BR112020002948A2 - novos compostos de sulfonamida-carboxamida - Google Patents

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Ian STRUTT
David Miller
Angus Macleod
Jimmy Van Wiltenburg
Stephen Thom
Stephen St-Gallay
Jonathan Shannon
Thomas Alanine
Stuart Onions
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Abstract

A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I): Fórmula (I) em que Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil opcionalmente substituído, saturado ou insaturado, incluindo opcionalmente um ou mais heteroátomos N, O ou S; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição a por um grupo heterocíclico 10 monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático está diretamente ligado ao átomo do anel a do grupo cíclico, em que o heterocíclico ou grupo aromático pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. A presente invenção refere-se adicionalmente a sais, solvatos e pró-fármacos de tais compostos, à composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e ao uso de tais compostos no tratamento e prevenção de distúrbios e doenças médicas, principalmente pela inibição de NLRP3.

Description

“NOVOS COMPOSTOS DE SULFONAMIDA CARBOXAMIDA” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a sulfonilureias e sulfoniltioureias compreendendo um grupo cíclico ligado ao átomo de nitrogênio do grupo ureia, em que o grupo cíclico é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente e a sais, solvatos, pró-fármacos e composições farmacêuticas associados. A presente invenção refere-se ainda ao uso de tais compostos no tratamento e prevenção de distúrbios e doenças médicas, principalmente pela inibição de NLRP3.
FUNDAMENTOS
[0002] A família do receptor tipo NOD (NLR), o inflamassoma da proteína 3 contendo o domínio de pirina (NLRP3) é um componente do processo inflamatório, e sua atividade aberrante é patogênica em doenças hereditárias como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) e doenças complexas como esclerose múltipla, diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e aterosclerose.
[0003] O NLRP3 é uma molécula de sinalização intracelular que detecta muitos fatores derivados de patógenos, ambientais e derivados do hospedeiro. Após a ativação, o NLRP3 se une à proteína do tipo de partícula associada à apoptose, contendo um domínio de ativação e recrutamento de caspases (ASC). ASC então polimeriza para formar um grande agregado conhecido como uma partícula ASC. O ASC polimerizado, por sua vez, interage com a cisteína-protease caspase-1 para formar um complexo denominado inflamassoma. Isso resulta na ativação da caspase-1, que cliva as formas precursoras das citocinas pró- inflamatórias IL-1β e IL-18 (denominadas pró-IL-1 e pró-IL-18, respectivamente) para ativar essas citocinas. A caspase-1 também medeia um tipo de morte celular inflamatória conhecida como piroptose. A partícula ASC também pode recrutar e ativar caspase-8, que pode processar pro-IL-1 e pro-IL-18 e desencadeiam morte celular apoptótica.
[0004] Caspase-1 cliva pro-IL-1 e pro-IL-18 às suas formas ativas, que são secretadas da célula. A caspase-1 ativa também cliva a gasdermina-D para desencadear a piroptose. Através do controle da via de morte celular piroptótica, a caspase-1 também medeia a liberação de moléculas de alarmina, como a IL-33 e a proteína da caixa 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB 1). Caspase-1 também cliva IL-1R2 intracelular, resultando em sua degradação e permitindo a liberação de IL-1. Em células humanas, a caspase-1 também pode controlar o processamento e a secreção de IL-37. Vários outros substratos da caspase-1, como componentes do citoesqueleto e da glicólise, podem contribuir para a inflamação dependente de caspase-1.
[0005] As partículas de ASC dependentes de NLRP3 são liberadas no ambiente extracelular, onde podem ativar a caspase-1, induzir o processamento dos substratos da caspase-1 e propagar a inflamação.
[0006] As citocinas ativas derivadas da ativação do inflamassoma NLRP3 são importantes impulsionadores da inflamação e interagem com outras vias de citocinas para moldar a resposta imune à infecção e lesão. Por exemplo, a sinalização IL-1 induz a secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF. IL- 1 e IL-18 sinergizam com IL-23 para induzir a produção de IL-17 por células CD4 Th17 com memória e por células T γδ na ausência de envolvimento com receptores de células T. IL-18 e a IL-12 também sinergizam para induzir a produção de IFN-γ a partir de células T de memória e células NK que conduzem uma resposta Th1.
[0007] As doenças hereditárias do CAPS, síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar (FCAS) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID) são causadas por mutações de ganho de função em NLRP3, definindo NLRP3 como um componente crítico do processo inflamatório. O NLRP3 também tem sido implicado na patogênese de várias doenças complexas, incluindo distúrbios metabólicos, como diabetes tipo 2, aterosclerose, obesidade e gota.
[0008] Um papel para o NLRP3 em doenças do sistema nervoso central está emergindo, e as doenças pulmonares também mostraram ser influenciadas pelo NLRP3. Além disso, o NLRP3 tem um papel no desenvolvimento de doenças do fígado, doenças renais e envelhecimento. Muitas dessas associações foram definidas usando camundongos Nlrp3-/-, mas também houve intuições sobre a ativação específica de NLRP3 nessas doenças. No diabetes mellitus tipo 2 (T2D), a deposição de polipeptídeo amilode de ilhotas no pâncreas ativa a sinalização de
NLRP3 e IL-1β, resultando em morte celular e inflamação.
[0009] Várias pequenas moléculas demonstraram inibir o inflamassoma NLRP3. O Glyburide inibe a produção de IL-1β em concentrações micromolares em resposta à ativação de NLRP3, mas não a NLRC4 ou NLRP1. Outros inibidores fracos de NLRP3 previamente caracterizados incluem partenolida, 3,4- metilenodioxi-β-nitroestireno e dimetilsulfóxido (DMSO), embora esses agentes tenham potência limitada e sejam inespecíficos.
[0010] Os tratamentos atuais para doenças relacionadas com NLRP3 incluem agentes biológicos que visam a IL-1. Estes são o antagonista anakinra do receptor de IL-1 recombinante, o anticorpo de canaquinumabe de IL-1β neutralizante e o chamariz solúvel receptor de IL-1 rilonacept. Estas abordagens provaram ser bem sucedidas no tratamento de CAPS, e estes agentes biológicos foram usados em ensaios clínicos para outras doenças associadas a IL-1β.
[0011] Alguns compostos contendo diailsulfonilureias foram identificados como fármacos inibidores da liberação de citocinas (CRIDs) (Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). Os CRIDs são uma classe de compostos contendo diarilsulfonilureia que inibem o processamento pós-tradução da IL-1β. O processamento pós-traducional da IL-1β é acompanhado pela ativação da caspase-1 e morte celular. Os CRIDs prendem os monócitos ativados de modo que a caspase-1 permaneça inativa e a latência da membrana plasmática seja preservada.
[0012] Certos compostos contendo sulfonilureia são também divulgados como inibidores de NLRP3 (consultar, por exemplo, Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016; e WO 2016/131098 A1, WO 2017/129897 A1, WO 2017/140778 A1, WO 2017/184604 A1, WO 2017/184623 A1, WO 2017/184624 A1, WO 2018/015445 A1 e WO 2018/136890 A1).
[0013] Existe uma necessidade de fornecer compostos com melhores propriedades farmacológicas e/ou fisiológicas e/ou físico-químicas e/ou aquelas que fornecem uma alternativa útil aos compostos conhecidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0014] Um primeiro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado a um átomo do anel α do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
[0015] Em uma modalidade, o composto não é:
O O O O O O S O N N N H H H
[0016] Em uma modalidade, o composto não é:
O O O O O O O O O O O O S S N N N N H H H H O O
O O ou
[0017] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado a um átomo do anel α do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído na posição α’ e pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
[0018] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado a um átomo do anel α do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído na posição α e pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; desde que R1 não seja fenil substituído ou não substituído; e desde que o substituinte na posição α' do grupo cíclico de R2 não seja -CN, -CH3, -COOH ou - COOEt.
[0019] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado a um átomo do anel α do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído na posição α’ e pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; desde que R1 não seja metil não substituído, ciclopropil não substituído, ciclohexil não substituído ou fenil substituído ou não substituído; e desde que o substituinte na posição α' do grupo cíclico de R2 não seja -CN.
[0020] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N H H
Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado a um átomo do anel α do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído na posição α’ e pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; desde que R1 não seja fenil substituído ou não substituído; e desde que o substituinte na posição α' do grupo cíclico de R2 não seja -CN; e desde que o grupo cíclico de R2 não seja pirazol-5-il ou isoxazol-4-il.
[0021] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 R1 N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado a um átomo do anel α do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído na posição α’ e pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; desde que R1 não seja fenil substituído ou não substituído; e desde que o substituinte na posição α' do grupo cíclico de R2 não seja -CN; e desde que o grupo cíclico de R2 não seja imidazol-5-il ou isoxazol-4-il.
[0022] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é um grupo cíclico de 5 ou 6 membros substituído nas posições α e α' e pelo menos uma posição adicional e opcionalmente ser adicionalmente substituído, em que o substituinte na posição α é um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou do grupo aromático está diretamente ligado ao átomo do anel α do grupo cíclico de 5 ou 6 membros, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e desde que o grupo cíclico de 5 ou 6 membros não seja pirazol-5-il, 1,2-di-hidropirazol-3-ona-4-il, tetrahidrofurano-3-il, pirrolidin-1-il, 1,4-di-hidropiridina-2-il, 4H-1,2,4-triazina-5-ona-4-il, 3H-quinazolina- 4-ona-3-il ou 1,4-dióxido-quinoxalina-2-il.
[0023] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é um grupo cíclico de 5 ou 6 membros substituído nas posições α e α' e opcionalmente ser adicionalmente substituído, em que o substituinte na posição α é um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático está diretamente ligado ao átomo do anel α do grupo cíclico de 5 ou 6 membros, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e desde que o grupo cíclico de 5 ou 6 membros não seja pirazol-5-il, imidazol-5-il, isoxazol-4-il, 1,2-di-hidropirazol-3-ona-4-il, tetrahidrofurano-3-il, pirrolidin-1-il, 1,4-di- hidropiridina-2-il, 4H-1,2,4-triazina-5-ona-4-il, 3H-quinazolina-4-ona-3-il ou 1,4- dióxido-quinoxalina-2-il.
[0024] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é um grupo cíclico de 6 membros substituído nas posições 2 e 6 e opcionalmente ser substituído adicionalmente, em que o substituinte na posição 2 ou 6 é um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático está diretamente ligado a um átomo do anel do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído, e desde que o grupo cíclico de 6 membros não seja 1,4-di-hidropiridina-2-il, 4H- 1,2,4-triazina-5-ona-4-il, 3H- quinazolina-4-ona-3-il ou 1,4-dióxido-quinoxalina-2-il.
[0025] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é fenil substituído nas posições 2 e 6 e opcionalmente ser substituído adicionalmente, em que o substituinte na posição 2 ou 6 é um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado a um átomo do anel do grupo cíclico e em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído.
[0026] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona um composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N H H
Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, caracterizado pelo fato de que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é fenil substituído nas posições 2, 4 e 6 e opcionalmente ser substituído adicionalmente, em que o substituinte na posição 2 ou 6 é um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado a um átomo do anel do grupo cíclico e em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído.
[0027] No contexto do presente relatório descritivo, um grupo substituinte "hidrocarbil" ou uma fração hidrocarbil em um grupo substituinte inclui apenas átomos de carbono e hidrogênio, mas, salvo indicação em contrário, não inclui heteroátomos, como N, O ou S, em seu esqueleto de carbono. Um grupo/fração hidrocarbil pode ser saturado ou insaturado (incluindo aromático) e pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos em que, salvo indicação em contrário, o grupo cíclico não inclui nenhum heteroátomo, como N, O ou S, em seu esqueleto de carbono. Exemplos de grupos hidrocarbil incluem grupos/porções alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil e aril/porções e combinações de todos estes grupos/porções. Tipicamente, um grupo hidrocarbil é um grupo C1-C20 hidrocarbil. Mais tipicamente, um grupo hidrocarbil é um grupo C1-C12 hidrocarbil. Mais tipicamente, um grupo hidrocarbil é um grupo C 1-C10 hidrocarbil. Um grupo "hidrocarbileno" é definido da mesma forma como um grupo hidrocarbil divalente.
[0028] Um grupo substituinte "alquil" ou uma fração alquil em um grupo substituinte pode ser de cadeia linear (ou seja, cadeia reta) ou ramificada. Exemplos de grupos/frações alquil incluem grupos/frações metil, etil,n-propil, i- propil, n-butil, i-butil, t-butil e n-pentil. Salvo indicação em contrário, o termo "alquil" não inclui "cicloalquil". Tipicamente, um grupo alquil é um grupo C 1-C12 alquil. Mais tipicamente, um grupo alquil é um grupo C1-C6 alquil. Um grupo "alquileno" é similarmente definido como um grupo alquil divalente.
[0029] Um grupo substituinte "alquenil" ou uma fração alquenil em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou fração alquil insaturado com uma ou mais conexões duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos/frações alquenil incluem grupos/porções etenil, propenil, 1-butenil, 2-butenil, 1-pentenil, 1-hexenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, 1,4-pentadienil e 1,4-hexadienil. Salvo indicação em contrário, o termo "alquenil" não inclui "cicloalquenil". Tipicamente, um grupo alquenil é um grupo C2-C12 alquenil. Mais tipicamente, um grupo alquenil é um grupo C2-C6 alquenil. Um grupo "alquenileno" é similarmente definido como um grupo alquenil divalente.
[0030] Um grupo substituinte "alquinil" ou uma fração alquinil em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou fração alquil insaturado com uma ou mais conexões triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos/frações alquinil incluem etinil, propargil, but-1-inil e but-2-inil. Tipicamente, um grupo alquinil é um grupo C2-C12 alquinil. Mais tipicamente, um grupo alquinil é um grupo C 2-C6 alquinil. Um grupo "alquinileno" é similarmente definido como um grupo alquinil divalente.
[0031] Um grupo substituinte "cíclico" ou uma fração cíclica em um grupo substituinte refere-se a qualquer anel hidrocarbil, em que o anel hidrocarbil pode ser saturado ou insaturado (incluindo aromático) e pode incluir um ou mais heteroátomos, por exemplo, N, O ou S, em seu esqueleto de carbono. Exemplos de grupos cíclicos incluem grupos cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico, aril e heteroaril, como discutido abaixo. Um grupo cíclico pode ser monocíclico, bicíclico (por exemplo, em ponte, fundido ou espiro) ou policíclico. Tipicamente, um grupo cíclico é um grupo cíclico de 3 a 12 membros, o que significa que contém de 3 a 12 átomos no anel. Mais tipicamente, um grupo cíclico é um grupo monocíclico de 3 a 7 membros, o que significa que contém de 3 a 7 átomos de anel.
[0032] Um grupo substituinte "heterocíclico" ou uma fração heterocíclica em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou fração cíclica incluindo um ou mais átomos de carbono e um ou mais (como um, dois três ou quatro) heteroátomos, por exemplo, N, O ou S, na estrutura do anel. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem grupos heteroaril, como discutido abaixo, e grupos heterocíclicos não aromáticos, como grupos azetidinil, azetinil, tetra-hidrofuranil,
pirrolidinil, tetraidrotiofenil, tetra-hidropiranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinol, oxetanil, tietanil, pirazolidinil, imidazolidinil, dioxolanil, oxatiolanil, tianil e dioxanil.
[0033] Um grupo substituinte "cicloalquil" ou uma fração "cicloalquil" em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbil saturado contendo, por exemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclo-hexil. Salvo indicação em contrário, um grupo ou porção substituinte cicloalquil pode incluir anéis hidrocarbil monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos.
[0034] Um grupo substituinte "cicloalquenil" ou uma fração cicloalquenil em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbil insaturado não aromático com uma ou mais conexões duplas carbono-carbono e contendo, por exemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem ciclopent-1-en-1-il, ciclo- hex-1-en-1-il e ciclo-hex-1,3-dien-1-il. Salvo indicação em contrário, um grupo ou porção substituinte cicloalquenil pode incluir anéis hidrocarbil monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos.
[0035] Um grupo substituinte "aril" ou uma fração aril em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbil aromático. O termo "aril" inclui hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos de anel fundido, em que todos os sistemas de anéis fundidos (excluindo quaisquer sistemas de anéis que fazem parte ou são formados por substituintes opcionais) são aromáticos. Exemplos de grupos/frações aril incluem fenil, naftil, antracenil e fenantrenil. Salvo indicação em contrário, o termo "aril" não inclui "heteroaril".
[0036] Um grupo substituinte "heteroaril" ou uma fração heteroaril em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou fração heterocíclica aromática. O termo "heteroaril" inclui heterociclos aromáticos monocíclicos e heterociclos aromáticos policíclicos de anel fundido, em que todos os sistemas de anéis fundidos (excluindo quaisquer sistemas de anéis que fazem parte ou são formados por substituintes opcionais) são aromáticos. Exemplos de grupos/frações heteroaril incluem o seguinte:
N N N N N N N N N N G G G G G G G N N N N N N N N N N N G G N N N N
G G N N N em que G = O, S ou NH.
[0037] Para os fins do presente relatório descritivo, onde uma combinação de frações é referida como um grupo, por exemplo, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, alquilaril, alquenilaril ou alquinilaril, a última fração mencionada contém o átomo pelo qual o grupo está ligado ao resto da molécula. Um exemplo de um grupo arilalquil é benzil.
[0038] Para os fins do presente relatório descritivo, em um grupo ou fração opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode opcionalmente ser substituído por um grupo selecionado independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; - ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; - SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα- SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; - Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; - C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; - β β β β β β α β α C(=NR )NHR ; -C(=NR )N(R )2; -C(=NOH)R ; -C(N2)R ; -R -C(=NH)R ; -R - C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα- C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; - NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα- CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα- N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; - NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; - NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ- Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-
Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; ou -N+(Rβ)2-Rα- N(O)(Rβ)2; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte conectado a π β independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NR ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou fração opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N=N-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou -Rα- ; em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do alquileno, alquenileno ou o grupo alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um ou mais grupos -CH2 na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais -N(O)(Rβ) - ou -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico,ou em que dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo C2-C7 cíclico,e em que qualquer -Rβopcionalmente, pode ser substituído por um ou mais grupos C1-C4 alqul, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, C3-C7 halocicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), -O(C3-C7 halocicloalquil), -CO(C1-C4 alquil), - CO(C1-C4 haloalquil), -COO(C1-C4 alquil), -COO(C1-C4 haloalquil), halo, -OH, - NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou heterocíclico de 4 a 6 membros.
[0039] Tipicamente, os compostos da presente invenção compreendem no máximo um grupo de amônio quaternário como -N+(Rβ)3 ou -N+(Rβ)2-.
[0040] Quando é feita referência a um grupo-Rα-C(N2)Rβ, o que se pretende é:
N N R R .
[0041] Tipicamente, em uma fração ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode opcionalmente ser substituído por um grupo selecionado independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; - OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; - Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; - Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; - CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; - Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; - CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα- CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα- NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH- Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; ou -NRβ-Rα- N(Rβ)2; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte ligado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou fração opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβé selecionado independentemente a partir de um C1-C6 alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil ou grupo C2-C6 cíclico, e em que qualquer - Rβpode opcionalmente ser substituído por um ou mais C 1-C4alquil, C1-
C4haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou grupos oxo (=O).
[0042] Tipicamente, em uma fração ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode opcionalmente ser substituído por um grupo selecionado independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; - ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα- SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα- SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; - COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; ou -Rα- OCORβ; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte ligado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou fração opcionalmente substituído (a), podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é selecionado independentemente a partir de um C1-C6 alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil ou grupo C2-C6 cíclico, e em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um ou mais C1-C4alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, - OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou grupos oxo (=O).
[0043] Tipicamente, em uma fração ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode opcionalmente ser substituído por um grupo selecionado independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; - ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-
SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα- SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; - COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; or -Rα- OCORβ; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte ligado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou fração opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é selecionado independentemente a partir de um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 grupo cíclico, e em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um ou mais C1-C4 grupos alquil ou halo.
[0044] Tipicamente, um grupo substituído compreende 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais tipicamente 1, 2 ou 3 substituintes, mais tipicamente 1 ou 2 substituintes e mais tipicamente 1 substituinte.
[0045] Salvo indicação em contrário, qualquer substituinte de ponte divalente (por exemplo, O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou -Rα-) de um grupo ou porção opcionalmente substituído (por exemplo, R1) deve ser anexado apenas ao grupo ou fração especificado e não pode ser anexado a um segundo grupo ou fração (por exemplo, R2), mesmo que o segundo grupo ou fração possa ser opcionalmente substituído.
[0046] O termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[0047] Salvo indicação em contrário, onde um grupo é prefixado pelo termo "halo", como um grupo haloalquil ou halometil, deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos halo independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo e iodo. Tipicamente, o número máximo de substituintes halo é limitado apenas pelo número de átomos de hidrogênio disponíveis para substituição no grupo correspondente sem o prefixo halo. Por exemplo, um grupo halometil pode conter um, dois ou três substituintes halo. Um grupo haloetil ou halofenil pode conter um, dois, três, quatro ou cinco substituintes halo. Da mesma forma, salvo indicação em contrário, onde um grupo é prefixado por um grupo halo específico, deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos halo específicos. Por exemplo, o termo "fluorometil" refere-se a um grupo metil substituído por um, dois ou três grupos fluoro.
[0048] Salvo indicação em contrário, onde se diz que um grupo é "substituído por halo", deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos de halo selecionados independentemente dentre fluoro, cloro, bromo e iodo. Tipicamente, o número máximo de substituintes halo é limitado apenas pelo número de átomos de hidrogênio disponíveis para substituição no grupo que se diz ser substituído por halo. Por exemplo, um grupo metil substituído por halo pode conter um, dois ou três substituintes halo. Um grupo etil substituído por halo ou fenil substituído por halo pode conter um, dois, três, quatro ou cinco substituintes halo.
[0049] Salvo indicação em contrário, qualquer referência a um elemento deve ser considerada uma referência a todos os isótopos desse elemento. Assim, por exemplo, salvo indicação em contrário, qualquer referência ao hidrogênio é considerada como abrangendo todos os isótopos de hidrogênio, incluindo deutério e trítio.
[0050] Conforme utilizado neste documento, a nomenclatura α, β, α', β' refere-se à posição dos átomos de um grupo cíclico, como -R2, em relação ao ponto de ligação do grupo cíclico ao restante da molécula. Por exemplo, se o grupo cíclico for uma fração fenil, as posições α, β, α 'e β' são as seguintes:   ' '
[0051] Para evitar dúvidas, quando se afirma que um grupo cíclico é substituído nas posições α e/ou α', deve-se entender que um ou mais átomos de hidrogênio nas posições α e/ou α' respectivamente são substituídos por um ou mais substituintes. Salvo indicação em contrário, o termo 'substituído' não inclui a substituição de um ou mais átomos de carbono do anel por um ou mais heteroátomos do anel.
[0052] Quando é feita referência a um hidrocarbil ou outro grupo, incluindo um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono, ou quando é feita referência a um átomo de carbono de um hidrocarbil ou outro grupo sendo substituído por um átomo de N, O ou S, o que se pretende é que: CH . N . . . is replaced by é substituído por ; –CH2–é substituído por–NH–, –O– ou –S–; –CH3 é substituído por –NH2, –OH ou –SH; –CH = é substituído por –N =; CH2= é substituído por NH =, O = ou S =; ou CH≡ é substituído por N≡;
[0053] desde que o grupo resultante compreenda pelo menos um átomo de carbono. Por exemplo, os grupos metoxi, dimetilamino e aminoetil são considerados grupos hidrocarbil incluindo um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0054] Quando é feita referência a um grupo CH2- na cadeia principal de um hidrocarbil ou outro grupo sendo substituído por um grupo -N(O)(Rβ)- ou - N+(Rβ)2-, o que se pretende é que: O R
N –CH2– é substituído por ; ou R R
N –CH2– é substituído por .
[0055] No contexto do presente relatório descritivo, salvo indicação em contrário, um grupo Cx-Cy é definido como um grupo contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo C1-C4 alquil é definido como um grupo alquil contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Substituintes e frações opcionais não são levadas em consideração ao calcular o número total de átomos de carbono no grupo de origem substituído pelos substituintes opcionais e/ou contendo as frações opcionais. Para evitar dúvidas, os heteroátomos de substituição, por exemplo, N, O ou S, devem ser contados como átomos de carbono ao calcular o número de átomos de carbono em um grupo Cx-Cy. Por exemplo, um grupo morfolinil deve ser considerado um grupo heterocíclico C6, não um grupo heterocíclico C4.
[0056] Para os fins do presente relatório descritivo, em que se afirma que um primeiro átomo ou grupo está "diretamente ligado" a um segundo átomo ou grupo, deve-se entender que o primeiro átomo ou grupo está covalentemente conectado ao segundo átomo ou grupo com nenhum átomo ou grupos intervenientes presentes. Assim, por exemplo, para o grupo (C=O)N(CH3)2, o átomo de carbono de cada grupo metil é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio e o átomo de carbono do grupo carbonil é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio, mas o átomo de carbono do grupo carbonil não está diretamente ligado ao átomo de carbono dos dois grupos metil.
[0057] R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado (incluindo aromático), como um grupo C1-C30 ou C2-C20 ou C3-C17 hidrocarbil, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0058] Em uma modalidade, R1 é um grupo cíclico de 4 a 10 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído. Tipicamente, o grupo cíclico é um grupo cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril. Em uma modalidade, R1 é um grupo fenil, naftil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, triazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, cicloprotil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra- hidrofuranil, tetraidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2- oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, 1,4-dioxatanil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oxo-1,2-di-hidropiridinil, 2-oxo-1,2-di- hidropirazinil ou 2-oxo-1,2-di-hidropirimidinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, R1 é um grupo fenil, naftil, piridinil,
piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, triazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetraidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2-oxatiolanil, 1,3- oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, 1,4-dioxanil ou tianil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, R 1 é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, oxazolil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, 2-oxo-1,2-di-hidropiridinil, 2-oxo-1,2-di- hidropirazinil ou 2-oxo-1,2-di-hidropirimidinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, R1 é um grupo pirazolil, imidazolil, triazolil, azetidinil, pirrolidinil ou piperidinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos.
[0059] Em outra modalidade, R1 é um grupo C1-C15 alquil, C2-C15 alquenil ou C2-C15 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos e todos os quais podem incluir opcionalmente um ou mais (como um, dois ou três) heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. R1 pode ser um grupo C1- C10 alquil, C2-C10 alquenil ou C2-C10 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos, e todos os quais podem opcionalmente incluir um ou mais (como um, dois ou três) heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Em uma modalidade, R1 é um grupo C1-C5 alquil ou C2-C5 alquenil opcionalmente substituído.
[0060] Em outra modalidade, R1 é um grupo fenil opcionalmente substituído ou benzil opcionalmente substituído.
[0061] Em outra modalidade, R1 é um grupo hidrocarbil, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo hidrocarbil inclui um ou mais heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono ou é substituído por um ou mais heteroátomos N ou O (isto é, substituído por um substituinte compreendendo um ou mais heteroátomos N ou O). Tipicamente, o grupo hidrocarbil contém 1-15 átomos de carbono e 1-4 átomos de nitrogênio ou oxigênio.
[0062] Nas modalidades acima, R1 pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -
Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; - SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; - Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; - Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; - N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα- OCORβ; -C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; - C(=NRβ)NHRβ; -C(=NRβ)N(Rβ)2; -C(=NOH)Rβ; -C(N2)Rβ; -Rα-C(=NH)Rβ; -Rα- C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα- C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; - NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα- CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα- N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; - NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; - NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+( Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; - N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; - N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; ou - N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2; em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um ou mais grupos -CH2 na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais -N(O)(Rβ) - ou -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo C2-C7 cíclico, e em que qualquer -Rβopcionalmente, pode ser substituído por um ou mais grupos C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, C3-C7 halocicloalquil, -O(C1-C4 alquil), - O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), -O(C3-C7 halocicloalquil), -CO(C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 haloalquil), -COO(C1-C4 alquil), -COO(C1-C4 haloalquil), halo, - OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou heterocíclico de 4 a 6 membros.
[0063] Alternativamente, R1 pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; - Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; - SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα- SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; - CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα- COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; - CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O- Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; - NH-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα- N(Rβ)2; a C3-C7 grupo cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; um grupo cicloalquenil C3-C7 opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 7 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C6 alquil ou C1-C3 haloalquil; oxo (=O); ou uma ponte C1-C4 alquileno; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir do grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico e em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um ou mais C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -
NH2, -CN, -C≡CH ou grupos oxo (=O).
[0064] Alternativamente, R1 pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; - Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; - SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα- SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; - CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα- COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; - CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; oxo (=O); ou a ponte C1-C4 alquileno; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico e em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um ou mais C 1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou grupos oxo (=O).
[0065] Alternativamente, R1 pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; - Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; - SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα- SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; - CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα- COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; oxo (=O); ou uma ponte C1- C4 alquileno; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico e em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um ou mais C 1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou grupos oxo (=O).
[0066] Ainda alternativamente, R1 pode ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo; -CN; -N3; -Rβ; - OH; -ORβ; -SO2Rβ; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CORβ; - COORβ; -OCORβ; -Rα-CORβ; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; - CON(Rβ)2; ou oxo (=O); em que cada -Rα-é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico e em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três C 1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou grupos oxo (=O).
[0067] Ainda alternativamente, R1 pode ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo; C 1-C5 alquil; C1-C5 haloalquil; -R5-(C3-C6 cicloalquil); C2-C5 alquenil; C2-C5 haloalquenil; C2-C5 alquinil; C2-C5 haloalquinil; -R5-CN; -R5-N3; -R5-NO2; -R5-N(R6)2; -R5-OR6; -R5-COR6; -R5- COOR6; -R5-CON(R6)2; -R5-SO2R6; -R5-(C3-C6 cicloalquil substituído por -R5- N(R6)2); -R5-fenil; -R5-(Het); oxo (=O); ou -R51-; em que R5 é independentemente selecionado de uma ligação ou C1-C5 alquileno; cada R6 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio; C 1-C5 alquil; C1-C5 haloalquil; C3-C6 cicloalquil; benzil; ou C1-C5 alquil substituído por C1-
C5 alcoxi; ou dois R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros; R51 é selecionado independentemente a partir de um grupo C 1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por halo; e Het é selecionado independentemente a partir de um grupo piridinil, 2-oxo- 1,2-di-hidropiridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, oxetanil, tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil, cada um quais pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C 1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil ou C1-C3 alcóxi.
[0068] Tipicamente, qualquer grupo divalente -R51- forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
[0069] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades anteriores, R1 contém de 1 a 30 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, R 1 contém de 1 a 25 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, R 1 contém de 2 a 20 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, R1 contém de 4 a 17 átomos que não o hidrogênio.
[0070] R2 é um grupo cíclico substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado a um átomo do anel α do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Para evitar dúvidas, note-se que é um átomo do anel do grupo cíclico de R2 que está diretamente ligado ao átomo de nitrogênio do grupo ureia ou tioureia, e não qualquer substituinte opcional.
[0071] Em uma modalidade, o grupo cíclico substituído por α de R2 é um grupo cíclico de 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Em uma modalidade, o grupo cíclico substituído por α de R2 é um grupo aril ou heteroaril, todos podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Em uma modalidade, o grupo cíclico substituído por α de R2 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, todos podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Em uma modalidade, o grupo cíclico substituído por α de R2 é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil ou isotiazoli, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos posteriormente. Em uma modalidade, o grupo cíclico substituído por α de R 2 é um grupo fenil ou pirazolil, todos podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Em uma modalidade, o grupo cíclico substituído por α de R2 é um grupo fenil, que é opcionalmente adicionalmente substituído.
[0072] R2 é um grupo cíclico substituído na posição a por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um fenil ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolol, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetraidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3- dioxolanil, 1,2-oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, piperazinil, 1,4-dioxatanil, tianil, morfolinil, tiomorfolinil ou 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetraidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3- dioxolanil, 1,2-oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, piperazinil, 1,4-dioxanil, tianil, morfolinil ou tiomorfolinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetraidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2-oxatiolanil, 1,3-
oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, 1,4-dioxanil ou tianil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil ou piperidinil ou tetra-hidropiranil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos e em que o grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros compreende pelo menos um átomo do anel de nitrogênio e/ou pelo menos um átomo do anel de oxigênio. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2-oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetra- hidropiranil, piperazinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, tiomorfolinil ou 1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil ou tetra-hidropiranil ou 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil ou tetra-hidropiranil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição a é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazolil não substituído. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-2-il, piridin-3-il ou piridin-4-il, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-3- il não substituído ou um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído.
[0073] Para qualquer um desses grupos heterocíclicos ou aromáticos monovalentes na posição α mencionados no parágrafo imediatamente anterior, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, - NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4, -N(B4)2, -CONH2, -CONHB4, -CON(B4)2, - NHCOB4, -NB4COB4, ou -B44-; em que cada B4 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1- C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 4 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB45, -NHB45 ou - N(B45)2; em que cada B44 é independentemente selecionado a partir de umgrupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, - OB45, -NHB45 ou -N(B45)2; e em que cada B45 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[0074] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B44- forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
[0075] Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazolil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 alquil ou -O(C1-C3 alquil). Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-2-il, piridin-3-il ou piridin-4-il, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 alquil ou -O(C1-C3 alquil). Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-3-il não substituído ou um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 alquil ou -O(C1-C3 alquil). Alternativamente, qualquer um desses grupos fenil ou heterocíclicos monovalentes na posição α pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, - OB4, -NHB4 ou -N(B4)2, em que cada B4 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por halo.
[0076] R2 é um grupo cíclico substituído na posição a por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Em uma modalidade, o grupo cíclico substituído por α de R2 é substituído nas posições α e α' e pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Por exemplo, o grupo cíclico substituído por α de R2 pode ser um grupo fenil ou heterocíclico de 6 membros substituído nas posições 2 e 6, ou substituído nas posições 2, 4 e 6. Em uma modalidade, o grupo cíclico substituído por α de R2 pode ser um grupo fenil substituído nas posições 2 e 6 ou substituído nas posições 2, 4 e 6.
[0077] Quando o grupo cíclico substituído por α de R2 é um fenil ou um grupo heterocíclico de 6 membros que é substituído na posição 4 e é opcionalmente substituído adicionalmente, tipicamente o substituinte na posição 4 é selecionado a partir de um grupo halo, -CN, C1-C3 alquil ou C3-C6 cicloalquil. Em uma modalidade, o substituinte na posição 4 é selecionado a partir de um grupo fluoro, cloro, -CN ou ciclopropil.
[0078] R2 é um grupo cíclico substituído na posição a por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Em uma modalidade, esses substituintes adicionais estão na posição α' do grupo cíclico substituído por α de R2. Esses substituintes adicionais podem ser selecionados independentemente dentre os grupos halo, -Rδ, -ORδ ou -CORδ, em que cada Rδ é independentemente selecionado a partir de umgrupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 e em que cada Rδ é opcionalmente substituído ainda com um ou mais grupos halo. Tipicamente, esses substituintes adicionais no grupo cíclico substituído por α de R2 são selecionados independentemente a partir de grupos halo, C1-C6 alquil (em particular C3-C6 alquil ramificado) ou C3-C6 cicloalquil, por exemplo, grupos flúor, cloro, isopropil, ciclopropil, ciclohexil ou t- butil, em que os grupos alquil e cicloalquil são opcionalmente substituídos adicionalmente por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0079] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: R7
X R8 , em que R7 é C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C6 cicloalquil ou C3-C6 halocicloalquil, R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros e X é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rx, -ORx, -CORx, -COORx, -CONH2, -CONHRx ou -CON(Rx)2, em que cada -Rx é independentemente selecionado a partir de C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -OB5, -NHB5, -N(B5)2, -CONH2, -CONHB5, - CON(B5)2, -NHCOB5, -NB5COB5, ou -B55-; em que cada B5 é independentemente selecionado a partir de umgrupo C1- C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 5 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB56, -NHB56 ou - N(B56)2; em que cada B55 é independentemente selecionado a partir de umgrupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, - OB56, -NHB56 ou -N(B56)2; e em que cada B56 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[0080] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B55- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, R7 é C1-C4 alquil ou C3-C6 cicloalquil, R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros e X é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquil ou C3-C6 cicloalquil. Mais tipicamente, R7 é C1-C4 alquil, R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros e X é hidrogênio ou halo. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -OB5, -NHB5 ou - N(B5)2, em que cada B5 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos por halo.
[0081] Tipicamente, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
F R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -OB6, -NHB6, -N(B6)2, -CONH2, -CONHB6, - CON(B6)2, -NHCOB6, -NB6COB6, ou -B66-; em que cada B6 é independentemente selecionado a partir de umgrupoC 1- C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 6 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB67, -NHB67 ou - N(B67)2; em que cada B66 é independentemente selecionado a partir de umgrupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -OB67, - NHB67 ou -N(B67)2; e em que cada B67 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0082] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B66- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, - CN, -NO2, -B6, -OB6, -NHB6 ou -N(B6)2, em que cada B6 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou grupo C2-C4 alquinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por halo.
[0083] Os substituintes adicionais no grupo cíclico substituído por α de R2 também incluem anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que são fundidos com o grupo cíclico substituído por α de R 2. Tipicamente, os anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril são orto-fundidos ao grupo cíclico substituído por α de R2, ou seja, cada anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril fundido tem apenas dois átomos e uma ligação em comum com o grupo cíclico substituído por α de R2. Tipicamente, os anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril são orto-fundidos ao grupo cíclico substituído por α de R2 através das posições α', β'.
[0084] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
X N X
N R8 , R8 , R8 ,
X N X
N R8 , R8 , R8 ,
N N N N
X X X X X R8 , R8 , R8 , R8 , R8 ,
O O O
X X X R8 , R8 , R8 ,
N N N
NH R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N N NH N
N R8 , R8 , R8 R8 , ou … R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros e X é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rx, -ORx, -CORx, -COORx, -CONH2, -CONHRx ou -CON(Rx)2, em que cada -Rx é independentemente selecionado a partir de C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, -OB7, -NHB7, -N(B7)2, -CONH2, -CONHB7, - CON(B7)2, -NHCOB7, -NB7COB7, ou -B77-; em que cada B7 é independentemente selecionado a partir de umgrupo C1- C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, ou dois B7juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B7 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB78, -NHB78 ou - N(B78)2; em que cada B77 é independentemente selecionado a partir de umgrupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -OB78, - NHB78 ou -N(B78)2; e em que cada B78 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[0085] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B77- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, X é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalquil, ciclopropil ou halociclociclopropil. Tipicamente, X é hidrogênio, halo, - CN, C1-C3 alquil ou C3-C6 cicloalquil. Mais tipicamente, X é hidrogênio ou halo. Tipicamente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, - OB7, -NHB7 ou -N(B7)2, em que cada B7é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos com halo.
[0086] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
N N
N N 8 8 8 8 8 8 R , R , R , R , R , R ,
N N N
NH R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N N
NH R8 , R8 , R8 ou R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B8, -OB8, -NHB8, -N(B8)2, -CONH2, -CONHB8, - CON(B8)2, -NHCOB8, -NB8COB8, ou -B88-; em que cada B8 é selecionado independentemente dentre um grupo C 1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B8juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 8 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB89, -NHB89 ou - N(B89)2; em que cada B88 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -OB89, - NHB89 ou -N(B89)2; e em que cada B89 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0087] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B88- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, - CN, -NO2, -B8, -OB8, -NHB8 ou -N(B8)2, em que cada B8 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou grupo C2-C4 alquinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por halo.
[0088] Tipicamente, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
X X R8 , R8 ,
N N N N
X X X X X R8 , R8 , R8 , R8 , R8 ,
O O O X X X N
N 8 R8 , R8 , R ou R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros e X é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rx, -ORx, -CORx, -COORx, -CONH2, -CONHRx ou -CON(Rx)2, em que cada -Rx é independentemente selecionado a partir de C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, -OB9, -NHB9, -N(B9)2, -CONH2, -CONHB9, - CON(B9)2, -NHCOB9, -NB9COB9, ou -B99-; em que cada B9 é selecionado independentemente dentre um grupo C 1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, ou dois B9juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 9 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB , -NHB98 ou - 98 N(B98)2; em que cada B99 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -OB98, - NHB98 ou -N(B98)2; e em que cada B98 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0089] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B99- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, X é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalquil, ciclopropil ou halociclociclopropil. Tipicamente, X é hidrogênio, halo, - CN, C1-C3 alquil ou C3-C6 cicloalquil. Mais tipicamente, X é hidrogênio ou halo. Tipicamente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, - OB9, -NHB9 ou -N(B9)2, em que cadaB9é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por halo.
[0090] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, R 2 contém de 10 a 50 átomos que não o de hidrogênio. Mais tipicamente, R 2 contém de 10 a 40 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, R 2 contém de 10 a 35 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, R2 contém de 12 a 30 átomos que não o hidrogênio.
[0091] Q é selecionado a partir de O ou S. Em uma modalidade do primeiro aspecto da invenção, Q é O.
[0092] Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que: Q é O; R1 é um heterociclo saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, de 4, 5 ou 6 membros; ou R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-C5 alquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 alquinil, C3-C6 cicloalquil, fenil ou benzil; ou R1 é um grupo hidrocarbil, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo hidrocarbil inclui um ou mais heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono ou é substituído por um substituinte compreendendo um ou mais heteroátomos N ou O (tipicamente o grupo hidrocarbil contém 1-15 átomos de carbono e 1-4 átomos de nitrogênio ou oxigênio); e R2 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros; em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente selecionado a partir de um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra- hidrofuranil, tetraidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2- oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, piperazinil, 1,4-dioxanil, tianil, morfolinil, tiomorfolinil ou 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridinil, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático está diretamente ligado ao átomo do anel α do grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros e em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, - NO2, -B4, -OB4, -NHB4, -N(B4)2, -CONH2, -CONHB4, -CON(B4)2, -NHCOB4, - NB4COB4, ou -B44-; em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α'por um grupo C1-C5 alquil, C3-C6 cicloalquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 alquinil ou C2-C6 cíclico (tipicamente um piridinil), ou nas posições α' e β' com um grupo divalente -B44-; e em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros pode opcionalmente ser adicionalmente substituído (tipicamente por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -CN, C1-C3 alquil ou C3-C6 cicloalquil); em que cada B4 é independentemente selecionado a partir de umgrupo C1- C4 alquil, C2-C4alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, ou dois B4juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 4 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB45, -NHB45 ou - N(B45)2; em que cada B44 é independentemente selecionado a partir de umgrupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, - OB45, -NHB45 ou -N(B45)2; e em que cada B45 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0093] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B44- forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
[0094] Tipicamente, nesta modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que: Q é O; R1 é um heterociclo saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, de 4, 5 ou 6 membros; ou R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-C5 alquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 alquinil, C3-C6 cicloalquil, fenil ou benzil; ou R1 é um grupo hidrocarbil, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo hidrocarbil inclui um ou mais heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono ou é substituído por um substituinte compreendendo um ou mais heteroátomos N ou O (tipicamente o grupo hidrocarbil contém 1-15 átomos de carbono e 1-4 átomos de nitrogênio ou oxigênio); e R2 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros; em que o grupo fenil ou grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente selecionado a partir de um grupo fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, triazolil ou tetra-hidropiranil, em que o grupo heterocíclico ou grupo aromático pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de halo C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, -
R3-OR4, -R3-N(R4)2, -R3-CN ou -R3-C≡CR4, e em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático está diretamente ligado ao átomo do anel α do grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros; em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α'por um grupo C1-C5 alquil, C3-C6 cicloalquil, C2-C5 alquenil ou C2-C5 alquinil, ou nas posições α' e β' por um grupo C2-C5 alquileno de ponte ou C2-C5 alquenileno; e em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros pode opcionalmente ser adicionalmente substituído (tipicamente por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo ou -CN); R3 é independentemente selecionado a partir de uma ligação ou C 1-C3 alquileno; e R4 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou C 1-C3 alquil.
[0095] Nesta modalidade específica, R1 pode ser um heterociclo opcionalmente substituído selecionado a partir de um grupo piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra- hidrofuranil, tetraidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2- oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, tianil, piperazinil, 1,4- dioxanil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oxo-1,2-di-hidropiridinil, 2-oxo-1,2-di- 1 hidropirazinil ou 2-oxo-1,2-di-hidropirimidinil. Alternativamente, R pode ser um heterociclo opcionalmente substituído selecionado a partir de um grupo piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetraidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2- oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, tianil, piperazinil, 1,4- dioxanil, morfolinil ou tiomorfolinil. Alternativamente ainda, R 1 pode ser um heterociclo opcionalmente substituído selecionado a partir de um grupo piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, oxazolil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, 2-oxo-1,2-di-hidropiridinil, 2-oxo-1,2-di- hidropirazinil ou 2-oxo-1,2-di-hidropirimidinil.
[0096] Alternativamente, nesta modalidade específica, R1 pode ser um grupo C1-C5 alquil ou C2-C5 alquenil opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo halo, -CN, - N(R9)2, -OR9, fenil ou heterocíclico; em que cada R9 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, C1-C5 alquil ou benzil; e o grupo heterocíclico é selecionado independentemente a partir de um grupo piridinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, oxetanil, tetra-hidrofuranil ou tetra- hidropiranil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de halo ou C 1-C3 alquil.
[0097] Alternativamente, nesta modalidade específica, R1 pode ser um grupo fenil opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C5 alquil, C3-C6 cicloalquil, -R10- N(R11)2 ou -R10-CON(R11)2; em que R10 é selecionado independentemente a partir de uma ligação ou C1-C3 alquileno; e cada R11 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou C1-C3 alquil.
[0098] Alternativamente, nesta modalidade específica, R1 pode ser um grupo benzil não substituído.
[0099] Alternativamente, nesta modalidade específica, R1 pode ser um grupo -OR12, -NHR12 ou -N(R12)2; em que cada R12 é selecionado independentemente a partir deC1-C5 alquil, C3-C6 cicloalquil ou -R13-(Het); R13 é independentemente selecionado a partir de uma ligação ou C 1-C3 alquileno; e Het é selecionado independentemente a partir de um grupo azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, oxetanil, tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de halo ou C1-C3 alquil.
[0100] Nesta modalidade específica, R1 pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de halo; C1-C5 alquil; C1-C5 haloalquil; -R5-(C3-C6 cicloalquil); C2-C5 alquenil; C2-C5 haloalquenil; C2-C5 alquinil; C2-C5 haloalquinil; -R5-CN; -R5-N3; -R5-NO2; -R5- N(R6)2; -R5-OR6; -R5-COR6; -R5-COOR6; -R5-CON(R6)2; -R5-SO2R6; -R5-(C3-C6 cicloalquil substituído por -R5-N(R6)2); -R5-fenil; -R5-(Het); oxo (=O); ou -R51-; em que R5 é independentemente selecionado de uma ligação ou C1-C5 alquileno; cada R6 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio; C1-C5 alquil; C1-C5 haloalquil; C3-C6 cicloalquil; benzil; ou C1-C5 alquil substituído por C1- C5 alcoxi; ou dois R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros; R51 é selecionado independentemente a partir de um grupo C 1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por halo; e Het é selecionado independentemente a partir de um grupo piridinil, 2-oxo- 1,2-di-hidropiridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, oxetanil, tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil, cada um quais pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C 1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil ou C1-C3 alcóxi.
[0101] Tipicamente, qualquer grupo divalente -R51- forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
[0102] Alternativamente, nesta modalidade específica, R1 pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C2- C5 alquenil, C2-C5 haloalquenil, C2-C5 alquinil, C2-C5 haloalquinil, -R5-CN, -R5-N3, - R5-NO2, -R5-N(R6)2, -R5-OR6, -R5-COR6, -R5-COOR6, -R5-CON(R6)2, -R5-SO2R6, oxo (=O), (CH2)m (CH2)m O N R6 (CH2)n , ou (CH2)n ; em que 5 R é independentemente selecionado de uma ligação ou C1-C3 alquileno; cada R6 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, C 1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil ou C3-C6 cicloalquil; m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2 ou 3.
[0103] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 250 a 2.000 Da. Tipicamente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 300 a 1.000 Da. Tipicamente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 340 a 800 Da. Mais tipicamente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 380 a 600 Da.
[0104] Um segundo aspecto da invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em:
e
[0105] Um terceiro aspecto da invenção fornece um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de qualquer composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção.
[0106] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados tanto na sua forma de base livre como na sua forma de sal de adição de ácido. Para os fins desta invenção, um "sal" de um composto da presente invenção inclui um sal de adição de ácido. Os sais de adição de ácido são preferencialmente sais de adição não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis com ácidos adequados, incluindo, entre outros, ácidos inorgânicos como ácidos hidro-halogênicos (por exemplo, ácido fluorídrico, clorídrico, ácido bromídrico ou iodídrico) ou outros ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido nítrico, perclórico, sulfúrico ou fosfórico); ou ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos orgânicos (por exemplo, ácido propiônico, butírico, glicólico, láctico, mandélico, cítrico, acético, benzoico, salicílico, succínico, málico ou hidroxissuccínico, tartárico, fumárico, maleico, hidroximaleico, mucico ou galactárico, glucônico, pantotênico ou pamoico), ácidos sulfônicos orgânicos (por exemplo, metanossulfônico, trifluorometanossulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, ácido tolueno-p- sulfônico, naftaleno-2-sulfônico ou canforossulfônico) ou aminoácidos (por exemplo, ácido ornitínico, glutâmico ou aspártico). O sal de adição de ácido pode ser um sal de adição de mono, di, tri ou multi-ácido. Um sal preferido é um sal de adição de ácido hidro-halogênico, sulfúrico, fosfórico ou orgânico. Um sal preferido é um sal de adição de ácido clorídrico.
[0107] Quando um composto da invenção inclui um grupo de amônio quaternário, tipicamente o composto é utilizado na sua forma de sal. O contra-íon para o grupo de amônio quaternário pode ser qualquer contra-íon farmaceuticamente aceitável e não tóxico. Exemplos de contra-íons adequados incluem as bases conjugadas dos ácidos próticos discutidas acima em relação aos sais de adição de ácido.
[0108] Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados tanto na forma de ácido livre como na forma de sal. Para os fins desta invenção, um "sal" de um composto da presente invenção inclui um formado entre uma funcionalidade de ácido prótico (como um grupo ácido carboxílico) de um composto da presente invenção e um cátion adequado. Os cátions adequados incluem, mas não estão limitados ao lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e amônio. O sal pode ser um sal de mono, di, tri ou multi. De preferência, o sal é um sal de mono ou di-lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio ou amônio. Mais preferencialmente, o sal é um sal de mono ou di-sódio ou um sal mono ou di- potássio.
[0109] De preferência qualquer sal é um sal não tóxico farmaceuticamente aceitável. No entanto, além de sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos na presente invenção, uma vez que eles têm potencial para servir como intermediários na purificação ou preparação de outros, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis ou são úteis para identificação, caracterização ou purificação do ácido ou base livre.
[0110] Os compostos e/ou sais da presente invenção podem ser anidros ou na forma de um hidrato (por exemplo, um hemi-hidrato, mono-hidrato, di- hidrato ou tri-hidrato) ou outro solvato. Estes solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, incluindo, mas não se limitando a, solventes alcoólicos, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol.
[0111] Em algumas modalidades da presente invenção, são fornecidos pró-fármacos terapeuticamente inativos. Pró-fármacos são compostos que, quando administrados para um sujeito como um humano, são convertidos em todo ou em parte em um composto da invenção. Na maioria das modalidades, os pró-fármacos são derivados químicos farmacologicamente inertes que podem ser convertidos in vivo para as moléculas do fármaco ativo para exercer um efeito terapêutico. Qualquer um dos compostos descritos neste documento pode ser administrado como um pró-fármaco para aumentar a estabilidade do composto, biodisponibilidade ou atividade ou caso contrário alterar as propriedades do composto. Exemplos típicos de pró-fármacos incluem compostos que têm grupos protetores biologicamente lábeis em uma fração funcional do composto ativo. Os pró-fármacos, mas não estão limitados aos compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisado, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados e/ou desfosforilados para produzir o composto ativo. A presente invenção também abrange sais e solvatos de tais pró-fármacos, como descrito acima.
[0112] Os compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção podem conter pelo menos um centro quiral. Os compostos, sais, solvatos e pró- fármacos podem, portanto, existir em pelo menos duas formas isoméricas. A presente invenção abrange misturas racêmicas dos compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção, bem como isômeros enantiomericamente enriquecidos e substancialmente enantiomericamente puros. Para os fins desta invenção, um isômero "substancialmente enantiomericamente puro" de um composto compreende menos de 5% de outros isômeros do mesmo composto, mais tipicamente menos de 2% e mais tipicamente menos de 0,5% em peso.
[0113] Os compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção 12 13 podem conter qualquer isótopo estável, incluindo, mas não limitados a C, C, 1 2 14 15 16 17 18 19 127 H, H (D), N, N, O, O, O, F e I, e qualquer radioisótopo incluindo, mas não limitado a 11C, 14C, 3H (T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I e 131I.
[0114] Os compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção podem estar em qualquer forma polimórfica ou amorfa.
[0115] Um quarto aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0116] Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos em, por exemplo, “Aulton’s Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines”, M. E. Aulton and K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4th Ed., 2013.
[0117] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo adjuvantes, diluentes ou carreadores que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção são aqueles convencionalmente utilizados no campo da formulação farmacêutica, e incluem, mas não estão limitados a, açúcares, álcoois de açúcar, amidos, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina do soro humano, substâncias do tampão tais como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, sulfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno-glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polioxipropileno-polietileno-, polietileno-glicol e gordura de lã.
[0118] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção é uma composição farmacêutica tópica. Por exemplo, a composição farmacêutica tópica pode ser uma composição farmacêutica dérmica ou uma composição farmacêutica ocular.
[0119] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção compreende adicionalmente um ou mais agentes ativos adicionais.
[0120] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção pode ser fornecida como parte de um kit de peças, em que o kit de peças compreende a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção e uma ou mais composições farmacêuticas adicionais, em que as uma ou mais composições farmacêuticas adicionais compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes ativos adicionais.
[0121] Um quinto aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso na medicina e/ou para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição. Tipicamente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró- fármaco ou composição farmacêutica a um sujeito. Em uma modalidade, o uso compreende a co-administração de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0122] O termo "tratamento", conforme aqui utilizado, refere-se igualmente a terapia curativa e terapia paliativa ou melhoradora. O termo inclui a obtenção de resultados fisiológicos benéficos ou desejados, que podem ou não ser estabelecidos clinicamente. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, entre outros, o alívio dos sintomas, a prevenção dos sintomas, a diminuição da extensão da doença, a estabilização (isto é, não piora) de uma condição, o atraso ou a desaceleração da progressão/piora de uma condição/sintomas, a melhoria ou paliação da condição/sintomas e remissão (parcial ou total), seja detectável ou indetectável. O termo "paliação" e suas variações, conforme usado aqui, significa que a extensão e/ou manifestações indesejáveis de uma condição ou sintoma fisiológico são diminuídas e/ou o andamento da progressão é mais lento ou prolongado, em comparação com a não administração de uma composição, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica da presente invenção. O termo "prevenção", conforme usado aqui em relação a uma doença, distúrbio ou condição, refere-se a terapia profilática ou preventiva, bem como terapia para reduzir o risco de desenvolver a doença, distúrbio ou condição. O termo "prevenção" inclui tanto a prevenção da ocorrência da doença, distúrbio ou condição, como o atraso no início da doença, distúrbio ou condição. Qualquer prevenção estatisticamente significativa (p ≤ 0,05) da ocorrência, atraso no início ou redução do risco, medida por um ensaio clínico controlado, pode ser considerada uma prevenção da doença, distúrbio ou condição. Os sujeitos passíveis de prevenção incluem aqueles com maior risco de uma doença, distúrbio ou condição identificada por marcadores genéticos ou bioquímicos. Tipicamente, os marcadores genéticos ou bioquímicos são apropriados para a doença, distúrbio ou condição em consideração e podem incluir, por exemplo, biomarcadores inflamatórios, como a proteína C reativa (CRP) e a proteína quimioatraente de monócitos 1 (MCP-1) no caso de inflamação; colesterol total, triglicerídeos, resistência à insulina e peptídeo C no caso de NAFLD e NASH; e mais geralmente IL1β e IL18 no caso de uma doença, distúrbio ou condição responsiva à inibição de NLRP3.
[0123] Um sexto aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição. Tipicamente, o tratamento ou prevenção compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento a um sujeito. Em uma modalidade, o tratamento ou prevenção compreende a co-administração de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0124] Um sétimo aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, o método compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para assim tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição. Em uma modalidade, o método compreende ainda a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Tipicamente, a administração é para um sujeito em necessidade.
[0125] Um oitavo aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que o indivíduo tem uma linha germinativa ou uma mutação somática não silenciosa no NLRP3. A mutação pode ser, por exemplo, um ganho de função ou outra mutação resultando no aumento da atividade de NLRP3. Tipicamente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica a um indivíduo. Em uma modalidade, o uso compreende a co- administração de um ou mais agentes ativos adicionais. O uso também pode compreender o diagnóstico de um indivíduo com uma mutação germinativa ou somática não silenciosa no NLRP3, em que o composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica é administrado a um indivíduo com base em um diagnóstico positivo para a mutação. Tipicamente, a identificação da mutação no NLRP3 no indivíduo pode ser por qualquer meio genético ou bioquímico adequado.
[0126] Um nono aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que o indivíduo tem uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3. A mutação pode ser, por exemplo, um ganho de função ou outra mutação resultando no aumento da atividade de NLRP 3. Tipicamente, o tratamento ou prevenção compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento ao indivíduo. Em uma modalidade, o tratamento ou prevenção compreende a co-administração de um ou mais agentes ativos adicionais. O tratamento ou prevenção também pode compreender o diagnóstico de um indivíduo com uma mutação germinativa ou somática não silenciosa no NLRP3, em que o composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento é administrado a um indivíduo com base em um diagnóstico positivo para a mutação. Tipicamente, a identificação da mutação no NLRP3 no indivíduo pode ser por qualquer meio genético ou bioquímico adequado.
[0127] Um décimo aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, o método compreendendo as etapas de diagnóstico de um indivíduo com uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3 e administrando uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para o indivíduo diagnosticado positivamente, para assim tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição. Em uma modalidade, o método compreende ainda a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Tipicamente, a administração é para um sujeito em necessidade.
[0128] Nas modalidades gerais, a doença, distúrbio ou condição pode ser uma doença, distúrbio ou condição do sistema imunológico, o sistema cardiovascular, o sistema endócrino, o trato gastrointestinal, o sistema renal, o sistema hepático, o sistema metabólico, o sistema respiratório, o sistema nervoso central, pode ser um câncer ou outra malignidade e/ou pode ser causada ou associada a um patógeno.
[0129] Será apreciado que estas modalidades gerais definidas de acordo com categorias amplas de doenças, distúrbios e condições não são mutuamente exclusivas. A este respeito, qualquer doença, distúrbio ou condição particular pode ser categorizada de acordo com mais de uma das modalidades gerais acima. Um exemplo não limitativo é o diabetes tipo I, que é uma doença autoimune e uma doença do sistema endócrino.
[0130] Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição de NLRP3. Como usado aqui, o termo "inibição de NLRP3" refere-se à redução completa ou parcial no nível de atividade de NLRP 3 e inclui, por exemplo, a inibição de NLRP3 ativo e/ou a inibição de ativação de NLRP3.
[0131] Há evidências de um papel da IL-1 e IL-18 induzidas por NLRP3 nas respostas inflamatórias que ocorrem em conexão com ou como resultado de uma infinidade de distúrbios diferentes (Menu et al., Clinical and Experimental
Immunology, 166: 1–15, 2011; Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012).
[0132] O NLRP3 tem sido implicado em várias doenças auto-inflamatórias, incluindo febre do Mediterrâneo Familiar (FMF), síndrome periódica associada ao receptor de TNF (TRAPS), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), Síndrome de Sweet, osteomielite crônica não bacteriana (CNO) e acne vulgar (Cook et al., Eur. J. Immunol., 40: 595–653, 2010). Em particular, verificou-se que mutações em NLRP3 são responsáveis por um conjunto de doenças autoinflamatórias raras conhecidas como CAPS (Ozaki et al., J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015; Schroder et al., Cell, 140: 821-832, 2010; e Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1–15, 2011). Os CAPS são doenças hereditárias caracterizadas por febre e inflamação recorrentes e são compostas por três doenças autoinflamatórias que formam um continuum clínico. Essas doenças, em ordem crescente de gravidade, são a síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (FCAS), a síndrome de Muckle-Wells (MWS) e a síndrome articular neurológica cutânea infantil crônica (CINCA; também chamada de doença inflamatória multissistêmica de início neonatal, NOMID) e todos demonstraram resultar de mutações de ganho de função no gene NLRP3, o que leva ao aumento da secreção de IL-1β.
[0133] Foi demonstrado que várias doenças autoimunes envolvem NLRP 3, incluindo, esclerose múltipla, diabetes tipo 1 (T1D), psoríase, artrite reumatoide (RA), doença de Behcet, síndrome de Schnitzler, síndrome de ativação de macrófagos (Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10; Inoue et al., Immunology 139: 11-18, Coll et al. Nat. Med. 2015 21(3):248-55; e Scott et al. Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88-93), systemic lupus erythematosus (Lu et al. J Immunol. 2017 198(3): 1119-29), e systemic sclerosis (Artlett et al. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74). Também foi demonstrado que o NLRP3 desempenha um papel em várias doenças pulmonares, incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma (incluindo asma resistente a esteroides), asbestose e silicose (De Nardo et al., Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014 e Kim et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97). Também foi sugerido que o NLRP3 desempenha um papel em várias condições do sistema nervoso central, incluindo doença de Parkinson (PD),
doença de Alzheimer (AD), demência, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84- 97, 2014, e Dempsey et al.
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Immun. 2017 61: 306-316), intracranial aneurysms (Zhang et al.
J.
Stroke & Cerebrovascular Dis. 2015 24; 5: 972–979), and traumatic brain injury (Ismael et al.
J.
Neurotrauma. 2 de janeiro de 2018). Também foi demonstrado que a atividade de NRLP3 está envolvida em várias doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2 (T2D), aterosclerose, obesidade, gota, pseudo-gota, síndrome metabólica (Wen et al., Nature Immunology, 13: 352- 357, 2012; Duewell et al., Nature, 464: 1357-1361, 2010; Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012), e esteato-hepatite não alcoólica (Mridha et al.
J Hepatol. 2017 66(5): 1037-46). Um papel do NLRP3 via IL-1β também foi sugerido na aterosclerose, infarto do miocárdio (van Hout et al.
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Heart J 2017 38(11): 828- 36), insuficiência cardíaca (Sano et al.
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Cardiol. 2018 71(8): 875-66), aneurisma e dissecção aórtica (Wu et al.
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Biol. 2017 37(4): 694–706), e outros eventos cardiovasculares (Ridker et al, N Engl J Med., doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017). Outras doenças nas quais o NLRP 3 demonstrou estar envolvido incluem: doenças oculares, como degeneração macular relacionada à idade úmida e seca (Doyle et al., Nature Medicine, 18: 791- 798, 2012 e Tarallo et al.
Cell 2012 149(4): 847-59), Retinopatia diabética (Loukovaara et al.
Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808) lesão do nervo óptico (Puyang et al.
Sci Rep. 2016 Fev 19;6:20998); doenças hepáticas, incluindo esteato-hepatite não alcoólica (NASH) (Henao-Meija et al., Nature, 482: 179-185, 2012); reações inflamatórias no pulmão e pele (Primiano et al.
J Immunol. 2016 197(6): 2421-33) incluindo hipersensibilidade ao contato (como penfigóide bolhoso (Fang et al.
J Dermatol Sci. 2016; 83 (2): 116-23)), dermatite atópica (Niebuhr et al.
Allergy 2014 69(8): 1058-67), Hidradenite supurativa (Alikhan et al. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61), acne vulgar (Qin et al.
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Dermatol. 2014 134 (2): 381-88) e sarcoidose (Jager et al.
Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816); reações inflamatórias nas articulações (Braddock et al., Nat.
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Drug Disc., 3: 1-10, 2004); esclerose lateral amiotrófica (Gugliandolo et al.
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Commun. 2016 7: 10791); acidente vascular encefálico (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014); doença renal crônica (Granata et al.
PLoS One 2015 10(3): e0122272); e doenças inflamatórias intestinais incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004, Neudecker et al. J Exp. Med. 2017 214 (6): 1737-52 e Lazaridis et al. Dig. Dis. Sci. 2017 62(9): 2348-56). Verificou-se que o inflamassoma NLRP3 é ativado em resposta ao estresse oxidativo e à irradiação com UVB (Schroder et al., Science, 327: 296-300, 2010). Também foi demonstrado que o NLRP3 está envolvido na hiperalgesia inflamatória (Dolunay et al., Inflammation, 40: 366-386, 2017).
[0134] O inflamassoma, e NLRP3 especificamente, também foi proposto como alvo para modulação por vários patógenos, incluindo vírus como vírus de DNA (Amsler et al., Future Virol. (2013) 8(4), 357–370).
[0135] O NLRP3 também foi implicado na patogênese de muitos cânceres (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology 166: 1-15, 2011; e Masters Clin. Immunol. 2013). Por exemplo, vários estudos anteriores sugeriram um papel da IL-1β na invasão, crescimento e metástase do câncer, e a inibição da IL-1β com Canaquinumabe demonstrou reduzir a incidência de câncer de pulmão e a mortalidade total por câncer em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Ridker et al. Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017). A inibição do inflamassoma NLRP3 ou IL-1β também demonstrou inibir a proliferação e migração de células de câncer de pulmão in vitro (Wang et al. Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64). Um papel para o inflamassoma NLRP3 foi sugerido nas síndromes mielodisplásicas (Basiorka et al. Blood. 22 de dezembro de 2016; 128 (25): 2960-2975) e também na carcinogênese de vários outros tipos de câncer, incluindo glioma (Li et al. Am J Cancer Res. 2015; 5 (1): 442-449), tumores induzidos por inflamação (Allen et al. J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56 e Hu et al. PNAS. 2010; 107 (50): 21635-40), mieloma múltiplo (Li et al. Hematology 2016 21 (3): 144-51) e carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (Huang et al. J Exp Clin Câncer Res. 2017 2; 36 (1): 116). Também foi demonstrado que a ativação do inflamassoma NLRP3 medeia a quimiorresistência das células tumorais ao 5- fluorouracil (Feng et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 21; 36 (1): 81) e a ativação do inflamassoma NLRP3 no nervo periférico contribui para a dor neuropática induzida pela quimioterapia (Jia et al. Mol Pain. 2017; 13: 1-11).
[0136] Também foi demonstrado que o NLRP3 é necessário para o controle eficiente de infecções por patógenos virais, bacterianos, fúngicos e helmintos
(Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012).
[0137] Por conseguinte, exemplos de doenças, distúrbios ou condições que podem responder à inibição de NLRP3 e que podem ser tratados ou evitados de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção incluem: (i) inflamação, incluindo inflamação que ocorre como resultado de um distúrbio inflamatório, por exemplo, uma doença auto-inflamatória, inflamação que ocorre como sintoma de um distúrbio não inflamatório, inflamação que ocorre como resultado de infecção ou inflamação secundária a trauma, lesão ou autoimunidade; (ii) doenças autoimunes, como encefalite disseminada aguda, doença de Addison, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolípide (APS), síndrome anti-sintetase, anemia aplástica, adrenalite autoimune, hepatite autoimune, ooforite autoimune, insuficiência poliglandular autoimune, tireoidite autoimune, Doença celíaca, doença de Crohn, diabetes tipo 1 (T1D), síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), doença de Hashimoto, púrpura trombocitopênica idiopática, doença de Kawasaki, lúpus eritematoso incluindo lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (MS) incluindo esclerose múltipla progressiva primária (PPMS), esclerose múltipla progressiva secundária (SPMS) e esclerose múltipla remitente recidivante (RRMS), miastenia grave, síndrome do opsoclonus mioclonus (OMS), neurite óptica, tireoidite de Ord, pênfigo, anemia perniciosa, poliartrite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide (RA), artrite psoriática, artrite idiopática juvenil ou doença de Still, artrite gotosa refratária, síndrome de Reiter, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica a um distúrbio sistêmico do tecido conjuntivo, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, alopecia universal, doença de Behçet, doença de Chagas, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa (HS), cistite intersticial, neuromiotonia, psoríase, sarcoidose, esclerodermia, colite ulcerosa, síndrome de Schnitzler, síndrome de ativação de macrófagos, síndrome de Blau, vitiligo ou vulvodínia; (iii) câncer, incluindo câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gástrico, síndrome mielodisplásica, leucemia, incluindo leucemia linfocítica aguda
(ALL) e leucemia mielóide aguda (LMA), câncer adrenal, câncer anal, câncer de pele basocelular e escamoso, câncer de ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumores cerebrais e da medula espinhal, câncer de mama, câncer do colo do útero, leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de esôfago, família Ewing de tumores, câncer de olho, câncer de vesícula biliar, tumores carcinóides gastrointestinais, tumor estromal gastrointestinal (GIST), doença trofoblástica gestacional, glioma, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer de laringe e hipofaringe, câncer de fígado, tumor de carcinoide de pulmão, linfoma, incluindo linfoma cutâneo de células T , mesotelioma maligno, câncer de pele com melanoma, câncer de pele com células Merkel, mieloma múltiplo, câncer da cavidade nasal e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cavidade oral e orofaringe, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pênis, tumores da hipófise, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer de timo, câncer de tireóide, incluindo câncer de tireoide anaplásico , sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom e tumor de Wilms; (iv) infecções incluindo infecções virais (por exemplo, do vírus da gripe, vírus da imunodeficiência humana (HIV), alfavírus (como o vírus Chikungunya e Ross River), flavivírus (como o vírus da dengue e o vírus Zika), vírus do herpes (como o vírus Epstein Barr, citomegalovírus, vírus Varicella-zoster e KSHV), poxvírus (como vírus vaccinia (vírus vaccinia modificado Ankara) e vírus Myxoma), adenovírus (como Adenovirus 5) ou papilomavírus), infecções bacterianas (por exemplo, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Burkholderia pseudomallei, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila,
Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi ou Yersinia pestis), infecções fúngicas (por exemplo, das espécies de Candida ou Aspergillus), infecções por protozoários (por exemplo, de Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania ou Trypanosomes), infecções por helmintos (por exemplo, de schistosoma, lombrigas, tênias ou vermes) e infecções por príons; (v) doenças do sistema nervoso central, como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência, doença do neurônio motor, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica, aneurismas intracranianos, lesão cerebral traumática e esclerose lateral amiotrófica (vi) doenças metabólicas, como diabetes tipo 2 (T2D), aterosclerose, obesidade, gota e pseudo-gota; (vii) doenças cardiovasculares como hipertensão, isquemia, lesão de reperfusão, incluindo lesão por reperfusão isquêmica pós-IM, acidente vascular cerebral, incluindo acidente vascular cerebral isquêmico, ataque isquêmico transitório , infarto do miocárdio, incluindo infarto do miocárdio recorrente, insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, embolia, aneurismas incluindo aneurisma da aorta abdominal e pericardite incluindo a síndrome de Dressler; (viii) doenças respiratórias incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma como asma alérgica e asma resistente a esteroides, asbestose, silicose, inflamação induzida por nanopartículas, fibrose cística e fibrose pulmonar idiopática; (ix) doenças hepáticas, incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH), incluindo estágios avançados de fibrose F3 e F4, doença hepática gordurosa alcoólica (AFLD) e esteato- hepatite alcoólica (ASH); (x) doenças renais incluindo doença renal crônica, nefropatia por oxalato, nefrocalcinose, glomerulonefrite e nefropatia diabética; (xi) doenças oculares, incluindo as do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD) (seca e úmida), uveíte, infecão da córnea, retinopatia diabética, lesão do nervo óptico, olho seco e glaucoma; (xii) doenças de pele, incluindo dermatites como dermatite de contato e dermatite atópica, hipersensibilidade ao contato, queimaduras solares, lesões cutâneas, hidradenite supurativa (HS), outras doenças cutâneas causadoras de cistos e acne conglobata; (xiii) condições linfáticas tais como linfangite e doença de Castleman; (xiv) distúrbios psicológicos como depressão e estresse psicológico; (xv) doença do enxerto versus hospedeiro; (xvi) alodinia, incluindo alodinia mecânica; e (xvii) qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP 3.
[0138] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) câncer; (ii) uma infecção; (iii) uma doença do sistema nervoso central; (iv) uma doença cardiovascular; (v) uma doença hepática; (vi) doenças oculares; ou (vii) uma doença de pele. Mais tipicamente, a doença, distúrbio ou condição é selecionada entre: (i) câncer; (ii) uma infecção; (iii) uma doença do sistema nervoso central; ou (iv) uma doença cardiovascular.
[0139] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) acne conglobata; (ii) dermatite atópica; (iii) doença de Alzheimer; (iv) esclerose lateral amiotrófica; (v) degeneração macular relacionada à idade (AMD); (vi) câncer anaplásico da tireoide;
(vii) síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS); (viii) dermatite de contato; (ix) fibrose cística; (x) insuficiência cardíaca congestiva; (xi) doença renal crônica; (xii) doença de Crohn; (xiii) síndrome autoinflamatória familiar induzido pelo frio (FCAS); (xiv) doença de Huntington; (xv) insuficiência cardíaca; (xvi) insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; (xvii) lesão de reperfusão isquêmica; (xviii) artrite idiopática juvenil; (xix) infarto do miocárdio; (xx) síndrome de ativação macrofágica; (xxi) síndrome mielodisplásica; (xxii) mieloma múltiplo; (xxiii) doença do neurônio motor; (xxiv) esclerose múltipla; (xxv) síndrome de Muckle-Wells; (xxvi) esteato-hepatite não alcoólica (NASH); (xxvii) doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID); (xxviii) doença de Parkinson; (xxix) artrite idiopática juvenil sistêmica; (xxx) lúpus eritematoso sistêmico; (xxxi) lesão cerebral traumática (xxxii) ataque isquêmico transitório; e (xxxiii) colite ulcerosa.
[0140] Em uma outra modalidade típica da invenção, a doença, distúrbio ou condição é inflamação. Exemplos de inflamação que podem ser tratados ou evitados de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção incluem respostas inflamatórias que ocorrem em conexão com ou como resultado de: (i) uma condição da pele como hipersensibilidade ao contato, penfigoide bolhoso, queimadura solar, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica de contato, dermatite seborreica, líquen plano, esclerodermia, pênfigo, epidermólise bolhosa, urticária, eritema ou alopecia; (ii) uma condição articular como osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de adulto, policondrite recidivante, artrite reumatoide, artrite crônica juvenil, gota ou uma espondiloartropatia soronegativa (por exemplo, espondilite anquilosante, artrite psoriática ou doença de Reiter); (iii) uma condição muscular como polimiosite ou miastenia grave; (iv) uma condição do trato gastrointestinal, como doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), úlcera gástrica, doença celíaca, proctite, pancreatite, gastroenterite eosinopílica, mastocitose, síndrome antifosfolípide ou alergia relacionada a alimentos que pode ter efeitos remotos do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema); (v) uma condição do sistema respiratório, como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma (incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca ou em po, e asma particularmente crônica ou inveterada, como asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas), bronquite rinite (incluindo rinite aguda, rinite alérgica, rinite atrófica, rinite crônica, rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite pumlenta, rinite sicca, rinite medicamentosa, rinite membranosa, rinite sazonal, por exemplo, febre do feno e rinite vasomotora), sinusite, fibrose pulmonar idiopática (IPF), sarcoidose, pulmão do fazendeiro, silicose, asbestose, síndrome do desconforto respiratório do adulto, pneumonite de hipersensibilidade ou pneumonia intersticial idiopática; (vi) uma condição vascular tal como aterosclerose, doença de Behcet, vasculites ou granulomatose de wegener; (vii) uma condição autoimune, como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, tireoidite de Hashimoto, diabetes tipo I, trombocitopenia púrpura idiopática ou doença de Graves; (viii) uma condição ocular como uveíte, conjuntivite alérgica ou conjuntivite vernal; (ix) uma condição nervosa como esclerose múltipla ou encefalomielite; (x) uma infecão ou condicão relacionada à infeccão, como Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS), infeccão bacteriana aguda ou crônica,
infeccão parasitária aguda ou crônica, infeccão viral aguda ou crônica, infeccão fúngica aguda ou crônica, meningite, hepatite (A, B ou C, ou outra hepatite viral), peritonite, pneumonia, epiglotite, malária, febre hemorrágica da dengue, leishmaniose, miosite estreptocócica, mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium intracelular, pneumocystis carinii pneumonia, orquite/epididimite, legionela, doença de Lyme, gripe A, vírus epstein-barr, encefalite viral/meningite asséptica ou doença inflamatória pélvica; (xi) uma condição renal como glomerulonefrite proliferativa mesangial, síndrome nefrótica, nefrite, nefrite glomerular, insuficiência renal aguda, uremia ou síndrome nefrítica; (xii) uma condição linfática como a doença de Castleman; (xiii) uma condição ou envolvimento do sistema imunológico, como síndrome da hiper IgE, hanseníase lepromatosa, linfo-histiocitose hemofagocítica familiar ou doença do enxerto versus hospedeiro; (xiv) uma condição hepática, como hepatite crônica ativa, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hepatite induzida por álcool, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença hepática gordurosa alcoólica (AFLD), esteato- hepatite alcoólica (ASH) ou cirrose biliar primária; (xv) um câncer, incluindo os cânceres listados acima; (xvi) queimadura, ferida, trauma, hemorragia ou acidente vascular cerebral; (xvii) exposição à radiação; e/ou (xviii) obesidade; e/ou (xix) dor como hiperalgesia inflamatória.
[0141] Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição é uma doença autoinflamatória, como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio (FCAS), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), fator de necrose tumoral (TNF), síndrome periódica associada ao receptor (TRAPS), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), deficiência de antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA), doença de Still do adulto (AOSD), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), deficiência de anticorpos e desregulação imunológica associada ao PLCG2 (PLAID), deficiência de anticorpos e desregulação imunológica autoinflamatória associada ao PLCG2 (APLAID) ou anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas e atraso no desenvolvimento (SIFD).
[0142] Exemplos de doenças, distúrbios ou condições que podem responder à inibição de NLRP3 e que podem ser tratados ou evitados de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção são listados acima. Algumas dessas doenças, distúrbios ou condições são substancialmente ou totalmente mediadas pela atividade do inflamassoma NLRP3 e IL-1β e/ou IL-18 induzida por NLRP3. Como resultado, essas doenças, distúrbios ou condições podem ser particularmente responsivas à inibição de NLRP3 e podem ser particularmente adequadas para tratamento ou prevenção de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção. Exemplos de tais doenças, distúrbios ou condições incluem síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar fria (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), febre mediterrânea familiar (FMF), artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), fator de necrose tumoral (TNF) síndrome periódica associada ao receptor (TRAPS), artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de adulto (AOSD), policondrite recidivante, síndrome de Schnitzler, síndrome de Sweet, doença de Behcet, síndrome anti-sintetase, deficiência de antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA) e insuficiência de haploinsuficiência de A20 (HA20).
[0143] Além disso, algumas das doenças, distúrbios ou condições mencionadas acima surgem devido a mutações no NLRP 3, em particular, resultando no aumento da atividade do NLRP3. Como resultado, essas doenças, distúrbios ou condições podem ser particularmente responsivas à inibição de NLRP3 e podem ser particularmente adequadas para tratamento ou prevenção de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção. Exemplos de tais doenças, distúrbios ou condições incluem síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar induzido pelo frio (FCAS) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID).
[0144] Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição não é uma doença ou distúrbio mediado por NFκB. Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição não é artrite reumatóide, osteoartrite, uma doença auto-imune, psoríase, asma, uma doença cardiovascular, uma síndrome coronariana aguda, aterosclerose, infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, câncer, diabetes tipo II, síndrome metabólica X, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Grave, miastenia gravis, resistência à insulina, anemia hemolítica auto-imune, esclerodermia com anticorpos anticolágenos, anemia perniciosa ou diabetes mellitus. Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição não é uma doença inflamatória intestinal.
[0145] Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, o tratamento ou prevenção compreende administrar topicamente um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto. Por exemplo, a doença, distúrbio ou condição pode ser uma doença ou condição da pele, em que o tratamento ou prevenção compreende administrar topicamente um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou um composição farmacêutica do quarto aspecto na pele. Alternativamente, a doença, distúrbio ou condição pode ser uma doença ou condição ocular, em que o tratamento ou prevenção compreende administrar topicamente um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto no olho.
[0146] Em uma modalidade, em que o tratamento ou prevenção compreende a administração tópica de um composto do primeiro ou do segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, um ou mais agentes ativos adicionais podem ser co-administrados. Um ou mais agentes ativos adicionais também podem ser administrados topicamente, ou podem ser administrados por uma via não tópica. Tipicamente, um ou mais agentes ativos adicionais também são administrados topicamente. Por exemplo, quando a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção é uma composição farmacêutica tópica, a composição farmacêutica pode compreender ainda um ou mais agentes ativos adicionais.
[0147] Um décimo primeiro aspecto da invenção fornece um método de inibição de NLRP3, o método compreendendo o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para inibir NLRP 3.
[0148] Em uma modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método compreende o uso de um composto do primeiro ou do segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0149] Em uma modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método é realizado ex vivo ou in vitro, por exemplo, a fim de analisar o efeito nas células da inibição de NLRP3.
[0150] Noutra modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método é realizado in vivo. Por exemplo, o método pode compreender a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para inibir desse modo NLRP3. Em uma modalidade, o método compreende ainda a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Tipicamente, a administração é para um sujeito em necessidade.
[0151] Alternativamente, o método do décimo primeiro aspecto da invenção pode ser um método de inibição de NLRP3 em um sujeito animal não humano, o método compreendendo as etapas de administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica ao sujeito animal não humano e opcionalmente subsequentemente mutilar ou sacrificar o sujeito animal não humano. Tipicamente, esse método compreende ainda a etapa de analisar uma ou mais amostras de tecido ou fluido do sujeito animal não humano opcionalmente mutilado ou sacrificado. Em uma modalidade, o método compreende ainda a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0152] Um décimo segundo aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso na inibição de NLRP3. Tipicamente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica a um sujeito. Em uma modalidade, o composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica é co-administrado com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0153] Um décimo terceiro aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró- fármaco farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto da invenção, na fabricação de um medicamento para a inibição de NLRP3. Tipicamente, a inibição compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento a um sujeito. Em uma modalidade, o composto, sal, solvato, pró- fármaco ou medicamento é co-administrado com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0154] Em qualquer modalidade de qualquer um do quinto ao décimo terceiro aspectos da presente invenção que compreende o uso ou co- administração de um ou mais agentes ativos adicionais, o um ou mais agentes ativos adicionais podem compreender, por exemplo, um, dois ou três diferentes agentes ativos.
[0155] O um ou mais agentes ativos adicionais podem ser utilizados ou administrados antes, simultaneamente, sequencialmente entre si ou subsequentemente um do outro e/ou ao composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, o sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção. Onde um ou mais agentes ativos adicionais são administrados simultaneamente com o composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou o sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção pode ser administrada em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um ou mais agentes ativos adicionais.
[0156] Em uma modalidade de qualquer um do quinto ao décimo terceiro aspectos da presente invenção que compreende o uso ou a coadministração de um ou mais agentes ativos adicionais, um ou mais agentes ativos adicionais são selecionados a partir de: (i) agentes quimioterapêuticos; (ii) anticorpos; (iii) agentes alquilantes; (iv) anti-metabolitos; (v) agentes anti-angiogênicos; (vi) alcaloides e/ou terpenoides vegetais; (vii) inibidores da topoisomerase; (viii) inibidores de mTOR; (ix) estilbenoides; (x) agonistas do STING; (xi) vacinas contra o câncer; (xii) agentes imunomoduladores; (xiii) antibióticos; (xiv) agentes antifúngicos; (xv) agentes anti-helmínticos; e/ou (xvi) outros agentes ativos.
[0157] Será apreciado que essas modalidades gerais definidas de acordo com amplas categorias de agentes ativos não são mutuamente exclusivas. A este respeito, qualquer agente ativo específico pode ser categorizado de acordo com mais de uma das modalidades gerais acima. Um exemplo não limitativo é o urelumab, que é um anticorpo que é um agente imunomodulador para o tratamento de câncer.
[0158] Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos são selecionados a partir de acetato de abiraterona, altretamina, amsacrina, anidrovinblastina, auristatina, azatioprina, adriamicina, bexaroteno, bicalutamida, BMS 184476, bleomicina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L- prolina-t-butilamida, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida de carboplatina, clorambucil, cachectina, cemadotina, ciclofosfamida, carmustina, criptoficina, citarabina, docetaxel, doxetaxel, doxorrubicina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, dolastatina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, enzalutamida (MDV3100), 5-fluorouracil, fludarabina, flutamida, gencitabina, hidroxiureia e hidroxiureataxanos, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lonidamina, lomustina (CCNU), larotaxel (RPR109881), mecloretamina, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, melfalano, mivobulina, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-8'-norvin-caleucoblastina, nilutamida, oxaliplatina, oxaliplatina, imustina, procarbazina, paclitaxel, agentes anticâncer contendo platina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) benzeno sulfonamida, prednimustina, procarbazina, rizoxina, sertenef, estreptozocina, fosfato de estramustina, tretinoína, tasonermina, taxol, topotecano, tamoxifeno, teniposídeo, taxano, tegafur/uracil, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, sulfato de vindesina e/ou vinflunina.
[0159] Alternativamente ou além disso, um ou mais agentes quimioterapêuticos podem ser selecionados a partir de fragmento de complemento CD59, fragmento de fibronectina, gro-beta (CXCL2), heparinases, fragmento de heparina hexassacarídeo, gonadotrofina coriónica humana (hCG), interferon alfa, interferon beta, interferon gama, proteína induzível por interferon (IP-10), interleucina-12, kringle 5 (fragmento de plasminogênio), inibidores de metaloproteinase (TIMPs), 2-metoxiestradiol, inibidor da ribonuclease placentária, inibidor do ativador do plasminogênio, fator plaquetário-4 (PF4), fragmento de prolactina 16 kD, proteína relacionada à proliferina (PRP), vários retinoides, tetra- hidrocortisol-S, trombospondina-1 (TSP-1), fator beta de transformação do crescimento (TGF-β), vasculostatina, vasostatina (fragmento de calreticulina) e/ou citocinas (incluindo interleucinas, como interleucina-2 (IL-2) ou IL-10).
[0160] Em algumas modalidades, um ou mais anticorpos podem compreender um ou mais anticorpos monoclonais. Em algumas modalidades, um ou mais anticorpos são selecionados a partir de abciximabe, adalimumabe, alemtuzumabe, atlizumabe, basiliximabe, belimumabe, bevacizumabe, bretuximabe vedotina, canaquinumabe, cetuximabe, certolizumabe pegol, daclizumabe, denosumabe, eculizumabe, efalizumabe, golimumabe, ibritumomabe tiuxetano, infliximabe, ipilimumabe, muromonab CD3, natalizumabe, ofatumumabe, omalizumabe, palivizumabe, panitumuabe, ranibizumabe, rituximabe, tocilizumabe, tositumomabe e/ou trastuzumabe.
[0161] Em algumas modalidades, um ou mais agentes alquilantes podem compreender um agente capaz de alquilar grupos funcionais nucleofílicos sob condições presentes nas células, incluindo, por exemplo, células cancerígenas. Em algumas modalidades, um ou mais agentes alquilantes são selecionados a partir de cisplatina, carboplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, ifosfamida e/ou oxaliplatina. Em algumas modalidades, o agente alquilante pode funcionar prejudicando a função celular, formando conexões covalentes com grupos amino, carboxil, sulfidril e/ou fosfato em moléculas biologicamente importantes. Em algumas modalidades, o agente alquilante pode funcionar modificando o DNA de uma célula.
[0162] Em algumas modalidades, um ou mais anti-metabólitos podem compreender um agente capaz de afetar ou impedir a síntese de RNA ou DNA. Em algumas modalidades, um ou mais anti-metabólitos são selecionados a partir de azatioprina e/ou mercaptopurina.
[0163] Em algumas modalidades, um ou mais agentes antiangiogénicos são selecionados dentre endostatina, inibidores de angiogenina, angiostatina, angioarrestina, angiostatina (fragmento de plasminogênio), fatores antiangiogênicos derivados de colágeno da membrana basal (tumstatina, canstatina ou arrestina), antiantitrombina III angiogênica e/ou inibidor derivado de cartilagem (CDI).
[0164] Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides e/ou terpenoides vegetais podem impedir a função do microtúbulo. Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides e/ou terpenoides vegetais são selecionados dentre um alcaloide da vinca, uma podofilotoxina e/ou um taxano. Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides da vinca podem ser derivados da pervinca de Madagascar,
Catharanthus roseus (anteriormente conhecida como Vinca rosea) e podem ser selecionados a partir de vincristina, vinblastina, vinorelbina e/ou vindesina. Em algumas modalidades, um ou mais taxanos são selecionados a partir de taxol, paclitaxel, docetaxel e/ou ortataxel. Em algumas modalidades, uma ou mais podofilotoxinas são selecionadas a partir de um etoposídeo e/ou teniposídeo.
[0165] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase são selecionados a partir de um inibidor da topoisomerase do tipo I e/ou um inibidor da topoisomerase do tipo II e podem interferir na transcrição e/ou replicação do DNA, interferindo no superenrolamento do DNA. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase do tipo I podem compreender uma camptotecina, que pode ser selecionada dentre exatecan, irinotecano, lurtotecano, topotecano, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) e/ou ST
1481. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase do tipo II podem compreender uma epipodofilotoxina, que pode ser selecionada a partir de uma amsacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo e/ou teniposídeo.
[0166] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos, também conhecido como alvo mecanicista de rapamicina) são selecionados a partir de rapamicina, everolimus, temsirolimus e/ou deforolimus.
[0167] Em algumas modalidades, um ou mais estilbenoides são selecionados a partir de resveratrol, piceatanol, pinosilvina, pterostilbeno, alfa- viniferina, ampelopsina A, ampelopsina E, diptoindonesina C, diptoindonesina F, epsilon-vinferina, flexuosol A, gnetina H, hemsleyanol D, hopeafenol, trans- diptoindonesin B, adstringina, piceide e/ou diptoindonesina A.
[0168] Em algumas modalidades, um ou mais agonistas de STING (Estimulador de genes de interferon, também conhecidos como proteína transmembranar (TMEM) 173) podem compreender di-nucleotídeos cíclicos, como cAMP, cGMP e cGAMP e/ou di-nucleotídeos cclicos modificados que pode incluir um ou mais dos seguintes recursos de modificação: ligação 2'-O/3'-O, ligação fosforotioato, adenina e/ou análogo de guanina e/ou modificação 2'-OH (por exemplo, proteção do 2'-OH com um grupo metil ou substituição do 2'-OH por -F ou -N3).
[0169] Em algumas modalidades, uma ou mais vacinas contra o câncer são selecionadas a partir de uma vacina contra o HPV, uma vacina contra a hepatite B, Oncófago e/ou Provenge.
[0170] Em algumas modalidades, um ou mais agentes imunomoduladores podem compreender um inibidor de ponto de verificação imune. O inibidor de ponto de verificação imune pode ter como alvo um receptor de ponto de verificação imune ou combinação de receptores compreendendo, por exemplo, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, imunoglobulina de células T e mucina 3 (TIM3 ou HAVCR2), galectina 9, fosfatidilserina, proteína do gene 3 de ativação de linfócitos (LAG3), MHC classe I, MHC classe II, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD70, TNFRSF25, TL1A, CD40, CD40L, HVEM, LIGHT, BTLA, CD160, CD80, CD244, CD48, ICOS, ICOSL, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2, TMIGD2, butirofilina (incluindo BTNL2), um membro da família Siglec, TIGIT, PVR, um receptor do tipo imunoglobulina de células assassinas, um ILT, um receptor do tipo imunoglobulina leucocitária, NKG2D, NKG2A, MICA, MICB, CD28, CD86, SIRPA, CD47, VEGF, neuropilina, CD30, CD39, CD73, CXCR4 e/ou CXCL12.
[0171] Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imune é selecionado entre urelumabe, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumabe, CP-870893, pembrolizumabe (PD1), nivolumabe (PD1), atezolizumabe (anteriormente MPDL3280A) (PD-L1), MEDI4736 (PD-L1), avelumabe (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, lirilumabe, IPH2201, emactuzumabe, INCB024360, galunisertibe, ulocuplumabe, BKT140, bavituximabe, CC-90002, bevacizumabe e/ou MNRP1685A.
[0172] Em algumas modalidades, os um ou mais antibióticos são selecionados entre amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxime, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, ceftarolina fosamil, ceftobiprole, teicoplanina, vancomicina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina,
troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonam, furazolidona, nitrofurantoína, linezolida, posizolida, radezolida, torezolida, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina, calvulanato, ampicilina, subbactam, tazobactam, ticarcilina, clavulanato, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, temafloxacina, mafenida, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfametoxazina, sulfadiazina de prata, sulfanamida, sulfassalazina, sulfisoxazol, trimetoprim- sulfametoxazol, sulfonamida-criosidina, desemociclociclina, minociclina, ocitetraciclina, tetraciclina, clofazimina, dapsona, dapreomicina, cicloserina, etambutifidina, etionamida, pirionodazina, etionamida, arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina, dalopristina, tiamfenicol, tigecycyline, tinidazol, trimetoprim e/ou teixobactina.
[0173] Em algumas modalidades, um ou mais antibióticos pode compreender um ou mais antibióticos citotóxicos. Em algumas modalidades, um ou mais antibióticos citotóxicos são selecionados a partir de uma actinomicina, uma antracenodiona, uma antraciclina, talidomida, ácido dicloroacético, ácido nicotínico, 2-desoxiglucose e/ou clofazimina. Em algumas modalidades, uma ou mais actinomicinas são selecionadas a partir de actinomicina D, bacitracina, colistina (polimixina E) e/ou polimixina B. Em algumas modalidades, uma ou mais antracenedionas são selecionadas a partir de mitoxantrona e/ou pixantrona. Em algumas modalidades, uma ou mais antraciclinas são selecionadas de bleomicina, doxorrubicina (Adriamicina), daunorrubicina (daunomicina), epirrubicina, idarubicina, mitomicina, plicamicina e/ou valrubicina.
[0174] Em algumas modalidades, um ou mais agentes antifúngicos são selecionados a partir de bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, cetoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoziconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravusconazol, terconazol, voriconazol, abafungina, amorolfina, butenafina, naftifina, terbinafina,
anidulafungina, caspofungina, micafungina, ácido benzoico, ciclopirox, flucitosina, 5-fluorocitosina, griseofulvina, haloprogina, tolnaftato, ácido undecilênico, e/ou bálsamo do Peru.
[0175] Em algumas modalidades, um ou mais agentes anti-helmínticos são selecionados entre benzimidazóis (incluindo albendazol, mebendazol, tiabendazol, fenbendazol, triclabendazol e flubendazol), abamectina, dietilcarbamazina, ivermectina, suramina, pamoato de pirantel, levamisol, salicilanilidas (incluindo niclosamida e oxiclozanida) e/ou nitazoxanida.
[0176] Em algumas modalidades, outros agentes ativos são selecionados a partir de agentes inibidores de crescimento, agentes anti-inflamatórios (incluindo agentes anti-inflamatórios não esteroides), agentes anti-psoriáticos (incluindo antralina e seus derivados), vitaminas e derivados de vitaminas (incluindo retinoides e VDR ligantes receptores), corticosteroides, bloqueadores dos canais iônicos (incluindo bloqueadores dos canais de potássio), reguladores do sistema imunológico (incluindo ciclosporina, FK 506 e glicocorticoides), hormônio lutenizante que liberta agonistas do hormônio (como leuprolidina, goserelina, triptorelina, histrelina, bicalutamida, flutamida e/ou nilutamida) e/ou hormônios (incluindo estrogênio).
[0177] Salvo indicação em contrário, em qualquer um dos quintos ao décimo terceiro aspectos da invenção, o sujeito pode ser qualquer humano ou outro animal. Tipicamente, o sujeito é um mamífero, mais tipicamente humano ou mamífero domesticado, como vaca, porco, cordeiro, ovelha, cabra, cavalo, gato, cachorro, coelho, camundongo etc. Mais tipicalmente, o sujeito é um humano.
[0178] Qualquer um dos medicamentos empregados na presente invenção pode ser administrado por via oral, parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intratraqueal, intraperitoneal, intraarticular, intracraniana e epidural), via aérea (aerossol), retal, vaginal, ocular ou tópica (incluindo transdérmica, bucal, mucosa, sublingual e tópica ocular).
[0179] Tipicamente, o modo de administração selecionado é o mais apropriado ao distúrbio, doença ou condição a ser tratado ou prevenido. Quando um ou mais agentes ativos adicionais são administrados, o modo de administração pode ser o mesmo ou diferente do modo de administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica da invenção.
[0180] Para administração oral, os compostos, sais, solvatos ou pró- fármacos da presente invenção serão geralmente fornecidos na forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina dura ou mole, pílulas, drágeas ou pastilhas, como um pó ou grânulos ou como uma solução aquosa, suspensão ou dispersão.
[0181] Os comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, agentes lubrificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e conservantes. Diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio e lactose. Amido de milho e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material, como monoestearato de gliceril ou distearato de gliceril, para retardar a absorção no trato gastrointestinal. Os comprimidos também podem ser comprimidos efervescentes e/ou dissolvidos.
[0182] Cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido e cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[0183] Pós ou grânulos para uso oral podem ser fornecidos em sachês ou recipientes. Soluções aquosas, suspensões ou dispersões podem ser preparadas pela adição de água a pós, grânulos ou comprimidos.
[0184] Qualquer forma adequada para administração oral pode opcionalmente incluir agentes adoçantes como açúcar, agentes aromatizantes, corantes e/ou conservantes.
[0185] Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada, que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
[0186] Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, absorventes internos, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo além do ingrediente ativo os carreadores conhecidos na técnica como apropriados.
[0187] Para uso parenteral, os compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da presente invenção serão geralmente fornecidos em uma solução ou suspensão aquosa estéril, tamponada a um pH e isotonicidade apropriados. Os carreadores aquosos adequados incluem a soluções de Ringer e cloreto de sódio isotónico ou glicose. As suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes de suspensão, tais como derivados de celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e goma tragacanto e um agente umectante, como a lecitina. Conservantes adequados para suspensões aquosas incluem p-hidroxibenzoato de etil e n-propil. Os compostos da invenção também podem ser apresentados como formulações de lipossomas.
[0188] Para administração ocular, os compostos, sais, solvatos ou pró- fármacos da invenção serão geralmente fornecidos em uma forma adequada para administração tópica, por exemplo, como colírio. As formas adequadas podem incluir soluções oftálmicas, soluções de formação de gel, pós estéreis para reconstituição, suspensões oftálmicas, unguentos oftálmicos, emulsões oftálmicas, géis oftálmicos e inserções oculares. Alternativamente, os compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da invenção podem ser fornecidos em uma forma adequada para outros tipos de administração ocular, por exemplo, como preparações intra-oculares (incluindo soluções de irrigação, como formulações de injeção intra-ocular, intravítrea ou justa-escleral ou como implantes intravítreos), como embalagens ou escudos da córnea, como formulações de injeção intracameral, subconjuntival ou retrobulbar, ou como formulações de iontoforese.
[0189] Para administração transdérmica e outra administração tópica, os compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da invenção serão geralmente fornecidos na forma de pomadas, cataplasmas (malagma), pastas, pós, curativos, cremes, emplastros ou adesivos.
[0190] Suspensões e soluções adequadas podem ser usadas em inaladores para administração por vias aéreas (aerossol).
[0191] A dose dos compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da presente invenção variará, é claro, com o distúrbio, doença ou condição a ser tratado ou prevenido. Em geral, uma dose adequada estará na faixa de 0,01 a 500 mg por quilograma de peso corporal do destinatário por dia. A dose desejada pode ser apresentada em um intervalo apropriado, como uma vez a cada dois dias, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia. A dose desejada pode ser administrada na forma de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 mg a 50 g de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[0192] Para evitar dúvidas, na medida do possível, qualquer modalidade de um determinado aspecto da presente invenção pode ocorrer em combinação com qualquer outra modalidade do mesmo aspecto da presente invenção. Além disso, na medida do possível, deve ser entendido que qualquer modalidade preferencial, típica ou opcional de qualquer aspecto da presente invenção também deve ser considerada como uma modalidade preferida, típica ou opcional de qualquer outro aspecto da presente invenção. Exemplos - síntese de compostos
[0193] Todos os solventes, reagentes e compostos foram adquiridos e utilizados sem purificação adicional, salvo indicação em contrário. Abreviações 2-MeTHF 2-metiltetra-hidrofurano Ac2O Anidrido acético AcOH ácido acético aq aquoso Boc terc-butiloxicarbonil br amplo Cbz carboxibenzil CDI 1,1-carbonil-di-imidazol conc concentrado d dubleto DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DCE 1,2-dicloroetano, também chamado dicloreto de etileno DCM diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilamina, também chamada base de Hünig DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina, também chamada N,N-dimetilpiridin-4-amina DME dimetóxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetil eq ou equivalente (ES+) Ionização por eletropulverização, modo positivo Et etil EtOAc acetato de etila EtOH etanol h hora(s) HATU 3-óxido de hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio HPLC cromatografia líquida de alta performance LC cromatografia líquida m multipleto m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico Me metil MeCN acetonitrila MeOH metanol (M+H)+ íon molecular protonado MHz mega-hertz min minuto(s) MS espectrometria de massa Ms mesil, também chamada metanossulfonila MsCl cloreto de mesil, também chamado cloreto de metanossulfonila MTBE metil terc-butil éter, também chamado terc-éter butilmetílico m/z razão de massa para carga NaOtBu sódio terc-butóxido NBS 1-bromopirrolidina-2,5-diona, também chamada N- bromossuccinimida NCS 1-cloropirrolidina-2,5-diona, também chamadaN- clorossuccinimida NMP N-metilpirrolidina RMN ressonância magnética nuclear (espectroscopia) Pd(dba)3 tris (dibenzilidenacetona) dipaládio(0) Pd(dppf)Cl2 [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II)
PE éter de petróleo Ph fenil PMB p-metoxibenzil, também chamado de 4-metoxibenzil prep-HPLC cromatografia líquida preparativa de alto desempenho prep-TLC cromatografia preparativa em camada fina PTSA Ácido p-toluenossulfônico q quarteto RP fase reversa TA temperatura ambiente s singleto Set setupleto sat saturado SCX troca de cátions com suporte sólido (resina) t tripleto T3P Anidrido propilfosfônico TBME terc-éter butilmetílico, também chamado metil terc-butil éter TEA trietilamina TFA Ácido 2,2,2-trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografia em camada fina % em peso porcentagem de peso ou porcentagem por peso Métodos experimentais Espectroscopia 1H RMN
[0194] Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram registrados a 300, 400 ou 500 MHz, salvo indicação em contrário; os desvios químicos são relatados em partes por milhão. Os espectros foram medidos a 298 K, salvo indicação em contrário, e foram referenciados em relação à ressonância do solvente. Os espectros foram gravados usando uma das seguintes máquinas: - Um espectrômetro Bruker Avance III a 400 MHz equipado com uma sonda de líquido BBO de 5 mm. - Um espectrômetro Bruker 400 MHz usando ICON-NMR, sob controle do programa TopSpin. - Um espectrômetro Bruker Avance III HD a 500 MHz, equipado com um
Bruker 5 mm SmartProbeTM. - Um instrumento Agilent VNMRS 300 equipado com um ímã Tesla 7,05 da Oxford Instruments, sonda de detecção indireta e console de acionamento direto, incluindo o módulo PFG. - Um instrumento Agilent MercuryPlus 300 equipado com um ímã Tesla 7,05 da Oxford Instruments, sonda de 4 núcleos com comutação automática e console Mercury plus. Métodos LC-MS
[0195] Usando SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD e Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD. Fase móvel: A: 0,025% de NH3·H2O em água (v/v); B: acetonitrila. Coluna: Kinetex EVO C18 2,1X30 mm, 5 µm. Condições de HPLC de fase reversa para os métodos analíticos de LCMS
[0196] Métodos 1a e 1b: coluna Waters Xselect CSH C18 XP, 2,5 µm (4,6 x 30 mm) a 40 °C; taxa de fluxo de 2,5-4,5 mL min-1 eluída com um gradiente de água-acetonitrila contendo ácido fórmico a 0,1% v/v (Método 1a) ou bicarbonato de amônio 10 mM em água (Método 1b) por 4 minutos, empregando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0-3,00 min, aumentado de 95% de água - 5% de acetonitrila para 5% de água - 95% de acetonitrila; 3,00-3,01 min, mantida a 5% de água e 95% de acetonitrila, a taxa de fluxo aumentou para 4,5 mL min -1; 3,01-3,50 min, mantido a 5% de água e 95% de acetonitrila; 3,50-3,60 min, retornou a 95% de água-5% de acetonitrila, taxa de fluxo reduzida para 3,50 mL min-1; 3,60-3,90 min, mantido a 95% de água e 5% de acetonitrila; 3,90-4,00 min, mantida a 95% de água e 5% de acetonitrila, taxa de fluxo reduzida para 2,5 mL min-1.
[0197] Método 1c: Agilent série 1290 com detector UV e detector de massa HP 6130 MSD usando a coluna Waters XBridge BEH C18 XP (2,1 x 50 mm, 2,5 μm) a 35 °C; taxa de fluxo de 0,6 mL/min; fase móvel A: acetato de amônio (10 mM); água/MeOH/acetonitrila (900: 60: 40); fase móvel B: acetato de amônio (10 mM); água/MeOH/acetonitrila (100: 540: 360); por 4 minutos empregando detecção UV a 215 e 238 nm. Informação do gradiente: 0-0,5 min, mantida a 80% A-20% B; 0,5-2,0 min, aumentado de 80% A-20% B para 100% B. Condições de HPLC de fase reversa para os métodos analíticos de UPLC
[0198] Métodos 2a e 2b: Waters BEH C18, 1,7 µm (2,1 x 30 mm) a 40 °C; taxa de fluxo de 0,77 mL min-1 eluída com um gradiente de água-acetonitrila contendo ácido fórmico a 0,1% v/v (Método 2a) ou bicarbonato de amônio a 10 mM em água (Método 2b) por 3 minutos, empregando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0-0,11 min, mantidos a 95% de água -5% de acetonitrila, taxa de fluxo de 0,77 mL min-1; 0,11-2,15 min, aumentaram de 95% de água -5% de acetonitrila para 5% de água -95% de acetonitrila; 2,15-2,49 min, mantidos a 5% de água -95% de acetonitrila, taxa de fluxo de 0,77 mL min -1; 2,49-2,56 min, retornou a 95% de água e -5% de acetonitrila; 2,56-3,00 min, mantidos a 95% de água e 5% de acetonitrila, taxa de fluxo reduziram para 0,77 mL min -1. Métodos Gerais de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho Preparativa em Fase Reversa
[0199] Método 1 (preparação ácida): coluna Waters X-Select CSH C18, 5 µm (19 x 50 mm), taxa de fluxo de 28 mL/min eluindo com um gradiente de água- acetonitrila contendo 0,1% v/v de ácido fórmico por 6,5 minutos usando UV detecção a 254 nm. Informação do gradiente: 0,0-0,2 minutos, 20% de acetonitrila; 0,2-5,5 minutos, aumentaram de 20% de acetonitrila para 40% de acetonitrila; 5,5-5,6 minutos, aumentaram de 40% de acetonitrila para 95% de acetonitrila; 5,6-6,5 minutos, mantidos a 95% de acetonitrila.
[0200] Método 2 (preparação básica): coluna Waters X-Bridge Prep C18, 5 µm (19 x 50 mm), taxa de fluxo de 28 mL/min eluindo com um gradiente de bicarbonato de acetonitrila e amônio a 10 mM por 6,5 minutos usando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0,0-0,2 minutos, 10% de acetonitrila; 0,2- 5,5 minutos, aumentaram de 10% de acetonitrila para 40% de acetonitrila; 5,5-5,6 minutos, aumentaram de 40% de acetonitrila para 95% de acetonitrila; 5,6-6,5 minutos, mantidos a 95% de acetonitrila.
[0201] Método 3: coluna Phenomenex Gemini, 10 µm (150 x 25 mm), taxa de fluxo = 25 mL/min eluindo com um gradiente de água-acetonitrila contendo 0,04% de NH3 a pH 10 por 9 minutos usando detecção UV a 220 e 254 nm. Informação do gradiente: 0-9 minutos, aumentou de 8% para 35% de acetonitrila; 9-9,2 minutos, aumentaram de 35% para 100% de acetonitrila; 9,2-15,2 minutos, mantidos a 100% de acetonitrila.
[0202] Método 4: cartucho de 12 g de fase reversa Revelis C18 [carga de carbono 18%; área de superfície 568 m2/g; diâmetro dos poros 65 Angstrom; pH de 5,1 (pasta a 5%); tamanho médio de partícula 40 µm], taxa de fluxo = 30 mL/min eluindo com um gradiente de água-metanol por 35 minutos usando detecção UV a 215, 235, 254 e 280 nm. Informação do gradiente: 0-5 minutos, mantido a 0% de metanol; 5-30 minutos, aumentaram de 0% a 70% de metanol; 30 a 30,1 minutos, aumentaram de 70% para 100% de metanol; 30,1-35 minutos, mantidos a 100% de metanol. Síntese de intermediários
[0203] Intermediário P1: 5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0204] Etapa A: N,N-Bis-(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0205] Uma solução de cloreto de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil (13,0 g, 72,0 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionada lentamente a uma solução de bis- (4-metoxibenzil)amina (20 g, 78 mmol) e trietilamina (20 mL, 143 mmol) em diclorometano (250 mL) resfriada em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 30 minutos, aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi lavada com água (200 mL), ácido clorídrico (aquoso, 1 M, 200 mL) e água (200 mL), depois seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com metil terc-butil éter (250 mL), filtrado e depois purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 330 g, coluna de 0-60% de acetato de etila/iso-hexano) para gerar o composto do título (27,66 g, 93%) como um sólido branco.
[0206] 1H RMN (CDCl3) δ 7,42 (d, 1 H), 7,11-7,07 (m, 4 H), 6,81-6,77 (m, 4 H), 6,65 (d, 1 H), 4,33 (s, 4 H), 3,99 (s, 3 H) e 3,81 (s, 6 H).
[0207] LCMS m/z 402 (M+H)+ (ES+).
[0208] Etapa B: 5-((Dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0209] Uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos; 4,2 mL, 10,50 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (4 g, 9,96 mmol) em tetrahidrofurano (60 mL) a -78 °C. A reação foi agitada por 1 hora, em seguida iodeto de N-metil-N- metilenometanamina (4 g, 21,62 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada a -78 °C por 2 horas antes da reação ser interrompida com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia (aparelho Companion, coluna de 120 g, 0-10% de metanol/diclorometano), depois carregado em uma coluna adicional (SCX, 13 g) em metanol. A coluna foi lavada com metanol e depois o produto foi eluído com amoníaco 0,7 M em metanol. A mistura resultante foi adicionalmente purificada por cromatografia em sílica (coluna de 80 g, 0-5% de metanol/diclorometano) para gerar o composto do título (1,9 g, 38%) como um óleo incolor.
[0210] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,07 - 7,01 (m, 4 H), 6,84 - 6,78 (m, 4 H), 6,58 (s, 1 H), 4,21 (s, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,72 (s, 6 H), 3,47 (s, 2 H) e 2,16 (s, 6 H).
[0211] LCMS m/z 459.8 (M+H)+ (ES+).
[0212] Etapa C: 5-((Dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0213] 5-((Dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (891 mg, 1,94 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado. A solução foi agitada por 16 horas e depois foi adicionado ácido trifluoroacético adicional (2 mL). A solução foi agitada por mais 16 horas antes da adição de mais uma alíquota de ácido trifluoroacético (2 mL) e a solução foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, suspensa em tolueno (5 mL) e concentrada novamente. O produto bruto foi carregado em uma coluna (SCX; 4 g) em metanol e a coluna foi lavada com metanol e depois o produto foi eluído com amoníaco 0,7 M em metanol. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (337 mg, 79%) como um sólido branco.
[0214] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,36 (br s, 2 H), 6,51 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H),
3,32 (s, 2 H) e 2,23 (s, 6 H).
[0215] LCMS m/z 219.3 (M+H)+ (ES+).
[0216] Intermediário P2: 5-((Dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0217] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 5-((dimetilamino) metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1) (339 mg, 73%).
[0218] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 4,78 (sep, 1 H), 3,47 (s, 2 H), 2,16 (s, 6 H) e 1,38 (d, 6 H).
[0219] Intermediário P3: (4-(Dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida
[0220] Uma solução de 1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (712 mg, 3,76 mmol) em acetonitrila (4,4 mL) foi tratada com N,N-dimetilpiridin-4-amina (919 mg, 7,53 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a sulfonamida se dissolver. Carbonato de difenil (887 mg, 4,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada por 16 horas à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com metil terc-butil éter e seco para gerar o composto do título (776 mg, 61%) como um sólido branco, que foi utilizado sem purificação adicional.
[0221] 1H RMN (CDCl3) δ 8,95 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,58 – 4,43 (m, 1H), 3,24 (s, 6H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[0222] Intermediário P4: (4- (Dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5- (dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il) sulfonil)amida
[0223] Etapa A: ácido carboxílico 1-Metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5, sal de sódio
[0224] A uma suspensão de 1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato de etil (3 g, 12,86 mmol) em etanol (60 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2,0 M, 13,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com etanol e seco para gerar o composto do título (2,92 g, 99%) como um sólido branco.
[0225] 1H RMN (D2O) δ 6,79 (s, 1 H) e 4,01 (s, 3 H).
[0226] Etapa B: N,N,1-Trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida
[0227] A uma mistura de ácido 1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxílico, adicionou-se sal de sódio (2,38 g, 10,48 mmol) T3P (50% em acetato de etila, 12,47 ml, 20,95 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (Base de Hunig, 3,66 ml, 20,95 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL). Foi adicionada uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF (15,71 ml, 31,4 mmol) e a reação foi agitada por 20 horas antes de ser interrompida com cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos combinados foram secos (sulfato de magnésio), filtrados e evaporados in vacuo para gerar uma goma amarela. O produto bruto foi triturado em diclorometano (20 mL) e filtrado para obter o composto do título (900 mg) como um sólido branco. As camadas mãe foram evaporadas, dissolvidas em diclorometano/metanol e purificadas por cromatografia (aparelho Companion, coluna de 40 g, 0-10% de metanol/diclorometano com o produto eluído a ~5% de metanol) para gerar um lote adicional do composto do título (457 mg) como um sólido branco. Os sólidos foram combinados para gerar o composto do título (1,36 g, 55%).
[0228] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,50 (s, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H) e 3,01 (s, 3 H).
[0229] LCMS m/z 233.0 (M+H)+ (ES+).
[0230] Etapa C: (4-(Dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5- (dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida
[0231] Uma solução de N,N,1-trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida (459 mg, 1,976 mmol) em acetonitrila (2,3 mL) foi tratada com N,N-dimetilpiridin-4- amina (483 mg, 3,95 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a sulfonamida se dissolver. Carbonato de difenil (466 mg, 2,174 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada por 16 horas à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com acetonitrila e seco para gerar o composto do título (578 mg, 77%) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0232] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,77 - 8,73 (m, 2H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,26 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).
[0233] Intermediário P5: (4-(Dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5- (2- metoxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il) sulfonil)amida
[0234] Etapa A: 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato de etil
[0235] 3-(clorossulfonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etil (9,2 g, 36,4 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de bis(4-metoxibenzil)amina (9,4 g, 36,5 mmol) e trietilamina (10 mL, 71,7 mmol) em diclorometano (200 mL) resfriada em um banho de gelo. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos, aquecida à temperatura ambiente e agitada por 90 minutos antes de ser lavada com água (200 mL), ácido clorídrico aquoso (1 M, 200 mL), água (200 mL), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para produzir um óleo amarelo. Esta foi purificada por cromatografia em sílica gel (coluna de 220 g, 0-60% de acetato de etila/iso-hexano) para gerar o composto do título (15,9 g, 91%) como um sólido branco.
[0236] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,19 - 7,00 (m, 5 H), 6,85 - 6,77 (m, 4 H), 4,33 (q, 2 H), 4,25 (s, 4 H), 4,15 (s, 3 H), 3,71 (s, 6 H) e 1,33 (t, 3 H).
[0237] LCMS m/z 496.4 (M+Na)+ (ES+).
[0238] Etapa B: 5-(2-Hidroxipropan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0239] 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etil (1,4 g, 2,96 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (50 mL) e resfriado a -78 °C em banho de gelo seco/acetona. Adicionou-se lentamente cloreto de metilmagnésio (3 M em tetrahidrofurano, 5 ml, 15,00 mmol) através de uma seringa ao longo de 15 minutos. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite antes de ser resfriada em um banho de gelo e depois interrompida lentamente com porções de cloreto de amônio aquoso (20 mL). A mistura foi extraída em acetato de etila (3 x 50 mL) e as lavagens orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas in vacuo para gerar um óleo incolor. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica (coluna de 40 g, 0-50% de acetato de etila/iso-hexano) para gerar o composto do título (1,11 g, 67%) como um óleo incolor espesso.
[0240] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,09 - 7,03 (m, 4 H), 6,85 - 6,80 (m, 4 H), 6,41 (s, 1 H), 4,21 (s, 4 H), 4,04 (s, 3 H), 3,72 (s, 6 H) e 1,50 (s, 6 H).
[0241] LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-).
[0242] Etapa C: N,N-Bis-(4-metoxibenzil)-5-(2-metoxipropano-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0243] 5-(2-Hidroxipropano-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida (2,5 g, 5,33 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida seca (50 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento em um banho de gelo, foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,25 g, 6,25 mmol) em uma única porção e a mistura amarela turva foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se iodometano (1,5 ml, 24,09 mmol) em uma única porção e a mistura foi agitada por mais 2 horas enquanto aquecia à temperatura ambiente. A mistura de reação foi interrompida por adição lenta de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e depois dividida entre acetato de etila (100 mL) e água (50 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 50 mL) e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas in vacuo para dar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica (coluna de 40 g, 0-100% de acetato de etila/iso- hexano) para gerar, após a secagem in vacuo, o composto do título (2,41 g, 94%) como um sólido incolor.
[0244] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,10 - 7,04 (m, 4 H), 6,85 - 6,80 (m, 4 H), 6,48 (s, 1 H), 4,23 (s, 4 H), 3,97 (s, 3 H), 3,72 (s, 6 H), 2,97 (s, 3 H) e 1,50 (s, 6 H).
[0245] LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-).
[0246] Etapa D: 5-(2-Metoxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0247] N,N-Bis-(4-metoxibenzil) -5- (2-metoxipropan-2-il) -1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (2,4 g, 5,02 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (40 mL). Uma solução de nitrato de amônio cérico (15 g, 27,4 mmol) em água (10 mL) foi adicionada em uma única porção e a mistura de reação vermelho escuro foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Foram adicionados água (10 mL) e diclorometano (250 mL) e a fase orgânica foi separada, seca passando por uma frita hidrofóbica e concentrada in vacuo para dar um óleo laranja (~2,5 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica (coluna de 40 g, 0-20% de metanol/diclorometano) para gerar um óleo laranja. A trituração deste material em terc-butilmetileter (10 mL) e iso-hexanos (5 mL) deu um precipitado bege que foi adicionalmente purificado por cromatografia em sílica (24 g, acetato de etila 20- 100% em hexanos) para gerar o composto do título (383 mg, 31%) como um sólido amarelo.
[0248] 1H RMN (CDCl3) δ 6,57 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,06 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H) e 1,57 (s, 6 H).
[0249] Etapa E: (4-(Dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5-(2- metoxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida
[0250] Uma solução de 5- (2-metoxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (160 mg, 0,686 mmol) em acetonitrila (0,8 mL) foi tratada com N,N- dimetilpiridina-4-amina (168 mg, 1,372 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a sulfonamida se dissolver. Carbonato de difenil (162 mg, 0,754 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada por 16 horas à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com metil terc- butil éter seco para gerar o composto do título (46 mg, 18%) como um sólido branco que foi utilizado sem purificação adicional.
[0251] 1H RMN (CDCl3) δ 9,03 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,34 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 1,59 (s, 6H).
[0252] Intermediário P6: (4- (Dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)(1- isopropil-1H-imidazol-4-il) sulfonil)amida
[0253] Uma solução de 1-iso-propil-1H-imidazol-4-sulfonamida (161 mg, 0,851 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi tratada com N,N-dimetilpiridin-4-amina (208 mg, 1,702 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a sulfonamida se dissolver. Depois, carbonato de difenil (200 mg, 0,936 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada à temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com metil terc- butil éter e seco para gerar o composto do título (186 mg, 65%) como um sólido branco, que foi utilizado sem purificação adicional.
[0254] Intermediário P7: 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0255] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 5-((dimetilamino) metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1)
(705 mg, 81%).
[0256] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0257] LCMS m/z 233.4 (M+H)+ (ES+).
[0258] Intermediário P8: 5-(3-Metoxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0259] Etapa A: 5-(3-Hidroxioxetan-3-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0260] 2,5 M n-Butil-litio em hexanos (2,0 mL, 5,00 mmol) foi adicionado gota a gota à solução agitada de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (2,0 g, 4,98 mmol) em THF (35 mL) resfriada à -78 °C e agitada por 1 hora. Então uma solução de oxetan-3-ona (0,292 mL, 4,98 mmol) em THF (16 mL) foi adicionada, aquecida à temperatura ambiente com agitação por mais 1 hora. A reação foi interrompida com solução aquosa saturada de NH4Cl (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos (MgSO4), filtrados e evaporados in vacuo para produzir um óleo laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 80 g, 0-75% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,44 g, 61%) como um sólido incolor.
[0261] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,10 - 7,00 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 6,85 - 6,78 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 4,89 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 6H).
[0262] LCMS m/z 496,1 (M+Na)+ (ES+).
[0263] Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-5-(3-metoxietano-3-il)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0264] Hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,193 g, 4,81 mmol) foi adicionado em porções a 5-(3-hidroxioxetano-3-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-
1H-pirazol-3-sulfonamida (2,00 g, 4,01 mmol) em DMF seca (20 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 0 °C, em seguida foi adicionado iodometano 2M em metil terc-butil éter (8,02 mL, 16,05 mmol) em uma única porção e a mistura foi agitada por mais 18 horas enquanto aquecia à temperatura ambiente. A mistura de reação foi interrompida por meio de adição lenta de NH 4Cl (10 mL) saturado aquoso e depois dividido entre EtOAc (30 mL) e salmoura (100 mL). A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo para produzir um sólido amarelo claro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-70% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,94 g, 92%) como um óleo incolor.
[0265] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,12 - 7,03 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,87 - 6,78 (m, 4H), 4,87 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,24 (s, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 2,96 (s, 3H).
[0266] LCMS m/z 488,2 (M+H)+ (ES+).
[0267] Etapa C: 5-(3-Metoxioxetano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0268] N,N-Bis(4-metoxibenzil)-5-(3-metoxioxetano-3-il)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida (1,93 g, 3,60 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (25 mL). Uma solução de nitrato de amônio cérico (9,87 g, 18,01 mmol) em água (16 mL) foi adicionada em porções ao longo de 5 minutos. A mistura laranja foi agitada por 17 horas à temperatura ambiente, depois concentrada para ~20 mL e vertida sobre EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas até a secura para produzir um óleo laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash de fase reversa C18 (coluna de 130 g, acetonitrila 0-20%/bicarbonato de amônio 10 mM, monitorado a 215 nm), depois purificado adicionalmente por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-10% de metanol/diclorometano) para gerar o composto do título (357 mg, 40%) como um sólido bege.
[0269] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,46 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,94 - 4,82 (m, 2H),
4,83 - 4,70 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).
[0270] LCMS m/z 248,3 (M+H)+ (ES+).
[0271] Intermediário P9: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0272] Etapa A: 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinato de lítio
[0273] A uma solução de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (100 g, 657,06 mmol, 1 eq) em THF (1380 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 276 mL, 1,05 eq) mantendo lentamente a temperatura a -70 °C. A mistura de reação foi agitada por 1,5 hora, então SO2 foi borbulhado na mistura por 15 minutos. Após a temperatura da reação ter sido aquecida a 25 °C, foi formado muito sólido. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com metil terc-butil éter (400 mL) e a mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com metil terc-butil éter, n-hexano e seco para gerar o composto do título (142 g, bruto) como um sólido branco.
[0274] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,28 (d, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 5,97 (dd, 1 H), 3,92-3,87 (m, 1 H), 3,61-3,53 (m, 1 H), 2,25-2,18 (m, 1 H), 1,98-1,93 (m, 1 H), 1,78-1,74 (m, 1 H) e 1,52-1,49 (m, 3 H).
[0275] LCMS: m/z 215 (M-Li)- (ES-)
[0276] Etapa B: cloreto de 1-(Tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfonil
[0277] A uma suspensão de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- sulfinato de lítio (20 g, 90,01 mmol, 1 eq) in diclorometano (250 mL) foi adicionado NCS (12,02 g, 90,01 mmol, 1 eq) resfriado em banho de gelo. A mistura foi agitada por 2 horas a 0 °C. A solução foi interrompida com água (100 mL), depois particionada entre diclorometano (300 mL) e água (200 mL).A camada orgânica foi lavada com água (200 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para produzir o composto do título (15,8 g, 63,02 mmol,
70%) como um óleo amarelo que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0278] Etapa C: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-yl)-1H- pirazol-5-sulfonamida bis(4-metoxibenzil)amina
[0279] Uma solução de cloreto de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- sulfonil (15 g, 59,83 mmol, 1 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionada a uma mistura de bis(4-metoxibenzil)amina (16,01 g, 62,23 mmol, 1,04 eq) e trietilamina (19,33 g, 190,99 mmol, 26,58 mL, 3,19 eq) em diclorometano (300 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora e depois interrompida com água (250 mL). A camada orgânica foi lavada com água (250 mL), solução aquosa de HCl 1M (2 x 250 mL), água (250 mL), seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para gerar o produto do título (25,5 g, 49,75 mmol, 83% de rendimento, 92% de pureza) como um óleo castanho.
[0280] LCMS: m/z 494 (M+Na)+ (ES+).
[0281] Etapa D: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-5-sulfonamida
[0282] A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-sulfonamida (25 g, 53,01 mmol, 1 eq) em THF (183 mL) e MeOH (37 mL) foi adicionada solução aquosa de HCl 1M (18,29 mL, 0,34 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. Depois o solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre diclorometano (200 ml) e H2O (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com metil terc-butil éter, filtrado e seco para gerar o composto do título (12,2 g, 30,61 mmol, 58% de rendimento, 97% de pureza) como um sólido branco.
[0283] 1H RMN (clorofórmio-d) δ 13,82-13,70 (br s, 1 H), 7,92 (d, 1 H),
7,07-7,01 (m, 4 H), 6,78-6,75 (m, 4 H), 6,61 (d, 1 H), 4,34 (s, 4 H) e 3,80 (s, 6 H).
[0284] LCMS: m/z 410 (M+Na)+ (ES+).
[0285] Etapa E: 1-(2-Hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0286] N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-5-sulfonamida (12 g, 30,97 mmol, 1 eq) e K2CO3 (8,39 g, 60,70 mmol, 1,96 eq) foram suspensos em acetonitrila (150 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se 2-bromoetanol (5,03 g, 40,26 mmol, 2,86 mL, 1,3 eq) a esta mistura e depois a mistura foi aquecida a 60 °C por 17 horas. Água (500 mL) e diclorometano (400 mL) foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (300 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 30:1 a 1:1) para produzir o composto do título (8 g, 17,98 mmol, 58% de rendimento, 97% de pureza) como um óleo amarelo.
[0287] 1H RMN (chloroform-d) δ 7,55 (d, 1 H), 7,04-7,02 (m, 4 H), 6,77-6,74 (d, 4 H), 6,06 (d, 1 H), 4,29 (s, 4 H), 4,26-4,23 (t, 2 H), 3,93-3,81 (m, 2 H) e 3,69 (s, 6 H).
[0288] LCMS: m/z 454 (M+Na)+ (ES+).
[0289] Etapa F: 2-(3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)etil metanosulfonato
[0290] A uma solução de 1- (2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (7 g, 16,22 mmol, 1 eq) e diisopropiletilamina (2,94 g, 22,71 mmol, 3,96 mL, 1,4 eq) em diclorometano anidro (116 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (2,23 g, 19,47 mmol, 1,51 mL, 1,2 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 20 minutos. Em seguida, a mistura foi interrompida com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto do título (8,3 g, bruto) como um óleo amarelo que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0291] Etapa G: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0292] A uma solução de dimetilamina em THF (2M, 243 mL, 29,95 eq) foi adicionado 2-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)etil metanossulfonato (8,27 g, 16,23 mmol, 1 eq) e depois a mistura foi aquecida a 60 °C por 17 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi adicionado a EtOAc (150 mL) e a mistura foi agitada e filtrada. A fase orgânica foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1 a 0:1) para produzir o composto do título (6,5 g, 13,47 mmol, 83% de rendimento, 95% de pureza) como um óleo amarelo.
[0293] 1H RMN (clorofórmio-d) δ 7,55 (d, 1 H), 7,09-7,06 (m, 4 H), 6,81- 6,78 (m, 4 H), 6,65 (d, 1 H), 4,31 (s, 4 H), 4,31-4,27 (m, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 2,77 (t, 2 H) e 2,29 (m, 6 H),
[0294] LCMS: m/z 459 (M+H)+ (ES+).
[0295] Etapa H: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0296] A uma solução de 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-
1H-pirazol-3-sulfonamida (5,5 g, 11,99 mmol, 1 eq) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (77,00 g, 675,32 mmol, 50 mL, 56,31 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 17 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano (10 mL) e MeOH (200 mL). A mistura resultante foi agitada e filtrada. Foi adicionada resina básica à solução até pH = 8. Depois a mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. A mistura foi filtrada e a fase orgânica foi concentrada in vacuo. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano (15 mL) para produzir o composto do título (2,2 g, 10,08 mmol, 84% de rendimento, 100% de pureza)
[0297] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,86 (d, 1 H), 7,37 (br s, 2 H), 6,55 (d, 1 H), 4,24 (t, 2 H), 2,65 (t, 1 H) e 2,16 (s, 6 H).
[0298] LCMS: m/z 219 (M+H)+ (ES+).
[0299] Intermediário P10: 1-(Prop-2-in-1-il)piperidina-4-sulfonamida
[0300] A uma mistura de ácido hidroclorídrico de piperidina-4-sulfonamida (200 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.), carbonato de potássio (4,0 equiv., 4,0 mmol, 552 mg) e acetonitrila (10 mL) foi adicionada brometo de propargila (0,1 mL, 1,0 mmol, 1,0 equiv.). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e o material bruto foi suspenso em metanol, revestido com Agilent hydromatrix (um sorvente de diatomito inerte de alta pureza) e depois submetido a cromatografia tipo flash de fase normal usando diclorometano e uma mistura de amônia (3,5 M) em metanol para gerar o composto do título (115 mg, 56%).
[0301] 1H RMN (CDCl3): δ 4,42 (br s, 1 H), 3,38 (s, 2 H), 3,05 (d, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,12 (m, 4 H) e 1,95 (m, 2 H).
[0302] Intermediário P11: 1-Etilpiperidina-4-sulfonamida
[0303] Preparado como descrito para 1-(prop-2-in-1-il)piperidina-4- sulfonamida (Intermediário P10) usando iodeto de etila em vez de brometo de propargil. O produto bruto foi revestido em Agilent hydromatrix (um sorvente de diatomito inerte de alta pureza) e foi submetido a cromatografia tipo flash de fase normal usando diclorometano e uma mistura de trimetilamina-metanol (razão 1:1) como eluente para gerar o composto do título contaminado com cloridrato de trietilamina (50 mg, 26% de rendimento). O produto bruto foi utilizado como tal na preparação de exemplos.
[0304] 1H RMN (CDCl3): δ 5,05 (br s, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,45 (m, 2 H), 2,20 (d, 2 H), 1,95 (m, 4 H) e 1,08 (t, 3 H).
[0305] Intermediário P12: 1-Isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- sulfonamida
[0306] Etapa A: 6-Cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridina-3-sulfonamida
[0307] Adicionou-se bis(4-metoxibenzil)amina (3,71 g, 14,4 mmol) a uma solução de cloreto de 2-cloropiridina-5-sulfonil (3,00 g, 13,7 mmol) e trietilamina (2,49 mL, 17,8 mmol) em DCM (50 mL) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 15 minutos e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 20 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com DCM (150 mL), lavada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (3x 40 mL) e salmoura (40 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto como um sólido creme. O produto bruto foi triturado com TBME (70 mL), filtrado e enxaguado com TBME (2 x 40 mL) para proporcionar o composto do título (4,97 g, 83%) como um sólido esbranquiçado.
[0308] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,76 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 4H), 6,83 - 6,76 (m, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,71 (s, 6H).
[0309] LCMS: m/z 433,3 (M+H)+ (ES+).
[0310] Etapa B: 6-Hidroxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridina-3-sulfonamida
[0311] Uma suspensão de 6-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridina-3- sulfonamida (0,508 g, 1,17 mmol) em etano-1,2-diol (10 mL) foi tratada com KOH 2 M (aq) (2,4 mL, 4,80 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 140°C por 18 horas. Em seguida, a mistura de reação foi tratada com KOH 2 M (aq) adicional (0,6 mL, 1,2 mmol, 1 eq) e aquecida a 140°C por mais 6 horas, e KOH (aq) adicional 2 M (aq) (0,6 mL, 1,2 mmol, 1 eq) e aquecido a 140°C por mais 18 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (40 mL) e DCM (30 mL). Foi adicionada salmoura (5 mL) e a camada orgânica foi coletada. A fase aquosa foi extraída com DCM (5 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 mL), secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi seco sob pressão reduzida a 50 °C durante a noite para proporcionar o composto do título (542 mg, 100%).
[0312] 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 7,86 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=9,6, 2,9 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 4H), 6,87 - 6,79 (m, 4H), 6,37 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 3,72 (s, 6H).
[0313] LCMS: m/z 415,4 (M+H)+ (ES+), 413,4 (M-H)- (ES-).
[0314] Etapa C: 1-Isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-sulfonamida e 6-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridina-3- sulfonamida
[0315] Hidreto de sódio (60% em peso de dispersão em óleo mineral) (36 mg, 0,91 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6-hidroxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)piridina-3-sulfonamida (0,40 g, 0,869 mmol) e brometo de lítio (0,154 g, 1,737 mmol) em DME:DMF (5 mL, 4:1) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por
10 minutos e depois a temperatura ambiente por mais 10 minutos. Em seguida, foi adicionado 2-iodopropano (0,10 mL, 1,04 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 46 horas. A mistura de reação foi aquecida a 65 °C por 17 horas, resfriada a temperatura ambiente e interrompida com NH 4Cl aquoso saturado (5mL) e diluída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (15 mL) e salmoura (3 x 15 mL), seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-100% EtOAc/isohexano) para gerar 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida (0,28 g, 70%) como um sólido branco e 6- isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridina-3-sulfonamida (0,11 g, 27%).
[0316] 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- sulfonamida:
[0317] 1H RMN (CDCl3) δ 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 4H), 6,84 - 6,79 (m, 4H), 6,54 (dd, J = 9,6, 0,5 Hz, 1H), 5,17 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,79 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0318] LCMS: m/z 457,4 (M+H)+ (ES+).
[0319] 6-Isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridina-3-sulfonamida:
[0320] 1H RMN (CDCl3) δ 8,60 - 8,55 (m, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 4H), 6,81 - 6,75 (m, 4H), 6,72 - 6,67 (m, 1H), 5,43 - 5,33 (m, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,78 (s, 6H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
[0321] LCMS: m/z 457.4 (M+H)+ (ES+).
[0322] Etapa D: 1-Isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida
[0323] Foi adicionado TFA (0,43 ml, 5,64 mmol) a uma solução de 1- isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida (0,26 g, 0,564 mmol) em DCM (3 mL) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 66 horas. Em seguida, a reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi redissolvido em DCM (5 mL). O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-10% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título (60 mg, 49%) como um sólido branco.
[0324] LCMS: m/z 217,3 (M+H)+ (ES+).
[0325] Intermediário P13: 4-Isopropil-5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2- sulfonamida
[0326] Etapa A: 2-(Benziltio)-5-cloropirazina
[0327] A uma solução de NaH (0,755 g, 18,88 mmol) em THF (55 mL) foi adicionado benzil mercaptano (1,5 mL, 12,68 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi diluída com THF (20 mL) e agitada a 0 °C por 10 minutos. Em seguida, foi adicionada gota a gota uma solução de 2,5-dicloropirazina (1,370 mL, 13,42 mmol) em THF (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora, depois aquecida à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, foi adicionado MeOH (1 mL) cuidadosamente e agitado por 5 minutos. Foi adicionada água (20 mL), depois DCM (150 mL) e a mistura bifásica foi passada através de um separador de fases. A fase orgânica foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-3% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (2,373 g, 72%) como um óleo amarelo claro.
[0328] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 4,46 (s, 2H).
[0329] Etapa B: 5-Cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)pirazina-2-sulfonamida Cl Cl
N N N N PMB O S N S O PMB
[0330] Uma solução de 2-(benziltio)-5-cloropirazina (0,916 g, 3,87 mmol) em DCM (15 mL, 233 mmol) foi tratada com água (1,5 mL) e a suspensão resultante foi resfriada entre -5 e 0 °C. Foi adicionado cloreto de sulfurilo (2,2 mL, 26,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas, mantendo a temperatura entre -5 e 0 °C. Foi adicionada uma pasta de gelo/água (10 mL) e a fase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para gerar cloreto intermediário de 5-cloropirazina-2-sulfonil bruto como um líquido amarelo pálido (1,198 g).
[0331] Uma suspensão de cloridrato de bis(4-metoxibenzil)amina (1,198 g, 4,08 mmol) e TEA (1,2 mL, 8,61 mmol) em DCM (15 mL) a 0°C foi tratada com uma solução de 5-cloropirazina-2-sulfonil cloreto (0,824 g, 3,87 mmol) em DCM (5 mL) gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0°C por 15 minutos e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente por 16 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturadade NH4Cl (10 mL) e a fase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,312 g, 77%) como um sólido branco.
[0332] 1H RMN (CDCl3) δ 8,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 4H), 6,79 - 6,75 (m, 4H), 4,43 (s, 4H), 3,79 (s, 6H).
[0333] Etapa C: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2- sulfonamida
[0334] Uma suspensão de 5-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)pirazina-2- sulfonamida (1,31 g, 2,99 mmol) em glicol (15 mL) foi tratada com KOH 2 M (aq) (7,5 mL, 15 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 140 °C por 18 horas. A mistura de reação foi então deixada resfriar até a temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e neutralizada com solução aquosa saturada de NH 4Cl (30 mL). O precipitado branco foi recolhido por filtração, lavado com água e seco a 60 °C in vacuo para proporcionar o composto do título (1,094 g, 79%) como um sólido amarelo pálido.
[0335] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,10
- 7,06 (m, 4H), 6,84 - 6,79 (m, 4H), 4,28 (s, 4H), 3,71 (s, 6H). Um próton intercambiável não observado.
[0336] LCMS: m/z 438,2 (M+Na)+ (ES+); 414,2 (M-H)- (ES-).
[0337] Etapa D: 4-Isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazina-2-sulfonamida
[0338] Uma suspensão de N,N-bis(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazina-2-sulfonamida (0,503 g, 1,090 mmol) e brometo de lítio (0,192 g, 2,167 mmol) em DME:DMF (6 mL, 4:1) a 0 °C foi tratada com NaH (0,053 g, 1,325 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 0 °C por 10 minutos, tratada com 2- iodopropano (0,218 ml, 2,136 mmol) e depois agitada a 65 °C por 64 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4Cl (6mL) e EtOAc (10 mL) e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 mL) e salmoura (2 x 10 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,293 g, 53%) como um óleo amarelo claro.
[0339] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,83 - 6,79 (m, 4H), 4,78 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,33 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0340] LCMS: m/z 480.3 (100, [M+Na]+), 458.5 (9, [M+H]+) (ES+).
[0341] Etapa E: 4-Isopropil-5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2-sulfonamida
[0342] Uma solução de 4-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-di-
hidropirazina-2-sulfonamida (0,287 g, 0,565 mmol) em DCM (1 mL) foi tratada com TFA (1 mL, 12,98 mmol) a temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 28 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 4 g, 0- 10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (0,116 g, 94%) como um sólido branco.
[0343] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 4,88 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0344] LCMS: 216.1 (M-H)- (ES-).
[0345] Intermediário P14: 1-Isopropilazetidina-3-sulfonamida
[0346] Etapa A: terc-Butil 3-hidroxi-azetidina-1-carboxilato
OH
OH Boc2O N
O HN O
[0347] A uma solução de cloridrato de azetidin-3-ol (45 g, 410,75 mmol, 1 eq) em MeOH (1,2 L) foi adicionado TEA (83,13 g, 821,51 mmol, 2 eq) e dicarbonato de di-terc-butil (89,65 g, 410,75 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. Em seguida, mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em EtOAc (1 L). A mistura foi lavada com H 2O (3 x 500 mL) e salmoura (3 x 500 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título (65 g, 91% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0348] 1H RMN (CDCl3) δ 4,59 (s, 1 H), 4,19-4,12 (m, 2 H), 3,84-3,79 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H).
[0349] Etapa B: 3-((metilsulfonil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-Butil
O OH O S
O Cl O N + S
O N O O O O
[0350] A uma solução de 3-hidroxi-azetidina-1-carboxilato de terc-butil (65 g, 375,27 mmol, 1 eq) e TEA (113,92 g, 3 eq) em THF (650 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (51,58 g, 450,32 mmol, 1,2 eq) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (2 L), lavada com água (3 x 1,5 L) e salmoura (3 x 1,5 L), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para produzir o composto do título (90 g, 95%) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0351] 1H RMN (CDCl3) δ 5,25-5,20 (m, 1 H), 4,32-4,27 (m, 2 H), 4,14-4,10 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H) e 1,46 (s, 9 H).
[0352] Etapa C: 3-(acetiltio)azetidina-1-carboxilato de terc-butil
O S O S
O O O +
N K N O S O O O
[0353] A uma solução de 3-((metilsulfonil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butil (90 g, 358,14 mmol, 1 eq) em DMF (1,5 L) foi adicionado etanotioato de potássio (49,08 g, 429,77 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 80°C por 12 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (3 L), lavada com solução aquosa saturada de NH4Cl (3 x 2 L) e salmoura (3 x 2 L), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 100:1 a 20:1) para produzir o composto do título (54 g, 65%) como um óleo amarelo.
[0354] 1H RMN (CDCl3) δ 4,37 (t, 2 H), 4,17-4,14 (m, 1 H), 3,82 (dd, 2 H), 2,34 (s, 3 H) e 1,44 (s, 9 H).
[0355] Etapa D: 3-(clorossulfonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butil
O Cl
S S O O N N O O O O
[0356] A uma solução de 3-(acetiltio)azetidina-1-carboxilato de terc-butil (5 g, 21,62 mmol, 1 eq) em AcOH (200 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado NCS (8,66 g, 64,85 mmol, 3 eq). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 hora. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com DCM (300 mL), lavada com água (3 x
300 mL) e salmoura (3 x 300 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. A solução foi usada diretamente na próxima etapa.
[0357] Etapa E: 3-Sulfamoilazetidina-1-carboxilato de terc-Butil
O O Cl H2N
S S O O N N O O O O
[0358] Através de uma solução de 3-(clorossulfonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butil (55,28 g, bruto) em DCM (1,5 L), borbulhou-se NH3 por 30 minutos a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e EtOAc (21 mL, 20: 1) para produzir o composto do título (27 g, 53%) como um sólido branco.
[0359] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,16 (br s, 2 H), 4,18-4,03 (m, 2 H), 4,03-3,90 (m, 3 H) e 1,38 (s, 9 H).
[0360] Etapa F: 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-Butil
O
O H2N
S
O Cl N
O N S O O O O N O O O
[0361] A uma solução de 3-sulfamoilazetidina-1-carboxilato de terc-butil (1 g, 4,23 mmol, 1 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (507 mg, 12,69 mmol, 60% em peso de óleo mineral, 3 eq) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos. Em seguida, foi adicionado 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (1,99 g, 12,69 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 14 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (3 x 30 mL) e salmoura (3 x 30 mL), seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com MeOH (10 mL) para produzir o composto do título (1 g, 50%) como um sólido branco.
[0362] 1H RMN (CDCl3) δ 7,17 (d, 4 H), 6,91-6,88 (m, 4 H), 4,30 (s, 4 H), 4,22 (dd, 2 H), 4,01 (t, 2 H), 3,83 (s, 6 H), 3,75-3,62 (m, 1 H) e 1,44 (s, 9 H).
[0363] LCMS: m/z 499,2 (M+Na)+ (ES+).
[0364] Etapa G: N,N-bis(4-metoxibenzil)azetidina-3-sulfonamida
O O O N O N S S O O N HN O O O O
[0365] A uma solução de 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)azetidina-1- carboxilato de terc-butil (7 g, 14,69 mmol, 1 eq) e 2,6-lutidina (4,72 g, 44,06 mmol, 3 eq) em DCM (80 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de trimetilsilil (9,79 g, 44,06 mmol, 3 eq) a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura de reação foi interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (20 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila (40 mL, 1: 1) para proporcionar o composto do título (4 g, 72%) como um sólido branco.
[0366] 1H RMN (CD3OD) δ 7,21 (d, 4 H), 6,94-6,85 (m, 4 H), 4,35 (s, 4 H), 4,28-4,11 (m, 5 H) e 3,81 (s, 6 H).
[0367] LCMS: m/z 377,2 (M+H)+ (ES+).
[0368] Etapa H: 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)azetidina-3-sulfonamida
O O Br
O N O N S S O O HN N O O
[0369] A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)azetidina-3-sulfonamida (2,5 g, 6,64 mmol, 1 eq) e K2CO3 (1,38 g, 9,96 mmol, 1,5 eq) em MeCN (5 mL) foi adicionado 2-bromopropano (1,63 g, 13,28 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 70°C por 12 horas. Em seguida, foi adicionado H2O (10 mL) e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para produzir o composto do título (2,5 g, 90%).
[0370] 1H RMN (CDCl3) δ 7,12-7,07 (m, 4 H), 6,83-6,76 (m, 4 H), 4,16 (s, 4 H), 3,74 (s, 6 H), 3,68-3,64 (m, 1 H), 3,43 (t, 2 H), 3,28 (t, 2 H), 2,38-2,29 (m, 1 H) e 0,82 (d, 6 H).
[0371] LCMS: m/z 419,2 (M+H)+ (ES+).
[0372] Etapa I: 1-isopropilazetidina-3-sulfonamida
O O NH2
S O O N S N O N O
[0373] Uma solução de 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)azetidina-3- sulfonamida (1 g, 2,39 mmol, 1 eq) em TFA (7,70 g, 67,53 mmol, 28,27 eq) foi agitada a 25 °C por 12 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com MeOH (10 mL), filtrado e o filtrado foi ajustado com NH3.H2O (30% deNH3.H2O em água) até pH = 8-9. A mistura resultante foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (água (0,1% de NH3.H2O)-MeCN) para produzir o composto do título (220 mg, 52%) como um sólido branco.
[0374] 1H RMN (CD3OD) δ 4,05-3,98 (m, 1 H), 3,67 (t, 2 H), 3,46 (t, 2 H), 2,59-2,48 (m, 1 H) e 0,97 (d, 6 H). Dois prótons permutáveis não observados.
[0375] LCMS: m/z 179,1 (M+H)+ (ES+).
[0376] Intermediário P15: 1-Ciclobutilazetidina-3-sulfonamida
[0377] Etapa A: Azetidina-3-sulfonamida
[0378] A uma solução de 3-sulfamoilazetidina-1-carboxilato de terc-butil (3 g, 12,70 mmol, 1 eq, obtido de acordo com a Etapa E da síntese do intermediário P14) em DCM (10 ml) foi adicionado HCl/EtOAc (12,70 mmol, 20 mL, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (água (0,05% de NH3.H2O)-MeCN) para produzir o composto do título (0,8 g, 46%) como um sólido branco.
[0379] 1H RMN (DMSO-d6) δ 6,92 (s, 1 H), 4,23-4,19 (m, 2 H) e 3,77-3,70 (m, 3 H). Dois prótons permutáveis não observados.
[0380] LCMS: m/z 137,1 (M+H)+ (ES+).
[0381] Etapa B: 1-Ciclobutilazetidina-3-sulfonamida
[0382] A uma solução de azetidina-3-sulfonamida (50 mg, 367,18 μmol, 1 eq) em MeOH (1 mL) foi adicionada ciclobutanona (31 mg, 440,62 μmol, 1,2 eq) e NaBH(OAc)3 (97 mg, 458,98 μmol, 1,25 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (água (0,05% de NH3.H2O)-MeCN) para produzir o composto do título (12,25 mg, 18%) como um sólido branco.
[0383] 1H RMN (DMSO-d6) δ 6,92 (s, 2 H), 3,88-3,85 (m, 1 H), 3,41-3,33
(m, 2 H), 3,32-3,29 (m, 2 H), 3,12-3,09 (m, 1 H), 1,89-1,86 (m, 2 H) e 1,77-1,60 (m, 4 H).
[0384] LCMS: m/z 191,1 (M+H)+ (ES+).
[0385] Intermediário P16: 1-Etilazetidina-3-sulfonamida
[0386] Etapa A: 1-Etil-N,N-bis(4-metoxibenzil)azetidina-3-sulfonamida
O O O O O O S I S N N HN N O O
[0387] A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)azetidina-3-sulfonamida (1 g, 2,66 mmol, 1 eq, obtida de acordo com a Etapa G da síntese do intermediário P14) e K2CO3 (367 mg, 2,66 mmol, 1 eq) em MeCN (2 mL) foi adicionado iodoetano (414 mg, 2,66 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 70 °C por 1 hora. A mistura de reação foi interrompida com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2 SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (água (0,1% de NH3.H2O)-MeCN) para produzir o composto do título (0,7 g, 22% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0388] 1H RMN (CD3OD) δ 7,20 (d, 4 H), 6,90 (d, 4 H), 4,28 (s, 4 H), 4,00- 3,93 (m, 1 H), 3,81 (s, 6 H), 3,51 (t, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 2,53 (q, 2 H) e 0,96 (t, 3 H).
[0389] LCMS: m/z 405,2 (M+H)+ (ES+).
[0390] Etapa B: 1-Etilazetidina-3-sulfonamida
O O O O O
S S N NH2
N N
[0391] O
[0392] Uma solução de 1-etil-N,N-bis(4-metoxibenzil)azetidina-3-
sulfonamida (800 mg, 1,98 mmol, 1 eq) em TFA (82,13 g, 720,32 mmol, 364 eq) foi agitada a 50 °C por 1 hora. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (água (0,1% de NH3.H2O)-MeCN) para fornecer o composto do título (160 mg, 47% de rendimento, 95% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0393] 1H RMN (DMSO-d6) δ 6,94 (s, 2 H), 3,95-3,86 (m, 1 H), 3,47 (t, 2 H), 3,31-3,25 (m, 2 H), 2,43 (q, 2 H) e 0,86 (t, 3 H).
[0394] LCMS: m/z 165,1 (M+H)+ (ES+).
[0395] Intermediário P17: 1-(Piridin-3-ilmetil)azetidina-3-sulfonamida
[0396] Etapa A: N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(piridin-3-ilmetil)azetidina-3- sulfonamida
O O O O N N
S O S +
O O HN N N O N O
[0397] A uma solução de N,N-bis (4-metoxibenzil)azetidina-3-sulfonamida (1 g, 2,66 mmol, 1 eq, obtida de acordo com a Etapa G da síntese do intermediário P14) em MeCN (20 mL) foi adicionado nicotinaldeído (341 mg, 3,19 mmol, 1,2 eq) e NaBH(OAc)3 (1,13 g, 5,31 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 15 °C por 1 hora. Em seguida, a mistura de reação foi interrompida com água (80 mL) e extraída com EtOAc (6 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:1 a 0:1) para produzir o composto do título (1,1 g, 89%) como um óleo amarelo.
[0398] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,37-7,33 (m, 1 H), 7,13 (d, 4 H), 6,88 (d, 4 H), 4,21-4,17 (m, 5 H), 3,73 (s, 6 H), 3,61 (s, 2 H), 3,47-3,41 (m, 2 H) e 3,33-3,31 (m, 2 H).
[0399] Etapa B: 1-(piridin-3-ilmetil)azetidina-3-sulfonamida
[0400] Uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(piridin-3- ilmetil)azetidina-3-sulfonamida (1 g, 2,14 mmol, 1 eq) em TFA (10 mL) foi agitada a 10 °C por 36 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com MeOH (80 mL) e a mistura foi agitada por mais 1 hora. Então, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (água (0,1% de NH 3.H2O)- MeCN) para produzir o composto do título (240 mg, 49%) como um sólido branco.
[0401] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,52-8,45 (m, 2 H), 7,67 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 6,98 (s, 2 H), 3,99-3,94 (m, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,54-3,49 (m, 2 H) e 3,44-3,35 (m, 2 H).
[0402] LCMS: m/z 228,1 (M+H)+ (ES+).
[0403] Intermediário P18: 1-isopropilpiperidina-4-sulfonamida
[0404] Etapa A: 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de benzil H Cbz
N N OH OH
[0405] A uma solução de piperidin-4-ol (100 g, 988,66 mmol, 1 eq) em DCM (1 L) foi adicionado TEA (100,04 g, 988,66 mmol, 1 eq) e cloroformato de benzil (168,66 g, 988,66 mmol, 1 eq) a 0 °C. A mistura foi aquecida a 25 °C e agitada por 12 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com DCM (500 mL), lavada com salmoura (3 x 500 mL), seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (220 g, 95%) como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0406] 1H RMN (CDCl3) δ 7,36-7,29 (m, 5 H), 5,10 (s, 2 H), 3,90-3,81 (m, 3
H), 3,15-3,08 (m, 2 H), 1,83-1,81 (m, 2 H) e 1,47-1,45 (m, 2 H). Um próton permutável não observado.
[0407] LCMS: m/z 258,1 (M+Na)+ (ES+).
[0408] Etapa B: 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de benzil Cbz Cbz
N N OH OMs
[0409] A uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzil (220 g, 935,06 mmol, 1 eq) em DCM (1,7 L) foi adicionado TEA (189,24 g, 1,87 mol, 2 eq). Em seguida, cloreto de mesila (128,54 g, 1,12 mol, 1,2 eq) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A solução foi aquecida a 25 °C e agitada por 1 hora. Em seguida, a mistura de reação foi interrompida com solução aquosa saturada de NaHCO3 (1,2 L) e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (1,2 L) e salmoura (2 x 1 L), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título (293 g, 100%), que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0410] Etapa C: 4-(acetiltio)piperidina-1-carboxilato de benzil
[0411] A uma solução de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de benzil (290 g, 925,43 mmol, 1 eq) em DMF (1,4 L) foi adicionado Cs 2CO3 (331,67 g, 1,02 mol, 1,1 eq) e ácido tioetanoico (77,49 g, 1,02 mol, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. Algum sólido foi precipitado. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para remover a maior parte da DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc (1,5 L), lavado com H2O (3 x 1 L) e salmoura (2 x 1 L), seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 50:1 a 40:1) para produzir o composto do título (146 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0412] 1H RMN (CDCl3) δ 7,37-7,35 (m, 5 H), 5,13 (s, 2 H), 4,07-3,93 (m, 2 H), 3,66-3,61 (m, 1 H), 3,19-3,12 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,94-1,91 (m, 2 H) e 1,59- 1,56 (m, 2 H).
[0413] LCMS: m/z 294,1 (M+H)+ (ES+).
[0414] Etapa D: 4-(clorossulfonil)piperidina-1-carboxilato de benzila Cbz Cbz
N N
S O O S O Cl
[0415] A uma solução de 4-(acetiltio)piperidina-1-carboxilato de benzil (30,00 g, 102,26 mmol, 1 eq) em AcOH (1 L) e H2O (100 mL) foi adicionado NCS (40,96 g, 306,77 mmol, 3 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 40 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em água (1 L) e extraída com DCM (1 L). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 1 L) e salmoura (1 L), seca sobre Na2SO4 e filtrada para produzir o composto do título em solução de DCM (1 L) (quantidade teórica: 32,4 g, bruto), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0416] Etapa E: 4-sulfamoilpiperidina-1-carboxilato de benzil Cbz Cbz
N N
O S O O S O Cl NH2
[0417] O NH3 foi borbulhado em uma solução de 4- (clorossulfonil)piperidina-1-carboxilato de benzil (quantidade teórica: 30 g, bruto) em DCM (1 L) a 0 °C por 20 minutos. Em seguida a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 40 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de EtOAc (50 mL) e éter de petróleo (40 mL) para produzir o composto do título (21 g, 75%) como um sólido amarelo.
[0418] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,38-7,32 (m, 5 H), 6,79 (br s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,12-4,01 (m, 2 H), 3,09-3,02 (m, 1 H), 3,01-2,75 (m, 2 H), 2,02-1,96 (m, 2 H) e 1,51-1,41 (m, 2 H).
[0419] Etapa F: Piperidina-4-sulfonamida Cbz H
N N
O S O O S O NH2 NH2
[0420] A uma solução de 4-sulfamoilpiperidina-1-carboxilato de benzil (21 g, 70,39 mmol, 1 eq) em MeOH (200 mL) foi adicionado Pd/C (10% em peso de carga de carvão ativado, 4 g) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada in vacuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 25 °C por 30 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com EtOAc (200 mL) para produzir o composto do título (11,2 g, 97% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0421] 1H RMN (DMSO-d6+D2O) δ 3,06-2,90 (m, 2 H), 2,89-2,86 (m, 1 H), 2,50-2,46 (m, 2 H), 1,95-1,91 (m, 2 H) e 1,53-1,46 (m, 2 H). Três prótons permutáveis não observados.
[0422] LCMS: m/z 165,1 (M+H)+ (ES+).
[0423] Etapa G: 1-isopropilpiperidina-4-sulfonamida
H
N N Br +
S O S O H2N O H2N O
[0424] A uma solução de piperidina-4-sulfonamida (1,2 g, 7,31 mmol, 1 eq) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado 2-bromopropano (3,59 g, 29,23 mmol, 4 eq) e NaHCO3 (1,84 g, 21,92 mmol, 3 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 70°C por 18 horas. A mistura quente foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o composto do título (1,05 g, 69% de rendimento, 98,5% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0425] 1H RMN (DMSO-d6) δ 6,61 (s, 2 H), 2,81-2,77 (m, 2 H), 2,66-2,61 (m, 2 H), 2,05-1,99 (m, 2 H), 1,91-1,87 (m, 2 H), 1,50-1,45 (m, 2 H) e 0,89 (dd, 6 H).
[0426] LCMS: m/z 207,1 (M+H)+ (ES+).
[0427] Intermediário P19: (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)sulfonil)amida
[0428] Etapa A: 5-bromo-1-isopropilpirimidin-2(1H)-ona
[0429] Uma suspensão de 5-bromopirimidin-2(1H)-ona (10,07 g, 57,5 mmol) e K2CO3 (8,35 g, 60,4 mmol) em DMF (200 mL) foi tratada com 2- iodopropano (6,4 ml, 62,7 mmol) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por 40 horas, concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (100 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura a 20% v/v (3 x 50 mL), salmoura (50 mL), secos (MgSO4)e concentrados in vacuo para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo (4,71 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (carga seca) (cartucho de 40 g, 0-5% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (1,34 g, 10%) como um óleo amarelo claro que solidificou em repouso.
[0430] 1H RMN (CDCl3) δ 8,52 (dd, J = 3,3, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,99 (pd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 1,40 (dd, J = 6,8, 1,0 Hz, 6H).
[0431] LCMS: m/z 217,0 (MBr79+H)+ (ES+).
[0432] Etapa B: 5-(benziltio)-1-isopropilpirimidin-2(1H)-ona
[0433] Uma solução de 5-bromo-1-isopropilpirimidin-2(1H)-ona (1,217 g, 5,05 mmol), DIPEA (1,8 ml, 10,31 mmol) e benzil mercaptano (0,6 ml, 5,07 mmol) em dioxano (25 ml) foi aspergida com nitrogênio por 15 minutos antes de Pd 2(dba) 3 (0,233 g, 0,254 mmol) e Xantphos (0,294 g, 0,508 mmol) serem adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 22 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (30 mL) e NaHCO 3 aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para gerar o produto bruto como um óleo marrom (2,3 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (carga seca) (cartucho de 40 g, 0-5% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (1,49 g, 99%) como um óleo marrom.
[0434] 1H RMN (CDCl3) δ 8,46 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 7,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 4,84 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0435] LCMS; m/z 261,1 (M+H)+ (ES+).
[0436] Etapa C: 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di- hidropirimidina-5-sulfonamida
[0437] Uma suspensão de 5-(benziltio)-1-isopropilpirimidin-2(1H)-ona (1,012 g, 3,69 mmol) em DCM (15 mL) e água (1,5 mL) a 0 °C foi tratada com SO2Cl2 (2 ml, 23,86 mmol) gota a gota. A suspensão amarela resultante foi agitada a 0°C por 1 hora. Foi adicionada uma pasta de gelo/água (20 mL) e a fase orgânica foi coletada e retida. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO 4) e concentrados in vacuo para gerar cloreto de sulfonil bruto intermediário como um líquido amarelo pálido (1,024 g) que foi utilizado sem purificação adicional. Uma solução de bis(4- metoxibenzil)amina (1,007 g, 3,91 mmol) e Et3N (0,6 ml, 4,30 mmol) em DCM (20 ml) a 0°C foi tratada com uma solução do intermediário de cloreto de sulfonil bruto em DCM ( 10 mL). A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada por 1 hora e depois diluída com DCM (20 mL) e NH 4Cl aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi coletada e lavada com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e água (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para gerar o produto bruto como um óleo laranja (2,0 g). O produto bruto foi triturado com TBME (30 mL), filtrado, lavado com TBME e seco in vacuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel (cartucho de 24 g, 0-5% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (0,941 g, 44%) como um óleo laranja pegajoso.
[0438] 1H RMN (CDCl3) δ 8,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 4H), 6,85 - 6,82 (m, 4H), 4,88 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32 (s, 4H), 3,79 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0439] LCMS: m/z 458,1 (M+H)+ (ES+).
[0440] Etapa D: 1-isopropil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidina-5-sulfonamida
[0441] A 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropirimidina-5- sulfonamida (0,941 g, 1,625 mmol) foi tratada com TFA (15 ml, 195 mmol) e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 64 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (carga seca) (cartucho de 12 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (0,350 g, 94%) como um sólido bege.
[0442] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 4,77 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0443] LCMS; m/z 218,1 (M+H)+ (ES+); 215,8 (M-H)- (ES-).
[0444] Etapa E: (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1-isopropil-2-oxo- 1,2-di-hidropirimidin-5-il)sulfonil)amida
[0445] Uma suspensão de 1-isopropil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidina-5- sulfonamida (0,150 g, 0,690 mmol) e DMAP (0,169 g, 1,383 mmol) em MeCN seco (2 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição de carbonato de difenil (0,163 g, 0,761 mmol) em uma porção. A reação foi agitada por 18 horas, diluída com TBME (20 mL) e DCM (2 mL) e o precipitado foi coletado por filtração e usado bruto na próxima etapa.
[0446] Intermediário P20: 1-isopropil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-
sulfonamida
[0447] Etapa A: 2-cloropiridina-4-sulfinato de lítio
[0448] Uma solução de 4-bromo-2-cloropiridina (5,8 ml, 52,3 mmol) em THF seco (100 ml) a -78 °C foi tratada com BuLi 2,5 M (em hexanos) (22 ml, 55,0 mmol) gota a gota sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a -78°C por 10 minutos e então o gás SO2 foi borbulhado através da solução por 20 minutos. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com TBME (100 mL). O sólido resultante foi filtrado, lavado com TBME e seco in vacuo para gerar o composto do título (8,80 g, 92%) como um sólido roxo escuro que foi usado bruto na etapa seguinte.
[0449] Etapa B: 2-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridina-4-sulfonamida
[0450] Uma suspensão de 2-cloropiridina-4-sulfinato de lítio (6,55 g, 35,7 mmol) em DCM (100 mL) a 0 °C foi tratada com NCS (4,862 g, 35,7 mmol) em uma porção. A suspensão resultante foi agitada a 0 °C por 2 horas, interrompida com água (50 mL) e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para proporcionar o intermediário bruto de cloreto de sulfonil. Uma solução do intermediário cloreto de sulfonil em DCM (10 mL) foi adicionada gota a gota para uma suspensão de bis(4- metoxibenzil)amina (9,42 g, 36,6 mmol) e trietilamina (15,92 mL, 114 mmol) em DCM (100 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente, agitada por 16 horas e depois foi adicionado água (100 mL). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), HCl 1 M (aq) (2 x 100 mL), água (100 mL), seca (MgSO 4) e concentrada in vacuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel (carga seca) (cartucho de 80 g, 0-50% de EtOAc /isohexano) para gerar o composto do título (0,677 g, 4% de rendimento) como um sólido laranja.
[0451] 1H RMN (CDCl3) δ 8,51 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 4H), 6,81 - 6,75 (m, 4H), 4,38 (s, 4H), 3,78 (s, 6H).
[0452] LCMS: m/z 433 (MCl35+H)+ (ES+).
[0453] Etapa C: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4- sulfonamida
[0454] Uma suspensão de 2-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridina-4- sulfonamida (0,365 g, 0,759 mmol) em etano-1,2-diol (5 ml, 0,759 mmol) foi tratada com KOH 2 M (aq) (1,9 ml, 3,80 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 140 °C por 72 horas, deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois diluída com NH4Cl (30 mL) aquoso saturado e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para gerar o produto bruto como um sólido amarelo (510 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (carga seca) (cartucho de 12 g, 0-100% EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,437 g, 68%) como um sólido amarelo pálido.
[0455] LCMS: m/z 437,3 (M + Na)+ (ES+); 413,1 (MH)- (ES-).
[0456] Etapa D: 1-Isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-4-sulfonamida
[0457] Uma suspensão de N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-4- sulfonamida (0,437 g, 0,949 mmol) e brometo de lítio (0,171 g, 1,930 mmol) em DME:DMF (7,5 mL, 4:1) a 0 °C foi tratada com NaH em uma porção. A suspensão resultante foi agitada a 0 °C por 15 minutos, tratada com 2-
iodopropano (0,194 ml, 1,898 mmol) e aquecida a 65 °C por 65 horas. Adicionou- se mais brometo de lítio (0,171 g, 1,930 mmol) seguido de NaH (0,053 g, 1,328 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 65 °C por 10 minutos. Em seguida, foi adicionado mais 2-iodopropano (0,194 ml, 1,898 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 65 °C por 18 horas. EtOAc (10 mL) e NH4Cl aquoso saturado (5mL) foram adicionados e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura a 20% v/v (3 x 10 mL) e salmoura (10 mL), secos (MgSO 4) e concentrados in vacuo para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (carga seca) (cartucho de 12 g, 0-100% EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,385 g, 77%) como um óleo amarelo pálido.
[0458] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J = 6,8, 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 4H), 6,82 - 6,78 (m, 4H), 6,39 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,99 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0459] LCMS; m/z 479.3 (M+Na)+ (ES+).
[0460] Etapa E: 1-isopropil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-sulfonamida
[0461] A 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4- sulfonamida (0,375 g, 0,715 mmol) foi tratada com TFA (2 ml, 26,0 mmol) e a solução vermelha resultante foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, passou por destilação azeotrópica com DCM (2 x 5 mL) e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (carga seca) (cartucho de 4 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (0,160 g, 100%) como um sólido branco.
[0462] 1H RMN (CDCl3) δ 8,09 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,38 (br s, 2H), 5,32 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0463] LCMS: m/z 217,3 (M+H)+ (ES+); 215,1 (M-H)- (ES-).
[0464] Intermediário P21: 6-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida
[0465] Etapa A: 2-(Benziltio)-6-cloropirazina Cl N Cl SNa Cl N S
N N
[0466] Uma solução de 2,6-dicloropirazina (5 g, 33,56 mmol, 1,1 eq) e fenilmetanotiolato de sódio (4,46 g, 30,51 mmol, 1 eq) em DMF (50 mL) foi agitada a 25 °C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NH4Cl (3 x 50 mL) e salmoura (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:0 a 50:1) para produzir o composto do título (2 g, 28%) como um óleo incolor.
[0467] 1H RMN (CDCl3): δ 8,33 (d, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,37-7,29 (m, 3 H) e 4,43 (s, 2 H).
[0468] LCMS: m/z 237,0 (M+H)+ (ES+).
[0469] Etapa B: cloreto de 6-cloropirazina-2-sulfonil
O Cl Cl N S Cl N S
O N N
[0470] Uma solução de 2-(benziltio)-6-cloropirazina (2 g, 8,45 mmol, 1eq) em CCl4 (80 mL) e H2O (20 mL) foi borbulhada com Cl2 à 0 °C por 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o composto do título (1,8 g, bruto), que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0471] Etapa C: 6-cloropirazina-2-sulfonamida
O O Cl NH2 Cl N S Cl N S
O O N N
[0472] Uma solução de cloreto de 6-cloropirazina-2-sulfonil (1,8 g, bruto) em THF (50 mL) foi borbulhada com NH3 a 0 °C por 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila (21 mL, v: v = 20:1) para produzir o composto do título (1,2 g, 73%) como um sólido amarelo.
[0473] 1H RMN (DMSO-d6): δ 9.09 (d, 2 H) e 7.96 (s, 2 H).
[0474] Etapa D: 6-(Dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida
O O NH2 NH2 Cl N S H N N S
O N O N N
[0475] A uma solução de 6-cloropirazina-2-sulfonamida (1 g, 5,16 mmol, 1 eq) em MeCN (10 mL) foi adicionada dimetilamina (2 M em THF, 3,23 mL, 1,25 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1: 1 a 1: 10) para produzir o composto do título (210 mg, 20%) como um sólido amarelo.
[0476] 1H RMN (CD3OD): δ 8,26 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H) e 3,22 (s, 6 H).
[0477] LCMS: m/z 203,1 (M+H)+ (ES+).
[0478] Intermediário P22: 5-(Dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida
[0479] Etapa A: 2-(Benziltio)-5-cloropirazina N Cl N S Bn Cl N Cl N
[0480] A uma solução de 2,5-dicloropirazina (3 g, 20,14 mmol, 1 eq) em MeCN (30 mL) foi adicionado fenilmetanotiol (2,25 g, 18,12 mmol, 0,9 eq) e K2CO3 (5,57 g, 40,27 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura da reação foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 10:1 a 0:1) para produzir o composto do título (4,5 g, 94%) como um óleo amarelo.
[0481] 1H RMN (CDCl3): δ 8,43 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,42-7,38 (m, 2 H), 7,35-7,28 (m, 3 H) e 4,42 (s, 2 H).
[0482] Etapa B: cloreto de 5-cloropirazina-2-sulfonil
O N S Cl Bn N S
O Cl N Cl N
[0483] Cl2 (15 psi) foi borbulhado em uma solução de 2-(benziltio)-5-
cloropirazina (4,5 g, 19,01 mmol, 1 eq) em CCl4 (50 mL) e H2O (10 mL) a -10 °C por 15 minutos. A mistura de reação foi usada diretamente na etapa seguinte sem processamento e purificação adicionais.
[0484] Etapa C: 5-cloropirazina-2-sulfonamida
O O Cl O
N S N S O NH2 Cl N Cl N
[0485] Uma solução saturada de NH3 em THF (20 mL) foi adicionada a uma solução de cloreto de 5-cloropirazina-2-sulfonil (quantidade teórica: 4 g, bruto) em CCl4 (50 mL) e H2O (10 mL) a -10 °C por 10 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 25 °C e agitada a 25 °C por 50 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila, 30:1 a 1:1) para produzir o composto do título (1,6 g, 44%) como um óleo amarelo.
[0486] 1H RMN (CDCl3): δ 8,98 (dd, 1 H) r 7,88 (s, 1 H).
[0487] Etapa D: 5-(Dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida
O O O O N S
N S NH2 NH2
N N Cl N
[0488] 5-cloropirazina-2-sulfonamida (800 mg, 4,13 mmol, 1 eq) foi adicionada a uma solução de dimetilamina em água (2 M, 10,00 mL, 33% em peso em H2O, 4,84 eq). Depois a mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc (30 mL) para produzir o composto do título (800 mg, 96%) como um sólido branco.
[0489] 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,28 (s, 2 H) e 3,17 (s, 6 H).
[0490] Intermediário P23: 3-(Difluorometil)pirazina-2-sulfonamida
[0491] Etapa A: 3-Cloropirazina-2-carbaldeído N Cl N Cl
O N N
[0492] A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (27,13 g, 192,08 mmol, 2,2 eq) em THF (200 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 73,34 mL, 2,1 eq) a -78 °C. A mistura de reação foi aquecida a 0 °C e agitada por 15 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada até -78 °C e 2-cloropirazina (10 g, 87,31 mmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 30 minutos. À mistura de reação foi adicionado DMF (12,76 g, 174,62 mmol, 2 eq) a - 78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 30 minutos e depois agitada a 0 °C por mais 15 minutos. A mistura de reação foi interrompida com uma solução de AcOH (50 mL) em THF (50 mL) a -78 °C. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em água (300 mL) e extraída com EtOAc (3 × 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 10:1 a 5:1) para produzir o composto do título (2,4 g, 19%) como um óleo amarelo.
[0493] 1H RMN (CDCl3): δ 10,35 (s, 1 H), 8,78-8,72 (m, 1 H) e 8,62-8,58 (m, 1 H).
[0494] Etapa B: 2-Cloro-3-(difluorometil)pirazina N Cl N Cl
F O N N F
[0495] A uma solução de 3-cloropirazina-2-carbaldeído (1,2 g, 8,42 mmol, 1 eq) em DCM (50 mL) foi adicionado trifluoreto de aminossulfureto de bis(2- metoxietil) (2,79 g, 12,63 mmol, 1,5 eq) a -78 ° C. A mistura foi aquecida a 25 °C e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi interrompida com água (50 mL) e extraída com DCM (3 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:0 a 10:1) para produzir o composto do título (800 g, 58%) como um óleo amarelo.
[0496] 1H RMN (CDCl3): δ 8,54 (d, 1 H), 8,47 (d, 1 H) e 6,85 (t, 1 H).
[0497] Etapa C: 2-(Benziltio)-3-(difluorometil)pirazina
N Cl SH N S Bn
F F N N F F
[0498] A uma solução de 2-cloro-3-(difluorometil)pirazina (800 mg, 4,86 mmol, 1 eq) em MeCN (15 mL) foi adicionado fenilmetanotiol (664 mg, 5,35 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (874 mg, 6,32 mmol, 1,3 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas. Em seguida, a mistura da reação foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 × 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:0 a 10:1) para produzir o composto do título (1,1 g, 90%) como um óleo incolor.
[0499] 1H RMN (CDCl3): δ 8,56-8,52 (m, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,45-7,42 (m, 2 H), 7,36-7,30 (m, 3 H), 6,71 (t, 1 H) e 4,51 (s, 2 H).
[0500] Etapa D: cloreto de 3-(difluorometil)pirazina-2-sulfonil
N S O
O Bn N S F Cl
N F N F F
[0501] Cl2 (15 psi) foi borbulhado em uma solução de 2-(benziltio)-3- (difluorometil)pirazina (500 mg, 1,98 mmol, 1 eq) em DCM (20 mL) e H 2O (2 mL) a -10 °C por 5 minutos. A mistura de reação foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[0502] Etapa E: 3-(Difluorometil)pirazina-2-sulfonamida
O O Cl NH2
N S N S O O F F N N F F
[0503] A uma solução de cloreto de 3-(difluorometil)pirazina-2-sulfonil (quantidade teórica: 453 mg, bruto) em DCM (20 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NH3.H2O (15 mL, 25% em peso em água) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 5 minutos e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com água (50 mL) e a mistura foi lavada com EtOAc (3 × 80 mL). A camada aquosa foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com EtOAc (100 mL) e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o composto do título (260 mg, 63%) como um óleo amarelo.
[0504] 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,08 (d, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,10 (br s, 2 H) e 7,52 (t, 1 H).
[0505] LCMS: m/z 210,1 (M+H)+ (ES+).
[0506] Intermediário P24: 4,6-Dimetilpirimidina-2-sulfonamida
[0507] Etapa A: 4,6-Dimetilpirimidina-2-tiol e 1,2-bis (4,6-dimetilpirimidina- 2-il)dissulfano
[0508] A uma solução de pentano-2,4-diona (10,03 g, 100,17 mmol, 1,25 eq) em solução concentrada de HCl (12 M, 20 mL, 2,99 eq) e EtOH (100 mL) foi adicionada tioureia (6,1 g, 80,14 mmol, 1 eq) a 10 °C. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a 20 °C e uma grande quantidade de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi tratada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (300 mL). A mistura foi filtrada novamente e a torta de filtro foi triturada com MeOH (200 mL) para produzir o composto do título (10,3 g, 44% de rendimento, 97,2% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0509] 1H RMN (DMSO-d6): δ 6,39 (s, 2 H) e 2,13 (s, 12 H).
[0510] LCMS: m/z 279,1 (M+H)+ (ES+).
[0511] Etapa B: cloreto de 4,6-dimetilpirimidina-2-sulfonil
[0512] Cl2 (15 psi) foi borbulhado em uma solução de 1,2-bis(4,6- dimetilpirimidin-2-il)dissulfano (1 g, 3,59 mmol, 1 eq) em DCM (40 mL) e H2O (6 mL) a -10 °C por 10 minutos. A mistura de reação foi interrompida com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 40 mL). A solução do composto do título (bruto) em DCM (80 mL) foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0513] Etapa C: 4,6-Dimetilpirimidina-2-sulfonamida
[0514] NH3 (15 psi) foi borbulhado em uma solução de cloreto de 4,6- dimetilpirimidina-2-sulfonil (quantidade teórica: 0,74 g, bruto) em DCM (80 mL) a 0 °C por 10 minutos. A mistura de reação foi interrompida com água (20 mL) e lavada com DCM (40 mL). Em seguida a fase aquosa foi concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com EtOAc (300 mL) para produzir o composto do título (0,35 g, 52% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0515] 1H RMN (DMSO-d6): δ 7,49-7,47 (m, 3 H) e 2,52 (s, 6 H).
[0516] LCMS: m/z 188,1 (M+H)+ (ES+).
[0517] Intermediário P25: 5-(Dimetilamino)piridazina-3-sulfonamida
[0518] Etapa A: 6-Cloro-N,N-dimetilpiridazin-4-amina
[0519] A uma mistura de 3,5-dicloropiridazina (13,5 g, 90,62 mmol, 1 eq) em THF (100 mL) foi adicionada dimetilamina (270 mL, 543,70 mmol, em solução de THF, 6 eq) em uma porção a 25 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (0,05% de NH3.H2O em água/MeCN) para produzir o composto do título (7 g, 49% de rendimento, 99,35% de pureza em LCMS) como um sólido marrom.
[0520] 1H RMN (CDCl3): δ 8,63 (d, 1 H), 6,53 (d, 1 H) e 3,09 (s, 6 H).
[0521] LCMS: m/z 158,1 (M+H)+ (ES+).
[0522] Etapa B: 6-(Benziltio)-N,N-dimetilpiridazin-4-amina
[0523] A uma mistura de fenilmetanotiol (4,31 g, 34,70 mmol, 1,22 eq) em DMF (100 mL) foi adicionado NaH (1,37 g, 34,26 mmol, 60% em peso de óleo mineral, 1,2 eq) a 0 °C em uma porção sob N2. Em seguida, a mistura foi agitada a 0 °C por 0,5 hora. Em seguida, foi adicionada 6-cloro-N,N-dimetilpiridazin-4- amina (4,5 g, 28,55 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi interrompida com água (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:0 a 20:1, depois lavado com EtOAc: EtOH, 50:1 a 10:1) para produzir o composto do título (5,2 g, 74%) como um sólido marrom.
[0524] 1H RMN (CDCl3): δ 8,53 (d, 1 H), 7,45-7,43 (m, 2 H), 7,32-7,30 (m, 2 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 4,58 (s, 2 H) e 3,09 (s, 6 H).
[0525] Etapa C: cloreto de 5-(dimetilamino) piridazina-3-sulfonil
[0526] A uma solução de 6-(benziltio)-N,N-dimetilpiridazin-4-amina (1 g, 4,08 mmol, 1 eq) em DCM (50 mL) foi adicionada uma solução de CaCl 2 (4,52 g, 40,76 mmol, 10 eq) em HCl (1 M, 20,38 mL, 5 eq) a -30 °C. Em seguida, uma solução de CaCl2 (14,70 g, 132,47 mmol, 32,5 eq) em solução aquosa de NaClO (19,22 g, 15,49 mmol, 6% em peso em água, 3,8 eq) foi adicionada gota a gota a - 30 °C. A mistura resultante foi agitada a -30 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi interrompida com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para produzir uma solução do composto do título (quantidade teórica: 0,9 g, bruto) em DCM (100 mL), que foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0527] Etapa D: 5-(Dimetilamino) piridazina-3-sulfonamida
[0528] NH3 (15 psi) foi borbulhado em uma solução de cloreto de 5- (dimetilamino)piridazina-3-sulfonil (quantidade teórica: 0,9 g, bruto) em DCM (100 mL) a -20 °C por 10 minutos. A mistura foi interrompida com água (50 mL) e lavada com DCM (30 mL). Em seguida a fase aquosa (50 mL) foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por trituração com EtOAc (300 mL) para produzir o composto do título (0,23 g, 28%) como um sólido amarelo.
[0529] 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,89 (d, 1 H), 7,55 (s, 2 H), 7,05 (d, 1 H) e 3,09 (s, 6 H).
[0530] LCMS: m/z 203,1 (M+H)+ (ES+).
[0531] Intermediário P26: 2-Metilpropano-1-sulfonamida
O O
S O S O Cl NH2
[0532] Uma solução de cloreto de 2-metilpropano-1-sulfonil (1,5 g, 9,58 mmol, 1 eq) em THF (20 mL) foi resfriada a 0 °C. Em seguida NH3 (15 psi) foi borbulhado na mistura a 0 °C por 10 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C por mais 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o composto do título (1 g, 76%) como um óleo incolor.
[0533] 1H RMN (DMSO-d6): δ 6,72 (s, 2 H), 2,86 (d, 2 H), 2,19-2,07 (m, 1 H) e 1,01 (d, 6 H).
[0534] Intermediário P27: 2-Feniletanossulfonamida
O O O O
S S Cl NH2
[0535] NH3 foi borbulhado em THF (10 mL) a -78 °C por 5 minutos. Em seguida, uma solução de cloreto de 2-feniletanossulfonil (0,5 g, 2,44 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionada à solução de NH3/THF a 25 °C. A mistura resultante foi agitada por 12 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o composto do título (0,38 g, 84%) como um sólido branco.
[0536] 1H RMN (CDCl3): δ 7,38-7,33 (m, 2 H), 7,29-7,24 (m, 3 H), 4,42 (br s, 2 H), 3,45-3,40 (m, 2 H) e 3,22-3,17 (m, 2 H).
[0537] LCMS: m/z 208,1 (M+Na)+ (ES+).
[0538] Intermediário P28: 1-Feniletanossulfonamida
[0539] Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-fenilmetanossulfonamida
[0540] A uma solução de bis(4-metoxibenzil)amina (4,05 g, 15,74 mmol, 1 eq) em DCM (40 mL) foi adicionado TEA (3,18 g, 31,47 mmol, 2 eq) e cloreto de fenilmetanossulfonila (3 g, 15,74 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com água (50 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 5:1 a 3:1) para produzir o composto do título (4 g, 62%) como um sólido amarelo.
[0541] 1H RMN (CDCl3): δ 7,24-7,20 (m, 3 H), 7,11 (dd, 4 H), 7,00-6,95 (m, 2 H), 6,80 (dd, 4 H), 4,03 (s, 2 H), 3,96 (s, 4 H) e 3,74 (s, 6 H).
[0542] Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-feniletanossulfonamida
[0543] A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- fenilmetanossulfonamida (1 g, 2,43 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionado LDA (2 M, 1,34 mL, 1,1 eq) a -78 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a - 78 °C por 1 hora. Foi adicionado iodometano (379 mg, 2,67 mmol, 1,1 eq) e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2 horas. A mistura de reação foi interrmpida com solução aquosa saturada de NH4Cl (20 mL) e depois concentrada in vacuo para remover THF. A mistura foi tratada com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 × 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:0 a 5:1) para produzir o composto do título (0,9 g, 87%) como um sólido branco.
[0544] 1H RMN (CDCl3): δ 7,33-7,28 (m, 3 H), 7,14 (d, 4 H), 7,10-7,08 (m, 2 H), 6,86 (dd, 4 H), 4,09 (d, 2 H), 4,03-4,01 (m, 1 H), 3,83 (s, 6 H), 3,76 (d, 2 H) e 1,79 (d, 3 H).
[0545] Etapa C: 1-Feniletanossulfonamida
[0546] A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-feniletanossulfonamida (900 mg, 2,11 mmol, 1 eq) em DCM (30 mL) foi adicionado TFA (46,20 g, 405,19 mmol, 191,58 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com MeOH (15 mL). A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila (v:v = 20:1, 10 mL) para produzir o composto do título (300 mg, 77%) como um sólido branco.
[0547] 1H RMN (CDCl3): δ 7,47-7,39 (m, 5 H), 4,46 (br s, 2 H), 4,29 (q, 1 H) e 1,82 (d, 3 H).
[0548] Intermediário P29: 1-Ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0549] Etapa A: 1-Ciclopropil-3-nitro-1H-pirazol N NO2 B(OH)2 NO2
N HN N
[0550] A uma solução de ácido ciclopropilborônico (36,77 g, 428,04 mmol, 1,1 eq) em DCE (500 mL) foi adicionado 3-nitro-1H-pirazol (44 g, 389,12 mmol, 1 eq), 2,2-bipiridina (60,77 g, 389,12 mmol, 1 eq) e Na2CO3 (64,59 g, 609,44 mmol, 1,57 eq) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. Em seguida, foi adicionado Cu(OAc)2 (70,68 g, 389,12 mmol, 1 eq) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada a 70 °C por 15,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 30:1 a 3:1) para produzir o produto impuro (26,7 g). O produto impuro foi dissolvido em pirrolidina (10 mL) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a pirrolidina. O resíduo foi diluído com H2O (33 mL) e o pH foi ajustado para 5-6 com solução aquosa de HCl (1N). Em seguida a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 33 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (17,7 g, 30%) como um óleo amarelo.
[0551] 1H RMN (CDCl3): δ 7,54 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 3,73-3,67 (m, 1 H),
1,24-1,22 (m, 2 H) e 1,13-1,07 (m, 2 H).
[0552] Etapa B: 1-Ciclopropil-1H-pirazol-3-amina N NO2 NH2
N N N
[0553] A uma solução de 1-ciclopropil-3-nitro-1H-pirazol (36 g, 235,08 mmol, 1 eq) em EtOH (400 mL) foi adicionada uma solução de NH 4Cl (62,87 g, 1,18 mol, 5 eq) em H2O (150 mL). Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 60 °C e pó de ferro (39,38 g, 705,24 mmol, 3 eq) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 16 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (500 mL) e extraído com EtOAc (3 × 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 250 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 30:1 a 1:1) para produzir o composto do título (20 g, 69%) como um óleo amarelo.
[0554] 1H RMN (CDCl3): δ 7,14 (d, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,38-3,32 (m, 1 H), 0,99-0,95 (m, 2 H) e 0,90-0,87 (m, 2 H).
[0555] LCMS: m/z 124,2 (M+H)+ (ES+).
[0556] Etapa C: cloreto de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonil N NH2 O
N N N S Cl
O
[0557] A uma solução de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (19 g, 154,28 mmol, 1 eq) em MeCN (500 mL) e H2O (50 mL) a 0 °C foi adicionada solução concentrada de HCl (50 mL). Em seguida, uma solução aquosa de NaNO 2 (12,77 g, 185,13 mmol, 1,2 eq) em H2O (50 mL) foi adicionada lentamente. A solução resultante foi agitada a 0 °C por 40 minutos. AcOH (50 mL), CuCl 2 (10,37 g, 77,14 mmol, 0,5 eq) e CuCl (763 mg, 7,71 mmol, 0,05 eq) foram adicionados. Em seguida gás SO2 (15 psi) foi borbulhado na mistura resultante por 20 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora e depois concentrada sob presssão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (250 mL) e extraído com EtOAc (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila, 100:0 a 1:1) para produzir o composto do título (14 g, 44%) como um óleo amarelo.
[0558] 1H RMN (CDCl3): δ 7,62 (d, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 3,78-3,72 (m, 1 H), 1,28-1,24 (m, 2 H) e 1,16-1,12 (m, 2 H).
[0559] Etapa D: 1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida MeO OMe
PMB H O N O
N N N S Cl N S PMB
N O O
[0560] A uma solução de cloreto de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonil (28 g, 135,49 mmol, 1 eq) em THF (300 mL) foi adicionada TEA (27,42 g, 270,99 mmol, 2 eq) e bis(4-metoxibenzil)amina (34,87 g, 135,49 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com H 2O (500 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (0,5% de NH3.H2O-MeCN) para produzir o composto do título (30 g, 52% de rendimento, 99,8% de pureza em LCMS).
[0561] 1H RMN (CDCl3): δ 7,49 (d, 1 H), 7,08-7,06 (m, 4 H), 6,79-6,77 (m, 4 H), 6,62 (d, 1 H), 4,32 (s, 4 H), 3,80 (s, 6 H), 3,68-3,64 (m, 1 H), 1,15-1,13 (m, 2 H) e 1,09-1,06 (m, 2 H).
[0562] LCMS: m/z 428,2 (M+H)+ (ES+).
[0563] Etapa E: 1-Ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
PMB O N O
N S PMB N N N O S NH2
O
[0564] A uma solução de 1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol- 3-sulfonamida (1 g, 2,34 mmol, 1 eq) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (15,40 g, 135,06 mmol, 57,74 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas. A maior parte do solvente foi evaporada e o resíduo foi redissolvido em MeOH (30 mL). Sólidos foram formados e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e depois o produto bruto foi triturado com uma mistura de PE e EtOAc (30 mL, 20: 1) para produzir o composto do título (430 mg, 88% de rendimento, 90% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0565] 1H RMN (DMSO-d6): δ 7,92 (s, 1 H), 7,38 (s, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 3,84-3,78 (m, 1 H) e 1,10-0,98 (m, 4 H).
[0566] Intermediário P30: 1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-sulfonamida
[0567] Etapa A: 4-iodo-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol
N O N HN N I O I
[0568] A uma mistura de 4-iodo-1H-pirazol (50 g, 257,77 mmol, 1 eq) e piridin-1-io 4-metilbenzenosulfonato (32,39 g, 128,88 mmol, 0,5 eq) em DCM (500 mL) a 20 °C foi adicionado 3,4-di-hidro-2H-piran (43,4 g, 515,54 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 12 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:0 a 20:1) para produzir o composto do título (65 g, 91%) como um óleo incolor.
[0569] 1H RMN (CDCl3): δ 7,67 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 3,84-3,82 (m, 1 H), 4,15-4,01 (m, 1 H), 3,72-3,66 (m, 1 H), 2,07-2,04 (m, 2 H) e 1,69-1,62 (m, 4 H).
[0570] Etapa B: S-(1-(Tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)benzotioato
O SH N N
N N O O I O S Ph
[0571] CuI (2,05 g, 10,79 mmol, 0,1 eq) foi adicionado à mistura de 4-iodo- 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (30 g, 107,88 mmol, 1 eq), ácido benzenocarbotioico S (17,89 g, 129,45 mmol, 1,2 eq), 1,10-fenantrolina (3,89 g, 21,58 mmol, 0,2 eq) e DIPEA (27,89 g, 215,76 mmol, 2 eq) em tolueno (300 mL) a 20 °C sob N2. A mistura foi agitada por 12 horas a 110 °C sob N2. O resíduo foi vertido em solução de HCl 1 M (500 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila 20:1 a 5:1) para produzir o composto do título (28 g, 85% de rendimento, 94% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[0572] 1H RMN (CDCl3): δ 8,01 (d, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64-7,59 (m, 2 H), 7,49 (t, 2 H), 5,49 (t, 1 H), 4,09-4,05 (m, 1 H), 3,76-3,69 (m, 1 H), 2,16-2,13 (m, 2 H), 1,74-1,62 (m, 4 H).
[0573] Etapa C: cloreto de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- sulfonil
N N N O N O
O O S S Ph Cl
O
[0574] Foi adicionado 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (13,30 g, 57,22 mmol, 1,1 eq) a uma solução de cloreto de benziltrimetilamônio (31,88 g, 171,66 mmol, 29,79 mL, 3,3 eq) em MeCN (300 mL) a 20 °C. A mistura foi agitada por 30 minutos. A solução amarela clara foi adicionada gota a gota a uma solução de S-(1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)benzotioato (15 g, 52,02 mmol, 1 eq) em MeCN ( 150 mL) a 0 °C. Uma solução aquosa de carbonato de sódio (1 M, 52,02 mL, 1 eq) foi adicionada gota a gota à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada por 30 minutos. A solução de reação foi diluída com solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 mL) e extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila, 20:1 a 5:1) para produzir o composto do título (3,5 g, 27%) como um óleo incolor.
[0575] 1H RMN (CDCl3): δ 8,29 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 5,45 (q, 1 H), 4,16- 4,08 (m, 1 H), 3,78-3,74 (m, 1 H), 2,02-1,96 (m, 2 H) e 1,71-1,60 (m, 4 H).
[0576] Etapa D: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-4-sulfonamida MeO MeO OMe
N H N OMe
N O O O
S O N Cl S
O N O N
[0577] Foi adicionado cloreto de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- sulfonil (2,5 g, 9,97 mmol, 1 eq) à solução de bis(4-metoxibenzil)amina (2,31 g, 8,97 mmol, 0,9 eq) e TEA (3,03 g, 29,92 mmol, 3 eq) em THF (50 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 12 horas. O resíduo foi vertido em solução de HCl 1 M (100 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 × 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O sólido foi triturado com uma mistura de PE e EtOAc (20 mL, v: v = 5: 1) para produzir o composto do título (3 g, 60% de rendimento, 94,4% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0578] 1H RMN (CDCl3): δ 7,76 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,11 (d, 4 H), 6,81 (d, 4 H), 3,35 (q, 1 H), 4,23 (s, 4 H), 4,05 (d, 1 H), 3,80 (s, 6 H), 3,73-3,64 (m, 1 H), 2,10-1,97 (m, 2 H) e 1,76-1,64 (m, 4 H).
[0579] LCMS: m/z 472,1 (M+H)+ (ES+).
[0580] Etapa E: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-sulfonamida MeO MeO OMe OMe
O O O N N S S N O HN O N N
[0581] Foi adicionado HCl (1 M, 8,48 mL, 2 eq) à mistura de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-sulfonamida (2 g, 4,24 mmol, 1 eq) em EtOH (20 mL) e THF (20 mL) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para produzir o composto do título (2 g, bruto) como um óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0582] 1H RMN (CDCl3): δ 7,78 (s, 2 H), 7,10 (d, 4 H), 6,81 (d, 4 H), 4,24 (s, 4 H) e 3,79 (s, 6 H).
[0583] LCMS: m/z 388,1 (M+H)+ (ES+).
[0584] Etapa F: 1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- sulfonamida
[0585] A uma solução de ácido ciclopropilborônico (109 mg, 1,28 mmol, 1,1 eq) em dioxano (5 mL) foi adicionado N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- sulfonamida (450 mg, 1,16 mmol, 1 eq), 2,2-bipiridina (181,39 mg, 1,16 mmol, 1 eq) e Na2CO3 (193 mg, 1,82 mmol, 1,57 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. Em seguida, Cu(OAc)2 (211 mg, 1,16 mmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada a 70 °C por 11,5 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 20:1 a 1:1) para produzir o composto do título (210 mg, 42%) como um sólido amarelo.
[0586] 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,31 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,09-7,05 (m, 4 H), 6,83-6,80 (m, 4 H), 4,14 (s, 4 H), 3,83-3,77 (m, 1 H), 3,72 (s, 6 H), 1,08-1,03 (m, 2 H) e 1,02-1,00 (m, 2 H).
[0587] LCMS: m/z 428,2 (M+H)+ (ES+)
[0588] Etapa G: 1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-sulfonamida
[0589] A uma solução de 1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol- 4-sulfonamida (170 mg, 397,65 µmol, 1 eq) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (5,24 g, 45,92 mmol, 115,48 eq).A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. A maior parte do solvente foi evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi adicionado a MeOH (3 mL) e sólido foi formado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o composto do título (44 mg, 59%) como um sólido vermelho.
[0590] 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,23 (s, 2 H), 3,83-3,79 (m, 1 H), 1,08-1,05 (m, 2 H) e 1,01-0,98 (m, 2 H).
[0591] LCMS: m/z 188,1 (M+H)+ (ES+).
[0592] Intermediário P31: (1-Metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
[0593] Etapa A: 3-(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- Butil
[0594] A uma mistura de 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butil (13 g, 64,59 mmol, 1 eq) e TEA (13,07 g, 129,18 mmol, 2,0 eq) em DCM (200 mL) foi adicionado gota a gota MsCl ( 8,23 g, 71,85 mmol, 1,1 eq) a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 25 °C e agitada por 1 hora sob N 2. A mistura de reação foi interrompida com água (100 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para produzir o composto do título (20 g, bruto) como um óleo marrom, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0595] Etapa B: 3 -((acetiltio) metil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil
[0596] A uma mistura de 3-(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil (20 g, 71,59 mmol, 1eq) em acetonitrila (300 mL) foi adicionado etanotioato de potássio (10 g, 87,56 mmol, 1,22 eq) em uma porção. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C e agitada por 12 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com água (100 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila, 50:1 a 5:1) para produzir o composto do título (14,2 g, 76%) como um óleo amarelo.
[0597] 1H RMN (CDCl3): δ 3,61-3,41 (m, 2 H), 3,33-3,23 (m, 1 H), 3,05-2,87
(m, 3 H), 2,42-2,29 (m, 4 H), 2,08-1,99 (m, 1 H), 1,64-1,59 (m, 1 H) e 1,46 (s, 9 H).
[0598] Etapa C: 3-((clorosulfonil)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil
[0599] A uma mistura de 3-((acetiltio) metil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil (4 g, 15,42 mmol, 1 eq) em AcOH (200 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado NCS (6,18 g, 46,27 mmol, 3 eq) em uma porção a 25 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura foi interrompida com água (200 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para produzir o composto do título (4,38 g, bruto) em DCM (200 mL), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0600] Etapa D: 3-(sulfamoilmetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil
[0601] NH3 (15 psi) foi borbulhado em uma solução 3- ((clorossulfonil)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil (4,38 g, bruto) em DCM (200 mL) a -20 °C por 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o composto do título (2 g, bruto) como um sólido marrom.
[0602] 1H RMN (CDCl3): δ 3,78-3,73 (m, 1 H), 3,56-3,47 (m, 1 H), 3,37-3,31 (m,1 H), 3,25-3,15 (m, 2 H), 3,14-3,04 (m, 1 H), 2,78-2,72 (m, 1 H), 2,26-2,20 (m, 1 H), 1,77-1,71 (m, 1 H) e 1,47 (s, 9 H).
[0603] Etapa E: Cloridrato de pirrolidin-3-ilmetanossulfonamida
[0604] A uma mistura de 3-(sulfamoilmetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-
butil (2 g, 7,57 mmol, 1eq) em EtOAc (5 mL) foi adicionada uma solução de HCl em EtOAc (4 M, 30 mL, 15,86 eq) em uma porção. Em seguida a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para produzir o composto do título (2 g, bruto, sal de HCl) como um óleo marrom, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0605] 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,35-9,23 (m, 2 H), 6,99 (s, 2 H), 3,39-3,36 (m, 1 H), 3,22-3,19 (m, 2 H), 3,08-3,05 (m, 1 H), 2,93-2,85 (m, 1 H), 2,65-2,59 (m, 2 H), 2,20-2,13 (m, 1 H) e 1,71-1,63 (m, 1 H).
[0606] Etapa F: (1-Metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
[0607] A uma solução de cloridrato de pirrolidin-3-ilmetanossulfonamida (2 g, 9,97 mmol, 1 eq), TEA (1,21 g, 11,96 mmol, 1,2 eq) e HCHO (849 mg, 10,46 mmol, 1,05 eq) em MeCN (20 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (2,64 g, 12,46 mmol, 1,25 eq) em uma porção. Em seguida a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (0,05% de NH3.H2O em água/MeCN) e depois purificado adicionalmente por cromatografia com sílica gel (0,1% de NH3.H2O, EtOAc: EtOH, 1:0 a 1:1) para produzir o composto do título (1,5 g, 84%) como um sólido amarelo.
[0608] 1H RMN (DMSO-d6): δ 5,60 (br s, 2 H), 3,04-3,01 (m, 2 H), 2,70-2,65 (m, 1 H), 2,45-2,37 (m, 2 H), 2,30-2,21 (m, 5 H), 2,08-1,95 (m, 1 H) e 1,56-1,50 (m, 1 H).
[0609] LCMS: m/z 179,1 (M+H)+ (ES+).
[0610] Intermediário P32: 3-(Dietilamino)propano-1-sulfonamida
[0611] A uma solução de 3-cloropropano-1-sulfonamida (203 mg, 1,29 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionada trietilamina (214 µL, 1,55 mmol, 1,2 equiv.), N,N-dietilamina (159 µL, 1,55 mmol 1,2 equiv.) e iodeto de potássio (43 mg, 0,26 mmol) e a mistura de reação foi irradiada no microondas a 100 °C por 90 minutos. Adicionou-se iodeto de potássio adicional (150 mg) e a mistura resultante foi aquecida convencionalmente por mais 2 horas a 100 °C. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título bruto (> 100% de rendimento); o material ainda continha sais e impurezas, mas foi usado sem purificação adicional.
[0612] 1H RMN (CD3OD) δ 2,86 (m, 6 H), 2,47 (m, 2 H), 2,23 (m, 2 H) e 1,18 (t, 6 H).
[0613] LCMS: m/z 195,1 (M+H)+ (ES+).
[0614] Intermediário P33: 3- (Benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida
[0615] Etapa A: ácido 3-(benzil(etil)amino) propano-1-sulfônico
[0616] A uma solução de 1,2-oxatiolano de 2,2-dióxido (1 g, 8,19 mmol, 719,42 µL, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionada N-benziletanamina (3,94 g, 29,15 mmol, 3,56 eq) a 0°C. Em seguida, a mistura resultante foi agitada a 25°C por 2,5 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com EtOAc (40 mL) para produzir o composto do título (2,4 g, bruto) como um sólido branco.
[0617] 1H RMN (DMSO-d6): δ 7,37-7,23 (m, 5 H), 4,08 (s, 2 H), 2,91 (q, 2 H), 2,50-2,40 (m, 4 H), 1,81-1,73 (m, 2 H) e 0,98 (t, 3 H).
[0618] LCMS: m/z 258,1 (M+H)+ (ES+).
[0619] Etapa B: cloreto de 3-(benzil(etil)amino) propano-1-sulfonil
O O O O
N S N S OH Cl
[0620] Uma solução de ácido 3-(benzil(etil)amino) propano-1-sulfônico (2,1 g, 8,16 mmol, 1 eq) em SOCl2 (17,22 g, 144,74 mmol, 17,74 eq) foi agitada a 80°C por 6 horas. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto do título (2 g, bruto) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0621] Etapa C: 3-(Benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida
O O O O
N S N S Cl NH2
[0622] A uma solução de cloreto de 3-(benzil(etil)amino) propano-1-sulfonil (2 g, bruto) em THF (3 mL) foi adicionada a uma solução saturada de NH3 em THF (100 mL) a 0 °C. Depois a mistura foi agitada a 20 °C por 14 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resÍduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (0,1% de NH3.H2O)-MeCN) para obter o composto do título (1,15 g, 62% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0623] 1H RMN (CDCl3): δ 7,37-7,28 (m, 5 H), 4,98 (br s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,15 (t, 2 H), 2,61-2,52 (m, 4 H), 2,06-2,00 (m, 2H) e 1,07 (t, 3 H).
[0624] Intermediário P34: 3-Metoxipropano-1-sulfonamida
[0625] Etapa A: 3-Metoxipropano-1-sulfonato de sódio
O
O O Br O S ONa
[0626] Uma mistura de 1-bromo-3-metoxipropano (2 g, 13,07 mmol, 1 eq) e Na2SO3 (1,65 g, 13,07 mmol, 1 eq) em H2O (20 mL) foi aquecida a 100 °C e agitada por 16 horas. Depois a mistura de reação foi resfriada e liofilizada para produzir o composto do título (2,25 g, 97% de rendimento, sal de Na) como um sólido branco.
[0627] 1H RMN (D2O): δ 3,56 (t, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,95-2,92 (m, 2 H) e 2,02-1,94 (m, 2 H).
[0628] LCMS: m/z 155,1 (M-Na+H)+ (ES+).
[0629] Etapa B: cloreto de 3-metoxipropano-1-sulfonil
O O O O
O S O S ONa Cl
[0630] Uma solução de 3-metoxipropano-1-silfonato de sódio (0,7 g, 4,54 mmol, 1 eq) em POCl3 (8,25 g, 53,80 mmol, 11,85 eq) foi agitada a 80 °C por 5 horas. A mistura foi agitada por 2 horas a 100 °C. A mistura foi diluída com DCM (80 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o composto do título (600 mg, bruto) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0631] Etapa C: 3-metoxipropano-1-sulfonamida
O O O O
O S O S Cl NH2
[0632] NH3 (15 psi) foi borbulhado em THF (20 mL) a 0°C por 5 minutos. Uma solução de cloreto de 3-metoxipropano-1-sulfonil (600 mg, bruto) em THF (2 mL) foi adicionada à solução de NH3/THF (20 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 14 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o composto bruto (300 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0633] 1H RMN (CDCl3): δ 4,94 (br s, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,25 (t, 2 H) e 2,17-2,10 (m, 2 H).
[0634] Intermediário P35: N,N-Bis(2-metoxietil)-1-metil-3-sulfamoil-1H- pirazol-5-carboxamida
[0635] Etapa A: cloreto de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil
N N O
N N S NH2 Cl
O
[0636] Uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (25 g, 257,42 mmol, 1 eq) em MeCN (600 mL) a 0 °C foi tratada com HCl (60 mL) concentrado e H 2O (60 mL). Em seguida, uma solução aquosa de NaNO2 (21,31 g, 308,90 mmol, 1,2 eq) em H2O (60 mL) foi adicionada lentamente. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 40 minutos. AcOH (60 mL), CuCl2 (17,31 g, 128,71 mmol, 0,5 eq) e CuCl (1,27 g, 12,87 mmol, 307,78 µL, 0,05 eq) foram adicionados, em seguida, o gás SO 2 (15 psi) foi borbulhado na mistura por 15 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover a maior parte de MeCN. Em seguida, a mistura de reação foi tratada com H2O (2,5 L) e extraída com EtOAc (2 × 1,2 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 2 L), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 15:1 a 5:1) para produzir o composto do título (19 g, 41%) como um óleo amarelo.
[0637] 1H RMN (CDCl3): δ 7,52 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H) e 4,07 (s, 3 H).
[0638] Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
N O N O + MeO OMe
N H N S PMB
S N Cl N O
O PMB
[0639] A uma solução de bis(4-metoxibenzil)amina (99,83 g, 387,96 mmol, 0,91 eq) em THF (1 L) foi adicionado TEA (86,28 g, 852,65 mmol, 118,68 mL, 2 eq), seguido por cloreto de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil (77 g, 426,33 mmol, 1 eq). Em seguida a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover a maior parte do THF. A mistura de reação foi interrompida pela adição de HCl aquoso (1 M, 500 mL) e depois extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 600 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila (70 mL, v:v = 5:1) para produzir o composto do título (138 mg, 81%) como um sólido branco.
[0640] 1H RMN (CDCl3): δ 7,40 (d, 1 H), 7,08 (d, 4 H), 6,78 (d, 4 H), 6,65- 6,63 (m, 1 H), 4,32 (s, 4 H), 3,98 (s, 3 H) e 3,79 (s, 6 H).
[0641] LCMS: m/z 402,2 (M+H)+ (ES+).
[0642] Etapa C: ácido carboxílico 3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5
HOOC N O N S PMB N O N N S PMB O PMB N O PMB
[0643] Uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (100 g, 249,08 mmol, 1 eq) em THF (1,35 L) foi resfriada a -70 °C. Em seguida, n-BuLi (2,5 M, 104,61 mL, 1,05 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -70 °C por 1 hora, em seguida CO2 (15 psi) foi borbulhado na mistura por 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a -70 °C por mais 1 hora. A mistura de reação foi interrompida com H 2O (1,2 L) e ajustada com HCl aquoso (1 M) para pH = 3. Em seguida a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 1 L), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila (300 mL, v:v = 1:1) para produzir o composto do título (94 g, 84% de rendimento, 99% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0644] 1H RMN (DMSO-d6): δ 6,98-7,16 (m, 5 H), 6,82 (d, 4 H), 4,25 (s, 4 H), 4,15 (s, 3 H) e 3,72 (s, 6 H).
[0645] LCMS: m/z 468,2 (M+Na)+ (ES+).
[0646] Etapa D: 3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-N,N-bis(2-metoxietil)- 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida MeO
HOOC
N N O H O OMe
N N S PMB MeO OMe O
N N O PMB PMB N S N O PMB
[0647] A uma solução de ácido carboxílico 3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5 (8 g, 17,96 mmol, 1 eq) em DMF (100 mL) foi adicionado HATU (10,24 g, 26,94 mmol, 1,5 eq), DIPEA (6,96 g, 53,87 mmol, 3 eq) e bis(2-metoxietil)amina (2,87 g, 21,55 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 hora. Em seguida a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NH4Cl (3 x 50 mL) e salmoura (3 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (0,05% de NH3.H2O-MeCN) para produzir o composto do título (8 g, 79%) como um óleo vermelho.
[0648] 1H RMN (CD3OD): δ 7,05 (d, 4 H), 6,81-6,77 (m, 5 H), 4,29 (s, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 3,79-3,72 (m, 8 H), 3,68-3,57 (m, 4 H), 3,48-3,46 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H) e 3,27 (s, 3 H).
[0649] LCMS: m/z 561,3 (M+H)+ (ES+).
[0650] Etapa E: N,N-Bis(2-metoxietil)-1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- carboxamida MeO MeO
N N O OMe O OMe
N O O S PMB N
N N N S O NH2
PMB O
[0651] A uma solução de 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-N,N-bis(2- metoxietil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (8 g, 14,27 mmol, 1 eq) em DCM (50 mL) foi adicionado TFA (56 g, 491,13 mmol, 34,42 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de EtOAc e PE (50 mL, v:v = 3:2) para produzir o composto do título (4,0 g, 88%) como um sólido branco.
[0652] 1H RMN (DMSO-d6): δ 7,50 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,63 (t, 4 H), 3,43-3,40 (m, 4 H), 3,28 (s, 3 H) e 3,18 (s, 3 H).
[0653] Intermediário P36: N,N,1-Trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- carboxamida
[0654] Etapa A: cloreto de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil
N N O
N N S NH2 Cl
O
[0655] Uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (25 g, 257,42 mmol, 1 eq) em MeCN (600 mL) a 0 °C foi tratada com HCl (60 mL) concentrado e H 2O (60 mL). Em seguida, uma solução aquosa de NaNO2 (21,31 g, 308,90 mmol, 1,2 eq) em H2O (60 mL) foi adicionada lentamente. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 40 minutos. AcOH (60 mL), CuCl2 (17,31 g, 128,71 mmol, 0,5 eq) e CuCl (1,27 g, 12,87 mmol, 307,78 µL, 0,05 eq) foram adicionados, em seguida, o gás SO 2 (15 psi) foi borbulhado na mistura por 15 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover a maior parte de MeCN. Em seguida, a mistura de reação foi tratada com H2O (2,5 L) e extraída com EtOAc (2 × 1,2 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 2 L), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 15:1 a 5:1) para produzir o composto do título (19 g, 41%) como um óleo amarelo.
[0656] 1H RMN (CDCl3): δ 7,52 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H) e 4,07 (s, 3 H).
[0657] Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
N O N O + MeO OMe
N H N S PMB
S N Cl N O
O PMB
[0658] A uma solução de bis(4-metoxibenzil)amina (99,83 g, 387,96 mmol, 0,91 eq) em THF (1 L) foi adicionado TEA (86,28 g, 852,65 mmol, 118,68 mL, 2 eq), seguido por cloreto de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil (77 g, 426,33 mmol, 1 eq). Em seguida a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover a maior parte do THF. A mistura de reação foi interrompida pela adição de HCl aquoso (1 M, 500 mL) e depois extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 600 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila (70 mL, v:v = 5:1) para produzir o composto do título (138 mg, 81%) como um sólido branco.
[0659] 1H RMN (CDCl3): δ 7,40 (d, 1 H), 7,08 (d, 4 H), 6,78 (d, 4 H), 6,65- 6,63 (m, 1 H), 4,32 (s, 4 H), 3,98 (s, 3 H) e 3,79 (s, 6 H).
[0660] LCMS: m/z 402,2 (M+H)+ (ES+).
[0661] Etapa C: ácido carboxílico 3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5
HOOC N O N S PMB N O N N S PMB O PMB N O PMB
[0662] Uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (100 g, 249,08 mmol, 1 eq) em THF (1,35 L) foi resfriada a -70 °C. Em seguida, n-BuLi (2,5 M, 104,61 mL, 1,05 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -70 °C por 1 hora, em seguida CO2 (15 psi) foi borbulhado na mistura por 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a -70 °C por mais 1 hora. A mistura de reação foi interrompida com H 2O (1,2 L) e ajustada com HCl aquoso (1 M) para pH = 3. Em seguida a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 1 L), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila (300 mL, v:v = 1:1) para produzir o composto do título (94 g, 84% de rendimento, 99% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0663] 1H RMN (DMSO-d6): δ 6,98-7,16 (m, 5 H), 6,82 (d, 4 H), 4,25 (s, 4
H), 4,15 (s, 3 H) e 3,72 (s, 6 H).
[0664] LCMS: m/z 468,2 (M+Na)+ (ES+).
[0665] Etapa D: 3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H- pirazol-5-carboxamida
HOOC N O N O N S PMB N O N N S PMB O N PMB O PMB
[0666] A uma solução de ácido carboxílico 3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5 (100 g, 224,47 mmol, 1 eq), DIPEA (58,02 g, 448,95 mmol, 78,20 mL, 2 eq) e dimetilamina (2 M, 448,95 mL, 4 eq) em DMF (1 L) foi adicionada uma solução de anidrido propilfosfônico em EtOAc (285,69 g, 448,95 mmol, 267,00 mL, 50% em EtOAc, 2 eq) a 25 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi interrompida pela adição de H2O (2 L) e depois extraída com EtOAc (2 x 1,1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 1,2 L), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com uma mistura de EtOAc e éter de petróleo (v:v = 5: 1, 150 mL) para produzir o composto do título (92,7 g, 87% de rendimento, 100% de pureza em LCMS).
[0667] 1H RMN (CDCl3): δ 7,09 (d, 4 H), 6,78 (d, 4 H), 6,63-6,70 (m, 1 H), 4,32 (s, 4 H), 4,02 (s, 3 H), 3,79 (s, 6 H) e 3,11 (d, 6 H).
[0668] LCMS: m/z 473,3 (M+H)+ (ES+).
[0669] Etapa E: N,N,1-Trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida
N N O O N O O N
N S PMB N S N NH2
O O PMB
[0670] A uma solução de 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-N, N,1- trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (80 g, 169,29 mmol, 1 eq) em DCM (180 mL) foi adicionado TFA (381,33 g, 3,34 mol, 247,62 mL, 19,75 eq). A mistura de reação foi agitada a 15 °C por 15 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (200 mL). A solução resultante foi adicionada a MeOH (1,2 L) e um sólido se precipitou. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (150 mL). Em seguida, a solução resultante foi adicionada a metil terc-butil éter (700 mL) e um sólido se precipitou. A suspensão foi filtrada e a torta de filtro foi seca para produzir o composto do título (32 g, 81%) como um sólido branco.
[0671] 1H RMN (DMSO-d6): δ 7,50 (s, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H) e 3,02 (d, 6 H).
[0672] LCMS: m/z 233,2 (M+H)+ (ES+).
[0673] Intermediário P37: ((1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)(4- (dimetilamino) piridin-1-io-1-carbonil)amida
[0674] Uma mistura de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (1,35 g, 7,21 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,762 g, 14,42 mmol) em MeCN anidro (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Em seguida, foi adicionado carbonato de difenil (1,70 g, 7,93 mmol) e a reação foi agitada por 16 horas. O sólido obtido foi coletado por filtração e lavado com MTBE (5 mL) para produzir o composto do título como um sólido (1,57 g, 55%).
[0675] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,82 - 8,63 (m, 2H), 7,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04 - 6,86 (m, 2H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,25 (s, 6H), 1,07 - 1,01 (m, 2H), 1,00 - 0,95 (m, 2H).
[0676] Intermediário P38: 1-Ciclobutil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0677] Etapa A: 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol-5-sulfinato de lítio
[0678] Uma solução de n-BuLi (100 mL, 250 mmol, 2,5M em hexanos) foi adicionada lentamente a uma solução de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (36,2 g, 238 mmol) em THF (500 mL), mantendo a temperatura abaixo de -65 °C.
A mistura foi agitada por 1,5 hora, depois dióxido de enxofre foi borbulhado por 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com TBME (300 mL) e filtrado. O sólido foi lavado com TBME e isohexano e seco para gerar o composto do título bruto (54,89 g, 99%).
[0679] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,26 (d, J=1,6Hz, 1H), 6,10 (d, J=1,7Hz, 1H), 5,99 (dd, J=10,0, 2,5Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 3H).
[0680] LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-).
[0681] Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-sulfonamida
[0682] Foi adicionado NCS (12,0 g, 90 mmol) a uma suspensão de 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinato de lítio (20 g, 90 mmol) em DCM (250 mL) resfriado em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 4 horas, interrompida com água (100 mL) e depois particionada entre DCM (300 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi lavada com água (200 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada até ~50 mL. A solução foi adicionada a uma mistura de bis(4- metoxibenzil)amina (24 g, 93 mmol) e trietilamina (40 mL, 287 mmol) em DCM (300 mL) resfriada em um banho de gelo. Após agitação por 1 hora, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e depois particionada entre DCM (300 mL) e água (250 mL). A camada orgânica foi lavada com água (250 mL), HCl 1M aq (2 x 250 mL), água (250 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada para gerar o composto do título bruto (41,02 g, 97%) como um óleo marrom.
[0683] LCMS; m/z 494,2 (M+Na)+ (ES+).
[0684] Etapa C: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0685] Uma mistura de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-
il)-1H-pirazol-5-sulfonamida (41 g, 87 mmol) e HCl 1M aq (30 mL) em THF (300 mL) e MeOH (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre EtOAc (400 mL) e HCl 1M aq (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura a 10% (200 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado com TBME, filtrado e seco para gerar o composto do título (24,87 g, 69%) como um sólido esbranquiçado.
[0686] 1H RMN (CDCl3) δ 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,06-7,02 (m, 4 H), 6,79-6,75 (m, 4 H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,31 (s, 4 H), 3,78 (s, 6 H). Próton intercambiável não visível.
[0687] LCMS: m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-).
[0688] Etapa D: 1-Ciclobutil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0689] Uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (5 g, 12,90 mmol) em DMF (60 mL) foi resfriada a 0 °C, antes do hidreto de sódio (0,671 g, 16,78 mmol) ser adicionado. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos, antes do bromociclobutano (1,3 ml, 13,81 mmol) ser adicionado lentamente através de uma seringa. A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante o fim de semana. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL). Foi adicionado H2O (100 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 80 mL), passados por um separador de fases e concentrados in vacuo. O resíduo foi carregado em sílica e purificado por cromatografia (coluna de 80 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (4,72 g, 75%) como um óleo amarelo pálido.
[0690] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 6,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,94 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 2,49 - 2,38 (m, 4H), 1,87 - 1,77 (m, 2H).
[0691] LCMS; m/z 464.2 (M+Na)+ (ES+).
[0692] Etapa E: 1-Ciclobutil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0693] 1-Ciclobutil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (4,72 g, 10,69 mmol) foi dissolvida em TFA (5 mL) e DCM (5 mL) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (cartucho de 40 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (1,5 g, 66%) como um sólido branco pálido.
[0694] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 - 4,86 (m, 1H), 2,50 - 2,44 (m, 2H), 2,44 - 2,36 (m, 2H), 1,85 - 1,77 (m, 2H).
[0695] LCMS; m/z 202,0 (M+H)+ (ES+).
[0696] Intermediário P39: 1-(1-(Azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0697] Etapa A: 2-(3- (N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoato de metila
[0698] N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (2,00 g, 5,16 mmol) (Intermediário P38, Etapa C) e carbonato de potássio (2,140 g, 15,49 mmol) foram suspensos em DMF seco (30 mL). Foi adicionado 2-bromo-2- metilpropanoato de metila (1,002 mL, 7,74 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (20 mL), vertida em salmoura (200 mL) e extraída com MTBE (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4), filtradas e evaporadas até secar para produzir um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 80 g, 0-70% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (2,45 g, 94%) como um óleo incolor transparente.
[0699] 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,05-6,95 (m, 4H), 6,85-6,78 (m, 4H), 6,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 1,81 (s, 6H).
[0700] LCMS; m/z 511 (M+Na)+ (ES+).
[0701] Etapa B: ácido 2-(3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropanoico
[0702] Uma mistura de 2-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanoato de metila (2,4 g, 4,92 mmol) e NaOH 2 M aq (5 mL, 10,00 mmol) em THF (5 mL) e MeOH (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc (100 mL) e HCl 1 M aq (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada para gerar o composto do título (2,38 g, 95%) como uma goma que solidificou em repouso.
[0703] 1H RMN (CDCl3) δ 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 6,80- 6,77 (m, 4H), 6,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 4H), 3,80 (s, 6H), 1,91 (s, 6H). Próton intercambiável não visível.
[0704] LCMS; m/z 472 (M-H)- (ES-).
[0705] Etapa C: 1-(1-(Azetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-N,N-bis(4- metoxi benzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0706]
[0707] Uma mistura de ácido 2-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropanóico (1,15 g, 2,234 mmol), base de Hunig (1,557 ml, 8,91 mmol) e HATU (0,921 g, 2,422 mmol) em DMF (6,5 mL) foi agitada a 0-5 °C por 10 minutos. Em seguida, adicionou-se azetidina HCl (0,272 g, 2,90 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 20 horas. Adicionou-se HATU adicional (0,263 g, 1,117 mmol), seguido pela base de Hunig (0,390 ml, 2,234 mmol). A mistura foi resfriada a 0-5 °C por 10 minutos. Em seguida, adicionou-se azetidina HCl (0,064 g, 1,117 mmol) adicional. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada por mais uma hora e depois particionada entre TBME (75 ml) e água (40 ml). A camada orgânica foi lavada com HCl 1M aq (40 ml), água (25 ml), seca (MgSO4), filtrada, evaporada e depois purificada por cromatografia com sílica gel (coluna de 120 g, coluna 0-100% TBME/isohexano) para gerar o composto do título (615 mg, 51%) como uma goma clara.
[0708] 1H RMN (CDCl3) δ 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,80 - 6,76 (m, 5H), 4,32 (s, 4H), 3,99 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,23 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 1,78 (s, 6H).
[0709] LCMS; m/z 513,1 (M+H)+ (ES+).
[0710] Etapa D: 1-(1-(Azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0711] BH3.Foi adicionado THF (1 M em THF) (21,53 ml, 21,53 mmol) a uma solução de 1-(1-(azetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (3,1537 g, 6,15 mmol) em THF (26,3 mL). A mistura foi agitada por 3 minutos e depois aquecida até o refluxo durante o fim de semana. A reação foi deixada esfriar à temperatura ambiente, antes de ser colocada em um banho de gelo. Foi adicionado MeOH (50 mL) gota a gota e a mistura foi aquecida a 60 °C por 3 horas e depois deixada esfriar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e carregada em uma coluna de SCX (30 g) em MeOH (50 mL). A coluna foi lavada com MeOH (100 mL), amônia 0,7 M em MeOH (100 mL) e, em seguida, o produto foi eluído com amônia 7 M em MeOH (100 mL). A mistura resultante foi concentrada in vacuo para produzir o composto do título (2,89 g, 85%) como um óleo viscoso incolor.
[0712] 1H RMN (DMSO-d6) δ = 7,98 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 4H), 6,84 - 6,79 (m, 4H), 6,69 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 2,92 (t, J=7,0 Hz, 4H), 2,68 (s, 2H), 1,84 (p, J=7,0 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H).
[0713] LCMS; m/z 499,2 (M+H)+ (ES+).
[0714] Etapa E: 1-(1-(Azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0715] 1-(1-(Azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (2,89 g, 5,80 mmol) foi dissolvido em TFA (15 mL) e DCM (15 mL) e agitado durante a noite. Foi adicionado TFA adicional (5 ml, 5,80 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, foi adicionado MeOH (50 mL), o precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi carregado em uma coluna de SCX (30 g). A coluna foi lavada com MeOH (100 mL). O produto foi então eluído com 7N NH 3 em MeOH (100 mL) e concentrado in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia com sílica gel (coluna de 40 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (1,06 mg, 69%) como um sólido branco.
[0716] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,68 (s, 2H), 1,84 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H).
[0717] LCMS; m/z 259,1 (M+H)+ (ES+).
[0718] Intermediário A1: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina
[0719] Etapa A: 2-Bromo-4-fluoro-6-iso-propilanilina
[0720] Adicionou-seN-Bromossuccinimida (5,64 g, 31,7 mmol) em porções a 4-fluoro-2-isopropilanilina (4,62 g, 30,2 mmol) em diclorometano (72 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 hora e depois deixada aquecer até à temperatura ambiente por 21 horas. A mistura de reação foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso (2 M, 2 x 50 mL), seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada in vacuo para produzir um resíduo marrom. O produto bruto foi então filtrado através de um tampão de sílica (50 g) e lavado com 50% de diclorometano em iso-hexano (500 mL). O filtrado vermelho foi concentrado até à secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 120 g, 0-10% de diclorometano/iso-hexano) para gerar o composto do título (4,99 g, 70%) como um óleo vermelho.
[0721] 1H RMN (CDCl3) δ 7,07 (dd, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 2,93 (sep, 1 H) e 1,25 (d, 6 H).
[0722] LCMS m/z 232.2/234.3 (M+H)+ (ES+).
[0723] Etapa B: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina
[0724] A uma mistura agitada desgaseificada de nitrogênio de 2-bromo-4- fluoro-6-iso-propilanilina (1,00 g, 4,27 mmol) foi adicionado ácido piridin-3- ilborônico (0,577 g, 4,69 mmol), [1,1′bis(di-fenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (Pd(dppf)Cl2, 0,156 g, 0,213 mmol) e carbonato de potássio (1,769 g, 12,80 mmol) em uma mistura 10:1 de 1,4-dioxano:água (33 mL). A mistura de reação foi então aquecida a 80 °°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 dias, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro de Celite (10 g) e a torta de filtro foi lavada com acetato de etila (2 x 30 mL). O filtrado foi vertido em água (50 mL) e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80 g, 0-60% de acetato de etila/isohexano) para proporcionar o composto do título (273 mg, 27%) como uma goma castanha.
[0725] 1H NMR (CDCl3) δ 8,70 (dd, 1 H), 8,63 (dd, 1 H), 7,82 (ddd, 1 H), 7,48 - 7,34 (m, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 2,93 (sept, 1 H), 3,98 - 2,44 (br s, 2 H) e 1,29 (d, 6 H).
[0726] LCMS m/z 231,1 (M+H)+ (ES+).
[0727] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo o procedimento geral para o Intermediário A1: Intermediár Estrutura Dados analíticos io 1 H NMR (CDCl3) δ 7,68 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,78 (dd, 1 A2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,74 (br s, 2 H), 4-Fluoro-2-isopropil-6-(1- 2,94 (sept, 1 H) e 1,29 (d, 6 H). metil-1H-pirazol-4- (85 mg, 22%) il)anilina 1 H NMR (CDCl3) δ 7,68 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,94 - 2,82 (m, 1 H), A3 2,47 (s, 2 H) e 1,27 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-isopropil-6-(1- LCMS m/z 234,1 (M+H)+ (ES+). metil-1H-imidazol-5- (56 mg, 13%) il)anilina 1 H NMR (CDCl3) δ 7,50 - 7,32 (m, 5 H), 6,90 (dd, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 4,11 (br s, 2 H), 3,15 - 2,80 (m, 1 H) A4 e 1,29 (d, 6 H). 5-Fluoro-3-isopropil-[1,1'- LCMS m/z 230,1 (M+H)+ (ES+). bifenil]-2-amina (161 mg, 82%)
Intermediár Estrutura Dados analíticos io
1 H NMR (CDCl3) δ 7,69 (d, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,94 (sept, 1 H) e A5 1,29 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-isopropil-6-(1- LCMS m/z 234,1 (M+H)+ (ES+). metil-1H-pirazol-5- (125 mg, 57%) il)anilina 1 H NMR (CDCl3) δ 8,87 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 3,80 (s, 2 H), 2,92 (sept, 1 H) e A6 1,28 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-isopropil-6- LCMS m/z 237,1 (M+H)+ (ES+). (thiazol-5-il)anilina (23 mg, 7%) 1 H NMR (CDCl3) δ 8,69 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 3,09 - 2,90 (m, 1 H), 1,48 (s, 2 H) A7 e 1,29 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-isopropil-6- LCMS m/z 221,1 (M+H)+ (ES+). (isoxazol-4-il)anilina (40 mg, 20%) 1 H NMR (CDCl3) δ 7,82 - 7,74 (m, 1 H), 7,73 - 7,66 (m, 1 H), 7,66 - 7,60 (m, 1 H), 7,59 - 7,49 (m, 1 H), 6,96 A8 (dd 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 3,10 - 2,84 (m, 1 H) e 1,29 (d, 6 H). 2'-Amino-5'-fluoro-3'- LCMS m/z 255,1 (M+H)+ (ES+). isopropil-[1,1'-bifenil]-3- (182 mg, 81%) carbonitrila
Intermediár Estrutura Dados analíticos io
1 H NMR (CDCl3) δ 7,97 - 7,86 (m, 2 H), 7,74 - 7,52 (m, 2 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 3,19 A9 - 2,97 (m, 1 H) e 1,19 (d, 6 H). 2'-Amino-5'-fluoro-3'- LCMS m/z 255,1 (M+H)+ (ES+). isopropil-[1,1'-bifenil]-4- (189 mg, 83%) carbonitrila 1 H NMR (CDCl3) δ 8,72 - 8,65 (m, 2 H), 7,50 - 7,42 (m, 2 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 3,39 (br s, 2 H), A10 3,00 - 2,85 (m, 1 H) e 1,29 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-isopropil-6- LCMS m/z 231,1 (M+H)+ (ES+). (piridin-4-il)anilina (148 mg, 75%)
1 H NMR (CDCl3) δ 6,95 (dd, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,98 - 2,81 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 A11 H) e 1,28 (d, 6 H). 2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol- LCMS m/z 248,1 (M+H)+ (ES+). 5-il)-4-fluoro-6- (72 mg, 34%) isopropilanilina 1 H NMR (CDCl3) δ 8,25 (d, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 2,92 (sept, 1 H) e 1,28 (d, 6 H). NH2 A12 intercambiável observado como sinal amplo a partir de 4,5-0,5 ppm. 4-Fluoro-2-isopropil-6-(2- LCMS m/z 261,1 (M+H)+ (ES+). metoxipiridin-4-il)anilina (174 mg, 78%)
Intermediár Estrutura Dados analíticos io 1 H NMR (CDCl3) δ 8,57 (dd, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 6,93 (dd, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 3,62 A13 (br s, 2 H), 2,92 (sept, 1 H), 2,64 (s, 3 H) e 1,29 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-isopropil-6-(2- LCMS m/z 245,1 (M+H)+ (ES+). metilpiridin-4-il)anilina (130 mg, 62%) 1 H NMR (CDCl3) δ 8,57 (s, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 3,33 (s, 2 H), 2,92 A14 (sept, 1 H), 2,48 (s, 3 H) e 1,29 (dd, 6 H). 4-Fluoro-2-isopropil-6-(2- LCMS m/z 245,1 (M+H)+ (ES+). metilpiridin-3-il)anilina (104 mg, 44%) 1 H NMR (CDCl3) δ 8,58 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 3,54 (br s, 2 H), A15 3,00 - 2,85 (m, 1 H), 2,65 (s, 3 H) e 1,29 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-isopropil-6-(6- LCMS m/z 245,1 (M+H)+ (ES+). metilpiridin-3-il)anilina (211 mg, 95%) 1 H NMR (CDCl3) δ 8,62 - 8,56 (m, 2 H), 7,83 (t, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 3,46 - 3,02 (br s, 2 H), 2,93 A16 (sept, 1 H) e 1,29 (d, 6 H). 2-(5-Cloropiridin-3-il)-4- LCMS m/z 265,1/267,1 (M+H)+ (ES+). fluoro-6-isopropilanilina (150 mg, 53%)
Intermediár Estrutura Dados analíticos io 1 H NMR (CDCl3) δ 8,34 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,92 A17 (sept, 1 H), 1,29 (d, 6 H). Sinal de NH2 intercambiável não observado 4-Fluoro-2-isopropil-6-(5- LCMS m/z 261,2 (M+H)+ (ES+). metoxipiridin-3-il)anilina (146 mg, 61%)
1 H NMR (CDCl3) δ 9,23 (s, 1 H), 8,86 (s, 2 H), 6,98 (dd, 1 H), 6,69 (dd, 1 A18 H), 3,55 (br s, 2 H), 2,92 (sept, 1 H) e 1,29 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-isopropil-6- (126 mg, 60%) (pirimidin-5-il)anilina 1 H NMR (CDCl3) δ 8,25 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,08 - 2,90 (m, 1 H) e 1,29 (d, 6 H). Sinal A19 de NH2 intercambiável não 4-Fluoro-2-isopropil-6-(6- observado metoxipiridin-3-il)anilina LCMS m/z 261,4 (M+H)+ (ES+). (62 mg, 26%) 1 H NMR (CDCl3) δ 8,54 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 2,92 (sept, 1 H), 2,45 A20 (s, 3 H) e 1,29 (d, 6 H). Sinal de NH2 intercambiável não observado. 4-Fluoro-2-isopropil-6-(4- LCMS m/z 245,4 (M+H)+ (ES+). metilpiridin-3-il)anilina (70 mg, 29%)
Intermediár Estrutura Dados analíticos io 1 H NMR (CDCl3) δ 8,56 (t, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 7,60 (ddd, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 2,95 (sept, 1 H), A21 3,26 - 2,49 (br s, 2 H) e 1,29 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-(5- LCMS m/z 249,2 (M+H)+ (ES+). fluoropiridin-3-il)-6- (58 mg, 26%) isopropilanilina 1 H NMR (CDCl3) δ 8,56 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,55 (dd, 1 H), 2,88 (sept, 1 H), 2,22 A22 (s, 3 H) e 1,26 (d, 6 H). Sinal de NH2 intercambiável não observado. 4-Fluoro-2-isopropil-6-(3- LCMS m/z 245 (M+H)+ (ES+). metilpiridin-4-il)anilina (225 mg, 54%) 1 H NMR (CDCl3) δ 8,10 - 7,90 (m, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,85 - 6,78 (m, 1 H), 6,76 - 6,66 (m, 2 H), 5,55 (br s, 2 A23 H), 3,68 (br s, 2 H), 2,91 (sept, 1 H) e 1,28 (d, 6 H). 4-(2-Amino-5-fluoro-3- LCMS m/z 246,4 (M+H)+ (ES+). isopropilfenil)piridin-2- (70 mg, 26%) amina 1 H NMR (CDCl3) δ 8,22 (d, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 4,42 (q, 2 H), 2,92 A24 (sept, 1 H), 1,43 (t, 3 H) e 1,28 (d, 6 H).
2-(2-Etoxipiridin-4-il)-4- LCMS m/z 275,4 (M+H)+ (ES+).
fluoro-6-isopropilanilina (203 mg, 80%)
Intermediár Estrutura Dados analíticos io 1 H NMR (DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1 H), 7,45 - 7,38 (m, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,30 - 6,27 (m, 1 H), 6,20 (dd, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 3,06 A25 (sept, 1 H) e 1,17 (d, 6 H). LCMS m/z 247 (M+H)+ (ES+); 245 4-(2-Amino-5-fluoro-3- (M-H)- (ES-). isopropilfenil)piridin-2-ol (40 mg, 11%)
1 H NMR (CDCl3) δ 6,91 (dd, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 4,08 - 3,39 (br s, 2 H), 3,96 A26 (s, 3 H), 2,91 (sept, 1 H), 2,50 (d, 3 H) e 1,28 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-isopropil-6-(2- LCMS m/z 275,4 (M+H)+ (ES+). metoxi-6-metilpiridin-4- (228 mg, 85%) il)anilina
1 H NMR (CDCl3) δ 8,21 (dd, 1 H), 6,99 - 6,83 (m, 2 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 5,34 (sept, 1 H), 3,75 A27 (s, 2 H), 2,92 (sept, 1 H), 1,38 (d, 6 H) e 1,28 (d, 6 H). 4-Fluoro-2-(2-isopropoxi- LCMS m/z 289,4 (M+H)+ (ES+). piridin-4-il)-6-isopropil- (214 mg, 85%) anilina
Intermediár Estrutura Dados analíticos io 1 H NMR (CDCl3) δ 8,78 (dd, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 3,49 (br s, 2 A28 H), 2,93 (sept, 1 H) e 1,29 (d, 6 H). 4-(2-Amino-5-fluoro-3- LCMS m/z 256,5 (M+H)+ (ES+). isopropilfenil)picolino- (89 mg, 29%) nitrila 1 H NMR (CDCl3) δ 8,64 (dd, 1 H), 7,46 - 7,41 (m, 2 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 3,68 (br s, 2 H), 3,04 (q, 2 H), 2,95 (sept, 1 H), 1,42 (t, 3 H) A29 e 1,32 (d, 6 H). 2-(2-Etilpiridin-4-il)-4- LCMS m/z 259 (M+H)+ (ES+); 257 fluoro-6-isopropilanilina (M-H)- (ES-). (234 mg, 70%) 1 H NMR (CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 1H), A31 3,20 - 1,20 (br s, 2H), 3,05 (s, 1H), 4-Fluoro-2-isopropil-6-(2- 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 6H). (trifluorometil)piridin-4- LCMS m/z 299 (M+H)+ (ES+). il)anilina (308mg, 75%)
[0728] Intermediário A30: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)anilina
[0729] Etapa A: 2-Bromo-4-fluoro-6-(prop-1-en-2-il)anilina
[0730] O gás nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de 2,6- dibromo-4-fluoroanilina (5 g, 18,59 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (4,2 ml, 22,34 mmol) e trifosfato de potássio (7,9 g, 37,2 mmol) em dioxano (50 mL) e água (8 mL) por 15 minutos, depois metanossulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropil-1,1′-bifenil)[2-(2′- amino-1,1′-bifenil)]paládio(II)
[0731] [XPhos G3 Pd cat (500 mg, 0,591 mmol)] foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 8 horas e depois repartida entre hexano (200 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada, evaporada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 120 g, 0-2% de acetato de etila/isohexano) para proporcionar o composto do título (1,95 g, 43%) como um óleo.
[0732] 1H NMR (CDCl3) δ 7,13 (dd, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 5,37-5,35 (m, 1 H), 5,12-5,10 (m, 1 H), 3,52 (br s, 2 H) e 2,08-2,06 (m, 3 H).
[0733] LCMS m/z 230,2 (M+H)+ (ES+).
[0734] Etapa B: 2-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-4-fluoro-6-(prop-1-en-2- il)anilina
[0735] 2-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (457 mg, 2,176 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (251 mg, 0,218 mmol), carbonato de sódio (923 mg, 8,70 mmol) e água (4 mL) foram adicionados a um frasco vedado contendo uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-(prop-1-en-2-il)anilina (500 mg, 2,173 mmol) em N,N-dimetilformamida (22 mL). A mistura de reação foi aquecida sob nitrogênio a 100 °C durante a noite e resfriada antes que o resíduo fosse diluído com acetato de etila (50 mL), lavado com salmoura (50 mL), seco (sulfato de sódio) e concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica (coluna de 40 g, 0-20% de acetato de etila/isohexanos)
para proporcionar o composto do título (355 mg, 65%) como um óleo acastanhado.
[0736] 1H NMR (CDCl3) δ 6,71 (dd, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 5,88 (m, 1 H), 5,35 - 5,31 (m, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 4,32 (m, 2 H), 3,95 (t, 2 H), 3,82 (br s, 2 H), 2,42 (m, 2 H) e 2,09 - 2,07 (m, 3 H).
[0737] Etapa C: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)anilina
[0738] Uma mistura de 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-4-fluoro-6-(prop-1-en- 2-il)anilina (355 mg, 1,522 mmol) e 5% de paládio em carbono [156 mg, 0,03 mmol; tipo 87L (58,5% de umidade)] em acetato de etila (3,8 mL) foi hidrogenada a 5 Bar por 1 hora. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada para proporcionar o composto do título (340 mg, 91%).
[0739] 1H NMR (CDCl3) δ 6,80 (dd, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 4,16 - 4,14 (m, 1 H), 4,13 - 4,10 (m, 1 H), 3,65 - 3,51 (m, 4 H), 3,01 - 2,89 (m, 1 H), 2,85 - 2,74 (m, 1 H), 1,86 - 1,78 (m, 4 H) e 1,28 (d, 6 H).
[0740] LCMS m/z 238,1 (M+H)+ (ES+).
[0741] Intermediário A32: 4-(2-Amino-5-fluoro-3-isopropilfenil)-N,N- dimetilpiridin-2-amina
[0742] Etapa A: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina
[0743] Em um balão de fundo redondo seco em estufa, 2-bromo-4-fluoro-6- isopropilanilina (3,0 g, 12,93 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (8,21 g, 32,3 mmol), KOAc (4,44 g, 45,2 mmol) e Pd(dppf)Cl 2. CH2Cl2 (2,11 g, 2,59 mmol) foram adicionados e o recipiente foi purgado com nitrogênio. 1,4-dioxano anidro (86 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 110 °C por 2 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água,
extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos e concentrados in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica (coluna de 80 g, 0-10% de EtOAc/isohexano) e depois carregado em uma coluna de SCX (10 g) em acetonitrila. A coluna foi lavada com acetonitrila e depois o produto foi eluído com amoníaco 0,7 M em metanol. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título (1,18 g, 32%) como um óleo amarelo claro.
[0744] 1H NMR (CDCl3) δ 7,21 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 10,0, 3,1 Hz, 1H), 4,72 (bs, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 1,37 (s, 12H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0745]
[0746] Etapa B: 4-(2-Amino-5-fluoro-3-isopropilfenil)-N,N-dimetilpiridin-2- amina
[0747] 4-Fluoro-2-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (0,379 g, 1,356 mmol), 4-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-amina (0,3 g, 1,49 mmol) e carbonato de potássio (0,6 g, 4,34 mmol) foram suspensos em uma mistura de dioxano (10 mL) e água (1 mL). Após a desgaseificação com nitrogênio por 15 minutos, Pd(dppf)Cl2. CH2Cl2 (0,055 g, 0,068 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 75 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (10 mL) e água (5 mL). A fase orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo para fornecer um óleo castanho. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica (coluna de 24 g, 0-60% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto do título (201 mg, 49%) como um óleo laranja.
[0748] 1H NMR (CDCl3) δ 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,26 (s, 6H), 2,94 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0749] LCMS m/z 274,4 (M+H)+ (ES+); 272,8 (M-H)- (ES-).
[0750] Intermediário A33: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-(prop-1-in-1-il)piridin-4- il)anilina
[0751] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 4-(2-amino-5-fluoro-3-isopropilfenil)-N,N-dimetilpiridin-2-amina (Intermediário A32) (218 mg, 57%).
[0752] 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=9,9, 2,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=8,5, 3,0 Hz, 1H), 4,30 - 2,50 (br s, 2H), 2,93 (sept, J=6,6 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,8 Hz, 6H).
[0753] LCMS m/z 269,3 (M+H)+ (ES+); 267,2 (M-H)- (ES-).
[0754] Intermediário A34: 7-Fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-amina
[0755] Etapa A: N-(7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida
[0756] A uma solução de N-(2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (2,5 g, 11,50 mmol) resfriada em gelo em diclorometano seco (50 mL) foi adicionado hidrofluoreto de piridina (9 ml, 69,9 mmol). A mistura amarela pálida foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. Uma solução de bis(terc-butilcarboniloxi)iodobenzeno (7,5 g, 17,91 mmol) em diclorometano (10 mL) foi então lentamente adicionada durante 10 minutos à mistura. A reação lentamente foi deixada para atingir a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi então extinta com trietilamina (0,5 ml, 3,58 mmol) e toda a mistura foi absorvida em sílica-gel e purificada por cromatografia em sílica-gel (coluna de 120 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto do título (0,635 g, 22%) como um sólido cristalino amarelo.
[0757] 1H NMR (CDCl3) δ 7,68 (dd, J=8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,87 (t, J=8,6 Hz, 1H), 3,01 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,18 (p, J=7,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H).
[0758] LCMS m/z 236,3 (M+H)+ (ES+); 234,2 (M-H)- (ES-).
[0759] Etapa B: 7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0760] N-(7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (0,632 g, 2,69 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e agitado à temperatura ambiente. H 2SO4 (95% aq) (5 mL, 89 mmol) foi adicionado lentamente a água (5 mL) e esta mistura foi então adicionada à mistura de reação. A pasta foi aquecida a 100 °C (temperatura do banho) durante o fim de semana. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e basificada com 2M de NaOH aq. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados, secos passando através de uma frita hidrofóbica e concentrados in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto do título (350 mg, 82%) como um óleo rosa pálido que solidificou em repouso.
[0761] 1H NMR (CDCl3) δ 6,71 (dd, J=9,0, 8,2 Hz, 1H), 6,46 (dd, J=8,5, 3,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,16 (p, J=7,6 Hz, 2H).
[0762] LCMS m/z 152,3 (M+H)+ (ES+).
[0763] Etapa C: 5-Bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0764] 7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (345 mg, 2,282 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL). NBS (450 mg, 2,53 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente em uma única porção. A mistura ficou imediatamente castanha escura e foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre cidlorometano e 1M de NaOH aq. (20 mL) e agitada durante 15 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (10 mL) e depois seca passando através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido in vacuo para obter um óleo castanho escuro. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-20% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto do título (323 mg, 55%) como um óleo roxo escuro.
[0765] 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,20 (p, J = 7,6 Hz, 2H), NH2 não observado.
[0766] Etapa D: 7-Fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina
[0767] 5-Bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (320 mg, 1,391 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL). Foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (600 mg, 4,34 mmol) em água (1 mL) e ácido (2-metoxipiridin-4-il) borônico sólido (250 mg, 1,635 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos antes de Pd(dppf)Cl2. Foi adicionado CH2Cl2 (60 mg, 0,073 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C (temperatura do banho) por 24 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e particionada entre diclorometano (30 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi seca passando através de uma frita hidrofóbica e concentrada in vácuo para obter um óleo castanho. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0- 50% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto do título (0,185 g, 49%) como um óleo castanho pálido que cristalizou em repouso.
[0768] 1H NMR (CDCl3) δ 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,85 (t,
J = 7,4 Hz, 2H), 2,23 (p, J = 7,5 Hz, 2H), NH2 não observado.
[0769] LCMS m/z 259,3 (M+H)+ (ES+).
[0770] Intermediário A35: 5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina
[0771] Etapa A: N-(5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida
[0772] N-(2,3-Di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (1 g, 4,60 mmol), ácido monohidratado de p-toluenossulfônico (0,45 g, 2,366 mmol), Pd(OAc)2 (0,05 g, 0,223 mmol), e NBS (0,9 g, 5,06 mmol) foram suspensos em tolueno (20 mL) e agitados por 16 horas. A mistura verde escura foi diluída com EtOAc (20 mL) e depois lavada com aq saturado. NaHCO3 (2 x 10 mL), água (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vácuo para dar um sólido amorfo verde escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 40 g, EtOAc 0-30%/isohexano) para fornecer o composto do título (1,662 g, 100%) como um sólido cristalino incolor que foi contaminado com uma pequena quantidade de subprodutos da reação.
[0773] LCMS m/z 296,3/298,3 (M+H)+ (ES+).
[0774] Etapa B: 5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0775] N-(5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (0,632 g, 2,134 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e agitado à temperatura ambiente. H 2SO4 (95% aq) (5 mL, 89 mmol) foi adicionado lentamente a água (5 mL) e esta mistura foi então adicionada à mistura de reação. A pasta foi aquecida a 100°C (temperatura do banho), altura em que a mistura se tornou homogênea e foi agitada a esta temperatura ao longo do semana. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e depois basificada com 2M aq. NaOH. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca passando através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada in vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto do título (0,138 g, 29%).
[0776] 1H NMR (CDCl3) δ 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
[0777] Etapa C: 5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0778] 5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (280 mg, 1,320 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL). Foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (600 mg, 4,34 mmol) em água (1 mL) e ácido (2-metoxipiridin-4-il) borônico (250 mg, 1,635 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos antes de Pd(dppf)Cl2. Foi adicionado CH2Cl2 (60 mg, 0,073 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C (temperatura do banho) por 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e particionada entre diclorometano (30 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi seca passando através de uma frita hidrofóbica e concentrada in vácuo para obter um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto do título (0,289 g, 87%) como um sólido cristalino amarelo pálido.
[0779] 1H NMR (CDCl3) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,19 (p, J = 7,5 Hz, 2H), NH2 não observado.
[0780] LCMS m/z 241,3 (M+H)+ (ES+).
[0781] Intermediário A36: 4-(4-Amino-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)picolinonitrila
[0782] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A35, Etapa C) a partir de 5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A35, Etapa B) e 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrila para proporcionar o composto do título (215 mg, 61%) como um sólido amarelo pálido.
[0783] 1H (DMSO-d6) δ 8,72 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,03 (p, J = 7,4 Hz, 2H).
[0784] LCMS: m/z 236,3 (M+H)+ (ES+).
[0785] Intermediário A37: 4- (5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)picolinonitrila
[0786] Etapa A: 4-Fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina NH2 NH2 Br
OB +
O F F
[0787] A uma mistura de 2-bromo-4-fluoroanilina (39 g, 205,25 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (36,21 g, 215,51 mmol, 1,05 eq) e K2CO3 (70,92 g, 513,12 mmol, 2,5 eq) em dioxano (200 mL) e H2O (40 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (7,51 g, 10,26 mmol, 0,05 eq) sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi extinta por adição de H 2O (600 mL) e extraída com EtOAc (2 × 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 600 mL), secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila 1:0 a 100:1) para obter o composto do título (27 g, 77% de rendimento, 89% de pureza em LCMS)
como um óleo amarelo.
[0788] 1H NMR (CDCl3) δ 6,81-6,76 (m, 2 H), 6,66-6,62 (m, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 3,69 (br s, 2 H) e 1,25 (s, 3 H).
[0789] LCMS: m/z 152,2 (M+H)+ (ES+).
[0790] Etapa B: 4-Fluoro-2-isopropilanilina NH2 NH2
F F
[0791] A uma solução de 4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina (21 g, 138,91 mmol, 1 eq) em MeOH (300 mL) foi adicionado Pd/C (2,1 g, 178,59 mmol, 10% em peso de carga de carvão ativado) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi desgaseificada in vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 horas sob hidrogênio (50 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto do título (20 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0792] 1H NMR (CDCl3) δ 6,86 (dd, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,63-6,61 (m, 1 H), 3,50 (br s, 2 H), 2,95-2,84 (m, 1 H) e 1,25 (d, 6 H).
[0793] LCMS: m/z 154,2 (M+H)+ (ES+).
[0794] Etapa C: 2-Bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina NH2 NH2 Br
F F
[0795] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropilanilina (20 g, 130,55 mmol, 1 eq) em tolueno (250 mL) foi adicionado NBS (23,24 g, 130,55 mmol, 1 eq) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 10 minutos. A mistura de reação foi vertida em H2O (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 400 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, eluindo apenas usando éter de petróleo) para obter o composto do título (30 g, 99%) como um óleo castanho preto.
[0796] 1H NMR (CDCl3) δ 6,99 (dd, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 3,91 (br s, 2 H), 2,88-2,71 (m, 1 H) e 1,17 (d, 6 H).
[0797] LCMS: m/z 232,1 (M+H)+ (ES+).
[0798] Etapa D: 4-(2-Amino-5-fluoro-3-isopropilfenil)picolinonitrila NH2 F Br O O + B H2N
F NC N NC N
[0799] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (3,6 g, 15,51 mmol, 1 eq) e 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) adicionou-se picolinonitrilo (3,60 g, 15,67 mmol, 1,01 eq) em dioxano (90 mL) e H 2O (9 mL) Na2CO3 (4,11 g, 38,78 mmol, 2,5 eq). Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (1,13 g, 1,55 mmol, 0,1 eq) foi adicionado à mistura sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob nitrogênio. Então a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 20:1 a 5:1) e depois triturado com éter de petróleo (10 mL) para obter o composto do título (2,65 g, 65% de rendimento, 97% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0800] 1HNMR (CDCl3) δ 8,79 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 3,63 (br s, 2 H), 2,98-2,87 (m, 1 H) e 1,30 (d, 6 H).
[0801] LCMS: m/z 256,2 (M+H)+ (ES+).
[0802] Etapa E: 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila
F F H2N OCN
NC N NC N
[0803] A uma solução de 4-(2-amino-5-fluoro-3-isopropilfenil) picolinonitrilo (1 g, 3,92 mmol, 1 eq) em THF (40 mL) foi adicionado TEA (793 mg, 7,83 mmol, 2 eq). À mistura acima foi adicionado trifosgênio (465 mg, 1,57 mmol, 0,4 eq) em porções a 5 °C. Depois a mistura foi agitada a 70 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e depois filtrada através de sílica gel. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto do título (1,2 g, bruto) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0804] Intermediário A38: 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2- metoxipiridina
[0805] Etapa A: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina NH2 F
HO OH Br B + H2N
F N O O N
[0806] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (12 g, 51,70 mmol, 1 eq) em dioxano (240 mL) e H2O (48 mL) foi adicionado ácido (2- metoxipiridin-4-il)borônico (9,49 g, 62,04 mmol, 1,2 eq) e Na2CO3 (13,70 g, 129,26 mmol, 2,5 eq). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio três vezes. Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (3,78 g, 5,17 mmol, 0,1 eq) foi adicionado à mistura sob uma atmosfera de nitrogênio. O resultado da mistura foi aquecido a 80 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com H2O (800 mL) e extraída com EtOAc (2 x 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 800 mL), secas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 70:1 a 10: 1) e depois triturado com hexano (100 mL) para obter o composto do título (10,05 g, 72% de rendimento, 96% pureza em LCMS).
[0807] 1H NMR (CDCl3) δ 8,24 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,73-6,70 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,66 (br s, 2 H), 2,97-2,89 (m, 1 H) e 1,29 (dd, 6 H).
[0808] LCMS: m/z 261,1 (M+H)+ (ES+).
[0809] Etapa B: 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina
F F H2N OCN
O N O N
[0810] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina (1 g, 3,84 mmol, 1 eq) em THF (40 mL) foi adicionado TEA (777 mg, 7,68 mmol, 2 eq). Em seguida, trifosgênio (456 mg, 1,54 mmol, 0,4 eq) foi adicionado em porções a 5 °C. A mistura foi agitada a 70 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e filtrada através de sílica gel. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto do título (1,1 g, bruto) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0811] Intermediário A39: 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina H2 N OCN
O N O N
[0812] A uma solução de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina (Intermediário A35) (11 g, 45,78 mmol, 1 eq) e TEA (5,10 g, 50,35 mmol, 1,1 eq) em THF (275 mL) foi adicionado em porções de bis(triclorometil) carbonato (4,93 g, 16,61 mmol, 0,36 eq) a 0 °C. Então a mistura de reação foi agitada a 16 °C por 0,5 hora. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com THF (2 L). O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto do título (9,04 g, 74%) como um sólido amarelo claro.
[0813] 1H NMR (CDCl3) δ 8,28 (d, 1 H), 7,20-7,16 (m, 3 H), 7,02 (s, 1 H), 4,16 (s, 3 H), 3,04-2,99 (m, 4 H) e 2,23-2,15 (m, 2 H).
[0814] Intermediário A40: 4-(7-Fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il) piridina
[0815] Etapa A: 7-Fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[0816] A uma mistura de 7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (9,5 g, 63,27 mmol, 1 eq) em H2SO4 concentrado (100 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de HNO3 (5,37 mL, 82,25 mmol, 69% em peso de água, 1,3 eq) em
H2SO4concentrado (20 mL) a -15°C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 0°C por 0,5 hora. A mistura foi extinta com água (500 mL) a 0 °C e depois extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 10:1 a 3:1) para obter o composto do título (11,4 g, 92%) como um sólido amarelo.
[0817] 1H NMR (CDCl3) δ 8,51 (dd, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 3,69-3,65 (m, 2 H) e 2,88-2,82 (m, 2 H).
[0818] Etapa B: 7-Fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol
[0819] A uma mistura de 7-fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (30 g, 153,73 mmol, 1 eq) em EtOH (450 mL) foi adicionado NaBH4 (11,63 g, 307,46 mmol, 2 eq) em porções. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 1 hora. Em seguida, a mistura foi vertida em água (500 mL) e extraída com DCM (2 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para obter o composto do título (30 g, bruto) como óleo castanho.
[0820] 1H NMR (CDCl3) δ 8,21 (dd, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 5,59-5,56 (m, 1 H), 3,66-3,59 (m , 1 H), 3,44-3,39 (m , 1 H), 2,56-2,51 (m , 1 H) e 2,22-2,17 (m , 2 H).
[0821] Etapa C: 4-Fluoro-7-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno
[0822] A uma mistura de 7-fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol (4,5 g, 22,82 mmol, 1 eq) em TFA (20 mL) foi adicionado Et3SiH (7,96 g, 68,47 mmol, 3 eq) em uma porção. A mistura de reação foi agitada por 12 horas a 25 °C. Em seguida, a mistura foi extinta com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para obter o composto do título (5 g, bruto) como óleo castanho.
[0823] 1H NMR (CDCl3) δ 8,06 (dd, 1 H), 7,01 (t, 1 H), 3,46 (t , 2 H), 3,04 (t , 2 H) e 2,25-2,20 (m , 2 H).
[0824] Etapa D: 7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0825] A uma mistura de 4-fluoro-7-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno (5 g, 27,60 mmol, 1 eq) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (0,5 g, carregamento em 10% em peso em carvão ativado) a 25°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 horas sob hidrogênio (15 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentradoin vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 50:1 a 10:1) para obter o composto do título (1,8 g, 43%) como um sólido castanho.
[0826] 1H NMR (CDCl3) δ 6,69 (t, 1 H), 6,44 (dd, 1 H), 3,47 (br s, 2 H), 2,95 (t , 2 H), 2,75 (t , 2 H) e 2,19-2,11 (m , 2 H).
[0827] Etapa E: 5-Bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0828] A uma solução de 7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (8,3 g, 54,90 mmol, 1 eq) em tolueno (100 mL) foi adicionado NBS (10,26 g, 57,65 mmol, 1,05 eq) numa porção a 25°C. A mistura de reação ficou imediatamente marrom escuro e depois a mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturadaNa2SO3 (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:0 a 20:1) para obter o composto do título (8,51 g, 67%) como um sólido castanho.
[0829] 1H NMR (CDCl3) δ 6,99 (d, 1 H), 3,81 (br s, 2 H), 2,92 (t , 2 H), 2,78 (t , 2 H) e 2,21-2,13 (m, 2 H).
[0830] Etapa F: 7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0831] A uma mistura de 5-bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (3,5 g, 15,21 mmol, 1 eq) e ácido piridin-4-ilborônico (1,96 g, 15,97 mmol, 1,05 eq) em dioxano (50 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado K2CO3 (6,31 g, 45,64 mmol, 3 eq) e Pd(dppf)Cl2 (1,11 g, 1,52 mmol, 0,1 eq) em uma porção sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 10:1 a 2: 1) para obter o composto do título (1,7 g, 45% de rendimento, 90,98% de pureza em HPLC) como um sólido castanho.
[0832] 1H NMR (CDCl3) δ 8,68 (dd, 2 H), 7,40 (dd, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 3,76 (br s, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 2,80 (t, 2 H) e 2,26-2,18 (m, 2 H).
[0833] Etapa G: 4-(7-Fluoro-4-Isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina
[0834] A uma solução de 7-fluoro-5- (piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina (400 mg, 1,75 mmol, 1 eq) e TEA (355 mg, 3,50 mmol, 2eq) em THF (30 mL) foi adicionado carbonato de bis(triclorometil) (208 mg, 700,94 μmol, 0,4 eq) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 70°C por 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de sílica gel e o bolo de filtração foi lavado com THF (20 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para reduzir para
10 mL, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0835] Intermediário A41: 3-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)piridina
[0836] Etapa A: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina NH2 F Br O O + B H2N
F N N
[0837] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (21 g, 90,48 mmol, 1 eq) em dioxano (450 mL) e H2O (90 mL) foi adicionado 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (22,26 g, 108,58 mmol, 1,2 eq) e Na2CO3 (23,98 g, 226,20 mmol, 2,5 eq). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio três vezes. Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (5,10 g, 6,97 mmol, 0,077 eq) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta por adição de H 2O (800 mL) e extraída com EtOAc (2 × 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 800 mL), secas sobre Na 2SO4 filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 50:1 a 1:1) e depois triturado com hexano (40 mL) para obter o composto títular (17 g, 82%) como um sólido cinza.
[0838] 1H NMR (CDCl3) δ 8,70 (d, 1 H), 8,63 (dd, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,41- 7,38 (m, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 2,97-2,88 (m, 1 H) e 1,30 (d, 6 H).
[0839] LCMS: m/z 231,2 (M+H)+ (ES+).
[0840] Etapa B: 3-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)piridina
[0841] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (0,5 g, 2,17 mmol, 1 eq) e TEA (439 mg, 4,34 mmol, 2 eq) em THF (10 mL) foi adicionado trifosgênio (257 mg, 868,51 µmol, 0,4 eq) em porções a 5 °C. Então a mistura de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi tratado com EtOAc (100 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto do título (0,2 g, bruto) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0842] Intermediário A42: 4-(7-Fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)-2-metoxipiridina
[0843] Etapa A: 7-Fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina
HO OH F
F B + H2N H2N Br O N
O N
[0844] A uma mistura de 5-bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A40, Etapa E) (8,5 g, 36,94 mmol, 1 eq) e ácido (2-metoxipiridin-4- il)borônico (5,93 g, 38,79 mmol, 1,05 eq) em dioxano (150 mL) e água (15 mL) foram adicionados K2CO3 (15,32 g, 110,83 mmol, 3 eq) e Pd(dppf)Cl2 (2,70 g, 3,69 mmol, 0,1 eq) em uma porção sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi extinta com água (300 mL) e extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc, 1:0 a 10:1) e depois purificado por trituração com uma mistura de TBME e n-hexano (50 mL, 1:20) para obter o composto do título (5,06 g, 52% de rendimento, 97,44% de pureza em LCMS) como um sólido esbranquiçado.
[0845] 1H NMR (CDCl3) δ 8,23 (d, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,67 (br s, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 2,79 (t, 2 H) e 2,25-2,17 (m, 2 H).
[0846] Etapa B: 4-(7-Fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina
[0847] A uma solução de fosgênio (1,5 mL, 20% em peso de tolueno, 2,9 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 7-fluoro-5- (2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (300 mg, 1,16 mmol) em tolueno (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi então aquecida a refluxo durante 70 minutos e, após arrefecimento, foi concentrada in vácuo para proporcionar o composto do título como um óleo marrom (325 mg, 98%). O produto em bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0848] 1H NMR (CDCl3) δ 8,24 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,85 – 6,75 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,15 – 2,95 (m, 4H), 2,32 – 2,12 (m, 2H).
[0849] Intermediário A43: 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)picolinonitrila
[0850] A uma solução de fosgênio (1,7 mL, 20% em peso de tolueno, 3,2 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 4-(4-amino- 2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)picolinonitrila (Intermediário A36) (300 mg, 1,3 mmol) em tolueno (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi então aquecida a refluxo durante 70 minutos e, após o resfriamento, foi concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título como um óleo castanho (333 mg, 100%). O produto em bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0851] 1H NMR (CDCl3) δ 8,75 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,22 – 7,08 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,23 (m, 2H).
[0852] Intermediário A44: 4-(4-Isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina
[0853] Etapa A: 5-(Piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0854] A 5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (1,2 g, 5,7 mmol) foi dissolvida em dioxano (25 mL). Foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (3,1 g, 23 mmol) em água (6 mL) e ácido piridin-4-ilborônico (0,83 g, 6,8 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 20 minutos antes de Pd(dppf)Cl2.Foi adicionado DCM (0,74 g, 0,91 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 77°C durante 2 horas. Depois, a mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada sobre Celite com DCM (100 mL) e água (25 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo para fornecer um óleo castanho (3,3g). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80 g, 0-100% de EtOAc/heptano) para proporcionar o composto do título (0,75 g, 63%) como um sólido cristalino amarelo pálido.
[0855] 1H NMR (CDCl3) δ 8,72 – 8,54 (m, 2H), 7,50 – 7,37 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,18 (m, 2H).
[0856] Etapa B: 4-(4-Isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina
[0857] A uma solução de fosgênio (1,1 mL, 20% em peso de tolueno, 2,06 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 5-(piridin-4- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (175 mg, 0,83 mmol) em tolueno (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi então aquecida a refluxo durante 70 minutos e, após arrefecimento até a temperatura ambiente, formou-se um precipitado amarelo. O sólido foi filtrado e seco in vacuo para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (145 mg, 74%). O produto em bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0858] 1H NMR (CDCl3) δ 8,76 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,26 – 7,08 (m, 2H), 3,08 (t, 4H), 2,26 (m, 2H).
[0859] Intermediário A45: 4-(6-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina
[0860] Etapa A: 6-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-5-amina Br NH2 NH2
[0861] A uma solução de 2,3-di-hidro-1H-inden-5-amina (10,6 g, 79,59 mmol, 1 eq) em tolueno (150 mL) foi adicionado NBS (17,00 g, 95,50 mmol, 1,2 eq) em porções e depois a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de Na 2SO3 (100 mL) e depois extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:0 a 20:1) para obter o composto do título (9,5 g, 56%) como um sólido castanho.
[0862] 1H NMR (CDCl3): δ 7,15 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 3,72 (br s, 2 H), 2,70- 2,61 (m, 4 H) e 1,95-1,85 (m, 2 H).
[0863] Etapa B: 6-(2-Metoxipiridin-4-il) -2,3-di-hidro-1H-inden-5-amina B(OH)2
O N NH2 Br NH2
N O
[0864] A uma solução de 6-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-5-amina (1 g, 4,72 mmol, 1 eq) e ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico (793 mg, 5,19 mmol, 1,1 eq) em dioxano (15 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado K2CO3 (1,95 g, 14,15 mmol, 3 eq) e Pd(dppf)Cl2 (345 mg, 471,51 µmol, 0,1 eq) em uma porção sob N2. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi lavada com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 15:1 a 10:1) para obter o composto do título (556,4 mg, 49%) como um sólido amarelo.
[0865] 1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,92-2,76 (m, 4 H) e 2,15-2,05 (m, 2 H).
[0866] Etapa C: 4-(6-isocianato-2,3-di-hidro-1H-5-il)-2-metoxipiridina NH2 NCO
N O N O
[0867] A uma solução de 6-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-5- amina (200 mg, 832,29 µmol, 1 eq) e TEA (168 mg, 1,66 mmol, 2 eq) em THF (2 mL) foi adicionado trifosgênio (99 g, 332,92 µmol, 0,4 eq) a 0 oC. Depois, a mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada por sílica gel e lavada com THF (50 mL). Depois, o filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto do título (246 mg, bruto) como um sólido amarelo claro, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0868] Intermediário A46: 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2- isopropoxipiridina
[0869] Etapa A: 4-Fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina NH2 NH2 Br
OB +
O F F
[0870] A uma mistura de 2-bromo-4-fluoroanilina (39 g, 205,25 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (36,21 g, 215,51 mmol, 1,05 eq) e K2CO3 (70,92 g, 513,12 mmol, 2,5 eq) em dioxano (200 mL) e H2O (40 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (7,51 g, 10,26 mmol, 0,05 eq) sob uma atmosfera de N2. Depois, a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi extinta por adição de H2O (600 mL) e extraída com EtOAc (2 × 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 600 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 100:1) para obter o composto do título
(27 g, 77% de rendimento, 89% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[0871] 1H NMR (CDCl3): δ 6,81-6,76 (m, 2 H), 6,66-6,62 (m, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 3,69 (br s, 2 H) e 1,25 (s, 3 H).
[0872] LCMS: m/z 152,2 (M+H)+ (ES+).
[0873] Etapa B: 4-Fluoro-2-isopropilanilina NH2 NH2
F F
[0874] A uma solução de 4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina (21 g, 138,91 mmol, 1 eq) em MeOH (300 mL) foi adicionado Pd/C (2,1 g, 178,59 mmol, 10% em peso de carga de carvão ativado) sob uma atmosfera de N 2. A mistura de reação foi desgaseificada in vacuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas sob H2 (50 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto do título (20 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0875] 1H NMR (CDCl3): δ 6,86 (dd, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,63-6,61 (m, 1 H), 3,50 (br s, 2 H), 2,95-2,84 (m, 1 H) e 1,25 (d, 6 H).
[0876] LCMS: m/z 154,2 (M+H)+ (ES+).
[0877] Etapa C: 2-Bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina NH2 NH2 Br
F F
[0878] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropilanilina (20 g, 130,55 mmol, 1 eq) em tolueno (250 mL) foi adicionado NBS (23,24 g, 130,55 mmol, 1 eq) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Depois, a mistura de reação foi vertida em H2O (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 250 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 400 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluindo apenas usando éter de petróleo) para obter o composto do título (30 g, 99%) como um óleo castanho preto.
[0879] 1H NMR (CDCl3): δ 6,99 (dd, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 3,91 (br s, 2 H),
2,88-2,71 (m, 1 H) e 1,17 (d, 6 H).
[0880] LCMS: m/z 232,1 (M+H)+ (ES+).
[0881] Etapa D: 4-Bromo-2-isopropoxipiridina Br Br Cl N O N
[0882] A uma solução de 4-bromo-2-cloropiridina (20 g, 103,93 mmol, 1 eq) em THF (400 mL) foi adicionado NaH (6,24 g, 155,89 mmol, 60% de pureza, 1,5 eq) a 0 °C. Depois a mistura foi agitada durante 0,5 hora. Foi adicionado propan- 2-ol (6,87 g, 114,32 mmol, 8,75 mL, 1,1 eq) e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi extinta com H 2O (1 L) a 25 °C e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila = 50:1 a 40:1) para obter o composto do título (22 g, 98%) como um óleo amarelo.
[0883] 1H NMR (CDCl3): δ 7,96 (d, 1 H), 6,98 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 5,44- 5,24 (m, 1 H) e 1,34 (d, 6 H).
[0884] Etapa E: 2-Isopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina Br
O O B O N O N
[0885] A uma solução de 4-bromo-2-isopropoxipiridina (19 g, 87,93 mmol, 1 eq) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (22,33 g, 87,93 mmol, 1 eq) em 1,4-dioxano (300 mL) foi adicionado KOAc (25,89 g, 263,80 mmol, 3 eq) seguido por Pd(dppf)Cl2 (1,93 g, 2,64 mmol, 0,03 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 50:1 a 20:1) para obter o composto do título (22 g, 95%) como um óleo amarelo.
[0886] 1H NMR (CDCl3): δ 8,16 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 5,32- 5,24 (m, 1H), 1,34 (s, 12 H) e 1,27 (s, 6 H).
[0887] LCMS: m/z 264,2 (M+H)+ (ES+).
[0888] Etapa F: 4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6-isopropilanilina NH2 F Br O O B H2N
F O N N O
[0889] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (10,94 g, 47,12 mmol, 1 eq) e 2-isopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (12,4 g, 47,12 mmol, 1 eq) em 1,4-dioxano (200 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado Pd(dppf) Cl2 (1,72 g, 2,36 mmol, 0,05 eq) seguido por K2CO3 (19,54 g, 141,37 mmol, 3 eq) a 25 °C. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 50:1 a 20:1) para obter o composto do título (10,3 g, 69% de rendimento, 91% de pureza em LCMS) como um óleo castanho.
[0890] 1H NMR (CDCl3): δ 8,21 (d, 1 H), 6,94-6,91 (m, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 5,38-5,29 (m, 1 H), 3,64 (br s, 2 H), 2,98-2,89 (m, 1 H), 1,38 (d, 6 H) e 1,30-1,27 (m, 6 H).
[0891] LCMS: m/z 289,2 (M+H)+ (ES+).
[0892] Etapa G: 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2- isopropoxipiridina
F
F H2N
OCN N O N O
[0893] A uma solução de 4-fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6- isopropilanilina (4 g, 13,87 mmol, 1 eq) em THF (80 mL) foi adicionado TEA (2,81 g, 27,74 mmol, 3,86 mL, 2 eq). A mistura foi resfriada a 0 °C e depois foi adicionado trifosgênio (1,65 g, 5,55 mmol, 0,4 eq) à mistura. A mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 100:1 a 30:1) para obter o composto do título (1,9 g, 44% de rendimento) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0894] Intermediário A47: 7-Ciclopropil-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-amina
[0895] Etapa A: 7-Bromo-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina
[0896] NBS (389 mg, 2,185 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A35) (500 mg, 2,081 mmol) em CHCl3 (5 ml) com resfriamento em um banho de gelo. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, lavada com solução de tiossulfato de sódio a 10% (20 ml), salmoura (10 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartucho de 40 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto do título (400 mg, 57%) como um sólido acastanhado.
[0897] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 6,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,83 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,06 (p, J = 7,6 Hz, 2H).
[0898] LCMS; m/z 318,9/320,9 (M+H)+ (ES+).
[0899] Etapa B: 7-Ciclopropil-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-amina
[0900] Uma mistura agitada de 7-bromo-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina (100 mg, 0,313 mmol), K2CO3 (87 mg, 0,627 mmol), triciclo-hexilfosfina (11,42 mg, 0,041 mmol) e ácido ciclopropilborônico (29,6 mg, 0,345 mmol) em tolueno (10 ml) e água (2 ml) à temperatura ambiente foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos. Após esse tempo foi adicionado acetato de paládio (II) (7,03 mg, 0,031 mmol) e a mistura de reação foi deixada para agitar a 90 °C por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (cartucho de 12 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto do título (56 mg, 54%) como um sólido incolor em repouso.
[0901] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 1H), 0,81 - 0,75 (m, 2H), 0,55 - 0,48 (m, 2H).
[0902] LCMS; m/z 281,5 (M+H)+ (ES+).
[0903] Intermediário A48: 4-(4-Isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina
[0904] Dissolveu-se 5- (2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A35) (500 mg, 2,081 mmol) em DCM (10 mL) e adicionou-se NaHCO3 (5 mL). Foi adicionada uma solução de trifosgênio (250 mg, 0,842 mmol) em DCM (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A fase orgânica foi separada, seca passando por uma frita hidrofóbica e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título (523 mg, 94%) como um óleo amarelo pálido que foi usado sem purificação adicional.
[0905] 1H NMR (CDCl3) δ 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 7,01
(dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,21 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
[0906] Intermediário A49: 4-(4-Isocianato-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2- metoxipiridina
[0907] Etapa A: N-(5-Bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)acetamida
[0908] N-(2,3-di-hidrobenzofuran-4-il) acetamida (13,1 g, 73,9 mmol), hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (7,73 g, 40,7 mmol) e diacetoxipaládio (0,830 g, 3,70 mmol) foram suspensos em tolueno (250 mL) e agitada por 20 minutos. Foi adicionado NBS (14,47 g, 81 mmol) e a mistura foi agitada por 30 minutos, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com NaHCO 3 aq (100 mL) e Na2S2O3 aq (10% em peso, 100 mL). As fases aquosas foram ainda extraídas com DCM (150 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO 4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (22,27 g, quant., Pureza 85% por LCMS) que foi usado em bruto no próximo passo.
[0909] LCMS; m / z 255,9, 257,9 (M + H)+ (ES+).
[0910] Etapa B: 5-Bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina
[0911] Uma solução de N-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il) acetamida (22,27 g, 73,9 mmol) em MeOH (400 mL) e H2SO4 concentrado (40 mL) foi agitada ao refluxo por 18 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo recolhido em DCM (300 mL) e basificado com NaOH a 1 M aq (100 mL). A fase orgânica foi separada (Na 2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica- gel (cartucho de 220 g, 0-100% EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto do título (9,17 g, 57%) como um sólido esbranquiçado.
[0912] 1H NMR (CDCl3) δ 7,16 (dt, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,99 (br. s, 2H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H).
[0913] Etapa C: 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina
[0914] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A35) a partir de 5- bromo-2,3-di-hidrobenzofurano-4-amina e ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico para proporcionar o composto do título (2,25 g, 79%) como um sólido esbranquiçado.
[0915] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H).
[0916] LCMS; m/z 243,1 (M+H)+ (ES+).
[0917] Etapa D: 4-(4-Isocianato-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2- metoxipiridina
[0918] Preparado de acordo com o procedimento geral de 4-(4-isocianato- 2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A48) de 5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina para proporcionar o composto do título (926 mg, 79%) como um sólido amarelo pálido.
[0919] 1H NMR (CDCl3) δ 8,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,33 (t, J = 8,7 Hz, 2H). Preparação de Exemplos Exemplo 1: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1-iso- propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0920] 4-Fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (Intermediário A1; 50 mg, 0,213 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado a (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1- carbonil)((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3; 71,8 mg, 0,213 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C por 10 minutos*, depois à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (método básico, 10-40% de acetonitrila em 10 mM de bicarbonato de amônio aquoso, 6,5 minutos de execução) para proporcionar o composto do título (41 mg, 42%) como um sólido branco.
[0921] (*A reação foi geralmente realizada entre 10 minutos e 1 hora de aquecimento.)
[0922] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1 H), 8,96 (dd, 1 H), 8,93 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,14 (dt, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,05 - 6,85 (m, 1 H), 5,02 (sept, 1 H), 3,48 - 3,34 (m, 1 H), 1,86 (d, 6 H) e 1,51 (d, 6 H).
[0923] LCMS m/z 446,4(M+H)+ (ES+); 444,3 (M-H)- (ES-).
[0924] Os seguintes exemplos 2-35 foram sintetizados seguindo o procedimento geral para N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1- iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Examplo 1) acima. Sais de sódio foram sintetizados usando terc-butóxido de sódio, onde indicado. Exemplo 2: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0925] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Intermediário A2) para proporcionar o composto do título (50 mg, 53%).
[0926] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,07 (br s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,64 (br s, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,60 (sept, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,02 - 2,88 (m, 1 H), 1,43 (d, 6 H) e 1,06 (d, 6 H).
[0927] LCMS m/z 449,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 3: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(1-metil-1H-imidazol-5-il) fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0928] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (1-metil-1H-imidazol-5-il)anilina (Intermediário A3) para proporcionar o composto do título (20,1 mg, 42%) como um sólido esbranquiçado.
[0929] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,65 (s, 2 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,61 (sept, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,06 - 2,87 (m, 1 H), 1,45 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H).
[0930] LCMS m/z 449,4 (M+H)+ (ES+); 447,1 (M-H)- (ES-). Exemplo 4: N-((5-Fluoro-3-iso-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamoil)-1-iso-propil- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0931] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 5-fluoro-3-isopropil- [1,1'-bifenil]-2-amina (Intermediário A4) para proporcionar o composto do título (26 mg, 38%) como um sólido branco.
[0932] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,79 (br s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,43 - 7,21 (m, 5 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 4,60 (sept, 1 H), 3,02 - 2,87 (m, 1 H), 1,44 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H).
[0933] LCMS m/z 445,4 (M+H)+ (ES+); 443,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 5: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)
carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0934] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (1-metil-1H-pirazol-5-il)anilina (Intermediário A5) para proporcionar o composto do título (44 mg, 64%) como um sólido branco.
[0935] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,11 (d, 1 H), 4,61 (sept, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,08 - 2,86 (m, 1 H), 1,45 (d, 6 H) e 1,09 (d, 6 H).
[0936] LCMS m/z 449,5 (M+H)+ (ES+); 447,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 6: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(tiazol-5-il)fenil)carbamoil)-1-iso- propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0937] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (tiazol-5-il)anilina (Intermediário A6) para proporcionar o composto do título (10 mg, 34%) como um sólido branco.
[0938] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,20 (br s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,86 (s, 2 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,21 - 7,08 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,77 - 4,29 (m, 1 H), 3,10 - 2,88 (m, 1 H), 1,42 (d, 6 H) e 1,06 (s, 6 H).
[0939] LCMS m/z 452,4 (M+H)+ (ES+); 450,2 (M-H)- (ES-). Exemplo 7: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(isoxazol-4-il)fenil)carbamoil)-1-iso- propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0940] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1-
isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (isoxazol-4-il)anilina (Intermediário A7) para proporcionar o composto do título (23 mg, 57%) como um sólido branco.
[0941] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,26 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 4,60 (sept, 1 H), 3,06 - 2,95 (m, 1 H), 1,43 (d, 6 H) e 1,08 (br s, 6 H).
[0942] LCMS 436,5 (M+H)+ (ES+); 434,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 8: N-((3'-Ciano-5-fluoro-3-iso-propil-[1,1'-bifenil]-2-il) carbamoil)-1- iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de sódio
[0943] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 2'-amino-5'-fluoro-3'- isopropil-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrila (Intermediário A8) para proporcionar o composto do título (14,6 mg, 14%) como um pó incolor.
[0944] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 4,48 (sept, 1 H), 3,23 - 3,11 (m, 1 H), 1,40 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H).
[0945] LCMS m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-). Exemplo 9: N-((4'-Ciano-5-fluoro-3-iso-propil-[1,1'-bifenil]-2-il) carbamoil)-1- iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de sódio
[0946] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 2'-amino-5'-fluoro-3'- isopropil-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila (Intermediário A9) para proporcionar o composto do título (47,4 mg, 48%) como um pó incolor.
[0947] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1 H), 7,67 (d, 2 H), 7,52 (d, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,51 (sept, 1 H), 3,19 (br s, 1
H), 1,42 (d, 6 H) e 1,09 (d, 6 H).
[0948] LCMS m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-). Exemplo 10: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(piridin-4-il)fenil)carbamoil)-1-iso- propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal parcial de amônio
[0949] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (piridin-4-il)anilina (Intermediário A10) para proporcionar o composto do título (24 mg, 36%) como um sólido branco.
[0950] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,55 - 8,34 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,57 (sept, 1 H), 3,12 - 2,95 (m, 1 H), 1,43 (d,6 H) e 1,09 (d, 6 H). Um sinal intercambiável como um simpleto muito amplo a 11,25-10,00 ppm.
[0951] LCMS m/z 446,4 (M+H)+ (ES+); 444,1 (M-H)- (ES-). Exemplo 11: N-((2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-fluoro-6-iso- propilfenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal parcial de amônio
[0952] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 2-(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)-4-fluoro-6-isopropilanilina (Intermediário A11) para proporcionar o composto do título (41 mg, 57%) como um sólido branco.
[0953] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,19 (dd, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 4,55 (sept, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,10 - 2,95 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,43 (d, 6 H) e 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6H); um sinal intercambiável não observado.
[0954] LCMS m/z 463,4 (M+H)+ (ES+); 461,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 12: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)
carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal parcial de amônio
[0955] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (2-metoxipiridin-4-il)anilina (Intermediário A12) para proporcionar o composto do título (32 mg, 44%) como um sólido branco.
[0956] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,99 (d, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 4,48 (sept, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,02 - 2,82 (m, 1 H), 1,35 (d, 6 H) e 1,00 (d, 6 H); um sinal intercambiável não observado.
[0957] LCMS m/z 476,4 (M+H)+ (ES+); 474,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 13: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil) carbamoil)- 1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal parcial de amônio
[0958] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (2-metilpiridin-4-il)anilina (Intermediário A13) para proporcionar o composto do título (37 mg, 53%) como um sólido branco.
[0959] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,33 (d, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,05 - 6,89 (m, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 4,54 (sept, 1 H), 3,15 - 2,96 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,42 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H); um sinal intercambiável não observado.
[0960] LCMS m/z 460,5 (M+H)+ (ES+); 458,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 14: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(2-metilpiridin-3-il)fenil) carbamoil)- 1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal parcial de amônio
[0961] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (2-metilpiridin-3-il)anilina (Intermediário A14) para proporcionar o composto do título (8 mg, 11%) como um sólido branco.
[0962] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,39 (dd, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,46 - 7,32 (m, 1 H), 7,21 - 7,03 (m, 2 H), 7,02 - 6,79 (m, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 4,54 (sept, 1 H), 3,16 - 2,93 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,43 (d, 6 H) e 1,17 - 1,04 (m, 6 H); um sinal intercambiável não observado.
[0963] LCMS m/z 460,5 (M+H)+ (ES+); 458,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 15: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(6-metilpiridin-3-il)fenil) carbamoil)- 1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal parcial de amônio
[0964] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (6-metilpiridin-3-il)anilina (Intermediário A15) para proporcionar o composto do título (21 mg, 30%) como um sólido branco.
[0965] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 4,56 (sept, 1 H), 3,14 - 2,88 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 1,42 (d, 6 H) e 1,07 (d, 6 H); um sinal intercambiável não observado.
[0966] LCMS m/z 460,5 (M+H)+ (ES+); 458,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 16: N-((2-(5-Cloropiridin-3-il)-4-fluoro-6-iso-propilfenil) carbamoil)- 1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal parcial de amônio
[0967] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 2-(5-cloropiridin-3-il)-4- fluoro-6-isopropilanilina (Intermediário A16) para proporcionar o composto do título (43,2 mg, 58%) como um sólido branco.
[0968] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,98 - 7,79 (m, 3 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 4,56 (sept, 1 H), 3,07 - 2,92 (m, 1 H), 1,42 (d, 6 H) e 1,09 (d, 6 H).
[0969] LCMS m/z 480,4/482,4 (M+H)+ (ES+); 478,3/480,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 17: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(5-metoxipiridin-3-il)fenil) carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal parcial de amônio
[0970] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (5-metoxipiridin-3-il)anilina (Intermediário A17) para proporcionar o composto do título (44,6 mg, 60%) como um sólido branco.
[0971] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,24 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,93 - 7,75 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 4,57 (sept, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,06 - 2,89 (m, 1 H), 1,43 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H).
[0972] LCMS m/z 476,4 (M+H)+ (ES+); 474,5 (M-H)- (ES-). Exemplo 18: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(pirimidin-5-il)fenil) carbamoil)-1- iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0973] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1-
isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (pirimidin-5-il)anilina (Intermediário A18) para proporcionar o composto do título (24,7 mg, 25%) como um sólido incolor.
[0974] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 8,75 (s, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,59 (sept, 1 H), 3,04 (sept, 1 H), 1,44 (d, 6 H) e 1,10 (d, 6 H).
[0975] LCMS m/z 447 (M+H)+ (ES+); 445 (M-H)- (ES-). Exemplo 19: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(6-metoxipiridin-3-il)fenil) carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0976] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (6-metoxipiridin-3-il)anilina (Intermediário A19) para proporcionar o composto do título (29 mg, 53%) como um sólido branco.
[0977] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,59 (sept, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,07 - 2,86 (m, 1 H), 1,43 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H).
[0978] LCMS m/z 476,5 (M+H)+ (ES+); 474,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 20: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(4-metilpiridin-3-il)fenil) carbamoil)- 1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal parcial de amônio
[0979] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (4-metilpiridin-3-il)anilina (Intermediário A20) para proporcionar o composto do título (23 mg, 40%) como um sólido branco.
[0980] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,40 - 8,34 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,85 (s, 1
H), 7,74 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,55 (sept, 1 H), 3,12 - 2,93 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 1,42 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H); um sinal intercambiável não observado.
[0981] LCMS m/z 460,6 (M+H)+ (ES+); 458,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 21: N-((4-Fluoro-2-(5-fluoropiridin-3-il)-6-isopropilfenil) carbamoil)- 1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal parcial de amônio
[0982] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-(5- fluoropiridin-3-il)-6-isopropilanilina (Intermediário A21) para proporcionar o composto do título (14,1 mg, 21%) como um sólido incolor.
[0983] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,51 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,81 - 7,63 (m, 3 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 4,51 (sept, 1 H), 3,21 - 3,04 (m, 1 H), 1,41 (d, 6 H) e 1,09 (d, 6 H); um sinal intercambiável não observado.
[0984] LCMS m/z 464 (M+H)+ (ES+); 462 (M-H)- (ES-). Exemplo 22: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(3-metilpiridin-4-il)fenil) carbamoil)- 1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0985] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (3-metilpiridin-4-il)anilina (Intermediário A22) para proporcionar o composto do título (27,9 mg, 41%) como um pó incolor.
[0986] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,60 (sept, 1 H), 2,98 (sept, 1 H), 2,00 (s, 3 H), 1,45 (d, 6 H) e 1,11 (d, 6 H).
[0987] LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-). Exemplo 23: N-((2-(2-Aminopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil) carbamoil)-
1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0988] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-(2-amino-5-fluoro-3- isopropilfenil) piridin-2-amina (Intermediário A23) para proporcionar o composto do título (19 mg, 27%) como um sólido branco.
[0989] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,90 (br s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 6,41 - 6,35 (m, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 5,95 (br s, 2 H), 4,60 (sept, 1 H), 3,06 - 2,83 (m, 1 H), 1,44 (d, 6 H) e 1,07 (d, 6 H).
[0990] LCMS m/z 461,5 (M+H)+ (ES+); 459,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 24: N-((2-(2-Etoxipiridin-4-il)-4-fluoro-6-iso-propilfenil) carbamoil)- 1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0991] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 2-(2-etoxipiridin-4-il)-4- fluoro-6-isopropilanilina (Intermediário A24) para proporcionar o composto do título (20 mg, 27%) como um sólido branco.
[0992] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 6,93 - 6,79 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,59 (sept, 1 H), 4,32 (q, 2 H), 3,07 - 2,88 (m, 1 H), 1,43 (d, 6 H), 1,34 (t, 3 H) e 1,20 - 0,88 (m, 6 H).
[0993] LCMS m/z 490,5 (M+H)+ (ES+); 488,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 25: N-((4-Fluoro-2-(2-hidroxipiridin-4-il)-6-iso-propilfenil) carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0994] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-(2-amino-5-fluoro-3- isopropilfenil) piridin-2-ol (Intermediário A25) para proporcionar o composto do título (10,5 mg, 15%) como um pó incolor.
[0995] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1 H), 7,75 (br s, 2 H), 7,23 (d, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 6,07 (d, 1 H), 4,54 (sept, 1 H), 3,21 - 3,02 (m, 1 H), 1,40 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H); um sinal intercambiável não observado.
[0996] LCMS m/z 462 (M+H)+ (ES+); 460 (M-H)- (ES-). Exemplo 26: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxi-6-metilpiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0997] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)anilina (Intermediário A26) para proporcionar o composto do título (16,7 mg, 23%) como um pó incolor.
[0998] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,74 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,51 (sept, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,19 - 3,02 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 1,41 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H).
[0999] LCMS m/z 490 (M+H)+ (ES+); 488 (M-H)- (ES-). Exemplo 27: N-((4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6-iso-propil- fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1000] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-(2- isopropoxi-piridin-4-il)-6-isopropilanilina (Intermediário A27) para proporcionar o composto do título (31,6 mg, 42%) como um pó incolor.
[1001] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,04 (d, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,27 (sept, 1 H), 4,57 (sept, 1 H), 3,14 - 2,89 (m, 1 H), 1,43 (d, 6 H), 1,32 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H).
[1002] LCMS m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-). Exemplo 28: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-iso-propilfenil) carbamoil)- 1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1003] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-(2-amino-5-fluoro-3- isopropilfenil)-picolinonitrila (Intermediário A28) para proporcionar o composto do título (18,5 mg, 26%) como um pó incolor.
[1004] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 8,06 - 8,01 (m, 2 H), 7,85 (d, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,56 (sept, 1 H), 3,18 - 2,96 (m, 1 H), 1,43 (d, 6 H) e 1,11 (d, 6 H).
[1005] LCMS m/z 471 (M+H)+ (ES+); 469 (M-H)- (ES-). Exemplo 29: N-((2-(2-Etilpiridin-4-il)-4-fluoro-6-iso-propilfenil) carbamoil)-1- iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1006] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 2-(2-etilpiridin-4-il)-4- fluoro-6-isopropilanilina (Intermediário A29) para proporcionar o composto do título (27,8 mg, 39%) como um pó incolor.
[1007] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1 H), 8,41 (dd, 1 H), 7,95 (d, 1 H),
7,88 (s, 1 H), 7,26 - 7,20 (m, 2 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 4,60 (sept, 1 H), 2,97 (sept, 1 H), 2,75 (q, 2 H), 1,44 (d, 6 H), 1,25 (t, 3 H) e 1,09 (br s, 6 H).
[1008] LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-). Exemplo 30: 3-(N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de sódio
[1009] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5- (dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P4) e 4- fluoro-2-isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)anilina (Intermediário A30) para proporcionar o composto do título (5 mg, 5%) como um sólido.
[1010] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,39 (s, 1 H), 6,81 (td, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 3,90 - 3,81 (m, 5 H), 3,28 - 3,11 (m, 3 H), 3,04 - 2,97 (m, 7 H), 1,57 - 1,43 (m, 4 H) e 1,04 (d, 6 H).
[1011] LCMS m/z 496,5 (M+H)+ (ES+); 494,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 31: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-imidazol-4-sulfonamida
[1012] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1- isopropil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)amida (Intermediário P6) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Intermediário A2) para proporcionar o composto do título (24,9 mg, 37%) como um sólido branco.
[1013] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,68 - 7,64 (m, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 4,44 (sept, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,14 - 2,87 (m, 1 H), 1,38 (d, 6 H) e 1,04 (d, 6 H); um sinal intercambiável não observado.
[1014] LCMS m/z 449,4 (M+H)+ (ES+); 447,2 (M-H)- (ES-). Exemplo 32: 3-(N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(pirimidin-5-il)fenil)
carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de sódio
[1015] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1- carbonil)((5(dimetilcarbamoil)1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P4) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(pirimidin-5-il)anilina (Intermediário A18) para proporcionar o composto do título (31 mg, 11%) como um sólido branco.
[1016] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1 H), 8,76 (s, 2 H), 7,30 (br s, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,26 (sept, 1 H), 3,04 (s, 6 H) e 1,14 (d, 6 H).
[1017] LCMS m/z 490,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 33: 3-(N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil) carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de sódio
[1018] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5- (dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P4) e 4- fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (Intermediário A1) para proporcionar o composto do título (23 mg, 9%) como um sólido branco.
[1019] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (m, 1 H), 8,45 (dd, 1 H), 7,77 (dt, 1 H), 7,25 (ddd, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 6,91 (dd, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,26 (sept, 1 H), 3,04 (s, 6 H) e 1,13 (d, 6 H).
[1020] LCMS m/z 489,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 34: 3-(N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(1-metil-1Hpirazol-4-il) fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de sódio
[1021] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5-
(dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P4) e 4- fluoro-2-isopropil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Intermediário A2) para proporcionar o composto do título (40 mg, 21%) como um sólido branco.
[1022] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 2,99 (s, 6 H) e 1,06 (d, 6 H).
[1023] LCMS m/z 492,4 (M+H)+ (ES+); 490,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 35: N-((4-Fluoro-2-iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-5-(2- metoxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1024] Preparado a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5-(2- metoxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P5) e 4- fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (Intermediário A1) para proporcionar o composto do título (7 mg, 13%) como um sólido branco.
[1025] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,93 (br s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,73 (dt, 1 H), 7,38 (ddd. 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,11 - 2,99 (m, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 1,51 (s, 6 H) e 1,19 - 1,00 (br s, 6 H).
[1026] LCMS m/z 490,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 36: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1027] 4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina (Intermediário A12; 0,1 g, 0,384 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (2 mL). Foi adicionada trietilamina (0,06 ml, 0,430 mmol) e uma solução de trifosgênio (0,108 g, 0,365 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL). A mistura espessa e opaca foi agitada durante a noite e depois filtrada através de um cartucho de fase lavando com tolueno (30 mL). Após a concentração in vacuo, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-
isopropilfenil)-2-metoxipiridina foi isolado como um óleo. 5-((Dimetilamino)metil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1; 0,042 g, 0,192 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (1 mL). Foi adicionado terc-butóxido de sódio (2 M em tetrahidrofurano; 0,1 ml, 0,200 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução do isocianato previamente preparado (0,192 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) foi adicionada via seringa e a mistura foi agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido (1 mL) e depois purificado por HPLC preparativa (execução básica de 6,5 minutos, 10-40% de acetonitrila em 10 mM de bicarbonato de amônio aquoso) para fornecer o composto do título (15,2 mg, 16%) como um pó incolor.
[1028] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 3,88 (s, 6 H), 3,49 (s, 2 H), 3,02 (sept, 1 H), 2,17 (s, 6 H) e 1,09 (d, 6 H).
[1029] LCMS m/z 505 (M+H)+ (ES+); 503 (M-H)- (ES-). Exemplo 37: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1030] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P2) e 4- fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina (Intermediário A12) para proporcionar o composto do título (44,1 mg, 43%) como um pó incolor.
[1031] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,81 (sept, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,48 (s, 2 H), 2,98 (sept, 1 H), 2,15 (s, 6 H), 1,37 (d, 6 H) e 1,08 (d, 6 H).
[1032] LCMS m/z 533 (M+H)+ (ES+); 531 (M-H)- (ES-). Exemplo 38: N-((3'-Ciano-5-fluoro-3-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamoil)-5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1033] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediários P1) e 2'- amino-5'-fluoro-3'-isopropil-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrila (Intermediário A8) para proporcionar o composto do título (37,3 mg, 34%) como um pó incolor.
[1034] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,84 - 7,78 (m, 2 H), 7,65 - 7,60 (m, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,49 (s, 2 H), 3,04 (sept, 1 H), 2,17 (s, 6 H) e 1,10 (br s, 6 H).
[1035] LCMS m/z 499 (M+H)+ (ES+); 497 (M-H)- (ES-). Exemplo 39: N-((3'-Ciano-5-fluoro-3-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamoil)-5- ((dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1036] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P2) e 2'- amino-5'-fluoro-3'-isopropil-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrila (Intermediário A8) para proporcionar o composto do título (27,6 mg, 24%) como um pó incolor.
[1037] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,82 (dt, 2 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,57 - 7,51 (m, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 4,79 (sept, 1 H), 3,48 (s, 2 H), 3,00 (sept, 1 H), 2,15 (s, 6 H), 1,37 (d, 6 H) e 1,09 (s, 6 H).
[1038] LCMS m/z 527 (M+H)+ (ES+); 525 (M-H)- (ES-). Exemplo 40: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((5-fluoro-3-isopropil-[1,1'-bifenil]-2- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1039] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1) e 5- fluoro-3-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-amina (Intermediário A4) para proporcionar o composto do título (14,2 mg, 14%) como um sólido incolor.
[1040] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,42 - 7,30 (m, 3 H), 7,31 - 7,24 (m, 2 H), 7,16 (dd, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,50 (s, 2 H), 2,99 (sept, 1 H), 2,17 (s, 6 H) e 1,09 (d, 6 H).
[1041] LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-). Exemplo 41: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(piridin-3- il)fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1042] 5-((Dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P2; 0,020 g, 0,081 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (0,030 g, 0,244 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila seca (1 mL) a temperatura ambiente e agitada por 10 minutos, tornando a mistura homogênea. Difenil carbonato (0,019 g, 0,089 mmol) foi adicionado como um sólido e a mistura de reação ligeiramente turva foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Isto foi repetido 4 vezes a diferentes temperaturas. As misturas de reação brutas foram combinadas e adicionadas a 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (Intermediário A1; 36,4 mg, 0,158 mmol). A mistura foi então aquecida até 70 °C durante 2 horas, evaporada até a secura in vacuo e o resíduo marrom obtido triturado com 1:4 acetato de etila:diclorometano (4 mL). O filtrado foi então purificado por HPLC preparativa [aparelho Gilson, procedimento básico (bicarbonato de amônio a 0,1%), basic Waters X-Bridge Prep-C18, 5 µm, coluna de 19 x 50 mm, 5-95% de acetonitrila em água com 10 mM de bicarbonato de amônio) para proporcionar o composto do título (26 mg, 30%) como um sólido branco.
[1043] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,91 (br s, 1 H), 8,60 - 8,39 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,73 (dt, 1 H), 7,36 (ddd, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 4,80 (sept, 1 H), 3,48 (s, 2 H), 3,04 - 2,93 (m, 1 H), 2,15 (s, 6 H), 1,38 (d, 6 H) e 1,09 (d, 6 H).
[1044] LCMS m/z 503,6 (M+H)+ (ES+); 501,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 42: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(pirimidin-5- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1045] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1) e 4- fluoro-2-isopropil-6-(pirimidin-5-il)anilina (Intermediário A18) para proporcionar o composto do título (13,7 mg, 10%) como um pó incolor.
[1046] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,06 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[1047] LCMS m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-). Exemplo 43: 5-((Dimetilamino) metil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(pirimidin-5- il)fenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1048] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P2) e 4- fluoro-2-isopropil-6-(pirimidin-5-il)anilina (Intermediário A18) para proporcionar o composto do título (17,4 mg, 12%) como um pó incolor.
[1049] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,81 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,03 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1050] LCMS m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-). Exemplo 44: 5-((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1051] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1) e 4- fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (Intermediário A1) para proporcionar o composto do título (35,8 mg, 34%) como um pó incolor.
[1052] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,04 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1053] LCMS m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)- (ES-). Exemplo 45: N-((2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-fluoro-6- isopropilfenil)carbamoil)-5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1054] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1) e 2-(1,3- dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-fluoro-6-isopropilanilina (Intermediário A11) para proporcionar o composto do título (15,9 mg, 22%) como um pó incolor.
[1055] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 10,1,
3,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,08 - 2,92 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1056] LCMS m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-). Exemplo 46: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((5-fluoro-3-isopropil-[1,1'-bifenil]-2- il)carbamoil) -1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1057] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P2) e 5- fluoro-3-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-amina (Intermediário A4) para proporcionar o composto do título (35,8 mg, 32%) como um pó incolor.
[1058] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,83 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,95 (hept, J = 7,9 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1059] LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+); 500 (M-H)- (ES-). Exemplo 47: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-(trifluorometil)piridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1060] Preparado de acordo com o procedimento geral para N-((4-fluoro-2- iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 1) a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1-isopropil-1H- pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)anilina (Intermediário A31) para proporcionar o composto do título (21,9 mg, 28%) como um pó incolor.
[1061] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,04
(s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,57 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 3,06 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1062] LCMS m/z 514 (M+H)+ (ES+); 512 (M-H)- (ES-). Exemplo 48: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil) carbamoil)- 5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1063] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1) e 4-(2- amino-5-fluoro-3-isopropilfenil)picolino-nitrila (Intermediário A28) para proporcionar o composto do título (7,9 mg, 7%) como um pó incolor.
[1064] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,07 - 7,97 (m, 2H), 7,73 - 7,61 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,12 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1065] LCMS m/z 500,5 (M+H)+ (ES+); 498,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 49: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil) carbamoil)- 5-((dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1066] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P7) e 4-(2- amino-5-fluoro-3-isopropilfenil)picolino-nitrila (Intermediário A28) para proporcionar o composto do título (6,9 mg, 6%) como um pó incolor.
[1067] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,7 Hz,
1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,21 - 3,02 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1068] LCMS m/z 514,6 (M+H)+ (ES+); 512,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 50: N-((2-(2-(Dimetilamino)piridin-4-il)-4-fluoro-6- isopropilfenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1069] Preparado de acordo com o procedimento geral para N-((4-fluoro-2- iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 1) a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1-isopropil-1H- pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-(2-amino-5-fluoro-3-isopropilfenil)- N,N-dimetilpiridin-2-amina (Intermediário A32) para proporcionar o composto do título (23,7 mg, 32%) como um pó incolor.
[1070] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54 - 6,43 (m, 2H), 4,56 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H), 3,02 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 6H), um próton intercambiável não visível.
[1071] LCMS m/z 489,6 (M+H)+ (ES+); 487,5 (M-H)- (ES-). Exemplo 51: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-(prop-1-in-1-il)piridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1072] Preparado de acordo com o procedimento geral para N-((4-fluoro-2- iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 1) a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1-isopropil-1H- pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-(prop-1-in- 1-il)piridin-4-il)anilina (Intermediário A33) para proporcionar o composto do título
(21,2 mg, 29%) como um pó incolor.
[1073] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,94 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,56 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,12 - 2,95 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1074] LCMS m/z 484,4 (M+H)+ (ES+); 482,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 52: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)- 5-(3-metoxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1075] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-iso-propil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 36) a partir de 5-(3- metoxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P8) e 4-fluoro- 2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina (Intermediário A12) para proporcionar o composto do título (22,5 mg, 22%) como um pó incolor.
[1076] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 10,1, 2,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,86 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,04 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,09 (br s, 6H).
[1077] LCMS m/z 534,4 (M+H)+ (ES+); 532,2 (M-H)- (ES-). Exemplo 53: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil) carbamoil)-1-isopropil-1H-imidazol-4-sulfonamida
[1078] Preparado de acordo com o procedimento geral para N-((4-fluoro-2- iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 1) a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1-isopropil-1H- imidazol-4-il)sulfonil)amida (Intermediário P6) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-
metoxipiridin-4-il)anilina (Intermediário A12) para proporcionar o composto do título (20 mg, 28%) como um sólido branco.
[1079] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,55 (bs, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,48 (sept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,16 - 0,95 (m, 6H).
[1080] LCMS m/z 476,6 (M+H)+ (ES+). Exemplo 54: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)-1- isopropil-1H-imidazol-4-sulfonamida
[1081] Preparado de acordo com o procedimento geral para N-((4-fluoro-2- iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 1) a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1-isopropil-1H- imidazol-4-il)sulfonil)amida (Intermediário P6) e 4-(2-amino-5-fluoro-3- isopropilfenil)picolino-nitrila (Intermediário A28) para proporcionar o composto do título (19 mg, 27%) como um sólido branco.
[1082] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,78 (bs, 1H), 8,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 4,46 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
[1083] LCMS m/z 471,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 55: N-((7-Fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1084] Preparado de acordo com o procedimento geral para N-((4-fluoro-2- iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 1) a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1-isopropil-1H- pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-
di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A34) para proporcionar o composto do título (23,7 mg, 34%) como um pó incolor.
[1085] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,60 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,03 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[1086] LCMS m/z 474,4 (M+H)+ (ES+); 472,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 56: 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1087] Preparado de acordo com o procedimento geral para N-((4-fluoro-2- iso-propil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1-iso-propil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 1) a partir de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((1-isopropil-1H- pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P3) e 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-amina (Intermediário A35) para proporcionar o composto do título (20,7 mg, 30%) como um pó incolor.
[1088] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,60 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[1089] LCMS m/z 456,4 (M+H)+ (ES+); 454,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 57: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3- il)fenil)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
N F F F O O O
N S H 2N N N OCN + N N
N N H H N O N N S
O H2N
[1090] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina
(Intermediário A1) (0,5 g, 2,17 mmol, 1 eq) e trietilamina (439 mg, 4,34 mmol, 604,43 µL, 2 eq) em THF (10 mL) foi adicionado trifosgênio (257 mg, 868,51 µmol, 0,4 eq) em porções a 5 °C. Depois a mistura de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter 3-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)piridina (0,2 g, bruto) como um óleo amarelo. A uma solução de 1-(2-(dimetilamino)etil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P9) (100 mg, 458,14 µmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionado MeONa (29 mg, 549,76 µmol, 1,2 eq) e o 3-(5-fluoro-2- isocianato-3-isopropilfenil)piridina preparado anteriormente (129 mg, 503,95 µmol, 1,1 eq). Depois a solução foi agitada a 70 °C durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (consulte "Métodos Experimentais", método 3 de HPLC preparativa de fase reversa) para obter o composto do título (19,52 mg, 40,72 µmol, 9% de rendimento, 99% de pureza) como um sólido amarelo.
[1091] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,51-8,48 (m, 2 H), 7,70 (s, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,28-7,26 (m, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,20 (t, 2 H), 3,14-3,12 (m, 1 H), 2,67-2,62 (m, 2 H), 2,18 (s, 6 H) e 1,08 (dd, 6 H).
[1092] LCMS: m/z 475 (M+H)+ (ES+). Exemplo 58: 3-(Dietilamino)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3- il)fenil)carbamoil)propano-1-sulfonamida
F OCN
F Et2N O O
O O N O Et2N S
S HN N NH2 H
N
[1093] A uma solução de 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P32) (200 mg, 1,03 mmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado NaOMe (56 mg, 1,03 mmol, 1 eq) e 3-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil) iridina (Intermediário A41) (263,80 mg, 1,03 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna:
Phenomenex Gemini, 250 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,04% v/v); B: MeCN]; B%: 18%-39%, 10 min) para obter o composto do título (58,2 mg, 11% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido castanho.O
[1094] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,59 (br s, 1 H), 8,50 (dd, 1 H), 7,83-7,81 (m, 1 H), 7,38 (dd 2 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 3,29-3,25 (m, 1 H), 2,75-2,73 (m, 2 H), 2,49-2,43 (m, 6 H), 1,64-1,60 (m, 2 H), 1,16 (d, 6 H) e 0,97 (t, 6 H).
[1095] LCMS: m/z 451,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 61: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1096] 5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A35) (100 mg, 0,416 mmol) foi dissolvido em THF seco (5 mL). Foi adicionada trietilamina (70 µL, 0,502 mmol), seguida por uma solução de carbonato de bis(triclorometil) (123 mg, 0,416 mmol) em THF (1 mL). A pasta foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas antes de ser filtrada. O sólido foi lavado com THF (5 mL) e DCM (5 mL) e depois o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina como um sólido amarelo pálido que foi usado sem purificação adicional.
[1097] 1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (45 mg, 0,206 mmol) (Intermediário P9) foi dissolvido em THF seco (2 mL). Foi adicionado terc- butóxido de sódio (2M em THF) (104 µL, 0,208 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada uma solução de 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il) -2-metoxipiridina (55 mg, 0,205 mmol) em DMF (2 mL) e a mistura foi agitada durante a noite. O THF foi removido in vacuo. Foi adicionado DMSO (1 mL) e a solução resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para proporcionar o composto do título (16 mg, 16%) como um pó incolor.
[1098] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,70 (br s, 1H), 8,12 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 - 6,71 (m, 1H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,99 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
[1099] LCMS; m/z 485,4 (M+H)+ (ES+); 483,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 64: 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1100] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 61) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P7) e 5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A35) para proporcionar o composto do título (29 mg, 28%) como um pó incolor.
[1101] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 - 6,71 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[1102] LCMS; m/z 499,4 (M+H)+ (ES+); 497,3 (M-H)- (ES-).
[1103] Os compostos dos exemplos 59, 60, 62, 63 e 65-69 foram sintetizados por métodos análogos aos descritos acima e abaixo.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), m/z 7,43 (dd, J = 7,9, 4,9 502,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = (M+H)+ 59 9,2 Hz, 1H), 6,96 (s, (ES+); 501,53 N-((7-Fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-di- 1H), 4,89 (d, J = 7,3 500,3 hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-5- Hz, 2H), 4,80 (d, J = (M-H)- (3-metoxioxetan-3-il)-1-metil-1H- 7,4 Hz, 2H), 3,76 (s, (ES-) pirazol-3-sulfonamida 3H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,6 Hz, 2H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 - F 8,48 (m, 2H), 7,75 - O O O 7,70 (m, 3H), 7,34 -
S N N 7,32 (m, 1H), 7,18 -
H H
N N 7,15 (m, 1H), 7,03 - m/z
N 60 OH 7,02 (m, 1H), 6,43 (s, 462,2 461,51 1H), 5,05 (s, 1H), (M+H)+ (R)-N-((4-Fluoro-2-isopropil-6- 4,11 - 3,96 (m, 3H), (piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1-(2- 3,07 - 3,05 (m, 1H), hidroxipropil)-1H-pirazol-3- 1,09 (d, J=6,4 Hz, sulfonamida 6H), 1,04 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (br s, 1H), 8,12 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, m/z 1H), 7,11 (d, J = 7,6 485,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = (M+H)+ 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 61 (ES+); 484,57 - 6,71 (m, 1H), 6,58 483,3 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((5-(2- (d, J = 2,4 Hz, 1H), (M-H)- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 4,31 (t, J = 6,5 Hz, (ES-) 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H- 2H), 3,89 (s, 3H), pirazol-3-sulfonamida 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,99 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 - 7,68 (m, m/z 1H), 7,40 (dd, J = 473,4 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,02 (M+H)+ 62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), (ES+); 472,54 6,55 (d, J = 2,3 Hz, 471,0 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((7- 1H), 4,33 (t, J = 6,5 (M-H)- fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-di-hidro- Hz, 2H), 2,96 (t, J = (ES-) 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H- 7,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J pirazol-3-sulfonamida = 6,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,06 (p, J = 7,4 Hz, 2H); NH não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,00 (d, J = m/z 9,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, 503,5 J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), (M+H)+ 6,76 (d, J = 1,4 Hz, 63 (ES+); 502,56 1H), 6,56 (d, J = 2,3 501,2 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((7- Hz, 1H), 4,32 (t, J = (M-H)- fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- 6,5 Hz, 2H), 3,89 (s, (ES-) di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 3H), 2,95 (t, J = 7,4 1H-pirazol-3-sulfonamida Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,05 (p, J = 7,6 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, m/z J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 499,4 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, (M+H)+ 1H), 6,73 - 6,71 (m, 64 (ES+); 498,6 1H), 6,56 (s, 1H), 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N- 497,3 4,22 (q, J = 7,2 Hz, ((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- (M-H)- 2H), 3,89 (s, 3H), hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- (ES-) 3,50 (s, 2H), 2,91 (t, 1H-pirazol-3-sulfonamida J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 - m/z 7,68 (m, 1H), 7,43 - 487,5 7,39 (m, 1H), 7,03 (d, (M+H)+ 65 J = 9,2 Hz, 1H), 6,54 (ES+); 486,56 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N- (s, 1H), 4,23 (q, J = 485,3 ((7-fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-di- 7,2 Hz, 2H), 3,51 (s, (M-H)- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 2H), 2,95 (t, J = 7,4 (ES-) 1H-pirazol-3-sulfonamida Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,03 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,02 (d, J = 9,2 m/z Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 517,4 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (M+H)+ (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 66 (ES+); 516,59 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N- 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 515,3 ((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)- 2H), 3,89 (s, 3H), (M-H)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 3,51 (s, 2H), 2,94 (t, (ES-) il)carbamoil)-1H-pirazol-3- J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 sulfonamida (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,02 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,96 m/z (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 518,4 7,49 (dd, J = 5,1, 1,8 (M+H)+ 67 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = (ES+); 517,58 10,1, 3,0 Hz, 1H), 516,3 4-(2-(3-((5-((Dimetilamino)metil)- 7,10 (dd, J = 8,8, 2,9 (M-H)- 1-metil-1H-pirazol-3- Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), (ES-) il)sulfonil)ureido)-5-fluoro-3- 3,86 (s, 3H), 3,47 (s, isopropilfenil)picolinamida 2H), 3,17 - 2,96 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,11 (br s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,73 - 7,72 (m, 1H), 7,63 - 7,53
O O O m/z
S (m, 2H), 7,23 (d, J = N N 493,0 H H 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d,
N N N (M+H)+ J = 7,7 Hz, 1H), 6,52 68 CN (ES+); 492,6 (s, 1H), 4,21 (q, J = N-((5-(3-Cianofenil)-2,3-di-hidro- 491,3 7,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 1H-inden-4-il)carbamoil)-5- (M-H)- 2H), 2,92 (t, J = 7,4 ((dimetilamino)metil)-1-etil-1H- (ES-). Hz, 2H), 2,64 (t, J = pirazol-3-sulfonamida 7,4 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H),
O O O S 7,22 (d, J = 7,7 Hz,
N N H H 1H), 7,12 (d, J = 7,7 N N m/z Hz, 1H), 6,89 (dd, J = N N OMe 513,5 69 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 512,62 (M+H)+ 1-(1-(Dimetilamino)-2- - 6,72 (m, 1H), 6,64 (ES+) metilpropan-2-il)-N-((5-(2- (d, J = 2,4 Hz, 1H), metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 3,89 (s, 3H), 2,91 (t, 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H- J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 pirazol-3-sulfonamida (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,97 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,92 (s, 6H), 1,53 (s, 6H). 1 Tabela 1: Dados de H NMR e MS Exemplo 70: 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida
[1104] 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A35) (0,30 g, 1,25 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL). Foi adicionado TEA (0,20 mL, 1,43 mmol), seguido por uma solução de carbonato de bis(triclorometil) (0,35 g, 1,18 mmol) em THF (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois concentrada in vacuo e seca durante 30 minutos para obter o intermediário 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina como um sólido amarelo claro que foi usado sem purificação adicional.
[1105] A 1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida (Intermediário P12) (45 mg, 0,21 mmol) foi dissolvida em THF seco (2 mL). NaO tBu (2 M em THF) (0,125 mL, 0,250 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)-2-metoxipiridina (preparado acima) (55 mg) em THF (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado por HPLC preparativa básica para obter o composto do título (41 mg, 40%) como um pó incolor.
[1106] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,99 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1107] LCMS: m/z 483,3 (M+H)+ (ES+); 481,5 (M-H)- (ES-). Exemplo 71: N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida, sal de sódio Etapa A: N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1- isopropil-6-oxo-,1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida
[1108] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-isopropil-N- ((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-sulfonamida (Exemplo 70) de 4-(4-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)picolinonitrila (Intermediário A36) (0,03g, 0,123mmol) e 1-isopropil-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-sulfonamida (Intermediário P12) (0,027 g, 0,123 mmol) e purificado por cromatografia flash de fase reversa C18 (12 g de coluna, 0-60% MeCN/10 mM de bicarbonato de amônio) para obter o composto do título (35 mg, 30%) como um sólido branco floculento.
[1109] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,59 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 6,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,96 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Um próton intercambiável não observado.
[1110] LCMS: m/z 478,3 (M+H)+ (ES+); 476,2 (M-H)- (ES-). Etapa B: N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1- isopropi-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida, sal de sódio Ácido livre Sal de sódio
[1111] N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida (0,025 g, 0,052 mmol) foi tratado com de 0,1 M de solução de NaOH (520 μL) e a solução resultante liofilizada para obter o composto do título (26 mg, 99%) como um sólido branco.
[1112] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,54 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 1H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 6,27 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,97 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1113] LCMS: m/z 478,3 (M+H)+ (ES+); 476,2 (M-H)- (ES-). Exemplo 72: N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-4-isopropil-5-oxo-4,5-di-hidropirazina- 2-sulfonamida, sal de sódio Etapa A: N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-4- isopropil-5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2-sulfonamida
[1114] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-isopropil-N- ((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-sulfonamida (Exemplo 70) de 4-(4-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)picolinonitrila (Intermediário A36) (0,03g, 0,123mmol) e 4-isopropil-5-oxo-4,5-di- hidropirazina-2-sulfonamida (Intermediário P13) (0,027 g, 0,123 mmol) e purificado por cromatografia flash de fase reversa C18 (12 g de coluna, 0-60% de MeCN/10 mM de bicarbonato de amônio) para obter o composto do título (0,023 g, 19%) como um sólido amarelo floculento.
[1115] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,59 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 4,84 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1116] LCMS: m/z 479,3 (M+H)+ (ES+); 477,2 (M-H)- (ES-). Etapa B: N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-4- isopropil-5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2-sulfonamida, sal de sódio Ácido livre Sal de sódio
[1117] N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-4- isopropil-5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2-sulfonamida (0,015 g, 0,031 mmol) foi tratado com 0,1 M de solução de NaOH (310 μL) e a solução resultante foi liofilizada para obter o composto do título (16 mg, rendimento quântico) como um sólido amarelo.
[1118] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 4,85 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1119] LCMS: m/z 479,3 (M+H)+ (ES+); 477,1 (M-H)- (ES-).
Exemplo 73: 4-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2-sulfonamida, sal parcial de amônio
[1120] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-isopropil-N- ((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-sulfonamida (Exemplo 70) de 4-isopropil-5-oxo-4,5-di-hidropirazina- 2-sulfonamida (Intermediário P13) (26 mg, 0,12 mmol) e 5-(2-metoxipiridin-4-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A35) (50mg, 0,21mmol) para obter o composto do título (13,2 mg, 23%).
[1121] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,86 (sept, J = 7,2, 6,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[1122] LCMS: m/z 484,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 74: N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil) carbamoil)- 1-isopropilazetidina-3-sulfonamida
O O NH2 F F
S HN O O S N OCN O H N N NC NC N N
[1123] A uma solução de 1-isopropilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P14) (70 mg, 392,70 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (37 mg, 392,70 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. Então, 4-(5- fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A37) (110 mg, 392,70 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN];
B%: 12%-42% 11,5 min) para obter o composto do título (80,02 mg, 43% de rendimento, 96% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1124] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,75 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,77-7,66 (m, 2 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 3,78-3,49 (m, 4 H), 3,26-3,22 (d, 2 H), 2,83-2,79 (m, 1 H), 1,15 (d, 6 H) e 0,95 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1125] LCMS: m/z 460,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 75: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil) carbamoil)-1-isopropilazetidina-3-sulfonamida
O O NH2 F
S HN F O O S N OCN O H N N O O N N
[1126] A uma solução de 1-isopropilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P14) (70 mg, 392,70 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (38 mg, 392,70 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. Então, 4-(5- fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) (112 mg, 392,70 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70°C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 12%-42% 11,5 min) para obter o composto do título (87,88 mg, 48% de rendimento, 99% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1127] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,11 (d, 1 H), 7,17 (br s, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,81-3,77 (m, 1 H), 3,26- 3,22 (m, 1 H), 3,18-3,15 (m, 2 H), 3,03-3,00 (m, 2 H), 2,22-1,98 (m, 1 H), 1,16-1,12 (m, 6 H) e 0,80 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1128] LCMS: m/z 465,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 76: 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)azetidina-3-sulfonamida
O O NH2 HN
S O O S HN OCN O N N O O N N
[1129] A uma solução de 1-isopropilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P14) (70 mg, 392,70 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (38 mg, 392,70 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. Então, 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (104 mg, 392,70 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70°C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 8%- 38% 11,5 min) para obter o composto do título (56,2 mg, 32% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1130] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,13 (d, 1 H), 7,49 (br s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 4,00-3,94 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,70- 3,64 (m, 2 H), 3,58-3,54 (m, 2 H), 2,91 (t, 2 H), 2,83 (t, 2 H), 2,76-2,73 (m, 1 H), 2,04-1-97 (m, 2 H) e 0,94 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1131] LCMS: m/z 445,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 77: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1-isopropilazetidina-3-sulfonamida
O O O O O S S F F
N NH2 OCN H N
N H N N N
[1132] Uma mistura de 1-isopropilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P14) (50 mg, 280,50 μmol, 1 eq) e t-BuONa (27 mg, 280,50 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi agitada a 25°C durante 10 minutos. 4-(7-Fluoro-4-isocianato-2,3-di- hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A40) (71 mg, 280,50 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por
HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 10 min) para obter o composto do título (7,96 mg, 7% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1133] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (d, 2 H), 7,41-7,38 (m, 3 H), 6,95 (d, 1 H), 3,94-3,88 (m, 1 H), 3,70-3,67 (m, 2 H), 3,61-3,58 (m, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 2,86 (t, 2 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,10-2,02 (m, 2 H) e 0,96 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1134] LCMS: m/z 433,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 78: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil) carbamoil)- 1-ciclobutilazetidina-3-sulfonamida
O
O O NH2 S O
S F HN N O OCN HN F N NC N NC N
[1135] Uma solução de 1-ciclobutilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P15) (30 mg, 157,68 μmol, 1 eq) e t-BuONa (15 mg, 157,68 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi agitada a 25°C durante 10 minutos. 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A37) (44 mg, 157,68 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (6,35 mg, 8% de rendimento, 97% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1136] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,75 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,77-7,75 (m, 1 H), 7,67-7,65 (m, 1 H), 7,23-7,18 (m, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 3,95-3,68 (m, 2 H), 3,67- 3,56 (m, 2 H), 3,55-3,42 (m, 2 H), 3,25-3,21 (m, 1 H), 1,99-1,97 (m, 2 H), 1,86-1,84 (m, 2 H), 1,71-1,62 (m, 2 H) e 1,16 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1137] LCMS: m/z 472,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 79: 1-Ciclobutil-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-
il)fenil)carbamoil)azetidina-3-sulfonamida
[1138] A uma solução de 1-ciclobutilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P15) (25 mg, 131,40 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicioado t-BuONa (13 mg, 131,40 μmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) (38 mg, 131,40 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 20°C durante 20 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (10 mM de NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 10 min) para dar o composto do título (41,16 mg, 66% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1139] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (d, 1 H), 7,61 (br s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,03-6,96 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 4,02-3,92 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,75-3,48 (m, 4 H), 3,22-3,02 (m, 2 H), 2,15-1,95 (m, 2 H), 1,94-1,76 (m, 2 H), 1,74-1,56 (m, 2 H) e 1,14 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1140] LCMS: m/z 477,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 80: 1-Ciclobutil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)azetidina-3-sulfonamida
O O S O O HN O N
S OCN HN N NH2
O O N N
[1141] Uma mistura de 1-ciclobutilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P15) (40 mg, 210,24 μmol, 1 eq) e t-BuONa (20 mg, 210,24 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então, 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro- 1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (56 mg, 210,24 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 10 min) para obter o composto do título (20,06 mg, 21% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1142] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,13 (d, 1 H), 7,40 (br s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 4,06-3,98 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,49- 3,44 (m, 3 H), 3,38-3,35 (m, 2 H), 2,91 (t, 2 H), 2,82 (t, 2 H), 2,03-1,99 (m, 2 H), 1,98-1,94 (m, 2 H), 1,85-1,81 (m, 2 H) e 1,71-1,62 (m, 2 H). Um próton intercambiável não observado.
[1143] LCMS: m/z 457,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 81: 1-Ciclobutil-N-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il) carbamoil)azetidina-3-sulfonamida
O O O O O F S F S
N NH2 OCN N
N H N H N N
[1144] Uma mistura de 1-ciclobutilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P15) (37 mg, 194,47 μmol, 1 eq) e t-BuONa (19 mg, 194,47 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então, 4-(7-Fluoro-4-isocianato-2,3- di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A40) (49 mg, 194,47 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 250mm*50mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 10 min) para obter o composto do título (18,09 mg, 20% de rendimento, 97% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[1145] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (d, 2 H), 7,57 (br s, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 6,97 (d, 1 H), 4,02-3,95 (m, 1 H), 3,70-3,66 (m, 3 H), 3,57-3,54 (m, 1 H), 3,37-3,27 (m, 1 H), 2,96 (t, 2 H), 2,86 (t, 2 H), 2,11-2,00 (m, 4 H), 1,92-1,87 (m, 2 H) e 1,72- 1,65 (m, 2 H). Um próton intercambiável não observado.
[1146] LCMS: m/z 445,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 82: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)-1- etilazetidina-3-sulfonamida
F F O O O O
S O NH2 OCN S
N N N H H N NC N NC N
[1147] A uma solução de 1-etilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P16) (40 mg, 243,57 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (23 mg, 243,57 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 10 minutos. Então, 4-(5- fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-picolinonitrila (Intermediário A37) (68 mg, 243,57 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada a70°C durante 10 minutos. Então, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 8%- 38%, 11,5 min) para obter o composto do título (48,97 mg, 45% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1148] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,75 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 7,12-7,09 (m, 1 H), 3,83-3,76 (m, 5 H), 3,24-3,20 (m, 1 H), 2,93-2,88 (m, 2 H), 1,16 (d, 6 H) e 0,99 (t, 3 H). Um próton intercambiável não observado.
[1149] LCMS: m/z 446,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 83: 1-Etil-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)azetidina-3-sulfonamida
F F O O O O
S O NH2 OCN S
N N N H H N O N O N
[1150] A uma solução de 1-etilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P16) (40 mg, 243,57 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (23 mg, 243,57 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 10 minutos. Então, 4-(5- fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) (69 mg,
243,57 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada a 75°C durante outros 10 minutos. Então, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 8%- 38%, 11,5 min) para obter o composto do título (46,05 mg, 42% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1151] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,15 (d, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,17-7,12 (m, 1 H), 7,03-6,94 (m, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 3,99-3,77 (m, 8 H), 3,24-3,20 (m, 1 H), 2,95- 2,92 (m, 2 H), 1,15 (d, 6 H) e 1,00 (t, 3 H). Um próton intercambiável não observado.
[1152] LCMS: m/z 451,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 84: 1-Etil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)azetidina-3-sulfonamida
O O O O
S O + OCN S NH2 N N
N H H N O N O N
[1153] A uma solução de 1-etilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P16) (40 mg, 243,57 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (23 mg, 243,57 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 10 minutos. Então, 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (64 mg, 243,57 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70°C durante 10 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 8%- 38%, 11,5 min) para obter o composto do título (52,99 mg, 51% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1154] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,13 (d, 1 H), 7,43 (br s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 4,08-4,00 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85- 3,80 (m, 2 H), 3,77-3,72 (m, 2 H), 2,91 (t, 2 H), 2,87-2,80 (m, 4 H), 2,04-1,96 (m, 2 H) e 0,98 (t, 3 H). Um próton intercambiável não observado.
[1155] LCMS: m/z 431,2 (M+H)+ (ES+).
Exemplo 85: 1-Etil-N-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)azetidina-3-sulfonamida
O O O O NH2 F S F
S N OCN H N O N H N N N
[1156] Uma solução de 1-etilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P16) (50 mg, 304,46 μmol, 1 eq) e t-BuONa (29 mg, 304,46 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então, uma solução de 4-(7-fluoro-4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il) piridina (Intermediário A40) (77 mg, 304,46 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (9,59 mg, 8% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1157] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (d, 2 H), 7,43 (br s, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 6,96 (d, 1 H), 4,01-3,88 (m, 5 H), 2,98-2,93 (m, 4 H), 2,86 (t, 2 H), 2,11-2,03 (m, 2 H) e 1,01 (t, 3 H). Um próton intercambiável não observado.
[1158] LCMS: m/z 419,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 86: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)-1- (piridin-3-ilmetil)azetidina-3-sulfonamida
[1159] Uma solução de 1-(piridin-3-ilmetil)azetidina-3-sulfonamida (Intermediário P17) (50 mg, 219,99 μmol, 1 eq), 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A37) (68 mg, 241,99 μmol, 1,1 eq) e t- BuONa (25 mg, 263,99 μmol, 1,2 eq) em THF (1,5 mL) foi agitada a 16°C durante
0,5 hora. Então, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% de NH4HCO3 v/v); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12 min) para dar o composto do título (10 mg, 9%) como um sólido branco.
[1160] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,74 (d, 1 H), 8,50-8,47 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,00 (br s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,39-7,35 (m, 1 H), 7,29-7,25 (m, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 4,03-3,97 (m, 1 H), 3,73-3,68 (m, 2 H), 3,45-3,38 (m, 4 H), 3,19- 3,15 (m, 1 H) e 1,14 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1161] LCMS: m/z 509,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 87: N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1-(piridin-3-ilmetil)azetidina-3-sulfonamida
[1162] Uma solução de 1-(piridin-3-ilmetil)azetidina-3-sulfonamida (Intermediário P17) (50 mg, 219,99 μmol, 1 eq), 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (64 mg, 241,99 μmol, 1,1 eq) e t- BuONa (25 mg, 263,99 μmol, 1,2 eq) em THF (1,5 mL) foi agitada a 16°C durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% NH4HCO3 v/v); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12 min) para dar o composto do título (37 mg, 34%) como um sólido branco.
[1163] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,49-8,45 (m, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 7,79 (br s, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,38-7,33 (m, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 4,19-4,15 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,66 (s, 2 H), 3,50-3,43 (m, 2 H), 3,38-3,34 (m, 2 H), 2,91 (t, 2 H), 2,78 (t, 2 H) e 2,04-1,98 (m, 2 H). Um próton intercambiável não observado.
[1164] LCMS: m/z 494,2 (M+H)+ (ES+).
Exemplo 88: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1-(piridin-3-ilmetil)azetidina-3-sulfonamida
O F HN N O O S HN F
O S + OCN N NH2
O N N N N
[1165] A uma solução de 1-(piridin-3-ilmetil)azetidina-3-sulfonamida (Intermediário P17) (54 mg, 235,98 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t- BuONa (27 mg, 283,18 μmol, 1,2 eq) e uma solução de 4-(7-fluoro-4-isocianato- 2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A40) (60 mg, 235,98 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) e DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 16°C durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% NH4HCO3 v/v); B: MeCN]; B%: 5%-50%, 10 min) para dar o composto do título (35,53 mg, 31% de rendimento, 99,4% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1166] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56-8,54 (m, 2 H), 8,49-8,47 (m, 2 H), 7,76 (br s, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,36 (dd, 3 H), 7,00 (d, 1 H), 4,17-4,12 (m, 1 H), 3,68 (s, 2 H), 3,47 (t, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 2,84 (t, 2 H) e 2,11-2,03 (m, 2 H). Um próton intercambiável não observado.
[1167] LCMS: m/z 482,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 89: N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)-1- isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida
[1168] Uma solução de 1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida (Intermediário P12) (60 mg, 225,09 μmol, 1 eq), 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)-picolinonitrila (Intermediário A37) (70 mg, 247,60 μmol, 1,1 eq) e t- BuONa (26 mg, 270,11 μmol, 1,2 eq) em THF (1,5 mL) foi agitada a 16°C durante
0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% NH4HCO3 v/v); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12 min) para dar o composto do título (30 mg, 26%) como um sólido branco.
[1169] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (d, 1 H), 7,99-7,92 (m, 3 H), 7,64-7,62 (m, 1 H), 7,47-7,45 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,11 (m, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,99-4,91 (m, 1 H), 3,10-3,05 (m, 1 H), 1,25 (d, 6 H) e 1,09 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1170] LCMS: m/z 498,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 90: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil) carbamoil)-1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida
[1171] Uma solução de 1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida (Intermediário P12) (60 mg, 225,09 μmol, 1 eq), 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) (71 mg, 247,60 μmol, 1,1 eq) e t-BuONa (26 mg, 270,11 μmol, 1,2 eq) em THF (1,5 mL) foi agitada a 16°C durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 250mm*50mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 2%-32%, 10 min) para dar o composto do título (61 mg, 54%) como um sólido branco.
[1172] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,97 (d, 2 H), 7,51 (d, 2 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,96-6,89 (m, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 5,00-4,95 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,09-3,04 (m, 1 H), 1,25 (d, 6 H) e 1,05 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1173] LCMS: m/z 503,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 91: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida
[1174] Solução de 1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-sulfonamida (Intermediário P12) (50 mg, 187,58 μmol, 1 eq), 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3- di- hidro-1H-inden-5-il) piridina (Intermediário A40) (52 mg, 206,34 μmol, 1,1 eq) e t- BuONa (22 mg, 225,10 μmol, 1,2 eq) em THF (1,5 mL) foi agitada a 16°C durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% NH4HCO3 v/v); B: MeCN]; B%:12%-42%, 12 min) para dar o composto do título (6 mg, 7% de rendimento, 99,17% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1175] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,46 (d, 2 H), 8,08 (s, 1 H), 7,83 (br s, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,26 (d, 2 H), 6,99 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 5,02-4,94 (m, 1 H), 2,94 (t, 2 H), 2,71 (t, 2 H), 2,07-2,01 (m, 2 H) e 1,28 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1176] LCMS: m/z 471,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 92: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1- isopropilazetidina-3-sulfonamida
[1177] A uma solução de 1-isopropilazetidina-3-sulfonamida (Intermediário P14) (200 mg, 1,12 mmol, 1 eq) na THF (5 mL) foi adicionado MeONa (60 mg, 1,12 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 30 minutos. Então 3-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)piridina (Intermediário A41) (431 mg, 1,68 mmol, 1,5 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 30 minutos. Então, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (coluna: Welch Ultimate XB_C18, 35mm*235mm*20/35μm, fase móvel: [A: água (0,05% hidróxido de amônio); B: MeCN]; B%: 0%-40%, 10 min) para dar o composto do título (33 mg, 7% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1178] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,60-8,51 (m, 2 H), 7,92-7,77 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,44-7,40 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 3,92-3,74 (m, 3 H), 3,29- 2,95 (m, 4 H), 1,26-1,10 (m, 6 H) e 1,02 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1179] LCMS: m/z 435,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 93: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamoil)-1- isopropilpiperidina-4-sulfonamida
F N F
O O O + OCN S NH
N N H S O
N H2N O N
[1180] A uma solução de 1-isopropilpiperidina-4-sulfonamida (Intermediário P18) (720 mg, 3,49 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionado NaOMe (226 mg, 4,19 mmol, 1,2 eq) e 3-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)piridina (Intermediário A41) (805 mg, 3,14 mmol, 0,9 eq). A mistura de reação foi então agitada a 70°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 250mm*50mm*10μm; fase móvel: [A: água (10 mM de NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 10 min) para dar o composto do título (69,36 mg, 4% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1181] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 7,87-7,80 (m, 1 H), 7,36-7,32 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 2,95-2,85 (m, 1 H), 2,79-2,76 (m, 2 H), 2,70-2,63 (m, 2 H), 1,98-1,85 (m, 2 H), 1,65-1,61 (m, 2 H), 1,42-1,38 (m, 2 H), 1,14 (d, 6 H) e 0,94 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1182] LCMS: m/z 463,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 94: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil) carbamoil)-1-(piridin-3-ilmetil)azetidina-3-sulfonamida
[1183] Uma solução de 1-(piridin-3-ilmetil)azetidina-3-sulfonamida (Intermediário P17) (50 mg, 219,99 μmol, 1 eq), 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) (69 mg, 241,99 μmol, 1,1 eq) e t-BuONa (25 mg, 263,99 μmol, 1,2 eq) em THF (1,5 mL) foi agitada a 16°C durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11,5 min) para dar o composto do título (44 mg, 38%) como um sólido branco.
[1184] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (s, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 7,67 (d, 2 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,01-6,95 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 4,04-3,98 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 3,43-3,36 (m, 4 H), 3,16-3,12 (m, 1 H) e 1,12 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1185] LCMS: m/z 514,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 95: 1-Isopropiil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-2-oxo-1,2-di-hidropirimidina-5-sulfonamida, sal de sódio
[1186] Uma suspensão de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina (0,033 g, 0,137 mmol) (Intermediário A35) e (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1- carbonil)((1-isopropil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)sulfonil)amida (Intermediário P19) (0,069 g, 0,123 mmol) em MeCN seco (2 mL) foi agitada a 50°C durante 2 horas. Então, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 19mm*15mm*5μm; fase móvel: [A: água (0,1% NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 10%-40%) para obter 1-
isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-2-oxo- 1,2-di-hidropirimidina-5-sulfonamida (0,031 g, 52%) como um sólido branco floculento. O ácido livre (0,024 g, 0,050 mmol) foi tratado com 0,1 M de NaOH (aq) (0,500 ml, 0,05 mmol) e a solução resultante foi liofilizada para obter o composto do título (0,025 g, 99%) como um sólido branco.
[1187] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,76 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1188] LCMS: m/z 484,1 (M+H)+ (ES+); 482,1 (M-H)- (ES-). Exemplo 96: 1-Isopropiil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-sulfonamida, sal de sódio
[1189] A uma solução de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina (Intermediário A35) (0,156 g, 0,65 mmol) em DCM (5 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) foi adicionada uma solução de carbonato de bis(triclorometil) (0,079 g, 0,264 mmol) em tolueno (1 mL) à camada de DCM sem agitação. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora, passada através de um separador de fases, seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo para obter o intermediário de isocianato bruto como um óleo laranja que foi usado sem purificação adicional. O intermediário de isocianato bruto foi dissolvido em THF seco (11 mL).
[1190] Uma solução de 1-isopropil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-sulfonamida (Intermediário P20) (0,050 g, 0,224 mmol) em THF seco (3 mL) foi tratada com terc-butóxido de sódio (2 M em THF) (0,120 ml, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, tratada com uma solução do intermediário de isocianato bruto em THF seco (4 mL) e depois agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash de fase reversa C18 (carga líquida) (cartucho de 12 g, 5-50% de MeCN/10 mM de bicarbonato de amônio)
para fornecer 1-isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-sulfonamida (0,079 g, 70%) como um sólido branco floculento. O ácido livre (0,071 g, 0,141 mmol) foi tratado com 0,1 M de NaOH (aq) (1,410 ml, 0,141 mmol) e a mistura foi seca por liofilização para obter o composto do título (0,073 g, 102%) como um sólido branco.
[1191] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (br s, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,14 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1192] LCMS: m/z 483,1 (M+H)+ (ES+); 481,0 (M-H)- (ES-). Exemplo 97: 1-Etil-N-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)piperidina-4-sulfonamida, sal de potássio
[1193] A uma solução de 1-etilpiperidina-4-sulfonamida (Intermediário P11; 90 mg, 0,37 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (49 mg, 0,44 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Então, 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A42; 90 mg, 0,32 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e DMSO (0,5-1 mL) foi adicionada. A mistura (filtrada sobre algodão quando havia sólidos presentes) foi submetida à purificação por cromatografia em coluna de fase reversa (consulte "Métodos Experimentais", método 4 de HPLC preparativa de fase reversa) para obter o composto do título (18 mg, 10%) como um sólido branco.
[1194] 1H NMR (metanol-d4) δ 8,10 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,32-
2,08 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,18 (t, 3H).
[1195] LCMS: m/z 477 (M+H)+ (ES+); 475 (M-H)- (ES-). Exemplo 98: 1-Etil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)piperidina-4-sulfonamida, sal de potássio
[1196] Preparado como descrito para 1-etil-N-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)piperidina-4-sulfonamida, sal de potássio (Exemplo 97) usando 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) e 1-etilpiperidina-4-sulfonamida (Intermediário P11) para obter o composto do título (54 mg, 30%) como um sólido branco.
[1197] 1H NMR (metanol-d4) δ 8,08 (d, 1H), 7,25 – 7,08 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,39 – 3,17 (m, 3H), 2,95 (m, 4H), 2,71 (q, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,22 – 1,97 (m, 4H), 1,97 – 1,72 (m, 2H), 1,18 (t, 3H).
[1198] LCMS: m/z 459 (M+H)+ (ES+); 457 (M-H)- (ES-). Exemplo 99: N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1-etilpiperidina-4-sulfonamida, sal de potássio
[1199] Preparado como descrito para 1-etil-N-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)piperidina-4-sulfonamida, sal de potássio (Exemplo 97) usando 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)picolinonitrila (Intermediário A43) e 1-etilpiperidina-4-sulfonamida (Intermediário P11) para obter o composto do título (18 mg, 18%) como um sólido branco.
[1200] 1H NMR (metanol-d4) δ 8,66 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H),
7,20 (q, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,09 (q, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,1-1,97 (m, 4H), 1,31 (t, 3H).
[1201] LCMS: m/z 454 (M+H)+ (ES+); 452 (M-H)- (ES-). Exemplo 100: 1-Etil-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il) fenil)carbamoil)piperidina-4-sulfonamida, sal de potássio
[1202] Preparado como descrito para 1-etil-N-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)piperidina-4-sulfonamida, sal de potássio (Exemplo 97) usando 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) e 1-etilpiperidina-4-sulfonamida (Intermediário P11) para obter o composto do título (23 mg, 14%) como um sólido branco.
[1203] 1H NMR (metanol-d4) δ 8,09 (d, 1H), 7,06 (dd, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,49 (d, 2H), 1,87 (m, 6H), 1,23 (d, 6H), 1,12 (t, 3H).
[1204] LCMS: m/z 479 (M+H)+ (ES+); 477 (M-H)- (ES-). Exemplo 101: 1-Etil-N-((5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)piperidina-4-sulfonamida, sal de potássio
[1205] Preparado como descrito para 1-etil-N-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)piperidina-4-sulfonamida, sal de potássio (Exemplo 97) usando 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A44) e 1-etilpiperidina-4-sulfonamida (Intermediário P11) para obter o composto do título (11 mg, 13%) como um sólido branco.
[1206] 1H NMR (metanol-d4) δ 8,55 – 8,42 (m, 2H), 7,58 – 7,44 (m, 2H), 7,24 – 7,05 (m, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,23 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,04 – 1,67 (m, 4H), 1,18 (t, 3H).
[1207] LCMS: m/z 429 (M+H)+ (ES+); 427 (M-H)- (ES-). Exemplo 102: N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 6-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida
O F F
O NH2 HN
N N S N OCN O S O O H N N NC N NC N N N
[1208] A uma solução de 6-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P21) (65 mg, 321,41 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionada com t-BuONa (30 mg, 321,41 μmol, 1 eq) . A mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. Então 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A37) (90 mg, 321,41 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 18%-48%, 11,5 min) para obter o composto do título (75,35 mg, 48% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1209] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,64 (br s, 1 H), 7,20-7,14 (m, 4 H), 3,19-3,15 (m, 1 H), 3,07 (s, 6 H) e 1,08 (d, 6 H).
[1210] LCMS: m/z 484,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 103: 6-(Dimetilamino)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)pirazina-2-sulfonamida
O
O F NH2 HN F
N N S O S N OCN O O H N N O N N O N N
[1211] A uma solução de 6-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P21) (65 mg, 321,41 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionada com t-BuONa (30 mg, 321,41 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (intermediário A38) (92 mg, 321,41 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70 °C durante 10 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (NH4HCO3 10 mM); B: MeCN]; B%: 20%-50%, 11,5 min) para obter o composto do título (41,48 mg, 26% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1212] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,27 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,74 (br s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,11 (s, 6 H), 3,04-2,95 (m, 1 H) e 1,25-1,02 (m, 6 H).
[1213] LCMS: m/z 489,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 104: 6-(Dimetilamino)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)pirazina-2-sulfonamida
O
O O HN NH2 S HN
N N S O + OCN N
O N N N O O N N
[1214] A uma solução de 6-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P21) (65 mg, 321,41 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionada com t-BuONa (30 mg, 321,41 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. Então, 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (intermediário A39) (85 mg, 321,41 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70 °C durante 10 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (NH4HCO3 10 mM); B: MeCN]; B%: 18%-48%, 11,5 min) para obter o composto do título (96,47 mg, 64% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1215] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,23 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,65 (br s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,09 (s, 6 H), 2,89 (t, 2 H), 2,71-2,67 (m, 2 H) e 2,00-1,91 (m, 2 H).
[1216] LCMS: m/z 469,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 105: 6-(Dimetilamino)-N-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)pirazina-2-sulfonamida
[1217] Uma mistura de 6-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P21) (60 mg, 296,69 μmol, 1 eq) e t-BuONa (29 mg, 296,69 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi agitada a 25 ° C por 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (intermediário A40) (75 mg, 296,69 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (10 mg, 7% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1218] 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,13 (br s, 1 H), 8,50 (d, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,83 (br s, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 6,98 (d, 1 H), 3,11 (s, 6 H), 2,94 (t, 2 H), 2,73-2,69 (m, 2 H) e 2,08-2,00 (m, 2 H).
[1219] LCMS: m/z 457,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 106: N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 5-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida
O F O N S O O O HN N S F
OCN N N HN NH2 +
N N NC N NC N
[1220] A uma solução de 5-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P22) (60 mg, 296,69 μmol, 1 eq) em THF (4 mL) foi adicionado t- BuONa (29 mg, 296,69 μmol, 1 eq) e 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)picolinonitrila (intermediário A37) (83 mg, 296,69 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 ° C durante 30 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11,5 min) para obter o composto do título (49 mg, 34% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1221] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,58 (d, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 (br s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 3,18 (s, 6 H), 3,14-1,09 (m, 1 H) e 1,10 (d, 6 H).
[1222] LCMS: m/z 484,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 107: 5-(Dimetilamino)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)pirazina-2-sulfonamida
O O F N S O O O HN N S
OCN N N HN F NH2 +
N N O O N N
[1223] A uma solução de 5-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P22) (71 mg, 349,28 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t- BuONa (34 mg, 349,28 μmol, 1 eq) e 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2- metoxipiridina (intermediário A38) (100 mg, 349,28 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 ° C durante 30 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 10 min) para obter o composto do título (30 mg, 18% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1224] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,40 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,73 (br s, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 6,99-6,96 (m, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,18 (s, 6 H), 2,95-2,91 (m, 1 H) e 1,12-0,95 (m, 6 H).
[1225] LCMS: m/z 489,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 108: 5-(Dimetilamino)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)pirazina-2-sulfonamida
O O N S O O O HN N S
HN NH2 + + OCN N N
N N O O N N
[1226] A uma solução de 5-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P22) (70 mg, 346,13 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t- BuONa(33 mg, 346,13 μmol, 1 eq) e 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina (intermediário A39) (92 mg, 346,13 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 ° C durante 30 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 2%-32%, 11,5 min) para obter o composto do título (40 mg, 24% de rendimento, 98,92% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1227] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,46-8,41 (m, 1 H), 8,09-8,07 (t, 2 H), 7,60 (br s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,16 (s, 6 H), 2,88 (t, 2 H), 2,65 (t, 2 H) e 1,99-1,91 (m, 2 H).
[1228] LCMS: m/z 469,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 109: 5-(Dimetilamino)-N-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)pirazina-2-sulfonamida
O O F N S O
O NH2 HN
N S
N N HN F O + OCN
N N N N
[1229] A uma mistura de 5-(dimetilamino)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P22) (80 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t- BuONa (41 mg, 432,63 μmol, 1,1 eq) em uma porção a 15 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada por 15 minutos. Depois, uma solução de 4-(7-fluoro- 4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (intermediário A40) (100 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 15 °C durante 30 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (72,57 mg, 40%) como um sólido esbranquiçado.
[1230] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,49 (d, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,54 (br s, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 6,93 (d, 1 H), 3,16 (s, 6 H), 2,93 (t, 2 H), 2,74 (t, 2 H) e 2,07-1,99 (m, 2 H).
[1231] LCMS: m/z 457,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 110: N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 3-(difluorometil)pirazina-2-sulfonamida
O F F NH2 O O
N S O
O OCN S + NH NH
F N N F F NC N N F NC N
[1232] A uma solução de 3-(difluorometil)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P23) (74 mg, 355,51 μmol, 1 eq) em THF (4 mL) foi adicionado t- BuONa (34 mg, 355,51 μmol, 1 eq) e 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)picolinonitrila (intermediário A37) (0,1 g, 355,51 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% NH4HCO3); B: MeCN]; B%:20%-50%, 12 min) para dar o composto do título (13,20 mg, 7% de rendimento, 98,3% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1233] 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8,75-8,61 (m, 2 H), 8,45 (d, 1 H), 7,95- 7,59 (m, 2 H), 7,48 (d, 1H), 7,19-7,13 (m, 1 H), 7,12-6,95 (m, 1 H), 3,20-3,04 (m, 1 H) e 1,19-0,93 (m, 6 H).
[1234] LCMS: m/z 491,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 111: 3-(Difluorometil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)pirazina-2-sulfonamida
O O
O F N S O NH2 HN
N S
F HN F O + OCN N
F N F F O O N N
[1235] A uma solução de 3-(difluorometil)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P23) (73 mg, 349,28 μmol, 1 eq) em THF (4 mL) foi adicionado t- BuONa (34 mg, 349,28 μmol, 1 eq) e 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2- metoxipiridina (intermediário A38) (100 mg, 349,28 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% NH4HCO3); B: MeCN]; B%:17%-47%, 12 min) para dar o composto do título (14,57 mg, 8% de rendimento, 98,6% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1236] 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8,82-8,76 (m, 2 H), 7,98-7,65 (m, 2 H), 7,15-7,00 (m, 1 H), 6,88-6,86 (m, 1 H), 6,79 (d, 1H), 6,61 (s, 1 H), 3,82-3,79 (m, 3 H), 3,19-2,93 (m, 1 H) e 1,21-0,97 (m, 6 H).
[1237] LCMS: m/z 496,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 112: 3-(Difluorometil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)pirazina-2-sulfonamida
O O O N S O O HN N S
F HN NH2 + OCN N
F N F F O O N N
[1238] A uma solução de 3-(difluorometil)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P23) (75 mg, 358,55 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t- BuONa (34 mg, 358,55 μmol, 1 eq) e 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina (intermediário A39) (95 mg, 358,55 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 10 °C por 1 hora e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (10 mM de NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12 min)
para dar o composto do título (24,17 mg, 14% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1239] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,78 (s, 2 H), 8,15-7,87 (m, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,85-6,83 (m, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,06 (br s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,68-2,63 (m, 2 H) e 1,96-1,90 (m, 2 H).
[1240] LCMS: m/z 476,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 113: 3-(Difluorometil)-N-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)pirazina-2-sulfonamida
O O O F N S O O HN N S
F HN F NH2 + OCN N
F N F F N N
[1241] A uma solução de 3-(difluorometil)pirazina-2-sulfonamida (intermediário P23) (82,27 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t- BuONa (42 mg, 432,63 μmol, 1,1 eq) e uma solução de 4-(7-fluoro-4-isocianato- 2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (intermediário A40) (100 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) e DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 16 °C por 0,5 hora e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 10 min) para dar o composto do título (25,31 mg, 14%) como um sólido amarelo claro.
[1242] 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8,89 (s, 1 H), 8,85 (d, 1 H), 8,49 (d, 2 H), 7,76 (t, 1 H), 7,45-7,25 (m, 2 H), 6,96 (d, 1 H), 2,92 (t, 2 H), 2,72-2,67 (m, 2 H) e 2,05-2,01 (m, 2 H).
[1243] LCMS: m/z 464,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 114: N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 4,6-dimetilpirimidina-2-sulfonamida
F OCN F O O O O O
N S NC N N S NH2 NH N
N N H NC N
[1244] A uma mistura de 4,6-dimetilpirimidina-2-sulfonamida (intermediário P24) (65 mg, 347,19 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t-BuONa (33 mg, 347,19 μmol, 1 eq) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)picolinonitrila (intermediário A37) (98 mg, 347,19 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (10 mM de NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 10 min) para dar o composto do título (19,94 mg, 12% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1245] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,69-8,68 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,71-7,69 (m, 1 H), 7,35-7,33 (m, 1 H), 7,25-7,20 (m, 1 H), 7,13-7,09 (m, 2 H), 3,33-3,16 (m, 1 H), 2,43 (s, 6 H) e 1,10 (d, 6 H).
[1246] LCMS: m/z 469,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 115: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-4,6-dimetilpirimidina-2-sulfonamida
F OCN O O N S O O O NH
N S O N N HN F NH2
N O N
[1247] A uma mistura de 4,6-dimetilpirimidina-2-sulfonamida (intermediário P24) (65 mg, 349,28 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t-BuONa (34 mg, 349,28 μmol, 1 eq) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2- metoxipiridina (intermediário A38) (100 mg, 349,28 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11,5 min) para obter o composto do título (60,47 mg, 37% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1248] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,11-8,07 (m, 1 H), 7,85 (br s, 1 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 7,18-7,12 (m,1 H), 7,05-6,94 (m, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,12- 3,08 (m, 1 H), 2,46 (s, 6 H) e 1,14-1,07 (m, 6 H).
[1249] LCMS: m/z 474,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 116: N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-4,6-dimetilpirimidina-2-sulfonamida
OCN O O O O N S O N S N O N
N H HN NH2
N O N
[1250] A uma mistura de 4,6-dimetilpirimidina-2-sulfonamida (intermediário P24) (70 mg, 375,52 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t-BuONa (36 mg, 375,52 μmol, 1 eq) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Então, 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina (intermediário A39) (100 mg, 375,52 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 2%-32%, 11,5 min) para obter o composto do título (41,33 mg, 24% de rendimento, 98,29% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1251] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,10 (d, 1 H), 7,32-7,30 (m, 1 H), 7,11 (d, 1
H), 7,05 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,87 (t, 2 H), 2,76-2,73 (m, 2 H), 2,49 (s, 6 H) e 1,98-1,93 (m, 2 H).
[1252] LCMS: m/z 454,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 117: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-4,6-dimetilpirimidina-2-sulfonamida
F OCN O OO O N S O F
N S N NH NH2 N N
N H N
[1253] A uma mistura de 4,6-dimetilpirimidina-2-sulfonamida (intermediário P24) (50 mg, 267,07 μmol, 1 eq) em THF (3 mL) foi adicionado t-BuONa (26 mg, 267,07 μmol, 1 eq) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden- 5-il)piridina (intermediário A40) (68 mg, 267,07 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 10 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (22,84 mg, 19% de rendimento, 97,11% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1254] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,56 (d, 2 H), 7,75 (br s, 1 H), 7,39-7,36 (m, 3 H), 6,98 (d, 1 H), 2,93 (t, 2 H), 2,85-2,75 (m, 2 H), 2,49 (s, 6 H) e 2,06-2,02 (m, 2 H).
[1255] LCMS: m/z 442,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 118: N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 5-(dimetilamino) piridazina-3-sulfonamida
F OCN F O O O O NC N O
N S S NH2 N N
N H H N N N N NC N
[1256] A uma mistura de 5-(dimetilamino)piridazina-3-sulfonamida (intermediário P25) (70 mg, 346,13 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t- BuONa (33 mg, 346,13 μmol, 1 eq) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)picolinonitrila (intermediário A37) (97 mg, 346,13 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 10 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (65,88 mg, 39% de rendimento, 99,38% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1257] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,77 (d, 1 H), 8,61-8,59 (m, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,87-7,84 (m, 1 H), 7,59-7,58 (m, 1 H), 7,20-7,17 (m, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 3,21-3,17 (m, 1 H), 3,09 (s, 6 H) e 1,15-1,08 (m, 6 H).
[1258] LCMS: m/z 484,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 119: 5-(Dimetilamino)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil) carbamoil) piridazina-3-sulfonamida
F OCN O O N S O O HN O O N N S N HN F
N NH2
N N O N
[1259] A uma mistura de 5-(dimetilamino)piridazina-3-sulfonamida (intermediário P25) (40 mg, 197,79 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t-
BuONa (19 mg, 197,79 μmol, 1 eq) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)-2-metoxipiridina (intermediário A38) (57 mg, 197,79 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (10 mM de NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 13%-43%, 10 min) para dar o composto do título (49,52 mg, 51% de rendimento, 98,93% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1260] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,90-8,85 (m, 1 H), 8,09-8,05 (m, 1 H), 7,92- 7,87 (m, 1 H), 7,18-7,15 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,07 (s, 6 H), 3,06-3,01 (m, 1 H) e 1,09-0,94 (m, 6 H).
[1261] LCMS: m/z 489,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 120: 5-(Dimetilamino)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il) carbamoil) piridazina-3-sulfonamida
OCN O O N S O O HN O O N N S N HN
N NH2
N N O N
[1262] A uma mistura de 5-(dimetilamino)piridazina-3-sulfonamida (intermediário P25) (35 mg, 173,07 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t- BuONa (17 mg, 173,07 μmol, 1 eq) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Então, 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)-2-metoxipiridina (intermediário A39) (46 mg, 173,07 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 25 °C e agitada durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (21,73 mg, 27% de rendimento, 99,14% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1263] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,83 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,75-7,74 (m, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,07-7,05 (m, 2 H), 6,86 (d, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,06 (s, 6 H), 2,86 (t, 2 H), 2,68 (t, 2 H) e 1,99-1,93 (m, 2 H).
[1264] LCMS: m/z 469,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 121: 5-(Dimetilamino)-N-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il) carbamoil) piridazina-3-sulfonamida
F OCN O O O O S F O N
N S N N N NH2 N H H
N N N N
[1265] A uma mistura de 5-(dimetilamino)piridazina-3-sulfonamida (intermediário P25) (50 mg, 247,24 μmol, 1 eq) em THF (3 mL) foi adicionado t- BuONa (24 mg, 247,24 μmol, 1 eq) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro- 1H-inden-5-il)piridina (intermediário A40) (63 mg, 247,24 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (22,81 mg, 20% de rendimento, 98,41% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1266] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,83 (d, 1 H), 8,51 (d, 2 H), 7,71 (br s, 1 H), 7,31-7,30 (m, 2 H), 7,04 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 3,06 (s, 6 H), 2,92 (t, 2 H), 2,78- 2,75 (m, 2 H) e 2,05-2,00 (m, 2 H).
[1267] LCMS: m/z 457,0 (M+H)+ (ES+). Exemplo 122: 3-(N-Metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)sulfamoil)-1-(5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)ureia
[1268] A uma solução resfriada (0 °C) de isocianato de clorossulfonil (59 mg, 0,41 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-amina (Intermediário A35; 100 mg, 0,41 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos a 0 °C. Foi adicionada N, 1-dimetilpirrolidin-3-amina (95 mg, 0,83 mmol) em DCM (5 mL) e a reação foi deixada atingir a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi evaporada até à secura in vacuo e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título (9 mg; 5%) como um sólido branco.
[1269] 1H NMR (CD3OD) δ 8,12 (d, 1 H), 7,19 (d , 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,92 (m, 6 H), 2,82 (m, 2H), 2,71 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,10 (m, 3 H) e 1,92 (m, 1 H).
[1270] LCMS: m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-). Exemplo 123: 3-(N-Metil-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil) sulfamoil)-1-(5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)ureia
[1271] Preparado conforme descrito para 3-(N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3- il)sulfamoil)-1-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)ureia (Exemplo 122), usando isocianato de clorossulfonil (59 mg, 0,41 mmol), 5-(2-metoxipiridin-4- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A35; 100 mg, 0,41 mmol) e N- metil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)metanamina (107 mg, 0,83 mmol) para proporcionar o composto do título (2 mg; 1%) como um sólido branco.
[1272] 1H NMR (CD3OD) δ 8,12 (d, 1 H), 7,19 (m , 2 H), 7,09 (d, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,88 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,98 (m, 6 H), 2,79 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,10 (m, 3 H), 1,97 (m, 2 H) e 1,60 (m, 1 H).
[1273] LCMS: m/z 474 (M+H)+ (ES+). Exemplo 124: 3-(N-Metil-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil) sulfamoil)-1-(7- fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)ureia
[1274] Preparado conforme descrito para 3-(N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3- il)sulfamoil)-1-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)ureia (Exemplo 122), usando isocianato de clorossulfonil (55 mg, 0,38 mmol), 7-fluoro-5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (ntermediário A34; 100 mg, 0,38 mmol) e N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (95 mg, 0,83 mmol) para proporcionar o composto do título (12 mg; 10%) como um sólido branco.
[1275] 1H NMR (CD3OD) δ 8,14 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 4,48 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,98 (m, 8 H), 2,71 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,10 (m, 3 H) e 1,92 (m, 1 H).
[1276] LCMS: m/z 479 (M+H)+ (ES+). Exemplo 125: 3-(N-Metil-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil) sulfamoil)-1-(7- fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)ureia
[1277] Preparado conforme descrito para 3-(N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3- il)sulfamoil)-1-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)ureia (Exemplo 122), usando isocianato de clorossulfonil (55 mg, 0,38 mmol), 7-fluoro-5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A34; 100 mg, 0,38 mmol) e N-metil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)metanamina (139 mg, 1,16 mmol) para proporcionar o composto do título (23 mg; 12%) como um sólido branco.
[1278] 1H NMR (CD3OD) δ 8,12 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,00 (m, 7 H), 2,79 (s, 3 H),
2,67 (s, 3 H), 2,19 (m, 3 H), 2,01 (m, 2 H) e 1,62 (m, 1 H).
[1279] LCMS: m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-). Exemplo 126: (1R, 4R)-N-((7-Fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-sulfonamida
[1280] Diidrobrometo de (1R, 4R)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (50 mg, 0,18 mmol) e hidreto de sódio (60%) (150 mg, 3,7 mmol) foram submetidos a refluxo durante 1 hora em THF (10 mL). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada sobre Celite. O filtrado foi evaporado até a secura in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), após o qual foi adicionado DABCO (20 mg, 0,18 mmol).
[1281] Enquanto isso, a uma solução resfriada (0 °C) de isocianato de clorossulfonil (35 mg, 0,25 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado 7-fluoro-5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A34; 66 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos a 0 °C.
[1282] Ambas as misturas de DCM foram combinadas e deixadas atingir a temperatura ambiente após 1 hora. A mistura foi evaporada até à secura in vacuo e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título (4 mg; 5%) como um sólido branco.
[1283] 1H NMR (CD3OD) δ 8,12 (d, 1 H), 7,02 (d , 1 H), 6,90 (m, 2 H), 4,54 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,39 (m, 2 H), 2,98 (m, 4H), 2,75 (s, 3 H), 2,20 (m, 2 H), e 1,64 (m, 2 H).
[1284] LCMS: m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-). Exemplo 127: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 1-fenilmetanossulfonamida
F O F S O O
O OCN NH2 S
N N H H NC N NC N
[1285] A uma solução de fenilmetanossulfonamida (61 mg, 355,51 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (34 mg, 355,51 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. Então 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)picolinonitrila (intermediário A37) (0,1 g, 355,51 µmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada por 0,1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de NH3.H2O); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 11,5 min) para obter o composto do título (0,038 g, 23% de rendimento, 99% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1286] 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,59 (br s, 1 H), 8,77 (d, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,30-7,10 (m, 7 H), 4,30 (s, 2 H), 3,24-3,20 (m, 1 H) e 1,20 (d, 6 H).
[1287] LCMS: m/z 453,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 128: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil) carbamoil)-1-fenilmetanossulfonamida
O O F O S O O
S HN OCN NH2 HN F
O O N N
[1288] A uma solução de fenilmetanossulfonamida (60 mg, 349,28 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (34 mg, 349,28 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. Então 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2- metoxipiridina (intermediário A38) (0,1 g, 349,28 µmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada por 0,1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de NH3.H2O); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 11,5 min) para obter o composto do título
(0,04 g, 25% de rendimento, 99% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1289] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, 1 H), 7,52 (br s, 1 H), 7,34-7,11 (m, 6 H), 7,10-6,95 (m, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,25-3,19 (m, 1 H) e 1,18 (d, 6 H).
[1290] LCMS: m/z 458,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 129: N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1-fenilmetanossulfonamida
O O O S O O
S HN OCN NH2 HN
O O N N
[1291] A uma solução de fenilmetanossulfonamida (64 mg, 375,52 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (36 mg, 375,52 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. Então 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)- 2-metoxipiridina (intermediário A39) (0,1 g, 375,52 µmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada por 0,1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de NH3.H2O); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11,5 min) para obter o composto do título (90,80 mg, 55% de rendimento, 99% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1292] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,14 (d, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 7,32-7,30 (m, 3 H), 7,25-7,24 (m, 2 H), 7,17 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,94 (t, 2 H), 2,85 (t, 2 H) e 2,09-1,97 (m, 2 H).
[1293] LCMS: m/z 438,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 130: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1-fenilmetanossulfonamida
O O O S O O F
S HN NH2 OCN HN F
N N
[1294] Uma mistura de fenilmetanossulfonamida (70 mg, 408,84 μmol, 1 eq) e t-BuONa (39 mg, 408,84 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (intermediário A40) (104 mg, 408,84 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura foi agitada a 70 °C por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 250mm*50mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (16,61 mg, 10% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1295] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,54 (d, 2 H), 7,41 (d, 2 H), 7,26-7,22 (m, 4 H), 7,18-7,02 (m, 2 H), 6,95 (d, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 2,89 (t, 2 H) e 2,12-2,03 (m, 2 H).
[1296] LCMS: m/z 426,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 131: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 2-metilpropano-1-sulfonamida
F F
O O O O S O + OCN S N
N NH2 H H
NC N NC N
[1297] A uma solução de 2-metilpropano-1-sulfonamida (49 mg, 355,51 μmol, 1 eq) (intermediário P26) em THF (2 mL) foram adicionados t-BuONa (34 mg, 355,51 μmol, 1 eq) e 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (intermediário A37) (100 mg, 355,51 µmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 20 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN], B%: 3%-33%, 12,0 min) para obter o composto do título (48,16 mg, 32%) como um sólido branco.
[1298] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,72 (d, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 3,26-3,23 (m, 1 H), 2,67-2,63 (m, 2 H), 1,77-1,66 (m, 1 H), 1,15 (d, 6 H) e 0,84 (d, 6 H).
[1299] LCMS: m/z 419,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 132: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil) carbamoil)-2-metilpropano-1-sulfonamida
F F O O
O O S O + OCN
N
S N NH2 H
H O N N O
[1300] A uma solução de 2-metilpropano-1-sulfonamida (intermediário P26) (48 mg, 349,28 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (34 mg, 349,28 μmol, 1 eq) e 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (intermediário A38) (100 mg, 349,28 μmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 10 minutos e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN], B%: 15%-45%, 11,5 min) para obter o composto do título (101,64 mg, 69% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1301] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,16-3,09 (m, 1 H), 3,00 (d, 2 H), 1,91-1,81 (m, 1 H), 1,16 (d, 6 H) e 0,91 (d, 6 H).
[1302] LCMS: m/z 424,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 133: N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-2-metilpropano-1-sulfonamida
O O
O O S O + OCN S N N NH2 H H
O N O N
[1303] A uma solução de 2-metilpropano-1-sulfonamida (intermediário P26) (55 mg, 401,36 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foram adicionados t-BuONa (39 mg,
401,36 μmol, 1 eq) e 4-( 4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (intermediário A39) (167 mg, 401,36 μmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 20 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm, fase móvel: [A: água (10 mM de NH4HCO3); B: MeCN], B%: 18%-48%, 10 min) para dar o composto do título (16,29 mg, 10%) como um sólido branco.
[1304] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, 1 H), 7,93 (br s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,10 (d, 2 H), 2,93 (t, 2 H), 2,79 (t, 2 H), 2,05-1,95 (m, 3 H) e 0,95 (d, 6 H).
[1305] LCMS: m/z 404,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 134: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-2-metilpropano-1-sulfonamida
F F O O
O S + S N N NH2 O H H
O N NCO N
[1306] A uma solução de 2-metilpropano-1-sulfonamida (intermediário P26) (54 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (38 mg, 393,30 μmol, 1 eq). Depois a mistura foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Uma solução de 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (intermediário A40) (100 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (2,5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 30 minutos e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Xtimate C18, 250mm*50mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN], B%: 1%-31%, 10,0 min) para obter o composto do título (45,33 mg, 29% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1307] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,54 (d, 2 H), 7,40 (d, 2 H), 6,96 (d, 1 H), 2,95 (t, 2 H), 2,89-2,83 (m, 4 H), 2,09-2,03 (m, 2 H), 1,96-1,91 (m, 1 H) e 0,93 (d, 6 H).
[1308] LCMS: m/z 392,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 135: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 2-feniletanossulfonamida
F F O O O O O
OCN S S NH2 N N
H H NC N NC N
[1309] A uma solução de 2-feniletanossulfonamida (intermediário P27) (66 mg, 355,51 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (34 mg, 355,51 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. Então 4-(5-fluoro-2- isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (intermediário A37) (0,1 g, 355,51 µmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada por 0,1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de NH3.H2O); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11,5 min) para obter o composto do título (0,07 g, 42% de rendimento, 99% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1310] 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,92 (br s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,31-7,18 (m, 5 H), 7,09 (d, 2 H), 3,25-3,19 (m, 3 H), 2,70-2,51 (m, 2 H) e 1,17 (d, 6 H).
[1311] LCMS: m/z 467,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 136: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil) carbamoil)-2-feniletanossulfonamida
O O F S O O HN O
OCN S HN F NH2
O O N N
[1312] A uma solução de 2-feniletanossulfonamida (intermediário P27) (65 mg, 349,28 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (34 mg, 349,28 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. Então 4-(5-fluoro-2- isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (intermediário A38) (0,1 g, 349,28 µmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada por 0,1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm;
fase móvel: [A: água (0,05% de NH3.H2O); B: MeCN]; B%: 22%-52%, 11 min) para obter o composto do título (0,0317 g, 19% de rendimento, 99% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1313] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,10 (d, 1 H), 8,00 (br s, 1 H), 7,34-7,22 (m, 4 H), 7,16-6,99 (m, 4 H), 6,84 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,44-3,40 (m, 2 H), 3,18-3,13 (m, 1 H), 2,80-2,76 (m, 2 H) e 1,16 (d, 6 H).
[1314] LCMS: m/z 472,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 137: N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-2-feniletanossulfonamida
O O S O O HN O
OCN S HN NH2
O O N N
[1315] A uma solução de 2-feniletanossulfonamida (intermediário P27) (70 mg, 375,52 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (36 mg, 375,52 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. Então 4-(4-isocianato-2,3- di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (intermediário A39) (0,1 g, 375,52 µmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada por 0,1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (10 mM de NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 17%-47%, 11 min) para dar o composto do título (0,021 g, 12% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1316] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,07 (d, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 7,33-7,26 (m, 2 H), 7,19-7,13 (m, 4 H), 7,10-7,08 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,30-3,23 (m, 2 H), 2,92 (t, 2 H), 2,86-2,80 (m, 4 H) e 2,07-1,98 (m, 2 H).
[1317] LCMS: m/z 452,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 138: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-2-feniletanossulfonamida
O O O O O F S F
S N NH2 OCN H N
H N N
[1318] Uma mistura de 2-feniletanossulfonamida (intermediário P27) (75 mg, 404,87 μmol, 1 eq) e t-BuONa (39 mg, 404,87 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)piridina (intermediário A40) (103 mg, 404,87 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 10 minutos, depois aquecida a 70 °C e agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 250mm*50mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%- 35%, 10 min) para obter o composto do título (15,1 mg, 8% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1319] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,53 (d, 2 H), 7,63 (br s, 1 H), 7,42 (d, 2 H), 7,31 (t, 2 H), 7,23-7,16 (m, 3 H), 7,00 (d, 1 H), 3,39-3,35 (m, 2 H), 2,99 (t, 2 H), 2,90-2,82 (m, 4 H) e 2,10-2,06 (m, 2 H).
[1320] LCMS: m/z 440,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 139: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 1-feniletanossulfonamida
F F O O O
O S + OCN S
O N N H2N H H
NC N NC N
[1321] A uma solução de 1-feniletanossulfonamida (intermediário P28) (50 mg, 269,92 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (26 mg, 269,92 μmol, 1 eq). Após agitação a 20 °C por 10 minutos, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)picolinonitrila (intermediário A37) (76 mg, 269,92 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 20 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini c18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (10mM de
NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 22%-52%, 12 min) para dar o composto do título (14,74 mg, 11% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1322] 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,53 (br s, 1 H), 8,77 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,97-7,93 (m, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,32-7,24 (m, 4 H), 7,23-7,19 (m, 3 H), 4,57-4,54 (m, 1 H), 3,15-3,12 (m, 1 H), 1,46-1,40 (m, 3 H) e 1,20-1,08 (m, 6 H).
[1323] LCMS: m/z 467,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 140: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil) carbamoil)-1-feniletanossulfonamida
[1324] A uma solução de 1-feniletanossulfonamida (intermediário P28) (50 mg, 269,92 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (26 mg, 269,92 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 20 °C durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro- 2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (intermediário A38) (77 mg, 269,92 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 20 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 12 min) para obter o composto do título (12,98 mg, 10% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1325] 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,40 (br s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,70 (br s, 1 H), 7,32-7,20 (m, 6 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 4,60-4,56 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,16-3,11 (m, 1 H), 1,45 (d, 3 H) e 1,18 (dd, 6 H).
[1326] LCMS: m/z 472,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 141: N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1-feniletanossulfonamida
[1327] A uma solução de 1-feniletanossulfonamida (intermediário P28) (50 mg, 269,92 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (26 mg, 269,92 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 20 °C durante 10 minutos. Então, 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (72 mg, 269,92 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 12 min) para obter o composto do título (34,56 mg, 28% de rendimento, 99,8% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1328] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,12 (d, 1 H), 7,60 (br s, 1 H), 7,33-7,30 (m, 5 H), 7,19 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,94-6,92 (m, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 4,69-4,66 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,93 (t, 2 H), 2,81 (t, 2 H), 2,07-2,01 (m, 2 H) e 1,54 (d, 3 H).
[1329] LCMS: m/z 452,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 142: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1-feniletanossulfonamida
[1330] A uma solução de 1-feniletanossulfonamida (intermediário P28) (75 mg, 404,87 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (39 mg, 404,87 μmol, 1 eq). Depois a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 10 minutos. Uma solução de 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (intermediário A40) (103 mg, 404,87 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 20 minutos e concentrada in vacuo.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (10 mM de NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 13%-43%, 10 min) para dar o composto do título (63,22 mg, 35% de rendimento, 99% de pureza em LCMS) como um sólido vermelho claro.
[1331] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (d, 2 H), 7,69 (br s, 1 H), 7,37-7,30 (m, 7 H), 7,02 (d, 1 H), 4,75-4,67 (m, 1 H), 2,98 (t, 2 H), 2,84 (t, 2 H), 2,14-2,08 (m, 2 H) e 1,55 (d, 3 H).
[1332] LCMS: m/z 440,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 143: N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)metanossulfonamida
[1333] 5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (326 mg, 1,36 mmol) (Intermediário A35) foi dissolvido em THF (5 mL). Foi adicionada trietilamina (208 µl, 1,49 mmol), seguida por uma solução de carbonato de bis(triclorometil) (382 mg, 1,29 mmol) em THF (2 mL). A mistura de reação espessa foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o sólido formado foi seco sob alto vácuo durante 1 hora. O sólido, 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina, foi suspenso em THF (8 mL) dos quais 2 mL foram usados posteriormente.
[1334] A metanossulfonamida (30 mg, 0,315 mmol) foi suspensa em THF (2 mL), foi adicionado terc-butóxido de sódio (2 M em THF) (175 µl, 0,351 mmol) e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionada uma solução de 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina (78 mg, 0,292 mmol), preparada anteriormente, em THF (2 mL) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O THF foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DMSO (2 mL) e depois purificado por HPLC preparativa básica para obter o composto do título (23,5 mg, 21%) como um sólido incolor.
[1335] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 6,77 (s,
1H), 3,88 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,5 Hz, 2H), NH não observado.
[1336] LCMS; m/z 362,2 (M+H)+ (ES+); 360,0 (M-H)- (ES-). Exemplo 144: 1-Ciclopropil-N-((6-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
OCN N N O O O N N O N
S S NH2 N N
O H H O N O
[1337] A uma solução de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P29) (50 mg, 267,07 µmol, 0,7 eq) em THF (1,5 mL) foi adicionado t-BuONa (36 mg, 375,52 µmol, 1 eq) e 4- (6-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)- 2-metoxipiridina (Intermediário A45) (100 mg, 375,52 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. A maior parte do solvente foi concentrada para produzir o produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 9%-39%, 8 min) para obter o composto do título (22,39 mg, 13% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1338] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,19 (d, 1 H), 7,80-7,74 (m, 2 H), 7,24 (br s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,76-3,73 (m, 1 H), 2,84-2,78 (m, 4 H), 2,04-1,98 (m, 2 H), e 1,03-0,95 (d, 4 H).
[1339] LCMS: m/z 454,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 145: 1-Ciclopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-4-sulfonamida
[1340] A uma solução de 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina (intermediário A39) (71 mg, 267,07 µmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (26 mg, 267,07 µmol, 1 eq) e 1-ciclopropil-1H-pirazol-4- sulfonamida (intermediário P30) (50 mg, 267,07 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos. A maior parte do solvente foi evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 10 min) para obter o composto do título (12,82 mg, 11% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1341] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (s,1 H), 8,04-8,03 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,18-7,16 (d, 1 H), 7,09-7,07 (d, 1 H), 6,82-6,80 (d, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,85-3,78 (m, 1 H), 2,92-2,89 (m, 2 H), 2,68-2,64 (m, 2 H), 2,01- 1,94 (m, 2 H), 1,06-1,03 (m, 2 H) e 1,01-0,96 (m, 2 H).
[1342] LCMS: m/z 454,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 146: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida
F F
O O O O Et2N O S + OCN S
N N NH2 H H Et2N
NC N NC N
[1343] A uma solução de 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P32) (80 mg, 411,75 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (40 mg, 411,75 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A37) (116 mg, 411,75 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11,5 min) para obter o composto do título (105,29 mg, 55% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1344] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,75 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,79-7,73 (m, 2 H), 7,23 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 3,09-3,06 (m, 1 H), 3,03-2,88 (m, 8 H), 1,75-1,72 (m, 2 H), 1,16 (d, 6 H) e 1,09 (t, 6 H).
[1345] LCMS: m/z 476,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 147: 3-(Dietilamino)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[1346] A uma solução de 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P32) (80 mg, 411,75 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (40 mg, 411,75 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) (118 mg, 411,75 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 18%-48%, 11,5 min) para obter o composto do título (59,65 mg, 30% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1347] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,09-6,95 (m, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 3,04-2,75 (m, 8 H), 1,77-1,72 (m, 2 H), 1,16 (d, 6 H) e 1,09-1,04 (m, 6 H).
[1348] LCMS: m/z 481,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 148: 3-(Dietilamino)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[1349] A uma solução de 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P32) (80 mg, 411,75 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (40 mg, 411,75 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. Então 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (171 mg, 411,75 μmol, pureza: 64% em LCMS, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 11,5 min) para obter o composto do título (53,15 mg, 28% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido rosa.
[1350] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,13 (d, 1 H), 7,64 (br s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,08 (t, 2 H), 2,91 (t, 2H), 2,85-2,76 (m, 8 H), 2,03-2,00 (m, 2 H), 1,82-1,78 (m, 2 H) e 1,05 (t, 6 H).
[1351] LCMS: m/z 461,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 149: 3-(Dietilamino)-N-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida
O O O
F S F O O Et2N N
S OCN H N NH2 H Et2N
N N
[1352] Uma mistura de 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P32) (60 mg, 308,81 μmol, 1 eq) e t-BuONa (30 mg, 308,81 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A40) (78 mg, 308,81 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A:
água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 10 min) para obter o composto do título (18,1 mg, 13% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1353] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,58-8,56 (m, 2 H), 7,61 (br s, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 6,99 (d, 1 H), 3,03 (t, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 2,90-2,78 (m, 8 H), 2,11-2,04 (m, 2 H), 1,82–1,75 (m, 2 H) e 1,07 (t, 6 H).
[1354] LCMS: m/z 449,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 150: 3-(Benzil(etil)amino)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[1355] A uma solução de 3-(benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P33) (90 mg, 351,06 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (34 mg, 351,06 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) (101 mg, 351,06 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 20%-50%, 11,5 min) para obter o composto do título (66,21 mg, 35% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1356] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,13 (d, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,32-7,20 (m, 6 H), 7,06-7,01 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H), 3,19-3,15 (m, 1 H), 3,04-3,01 (m, 2 H), 2,44-2,40 (m, 4 H), 1,68-1,64 (m, 2 H), 1,15 (d, 6 H) e 0,96 (t, 3 H).
[1357] LCMS: m/z 543,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 151: 3-(Benzil(etil)amino)-N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6- isopropilfenil)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[1358] A uma solução de 3-(benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P33) (100 mg, 390,07 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (37 mg, 390,07 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A37) (110 mg, 390,07 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 28%-58%, 11,5 min) para obter o composto do título (37,69 mg, 18% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1359] 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,49 (br s, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,34-7,20 (m, 7 H), 3,74 (s, 2 H), 3,18-3,09 (m, 3 H), 2,47-2,42 (m, 4 H), 1,65-1,62 (m, 2 H), 1,17 (d, 6 H) e 0,96 (t, 3 H).
[1360] LCMS: m/z 538,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 152: 3-(Benzil(etil)amino)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[1361] A uma solução de 3-(benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P33) (100 mg, 390,07 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (37 mg, 390,07 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. Então, 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (146 mg, 390,07 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (NH4HCO3 10 mM); B: MeCN]; B%: 18%- 48%, 11,5 min) para obter o composto do título (35,98 mg, 17% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1362] 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,31 (br s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 4 H), 7,24 (d, 2 H), 7,14 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,56 (s, 2 H), 3,26-3,22 (m, 2 H), 2,93 (t, 2 H), 2,79 (t, 2 H), 2,47-2,40 (m, 4 H), 2,02-1,97 (m, 2 H), 1,81-1,76 (m, 2 H) e 0,96 (t, 3 H).
[1363] LCMS: m/z 523,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 153: 3-(Benzil(etil)amino)-N-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[1364] A uma solução de 3-(benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P33) (101 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (38 mg, 393,30 μmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 15°C durante 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)piridina (Intermediário A40) (100 mg, 393,30 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 15 °C por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (67,23 mg, 33% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido rosa.
[1365] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (d, 2 H), 7,86 (br s, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 7,31 (d, 4 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 3,56 (s, 2 H), 3,18-3,15 (m, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,47-2,42 (m, 4 H), 2,10-2,03 (m, 2 H), 1,76-1,70 (m, 2 H) e 0,96 (t, 3 H).
[1366] LCMS: m/z 511,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 154: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 3-metoxipropano-1-sulfonamida
O O F O S O O HN
O O S + OCN HN F NH2
NC N NC N
[1367] A uma solução de 3-metoxipropano-1-sulfonamida (Intermediário P34) (65 mg, 426,62 μmol, 1,2 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (34 mg, 355,51 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Então, 4-(5- fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A37) (100 mg, 355,51 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11,5 min) para obter o composto do título (113,93 mg, 74% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1368] 1HNMR (DMSO-d6): δ 8,71 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,23-7,18 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 3,29-3,24 (m, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,76- 2,73 (m, 2 H), 1,60-1,57 (m, 2 H) e 1,16 (d, 6 H).
[1369] LCMS: m/z 435,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 155: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil) carbamoil)-3-metoxipropano-1-sulfonamida
[1370] A uma solução de 3-metoxipropano-1-sulfonamida (Intermediário P34) (64 mg, 419,14 μmol, 1,2 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (34 mg, 349,28 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Então, 4-(5- fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) (100 mg, 349,28 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11,5 min) para obter o composto do título (130,95 mg, 85% de rendimento, 99,7% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1371] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,11 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,02-6,95 (m, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,34-3,27 (m, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,90-2,86 (m, 2 H), 1,72-1,61 (m, 2 H) e 1,15 (d, 6 H).
[1372] LCMS: m/z 440,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 156: 3-Metoxi-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[1373] A uma solução de 3-metoxipropano-1-sulfonamida (Intermediário P34) (72 mg, 469,98 μmol, 1,2 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (38 mg, 391,65 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Então, 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (163 mg, 391,65 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11,5 min) para obter o composto do título (15,13 mg, 9% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1374] 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,34 (br s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,97 (br s, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,37 (t, 2 H), 3,26-3,20 (m, 5 H), 2,95 (t, 2 H), 2,81 (t, 2 H), 2,06-2,02 (m, 2 H) e 1,84-1,78 (m, 2 H).
[1375] LCMS: m/z 420,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 157: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-3-metoxipropano-1-sulfonamida
[1376] A uma solução de 3-metoxipropano-1-sulfonamida (Intermediário P34) (60 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (38 mg, 393,30 μmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 15°C durante 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A40) (100 mg, 393,30 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 15 °C por 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 10 min) para obter o composto do título (62,33 mg, 38% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido rosa.
[1377] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (d, 2 H), 7,63 (br s, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,00 (d, 1 H), 3,37-3,34 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,07-3,04 (m, 2 H), 2,97 (t, H), 2,87 (t, 2 H), 2,11-2,05 (m, 2 H) e 1,79-1,72 (m, 2 H).
[1378] LCMS: m/z 408,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 158: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 1-(piridin-3-il)metanossulfonamida
N F O N S O
O O NH2 + N HN
S C HN F O O NC N NC N
[1379] A uma solução de piridin-3-ilmetanossulfonamida (70 mg, 406,49 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t-BuONa (39 mg, 406,49 μmol, 1 eq) e 4- (5-fluoro-2- isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A37) (114 mg, 406,49 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11,5 min) para obter o composto do título (68 mg, 37% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1380] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,77 (d, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,86 (br s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,61-7,45 (m, 1 H), 7,33-7,27 (m, 2 H), 7,19-7,02 (m, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,24-3,18 (m, 1 H) e 1,20-1,06 (m, 6 H).
[1381] LCMS: m/z 454,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 159: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida
N F O N S O
O O NH2 + N HN
S C HN F O O O N O N
[1382] A uma solução de piridin-3-ilmetanossulfonamida (60 mg, 348,42 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t-BuONa (33 mg, 348,42 μmol, 1 eq) e 4- (5-fluoro-2- isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) (100 mg, 348,42 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11,5 min) para obter o composto do título (70 mg, 44% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1383] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,50 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,61 (br s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,33-7,30 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,22-3,17 (t, 1 H) e 1,20-1,04 (m, 6 H).
[1384] LCMS: m/z 459,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 160: N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida
N O N S O
O O NH2 + N HN
S C HN O O O N O N
[1385] A uma solução de piridin-3-ilmetanossulfonamida (70 mg, 406,49 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t-BuONa (39 mg, 406,49 μmol, 1 eq) e 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (108 mg, 406,49 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11,5 min) para obter o composto do título (65 mg, 36% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1386] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,52 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,37-7,34 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,97-6,95 (m, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,93 (t, 2 H), 2,83 (t, 2 H) e 2,07-1,98 (m, 2 H).
[1387] LCMS: m/z 439,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 161: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida
N F N F O
O + OCN S
O N N O H H
S NH2
O N N
[1388] A uma solução de piridin-3-ilmetanossulfonamida (68 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (38 mg, 393,30 μmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. Uma solução de 4-(7- fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A40) (100 mg,
393,30 μmol, 1 eq) em THF (2,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 250 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 1%-31%, 10 min) para obter o composto do título (22,34 mg, 13%) como um sólido branco.
[1389] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (d, 2 H), 8,49-8,45 (m, 2 H), 7,59 (d, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 2,87 (t, 2 H) e 210-2,05 (m, 2 H).
[1390] LCMS: m/z 427,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 162: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 1-(1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
F F O O O O O
S S NH2 + OCN N N
N N H H NC N NC N
[1391] Uma solução de (1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P31) (180 mg, bruto) e t-BuONa (97 mg, 1,01 mmol, 1 eq) em THF (3 mL) foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A37) (57 mg, 201,96 μmol, 0,2 eq) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN], B%: 10%-40%, 10,0 min) para obter o composto do título (17,51 mg, 4% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1392] 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8,70 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 3,26-3,15 (m, 2 H), 3,10-3,01 (m, 2 H), 2,95-2,80 (m, 2 H), 2,77-2,72 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,45-2,40 (m, 1 H), 2,10-1,98 (m, 1 H), 1,62-1,51 (m, 1 H) e 1,13 (d, 6 H).
[1393] LCMS: m/z 460,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 163: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-
il)fenil)carbamoil)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
F F O O O O O
S S NH2 + OCN N N
N N H H O N O N
[1394] Uma solução de (1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P31) (180 mg, bruto) e t-BuONa (97 mg, 1,01 mmol, 1 eq) em THF (3 mL) foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Então 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A38) (58 mg, 201,96 µmol, 0,2 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 30 minutos e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN], B%: 12%-42%, 10,0 min) para obter o composto do título (4,92 mg, 1% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1395] 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8,12 (d, 1 H), 7,14-7,11 (m, 1 H), 7,04- 7,02 (m, 1 H), 6,96-6,93 (m, 1 H), 6,85-6,83 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,30-3,14 (m, 2 H), 3,05-2,98 (m, 3 H), 2,92-2,83 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,60-2,57 (m, 1 H), 2,04- 2,00 (m, 1 H), 1,61-1,57 (m, 1 H) e 1,14 (d, 6 H).
[1396] LCMS: m/z 465,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 164: N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida NH2 O O
O O
S S O + OCN N N
N H H N O N O N
[1397] Uma solução de (1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P31) (180 mg, bruto) e t-BuONa (97 mg, 1,01 mmol, 1 eq) em THF (3 mL) foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Em seguida, foi adicionada 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (54 mg, 201,96 µmol, 0,2 eq). A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 30 minutos e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN], B%: 10%-40%, 10,0 min) para obter o composto do título (5,47 mg, 1% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1398] 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8,09 (d, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,28-3,21 (m, 1 H), 3,15-3,01 (m, 3 H), 2,95-2,90 (m, 1 H), 2,89-2,86 (m, 3 H), 2,84-2,78 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,61- 2,55 (m, 1 H), 2,11-1,96 (m, 3 H) e 1,66-1,55 (m, 1 H).
[1399] LCMS: m/z 445,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 165: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
F F O O O O
O S S + OCN N N NH2 H H
N N N N
[1400] A uma solução de (1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P31) (180 mg, 1,01 mmol, 5 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t- BuONa (97 mg, 1,01 mmol, 5 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A40) (51 mg, 201,96 μmol, 1 eq) em THF (1,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 30 minutos. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN], B%: 8%-38%, 10 min) para obter o composto do título (5,52 mg, 6% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1401] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,55 (d, 2 H), 7,41 (d, 2 H), 7,40 (br s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 3,12-3,08 (m, 2 H), 2,97-2,85 (m, 7 H), 2,75-2,71 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,53-2,50 (m, 1 H), 2,09-2,00 (m, 3 H) e 1,59-1,57 (m, 1 H).
[1402] LCMS: m/z 433,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 166: 3-(N-((4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6-isopropil-
fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N-bis(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de sódio Etapa A: 3-(N-((4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6- isopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N,N-bis(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxamida MeO F
F
N O O OMe O O OMe S N
OCN N H H N O N N
N S N O N NH2
O N O O MeO
[1403] Uma solução de N,N-bis(2-metoxietil)-1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol- 5-carboxamida (Intermediário P35) (2,2 g, 6,87 mmol, 1 eq), 4-(5-fluoro-2- isocianato-3-isopropilfenil)-2-isopropoxipiridina (Intermediário A46) (2,16 g, 6,87 mmol, 1 eq) e t-BuONa (659 mg, 6,87 mmol, 1 eq) em THF (100 mL) foi agitada a 25 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (coluna: Welch Ultimate XB_C18, 41mm*235mm*20/40μm, fase móvel: [A: água (10 mM NH 4HCO3); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 35 min) para dar o composto do título (2,5 g, 56% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1404] 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,10 (br s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,79 (br s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 6,83-6,72 (m, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 5,29-5,23 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,64-3,61 (m, 2 H), 3,55-3,50 (m, 4 H), 3,45-3,40 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 3,03-3,00 (m, 1 H), 1,30 (d, 6 H) e 1,09-1,05 (m, 6 H).
[1405] LCMS: m/z 635,4 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 3-(N-((4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6- isopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N,N-bis(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxamida, sal de sódio
F F
O O O O OMe O OMe O S N
S N N N H H H H N N N N N N O N O N
O O MeO MeO sodium salt sal de sódio
[1406] A uma solução de 3-(N-((4-fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6- isopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N-bis(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxamida (2,5 g, 3,94 mmol, 1 eq, forma livre) em THF (100 mL) foi adicionado com t-BuONa (378 mg, 3,94 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 hora e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com éter isopropílico (20 mL) para produzir o composto do título (2,2 g, 85% de rendimento, 99% de pureza em LCMS, sal de sódio) como um sólido branco.
[1407] 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,99-7,88 (m, 1 H), 7,53-7,40 (m, 1 H), 7,15- 7,08 (m, 1 H), 6,94-6,82 (m, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 6,51-6,44 (m, 1 H), 5,28-5,22 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,74-3,56 (m, 6 H), 3,45-3,38 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 3,12-3,07 (m, 1 H), 1,29 (d, 6 H) e 1,20-1,04 (m, 6 H).
[1408] LCMS: m/z 635,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 167: N,N-Bis(2-metoxietil)-3-(N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de sódio Etapa A: N,N-Bis(2-metoxietil)-3-(N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida OMe MeO
N O O O
N S O OMe OCN MeO N N
H H O O N N N
N S NH2
O O N O N
[1409] Uma solução de N,N-bis(2-metoxietil)-1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol- 5-carboxamida (Intermediário P35) (2,56 g, 7,99 mmol, 1 eq) e t-BuONa (768 mg , 7,99 mmol, 1 eq) em THF (200 mL) foi agitado a 25 ° C por 30 minutos. Então, 4- (4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (3,34 g, 8,79 mmol, 1,1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 2 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (coluna: Welch Ultimate XB_C18, 41mm*235mm*20/40μm, fase móvel: [A: água (0,05% hidróxido de amônio); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 35 min) para dar o composto do título (1,35 g, 29% de rendimento, 99% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1410] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,08 (d, 1 H), 7,14-7,11 (m, 1 H), 7,07-7,05
(m, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,64-3,62 (m, 2 H), 3,56-3,54 (m, 4 H), 3,39-3,37 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 2,89 (t, 2 H), 2,71 (t, 2 H) e 1,99-1,94 (m, 2 H).
[1411] LCMS: m/z 587,3 (M+H)+ (ES+). Etapa B: N,N-Bis(2-metoxietil)-3-(N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de sódio OMe OMe
O O O O O O
N S N S MeO N N MeO N N
H H H H O N N O N N
O N O N sal de sódio sodium salt
[1412] A uma solução de N,N-bis(2-metoxietil)-3-(N-((5-(2-metoxipiridin-4- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoíl)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxamida (1,35 g, 2,30 mmol, 1 eq, forma livre) em THF (20 mL) foi adicionado com t-BuONa (221 mg, 2,30 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 hora e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com éter isopropílico (20 mL) para produzir o composto do título (1,2 g, 85% de rendimento, 99% de pureza em HPLC) como um sólido branco.
[1413] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,05 (d, 1 H), 7,30 (br s, 1 H), 7,04 (dd, 2 H), 6,92 (d, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,64-3,62 (m, 2 H), 3,56-3,53 (m, 4 H), 3,39-3,37 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 2,87 (t, 2 H), 2,73-2,70 (m, 2 H) e 1,98-1,91 (m, 2 H).
[1414] LCMS: m/z 587,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 168: 3-(N-((4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6-isopropil- fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de sódio Etapa A: 3-(N-((4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6- isopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
F O F O O N O S OCN N N N O H H
N S N N NH2 N
O O O N N O
[1415] A uma solução de N, N, 1-trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-
carboxamida (Intermediário P36) (1,7 g, 7,32 mmol, 1 eq) em THF (20 mL) foi adicionado t-BuONa (703 7,32 mmol, 1 eq) a 25 °C e agitada durante 0,5 hora. Então 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-isopropoxipiridina (Intermediário A46) (2,30 g, 7,32 mmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 0,5 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Welch Ultimate XB_C18, 41 mm*235 mm*20/40 µm; fase móvel: [água (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0%-30%, 35 min) para obter o composto do título (2,34 g, 59% de rendimento, 98% de pureza em HPLC) como um sólido branco.
[1416] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,03 (d, 1 H), 7,65 (br s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 5,30-5,21 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,09-3,03 (m, 1 H), 3,00 (s, 6 H), 1,30 (d, 6 H) e 1,07 (d, 6 H).
[1417] LCMS: m/z 547,4 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 3-(N-((4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6- isopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de sódio
F F O O O O O O S S N N N N H H H H N N N N N N
O O N O O N sodium sal salt de sódio
[1418] A uma solução de 3-(N-((4-fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6- isopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (1,71 g, 3,13 mmol, 1 eq, forma livre) em THF (40 mL) foi adicionado t-BuONa (300 mg, 3,13 mmol, 1 eq) a 25 °C. Depois a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com MTBE (100 mL). O sólido foi dissolvido em água (100 mL) e depois liofilizado para obter o composto do título (1,60 g, 90% de rendimento, 99,9% de pureza em HPLC) como um sólido branco.
[1419] 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,95 (d, 1 H), 7,37 (br s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,93-6,90 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,29-5,22 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,15- 3,09 (m, 1 H), 3,01 (d, 6 H), 1,29 (d, 6 H) e 1,05 (d, 6 H).
[1420] LCMS: m/z 547,3 (M+H)+ (ES+).
Exemplo 169: 3-(N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de sódio
O O O O N
N S + OCN N N
O H H N
N S O N N NH2
O O N O N
[1421] Uma solução de N,N,1-trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermediário P36) (6,59 g, 28,39 mmol, 0,9 eq) e t-BuONa (3,33 g, 34,70 mmol, 1,1 eq) em THF (200 mL) foi agitada a 16 °C durante 0,5 hora. Então, 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (8,4 g, 31,54 mmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 16°C durante 0,5 hora e depois filtrada. A torta de filtro foi lavada com MeCN (125 mL). Em seguida, o sólido foi dissolvido em H2O (100 mL) e filtrado. O filtrado foi liofilizado para obter o composto do título (8,02 g, 49% de rendimento, 99,54% de pureza em LCMS, sal de Na) como um sólido branco.
[1422] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,02 (d, 1 H), 7,42 (br s, 1 H), 7,10-7,02 (m, 2 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,84 (d, 6 H), 3,02 (d, 6 H), 2,87 (t, 2 H), 2,72 (t, 2 H) e 1,97-1,90 (m, 2 H).
[1423] LCMS: m/z 499,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 170: 1-Ciclopropil-N-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de sódio
[1424] 7-Fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A34) (60 mg, 0,232 mmol) e ((1-ciclopropil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)(4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)amida (Intermediário P37) (80 mg, 0,239 mmol) foram suspensos em MeCN (2 mL) e a mistura foi aquecida a 50 °C por 1 hora. O MeCN foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado por HPLC preparativa básica. Após a concentração do produto contendo frações, o ácido livre (55 mg, 50%) foi isolado como um sólido incolor.
Este sólido foi dissolvido em NaOH aq 0,1 M (1,17 mL, 1 eq) e liofilizado durante a noite para proporcionar o composto do título (50 mg, 43%) como um sólido incolor.
[1425] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,09 - 8,03 (m, 1H), 7,70 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,31 - 6,24 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,76 - 3,66 (m, 1H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,08 - 1,00 (m, 2H), 0,99 - 0,90 (m, 2H).
[1426] LCMS; m/z 472,2 (M+H)+ (ES+); 470,0 (M-H)- (ES-). Exemplo 171: 1-Ciclopropil-N-((7-ciclopropil-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de sódio
[1427] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-ciclopropil-N- ((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 3-sulfonamida, sal de sódio (Exemplo 170) a partir de ((1-ciclopropil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)(4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)amida (Intermediário P37) e 7- ciclopropil-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A47) para proporcionar o composto do título (36 mg, 39%) como um sólido branco.
[1428] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 - 3,67 (m, 1H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,08 - 1,01 (m, 2H), 0,98 - 0,92 (m, 2H), 0,90 - 0,84 (m, 2H), 0,67 - 0,59 (m, 2H).
[1429] LCMS; m/z 494,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 172: 1-Ciclobutil-N-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de sódio
[1430] 7-Fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A34) (154 mg, 0,596 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL). Foi adicionado NaHCO3 aquoso saturado (3 mL), seguido por uma solução de trifosgênio (70 mg, 0,236 mmol) em DCM (1 mL). A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a fase orgânica foi seca passando através de uma frita hidrofóbica e concentrada in vacuo para proporcionar 4-(7- fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina bruta (85 mg, 50%) como um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional.
[1431] 1-ciclobutil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P38) (60 mg, 0,298 mmol) foi dissolvido em THF seco (2 mL) e terc-butóxido de sódio (2 M em THF) (160 µl, 0,320 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, antes de uma solução de 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di- hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (85 mg, 0,298 mmol) em THF (1 mL) ser adicionada. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante à noite. Depois o solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado por HPLC preparativa básica. O ácido livre foi isolado como um sólido incolor que foi dissolvido em NaOH aq 0,1 M (0,8 mL, 0,08 mmol, 1 eq) e a solução foi liofilizada para proporcionar o composto do título (37 mg, 24%) como um sólido incolor.
[1432] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,94 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,32 - 6,29 (m, 1H), 4,82 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,39 - 2,31 (m, 2H), 2,00 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 2H).
[1433] LCMS; m/z 486,1 (M+H)+ (ES+); 484,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 173: 1-(1-(Azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-il)-N-((7-fluoro-5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de sódio
[1434] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-ciclobutil-N- ((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 3-sulfonamida, sal de sódio (Exemplo 172) a partir de 1-(1-(azetidin-1-il)-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P39) e 7-fluoro-5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A34) para proporcionar o composto do título (60 mg, 37%) como um sólido incolor.
[1435] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,30 (q, J = 2,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64 (s, 2H), 1,99 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,82 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (s, 6H).
[1436] LCMS; m/z 543,1 (M+H)+ (ES+); 541,0 (M-H)- (ES-). Exemplo 174: 2-isopropoxi-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)etanossulfonamida, sal de sódio
[1437] A 2-isopropoxietanossulfonamida (50 mg, 0,299 mmol) foi dissolvida em THF seco (2 mL). Foi adicionado terc-butóxido de sódio (2M em THF) (160 µL, 0,320 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A48) (80 mg, 0,299 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O THF foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO (2 mL) e depois purificado por HPLC preparativa básica para proporcionar 2-isopropoxi-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)etanossulfonamida como um sólido incolor. O sólido foi dissolvido em NaOH aq (0,1 M, 0,74 mL, 1 eq) e a solução foi liofilizada durante a noite para proporcionar o composto do título (30 mg, 22%) como um sólido incolor.
[1438] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 3H),
7,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,57 - 3,48 (m, 3H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 2,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
[1439] LCMS; m/z 434,2 (M+H)+ (ES+); 432,1 (M-H)- (ES-). Exemplo 175: 2-isopropoxi-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)etanossulfonamida, sal de sódio
[1440] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-isopropoxi-N- ((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)etanossulfonamida, Sódio (Exemplo 174) a partir de 2-isopropoxietanossulfonamida e 4-(4-isocianato- 2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A49) e 2- isopropoxietanossulfonamida para proporcionar o composto do título (22 mg, 16%) como um sólido branco.
[1441] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65 - 3,47 (m, 3H), 3,20 - 3,09 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
[1442] LCMS; m/z 436,1 (M+H)+ (ES+); 434,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 221: 1-Ciclopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de sódio
[1443] 1-Ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P29) (516 mg, 2,76 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e adicionou-se terc-butóxido de sódio 2 M em THF (1,52 mL, 3,04 mmol). Após 1 hora, 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A39) (810 mg, 3,04 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, a mistura de reação foi evaporada até a secura, redissolvida em DMSO (5 mL) e purificada por cromatografia em RP Flash C18 (cartucho de 40 g, 5-50% de MeCN/10 mM de bicarbonato de amônio) para proporcionar 1-ciclopropil-N-((5- (2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (830 mg, 1,83 mmol). O sólido foi dissolvido com hidróxido de sódio aquoso 0,1 M (18,30 mL, 1,83 mmol) e a solução obtida foi liofilizada para proporcionar o composto do título (837 mg, 63%) como um sólido branco.
[1444] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (tt, J = 7,6, 3,9 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,08 - 0,91 (m, 4H).
[1445] LCMS; m/z 454,3 (M+H)+ (ES+); 452,1 (M-H)- (ES-).
[1446] Os compostos dos exemplos 176-220 e 222-323 foram sintetizados por métodos análogos aos descritos acima. Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,25 (s broad, 1H), 8,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 m/z (s, 1H), 7,10 (d, J = 482,2 481, 176 7,7 Hz, 1H), 7,03 (M+H)+ 6 6-((Dimetilamino)metil)-N-((5-(2- (d, J = 7,6 Hz, 1H), (ES+). metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 6,81 (d, J = 5,3 Hz, inden-4-il)carbamoil)piridina-3- 1H), 6,69 (s, 1H), sulfonamida 4,21 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 (s, 6H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,46 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, m/z 1H), 7,28 (br s, 1H), 482,1 7,06 (d, J = 7,7 Hz, (M+H)+ 1H), 7,01 (d, J = 481, 177 (ES+); 7,6 Hz, 1H), 6,89 6 2-((Dimetilamino)metil)-N-((5-(2- 480,1 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- (M-H)- 1H), 6,73 (d, J = inden-4-il)carbamoil)piridina-4- (ES-). 1,2 Hz, 1H), 3,85 sulfonamida, sal de sódio (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,48 (dd, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,31 m/z (br s, 1H), 7,07 (d, 467,3 J = 7,7 Hz, 1H), (M+H)+ 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 466, 178 (ES+); 1H), 6,89 (dd, J = 6 465,2 2-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin- 5,3, 1,4 Hz, 1H), (M-H)- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 6,74 (s, 1H), 3,86 (ES-). il)carbamoil)piridina-4- (s, 3H), 3,03 (sept, sulfonamida, sal de sódio J = 6,9 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,9 (br s, 1H), 8,50 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,77 (br s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, m/z 1H), 7,35 (ddd, J = 440,4 439, 179 7,8, 4,9, 0,9 Hz, (M+H)+ 5 1-Isopropil-N-((2-(piridin-3-il)- 1H), 7,12-7,07 (m, (ES+). 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- 2H), 6,54 (br s, 1H), il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 4,60 (app p, J = 6,7 sulfonamida Hz, 1H), 2,75 (br s, 2H), 2,47 (br s, 2H), 1,68 (br s, 4H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,87 (br s, 1H), 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95- 7,86 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91-6,87 (m, m/z 1H), 6,73 (br s, 1H), 555,2 554, 180 6,62 (br s, 1H), (M+H)+ 66 3,89 (s, 3H), 3,75 1-(1-(3-Metoxiazetidin-1-il)-2- (ES+) (p, J = 5,8 Hz, 1H), metilpropan-2-il)-N-((5-(2- 3,19 (t, J = 6,8 Hz, metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 2H), 3,09 (s, 3H), inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 2,91 (t, J = 7,3 Hz, 3-sulfonamida 2H), 2,75 (s, 2H), 2,72- 2,62 (m, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,61 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,00 m/z (ddt, J = 7,9, 6,1, 479,3 478, 181 3,8 Hz, 1H), 3,99 - (M+H)+ 52 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- 3,91 (m, 2H), 3,86 (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (dd, J = 9,4, 3,7 Hz, (tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-3- 1H), 3,79 (td, J = sulfonamida, sal de sódio 8,4, 5,6 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 - 2,33 (m, 1H), 2,22 (m, , 1H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,60 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,57 m/z (d, J = 2,3 Hz, 1H), 467,3 466, 182 7,11 (s, 2H), 6,23 (M+H)+ 51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), (R)-N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3- (ES+) 4,90 (s, 1H), 4,04 - di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 3,90 (m, 3H), 2,90 1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-3- (t, J = 7,4 Hz, 2H), sulfonamida, sal de sódio 2,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,01 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,55 (d, m/z J = 2,3 Hz, 1H), 481,3 480, 183 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- 7,11 (s, 2H), 6,24 (M+H)+ 53 hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (d, J = 2,2 Hz, 1H), (ES+) (2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- 4,68 (s, 1H), 3,99 pirazol-3-sulfonamida, sal de (s, 2H), 2,89 (t, J = sódio 7,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,03 (s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,64 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,55 - 6,43 (m, 1H), 4,99 m/z (d, J = 5,0 Hz, 1H), 472,3 471, 184 4,09 - 4,01 (m, 2H), (M+H)+ 53 (R)-1-(2-Hidroxipropil)-N-((5-(2- 3,97 (p, J = 5,9 Hz, (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 1H), 3,88 (s, 3H), inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 2,90 (t, J = 7,4 Hz, 3-sulfonamida 2H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Um próton intercambiável não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 m/z (s, 1H), 6,53 (s, 500,3 499, 185 1H), 4,17 (s, 2H), (M+H)+ 58 1-(2-Metoxi-2-metilpropil)-N-((5- 3,88 (s, 3H), 3,16 (ES+) (2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- (s, 3H), 2,90 (t, J = 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H- 7,4 Hz, 2H), 2,66 (t, pirazol-3-sulfonamida J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,06 (s, 6H). Um próton intercambiável não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,61 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), m/z 6,73 (s, 1H), 6,51 486,3 485, 186 (s, 1H), 4,76 (s, (M+H)+ 56 1H), 4,06 (s, 2H), 1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-N-((5- (ES+) 3,88 (s, 3H), 2,90 (2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H- 2,67 (t, J = 7,5 Hz, pirazol-3-sulfonamida 2H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,05 (s, 6H). Um próton intercambiável não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,13 - 5,06 (m, m/z 1H), 4,00 - 3,95 (m, 484,2 483, 187 2H), 3,91 - 3,86 (m, (M+H)+ 54 N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 4H), 3,82 (td, J = (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- 8,4, 5,6 Hz, 1H), (tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-3- 2,90 (t, J = 7,4 Hz, sulfonamida 2H), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,49 - 2,35 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Um próton intercambiável não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,90 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (dd, J m/z = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 514,3 513, 188 6,74 - 6,72 (m, 1H), (M+H)+ 57 5-(3-Metoxioxetan-3-il)-N-((5-(2- 4,87 (d, J = 7,3 Hz, (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 2H), 4,80 (d, J = inden-4-il)carbamoil)-1-metil-1H- 7,3 Hz, 2H), 3,73 pirazol-3-sulfonamida (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), m/z 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 527,3 1H), 6,90 (dd, J = (M+H)+ 5,3, 1,5 Hz, 1H), 526, 189 (ES+); 6,73 (s, 1H), 6,68 6 525,3 (s, 1H), 3,89 (s, 2-(3-(N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)- (M-H)- 3H), 2,91 (t, J = 7,4 2,3-di-hidro-1H-inden-4- (ES-). Hz, 2H), 2,78 (s, il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol- 3H), 2,65 (t, J = 7,3 1-il)-N,N,2-trimetilpropanamida Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), m/z 6,76 (s, 1H), 6,28 - 497,2 6,24 (m, 1H), 3,86 (M+H)+ (s, 3H), 3,78 - 3,74 496, 190 (ES+); (m, 2H), 3,63 - 3,57 6 1-Ciclopropil-N-((5-(2- 495,0 (m, 1H), 2,88 (t, J = metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- (M-H)- 7,4 Hz, 2H), 2,72 (t, inden-4-il)carbamoil)-5- (ES-). J = 7,4 Hz, 2H), ((metilamino)metil)-1H-pirazol-3- 2,30 (d, J = 6,2 Hz, sulfonamida, sal de sódio 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,10 - 1,04 (m, 2H), 0,97 - 0,92 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), m/z 6,24 (s, 1H), 4,75 539,3 (sept, J = 6,7 Hz, (M+H)+ 1H), 3,87 (s, 3H), 538, 191 (ES+); 3,14 - 3,08 (m, 1H), 7 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin- 537,1 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- (M-H)- 2H), 2,63 (t, J = 7,5 il)carbamoil)-5-(1-metilpirrolidin-2- (ES-). Hz, 2H), 2,25 - 2,19 il)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal (m, 2H), 2,17 (s, de sódio 3H), 1,89 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,85 - 1,58 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), m/z 6,57 (s, 1H), 4,86 541,3 (sept, J = 6,6 Hz, (M+H)+ 540, 192 1H), 3,88 (s, 3H), (ES+); 7 5-(1-(Dimetilamino)propil)-1- 3,75 - 3,67 (m, 1H), 539,3 isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4- 2,90 (t, J = 7,4 Hz, (M-H)- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 2H), 2,56 (t, J = 7,7 (ES-). il)carbamoil)-1H-pirazol-3- Hz, 2H), 2,14 (s, sulfonamida 6H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 m/z (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 513,3 1H), 6,73 - 6,71 (m, (M+H)+ 512, 193 1H), 6,55 (s, 1H), (ES+); 6 5-((Dimetilamino)metil)-1- 4,81 (sept, J = 6,6 511,3 isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4- Hz, 1H), 3,88 (s, (M-H)- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 3H), 3,50 (s, 2H), (ES-). il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 2,90 (t, J = 7,5 Hz, sulfonamida 2H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,95 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,74 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, m/z 1H), 6,95 - 6,91 (m, 498,4 1H), 6,87 - 6,79 (m, (M+H)+ 2H), 6,61 (s, 1H), 497, 194 (ES+); 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 6 496,1 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N- 2H), 3,76 (s, 3H), (M-H)- ((5-(3-metoxifenil)-2,3-di-hidro- 3,51 (s, 2H), 2,90 (ES-). 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H- (t, J = 7,4 Hz, 2H), pirazol-3-sulfonamida 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 73,2 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,20 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), m/z 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 519,1 518, 195 1H), 6,99 (d, J = (M+H)+ 49 1-(2-Cianopropan-2-il)-N-((5-(2- 1,5 Hz, 1H), 6,65 (ES+) (difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di- (d, J = 8,2 Hz, 1H), hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- 6,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H-pirazol-3-sulfonamida 1H), 4,51 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,96 (s, 6H). Um próton intercambiável não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 11,17 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95 (br s, 1H), m/z 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 483,2 482, 196 1H), 6,87 (dd, J = (M+H)+ 51 1-(2-Cianopropan-2-il)-N-((5-(2- 5,3, 1,4 Hz, 1H), (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 6,77 - 6,66 (m, 3H), hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 1H-pirazol-3-sulfonamida 2H), 3,88 (s, 3H), 3,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,00 (s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,05 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, m/z 1H), 6,77 - 6,75 (m, 499,2 498, 197 1H), 6,32 (d, J = (M+H)+ 60 N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 2,3 Hz, 1H), 3,87 (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (s, 3H), 2,87 (t, J = (2-metil-1-(metilamino)propan-2- 7,4 Hz, 2H), 2,74 il)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal (d, J = 7,9 Hz, 2H), de sódio 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,35 - 1,24 (m, 1H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,61 (d, J = m/z 8,4, 3,4 Hz, 1H), 541,2 540, 198 6,35 - 6,30 (m, 1H), (M+H)+ 63 N-((5-(2-Ciclopropoxipiridin-4-il)- 4,49 (t, J = 8,8 Hz, (ES+) 2,3-di-hidrobenzofuran-4- 2H), 4,22 - 4,17 (m, il)carbamoil)-1-(1-(dimetilamino)- 1H), 3,04 (t, J = 8,8 2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-3- Hz, 2H), 1,92 (s, sulfonamida, sal de sódio 6H), 1,48 (s, 6H), 0,81 - 0,64 (m, 4H). Um CH2 oculto por pico DMSO.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,9 Hz, m/z 1H), 6,75 (s, 1H), 497,1 496, 199 6,32 - 6,29 (m, 1H), (M+H)+ 58 4,92 - 4,85 (m, 1H), N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di- (ES+) 3,86 (s, 3H), 2,88 hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (t, J = 7,4 Hz, 2H), (1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol- 2,83 - 2,67 (m, 5H), 3-sulfonamida, sal de sódio 2,45 - 2,39 (m, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,94 (p, J = 7,6 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), m/z 6,86 (d, J = 1,4 Hz, 539,1 538, 200 1H), 6,32 (d, J = (M+H)+ 66 N-((5-(2-Ciclopropoxipiridin-4-il)- 2,3 Hz, 1H), 4,20 (ES+) 2,3-di-hidro-1H-inden-4- (tt, J = 6,2, 3,1 Hz, il)carbamoil)-1-(1-(dimetilamino)- 1H), 2,87 (t, J = 7,4 2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-3- Hz, 2H), 2,71 (t, J = sulfonamida, sal de sódio 7,4 Hz, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,98 – 1,89 (m, 8H), 1,49 (s, 6H), 0,81 - 0,74 (m, 2H), 0,70 - 0,64 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,07 (d, J = 5,3, 1H), 7,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, m/z 1H), 6,94 (dd, J = 481,3 480, 201 5,3, 1,4 Hz, 1H), (M+H)+ 54 1-(2-Cianopropan-2-il)-N-((5-(2- 6,77 (d, J = 1,4 Hz, (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 1H), 6,45 (d, J = inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 2,5 Hz, 1H), 3,87 3-sulfonamida, sal de sódio (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,97 (s, 6H), 2,73 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,93 (br. s, 1H), 8,70 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (br. s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,1, m/z 1,8 Hz, 1H), 7,27 508,4 507, 202 (d, J = 7,7 Hz, 1H), (M+H)+ 61 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- 7,21 (d, J = 7,7 Hz, (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- 1H), 6,55 (d, J = (1-(dimetilamino)-2-metilpropan- 2,4 Hz, 1H), 2,94 (t, 2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,01 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,92 (s, 6H), 1,52 (s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,44 - 7,40 m/z (m, 1H), 7,23 (d, J 483,5 482, 203 = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (M+H)+ 60 1-(1-(Dimetilamino)-2- (d, J = 7,6 Hz, 1H), (ES+) metilpropan-2-il)-N-((5-(piridin-3- 6,62 (d, J = 2,4 Hz, il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 1H), 2,92 (t, J = 7,4 il)carbamoil)-1H-pirazol-3- Hz, 2H), 2,68 - 2,61 sulfonamida (m, 2H), 2,59 (s, 2H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93 (s, 6H), 1,53 (s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 11,25 (s, 1H), 7,99 - 7,81 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,45 - m/z 7,34 (m, 2H), 7,26 - 417,4 7,13 (m, 2H), 6,98 (M+H)+ 416, 204 (s, 1H), 6,59 (s, (ES+); 50 N-((2-(1H-Imidazol-1-il)-6- 1H), 4,61 (hept, J = 415,1 isopropilfenil)carbamoil)-1- 6,8 Hz, 1H), 3,09 - (M-H)- isopropil-1H-pirazol-3- 2,91 (m, 1H), 1,44 (ES-) sulfonamida (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,92 (br s, 1H), 8,62 - 8,46 (m, 2H), 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 m/z (br s, 1H), 7,37 - 444,3 7,25 (m, 2H), 7,03 (M+H)+ (d, J = 9,2 Hz, 1H), 443, 205 (ES+); 6,58 (s, 1H), 4,60 49 N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di- 442,4 (sept, J = 6,7 Hz, hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (M-H)- 1H), 2,95 (t, J = 7,4 isopropil-1H-pirazol-3- (ES-) Hz, 2H), 2,69 (t, J = sulfonamida 7,1 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,90 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 m/z (s, 1H), 7,73 - 7,68 444,3 (m, 1H), 7,40 (dd, J (M+H)+ = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 443, 206 (ES+); 7,02 (d, J = 9,3 Hz, 49 N-((7-Fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-di- 442,3 1H), 6,56 (s, 1H), hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (M-H)- 4,60 (sept, J = 6,6 isopropil-1H-pirazol-3- (ES-) Hz, 1H), 2,95 (t, J = sulfonamida 7,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), m/z 8,40 (s, 1H), 8,03 - 436,4 7,97 (m, 2H), 7,95 (M+H)+ 435, 207 (s, 1H), 7,90 - 7,78 (ES+); 50 (m, 2H), 7,61 - 7,52 434,3 1-Isopropil-N-((2-(piridin-3- (m, 3H), 7,43 (dd, J (M-H)- il)naftalen-1-il)carbamoil)-1H- = 7,8, 4,8 Hz, 1H), (ES-) pirazol-3-sulfonamida 6,57 (s, 1H), 4,64 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,88 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,84 m/z (s, 1H), 7,82 - 7,76 481,3 480, 208 + (m, 2H), 7,38 (dd, J (M+H) 51 = 7,9, 4,8 Hz, 2H), (ES+) N-((4-Fluoro-2,6-di(piridin-3- 7,35 (d, J = 8,9 Hz, il)fenil)carbamoil)-1-isopropil-1H- 2H), 6,24 (s, 1H), pirazol-3-sulfonamida 4,57 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = m/z 8,4 Hz, 1H), 7,93 466,4 (s, 1H), 7,86 (d, J = (M+H)+ 8,2 Hz, 1H), 7,62 - 465, 209 (ES+); 7,52 (m, 2H), 7,50 52 464,3 1-Isopropil-N-((2-(2-metoxipiridin- (d, J = 8,5 Hz, 1H), (M-H)- 4-il)naftalen-1-il)carbamoil)-1H- 7,02 (d, J = 6,2 Hz, (ES-) pirazol-3-sulfonamida 1H), 6,88 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,62 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), m/z 6,91 (d, J = 5,3 Hz, 474,4 1H), 6,83 (dd, J = (M+H)+ 473, 210 10,0, 3,0 Hz, 1H), (ES+); 52 N-((2-Ciclopropil-4-fluoro-6-(2- 6,78 (s, 1H), 6,56 472,3 metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)- (s, 1H), 4,57 (sept, (M-H)- 1-isopropil-1H-pirazol-3- J = 6,7 Hz, 1H), (ES-) sulfonamida 3,88 (s, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,86 - 0,77 (m, 2H), 0,70 - 0,59 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J m/z = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 502,4 6,91 (dd, J = 5,3, (M+H)+ 1,4 Hz, 1H), 6,77 501, 211 (ES+); (s, 1H), 6,55 (s, 57 N-((2-Ciclopentil-4-fluoro-6-(2- 500,3 1H), 4,58 (sept, J = metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)- (M-H)- 6,7 Hz, 1H), 3,88 1-isopropil-1H-pirazol-3- (ES-) (s, 3H), 3,08 - 2,98 sulfonamida (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,47 - 1,38 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 11,24 (s, 1H), 8,97 - 8,94 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = m/z 8,6 Hz, 1H), 7,92 467,4 (s, 1H), 7,75 (d, J = (M+H)+ 466, 212 8,8 Hz, 1H), 7,58 (ES+); 51 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 465,2 1-Isopropil-N-((6-(2-metoxipiridin- 1H), 7,03 (d, J = (M-H)- 4-il)quinolin-5-il)carbamoil)-1H- 5,4 Hz, 1H), 6,89 (ES-) pirazol-3-sulfonamida (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,61 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,9 (br. s, 1H), 8,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,93 (br. s, 1H), 7,75 (br. s, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,84 (d, J m/z = 5,0 Hz, 1H), 6,69 470,2 469, 213 (br. s, 1H), 6,58 (br. (M+H)+ 56 1-Isopropil-N-((2-(2-metoxipiridin- s, 1H), 4,59 (app. p, (ES+) 4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- J = 6,7 Hz, 1H), il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 3,87 (s, 3H), 2,75 sulfonamida (s, 2H), 2,46 (br. s, 2H), 1,67 (br. s, 4H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = m/z 5,3, 1,5 Hz, 1H), 470,6, 6,69 - 6,65 (m, 1H), 492,2 469, 214 6,63 (s, 1H), 4,60 (M+H, 6 N-((5-(2-Etoxipiridin-4-il)-2,3-di- (app. p, J = 6,6 Hz, M+Na)+ hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- 1H), 4,33 (q, J = (ES+) isopropil-1H-pirazol-3- 7,0 Hz, 2H), 2,90 (t, sulfonamida J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 11,05 (br. s, 1H), 8,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,16 (br. s, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), m/z 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 451,0 450, 215 1H), 7,19 (d, J = (M+H)+ 5 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- 7,7 Hz, 1H), 6,52 (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (d, J = 2,3 Hz, 1H), isopropil-1H-pirazol-3- 4,58 (sept, J = 6,6 sulfonamida Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,84 (br. s, 1H), 8,08 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,63 m/z (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 484,4 483, 216 1H), 6,61 (s, 1H), (M+H)+ 6 N-((5-(2-Isopropoxipiridin-4-il)- + 5,27 (app. p, J = (ES ) 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 6,2 Hz, 1H), 4,59 il)carbamoil)-1-isopropil-1H- (sept, J = 6,7 Hz, pirazol-3-sulfonamida 1H), 2,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 11,32 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,40 (br. s, 1H), 8,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), m/z 7,86 (d, J = 5,8 Hz, 467,3 466, 217 2H), 7,74 (d, J = (M+H)+ 5 1-Isopropil-N-((7-(2-metoxipiridin- 8,5 Hz, 1H), 7,05 (ES+) 4-il)isoquinolin-8-il)carbamoil)-1H- (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, pirazol-3-sulfonamida 1H), 6,91-6,82 (m, 1H), 6,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,60 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 11,52 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, m/z 1H), 6,49 (s, 1H), 442,1 6,20 (d, J = 1,7 Hz, (M+H)+ 441, 218 1H), 6,15 - 6,03 (m, (ES+); 5 1-Isopropil-N-((5-(2-oxo-1,2-di- 1H), 4,53 (sept, J = 439,9 hidropiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 6,7 Hz, 1H), 2,88 (t, (M-H)- inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- J = 7,5 Hz, 2H), (ES-) 3-sulfonamida 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Um NH não resolvido.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,72 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 m/z (d, J = 7,6 Hz, 1H), 525,4 6,89 (dd, J = 5,3, (M+H)+ 1,5 Hz, 1H), 6,73 524, 219 (ES+); (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6 523,2 1-(1-(Azetidin-1-il)-2-metilpropan- 6,60 (s, 1H), 3,89 (M-H)- 2-il)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)- (s, 3H), 3,32 (br s, (ES-) 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 2H), 3,03 (br s, 2H), il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 2,91 (t, J = 7,4 Hz, sulfonamida 2H), 2,80 (br s, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 1,97 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,50 (s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,82 (bs, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), m/z 6,65 (s, 1H), 5,93 443,3 442, 220 (s, 1H), 4,62 (sept, + (M+H) 5 N-((5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)- J = 6,6 Hz, 1H), (ES+) 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 3,36 (s, 3H), 2,91 il)carbamoil)-1-isopropil-1H- (t, J = 7,4 Hz, 2H), pirazol-3-sulfonamida 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,49 - 1,42 (m, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), m/z 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 454,3 1H), 6,92 (dd, J = (M+H)+ 5,2, 1,5 Hz, 1H), 453, 221 (ES+); 6,75 (s, 1H), 6,28 5 1-Ciclopropil-N-((5-(2- 452,1 (d, J = 2,3 Hz, 1H), metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- (M-H)- 3,86 (s, 3H), 3,71 inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- (ES-) (tt, J = 7,6, 3,9 Hz, 3-sulfonamida, sal de sódio 1H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,08 - 0,91 (m, 4H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, m/z 1H), 7,63 (br s, 1H), 449,3 7,62 (dd, J = 5,2, (M+H)+ 1,6 Hz, 1H), 7,12 448, 222 (ES+); (s, 2H), 6,21 (d, J = 5 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- 447,2 2,3 Hz, 1H), 3,70 hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (M-H)- (tt, J = 7,5, 3,9 Hz, ciclopropil-1H-pirazol-3- (ES-) 1H), 2,90 (t, J = 7,4 sulfonamida, sal de sódio Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,04 - 0,91 (m, 4H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 9,19 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,58 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, m/z 1H), 7,15 (s, 2H), 427,3 426, 223 6,29 (d, J = 2,3 Hz, (M+H)+ 5 1-Isopropil-N-((5-(piridazin-4-il)- 1H), 4,51 (sept, J = (ES+) 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 6,7 Hz, 1H), 2,90 (t, il)carbamoil)-1H-pirazol-3- J = 7,5 Hz, 2H), sulfonamida, sal de sódio 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), m/z 6,89 (d, J = 5,3 Hz, 458,3 457, 224 1H), 6,73 (s, 1H), (M+H)+ 5 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin- 6,60 (d, J = 8,0 Hz, (ES+) 4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4- 1H), 6,34 (d, J = il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 2,3 Hz, 1H), 4,66 - sulfonamida, sal de sódio 4,36 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 m/z (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 485,2, 1H), 7,29 (s, 1H), 487,2 7,09 (s, 1H), 6,37 (M+H)+ 225 N-((7-Cloro-5-(2-cianopiridin-4-il)- (s, 1H), 4,54 (hept, 485 (ES+); 2,3-di-hidro-1H-inden-4- J = 6,7 Hz, 1H), 482,7 il)carbamoil)-1-isopropil-1H- 2,96 (t, J = 7,5 Hz, (M-H)- pirazol-3-sulfonamida, sal de 2H), 2,83 (t, J = 7,5 (ES-) sódio Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Um NH não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), m/z 7,44 (s, 1H), 7,10 489,9, (s, 1H), 6,91 (d, J = 492,5 5,3, Hz, 1H), 6,78 (M+H)+ (s, 1H), 6,31 (d, J = 489, 226 N-((7-Cloro-5-(2-metoxipiridin-4- (ES+); 2,3 Hz, 1H), 4,50 98 il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 488,2, (hept, J = 6,7 Hz, il)carbamoil)-1-isopropil-1H- 490,2 1H), 3,86 (s, 3H), pirazol-3-sulfonamida, sal de (M-H)- 2,91 (t, J = 7,6 Hz, sódio (ES-). 2H), 2,79 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,86 m/z (p, J = 8,5 Hz, 1H), 463,3 462, 227 2,92 (t, J = 7,5 Hz, (M+H)+ 5 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- 2H), 2,75 (t, J = 7,5 (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- Hz, 2H), 2,47 - 2,42 ciclobutil-1H-pirazol-3- (m, 2H), 2,41 - 2,37 sulfonamida (m, 2H), 2,00 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H). Próton NH não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,56 (m, 2H), 7,16 - m/z 7,09 (m, 2H), 4,80 452,3 451, 228 (sept, J = 6,8 Hz, (M+H)+ 5 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- 1H), 2,90 (t, J = 7,5 (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- Hz, 2H), 2,76 (t, J = isopropil-1H-1,2,4-triazol-3- 7,4 Hz, 2H), 1,98 sulfonamida, sal de sódio (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,65 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, m/z 1H), 7,23 (d, J = 451,2 450, 229 7,7 Hz, 1H), 7,19 (M+H)+ 5 (d, J = 7,7 Hz, 1H), N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- (ES+) 4,46 (sept, J = 6,8 hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- Hz, 1H), 2,93 (t, J = isopropil-1H-imidazol-4- 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, sulfonamida J = 7,5 Hz, 2H), 2,01 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Um NH não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,56 (m, 2H), 7,16 - m/z 7,09 (m, 2H), 4,80 452,3 451, 230 (sept, J = 6,8 Hz, (M+H)+ 5 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- 1H), 2,90 (t, J = 7,5 (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- Hz, 2H), 2,76 (t, J = isopropil-1H-1,2,3-triazol-4- 7,4 Hz, 2H), 1,98 sulfonamida, sal de sódio (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,54 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), m/z 7,48 (s, 1H), 7,15 - 473,3 472, 231 + 7,08 (m, 2H), 6,35 (M+H) 5 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- (tt, J = 55,0, 3,9 Hz, (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- 1H), 4,59 (td, J = (2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- 15,0, 3,8 Hz, 2H), sulfonamida, sal de sódio 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 m/z (d, J = 3,9 Hz, 1H), 457,3 456, 232 6,76 (d, J = 1,4 Hz, + (M+H) 5 1H), 4,62 (sept, J = 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin- (ES+) 6,7 Hz, 1H), 3,86 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- (s, 3H), 2,88 (t, J = il)carbamoil)-1H-1,2,4-triazol-3- 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, sulfonamida, sal de sódio J = 7,5 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 - 7,80 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,70 m/z (s, 1H), 4,48 (sept, 456,3 455, 233 J = 6,5 Hz, 1H), (M+H)+ 5 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin- 3,88 (s, 3H), 2,90 (ES+) 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- (t, J = 7,4 Hz, 2H), il)carbamoil)-1H-imidazol-4- 2,61 (t, J = 7,4 Hz, sulfonamida 2H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Um NH não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 m/z (d, J = 6,7 Hz, 1H), 457,3 456, 234 6,75 (s, 1H), 4,82 (M+H)+ 5 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin- (sept, J = 6,7 Hz, (ES+) 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 1H), 3,85 (s, 3H), il)carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-4- 2,88 (t, J = 7,4 Hz, sulfonamida, sal de sódio 2H), 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 m/z (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 478,3 477, 235 1H), 6,75 (d, J = (M+H)+ 5 1,4 Hz, 1H), 6,35 1-(2,2-Difluoroetil)-N-((5-(2- (ES+) (tt, J = 54,9, 3,8 Hz, metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 1H), 4,61 (td, J = inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 15,1, 3,8 Hz, 2H), 4-sulfonamida, sal de sódio 3,85 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 5,3, m/z 1,4 Hz, 1H), 6,74 539,3 (s, 1H), 6,53 (s, (M+H)+ 538, 236 1H), 3,89 (s, 3H), (ES+); 7 3,20 (s, 2H), 2,90 537,1 N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di- (t, J = 7,4 Hz, 2H), (M-H)- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- 2,77 (s, 2H), 2,73 - (ES-) (2-metil-1-(3-metilazetidin-1- 2,55 (m, 4H), 2,35 - il)propan-2-il)-1H-pirazol-3- 2,24 (m, 1H), 1,97 sulfonamida (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Um NH não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,19 m/z (d, J = 5,2 Hz, 1H), 492,3 7,13 - 7,05 (m, 2H), (M+H)+ 491, 237 7,00 (s, 1H), 6,28 (ES+); N-((5-(2-(Difluorometoxi)piridin-4- 5 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 490,0 il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 4,49 (sept, J = 6,8 (M-H)- il)carbamoil)-1-isopropil-1H- Hz, 1H), 2,89 (t, J = (ES-), pirazol-3-sulfonamida, sal de 7,5 Hz, 2H), 2,74 (t, sódio J = 7,4 Hz, 2H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), m/z 6,78 (s, 1H), 6,56 470,3 (s, 1H), 6,31 (d, J = (M+H)+ 469, 238 2,2 Hz, 1H), 4,48 (ES+); 6 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxi-6- (sept, J = 6,7 Hz, 468,2 metilpiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 1H), 3,84 (s, 3H), (M-H)- inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 2,87 (t, J = 7,5 Hz, (ES-) 3-sulfonamida, sal de sódio 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 11,14 (br. s, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,79 (br. s, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 m/z (d, J = 7,7 Hz, 1H), 474,3 473, 239 6,91 - 6,86 (m, 1H), + (M+H) 5 4-Fluoro-1-isopropil-N-((5-(2- 6,73 (d, J = 1,4 Hz, (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 1H), 4,53 - 4,41 (m, inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 1H), 3,88 (s, 3H), 3-sulfonamida 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 - 2,63 (m, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (d, J = m/z 7,6 Hz, 1H), 7,03 429,3 (d, J = 7,6 Hz, 1H), (M+H)+ 6,77 (s, 1H), 6,56 (ES+) a (s, 1H), 4,59 (sept, 0,83 428, 240 1-Isopropil-N-((5-(1-metil-1H- J = 6,6 Hz, 1H), min, 5 imidazol-5-il)-2,3-di-hidro-1H- 3,34 (s, 3H), 2,89 96% de inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- (t, J = 7,5 Hz, 2H), pureza 3-sulfonamida 2,64 (t, J = 7,4 Hz, (254 2H), 1,95 (p, J = nm). 7,4 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Ácido livre não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 6,28 m/z (d, J = 2,3 Hz, 1H), 427,2 426, 241 4,49 (sept, J = 6,7 (M+H)+ 5 1-Isopropil-N-((5-(pirimidin-5-il)- Hz, 1H), 2,91 (t, J = + (ES ) 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, il)carbamoil)-1H-pirazol-3- J = 7,4 Hz, 2H), sulfonamida 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Um NH não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 2H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), m/z 6,29 (d, J = 2,3 Hz, 543,3 1H), 5,07 - 4,86 (m, (M+H)+ 1H), 3,87 (s, 3H), 542, 242 (ES+); 3,29 - 3,21 (m, 2H), 63 1-(1-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2- 541,3 3,01 - 2,90 (m, 2H), metilpropan-2-il)-N-((5-(2- (M-H)- 2,87 (t, J = 7,4 Hz, metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- (ES-) 2H), 2,76 (s, 2H), inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 2,73 (t, J = 7,7 Hz, 3-sulfonamida, sal de sódio 2H), 1,94 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (s, 6H). Um próton intercambiável não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, m/z 1H), 6,93 (d, J = 539,5 5,2 Hz, 1H), 6,76 (M+H)+ 538, 243 (s, 1H), 6,30 (d, J = (ES+); 66 N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 2,3 Hz, 1H), 3,86 537,8 hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (s, 3H), 2,86 (t, J = (M-H)- (2-metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2- 7,5 Hz, 2H), 2,74 (ES-) il)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal (s, 2H), 2,70 (t, J = de sódio 7,5 Hz, 2H), 2,27 - 2,20 (m, 4H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,53 - 1,50 (m, 4H), 1,49 (s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), m/z 6,94 - 6,90 (m, 1H), 468,0 6,76 (s, 1H), 6,33 - (M+H)+ 467, 244 6,29 (m, 1H), 4,82 (ES+); 54 1-Ciclobutil-N-((5-(2- (p, J = 8,4 Hz, 1H), 466,4 metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 3,86 (s, 3H), 2,88 (M-H)- inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- (t, J = 7,4 Hz, 2H), (ES-) 3-sulfonamida, sal de sódio 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 2,40 - 2,29 (m, 2H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 7,03 (d, J m/z = 7,6 Hz, 1H), 6,33 440,4 439, 245 (d, J = 2,3 Hz, 1H), (M+H)+ 53 1-Isopropil-N-((5-(2-metilpiridin-4- 4,51 (sept, J = 6,6 (ES+) il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- Hz, 1H), 2,88 (t, J = il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 7,4 Hz, 2H), 2,73 (t, sulfonamida, sal de sódio J = 7,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 m/z (d, J = 7,6 Hz, 1H), 457,3 6,93 (dd, J = 5,3, (M+H)+ 456, 246 1,5 Hz, 1H), 6,77 (ES+); 52 2-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin- (s, 1H), 4,79 (sept, 455,2 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- J = 6,7 Hz, 1H), (M-H)- il)carbamoil)-2H-1,2,3-triazol-4- 3,86 (s, 3H), 2,88 (ES-) sulfonamida, sal de sódio (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, m/z 1H), 6,97 - 6,92 (m, 525,3 1H), 6,77 (d, J = (M+H)+ 524, 247 1-(1- 1,5 Hz, 1H), 6,33 (ES+); 64 ((Dimetilamino)metil)ciclobutil)-N- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 523,2 ((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 3,87 (s, 3H), 2,87 (M-H)- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- (t, J = 7,5 Hz, 2H), (ES-) 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 2,72 (t, J = 7,4 Hz, sódio 2H), 2,69 (s, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 2,31 - 2,23 (m, 2H), 2,00 - 1,78 (m, 4H), 1,91 (s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 m/z (d, J = 1,4 Hz, 1H), 456,3 455, 248 6,61 (d, J = 8,2 Hz, (M+H)+ 49 1H), 6,30 (d, J = (ES+) 1-Ciclopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)-1H- 2,3 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), pirazol-3-3-sulfonamida, sal de sódio 3,86 (s, 3H), 3,70 (tt, J = 7,4, 3,9 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,06 - 0,99 (m, 2H), 0,98 - 0,92 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), m/z 6,90 (dd, J = 5,3, 460,3 459, 249 1,5 Hz, 1H), 6,75 (M+H)+ 49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 1-(2-Fluoroetil)-N-((5-(2- (ES+) 6,32 (d, J = 2,3 Hz, metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 1H), 4,83 - 4,36 (m, inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 4H), 3,86 (s, 3H), 3-sulfonamida, sal de sódio 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,01 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,07 (d, J = m/z 7,7 Hz, 1H), 7,03 456,3 (d, J = 7,6 Hz, 1H), (M+H)+ 455, 250 6,90 (dd, J = 5,3, (ES+); 53 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin- 1,5 Hz, 1H), 6,79 - 454,2 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 6,70 (m, 1H), 4,46 (M-H)- il)carbamoil)-1H-pirazol-4- (hept, J = 6,7 Hz, (ES-) sulfonamida, sal de sódio 1H), 3,85 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,04 - 7,93 (m, 1H), 7,65 - 7,49 (m, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, J = m/z 7,6 Hz, 1H), 7,00 481,3 (d, J = 7,6 Hz, 1H), (M+H)+ 480, 251 6,84 (dd, J = 5,3, (ES+); 58 4-((Dimetilamino)metil)-N-((5-(2- 1,5 Hz, 1H), 6,75 - 479,2 metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 6,68 (m, 1H), 3,86 (M-H)- inden-4- (s, 3H), 3,38 (s, (ES-) il)carbamoil)benzenosulfonamida, 2H), 2,85 (t, J = 7,4 sal de sódio Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,91 (p, J = 7,4 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33 (br s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, m/z 1H), 7,03 (d, J = 470,4 7,6 Hz, 1H), 6,94 (M+H)+ 469, 252 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, (ES+); 56 1-(tert-Butil)-N-((5-(2- 1H), 6,77 (d, J = 468,2 metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 1,3 Hz, 1H), 6,30 (M-H)- inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- (d, J = 2,4 Hz, 1H), (ES-) 3-sulfonamida, sal de sódio 3,87 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,48 - 6,37 (m, 3H), m/z 6,35 (s, 1H), 3,86 - 453,3 452, 253 3,66 (m, 1H), 2,88 (M+H)+ 53 1-Ciclopropil-N-((5-(2- (t, J = 7,4 Hz, 2H), (ES+) (metilamino)piridin-4-il)-2,3-di- 2,78 (d, J = 4,7 Hz, hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 3H), 2,72 - 2,62 (m, 1H-pirazol-3-sulfonamida 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,08 - 0,94 (m, 4H). Um próton intercambiável não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,49 - 6,38 (m, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 3,77 - 3,71 (m, m/z 1H), 3,35 - 3,28 (m, 431,8 430, 254 2H), 2,98 - 2,90 (m, (M+H)+ 52 1-Ciclopropil-N-((5-(tetrahidro-2H- 1H), 2,81 (t, J = 7,4 (ES+) piran-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- Hz, 2H), 2,64 (t, J = 4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 7,4 Hz, 2H), 1,91 sulfonamida (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 4H), 1,05 - 0,95 (m, 4H). NH ácido não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = m/z 5,0 Hz, 1H), 6,19 472,3 471, 255 (d, J = 2,3 Hz, 1H), (M+H)+ 50 1-Ciclopropil-N-((5-(5-fluoro-2- 3,84 (s, 3H), 3,70 (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- (tt, J = 7,4, 3,9 Hz, inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 1H), 2,89 (t, J = 7,4 3-sulfonamida, sal de sódio Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,06 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,92 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,10 (d, J = 5,3, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), m/z 6,98 (dd, J = 5,3, 406,3 1,4 Hz, 1H), 6,79 (M+H)+ 405, 256 (d, J = 1,4 Hz, 1H), (ES+); 47 Isopropil (5-(2-metoxipiridin-4-il)- 4,38 (hept, J = 6,4 404,1 2,3-di-hidro-1H-inden-4- Hz, 1H), 3,85 (s, (M-H)- il)carbamoilsulfamato, sal de 3H), 2,90 (t, J = 7,4 (ES-) sódio Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 - m/z 6,87 (m, 1H), 6,73 470,3 (s, 1H), 6,61 (d, J = (M+H)+ 8,1 Hz, 1H), 6,38 - 469, 257 (ES+); 6,31 (m, 1H), 4,82 51 1-Ciclobutil-N-((5-(2- 468,2 (p, J = 8,5 Hz, 1H), metoxipiridin-4-il)-2,3-di- (M-H)- 4,50 (t, J = 8,8 Hz, hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- (ES-) 2H), 3,86 (s, 3H), 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 3,05 (t, J = 8,7 Hz, sódio 2H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 1H), m/z 6,74 (d, J = 1,5 Hz, 527,4 1H), 6,60 (dd, J = (M+H)+ 526, 258 8,2, 3,8 Hz, 1H), (ES+); 61 1-(1-(Azetidin-1-il)-2-metilpropan- 6,36 - 6,29 (m, 1H), 525,1 2-il)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)- 4,49 (t, J = 8,8 Hz, (M-H)- 2,3-di-hidrobenzofuran-4- 2H), 3,87 (s, 3H), (ES-) il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 3,04 (t, J = 8,7 Hz, sulfonamida, sal de sódio 2H), 2,93 (t, J = 7,0, 2,5 Hz, 4H), 2,64 (s, 2H), 1,80 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,44 (s, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,04 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = m/z 5,3, 1,5 Hz, 1H), 472,1 471, 259 1-(tert-Butil)-N-((5-(2- 6,73-6,73 (m, 1H), (M+H)+ 53 metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 6,60 (d, J = 8,2 Hz, (ES+) hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- 1H), 6,34 (d, J = 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 2,4 Hz, 1H), 4,48 (t, sódio J = 8,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H). 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,59 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (br s, 1H), m/z 7,63 (dd, J = 5,1, 452,1 1,7 Hz, 1H), 7,55 (M+H)+ 451, 260 (s, 1H), 7,12 (s, (ES+); 50 2H), 4,78 (hept, J = 450,1 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- 6,7 Hz, 1H), 2,90 (t, (M-H)- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-2- J = 7,5 Hz, 2H), (ES-) isopropil-2H-1,2,3-triazol-4- 2,75 (t, J = 7,5 Hz, sulfonamida, sal de sódio 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J = m/z 2,3 Hz, 1H), 4,18 480,1 479, 261 N-((5-(2-Ciclopropoxipiridin-4-il)- (tt, J = 6,3, 3,0 Hz, (M+H)+ 55 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 1H), 3,72 (tt, J = (ES+) il)carbamoil)-1-ciclopropil-1H- 7,4, 3,9 Hz, 1H), pirazol-3-sulfonamida, sal de 2,88 (t, J = 7,4 Hz, sódio 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,09 - 1,01 (m, 2H), 0,95 (td, J = 7,4, 4,9 Hz, 2H), 0,79 - 0,72 (m, 2H), 0,69 - 0,64 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, m/z 1H), 7,09 (t, J = 5,7 490,2 Hz, 2H), 6,99 (d, J (M+H)+ 489, 262 = 1,4 Hz, 1H), 6,26 (ES+); 1-Ciclopropil-N-((5-(2- 5 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 488,0 (difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di- 3,71 (tt, J = 7,5, 3,7 (M-H)- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- Hz, 1H), 2,90 (t, J = (ES-) 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 7,4 Hz, 2H), 2,75 (t, sódio J = 7,5 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,06 - 1,00 (m, 2H), 0,97 - 0,92 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = m/z 5,3, 1,4 Hz, 1H), 468,1 6,75 (d, J = 1,4 Hz, (M+H)+ 467, 263 1H), 6,32 (d, J = (ES+); 54 1-(Ciclopropilmetil)-N-((5-(2- 2,2 Hz, 1H), 3,95 466,2 metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- (d, J = 7,2 Hz, 2H), (M-H)- inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 3,86 (s, 3H), 2,87 (ES-) 3-sulfonamida, sal de sódio (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,30 - 1,21 (m, 1H), 0,55 - 0,47 (m, 2H), 0,40 - 0,32 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,58 (d, J = 5,1, 1H), 7,92 (d, J = 1,7, 1H), 7,73 (d, m/z J = 2,3 Hz, 1H), 465,1 7,70 (s, 1H), 7,62 (M+H)+ (dd, J = 5,1, 1,7, 464, 264 (ES+); 1H), 7,13 (s, 2H), 54 463,1 1-(tert-Butil)-N-((5-(2-cianopiridin- 6,26 (d, J = 2,3 Hz, (M-H)- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 1H), 2,90 (t, J = 7,5 (ES-) il)carbamoil)-1H-pirazol-3- Hz, 2H), 2,75 (t, J = sulfonamida, sal de sódio 7,5 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H). 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = m/z 5,1 Hz, 1H), 6,59 474,1 473, 265 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1-Ciclopropil-N-((5-(5-fluoro-2- (M+H)+ 48 6,23 (d, J = 2,3 Hz, metoxipiridin-4-il)-2,3-di- (ES+) 1H), 4,51 (t, J = 8,8 hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- Hz, 2H), 3,83 (s, 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 3H), 3,73-3,65 (m, sódio 1H), 3,07 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,04 - 0,98 (m, 2H), 0,98 - 0,91 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,60 (d, J = m/z 8,2 Hz, 1H), 6,33 496,1 495, 266 (d, J = 2,3 Hz, 1H), (M+H)+ 55 1-Ciclobutil-N-((5-(2- 4,89 - 4,75 (m, 1H), (ES+) ciclopropoxipiridin-4-il)-2,3-di- 4,49 (t, J = 8,8 Hz, hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- 2H), 4,26 - 4,09 (m, 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 1H), 3,04 (t, J = 8,8 sódio Hz, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 2,38 - 2,28 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 0,78 - 0,71 (m, 2H), 0,71 - 0,63 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), m/z 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 470,1 469, 267 1-(Ciclopropilmetil)-N-((5-(2- 1H), 6,33 (d, J = (M+H)+ 51 metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 2,2 Hz, 1H), 4,49 (t, (ES+) hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- J = 8,8 Hz, 2H), 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 3,94 (d, J = 7,2 Hz, sódio 2H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,29 - 1,18 (m, 1H), 0,56 - 0,46 (m, 2H), 0,41 - 0,32 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), m/z 6,58 - 6,51 (m, 1H), 454,1 453, 268 6,33 (d, J = 9,3 Hz, (M+H)+ 51 1-Ciclopropil-N-((5-(1-metil-6-oxo- 1H), 3,85 - 3,78 (m, (ES+) 1,6-di-hidropiridin-3-il)-2,3-di- 1H), 3,44 (s, 3H), hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 1H-pirazol-3-sulfonamida 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 4H). Próton ácido não observado
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), m/z 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 452,1 1H), 7,03 (d, J = (M+H)+ 7,6 Hz, 1H), 6,31 451, 269 (ES+); (d, J = 2,3 Hz, 1H), 54 1-Ciclobutil-N-((5-(2-metilpiridin- 450,0 4,82 (p, J = 8,5 Hz, 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- (M-H)- 1H), 2,88 (t, J = 7,4 il)carbamoil)-1H-pirazol-3- (ES-) Hz, 2H), 2,74 (t, J = sulfonamida, sal de sódio 7,5 Hz, 2H), 2,49 - 2,45 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,39 - 2,31 (m, 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,08 m/z (d, J = 7,7 Hz, 1H), 438,2 7,03 (d, J = 7,6 Hz, (M+H)+ 437, 270 1H), 6,27 (d, J = (ES+); 51 1-Ciclopropil-N-((5-(2-metilpiridin- 2,3 Hz, 1H), 3,73 - 436,1 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 3,65 (m, 1H), 2,89 (M-H)- il)carbamoil)-1H-pirazol-3- (t, J = 7,4 Hz, 2H), (ES-) sulfonamida, sal de sódio 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,07 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,91 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 11,0 (br s, 1H), 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 m/z (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 463,1 1H), 7,23 (d, J = (M+H)+ 7,7 Hz, 1H), 7,18 462, 271 (ES+); (d, J = 7,7 Hz, 1H), 52 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- 461,1 6,47 (s, 1H), 4,02 hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (M-H)- (d, J = 7,2 Hz, 2H), (ciclopropilmetil)-1H-pirazol-3- (ES-) 2,93 (t, J = 7,5 Hz, sulfonamida 2H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,01 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,29 - 1,21 (m, 1H), 0,59 - 0,52 (m, 2H), 0,40 - 0,37 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,29 m/z (d, J = 1,9 Hz, 1H), 454,2 453, 272 1-Ciclopropil-N-((5-(1-metil-2-oxo- 6,18 (dd, J = 7,0, (M+H)+ 51 1,2-di-hidropiridin-4-il)-2,3-di- 2,0 Hz, 1H), 3,72 (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- (tt, J = 7,5, 3,8 Hz, 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 1H), 3,43 (s, 3H), sódio 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,07 - 1,01 (m, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 - 8,45 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,61 - 7,45 m/z (m, 2H), 6,57 (s, 414,1 413, 273 1H), 3,85 - 3,77 (m, 1-Ciclopropil-N-((2-(piridin-4-il)- (M+H)+ 45 1H), 2,64 (dd, J = 2,4,5,6- (ES+) 9,1, 5,7 Hz, 2H), tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3- 2,30 (p, J = 7,4 Hz, il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 2H), 1,14 - 0,91 (m, sulfonamida 4H). 2H Oculto por pico DMSO,
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,30 m/z (d, J = 2,3 Hz, 1H), 551,1 550, 274 4,20 (tt, J = 6,3, 3,1 (M+H)+ 67 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 1-(1-(Azetidin-1-il)-2-metilpropan- (ES+) 7,0 Hz, 4H), 2,87 (t, 2-il)-N-((5-(2-ciclopropoxipiridin-4- J = 7,4 Hz, 2H), il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 2,71 (t, J = 7,5 Hz, il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 2H), 2,65 (s, 2H), sulfonamida, sal de sódio 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,82 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 1,45 (s, 6H), 0,80 - 0,73 (m, 2H), 0,72 - 0,65 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,96 - 7,51 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), m/z 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 506,0 505, 275 1-Ciclobutil-N-((5-(2- 1H), 6,31 (d, J = (M+H)+ 49 (difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di- 2,3 Hz, 1H), 4,81 (ES+) hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- (p, J = 8,4 Hz, 1H), 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 4,51 (t, J = 8,8 Hz, sódio 2H), 3,06 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,3 Hz, 1H), m/z 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 482,1 481, 276 1H), 6,30 (d, J = (M+H)+ 52 N-((5-(2-Ciclopropoxipiridin-4-il)- 2,3 Hz, 1H), 4,50 (t, (ES+) 2,3-di-hidrobenzofuran-4- J = 8,8 Hz, 2H), il)carbamoil)-1-ciclopropil-1H- 4,22 - 4,12 (m, 1H), pirazol-3-sulfonamida, sal de 3,78 - 3,65 (m, 1H), sódio 3,06 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,06 - 0,98 (m, 2H), 0,98 - 0,91 (m, 2H), 0,78 - 0,71 (m, 2H), 0,71 - 0,64 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,50 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 m/z (d, J = 1,3 Hz, 1H), 492,1 491, 277 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1-Ciclopropil-N-((5-(2- (M+H)+ 47 1H), 6,28 (d, J = (difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di- (ES+) 2,3 Hz, 1H), 4,52 (t, hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- J = 8,8 Hz, 2H), 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 3,79 - 3,64 (m, 1H), sódio 3,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,05 - 0,98 (m, 2H), 0,97 - 0,91 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,72 m/z (d, J = 1,3 Hz, 1H), 459,2 458, 278 1-Ciclopropil-N-((5-(2-(metoxi- 6,60 (d, J = 8,2 Hz, (M+H)+ 51 d3)piridin-4-il)-2,3-di- 1H), 6,30 (d, J = (ES+) hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- 2,3 Hz, 1H), 4,50 (t, 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de J = 8,8 Hz, 2H), sódio 3,80 - 3,64 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,06 - 0,97 (m, 2H), 1,00 - 0,90 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = m/z 5,3, 1,3 Hz, 1H), 457,2 456, 279 6,75 (d, J = 1,3 Hz, (M+H)+ 53 1-Ciclopropil-N-((5-(2-(metoxi- 1H), 6,29 (d, J = (ES+) d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 2,3 Hz, 1H), 3,72 inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- (tt, J = 7,4, 3,9 Hz, 3-sulfonamida, sal de sódio 1H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,07 - 0,92 (m, 4H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,05 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,3, m/z 1,4 Hz, 1H), 6,73 472,8 (d, J = 1,3 Hz, 1H), (M+H)+ 472, 280 6,59 (d, J = 8,2 Hz, (ES+); 1-Ciclobutil-N-((5-(2-(metoxi- 53 1H), 6,31 (d, J = 471,0 d3)piridin-4-il)-2,3-di- 2,3 Hz, 1H), 4,80 (M-H)- hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- (p, J = 8,5 Hz, 1H), (ES-) 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 4,49 (t, J = 8,8 Hz, sódio 2H), 3,05 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,47 - 2,39 (m, 2H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,99 - 6,89 (m, 1H), 6,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H), m/z 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 488,1 487, 281 1H), 6,22 (s, 1H), (M+H)+ 50 1-Ciclobutil-N-((5-(5-fluoro-2- 4,78 (p, J = 8,4 Hz, (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 1H), 4,50 (t, J = 8,8 hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- Hz, 2H), 3,84 (s, 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 3H), 3,06 (t, J = 8,8 sódio Hz, 2H), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 1,88 - 1,70 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 2,1 HZ, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (br s, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, m/z 1H), 7,02 (d, J = 523,1 7,7 Hz, 1H), 6,90 (M+H)+ 522, 282 3-((Dimetilamino)metil)-4- (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, (ES+); 66 isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4- 1H), 6,76 (t, J = 1,3 521,0 il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- Hz, 1H), 3,87 (s, (M-H)- il)carbamoil) 3H), 3,38 (sept, J = (ES-) benzenosulfonamida, sal de 6,9 Hz, 1H), 3,37 sódio (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,91 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 5,4, 1,1 Hz, 1H), m/z 6,53 (s, 1H), 4,58 468,1 467, 283 (sept, J = 6,7 Hz, (M+H)+ 54 N-((5-(2,3-Di-hidrofuro[2,3- 1H), 4,46 (t, J = 8,5 (ES+) b]piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- Hz, 2H), 3,01 (t, J = inden-4-il)carbamoil)-1-isopropil- 8,5 Hz, 2H), 2,91 (t, 1H-pirazol-3-sulfonamida J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 6H). NH ácido não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 9,92 (br s, 1H), 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, m/z 1H), 6,99 (dd, J = 447,2 5,3, 1,3 Hz, 1H), (M+H)+ 6,80 (d, J = 1,3 Hz, 446, 284 (ES+); 1H), 4,99 - 4,91 (m, 52 445,1 1-Metilpirrolidin-3-il (5-(2- 1H), 3,87 (s, 3H), (M-H)- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 3,49 (d, J = 12,3 (ES-) inden-4-il)carbamoilsulfamato Hz, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 3H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,86 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,18 (d, J = m/z 7,6 Hz, 1H), 7,03 441,2 (d, J = 7,6 Hz, 1H), (M+H)+ 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 440, 285 (ES+); 1H), 6,37 - 6,33 (m, 52 439,5 N-((5-(2-Aminopiridin-4-il)-2,3-di- 2H), 5,98 (s, 2H), (M-H)- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- 4,61 (sept, J = 6,7 (ES-) isopropil-1H-pirazol-3- Hz, 1H), 2,89 (t, J = sulfonamida 7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 3H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16 m/z (d, J = 7,5 Hz, 2H), 518,1 7,11 - 7,03 (m, 3H), (M+H)+ 517, 286 6,98 (s, 1H), 6,40 - (ES+); 6 6,24 (m, 1H), 4,47 516,4 1-Isopropil-N-((5-(2-fenoxipiridin- (sept, J = 6,6 Hz, (M-H)- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 1H), 2,89 (t, J = 7,4 (ES-) il)carbamoil)-1H-pirazol-3- Hz, 2H), 2,73 (t, J = sulfonamida, sal de sódio 7,4 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, m/z 1H), 6,69 (s, 1H), 539,2 6,31 (s, 1H), 5,03 - (M+H)+ 4,93 (m, 1H), 4,49 538, 287 (ES+); (sept, J = 6,8 Hz, 66 537,3 1-Isopropil-N-((5-(2-((1- 1H), 2,87 (t, J = 7,5 (M-H)- metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-4-il)- Hz, 2H), 2,75 - 2,61 (ES-) 2,3-di-hidro-1H-inden-4- (m, 4H), 2,19 (s, il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 3H), 2,14 (t, J = sulfonamida, sal de sódio 10,8 Hz, 2H), 2,03 - 1,97 (m, 2H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,05 - 4,99 m/z (m, 1H), 4,51 (p, J 526,1 525, 288 = 6,4 Hz, 1H), 3,90 1-Isopropil-N-((5-(2-((tetrahidro- (M+H)+ 62 (dd, J = 11,2, 2,3 2H-piran-3-il)oxi)piridin-4-il)-2,3- (ES+) Hz, 1H), 3,69 - 3,63 di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- (m, 1H), 3,56 - 3,46 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de (m, 2H), 2,87 (t, J = sódio 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,98 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 6,33 (d, J = m/z 2,3 Hz, 1H), 5,38 - 514,1 513, 289 5,29 (m, 1H), 4,51 1-Isopropil-N-((5-(2-((1- (M+H)+ 61 (sept, J = 6,7 Hz, metoxipropan-2-il)oxi)piridin-4-il)- (ES+) 1H), 3,56 (dd, J = 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 10,3, 6,0 Hz, 1H), il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 3,46 (dd, J = 10,3, sulfonamida, sal de sódio 4,3 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,02 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, m/z 1H), 6,78 - 6,73 (m, 471,2 470, 290 1H), 6,32 (d, J = (M+H)+ 56 1-Ciclobutil-N-((5-(2-(metoxi- 2,3 Hz, 1H), 4,88 - (ES+) d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 4,76 (m, 1H), 2,88 inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3-sulfonamida, sal de sódio 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 2H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,54 - m/z 5,48 (m, 1H), 4,51 512,1 511, 291 1-Isopropil-N-((5-(2- (sept, J = 6,8 Hz, (M+H)+ 59 ((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-4- 1H), 3,94 (dd, J = (ES+) il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 10,2, 4,8 Hz, 1H), il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 3,90 - 3,83 (m, 1H), sulfonamida, sal de sódio 3,82 - 3,73 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 6,34 (d, J = 2,3 Hz, m/z 1H), 5,20 (tt, J = 526,1 525, 292 1-Isopropil-N-((5-(2-((tetrahidro- 8,9, 4,1 Hz, 1H), (M+H)+ 62 2H-piran-4-il)oxi)piridin-4-il)-2,3- 4,51 (sept, J = 6,7 (ES+) di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- Hz, 1H), 3,88 (dt, J 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de = 11,7, 4,2 Hz, 2H), sódio 3,56 - 3,46 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,06 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,3, m/z 1,5 Hz, 1H), 6,76 455,2 454, 293 (d, J = 1,7 Hz, 1H), (M+H)+ 5 2-Ciclopropil-N-((5-(2- 3,86 (s, 3H), 2,89 (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- (t, J = 7,5 Hz, 2H), inden-4-il)carbamoil)oxazol-4- 2,75 (t, J = 7,5 Hz, sulfonamida, sal de sódio 2H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,07 - 1,01 (m, 2H), 0,97 - 0,91 (m, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 7,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,3 Hz, m/z 1H), 6,35 (s, 1H), 496,2 495, 294 5,19 - 5,10 (m, 1H), N-((5-(2-Ciclobutoxipiridin-4-il)- (M+H)+ 59 4,51 (sept, J = 6,6 2,3-di-hidro-1H-inden-4- (ES+) Hz, 1H), 2,87 (t, J = il)carbamoil)-1-isopropil-1H- 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, pirazol-3-sulfonamida, sal de J = 7,5 Hz, 2H), sódio 2,45 - 2,38 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), m/z 7,02 (dd, J = 5,1, 466,0 465, 295 N-((5-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)- 1,7 Hz, 1H), 6,32 (M+H)+ 57 2,3-di-hidro-1H-inden-4- (d, J = 2,3 Hz, 1H), (ES+) il)carbamoil)-1-isopropil-1H- 4,50 (sept, J = 6,6 pirazol-3-sulfonamida, sal de Hz, 1H), 2,88 (t, J = sódio 7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,06 - 1,88 (m, 3H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,96 - 0,87 (m, 4H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,35 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, m/z 1H), 7,10 (d, J = 470,2 469, 296 7,6 Hz, 1H), 7,04 1-Isopropil-N-((5-(2- (M+H)+ 56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), (metoximetil)piridin-4-il)-2,3-di- (ES+) 6,30 (d, J = 2,3 Hz, hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H), 4,55 - 4,46 (m, 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de 3H), 3,36 (s, 3H), sódio 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,46 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, m/z 1H), 7,05 - 6,94 (m, 483,3 482, 297 2H), 6,33 (d, J = (M+H)+ 56 N-(4-(4-(3-((1-Isopropil-1H- 2,4 Hz, 1H), 4,50 (ES+) pirazol-3-il)sulfonil)ureido)-2,3-di- (sept, J = 6,7 Hz, hidro-1H-inden-5-il)piridin-2- 1H), 2,88 (t, J = 7,4 il)acetamida, sal de sódio Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), m/z 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 456,3 455, 298 1H), 6,56 (s, 1H), (M+H)+ 53 N-((5-(2-(Hidroximetil)piridin-4-il)- 5,38 (t, J = 5,8 Hz, (ES+) 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 1H), 4,62 - 4,53 (m, il)carbamoil)-1-isopropil-1H- 3H), 2,92 (t, J = 7,5 pirazol-3-sulfonamida Hz, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 2H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 6H). NH ácido não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), m/z 6,53 (s, 1H), 4,90 - 486,1 485, 299 4,82 (m, 1H), 4,60 - (M+H)+ 56 N-((5-(2-(2-Hidroxietoxi)piridin-4- 4,52 (m, 1H), 4,30 (ES+) il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- (t, J = 5,2 Hz, 2H), il)carbamoil)-1-isopropil-1H- 3,77 - 3,69 (m, 2H), pirazol-3-sulfonamida 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 6H). NH ácido não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,00 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = m/z 1,2 Hz, 1H), 6,32 500,2 499, 300 1-Isopropil-N-((5-(2-(2- (d, J = 2,3 Hz, 1H), (M+H)+ 58 metoxietoxi)piridin-4-il)-2,3-di- 4,50 (sept, J = 6,6 (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- Hz, 1H), 4,41 - 4,37 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de (m, 2H), 3,71 - 3,65 sódio (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,01 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,4 Hz, m/z 1H), 6,34 (d, J = 525,2 524, 301 2,3 Hz, 1H), 5,41 - 1-Isopropil-N-((5-(2-((1- (M+H)+ 64 5,35 (m, 1H), 4,51 metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-4-il)- (ES+) (sept, J = 6,6 Hz, 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 1H), 2,91 - 2,84 (m, il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 3H), 2,77 - 2,67 (m, sulfonamida, sal de sódio 4H), 2,43 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 4H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,01 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), m/z 6,73 (s, 1H), 6,34 513,2 512, 302 N-((5-(2-(2- (d, J = 2,3 Hz, 1H), (M+H)+ 62 (Dimetilamino)etoxi)piridin-4-il)- 4,51 (sept, J = 6,7 (ES+) 2,3-di-hidro-1H-inden-4- Hz, 1H), 4,36 (t, J = il)carbamoil)-1-isopropil-1H- 6,0 Hz, 2H), 2,87 (t, pirazol-3-sulfonamida, sal de J = 7,4 Hz, 2H), sódio 2,72 - 2,64 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,60 - 8,48 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (br. s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 m/z (d, J = 7,6 Hz, 1H), 424,5 423, 303 6,56 (s, 1H), 3,88 - (M+H)+ 49 3,83 (m, 1H), 2,92 1-Ciclopropil-N-((5-(piridin-4-il)- (ES+) (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,3-di-hidro-1H-inden-4- 2,76 - 2,60 (m, 2H), il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 2,00 (p, J = 7,5 Hz, sulfonamida 2H), 1,09 - 1,01 (m, 4H). Um próton intercambiável não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,54 - 8,49 (m, 2H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,38 - 7,23 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), m/z 6,59 (s, 1H), 4,93 438,2 437, 304 (p, J = 8,4 Hz, 1H), (M+H)+ 51 2,91 (t, J = 7,4 Hz, (ES+) 1-Ciclobutil-N-((5-(piridin-4-il)-2,3- 2H), 2,65 (t, J = 7,5 di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- Hz, 2H), 2,47 (m, 1H-pirazol-3-sulfonamida 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88 - 1,73 (m, 2H). Próton intercambiável não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 11,16 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 m/z (d, J = 7,7 Hz, 1H), 472,1 7,10 (d, J = 7,6 Hz, (M+H)+ 1H), 6,88 (d, J = 471, 305 (ES+); 5,3 Hz, 1H), 6,72 5 470,0 1-Ciclopropil-4-fluoro-N-((5-(2- (s, 1H), 3,88 (s, (M-H)- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 3H), 3,78 (br. s, (ES-) inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 1H), 2,91 (t, J = 7,4 3-sulfonamida Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,11 - 0,93 (m, 4H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,90 (br s, 1H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 (br s, 2H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, m/z 1H), 6,89 (d, J = 561,3 560, 306 5,1 Hz, 1H), 6,73 (M+H)+ 62 1-(1-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2- (s, 1H), 6,59 (br s, (ES+) metilpropan-2-il)-N-((5-(2- 1H), 3,88 (s, 3H), metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 2,93-2,85 (m, 4H), inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 2,67-2,61 (m, 2H), 3-sulfonamida 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H). 4H oculto por solvente.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,99- 7,84 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 m/z (br s, 1H), 6,60 (br 545,2 544, 307 s, 1H), 4,96 (dp, J = (M+H)+ 60 57,9, 5,2 Hz, 1H), 1-(1-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2- (ES+) 4,53 (t, J = 8,7 Hz, metilpropan-2-il)-N-((5-(2- 2H), 2,78 (s, 3H), metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 3,01-2,88 (m, 4H), hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- 1,88 (s, 2H), 1,48 1H-pirazol-3-sulfonamida (s, 6H). NH ácido não observado, 2H parcialmente oculto por pico de água.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), m/z 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 495,2 1H), 7,01 (d, J = (M+H)+ 494, 308 7,6 Hz, 1H), 6,86 (ES+); 56 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 493,4 4-(N-((5-(2Mmetoxipiridin-4-il)- 6,73 (s, 1H), 3,86 (M-H)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4- (s, 3H), 3,00 (s, (ES-) il)carbamoil)sulfamoil)-N,N- 3H), 2,91 (s, 3H), dimetilbenzamida, sal de sódio 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, m/z 2H), 7,38 (s, 1H), 497,1 7,00 (d, J = 8,1 Hz, (M+H)+ 1H), 6,83 (d, J = 496, 309 (ES+); 5,3 Hz, 1H), 6,70 54 495,0 4-(N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3- (s, 1H), 6,60 (d, J = (M-H)- di-hidrobenzofuran-4- 8,2 Hz, 1H), 4,48 (t, (ES-) il)carbamoil)sulfamoil)-N,N- J = 8,7 Hz, 2H), dimetilbenzamida, sal de sódio 3,86 (s, 3H), 3,02 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ10,52 (br s, 1H), 8,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J=7,9Hz, m/z 1H), 7,07 (d, 484,3 483, 310 J=7,6Hz, 1H), 6,76 (M+H)+ 6 (d, J=5,2Hz, 1H), 4-((Dimetilamino)metil)-N-((5-(2- (ES+) 6,67 (s, 1H), 3,69 (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di- (br s, 2H), 2,88 (t, hidro-1H-inden-4- J=7,4Hz, 2H), 2,60 il)carbamoil)benzenosulfonamida (t, J=7,5Hz, 2H), 2,31 (br s, 6H), 1,93 (p, J=7,4Hz, 2H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, m/z 1H), 6,78 - 6,73 (m, 483,3 482, 311 1H), 6,71 - 6,63 (m, (M+H)+ 55 2H), 4,50 (t, J = 8,7 4-((Dimetilamino)metil)-N-((5-(2- (ES+) Hz, 2H), 3,88 (s, metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 3H), 3,80 (s, 2H), hidrobenzofuran-4- 2,96 (t, J = 8,8 Hz, il)carbamoil)benzenosulfonamida 2H), 2,38 (s, 6H). NH ácido não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), m/z 6,90 (d, J = 5,3 Hz, 537,2 1H), 6,74 (s, 1H), (M+H)+ 536, 312 6,54 (br s, 1H), (ES+); 65 3,88 (s, 3H), 3,08 - 535,1 1-(1-(Azetidin-1-ilmetil)ciclobutil)- 2,94 (m, 6H), 2,89 (M-H)- N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- (t, J = 7,4 Hz, 2H), (ES-) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H-pirazol-3-sulfonamida 2H), 2,50 - 2,41 (m, 2H), 2,33 - 2,22 (m, 2H), 2,01 - 1,78 (m, 6H). NH ácido não observado.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,53 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 m/z (d, J = 7,6 Hz, 1H), 521,2 520, 313 6,80 - 6,74 (m, 1H), 3-Ciclopropil-4- (M+H)+ 64 6,68 (s, 1H), 3,87 ((dimetilamino)metil)-N-((5-(2- (ES+) (s, 3H), 3,77 (s, metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- 2H), 2,89 (t, J = 7,5 inden-4- Hz, 2H), 2,31 (s, il)carbamoil)benzenosulfonamida 6H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,06 - 0,98 (m, 2H), 0,63-0,59 (m, 2H). 2H under DMSO peak.
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (s, m/z 1H), 6,65 (d, J = 468,3 467, 314 5,2 Hz, 1H), 6,61 - (M+H)+ 54 1-Ciclopropil-N-((5-(2- 6,47 (m, 2H), 3,93 - (ES+) metoxipiridin-4-il)-6-metil-2,3-di- 3,83 (m, 4H), 2,87 hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1H-pirazol-3-sulfonamida 2,61 - 2,52 (m, 2H), 2,02 - 1,88 (m, 5H), 1,11 - 0,98 (m, 4H). 1 H NMR (Metanol- d4) δ 8,71 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,19 (dd,
F O O 1H), 7,02 (dd, 1H),
O
S N N 4,44 (q, 1H), 3,09 – m/z
N H H
N 3,00 (m, 2H), 3,00 475,2 474, 315 NC N – 2,91 (m, 2H), (M+H)+ 56 3-(N-Metil-N-(1-metilpirrolidin-3- + 2,91 – 2,71 (m, (ES ) il)sulfamoil)-1-(5-(2-cianopiridin-4- 1H), 2,64 (s, 3H), il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)urea 2,59 (s, 3H), 2,05 (dq, 1H), 1,98 – 1,82 (m, 1H), 1,35 – 1,16 (m, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (Metanol- d4) δ 8,73 (d, 1H), F 8,03 (d, 1H), 7,78
O O O
S (d, 1H), 7,21 (dd,
N N N H H 1H), 7,07 (dd, 1H), m/z
N 4,57 (m, 1H), 3,37 489,2 488, 316 NC N + – 3,07 (m, 3H), (M+H) 58 3-(N-Metil-N-((1-metilpirrolidin-2- 2,91 (m, 2H), 2,79 (ES+) il)metil) sulfamoil)-1-(5-(2- (s, 3H), 2,65 (s, cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6- 3H), 2,22 – 1,83 isopropilfenil)urea (m, 4H), 1,25 (dd, 6H). 1 H NMR (Metanol- d4) δ 8,68 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,73
O O
O N S (dd, 1H), 7,32 – N N N m/z H H 7,14 (m, 3H), 4,51 455,2 454, 317 (q, 1H), 3,26 – 3,13 NC N (M+H)+ 55 (m, 1H), 3,11 – 3-(N-Metil-N-(1-metilpirrolidin-3- (ES+) 2,89 (m, 6H), 2,70 il)sulfamoil)-1-(5-(2-cianopiridin-4- (d, 6H), 2,14 (m, il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)urea 3H), 2,09 – 1,89 (m, 1H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (Metanol- d4) δ 8,67 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,73
O O
O S (dd, 1H), 7,21 (q,
N N N H H 2H), 3,62 – 3,40 m/z
N (m, 2H), 3,16 – 467,2 466, 318 NC N + 2,88 (m, 9H), 2,81 (M+H) 56 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- (dt, 1H), 2,72 (s, (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- 3H), 2,38 – 2,25 metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol- (m, 1H), 2,25 – 5(1H)-sulfonamida 2,04 (m, 2H), 1,57 (dd, 1H). 1 H NMR (Metanol- d4) δ 8,71 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74
F O O O (dd, 1H), 7,19 (dd,
S N N N 1H), 7,02 (dd, 1H), H H m/z N 3,46 (dd, 2H), 3,04
NC 487,2 486, 319 N – 2,86 (m, 6H), (M+H)+ 57 N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4- 2,88 – 2,73 (m, + (ES ) fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 1H), 2,68 (s, 3H), 1-metilhexahidropirrolo[3,4- 2,32 – 2,21 (m, b]pirrol-5(1H)-sulfonamida 1H), 1,67 – 1,41 (m, 1H), 1,37 – 1,13 (m, 6H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (Metanol- d4) δ 8,12 (dd, 1H),
O
O O 7,27 – 7,10 (m,
S N N N 2H), 7,02 (dd, 1H),
H H N 6,85 (d, 1H), 3,93 m/z O N (s, 3H), 3,55 (dd, 472,2 471, 320 + N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 2H), 3,18 – 3,05 (M+H) 58 hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (m, 3H), 2,96 (dt, (ES+) metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol- 6H), 2,80 (dt, 1H), 5(1H)-sulfonamida, sal de 2,72 (s, 3H), 2,30 potássio (dt, 1H), 2,11 (p, 2H), 1,62 (ddd, 1H). 1 H NMR (Metanol- d4) δ 8,68 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,78
O O
N N S (dd, 1H), 7,23 (d,
N N O H H 2H), 3,72 (dd, 1H), m/z 3,51 (d, 1H), 3,19 – 469,4 468, 321 NC N 3,09 (m, 1H), 3,09 (M+H)+ 58 3-(N-Metil-N-((1-metilpirrolidin-2- – 2,91 (m, 6H), (ES+) il)metil) sulfamoil)-1-(5-(2- 2,79 (s, 3H), 2,71 cianopiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- (s, 3H), 2,13 (p, inden-4-il)urea 2H), 1,99 (m, 3H), 1,65 (m, 1H).
Espectro de 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,02 m/z (s, 1H), 6,58 (s, 462,0 461, 322 + 1H), 3,86 (s, 3H), (M+H) 49 4-(2-Hidroxipropan-2-il)-N-((2-(2- 2,63-2,58(m, 2H), (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,4,5,6- 2,58-2,54 (m, 2H), tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3- 2,29-2,25 (m, 2H), il)carbamoil)furan-2-sulfonamida 1,35 (s, 6H), NH e OH missing. 1H NMR (DMSO- d6+D2O) δ 8,52 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J=6,0 Hz, 2H), m/z 7,50 (s, 1H), 6,73 432,0 431, 323 (s, 1H), 2,66-2,61 (M+H)+ 47 4-(2-Hidroxipropan-2-il)-N-((2- (m, 2H), 2,56-2,52 (ES+) (piridin-4-il)-2,4,5,6- (m, 2H), 2,32-2,25 tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3- (m, 2H), 1,36 (s, il)carbamoil)furan-2-sulfonamida 6H), NH & OH missing. Tabela 2: Dados de 1H NMR e MS Exemplos - estudos biológicos NLRP3 e Piroptose
[1447] Está bem estabelecido que a ativação de NLRP3 leva à piroptose celular e esta característica desempenha um papel importante na manifestação de doença clínica (Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). Portanto, antecipa-se que os inibidores de NLRP3 bloqueiam a piroptose, bem como a liberação de citocinas pró- inflamatórias (por exemplo, IL-1β) da célula. Células THP-1: Cultura e Preparação
[1448] As células THP-1 (ATCC # TIB-202) foram cultivadas em RPMI contendo L-glutamina (Gibco # 11835) suplementadas com piruvato de sódio a 1 mM (Sigma # S8636) e penicilina (100 unidades/ml)/estreptomicina (0,1 mg/ml) (Sigma # P4333) em 10% de Soro Fetal Bovino (FBS) (Sigma # F0804). As células foram rotineiramente passadas e cultivadas até a confluência (~ 10 6células / ml). No dia do experimento, as células THP-1 foram colhidas e suspensas novamente em meio RPMI (sem FBS). As células foram então contadas e a viabilidade (>90%) foi checada por azul de tripano (Sigma # T8154). Diluições apropriadas foram feitas para dar uma concentração de 625,000 células/ml. A esta solução celular diluída foi adicionado LPS (Sigma # L4524) para dar 1 µg/ml da Concentração Final de Ensaio (FAC). 40µl da preparação final foram aliquotados em cada poço de uma placa de 96 poços. A placa então preparada foi usada para a triagem de compostos. Ensaio de Piroptose com Células THP-1
[1449] O seguinte método etapa por etapa do ensaio foi seguido para a triagem de compostos.
1. Semeie células THP-1 (25,000 células/poço) contendo 1,0 µg/ml de LPS em 40 µl de meio RPMI (sem FBS) em placas de cultura celular de 96 poços, com fundo preto, revestidas com poli-D-lisina (VWR # 734-0317)
2. Adicione 5 µl de composto (8 pontos de diluição de meio log, com 10 µM de dose superior) ou veículo (DMSO 0,1% FAC) aos poços apropriados
3. Incube durante 3 horas a 37° C e 5% de CO2
4. Adicione 5 µl de nigericina (Sigma # N7143) (FAC 5µM) para todos os poços
5. Incube durante 1 hora a 37°C e 5% de CO2
6. No final do período de incubação, centrifugue as placas a 300xg durante 3 minutos e remova o sobrenadante
7. Então, adicione 50µl de resazurina (Sigma # R7017) (FAC 100 µM de resazurina em meio RPMI sem FBS) e incube as placas durante mais 1-2 horas a 37°C e 5% de CO2
8. As placas foram lidas em um leitor Envision no Ex 560nm e Em 590nm
9. Os dados de IC50 são ajustados a uma equação de regressão não linear (log inibidor vs 4-parâmetros de inclinação de resposta variável) Mapa da Placa de 96 poços Alto Baixo Alto Baixo Alto Baixo Alto Baixo Alto Baixo Alto Baixo Alto Baixo Alto Baixo Alto 8 pontos de diluição de meio log do composto Baixo Controle livre de fármaco
[1450] Os resultados do ensaio de piroptose realizado estão resumidos na Tabela 3 abaixo como THP IC50. Ensaio de Liberação de IL1β no Sangue Humano
[1451] Para entrega sistêmica, a capacidade de inibir o NLRP3 quando os compostos estão presentes na corrente sanguínea é de grande importância. Por este motivo, a atividade inibidora de NLRP3 de vários compostos no sangue total humano foi investigada de acordo com o protocolo a seguir.
[1452] O sangue total humano em tubos de Li-heparina foi obtido de doadores saudáveis de um painel de doadores voluntários.
1. Coloque 80 µl de sangue total contendo 1 µg/ml de LPS em uma placa de cultura de células de fundo claro com 96 poços (Corning # 3585)
2. Adicione 10 µl de composto (8 pontos de diluição de meio log com 10 µM de dose superior) ou veículo (DMSO 0,1% FAC) aos poços apropriados
3. Incube durante 3 horas a 37° C, 5% de CO 2
4. Adicione 10 µl de nigericina (Sigma # N7143) (10µM de FAC) para todos os poços
5. Incube durante 1 hora a 37°C, 5% de CO 2
6. No final do período de incubação, gire as placas a 300xg durante 5 minutos para granular as células e remova 20 µl de sobrenadante e adicione às placas de fundo v de 96 poços para análise de IL-1β (nota: essas placas contendo os sobrenadantes podem ser armazenadas em - 80°C para análise posterior)
7. A IL-1β foi medida de acordo com o protocolo do fabricante (Kit Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 AL220F-5000)
8. Os dados de IC 50 são ajustados a uma equação de regressão não linear (inibidor de log versus 4-parâmetros de inclinação de resposta variável)
[1453] Os resultados do ensaio de sangue total humano estão resumidos na Tabela 3 abaixo como HWB IC50.
Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 1 ++++ ++++ 163 ++++ ++++ 2 ++ ND 164 ++++ ++++ 3 ++ ND 165 ++ ND 4 ++ ND 166 ++ + 5 ++ ND 167 ++++ ++++ 6 ++ ND 168 ++++ ++ 7 ++ ND 169 ++++ ++++ 8 ++ ND 170 ++++ +++ 9 ++ ND 171 ++++ ++ 10 ++++ ++++ 172 ++++ +++ 11 ++++ ND 173 ++++ ++++ 12 ++++ +++ 174 ++++ +++ 13 ++++ ND 175 ++++ ++++ 14 ++ ND 176 ++++ ++++ 15 ++ ND 177 ++++ +++ 16 ++ ND 178 ++++ ++ 17 ++ ND 179 ++ ++
Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 18 +++ ND 180 ++++ ++++ 19 +++ ND 181 ++++ ++++ 20 ++ ND 182 ++++ ++++ 21 ++ ND 183 ++++ ++++ 22 +++ ND 184 ++++ ++++ 23 ++++ +++ 185 ++++ ++++ 24 ++++ +++ 186 ++++ ++++ 25 ++++ ++++ 187 ++++ ++++ 26 ++ ND 188 ++++ ++++ 27 ++++ ++ 189 ++++ ++++ 28 ++++ ++++ 190 ++++ ++++ 29 ++ ND 191 ++++ +++ 30 ++ ++++ 192 ++++ ++++ 31 ++ ND 193 ++++ ++++ 32 ++++ ++++ 194 +++ ND 33 ++++ ++++ 195 ++++ ++++ 34 +++ ++++ 196 ++++ ++++ 35 ++++ +++ 197 ++++ ++++ 36 ++++ ++++ 198 ++++ ++++ 37 ++++ ++++ 199 ++++ ++++ 38 ++++ ++++ 200 ++++ ++++ 39 +++ +++ 201 ++++ ++++ 40 ++++ +++ 202 ++++ ++++ 41 ++++ +++ 203 ++++ ++++ 42 ++ ND 204 ++ ND 43 ++ ND 205 ++++ ++++ 44 ++++ ++++ 206 ++++ ++ 45 ++++ ++++ 207 +++ ++ 46 +++ ++ 208 ++ ND 47 +++ ND 209 ++++ ++ 48 ++++ ++++ 210 ++++ ++
Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 49 ++++ ++++ 211 ++++ ++ 50 ++ ND 212 ++ ND 51 ++++ ++++ 213 ++++ ++ 52 ++++ ++++ 214 ++++ +++ 53 ++++ ++ 215 ++++ ++++ 54 ++++ ++++ 216 ++++ ++ 55 ++++ +++ 217 + ND 56 ++++ ++++ 218 ++++ +++ 57 +++ +++ 219 ++++ ++++ 58 ++++ ++++ 220 + ND 59 ++++ +++ 221 ++++ ++++ 60 ++++ ++++ 222 ++++ ++++ 61 ++++ ++++ 223 ++++ ++++ 62 ++++ ++ 224 ++++ ++++ 63 ++++ ++++ 225 ++++ ++ 64 ++++ ++++ 226 ++++ +++ 65 ++++ ++++ 227 ++++ ++++ 66 ++++ ++++ 228 ++++ ++++ 67 ++ ND 229 ++++ ++++ 68 ++++ +++ 230 ++++ ++++ 69 ++++ ++++ 231 ++++ ++++ 70 ++++ ++++ 232 ++++ +++ 71 ++++ +++ 233 ++++ +++ 72 ++++ +++ 234 ++++ +++ 73 ++++ ++++ 235 ++++ ++++ 74 + ND 236 ++++ ++++ 75 ++++ ND 237 ++++ +++ 76 ++++ ++++ 238 ++ ND 77 ++++ +++ 239 ++++ ++++ 78 + ND 240 ++ ND 79 ++++ +++ 241 ++ ND
Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 80 ++++ +++ 242 ++++ ++++ 81 ++++ +++ 243 ++++ ++++ 82 + ND 244 ++++ ++++ 83 ++ ND 245 ++++ ++++ 84 +++ +++ 246 ++++ +++ 85 +++ ND 247 ++++ ++++ 86 + ND 248 ++++ ++++ 87 ++ ++ 249 ++++ ++++ 88 +++ ND 250 ++++ ++++ 89 ++++ +++ 251 ++++ ++++ 90 ++++ +++ 252 ++++ ++++ 91 ++++ +++ 253 +++ ++ 92 +++ ND 254 ++ ND 93 + ND 255 ++++ ++++ 94 ++ ND 256 +++ ND 95 ++++ +++ 257 ++++ ++++ 96 +++ ND 258 ++++ ++++ 97 ++ ND 259 ++++ ++++ 98 ++ ND 260 ++++ ++ 99 + ND 261 ++++ ++ 100 ++ ++ 262 ++++ +++ 101 ++ +++ 263 ++++ ++++ 102 ++++ ND 264 ++++ ++++ 103 ++++ ND 265 ++++ ++++ 104 ++++ ND 266 ++++ +++ 105 ++++ +++ 267 ++++ ++++ 106 ++++ ++ 268 ++ ND 107 ++++ ND 269 ++++ ++++ 108 ++++ ++ 270 ++++ ++++ 109 ++++ ++ 271 ++++ ++++ 110 + ND 272 ++ ND
Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 111 ++ ND 273 ++ ND 112 +++ ND 274 ++++ ++++ 113 ++ ND 275 ++++ ++++ 114 ++++ ++ 276 ++++ +++ 115 ++++ ND 277 ++++ ++++ 116 ++++ ++++ 278 ++++ ++++ 117 ++++ +++ 279 ++++ ++++ 118 ++++ +++ 280 ++++ ++++ 119 ++++ ++ 281 ++++ ++++ 120 ++++ ++ 282 ++++ ++++ 121 ++++ +++ 283 ++ ND 122 ++++ ++++ 284 ++++ +++ 123 ++++ ++++ 285 ++++ ++ 124 ++++ ++++ 286 ++++ + 125 ++++ ++++ 287 ++++ ++++ 126 ++++ ++++ 288 ++++ ++ 127 + ND 289 ++++ ++ 128 +++ ND 290 ++++ ++++ 129 ++ ND 291 ++++ +++ 130 ++ ND 292 ++++ +++ 131 + ND 293 ++++ ++ 132 +++ ND 294 ++++ ++ 133 ++++ ND 295 ++++ +++ 134 +++ ND 296 ++++ ++++ 135 +++ ND 297 +++ ND 136 ++++ ND 298 ++++ +++ 137 ++++ ND 299 ++++ ++++ 138 +++ + 300 ++++ +++ 139 ++ ND 301 +++ ND 140 ++ ND 302 ++ ND 141 +++ ND 303 ++++ ++++
Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 142 ++ ND 304 ++++ ++++ 143 +++ ND 305 ++++ ++++ 144 ++ ND 306 ++++ ++++ 145 ++++ +++ 307 ++++ ++++ 146 +++ ND 308 ++++ +++ 147 ++++ ND 309 ++ ND 148 ++++ ND 310 ++++ ++++ 149 ++++ ++++ 311 ++++ ++++ 150 ++++ ND 312 ++++ ++++ 151 ++ ND 313 ++++ ++++ 152 ++++ ND 314 ++++ +++ 153 ++++ ++ 315 ++ ND 154 ++ ND 316 ++ ND 155 ++++ ND 317 ++++ ++++ 156 ++++ ND 318 +++ ++++ 157 ++ ND 319 + ND 158 + ND 320 ++++ ++++ 159 + ND 321 +++ ++++ 160 + ND 322 ++ ND 161 + ND 323 ++ ++++ 162 + ND Tabela 3: Atividade inibidora de NLRP3 (≤0,5 µM = ‘++++’, ≤1 µM = ‘+++’, ≤5 µM = ‘++’, ≤10 µM = ‘+’, não determinada = ‘ND’). Protocolo PK
[1454] Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados em ratos Sprague Dawley machos (Charles River, Reino Unido, 250-350g; ou Vital River Laboratory Animal Technology Co., Pequim, China, 7-9 semanas de idade). Os animais foram abrigados individualmente durante o estudo e mantidos em um ciclo de 12 horas claro/escuro. Os animais tinham livre acesso a comida e água.
[1455] Para administração intravenosa, os compostos foram formulados como uma solução em água ou DMSO: PBS [10:90] em volume de dosagem de 2 mL/kg e administrados através da veia da cauda. Para administração oral, os compostos foram formulados como uma solução em DMSO:água [10:90] em volume de dosagem de 5 mL/kg e administrados por via oral.
[1456] Foram coletadas amostras de sangue em série (cerca de 120-300 μL) de cada animal em cada um dos 8 momentos após a dose (0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 h) ou em cada um dos 12 momentos pós-dose (0,03, 0,1, 0,17, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 h) ou pré-dose e em cada um dos 9 momentos pós-dose (0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 h). As amostras foram mantidas em gelo durante não mais de 30 minutos antes da centrifugação (10,000 rpm (8,385g) durante 3 minutos; ou 5,696 rpm (3,000g) durante 15 minutos) para geração de plasma. O plasma foi congelado em gelo seco antes da bioanálise. Os parâmetros PK foram gerados a partir de dados de LC-MS/MS usando o software Dotmatics ou Phoenix WinNonlin 6,3. Exemplo Dose AUC T½ Vdss Cl Nº (mg/kg) (ng · hr/mL) (hr) (L/kg) (mL/min/kg) 1 1 340,9 3,3 4,49 49,1 10 1,98 806,3 3,8 7,14 40,9 25 1 411,5 0,4 0,41 41,9 28 1 385,5 1,2 1,07 43,3 30 1 182,5 2,3 2,72 91,3 33 1 274,4 6,3 3,95 60,7 34 1 661,2 12,1 3,03 25,2 36 1 356,0 0,5 0,8 47,6 37 1 247,8 0,3 1,32 67,2 38 1 375,4 1,2 1,14 51,5 44 1 259,0 0,5 0,75 64,9 45 1 259,1 0,5 0,98 65,6 51 1 600,1 3,7 3,68 27,8 54 1 200 1,6 2,5 85,4 55 1 1862,5 6,9 3,25 9,8 58 1 591,0 0,9 0,55 28,2 60 1 300,2 1,0 1,22 56,3
Exemplo Dose AUC T½ Vdss Cl Nº (mg/kg) (ng · hr/mL) (hr) (L/kg) (mL/min/kg) 61 1,69 1145,0 1,2 0,6 24,6 64 1,7 2710,4 3,8 1,23 10,5 69 1 896 5,8 0,78 19 70 1 510,7 1,1 1,21 32,6 73 1 1518,0 1,0 0,31 11,0 103 1 346,3 2,2 1,77 48,1 104 1 841,0 1,2 1,04 19,8 122 1 1318,7 11,1 8,69 12,6 205 1 4872,7 2,6 0,57 3,4 221 1 65385 15 0,36 0,39 223 1 1741,8 0,9 0,31 9,6 224 1 6480,1 3,2 0,47 2,6 230 1 1949,8 1,3 0,24 8,5 251 1 1257,3 2,9 2,12 13,3 Tabela 4: Dados PK (administração intravenosa) Exempl Dose Cmax. AUC Tma T½ Cl/F Biodisponibilida o (mg/kg (ng/mL (ng · x (h) (mL/min/k de Nº ) ) hr/mL (h) g) ) 69 3 0,5 5, 113 504 0 112 19 221 3 13574 0,7 7220 3 5 12 0,48 83 Tabela 5: Dados PK (administração oral)
[1457] Como é evidente dos resultados apresentados na Tabela 3, surpreendentemente, apesar das diferenças estruturais em relação aos compostos da técnica anterior, os compostos da invenção mostram altos níveis de atividade inibidora de NLRP3 no ensaio de piroptose e, em particular, no ensaio de sangue total humano.
[1458] Como é evidente dos resultados apresentados nas Tabelas 4 e 5,
os compostos da invenção mostram propriedades farmacocinéticas vantajosas, por exemplo, meia-vida T½, área sob a curva AUC, depuração Cl e/ou biodisponibilidade, em comparação com os compostos da técnica anterior. Em particular, é evidente dos dados farmacocinéticos que os compostos da invenção são particularmente adequados para vias de administração tópica.
[1459] Será entendido que a presente invenção foi descrita acima apenas a título de exemplo. Os exemplos não se destinam a limitar o escopo da invenção. Várias modificações e modalidades podem ser feitas sem se afastar do escopo e espírito da invenção, que é definido apenas pelas reivindicações a seguir.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I):
O O Q S R2 1
R N N
H H Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que: Q é selecionado de O ou S; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado a um átomo do anel do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 1 caracterizado pelo fato de que R é um grupo cíclico de 4 a 10 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo C1-C15 alquil, C2-C15 alquenil ou C2-C15 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos e todos os quais podem incluir opcionalmente um, dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é substituído com um,
dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo; - CN; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SO2Rβ; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; - Rα-N(Rβ)2; -CORβ; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CORβ; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; - CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; ou oxo (=O); em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno pode opcionalmente ser substituído com um ou dois grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, e em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três grupos C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1- C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou oxo (=O).
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo cíclico substituído por α de R2 é um grupo cíclico de 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α do grupo cíclico de R2 é fenil ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α do grupo cíclico de R2 é fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazolil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de grupos halo, -OH, -NH2, -CN, C1-C3 alquil ou -O(C1-C3 alquil).
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o grupo cíclico de R2 é ainda substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de grupos halo, -Rδ, -ORδ ou -CORδ, em que cada Rδ é independentemente selecionado a partir de um grupo C 1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, e em que cada Rδ é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos halo.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Q é O.
10. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste em:
F F
O O O O O O
S S
N N N N
H H H H
N N N N
N N N
F F
O O O O O O
S S
N N N N
H H H H
N N N N N
N
F F
O O O O O O
S S
N N N N
H H H H
N N N N N S
N N
F F
O O O O O O
S S
N N N N
H H H H
N N N N
O N
CN
F
O O O F
S O O O
N N
H H S
N N N N
H H
N N
CN N
F F
O O O O O O
S S
N N N N
H H H H
N N N N N
N
N O
F F
O O O O O O
S S
N N N N
H H H H
N N N N
N
N
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11. Sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
12. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal, solvato ou pró-fármaco conforme definido na reivindicação 11, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 11, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que é para uso medicinal.
15. Composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, em que a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição de NLRP3.
16. Composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) inflamação; (ii) uma doença autoimune; (iii) câncer; (iv) uma infecção; (v) uma doença do sistema nervoso central; (vi) uma doença metabólica; (vii) uma doença cardiovascular; (viii) uma doença respiratória;
(ix) uma doença hepática; (x) uma doença renal; (xi) uma doença ocular; (xii) uma doença de pele; (xiii) uma condição linfática; (xiv) um distúrbio psicológico; (xv) doença do enxerto versus hospedeiro; (xvi) alodinia; e (xvii) qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linhagem germinativa ou mutação não silenciosa somática em NLRP3.
17. Composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS); (ii) síndrome de Muckle-Wells (MWS); (iii) síndrome autoinflamatória ao frio familiar (FCAS); (iv) doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID); (v) febre familiar do Mediterrâneo (FMF); (vi) artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA); (vii) hiperimunoglobulinemia D e síndrome periódica da febre (HIDS); (viii) Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TNF) (TRAPS); (ix) Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica;
(x) Doença de Still de Início Adulto (AOSD); (xi) Policondrite Recidivante; (xii) Síndrome de Schnitzler; (xiii) Síndrome de Sweet; (xiv) Doença de Behçet; (xv) Síndrome Antissintetase; (xvi) Deficiência do Antagonista do Receptor de Interleucina 1 (DIRA); e (xvii) Haploinsuficiência de A20 (HA20).
18. Método de inibir NLRP3, caracterizado pelo fato de que compreende o uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável conforme definido na reivindicação 11, ou uma composição farmacêutica conforme definido na reivindicação 12 ou 13, para inibir NLRP3.
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