KR20200041918A - 신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물 - Google Patents

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앵거스 매클라우드
빌텐부르크 지미 반
스티븐 톰
스티븐 세인트-갤리
조나단 섀넌
토마스 알라닌
스튜어트 어니언스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00535

식 중, Q는 O 또는 S로부터 선택되고; R1은 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함하는 포화 또는 불포화, 선택적으로 치환된 하이드로카빌기이고; 그리고 R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 특히 NLRP3에 저해에 의한 의학적 장애 및 질환의 치료 및 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물
본 발명은 유레아기의 질소 원자에 부착된 환식 기를 포함하고 환식 기가 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환되는 설포닐유레아 및 설포닐티오유레아, 그리고 연관된 염, 용매화물, 전구약물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 NLRP3 저해에 의한 의학적 장애 및 질환의 치료 및 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
NOD-유사 수용체(NOD-like receptor: NLR) 패밀리, 피린 도메인-함유 단백질 3(NLR family, pyrin domain-containing protein 3: NLRP3) 인플라마솜(inflammasome)은 염증 과정의 성분이고, 이의 비정상 활성도는 크리오피린-연관 주기성 증후군(cryopyrin-associated periodic syndrome: CAPS) 및 복합 질환, 예컨대, 다발성 경화증, 제2형 당뇨병, 알츠하이머병 및 죽상경화증과 같은 유전성 장애에서의 병원성이다.
NLRP3은 다수의 병원체-유래, 환경 및 숙주-유래 인자를 감지하는 세포내 신호전달 분자이다. 활성화 시, NLRP3은 카스파제 활성화 및 보충 도메인을 함유하는 세포자멸사-연관 반점-유사 단백질(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain: ASC)과 결합한다. 이어서, ASC는 ASC 반점으로 알려진 커다란 응집체를 형성하도록 중합된다. 중합된 ASC는 이어서 시스테인 프로테아제 카스파제-1과 상호작용하여 인플라마솜이라 불리는 복합체를 형성한다. 이것은 카스파제-1의 활성화를 초래하여, 전염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18의 전구체 형태(각각 pro-IL-1β 및 pro-IL-18로 지칭됨)를 절단함으로써, 이들 사이토카인을 활성화시킨다. 카스파제-1은 또한 파이롭토시스(pyroptosis)로 알려진 염증성 세포사의 유형을 매개한다. ASC 반점은 또한 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 처리하여 세포자멸사를 촉발시킬 수 있는 카스파제-8을 보충하고 활성화시킬 수 있다.
카스파제-1은 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 그들의 활성 형태로 절단하는데, 이들은 세포로부터 분비된다. 활성 카스파제-1은 또한 가스더민-D(gasdermin-D)를 절단하여 파이롭토시스를 촉발시킨다. 카스파제-1은, 파이롭토시스 세포사 경로의 조절을 통해서, 또한 알라르민 분자, 예컨대, IL-33 및 고 이동도 그룹 박스 1 단백질(high mobility group box 1 protein: HMGB1)의 방출을 매개한다. 카스파제-1은 또한 세포내 IL-1R2을 절단하여 그의 분해를 초래하고 IL-1α의 방출을 허용한다. 인간 세포에서 카스파제-1은 IL-37의 처리과정 및 분비를 제어할 수도 있다. 많은 기타 카스파제-1 기질, 예컨대, 세포골격 및 해당(glycolysis) 경로의 성분이 카스파제-1-의존적 염증에 기여할 수도 있다.
NLRP3-의존적 ASC 반점은 세포외 환경으로 방출되고, 이러한 환경에서 카스파제-1을 활성화시키고, 카스파제-1 기질의 처리과정을 유도하여 염증을 전파시킬 수 있다.
NLRP3 인플라마솜 활성화로부터 유래된 활성 사이토카인은 염증의 중요한 구동자이며 다른 사이토카인 경로와 상호작용하여 감염 및 손상에 대한 면역 반응을 정형화시킨다. 예를 들어, IL-1β 신호전달은 전염증성 사이토카인인 IL-6 및 TNF의 분비를 유도시킨다. IL-1β와 IL-18은 IL-23과 상승작용하여 T 세포 수용체 관여의 부재 하에 γδ T 세포에 의해 그리고 기억 CD4 Th17 세포에 의해 IL-17 생산을 유도시킨다. IL-18과 IL-12는 또한 상승작용하여 Th1 반응을 촉진시키는 기억 T 세포 및 NK 세포로부터의 IFN-γ 생산을 유도시킨다.
유전성 CAPS 질환 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome: MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome: FCAS) 및 신생아-발현 다발성 염증 질환(neonatal-onset multisystem inflammatory disease: NOMID)은 NLRP3에서의 돌연변이에 의한 기능 획득(gain-of-function mutation)에 의해 유발되고, 따라서 NLRP3을 염증 과정의 중요한 성분으로서 규정한다. NLRP3은 또한 특히 대사 장애, 예컨대, 제2형 당뇨병, 죽상경화증, 비만 및 통풍을 비롯한 많은 복합 질환의 발병기전에 연루되어 왔다.
중추신경계의 질환에서의 NLRP3에 대한 역할이 대두되고 있고, 폐 질환이 또한 NLRP3에 의해 영향받는 것으로 제시된 바 있다. 게다가, NLRP3은 간 질환, 신장 질환 및 노화의 발달에서 역할을 한다. 다수의 이러한 연관성은 Nlrp3 -/- 마우스를 이용해서 정의되었지만, 또한 이들 질환에서 NLRP3의 특이적 활성화에 대해 간파된 바 있다. 제2형 진성 당뇨병(T2D)에서, 췌장에서 섬내 아밀로이드 폴리펩타이드의 침착은 NLRP3 및 IL-1β 신호전달을 활성화시켜, 세포사 및 염증을 초래한다.
몇 가지 소분자는 NLRP3 인플라마솜을 저해하는 것으로 제시되었다. 글리부라이드(glyburide)는 NLRC4 또는 NLRP1이 아니라 NLRP3의 활성화에 대한 반응에서 마이크로몰 농도에서의 IL-1β 생산을 저해한다. 기타 이전에 특성 규명된 약한 NLRP3 저해제는 파테놀라이드(parthenolide), 3,4-메틸렌다이옥시-β-나이트로스타이렌 및 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함하지만, 이들 제제는 제한된 역가를 지니고 비특이적이다.
NLRP3-관련 질환에 대한 현재의 치료제는 IL-1을 표적화하는 생물학적 제제를 포함한다. 이들은 재조합 IL-1 수용체 길항제인 아나킨라(anakinra), 중화 IL-1β 항체인 카나키누맙 및 가용성 디코이IL-1 수용체인 릴로나셉트이다. 이들 접근법은 CAPS의 치료에서 성공적인 것으로 입증되었고, 이들 생물학적 제제는 다른 IL-1β-연관 질환에 대한 임상 시험에 사용되어 왔다.
몇몇 다이아릴설포닐유레아-함유 화합물은 사이토카인 방출 저해 약물(cytokine release inhibitory drug: CRID)로서 확인된 바 있다(Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). CRID는 IL-1β의 번역후 처리과정을 저해하는 다이아릴설포닐유레아-함유 화합물의 부류이다. IL-1β의 번역후 처리과정은 카스파제-1의 활성화 및 세포사에 의해 수반된다. CRID는 활성화된 단핵구를 저지시키므로 카스파제-1이 비활성인 채로 유지되고 원형질막 잠복이 유지된다.
소정의 설포닐유레아-함유 화합물이 또한 NLRP3의 저해제로서 개시되어 있다(예를 들어, 문헌[Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016]; 및 WO 2016/131098 A1, WO 2017/129897 A1, WO 2017/140778 A1, WO 2017/184604 A1, WO 2017/184623 A1, WO 2017/184624 A1, WO 2018/015445 A1 및 WO 2018/136890 A1참조).
개선된 약리학적 및/또는 생리학적 및/또는 물리화학적 특성을 갖는 화합물 및/또는 기지의 화합물에 대한 유용한 대체물을 제공하는 화합물을 제공한 필요가 있다.
본 발명의 제1 양상은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 여기서 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 상기 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화합물은,
Figure pct00002
가 아니다.
일 실시형태에 있어서, 화합물은,
Figure pct00003
가 아니다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00004
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 여기서 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 환식 기는 α' 위치에서 더 치환되고 그리고 선택적으로 더 치환될 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 여기서 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 환식 기는 α' 위치에서 더 치환되고 그리고 선택적으로 더 치환될 수 있으며;
단 R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이 아니고; 그리고 R2의 환식 기의 α' 위치에서의 치환체는 -CN, -CH3, -COOH 또는 -COOEt가 아니다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 여기서 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 환식 기는 α' 위치에서 더 치환되고 그리고 선택적으로 더 치환될 수 있으며;
단, R1은 비치환된 메틸, 비치환된 사이클로프로필, 비치환된 사이클로헥실, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐이 아니고; 그리고 R2의 환식 기의 α' 위치에서의 치환체는 -CN이 아니다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 여기서 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 환식 기는 α' 위치에서 더 치환되고 그리고 선택적으로 더 치환될 수 있으며;
단 R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이 아니고; R2의 환식 기의 α' 위치에서의 치환체는 -CN이 아니며; 그리고 R2의 환식 기는 피라졸-5-일 또는 아이소옥사졸-4-일이 아니다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00008
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 여기서 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 환식 기는 α' 위치에서 더 치환되고 그리고 선택적으로 더 치환될 수 있으며;
단 R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이 아니고; R2의 환식 기의 α' 위치에서의 치환체는 -CN이 아니며; 그리고 R2의 환식 기는 이미다졸-5-일 또는 아이소옥사졸-4-일이 아니다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 α 및 α' 위치 및 적어도 1개의 추가의 위치에서 치환되고 선택적으로 추가로 치환되는 5- 또는 6-원 환식 기이되, α-위치에서의 치환체는 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기이되, 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 5- 또는 6-원 환식 기의 α 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있으며, 단, 5- 또는 6-원 환식 기는 피라졸-5-일, 1,2-다이하이드로피라졸-3-온-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 피롤리딘-1-일, 1,4-다이하이드로피리딘-2-일, 4H-1,2,4-트라이아진-5-온-4-일, 3H-퀴나졸린-4-온-3-일 또는 1,4-다이옥시도-퀴녹살린-2-일이 아니다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00010
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 α 및 α' 위치에 치환되고 선택적으로 더 치환되는 5- 또는 6-원 환식 기이되, α-위치에서의 치환체는 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기이고, 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 5- 또는 6-원 환식 기의 α 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있으며, 단, 5- 또는 6-원 환식 기는 피라졸-5-일, 이미다졸-5-일, 아이소옥사졸-4-일, 1,2-다이하이드로피라졸-3-온-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 피롤리딘-1-일, 1,4-다이하이드로피리딘-2-일, 4H-1,2,4-트라이아진-5-온-4-일, 3H-퀴나졸린-4-온-3-일 또는 1,4-다이옥시도-퀴녹살린-2-일이 아니다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00011
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 2- 및 6-위치에서 치환되고 선택적으로 더 치환되는 6-원 환식 기이되, 2- 또는 6-위치에서의 치환체는 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기, 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 상기 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있으며, 단 6-원 환식 기는 1,4-다이하이드로피리딘-2-일, 4H-1,2,4-트라이아진-5-온-4-일, 3H-퀴나졸린-4-온-3-일 또는 1,4-다이옥시도-퀴녹살린-2-일이 아니다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00012
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 2- 및 6-위치에서 치환되고 선택적으로 더 치환되는 페닐이되, 2- 또는 6-위치에서의 치환체는 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기이고, 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00013
식 중,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
R2는 2-, 4- 및 6-위치에서 치환된 페닐이고 그리고 선택적으로 더 치환되고, 2- 또는 6-위치에서의 치환체는 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기이고, 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서의 맥락에서, "하이드로카빌" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 하이드로카빌 모이어티는 오로지 탄소 원자 및 수소 원자를 포함하지만, 달리 언급되지 않는 한, 그의 골격에 임의의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 포함하지 않는다. 하이드로카빌기/모이어티는 포화될 수 있거나 또는 불포화될 수 있고(방향족 포함), 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 이를 포함할 수 있으며, 여기서 달리 언급되지 않는 한, 환식 기는 그의 탄소 골격에 임의의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 포함하지 않는다. 하이드로카빌기의 예는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 아릴 기/모이어티 및 이들 기/모이어티의 모두의 조합을 포함한다. 전형적으로 하이드로카빌기는 C1-C20 하이드로카빌기이다. 더 전형적으로 하이드로카빌기는 C1-C12 하이드로카빌기이다. 더 전형적으로 하이드로카빌기는 C1-C10 하이드로카빌기이다. "하이드로카빌렌"기는 마찬가지로 2가 하이드로카빌기로서 정의된다.
"알킬" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 알킬 모이어티는 선형(즉, 직쇄) 또는 분지형일 수 있다. 알킬기/모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 및 n-펜틸 기/모이어티를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 "사이클로알킬"을 포함하지 않는다. 전형적으로 알킬기는 C1-C12 알킬기이다. 더 전형적으로 알킬기는 C1-C6 알킬기이다. "알킬렌"기는 마찬가지로 2가 알킬기로서 정의된다.
"알켄일" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 알켄일 모이어티는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 알킬기 또는 모이어티를 지칭한다. 알켄일기/모이어티의 예는 에텐일, 프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 1-펜텐일, 1-헥센일, 1,3-부타다이엔일, 1,3-펜타다이엔일, 1,4-펜타다이엔일 및 1,4-헥사다이엔일 기/모이어티를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알켄일"은 "사이클로알켄일"을 포함하지 않는다. 전형적으로 알켄일기는 C2-C12 알켄일기이다. 더 전형적으로 알켄일기는 C2-C6 알켄일기이다. "알켄일렌"기는 마찬가지로 2가 알켄일기로서 정의된다.
"알킨일" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 알킨일 모이어티는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬기 또는 모이어티를 지칭한다. 알킨일기/모이어티의 예는 에틴일, 프로파길, 부트-1-인일 및 부트-2-인일을 포함한다. 전형적으로 알킨일기는 C2-C12 알킨일기이다. 더 전형적으로, 알킨일기는 C2-C6 알킨일기이다. "알킨일렌"기는 마찬가지로 2가 알킨일기로서 정의된다.
"환식" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 환식 모이어티는 임의의 하이드로카빌 고리를 지칭하되, 여기서 하이드로카빌 고리는 포화 또는 불포화(방향족 포함)일 수 있고 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 포함할 수 있다. 환식 기의 예는 이하에 논의되는 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 복소환식, 아릴 및 헤테로아릴기를 포함한다. 환식 기는 단환식, 이환식(예컨대, 브리지된, 융합된 또는 스피로), 또는 다환식일 수 있다. 전형적으로, 환식 기는 3- 내지 12-원 환식 기이고, 이는 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 것을 의미한다. 더 전형적으로, 환식 기는 3- 내지 7-원 단환식 기이고, 이는 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 것을 의미한다.
"복소환식" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 복소환식 모이어티는 고리 구조에 1개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 포함하는 환식 기 또는 모이어티를 지칭한다. 복소환기의 예는 이하에 논의된 바와 같은 헤테로아릴기, 및 비방향족 복소환기, 예컨대, 아제티딘일, 아제틴일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 옥세탄일, 티에탄일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 다이옥솔란일, 옥사티올란일, 티안일 및 다이옥산일기를 포함한다.
"사이클로알킬" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 사이클로알킬 모이어티는, 예를 들어, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 하이드로카빌 고리를 지칭하며, 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 치환체 기 또는 모이어티는 단환식, 이환식 또는 다환식 하이드로카빌 고리를 포함할 수 있다.
"사이클로알켄일" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 사이클로알켄일은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 그리고 예를 들어, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 불포화 하이드로카빌 고리를 지칭하며, 그 예는 사이클로펜트-1-엔-1-일, 사이클로헥스-1-엔-1-일 및 사이클로헥스-1,3-다이엔-1-일을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알켄일 치환체 기 또는 모이어티는 단환식, 이환식 또는 다환식 하이드로카빌 고리를 포함할 수 있다.
"아릴" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 아릴 모이어티는 방향족 하이드로카빌 고리를 지칭한다. 용어 "아릴"은 단환식 방향족 탄화수소 및 다환식 융합 고리 방향족 탄화수소를 포함하되, 여기서 융합 고리계(선택적 치환체의 일부이거나 이에 의해 형성된 임의의 고리계를 배제함)의 전부는 방향족이다. 아릴기/모이어티의 예는 페닐, 나프틸, 안트라센일 및 페난트렌일을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 "헤테로아릴"을 포함하지 않는다.
"헤테로아릴" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 헤테로아릴 모이어티는 방향족 복소환기 또는 모이어티를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 단환식 방향족 복소환 및 다환식 융합 고리 방향족 복소환을 포함하되, 여기서 융합 고리계(선택적 치환체의 일부이거나 이에 의해 형성된 임의의 고리계를 배제함)의 전부는 방향족이다. 헤테로아릴기/모이어티의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00014
여기서 G는 O, S 또는 NH이다,
본 명세서의 목적을 위하여, 모이어티의 조합이 하나의 기, 예를 들어, 아릴알킬, 아릴알켄일, 아릴알킨일, 알킬아릴, 알켄일아릴 또는 알킨일아릴로서 지칭될 경우, 마지막으로 언급된 모이어티는 그 기가 분자의 마지막에 부착된 원자를 함유한다. 아릴알킬기의 예는 벤질이다.
본 명세서의 목적을 위하여, 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티에서:
(i) 각각의 수소 원자는 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-할로; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; -C(=NRβ)NHRβ; -C(=NRβ)N(Rβ)2; -C(=NOH)Rβ; -C(N2)Rβ; -Rα-C(=NH)Rβ; -Rα-C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα-C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; 또는 -N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2로부터 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(ii) 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 옥소(=O), =S, =NH 또는 =NRβ로부터 독립적으로 선택된 π-결합된 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(iii) 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티 내에서, 동일 또는 상이한 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 선택적으로 -O-, -S-, -NH-, -N=N-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- 또는 -Rα-로부터 독립적으로 선택된 브리지 치환체로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있으며, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 -CH2-기는 1개 이상의 -N(O)(Rβ)- 또는 -N+(Rβ)2-기로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 선택적으로 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 할로사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), -O(C3-C7 할로사이클로알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 할로알킬), -COO(C1-C4 알킬), -COO(C1-C4 할로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, 옥소(=O), 또는 4- 내지 6-원 복소환기로 치환될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 최대 1개의 4차 암모늄기, 예컨대, -N+(Rβ)3- 또는 -N+(Rβ)2-를 포함한다.
-Rα-C(N2)Rβ기가 언급될 경우, 의도된 것은 하기이다:
Figure pct00015
.
전형적으로, 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티에서:
(i) 각각의 수소 원자는 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; 또는 -NRβ-Rα-N(Rβ)2 로부터 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(ii) 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 옥소(=O), =S, =NH 또는 =NRβ 로부터 독립적으로 선택된 π-결합된 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(iii) 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티 내에서, 동일 또는 상이한 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 선택적으로 -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- 또는 -Rα-로부터 독립적으로 선택된 브리지 치환체로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 탄소 원자는 선택적으로 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S에 의해 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 선택적으로 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ 기로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되되, 임의의 -Rβ는 선택적으로 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 치환될 수 있다.
전형적으로, 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티에서:
(i) 각각의 수소 원자는 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; 또는 -Rα-OCORβ로부터 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(ii) 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 옥소(=O), =S, =NH 또는 =NRβ로부터 독립적으로 선택된 π-결합된 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(iii) 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티 내에서, 동일 또는 상이한 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- 또는 -Rα-로부터 독립적으로 선택된 브리지 치환체로 대체될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 탄소 원자는 선택적으로 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S에 의해 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 선택적으로 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ 기로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되되, 임의의 -Rβ는 선택적으로 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 치환될 수 있다.
전형적으로, 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티에서:
(i) 각각의 수소 원자는 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; 또는 -Rα-OCORβ로부터 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(ii) 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 옥소(=O), =S, =NH 또는 =NRβ로부터 독립적으로 선택된 π-결합된 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(iii) 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티 내에서, 동일 또는 상이한 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 선택적으로 -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- 또는 -Rα-로부터 독립적으로 선택된 브리지 치환체로 대체될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 탄소 원자는 선택적으로 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S에 의해 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 선택적으로 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ 기로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되되, 임의의 -Rβ는 선택적으로 1개 이상의 C1-C4 알킬 또는 할로기로 치환될 수 있다.
전형적으로 치환된 기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체, 더 전형적으로 1, 2 또는 3개의 치환체, 더 전형적으로 1 또는 2개의 치환체, 더 전형적으로 1개의 치환체를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티(예컨대, R1)의 임의의 2가 브리지 치환체(예컨대, -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- 또는 -Rα-)는 오로지 특정 기 또는 모이어티에 부착되어야 하고, 제2 기 또는 모이어티가 자체로 선택적으로 치환될 수 있더라도, 제2 기 또는 모이어티(예컨대, R2)에 부착될 수 없다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 기에 예컨대, 할로알킬 또는 할로메틸기와 같이 용어 "할로"라는 접두사가 붙은 경우, 당해 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 할로기로 치환되는 것이 이해되어야 한다. 전형적으로, 할로 치환체의 최대 개수는 할로 접두사 없는 대응하는 기에 치환하기 위하여 이용 가능한 수소 원자의 수만으로 제한된다. 예를 들어, 할로메틸기는 1, 2 또는 3개의 할로 치환체를 함유할 수 있다. 할로에틸 또는 할로페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로 치환체를 함유할 수 있다. 마찬가지로, 달리 언급되지 않는 한, 기에 특정 할로기라는 접두사가 붙은 경우, 당해 기는 특정 할로기의 하나 이상으로 치환되는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 용어 "플루오로메틸"은 1, 2 또는 3개의 플루오로기로 치환된 메틸기를 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 기가 "할로-치환된"이라고 지칭된 경우, 당해 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 할로기로 치환되는 것이 이해되어야 한다. 전형적으로, 할로 치환체의 최대 개수는 할로-치환된이 되도록 기에 치환하기 위하여 이용 가능한 수소 원자의 수만으로 제한된다. 예를 들어, 할로-치환된 메틸기는 1, 2 또는 3개의 할로 치환체를 함유할 수 있다. 할로-치환된 에틸 또는 할로-치환된 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로 치환체를 함유할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 원소에 대한 임의의 언급은 그 원소의 모든 동위원소에 대한 언급을 고려해야 한다. 따라서, 예를 들어, 달리 기술되지 않는 한, 수소에 대한 임의의 언급은 중수소 및 삼중수소를 포함하는 수소의 모든 동위원소를 포괄하는 것으로 고려된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, α, β, α', β'란 명명은 분자의 나머지에 대한 환식 기의 부착점에 관하여 환식 기, 예컨대, -R2의 원자의 위치를 지칭한다. 예를 들어, 환식 기가 페닐 모이어티인 경우, α, β, α' 및 β' 위치는 다음과 같다:
Figure pct00016
의심을 피하기 위하여, 환식기가 α 및/또는 α' 위치에서 치환되는 것이 기술되는 경우, α 및/또는 α' 위치에서 1개 이상의 수소 원자가 각각 1개 이상의 치환체로 대체되는 것이 이해되어야 한다. 달리 기술되지 않는 한, 용어 '치환된'은 1개 이상의 고리 탄소 원자가 1개 이상의 고리 헤테로원자에 의해 대체된 것을 포함하지 않는다.
탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함하는 하이드로카빌 또는 다른 기가 언급될 경우, 또는 N, O 또는 S 원자로 대체되는 하이드로카빌 또는 다른 기의 탄소 원자가 언급될 경우, 의도된 것은 하기이다:
Figure pct00017
가
Figure pct00018
로 대체된 것;
-CH2-가 -NH-, -O- 또는 -S-로 대체된 것;
-CH3가 -NH2, -OH 또는 -SH로 대체된 것;
-CH=가 -N=으로 대체된 것;
CH2=가 NH=, O= 또는 S=로 대체된 것; 또는
CH≡가 N≡으로 대체된 것;
단, 얻어지는 기는 적어도 1개의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 메톡시, 다이메틸아미노 및 아미노에틸기는 이들의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함하는 하이드로카빌기인 것으로 고려된다.
하이드로카빌의 골격 또는 기타 기의 골격 내의 -CH2-기가 -N(O)(Rβ)- 또는 -N+(Rβ)2-기로 대체되는 것이 언급될 경우, 의도되는 것은 하기의 것이다:
-CH2-가
Figure pct00019
로 대체된 것; 또는
-CH2-가
Figure pct00020
로 대체된 것.
본 명세서의 맥락에서, 달리 기술되지 않는 한, Cx-Cy기는 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 기로서 정의된다. 예를 들어, C1-C4 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기로서 정의된다. 선택적 치환체 및 모이어티는 선택적 치환체로 치환된 모 기(parent group)에서 탄소 원자의 총 수를 계산하고/하거나 선택적 모이어티를 함유할 경우 고려되지 않는다. 의심을 피하기 위하여, 대체 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S는, Cx-Cy 기에서 탄소 원자의 수로서 계수되어야 할 경우 탄소 원자로서 계수되어서는 안 된다. 예를 들어, 몰폴린일 기는 C4 복소환기가 아니라 C6 복소환기인 것으로 간주되어야 한다.
본 명세서의 목적을 위하여, 제1 원자 또는 기가 제2 원자 또는 기에 "직접 부착되어 있다"라고 기술할 경우, 개입 원자(들) 또는 기가 존재하는 일 없이 제1 원자 또는 기가 제2 원자 또는 기에 공유 결합된다. 그러므로, 예를 들어, (C=O)N(CH3)2기에 대해서, 각각의 메틸기의 탄소 원자는 질소 원자에 직접 부착되고, 카보닐기의 탄소 원자는 질소 원자에 직접 부착되지만, 카보닐기의 탄소 원자는 어느 하나의 메틸기의 탄소 원자에 직접 부착되지 않는다.
R1은 포화 또는 불포화(방향족 포함) 하이드로카빌기, 예컨대, C1-C30 또는 C2-C20 또는 C3-C17 하이드로카빌기이되, 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R1은 4- 내지 10-원 환식 기이되, 여기서 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 환식 기는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 일 실시형태에 있어서, R1은 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 1,4-다이옥산일, 티안일, 피페라진일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피라진일 또는 2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R1은 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 1,4-다이옥산일 또는 티안일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R1은 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피라진일 또는 2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아제티딘일, 피롤리딘일 또는 피페리딘일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 C1-C15 알킬, C2-C15 알켄일 또는 C2-C15 알킨일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있고, 이들은 모두 선택적으로 이들의 탄소 골격에 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일 또는 C2-C10 알킨일기일 수 있되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있고, 이들은 모두 선택적으로 이들의 탄소 골격에 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬 또는 C2-C5 알켄일기이다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 페닐기 또는 선택적으로 치환된 벤질기이다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 하이드로카빌기이되, 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N 또는 O를 포함하거나, 또는 1개 이상의 헤테로원자 N 또는 O로 치환된다(즉, 1개 이상의 헤테로원자 N 또는 O를 포함하는 치환체로 치환된다). 전형적으로 하이드로카빌기는 1 내지 15개의 탄소 원자와 1 내지 4개의 질소 또는 산소 원자를 함유한다.
상기 실시형태에 있어서, R1은 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-할로; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; -C(=NRβ)NHRβ; -C(=NRβ)N(Rβ)2; -C(=NOH)Rβ; -C(N2)Rβ; -Rα-C(=NH)Rβ; -Rα-C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα-C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; 또는 -N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 탄소 원자는 선택적으로 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 -CH2-기는 선택적으로 1개 이상의 -N(O)(Rβ)- 또는 -N+(Rβ)2-기로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 치환될 수 있으며; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 선택적으로 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 할로사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), -O(C3-C7 할로사이클로알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 할로알킬), -COO(C1-C4 알킬), -COO(C1-C4 할로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, 옥소(=O), 또는 4- 내지 6-원 복소환기로 치환될 수 있다.
대안적으로, R1은 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; 1개 이상의 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬기; 1개 이상의 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알켄일기; 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 비방향족 복소환기; 옥소(=O); 또는 C1-C4 알킬렌 브리지로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 탄소 원자는 선택적으로 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S에 의해 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 선택적으로 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ 기로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되되, 임의의 -Rβ는 선택적으로 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 치환될 수 있다.
대안적으로, R1은 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; 옥소(=O); 또는 C1-C4 알킬렌 브리지로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 탄소 원자는 선택적으로 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S에 의해 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 선택적으로 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ 기로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되되, 임의의 -Rβ는 선택적으로 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 치환될 수 있다.
대안적으로, R1은 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; 옥소(=O); 또는 C1-C4 알킬렌 브리지로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격에서의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 선택적으로 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ 기로 치환될 수 있으며; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되되, 임의의 -Rβ는 선택적으로 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 치환될 수 있다.
더욱 대안적으로, R1은 할로; -CN; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SO2Rβ; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CORβ; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CORβ; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; 또는 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 C1-C6 알킬렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌기의 골격에서의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 대체될 수 있고, 알킬렌기는 선택적으로 1 또는 2개의 할로 및/또는 -Rβ 기로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되되, 임의의 -Rβ는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 치환될 수 있다.
더욱 대안적으로, R1은 할로; C1-C5 알킬; C1-C5 할로알킬; -R5-(C3-C6 사이클로알킬); C2-C5 알켄일; C2-C5 할로알켄일; C2-C5 알킨일; C2-C5 할로알킨일; -R5-CN; -R5-N3; -R5-NO2; -R5-N(R6)2; -R5-OR6; -R5-COR6; -R5-COOR6; -R5-CON(R6)2; -R5-SO2R6; -R5-(-R5-N(R6)2로 치환된 C3-C6 사이클로알킬); -R5-페닐; -R5-(Het); 옥소(=O); 또는 -R51-로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
R5는 독립적으로 결합 또는 C1-C5 알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소; C1-C5 알킬; C1-C5 할로알킬; C3-C6 사이클로알킬; 벤질; 또는 C1-C5 알콕시로 치환된 C1-C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R6은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있고;
R51은 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고; 그리고
Het는 독립적으로 피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로피란일기로부터 선택되되, 이들의 각각은 선택적으로 할로, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일 또는 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -R51-은 4- 내지 6-원 융합 고리를 형성한다.
상기 실시형태 중 임의의 것의 일 양상에 있어서, R1은 수소 이외에 1 내지 30개의 원자를 함유한다. 더 전형적으로, R1은 수소 이외에 1 내지 25개의 원자이다. 더 전형적으로, R1은 수소 이외에 2 내지 20개의 원자이다. 더 전형적으로, R1은 수소 이외에 4 내지 17개의 원자를 함유한다.
R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 여기서 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 의심을 피하기 위하여, 이것은, 임의의 선택적 치환체가 아니라 유레아 또는 티오유레아기의 질소 원자에 직접 부착되는 R2의 환식 기의 고리 원자인 것에 유의한다.
일 실시형태에 있어서, R2의 α-치환된 환식 기는 5- 또는 6-원 환식 기이되, 여기서 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R2의 α-치환된 환식 기는 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 이들은 모두 선택적으로 더 치환된다. 일 실시형태에 있어서, R2의 α-치환된 환식 기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 이들은 모두 선택적으로 더 치환된다. 일 실시형태에 있어서, R2의 α-치환된 환식 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴 또는 아이소티아졸릴 기이되, 이들은 모두 선택적으로 더 치환된다. 일 실시형태에 있어서, R2의 α-치환된 환식 기는 페닐 또는 피라졸릴 기이되, 이들은 모두 선택적으로 더 치환된다. 일 실시형태에 있어서, R2의 α-치환된 환식 기는 페닐기이되, 페닐기는 선택적으로 더 치환된다.
R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 여기서 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 복소환기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페라진일, 1,4-다이옥산일, 티안일, 몰폴린일, 티오몰폴린일 또는 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페라진일, 1,4-다이옥산일, 티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 1,4-다이옥산일 또는 티안일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피페리딘일 또는 테트라하이드로피란일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 복소환기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있고, 5- 또는 6-원 복소환기는 적어도 1개의 질소 고리 원자 및/또는 적어도 1개의 산소 고리 원자를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페라진일, 1,4-다이옥산일, 몰폴린일, 티오몰폴린일 또는 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로피란일 또는 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴 또는 테트라하이드로피란일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라졸릴 기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 비치환된 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라졸릴 기이다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환기는 비치환된 피리딘-3-일기 또는 선택적으로 치환된 피리딘-4-일기이다.
바로 위의 단락에서 언급된 α-위치에서의 이들 1가 복소환식 또는 방향족 기 중 임의의 것에 대해서, 1가 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4, -N(B4)2, -CONH2, -CONHB4, -CON(B4)2, -NHCOB4, -NB4COB4, 또는 -B44-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 B4는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B4는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있되, 임의의 B4는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB45, -NHB45 또는 -N(B45)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 B44는 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB45, -NHB45 또는 -N(B45)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 B45는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B44-는 4- 내지 6-원 융합 고리를 형성한다.
일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라졸릴 기이되, 이들은 모두 선택적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 알킬 또는 -O(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일기이되, 이들은 모두 선택적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 알킬 또는 -O(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가 복소환기는 비치환된 피리딘-3-일기 또는 할로, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 알킬 또는 -O(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딘-4-일기이다. 대안적으로, α-위치에서의 이들 1가 페닐 또는 복소환기 중 임의의 것은 선택적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4 또는 -N(B4)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 각각의 B4는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되고, 이들은 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 여기서 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R2의 α-치환된 환식 기는 α 및 α' 위치에서 치환되고, 그리고 선택적으로 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2의 α-치환된 환식 기는 2- 및 6-위치에서 치환된 또는 2-, 4- 및 6-위치에서 치환된 페닐 또는 6-원 복소환기일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R2의 α-치환된 환식 기는 2- 및 6-위치에서 치환된 또는 2-, 4- 및 6-위치에서 치환된 페닐기일 수 있다.
R2의 α-치환된 환식 기가 4-위치에서 치환되고 선택적으로 더 치환된 페닐 또는 6-원 복소환기인 경우, 전형적으로 4-위치에서의 치환체는 할로, -CN, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 4-위치에서의 치환체는 플루오로, 클로로, -CN 또는 사이클로프로필 기로부터 선택된다.
R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 여기서 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 추가의 치환체는 R2의 α-치환된 환식 기의 α' 위치에 있다. 이러한 추가의 치환체는 독립적으로 할로, -Rδ, -ORδ 또는 -CORδ 기로부터 선택될 수 있되, 각각의 Rδ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되고, 각각의 Rδ는 선택적으로 1개 이상의 할로기로 더 치환된다. 전형적으로, R2의 α-치환된 환식 기 상의 이러한 추가의 치환체는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬(특히 C3-C6 분지형 알킬) 또는 C3-C6 사이클로알킬기, 예컨대, 플루오로, 클로로, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 t-부틸기로부터 선택되되, 알킬 및 사이클로알킬기 선택적으로 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로 기로 더 치환된다.
일 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00021
식 중, R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 할로사이클로알킬, R8은 5- 또는 6-원의, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이고, X는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rx, -ORx, -CORx, -COORx, -CONH2, -CONHRx 또는 -CON(Rx)2이되, 각각의 -Rx는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 및 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -OB5, -NHB5, -N(B5)2, -CONH2, -CONHB5, -CON(B5)2, -NHCOB5, -NB5COB5 또는 -B55-로부터 선택되고;
각각의 B5는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있고, 임의의 B5는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB56, -NHB56 또는 -N(B56)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 B55는 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB56, -NHB56 또는 -N(B56)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 B56은 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B55-는 4- 내지 6-원 융합 고리를 형성한다. 전형적으로, R7은 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, R8은 5- 또는 6-원의, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이고, X는 수소, 할로, -CN, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 더 전형적으로, R7은 C1-C4 알킬, R8은 5- 또는 6-원의, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이고, X는 수소 또는 할로이다. 일 실시형태에 있어서, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -OB5, -NHB5 또는 -N(B5)2로부터 선택되되, 각각의 B5는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
전형적으로, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00022
식 중, R8은 5- 또는 6-원, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이다. 일 실시형태에 있어서, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -OB6, -NHB6, -N(B6)2, -CONH2, -CONHB6, -CON(B6)2, -NHCOB6, -NB6COB6 또는 -B66-로부터 선택되고;
각각의 B6는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B6은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있고, 임의의 B6은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나, -OH, -NH2, -OB67, -NHB67 또는 -N(B67)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 B66은 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB67, -NHB67 또는 -N(B67)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 B67은 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B66-은 4- 내지 6-원 융합 고리를 형성한다. 전형적으로, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -OB6, -NHB6 또는 -N(B6)2로부터 선택되되, 각각의 B6은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
R2의 α-치환된 환식 기 상의 추가의 치환체는 또한 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 포함하되, 이는 R2의 α-치환된 환식 기에 융합된다. 전형적으로, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 R2의 α-치환된 환식 기에 오쏘-융합되고, 즉, 각각 융합된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 R2의 α-치환된 환식 기와 공동으로 단지 2개의 원자 및 1개의 결합을 갖는다. 전형적으로, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 α',β' 위치를 가로질러 R2의 α-치환된 환식 기에 오쏘-융합된다.
일 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00023
식 중, R8은 5- 또는 6-원의, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이고, X는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rx, -ORx, -CORx, -COORx, -CONH2, -CONHRx 또는 -CON(Rx)2, 각각의 -Rx는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 및 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, -OB7, -NHB7, -N(B7)2, -CONH2, -CONHB7, -CON(B7)2, -NHCOB7, -NB7COB7, 또는 -B77-로부터 선택되고;
각각의 B7은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B7은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있고, 임의의 B7은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB78, -NHB78 또는 -N(B78)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 B77은 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB78, -NHB78 또는 -N(B78)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 B78은 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B77-은 4- 내지 6-원 융합 고리를 형성한다. 전형적으로, X는 수소, 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 사이클로프로필 또는 할로사이클로프로필이다. 전형적으로, X는 수소, 할로, -CN, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 더 전형적으로, X는 수소 또는 할로이다. 전형적으로, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, -OB7, -NHB7 또는 -N(B7)2로부터 선택되되, 각각의 B7은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00024
Figure pct00025
식 중, R8은 5- 또는 6-원, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이다. 일 실시형태에 있어서, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B8, -OB8, -NHB8, -N(B8)2, -CONH2, -CONHB8, -CON(B8)2, -NHCOB8, -NB8COB8, 또는 -B88-로부터 선택되고;
각각의 B8은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B8은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있고, 임의의 B8은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB89, -NHB89 또는 -N(B89)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 B88은 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB89, -NHB89 또는 -N(B89)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 B89는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B88-은 4- 내지 6-원 융합 고리를 형성한다. 전형적으로, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B8, -OB8, -NHB8 또는 -N(B8)2로부터 선택되되, 각각의 B8은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되고, 이들은 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
전형적으로, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00026
Figure pct00027
식 중, R8은 5- 또는 6-원의, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이고, X는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rx, -ORx, -CORx, -COORx, -CONH2, -CONHRx 또는 -CON(Rx)2이되, 각각의 -Rx는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 및 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, -OB9, -NHB9, -N(B9)2, -CONH2, -CONHB9, -CON(B9)2, -NHCOB9, -NB9COB9, 또는 -B99-로부터 선택되고;
각각의 B9는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B9는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있고, 임의의 B9는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나, -OH, -NH2, -OB98, -NHB98 또는 -N(B98)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 B99는 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB98, -NHB98 또는 -N(B98)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 B98은 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B99-는 4- 내지 6-원 융합 고리를 형성한다. 전형적으로, X는 수소, 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 사이클로프로필 또는 할로사이클로프로필이다. 전형적으로, X는 수소, 할로, -CN, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 더 전형적으로, X는 수소 또는 할로이다. 전형적으로, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, -OB9, -NHB9 또는 -N(B9)2로부터 선택되되, 각각의 B9는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
상기 실시형태 중 임의의 것의 일 양상에 있어서, R2는 수소 이외에 10 내지 50개의 원자를 함유한다. 더 전형적으로, R2는 수소 이외에 10 내지 40개의 원자를 함유한다. 더 전형적으로, R2는 수소 이외에 10 내지 35개의 원자를 함유한다. 가장 전형적으로, R2는 수소 이외에 12 내지 30개의 원자를 함유한다.
Q는 O 또는 S로부터 선택된다. 본 발명의 제1 양상의 일 실시형태에 있어서, Q는 O이다.
하나의 특정 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 식 중,
Q는 O이고;
R1은 포화 또는 불포화, 선택적으로 치환된, 4-, 5- 또는 6-원 복소환이거나; 또는 R1은 C1-C5 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, C3-C6 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나; 또는 R1은 하이드로카빌기이되, 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N 또는 O를 포함하거나 또는 1개 이상의 헤테로원자 N 또는 O를 포함하는 치환체로 치환되고(전형적으로 하이드로카빌기는 1 내지 15개의 탄소 원자와 1 내지 4개의 질소 또는 산소 원자를 함유하고); 그리고
R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고;
페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페라진일, 1,4-다이옥산일, 티안일, 몰폴린일, 티오몰폴린일 또는 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일기로부터 선택된 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 α-위치에서 치환되고, 여기서 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기의 α 고리 원자에 직접 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4, -N(B4)2, -CONH2, -CONHB4, -CON(B4)2, -NHCOB4, -NB4COB4 또는 -B44-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고,
페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 α' 위치에서 C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일 또는 C2-C6 환식(전형적으로 피리딘일)기로, 또는 α' 및 β' 위치에서 2가 기 -B44-로 치환되고; 그리고
페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 (전형적으로 할로, -CN, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로) 더 치환될 수 있고;
각각의 B4는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B4는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있고, 임의의 B4는 선택적으로 할로-치환d 및/또는 -OH, -NH2, -OB45, -NHB45 또는 -N(B45)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 B44는 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -OB45, -NHB45 또는 -N(B45)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 B45는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B44-는 4- 내지 6-원 융합 고리를 형성한다.
전형적으로, 이 구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 식 중,
Q는 O이고;
R1은 포화 또는 불포화, 선택적으로 치환된, 4-, 5- 또는 6-원 복소환이거나; 또는 R1은 C1-C5 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, C3-C6 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나; 또는 R1은 하이드로카빌기이고, 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N 또는 O를 포함하거나 또는 1개 이상의 헤테로원자 N 또는 O를 포함하는 치환체로 치환되고(전형적으로 하이드로카빌기는 1 내지 15개의 탄소 원자와 1 내지 4개의 질소 또는 산소 원자를 함유하고); 그리고
R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고;
페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라하이드로피란일기 로부터 선택된 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 α-위치에서 치환되고, 여기서 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -R3-OR4, -R3-N(R4)2, -R3-CN 또는 -R3-C≡CR4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기의 α 고리 원자에 직접 부착되고;
페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 α' 위치에서 C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 알켄일 또는 C2-C5 알킨일기로 치환되거나, 또는 α' 및 β' 위치에서 브리지 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 알켄일렌기로 치환되고; 그리고
페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 (전형적으로 할로 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로) 더 치환되고;
R3은 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬렌으로부터 선택되고; 그리고
R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
이 구체적인 실시형태에 있어서, R1은 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 티안일, 피페라진일, 1,4-다이옥산일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피라진일 또는 2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘일기로부터 선택된 선택적으로 치환된 복소환일 수 있다. 대안적으로, R1은 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 티안일, 피페라진일, 1,4-다이옥산일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일기로부터 선택된 선택적으로 치환된 복소환일 수 있다. 더욱 대안적으로, R1은 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피라진일 또는 2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘일기로부터 선택된 선택적으로 치환된 복소환일 수 있다.
대안적으로, 이 구체적인 실시형태에 있어서, R1은 할로, -CN, -N(R9)2, -OR9, 페닐 또는 복소환기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬 또는 C2-C5 알켄일기일 수 있고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 벤질로부터 선택되고; 그리고
복소환기는 독립적으로 피리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로피란일기를 형성하되, 이들 각각은 선택적으로 할로 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
대안적으로, 이 구체적인 실시형태에 있어서, R1은 C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -R10-N(R11)2 또는 -R10-CON(R11)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐일 수 있되; R10은 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬렌으로부터 선택되고; 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
대안적으로, 이 구체적인 실시형태에 있어서, R1은 비치환된 벤질기일 수 있다.
대안적으로, 이 구체적인 실시형태에 있어서, R1은 -OR12, -NHR12 또는 -N(R12)2 기일 수 있고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 -R13-(Het)로부터 선택되고;
R13은 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬렌으로부터 선택되고; 그리고
Het은 독립적으로 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로피란일기로부터 선택되되, 이들 각각은 할로 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
이 구체적인 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 할로; C1-C5 알킬; C1-C5 할로알킬; -R5-(C3-C6 사이클로알킬); C2-C5 알켄일; C2-C5 할로알켄일; C2-C5 알킨일; C2-C5 할로알킨일; -R5-CN; -R5-N3; -R5-NO2; -R5-N(R6)2; -R5-OR6; -R5-COR6; -R5-COOR6; -R5-CON(R6)2; -R5-SO2R6; -R5-(-R5-N(R6)2로 치환된 C3-C6 사이클로알킬); -R5-페닐; -R5-(Het); 옥소(=O); 또는 -R51-로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
R5는 독립적으로 결합 또는 C1-C5 알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소; C1-C5 알킬; C1-C5 할로알킬; C3-C6 사이클로알킬; 벤질; 또는 C1-C5 알콕시로 치환된 C1-C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R6는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며;
R51은 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고; 그리고
Het는 독립적으로 피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로피란일기로부터 선택되고, 이들의 각각은 선택적으로 할로, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일 또는 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -R51-은 4- 내지 6-원 융합 고리를 형성한다.
대안적으로, 이 구체적인 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 할로알켄일, C2-C5 알킨일, C2-C5 할로알킨일, -R5-CN, -R5-N3, -R5-NO2, -R5-N(R6)2, -R5-OR6, -R5-COR6, -R5-COOR6, -R5-CON(R6)2, -R5-SO2R6, 옥소(=O),
Figure pct00028
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
R5는 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2 또는 3이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
상기 실시형태 중 임의의 것의 일 양상에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 250 내지 2,000 Da의 분자량을 갖는다. 전형적으로, 화학식 (I)의 화합물은 300 내지 1,000 Da의 분자량을 갖는다. 전형적으로, 화학식 (I)의 화합물은 340 내지 800 Da의 분자량을 갖는다. 더 전형적으로, 화학식 (I)의 화합물은 380 내지 600 Da의 분자량을 갖는다.
본 발명의 제2 양상은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
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Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
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Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
본 발명의 제3 양상은 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 임의의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이의 유리 염기 형태 및 이의 산 부가염 형태 둘 다에서 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 본 발명의 화합물의 "염"은 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 바람직하게는 적합한 산과의 약제학적으로 허용 가능한, 비독성 부가염이며, 적합한 산은, 무기산, 예컨대, 하이드로할로겐산(예를 들어, 하이드로플루오린산, 염산, 하이드로브로민산 또는 하이드로요오드산) 또는 기타 무기산(예를 들어, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산); 또는 유기산, 예컨대, 유기 카복실산(예를 들어, 프로피온산, 부티르산, 글리콜산, 락트산, 만델산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 살리실산, 숙신산, 말산 또는 하이드록시숙신산, 타타르산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 점액산 또는 갈락타르산, 글루콘산, 판토텐산 또는 파모산), 유기 설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔-p-설폰산, 나프탈렌-2-설폰 또는 캄퍼설폰산) 또는 아미노산(예를 들어, 오르니틴산, 글루탐산 또는 아스파르트산)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 산 부가염은 모노-, 다이-, 트라이- 또는 멀티-산 부가염일 수 있다. 바람직한 염은 하이드로할로겐산, 황산, 인산 또는 유기 산 부가염이다. 바람직한 염은 염산 부가염이다.
본 발명의 화합물이 4차 암모늄 기를 포함할 경우, 전형적으로 화합물은 이의 염 형태로 사용된다. 4차 암모늄 기에 대한 반대 이온은 임의의 약제학적으로 허용 가능한, 비독성 반대 이온일 수 있다. 적합한 반대 이온의 예는 산-부가 염과 관련하여 위에서 논의된 양자성 산의 공액 염기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 이의 유리 산 형태 및 이의 염 형태 둘 다로 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 본 발명의 화합물의 "염"은 본 발명의 화합물의 양자성 산 작용기(예컨대, 카복실산 기)와 적합한 양이온 간에 형성된 것을 포함한다. 적합한 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄. 염은 모노-, 다이-, 트라이- 또는 멀티-염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 염은 모노- 또는 다이-리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 암모늄 염일 수 있다. 더 바람직하게는 염은 모노- 또는 다이-나트륨염 또는 모노- 또는 다이-칼륨염이다.
바람직하게는 임의의 염은 약제학적으로 허용 가능한 비독성 염이다. 그러나, 약제학적으로 허용 가능한 염에 부가해서, 기타 염은, 기타, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염의 정제 또는 제제에서 중간체로서 사용될 가능성을 지니거나 또는 유리 산 또는 염기의 동정, 특성규명 또는 정제에 유용하므로, 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 및/또는 염은 무수일 수 있거나 또는 수화물(예컨대, 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 3수화물) 또는 기타 용매화물의 형태일 수 있다. 이러한 용매화물은, 알코올 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 통상의 유기 용매와 형성될 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 치료적 비활성 전구약물이 제공된다. 전구약물은, 대상체, 예컨대, 인간에게 투여될 경우, 전체적으로 또는 부분적으로 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물이다. 대부분의 실시형태에 있어서, 전구약물은 생체내에서 활성 약물 분자로 전환되어 치료 효과를 발휘할 수 있는 약리학적으로 불활성 화학 유도체이다. 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것은 전구약물로서 투여되어 화합물의 활성도, 생체이용률 또는 안정성을 증가시키거나 또는 다르게는 화합물의 특성을 변화시킬 수 있다. 전구약물의 전형적인 예는 활성 화합물의 기능성 모이어티 상에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는 화합물을 포함한다. 전구약물은, 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 및/또는 탈인산화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 위에서 기재된 바와 같은 이러한 전구약물의 염 및 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및 전구약물은 적어도 하나의 카이럴 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 화합물, 염, 용매화물 및 전구약물은 적어도 2가지 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및 전구약물의 라세미 혼합물뿐만 아니라 거울상이성질체적으로 풍부한 이성질체 및 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체를 포괄한다. 본 발명의 목적을 위하여, 화합물의 "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한" 이성질체는 동일한 화합물의 다른 이성질체의 5% 미만, 더 전형적으로 2% 미만, 가장 전형적으로 0.5 중량% 미만을 포함한다.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및 전구약물은 12C, 13C, 1H, 2H(D), 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 19F 및 127I를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 안정적인 동위원소, 및 11C, 14C, 3H(T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 방사성동위원소를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및 전구약물은 임의의 다형태 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 제4 양상은 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조에 대한 통상의 절차는, 예를 들어, 문헌["Aulton's Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines", M. E. Aulton and K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4th Ed., 2013]에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 애주번트(adjuvant), 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약제학적 제형 분야에서 통상 이용되는 것들이고, 당, 당 알코올, 전분, 이온교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리세린, 솔브산, 솔브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물은 국소 약제학적 조성물이다. 예를 들어, 국소 약제학적 조성물은 피부 약제학적 조성물 또는 안구 약제학적 조성물일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가의 활성제를 추가로 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물은 키트 부품(kit of parts)의 일부로서 제공될 수 있으며, 여기서 키트 부품은 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물 및 1종 이상의 추가의 약제학적 조성물을 포함하고, 1종 이상의 추가의 약제학적 조성물은 각각 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 1종 이상의 추가의 활성제를 포함한다.
본 발명의 제5 양상은, 약제에서 사용하기 위한, 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 이용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물을 제공한다. 전형적으로, 용도는 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물의 대상체에게의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 용도는 1종 이상의 추가의 활성제의 공동 투여를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료"는 치유 요법, 및 개선 또는 완화 요법을 동등하게 지칭한다. 이 용어는 유익한 또는 바람직한 생리학적 결과를 얻는 것을 포함하며, 이러한 결과는 임상적으로 확립되어 있을 수 있거나 또는 확립되어 있지 않을 수도 있다. 유익한 또는 바람직한 임상 결과는, (부분적이든 또는 전체적이든지 간에), 검출 가능하든 또는 검출 가능하지 않든지 간에 증상의 경감, 증상의 예방, 질환의 정도의 감소, 병태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 병태/증상의 진행/악화의 지연 또는 늦춤, 병태/증상의 개선 또는 일시적 완화, 및 차도를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "일시적 완화" 및 이의 변형은, 생리학적 병태 또는 증상의 정도 및/또는 바람직하지 않은 징후가, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물을 투여하지 않은 것과 비교해서, 저감되고/되거나 진행 시간 과정이 늦어지거나 길어지는 것을 의미한다. 질환, 장애 또는 병태와 관련하여 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "예방"은 예방적(prophylactic) 또는 예방(preventative) 요법뿐만 아니라, 질환, 장애 또는 병태를 발병시킬 위험을 저감시키는 요법에 관한 것이다. 용어 "예방"은 질환, 장애 또는 병태의 발생의 회피, 및 질환, 장애 또는 병태의 발병 지연 둘 다를 포함한다. 조절된 임상 시험에 의해 측정된 바와 같이 임의의 통계학적으로 유효한(p ≤ 0.05) 발생의 회피, 발병 지연 또는 위험의 저감은 질환, 장애 또는 병태의 예방으로 간주될 수도 있다. 예방을 받아야 할 대상체는, 유전적 또는 생화학적 마커에 의해 동정된 바와 같이 질환, 장애 또는 병태의 위험이 높은 자들을 포함한다. 전형적으로, 유전적 또는 생화학적 마커는 고려하에 있는 질환, 장애 또는 병태에 적합하고, 예를 들어, 염증성 바이오마커, 예컨대, 염증의 경우에 C-반응성 단백질(C-reactive protein: CRP) 및 단핵구 화학유인물질 단백질 1(monocyte chemoattractant protein 1: MCP-1); NAFLD 및 NASH의 경우에 총콜레스테롤, 트라이글리세라이드, 인슐린 저항성 및 C-펩타이드; 더욱 일반적으로 NLRP3 저해에 반응성인 질환, 장애 또는 병태의 경우에 IL1β 및 IL18를 포함할 수 있다.
본 발명의 제6 양상은 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의, 제3 양상의 약제학적으로 유효한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다. 전형적으로, 치료 또는 예방은 대상체에 대한 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 치료 또는 예방은 1종 이상의 추가의 활성제의 공동-투여를 포함한다.
본 발명의 제7 양상은 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 해당 방법은 유효량의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함함으로써, 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방한다. 일 실시형태에 있어서, 방법은 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제를 공동-투여하는 단계를 더 포함한다. 전형적으로, 투여는 이를 필요로 하는 대상체에 대한 것이다.
본 발명의 제8 양상은 개체에서 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 이용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 제공하되, 여기서 개체는 NLRP3의 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 지닌다. 돌연변이는, 예를 들어, NLRP3 활성도의 증가를 초래하는, 기능획득 또는 기타 돌연변이일 수 있다. 전형적으로, 이러한 이용은 개체에 대한 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 이용은 1종 이상의 추가의 활성제의 공동-투여를 포함한다. 이러한 이용은 또한 NLRP3의 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 지니는 개체의 진단을 포함할 수 있으며, 여기서 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물은 돌연변이에 대한 양성 진단에 기초하여 개체에 투여된다. 전형적으로, 개체에서 NLRP3의 돌연변이의 동정은 임의의 적합한 유전적 또는 생화학적 수단에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 제9 양상은 개체에서 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의, 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 유효한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공하되, 여기서 개체는 NLRP3에서 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 지닌다. 돌연변이는 NLRP3 활성도의 증가를 초래하는 기능획득 또는 기타 돌연변이일 수 있다. 전형적으로, 치료 또는 예방은 개체에 대한 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 치료 또는 예방은 1종 이상의 추가의 활성제의 공동-투여를 포함한다. 치료 또는 예방은 또한 NLRP3에서 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 지니는 개체의 진단을 포함할 수 있되, 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약은 돌연변이에 대한 양성 진단에 기초하여 개체에 투여된다. 전형적으로, 개체에서 NLRP3의 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이의 동정은 임의의 적합한 유전적 또는 생화학적 수단에 의해서 이루어질 수 있다.
본 발명의 제10 양상은 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 해당 방법은 NLRP3에서의 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 지니는 개체를 진단하는 단계 및 양성 진단된 개체에 유효량의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함함으로써, 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방한다. 일 실시형태에 있어서, 방법은 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제를 공동-투여하는 단계를 더 포함한다. 전형적으로, 투여는 이를 필요로 하는 대상체에 대한 것이다.
일반적인 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 면역계, 심혈관계, 내분비계, 위장관, 신장계, 간계, 대사계, 호흡기관, 중추신경계의 질환, 장애 또는 병태일 수 있고, 암 또는 기타 악성 종양일 수 있고, 그리고/또는 병원체에 의해 초래될 수 있거나 병원체와 연관될 수 있다.
질환, 장애 및 병태의 광범위한 범주에 따라 정의된 이들 일반적 실시형태는 상호 배타적이지 않은 것이 이해될 것이다. 이와 관련하여, 임의의 특정 질환, 장애 또는 병태는 상기 일반적 실시형태 중 하나 초과에 따라서 분류될 수 있다. 비제한적인 예는 자가면역 질환 및 내분비계 질환인 제1형 당뇨병이다.
본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상의 일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 저해에 반응을 보인다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "NLRP3 저해"는 NLRP3의 활성도의 수준의 완전한 또는 부분적인 저감을 지칭하고, 예를 들어, 활성 NLRP3의 저해 및/또는 NLRP3의 활성화의 저해를 포함한다.
상이한 장애의 정도와 관련하여 또는 이의 결과로서 일어나는 염증성 반응에서 NLRP3-유도 IL-1 및 IL-18의 역할에 대한 증거가 있다(Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011; Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012).
NLRP3은 가족성 지중해열(Familial Mediterranean fever: FMF), TNF 수용체 연관 주기성 증후군(TNF receptor associated periodic syndrome: TRAPS), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: HIDS), 화농성 관절염, 농피증 여드름(pyoderma gangrenosum and acne: PAPA), 스위트 증후군, 만성 비박테리아 골수염(chronic nonbacterial osteomyelitis: CNO) 및 여드름을 비롯한 많은 자가염증성 질환에서 연루되어 왔다(Cook et al., Eur. J. Immunol., 40: 595-653, 2010). 특히, NLRP3 돌연변이는 CAPS으로서 알려진 희귀 자가염증성 질환의 세트를 담당하는 것으로 판명되었다(Ozaki et al., J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015; Schroder et al., Cell, 140: 821-832, 2010; 및 Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011). CAPS는 재발성 열 및 염증을 특징으로 하는 간 질환이고, 임상적 연속체를 형성하는 3가지 자가염증성 장애를 포함한다. 이들 질환은, 중증도 증가의 순서로, 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 및 만성 유아 피부 신경 관절 증후군(chronic infantile cutaneous neurological articular syndrome: CINCA; 신생아-발현 다발성 염증 질환, NOMID로도 지칭됨)이고, 이들은 모두 NLRP3 유전자에서의 돌연변이에 의한 기능 획득에 기인하여 IL-1β의 증가된 분비를 초래한 것으로 나타났다.
많은 자가면역 질환이, 특히, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병(T1D), 건선, 류마티스 관절염(RA), 베체트병, 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 대식세포 활성화 증후군(Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10; Inoue et al., Immunology 139: 11-18, Coll et al. Nat. Med. 2015 21(3):248-55; 및 Scott et al. Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88-93), 전신 홍반 루푸스(Lu et al. J Immunol. 2017 198(3): 1119-29) 및 다발성 경화증(Artlett et al. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74)을 비롯하여 NLRP3에 연루되는 것으로 제시되었다. NLRP3은 또한 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD), 천식(스테로이드-내성 천식 포함), 석면증 및 규폐증(De Nardo et al., Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014 및 Kim et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97)을 포함하는 많은 폐 질환에서 역할을 하는 것으로 나타났다. NLRP3은 또한 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 치매, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균성 수막염으로부터의 뇌 손상(Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014, 및 Dempsey et al. Brain. Behav. Immun. 2017 61: 306-316), 뇌동맥류(Zhang et al. J. STROKE & Cerebrovascular Dis. 2015 24; 5: 972-979) 및 외상성 뇌손상(Ismael et al. J Neuro외상. 2018 Jan 2)을 포함하는 많은 중추신경계 병태에서 역할하는 것을 암시하였다. NRLP3 활성도는 또한 제2형 당뇨병(T2D), 죽상경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍, 대사 증후군(Wen et al., Nature Immunology, 13: 352-357, 2012; Duewell et al., Nature, 464: 1357-1361, 2010; Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012) 및 비알코올성 지방간염(Mridha et al. J Hepatol. 2017 66(5): 1037-46)를 포함하는 각종 대사 질환에 연관되는 것으로 나타났다. IL-1β를 통한 NLRP3에 대한 역할은 또한 죽상경화증, 심근경색증(van Hout et al. Eur. Heart J 2017 38(11): 828-36), 심부전(Sano et al. J AM. Coll. Cardiol. 2018 71(8): 875-66), 대동맥 동맥류 및 박리(Wu et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017 37(4): 694-706), 및 기타 심혈관 사건(Ridker et al, N Engl J Med., doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017)에서 시사되었다. NLRP3이 연루되는 것으로 제시된 기타 질환은, 안구 질환, 예컨대, 습성 및 건성 연령-관련 황반 변성 둘 다(Doyle et al., Nature Medicine, 18: 791-798, 2012 및 Tarallo et al. Cell 2012 149(4): 847-59), 당뇨성 망막병증(Loukovaara et al. Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808) 및 시신경 손상(Puyang et al. Sci Rep. 2016 Feb 19;6:20998); 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 간 질환(Henao-Meija et al., Nature, 482: 179-185, 2012); 접촉 과민증(예컨대, 수포성 유사천포창(Fang et al. J Dermatol Sci. 2016; 83(2): 116-23)), 아토피 피부염(Niebuhr et al. Allergy 2014 69(8): 1058-67), 화농성 한선염(Alikhan et al. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61), 여드름(Qin et al. J Invest. Dermatol. 2014 134(2): 381-88), 및 사르코이드증(Jager et al. Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816)을 포함하는 폐 및 피부에서의 염증성 반응(Primiano et al. J Immunol. 2016 197(6): 2421-33); 관절에서의 염증성 반응(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004); 근위축성 축삭 경화증(Gugliandolo et al. 염증 2018 41(1): 93-103); 낭성 섬유증(Iannitti et al. Nat. Commun. 2016 7: 10791); 뇌졸중(Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014); 만성 신장 질환(Granata et al. PLoS One 2015 10(3): e0122272); 및 울혈성 결장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장 질환(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004, Neudecker et al. J Exp. Med. 2017 214(6): 1737-52, 및 Lazaridis et al. Dig. Dis. Sci. 2017 62(9): 2348-56)을 포함한다. NLRP3 인플라마솜은, 산화적 스트레스 및 UVB 조사에 대한 반응에서 활성되는 것으로 밝혀졌다(Schroder et al., Science, 327: 296-300, 2010). NLRP3은 또한 염증성 통각과민증에 연루되는 것으로 나타났다(Dolunay et al., Inflammation, 40: 366-386, 2017).
인플라마솜 및 NLRP3은 특히 또한 바이러스, 예컨대, DNA 바이러스를 포함하는 각종 병원체에 의해 조절용의 표적으로서 제안된 바 있다(Amsler et al., Future Virol. (2013) 8(4), 357-370).
NLRP3은 또한 다수의 암의 발병기전에 연루되어 왔다(Menu et al., Clinical and Experimental Immunology 166: 1-15, 2011; 및 Masters Clin. Immunol. 2013). 예를 들어, 몇 가지 이전의 연구는 암 침습, 성장 및 전이에서의 IL-1β에 대한 역할을 제시하였고, 카나키누맙(canakinumab)에 의한 IL-1β의 저해는 무작위화, 이중 맹검, 위약-대조 시험에서 폐암의 발병 및 총 암사망률을 저감시킨 것을 나타내었다(Ridker et al. Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017). NLRP3 인플라마솜 또는 IL-1β의 저해는 또한 시험관내에서 폐암 세포의 증식 및 이동을 저해하는 것으로 나타났다(Wang et al. Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64). NLRP3 인플라마솜에 대한 역할은 골수이형성 증후군(Basiorka et al. Blood. 2016 Dec 22;128(25):2960-2975)에서 그리고 또한 신경교종을 포함하는 각종 기타 암의 발암 현상(Li et al. Am J Cancer Res. 2015; 5(1): 442-449), 염증-유도 종양(Allen et al. J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56 및 Hu et al. PNAS. 2010; 107(50): 21635-40), 다발성 골수종(Li et al. Hematology 2016 21(3): 144-51), 및 두경부의 편평세포 암종(Huang et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 2; 36(1): 116)에서 시사된 바 있다. NLRP3 인플라마솜의 활성화는 5-플루오로유라실에 대한 종양 세포의 화학내성을 매개하는 것을 나타내었고(Feng et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 21; 36(1): 81), 말초신경에서 NLRP3 인플라마솜의 활성화는 화학요법-유도 신경병증성 통증에 기여한다(Jia et al. Mol Pain. 2017; 13: 1-11).
NLRP3은 또한 바이러스, 박테리아, 진균 및 연충 병원체 감염의 유효한 조절을 위하여 요구되는 것을 나타내었다(Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012).
따라서, NLRP3 저해에 반응할 수 있고 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상에 따라서 치료 또는 예방될 수 있는 질환, 장애 또는 병태의 예는 하기를 포함한다:
(i) 염증성 장애의 결과로서 일어나는 염증, 예컨대, 자가염증성 질환, 비-염증성 장애의 증상으로서 일어나는 염증, 감염의 결과로서 일어나는 염증, 또는 손상 또는 자가면역에 부차적인 감염 또는 염증의 결과로서 일어나는 염증을 포함하는 염증;
(ii) 자가면역 질환, 예컨대, 급성 파종성 뇌염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome: APS), 항합성효소항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 부신염, 자가면역 감염, 자가면역 난소염, 자가면역 뭇샘성 기능상실, 자가면역 갑상선염, 셀리악병, 크론병, 제1형 당뇨병(type 1 diabetes: T1D), 굿파스처 증후군, 그레이브병, 갈랑바레 중후군(GBS), 하시모토병, 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 가와사키병, 전신 홍반 루푸스(SLE)를 포함하는 홍반성 낭창, 1차 진행성 다발성 경화증(primary progressive multiple sclerosis: PPMS), 2차 진행성 다발성 경화증(secondary progressive multiple sclerosis: SPMS) 및 재발 완화형 다발성 경화증(relapsing remitting multiple sclerosis: RRMS)을 포함하는 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증, 안구간대경련 근간대경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome: OMS), 시신경염, 오드 갑상선염, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 관절염, 원발성 담즙성 경변증, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis: RA), 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염 또는 스틸병, 난치성 통풍성 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 전신 결합조직 장애, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 전신성 탈모증, 베체트병, 샤가스병, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa: HS), 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 건선, 사르코이드증, 피부경화증, 울혈성 결장염, 슈니츨러 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 블라우 증후군(Blau syndrome), 백반증 또는 외음부 통증;
(iii) 폐암, 췌장암, 위암, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukaemia: ALL) 및 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia: AML)을 포함하는 백혈병, 부신암, 항문암, 기저 편평세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌척수종양, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 계열 종양, 눈암, 담낭암, 위장 유암종, 위장관 기질 종양(가스trointestinal stromal tumour: GIST), 임신융모질환, 신경교종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장 암, 하인두암, 간암, 폐유암종, 피부 T 세포 림프종을 포함하는 림프종, 악성 중피종, 흑색종 피부암, 머켈 세포 피부 암, 다발성 골수종, 비강 및 부비강암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부 암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선암, 미분화 갑상선암을 포함하는 갑상선암, 자궁육종, 질 암, 외음부 암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 및 윌름스 종양을 포함하는 암;
(iv) 바이러스 감염(예컨대, 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 알파바이러스(예컨대, 치쿤구니야 및 로스 리버 바이러스(Chikungunya and Ross River virus)), 플라비바이러스(예컨대, 댕기 바이러스 및 지카 바이러스), 헤르페스 바이러스(예컨대, 엡스타인 바 바이러스, 거대세포바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 및 KSHV), 폭스바이러스(예컨대, 백시니아 바이러스(변형된 백시니아 바이러스 안카라(Ankara)) 및 점액종 바이러스), 아데노바이러스(예컨대, 아데노바이러스 5), 또는 유두종바이러스), 박테리아 감염(예컨대, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헬리오박터 파일로리(Helicobacter pylori), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르다텔라 퍼투시스(Bordatella pertussis), 부르코홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diptheriae), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenzae), 파스퇴렐라 멀티시다(Pasteurella multicida), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 마이코플라즈마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 네이세리아 고노르호애(Neisseria gonorrhoeae), 리케트시아 리케트시이(Rickettsia rickettsii), 레지오네라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로피오니박테륨 아크네스(프로피온ibacterium acnes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 또는 에르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 유래), 진균 감염(예컨대, 캔디다(Candida)종 또는 아스퍼질러스(Aspergillus)종 유래), 원생동물감염(예컨대, 말라리아원충, 바베시아(Babesia), 기아르디아(Giardia), 엔타모에바(Entamoeba), 리슈마니아(Leishmania) 또는 트리파노소마(Trypanosome) 유래), 연충 감염(예컨대, 주혈흡충, 회충, 촌충 또는 흡충류 유래) 및 프리온 감염을 포함하는 감염;
(v) 중추신경계 질환, 예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 운동 뉴런 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균성 수막염으로부터의 뇌 손상, 뇌동맥류, 외상성 뇌손상 및 근위축성 축삭 경화증;
(vi) 대사 질환, 예컨대, 제2형 당뇨병(type 2 diabetes: T2D), 죽상경화증, 비만, 통풍 및 가성 통풍;
(vii) 심혈관 질환, 예컨대, 고혈압, 허혈, MI후 허혈성 재관류 손상을 포함하는 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중을 포함하는 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 재발성 심근경색증을 포함하는 심근경색증, 울혈성 심부전 및 심박출계수 보존 심부전을 포함하는 신부전, 색전증, 복부 대동맥류를 포함하는 동맥류, 및 드레슬러 증후군을 포함하는 심낭염;
(viii) 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD), 천식, 예컨대, 알러지 천식 및 스테로이드-내성 천식, 석면증, 규폐증, 나노입자 유도염증, 낭성 섬유증 및 특발성 폐 섬유증을 포함하는 호흡기 질환;
(ix) 진행성 섬유증 제F3기 및 제F4기를 포함하는 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH), 알코올성 지방간 질환(alcoholic fatty liver disease: AFLD) 및 알코올성 지방간염(alcoholic steatohepatitis: ASH)을 포함하는 간 질환;
(x) 만성 신장 질환, 옥살레이트 신장병증, 신장석회증, 사구체신염 및 당뇨성 신장병증을 포함하는 신장 질환;
(xi) 안구 상피, 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD)(건성 및 습성), 포도막염, 각막 감염, 당뇨성 망막병증, 시신경 손상, 안구 건조증 및 녹내장의 것을 포함하는 안구 질환;
(xii) 피부염, 예컨대, 접촉성 피부염 및 아토피 피부염, 접촉 과민증, 일광화상, 피부 병변, 화농성 한선염(HS), 기타 낭종-초래 피부 질환, 및 집족성 여드름을 포함하는 피부 질환;
(xiii) 림프 병태, 예컨대, 림프관염 및 캐슬만병;
(xiv) 심리 장애, 예컨대, 우울증 및 심리적 스트레스;
(xv) 이식편대숙주 질환;
(xvi) 기계적 이질통을 포함하는 이질통; 및
(xvii) 개체가 NLRP3에 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 경우의 임의의 질환.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택된다:
(i) 암;
(ii) 감염;
(iii) 중추신경계 질환;
(iv) 심혈관 질환;
(v) 간 질환;
(vi) 안구 질환; 또는
(vii) 피부 질환.
더 전형적으로, 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택된다:
(i) 암;
(ii) 감염;
(iii) 중추신경계 질환; 또는
(iv) 심혈관 질환.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택된다:
(i) 집족성 여드름;
(ii) 아토피 피부염;
(iii) 알츠하이머병;
(iv) 근위축성 축삭 경화증;
(v) 연령-관련 황반 변성(AMD);
(vi) 미분화 갑상선암;
(vii) 크리오피린-연관 주기성 증후군(CAPS);
(viii) 접촉성 피부염;
(ix) 낭성 섬유증;
(x) 울혈성 심부전;
(xi) 만성 신장 질환;
(xii) 크론병;
(xiii) 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS);
(xiv) 헌팅턴병;
(xv) 심부전;
(xvi) 심박출계수 보존 심부전;
(xvii) 허혈성 재관류 손상;
(xviii) 소아 특발성 관절염;
(xix) 심근경색증;
(xx) 대식세포 활성화 증후군;
(xxi) 골수이형성 증후군;
(xxii) 다발성 골수종;
(xxiii) 운동 뉴런 질환;
(xxiv) 다발성 경화증;
(xxv) 머클-웰스 증후군;
(xxvi) 비알코올성 지방간염(NASH);
(xxvii) 신생아-발현 다발성 염증 질환(NOMID);
(xxviii) 파킨슨병;
(xxix) 전신성 소아 특발성 관절염;
(xxx) 전신 홍반 루푸스;
(xxxi) 외상성 뇌손상;
(xxxii) 일과성 허혈성 발작; 및
(xxxiii) 울혈성 결장염.
본 발명의 추가의 전형적인 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 염증이다. 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상에 따라서 치료 또는 예방될 수 있는 염증의 예는 하기와 결부되어 또는 하기의 결과로서 일어나는 염증성 반응을 포함한다:
(i) 피부 병태, 예컨대, 접촉 과민증, 수포성 유천포창, 일광화상, 건선, a국소 피부염, 접촉성 피부염, 알러지 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 피부경화증, 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 홍반, 또는 탈모;
(ii) 관절 병태, 예컨대, 골관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다발연골염, 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 통풍, 또는 혈청검사 음성형 척추관절병증(예컨대, 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병);
(iii) 근육 병태, 예컨대, 다발성 근염 또는 중증 근무력증;
(iv) 위장관 병태, 예컨대, 염증성 장 질환(크론병 및 울혈성 결장염 포함), 위궤양, 셀리악병(coeliac disease), 직장염, 췌장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 항인지질항체증후군, 또는 내장으로부터 떨어진 효과를 가질 수 있는 식품-관련 알러지(예컨대, 편두통, 비염 또는 습진);
(v) 호흡기관 병태, 예컨대, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식(기관지, 알러지, 내인성, 외인성 또는 분진 천식, 및 특히 만성 또는 고질적 천식, 예컨대, 만기 천식 및 기도 과반응성을 포함), 기관지염, 비염(급성 비염, 알러지 비염, 아토피 비염, 만성 비염, 건락성 비염, 비대성 비염, 플렘타 비염(rhinitis pumlenta), 건조성 비염, 약물성 비염, 막성 비염, 계절성 비염, 예컨대, 건초열, 및 혈관운동성 비염 포함), 부비강염, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사르코이드증, 농부폐, 규폐증, 석면증, 성인 호흡 곤란 증후군, 과민성 폐렴, 또는 특발성 간질 폐렴;
(vi) 혈관 병태, 예컨대, 죽상경화증, 베체트병, 혈관염, 또는 베게너 육아종증;
(vii) 자가면역 병태, 예컨대, 전신 홍반 루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 하시모토 갑상선염, 제1형 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 또는 그레이브병;
(viii) 안구 병태, 예컨대, 포도막염, 알러지 결막염, 또는 봄철 결막염;
(ix) 신경 병태, 예컨대, 다발성 경화증 또는 뇌척수염;
(x) 감염 또는 감염-관련 병태, 예컨대, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 급성 또는 만성 박테리아 감염, 급성 또는 만성 기생충 감염, 급성 또는 만성 바이러스 감염, 급성 또는 만성 진균 감염, 뇌수막염, 감염(A, B 또는 C, 또는 기타 바이러스 감염), 복막염, 폐렴, 후두개염, 말라리아, 댕기출혈열, 리슈만편모충증, 연쇄상구균 근염, 결핵균, 마이코박테륨 아비움 인트라셀룰라레, 주폐포자충 폐렴, 고환염/부고환염, 레지오넬라, 라임병, A형 인플루엔자, 엡스타인-바 바이러스(epstein-barr virus), 바이러스성 뇌염/무균성 뇌수막염, 또는 골반 염증성 질환;
(xi) 신장 병태, 예컨대, 혈관간 세포증식사구체신염, 신증후군, 신장염, 사구체 신장염, 급성 신부전, 요독증, 또는 신장염증후군;
(xii) 림프 병태, 예컨대, 캐슬만병;
(xiii) 면역계, 예컨대, 고IgE 증후군, 나종형 나병, 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증, 또는 이식편대숙주 질환의 또는 이와 연루된 병태;
(xiv) 간 병태, 예컨대, 만성 활성 감염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올-유도 감염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간 질환(AFLD), 알코올성 지방간염(ASH) 또는 원발성 담즙성 경변증;
(xv) 위에서 나열된 암들을 포함하는 암;
(xvi) 화상, 상처, 외상, 출혈 또는 뇌졸중;
(xvii) 방사선 피폭; 및/또는
(xviii) 비만; 및/또는
(xix) 통증, 예컨대, 염증성 통각과민증.
본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상의 일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 자가염증성 질환, 예컨대, 크리오피린-연관 주기성 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever: FMF), 신생아 발현 다발성 염증성 질환(NOMID), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체-연관 주기성 증후군(TRAPS), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: HIDS), 인터류킨 1 수용체 길항제의 결핍(DIRA), 마제에드 증후군(Majeed syndrome), 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(pyoderma gangrenosum and acne syndrome: PAPA), 성인 발병 스틸병(adult-onset Still's disease: AOSD), A20의 반가불충분성(haploinsufficiency of A20: HA20), 소아 육아종 관절염(pediatric granulomatous arthritis: PGA), PLCG2-연관 항체 결핍 및 면역 조절이상(PLAID), PLCG2-연관 자가염증성, 항체 결핍 및 면역 조절이상(APLAID), 또는 B-세포 면역결핍, 주기성 발열 및 발달 지연을 가진 철아구성 빈혈(sideroblastic anaemia with B-cell immunodeficiency, periodic fevers and developmental delay: SIFD)이다.
NLRP3 저해에 반응성일 수 있고 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상에 따라서 치료 또는 예방될 수 있는 질환, 장애 또는 병태의 예는 위에 나열되어 있다. 이들 질환, 장애 또는 병태의 몇몇은 NLRP3 인플라마솜 활성도, 및 NLRP3-유도 IL-1β 및/또는 IL-18에 의해 실질적으로 또는 전체적으로 매개된다. 그 결과, 이러한 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 저해에 반응성일 수 있고 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상에 따른 치료 또는 예방에 특히 적합할 수 있다. 이러한 질환, 장애 또는 병태의 예는 크리오피린-연관 주기성 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 신생아 발현 다발성 염증성 질환(NOMID), 가족성 지중해열(FMF), 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(PAPA), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(HIDS), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체-연관 주기성 증후군(TRAPS), 전신성 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병(AOSD), 재발성 다발연골염, 슈니출러 증후군, 스위트 증후군, 베체트병, 항합성효소항체 증후군, 인터류킨 1 수용체 길항제의 결핍(DIRA), 및 A20의 반가불충분성(HA20)을 포함한다.
또한, 위에서 나열된 질환, 장애 또는 병태의 몇몇은 NLRP3에서의 돌연변이로 인해 일어나고, 특히, NLRP3 활성도의 증가를 초래한다. 그 결과, 이러한 질환, 장애 또는 병태는 특히 NLRP3 저해에 반응성일 수 있고 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상에 따른 치료 또는 예방에 특히 적합할 수 있다. 이러한 질환, 장애 또는 병태의 예는 크리오피린-연관 주기성 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS) 및 신생아 발현 다발성 염증성 질환(NOMID)을 포함한다.
본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상의 일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 NFκB에 의해 매개된 질환 또는 장애가 아니다. 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상의 일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 건선, 천식, 심혈관 질환, 급성 관상동맥 증후군, 죽상경화증, 심근경색증, 불안정한 협심증, 울혈성 심부전, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 암, 제II형 당뇨병, 대사 증후군X, 염증성 장 질환, 전신 홍반 루푸스, 그레이브스병(Grave's disease), 중증 근무력증, 인슐린 저항성, 자가면역 용혈성 빈혈, 항콜라겐 항체에 의한 피부경화증, 악성 빈혈, 또는 진성 당뇨병이 아니다. 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상의 일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 염증성 장 질환이 아니다.
본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상의 일 실시형태에 있어서, 치료 또는 예방은 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 구소 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 질환, 장애 또는 병태는 피부 질환 또는 병태일 수 있되, 여기서 치료 또는 예방은 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 피부에 국소 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 질환, 장애 또는 병태가 안구 질환 또는 병태일 수 있되, 여기서 치료 또는 예방은 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 눈에 국소 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 치료 또는 예방이 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물을 국소 투여하는 것을 포함할 경우, 1종 이상의 추가의 활성제는 공동 투여될 수 있다. 1종 이상의 추가의 활성제는 또한 국소 투여될 수 있거나 또는 비-국소 경로를 통해서 투여될 수 있다. 전형적으로, 1종 이상의 추가의 활성제는 또한 국소 투여된다. 예를 들어, 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물이 국소 약제학적 조성물인 경우, 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가의 활성제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제11 양상은 NLRP3을 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 NLRP3을 저해하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물의 용도를 포함한다.
본 발명의 제11 양상의 일 실시형태에 있어서, 방법은, 1종 이상의 추가의 활성제와 함께 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물의 사용을 포함한다.
본 발명의 제11 양상의 일 실시형태에 있어서, 방법은, 예를 들어, NLRP3 저해의 세포에 대한 효과를 분석하기 위하여 생체외에서 또는 시험관내에서 수행된다.
본 발명의 제11 양상의 다른 실시형태에 있어서, 방법은 시험관내에서 수행된다. 예를 들어, 방법은 유효량의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 이에 따라서 NLRP3을 저해한다. 일 실시형태에 있어서, 방법은 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제를 공동 투여하는 단계를 더 포함한다. 전형적으로 투여는 이를 필요로 하는 대상체에 대한 것이다.
대안적으로, 본 발명의 제11 양상의 방법은 비-인간 동물 대상체에서 NLRP3을 저해하는 방법일 수 있되, 해당 방법은 비-인간 동물 대상체에게 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계, 및 선택적으로 후속적으로 비-인간 동물 대상체를 훼손 또는 희생시키는 단계를 포함한다. 전형적으로 이러한 방법은 선택적으로 훼손 또는 희생된 비-인간 동물 대상체로부터 하나 이상의 조직 또는 유체 샘플을 분석하는 단계를 더 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 방법은 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제를 공동-투여하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 제12 양상은 NLRP3의 저해에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물을 제공한다. 전형적으로 사용은 대상체에 대한 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가의 활성제와 공동-투여된다.
본 발명의 제13 양상은, NLRP3 저해용 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 유효한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다. 전형적으로, 저해는 대상체에 대한 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약은 1종 이상의 추가의 활성제와 공동-투여된다.
1종 이상의 추가의 활성제의 사용 또는 공동-투여를 포함하는 본 발명의 제5 내지 제13 양상 중 임의의 것의 임의의 실시형태에 있어서, 1종 이상의 추가의 활성제는 예를 들어 1, 2 또는 3종의 상이한 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
1종 이상의 추가의 활성제는 서로 그리고/또는 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물 전에, 이와 동시에, 순차적으로 또는 후속하여 사용 또는 투여될 수 있다. 1종 이상의 추가의 활성제가 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물과 동시에 투여될 경우, 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물이 투여될 수 있는데, 여기서 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가의 활성제를 추가로 포함한다.
1종 이상의 추가의 활성제의 사용 또는 공동-투여를 포함하는 본 발명의 제5 내지 제13 양상 중 임의의 것의 일 실시형태에 있어서, 1종 이상의 추가의 활성제는 하기로부터 선택된다:
(i) 화학요법제;
(ii) 항체;
(iii) 알킬화제;
(iv) 항대사물질;
(v) 신생혈관억제제;
(vi) 식물 알카노이드 및/또는 터페노이드;
(vii) 국소이성질화효소 저해제;
(viii) mTOR 저해제;
(ix) 스틸베노이드;
(x) STING 작용제;
(xi) 암 백신;
(xii) 면역조절제;
(xiii) 항생제;
(xiv) 항진균제;
(xv) 항구충제; 및/또는
(xvi) 기타 활성제.
광범위한 부류의 활성제에 따라 정의된 이들 일반적인 실시형태는 상호 배차적인 것이 아님이 이해될 것이다. 이와 관련하여 임의의 특정 활성제는 상기 일반적인 실시형태들 중 하나 초과에 따라서 특성규명될 수 있다. 비제한적인 예는 암의 치료용의 면역조절제인 항체인 우렐루맙이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 화학요법제는 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 암사크린, 안하이드로빈블라스틴, 오리스타틴(auristatin), 아자티오프린, 아드리아마이신, 벡사로텐, 바이칼루타마이드, BMS 184476, 블레오마이신, N,N-다이메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아마이드, 시스플라틴, 카보플라틴, 카보플라틴 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 카켁틴(cachectin), 세마도틴, 사이클로포스파마이드, 카무스틴, 크립토피신, 시타라빈, 도세탁셀(docetaxel), 독세탁셀(doxetaxel), 독소루비신, 다카바진(DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 돌라스타틴, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 엔잘루타마이드(MDV3100), 5-플루오로유라실, 플루다라빈, 플루타마이드, 겜시타빈, 하이드록시유레아 및 하이드록시유레아탁산류, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 류코보린, 로니다민, 로무스틴(CCNU), 라로탁셀(RPR109881), 메클로레타민, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 멜팔란, 미보불린, 3',4'-다이데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈-카류코블라트신, 닐루타마이드, 옥살리플라틴, 오나프리스톤, 프레드니무스틴, 프로카바진, 파클리탁셀, 백금-함유 항암제, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아마이드, 프레드니무스틴, 프로카바진, 리족신, 세르테네프, 스트렙토조신, 스트라무스틴 포스페이트, 트레티노인, 타소네르민(tasonermin), 탁솔, 토포테칸, 타목시펜, 테니포사이드, 탁산, 테가푸르/유라실, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈데신 설페이트 및/또는 빈플루닌으로부터 선택된다.
대안적으로 또는 부가적으로, 1종 이상의 화학요법제는 CD59 보체 단편, 파이브로넥틴 단편, gro-베타(CXCL2), 헤파리나제, 헤파린 육당류 단편, 인간 융모성 생식선 자극호르몬(hCG), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터페론 유도성 단백질(IP-10), 인터류킨-12, 크링글(kringle) 5(플라스미노겐 단편), 금속단백분해효소 저해제(TIMP), 2-메톡시에스트라다이올, 태반 리보뉴클레아제 저해제, 플라스미노겐 활성화제 저해제, 혈소판 인자-4(PF4), 프롤락틴 16 kD 단편, 프롤리페린-관련 단백질(PRP), 각종 레티노이드, 테트라하이드로코르티솔-S, 트롬보스폰딘-1(TSP-1), 전환 성장 인자-베타(TGF-β), 바스쿨로스타틴, 바소스타틴(칼레티쿨린 단편), 및/또는 사이토카인(인터류킨, 예컨대, 인터류킨-2(IL-2) 또는 IL-10 포함)으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항체는 1종 이상의 단클론성 항체를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항체는 압식시맙(abciximab), 아달리무맙, 알레투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴(bretuximab vedotin), 카나키누맙, 세툭시맙, 세톨리주맙 페골, 데클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙, 및/또는 트라스트주맙으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 알킬화제는 예를 들어 암세포를 포함하는 세포에 존재하는 조건 하에 친핵성 작용기를 알킬화할 수 있는 제제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 알킬화제는 시스플라틴, 카보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 이포스파마이드 및/또는 옥살리플라틴으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬화제는 생물학적으로 중요한 분자에서 아미노, 카복실, 설피드릴 및/또는 포스페이트 기와 공유 결합을 형성함으로써 세포 기능을 손상시킴으로써 기능할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬화제는 세포의 DNA를 변형시킴으로써 기능할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항대사물질은 RNA 또는 DNA 합성에 영향을 미치거나 방지할 수 있는 제제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항대사물질은 아자티오프린 및/또는 머캅토퓨린으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 신생혈관억제제는 엔도스타틴, 안지오제닌 저해제, 안지오스타틴, 안지오아레스틴, 안지오스타틴(플라스미노겐 단편), 기저막 콜라겐-유래 항혈관신생 인자(텀스타틴(tumstatin), 칸스타틴 또는 아레스틴), 항혈관신생 안티트롬빈 III, 및/또는 연골-유래 저해제(CDI)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 식물 알카노이드 및/또는 터페노이드는 미세소관(microtubule) 기능을 방지할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 식물 알카노이드 및/또는 터페노이드는 빈카 알칼로이드, 포도필로톡신 및/또는 탁산으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 빈카 알칼로이드는 마다가스카르 페리윈클(Mada가스car periwinkle), 카타란투스 로세우스(Catharanthus roseus)(이전에는 빈카 로세아로 알려짐)로부터 유도될 수 있고, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 탁산은 탁솔, 파클리탁셀, 도세탁셀 및/또는 오르타탁셀(ortataxel)로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 포도필로톡신은 에토포사이드 및/또는 테니포사이드로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 국소이성질화효소 저해제는 유형 I 국소이성질화효소 저해제 및/또는 유형 II 국소이성질화효소 저해제로부터 선택되고, DNA 초나선을 간섭함으로써 DNA의 전사 및/또는 복제를 간섭할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 유형 I 국소이성질화효소 저해제는 캄포테신을 포함할 수 있으며, 이는 엑사테칸, 이리노테칸, 루토테칸(lurtotecan), 토포테칸, BNP 1350, CKD 602, DB 67(AR67) 및/또는 ST 1481로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 유형 II 국소이성질화효소 저해제는 에피포도필로톡신을 포함할 수 있고, 이는 암사크린, 에토포시드, 에토포사이드 포스페이트 및/또는 테니포사이드로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 mTOR(라파마이신의 포유류 표적, 또한 라파마이신의 기계적 표적 라파마이신으로도 알려짐) 저해제는 라파마이신, 에버롤리무스, 템시롤리무스 및/또는 데포롤리무스로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 스틸베노이드는 레스베라트롤, 피세아탄놀, 피노실빈, 프테로스틸벤, 알파-비니페린, 암펠롭신 A, 암펠롭신 E, 딥토인도네신 C, 딥토인도네신 F, 엡실론-빈페린, 플렉수오솔 A(flexuosol A), 그네틴 H(gnetin H), 헴슬레이아놀 D, 호페아페놀, 트랜스-딥토인도네신 B, 아스트린진(astringin), 피세이드(piceid) 및/또는 딥토인도네신 A로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 STING(Stimulator of interferon genes, 막관통 단백질(TMEM) 173으로도 알려짐) 작용제는 환식 다이-뉴클레오타이드, 예컨대, cAMP, cGMP, 및 cGAMP, 및/또는 이하의 변형 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있는 변형된 환식 다이-뉴클레오타이드를 포함할 수 있다: 2'-O/3'-O 결합, 포스포로티오에이트 결합, 아데닌 및/또는 구아닌 유사체, 및/또는 2'-OH 변형(예컨대, 메틸기에 의한 2'-OH의 보호 또는 -F 또는 -N3에 의한 2'-OH의 대체).
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 암 백신은 HPV 백신, B형 간염 백신, 온코파지(Oncophage) 및/또는 프로벤지(Provenge)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 면역조절제는 면역 관문 저해제를 포함할 수 있다. 면역 관문 저해제는, 예를 들어, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3(TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9, 포스파티딜세린, 림프구 활성 유전자 3 단백질(LAG3), MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD70, TNFRSF25, TL1A, CD40, CD40L, HVEM, LIGHT, BTLA, CD160, CD80, CD244, CD48, ICOS, ICOSL, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2, TMIGD2, 부티로필린(BTNL2 포함), 시글렉 계열 구성원(Siglec family member), TIGIT, PVR, 살해세포 면역글로불린-유사 수용체, ILT, 백혈구 면역글로불린-유사 수용체, NKG2D, NKG2A, MICA, MICB, CD28, CD86, SIRPA, CD47, VEGF, 뉴로필린, CD30, CD39, CD73, CXCR4, 및/또는 CXCL12를 포함하는, 면역 관문 수용체, 또는 수용체의 조합물을 표적화할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 저해제는 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바를리루맙(varlilumab), CP-870893, 펩브롤리주맙(PD1), 니볼루맙(PD1), 아테졸리주맙(이전에 MPDL3280A) PD-L1), MEDI4736(PD-L1), 아벨루맙(PD-L1), PDR001(PD1), BMS-986016, MGA271, 리릴루맙(lirilumab), IPH2201, 에막투주맙(emactuzumab), INCB024360, 갈루니세르팁(galunisertib), 울로쿠플루맙(ulocuplumab), BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙, 및/또는 MNRP1685A로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항생제는 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라바이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신, 스펙티노마이산, 겔다나마이신, 허비마이신(herbimycin), 리팍시민, 로라카베프, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴(cefalotin), 세팔로친(cefalothin), 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프라질, 세푸록심, 세픽심, 세프티니어, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트라이악손, 세페핌, 세프타롤린 포사밀, 세프토비프롤, 테이코플라닌, 반코마이신, 텔라반신, 달바반신, 오리타반신, 클리다마이신, 린코마이신, 답토마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스피라마이신, 아즈트레오남, 푸라졸리돈, 나이트로퓨란토인, 리네졸리드, 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카베니실린, 클록사실린, 다이클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린, 티카실린, 칼불라네이트, 암피실린, 서브박탐(subbactam), 타조박탐, 티카실린, 클라불라네이트, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 제미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로박플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 마페나이드, 설프아세트아마이드, 설파다이아진, 실버 설파다이아진, 설파다이메톡신, 설파메톡사졸, 설판아마이드, 설파살라진, 설피속사졸, 트라이메토프림-설파메톡사졸, 설폰아마이드오크리소이딘, 데메클로사이클린, 미노사이클린, 오이테트라사이클린, 테트라사이클린, 클로파지민, 답손, 다프레오마이신, 사이클로세린, 에탐부톨, 에티오나마이드, 아이소니아지드, 피라지나마이드, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 스트렙토마이신, 아르스페나민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 푸시딘산, 메트로니다졸, 무피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴, 달로프리스틴, 티암페니콜, 티게사이실린, 티디다졸, 트라이메토프림 및/또는 테익소박틴(teixobactin)으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항생제는 1종 이상의 세포독성 항생제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 세포독성 항생제는 악티노마이신, 안트라센다이온, 안트라사이클린, 탈리도마이드, 다이클로로아세트산, 니코틴산, 2-데옥시글루코스, 및/또는 클로파지민으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 악티노마이신은 악티노마이신 D, 바시트라신, 콜리스틴(폴리믹신 E) 및/또는 폴리믹신 B로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 안트라센다이온은 미톡산트론 및/또는 픽산트론으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 안트라사이클린은 블레오마이신, 독소루비신(아드리아마이신(Adriamycin)), 다우노루비신(다우노마이신), 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 플리카마이신 및/또는 발루비신으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항진균제는 비포나졸, 부토코나졸, 클로트라이마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에포지코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부스코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진(abafungin), 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 아니둘라펀진(anidulafungin), 카스포펀진(caspofungin), 미카펀진(micafungin), 벤조산, 시클로피록스, 플루사이토신, 5-플루오로사이토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 톨나플레이트, 운데실렌산 및/또는 페루 발삼(balsam of Peru)으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항구충제는 벤즈이미다졸(알벤다졸, 메벤다졸, 티아벤다졸, 펜벤다졸, 트라이클라벤다졸 및 플루벤다졸 포함), 아바멕틴, 다이에틸카바마진, 이베르멕틴, 수라민, 피란텔 파모에이트, 레바미솔, 살리실아날라이드(니클로사마이드 및 옥시클로자나이드 포함), 및/또는 니타족사나이드로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 기타 활성제는 성장 저해제, 항염증제(비스테로이드계 항염증제 포함), 항건선제(안트랄린 및 이의 유도체 포함), 비타민 및 비타민-유도체(레티노이드 및 VDR 수용체 리간드 포함), 코르티코스테로이드, 이온 통로 차단제(칼륨 통로 차단제 포함), 면역계 조절제(사이클로스포린, FK 506 및 글루코코르티코이드 포함), 황체화 호르몬 방출 호르몬 작용제(예컨대, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 바이칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타마이드) 및/또는 호르몬(에스트로겐 포함)으로부터 선택된다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 제5 내지 제13 양상 중 임의의 것에 있어서, 대상체는 임의의 인간 또는 기타 동물일 수 있다. 전형적으로, 대상체는 포유동물, 더 전형적으로 인간 또는 가정용 포유동물, 예컨대, 소, 돼지, 어린양, 양, 염소, 말, 고양이, 개, 토끼, 마우스 등이다. 가장 전형적으로, 대상체는 인간이다.
본 발명에서 이용되는 의약 중 임의의 것은 경구, 비경구(정맥내, 설하, 근육내, 피부내, 기관내, 복강내, 관절내, 두개내 및 경막외 포함), 기도(에어로졸), 직장, 질, 안구 또는 국소(경피, 협측, 점막, 설하 및 국소 안구 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다.
전형적으로, 선택된 투여 모드는 치료 또는 예방될 장애, 질환 또는 병태에 가장 적절한 것이다. 1종 이상의 추가의 활성제가 투여될 경우, 투여 모드는 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물의 투여 모드와 동일 또는 상이할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물은 일반적으로 정제, 캡슐, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 당의정, 트로키 또는 로젠지의 형태로, 분말 또는 과립으로서, 또는 수성 용액, 현탁액 또는 분산액으로서 제공될 것이다.
경구 용도용의 정제는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미료, 착색제 및 보존제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 희석제는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 인산나트륨, 인산칼슘 및 락토스를 포함한다. 옥수수 전분 및 알긴산은 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재할 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요한 경우, 정제는 위장관에서 흡수를 지연시키기 위하여 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 다이스테아레이트로 피복될 수 있다. 정제는 발포 및/또는 용해 정제일 수도 있다.
경구 용도를 위한 캡슐은, 활성 성분이 고체 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 및 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대, 땅콩오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
경구 용도를 위한 분말 또는 과립은 샤쉐, 또는 터브(tub)에 제공될 수 있다. 수성 용액, 현탁액 또는 분산액은 분말, 과립 또는 정제에 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 임의의 형태는 선택적으로 감미제, 예컨대, 당, 향미료, 착색제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
직장 투여용의 제형은, 예를 들어, 코코아버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 당업계에서 적절한 것으로 알려진 이러한 담체를 활성 성분에 부가해서 함유하는, 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 용도를 위하여, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물은 일반적으로 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수성 용액 또는 현탁액 중에 제공될 것이다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨 또는 글루코스를 포함한다. 본 발명에 따른 수성 현탁액은 현탁제, 예컨대, 셀룰로스 유도체, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 트래거캔트검, 및 습윤제, 예컨대, 레시틴을 포함할 수 있다. 수성 현탁액용의 적합한 보존제는 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 리포솜 제형으로서 제공될 수도 있다.
안구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물은 일반적으로 국소 투여에 적합한 형태로, 예컨대, 점안제로서 제공될 것이다. 적합한 형태는 안과용 용액, 겔-형성 용액, 재조합용의 멸균 분말, 안과용 현탁액, 안과용 연고, 안과용 에멀션, 안과용 겔 및 안구 삽입물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물은 기타 유형의 안구 투여에 적합한 형태로, 예를 들어, 안구내 제제(관주 용액으로서, 안구내, 유리체내 또는 공막곁(juxtascleral) 주사 제형으로서, 또는 유리체내 임플란트로서 포함), 팩 또는 각막 실드(shield)로서, 전방내, 결막하 또는 눈뒤 주사 제형으로서, 또는 이온영동 제형으로서 제공될 수 있다.
경피 및 기타 국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물은 일반적으로 연고, 습포제(찜질약), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 깁스 또는 패치의 형태로 제공될 것이다.
적합한 현탁액 및 용액은 기도(에어로졸) 투여용의 흡입기에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물의 용량은, 물론, 치료 또는 예방될 장애, 질환 또는 병태에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 적합한 용량은 1일장 수용자의 킬로그램 체중 당 0.01 내지 500㎎의 범위일 것이다. 목적하는 용량은 적절한 간격에서, 예컨대, 하루 걸러 1회, 1일당 1회, 1일당 2회, 1일당 3회 또는 1일당 4회로 제공될 수 있다. 목적하는 용량은, 단위 투여 형태당 1㎎ 내지 50g의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
의심을 피하기 위하여, 실행 가능한 한, 본 발명의 주어진 양상의 임의의 실시형태는 본 발명의 동일한 양상의 임의의 다른 실시형태와 조합하여 생성될 수 있다. 또한, 실행 가능한 한, 본 발명의 임의의 양상의 임의의 바람직한, 전형적인 또는 선택적인 실시형태는 본 발명의 임의의 다른 양상의 바람직한, 전형적인 또는 선택적인 실시형태인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 - 화합물 합성
모든 용매, 시약 및 화합물은 구매하였고 달리 기술되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용되었다.
약어
2-MeTHF 2-메틸테트라하이드로퓨란
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
aq 수성
Boc tert-부틸옥시카보닐
br 브로드
Cbz 카복시벤질
CDI 1,1-카보닐-다이이미다졸
conc 진한
d 이중항
DABCO 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
DCE 1,2-다이클로로에탄(에틸렌 다이클로라이드로도 지칭됨)
DCM 다이클로로메탄
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니그 염기로도 지칭됨)
DMA 다이메틸아세트아마이드
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘(N,N-다이메틸피리딘-4-아민으로도 지칭됨)
DME 다이메톡시에탄
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
eq 또는 equiv 당량
(ES+) 전기분무 이온화, 양성 모드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간(들)
HATU 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디듐 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
m 다중항
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토나이트릴
MeOH 메탄올
(M+H)+ 양성자화된 분자 이온
MHz 메가헤르츠
min 분(들)
MS 질량 분광측정법
Ms 메실(메탄설포닐로도 지칭됨)
MsCl 염화메실(메탄설포닐 클로라이드로도 지칭됨)
MTBE 메틸 tert-부틸 에터(tert-부틸 메틸 에터로도 지칭됨)
m/z 질량-대-전하 비
NaOtBu 나트륨 tert-부톡사이드
NBS 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(N-브로모석신이미드로도 지칭됨)
NCS 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(N-클로로석신이미드로도 지칭됨)
NMP N-메틸피롤리딘
NMR 핵자기공명(분광법)
Pd(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)
PE 석유 에터
Ph 페닐
PMB p-메톡시벤질(4-메톡시벤질로도 지칭됨)
분취-HPLC 분취 고성능 액체 크로마토그래피
prep-TLC 분취 박층 크로마토그래피
PTSA p-톨루엔설폰산
q 사중항
RP 역상
RT 실온
s 단일항
Sept 칠중항
sat 포화
SCX 고체 담지 양이온 교환(수지)
t 삼중항
T3P 프로필포스핀산 무수물
TBME tert-부틸 메틸 에터(메틸 tert-부틸 에터로도 지칭됨)
TEA 트라이에틸아민
TFA 2,2,2-트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
wt% 중량 퍼센트 또는 중량%
실험 방법
1 H NMR 분광법
핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 (달리 기술되지 않는 한) 300, 400 또는 500㎒에서 기록되었고; 화학 이동은 백만분율(ppm)로 기록되었다. 스펙트럼은, 달리 표시되지 않는 한, 298K에서 측정되었고, 용매 공명에 대해서 표시되었다. 스펙트럼은 이하의 기기 중 하나를 사용해서 기록되었다:
- BBO 5㎜ 액체 프로브가 장착된 400㎒에서의 Bruker Avance III 분광계.
- TopSpin 프로그램 컨트롤하에 ICON-NMR을 이용하는 Bruker 400㎒ 분광계.
- Bruker 5㎜ SmartProbeTM이 장비된 500㎒에서의 Bruker Avance III HD 분광계.
- Oxford 기기들인, PFG 모듈을 포함하는 간접 검출 프로브 및 직접 구동 콘솔로부터 7.05 테슬라 자석이 피팅된 Agilent VNMRS 300 기기.
- Oxford 기기들인, 4 핵 자동-전환 가능 프로브 및 수은 플러스 콘솔로부터 7.05 테슬라 자석이 피팅된 Agilent MercuryPlus 300 기기.
LC-MS 방법
SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD 및 Agilent 1200＼G6110A, Agilent 1200 LC 및 Agilent 6110 MSD를 이용. 이동상: A: 수중 0.025% NH3·H2O(v/v); B: 아세토나이트릴. 칼럼: Kinetex EVO C18 2.1X30㎜, 5㎛.
LCMS 분석 방법을 위한 역상 HPLC 조건:
방법 1a 및 1b: Waters Xselect CSH C18 XP 칼럼, 2.5㎛ (4.6×30㎜), 40℃에서; 유량 2.5 내지 4.5㎖ 분-1, 254㎚에서 UV 검출을 이용해서 4분에 걸쳐서 0.1% v/v 폼산(방법 1a) 또는 수중 10mM 중탄산암모늄(방법 1b)을 함유하는 물-아세토나이트릴 구배로 용리. 구배 정보: 0 내지 3.00분, 95% 물-5% 아세토나이트릴에서 5% 물-95% 아세토나이트릴까지 증가; 3.00 내지 3.01분, 5% 물-95% 아세토나이트릴에서 유지, 4.5㎖ 분-1로 증가되는 유량; 3.01 내지 3.50분, 5% 물-95% 아세토나이트릴에서 유지; 3.50 내지 3.60분, 95% 물-5% 아세토나이트릴로 복귀, 3.50㎖ 분-1로 저감된 유량; 3.60 내지 3.90분, 95% 물-5% 아세토나이트릴에서 유지; 3.90 내지 4.00분, 95% 물-5% 아세토나이트릴에서 유지, 2.5㎖ 분-1로 저감된 유량.
방법 1c: 35℃에서 Waters XBridge BEH C18 XP 칼럼(2.1×50 ㎜, 2.5㎛)을 이용하는 UV 검출기 및 HP 6130 MSD 질량 검출기를 구비한 Agilent 1290 시리즈; 유량 0.6㎖/분; 이동상 A: 아세트산암모늄(10mM); 물/MeOH/아세토나이트릴(900:60:40); 이동상 B: 아세트산암모늄(10mM); 물/MeOH/아세토나이트릴(100:540:360); 4분에 걸쳐서 215 및 238㎚에서 UV 검출을 이용. 구배 정보: 0 내지 0.5분, 80% A-20% B에서 유지; 0.5 내지 2.0분, 80% A-20% B에서 100% B까지 증가.
UPLC 분석 방법애 대한 역상 HPLC 조건
방법 2a 및 2b: Waters BEH C18, 1.7㎛, (2.1×30㎜), 40℃에서; 254㎚에서 UV 검출을 이용하여 3분에 걸쳐서 0.1% v/v 폼산(방법 2a) 또는 수중 10mM 중탄산암모늄(방법 2b)을 함유하는 물-아세토나이트릴 구배로 용리시키는 유량 0.77㎖ 분-1. 구배 정보: 0-0.11분, 95% 물-5% 아세토나이트릴에서 유지, 유량 0.77㎖ 분-1; 0.11-2.15분, 95% 물-5% 아세토나이트릴에서 5% 물-95% 아세토나이트릴까지 증가; 2.15-2.49분, 5% 물-95% 아세토나이트릴에서 유지, 유량 0.77㎖ 분-1; 2.49-2.56분, 95% 물-5% 아세토나이트릴로 복귀; 2.56-3.00분, 95% 물-5% 아세토나이트릴에서 유지, 0.77㎖ 분-1로 저감된 유량.
분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피 일반적 방법
방법 1(산성 제조): Waters X-Select CSH 칼럼 C18, 5㎛(19×50㎜), 254㎚에서 UV 검출을 이용해서 6.5분에 걸쳐서 0.1% v/v 폼산을 함유하는 물-아세토나이트릴 구배로 용리시키는 유량 28㎖/분. 구배 정보: 0.0-0.2분, 20% 아세토나이트릴; 0.2-5.5분, 20% 아세토나이트릴에서 40% 아세토나이트릴까지 증가; 5.5-5.6분, 40% 아세토나이트릴에서 95% 아세토나이트릴까지 증가; 5.6-6.5분, 95% 아세토나이트릴에서 유지.
방법 2(염기성 제조): Waters X-브리지 Prep 칼럼 C18, 5㎛(19×50㎜), 254㎚에서 UV 검출을 이용하는 6.5분에 걸쳐서 10mM 중탄산암모늄-아세토나이트릴 구배로 용리시키는 유량 28㎖/분. 구배 정보: 0.0-0.2분, 10% 아세토나이트릴; 0.2-5.5분, 10% 아세토나이트릴에서 40% 아세토나이트릴까지 증가; 5.5-5.6분, 40% 아세토나이트릴에서 95% 아세토나이트릴까지 증가; 5.6-6.5분, 95% 아세토나이트릴에서 유지.
방법 3: Phenomenex Gemini 칼럼, 10㎛(150×25㎜), 220 및 254㎚에서 UV 검출을 이용해서 9분에 걸쳐서 pH 10에서 0.04% NH3를 함유하는 물-아세토나이트릴 구배로 용리시키는 유량 = 25㎖/분. 구배 정보: 0-9분, 8% 내지 35% 아세토나이트릴 구배; 9-9.2분, 35%에서 100%까지 아세토나이트릴 증가; 9.2-15.2분, 100% 아세토나이트릴에서 유지.
방법 4: Revelis C18 역상 12g 카트리지[탄소 장입 18%; 표면적 568 m2/g; 기공 직경 65 옹스트롬; pH (5% 슬러리) 5.1; 평균 입자 크기 40㎛], 215, 235, 254 및 280㎚에서 UV 검출을 이용하는 35분에 걸쳐서 물-메탄올 구배로 용리시키는 유량 = 30㎖/분. 구배 정보: 0% 메탄올에서 0-5분에서 유지; 5-30분, 0%에서 70%까지의 메탄올 증가; 30-30.1분, 70%에서 100%까지의 메탄올 증가; 30.1-35분, 100% 메탄올에서 유지.
중간체의 합성
중간체 P1: 5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
단계 A: N,N-비스-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00057
다이클로로메탄(30㎖) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드(13.0g, 72.0 m㏖)의 용액을 빙욕에서 냉각된 다이클로로메탄(250㎖) 중 비스-(4-메톡시벤질)아민(20g, 78 m㏖) 및 트라이에틸아민(20㎖, 143 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖), 염산(수성, 1M, 200㎖) 및 물(200㎖)로 세척하고, 이어서, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 tert-부틸메틸에터(250㎖)와 혼화시키고(triturated), 여과시키고, 이어서, 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(330g 칼럼, 0-60% 에틸 아세테이트/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(27.66g, 93%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, 1 H), 7.11-7.07 (m, 4 H), 6.81-6.77 (m, 4 H), 6.65 (d, 1 H), 4.33 (s, 4 H), 3.99 (s, 3 H) 및 3.81 (s, 6 H).
LCMS m/z 402 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 5-((다이메틸아미노)메틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00058
n-BuLi의 용액(헥산 중 2.5M; 4.2㎖, 10.50 m㏖)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(60㎖) 중 N,N-비스-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(4g, 9.96 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, N-메틸-N-메틸렌메탄아미늄 아이오다이드(4g, 21.62 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 방지시킨 후 이 반응물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(컴패니언 장치(Companion apparatus), 120g 칼럼, 0-10% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제시키고, 이어서, 메탄올 중 추가의 칼럼(SCX, 13g) 상에 장입시켰다. 칼럼을 메탄올로 세척하고, 이어서 생성물을 메탄올 중 0.7M 암모니아로 용리시켰다. 얻어진 혼합물을 실리카 상의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-5% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(1.9g, 38%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.07 - 7.01 (m, 4 H), 6.84 - 6.78 (m, 4 H), 6.58 (s, 1 H), 4.21 (s, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H), 3.47 (s, 2 H) 및 2.16 (s, 6 H).
LCMS m/z 459.8 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00059
5-((다이메틸아미노)메틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(891㎎, 1.94 m㏖)를 다이클로로메탄(3㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(3㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 16시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 트라이플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 더욱 16시간 동안 교반한 후, 트라이플루오로아세트산(2㎖)의 추가의 분취액을 첨가하고 용액 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 톨루엔(5㎖)에 현탁시키고, 재차 농축시켰다. 조질의 생성물을 메탄올 중 칼럼(SCX; 4g)에 장입하고, 이 칼럼을 메탄올로 세척하고, 이어서 생성물을 메탄올 중 0.7M 암모니아로 용리시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(337㎎, 79%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.36 (br s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.32 (s, 2 H) 및 2.23 (s, 6 H).
LCMS m/z 219.3 (M+H)+ (ES+).
중간체 P2: 5-((다이메틸아미노)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00060
표제의 화합물을 5-((다이메틸아미노) 메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P1)에 대한 절차에 따라서 제조하였다(339㎎, 73%).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.35 (s, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 4.78 (sep, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 2.16 (s, 6 H) 및 1.38 (d, 6 H).
중간체 P3: (4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드
Figure pct00061
아세토나이트릴(4.4㎖) 중 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(712㎎, 3.76 m㏖)의 용액을 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(919㎎, 7.53 m㏖)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 설폰아마이드가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 다이페닐 카보네이트(887㎎, 4.14 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 분리시키고, 메틸 tert-부틸에터로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(776㎎, 61%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
중간체 P4: (4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((5-(다이메틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드
단계 A: 1-메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실산, 나트륨염
Figure pct00062
에탄올(60㎖) 중 에틸 1-메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실레이트(3g, 12.86 m㏖)의 현탁액에 수산화나트륨의 용액(2.0M, 13.5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 석출물을 여과 제거하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(2.92g, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (D2O) δ 6.79 (s, 1 H) 및 4.01 (s, 3 H).
단계 B: N,N,1-트라이메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00063
1-메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실산, 나트륨염(2.38g, 10.48 m㏖)의 혼합물에 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 T3P(에틸 아세테이트 중 50%, 12.47㎖, 20.95 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니그의 염기, 3.66㎖, 20.95 m㏖)을 첨가하였다. THF 중 2.0M 다이메틸아민의 용액(15.71㎖, 31.4 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 20시간 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄(10㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공 중 증발시켜 황색 검을 제공하였다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄(20㎖)에 혼화시키고, 여과시켜 표제의 화합물(900㎎)을 백색 고체로서 얻었다. 모층을 증발시키고, 다이클로로메탄/메탄올에 용해시키고, 크로마토그래피(컴패니언 장치, 40g 칼럼, 0-10% 메탄올/다이클로로메탄, 생성물은 대략 5% 메탄올에서 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 추가의 배취(457㎎)를 백색 고체로서 제공하였다. 고체를 합하여 표제의 화합물(1.36g, 55%)을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.50 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H) 및 3.01 (s, 3 H).
LCMS m/z 233.0 (M+H)+ (ES+).
단계 C: (4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((5-(다이메틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드
Figure pct00064
아세토나이트릴(2.3㎖) 중 N,N,1-트라이메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복스아마이드(459㎎, 1.976 m㏖)의 용액을 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(483㎎, 3.95 m㏖)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 설폰아마이드가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 다이페닐 카보네이트(466㎎, 2.174 m㏖)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 방치시켰다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 분리시키고, 아세토나이트릴로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(578㎎, 77%)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.77 - 8.73 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
중간체 P5: (4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((5-(2-메톡시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드
단계 A: 에틸 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00065
에틸 3-(클로로설포닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(9.2g, 36.4 m㏖)를, 빙욕에서 냉각된 다이클로로메탄(200㎖) 중 비스(4-메톡시벤질)아민(9.4g, 36.5 m㏖) 및 트라이에틸아민(10㎖, 71.7 m㏖)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온까지 가온시키고, 90분 동안 교반하고 나서, 물(200㎖), 수성 염산(1M, 200㎖), 물(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 이것을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(220g 칼럼, 0-60% 에틸 아세테이트/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15.9g, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.19 - 7.00 (m, 5 H), 6.85 - 6.77 (m, 4 H), 4.33 (q, 2 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H), 3.71 (s, 6 H) 및 1.33 (t, 3 H).
LCMS m/z 496.4 (M+Na)+ (ES+).
단계 B: 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00066
에틸 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.4g, 2.96 m㏖)를 건조 테트라하이드로퓨란(50㎖)에 용해시키고, 드라이아이스/아세톤욕에서 -78℃까지 냉각시켰다. 메틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란 중 3M, 5㎖, 15.00 m㏖)를 15분의 과정에 걸쳐서 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 방치하고, 하룻밤 교반 후, 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 수성 염화암모늄(20㎖)의 부분으로 서서히 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고, 합한 유기 세척액을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 무색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.11g, 67%)을 걸쭉한 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.09 - 7.03 (m, 4 H), 6.85 - 6.80 (m, 4 H), 6.41 (s, 1 H), 4.21 (s, 4 H), 4.04 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H) 및 1.50 (s, 6 H).
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-).
단계 C: N,N-비스-(4-메톡시벤질)-5-(2-메톡시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00067
5-(2-하이드록시프로판-2-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(2.5g, 5.33 m㏖)를 건조 질소 분위기하에 N,N-다이메틸폼아마이드(50㎖)에 용해시켰다. 빙욕에서 냉각 후, 수소화나트륨(광유 중 60%, 0.25g, 6.25 m㏖)을 한번에 첨가하고, 탁한 황색 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(1.5㎖, 24.09 m㏖)을 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시키면서 더욱 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 포화 수성 염화암모늄(10㎖)의 느린 첨가에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(50㎖) 간에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(4×50㎖)로 추출하고, 합한 유기 부분을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0 내지 100% 에틸 아세테이트/아이소-헥산)에 의해 정제시키고, 진공 중 건조 후, 표제의 화합물(2.41g, 94%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.10 - 7.04 (m, 4 H), 6.85 - 6.80 (m, 4 H), 6.48 (s, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 3.97 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H), 2.97 (s, 3 H) 및 1.50 (s, 6 H).
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-).
단계 D: 5-(2-메톡시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00068
N,N-비스-(4-메톡시벤질)-5-(2-메톡시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(2.4g, 5.02 m㏖)를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시켰다. 물(10㎖) 중 세륨 암모늄 질산(15g, 27.4 m㏖)의 용액을 한번에 첨가하고, 암적색 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(10㎖) 및 다이클로로메탄(250㎖)을 첨가하고, 유기상을 분리시키고, 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시키고, 진공 중 농축시켜 오렌지색 오일(대략 2.5g)을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-20% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. tert-부틸메틸에터(10㎖) 및 아이소-헥산(5㎖) 중 이 물질읠 혼화는 황갈색 석출물을 제공하였으며, 이것은 실리카 상의 크로마토그래피(24g, 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(383㎎, 31%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.57 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H) 및 1.57 (s, 6 H).
단계 E: (4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((5-(2-메톡시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드
Figure pct00069
아세토나이트릴(0.8㎖) 중 5-(2-메톡시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(160㎎, 0.686 m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(168㎎, 1.372 m㏖)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 설폰아마이드가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 다이페닐 카보네이트(162㎎, 0.754 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 석출물을 여과시키고, 메틸 tert-부틸에터로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(46㎎, 18%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
중간체 P6: (4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-이미다졸-4-일)설포닐)아마이드
Figure pct00070
아세토나이트릴(1㎖) 중 1-아이소-프로필-1H-이미다졸-4-설폰아마이드(161㎎, 0.851 m㏖)의 용액을 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(208㎎, 1.702 m㏖)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 설폰아마이드가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서 다이페닐 카보네이트(200㎎, 0.936 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 분리시키고, 메틸 tert-부틸에터로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(186㎎, 65%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
중간체 P7: 5-((다이메틸아미노)메틸)-1-에틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00071
표제의 화합물을 5-((다이메틸아미노) 메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P1)에 대한 절차에 따라서 제조하였다(705㎎, 81%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS m/z 233.4 (M+H)+ (ES+).
중간체 P8: 5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
단계 A: 5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00072
헥산 중 2.5M n-부틸리튬(2.0㎖, 5.00 m㏖)을 -78℃로 냉각된 THF(35㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(2.0g, 4.98 m㏖)의 교반된 용액에 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(16㎖) 중 옥세탄-3-온(0.292㎖, 4.98 m㏖)의 용액을 첨가하고, 더욱 1시간 동안 교반하면서 실온까지 가온시켰다. 이 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액(20㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 중 증발시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-75% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.44g, 61%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 6H).
LCMS m/z 496.1 (M+Na)+ (ES+).
단계 B: N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00073
수소화나트륨(광유 중 60%)(0.193g, 4.81 m㏖)을 0℃에서 건조 DMF(20㎖) 중 5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(2.00g, 4.01 m㏖)에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다, 이어서, tert-부틸 메틸 에터 중 2M 아이오도메탄(8.02㎖, 16.05 m㏖)을 한번에 첨가하고 이 혼합물을 실온까지 가온시키면서 더욱 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 포화 수성 NH4Cl(10㎖)의 느린 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(30㎖)와 염수(100㎖) 간에 분배시켰다. 수성층을 분리시키고, 유기층을 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 담황색 고체를 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-70% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.94g 92%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.12 - 7.03 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 4H), 4.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.96 (s, 3H).
LCMS m/z 488.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00074
N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(1.93g, 3.60 m㏖)를 아세토나이트릴(25㎖)에 용해시켰다. 물(16㎖) 중 세륨 암모늄 질산(9.87g, 18.01 m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 오렌지색 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 대략 20㎖로 농축시키고, EtOAc(30㎖)에 부었다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 역상 플래시 칼럼 C18 상의 크로마토그래피(130g 칼럼, 0-20% 아세토나이트릴/10mM 중탄산암모늄, 215㎚에서 모니터링)에 의해 정제시키고, 이어서, 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-10% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(357㎎, 40%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 2H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
LCMS m/z 248.3 (M+H)+ (ES+).
중간체 P9: 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
단계 A: 리튬 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설피네이트
Figure pct00075
THF(1380㎖) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(100g, 657.06 m㏖, 1 eq)의 용액에 온도를 -70℃에서 유지시키면서 n-BuLi(2.5M, 276㎖, 1.05 eq)를 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이어서, 이 혼합물에 SO2를 15분 동안 버블링시켰다. 반응 온도가 25℃로 가열된 후에, 많은 고체가 형성되었다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에터(400㎖)와 혼화시키고, 이 혼합물을 여과시켰다. 여과 케이크를 tert-부틸 메틸 에터, n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(142g, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.28 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.97 (dd, 1 H), 3.92-3.87 (m, 1 H), 3.61-3.53 (m, 1 H), 2.25-2.18 (m, 1 H), 1.98-1.93 (m, 1 H), 1.78-1.74 (m, 1 H) 및 1.52-1.49 (m, 3 H).
LCMS: m/z 215 (M-Li)- (ES-)
단계 B: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00076
다이클로로메탄(250㎖) 중 리튬 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설피네이트(20g, 90.01 m㏖, 1 eq)의 현탁액에 빙욕에서 냉각된 NCS(12.02g, 90.01 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(100㎖)로 반응 중지시키고, 이어서, 다이클로로메탄(300㎖)과 물(200㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 물(200㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(15.8g, 63.02 m㏖, 70%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 C: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설폰아마이드
Figure pct00077
다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설포닐 클로라이드(15g, 59.83 m㏖, 1 eq)의 용액을 0℃에서 다이클로로메탄(300㎖) 중 비스(4-메톡시벤질)아민(16.01g, 62.23 m㏖, 1.04 eq) 및 트라이에틸아민(19.33g, 190.99 m㏖, 26.58㎖, 3.19 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물(250㎖)로 반응 중지시켰다. 유기층을 물(250㎖), 1M HCl 수성 용액(2×250㎖), 물(250㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 생성물(25.5g, 49.75 m㏖, 83% 수율, 92% 순도)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: m/z 494 (M+Na)+ (ES+).
단계 D: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-설폰아마이드
Figure pct00078
THF(183㎖) 및 MeOH(37㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설폰아마이드(25g, 53.01 m㏖, 1 eq)의 용액에 1M HCl 수성 용액(18.29㎖, 0.34 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄(200㎖) 및 H2O(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에터와 혼화시키고, 여과시키고, 건조시켜 표제의 화합물(12.2g, 30.61 m㏖, 58% 수율, 97% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (클로로폼-d) δ 13.82-13.70 (br s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.07-7.01 (m, 4 H), 6.78-6.75 (m, 4 H), 6.61 (d, 1 H), 4.34 (s, 4 H) 및 3.80 (s, 6 H).
LCMS: m/z 410 (M+Na)+ (ES+).
단계 E: 1-(2-하이드록시에틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00079
N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-설폰아마이드(12g, 30.97 m㏖, 1 eq) 및 K2CO3(8.39g, 60.70 m㏖, 1.96 eq)를 질소 분위기하에 아세토나이트릴(150㎖)에 현탁시켰다. 이 혼합물에 2-브로모에탄올(5.03g, 40.26 m㏖, 2.86㎖, 1.3 eq)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 60℃까지 17시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물에 물(500㎖) 및 다이클로로메탄(400㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 30:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8g, 17.98 m㏖, 58% 수율, 97% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (클로로폼-d) δ 7.55 (d, 1 H), 7.04-7.02 (m, 4 H), 6.77-6.74 (d, 4 H), 6.06 (d, 1 H), 4.29 (s, 4 H), 4.26-4.23 (t, 2 H), 3.93-3.81 (m, 2 H) 및 3.69 (s, 6 H).
LCMS: m/z 454 (M+Na)+ (ES+).
단계 F: 2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1H-피라졸-1-일)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00080
무수 다이클로로메탄(116㎖) 중 1-(2-하이드록시에틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(7g, 16.22 m㏖, 1 eq) 및 다이아이소프로필에틸아민(2.94g, 22.71 m㏖, 3.96㎖, 1.4 eq)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.23g, 19.47 m㏖, 1.51㎖, 1.2 eq)를 질소하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(50㎖) 및 물(30㎖)로 반응 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(8.3g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 G: 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00081
THF 중 다이메틸아민의 용액(2M, 243㎖, 29.95 eq)에 2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1H-피라졸-1-일)에틸 메탄설포네이트(8.27g, 16.23 m㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 60℃까지 17시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(150㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 교반시키고, 여과시켰다. 유기상을 진공 중 농축시키고, 칼럼 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.5g, 13.47 m㏖, 83% 수율, 95% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (클로로폼-d) δ 7.55 (d, 1 H), 7.09-7.06 (m, 4 H), 6.81-6.78 (m, 4 H), 6.65 (d, 1 H), 4.31 (s, 4 H), 4.31-4.27 (m, 2 H), 3.80 (s, 6 H), 2.77 (t, 2 H) 및 2.29 (m, 6 H).
LCMS: m/z 459 (M+H)+ (ES+).
단계 H: 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00082
다이클로로메탄(10㎖) 중 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(5.5g, 11.99 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(77.00g, 675.32 m㏖, 50㎖, 56.31 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(10㎖)과 MeOH(200㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 교반시키고, 여과시켰다. 염기성 수지를 pH = 8까지 이 용액에 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 유기상을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(15㎖)으로부터 재결정화시켜 표제의 화합물(2.2g, 10.08 m㏖, 84% 수율, 100% 순도)을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, 1 H), 7.37 (br s, 2 H), 6.55 (d, 1 H), 4.24 (t, 2 H), 2.65 (t, 1 H) 및 2.16 (s, 6 H).
LCMS: m/z 219 (M+H)+ (ES+).
중간체 P10: 1-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-4-설폰아마이드
Figure pct00083
피페리딘-4-설폰아마이드 염산(200㎎, 1.0 m㏖, 1.0 당량), 탄산칼륨(4.0 당량, 4.0 m㏖, 552㎎) 및 아세토나이트릴(10㎖)의 혼합물에 브로민화프로파길(0.1㎖, 1.0 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 조질의 물질을 메탄올에 현탁시키고, 애질런트 하이드로매트릭스(고순도, 불활성 규조토 흡착제) 상에 코팅하고, 이어서 다이클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아(3.5M)의 혼합물을 이용하는 정상 플래시 크로마토그래피를 시행하여 표제의 화합물(115㎎, 56%)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 4.42 (br s, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 3.05 (d, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.12 (m, 4 H) 및 1.95 (m, 2 H).
중간체 P11: 1-에틸피페리딘-4-설폰아마이드
Figure pct00084
브로민화프로파길 대신에 요오드화에틸을 사용해서 1-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-4-설폰아마이드(중간체 P10)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 생성물을 애질런트 하이드로매트릭스(고순도, 불활성 규조토 흡착제) 상에 코팅하고, 다이클로로메탄 및 트라이메틸아민-메탄올의 혼합물(비 1:1)을 용리액으로서 이용하는 정상 플래시 크로마토그래피를 시행하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드로 오염된 표제의 화합물(50㎎, 수율 26%)을 제조하였다. 조질의 생성물은 제조예에서 그대로 사용되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 5.05 (br s, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.45 (m, 2 H), 2.20 (d, 2 H), 1.95 (m, 4 H) 및 1.08 (t, 3 H).
중간체 P12: 1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드
단계 A: 6-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-3-설폰아마이드
Figure pct00085
비스(4-메톡시벤질)아민(3.71g, 14.4 m㏖)을 0℃에서 DCM(50㎖) 중 2-클로로피리딘-5-설포닐 클로라이드(3.00g, 13.7 m㏖) 및 트라이에틸아민(2.49㎖, 17.8 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 DCM(150㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(3×40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 크림색 고체로서 제공하였다. 조질의 생성물을 TBME(70㎖)와 혼화시키고, 여과시키고, TBME(2×40㎖)로 헹구어 표제의 화합물(4.97g, 83%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 4H), 6.83 - 6.76 (m, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.71 (s, 6H).
LCMS: m/z 433.3 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 6-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-3-설폰아마이드
Figure pct00086
에탄-1,2-다이올(10㎖) 중 6-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-3-설폰아마이드(0.508g, 1.17 m㏖)의 현탁액을 2M KOH(수성)(2.4㎖, 4.80 m㏖)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 추가의 2M KOH(수성)(0.6㎖, 1.2 m㏖, 1 eq)로 처리하고, 140℃에서 더욱 6시간 동안 가열하고, 추가의 2M KOH(수성)(0.6㎖, 1.2 m㏖, 1 eq)를 첨가하고 140℃에서 더욱 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(40㎖) 및 DCM(30㎖)으로 희석시켰다. 염수(5㎖)를 첨가하고, 유기층을 수집하였다. 수성상을 DCM(5×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(10㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 감압하에 50℃에서 하룻밤 건조시켜 표제의 화합물(542㎎, 100%)을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.87 - 6.79 (m, 4H), 6.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.72 (s, 6H).
LCMS: m/z 415.4 (M+H)+ (ES+), 413.4 (M-H)- (ES-).
단계 C: 1-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드 및 6-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-3-설폰아마이드
Figure pct00087
수소화나트륨(광유 중 60 중량% 분산액)(36㎎, 0.91 m㏖)을 DME:DMF(5㎖, 4:1) 중 6-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-3-설폰아마이드(0.40g, 0.869 m㏖)와 브로민화리튬(0.154g, 1.737 m㏖)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 추가의 10분 동안 교반하였다. 이어서 2-아이오도프로판(0.10㎖, 1.04 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 46시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 17시간 동안 65℃까지 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(5㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 물(15㎖) 및 염수(3×15㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0 내지 100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 1-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(0.28g, 70%)를 백색 고체로서 그리고 6-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-3-설폰아마이드(0.11g, 27%)를 제공하였다.
1-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드:
1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.54 (dd, J = 9.6, 0.5 Hz, 1H), 5.17 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: m/z 457.4 (M+H)+ (ES+).
6-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-3-설폰아마이드:
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 - 8.55 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.78 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
LCMS: m/z 457.4 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드
Figure pct00088
TFA(0.43㎖, 5.64 m㏖)를 DCM(3㎖) 중 1-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(0.26g, 0.564 m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 66시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 DCM(5㎖)에 재용해시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎, 49%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z 217.3 (M+H)+ (ES+).
중간체 P13 : 4-아이소프로필-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드
단계 A: 2-(벤질티오)-5-클로로피라진
Figure pct00089
THF(55㎖) 중 NaH(0.755g, 18.88 m㏖)의 용액에 0℃에서 벤질 머캅탄(1.5㎖, 12.68 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 THF(20㎖)으로 희석시키고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 THF(10㎖) 중 2,5-다이클로로피라진(1.370㎖, 13.42 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH(1㎖)를 주의해서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 물(20㎖), 이어서, DCM(150㎖)을 첨가하고, 이상성 혼합물은 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-3% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.373g, 72%)을 맑은 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.46 (s, 2H).
단계 B: 5-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00090
DCM(15㎖, 233 m㏖) 중 2-(벤질티오)-5-클로로피라진(0.916g, 3.87 m㏖)의 용액을 물(1.5㎖)으로 처리하고, 얻어진 현탁액을 -5 내지 0℃로 냉각시켰다. 설퍼릴 클로라이드(2.2㎖, 26.2 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 -5 내지 0℃의 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하였다. 얼음/물(10㎖)의 슬러리를 첨가하고, 유기상을 수집하였다. 수성상을 DCM(2×10㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켜 조질의 중간체 5-클로로피라진-2-설포닐 클로라이드를 담황색 액체로서 제공하였다(1.198g).
0℃에서 DCM(15㎖) 중 비스(4-메톡시벤질)아민 하이드로클로라이드(1.198g, 4.08 m㏖) 및 TEA(1.2㎖, 8.61 m㏖)의 현탁액을 DCM(5㎖) 중 5-클로로피라진-2-설포닐 클로라이드(0.824g, 3.87 m㏖)의 용액으로 적가 처리하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 16시간 동안 가온시켰다. 포화 수성 NH4Cl 용액(10㎖)을 첨가하고, 유기상을 수집하였다. 수성상을 DCM(2×10㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0 내지 30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.312g, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 4H), 6.79 - 6.75 (m, 4H), 4.43 (s, 4H), 3.79 (s, 6H).
단계 C: N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00091
글리콜(15㎖) 중 5-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라진-2-설폰아마이드(1.31g, 2.99 m㏖)의 현탁액을 2M KOH(수성)(7.5㎖, 15 m㏖)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(30㎖)으로 중화시켰다. 백색 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 60℃에서 진공하에 건조시켜 표제의 화합물(1.094g, 79%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.71 (s, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 438.2 (M+Na)+ (ES+); 414.2 (M-H)- (ES-).
단계 D: 4-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00092
0℃에서 DME:DMF(6㎖, 4:1) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드(0.503g, 1.090 m㏖) 및 브로민화리튬(0.192g, 2.167 m㏖)의 현탁액을 NaH(0.053g, 1.325 m㏖)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 2-아이오도프로판(0.218㎖, 2.136 m㏖)로 처리하고 나서, 65℃에서 64시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액(6㎖) 및 EtOAc(10㎖)을 첨가하고 유기층을 수집하였다. 수성층을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(10㎖) 및 염수(2×10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0 내지 100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.293g, 53%)을 맑은 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.83 - 6.79 (m, 4H), 4.78 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: m/z 480.3 (100, [M+Na]+), 458.5 (9, [M+H]+) (ES+).
단계 E: 4-아이소프로필-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00093
DCM(1㎖) 중 4-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드(0.287g, 0.565 m㏖)의 용액을 TFA(1㎖, 12.98 m㏖)로 실온에서 처리하였다. 얻어진 용액을 28시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(4g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.116g, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 4.88 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: 216.1 (M-H)- (ES-).
중간체 P14: 1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드
단계 A: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00094
MeOH(1.2ℓ) 중 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(45g, 410.75 m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(83.13g, 821.51 m㏖, 2 eq) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(89.65g, 410.75 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(1ℓ)에 재용해시켰다. 이 혼합물을 H2O(3×500㎖) 및 염수(3×500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(65g, 91%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.59 (s, 1 H), 4.19-4.12 (m, 2 H), 3.84-3.79 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H).
단계 B: tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00095
THF(650㎖) 중 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(65g, 375.27 m㏖, 1 eq) 및 TEA(113.92g, 3 eq)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(51.58g, 450.32 m㏖, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(2ℓ)로 희석시키고, 물(3×1.5ℓ) 및 염수(3×1.5ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(90g, 95%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.25-5.20 (m, 1 H), 4.32-4.27 (m, 2 H), 4.14-4.10 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H) 및 1.46 (s, 9 H).
단계 C: tert-부틸 3-(아세틸티오)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00096
DMF(1.5ℓ) 중 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(90g, 358.14 m㏖, 1 eq)의 용액에 칼륨 에탄티오에이트(49.08g, 429.77 m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 EtOAc(3ℓ)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(3×2ℓ) 및 염수(3×2ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 100:1 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(54g, 65%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.37 (t, 2 H), 4.17-4.14 (m, 1 H), 3.82 (dd, 2 H), 2.34 (s, 3 H) 및 1.44 (s, 9 H).
단계 D: tert-부틸 3-(클로로설포닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00097
AcOH(200㎖) 및 H2O(20㎖) 중 tert-부틸 3-(아세틸티오)아제티딘-1-카복실레이트(5g, 21.62 m㏖, 1 eq)의 용액에 NCS(8.66g, 64.85 m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 DCM(300㎖)으로 희석시키고, 물(3×300㎖) 및 염수(3×300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 이 용액은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 E: tert-부틸 3-설파모일아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00098
DCM(1.5ℓ) 중 tert-부틸 3-(클로로설포닐)아제티딘-1-카복실레이트(55.28g, 조질물)의 용액을 통해서 NH3를 30분 동안 0℃에서 버블링시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터와 EtOAc(21㎖, 20:1)의 혼합물와 혼화시켜 표제의 화합물(27g, 53%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 7.16 (br s, 2 H), 4.18-4.03 (m, 2 H), 4.03-3.90 (m, 3 H) 및 1.38 (s, 9 H).
단계 F: tert-부틸 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00099
DMF(10㎖) 중 tert-부틸 3-설파모일아제티딘-1-카복실레이트(1g, 4.23 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(507㎎, 12.69 m㏖, 광유 중 60 중량%, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.99g, 12.69 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(3×30㎖) 및 염수(3×30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH(10㎖)와 혼화시켜 표제의 화합물(1g, 50%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (d, 4 H), 6.91-6.88 (m, 4 H), 4.30 (s, 4 H), 4.22 (dd, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 3.83 (s, 6 H), 3.75-3.62 (m, 1 H) 및 1.44 (s, 9 H).
LCMS: m/z 499.2 (M+Na)+ (ES+).
단계 G: N,N-비스(4-메톡시벤질)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00100
DCM(80㎖) 중 tert-부틸 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)아제티딘-1-카복실레이트(7g, 14.69 m㏖, 1 eq) 및 2,6-루티딘(4.72g, 44.06 m㏖, 3 eq)의 용액에 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(9.79g, 44.06 m㏖, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(20㎖)으로 반응 중지시키고 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합물(40㎖, 1:1)과 혼화시켜 표제의 화합물(4g, 72%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.21 (d, 4 H), 6.94-6.85 (m, 4 H), 4.35 (s, 4 H), 4.28-4.11 (m, 5 H) 및 3.81 (s, 6 H).
LCMS: m/z 377.2 (M+H)+ (ES+).
단계 H: 1-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00101
MeCN(5㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)아제티딘-3-설폰아마이드(2.5g, 6.64 m㏖, 1 eq) 및 K2CO3(1.38g, 9.96 m㏖, 1.5 eq)의 용액에 2-브로모프로판(1.63g, 13.28 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 H2O(10㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(2.5g, 90%)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.07 (m, 4 H), 6.83-6.76 (m, 4 H), 4.16 (s, 4 H), 3.74 (s, 6 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 3.43 (t, 2 H), 3.28 (t, 2 H), 2.38-2.29 (m, 1 H) 및 0.82 (d, 6 H).
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+).
단계 I: 1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00102
TFA(7.70g, 67.53 m㏖, 28.27 eq) 중 1-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)아제티딘-3-설폰아마이드(1g, 2.39 m㏖, 1 eq)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH(10㎖)로 처리하고, 여과시키고, 여과액을 NH3.H2O(수중 30%의 NH3.H2O)를 이용해서 pH = 8 내지 9로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물(0.1%의 NH3.H2O)-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(220㎎, 52%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.05-3.98 (m, 1 H), 3.67 (t, 2 H), 3.46 (t, 2 H), 2.59-2.48 (m, 1 H) 및 0.97 (d, 6 H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 179.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P15: 1-사이클로부틸아제티딘-3-설폰아마이드
단계 A: 아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00103
DCM(10㎖) 중 tert-부틸 3-설파모일아제티딘-1-카복실레이트(3g, 12.70 m㏖, 1 eq, 중간체 P14의 합성의 단계 E에 따라서 얻어짐)의 용액에 HCl/EtOAc(12.70 m㏖, 20㎖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물(0.05%의 NH3.H2O)-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.8g, 46%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 6.92 (s, 1 H), 4.23-4.19 (m, 2 H) 및 3.77-3.70 (m, 3 H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 137.1 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 1-사이클로부틸아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00104
MeOH(1㎖) 중 아제티딘-3-설폰아마이드(50㎎, 367.18 μ㏖, 1 eq)의 용액에 사이클로부탄온(31㎎, 440.62 μ㏖, 1.2 eq) 및 NaBH(OAc)3(97㎎, 458.98 μ㏖, 1.25 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물(0.05%의 NH3.H2O)-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12.25㎎, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 6.92 (s, 2 H), 3.88-3.85 (m, 1 H), 3.41-3.33 (m, 2 H), 3.32-3.29 (m, 2 H), 3.12-3.09 (m, 1 H), 1.89-1.86 (m, 2 H) 및 1.77-1.60 (m, 4 H).
LCMS: m/z 191.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P16: 1-에틸아제티딘-3-설폰아마이드
단계 A: 1-에틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00105
MeCN(2㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)아제티딘-3-설폰아마이드(1g, 2.66 m㏖, 1 eq, 중간체 P14의 합성의 단계 G에 따라서 얻어짐) 및 K2CO3(367㎎, 2.66 m㏖, 1 eq)의 용액에 아이오도에탄(414㎎, 2.66 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물(0.1%의 NH3.H2O)-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.7g, 22% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.20 (d, 4 H), 6.90 (d, 4 H), 4.28 (s, 4 H), 4.00-3.93 (m, 1 H), 3.81 (s, 6 H), 3.51 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 2.53 (q, 2 H) 및 0.96 (t, 3 H).
LCMS: m/z 405.2 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 1-에틸아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00106
TFA(82.13g, 720.32 m㏖, 364 eq) 중 1-에틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)아제티딘-3-설폰아마이드(800㎎, 1.98 m㏖, 1 eq)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물(0.1%의 NH3.H2O)-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(160㎎, 47% 수율, 95% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 6.94 (s, 2 H), 3.95-3.86 (m, 1 H), 3.47 (t, 2 H), 3.31-3.25 (m, 2 H), 2.43 (q, 2 H) 및 0.86 (t, 3 H).
LCMS: m/z 165.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P17: 1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드
단계 A: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00107
MeCN(20㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)아제티딘-3-설폰아마이드(1g, 2.66 m㏖, 1 eq, 중간체 P14의 합성의 단계 G에 따라서 얻어짐)의 용액에 니코틴알데하이드(341㎎, 3.19 m㏖, 1.2 eq) 및 NaBH(OAc)3(1.13g, 5.31 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(80㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(6×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.1g, 89%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.13 (d, 4 H), 6.88 (d, 4 H), 4.21-4.17 (m, 5 H), 3.73 (s, 6 H), 3.61 (s, 2 H), 3.47-3.41 (m, 2 H) 및 3.33-3.31 (m, 2 H).
단계 B: 1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00108
TFA(10㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드(1g, 2.14 m㏖, 1 eq)의 용액을 10℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH(80㎖)로 처리하고, 이 혼합물을 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물(0.1%의 NH3.H2O)-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(240㎎, 49%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.52-8.45 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.98 (s, 2 H), 3.99-3.94 (m, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.54-3.49 (m, 2 H) 및 3.44-3.35 (m, 2 H).
LCMS: m/z 228.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P18: 1-아이소프로필피페리딘-4-설폰아마이드
단계 A: 벤질 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00109
DCM(1ℓ) 중 피페리딘-4-올(100g, 988.66 m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(100.04g, 988.66 m㏖, 1 eq) 및 벤질 클로로폼에이트(168.66g, 988.66 m㏖, 1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 DCM(500㎖)으로 희석시키고, 염수(3×500㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제의 화합물(220g, 95%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 5 H), 5.10 (s, 2 H), 3.90-3.81 (m, 3 H), 3.15-3.08 (m, 2 H), 1.83-1.81 (m, 2 H) 및 1.47-1.45 (m, 2 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 258.1 (M+Na)+ (ES+).
단계 B: 벤질 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00110
DCM(1.7ℓ) 중 벤질 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(220g, 935.06 m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(189.24g, 1.87㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이어서 염화메실 (128.54g, 1.12㏖, 1.2 eq)을 0℃에서 적가하였다. 이 용액을 25℃까지 가열시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(1.2ℓ)으로 반응 중지시키고, 두 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액(1.2ℓ) 및 염수(2×1ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(293g, 100%)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 C: 벤질 4-(아세틸티오)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00111
DMF(1.4ℓ) 중 벤질 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(290g, 925.43 m㏖, 1 eq)의 용액에 Cs2CO3(331.67g, 1.02㏖, 1.1 eq) 및 에탄티오익 S-산(77.49g, 1.02㏖, 1.1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 일부 고체가 석출되었다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 DMF의 대부분을 제거하였다. 잔사를 EtOAc(1.5ℓ)로 희석시키고, H2O(3×1ℓ) 및 염수(2×1ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 50:1 내지 40:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(146g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.35 (m, 5 H), 5.13 (s, 2 H), 4.07-3.93 (m, 2 H), 3.66-3.61 (m, 1 H), 3.19-3.12 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.94-1.91 (m, 2 H) 및 1.59-1.56 (m, 2 H).
LCMS: m/z 294.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 벤질 4-(클로로설포닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00112
AcOH(1ℓ) 및 H2O(100㎖) 중 벤질 4-(아세틸티오)피페리딘-1-카복실레이트(30.00g, 102.26 m㏖, 1 eq)의 용액에 NCS(40.96g, 306.77 m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(1ℓ)에 붓고 DCM(1ℓ)으로 추출하였다. 유기층을 물(3×1ℓ) 및 염수(1ℓ)로 희석시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켜 DCM 중 표제의 화합물(1ℓ) 용액(이론량: 32.4g, 조질물)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 E: 벤질 4-설파모일피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00113
NH3를 DCM(1ℓ) 중 벤질 4-(클로로설포닐)피페리딘-1-카복실레이트(이론량: 30g, 조질물)의 용액에 0℃에서 20분 동안 버블링시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)와 석유 에터(40㎖)의 혼합물과 혼화시켜 표제의 화합물(21g, 75%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 7.38-7.32 (m, 5 H), 6.79 (br s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.12-4.01 (m, 2 H), 3.09-3.02 (m, 1 H), 3.01-2.75 (m, 2 H), 2.02-1.96 (m, 2 H) 및 1.51-1.41 (m, 2 H).
단계 F: 피페리딘-4-설폰아마이드
Figure pct00114
MeOH(200㎖) 중 벤질 4-설파모일피페리딘-1-카복실레이트(21g, 70.39 m㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(활성탄 상의 10 중량% 장입, 4g)를 질소하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 중 탈기시키고, 수소로 수회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 수소(50 psi)하에 25℃에서 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(200㎖)와 혼화시켜 표제의 화합물(11.2g, 97% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6+D2O) δ 3.06-2.90 (m, 2 H), 2.89-2.86 (m, 1 H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 1.95-1.91 (m, 2 H) 및 1.53-1.46 (m, 2 H). 3개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 165.1 (M+H)+ (ES+).
단계 G: 1-아이소프로필피페리딘-4-설폰아마이드
Figure pct00115
아세토나이트릴(20㎖) 중 피페리딘-4-설폰아마이드(1.2g, 7.31 m㏖, 1 eq)의 용액에 2-브로모프로판(3.59g, 29.23 m㏖, 4 eq) 및 NaHCO3(1.84g, 21.92 m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 뜨거운 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.05g, 69% 수율, 98.5% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 6.61 (s, 2 H), 2.81-2.77 (m, 2 H), 2.66-2.61 (m, 2 H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.91-1.87 (m, 2 H), 1.50-1.45 (m, 2 H) 및 0.89 (dd, 6 H).
LCMS: m/z 207.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P19: (4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-일)설포닐)아마이드
단계 A: 5-브로모-1-아이소프로필피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00116
DMF(200㎖) 중 5-브로모피리미딘-2(1H)-온(10.07g, 57.5 m㏖) 및 K2CO3(8.35g, 60.4 m㏖)의 용액을 2-아이오도프로판(6.4㎖, 62.7 m㏖)으로 질소하에 처리하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 40시간 동안 교반하고, 진공 중 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖)와 물(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20% v/v 염수(3×50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 황색 오일로서 제공하였다(4.71g). 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(드라이 로드)(40g 카트리지, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.34g, 10%)을 맑은 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치 시 고형화되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.99 (pd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 6H).
LCMS: m/z 217.0 (MBr79+H)+ (ES+).
단계 B: 5-(벤질티오)-1-아이소프로필피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00117
다이옥산(25㎖) 중 5-브로모-1-아이소프로필피리미딘-2(1H)-온(1.217g, 5.05 m㏖), DIPEA(1.8㎖, 10.31 m㏖) 및 벤질 머캅탄(0.6㎖, 5.07 m㏖)의 용액에 질소를 15분 동안 살포하고 나서, Pd2(dba)3(0.233g, 0.254 m㏖) 및 Xantphos(0.294g, 0.508 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 가열하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(30㎖)와 포화 수성 NaHCO3(20㎖) 간에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 갈색 오일로서 제공하였다(2.3g). 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(드라이 로드)(40g 카트리지, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.49g, 99%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.84 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS; m/z 261.1 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 1-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-설폰아마이드
Figure pct00118
0℃에서 DCM(15㎖) 및 물(1.5㎖) 중 5-(벤질티오)-1-아이소프로필피리미딘-2(1H)-온(1.012g, 3.69 m㏖)의 현탁액을 SO2Cl2(2㎖, 23.86 m㏖)로 적가 처리하였다. 얻어진 황색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음/물(20㎖)의 슬러리를 첨가하고 유기상을 수집하고, 유지시켰다. 수성층을 DCM(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켜 조질의 설포닐 클로라이드 중간체를 담황색 액체(1.024g)로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 0℃에서 DCM(20㎖) 중 비스(4-메톡시벤질)아민(1.007g, 3.91 m㏖) 및 Et3N(0.6㎖, 4.30 m㏖)의 용액을 DCM(10㎖) 중 조질의 설포닐 클로라이드 중간체의 용액으로 처리하였다. 얻어진 용액을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(20㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(20㎖)로 희석시켰다. 유기층을 수집하고, 포화 수성 NH4Cl(20㎖) 및 물(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 오렌지색 오일로서 제공하였다(2.0g). 조질의 생성물을 TBME(30㎖)와 혼화시키고, 여과시키고, TBME로 헹구고, 진공 중 건조시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(24g 카트리지, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.941g, 44%)을 점착성의 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 6.85 - 6.82 (m, 4H), 4.88 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: m/z 458.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 1-아이소프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-설폰아마이드
Figure pct00119
1-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-설폰아마이드(0.941g, 1.625 m㏖)를 TFA(15㎖, 195 m㏖)로 처리하고, 얻어진 용액을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(드라이 로드)(12g 카트리지, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.350g, 94%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 4.77 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS; m/z 218.1 (M+H)+ (ES+); 215.8 (M-H)- (ES-).
단계 E: (4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-일)설포닐)아마이드
Figure pct00120
건조 MeCN(2㎖) 중 1-아이소프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-설폰아마이드(0.150g, 0.690 m㏖) 및 DMAP(0.169g, 1.383 m㏖)의 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하고 나서 다이페닐 카보네이트(0.163g, 0.761 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 이 반응물을 18시간 동안 교반하고, TBME(20㎖) 및 DCM(2㎖)으로 희석시키고, 석출물을 여과에 의해 수집하고, 이 조질물을 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 P20: 1-아이소프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-설폰아마이드
단계 A: 리튬 2-클로로피리딘-4-설피네이트
Figure pct00121
건조 THF(100㎖) 중 4-브로모-2-클로로피리딘(5.8㎖, 52.3 m㏖)의 용액에 -78℃에서 2.5M BuLi(헥산 중)(22㎖, 55.0 m㏖)으로 질소하에 적가 처리하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서, SO2 가스를 상기 용액의 혼합물을 통해서 20분 동안 발포시켰다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 TBME(100㎖)와 혼화시켰다. 얻어진 고체를 여과시키고, TBME로 헹구고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(8.80g, 92%)을 암자색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 조질물로서 사용되었다.
단계 B: 2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-4-설폰아마이드
Figure pct00122
0℃에서 DCM(100㎖) 중 리튬 2-클로로피리딘-4-설피네이트(6.55g, 35.7 m㏖)의 현탁액을 NCS(4.862g, 35.7 m㏖)로 한번에 처리하였다. 얻어진 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(50㎖)로 반응 중지시키고, 유기층을 수집하였다. 수성층을 DCM(2×50㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켜 조질의 설포닐 클로라이드 중간체를 제공하였다. DCM(10㎖) 중 설포닐 클로라이드 중간체의 용액을 DCM(100㎖) 중 비스(4-메톡시벤질)아민(9.42g, 36.6 m㏖) 및 트라이에틸아민(15.92㎖, 114 m㏖)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(100㎖)을 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 수성층을 DCM(2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖), 1M HCl(수성)(2×100㎖), 물(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(드라이 로드)(80g 카트리지, 0 내지 50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.677g, 4%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 4H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 4.38 (s, 4H), 3.78 (s, 6H).
LCMS: m/z 433 (MCl35+H)+ (ES+).
단계 C: N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-설폰아마이드
Figure pct00123
에탄-1,2-다이올(5㎖, 0.759 m㏖) 중 2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-4-설폰아마이드(0.365g, 0.759 m㏖)의 현탁액을 2M KOH(수성)(1.9㎖, 3.80 m㏖)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 140℃에서 72시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 이어서 포화 수성 NH4Cl(30㎖) 및 EtOAc(20㎖)로 희석시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 황색 고체로서 제공하였다(510㎎). 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(드라이 로드)(12g 카트리지, 0 내지 100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.437g, 68%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z 437.3 (M+Na)+ (ES+); 413.1 (M-H)- (ES-).
단계 D: 1-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-설폰아마이드
Figure pct00124
0℃에서 DME:DMF(7.5㎖, 4:1) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-설폰아마이드(0.437g, 0.949 m㏖) 및 브로민화리튬(0.171g, 1.930 m㏖)의 현탁액을 NaH로 한번에 처리하였다. 얻어진 현탁액을 0℃에서 15분 동안, 2-아이오도프로판(0.194㎖, 1.898 m㏖)으로 처리하고, 65시간 동안 65℃까지 가열하였다. 추가의 브로민화리튬(0.171g, 1.930 m㏖)에 이어서 NaH(0.053g, 1.328 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 65℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 더욱 2-아이오도프로판(0.194㎖, 1.898 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc(10㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(5㎖)을 첨가하고 유기층을 수집하였다. 수성층을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 20% v/v 염수(3×10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(드라이 로드)(12g 카트리지, 0 내지 100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.385g, 77%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 4H), 6.82 - 6.78 (m, 4H), 6.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS; m/z 479.3 (M+Na)+ (ES+).
단계 E: 1-아이소프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-설폰아마이드
Figure pct00125
1-아이소프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-설폰아마이드(0.375g, 0.715 m㏖)를 TFA(2㎖, 26.0 m㏖)로 처리하고, 얻어진 적색 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, DCM(2×5㎖)과 공비 혼합시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(드라이 로드)(4g 카트리지, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.160g, 100%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (br s, 2H), 5.32 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: m/z 217.3 (M+H)+ (ES+); 215.1 (M-H)- (ES-).
중간체 P21: 6-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드
단계 A: 2-(벤질티오)-6-클로로피라진
Figure pct00126
DMF(50㎖) 중 2,6-다이클로로피라진(5g, 33.56 m㏖, 1.1 eq) 및 나트륨 페닐메탄티올레이트(4.46g, 30.51 m㏖, 1 eq)의 용액에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(3×50㎖) 및 염수(3×50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 50:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2g, 28%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.37-7.29 (m, 3 H) 및 4.43 (s, 2 H).
LCMS: m/z 237.0 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 6-클로로피라진-2-설포닐 클로라이드
Figure pct00127
CCl4(80㎖) 및 H2O(20㎖) 중 2-(벤질티오)-6-클로로피라진(2g, 8.45 m㏖, 1 eq)의 용액에 Cl2로 0℃에서 10분 동안 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.8g, 조질물)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 C: 6-클로로피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00128
THF(50㎖) 중 6-클로로피라진-2-설포닐 클로라이드(1.8g, 조질물)의 용액에 NH3로 0℃에서 10분 동안 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합물(21㎖, v:v = 20:1)과 혼화시켜 표제의 화합물(1.2g, 73%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 9.09 (d, 2 H) 및 7.96 (s, 2 H).
단계 D: 6-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00129
MeCN(10㎖) 중 6-클로로피라진-2-설폰아마이드(1g, 5.16 m㏖, 1 eq)의 용액에 다이메틸아민(THF 중 2M, 3.23㎖, 1.25 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:1 내지 1:10)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(210㎎, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 8.26 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H) 및 3.22 (s, 6 H).
LCMS: m/z 203.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P22: 5-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드
단계 A: 2-(벤질티오)-5-클로로피라진
Figure pct00130
MeCN(30㎖) 중 2,5-다이클로로피라진(3g, 20.14 m㏖, 1　eq)의 용액에 페닐메탄티올(2.25g, 18.12 m㏖, 0.9　eq) 및 K2CO3(5.57g, 40.27 m㏖, 2　eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서　12시간 동안 교반하였다.　이 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2,　석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.5g, 94%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2 H), 7.35-7.28 (m, 3 H) 및 4.42 (s, 2 H).
단계 B: 5-클로로피라진-2-설포닐 클로라이드
Figure pct00131
Cl2(15 psi)를 -10℃에서 15분 동안 CCl4(50㎖) 및 H2O(10㎖) 중 2-(벤질티오)-5-클로로피라진(4.5g, 19.01 m㏖, 1 eq)의 용액에 버블링시켰다. 이 반응 혼합물은 추가의 워크-업 및 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 C: 5-클로로피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00132
THF 중 NH3의 포화 용액(20㎖)을 -10℃에서 10분 동안 CCl4(50㎖) 및 H2O(10㎖) 중 5-클로로피라진-2-설포닐 클로라이드(이론량: 4g, 조질물)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을　25℃로 가온시키고, 25℃에서 50분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 30:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.6g, 44%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.98 (dd, 1 H) 및 7.88 (s, 1 H).
단계 D: 5-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00133
5-클로로피라진-2-설폰아마이드(800㎎, 4.13 m㏖, 1 eq)를 수중 다이메틸아민의 용액(2M, 10.00㎖, H2O 중 33 중량%, 4.84 eq)에 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(30㎖)와 혼화시켜 표제의 화합물(800㎎, 96%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.28 (s, 2 H) 및 3.17 (s, 6 H).
중간체 P23: 3-(다이플루오로메틸)피라진-2-설폰아마이드
단계 A: 3-클로로피라진-2-카브알데하이드
Figure pct00134
THF(200㎖) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(27.13g, 192.08 m㏖, 2.2 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 73.34㎖, 2.1 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 2-클로로피라진(10g, 87.31 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 DMF(12.76g, 174.62 m㏖, 2 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 더욱 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 THF(50㎖) 중 AcOH(50㎖)의 용액으로 -78℃에서 반응 중지시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(300㎖)에 붓고 EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.4g, 19%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 10.35 (s, 1 H), 8.78-8.72 (m, 1 H) 및 8.62-8.58 (m, 1 H).
단계 B: 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)피라진
Figure pct00135
DCM(50㎖) 중 3-클로로피라진-2-카브알데하이드(1.2g, 8.42 m㏖, 1 eq)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(2.79g, 12.63 m㏖, 1.5 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 반응 중지시키고, DCM(3×80㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(800㎎, 58%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.54 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H) 및 6.85 (t, 1 H).
단계 C: 2-(벤질티오)-3-(다이플루오로메틸)피라진
Figure pct00136
MeCN(15㎖) 중 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)피라진(800㎎, 4.86 m㏖, 1 eq)의 용액에 페닐메탄티올(664㎎, 5.35 m㏖, 1.1 eq) 및 K2CO3(874㎎, 6.32 m㏖, 1.3 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(50㎖)에 붓고 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.1g, 90%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.56-8.52 (m, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 6.71 (t, 1 H) 및 4.51 (s, 2 H).
단계 D: 3-(다이플루오로메틸)피라진-2-설포닐 클로라이드
Figure pct00137
Cl2(15 psi)를 DCM(20㎖) 및 H2O(2㎖) 중 2-(벤질티오)-3-(다이플루오로메틸)피라진(500㎎, 1.98 m㏖, 1 eq)의 용액에 -10℃에서 5분 동안 버블링시켰다. 이 반응 혼합물은 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 E: 3-(다이플루오로메틸)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00138
DCM(20㎖) 및 H2O(2㎖) 중 3-(다이플루오로메틸)피라진-2-설포닐 클로라이드(이론량: 453㎎, 조질물)의 용액에 NH3.H2O(15㎖, 수중 25 중량%)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 이 혼합물을 EtOAc(3×80㎖)로 세척하였다. 수성층을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100㎖)와 혼화시키고 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(260㎎, 63%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 9.08 (d, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.10 (br s, 2 H) 및 7.52 (t, 1 H).
LCMS: m/z 210.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P24: 4,6-다이메틸피리미딘-2-설폰아마이드
단계 A: 4,6-다이메틸피리미딘-2-티올 및 1,2-비스(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)다이설폴란
Figure pct00139
진한 HCl 용액(12M, 20㎖, 2.99 eq) 및 EtOH(100㎖) 중 펜탄-2,4-다이온(10.03g, 100.17 m㏖, 1.25 eq)의 용액에 티오유레아(6.1g, 80.14 m㏖, 1 eq)를 10℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시켰으며 대량의 고체가 석출되었다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 포화 수성 NaHCO3 용액(300㎖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 재차 여과시키고 여과 케이크를 MeOH(200㎖)와 혼화시켜 표제의 화합물(10.3g, 44% 수율, 97.2% LCMS에서의 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 6.39 (s, 2 H) 및 2.13 (s, 12 H).
LCMS: m/z 279.1 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 4,6-다이메틸피리미딘-2-설포닐 클로라이드
Figure pct00140
Cl2(15 psi)을, DCM(40㎖) 및 H2O(6㎖) 중 1,2-비스(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)다이설포란(1g, 3.59 m㏖, 1 eq)의 용액에 -10℃에서 10분 동안 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고 DCM(2×40㎖)으로 추출하였다. DCM(80㎖) 중 표제의 화합물(조질물)의 용액은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 C: 4,6-다이메틸피리미딘-2-설폰아마이드
Figure pct00141
NH3(15 psi)를 DCM(80㎖) 중 4,6-다이메틸피리미딘-2-설포닐 클로라이드(이론량: 0.74g, 조질물)의 용액에 0℃에서 10분 동안 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고 DCM(40㎖)으로 추출하였다. 이어서 수성상을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(300㎖)와 혼화시켜 표제의 화합물(0.35g, 52% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 7.49-7.47 (m, 3 H) 및 2.52 (s, 6 H).
LCMS: m/z 188.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P25: 5-(다이메틸아미노)피리다진-3-설폰아마이드
단계 A: 6-클로로-N,N-다이메틸피리다진-4-아민
Figure pct00142
THF(100㎖) 중 3,5-다이클로로피리다진(13.5g, 90.62 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 다이메틸아민(270㎖, 543.70 m㏖, THF 용액 중, 6 eq)을 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물/MeCN 중 0.05%의 NH3.H2O)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(7g, 49% 수율, 99.35% LCMS에서의 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.63 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H) 및 3.09 (s, 6 H).
LCMS: m/z 158.1 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 6-(벤질티오)-N,N-다이메틸피리다진-4-아민
Figure pct00143
DMF(100㎖) 중 페닐메탄티올(4.31g, 34.70 m㏖, 1.22 eq)의 혼합물에 NaH(1.37g, 34.26 m㏖, 광유 중 60 중량%, 1.2 eq)를 0℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 6-클로로-N,N-다이메틸피리다진-4-아민(4.5g, 28.55 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(200㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 20:1, 이어서, EtOAc:EtOH, 50:1 내지 10:1을 통한 플러싱)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.2g, 74%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (d, 1 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.32-7.30 (m, 2 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H) 및 3.09 (s, 6 H).
단계 C: 5-(다이메틸아미노) 피리다진-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00144
DCM(50㎖) 중 6-(벤질티오)-N,N-다이메틸피리다진-4-아민(1g, 4.08 m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl(1M, 20.38㎖, 5 eq) 중 CaCl2(4.52g, 40.76 m㏖, 10 eq)의 용액을 -30℃에서 첨가하였다. 이어서 수성 NaClO 용액(19.22g, 15.49 m㏖, 수중 6 중량%, 3.8 eq) 중 CaCl2(14.70g, 132.47 m㏖, 32.5 eq)의 용액을 -30℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고 DCM(2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 DCM(100㎖) 중 표제의 화합물(이론량: 0.9g, 조질물)의 용액을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 D: 5-(다이메틸아미노) 피리다진-3-설폰아마이드
Figure pct00145
NH3(15 psi)를 DCM(100㎖) 중 5-(다이메틸아미노)피리다진-3-설포닐 클로라이드(이론량: 0.9g, 조질물)의 용액에 -20℃에서 10분 동안 버블링시켰다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 반응 중지시키고, DCM(30㎖)으로 세척하였다. 이어서 수성상(50㎖)을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(300㎖)와의 혼화에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.23g, 28%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.89 (d, 1 H), 7.55 (s, 2 H), 7.05 (d, 1 H) 및 3.09 (s, 6 H).
LCMS: m/z 203.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P26: 2-메틸프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00146
THF(20㎖) 중 2-메틸프로판-1-설포닐 클로라이드(1.5g, 9.58 m㏖, 1 eq)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 NH3(15 psi)를 이 혼합물에 0℃에서 10분 동안 버블링시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 더욱 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1g, 76%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 6.72 (s, 2 H), 2.86 (d, 2 H), 2.19-2.07 (m, 1 H) 및 1.01 (d, 6 H).
중간체 P27: 2-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00147
NH3를 THF(10㎖)에 -78℃에서 5분 동안 버블링시켰다. 이어서 THF(10㎖) 중 2-페닐에탄설포닐 클로라이드(0.5g, 2.44 m㏖, 1 eq)의 용액을 NH3/THF 용액에 25℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 12분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(0.38g, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.38-7.33 (m, 2 H), 7.29-7.24 (m, 3 H), 4.42 (br s, 2 H), 3.45-3.40 (m, 2 H) 및 3.22-3.17 (m, 2 H).
LCMS: m/z 208.1 (M+Na)+ (ES+).
중간체 P28: 1-페닐에탄설폰아마이드
단계 A: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-페닐메탄설폰아마이드
Figure pct00148
DCM(40㎖) 중 비스(4-메톡시벤질)아민(4.05g, 15.74 m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(3.18g, 31.47 m㏖, 2 eq) 및 페닐메탄설포닐 클로라이드(3g, 15.74 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 5:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4g, 62%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.24-7.20 (m, 3 H), 7.11 (dd, 4 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.80 (dd, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 3.96 (s, 4 H) 및 3.74 (s, 6 H).
단계 B: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00149
THF(10㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-페닐메탄설폰아마이드(1g, 2.43 m㏖, 1 eq)의 용액에 N2 분위기하에 -78℃에서 LDA(2M, 1.34㎖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄(379㎎, 2.67 m㏖, 1.1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(20㎖)으로 반응 중지시키고, 이어서 진공 중 농축시켜 THF를 제거하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)로 처리하고, EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.9g, 87%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 3 H), 7.14 (d, 4 H), 7.10-7.08 (m, 2 H), 6.86 (dd, 4 H), 4.09 (d, 2 H), 4.03-4.01 (m, 1 H), 3.83 (s, 6 H), 3.76 (d, 2 H) 및 1.79 (d, 3 H).
단계 C: 1-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00150
DCM(30㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-페닐에탄설폰아마이드(900㎎, 2.11 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(46.20g, 405.19 m㏖, 191.58 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH(15㎖)로 처리하였다. 현탁액을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합물(v:v = 20:1, 10㎖)과 혼화시켜 표제의 화합물(300㎎, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.47-7.39 (m, 5 H), 4.46 (br s, 2 H), 4.29 (q, 1 H) 및 1.82 (d, 3 H).
중간체 P29: 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드
단계 A: 1-사이클로프로필-3-나이트로-1H-피라졸
Figure pct00151
DCE (500㎖) 중 사이클로프로필보론산(36.77g, 428.04 m㏖, 1.1 eq)의 용액에 3-나이트로-1H-피라졸(44g, 389.12 m㏖, 1 eq), 2,2-바이피리딘(60.77g, 389.12 m㏖, 1 eq) 및 Na2CO3(64.59g, 609.44 m㏖, 1.57 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 Cu(OAc)2(70.68g, 389.12 m㏖, 1 eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃까지 가온시키고, 70℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 30:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 불순한 생성물(26.7g)을 제공하였다. 불순한 생성물을 피롤리딘(10㎖)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 피롤리딘을 제거하였다. 잔사를 H2O(33㎖)로 희석시키고, pH를 수성 HCl 용액(1N)으로 5 내지 6으로 조절하였다. 이어서 이 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×33㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제의 화합물(17.7g, 30%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.54 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 1.24-1.22 (m, 2 H) 및 1.13-1.07 (m, 2 H).
단계 B: 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00152
EtOH(400㎖) 중 1-사이클로프로필-3-나이트로-1H-피라졸(36g, 235.08 m㏖, 1 eq)의 용액에 H2O(150㎖) 중 NH4Cl(62.87g, 1.18㏖, 5 eq)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 철 파워(iron power)(39.38g, 705.24 m㏖, 3 eq)를 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(500㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×250㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 30:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(20g, 69%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.14 (d, 1 H), 5.11 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.38-3.32 (m, 1 H), 0.99-0.95 (m, 2 H) 및 0.90-0.87 (m, 2 H).
LCMS: m/z 124.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00153
0℃에서 MeCN(500㎖) 및 H2O(50㎖) 중 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-아민(19g, 154.28 m㏖, 1 eq)의 용액에 진한 HCl 용액(50㎖)을 첨가하였다. 이어서 H2O(50㎖) 중 NaNO2(12.77g, 185.13 m㏖, 1.2 eq)의 수성 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. AcOH(50㎖), CuCl2(10.37g, 77.14 m㏖, 0.5 eq) 및 CuCl(763㎎, 7.71 m㏖, 0.05 eq)을 첨가하였다. 이어서 SO2 가스(15 psi)를 얻어진 혼합물에 20분 동안 0℃에서 기화시켰다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(250㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×250㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×150㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 100:0 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(14g, 44%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.62 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 3.78-3.72 (m, 1 H), 1.28-1.24 (m, 2 H) 및 1.16-1.12 (m, 2 H).
단계 D: 1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00154
THF(300㎖) 중 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드(28g, 135.49 m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(27.42g, 270.99 m㏖, 2 eq) 및 비스(4-메톡시벤질)아민(34.87g, 135.49 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(500㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×500㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.5% NH3.H2O-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30g, 52% 수율, 99.8% LCMS에서의 순도)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (d, 1 H), 7.08-7.06 (m, 4 H), 6.79-6.77 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.80 (s, 6 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 1.15-1.13 (m, 2 H) 및 1.09-1.06 (m, 2 H).
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+ (ES+).
단계 E: 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00155
DCM(10㎖) 중 1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(1g, 2.34 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(15.40g, 135.06 m㏖, 57.74 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH(30㎖)에 재용해시켰다. 고체가 형성되었고, 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 이어서, 조질의 생성물을 PE와 EtOAc의 혼합물(30㎖, 20:1)과 혼화시켜 표제의 화합물(430㎎, 88% 수율, 90% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 7.92 (s, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 3.84-3.78 (m, 1 H) 및 1.10-0.98 (m, 4 H).
중간체 P30: 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-설폰아마이드
단계 A: 4-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00156
20℃에서 DCM(500㎖) 중 4-아이오도-1H-피라졸(50g, 257.77 m㏖, 1 eq) 및 피리딘-1-이움 4-메틸벤젠설포네이트(32.39g, 128.88 m㏖, 0.5 eq)의 혼합물에 3,4-다이하이드로-2H-피란(43.4g, 515.54 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(65g, 91%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.84-3.82 (m, 1 H), 4.15-4.01 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 2.07-2.04 (m, 2 H) 및 1.69-1.62 (m, 4 H).
단계 B: S-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤조티오에이트
Figure pct00157
CuI(2.05g, 10.79 m㏖, 0.1 eq)는 톨루엔(300㎖) 중 4-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(30g, 107.88 m㏖, 1 eq), 벤젠카보티오익 S-산 (17.89g, 129.45 m㏖, 1.2 eq), 1,10-페난트롤린(3.89g, 21.58 m㏖, 0.2 eq) 및 DIPEA(27.89g, 215.76 m㏖, 2 eq)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 1M HCl 용액(500㎖)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(28g, 85% 수율, 94% LCMS에서의 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (d, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2 H), 7.49 (t, 2 H), 5.49 (t, 1 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 3.76-3.69 (m, 1 H), 2.16-2.13 (m, 2 H), 1.74-1.62 (m, 4 H).
단계 C: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드
Figure pct00158
1,3,5-트라이클로로-1,3,5-트라이아지난-2,4,6-트라이온(13.30g, 57.22 m㏖, 1.1 eq)을 MeCN(300㎖) 중 벤질트라이메틸염화암모늄(31.88g, 171.66 m㏖, 29.79㎖, 3.3 eq)의 용액에 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 맑은 황색 용액을 MeCN(150㎖) 중 S-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤조티오에이트(15g, 52.02 m㏖, 1 eq)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이 혼에 0℃에서 수성 나트륨 카보네이트 용액(1M, 52.02㎖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 나트륨 카보네이트 용액(100㎖)으로 희석시키고 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.5g, 27%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.29 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 5.45 (q, 1 H), 4.16-4.08 (m, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 2 H) 및 1.71-1.60 (m, 4 H).
단계 D: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-설폰아마이드
Figure pct00159
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드(2.5g, 9.97 m㏖, 1 eq)를 THF(50㎖) 중 비스(4-메톡시벤질)아민(2.31g, 8.97 m㏖, 0.9 eq) 및 TEA(3.03g, 29.92 m㏖, 3 eq)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 1M HCl 용액(100㎖)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 고체를 PE와 EtOAc의 혼합물(20㎖, v:v= 5:1)과 혼화시켜 표제의 화합물(3g, 60% 수율, 94.4% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.11 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 3.35 (q, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 4.05 (d, 1 H), 3.80 (s, 6 H), 3.73-3.64 (m, 1 H), 2.10-1.97 (m, 2 H) 및 1.76-1.64 (m, 4 H).
LCMS: m/z 472.1 (M+H)+ (ES+).
단계 E: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-설폰아마이드
Figure pct00160
HCl(1M, 8.48㎖, 2 eq)을 EtOH(20㎖) 및 THF(20㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-설폰아마이드(2g, 4.24 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(30㎖)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(2g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2 H), 7.10 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 4.24 (s, 4 H) 및 3.79 (s, 6 H).
LCMS: m/z 388.1 (M+H)+ (ES+).
단계 F: 1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-설폰아마이드
Figure pct00161
다이옥산(5㎖) 중 사이클로프로필보론산(109㎎, 1.28 m㏖, 1.1 eq)의 용액에 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-설폰아마이드(450㎎, 1.16 m㏖, 1 eq), 2,2-바이피리딘(181.39㎎, 1.16 m㏖, 1 eq) 및 Na2CO3(193㎎, 1.82 m㏖, 1.57 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 Cu(OAc)2(211㎎, 1.16 m㏖, 1 eq)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 70℃까지 가온시키고, 70℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 20:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(210㎎, 42%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.31 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.09-7.05 (m, 4 H), 6.83-6.80 (m, 4 H), 4.14 (s, 4 H), 3.83-3.77 (m, 1 H), 3.72 (s, 6 H), 1.08-1.03 (m, 2 H) 및 1.02-1.00 (m, 2 H).
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+ (ES+)
단계 G: 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-설폰아마이드
Figure pct00162
DCM(1㎖) 중 1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-설폰아마이드(170㎎, 397.65μ㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(5.24g, 45.92 m㏖, 115.48 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 MeOH(3㎖)에 첨가하고, 고체가 형성되었다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(44㎎, 59%)을 적색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.29 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.23 (s, 2 H), 3.83-3.79 (m, 1 H), 1.08-1.05 (m, 2 H) 및 1.01-0.98 (m, 2 H).
LCMS: m/z 188.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P31: (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드
단계 A: tert-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00163
DCM(200㎖) 중 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(13g, 64.59 m㏖, 1 eq) 및 TEA(13.07g, 129.18 m㏖, 2.0 eq)의 혼합물에 MsCl(8.23g, 71.85 m㏖, 1.1 eq)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중지시키고 DCM(3×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(20g, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 B: tert-부틸 3-((아세틸티오)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00164
아세토나이트릴(300㎖) 중 tert-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(20g, 71.59 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 칼륨 에탄티오에이트(10g, 87.56 m㏖, 1.22 eq)를 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물(100㎖)로 처리하고, 이 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 50:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(14.2g, 76%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 3.61-3.41 (m, 2 H), 3.33-3.23 (m, 1 H), 3.05-2.87 (m, 3 H), 2.42-2.29 (m, 4 H), 2.08-1.99 (m, 1 H), 1.64-1.59 (m, 1 H) 및 1.46 (s, 9 H).
단계 C: tert-부틸 3-((클로로설포닐)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00165
AcOH(200㎖) 및 H2O(20㎖) 중 tert-부틸 3-((아세틸티오)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(4g, 15.42 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 NCS(6.18g, 46.27 m㏖, 3 eq)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)로 반응 중지시키고 DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 DCM(200㎖) 중 표제의 화합물(4.38g, 조질물)의 용액을 제공하였다, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 D: tert-부틸 3-(설파모일메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00166
NH3(15 psi)를 DCM(200㎖) 중 tert-부틸 3-((클로로설포닐)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(4.38g, 조질물)의 용액에 버블링시키고, -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(2g, 조질물)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 3.78-3.73 (m, 1 H), 3.56-3.47 (m, 1 H), 3.37-3.31 (m,1 H), 3.25-3.15 (m, 2 H), 3.14-3.04 (m, 1 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.26-2.20 (m, 1 H), 1.77-1.71 (m, 1 H) 및 1.47 (s, 9 H).
단계 E: 피롤리딘-3-일메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00167
EtOAc(5㎖) 중 tert-부틸 3-(설파모일메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2g, 7.57 m㏖, 1 eq)의 용액에 EtOAc 중 HCl의 용액(4M, 30㎖, 15.86 eq)을 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(2g, 조질물, HCl 염)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 9.35-9.23 (m, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 3.39-3.36 (m, 1 H), 3.22-3.19 (m, 2 H), 3.08-3.05 (m, 1 H), 2.93-2.85 (m, 1 H), 2.65-2.59 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H) 및 1.71-1.63 (m, 1 H).
단계 F: (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00168
MeCN(20㎖) 중 피롤리딘-3-일메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드(2g, 9.97 m㏖, 1 eq), TEA(1.21g, 11.96 m㏖, 1.2 eq) 및 HCHO (849㎎, 10.46 m㏖, 1.05 eq)의 용액에 NaBH(OAc)3(2.64g, 12.46 m㏖, 1.25 eq)를 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시(물/MeCN 중 0.05% NH3.H2O)에 의해 정제시키고 이어서 실리카겔 크로마토그래피(0.1% NH3.H2O, EtOAc: EtOH, 1:0 내지 1:1)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(1.5g, 84%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 5.60 (br s, 2 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 2.45-2.37 (m, 2 H), 2.30-2.21 (m, 5 H), 2.08-1.95 (m, 1 H) 및 1.56-1.50 (m, 1 H).
LCMS: m/z 179.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P32: 3-(다이에틸아미노)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00169
아세토나이트릴(10㎖) 중 3-클로로프로판-1-설폰아마이드(203㎎, 1.29 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(214㎕, 1.55 m㏖, 1.2 당량), N,N-다이에틸아민(159㎕, 1.55 m㏖, 1.2 당량) 및 요오드화칼륨(43㎎, 0.26 m㏖)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 100℃에서 90분 동안 마이크로파로 조사하였다. 추가의 요오드화칼륨(150㎎)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 더욱 2시간 동안 100℃에서 통상 가열하였다. 실온까지 냉각 시, 이 혼합물을 진공중 농축시켜 조질의 표제의 화합물(>100% 수율)을 제공하였으며; 이 물질은 여전히 염과 불순물을 함유하였지만 추가의 정제 없이 사용되었다.
1H NMR (CD3OD) δ 2.86 (m, 6 H), 2.47 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H) 및 1.18 (t, 6 H).
LCMS: m/z 195.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 P33: 3-(벤질(에틸)아미노)프로판-1-설폰아마이드
단계 A: 3-(벤질(에틸)아미노)프로판-1-설폰산
Figure pct00170
DCM(5㎖) 중 1,2-옥사티올란 2,2-다이옥사이드(1g, 8.19 m㏖, 719.42㎕, 1 eq)의 용액에 N-벤질에탄아민(3.94g, 29.15 m㏖, 3.56 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(40㎖)로 혼화시켜 표제의 화합물(2.4g, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 7.37-7.23 (m, 5 H), 4.08 (s, 2 H), 2.91 (q, 2 H), 2.50-2.40 (m, 4 H), 1.81-1.73 (m, 2 H) 및 0.98 (t, 3 H).
LCMS: m/z 258.1 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 3-(벤질(에틸)아미노)프로판-1-설포닐 클로라이드
Figure pct00171
SOCl2(17.22g, 144.74 m㏖, 17.74 eq) 중 3-(벤질(에틸)아미노)프로판-1-설폰산(2.1g, 8.16 m㏖, 1 eq)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(2g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 C: 3-(벤질(에틸)아미노)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00172
THF(3㎖) 중 3-(벤질(에틸)아미노)프로판-1-설포닐 클로라이드(2g, 조질물)의 용액에 THF(100㎖) 중 NH3의 포화 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH3.H2O-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.15g, 62% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.28 (m, 5 H), 4.98 (br s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.61-2.52 (m, 4 H), 2.06-2.00 (m, 2H) 및 1.07 (t, 3 H).
중간체 P34: 3-메톡시프로판-1-설폰아마이드
단계 A: 나트륨 3-메톡시프로판-1-설포네이트
Figure pct00173
H2O(20㎖) 중 1-브로모-3-메톡시프로판(2g, 13.07 m㏖, 1 eq) 및 Na2SO3(1.65g, 13.07 m㏖, 1 eq)의 혼합물을 100℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 냉각시키고 동결건조시켜 표제의 화합물(2.25g, 97% 수율, Na 염)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (D2O): δ 3.56 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.95-2.92 (m, 2 H) 및 2.02-1.94 (m, 2 H).
LCMS: m/z 155.1 (M-Na+H)+ (ES+).
단계 B: 3-메톡시프로판-1-설포닐 클로라이드
Figure pct00174
POCl3(8.25g, 53.80 m㏖, 11.85 eq) 중 나트륨 3-메톡시프로판-1-설포네이트(0.7g, 4.54 m㏖, 1 eq)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(80㎖)으로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(600㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 C: 3-메톡시프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00175
NH3(15 psi)를 THF(20㎖)에 0℃에서 5분 동안 버블링시켰다. THF(2㎖) 중 3-메톡시프로판-1-설포닐 클로라이드(600㎎, 조질물)의 용액을 NH3/THF 용액(20㎖)에 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 조질의 화합물(300㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 4.94 (br s, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.25 (t, 2 H) 및 2.17-2.10 (m, 2 H).
중간체 P35: N,N-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복스아마이드
단계 A: 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00176
MeCN(600㎖) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(25g, 257.42 m㏖, 1 eq)의 용액을 0℃에서 진한 HCl(60㎖) 및 H2O(60㎖)로 처리하였다. 이어서 H2O(60㎖) 중 NaNO2(21.31g, 308.90 m㏖, 1.2 eq)의 수성 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. AcOH(60㎖), CuCl2(17.31g, 128.71 m㏖, 0.5 eq) 및 CuCl(1.27g, 12.87 m㏖, 307.78㎕, 0.05 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 혼합물에 SO2 가스(15 psi)를 15분 동안 0℃에서 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 H2O(2.5ℓ)로 처리하고 EtOAc(2×1.2ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3×2ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 15:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(19g, 41%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H) 및 4.07 (s, 3 H).
단계 B: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00177
THF(1ℓ) 중 비스(4-메톡시벤질)아민(99.83g, 387.96 m㏖, 0.91 eq)의 용액에 TEA(86.28g, 852.65 m㏖, 118.68㎖, 2 eq)를 첨가하고 나서, 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드(77g, 426.33m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 이 반응 혼합물을 수성 HCl(1M, 500㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(2×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합물(70㎖, v:v = 5:1)과 혼화시켜 표제의 화합물(138g, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.40 (d, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.65-6.63 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.98 (s, 3 H) 및 3.79 (s, 6 H).
LCMS: m/z 402.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산
Figure pct00178
THF(1.35ℓ) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(100g, 249.08 m㏖, 1 eq)의 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. 이어서 n-BuLi(2.5M, 104.61㎖, 1.05 eq)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 이 혼합물에 CO2(15 psi)를 15분 동안 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(1.2ℓ)로 반응 중지시키고, 수성 HCl(1M)로 pH = 3으로 조절하였다. 이어서 이 혼합물을 EtOAc(2×1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×1ℓ)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합물(300㎖, v:v = 1:1)과 혼화시켜 표제의 화합물(94g, 84% 수율, 99% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 6.98-7.16 (m, 5 H), 6.82 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H) 및 3.72 (s, 6 H).
LCMS: m/z 468.2 (M+Na)+ (ES+).
단계 D: 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00179
DMF(100㎖) 중 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(8g, 17.96m㏖, 1eq)의 용액에 HATU(10.24g, 26.94 m㏖, 1.5 eq), DIPEA(6.96g, 53.87 m㏖, 3 eq) 및 비스(2-메톡시에틸)아민(2.87g, 21.55 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(3×50㎖) 및 염수(3×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.05% NH3.H2O-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8g, 79%)을 적색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.05 (d, 4 H), 6.81-6.77 (m, 5 H), 4.29 (s, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 8 H), 3.68-3.57 (m, 4 H), 3.48-3.46 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H) 및 3.27 (s, 3 H).
LCMS: m/z 561.3 (M+H)+ (ES+).
단계 E: N,N-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00180
DCM(50㎖) 중 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(8g, 14.27 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(56g, 491.13 m㏖, 34.42 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 PE의 혼합물(50㎖, v:v = 3:2)과 혼화시켜 표제의 화합물(4.0g, 88%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 7.50 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (t, 4 H), 3.43-3.40 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H) 및 3.18 (s, 3 H).
중간체 P36: N,N,1-트라이메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복스아마이드
단계 A: 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00181
0℃에서 MeCN(600㎖) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(25g, 257.42 m㏖, 1 eq)의 용액을 진한 HCl(60㎖) 및 H2O(60㎖)로 처리하였다. 이어서 H2O(60㎖) 중 NaNO2(21.31g, 308.90 m㏖, 1.2 eq)의 수성 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. AcOH(60㎖), CuCl2(17.31g, 128.71 m㏖, 0.5 eq) 및 CuCl(1.27g, 12.87 m㏖, 307.78㎕, 0.05 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 혼합물에 SO2 가스(15 psi)를 15분 동안 0℃에서 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 H2O(2.5ℓ)로 처리하고, EtOAc(2×1.2ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3×2ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 15:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(19g, 41%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H) 및 4.07 (s, 3 H).
단계 B: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00182
THF(1ℓ) 중 비스(4-메톡시벤질)아민(99.83g, 387.96 m㏖, 0.91 eq)의 용액에 TEA(86.28g, 852.65 m㏖, 118.68㎖, 2 eq)를 첨가하고 나서, 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드(77g, 426.33m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 이 반응 혼합물을 수성 HCl(1M, 500㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(2×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합물(70㎖, v:v = 5:1)와 혼화시켜 표제의 화합물(138g, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.40 (d, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.65-6.63 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.98 (s, 3 H) 및 3.79 (s, 6 H).
LCMS: m/z 402.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산
Figure pct00183
THF(1.35ℓ) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(100g, 249.08 m㏖, 1 eq)의 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. 이어서 n-BuLi(2.5M, 104.61㎖, 1.05 eq)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 이 혼합물에 CO2(15 psi)를 15분 동안 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(1.2ℓ)로 반응 중지시키고 수성 HCl(1M)로 pH = 3으로 조절하였다. 이어서 이 혼합물을 EtOAc(2×1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×1ℓ)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합물(300㎖, v:v = 1:1)과 혼화시켜 표제의 화합물(94g, 84% 수율, 99% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 6.98-7.16 (m, 5 H), 6.82 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H) 및 3.72 (s, 6 H).
LCMS: m/z 468.2 (M+Na)+ (ES+).
단계 D: 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-N,N,1-트라이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00184
DMF(1ℓ) 중 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(100g, 224.47 m㏖, 1 eq), DIPEA(58.02g, 448.95 m㏖, 78.20㎖, 2 eq) 및 다이메틸아민(2M, 448.95㎖, 4 eq)의 용액에 EtOAc 중 프로필포스폰산 무수물의 용액(285.69g, 448.95 m㏖, 267.00㎖, EtOAc 중 50%, 2 eq)을 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(2ℓ)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(2×1.1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×1.2ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 석유 에터의 혼합물(v:v = 5 :1, 150㎖)과 혼화시켜 표제의 화합물(92.7g, 87% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.09 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.63-6.70 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 4.02 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H) 및 3.11 (d, 6 H).
LCMS: m/z 473.3 (M+H)+ (ES+).
단계 E: N,N,1-트라이메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00185
DCM(180㎖) 중 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-N,N,1-트라이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80g, 169.29 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(381.33g, 3.34㏖, 247.62㎖, 19.75 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(200㎖)에 재용해시켰다. 얻어진 용액을 MeOH(1.2ℓ)에 첨가하고 고체를 석출하였다. 현탁액을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(150㎖)에 재용해시켰다. 이어서 얻어진 용액을 tert-부틸 메틸 에터(700㎖)에 첨가하고 고체가 석출되었다. 현탁액을 여과시키고, 여과 케이크를 건조시켜 표제의 화합물(32g, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 7.50 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H) 및 3.02 (d, 6 H).
LCMS: m/z 233.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 P37: ((1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)(4-(다이메틸아미노) 피리딘-1-이움-1-카보닐)아마이드
Figure pct00186
무수 MeCN(15㎖) 중 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(1.35g, 7.21 m㏖) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(1.762g, 14.42 m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 다이페닐 카보네이트(1.70g, 7.93 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE(5㎖)로 헹구어 표제의 화합물을 고체로서 제공하였다(1.57g, 55%).
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.82 - 8.63 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 2H).
중간체 P38: 1-사이클로부틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
단계 A: 리튬 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설피네이트
Figure pct00187
n-BuLi의 용액(100㎖, 250 m㏖, 헥산 중 2.5M)을 THF(500㎖) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(36.2g, 238 m㏖)의 용액에, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이어서, 이산화황을 10분 동안 버블링시켰다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 TBME(300㎖)와 혼화시키고, 여과시켰다. 고체를 TBME 및 아이소헥산으로 세척하고 건조시켜 조질의 표제의 화합물(54.89g, 99%)을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H).
LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-).
단계 B: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설폰아마이드
Figure pct00188
NCS(12.0g, 90 m㏖)를 빙욕에서 냉각된 DCM(250㎖) 중 리튬 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설피네이트(20g, 90 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 물(100㎖)로 반응 중지시키고, 이어서 DCM(300㎖)과 물(200㎖) 간에 분배시켰다. 유기상을 물(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 대략 50㎖로 증발시켰다. 이 용액을 빙욕에서 냉각된 DCM(300㎖) 중 비스(4-메톡시벤질)아민(24g, 93 m㏖) 및 트라이에틸아민(40㎖, 287 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이어서 DCM(300㎖)과 물(250㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 물(250㎖), 수성 1M HCl(2×250㎖), 물(250㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 조질의 표제의 화합물(41.02g, 97%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)+ (ES+).
단계 C: N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00189
THF(300㎖) 및 MeOH(50㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설폰아마이드(41g, 87 m㏖) 및 수성 1M HCl(30㎖)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc(400㎖)와 수성 1M HCl(200㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 10% 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 TBME와 혼화시키고, 여과시키고, 건조시켜 표제의 화합물(24.87g, 69%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H). 교환 가능한 양성자는 보이지 않는다.
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-).
단계 D: 1-사이클로부틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00190
DMF(60㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(5g, 12.90 m㏖)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 나서, 수소화나트륨(0.671g, 16.78 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하고 나서, 브로모사이클로부탄(1.3㎖, 13.81 m㏖)을 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖). H2O(100㎖)를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x100㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(3×80㎖)로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카 상에 장입하고 크로마토그래피(80g 칼럼, 0 내지 100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.72g, 75%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.94 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.49 - 2.38 (m, 4H), 1.87 - 1.77 (m, 2H).
LCMS; m/z 464.2 (M+Na)+ (ES+).
단계 E: 1-사이클로부틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00191
1-사이클로부틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(4.72g, 10.69 m㏖)를 TFA(5㎖) 및 DCM(5㎖)에 용해시키고, 하룻밤 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(40g 카트리지, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.5g, 66%)을 옅은 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H).
LCMS; m/z 202.0 (M+H)+ (ES+).
중간체 P39: 1-(1-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
단계 A: 메틸 2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00192
N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(2.00g, 5.16 m㏖)(중간체 P38, 단계 C) 및 탄산칼륨(2.140g, 15.49 m㏖)을 건조 DMF(30㎖)에 현탁시켰다. 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(1.002㎖, 7.74 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃까지 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, 염수(200㎖)에 붓고 MTBE(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조상태로 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-70% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.45g, 94%)을 맑은 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.81 (s, 6H).
LCMS; m/z 511 (M+Na)+ (ES+).
단계 B: 2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산
Figure pct00193
THF(5㎖) 및 MeOH(3㎖) 중 메틸 2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트(2.4g, 4.92 m㏖) 및 수성 2M NaOH(5㎖, 10.00 m㏖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖)와 수성 1M HCl(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(2.38g, 95%)을 정치 시 고형화되는 검으로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 4H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.91 (s, 6H). 교환 가능한 양성자는 보이지 않는다.
LCMS; m/z 472 (M-H)- (ES-).
단계 C: 1-(1-(아제티딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-N,N-비스(4-메톡시 벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00194
DMF(6.5㎖) 중 2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산(1.15g, 2.234 m㏖), 후니그의 염기(1.557㎖, 8.91 m㏖) 및 HATU(0.921g, 2.422 m㏖)의 혼합물을 0 내지 5℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 아제티딘 HCl(0.272g, 2.90 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU(0.263g, 1.117 m㏖)를 첨가하고 나서, 후니그의 염기(0.390㎖, 2.234 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃까지 10분 동안 냉각시켰다. 이어서 추가의 아제티딘 HCl(0.064g, 1.117 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 시간 동안 교반하고, 이어서, TBME(75㎖)와 물(40㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수성 1M HCl(40㎖), 물(25㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시키고, 이어서 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(120g 칼럼, 0 내지 100% TBME/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(615㎎, 51%)을 투명한 검으로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.80 - 6.76 (m, 5H), 4.32 (s, 4H), 3.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.78 (s, 6H).
LCMS; m/z 513.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 1-(1-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00195
BH3.THF(THF 중 1M)(21.53㎖, 21.53 m㏖)를 THF(26.3㎖) 중 1-(1-(아제티딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(3.1537g, 6.15 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 3분 동안 교반하고, 이어서 주말에 걸쳐서 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 빙욕에 배치하였다. MeOH(50㎖)를 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 하룻밤 냉각시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, MeOH(50㎖) 중 SCX의 칼럼(30g)에 장입시켰다. 칼럼을 MeOH(100㎖), MeOH 중 0.7M 암모니아(100㎖)로 세척하고, 이어서 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아(100㎖)로 용리시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(2.89g, 85%)를 무색 점성 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.92 (t, J=7.0 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.84 (p, J=7.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).
LCMS; m/z 499.2 (M+H)+ (ES+).
단계 E: 1-(1-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00196
1-(1-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(2.89g, 5.80 m㏖)를 TFA(15㎖) 및 DCM(15㎖)에 용해시키고, 하룻밤 교반하였다. 추가의 TFA(5㎖, 5.80 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, MeOH(50㎖)를 첨가하고, 석출물을 여과 제거하고, 여과액을 SCX의 칼럼(30g) 상에 장입하였다. 칼럼을 MeOH(100㎖)로 세척하였다. 이어서, 생성물을 MeOH 중 7N NH3(100㎖)로 용리시키고, 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.06g, 69%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.84 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H).
LCMS; m/z 259.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 A1: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린
단계 A: 2-브로모-4-플루오로-6-아이소-프로필아닐린
Figure pct00197
N-브로모석신이미드(5.64g, 31.7 m㏖)를 다이클로로메탄(72㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필아닐린(4.62g, 30.2 m㏖)에 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 21시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨의 용액(2M, 2×50㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 이어서, 조질의 생성물을 실리카의 플러그(50g)를 통해 여과시키고, 아이소-헥산 중 50% 다이클로로메탄(500㎖)을 통해 세척하였다. 적색 여과액을 건조 상태로 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(120g 칼럼, 0-10% 다이클로로메탄/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.99g, 70%)을 적색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 2.93 (sep, 1 H) 및 1.25 (d, 6 H).
LCMS m/z 232.2/234.3 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린
Figure pct00198
2-브로모-4-플루오로-6-아이소-프로필아닐린(1.00g, 4.27 m㏖)의 교반된, 질소-탈기된 혼합물에 1,4-다이옥산:물의 10:1 혼합물(33㎖) 중 피리딘-3-일보론산(0.577g, 4.69 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2, 0.156g, 0.213 m㏖) 및 탄산칼륨(1.769g, 12.80 m㏖)을 첨가하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 80℃까지 질소 분위기하에 2일 동안 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드(10g)를 통해서 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 세척하였다. 여과액을 물(50㎖)에 붓고 및 유기층을 수집하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 건조상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-60% 에틸 아세테이트/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(273㎎, 27%)을 갈색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.82 (ddd, 1 H), 7.48 - 7.34 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 2.93 (sept, 1 H), 3.98 - 2.44 (br s, 2 H) 및 1.29 (d, 6 H).
LCMS m/z 231.1 (M+H)+ (ES+).
이하의 중간체는 중간체 A1에 대한 일반적 절차에 따라서 합성하였다:
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
중간체 A30: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아닐린
단계 A: 2-브로모-4-플루오로-6-(프로프-1-엔-2-일)아닐린
Figure pct00206
질소 가스를 다이옥산(50㎖) 및 물(8㎖) 중 2,6-다이브로모-4-플루오로아닐린(5g, 18.59 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(4.2㎖, 22.34 m㏖) 및 삼인산칼륨(7.9g, 37.2 m㏖)의 화합물을 통해서 15분 동안 버블링시키고, 이어서, (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트[XPhos G3 Pd 촉매(500㎎, 0.591 m㏖)]를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하고, 이어서 헥산(200㎖)과 물(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공 중 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(120g 칼럼, 0-2% 에틸 아세테이트/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.95g, 43%)을 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 5.37-5.35 (m, 1 H), 5.12-5.10 (m, 1 H), 3.52 (br s, 2 H) 및 2.08-2.06 (m, 3 H).
LCMS m/z 230.2 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-6-(프로프-1-엔-2-일)아닐린
Figure pct00207
2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(457㎎, 2.176 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(251㎎, 0.218 m㏖), 나트륨 카보네이트(923㎎, 8.70 m㏖) 및 물(4㎖)을, N,N-다이메틸폼아마이드(22㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-(프로프-1-엔-2-일)아닐린(500㎎, 2.173 m㏖)의 용액을 함유하는 밀봉된 바이알에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 100℃에서 하룻밤 가열하고, 냉각시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨) 및 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-20% 에틸 아세테이트/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(355㎎, 65%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (dd, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.35 - 5.31 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 3.82 (br s, 2 H), 2.42 (m, 2 H) 및 2.09 - 2.07 (m, 3 H).
단계 C: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아닐린
Figure pct00208
에틸 아세테이트(3.8㎖) 중 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-6-(프로프-1-엔-2-일)아닐린(355㎎, 1.522 m㏖)과 탄소 상의 5% 팔라듐[156㎎, 0.03 m㏖; 유형 87L(58.5% 수분)]의 혼합물을 5 Bar에서 1시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(340㎎, 91%)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (dd, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.16 - 4.14 (m, 1 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.65 - 3.51 (m, 4 H), 3.01 - 2.89 (m, 1 H), 2.85 - 2.74 (m, 1 H), 1.86 - 1.78 (m, 4 H) 및 1.28 (d, 6 H).
LCMS m/z 238.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 A32: 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)-N,N-다이메틸피리딘-2-아민
단계 A: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure pct00209
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(3.0g, 12.93 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(8.21g, 32.3 m㏖), KOAc(4.44g, 45.2 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.11g, 2.59 m㏖)를 첨가하고, 이 용기를 질소로 퍼지시켰다. 무수 1,4-다이옥산(86㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조 후 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-10% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시키고, 이어서 아세토나이트릴 중 SCX의 칼럼(10g) 상에 장입시켰다. 칼럼을 아세토나이트릴로 세척하고, 이어서 생성물을 메탄올 중 0.7M 암모니아로 용리시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.18g, 32%)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 4.72 (bs, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 1.37 (s, 12H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 B: 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)-N,N-다이메틸피리딘-2-아민
Figure pct00210
4-플루오로-2-아이소프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(0.379g, 1.356 m㏖), 4-브로모-N,N-다이메틸피리딘-2-아민(0.3g, 1.49 m㏖) 및 탄산칼륨(0.6g, 4.34 m㏖)을 다이옥산(10㎖)과 물(1㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 질소로 15분 동안 탈기 후, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.055g, 0.068 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 75℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(10㎖) 및 물(5㎖)로 희석시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-60% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(201㎎, 49%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.94 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS m/z 274.4 (M+H)+ (ES+); 272.8 (M-H)- (ES-).
중간체 A33: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-(프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)아닐린
Figure pct00211
표제의 화합물을 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)-N,N-다이메틸피리딘-2-아민(중간체 A32)에 대한 절차에 따라서 제조하였다(218㎎, 57%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=9.9, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.30 - 2.50 (br s, 2H), 2.93 (sept, J=6.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H).
LCMS m/z 269.3 (M+H)+ (ES+); 267.2 (M-H)- (ES-).
중간체 A34: 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
단계 A: N-(7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)피발아마이드
Figure pct00212
건조 다이클로로메탄(50㎖) 중 N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)피발아마이드(2.5g, 11.50 m㏖)의 빙랭 용액에 피리딘 하이드로플루오라이드(9㎖, 69.9 m㏖)를 첨가하였다. 담황색 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 다이클로로메탄(10㎖) 중 비스(tert-부틸카보닐옥시)아이오도벤젠(7.5g, 17.91 m㏖)의 용액을 10분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 서서히 실온에 도달하도록 방치하고 하룻밤 교반하였다. 이어서 이것은 트라이에틸아민(0.5㎖, 3.58 m㏖)으로 반응 중지시키고, 전체 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(120g 칼럼, 0 내지 30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.635g, 22%)을 황색 결정질 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.18 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
LCMS m/z 236.3 (M+H)+ (ES+); 234.2 (M-H)- (ES-).
단계 B: 7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00213
N-(7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)피발아마이드(0.632g, 2.69 m㏖)를 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. H2SO4(95% 수성)(5㎖, 89 m㏖)를 물(5㎖)에 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 슬러리를 100℃(욕 온도)까지 주말에 걸쳐서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(10㎖)로 희석시키고, 이어서 2M 수성 NaOH로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 세척하고, 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0 내지 30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(350㎎, 82%)을 정치 시 고형화되는 옅은 분홍색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (dd, J=9.0, 8.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.16 (p, J=7.6 Hz, 2H).
LCMS m/z 152.3 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00214
7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(345㎎, 2.282 m㏖)을 다이클로로메탄(10㎖)에 용해시켰다. NBS(450㎎, 2.53 m㏖)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 이 혼합물은 즉시 암갈색으로 변하였고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 1M 수성 NaOH(20㎖) 간에 분배시키고, 15분 동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 암갈색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-20% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(323㎎, 55%)를 암자색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 7.6 Hz, 2H), NH2는 관찰되지 않았다.
단계 D: 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00215
5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(320㎎, 1.391 m㏖)을 다이옥산(5㎖)에 용해시켰다. 물(1㎖) 중 탄산칼륨(600㎎, 4.34 m㏖)의 용액 및 고체(2-메톡시피리딘-4-일)보론산(250㎎, 1.635 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60㎎, 0.073 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃(욕 온도)까지 24시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(30㎖)과 물(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기상을 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시키고, 진공 중 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0 내지 50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.185g, 49%)을 정치 시 결정화되는 담갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (p, J = 7.5 Hz, 2H), NH2는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 259.3 (M+H)+ (ES+).
중간체 A35: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
단계 A: N-(5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)피발아마이드
Figure pct00216
N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)피발아마이드(1g, 4.60 m㏖), p-톨루엔설폰산 1수화물(0.45g, 2.366 m㏖), Pd(OAc)2(0.05g, 0.223 m㏖) 및 NBS(0.9g, 5.06 m㏖)를 톨루엔(20㎖)에 현탁시키고, 공기하에 16시간 동안 교반하였다. 암록색 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(2×10㎖), 물(2×10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 암록색 비정질 고체를 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0 내지 30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.662g, 100%)을 소량의 반응 부산물로 오염된 무색 결정성 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 296.3/298.3 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00217
N-(5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)피발아마이드(0.632g, 2.134 m㏖)를 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. H2SO4(95% 수성)(5㎖, 89 m㏖)를 물(5㎖)에 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 슬러리를 100℃(욕 온도)까지 가열하고, 이 시점에서 혼합물이 균질하게 되었고, 이것을 주말에 걸쳐서 이 온도에서 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 2M 수성수성OH로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3×20㎖)으로 추출하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0 내지 50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.138g, 29%)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 C: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00218
5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(280㎎, 1.320 m㏖)을 다이옥산(5㎖)에 용해시켰다. 물(1㎖) 중 탄산칼륨(600㎎, 4.34 m㏖)의 용액 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(250㎎, 1.635 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60㎎, 0.073 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃(욕 온도)까지 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(30㎖) 및 물(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기상을 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시키고, 진공 중 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0 내지 50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.289g, 87%)을 담황색 결정질 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 7.5 Hz, 2H), NH2는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 241.3 (M+H)+ (ES+).
중간체 A36: 4-(4-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피콜리노나이트릴
Figure pct00219
5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35, 단계 B) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜리노나이트릴로부터 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35, 단계 C)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(215㎎, 61%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H (DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
LCMS: m/z 236.3 (M+H)+ (ES+).
중간체 A37: 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴
단계 A: 4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)아닐린
Figure pct00220
다이옥산(200㎖) 및 H2O(40㎖) 중 2-브로모-4-플루오로아닐린(39g, 205.25 m㏖, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(36.21g, 215.51 m㏖, 1.05 eq) 및 K2CO3(70.92g, 513.12 m㏖, 2.5 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(7.51g, 10.26 m㏖, 0.05 eq)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(600㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(2×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:0 내지 100:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(27g, 77% 수율, 89% LCMS에서의 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) 및 1.25 (s, 3 H).
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 4-플루오로-2-아이소프로필아닐린
Figure pct00221
MeOH(300㎖) 중 4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)아닐린(21g, 138.91 m㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(2.1g, 178.59 m㏖, 활성탄 상의 10 중량% 장입)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 탈기시키고, 수소로 수회 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소(50 psi)하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(20g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) 및 1.25 (d, 6 H).
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린
Figure pct00222
톨루엔(250㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필아닐린(20g, 130.55 m㏖, 1 eq)의 용액에 NBS(23.24g, 130.55 m㏖, 1 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(300㎖)에 붓고, EtOAc(2×250㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2×400㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 단지 석유 에터를 사용해서 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30g, 99%)을 흑갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) 및 1.17 (d, 6 H).
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴
Figure pct00223
다이옥산(90㎖) 및 H2O(9㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(3.6g, 15.51 m㏖, 1 eq) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜리노나이트릴(3.60g, 15.67 m㏖, 1.01 eq)의 용액에 Na2CO3(4.11g, 38.78 m㏖, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(1.13g, 1.55 m㏖, 0.1 eq)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 질소하에 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시키고, 이어서 석유 에터(10㎖)와 혼화시켜 표제의 화합물(2.65g, 65% 수율, 97% LCMS에서의 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1HNMR (CDCl3) δ 8.79 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 3.63 (br s, 2 H), 2.98-2.87 (m, 1 H) 및 1.30 (d, 6 H).
LCMS: m/z 256.2 (M+H)+ (ES+).
단계 E: 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴
Figure pct00224
THF(40㎖) 중 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(1g, 3.92 m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(793㎎, 7.83 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 트라이포스포겐(465㎎, 1.57 m㏖, 0.4 eq)을 5℃에서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 이어서 실리카겔을 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.2g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
중간체 A38: 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘
단계 A: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린
Figure pct00225
다이옥산(240㎖) 및 H2O(48㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(12g, 51.70 m㏖, 1 eq)의 용액에 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(9.49g, 62.04 m㏖, 1.2 eq) 및 Na2CO3(13.70g, 129.26 m㏖, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼지시켰다. 이어서 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(3.78g, 5.17 m㏖, 0.1 eq)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(800㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(2×600㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×800㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 70:1 내지 10:1)에 의해 정제시키고 이어서 헥산(100㎖)과 혼화시켜 표제의 화합물(10.05g, 72% 수율, 96% LCMS에서의 순도)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.66 (br s, 2 H), 2.97-2.89 (m, 1 H) 및 1.29 (dd, 6 H).
LCMS: m/z 261.1 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘
Figure pct00226
THF(40㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(1g, 3.84 m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(777㎎, 7.68 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이어서 트라이포스포겐(456㎎, 1.54 m㏖, 0.4 eq)을 5℃에서 나. 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 실리카겔을 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.1g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
중간체 A39: 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00227
THF(275㎖) 중 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35)(11g, 45.78 m㏖, 1 eq) 및 TEA(5.10g, 50.35 m㏖, 1.1 eq)의 용액에 비스(트라이클로로메틸)카보네이트(4.93g, 16.61 m㏖, 0.36 eq)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 THF(2ℓ)로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(9.04g, 74%)을 연황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (d, 1 H), 7.20-7.16 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.04-2.99 (m, 4 H) 및 2.23-2.15 (m, 2 H).
중간체 A40: 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘
단계 A: 7-플루오로-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온
Figure pct00228
진한 H2SO4(100㎖) 중 7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(9.5g, 63.27 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 진한 H2SO4(20㎖) 중 HNO3의 용액(5.37㎖, 82.25 m㏖, 수중 69 중량%, 1.3 eq)의 용액을 -15℃에서 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(500㎖)로 0℃에서 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(11.4g, 92%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 3.69-3.65 (m, 2 H) 및 2.88-2.82 (m, 2 H).
단계 B: 7-플루오로-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00229
EtOH(450㎖) 중 7-플루오로-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(30g, 153.73 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 NaBH4(11.63g, 307.46 m㏖, 2 eq)를 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 물(500㎖)에 붓고, DCM(2×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(30g, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (dd, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 5.59-5.56 (m, 1 H), 3.66-3.59 (m, 1 H), 3.44-3.39 (m, 1 H), 2.56-2.51 (m, 1 H) 및 2.22-2.17 (m, 2 H).
단계 C: 4-플루오로-7-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴
Figure pct00230
TFA(20㎖) 중 7-플루오로-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 (4.5g, 22.82 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 Et3SiH(7.96g, 68.47 m㏖, 3 eq)를 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(5g, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 3.46 (t, 2 H), 3.04 (t, 2 H) 및 2.25-2.20 (m, 2 H).
단계 D: 7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00231
MeOH(50㎖) 중 4-플루오로-7-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴(5g, 27.60 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 Pd/C(0.5g, 활성탄 상의 10 중량% 장입)를 25℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소(15 psi)하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 50:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.8g, 43%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.69 (t, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 3.47 (br s, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.75 (t, 2 H) 및 2.19-2.11 (m, 2 H).
단계 E: 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00232
톨루엔(100㎖) 중 7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(8.3g, 54.90 m㏖, 1 eq)의 용액에 NBS(10.26g, 57.65 m㏖, 1.05 eq)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 즉시 암갈색으로 변하였고, 이어서 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 용액(200㎖)으로 반응 중지시키고 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8.51g, 67%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (d, 1 H), 3.81 (br s, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 2.78 (t, 2 H) 및 2.21-2.13 (m, 2 H).
단계 F: 7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00233
다이옥산(50㎖) 및 H2O(5㎖) 중 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(3.5g, 15.21 m㏖, 1 eq) 및 피리딘-4-일보론산(1.96g, 15.97 m㏖, 1.05 eq)의 혼합물에 K2CO3(6.31g, 45.64 m㏖, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(1.11g, 1.52 m㏖, 0.1 eq)를 질소 분위기하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃까지 12시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.7g, 45% 수율, HPLC 상의 90.98% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (dd, 2 H), 7.40 (dd, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 3.76 (br s, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.80 (t, 2 H) 및 2.26-2.18 (m, 2 H).
단계 G: 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘
Figure pct00234
THF(30㎖) 중 7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(400㎎, 1.75 m㏖, 1 eq) 및 TEA(355㎎, 3.50 m㏖, 2 eq)의 용액에 비스(트라이클로로메틸)카보네이트(208㎎, 700.94 μ㏖, 0.4 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실리카겔 패드를 통해서 여과시키고, 여과 케이크를 THF(20㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시켜 10㎖로 감소시켰으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
중간체 A41: 3-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피리딘
단계 A: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린
Figure pct00235
다이옥산(450㎖) 및 H2O(90㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(21g, 90.48 m㏖, 1 eq)의 용액에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(22.26g, 108.58 m㏖, 1.2 eq) 및 Na2CO3(23.98g, 226.20m㏖, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼지시켰다. 이어서 Pd(dppf)Cl2(5.10g, 6.97 m㏖, 0.077 eq)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(800㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(2×600㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×800㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 50:1 내지 1:1)에 의해 정제시키고 이어서 헥산(40㎖)과 혼화시켜 표제의 화합물(17g, 82%)을 녹색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (d, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.41-7.38 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.97-2.88 (m, 1 H) 및 1.30 (d, 6 H).
LCMS: m/z 231.2 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 3-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피리딘
Figure pct00236
THF(10㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린(0.5g, 2.17 m㏖, 1 eq) 및 TEA(439㎎, 4.34 m㏖, 2 eq)의 용액에 트라이포스포겐(257㎎, 868.51 μ㏖, 0.4 eq)을 5℃에서 나누어서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100㎖)로 처리하고 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(0.2g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
중간체 A42: 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘
단계 A: 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00237
다이옥산(150㎖) 및 물(15㎖) 중 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A40, 단계 E)(8.5g, 36.94 m㏖, 1 eq) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(5.93g, 38.79 m㏖, 1.05 eq)의 혼합물에 K2CO3(15.32g, 110.83 m㏖, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(2.70g, 3.69 m㏖, 0.1 eq)를 질소하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(300㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc, 1:0 내지 10:1)에 의해 정제시키고 이어서 TBME와 n-헥산의 혼합물(50㎖, 1:20)과의 혼화에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.06g, 52% 수율, 97.44% LCMS에서의 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.67 (br s, 2 H), 3.00 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H) 및 2.25-2.17 (m, 2 H).
단계 B: 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00238
톨루엔(40㎖) 중 포스겐(1.5㎖, 톨루엔 중 20 중량%, 2.9 m㏖)의 용액에 톨루엔(20㎖) 중 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(300㎎, 1.16 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 적가하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 70분 동안 가열 환류시키고, 냉각 시 진공 중 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(325㎎, 98%). 이 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.15 - 2.95 (m, 4H), 2.32 - 2.12 (m, 2H).
중간체 A43: 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피콜리노나이트릴
Figure pct00239
톨루엔(40㎖) 중 포스겐(1.7㎖, 톨루엔 중 20 중량%, 3.2 m㏖)의 용액에 톨루엔(20㎖) 중 4-(4-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피콜리노나이트릴(중간체 A36)(300㎎, 1.3 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 70분 동안 가열 환류시키고, 냉각 시 진공 중 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(333㎎, 100%). 이 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.23 (m, 2H).
중간체 A44 : 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘
단계 A: 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00240
5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(1.2g, 5.7 m㏖)을 다이옥산(25㎖)에 용해시켰다. 물(6㎖) 중 탄산칼륨(3.1g, 23 m㏖)의 용액 및 피리딘-4-일보론산(0.83g, 6.8 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 20분 탈기시키고 나서, Pd(dppf)Cl2.DCM(0.74g, 0.91 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 77℃로 가열시켰다. 이어서 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(100㎖) 및 물(25㎖)을 이용해서 셀라이트 상에서 여과시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다(3.3g). 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0 내지 100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.75g, 63%)을 담황색 결정질 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.72 - 8.54 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.18 (m, 2H).
단계 B: 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘
Figure pct00241
톨루엔(40㎖) 중 포스겐(1.1㎖, 톨루엔 중 20 중량%, 2.06 m㏖)의 용액에 톨루엔(20㎖) 중 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(175㎎, 0.83 m㏖)의 용액에 주위 온도에서 적가하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 70분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각 시 황색 석출물이 형성되었다. 고체를 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(145㎎, 74%). 이 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.76 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.26 (m, 2H).
중간체 A45: 4-(6-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘
단계 A: 6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-아민
Figure pct00242
톨루엔(150㎖) 중 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-아민(10.6g, 79.59 m㏖, 1 eq)의 용액에 NBS(17.00g, 95.50 m㏖, 1.2 eq)로 나누어서 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 용액(100㎖)로 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9.5g, 56%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.72 (br s, 2 H), 2.70-2.61 (m, 4 H) 및 1.95-1.85 (m, 2 H).
단계 B: 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-아민
Figure pct00243
다이옥산(15㎖) 및 H2O(2㎖) 중 6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-아민(1g, 4.72 m㏖, 1 eq) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(793㎎, 5.19 m㏖, 1.1 eq)의 용액에 K2CO3(1.95g, 14.15 m㏖, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(345㎎, 471.51μ㏖, 0.1 eq)를 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 세척하고 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 15:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(556.4㎎, 49%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.24 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.92-2.76 (m, 4 H) 및 2.15-2.05 (m, 2 H).
단계 C: 4-(6-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00244
THF(2㎖) 중 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-아민(200㎎, 832.29μ㏖, 1 eq) 및 TEA(168㎎, 1.66 m㏖, 2 eq)의 용액에 트라이포스포겐(99g, 332.92μ㏖, 0.4 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 70℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실리카겔에 의해 여과시키고 THF(50㎖)로 세척하였다. 이어서 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(246㎎, 조질물)을 밝은 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
중간체 A46 : 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-아이소프로폭시피리딘
단계 A: 4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)아닐린
Figure pct00245
다이옥산(200㎖) 및 H2O (40㎖) 중 2-브로모-4-플루오로아닐린(39g, 205.25 m㏖, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(36.21g, 215.51 m㏖, 1.05 eq) 및 K2CO3(70.92g, 513.12 m㏖, 2.5 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(7.51g, 10.26 m㏖, 0.05 eq)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(600㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(2×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 100:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(27g, 77% 수율, 89% LCMS에서의 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) 및 1.25 (s, 3 H).
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 4-플루오로-2-아이소프로필아닐린
Figure pct00246
MeOH(300㎖) 중 4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)아닐린(21g, 138.91 m㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(2.1g, 178.59 m㏖, 활성탄 상의 10 중량% 장입)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2(50 psi) 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(20g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) 및 1.25 (d, 6 H).
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린
Figure pct00247
톨루엔(250㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필아닐린(20g, 130.55 m㏖, 1 eq)의 용액에 NBS(23.24g, 130.55 m㏖, 1 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 H2O(300㎖)에 붓고, EtOAc(2×250㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×400㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(단지 석유 에터를 사용해서 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30g, 99%)을 흑갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) 및 1.17 (d, 6 H).
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 4-브로모-2-아이소프로폭시피리딘
Figure pct00248
THF(400㎖) 중 4-브로모-2-클로로피리딘(20g, 103.93 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(6.24g, 155.89 m㏖, 60% 순도, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 프로판-2-올(6.87g, 114.32 m㏖, 8.75㎖, 1.1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(1ℓ)로 반응 중지시키고, EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 50:1 내지 40:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22g, 98%)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.96 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.44-5.24 (m, 1 H) 및 1.34 (d, 6 H).
단계 E: 2-아이소프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00249
1,4-다이옥산(300㎖) 중 4-브로모-2-아이소프로폭시피리딘(19g, 87.93 m㏖, 1 eq) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(22.33g, 87.93 m㏖, 1 eq)의 용액에 KOAc(25.89g, 263.80 m㏖, 3 eq)에 이어서 Pd(dppf)Cl2(1.93g, 2.64 m㏖, 0.03 eq)를 질소하에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 50:1 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22g, 95%)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.32-5.24 (m, 1H), 1.34 (s, 12 H) 및 1.27 (s, 6 H).
LCMS: m/z 264.2 (M+H)+ (ES+).
단계 F: 4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6-아이소프로필아닐린
Figure pct00250
1,4-다이옥산(200㎖) 및 H2O(20㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(10.94g, 47.12 m㏖, 1 eq) 및 2-아이소프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(12.4g, 47.12 m㏖, 1 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(1.72g, 2.36 m㏖, 0.05 eq)를 첨가하고 나서 K2CO3(19.54g, 141.37 m㏖, 3 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 50:1 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10.3g, 69% 수율, 91% LCMS에서의 순도)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.38-5.29 (m, 1 H), 3.64 (br s, 2 H), 2.98-2.89 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H) 및 1.30-1.27 (m, 6 H).
LCMS: m/z 289.2 (M+H)+ (ES+).
단계 G: 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-아이소프로폭시피리딘
Figure pct00251
THF(80㎖) 중 4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6-아이소프로필아닐린(4g, 13.87 m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(2.81g, 27.74 m㏖, 3.86㎖, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 이 혼합물에 트라이포스포겐(1.65g, 5.55 m㏖, 0.4 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 30:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.9g, 44% 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
중간체 A47 : 7-사이클로프로필-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
단계 A: 7-브로모-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00252
NBS(389㎎, 2.185 m㏖)를 CHCl3(5㎖) 중 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35)(500㎎, 2.081 m㏖)의 혼합물에 빙욕에서 냉각시키면서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 10% 티오황산나트륨 용액(20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(40g 카트리지, 0 내지 30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(400㎎, 57%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.06 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
LCMS; m/z 318.9/320.9 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 7-사이클로프로필-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00253
톨루엔(10㎖) 및 물(2㎖) 중 7-브로모-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(100㎎, 0.313 m㏖), K2CO3(87㎎, 0.627 m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(11.42㎎, 0.041 m㏖) 및 사이클로프로필보론산(29.6㎎, 0.345 m㏖)의 교반된 혼합물을 실온에서 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 이후에, 아세트산팔라듐(II)(7.03㎎, 0.031 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(12g 카트리지, 0 내지 30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(56㎎, 54%)을 정치 시 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H).
LCMS; m/z 281.5 (M+H)+ (ES+).
중간체 A48 : 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00254
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35)(500㎎, 2.081 m㏖)을 DCM(10㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(5㎖)를 첨가하였다. DCM(5㎖) 중 트라이포스포겐(250㎎, 0.842 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(523㎎, 94%)을 담황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.21 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
중간체 A49 : 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-2-메톡시피리딘
단계 A: N-(5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아세트아마이드
Figure pct00255
N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아세트아마이드(13.1g, 73.9 m㏖), 4-메틸벤젠설폰산수화물(7.73g, 40.7 m㏖) 및 다이아세톡시팔라듐(0.830g, 3.70 m㏖)을 톨루엔(250㎖)에 현탁시키고, 20분 동안 교반하였다. NBS(14.47g, 81 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, EtOAc(150㎖)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3(100㎖) 및 수성 Na2S2O3(10 중량%, 100㎖)로 세척하였다. 수성상을 DCM(150㎖)으로 더욱 추출하였다. 유기상을 합하여, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제의 화합물(22.27g, 정량적, LCMS에 의한 순도 85%)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 조질물로서 사용되었다.
LCMS; m/z 255.9, 257.9 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민
Figure pct00256
MeOH(400㎖) 및 진한 H2SO4(40㎖) 중 N-(5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아세트아마이드(22.27g, 73.9 m㏖)의 용액을 18시간 동안 환류하에 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM(300㎖)에 취해넣고, 수성 NaOH 1M(100㎖)로 염기성화시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(220g 카트리지, 0 내지 100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9.17g, 57%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 C: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민
Figure pct00257
5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산로부터 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(2.25g, 79%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
LCMS; m/z 243.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00258
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민로부터 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A48)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(926㎎, 79%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예의 제법
실시예 1: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필- 1H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00259
아세토나이트릴(2㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린(중간체 A1; 50㎎, 0.213 m㏖)을 (4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3; 71.8㎎, 0.213 m㏖)에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 10분 동안 교반하고*, 이어서, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취 HPLC(염기성 방법, 10mM 수성 중탄산암모늄 중 10-40% 아세토나이트릴, 6.5분 가동)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(41㎎, 42%)을 백색 고체로서 제공하였다.
(*이 반응물은 통상 10분 내지 1시간 가열 사이에 수행되었다.)
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1 H), 8.96 (dd, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.14 (dt, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.05 - 6.85 (m, 1 H), 5.02 (sept, 1 H), 3.48 - 3.34 (m, 1 H), 1.86 (d, 6 H) 및 1.51 (d, 6 H).
LCMS m/z 446.4(M+H)+ (ES+); 444.3 (M-H)- (ES-).
이하의 실시예 2 내지 35는 상기 N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-아이소-프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 1)에 대한 일반적 절차에 따라서 합성되었다. 나트륨염은 기술된 경우 나트륨 tert-부톡사이드를 이용해서 합성되었다.
실시예 2: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00260
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(중간체 A2)으로부터 제조하여 표제의 화합물(50㎎, 53%)을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.07 (br s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.02 - 2.88 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) 및 1.06 (d, 6 H).
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 3: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) 페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00261
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아닐린(중간체 A3)으로부터 제조하여 표제의 화합물(20.1㎎, 42%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.61 (sept, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.06 - 2.87 (m, 1 H), 1.45 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H).
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+); 447.1 (M-H)- (ES-).
실시예 4: N -((5-플루오로-3- 아이소- 프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00262
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 5-플루오로-3-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-아민(중간체 A4)으로부터 제조하여 표제의 화합물(26㎎, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.79 (br s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.43 - 7.21 (m, 5 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.02 - 2.87 (m, 1 H), 1.44 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H).
LCMS m/z 445.4 (M+H)+ (ES+); 443.4 (M-H)- (ES-).
실시예 5: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00263
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아닐린(중간체 A5)으로부터 제조하여 표제의 화합물(44㎎, 64%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.61 (sept, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.08 - 2.86 (m, 1 H), 1.45 (d, 6 H) 및 1.09 (d, 6 H).
LCMS m/z 449.5 (M+H)+ (ES+); 447.4 (M-H)- (ES-).
실시예 6: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(티아졸-5-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00264
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(티아졸-5-일)아닐린(중간체 A6)으로부터 제조하여 표제의 화합물(10㎎, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.20 (br s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.21 - 7.08 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.77 - 4.29 (m, 1 H), 3.10 - 2.88 (m, 1 H), 1.42 (d, 6 H) 및 1.06 (s, 6 H).
LCMS m/z 452.4 (M+H)+ (ES+); 450.2 (M-H)- (ES-).
실시예 7: N -((4-플루오로-2 -아이소- 프로필-6-(아이소옥사졸-4-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00265
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(아이소옥사졸-4-일)아닐린(중간체 A7)으로부터 제조하여 표제의 화합물(23㎎, 57%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.26 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) 및 1.08 (br s, 6 H).
LCMS 436.5 (M+H)+ (ES+); 434.3 (M-H)- (ES-).
실시예 8: N -((3'-사이아노-5-플루오로-3- 아이소- 프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00266
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 2'-아미노-5'-플루오로-3'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카보나이트릴(중간체 A8)로부터 제조하여 표제의 화합물(14.6㎎, 14%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.78 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 4.48 (sept, 1 H), 3.23 - 3.11 (m, 1 H), 1.40 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H).
LCMS m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-).
실시예 9: N -((4'-사이아노-5-플루오로-3- 아이소- 프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00267
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 2'-아미노-5'-플루오로-3'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-4-카보나이트릴(중간체 A9)로부터 제조하여 표제의 화합물(47.4㎎, 48%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.72 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.19 (br s, 1 H), 1.42 (d, 6 H) 및 1.09 (d, 6 H).
LCMS m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-).
실시예 10: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00268
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)아닐린(중간체 A10)으로부터 제조하여 표제의 화합물(24㎎, 36%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.55 - 8.34 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.12 - 2.95 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) 및 1.09 (d, 6 H). 11.25 내지 10.00 ppm에서 매우 브로드한 단일항으로서의 1개의 교환 가능한 신호.
LCMS m/z 446.4 (M+H)+ (ES+); 444.1 (M-H)- (ES-).
실시예 11: N -((2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로-6- 아이소- 프로필페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00269
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(중간체 A11)으로부터 제조하여 표제의 화합물(41㎎, 57%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.84 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.55 (sept, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.10 - 2.95 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H) 및 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1개의 교환 가능한 신호는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 463.4 (M+H)+ (ES+); 461.3 (M-H)- (ES-).
실시예 12: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00270
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)아닐린(중간체 A12)으로부터 제조하여 표제의 화합물(32㎎, 44%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.99 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.48 (sept, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.02 - 2.82 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H) 및 1.00 (d, 6 H); 1개의 교환 가능한 신호는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 476.4 (M+H)+ (ES+); 474.3 (M-H)- (ES-).
실시예 13: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00271
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메틸피리딘-4-일)아닐린(중간체 A13)으로부터 제조하여 표제의 화합물(37㎎, 53%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 - 6.89 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.15 - 2.96 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H); 1개의 교환 가능한 신호는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-).
실시예 14: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00272
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메틸피리딘-3-일)아닐린(중간체 A14)으로부터 제조하여 표제의 화합물(8㎎, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.39 (dd, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46 - 7.32 (m, 1 H), 7.21 - 7.03 (m, 2 H), 7.02 - 6.79 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.16 - 2.93 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H) 및 1.17 - 1.04 (m, 6 H); 1개의 교환 가능한 신호는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-).
실시예 15: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00273
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(6-메틸피리딘-3-일)아닐린(중간체 A15)으로부터 제조하여 표제의 화합물(21㎎, 30%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.14 - 2.88 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) 및 1.07 (d, 6 H); 1개의 교환 가능한 신호는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.3 (M-H)- (ES-).
실시예 16: N -((2-(5-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-6- 아이소- 프로필페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00274
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 2-(5-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(중간체 A16)으로부터 제조하여 표제의 화합물(43.2㎎, 58%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.98 - 7.79 (m, 3 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.07 - 2.92 (m, 1 H), 1.42 (d, 6 H) 및 1.09 (d, 6 H).
LCMS m/z 480.4/482.4 (M+H)+ (ES+); 478.3/480.3 (M-H)- (ES-).
실시예 17: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00275
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)아닐린(중간체 A17)으로부터 제조하여 표제의 화합물(44.6㎎, 60%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.24 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.93 - 7.75 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.06 - 2.89 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H).
LCMS m/z 476.4 (M+H)+ (ES+); 474.5 (M-H)- (ES-).
실시예 18: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(피리미딘-5-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00276
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리미딘-5-일)아닐린(중간체 A18)으로부터 제조하여 표제의 화합물(24.7㎎, 25%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.75 (s, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 3.04 (sept, 1 H), 1.44 (d, 6 H) 및 1.10 (d, 6 H).
LCMS m/z 447 (M+H)+ (ES+); 445 (M-H)- (ES-).
실시예 19: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00277
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)아닐린(중간체 A19)으로부터 제조하여 표제의 화합물(29㎎, 53%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.07 - 2.86 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H).
LCMS m/z 476.5 (M+H)+ (ES+); 474.4 (M-H)- (ES-).
실시예 20: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(4-메틸피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00278
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(4-메틸피리딘-3-일)아닐린(중간체 A20)으로부터 제조하여 표제의 화합물(23㎎, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.40 - 8.34 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.55 (sept, 1 H), 3.12 - 2.93 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H); 1개의 교환 가능한 신호는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 460.6 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-).
실시예 21: N -((4-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00279
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-아이소프로필아닐린(중간체 A21)으로부터 제조하여 표제의 화합물(14.1㎎, 21%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.51 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.81 - 7.63 (m, 3 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.21 - 3.04 (m, 1 H), 1.41 (d, 6 H) 및 1.09 (d, 6 H); 1개의 교환 가능한 신호는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 464 (M+H)+ (ES+); 462 (M-H)- (ES-).
실시예 22: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00280
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(3-메틸피리딘-4-일)아닐린(중간체 A22)으로부터 제조하여 표제의 화합물(27.9㎎, 41%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.75 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 2.98 (sept, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.45 (d, 6 H) 및 1.11 (d, 6 H).
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-).
실시예 23: N -((2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00281
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐) 피리딘-2-아민(중간체 A23)으로부터 제조하여 표제의 화합물(19㎎, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.90 (br s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.41 - 6.35 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.95 (br s, 2 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.06 - 2.83 (m, 1 H), 1.44 (d, 6 H) 및 1.07 (d, 6 H).
LCMS m/z 461.5 (M+H)+ (ES+); 459.3 (M-H)- (ES-).
실시예 24: N -((2-(2-에톡시피리딘-4-일)-4-플루오로-6- 아이소- 프로필페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00282
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 2-(2-에톡시피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(중간체 A24)으로부터 제조하여 표제의 화합물(20㎎, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.94 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.93 - 6.79 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 4.32 (q, 2 H), 3.07 - 2.88 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H), 1.34 (t, 3 H) 및 1.20 - 0.88 (m, 6 H).
LCMS m/z 490.5 (M+H)+ (ES+); 488.3 (M-H)- (ES-).
실시예 25: N -((4-플루오로-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)-6- 아이소- 프로필페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00283
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐) 피리딘-2-올(중간체 A25)로부터 제조하여 표제의 화합물(10.5㎎, 15%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1 H), 7.75 (br s, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.21 - 3.02 (m, 1 H), 1.40 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H); 1개의 교환 가능한 신호는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 462 (M+H)+ (ES+); 460 (M-H)- (ES-).
실시예 26: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00284
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)아닐린(중간체 A26)으로부터 제조하여 표제의 화합물(16.7㎎, 23%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.74 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.19 - 3.02 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.41 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H).
LCMS m/z 490 (M+H)+ (ES+); 488 (M-H)- (ES-).
실시예 27: N -((4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6- 아이소- 프로필-페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00285
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시-피리딘-4-일)-6-아이소프로필아닐린(중간체 A27)으로부터 제조하여 표제의 화합물(31.6㎎, 42%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.27 (sept, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.14 - 2.89 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H), 1.32 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H).
LCMS m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-).
실시예 28: N -((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6- 아이소- 프로필페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00286
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)-피콜리노나이트릴(중간체 A28)으로부터 제조하여 표제의 화합물(18.5㎎, 26%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.06 - 8.01 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.18 - 2.96 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) 및 1.11 (d, 6 H).
LCMS m/z 471 (M+H)+ (ES+); 469 (M-H)- (ES-).
실시예 29: N -((2-(2-에틸피리딘-4-일)-4-플루오로-6- 아이소- 프로필페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00287
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 2-(2-에틸피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(중간체 A29)으로부터 제조하여 표제의 화합물(27.8㎎, 39%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.26 - 7.20 (m, 2 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 2.97 (sept, 1 H), 2.75 (q, 2 H), 1.44 (d, 6 H), 1.25 (t, 3 H) 및 1.09 (br s, 6 H).
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-).
실시예 30: 3-( N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(테트라하이드로- 2H -피란-4-일)페닐)카바모일)설파모일)- N,N ,1-트라이메틸- 1H -피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
Figure pct00288
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((5-(다이메틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P4) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아닐린(중간체 A30)으로부터 제조하여 표제의 화합물(5㎎, 5%)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.39 (s, 1 H), 6.81 (td, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 3.90 - 3.81 (m, 5 H), 3.28 - 3.11 (m, 3 H), 3.04 - 2.97 (m, 7 H), 1.57 - 1.43 (m, 4 H) 및 1.04 (d, 6 H).
LCMS m/z 496.5 (M+H)+ (ES+); 494.3 (M-H)- (ES-).
실시예 31: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일) 페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -이미다졸-4-설폰아마이드
Figure pct00289
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-이미다졸-4-일)설포닐)아마이드(중간체 P6) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(중간체 A2)으로부터 제조하여 표제의 화합물(24.9㎎, 37%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.68 - 7.64 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 4.44 (sept, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.14 - 2.87 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H) 및 1.04 (d, 6 H); 1개의 교환 가능한 신호는 관찰되지 않았다.
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+); 447.2 (M-H)- (ES-).
실시예 32: 3-( N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(피리미딘-5-일)페닐)카바모일)설파모일)- N,N ,1-트라이메틸-1 H -피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
Figure pct00290
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((5-(다이메틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P4) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리미딘-5-일)아닐린(중간체 A18)으로부터 제조하여 표제의 화합물(31㎎, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.26 (sept, 1 H), 3.04 (s, 6 H) 및 1.14 (d, 6 H).
LCMS m/z 490.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 33: 3-( N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)설파모일)- N,N ,1-트라이메틸-1 H -피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
Figure pct00291
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((5-(다이메틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P4) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린(중간체 A1)으로부터 제조하여 표제의 화합물(23㎎, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.55 (m, 1 H), 8.45 (dd, 1 H), 7.77 (dt, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.26 (sept, 1 H), 3.04 (s, 6 H) 및 1.13 (d, 6 H).
LCMS m/z 489.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 34: 3-( N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일) 페닐)카바모일)설파모일)- N,N ,1-트라이메틸-1 H -피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
Figure pct00292
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((5-(다이메틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P4) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(중간체 A2)으로부터 제조하여 표제의 화합물(40㎎, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 2.99 (s, 6 H) 및 1.06 (d, 6 H).
LCMS m/z 492.4 (M+H)+ (ES+); 490.3 (M-H)- (ES-).
실시예 35: N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-5-(2-메톡시프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00293
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((5-(2-메톡시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P5) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린(중간체 A1)으로부터 제조하여 표제의 화합물(7㎎, 13%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.93 (br s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.73 (dt, 1 H), 7.38 (ddd. 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.11 - 2.99 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 1.51 (s, 6 H) 및 1.19 - 1.00 (br s, 6 H).
LCMS m/z 490.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 36: 5-((다이메틸아미노)메틸)- N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00294
4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(중간체 A12; 0.1g, 0.384 m㏖)을 건조 테트라하이드로퓨란(2㎖)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란(1㎖) 중 트라이에틸아민(0.06㎖, 0.430 m㏖) 및 트라이포스포겐(0.108g, 0.365 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 걸쭉한 불투명한 혼합물을 하룻밤 교반하고, 이어서 상 카트리지를 통해서 여과시키고 톨루엔(30㎖)으로 세척하였다. 진공중 농축 후, 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘을 오일로서 단리시켰다. 5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P1; 0.042g, 0.192 m㏖)를 건조 테트라하이드로퓨란(1㎖)에 용해시켰다. 나트륨 tert-부톡사이드(테트라하이드로퓨란 중 2M; 0.1㎖, 0.200 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(1㎖) 중 미리 제조된 아이소사이아네이트(0.192 m㏖)의 용액을 시린지를 통해서 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중 제거하고, 잔사를 다이메틸설폭사이드(1㎖)에 용해시키고, 이어서 분취 HPLC (염기성 6.5분 가동, 10mM 수성 중탄산암모늄 중 10-40% 아세토나이트릴)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15.2㎎, 16%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.88 (s, 6 H), 3.49 (s, 2 H), 3.02 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) 및 1.09 (d, 6 H).
LCMS m/z 505 (M+H)+ (ES+); 503 (M-H)- (ES-).
실시예 37: 5-((다이메틸아미노)메틸)- N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1 -아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00295
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P2) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(중간체 A12)으로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(44.1㎎, 43%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.81 (sept, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 2.98 (sept, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.37 (d, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H).
LCMS m/z 533 (M+H)+ (ES+); 531 (M-H)- (ES-).
실시예 38: N -((3'-사이아노-5-플루오로-3- 아이소- 프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바모일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00296
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P1) 및 2'-아미노-5'-플루오로-3'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카보나이트릴(중간체 A8)로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(37.3㎎, 34%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.86 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.84 - 7.78 (m, 2 H), 7.65 - 7.60 (m, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 3.04 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) 및 1.10 (br s, 6 H).
LCMS m/z 499 (M+H)+ (ES+); 497 (M-H)- (ES-).
실시예 39: N -((3'-사이아노-5-플루오로-3- 아이소- 프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바모일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-1-아이소프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00297
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P2) 및 2'-아미노-5'-플루오로-3'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카보나이트릴(중간체 A8)로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(27.6㎎, 24%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.82 (dt, 2 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.57 - 7.51 (m, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.79 (sept, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.00 (sept, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.37 (d, 6 H) 및 1.09 (s, 6 H).
LCMS m/z 527 (M+H)+ (ES+); 525 (M-H)- (ES-).
실시예 40: 5-((다이메틸아미노)메틸)- N -((5-플루오로-3- 아이소- 프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바모일)-1-메틸-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00298
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P1) 및 5-플루오로-3-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-아민(중간체 A4)으로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(14.2㎎, 14%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.73 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.42 - 7.30 (m, 3 H), 7.31 - 7.24 (m, 2 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 2.99 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) 및 1.09 (d, 6 H).
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-).
실시예 41: 5-((다이메틸아미노)메틸)- N -((4-플루오로-2- 아이소- 프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1- 아이소- 프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00299
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P2; 0.020g, 0.081 m㏖) 및 N,N-다이메틸아미노피리딘(0.030g, 0.244 m㏖)을 건조 아세토나이트릴(1㎖)에 실온에서 에 용해시키고, 10분 동안 교반하고, 그 후 혼합물은 균질하게 되었다. 이어서 다이페닐 카보네이트(0.019g, 0.089 m㏖)를 고체로서 첨가하고, 약간 혼탁한 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이것은 상이한 온도에서 4회 반복하였다. 조질의 반응 혼합물을 합하여 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린(중간체 A1; 36.4㎎, 0.158 m㏖)에 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 70℃까지 2시간 동안 가열하고, 진공 중 건조 상태로 증발시키고, 얻어진 갈색 잔사를 1:4 에틸 아세테이트:다이클로로메탄(4㎖)과 혼화시켰다. 이어서, 여과액을 분취 HPLC[Gilson 장치, 염기성 절차(0.1% 중탄산암모늄), 염기성 Waters X-브리지 Prep-C18, 5㎛, 19×50mM 칼럼, 10mM 중탄산암모늄과 함께 수중 5-95% 아세토나이트릴)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(26㎎, 30%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.91 (br s, 1 H), 8.60 - 8.39 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (dt, 1 H), 7.36 (ddd, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.80 (sept, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.38 (d, 6 H) 및 1.09 (d, 6 H).
LCMS m/z 503.6 (M+H)+ (ES+); 501.4 (M-H)- (ES-).
실시예 42: 5-((다이메틸아미노)메틸)- N -((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리미딘-5-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00300
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P1) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리미딘-5-일)아닐린(중간체 A18)으로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(13.7㎎, 10%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.06 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
LCMS m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-).
실시예 43: 5-((다이메틸아미노)메틸)- N -((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리미딘-5-일)페닐)카바모일)-1-아이소프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00301
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P2) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리미딘-5-일)아닐린(중간체 A18)으로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(17.4㎎, 12%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.81 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-).
실시예 44: 5-((다이메틸아미노)메틸)- N -((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00302
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P1) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린(중간체 A1)으로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(35.8㎎, 34%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)- (ES-).
실시예 45: N -((2-(1,3-다이메틸-1 H -피라졸-5-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00303
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P1) 및 2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(중간체 A11)으로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(15.9㎎, 22%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-).
실시예 46: 5-((다이메틸아미노)메틸)- N -((5-플루오로-3-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바모일)-1-아이소프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00304
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P2) 및 5-플루오로-3-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-아민(중간체 A4)으로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(35.8㎎, 32%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.83 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.95 (hept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+); 500 (M-H)- (ES-).
실시예 47: N -((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-아이소프로필-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00305
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)아닐린(중간체 A31)으로부터 N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-아이소-프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 1)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(21.9㎎, 28%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.57 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.06 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS m/z 514 (M+H)+ (ES+); 512 (M-H)- (ES-).
실시예 48: N -((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00306
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P1) 및 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)피콜리노-나이트릴(중간체 A28)로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(7.9㎎, 7%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS m/z 500.5 (M+H)+ (ES+); 498.4 (M-H)- (ES-).
실시예 49: N -((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-1-에틸-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00307
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-에틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P7) 및 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)피콜리노-나이트릴(중간체 A28)로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(6.9㎎, 6%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS m/z 514.6 (M+H)+ (ES+); 512.4 (M-H)- (ES-).
실시예 50: N-((2-(2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00308
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)-N,N-다이메틸피리딘-2-아민(중간체 A32)으로부터 N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-아이소-프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 1)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(23.7㎎, 32%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 - 6.43 (m, 2H), 4.56 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H), 3.02 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1개의 교환 가능한 양성자가 보이지 않는다.
LCMS m/z 489.6 (M+H)+ (ES+); 487.5 (M-H)- (ES-).
실시예 51: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-(프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00309
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-(프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)아닐린(중간체 A33)으로부터 N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-아이소-프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 1)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(21.2㎎, 29%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.56 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS m/z 484.4 (M+H)+ (ES+); 482.3 (M-H)- (ES-).
실시예 52: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00310
5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P8) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(중간체 A12)으로부터 5-((다이메틸아미노)메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 36)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(22.5㎎, 22%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.04 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.09 (br s, 6H).
LCMS m/z 534.4 (M+H)+ (ES+); 532.2 (M-H)- (ES-).
실시예 53: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-아이소프로필-1H-이미다졸-4-설폰아마이드
Figure pct00311
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-이미다졸-4-일)설포닐)아마이드(중간체 P6) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(중간체 A12)으로부터 N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-아이소-프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 1)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(20㎎, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.55 (bs, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.48 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.16 - 0.95 (m, 6H).
LCMS m/z 476.6 (M+H)+ (ES+).
실시예 54: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-아이소프로필-1H-이미다졸-4-설폰아마이드
Figure pct00312
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-이미다졸-4-일)설포닐)아마이드(중간체 P6) 및 4-(2-아미노-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)피콜리노-나이트릴(중간체 A28)로부터 N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-아이소-프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 1)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(19㎎, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.78 (bs, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.46 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
LCMS m/z 471.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 55: N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00313
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A34)으로부터 N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-아이소-프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 1)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(23.7㎎, 34%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.60 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
LCMS m/z 474.4 (M+H)+ (ES+); 472.3 (M-H)- (ES-).
실시예 56: 1-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00314
(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)아마이드(중간체 P3) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35)으로부터 N-((4-플루오로-2-아이소-프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-아이소-프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 1)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(20.7㎎, 30%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.60 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
LCMS m/z 456.4 (M+H)+ (ES+); 454.3 (M-H)- (ES-).
실시예 57: 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00315
THF(10㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린(중간체1)(0.5g, 2.17 m㏖, 1 eq) 및 트라이에틸아민(439㎎, 4.34 m㏖, 604.43㎕, 2 eq)의 용액에 트라이포스포겐(257㎎, 868.51μ㏖, 0.4 eq)을 5℃에서 나누어서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100㎖)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 3-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피리딘(0.2g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다. THF(10㎖) 중 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P9)(100㎎, 458.14μ㏖, 1 eq)의 용액에 MeONa(29㎎, 549.76μ㏖, 1.2 eq) 및 밀 제조된 3-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피리딘(129㎎, 503.95μ㏖, 1.1 eq)을 첨가하였다. 이어서 이 용액을 70℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취 역상 HPLC("실험 방법", 분취 역상 HPLC 방법 3 참조)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(19.52㎎, 40.72μ㏖, 9% 수율, 99% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.51-8.48 (m, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 3.14-3.12 (m, 1 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 2.18 (s, 6 H) 및 1.08 (dd, 6 H).
LCMS: m/z 475 (M+H)+ (ES+).
실시예 58: 3-(다이에틸아미노)-N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일) 페닐)카바모일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00316
THF(5㎖) 중 3-(다이에틸아미노)프로판-1-설폰아마이드(중간체 P32)(200㎎, 1.03 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaOMe(56㎎, 1.03 m㏖, 1 eq) 및 3-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피리딘(중간체 A41)(263.80㎎, 1.03 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini, 250㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.04% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 18%-39%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(58.2㎎, 11% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.59 (br s, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 7.83-7.81 (m, 1 H), 7.38 (dd 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 3.29-3.25 (m, 1 H), 2.75-2.73 (m, 2 H), 2.49-2.43 (m, 6 H), 1.64-1.60 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) 및 0.97 (t, 6 H).
LCMS: m/z 451.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 61: 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00317
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35)(100㎎, 0.416 m㏖)을 건조 THF(5㎖)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(70㎕, 0.502 m㏖)을 첨가하고 나서, THF(1㎖) 중 비스(트라이클로로메틸)카보네이트(123㎎, 0.416 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 여과시켰다. 고체를 THF(5㎖) 및 DCM(5㎖)으로 세척하고 나서, 여과액을 진공 중 농축시켜 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘을 담황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(45㎎, 0.206 m㏖)(중간체 P9)를 건조 THF(2㎖)에 용해시켰다. 나트륨 tert-부톡사이드(THF 중 2M)(104㎕, 0.208 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(2㎖) 중 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(55㎎, 0.205 m㏖)의 용액을 첨가하고 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. THF를 진공중 제공하였다. DMSO(1㎖)를 첨가하고 얻어진 용액을 역상 분취-HPLC(일반적 방법, 염기성 분취)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16㎎, 16%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
LCMS; m/z 485.4 (M+H)+ (ES+); 483.3 (M-H)- (ES-).
실시예 64: 5-((다이메틸아미노)메틸)-1-에틸- N -((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-1 H -피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00318
5-((다이메틸아미노)메틸)-1-에틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P7) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35)으로부터 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(실시예 61)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(29㎎, 28%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS; m/z 499.4 (M+H)+ (ES+); 497.3 (M-H)- (ES-).
실시예 59, 60, 62, 63 및 65 내지 69의 화합물은 위에서 그리고 이하에서 개요된 것들과 유사한 방법으로 합성되었다.
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
실시예 70: 1-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드
Figure pct00324
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35)(0.30g, 1.25 m㏖)을 THF(10㎖)에 용해시켰다. TEA(0.20㎖, 1.43 m㏖)를 첨가하고 나서, THF(2㎖) 중 비스(트라이클로로메틸)카보네이트(0.35g, 1.18 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 중 농축시키고, 30분 동안 건조시켜 중간체 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘을 담황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(중간체 P12)(45㎎, 0.21 m㏖)를 건조 THF(2㎖)에 용해시켰다. NaO t Bu(THF 중 2M)(0.125㎖, 0.250 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF(2㎖) 중 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(위에서 제조됨)(55㎎)의 용액을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고 잔사를 DMSO(2㎖)에 용해시키고, 염기성 분취-HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(41㎎, 40%)을 무색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.99 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: m/z 483.3 (M+H)+ (ES+); 481.5 (M-H)- (ES-).
실시예 71: N-((5-(2-사이아노피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드, 나트륨염
단계 A: N-((5-(2-사이아노피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드
Figure pct00325
4-(4-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피콜리노나이트릴(중간체 A36)(0.03g, 0.123m㏖) 및 1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(중간체 P12)(0.027g, 0.123 m㏖)로부터 1-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(실시예 70)의 일반적 절차에 따라서 제조하고 역상 플래시 C18 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-60% MeCN/10mM 중탄산암모늄)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(35㎎, 30%)를 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.96 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 478.3 (M+H)+ (ES+); 476.2 (M-H)- (ES-).
단계 B: N-((5-(2-사이아노피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00326
N-((5-(2-사이아노피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(0.025g, 0.052 m㏖)를 0.1M NaOH 용액(520㎕)으로 처리하고, 얻어진 용액을 동결-건조시켜 표제의 화합물(26㎎, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.97 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: m/z 478.3 (M+H)+ (ES+); 476.2 (M-H)- (ES-).
실시예 72: N-((5-(2-사이아노피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-4-아이소프로필-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드, 나트륨염
단계 A: N-((5-(2-사이아노피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-4-아이소프로필-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00327
4-(4-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피콜리노나이트릴(중간체 A36)(0.03g, 0.123m㏖) 및 4-아이소프로필-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드(중간체 P13)(0.027g, 0.123 m㏖)로부터 1-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(실시예 70)의 일반적 절차에 따라서 제조하고 역상 플래시 C18 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-60% MeCN/10mM 중탄산암모늄)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.023g, 19%)을 유모성 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 4.84 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: m/z 479.3 (M+H)+ (ES+); 477.2 (M-H)- (ES-).
단계 B: N-((5-(2-사이아노피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-4-아이소프로필-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00328
N-((5-(2-사이아노피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-4-아이소프로필-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드(0.015g, 0.031 m㏖)를 0.1M NaOH 용액(310㎕)으로 처리하고, 얻어진 용액을 동결-건조시켜 표제의 화합물(16㎎, 정량적 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 4.85 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: m/z 479.3 (M+H)+ (ES+); 477.1 (M-H)- (ES-).
실시예 73: 4-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드, 부분 암모늄염
Figure pct00329
4-아이소프로필-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-설폰아마이드(중간체 P13)(26㎎, 0.12m㏖) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35)(50㎎, 0.21m㏖)으로부터 1-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(실시예 70)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(13.2㎎, 23%)을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.86 (sept, J = 7.2, 6.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
LCMS: m/z 484.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 74 : N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00330
THF(2㎖) 중 1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P14)(70㎎, 392.70 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(37㎎, 392.70 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(110㎎, 392.70 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(80.02㎎, 43% 수율, 96% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77-7.66 (m, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 3.78-3.49 (m, 4 H), 3.26-3.22 (d, 2 H), 2.83-2.79 (m, 1 H), 1.15 (d, 6 H) 및 0.95 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 75: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00331
THF(2㎖) 중 1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P14)(70㎎, 392.70 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(38㎎, 392.70 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(112㎎, 392.70 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(87.88㎎, 48% 수율, 99% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.11 (d, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 3.26-3.22 (m, 1 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 3.03-3.00 (m, 2 H), 2.22-1.98 (m, 1 H), 1.16-1.12 (m, 6 H) 및 0.80 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 465.2 (M+)+ (ES+).
실시예 76: 1-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00332
THF(2㎖) 중 1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P14)(70㎎, 392.70 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(38㎎, 392.70 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(104㎎, 392.70 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(56.2㎎, 32% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.00-3.94 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.70-3.64 (m, 2 H), 3.58-3.54 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H), 2.76-2.73 (m, 1 H), 2.04-1-97 (m, 2 H) 및 0.94 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 77: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00333
THF(2㎖) 중 1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P14)(50㎎, 280.50 μ㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(27㎎, 280.50 μ㏖, 1 eq)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(71㎎, 280.50 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(7.96㎎, 7% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.55 (d, 2 H), 7.41-7.38 (m, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 3.94-3.88 (m, 1 H), 3.70-3.67 (m, 2 H), 3.61-3.58 (m, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.82-2.75 (m, 1 H), 2.10-2.02 (m, 2 H) 및 0.96 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 78: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-사이클로부틸아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00334
THF(1㎖) 중 1-사이클로부틸아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P15)(30㎎, 157.68 μ㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(15㎎, 157.68 μ㏖, 1 eq)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(44㎎, 157.68 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.35㎎, 8% 수율, 97% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.77-7.75 (m, 1 H), 7.67-7.65 (m, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 3.95-3.68 (m, 2 H), 3.67-3.56 (m, 2 H), 3.55-3.42 (m, 2 H), 3.25-3.21 (m, 1 H), 1.99-1.97 (m, 2 H), 1.86-1.84 (m, 2 H), 1.71-1.62 (m, 2 H) 및 1.16 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 79: 1-사이클로부틸-N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00335
THF(1㎖) 중 1-사이클로부틸아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P15)(25㎎, 131.40 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(13㎎, 131.40 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(38㎎, 131.40 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 15%-45%,10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(41.16㎎, 66% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.16 (d, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 4.02-3.92 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.75-3.48 (m, 4 H), 3.22-3.02 (m, 2 H), 2.15-1.95 (m, 2 H), 1.94-1.76 (m, 2 H), 1.74-1.56 (m, 2 H) 및 1.14 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 477.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 80: 1-사이클로부틸-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00336
THF(2㎖) 중 1-사이클로부틸아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P15)(40㎎, 210.24 μ㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(20㎎, 210.24 μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(56㎎, 210.24 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(20.06㎎, 21% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.40 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.06-3.98 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.49-3.44 (m, 3 H), 3.38-3.35 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.03-1.99 (m, 2 H), 1.98-1.94 (m, 2 H), 1.85-1.81 (m, 2 H) 및 1.71-1.62 (m, 2 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 457.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 81: 1-사이클로부틸-N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00337
THF(2㎖) 중 1-사이클로부틸아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P15)(37㎎, 194.47 μ㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(19㎎, 194.47 μ㏖, 1 eq)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(49㎎, 194.47 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 250㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(18.09㎎, 20% 수율, 97% LCMS에서의 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.57 (d, 2 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 4.02-3.95 (m, 1 H), 3.70-3.66 (m, 3 H), 3.57-3.54 (m, 1 H), 3.37-3.27 (m, 1 H), 2.96 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.11-2.00 (m, 4 H), 1.92-1.87 (m, 2 H) 및 1.72-1.65 (m, 2 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 82: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-에틸아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00338
THF(1㎖) 중 1-에틸아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P16)(40㎎, 243.57 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(23㎎, 243.57 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-피콜리노나이트릴(중간체 A37)(68㎎, 243.57 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(48.97㎎, 45% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 3.83-3.76 (m, 5 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 2.93-2.88 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) 및 0.99 (t, 3 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 446.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 83: 1-에틸-N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일) 페닐)카바모일)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00339
THF(1㎖) 중 1-에틸아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P16)(40㎎, 243.57 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(23㎎, 243.57 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(69㎎, 243.57 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 75℃에서 더욱 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(46.05㎎, 42% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.15 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 3.99-3.77 (m, 8 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 2.95-2.92 (m, 2 H), 1.15 (d, 6 H) 및 1.00 (t, 3 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 451.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 84: 1-에틸-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00340
THF(1㎖) 중 1-에틸아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P16)(40㎎, 243.57 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(23㎎, 243.57 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(64㎎, 243.57 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(52.99㎎, 51% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.85-3.80 (m, 2 H), 3.77-3.72 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.87-2.80 (m, 4 H), 2.04-1.96 (m, 2 H) 및 0.98 (t, 3 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 431.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 85: 1-에틸-N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00341
THF(1㎖) 중 1-에틸아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P16)(50㎎, 304.46 μ㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(29㎎, 304.46 μ㏖, 1 eq)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 THF(2㎖) 중 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일) 피리딘(중간체 A40)(77㎎, 304.46 μ㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B:MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9.59㎎, 8% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.57 (d, 2 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 4.01-3.88 (m, 5 H), 2.98-2.93 (m, 4 H), 2.86 (t, 2 H), 2.11-2.03 (m, 2 H) 및 1.01 (t, 3 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 86: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00342
THF(1.5㎖) 중 1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P17)(50㎎, 219.99 μ㏖, 1 eq), 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(68㎎, 241.99 μ㏖, 1.1 eq) 및 t-BuONa(25㎎, 263.99 μ㏖, 1.2 eq)의 용액을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH4HCO3 v/v); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10㎎, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.74 (d, 1 H), 8.50-8.47 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.73-3.68 (m, 2 H), 3.45-3.38 (m, 4 H), 3.19-3.15 (m, 1 H) 및 1.14 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 509.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 87: N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00343
THF(1.5㎖) 중 1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P17)(50㎎, 219.99 μ㏖, 1 eq), 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(64㎎, 241.99 μ㏖, 1.1 eq) 및 t-BuONa(25㎎, 263.99 μ㏖, 1.2 eq)의 용액을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH4HCO3 v/v); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(37㎎, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.49-8.45 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.19-4.15 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.50-3.43 (m, 2 H), 3.38-3.34 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.78 (t, 2 H) 및 2.04-1.98 (m, 2 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 494.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 88: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00344
THF(5㎖) 중 1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P17)(54㎎, 235.98 μ㏖, 1 eq)의 용액에 THF(5㎖) 및 DCM(5㎖) 중 t-BuONa(27㎎, 283.18 μ㏖, 1.2 eq) 및 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(60㎎, 235.98 μ㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH4HCO3 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-50%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(35.53㎎, 31% 수율, 99.4% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.56-8.54 (m, 2 H), 8.49-8.47 (m, 2 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.36 (dd, 3 H), 7.00 (d, 1 H), 4.17-4.12 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.47 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H) 및 2.11-2.03 (m, 2 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 482.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 89: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드
Figure pct00345
THF(1.5㎖) 중 1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(중간체 P12)(60㎎, 225.09 μ㏖, 1 eq), 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-피콜리노나이트릴(중간체 A37)(70㎎, 247.60 μ㏖, 1.1 eq) 및 t-BuONa(26㎎, 270.11 μ㏖, 1.2 eq)의 용액을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH4HCO3 v/v); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30㎎, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.57 (d, 1 H), 7.99-7.92 (m, 3 H), 7.64-7.62 (m, 1 H), 7.47-7.45 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 4.99-4.91 (m, 1 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 1.25 (d, 6 H) 및 1.09 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 498.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 90: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드
Figure pct00346
THF(1.5㎖) 중 1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(중간체 P12)(60㎎, 225.09 μ㏖, 1 eq), 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(71㎎, 247.60 μ㏖, 1.1 eq) 및 t-BuONa(26㎎, 270.11 μ㏖, 1.2 eq)의 용액을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 250㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 2%-32%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(61㎎, 54%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 7.97 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.96-6.89 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.00-4.95 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.09-3.04 (m, 1 H), 1.25 (d, 6 H) 및 1.05 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 503.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 91: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드
Figure pct00347
THF(1.5㎖) 중 1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-설폰아마이드(중간체 P12)(50㎎, 187.58 μ㏖, 1 eq), 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(52㎎, 206.34 μ㏖, 1.1 eq) 및 t-BuONa(22㎎, 225.10 μ㏖, 1.2 eq)의 용액을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH4HCO3 v/v); B: MeCN]; B%:12%-42%, 12분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6㎎, 7% 수율, 99.17% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.46 (d, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.02-4.94 (m, 1 H), 2.94 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H), 2.07-2.01 (m, 2 H) 및 1.28 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 471.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 92: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00348
THF(5㎖) 중 1-아이소프로필아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P14)(200㎎, 1.12 m㏖, 1 eq)의 용액에 MeONa(60㎎, 1.12 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 3-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피리딘(중간체 A41)(431㎎, 1.68 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(칼럼: Welch Ultimate XB_C18, 35㎜*235㎜*20/35㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄); B: MeCN]; B%: 0%-40%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(33㎎, 7% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.60-8.51 (m, 2 H), 7.92-7.77 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 3.92-3.74 (m, 3 H), 3.29-2.95 (m, 4 H), 1.26-1.10 (m, 6 H) 및 1.02 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 435.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 93: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모일)-1-아이소프로필피페리딘-4-설폰아마이드
Figure pct00349
THF(10㎖) 중 1-아이소프로필피페리딘-4-설폰아마이드(중간체 P18)(720㎎, 3.49 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaOMe(226㎎, 4.19 m㏖, 1.2 eq) 및 3-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피리딘(중간체 A41)(805㎎, 3.14 m㏖, 0.9 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 250㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(69.36㎎, 4% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.87-7.80 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 2.95-2.85 (m, 1 H), 2.79-2.76 (m, 2 H), 2.70-2.63 (m, 2 H), 1.98-1.85 (m, 2 H), 1.65-1.61 (m, 2 H), 1.42-1.38 (m, 2 H), 1.14 (d, 6 H) 및 0.94 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 463.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 94: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드
Figure pct00350
THF(1.5㎖) 중 1-(피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-설폰아마이드(중간체 P17)(50㎎, 219.99 μ㏖, 1 eq), 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(69㎎, 241.99 μ㏖, 1.1 eq) 및 t-BuONa(25㎎, 263.99 μ㏖, 1.2 eq)의 용액을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(44㎎, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.04-3.98 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.43-3.36 (m, 4 H), 3.16-3.12 (m, 1 H) 및 1.12 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
LCMS: m/z 514.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 95: 1-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00351
건조 MeCN(2㎖) 중 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(0.033g, 0.137 m㏖)(중간체 A35) 및 (4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)((1-아이소프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-일)설포닐)아마이드(중간체 P19)(0.069g, 0.123 m㏖)의 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 19㎜*15㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.1% NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 10%-40%)에 의해 정제시켜 1-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-설폰아마이드(0.031g, 52%)를 유모성 백색 고체로서 제공하였다. 유리 산(0.024g, 0.050 m㏖)을 0.1M NaOH(수성)(0.500㎖, 0.05 m㏖)로 처리하고, 얻어진 용액을 동결-건조시켜 표제의 화합물(0.025g, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.76 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: m/z 484.1 (M+H)+ (ES+); 482.1 (M-H)- (ES-).
실시예 96: 1-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00352
DCM(5㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 중 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35)(0.156g, 0.65 m㏖)의 용액에 교반 없이 DCM층에 톨루엔(1㎖) 중 비스(트라이클로로메틸)카보네이트(0.079g, 0.264 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 위상 분리기를 통과시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 조질의 아이소사이아네이트 중간체를 오렌지색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 조질의 아이소사이아네이트 중간체를 건조 THF(11㎖)에 용해시켰다.
건조 THF(3㎖) 중 1-아이소프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-설폰아마이드(중간체 P20)(0.050g, 0.224 m㏖)의 용액을 나트륨 tert-부톡사이드(THF 중 2M)(0.120㎖, 0.24 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 건조 THF(4㎖) 중 조질의 아이소사이아네이트 중간체의 용액으로 처리하고, 이어서 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 역상 플래시 C18 크로마토그래피(액체 로드)(12g 카트리지, 5-50% MeCN/10mM 중탄산암모늄)에 의해 정제시켜 1-아이소프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-설폰아마이드(0.079g, 70%)를 유모성 백색 고체로서 제공하였다. 유리 산(0.071g, 0.141 m㏖)을 0.1M NaOH(수성)(1.410㎖, 0.141 m㏖)로 처리하고, 이 혼합물을 동결-건조시켜 표제의 화합물(0.073g, 102%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.14 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS: m/z 483.1 (M+H)+ (ES+); 481.0 (M-H)- (ES-).
실시예 97: 1-에틸- N -((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)피페리딘-4-설폰아마이드, 칼륨염
Figure pct00353
THF(5㎖) 중 1-에틸피페리딘-4-설폰아마이드(중간체 P11; 90㎎, 0.37 m㏖)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(49㎎, 0.44 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A42; 90㎎, 0.32 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, DMSO(0.5 내지 1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물(고체가 존재할 경우 코튼울 위에서 여과)에 역상 칼럼 크로마토그래피("실험 방법", 분취 역상 HPLC 방법 4 참조)에 의한 정제를 시행하여 표제의 화합물(18㎎, 10%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ 8.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.32-2.08 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.18 (t, 3H).
LCMS: m/z 477 (M+H)+ (ES+); 475 (M-H)- (ES-).
실시예 98: 1-에틸- N -((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)피페리딘-4-설폰아마이드, 칼륨염
Figure pct00354
4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39) 및 1-에틸피페리딘-4-설폰아마이드(중간체 P11)를 이용해서 1-에틸-N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)피페리딘-4-설폰아마이드, 칼륨염(실시예 97)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(54㎎, 30%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ 8.08 (d, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39 - 3.17 (m, 3H), 2.95 (m, 4H), 2.71 (q, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.22 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.18 (t, 3H).
LCMS: m/z 459 (M+H)+ (ES+); 457 (M-H)- (ES-).
실시예 99: N -((5-(2-사이아노피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)-1-에틸피페리딘-4-설폰아마이드, 칼륨염
Figure pct00355
4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피콜리노나이트릴(중간체 A43) 및 1-에틸피페리딘-4-설폰아마이드(중간체 P11)를 이용해서 1-에틸-N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)피페리딘-4-설폰아마이드, 칼륨염(실시예 97)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(18㎎, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (메탄올-d4) δ 8.66 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.20 (q, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.09 (q, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 2.1-1.97 (m, 4H), 1.31 (t, 3H).
LCMS: m/z 454 (M+H)+ (ES+); 452 (M-H)- (ES-).
실시예 100: 1-에틸- N -((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일) 페닐)카바모일)피페리딘-4-설폰아마이드, 칼륨염
Figure pct00356
4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38) 및 1-에틸피페리딘-4-설폰아마이드(중간체 P11)를 이용해서 1-에틸-N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)피페리딘-4-설폰아마이드, 칼륨염(실시예 97)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(23㎎, 14%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (메탄올-d4) δ 8.09 (d, 1H), 7.06 (dd, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.49 (d, 2H), 1.87 (m, 6H), 1.23 (d, 6H), 1.12 (t, 3H).
LCMS: m/z 479 (M+H)+ (ES+); 477 (M-H)- (ES-).
실시예 101: 1-에틸- N -((5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-4-일)카바모일)피페리딘-4-설폰아마이드, 칼륨염
Figure pct00357
4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A44) 및 1-에틸피페리딘-4-설폰아마이드(중간체 P11)를 이용해서 1-에틸-N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)피페리딘-4-설폰아마이드, 칼륨염(실시예 97)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(11㎎, 13%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ 8.55 - 8.42 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).
LCMS: m/z 429 (M+H)+ (ES+); 427 (M-H)- (ES-).
실시예 102: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-6-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00358
THF(2㎖) 중 6-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드(중간체 P21)(65㎎, 321.41 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(30㎎, 321.41 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(90㎎, 321.41 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 18%-48%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(75.35㎎, 48% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.57 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.20-7.14 (m, 4 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 3.07 (s, 6 H) 및 1.08 (d, 6 H).
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 103: 6-(다이메틸아미노)-N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00359
THF(2㎖) 중 6-(다이메틸아미노) 피라진-2-설폰아마이드(중간체 P21)(65㎎, 321.41 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(30㎎, 321.41 μ㏖, 1 eq). 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(92㎎, 321.41 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 20%-50%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(41.48㎎, 26% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.74 (br s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.11 (s, 6 H), 3.04-2.95 (m, 1 H) 및 1.25-1.02 (m, 6 H).
LCMS: m/z 489.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 104: 6-(다이메틸아미노)-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00360
THF(2㎖) 중 6-(다이메틸아미노) 피라진-2-설폰아마이드(중간체 P21)(65㎎, 321.41 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(30㎎, 321.41 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(85㎎, 321.41 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 18%-48%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(96.47㎎, 64% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.23 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.09 (s, 6 H), 2.89 (t, 2 H), 2.71-2.67 (m, 2 H) 및 2.00-1.91 (m, 2 H).
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 105: 6-(다이메틸아미노)-N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00361
THF(2㎖) 중 6-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드(중간체 P21)(60㎎, 296.69 μ㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(29㎎, 296.69 μ㏖, 1 eq)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(75㎎, 296.69 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10㎎, 7% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 11.13 (br s, 1 H), 8.50 (d, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 3.11 (s, 6 H), 2.94 (t, 2 H), 2.73-2.69 (m, 2 H) 및 2.08-2.00 (m, 2 H).
LCMS: m/z 457.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 106: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-5-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00362
THF(4㎖) 중 5-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드(중간체 P22)(60㎎, 296.69 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(29㎎, 296.69 μ㏖, 1 eq) 및 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(83㎎, 296.69 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(49㎎, 34% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.58 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.18 (s, 6 H), 3.14-1.09 (m, 1 H) 및 1.10 (d, 6 H).
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 107: 5-(다이메틸아미노)-N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00363
THF(5㎖) 중 5-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드(중간체 P22)(71㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq) 및 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(100㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30㎎, 18% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.40 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.73 (br s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.18 (s, 6 H), 2.95-2.91 (m, 1 H) 및 1.12-0.95 (m, 6 H).
LCMS: m/z 489.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 108: 5-(다이메틸아미노)-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00364
THF(5㎖) 중 5-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드(중간체 P22)(70㎎, 346.13 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(33㎎, 346.13 μ㏖, 1 eq) 및 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(92㎎, 346.13 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 2%-32%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(40㎎, 24% 수율, 98.92% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.46-8.41 (m, 1 H), 8.09-8.07 (t, 2 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.16 (s, 6 H), 2.88 (t, 2 H), 2.65 (t, 2 H) 및 1.99-1.91 (m, 2 H).
LCMS: m/z 469.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 109: 5-(다이메틸아미노)-N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00365
THF(5㎖) 중 5-(다이메틸아미노)피라진-2-설폰아마이드(중간체 P22)(80㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(41㎎, 432.63 μ㏖, 1.1 eq)를 15℃에서 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 THF(2㎖) 중 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(100㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(72.57㎎, 40%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.49 (d, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 2.93 (t, 2 H), 2.74 (t, 2 H) 및 2.07-1.99 (m, 2 H).
LCMS: m/z 457.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 110: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-3-(다이플루오로메틸)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00366
THF(4㎖) 중 3-(다이플루오로메틸)피라진-2-설폰아마이드(중간체 P23)(74㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq) 및 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(0.1g, 355.51 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 20%-50%, 12분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(13.20㎎, 7% 수율, 98.3% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6+D2O): δ 8.75-8.61 (m, 2 H), 8.45 (d, 1 H), 7.95-7.59 (m, 2 H), 7.48 (d, 1H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.12-6.95 (m, 1 H), 3.20-3.04 (m, 1 H) 및 1.19-0.93 (m, 6 H).
LCMS: m/z 491.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 111: 3-(다이플루오로메틸)-N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00367
THF(4㎖) 중 3-(다이플루오로메틸)피라진-2-설폰아마이드(중간체 P23)(73㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq) 및 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(100㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 17%-47%, 12분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(14.57㎎, 8% 수율, 98.6% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6+D2O): δ 8.82-8.76 (m, 2 H), 7.98-7.65 (m, 2 H), 7.15-7.00 (m, 1 H), 6.88-6.86 (m, 1 H), 6.79 (d, 1H), 6.61 (s, 1 H), 3.82-3.79 (m, 3 H), 3.19-2.93 (m, 1 H) 및 1.21-0.97 (m, 6 H).
LCMS: m/z 496.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 112: 3-(다이플루오로메틸)-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00368
THF(5㎖) 중 3-(다이플루오로메틸)피라진-2-설폰아마이드(중간체 P23)(75㎎, 358.55 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 358.55 μ㏖, 1 eq) 및 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(95㎎, 358.55 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(24.17㎎, 14% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.78 (s, 2 H), 8.15-7.87 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.88-2.84 (m, 2 H), 2.68-2.63 (m, 2 H) 및 1.96-1.90 (m, 2 H).
LCMS: m/z 476.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 113: 3-(다이플루오로메틸)-N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)피라진-2-설폰아마이드
Figure pct00369
THF(5㎖) 중 3-(다이플루오로메틸)피라진-2-설폰아마이드(중간체 P23)(82.27㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(42㎎, 432.63 μ㏖, 1.1 eq)와, THF(5㎖) 및 DCM(5㎖) 중 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(100㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(25.31㎎, 14%)을 연황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6+D2O): δ 8.89 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 8.49 (d, 2 H), 7.76 (t, 1 H), 7.45-7.25 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 2.92 (t, 2 H), 2.72-2.67 (m, 2 H) 및 2.05-2.01 (m, 2 H).
LCMS: m/z 464.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 114: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-4,6-다이메틸피리미딘-2-설폰아마이드
Figure pct00370
THF(5㎖) 중 4,6-다이메틸피리미딘-2-설폰아마이드(중간체 P24)(65㎎, 347.19 μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 t-BuONa(33㎎, 347.19 μ㏖, 1 eq)를 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(98㎎, 347.19 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하고 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(19.94㎎, 12% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.69-8.68 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.71-7.69 (m, 1 H), 7.35-7.33 (m, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 2 H), 3.33-3.16 (m, 1 H), 2.43 (s, 6 H) 및 1.10 (d, 6 H).
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 115: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-4,6-다이메틸피리미딘-2-설폰아마이드
Figure pct00371
THF(5㎖) 중 4,6-다이메틸피리미딘-2-설폰아마이드(중간체 P24)(65㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)를 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(100㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60.47㎎, 37% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.11-8.07 (m, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.18-7.12 (m,1 H), 7.05-6.94 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 2.46 (s, 6 H) 및 1.14-1.07 (m, 6 H).
LCMS: m/z 474.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 116: N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-4,6-다이메틸피리미딘-2-설폰아마이드
Figure pct00372
THF(5㎖) 중 4,6-다이메틸피리미딘-2-설폰아마이드(중간체 P24)(70㎎, 375.52 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(36㎎, 375.52 μ㏖, 1 eq)를 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(100㎎, 375.52 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 2%-32%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(41.33㎎, 24% 수율, 98.29% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.10 (d, 1 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 2.76-2.73 (m, 2 H), 2.49 (s, 6 H) 및 1.98-1.93 (m, 2 H).
LCMS: m/z 454.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 117: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-4,6-다이메틸피리미딘-2-설폰아마이드
Figure pct00373
THF(3㎖) 중 4,6-다이메틸피리미딘-2-설폰아마이드(중간체 P24)(50㎎, 267.07 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(26㎎, 267.07 μ㏖, 1 eq)를 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(68㎎, 267.07 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22.84㎎, 19% 수율, 97.11% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.56 (d, 2 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.39-7.36 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 2.93 (t, 2 H), 2.85-2.75 (m, 2 H), 2.49 (s, 6 H) 및 2.06-2.02 (m, 2 H).
LCMS: m/z 442.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 118: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-5-(다이메틸아미노) 피리다진-3-설폰아마이드
Figure pct00374
THF(2㎖) 중 5-(다이메틸아미노) 피리다진-3-설폰아마이드(중간체 P25)(70㎎, 346.13 μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 t-BuONa(33㎎, 346.13 μ㏖, 1 eq)를 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(97㎎, 346.13 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(65.88㎎, 39% 수율, 99.38% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.77 (d, 1 H), 8.61-8.59 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.87-7.84 (m, 1 H), 7.59-7.58 (m, 1 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.09 (s, 6 H) 및 1.15-1.08 (m, 6 H).
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 119: 5-(다이메틸아미노)-N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일) 피리다진-3-설폰아마이드
Figure pct00375
THF(5㎖) 중 5-(다이메틸아미노)피리다진-3-설폰아마이드(중간체 P25)(40㎎, 197.79 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(19㎎, 197.79 μ㏖, 1 eq)를 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(57㎎, 197.79 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하고 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 13%-43%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(49.52㎎, 51% 수율, 98.93% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.90-8.85 (m, 1 H), 8.09-8.05 (m, 1 H), 7.92-7.87 (m, 1 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.07 (s, 6 H), 3.06-3.01 (m, 1 H) 및 1.09-0.94 (m, 6 H).
LCMS: m/z 489.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 120: 5-(다이메틸아미노)-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일) 피리다진-3-설폰아마이드
Figure pct00376
THF(2㎖) 중 5-(다이메틸아미노)피리다진-3-설폰아마이드(중간체 P25)(35㎎, 173.07 μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 t-BuONa(17㎎, 173.07 μ㏖, 1 eq)를 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(46㎎, 173.07 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃까지 가열시키고, 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(21.73㎎, 27% 수율, 99.14% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.83 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.75-7.74 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07-7.05 (m, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 6 H), 2.86 (t, 2 H), 2.68 (t, 2 H) 및 1.99-1.93 (m, 2 H).
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 121: 5-(다이메틸아미노)-N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일) 피리다진-3-설폰아마이드
Figure pct00377
THF(3㎖) 중 5-(다이메틸아미노)피리다진-3-설폰아마이드(중간체 P25)(50㎎, 247.24 μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 t-BuONa(24㎎, 247.24 μ㏖, 1 eq)를 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(63㎎, 247.24 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22.81㎎, 20% 수율, 98.41% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.83 (d, 1 H), 8.51 (d, 2 H), 7.71 (br s, 1 H), 7.31-7.30 (m, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.06 (s, 6 H), 2.92 (t, 2 H), 2.78-2.75 (m, 2 H) 및 2.05-2.00 (m, 2 H).
LCMS: m/z 457.0 (M+H)+ (ES+).
실시예 122: 3-( N -메틸 -N -(1-메틸피롤리딘-3-일)설파모일)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)유레아
Figure pct00378
DCM(5㎖) 중 클로로설포닐 아이소사이아네이트(59㎎, 0.41 m㏖)의 냉가된(0℃) 용액에 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35; 100㎎, 0.41 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. DCM(5㎖) 중 N,1-다이메틸피롤리딘-3-아민(95㎎, 0.83 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 30분에 걸쳐서 실온에 도달하도록 방치하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조 상태로 증발시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9㎎; 5%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.92 (m, 6 H), 2.82 (m, 2H), 2.71 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H) 및 1.92 (m, 1 H).
LCMS: m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-).
실시예 123: 3-( N- 메틸- N -((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)설파모일)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)유레아
Figure pct00379
클로로설포닐 아이소사이아네이트(59㎎, 0.41 m㏖), 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A35; 100㎎, 0.41 m㏖) 및 N-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄아민(107㎎, 0.83 m㏖)을 이용해서 3-(N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)설파모일)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)유레아(실시예 122)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(2㎎; 1%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.88 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.98 (m, 6 H), 2.79 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H) 및 1.60 (m, 1 H).
LCMS: m/z 474 (M+H)+ (ES+).
실시예 124: 3-( N- 메틸- N -((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)설파모일)-1-(7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)유레아
Figure pct00380
클로로설포닐 아이소사이아네이트(55㎎, 0.38 m㏖), 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A34; 100㎎, 0.38 m㏖) 및 N,1-다이메틸피롤리딘-3-아민(95㎎, 0.83 m㏖)을 이용해서 3-(N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)설파모일)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)유레아(실시예 122)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(12㎎; 10%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.14 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.98 (m, 8 H), 2.71 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H) 및 1.92 (m, 1 H).
LCMS: m/z 479 (M+H)+ (ES+).
실시예 125: 3-( N- 메틸- N -((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)설파모일)-1-(7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)유레아
Figure pct00381
클로로설포닐 아이소사이아네이트(55㎎, 0.38 m㏖), 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A34; 100㎎, 0.38 m㏖) 및 N-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄아민(139㎎, 1.16 m㏖)을 이용해서 3-(N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)설파모일)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)유레아(실시예 122)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(23㎎; 12%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.00 (m, 7 H), 2.79 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.19 (m, 3 H), 2.01 (m, 2 H) 및 1.62 (m, 1 H).
LCMS: m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-).
실시예 126: (1R,4R)-N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-설폰아마이드
Figure pct00382
(1R,4R)-2-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 다이하이드로브로마이드 (50㎎, 0.18 m㏖) 및 수소화나트륨(60%)(150㎎, 3.7 m㏖)을 1시간 동안 THF(10㎖)에서 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 DCM(10㎖)에 용해시키고, 그 후 DABCO를 첨가하였다(20㎎, 0.18 m㏖).
한편, DCM(5㎖) 중 클로로설포닐 아이소사이아네이트(35㎎, 0.25 m㏖)의 냉각된(0℃) 용액에 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A34; 66㎎, 0.26 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다.
두 DCM 혼합물을 합하여 1시간 후에 실온에 도달하도록 방치하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조 상태로 증발시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4㎎; 5%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.39 (m, 2 H), 2.98 (m, 4H), 2.75 (s, 3 H), 2.20 (m, 2 H), 및 1.64 (m, 2 H).
LCMS: m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-).
실시예 127: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-페닐메탄설폰아마이드
Figure pct00383
THF(2㎖) 중 페닐메탄설폰아마이드(61㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(0.1g, 355.51 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하고 0.1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05%NH3.H2O); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.038g, 23% 수율, 99% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 10.59 (br s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.30-7.10 (m, 7 H), 4.30 (s, 2 H), 3.24-3.20 (m, 1 H) 및 1.20 (d, 6 H).
LCMS: m/z 453.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 128: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-페닐메탄설폰아마이드
Figure pct00384
THF(2㎖) 중 페닐메탄설폰아마이드(60㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(0.1g, 349.28 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하고 0.1시간 동안 교반하였다.　이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH3.H2O); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.04g, 25% 수율, 99% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.34-7.11 (m, 6 H), 7.10-6.95 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.25-3.19 (m, 1 H) 및 1.18 (d, 6 H).
LCMS: m/z 458.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 129: N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-페닐메탄설폰아마이드
Figure pct00385
THF(2㎖) 중 페닐메탄설폰아마이드(64㎎, 375.52 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(36㎎, 375.52 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(0.1g, 375.52 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하고 0.1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH3.H2O); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(90.80㎎, 55% 수율, 99% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.14 (d, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.32-7.30 (m, 3 H), 7.25-7.24 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.94 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H) 및 2.09-1.97 (m, 2 H).
LCMS: m/z 438.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 130: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-페닐메탄설폰아마이드
Figure pct00386
THF(2㎖) 중 페닐메탄설폰아마이드(70㎎, 408.84 μ㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(39㎎, 408.84 μ㏖, 1 eq)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(104㎎, 408.84 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 250㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16.61㎎, 10% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.54 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.26-7.22 (m, 4 H), 7.18-7.02 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.89 (t, 2 H) 및 2.12-2.03 (m, 2 H).
LCMS: m/z 426.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 131: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-2-메틸프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00387
THF(2㎖) 중 2-메틸프로판-1-설폰아마이드(49㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq)(중간체 P26)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq) 및 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(100㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*5㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN], B%: 3%-33%, 12.0분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(48.16㎎, 32%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.72 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 3.26-3.23 (m, 1 H), 2.67-2.63 (m, 2 H), 1.77-1.66 (m, 1 H), 1.15 (d, 6 H) 및 0.84 (d, 6 H).
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 132: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-2-메틸프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00388
THF(2㎖) 중 2-메틸프로판-1-설폰아마이드(중간체 P26)(48㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(100㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*5㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN], B%: 15%-45%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(101.64㎎, 69% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.17 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.16-3.09 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H), 1.91-1.81 (m, 1 H), 1.16 (d, 6 H) 및 0.91 (d, 6 H).
LCMS: m/z 424.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 133: N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-2-메틸프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00389
THF(2㎖) 중 2-메틸프로판-1-설폰아마이드(중간체 P26)(55㎎, 401.36 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(39㎎, 401.36 μ㏖, 1 eq) 및 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(167㎎, 401.36 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛, 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN], B%: 18%-48%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16.29㎎, 10%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.10 (d, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.05-1.95 (m, 3 H) 및 0.95 (d, 6 H).
LCMS: m/z 404.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 134: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-2-메틸프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00390
THF(2㎖) 중 2-메틸프로판-1-설폰아마이드(중간체 P26)(54㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(38㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. THF(2.5㎖) 중 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(100㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 250㎜*50㎜*10㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN], B%: 1%-31%, 10.0분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(45.33㎎, 29% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.54 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.89-2.83 (m, 4 H), 2.09-2.03 (m, 2 H), 1.96-1.91 (m, 1 H) 및 0.93 (d, 6 H).
LCMS: m/z 392.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 135: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-2-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00391
THF(2㎖) 중 2-페닐에탄설폰아마이드(중간체 P27)(66㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(0.1g, 355.51 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하고 0.1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05%NH3.H2O); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.07g, 42% 수율, 99% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 10.77 (br s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.31-7.18 (m, 5 H), 7.09 (d, 2 H), 3.25-3.19 (m, 3 H), 2.70-2.51 (m, 2 H) 및 1.17 (d, 6 H).
LCMS: m/z 467.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 136: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-2-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00392
THF(2㎖) 중 2-페닐에탄설폰아마이드(중간체 P27)(65㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(0.1g, 349.28 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하고 0.1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH3.H2O); B: MeCN]; B%: 22%-52%, 11분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.0317g, 19% 수율, 99% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.10 (d, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.34-7.22 (m, 4 H), 7.16-6.99 (m, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.44-3.40 (m, 2 H), 3.18-3.13 (m, 1 H), 2.80-2.76 (m, 2 H) 및 1.16 (d, 6 H).
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 137: N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-2-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00393
THF(2㎖) 중 2-페닐에탄설폰아마이드(중간체 P27)(70㎎, 375.52 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(36㎎, 375.52 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(0.1g, 375.52 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하고 0.1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 17%-47%, 11분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.021g, 12% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.07 (d, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 7.19-7.13 (m, 4 H), 7.10-7.08 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.30-3.23 (m, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 2.86-2.80 (m, 4 H) 및 2.07-1.98 (m, 2 H).
LCMS: m/z 452.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 138: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-2-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00394
THF(2㎖) 중 2-페닐에탄설폰아마이드(중간체 P27)(75㎎, 404.87 μ㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(39㎎, 404.87 μ㏖, 1 eq)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(103㎎, 404.87 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고，이어서 70℃까지 가온시키고, 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 250㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15.1㎎, 8% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.53 (d, 2 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.31 (t, 2 H), 7.23-7.16 (m, 3 H), 7.00 (d, 1 H), 3.39-3.35 (m, 2 H), 2.99 (t, 2 H), 2.90-2.82 (m, 4 H) 및 2.10-2.06 (m, 2 H).
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 139: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00395
THF(2㎖) 중 1-페닐에탄설폰아마이드(중간체 P28)(50㎎, 269.92 ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(26㎎, 269.92 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 20℃에서 10분 동안 교반 후, 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(76㎎, 269.92 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반 후, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini c18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 22%-52%, 12분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(14.74㎎, 11% 수율, 98% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 10.53 (br s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97-7.93 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.32-7.24 (m, 4 H), 7.23-7.19 (m, 3 H), 4.57-4.54 (m, 1 H), 3.15-3.12 (m, 1 H), 1.46-1.40 (m, 3 H) 및 1.20-1.08 (m, 6 H).
LCMS: m/z 467.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 140: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00396
THF(2㎖) 중 1-페닐에탄설폰아마이드(중간체 P28)(50㎎, 269.92 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(26㎎, 269.92 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(77㎎, 269.92 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 12분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12.98㎎, 10% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 10.40 (br s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.32-7.20 (m, 6 H), 7.05-7.00 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 4.60-4.56 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.16-3.11 (m, 1 H), 1.45 (d, 3 H) 및 1.18 (dd, 6 H).
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 141: N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00397
THF(2㎖) 중 1-페닐에탄설폰아마이드(중간체 P28)(50㎎, 269.92 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(26㎎, 269.92 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(72㎎, 269.92 μ㏖, 1 eq)을 첨가하고, 이어서 얻어진 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 12분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(34.56㎎, 28% 수율, 99.8% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.12 (d, 1 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.33-7.30 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.94-6.92 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.69-4.66 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.07-2.01 (m, 2 H) 및 1.54 (d, 3 H).
LCMS: m/z 452.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 142: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-페닐에탄설폰아마이드
Figure pct00398
THF(2㎖) 중 1-페닐에탄설폰아마이드(중간체 P28)(75㎎, 404.87 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(39㎎, 404.87 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. THF(2㎖) 중 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(103㎎, 404.87 μ㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 13%-43%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(63.22㎎, 35% 수율, 99% LCMS에서의 순도)을 밝은 적색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.37-7.30 (m, 7 H), 7.02 (d, 1 H), 4.75-4.67 (m, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H), 2.14-2.08 (m, 2 H) 및 1.55 (d, 3 H).
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 143: N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)메탄설폰아마이드
Figure pct00399
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(326㎎, 1.36 m㏖)(중간체 A35)을 THF(5㎖)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(208㎕, 1.49 m㏖)을 첨가하고 나서, THF(2㎖) 중 비스(트라이클로로메틸)카보네이트(382㎎, 1.29 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 걸쭉한 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 형성된 고체를 고진공하에 건조시키고 1시간 동안 교반하였다. 고체인, 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘을 THF(8㎖)에 현탁시키고, 이중 2㎖는 나중에 사용되었다.
메탄설폰아마이드(30㎎, 0.315 m㏖)를 THF(2㎖)에 현탁시키고, 나트륨 tert-부톡사이드(THF 중 2M)(175㎕, 0.351 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 미리 제조된 THF(2㎖) 중 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(78㎎, 0.292 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. THF를 진공 중 제거하고, 잔사를 DMSO(2㎖)에 용해시키고, 이어서 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(23.5㎎, 21%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H), NH는 관찰되지 않았다.
LCMS; m/z 362.2 (M+H)+ (ES+); 360.0 (M-H)- (ES-).
실시예 144: 1-사이클로프로필-N-((6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
Figure pct00400
THF(1.5㎖) 중 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P29)(50㎎, 267.07μ㏖, 0.7 eq)의 용액에 t-BuONa(36㎎, 375.52μ㏖, 1 eq) 및 4-(6-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A45)(100㎎, 375.52μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 9%-39%, 8분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22.39㎎, 13% 수율, 98% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.19 (d, 1 H), 7.80-7.74 (m, 2 H), 7.24 (br s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 2.84-2.78 (m, 4 H), 2.04-1.98 (m, 2 H), 및 1.03-0.95 (d, 4 H).
LCMS: m/z 454.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 145: 1-사이클로프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-4-설폰아마이드
Figure pct00401
THF(1㎖) 중 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(71㎎, 267.07μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(26㎎, 267.07μ㏖, 1 eq) 및 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-설폰아마이드(중간체 P30)(50㎎, 267.07μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12.82㎎, 11% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.16 (s,1 H), 8.04-8.03 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.18-7.16 (d, 1 H), 7.09-7.07 (d, 1 H), 6.82-6.80 (d, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85-3.78 (m, 1 H), 2.92-2.89 (m, 2 H), 2.68-2.64 (m, 2 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.06-1.03 (m, 2 H) 및 1.01-0.96 (m, 2 H).
LCMS: m/z 454.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 146: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-3-(다이에틸아미노)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00402
THF(1㎖) 중 3-(다이에틸아미노)프로판-1-설폰아마이드(중간체 P32)(80㎎, 411.75 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(40㎎, 411.75 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(116㎎, 411.75 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(105.29㎎, 55% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.75 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79-7.73 (m, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 3.09-3.06 (m, 1 H), 3.03-2.88 (m, 8 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) 및 1.09 (t, 6 H).
LCMS: m/z 476.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 147: 3-(다이에틸아미노)-N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00403
THF(1㎖) 중 3-(다이에틸아미노)프로판-1-설폰아마이드(중간체 P32)(80㎎, 411.75 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(40㎎, 411.75 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(118㎎, 411.75 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 18%-48%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(59.65㎎, 30% 수율, LCMS에서의 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.09-6.95 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.23-3.20 (m, 1 H), 3.04-2.75 (m, 8 H), 1.77-1.72 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) 및 1.09-1.04 (m, 6 H).
LCMS: m/z 481.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 148: 3-(다이에틸아미노)-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00404
THF(1㎖) 중 3-(다이에틸아미노)프로판-1-설폰아마이드(중간체 P32)(80㎎, 411.75 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(40㎎, 411.75 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(171㎎, 411.75 μ㏖, 순도: LCMS 상에서 64%, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(53.15㎎, 28% 수율, LCMS에서의 100% 순도)을 분홍색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.13 (d, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H), 2.91 (t, 2H), 2.85-2.76 (m, 8 H), 2.03-2.00 (m, 2 H), 1.82-1.78 (m, 2 H) 및 1.05 (t, 6 H).
LCMS: m/z 461.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 149: 3-(다이에틸아미노)-N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00405
THF(2㎖) 중 3-(다이에틸아미노)프로판-1-설폰아마이드(중간체 P32)(60㎎, 308.81 μ㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(30㎎, 308.81 μ㏖, 1 eq)의 용액에 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(78㎎, 308.81 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(18.1㎎, 13% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.58-8.56 (m, 2 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 3.03 (t, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.90-2.78 (m, 8 H), 2.11-2.04 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 2 H) 및 1.07 (t, 6 H).
LCMS: m/z 449.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 150: 3-(벤질(에틸)아미노)-N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00406
THF(1㎖) 중 3-(벤질(에틸)아미노)프로판-1-설폰아마이드(중간체 P33)(90㎎, 351.06 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 351.06 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(101㎎, 351.06 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 20%-50%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(66.21㎎, 35% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.13 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.32-7.20 (m, 6 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 2.44-2.40 (m, 4 H), 1.68-1.64 (m, 2 H), 1.15 (d, 6 H) 및 0.96 (t, 3 H).
LCMS: m/z 543.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 151: 3-(벤질(에틸)아미노)-N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00407
THF(1㎖) 중 3-(벤질(에틸)아미노)프로판-1-설폰아마이드(중간체 P33)(100㎎, 390.07 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(37㎎, 390.07 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(110㎎, 390.07 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 28%-58%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(37.69㎎, 18% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 10.49 (br s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.34-7.20 (m, 7 H), 3.74 (s, 2 H), 3.18-3.09 (m, 3 H), 2.47-2.42 (m, 4 H), 1.65-1.62 (m, 2 H), 1.17 (d, 6 H) 및 0.96 (t, 3 H).
LCMS: m/z 538.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 152: 3-(벤질(에틸)아미노)-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00408
THF(1㎖) 중 3-(벤질(에틸)아미노)프로판-1-설폰아마이드(중간체 P33)(100㎎, 390.07 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(37㎎, 390.07 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(146㎎, 390.07 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 18%-48%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(35.98㎎, 17% 수율, 98% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 10.31 (br s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4 H), 7.24 (d, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.47-2.40 (m, 4 H), 2.02-1.97 (m, 2 H), 1.81-1.76 (m, 2 H) 및 0.96 (t, 3 H).
LCMS: m/z 523.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 153: 3-(벤질(에틸)아미노)-N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00409
THF(1㎖) 중 3-(벤질(에틸)아미노)프로판-1-설폰아마이드(중간체 P33)(101㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(38㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(100㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(67.23㎎, 33% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 분홍색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.31 (d, 4 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.47-2.42 (m, 4 H), 2.10-2.03 (m, 2 H), 1.76-1.70 (m, 2 H) 및 0.96 (t, 3 H).
LCMS: m/z 511.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 154: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-3-메톡시프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00410
THF(1㎖) 중 3-메톡시프로판-1-설폰아마이드(중간체 P34)(65㎎, 426.62 μ㏖, 1.2 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(100㎎, 355.51 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(113.93㎎, 74% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1HNMR (DMSO-d 6): δ 8.71 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 3.29-3.24 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.76-2.73 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H) 및 1.16 (d, 6 H).
LCMS: m/z 435.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 155: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-3-메톡시프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00411
THF(1㎖) 중 3-메톡시프로판-1-설폰아마이드(중간체 P34)(64㎎, 419.14 μ㏖, 1.2 eq)의 용액에 t-BuONa(34㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(100㎎, 349.28 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(130.95㎎, 85% 수율, 99.7% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.11 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.34-3.27 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.90-2.86 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H) 및 1.15 (d, 6 H).
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 156: 3-메톡시-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00412
THF(1㎖) 중 3-메톡시프로판-1-설폰아마이드(중간체 P34)(72㎎, 469.98 μ㏖, 1.2 eq)의 용액에 t-BuONa(38㎎, 391.65 μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(163㎎, 391.65 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15.13㎎, 9% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 10.34 (br s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.37 (t, 2 H), 3.26-3.20 (m, 5 H), 2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.06-2.02 (m, 2 H) 및 1.84-1.78 (m, 2 H).
LCMS: m/z 420.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 157: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-3-메톡시프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00413
THF(1㎖) 중 3-메톡시프로판-1-설폰아마이드(중간체 P34)(60㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(38㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(100㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(62.33㎎, 38% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 분홍색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.00 (d, 1 H), 3.37-3.34 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.07-3.04 (m, 2 H), 2.97 (t, H), 2.87 (t, 2 H), 2.11-2.05 (m, 2 H) 및 1.79-1.72 (m, 2 H).
LCMS: m/z 408.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 158: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-(피리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00414
THF(5㎖) 중 피리딘-3-일메탄설폰아마이드(70㎎, 406.49 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(39㎎, 406.49 μ㏖, 1 eq) 및 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(114㎎, 406.49 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(68㎎, 37% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.77 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61-7.45 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 2 H), 7.19-7.02 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.24-3.18 (m, 1 H) 및 1.20-1.06 (m, 6 H).
LCMS: m/z 454.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 159: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-(피리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00415
THF(5㎖) 중 피리딘-3-일메탄설폰아마이드(60㎎, 348.42 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(33㎎, 348.42 μ㏖, 1 eq) 및 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(100㎎, 348.42 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(70㎎, 44% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.50 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.22-3.17 (t, 1 H) 및 1.20-1.04 (m, 6 H).
LCMS: m/z 459.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 160: N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-(피리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00416
THF(5㎖) 중 피리딘-3-일메탄설폰아마이드(70㎎, 406.49 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(39㎎, 406.49 μ㏖, 1 eq) 및 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(108㎎, 406.49 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(65㎎, 36% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.52 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.97-6.95 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H) 및 2.07-1.98 (m, 2 H).
LCMS: m/z 439.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 161: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-(피리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00417
THF(2㎖) 중 피리딘-3-일메탄설폰아마이드(68㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(38㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. THF(2.5㎖) 중 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(100㎎, 393.30 μ㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 250㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 1%-31%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22.34㎎, 13%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.57 (d, 2 H), 8.49-8.45 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.87 (t, 2 H) 및 210-2.05 (m, 2 H).
LCMS: m/z 427.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 162: N-((2-(2-사이아노피리딘-4-일)-4-플루오로-6-아이소프로필페닐)카바모일)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00418
THF(3㎖) 중 (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드(중간체 P31)(180㎎, 조질물) 및 t-BuONa(97㎎, 1.01 m㏖, 1 eq)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)피콜리노나이트릴(중간체 A37)(57㎎, 201.96 μ㏖, 0.2 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*5㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN], B%: 10%-40%, 10.0분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(17.51㎎, 4% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6+D2O): δ 8.70 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.26-3.15 (m, 2 H), 3.10-3.01 (m, 2 H), 2.95-2.80 (m, 2 H), 2.77-2.72 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.45-2.40 (m, 1 H), 2.10-1.98 (m, 1 H), 1.62-1.51 (m, 1 H) 및 1.13 (d, 6 H).
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 163: N-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)카바모일)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00419
THF(3㎖) 중 (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드(중간체 P31)(180㎎, 조질물) 및 t-BuONa(97㎎, 1.01 m㏖, 1 eq)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(중간체 A38)(58㎎, 201.96 μ㏖, 0.2 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*5㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN], B%: 12%-42%, 10.0분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.92㎎, 1% 수율, LCSM 상에서의 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6+D2O): δ 8.12 (d, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 6.96-6.93 (m, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.30-3.14 (m, 2 H), 3.05-2.98 (m, 3 H), 2.92-2.83 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.60-2.57 (m, 1 H), 2.04-2.00 (m, 1 H), 1.61-1.57 (m, 1 H) 및 1.14 (d, 6 H).
LCMS: m/z 465.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 164: N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00420
THF(3㎖) 중 (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드(중간체 P31)(180㎎, 조질물) 및 t-BuONa(97㎎, 1.01 m㏖, 1 eq)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(54㎎, 201.96 μ㏖, 0.2 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*5㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN], B%: 10%-40%, 10.0분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.47㎎, 1% 수율, 100% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6+D2O): δ 8.09 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 3.15-3.01 (m, 3 H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.89-2.86 (m, 3 H), 2.84-2.78 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.61-2.55 (m, 1 H), 2.11-1.96 (m, 3 H) 및 1.66-1.55 (m, 1 H).
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 165: N-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00421
THF(2㎖) 중 (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드(중간체 P31)(180㎎, 1.01 m㏖, 5 eq)의 용액에 t-BuONa(97㎎, 1.01 m㏖, 5 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 THF(1.5㎖) 중 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(중간체 A40)(51㎎, 201.96 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취-HPLC(Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*5㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN), B%: 8%-38%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.52㎎, 6% 수율, LCMS에서의 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.55 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.40 (br s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.12-3.08 (m, 2 H), 2.97-2.85 (m, 7 H), 2.75-2.71 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.53-2.50 (m, 1 H), 2.09-2.00 (m, 3 H) 및 1.59-1.57 (m, 1 H).
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 166: 3-(N-((4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6-아이소프로필-페닐)카바모일)설파모일)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
단계 A: 3-(N-((4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6-아이소프로필페닐)카바모일)설파모일)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00422
THF(100㎖) 중 N,N-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복스아마이드(중간체 P35)(2.2g, 6.87 m㏖, 1 eq), 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-아이소프로폭시피리딘(중간체 A46)(2.16g, 6.87 m㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(659㎎, 6.87 m㏖, 1 eq)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(칼럼: Welch Ultimate XB_C18, 41㎜*235㎜*20/40㎛, 이동상: [A: 물(10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 35분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.5g, 56% 수율, 98% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 11.10 (br s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.83-6.72 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 5.29-5.23 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64-3.61 (m, 2 H), 3.55-3.50 (m, 4 H), 3.45-3.40 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.03-3.00 (m, 1 H), 1.30 (d, 6 H) 및 1.09-1.05 (m, 6 H).
LCMS: m/z 635.4 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 3-(N-((4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6-아이소프로필페닐)카바모일)설파모일)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
Figure pct00423
THF(100㎖) 중 3-(N-((4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6-아이소프로필페닐)카바모일)설파모일)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(2.5g, 3.94 m㏖, 1 eq, 유리 형태)의 용액에 t-BuONa(378㎎, 3.94 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 아이소프로필 에터(20㎖)와 혼화시켜 표제의 화합물(2.2g, 85% 수율, 99% LCMS에서의 순도, 나트륨염)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 7.99-7.88 (m, 1 H), 7.53-7.40 (m, 1 H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 6.94-6.82 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.51-6.44 (m, 1 H), 5.28-5.22 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.74-3.56 (m, 6 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 1.29 (d, 6 H) 및 1.20-1.04 (m, 6 H).
LCMS: m/z 635.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 167: N,N-비스(2-메톡시에틸)-3-(N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)설파모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
단계 A: N,N-비스(2-메톡시에틸)-3-(N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)설파모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00424
THF(200㎖) 중 N,N-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복스아마이드(중간체 P35)(2.56g, 7.99 m㏖, 1 eq) 및 t-BuONa(768㎎, 7.99 m㏖, 1 eq)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(3.34g, 8.79 m㏖, 1.1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(칼럼: Welch Ultimate XB_C18, 41㎜*235㎜*20/40㎛, 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 35분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.35g, 29% 수율, 99% LCMS에서의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.08 (d, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.54 (m, 4 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.89 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H) 및 1.99-1.94 (m, 2 H).
LCMS: m/z 587.3 (M+H)+ (ES+).
단계 B: N,N-비스(2-메톡시에틸)-3-(N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)설파모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
Figure pct00425
THF(20㎖) 중 N,N-비스(2-메톡시에틸)-3-(N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)설파모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(1.35g, 2.30 m㏖, 1 eq, 유리 형태)의 용액에 t-BuONa(221㎎, 2.30 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 아이소프로필 에터(20㎖)와 혼화시켜 표제의 화합물(1.2g, 85% 수율, HPLC 상의 99% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.05 (d, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.04 (dd, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.53 (m, 4 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 2.73-2.70 (m, 2 H) 및 1.98-1.91 (m, 2 H).
LCMS: m/z 587.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 168: 3-(N-((4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6-아이소프로필-페닐)카바모일)설파모일)-N,N,1-트라이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
단계 A: 3-(N-((4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6-아이소프로필페닐)카바모일)설파모일)-N,N,1-트라이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00426
THF(20㎖) 중 N,N,1-트라이메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복스아마이드(중간체 P36)(1.7g, 7.32 m㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(703㎎, 7.32 m㏖, 1 eq) 25℃에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 4-(5-플루오로-2-아이소사이아나토-3-아이소프로필페닐)-2-아이소프로폭시피리딘(중간체 A46)(2.30g, 7.32 m㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Welch Ultimate XB_C18, 41㎜*235㎜*20/40㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0%-30%, 35분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.34g, 59% 수율, HPLC 상의 98% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.03 (d, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.30-5.21 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.09-3.03 (m, 1 H), 3.00 (s, 6 H), 1.30 (d, 6 H) 및 1.07 (d, 6 H).
LCMS: m/z 547.4 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 3-(N-((4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6-아이소프로필페닐)카바모일)설파모일)-N,N,1-트라이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
Figure pct00427
THF(40㎖) 중 3-(N-((4-플루오로-2-(2-아이소프로폭시피리딘-4-일)-6-아이소프로필페닐)카바모일)설파모일)-N,N,1-트라이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(1.71g, 3.13 m㏖, 1 eq, 유리 형태)의 용액에 t-BuONa(300㎎, 3.13 m㏖, 1 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MTBE(100㎖)와 혼화시켰다. 고체를 물(100㎖)에 용해시키고, 이어서 동결건조시켜 표제의 화합물(1.60g, 90% 수율, HPLC 상의 99.9% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 7.95 (d, 1 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93-6.90 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.29-5.22 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.15- 3.09 (m, 1 H), 3.01 (d, 6 H), 1.29 (d, 6 H) 및 1.05 (d, 6 H).
LCMS: m/z 547.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 169: 3-(N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)설파모일)-N,N,1-트라이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드, 나트륨염
Figure pct00428
THF(200㎖) 중 N,N,1-트라이메틸-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복스아마이드(중간체 P36)(6.59g, 28.39 m㏖, 0.9 eq) 및 t-BuONa(3.33g, 34.70 m㏖, 1.1 eq)의 용액을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(8.4g, 31.54 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과시켰다. 여과 케이크를 MeCN(125㎖)으로 세척하였다. 이어서 고체를 H2O(100㎖)에 용해시키고, 여과시켰다. 여과액을 동결건조시켜 표제의 화합물(8.02g, 49% 수율, 99.54% LCMS에서의 순도, Na 염)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.02 (d, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 3.84 (d, 6 H), 3.02 (d, 6 H), 2.87 (t, 2 H), 2.72 (t, 2 H) 및 1.97-1.90 (m, 2 H).
LCMS: m/z 499.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 170: 1-사이클로프로필-N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00429
7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A34)(60㎎, 0.232 m㏖) 및 ((1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)아마이드(중간체 P37)(80㎎, 0.239 m㏖)를 MeCN(2㎖)에 현타기시키고, 이 혼합물을 50℃까지 1시간 동안 가열하였다. MeCN을 진공 중 제거하였다. 잔사를 DMSO(2㎖)에 용해시키고, 염기성 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획의 농축 후에, 유리 산(55㎎, 50%)을 무색 고체로서 단리시켰다. 이 고체를 0.1M 수성 NaOH(1.17㎖, 1 eq)에 용해시키고, 하룻밤 냉동 건조시켜 표제의 화합물(50㎎, 43%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.31 - 6.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H).
LCMS; m/z 472.2 (M+H)+ (ES+); 470.0 (M-H)- (ES-).
실시예 171: 1-사이클로프로필-N-((7-사이클로프로필-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00430
((1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)(4-(다이메틸아미노)피리딘-1-이움-1-카보닐)아마이드(중간체 P37) 및 7-사이클로프로필-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A47)으로부터 1-사이클로프로필-N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드, 나트륨염(실시예 170)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(36㎎, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 2H).
LCMS; m/z 494.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 172: 1-사이클로부틸-N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00431
7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A34)(154㎎, 0.596 m㏖)을 DCM(5㎖)에 용해시켰다. 포화 수성 NaHCO3(3㎖)를 첨가하고 나서, DCM(1㎖) 중 트라이포스포겐(70㎎, 0.236 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이상성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 유기상을 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시키고, 진공 중 농축시켜 조질의 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(85㎎, 50%)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
1-사이클로부틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P38)(60㎎, 0.298 m㏖)를 건조 THF(2㎖)에 용해시키고, 나트륨 tert-부톡사이드(THF 중 2M)(160㎕, 0.320 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, THF(1㎖) 중 4-(7-플루오로-4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(85㎎, 0.298 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 용매를 진공중 제거하고, 잔사를 DMSO(2㎖)에 용해시키고, 염기성 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 유리 산을 무색 고체로서 단리시켰으며, 이것은 0.1M 수성 NaOH(0.8㎖, 0.08 m㏖, 1 eq)에 용해시키고, 용액을 동결시키고 건조시켜 표제의 화합물(37㎎, 24%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.32 - 6.29 (m, 1H), 4.82 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.00 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H).
LCMS; m/z 486.1 (M+H)+ (ES+); 484.3 (M-H)- (ES-).
실시예 173: 1-(1-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00432
1-(1-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P39) 및 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 A34)으로부터 1-사이클로부틸-N-((7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드, 나트륨염(실시예 172)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(60㎎, 37%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.30 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.99 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H).
LCMS; m/z 543.1 (M+H)+ (ES+); 541.0 (M-H)- (ES-).
실시예 174: 2-아이소프로폭시-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)에탄설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00433
2-아이소프로폭시에탄설폰아마이드(50㎎, 0.299 m㏖)를 건조 THF(2㎖)에 용해시켰다. 나트륨 tert-부톡사이드(THF 중 2M)(160㎕, 0.320 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF(1㎖) 중 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A48)(80㎎, 0.299 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공중 제공하였다. 잔사를 DMSO(2㎖)에 용해시키고, 이어서 염기성 분취-HPLC에 의해 정제시켜 2-아이소프로폭시-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)에탄설폰아마이드를 무색 고체로서 제공하였다. 고체를 수성 NaOH(0.1M, 0.74㎖, 1 eq)에 용해시키고, 이 용액을 하룻밤 냉동 건조시켜 표제의 화합물(30㎎, 22%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 7.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
LCMS; m/z 434.2 (M+H)+ (ES+); 432.1 (M-H)- (ES-).
실시예 175: 2-아이소프로폭시-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)카바모일)에탄설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00434
2-아이소프로폭시에탄설폰아마이드 및 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A49) 및 2-아이소프로폭시에탄설폰아마이드로부터 2-아이소프로폭시-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)에탄설폰아마이드, 나트륨(실시예 174)의 일반적 절차에 따라서 제조하여 표제의 화합물(22㎎, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
LCMS; m/z 436.1 (M+H)+ (ES+); 434.4 (M-H)- (ES-).
실시예 221: 1-사이클로프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드, 나트륨염
Figure pct00435
1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(중간체 P29)(516㎎, 2.76 m㏖)룰 THF(20㎖)에 용해시키고, THF 중 2M 나트륨 tert-부톡사이드(1.52㎖, 3.04 m㏖)를 첨가하였다. 1시간 후에, 4-(4-아이소사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(중간체 A39)(810㎎, 3.04 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, DMSO(5㎖)에 재용해시키고, RP 플래시 C18 상의 크로마토그래피(40g 카트리지, 5-50% MeCN/10mM 중탄산암모늄)에 의해 정제시켜 1-사이클로프로필-N-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드(830㎎, 1.83m㏖)를 제공하였다. 고체를 0.1M 수성 수산화나트륨(18.30㎖, 1.83 m㏖)에 용해시키고, 얻어진 용액을 동결-건조시켜 표제의 화합물(837㎎, 63%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (tt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 - 0.91 (m, 4H).
LCMS; m/z 454.3 (M+H)+ (ES+); 452.1 (M-H)- (ES-).
실시예 176 내지 220 및 222 내지 323의 화합물은 위에서 개요된 것들과 유사한 방식으로 합성되었다.
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
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Figure pct00497
Figure pct00498
실시예 - 생물학적 연구
NLRP3 및 파이롭토시스
NLRP3의 활성화가 세포 파이롭토시스를 초래하고 이 특징은 임상 질환의 징후에서 중요한 부분을 담당하는 것은 잘 확립되어 있다(Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwin et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). 따라서, NLRP3의 저해제는, 세포로부터 전염증성 사이토카인(예컨대, IL-1β)의 방출뿐만 아니라 파이롭토시스를 차단할 것임이 예상된다.
THP-1 세포: 배양 및 제조
THP-1 세포(ATCC # TIB-202)를 10% 소태아혈청(FBS)(Sigma # F0804) 중 1mM 피루브산 나트륨(Sigma # S8636) 및 페니실린(100 단위/㎖)/스트렙토마이신(0.1 ㎎/㎖)(Sigma # P4333)이 보충된 RPMI 함유 L-글루타민(Gibco #11835)에서 성장시켰다. 세포를 관례적으로 계대시키고 컨플루언시(confluency)(대략 106개 세포/㎖)까지 성장시켰다. 실험일에, THP-1 세포를 수거하고 RPMI 배지(FBS 무함유)에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 계수하고 생존도(>90%)를 트리판 블루(Trypan blue)(Sigma # T8154)에 의해 점검하였다. 적절한 희석을 행하여 625,000개 세포/㎖의 농도를 얻었다. 이 희석된 세포 용액에 LPS(Sigma # L4524)를 첨가하여 1㎍/㎖ 최종 검정 농도(Final Assay Concentration: FAC)를 제공하였다. 40㎕의 최종 농도를 96-웰 플레이트의 각 웰에 분취시켰다. 이와 같이 해서 제조된 플레이트는 화합물 선별을 위하여 사용되었다.
THP-1 세포 파이롭토시스 검정
이하의 방법 단계별 검정이 화합물 선별을 위하여 수행되었다.
1. 폴리-D-라이신(VWR # 734-0317)으로 코팅된 96-웰, 흑색 벽의 투명한 바닥 세포 배양 플레이트에 40㎕의 RPMI 배지(FBS 무함유) 중 1.0μg/㎖ LPS를 함유하는 THP-1 세포(25,000개 세포/웰)를 파종한다
2. 5㎕ 화합물(8점 하프-로그 희석(8 points half-log dilution), 10μM 최상부 용량을 지님) 또는 비히클(DMSO 0.1% FAC)을 적절한 웰에 첨가한다
3. 37℃ 및 5% CO2에서 3시간 동안 인큐베이션시킨다
4. 5㎕의 니게르신(nigericin)(Sigma # N7143)(FAC 5μM)을 모든 웰에 첨가한다
5. 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션시킨다
6. 인큐베이션 기간의 말기에, 플레이트를 300×g에서 3분 동안 회전시키고 상청액을 제거한다
7. 이어서, 50㎕의 레사주린(resazurin)(Sigma # R7017)(FBS 무함유 RPMI 배지 중 FAC 100 μM 레사주린)을 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 더욱 1 내지 2시간 동안 플레이트를 인큐베이션시킨다
8. 플레이트를 여기 560㎚ 및 방출 590㎚에서 Envision 판독기에서 판독하였다
9. IC50 데이터를 비선형 회귀 방정식(로그 저해제 대 반응-가변 경사 4-파라미터)에 적합화시킨다
96-웰 플레이트 맵
Figure pct00499
수행된 파이롭토시스 검정의 결과는 THP IC50으로서 이하의 표 3에 요약되어 있다.
인간 전혈 IL1β 방출 검정
전신 전달을 위하여, 화합물이 혈류 내에 존재할 경우 NLRP3을 저해하는 능력은 매우 중요하다. 이 때문에, 인간 전혈에서 많은 화합물의 NLRP3 저해 활성도를 이하의 프로토콜에 따라서 조사하였다.
Li-헤파린 튜브 내 인간 전혈을 자원 공여자 패널로부터의 건강한 공여자로부터 획득하였다.
1. 1㎍/㎖의 LPS를 함유하는 96-웰, 투명 바닥 세포 배양 플레이트(Corning # 3585)에서 80㎕의 전혈을 플레이트 아웃(plate out)시킨다
2. 10㎕의 화합물(8점 하프-로그 희석, 10μM 최상부 용량을 지님) 또는 비히클(DMSO 0.1% FAC)을 적절한 웰에 첨가한다
3. 37℃, 5% CO2에서 3시간 동안 플레이트를 인큐베이션시킨다
4. 10㎕의 니게르신(Sigma # N7143)(10μM FAC)을 모든 웰에 첨가한다
5. 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 플레이트를 인큐베이션시킨다
6. 인큐베이션 기간의 말기에, 플레이트를 300×g에서 5분 동안 회전시키고 20㎕의 상청액을 제거하고, IL-1β 분석을 위하여 96-웰 v자형 바닥 플레이트에 첨가한다(주석: 상청액을 함유하는 이들 플레이트는 후일에 분석하기 위하여 -80℃에서 보관될 수 있다)
7. IL-1β를 제조사의 프로토콜(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 Kit AL220F-5000)에 따라서 측정하였다
8. IC50 데이터를 비선형 회귀 방정식(로그 저해제(log inhibitor) 대 반응-가변 경사 4-파라미터)에 적합화시킨다
인간 전혈 검정의 결과는 HWB IC50으로서 이하의 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
PK 프로토콜
약동학적 파라미터는 수컷 스프라그 다우리 래트(Charles River, 영국 소재, 250-350g; 또는 Vital River Laboratory Animal Technology Co Ltd, 중국 베이징 소재, 7 내지 9주령)에서 결정되었다. 동물은 연구 동안 개별적으로 수용되었고, 12시간 명/암 주기 하에 유지되었다. 동물은 사료와 물에 자유롭게 접근하였다.
정맥내 투여를 위하여, 화합물은 2㎖/kg 투약 용적으로 물 또는 DMSO:PBS[10:90] 중 용액으로서 제형화되었고, 꼬리 정맥을 통해서 투여되었다. 경구 투여를 위하여, 화합물은 5㎖/kg 투약 용적으로 DMSO:물[10:90] 중 용액으로서 제형화되었고, 경구 투여되었다.
일련의 혈액 샘플(약 120 내지 300㎕)은 투약 후 8개 시점(0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간)의 각각에서 또는 투약 후 12개 시점(0.03, 0.1, 0.17, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간)의 각각에서 또는 투약 전 및 투약 전 9개 시점(0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간)의 각각에서 각 동물로부터 채혈하였다. 샘플은 혈장 생성을 위하여 원심분리(3분 동안 10,000 rpm(8,385g); 또는 15분 동안 5,696 rpm(3,000g)) 전 30분 이하 동안 얼음 위에서 유지시켰다. 혈장을 생분석 전에 드라이아이스 상에서 동결시켰다. PK 파라미터는 Dotmatics 또는 Phoenix WinNonlin 6.3 소프트웨어를 이용해서 LC-MS/MS 데이터로부터 생성되었다.
Figure pct00504
Figure pct00505
표 3에 제시된 결과로부터 명백한 바와 같이, 종래 기술의 화합물에 대한 구조적 차이에도 불구하고 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 파이롭토시스 검정에서, 특히 인간 전혈 검정에서 높은 수준의 NLRP3 저해 활성도를 나타낸다.
표 4 및 표 5에 제시된 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 종래 기술의 화합물에 비해서 유리한 약동학적 특성, 예를 들어, 반감기 T½, 곡선하면적 AUC, 클리어런스(clearance) Cl 및/또는 생체이용률을 나타낸다. 특히, 이 약동학적 데이터로부터, 본 발명의 화합물은 국수 투여 경로에 특히 적합한 것은 명백하다.
본 발명은 단지 예로서 위에서 설명된 것으로 이해될 것이다. 이러한 예는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 각종 변형 및 실시형태가 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 범위는 단지 이하의 청구범위에 의해서만 규정된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00506

    식 중,
    Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
    R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 또는 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고; 그리고
    R2는 α-위치에서 1가 복소환기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환식 기이되, 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 상기 환식 기의 고리 원자에 직접 부착되고, 상기 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 4- 내지 10-원 환식 기이되, 상기 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 C1-C15 알킬, C2-C15 알켄일 또는 C2-C15 알킨일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있고, 이들은 모두 선택적으로 이들이 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로; -CN; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SO2Rβ; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CORβ; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CORβ; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; 또는 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    각각의 -Rα-는 독립적으로 C1-C6 알킬렌기로부터 선택되되, 상기 알킬렌기의 골격에서의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 대체될 수 있고, 상기 알킬렌기는 선택적으로 1 또는 2개의 할로 및/또는 -Rβ 기로 치환될 수 있고; 그리고
    각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되되, 임의의 -Rβ는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 치환될 수 있는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2의 α-치환된 환식 기는 5- 또는 6-원 환식 기이되, 상기 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2의 환식 기의 α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 복소환기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2의 환식 기의 α-위치에서의 1가 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라졸릴이고, 이들은 모두 선택적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 알킬 또는 -O(C1-C3 알킬) 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2의 환식 기는 할로, -Rδ, -ORδ 또는 -CORδ 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 더 치환되되, 각각의 Rδ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되고, 각각의 Rδ는 선택적으로 1개 이상의 할로기로 더 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 O인, 화합물.
  10. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00507

    Figure pct00508

    Figure pct00509

    Figure pct00510

    Figure pct00511

    Figure pct00512

    Figure pct00513

    Figure pct00514

    Figure pct00515

    Figure pct00516

    Figure pct00517

    Figure pct00518

    Figure pct00519

    Figure pct00520

    Figure pct00521

    Figure pct00522

    Figure pct00523

    Figure pct00524

    Figure pct00525

    Figure pct00526

    Figure pct00527

    Figure pct00528

    Figure pct00529

    Figure pct00530

    Figure pct00531

    Figure pct00532

    Figure pct00533

    Figure pct00534
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물, 또는 제11항에 청구된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 국소 약제학적 조성물인, 약제학적 조성물.
  14. 약제에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물, 또는 제11항에 청구된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제12항 또는 제13항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물.
  15. 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제14항에 청구된 바와 같은 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 저해에 반응성인, 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물.
  16. 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제14항 또는 제15항에 청구된 바와 같은 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택되는, 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물:
    (i) 염증;
    (ii) 자가면역 질환;
    (iii) 암;
    (iv) 감염;
    (v) 중추신경계 질환;
    (vi) 대사 질환;
    (vii) 심혈관 질환;
    (viii) 호흡기 질환;
    (ix) 간 질환;
    (x) 신장 질환;
    (xi) 안구 질환;
    (xii) 피부 질환;
    (xiii) 림프 병태;
    (xiv) 심리 장애;
    (xv) 이식편대숙주 질환;
    (xvi) 이질통; 및
    (xvii) 개체가 NLRP3에 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 경우의 임의의 질환.
  17. 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제14항 또는 제15항에 청구된 바와 같은 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택되는, 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물:
    (i) 크리오피린-연관 주기성 증후군(cryopyrin-associated periodic syndrome: CAPS);
    (ii) 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome: MWS);
    (iii) 가족성 한랭 자가염증 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome: FCAS);
    (iv) 신생아 발현 다발성 염증성 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease: NOMID);
    (v) 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever: FMF);
    (vi) 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome: PAPA);
    (vii) 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: HIDS);
    (viii) 종양 괴사 인자(TNF) 수용체-연관 주기성 증후군(TRAPS);
    (ix) 전신성 소아 특발성 관절염;
    (x) 성인 발병 스틸병(adult-onset Still's disease: AOSD);
    (xi) 재발성 다발연골염;
    (xii) 슈니출러 증후군;
    (xiii) 스위트 증후군(Sweet's syndrome);
    (xiv) 베체트병;
    (xv) 항합성효소항체 증후군(anti-synthetase syndrome);
    (xvi) 인터류킨 1 수용체 길항제의 결핍(deficiency of interleukin 1 receptor antagonist: DIRA); 및
    (xvii) A20의 반가불충분성(haploinsufficiency of A20: HA20).
  18. NLRP3을 저해하는 방법으로서, NLRP3을 저해하기 위하여 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제11항에 청구된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 또는 제12항 또는 제13항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물의 사용을 포함하는, NLRP3을 저해하는 방법.
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