制台，包括PFG模块，

-Agilent MercuryPlus 300仪器，其配有来自Oxford instruments的7.05Tesla磁体、4核可自动切换探针和Mercury加控制台。

LC-MS

LC-MS方法：使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200LC/G1956A MSD以及Agilent1200\G6110A、Agilent 1200LC和Agilent 6110MSD。流动相：A：0.025％在水中的NH₃·H₂O(v/v)；B：乙腈。柱：Kinetex EVO C18 2.1x 30mm，5μm。

制备型反相HPLC一般方法

酸性制备型HPLC(x-y％在水中的MeCN)：Waters X-Select CSH柱C18，5μm(19x50mm)，流速28mL min^-1，用含有0.1％v/v甲酸的H₂O-MeCN梯度进行洗脱，在6.5min内，使用在254nm下的UV检测。梯度信息：0.0-0.2min，x％MeCN；0.2-5.5min，从x％MeCN升至y％MeCN；5.5-5.6min，从y％MeCN升至95％MeCN；5.6-6.5min，保持在95％MeCN。

酸性制备型HPLC(x-y％在水中的MeOH)：Waters X-Select CSH柱C18，5μm(19x50mm)，流速28mL min^-1，用10mM甲酸-MeOH梯度进行洗脱，在7.5min内，使用在254nm下的UV检测。梯度信息：0.0-1.5min，x％MeOH；1.5-6.8min，从x％MeOH升至y％MeOH；6.8-6.9min，从y％MeOH升至95％MeOH；6.9-7.5min，保持在95％MeOH。

碱性制备型HPLC(x-y％在水中的MeCN)：Waters X-Bridge Prep柱C18，5μm(19x50mm)，流速28mL min^-1，用10mM NH₄HCO₃-MeCN梯度进行洗脱，在6.5min内，使用在254nm下的UV检测。梯度信息：0.0-0.2min，x％MeCN；0.2-5.5min，从x％MeCN升至y％MeCN；5.5-5.6min，从y％MeCN升至95％MeCN；5.6-6.5min，保持在95％MeCN。

中间体的合成

中间体A1：5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯

在0℃下，将SEMCl(1.815mL，10.25mmol)添加至在MeCN(20mL)中的K₂CO₃(2.64g，19.09mmol)和5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(2g，9.09mmol)中。将混合物升温至RT，搅拌24h，然后用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。将各层分离，并且用EtOAc(2x 30mL)萃取水层，并且将合并的有机物干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(120g柱，0-20％EtOAc/异己烷)纯化粗品，以得到呈浓稠无色油状物的标题化合物(1.09g，33％产率)。

LCMS m/z 319.9/321.9(M-Et+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ5.76(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),3.72-3.54(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.86-0.81(m,2H),-0.06(s,9H)。

根据中间体A1的一般程序合成以下中间体：

中间体B1：5-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯

将5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(中间体A1)(487.5mg，1.392mmol)、K₂CO₃(308mg，2.227mmol)、Pd-175(109mg，0.139mmol)和1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-胺(241mg，1.392mmol)在1,4-二噁烷(28mL)中的混合物在60℃、N₂下加热过夜。将反应用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和饱和NH₄Cl(50mL)洗涤。将有机相分离，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，以得到呈黄色油状物的标题化合物(267.8mg，39％产率)。

LCMS m/z 443.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(s,1H),6.87(s,1H),5.59(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.63-3.58(m,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,4H),2.66(t,J＝7.4Hz,4H),1.94(p,J＝7.5Hz,4H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),0.86-0.80(m,2H),-0.05(s,9H)。

根据中间体B1的一般程序合成以下中间体：

中间体C1：5-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸钠

将2M NaOH水溶液(0.700mL，1.400mmol)添加至在THF(8mL)中的5-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(中间体B2)(0.6g，1.40mmol)，并且将反应在RT下搅拌1h。添加另一份NaOH(0.700mL，1.40mmol)，并且将反应在RT下搅拌1h并在真空中浓缩，以得到粗标题化合物，其在没有进一步纯化的情况下即使用。

实施例的制备

实施例1：5-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯

将5-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(中间体B1)(100mg，0.226mmol)溶解于TFA(2mL)中并在RT下搅拌1h。在真空中浓缩反应。通过酸性制备型HPLC(50-80％在水中的MeOH)纯化粗产物，以得到呈绒毛状白色固体的标题化合物(14mg，19％产率)。

LCMS m/z 313.2(M+H)+(ES+)；311.0(M-H)-(ES-)

¹H NMR(DMSO-d₆):δ13.11(s,1H),8.68(s,1H),6.93(s,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.82(t,J＝7.4Hz,4H),2.62(t,J＝7.3Hz,4H),1.97(p,J＝7.4Hz,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例2：5-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸吡啶-3-基甲酯

将粗5-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸钠(中间体C1)(0.28mmol)溶解于DMF(3mL)中，并且添加HATU(0.319g，0.840mmol)，接着添加吡啶-3-基甲醇(82μL，0.84mmol)。将反应在RT下搅拌18h并用EtOAc(20mL)和水(5mL)稀释。用盐水(2x 5mL)洗涤有机相，并且将有机物干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将TFA(0.1mL)添加至残余物中，并且将反应搅拌1h，在真空中浓缩并通过酸性制备型HPLC(35-65％在水中的MeOH)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(6mg，5％产率)。

LCMS m/z 376.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.88(s,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.43(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.91(s,1H),5.33(s,2H),2.81(t,J＝7.4Hz,4H),2.62(t,J＝7.4Hz,4H),1.95(p,J＝7.4Hz,4H)。未观察到一个可交换质子。

通过与上文所概述的方法类似的方法合成以下实施例：

实施例-生物研究

NLRP3和细胞焦亡

已充分确定，NLRP3的活化导致细胞的细胞焦亡，且此特征在临床疾病的表现中起重要作用(Yan-gang Liu等人,Cell Death&Disease,2017,8(2),e2579；Alexander Wree等人,Hepatology,2014,59(3),898-910；Alex Baldwin等人,Journal of MedicinalChemistry,2016,59(5),1691-1710；Ema Ozaki等人,Journal of InflammationResearch,2015,8,15-27；Zhen Xie和Gang Zhao,Neuroimmunology Neuroinflammation,2014,1(2),60-65；Mattia Cocco等人,Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(24),10366-10382；T.Satoh等人,Cell Death&Disease,2013,4,e644)。因此，预期NLRP3的抑制剂将阻断细胞焦亡，以及从细胞释放促炎症性细胞因子(例如IL-1β)。

THP-1细胞：培养和制备

将THP-1细胞(ATCC编号TIB-202)生长于含有L-谷氨酸的RPMI(Gibco编号11835)，其补充有于10％胎牛血清(FBS)(Sigma编号F0804)中的1mM丙酮酸钠(Sigma编号S8636)和青霉素(100单位/ml)/链霉素(0.1mg/ml)(Sigma编号P4333)。使细胞常规地传代并生长至汇合(约10⁶个细胞/ml)。在实验当天，收获THP-1细胞且再悬浮于RPMI培养基(不具有FBS)中。然后将细胞进行计数且通过台盼蓝(Sigma编号T8154)核查活力(>90％)。进行适当稀释以得到625,000个细胞/ml的浓度。向此稀释的细胞溶液中添加LPS(Sigma编号L4524)以得到1μg/ml最终测定浓度(FAC)。将40μl最终制剂等分至96孔盘的每个孔中。将如此制备的盘用于化合物筛选。

THP-1细胞焦亡测定

化合物筛选遵循以下方法逐步测定。

1.在涂布有聚-D-赖氨酸(VWR编号734-0317)的96孔黑壁透明底细胞培养盘中，将含有1.0μg/ml LPS的THP-1细胞(25,000个细胞/孔)接种于40μl RPMI培养基(不具有FBS)中

2.将5μl化合物(8点半对数稀释，最高剂量10μM)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)添加至适当孔中

3.在37℃、5％CO₂下孵育3小时

4.将5μl尼日利亚菌素(Sigma编号N7143)(FAC 5μM)添加至所有孔中

5.在37℃、5％CO₂下孵育1小时

6.孵育期结束时，将盘以300xg旋转3min并且除去上清液

7.然后添加50μl刃天青(Sigma编号R7017)(FAC 100μM刃天青于不具有FBS的RPMI培养基中)，且在37℃和5％CO₂下将盘再孵育1-2小时

8.以Ex 560nm和Em 590 nm在Envision读取器中读取盘

9.将IC₅₀数据拟合于非线性回归方程式(对数抑制剂对反应-可变斜率4参数)

96孔盘图

细胞焦亡测定的结果以THP IC₅₀的形式概述于以下表1中。

人全血IL-1β释放测定

对于全身递送，当血流内存在化合物时抑制NLRP3的能力非常重要。出于此原因，根据以下方案研究许多化合物在人全血中的NLRP3抑制活性。

Li-肝素管中的人全血获自志愿者供体组的健康供体。

1.在96孔透明底细胞培养盘(Corning编号3585)中铺板80μl含有1μg/ml LPS的全血

2.将10μl化合物(8点半对数稀释，最高剂量10μM)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)添加至适当孔中

3.在37℃、5％CO₂下孵育3小时

4.将10 μl尼日利亚菌素(Sigma编号N7143)(10μM FAC)添加至所有孔中

5.在37℃、5％CO₂下孵育1小时

6.孵育期结束时，将盘以300xg旋转5min以使细胞成团且移除20μl上清液，并添加至96孔v形底盘中以用于IL-1β分析(注意：这些含有上清液的盘可在-80℃下储存以在日后分析)

7.根据制造商方案(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1药盒AL220F-5000)测量IL-1β

8.将IC₅₀数据拟合于非线性回归方程式(对数抑制剂对反应-可变斜率4参数)

人全血测定的结果以HWB IC₅₀的形式概述于以下表1中。

实施例编号	THP IC<sub>50</sub>	HWB IC<sub>50</sub>
			1	+++	++
2	+	ND
			3	+	ND
4	++	ND
			5	++	ND
6	+	ND
			7	+++	ND
8	++	ND

表1：NLRP3抑制活性(≤2μM＝‘+++’，≤5μM＝‘++’，≤10μM＝‘+’，不确定＝‘ND’)。

如从表1所提供的结果显而易见，意外地，尽管与现有技术化合物存在结构差异，但本发明的化合物显示在细胞焦亡测定和人全血测定中高水平的NLRP3抑制活性。

应理解，上文仅凭借实施例描述本发明。实施例决不意欲限制本发明的范围。可以在不脱离本发明的范围和精神的情况下进行各种修改和实施方案，本发明仅由以下权利要求范围加以定义。

Claims (24)

1.一种式(I)化合物：

其中：

Q¹和Q²各自独立地选自N或CR^q，前提是Q¹和Q²中的至少一个为N；

Q³为O、S或NR^qq；

每个R^q独立地选自氢或卤代、-OH、-NO₂、-NH₂、-N₃、-SH、-SO₂H、-SO₂NH₂或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；

每个R^qq独立地选自氢或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；

G为-O-、-C(R^g)-₂-或-NR^gg-；

每个R^g独立地选自氢或卤代、-OH、-NO₂、-NH₂、-N₃、-SH、-SO₂H、-SO₂NH₂或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S，或者任何两个R^g可连同其所连接的碳原子一起形成环状基团，其中所述环状基团可为任选地取代的；并且

每个R^gg独立地选自氢或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；

R¹为氢、-OH、-NH₂或者饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且

R²为α位取代的环状基团，其中R²可为任选地进一步取代的。

2.如权利要求1所述的化合物，其中Q¹和Q²均为N。

3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Q³为NR^qq。

4.如权利要求3所述的化合物，其中R^qq独立地选自氢或者C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基，其中所述C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基可任选地被一个或多个氟代基和/或氯代基取代。

5.如权利要求3所述的化合物，其中Q³为NH。

6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中G为-NH-。

7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R¹为饱和或不饱和C₁-C₂₀烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可为任选地取代的，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S。

8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R¹选自R¹⁰-O-、(R¹⁰)NH-或(R¹⁰)₂N-，其中每个R¹⁰独立地选自C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基或R¹¹-L-基团，其中R¹¹为3元至12元环状基团，并且L为键或C₁-C₆亚烷基、C₂-C₆亚烯基或C₂-C₁₂亚炔基，或者两个R¹⁰可连同其所连接的氮原子一起形成3元至12元杂环状基团，其中任何烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自氧和氮的杂原子，并且其中任何烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、环状基团或杂环状基团可为任选地取代的。

9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R¹为R¹⁰-O-，其中R¹⁰选自C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基或R¹¹-L-基团，其中R¹¹为3元至7元单环状基团或7元至10元稠合双环状基团，并且L为键或C₁-C₄亚烷基或C₂-C₄亚烯基，其中任何烷基、烯基、亚烷基或亚烯基可任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，其中任何烷基、烯基、亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂和氧代(＝O)，其中任何单环状基团或稠合双环状基团可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CN、-OH、-NH₂、氧代(＝O)、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NHMe、-NHEt、-N(Me)₂、-N(Me)Et或-N(Et)₂，并且其中任何甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个卤代基取代。

10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中：

R¹为R¹⁰-O-，其中R¹⁰选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆卤代环烷基；或

R¹为R¹¹-CH₂-O-，其中R¹¹选自苯基、卤代苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基可为任选地卤代取代的。

11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R²为苯基或者5元或6元杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基为α位取代的，并且其中R²可为任选地进一步取代的。

12.如权利要求11所述的化合物，其中所述苯基或所述杂芳基为α和α'位取代的，并且其中R²可为任选地进一步取代的。

13.如权利要求11或权利要求12所述的化合物，其中α和/或α'位的至少一个取代基包含碳原子。

14.如权利要求12所述的化合物，其中α和α'位的两个取代基包含碳原子。

15.如权利要求11至14中任一项所述的化合物，其中-R²具有选自以下的式：

其中：

A¹和A²各自独立地选自直链亚烷基或直链亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个独立地选自氮和氧的杂原子置换，其中任何含有A¹或A²的环为5元或6元环，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NO₂、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-O(C₁-C₄烷基)或-O(C₁-C₄卤代烷基)；

每个R^a独立地选自氢、卤代、-R^aa、-OR^aa或-COR^aa，前提是至少一个R^a为-R^aa、-OR^aa或-COR^aa；

每个R^b独立地选自氢、卤代、-NO₂、-CN、-R^aa、-OR^aa或-COR^aa；

前提是任何与环氮原子直接连接的R^a或R^b不为卤代、-NO₂、-CN或-OR^aa；

每个R^aa独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或3元至7元环状基团，其中每个C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NO₂、-O(C₁-C₄烷基)或-O(C₁-C₄卤代烷基)，并且其中每个3元至7元环状基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-B¹、-CH₂B¹、-OB¹、-OCH₂B¹、-NHB¹、-N(B¹)₂、-CONH₂、-CONHB¹、-CON(B¹)₂、-NHCOB¹、-NB¹COB¹或-B¹¹-；

每个B¹独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、C₆-C₁₀芳基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至10元杂环状基团，或者两个B¹连同其所连接的氮原子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4元至10元杂环状基团，其中任何B¹可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B¹²、-OB¹²、-NHB¹²或-N(B¹²)₂；

每个B¹¹独立地选自C₁-C₈亚烷基或C₂-C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中所述亚烷基或亚烯基可为任选地卤代取代的并且/或者被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-B¹²、-OB¹²、-NHB¹²或-N(B¹²)₂；

每个B¹²独立地选自C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

每个R^c选自氢、卤代、-OH、-NO₂、-CN、-R^cc、-R^cx、-OR^cc、-COR^cc、-COOR^cc、-CONH₂、-CONHR^cc、-CON(R^cc)₂、-C(＝NH)R^cc、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NHR^cc、-C(＝NH)N(R^cc)₂、-C(＝NR^cc)R^cc、-C(＝NR^cc)NHR^cc、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-C(＝NOH)R^cc或-C(＝NOR^cc)R^cc；

每个R^cc独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄卤代环烷基，或者任何两个与同一氮原子连接的R^cc可连同其所连接的氮原子一起形成3元至6元饱和杂环状基团，其中所述3元至6元饱和杂环状基团为任选地卤代取代的；并且

每个R^cx选自3元至7元环状基团，其中所述3元至7元环状基团为任选地卤代取代的。

16.如权利要求11至15中任一项所述的化合物，其中R²含有10至35个除氢或卤素之外的原子。

17.一种化合物，其选自由以下组成的组：

18.一种如权利要求1至17中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

19.一种药物组合物，其包含如权利要求1至17中任一项所述的化合物或者如权利要求18所述的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和药学上可接受的赋形剂。

20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，或者如权利要求18所述的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者如权利要求19所述的药物组合物，其用于医学。

21.如权利要求20所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或病况，其中所述疾病、病症或病况对NLRP3抑制有应答。

22.如权利要求20或21所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或病况，其中所述疾病、病症或病况选自：

(i)炎症；

(ii)自身免疫性疾病；

(iii)癌症；

(iv)感染；

(v)中枢神经系统疾病；

(vi)代谢性疾病；

(vii)心血管疾病；

(viii)呼吸系统疾病；

(ix)肝部疾病；

(x)肾部疾病；

(xi)眼部疾病；

(xii)皮肤疾病；

(xiii)淋巴病况；

(xiv)心理障碍；

(xv)移植物抗宿主病；

(xvi)疼痛；

(xvii)与糖尿病有关的病况；

(xviii)与关节炎有关的病况；

(xix)头痛；

(xx)伤口或烧伤；和

(xxi)已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。

23.如权利要求20或21所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或病况，其中所述疾病、病症或病况选自：

(i)冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)；

(ii)穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)；

(iii)家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)；

(iv)新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)；

(v)家族性地中海热(FMF)；

(vi)化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)；

(vii)高免疫球蛋白D伴周期性发热综合征(HIDS)；

(viii)肿瘤坏死因子(TNF)受体相关性周期发热综合征(TRAPS)；

(ix)全身型幼年特发性关节炎；

(x)成人斯蒂尔病(AOSD)；

(xi)复发性多软骨炎；

(xii)施尼茨勒综合征；

(xiii)斯威特氏综合征；

(xiv)白塞病；

(xv)抗合成酶综合征；

(xvi)白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)；和

(xvii)A20单倍剂量不足(HA20)。

24.一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用如权利要求1至17中任一项所述的化合物，或如权利要求18所述的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或如权利要求19所述的药物组合物以抑制NLRP3。