JP2022545400A - Ｎｌｒｐ３阻害剤として有用な大環状スルホニル尿素誘導体 - Google Patents

Ｎｌｒｐ３阻害剤として有用な大環状スルホニル尿素誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、大環状スルホニル尿素などの大環状化合物に関する。本発明はさらに、関連する塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物、ならびに医学的障害および疾患の、特にＮＬＲＰ３阻害による、治療および予防におけるこのような化合物の使用に関する。【化１】TIFF2022545400000226.tif53162

Description

発明の分野
本発明は、大環状スルホニル尿素などの大環状化合物に関する。本発明はさらに、関連塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物、ならびに特にＮＬＲＰ３阻害による、医学的障害および疾患、治療および予防におけるこのような化合物の使用に関する。
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、炎症過程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性動脈硬化症などの複合疾患において病原性である。
ＮＬＲＰ３は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を検知する細胞内シグナル伝達分子である。ＮＬＲＰ３は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。ＡＳＣはその後、重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合したＡＳＣは、システインプロテアーゼカスパーゼ－１と次々に相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ－１の活性化を生じ、それは炎症促進性サイトカインＩＬ－１βおよびＩＬ－１８の前駆体型（それぞれプロＩＬ－１βおよびプロＩＬ－１８と称される）を切断して、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ－１はまた、パイロトーシスとして知られる炎症性細胞死の一種を媒介する。ＡＳＣスペックはまた、カスパーゼ－８を動員し活性化でき、それはプロＩＬ－１βおよびプロＩＬ－１８をプロセシングしアポトーシス細胞死を誘発できる。
カスパーゼ－１は、それらの活性型へとプロＩＬ－１βおよびプロＩＬ－１８を切断し、これらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ－１はまた、ガスダーミン－Ｄを切断して、パイロトーシスを誘発する。カスパーゼ－１はまた、パイロトーシス細胞死経路のその制御により、ＩＬ－３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ－１はまた、細胞内ＩＬ－１Ｒ２を切断しその分解をもたらし、ＩＬ－１αの放出を可能にする。ヒト細胞では、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの多数の他のカスパーゼ－１基質が、カスパーゼ－１依存性炎症に寄与し得る。
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは、細胞外環境中に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ－１を活性化し、カスパーゼ－１基質のプロセシングを誘導し、炎症を拡大し得る。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な促進要因であり、他のサイトカイン経路と相互作用して、感染および傷害に対する免疫応答を具現化する。例えばＩＬ－１βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインＩＬ－６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８は、ＩＬ－２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞による、およびＴ細胞受容体の関与の非存在下でγδＴ細胞による、ＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８およびＩＬ－１２も相乗作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ－γ産生を誘導し、Ｔｈ１応答を推進する。
遺伝性ＣＡＰＳ病であるマックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３における機能獲得型変異により誘発され、これによりＮＬＲＰ３を炎症過程の不可欠成分として特定する。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害を含む、多数の複合疾患の病因に関連づけられてきた。
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が新たに出現し、肺疾患がＮＬＲＰ３により影響を受けることも示されている。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生において役割を有する。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３－／－マウスを用いて明確にされたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についても洞察されている。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓での膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、ＮＬＲＰ３およびＩＬ－１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。
いくつかの小分子が、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ－１β産生を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１には応答しない。過去に特徴づけられたその他の弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノライド、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は、効力が限られ、非特異的である。
ＮＬＲＰ３関連疾患の現行の治療薬には、ＩＬ－１を標的とする生物学的製剤が挙げられる。これらは、組換えＩＬ－１受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和ＩＬ－１β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ－１受容体のリロナセプトである。これらの手法は、ＣＡＰＳの治療において成功することが立証されており、これらの生物学的製剤は、他のＩＬ－１β関連疾患の臨床試験で用いられている。
いくつかのジアリールスルホニル尿素含有化合物が、サイトカイン放出阻害薬（ＣＲＩＤ）として特定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：１８７－１９７，２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ－１βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニル尿素含有化合物の一種である。ＩＬ－１βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ－１の活性化および細胞死を伴う。ＣＲＩＤは、カスパーゼ－１は不活性のままであり、かつ細胞膜潜伏が維持されるように、活性化単球を停止させる。
特定のスルホニル尿素含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５９（５）、１６９１－１７１０、２０１６；ならびに国際公開第２０１６／１３１０９８Ａ１号、同第２０１７／１２９８９７Ａ１号、同第２０１７／１４０７７８Ａ１号、同第２０１７／１８４６２３Ａ１号、同第２０１７／１８４６２４Ａ１号、同第２０１８／０１５４４５Ａ１号、同第２０１８／１３６８９０Ａ１号、同第２０１８／２１５８１８Ａ１号、同第２０１９／００８０２５Ａ１号、同第２０１９／００８０２９Ａ１号、同第２０１９／０３４６８６Ａ１号、同第２０１９／０３４６８８Ａ１号、同第２０１９／０３４６９０Ａ１号、同第２０１９／０３４６９２Ａ１号、同第２０１９／０３４６９３Ａ１号、同第２０１９／０３４６９６Ａ１号、同第２０１９／０３４６９７Ａ１号、同第２０１９／０４３６１０Ａ１号、同第２０１９／０９２１７０Ａ１号、同第２０１９／０９２１７１Ａ１号、同第２０１９／０９２１７２Ａ１号、同第２０１９／１６６６１９Ａ１号、同第２０１９／１６６６２１Ａ１号および同第２０１９／１６６６２３Ａ１号参照）。特定のスルホキシイミン含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（国際公開第２０１８／２２５０１８Ａ１号、同第２０１９／０２３１４５Ａ１号、同第２０１９／０２３１４７Ａ１号、および同第２０１９／０６８７７２Ａ１号）。
改善された薬理学的および／または生理学的および／または生理化学的特性を有する化合物、および／または既知の化合物の有用な代替物となる化合物を提供する必要がある。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2022545400000002
の化合物であって、式中、
Ｊは、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ（＝ＮＲｊ）－であり；
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、－ＮＲ２－であり；
Ｌは、飽和もしくは不飽和ヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、ヒドロカルビレン基は、任意に置換されてもよく、ヒドロカルビレン基は、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を任意に含んでもよく；
－Ｊ－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（＝Ｑ）－Ｘ－および－Ｌ－は、一緒に環を形成し、それにより、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最少単環サイズは、８～３０原子であり；および
各Ｒｊ、Ｒ１およびＲ２は、水素または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意に置換されてもよく、ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を任意に含んでもよい。
本明細書の場合、「ヒドロカルビル」置換基または置換基中のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、特に断りのない限り、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基／部分は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環式基であっても、もしくは環式基を含んでいてもよく、環式基は、特に断りのない限り、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基／部分、ならびにこれらの基／部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１－Ｃ２０ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１－Ｃ１５ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１－Ｃ１０ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。
「アルキル」置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖状（即ち、直鎖）または分枝状であってもよい。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルおよびｎ－ペンチル基／部分が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
「アルケニル」置換基または置換基中のアルケニル部分は、１個または複数の炭素－炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、１，３－ブタジエニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニルおよび１，４－ヘキサジエニル基／部分が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的には、アルケニル基は、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基である。より典型的には、アルケニル基は、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。
「アルキニル」置換基または置換基中のアルキニル部分は、１個または複数の炭素－炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ－１－イニルおよびブタ－２－イニル基／部分が挙げられる。典型的にはアルキニル基は、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。
「環式」置換基または置換基中の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、その炭素骨格中に１個または複数のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含んでもよい。環式基の例としては、以下で考察されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環式基は、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合またはスピロ）または多環式であってよい。典型的には、環式基は、３～１２員環式基であり、これは、それが３～１２個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環式基は、３～７員単環式基であり、これは、それが３～７個の環原子を含むことを意味する。
本明細書で、一価環式基が単環式と記載される場合、一価環式基は、架橋、縮合またはスピロ置換基を形成するような二価の架橋置換基（例えば、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒβ）－、－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）－、－Ｎ＋（Ｒβ）２－または－Ｒα－）で置換されないと理解されるべきである。しかし、特に断りのない限り、置換一価単環式基は、１個または複数のさらなる一価環式基で置換されてもよい。同様に、一価環式基が二環式と記載される場合、一価環式基に結合した任意の架橋、縮合またはスピロ二価架橋置換基を含むが、任意の一価環式置換基を含まない一価環式基は、二環式と理解されるべきである。
同様に、二価の環式基が単環式であると記載される場合、二価の環式基の分子の残部への２つの結合位置を介して、１個または複数の架橋、縮合またはスピロ環状構造が形成され得るが、二価環式基は、さらなる架橋、縮合またはスピロ置換基を形成するような二価の架橋置換基（例えば、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒβ）－、－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）－、－Ｎ＋（Ｒβ）２－または－Ｒα－）により他の位置で置換されないと理解されるべきである。しかし、特に断りのない限り、置換二価単環式基は、１個または複数のさらなる一価環式基で置換されてもよい。同様に、二価環式基が二環式と記載される場合、環式基に結合した任意の架橋、縮合またはスピロ二価架橋置換基を含むが、任意の一価環式置換基または二価環式基の分子の残部への２つの結合位置を介して形成される任意の構造を含まない一価環式基は、二環式と理解されるべきである。
「複素環式」置換基または置換基中の複素環部分は、環構造中に１個または複数の炭素原子および１個または複数（１、２、３または４個など）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む環式基または部分を指す。複素環式基の例としては、以下に考察されるヘテロアリール基および非芳香族複素環式基、例えばアゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。
「シクロアルキル」置換基または置換基中のシクロアルキル部分は、例えば３～７個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
「シクロアルケニル」置換基または置換基中のシクロアルケニル部分は、１個または複数の炭素－炭素二重結合を有し、例えば３～７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イルおよびシクロヘキサ－１，３－ジエン－１－イルが挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルケニル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げ得る。
「アリール」置換基または置換基中のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、縮合環系の全て（任意の置換基の一部である、またはそれにより形成される環系を除外する）が、芳香族である。アリール基／部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。特に断りのない限り、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。
「ヘテロアリール」置換基または置換基中のヘテロアリール部分は、芳香族複素環式基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される環系を除外する）が、芳香族である。ヘテロアリール基／部分の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2022545400000003
 式中、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＨである。５もしくは６員ヘテロアリール基の特定の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニル基が挙げられる。
特に断りのない限り、環式基または部分が、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは非芳香族複素環式基などの非芳香族と記載される場合は、置換基の部分であるまたは置換基により形成される任意の環系を除く、基または部分は非芳香族であると理解されるべきである。同様に、環式基または部分が、アリールまたはヘテロアリール基などの芳香族と記載される場合は、置換基の部分であるまたは置換基により形成される任意の環系を除く、基または部分は芳香族であると理解されるべきである。芳香族である任意の互変異性体を有しない場合は、環式基または部分は非芳香族と見なされる。環式基または部分が芳香族である互変異性体を有する場合、それは、芳香族でない互変異性体を有する場合でも、芳香族であると見なされる。例えば、次のものは芳香族互変異性体を有するという理由で、芳香族複素環式基と見なされる：
Figure 2022545400000004
誤解を避けるために記すと、用語「非芳香族複素環式基」は、メソメリー電荷分離によってのみ芳香族特性を有し得る、複素環式基または部分を除外しない。例えば、次のものは芳香族互変異性体を有しないという理由で、非芳香族複素環式基と見なされる：
Figure 2022545400000005
メソメリー電荷分離の理由で、最後に示す構造は考慮されない。
誤解を避けるために記すと、二環式または多環式基が「飽和された」と記載される場合、二環式または多環式基（任意選択の置換基の部分またはその置換基により形成される任意の環系を除く）内の全ての環系は、飽和されていると理解されるべきである。
本明細書においては、部分の組み合わせが、１個の基、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、それによりその基が分子の残りに結合される、原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。
本明細書においては、Ｌなどの任意に置換されてもよい基または部分において、
（ｉ）各水素原子は、ハロ；－ＣＮ；－ＮＯ２；－Ｎ３；－Ｒβ；－ＯＨ；－ＯＲβ；－Ｒα－ハロ；－Ｒα－ＣＮ；－Ｒα－ＮＯ２；－Ｒα－Ｎ３；－Ｒα－Ｒβ；－Ｒα－ＯＨ；－Ｒα－ＯＲβ；－ＳＨ；－ＳＲβ；－ＳＯＲβ；－ＳＯ２Ｈ；－ＳＯ２Ｒβ；－ＳＯ２ＮＨ２；－ＳＯ２ＮＨＲβ；－ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－ＳＨ；－Ｒα－ＳＲβ；－Ｒα－ＳＯＲβ；－Ｒα－ＳＯ２Ｈ；－Ｒα－ＳＯ２Ｒβ；－Ｒα－ＳＯ２ＮＨ２；－Ｒα－ＳＯ２ＮＨＲβ；－Ｒα－ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；－Ｓｉ（Ｒβ）３；－Ｏ－Ｓｉ（Ｒβ）３；－Ｒα－Ｓｉ（Ｒβ）３；－Ｒα－Ｏ－Ｓｉ（Ｒβ）３；－ＮＨ２；－ＮＨＲβ；－Ｎ（Ｒβ）２；－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；－Ｎ＋（Ｒβ）３；－Ｒα－ＮＨ２；－Ｒα－ＮＨＲβ；－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；－Ｒα－Ｎ＋（Ｒβ）３；－ＣＨＯ；－ＣＯＲβ；－ＣＯＯＨ；－ＣＯＯＲβ；－ＯＣＯＲβ；－Ｒα－ＣＨＯ；－Ｒα－ＣＯＲβ；－Ｒα－ＣＯＯＨ；－Ｒα－ＣＯＯＲβ；－Ｒα－ＯＣＯＲβ；－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；－Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；－Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；－Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；－Ｒα－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；－Ｒα－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；－Ｒα－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；－Ｒα－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；－Ｒα－Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；－Ｒα－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；－Ｒα－Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；－Ｒα－Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；－ＮＨ－ＣＨＯ；－ＮＲβ－ＣＨＯ；－ＮＨ－ＣＯＲβ；－ＮＲβ－ＣＯＲβ；－ＮＨ－ＣＯＯＲβ；－ＮＲβ－ＣＯＯＲβ；－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；－ＣＯＮＨ２；－ＣＯＮＨＲβ；－ＣＯＮ（Ｒβ）２；－ＮＨ－ＣＯＮＨ２；－ＮＲβ－ＣＯＮＨ２；－ＮＨ－ＣＯＮＨＲβ；－ＮＲβ－ＣＯＮＨＲβ；－ＮＨ－ＣＯＮ（Ｒβ）２；－ＮＲβ－ＣＯＮ（Ｒβ）２；－Ｒα－ＮＨ－ＣＨＯ；－Ｒα－ＮＲβ－ＣＨＯ；－Ｒα－ＮＨ－ＣＯＲβ；－Ｒα－ＮＲβ－ＣＯＲβ；－Ｒα－ＮＨ－ＣＯＯＲβ；－Ｒα－ＮＲβ－ＣＯＯＲβ；－Ｒα－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；－Ｒα－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；－Ｒα－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；－Ｒα－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；－Ｒα－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；－Ｒα－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；－Ｒα－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；－Ｒα－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；－Ｒα－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；－Ｒα－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；－Ｒα－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；－Ｒα－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；－Ｒα－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；－Ｒα－ＮＲβ－Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；－Ｒα－ＣＯＮＨ２；－Ｒα－ＣＯＮＨＲβ；－Ｒα－ＣＯＮ（Ｒβ）２；－Ｒα－ＮＨ－ＣＯＮＨ２；－Ｒα－ＮＲβ－ＣＯＮＨ２；－Ｒα－ＮＨ－ＣＯＮＨＲβ；－Ｒα－ＮＲβ－ＣＯＮＨＲβ；－Ｒα－ＮＨ－ＣＯＮ（Ｒβ）２；－Ｒα－ＮＲβ－ＣＯＮ（Ｒβ）２；－Ｏ－Ｒα－ＯＨ；－Ｏ－Ｒα－ＯＲβ；－Ｏ－Ｒα－ＮＨ２；－Ｏ－Ｒα－ＮＨＲβ；－Ｏ－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２；－Ｏ－Ｒα－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；－Ｏ－Ｒα－Ｎ＋（Ｒβ）３；－ＮＨ－Ｒα－ＯＨ；－ＮＨ－Ｒα－ＯＲβ；－ＮＨ－Ｒα－ＮＨ２；－ＮＨ－Ｒα－ＮＨＲβ；－ＮＨ－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２；－ＮＨ－Ｒα－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；－ＮＨ－Ｒα－Ｎ＋（Ｒβ）３；－ＮＲβ－Ｒα－ＯＨ；－ＮＲβ－Ｒα－ＯＲβ；－ＮＲβ－Ｒα－ＮＨ２；－ＮＲβ－Ｒα－ＮＨＲβ；－ＮＲβ－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２； －ＮＲβ－Ｒα－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；－ＮＲβ－Ｒα－Ｎ＋（Ｒβ）３；－Ｎ（Ｏ）Ｒβ－Ｒα－ＯＨ；－Ｎ（Ｏ）Ｒβ－Ｒα－ＯＲβ；－Ｎ（Ｏ）Ｒβ－Ｒα－ＮＨ２；－Ｎ（Ｏ）Ｒβ－Ｒα－ＮＨＲβ；－Ｎ（Ｏ）Ｒβ－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２；－Ｎ（Ｏ）Ｒβ－Ｒα－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；－Ｎ（Ｏ）Ｒβ－Ｒα－Ｎ＋（Ｒβ）３；－Ｎ＋（Ｒβ）２－Ｒα－ＯＨ；－Ｎ＋（Ｒβ）２－Ｒα－ＯＲβ；－Ｎ＋（Ｒβ）２－Ｒα－ＮＨ２；－Ｎ＋（Ｒβ）２－Ｒα－ＮＨＲβ；－Ｎ＋（Ｒβ）２－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２；または－Ｎ＋（Ｒβ）２－Ｒα－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２から独立に選択される一価の置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉ）同じ炭素原子または窒素原子に結合された任意の２個の水素原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲβから独立に選択されるπ結合置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉｉ）任意の硫黄原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨまたは＝ＮＲβから独立に選択される１個もしくは２個のπ結合置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｖ）同じ任意に置換されてもよい基もしくは部分内の同じまたは異なる原子に結合された任意の２個の水素原子は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒβ）－、Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）－、－Ｎ＋（Ｒβ）２－または－Ｒα－から独立に選択される架橋置換基で任意に置換されてもよく；
各－Ｒα－は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、その骨格中に１～６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の－ＣＨ２－基は、１個または複数の－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）－または－Ｎ＋（Ｒβ）２－基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または－Ｒβ基で任意に置換されてもよく；
各－Ｒβは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルもしくはＣ２－Ｃ６環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合された任意の２個もしくは３個の－Ｒβは、それにそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｃ２－Ｃ７環式基を形成してもよく、いずれの－Ｒβも、１個または複数のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ハロシクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ７ハロシクロアルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、－ＣＯ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－ＣＯ（Ｃ３－Ｃ７ハロシクロアルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ３－Ｃ７ハロシクロアルキル）、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、フェニル、ハロフェニル、または任意にハロ置換されてもよい４～６員複素環式基で任意に置換されてもよい。
典型的には本発明の化合物は、－Ｎ＋（Ｒβ）３または－Ｎ＋（Ｒβ）２－などの最大１個の第四級アンモニウム基を含む。
Ｒα－Ｃ（Ｎ２）Ｒβ基を参照する場合、意図するものは、下記である：
Figure 2022545400000006
典型的には、置換された基は、１、２、３または４個の置換基、より典型的には１、２または３個の置換基、より典型的には１個もしくは２個の置換基、より典型的には１個の置換基を含む。
特に断りのない限り、いずれかの任意の置換基は、任意に置換されてもよい基または部分に結合するのみである。例えば、任意に置換されてもよい基または部分（例えば、Ｒ１）の任意の二価架橋置換基（例えば、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒβ）－、－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）－、－Ｎ＋（Ｒβ）２－または－Ｒα－）は、指定された基または部分だけに結合されなければならず、第２の基または部分それ自体が任意に置換されてもよい場合であっても、第２の基または部分（例えば、Ｒ２）に結合されない。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
特に断りのない限り、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を接頭辞として付けている場合、該当する基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される１個または複数のハロ基で置換されていると理解されるべきである。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えば、ハロメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでもよい。同様に、特に断りのない限り、基が特定のハロ基を接頭辞として付けている場合、該当する基は特定のハロ基の１個または複数で置換されいてると理解されるべきである。例えば、用語「フルオロメチル」は、１、２、または３個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
同様に、特に断りのない限り、基が「ハロ置換」と言われる場合、該当する基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される１個または複数のハロ基で置換されていると理解されるべきである。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えば、ハロ置換メチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでもよい。ハロ置換エチルまたはハロ置換フェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでもよい。
特に断りのない限り、元素への任意の参照は、その元素の全ての同位体への参照を考慮しなければならない。従って、例えば、特に断りのない限り、水素への任意の参照は、重水素およびトリチウムを含む全ての水素同位体を包含すると見なされる。
特に断りのない限り、化合物または基への任意の参照は、その化合物または基の全ての互変異性体への参照を考慮しなければならない。
その炭素骨格中の１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはＮ、ＯもしくはＳ原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図されるのは、
Figure 2022545400000007
 が、
Figure 2022545400000008
 により置換されること；
－ＣＨ２－が、－ＮＨ－、－Ｏ－もしくは－Ｓ－により置換されること；
－ＣＨ３が、－ＮＨ２、－ＯＨもしくは－ＳＨにより置換されること；
－ＣＨ＝が、－Ｎ＝により置換されること；
ＣＨ２＝が、ＮＨ＝、Ｏ＝もしくはＳ＝により置換されること；または
ＣＨ≡が、Ｎ≡により置換されること；
であるが、但し、得られる基が少なくとも１個の炭素原子を含むことを条件とする。例えば、メトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、それらの炭素骨格中に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含むヒドロカルビル基であると見なされる。
－Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）－または－Ｎ＋（Ｒβ）２－基によって置換されたヒドロカルビルまたは他の基の骨格中の－ＣＨ２－基を参照する場合、意図されるのは、
－ＣＨ２－が、
Figure 2022545400000009
 により置換されること；または
－ＣＨ２－が、
Figure 2022545400000010
 により置換されること、である。
本明細書の場合、別に定める場合を除き、Ｃｘ－Ｃｙ基は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばＣ１－Ｃ４アルキル基は、１～４個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意の置換基および部分は、任意の置換基で置換された、および／または任意の部分を含有する親基中の炭素原子の総数を計算する際には、考慮されない。誤解を避けるために記すと、置換ヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳは、Ｃｘ－Ｃｙ基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数されるべきではない。例えば、モルホリニル基は、Ｃ４複素環式基と見なされるべきで、Ｃ６複素環式基と見なされてはならない。
本明細書においては、第１の原子または基が第２の原子または基に「直接結合される」と記載される場合、第１の原子または基が、介在する原子または基が存在せずに第２の原子に共有結合されると理解されるべきである。そのため、例えば、基－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接結合され、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接結合されるが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接結合されない。
誤解を避けるために記すと、Ｒ１、Ｒ２またはＬなどの化合物または基が、ｘ～ｙ個の水素以外の原子を含むと記載される場合、化合物または基は、いずれかの任意の置換基を含む全体として、水素またはハロゲン以外のｘ～ｙ個の原子を含むと理解されるべきである。このような化合物または基は、任意の数の水素またはハロゲン原子を含んでよい。同様に、Ｒ１またはＲ２またはＬなどの化合物または基が、水素以外のｘ～ｙ個の原子を含むと記載される場合、化合物または基は、いずれかの任意の置換基を含む全体として、水素以外のｘ～ｙ個の原子を含むと理解されるべきである。このような化合物または基は、任意の数の水素原子を含んでよい。
記載のように、Ｊは、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ（＝ＮＲｊ）－である。より典型的には、Ｊは、－ＳＯ２－または－ＳＯ（＝ＮＲｊ）－である。
記載のように、Ｒｊは、水素または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意に置換されてもよく、ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を任意に含んでもよい。
一実施形態では、Ｒｊは、水素、－ＣＮまたは飽和飽和Ｃ１－Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１－Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖、または環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、飽和Ｃ１－Ｃ６ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＮおよびＯから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、飽和Ｃ１－Ｃ６ヒドロカルビル基は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２およびオキソ（＝Ｏ）から独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されてもよい。
より典型的には、Ｒｊは、水素、－ＣＮまたはＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ４フルオロシクロアルキル基から独立に選択される。例えば、Ｒｊは、水素、－ＣＮ、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基から選択されてよく、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基のいずれかは、１個または複数のフルオロ基で任意に置換されてもよい。
さらにより典型的には、Ｒｊは、水素または－ＣＮから選択される。最も典型的には、Ｒｊは、水素である。
一実施形態では、Ｊは、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ（＝ＮＨ）－である。このような実施形態では、より典型的には、Ｊは、－ＳＯ２－または－ＳＯ（＝ＮＨ）－である。
最も典型的には、Ｊは、－ＳＯ２－である。
記載のように、Ｑは、ＯまたはＳである。最も典型的には、Ｑは、Ｏである。
記載のように、Ｒ１およびＲ２は、水素または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基からそれぞれ独立に選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意に置換されてもよく、ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を任意に含んでもよい。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素または飽和飽和Ｃ１－Ｃ６ヒドロカルビル基からそれぞれ独立に選択され、飽和Ｃ１－Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖、または環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、飽和Ｃ１－Ｃ６ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＮおよびＯから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、飽和Ｃ１－Ｃ６ヒドロカルビル基は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２およびオキソ（＝Ｏ）から独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されてもよい。
より典型的には、Ｒ１およびＲ２は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ４フルオロシクロアルキル基からそれぞれ独立に選択される。例えば、Ｒ１およびＲ２は、水素またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基からそれぞれ独立に選択されてよく、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基のいずれかは、１個または複数のフルオロ基で任意に置換されてもよい。
さらにより典型的には、Ｒ１およびＲ２は、水素またはメチル基からそれぞれ独立に選択され、メチル基は、１個または複数のフルオロ基で任意に置換されてもよい。
典型的には、上記実施形態のいずれかでは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素である。最も典型的には、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素であり、すなわち、Ｒ１は水素であり、Ｘは－ＮＨ－である。
記載のように、Ｌは、飽和もしくは不飽和ヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、ヒドロカルビレン基は、任意に置換されてもよく、ヒドロカルビレン基は、炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を任意に含んでもよい。典型的には、Ｘに直接に結合されるヒドロカルビレン基の原子は、炭素原子である。典型的には、Ｊに直接に結合されるヒドロカルビレン基の原子は、炭素または窒素原子である。
一実施形態では、Ｌは、飽和もしくは不飽和ヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、ヒドロカルビレン基は、任意に置換されてもよく、ヒドロカルビレン基は、その炭素骨格中にＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を任意に含んでもよい。
典型的には、Ｌのヒドロカルビレン基は、少なくとも１個の環式基を含む。例えば、Ｌは、飽和もしくは不飽和ヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、ヒドロカルビレン基は、Ｘに直接結合される環式基を含み、ヒドロカルビレン基は、１個または複数のさらなる環式基を任意に含んでもよく、ヒドロカルビレン基は、任意に置換されてもよく、ヒドロカルビレン基は、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を任意に含んでもよい。典型的には、このような実施形態は、Ｘに直接結合される環式基は、芳香族である。典型的には、このような実施形態では、Ｘに直接結合される環式基の環原子は、炭素原子である。
典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で１～１０個の窒素、酸素および硫黄原子を含む。より典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で２～８個の窒素、酸素および硫黄原子を含む。さらにより典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で２～６個の窒素、酸素および硫黄原子を含む。
一実施形態では、Ｌは、水素、ハロ、炭素、窒素および酸素原子からなる群より選択される原子のみを含む。このような実施形態では、典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で１～１０個の窒素および酸素原子を含む。より典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で２～８個の窒素および酸素原子を含む。さらにより典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で２～６個の窒素および酸素原子を含む。
典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で１０～４０個の炭素原子を含む。より典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で１５～３０個の炭素原子を含む。
典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で４～５０個の炭素、窒素、酸素および硫黄原子を含む。より典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で１０～４０個の炭素、窒素、酸素および硫黄原子を含む。さらにより典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬは、合計で２０～３５個の炭素、窒素、酸素および硫黄原子を含む。
記載のように、－Ｊ－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（＝Ｑ）－Ｘ－および－Ｌ－は、一緒に環を形成し、それにより、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最少単環サイズは、８～３０原子である。典型的には、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最小単環サイズは、１２～２４原子である。より典型的には、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最小単環サイズは、１４～２０原子である。
当然のことながら、本発明の化合物は、単環系であり得るか、または－Ｌ－内の環式基の存在のために、二環、三環または多環系であり得る。しかし、式（Ｉ）の化合物は、－Ｊ－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（＝Ｑ）－Ｘ－および－Ｌ－は、一緒に環を形成し、それにより－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最少単環サイズは、８～３０原子であるという基準を満たさなければならない。二環、三環または多環系に対して、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部を包含する代わりの単環サイズが特定され得ることは理解されよう。それは、最小環サイズを決定するために妥当である可能な代替単環サイズの最少のサイズである。例えば、下記の二環式構造（Ａ）を考察する：
Figure 2022545400000011
二環式構造内に３種の単環サイズ、すなわち、構造（Ａ１）の太線で示す１８原子環、構造（Ａ２）の太線で示す１４原子環、および構造（Ａ３）の太線で示す６原子環、を特定し得る。これらの３つの単環サイズのうち、（Ａ１）および（Ａ２）中の太線で示した２つの環のみが、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部を包含する。これらの２つの環のうち、構造（Ａ２）の太線で示した環が最少である。従って、構造（Ａ）について、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最小単環サイズは、１４原子である。
本発明の第１の態様の一実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2022545400000012
を有し、式中、
Ｊ、Ｒ１、ＱおよびＸは、前に定義した通りであり；
－Ｊ－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（＝Ｑ）－Ｘ－および－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、一緒に環を形成し、それにより、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最少単環サイズは、８～３０原子であり；
Ｌ１は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよく；
Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で任意に置換されてもよく；
Ｌ３は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよく；
Ｌ４は、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
このような実施形態の一態様では、化合物は、式（Ｉａ）を有し：
Ｌ１は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員二環式基、または二価の７～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよく；
Ｌ３は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員二環式基、または二価の７～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよく；
Ｌ４は、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員二環式基、または二価の７～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
誤解を避けるために記すと、
Ｌ１が、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員または５～１２員二環式基、または二価の７～１６員または７～１８員三環式基である場合、Ｌ１の単環式、二環式または三環式基の環原子は、Ｊの硫黄原子に直接結合され、Ｌ１の単環式、二環式または三環式基の同じもしくは異なる環原子は、Ｌ２に直接結合され；
Ｌ３が、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員または５～１２員二環式基、または二価の７～１６員または７～１８員三環式基である場合、Ｌ３の単環式、二環式または三環式基の環原子は、Ｌ４の単環式、二環式または三環式基の環原子に直接結合され、Ｌ３の単環式、二環式または三環式基の同じもしくは異なる環原子は、Ｌ２に直接結合され；
Ｌ４の二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員または５～１２員二環式基、または二価の７～１６員または７～１８員三環式基の環原子は、Ｘの窒素原子（すなわち、尿素またはチオ尿素基の窒素原子）に直接結合され、Ｌ４の単環式、二環式または三環式基の同じもしくは異なる環原子は、（ｉ）Ｌ３の二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員または５～１２員二環式基、または二価の７～１６員または７～１８員三環式基の環原子に直接結合される、または（ｉｉ）Ｌ３が結合である場合、Ｌ２に直接結合される。
Ｌ１が、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員または５～１２員二環式基、または二価の７～１６員または７～１８員三環式基である場合、Ｊの硫黄原子に直接結合される環式基の環原子は、窒素または炭素原子であり得る。典型的には、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環式基の環原子は、炭素原子である。
典型的には、Ｘの窒素原子に直接結合されるＬ４の二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員または５～１２員二環式基、または二価の７～１６員または７～１８員三環式基の環原子は、炭素原子である。
記載のように、－Ｊ－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（＝Ｑ）－Ｘ－および－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、一緒に環を形成し、それにより、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最少単環サイズは、８～３０原子である。典型的には、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最小単環サイズは、１２～２４原子である。より典型的には、－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最小単環サイズは、１４～２０原子である。
記載のように、Ｌ１は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。典型的には、Ｌ１は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員二環式基、または二価の７～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。より典型的には、Ｌ１は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の７～１１員二環式基、または二価の９～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｌ１は結合である。
一実施形態では、Ｌ１が結合である場合、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ２の原子は、窒素または炭素原子である。さらなる実施形態では、Ｌ１が結合である場合、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ２の原子は、炭素原子である。
別の実施形態では、Ｌ１は、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態では典型的には、Ｌ１は、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員二環式基、または二価の７～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態ではより典型的には、Ｌ１は、二価の３～７員単環式基、二価の７～１１員二環式基、または二価の９～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｌ１は、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
このような実施形態の一態様では、Ｌ１は、二価のフェニル、ナフタレン、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、または８～１０員（例えば、９もしくは１０員）二環式ヘテロアリール基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態ではより典型的には、Ｌ１は、二価のフェニル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリール基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基で任意に置換されてもよい。
このような実施形態の別の態様では、Ｌ１は、二価の縮合７～１１員二環式基であり、二環式構造中の第１の環は芳香族であり、二環式構造中の第２の環は非芳香族であり、第１の環は、１個または複数の一価置換基で任意に置換されてもよく、第２の環は、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態では典型的には、第１の環は５もしくは６員環であり、第２の環は５もしくは６員環である。
このような実施形態のさらに別の態様では、Ｌ１は、二価の飽和３～７員単環式基、または二価の飽和７～１１員二環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。例えば、Ｌ１は、３～７員単環式シクロアルキレン基、二価の飽和４～７員単環式複素環基、７～１１員二環式シクロアルキレン基、または二価の飽和７～１１員三二環式複素環基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｌ１は、二価の飽和３～７員単環式基であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態の一態様では、Ｌ１は、二価の飽和４～７員単環式複素環基（例えば、二価のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニルまたはチエパニル基）であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
別の実施形態では、Ｌ１は、二価の飽和７～１１員縮合二環式基であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態の一態様では、Ｌ１は、二価の飽和７～１１員縮合二環式複素環基であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
さらに別の実施形態では、Ｌ１は、二価の５～１２員スピロ二環式基であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態は典型的には、Ｌ１は、二価の７～１１員スピロ二環式基であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。例えば、Ｌ１は、二価の飽和７～１１員スピロ二環式基であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態の一態様では、Ｌ１は、二価の飽和７～１１員スピロ二環式複素環基であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
さらなる実施形態では、Ｌ１は、二価の６～１０員架橋二環式基であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。例えば、Ｌ１は、二価の飽和７～９員架橋二環式基であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態の一態様では、Ｌ１は、二価の飽和７～９員架橋二環式複素環基であり、これは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
記載のように、Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
当然のことながら、Ｌ２のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は１個または複数の環式基であるか、またはこれを含む場合、１個または複数の環式基は、単環式、二環式または多環式であってよく、シクロアルキル、飽和複素環式、シクロアルケニル、部分不飽和複素環式、アリールおよびヘテロアリール基から選択される。典型的には、Ｌ２のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または１個もしくは２個の単環式基であるか、もしくはこれを含み、または単一二環式基であるか、もしくはこれを含む。より典型的には、Ｌ２のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または１個の単環式基であるか、もしくはこれを含む。
一実施形態では、Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
別の実施形態では、Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または単一の環式基を含んでもよく、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態では典型的には、単一環式基は、存在する場合、単環式または二環式基である。より典型的には、単一環式基は、存在する場合、単環式基である。さらにより典型的には、単一環式基は、存在する場合、フェニル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、３～７員単環式シクロアルキルまたは飽和４～７員単環式複素環基から選択される。
さらに別の実施形態では、Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
別の実施形態では、Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または単一の環式基を含んでもよく、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態では典型的には、単一環式基は、存在する場合、単環式または二環式基である。より典型的には、単一環式基は、存在する場合、単環式基である。さらにより典型的には、単一環式基は、存在する場合、フェニル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、３～７員単環式シクロアルキルまたは飽和４～７員単環式複素環基から選択される。
さらに別の実施形態では、Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｌ２は、アルキレン基であり、アルキレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または単一の環式基を含んでもよく、アルキレン基は、炭素骨格中にＮおよびＯから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、アルキレン基は、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で任意に置換されてもよい。当然のことながら、このような実施形態では、単一環式基は、存在する場合、シクロアルキルまたは飽和複素環基であり得る。このような実施形態では典型的には、単一環式基は、存在する場合、単環式基である。より典型的には、単一環式基は、存在する場合、３～７員単環式シクロアルキルまたは飽和４～７員単環式複素環基（例えば、二価のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニルまたはチエパニル基）から選択される。
別の実施形態では、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、直鎖アルキレン基は、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
典型的には、Ｌ２の任意のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。一実施形態では、Ｌ３に直接結合されるＬ２の原子は、ＯまたはＮである。さらなる実施形態では、Ｌ３に直接結合されるＬ２の原子は、Ｏである。
典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬ２は、合計で０～５個の窒素、酸素および硫黄原子を含む。より典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬ２は、合計で１～３個の窒素、酸素および硫黄原子を含む。
一実施形態では、Ｌ２は、水素、ハロ、炭素、窒素および酸素原子からなる群より選択される原子のみを含む。このような実施形態では典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬ２は、合計で０～５個の窒素および酸素原子を含む。より典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬ２は、合計で１～３個の窒素および酸素原子を含む。
典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬ２は、合計で１～１５個の炭素原子を含む。より典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬ２は、合計で１～８個の炭素原子を含む。
典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬ２は、合計で１～２０個の炭素、窒素、酸素および硫黄原子を含む。より典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬ２は、合計で２～１５個の炭素、窒素、酸素および硫黄原子を含む。さらにより典型的には、いずれかの任意の置換基を含むＬ２は、合計で２～１０個の炭素、窒素、酸素および硫黄原子を含む。
典型的には、Ｌ２は、１～１５原子の鎖長を有する。より典型的には、Ｌ２は、２～１２原子の鎖長を有する。さらにより典型的には、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有する。当然のことながら、Ｌ２の「鎖長」は、最短の経路で測る場合に、Ｌ１とＬ３の間の連続鎖中の相互に結合されたＬ２の原子数を意味する。例えば、構造（Ｃ）は、３原子の鎖長を有し、一方、構造（Ｄ）は、５原子の鎖長を有する：
Figure 2022545400000013
記載のように、Ｌ３は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。典型的には、Ｌ３は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員二環式基、または二価の７～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。より典型的には、Ｌ３は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の７～１１員二環式基、または二価の９～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｌ３は結合である。
別の実施形態では、Ｌ３は、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態では典型的には、Ｌ３は、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員二環式基、または二価の７～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態ではより典型的には、Ｌ３は、二価の３～７員単環式基、二価の７～１１員二環式基、または二価の９～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｌ３は、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態の一態様では、Ｌ３は、二価のフェニル、ナフタレン、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、または８～１０員（例えば、９もしくは１０員）二環式ヘテロアリール基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態では典型的には、Ｌ３は、二価のフェニル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリール基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基で任意に置換されてもよい。より典型的には、Ｌ３は、二価のフェニル、または６員単環式ヘテロアリール基、例えば、二価のフェニル、二価のピリダジニルまたは二価のピリジニル基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基で任意に置換されてもよい。さらにより典型的には、Ｌ３は、二価のフェニルまたは二価のピリジニル基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基で任意に置換されてもよい。
典型的には、Ｌ３が、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員（例えば、５～１１員または７～１１員）二環式基、または二価の７～１８員（例えば、７～１６員または９～１６員）三環式基である場合、Ｌ３に直接結合されるＬ２の原子は、ＯまたはＮである。このような実施形態ではより典型的には、Ｌ３に直接結合されるＬ２の原子は、Ｏである。
記載のように、Ｌ４は、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。典型的には、Ｌ４は、二価の３～７員単環式基、二価の５～１１員二環式基、または二価の７～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。より典型的には、Ｌ４は、二価の３～７員単環式基、二価の７～１１員二環式基、または二価の９～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｘに直接結合されるＬ４の二価の単環式、二環式または三環式基の環は、芳香族環である。例えば、Ｌ４は下記から選択されてよい：
（ｉ）１個または複数の一価置換基で任意に置換されてもよい、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基；または
（ｉｉ）二環式構造中の第１の環は芳香族であり、二環式構造中の第２の環は芳香族または非芳香族であり、Ｘは第１の環の環原子に直接結合され、Ｌ３は第１または第２の環の環原子に直接結合され、二価の７～１１員二環式基は１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい、二価の７～１１員二環式基；または
（ｉｉｉ）三環式構造中の第１の環は芳香族であり、三環式構造中の第２の環は芳香族または非芳香族であり、三環式構造中の第３の環は芳香族または非芳香族であり、Ｘは第１の環の環原子に直接結合され、Ｌ３は第１、第２または第３の環のいずれかの環原子に直接結合され、二価の９～１６員三環式基は１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい、二価の９～１６員縮合三環式基などの二価の９～１６員三環式基。
一実施形態では、Ｌ４は、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態では典型的には、Ｌ４は、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員縮合二環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態ではより典型的には、Ｌ４は、二価の５もしくは６員単環式基、または二価の８～１０員縮合二環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。例えば、Ｌ４は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であってもよく、任意選択で、５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、Ｘは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のいずれかの環原子に直接結合され、Ｌ３は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合５もしくは６員環式基のいずれかの環原子に直接結合され、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数の一価置換基でさらに任意に置換されてもよく、および縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
このような実施形態の一態様では、ＸおよびＬ３は、Ｌ４の同じ環に直接結合される。例えば、Ｌ４は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であってもよく、任意選択で、５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、Ｘは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基の第１の環原子に直接結合され、Ｌ３は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール基の第２の環原子に直接結合され、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数の一価置換基でさらに任意に置換されてもよく、および縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
典型的には、ＸおよびＬ３は、Ｌ４の同じ環に直接結合される場合、Ｌ３は結合ではない。
典型的には、ＸおよびＬ３は、Ｌ４の同じ環に直接結合される場合、Ｌ３に直接結合されるＬ４の環原子は、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対しα－位置に存在する。このような実施形態では典型的には、ＸおよびＬ３が直接結合される環は、α’位置でさらに置換され、典型的には、α’位置の置換は、少なくとも１種の炭素原子を含み、および／またはＸおよびＬ３がα’、β’位置を介して直接結合される環にオルト縮合する環構造の一部を形成する。例えば、Ｌ４は二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であってよく、Ｌ３に直接結合されるＬ４の環原子は、Ｘに直接結合したＬ４の環原子に対しα－位置に存在し、
（ｉ）５もしくは６員環式基は、α’、β’位置を介して、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよく；または
（ｉｉ）二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位置で、少なくとも１個の炭素原子を含む一価置換基で置換され；
および二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数の一価置換基で任意にさらに置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、命名法のα、β、α’、β’は、分子の残部への環式基の指定された結合点に対する、－Ｌ４などの環式基の原子の位置を指す。例えば、Ｌ４が、４位置でＸに、５位置でＬ３に結合される二価の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル部分である場合、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対するα、β、α’およびβ’位置は、以下の通りである：
Figure 2022545400000014
誤解を避けるために記すと、フェニルまたはヘテロアリール基などの環式基がαおよび／またはα’位で置換されると述べられた場合、それぞれαおよび／またはα’位の１個または複数の水素原子が、本明細書で定義のいずれかの任意の置換基などの置換基の１個または複数により置換されると理解されるべきである。特に断りのない限り、用語「置換された」は、１個または複数の環ヘテロ原子による１個または複数の環炭素原子の置換を包含しない。
別の実施形態では、Ｌ４は、二価の７～１１員二環式基、または二価の９～１６員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態では典型的には、Ｌ４は、二価の７～１１員縮合二環式基、または二価の９～１６員縮合三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。このような実施形態ではより典型的には、Ｌ４は、二価の８～１０員縮合二環式基、または二価の１１～１４員縮合三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。例えば、Ｌ４は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であってもよく、第１の５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、任意選択で、第２の５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、Ｘは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基の環原子に直接結合され、Ｌ３は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合５もしくは６員環式基のいずれかの環原子に直接結合され、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数の一価置換基でさらに任意に置換されてもよく、および縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
このような実施形態の一態様では、ＸおよびＬ３は、二環式または三環式基中の異なる環に直接結合される。例えば、Ｌ４は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であってもよく、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基の環原子は、Ｘに直接結合され、第１の５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、第１の縮合５もしくは６員環式基の環原子は、Ｌ３に直接結合され、任意選択で、第２の５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数の一価置換基でさらに任意に置換されてもよく、および縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。
典型的には、ＸおよびＬ３は、Ｌ４の二価の二環式または三環式基中の異なる環に直接結合される場合、Ｌ３は結合であり、それにより、ＸおよびＬ２は、Ｌ４の二環式または三環式基中の異なる環に直接結合される。典型的には、Ｘは、二環式または三環式基の第１の環の環原子に直接結合され、二環式または三環式基の第２の環は、Ｘに直接結合した第１の環の環原子に対して第１の環のα，β位置を介して第１の環にオルト縮合され、およびＬ３（またはＬ３が結合である場合にはＬ２）は、同様に第１の環の環原子ではない第２の環の環原子に直接結合される。典型的には、Ｌ３に直接結合される（またはＬ３が結合の場合にはＬ２に直接結合される）第２の環の環原子はまた、第１の環のα位置で環原子に直接結合される。例えば、Ｌ４は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であってもよく、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基の環原子は、Ｘに直接結合され、第１の５もしくは６員環式基は、Ｘに直接結合される環原子に対して、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα，β位置を介してフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、第１の縮合５もしくは６員環式基の環原子は、Ｌ２に直接結合され、
（ｉ）第２の５もしくは６員環式基は、α’、β’位置を介して、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され；または
（ｉｉ）フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位置で、少なくとも１個の炭素原子を含む一価置換基で置換され；
フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個もしくは２個の一価置換基で任意にさらに置換されてもよく、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてもよい。典型的には、Ｌ２に直接結合した第１の縮合５もしくは６員環式基の環原子はまた、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα位置で環原子に直接結合される。
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＬ４が１個または複数の一価置換基で置換される場合、一価置換基は、上記で考察した任意の一価置換基から独立に選択されてよい。典型的には、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＬ４から選択される任意の部分が、１個または複数の一価置換基で置換される場合、部分は、１、２、３または４個の一価置換基で置換される。より典型的には、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＬ４から選択される任意の部分が、１個または複数の一価置換基で置換される場合、部分は、１、２、または３個の一価置換基で置換される。一実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＬ４が１個または複数の一価置換基で置換される場合、各一価置換基は、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から独立に選択され、式中、
各Ｒ１１は、結合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン基から独立に選択され、Ｃ１－Ｃ４アルキレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、またはＣ３－Ｃ４シクロアルキレン基であるか、またはこれを含んでもよく、Ｃ１－Ｃ４アルキレン基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよく；
各Ｒ１２は、３～６員環式基から独立に選択され、３～６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ１４、－ＯＨ、－ＯＲ１４、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１４および－Ｎ（Ｒ１４）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく；
各Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、または３～６員環式基から独立に選択され、３～６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ１４、－ＯＨ、－ＯＲ１４、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１４および－Ｎ（Ｒ１４）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく、または同じ窒素原子に結合されるいずれか２個のＲ１３は一緒に、Ｃ２－Ｃ５アルキレンまたはＣ２－Ｃ５ハロアルキレン基を形成してよく；および
各Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキル基から独立に選択される。
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＬ４が１個または複数のπ結合置換基で置換される場合、π結合置換基は、上記で考察した任意のπ結合置換基から独立に選択されてよい。典型的には、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＬ４から選択される任意の部分が、１個または複数のπ結合置換基で置換される場合、部分は、１個もしくは２個のπ結合置換基で置換される。より典型的には、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＬ４から選択される任意の部分が、１個または複数のπ結合置換基で置換される場合、部分は、１個のπ結合置換基で置換される。一実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＬ４が１個または複数のπ結合置換基で置換される場合、各π結合置換基は、＝Ｏまたは＝ＮＲ１３から独立に選択され、Ｒ１３は上記で定義の通りである。
本発明の第１の態様の一実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022545400000015
を有し、式中、
Ｊは、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ（＝ＮＨ）－であり；
Ｘは、－ＮＨ－であり；
－Ｊ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－および－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、一緒に環を形成し、それにより、－Ｊ－、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最少単環サイズは、８～３０原子であり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、前に定義した通りである。
典型的には、化合物が、式（Ｉｂ）を有する場合、Ｊは－ＳＯ２－である。
典型的には、－Ｊ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最小単環サイズは、１２～２４原子である。より典型的には、－Ｊ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最小単環サイズは、１４～２０原子である。
第１の例示的実施形態では、化合物が、式（Ｉｂ）を有する場合：
Ｌ１は、結合、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、二価の３～７員単環式基または二価の７～１１員二環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよく；
Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよく；
Ｌ３は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよく；
Ｌ４は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよく；
Ｌ３に直接結合されるＬ４の環原子は、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対しα－位置に存在し；
各ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から独立に選択され、および／またはＬ３またはＬ４の同じ二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に結合されたいずれか２個のＲＬは、それらが結合される二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基と一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく；および
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前に定義した通りである。
第１の例示的実施形態において、典型的には、各ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－ＳＯ２Ｒ１７または－Ｒ１５－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２基から独立に選択され、および／またはＬ３またはＬ４の同じ二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に結合されたいずれか２個のＲＬは、それらが結合される二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基と一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－ＳＯ２Ｒ１７または－Ｒ１５－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく；
各Ｒ１５は、結合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン基から独立に選択され、Ｃ１－Ｃ４アルキレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、またはＣ３－Ｃ４シクロアルキレン基であるか、またはこれを含んでもよく、Ｃ１－Ｃ４アルキレン基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよく；
各Ｒ１６は、３～６員環式基から独立に選択され、３～６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、－Ｒ１８、－ＯＨ、－ＯＲ１８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１８および－Ｎ（Ｒ１８）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく；
各Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、または３～６員環式基から独立に選択され、３～６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、－Ｒ１８、－ＯＨ、－ＯＲ１８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１８および－Ｎ（Ｒ１８）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく、または同じ窒素原子に結合したいずれか２個のＲ１７は一緒に、Ｃ２－Ｃ５アルキレンまたはＣ２－Ｃ５ハロアルキレン基を形成してよく；および
各Ｒ１８は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキル基から独立に選択される。
第１の例示的実施形態の一態様では、Ｌ１は結合である。
第１の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ１は、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、二価の３～７員単環式基または二価の７～１１員二環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。
第１の例示的実施形態の一態様では、Ｌ１は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、Ｌ１が、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、それは、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個の置換基ＲＬで置換される。
第１の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ１は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は５もしくは６員環式基にオルト縮合され、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、ハロ基およびＲＬから独立に選択される１個もしくは２個の置換基でさらに任意に置換されてもよく、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は（縮合５もしくは６員環式基とは別に）、非置換であるか、または１個もしくは２個のハロ基および／または１個の置換基ＲＬでさらに置換される。典型的には、縮合５もしくは６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＬから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換される。一実施形態では、縮合５もしくは６員環式基は、縮合非芳香族５もしくは６員複素環基などの非芳香族である。別の実施形態では、縮合５もしくは６員環式基は、縮合５もしくは６員ヘテロアリール基などの芳香族である。
第１の例示的実施形態のさらに別の態様では、Ｌ１は、二価の飽和４～７員単環式複素環基であり、二価の飽和４～７員単環式複素環基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。例えば、Ｌ１は、二価の飽和４～７員単環式複素環基であり、二価の飽和４～７員単環式複素環基は、環構造中に窒素および酸素から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、二価の飽和４～７員単環式複素環基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、二価の飽和４～７員単環式複素環基は、環構造中に少なくとも１個の窒素原子を含む。例えば、Ｌ１は、二価のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基から選択してよく、それらのいずれかは、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、Ｌ１が、二価のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基などの二価の４～７員単環式複素環基である場合、それは、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個もしくは２個の置換基ＲＬで置換される。一実施形態では、二価の飽和４～７員単環式複素環基が、環構造中に少なくとも１個の窒素原子を含む場合、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環原子は、窒素原子である。典型的には、Ｌ１が二価の飽和４～７員単環式複素環基である場合、Ｌ２に直接結合されるＬ１の環原子は、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環原子に対しα、βまたはγ位置に存在する。一実施形態では、Ｌ１が二価の飽和４～７員単環式複素環基である場合、Ｌ２に直接結合されるＬ１の環原子は、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環原子に対しβ位置に存在する。
第１の例示的実施形態では、典型的には、Ｌ４が二価の５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、Ｘの窒素原子に直接結合されるＬ４の環原子は、炭素原子である。
第１の例示的実施形態の一態様では、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対しα’位置で置換基ＲＬにより置換され、ＲＬは上記で定義の通りである。典型的には、α’位置の置換基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７または－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２基から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前に定義した通りである。より典型的には、α’位置での置換基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、または３～６員環式基から選択され、３～６員環式基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよい。
第１の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対するα’、β’位置を介して、５もしくは６員環式基にオルト縮合され、オルト縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前に定義した通りである。典型的には、オルト縮合５もしくは６員環式基は、非芳香族である。例えば、オルト縮合５～６員環式基は、オルト縮合５～６員シクロアルキル基またはオルト縮合非芳香族５～６員複素環基であってよい。典型的には、オルト縮合５～６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個のオキソ（＝Ｏ）基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－ＳＯ２Ｒ１７または－Ｒ１５－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換され、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前に定義した通りである。より典型的には、オルト縮合５～６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個のオキソ（＝Ｏ）基および／または－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）基から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換される。さらに典型的には、オルト縮合５もしくは６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基で置換される。
当然のことながら、第１の例示的実施形態の上記２つの態様のいずれかでは、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意にさらに置換されてもよい。典型的には、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、メチル、ハロメチル、－ＯＣ（Ｒ１９）３または－Ｃ（Ｒ１９）２－ＯＣ（Ｒ１９）３基からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されてもよく、各Ｒ１９は、水素またはハロ基から独立に選択される。より典型的には、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、メチル、ハロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（ハロメチル）基からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されてもよい。
第２の例示的実施形態では、化合物が、式（Ｉｂ）を有する場合：
Ｌ１は、結合または二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよく；
Ｌ３は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｌ４は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｌ３に直接結合したＬ４の環原子は、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対しα位置に存在し；
いずれかの二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよく、各ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から独立に選択され、および／または同じ二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に結合されるいずれか２個のＲＬは、それらが結合される二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基と一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく；および
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前に定義した通りである。
第２の例示的実施形態において、典型的には、各ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－ＳＯ２Ｒ１７または－Ｒ１５－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２基から独立に選択され、および／または同じ二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に結合されるいずれか２個のＲＬは、それらが結合される二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基と一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－ＳＯ２Ｒ１７または－Ｒ１５－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前に定義した通りである。
第２の例示的実施形態の一態様では、Ｌ１は結合である。
第２の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ１は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、上述のように、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、Ｌ１が、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、それは、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個の置換基ＲＬで置換される。
第２の例示的実施形態では、典型的には、Ｌ４が二価の５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、Ｘの窒素原子に直接結合されるＬ４の環原子は、炭素原子である。
第２の例示的実施形態の一態様では、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対しα’位置で置換基ＲＬにより置換され、ＲＬは上記で定義の通りである。典型的には、α’位置の置換基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３または－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２基から選択され、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前に定義した通りである。より典型的には、α’位置の置換基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７または－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２基から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前に定義した通りである。さらにより典型的には、α’位置での置換基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、または３～６員環式基から選択され、３～６員環式基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよい。
第２の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対するα’、β’位置を介して、５もしくは６員環式基にオルト縮合され、オルト縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前に定義した通りである。典型的には、オルト縮合５もしくは６員環式基は、非芳香族である。例えば、オルト縮合５～６員環式基は、オルト縮合５～６員シクロアルキル基またはオルト縮合非芳香族５～６員複素環基であってよい。一実施形態では、オルト縮合５～６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－ＳＯ２Ｒ１７または－Ｒ１５－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換され、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前に定義した通りである。別の実施形態では、オルト縮合５～６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）基から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換される。典型的には、オルト縮合５～６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）基から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換される。さらに典型的には、オルト縮合５もしくは６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基で置換される。
当然のことながら、第２の例示的実施形態の上記２つの態様のいずれかでは、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意にさらに置換されてもよい。典型的には、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、メチル、ハロメチル、－ＯＣ（Ｒ１９）３または－Ｃ（Ｒ１９）２－ＯＣ（Ｒ１９）３基からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されてもよく、各Ｒ１９は、水素またはハロ基から独立に選択される。より典型的には、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、メチル、ハロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（ハロメチル）基からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されてもよい。さらにより典型的には、Ｌ４の二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個のメチルおよび／またはハロメチル置換基で任意にさらに置換されてもよい。
第１または第２の例示的実施形態では典型的には、Ｌ２は、合計で（すなわち、すべてのいずれかの任意の置換基を含む）、２～１５個の炭素、窒素および酸素原子を含む。より典型的には、Ｌ２は、合計で２～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。典型的には、Ｌ２は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。典型的には、Ｌ２は、合計で１～３個の窒素および酸素原子を含む。典型的には、Ｌ３に直接結合されるＬ２の原子は、ＯまたはＮである。より典型的には、Ｌ３に直接結合されるＬ２の原子は、Ｏである。
第１または第２の例示的実施形態のいずれかでは典型的には、Ｌ２は、２～１２原子の鎖長を有する。より典型的には、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有する。
第１または第２の例示的実施形態のいずれかの一態様では、Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよい。当然のことながら、このような実施形態では、Ｌ２のアルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよい。
第１または第２の例示的実施形態のいずれかの別の態様では、Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個の単環式基を含んでもよく、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよく、Ｌ２は、合計で２～１５個の炭素、窒素および酸素原子を含む。典型的には、１個の単環式基は、存在する場合、フェニル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、３～７員単環式シクロアルキルまたは飽和４～７員単環式複素環基から選択される。
第１または第２の例示的実施形態のいずれかのさらに別の態様では、Ｌ２は、アルキレン基であり、アルキレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個の単環式基を含んでもよく、アルキレン基は、その炭素骨格中にＮおよびＯから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を任意に含み、アルキレン基は、１個または複数のハロ基、および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、Ｌ２は、合計で２～１５個の炭素、窒素および酸素原子を含む。典型的には、１個の単環式基は、存在する場合、３～７員単環式シクロアルキルまたは飽和４～７員単環式複素環基から選択される。
第１または第２の例示的実施形態の一態様では、Ｌ１が二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、Ｌ２に直接結合されるＬ１の環原子は、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環原子に対しαまたはβ位置に存在する。さらなる実施形態では、Ｌ１が二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、Ｌ２に直接結合されるＬ１の環原子は、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環原子に対しβ位置に存在する。
第１または第２の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ３が、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、それは、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個の置換基ＲＬで置換される。一実施形態では、Ｌ３が二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、Ｌ２に直接結合されるＬ３の環原子は、Ｌ４に直接結合されるＬ３の環原子に対しαまたはβ位置に存在する。さらなる実施形態では、Ｌ３が二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、Ｌ２に直接結合されるＬ３の環原子は、Ｌ４に直接結合されるＬ３の環原子に対しβ位置に存在する。
第１または第２の例示的実施形態のさらに別の態様では、Ｌ３は、二価のフェニルまたは６員ヘテロアリール基であり、二価のフェニルまたは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。このような態様では典型的には、Ｌ３の二価のフェニルまたは６員ヘテロアリール基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個の置換基ＲＬで置換される。このような態様では典型的には、Ｌ２に直接結合されるＬ３の環原子は、Ｌ４に直接結合されるＬ３の環原子に対しαまたはβ位置に存在する。このような態様ではより典型的には、Ｌ２に直接結合されるＬ３の環原子は、Ｌ４に直接結合されるＬ３の環原子に対しβ位置に存在する。
第３の例示的実施形態では、化合物が、式（Ｉｂ）を有する場合：
Ｌ１は、結合、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、二価の３～７員単環式基または二価の７～１１員二環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよく；
Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよく；
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基の環原子は、Ｘに直接結合され、第１の５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα，β位置を介してフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、第１の縮合５もしくは６員環式基の環原子は、Ｌ２に直接結合され、任意選択で、第２の５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬでさらに任意に置換されてもよく、および縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。
各ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から独立に選択され、式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前に定義した通りである。
第３の例示的実施形態では典型的には、各ＲＬは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－ＳＯ２Ｒ１７または－Ｒ１５－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換され、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前に定義した通りである。
第３の例示的実施形態の一態様では、Ｌ１は結合である。
第３の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ１は、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、二価の３～７員単環式基または二価の７～１１員二環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。
第３の例示的実施形態の一態様では、Ｌ１は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、Ｌ１が、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、それは、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個の置換基ＲＬで置換される。
第３の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ１は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は５もしくは６員環式基にオルト縮合され、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、ハロ基およびＲＬから独立に選択される１個もしくは２個の置換基でさらに任意に置換されてもよく、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は（縮合５もしくは６員環式基とは別に）、非置換であるか、または１個もしくは２個のハロ基および／または１個の置換基ＲＬでさらに置換される。典型的には、縮合５もしくは６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＬから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換される。一実施形態では、縮合５もしくは６員環式基は、縮合非芳香族５もしくは６員複素環基などの非芳香族である。別の実施形態では、縮合５もしくは６員環式基は、縮合５もしくは６員ヘテロアリール基などの芳香族である。
第３の例示的実施形態の上記２つの態様のいずれかでは、典型的には、Ｌ１が二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、Ｌ２に直接結合されるＬ１の環原子は、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環原子に対しαまたはβ位置に存在する。より典型的には、Ｌ１が二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、Ｌ２に直接結合されるＬ１の環原子は、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環原子に対しβ位置に存在する。
第３の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ１は、二価の飽和４～７員単環式複素環基であり、二価の飽和４～７員単環式複素環基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。例えば、Ｌ１は、二価の飽和４～７員単環式複素環基であり、二価の飽和４～７員単環式複素環基は、環構造中に窒素および酸素から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、二価の飽和４～７員単環式複素環基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、二価の飽和４～７員単環式複素環基は、環構造中に少なくとも１個の窒素原子を含む。例えば、Ｌ１は、二価のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基から選択してよく、それらのいずれかは、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、Ｌ１が、二価のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基などの二価の４～７員単環式複素環基である場合、それは、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個もしくは２個の置換基ＲＬで置換される。一実施形態では、二価の飽和４～７員単環式複素環基が、環構造中に少なくとも１個の窒素原子を含む場合、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環原子は、窒素原子である。典型的には、Ｌ１が二価の飽和４～７員単環式複素環基である場合、Ｌ２に直接結合されるＬ１の環原子は、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環原子に対しα、βまたはγ位置に存在する。一実施形態では、Ｌ１が二価の飽和４～７員単環式複素環基である場合、Ｌ２に直接結合されるＬ１の環原子は、Ｊの硫黄原子に直接結合されるＬ１の環原子に対してβ位置に存在する。
第３の例示的実施形態では典型的には、Ｌ２は、合計で２～１５個の炭素、窒素および酸素原子を含む。より典型的には、Ｌ２は、合計で２～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。典型的には、Ｌ２は、合計で０～３個の窒素および酸素原子を含む。
第３の例示的実施形態では典型的には、Ｌ２は、２～１２原子の鎖長を有する。より典型的には、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有する。
第３の例示的実施形態の一態様では、Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個または複数の環式基であっても、もしくはこれを含んでもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数のハロ基および／または１個もしく２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよい。このような態様では、より典型的には、Ｌ２は、アルキレン基であり、アルキレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、または１個の単環式基を含んでもよく、アルキレン基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよく、Ｌ２は、合計で２～１５個の炭素原子を含む。さらにより典型的には、Ｌ２は、アルキレン基であり、アルキレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、アルキレン基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよく、Ｌ２は、合計で２～１５個の炭素原子を含む。
第３の例示的実施形態では、典型的には、Ｌ４が５もしくは６員ヘテロアリール基である場合、Ｘの窒素原子に直接結合されるＬ４の環原子は、炭素原子である。
第３の例示的実施形態では、典型的には、Ｌ４の第１の縮合５もしくは６員環式基および、存在する場合、Ｌ４の第２の縮合５もしくは６員環式基は、非芳香族である。例えば、第１および第２の縮合５～６員環式基は、オルト縮合５～６員シクロアルキル基またはオルト縮合非芳香族５～６員複素環基からそれぞれ独立に選択されてよい。
第３の例示的実施形態の一態様では、Ｌ４は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基の環原子は、Ｘに直接結合され、５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα，β位置を介してフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、縮合５もしくは６員環式基の環原子は、Ｌ２に直接結合され、Ｌ４のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位置で置換基ＲＬにより置換され、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個もしくは２個のハロ基および／または１個もしくは２個の置換基ＲＬでさらに任意に置換されてもよく、および縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、α’位置の置換基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７または－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２基から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前に定義した通りである。より典型的には、α’位置での置換基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、または３～６員環式基から選択され、３～６員環式基は、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよい。典型的には、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個もしくは２個のハロ基および／または１個もしくは２個のさらなる置換基ＲＬでさらに置換され、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、ハロ、－ＣＮ、メチル、ハロメチル、－ＯＣ（Ｒ１９）３または－Ｃ（Ｒ１９）２－ＯＣ（Ｒ１９）３基からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基でさらに置換され、各Ｒ１９は、水素またはハロ基から独立に選択される。より典型的には、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個もしくは２個のハロ基および／または１個もしくは２個のさらなる置換基ＲＬでさらに置換され、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、ハロ、－ＣＮ、メチル、ハロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（ハロメチル）基からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基でさらに置換される。
第３の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ４は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基の環原子は、Ｘに直接結合され、第１の５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα，β位置を介してフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、第１の縮合５もしくは６員環式基の環原子は、Ｌ２に直接結合され、第２の５もしくは６員環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα’、β’位置を介してフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、Ｌ４のフェニル基は、ハロ基または置換基ＲＬでさらに任意に置換されてもよく、および縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで任意に置換されてもよい。典型的には、Ｌ４のフェニル基は、ハロ基および／または置換基ＲＬでさらに置換され、フェニル基は、ハロ、－ＣＮ、メチル、ハロメチル、－ＯＣ（Ｒ１９）３または－Ｃ（Ｒ１９）２－ＯＣ（Ｒ１９）３基でさらに置換され、各Ｒ１９は、水素またはハロ基から独立に選択される。より典型的には、Ｌ４のフェニル基は、ハロ基および／または置換基ＲＬでさらに置換され、フェニル基は、ハロ、－ＣＮ、メチル、ハロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（ハロメチル）基でさらに置換される。
第３の例示的実施形態の上記２つの態様のいずれかでは典型的には、Ｌ４のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されるいずれかの５もしくは６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換され、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前に定義した通りである。典型的には、いずれかのこのような縮合５～６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個のオキソ（＝Ｏ）基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１５－Ｒ１６、－Ｒ１５－ＣＮ、－Ｒ１５－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－ＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＯＲ１７、－Ｒ１５－ＣＯＮ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＲ１７）Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｒ１５－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１７、－Ｒ１５－ＳＯ２Ｒ１７または－Ｒ１５－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換され、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前に定義した通りである。より典型的には、いずれかのこのような縮合５～６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基および／または１個のオキソ（＝Ｏ）基および／または－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）基から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換される。さらにより典型的には、いずれかのこのような縮合５もしくは６員環式基は、非置換であるか、または１個または複数のハロ基で置換される。
第３の例示的実施形態では、典型的には、Ｌ２に直接結合されるＬ４の（第１の）縮合５もしくは６員環式基の環原子はまた、Ｌ４のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα位置で環原子に直接結合される。
本発明の第１の態様の第４の例示的実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2022545400000016
を有し、式中、
Ａ１およびＡ３は、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され、Ａ２、Ａ４およびＡ５は、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＨａｌおよびＮ－Ｈからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ａｃは、その環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環であり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ｂは、その環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合された任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意に置換されてもよく；
各ＲＡＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、
各ＲＢは、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＲＢ１、－ＯＨ、－ＯＲＢ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲＢ１または－Ｎ（ＲＢ１）２基から独立に選択され、各ＲＢ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル基から独立に選択され、
各Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから独立に選択され；
Ｌ２は、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基であり、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合されるアルキレンまたはアルケニレン基の原子と一緒に、３～７員環式基を形成し、３～７員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基からそれぞれ独立に選択され、および
各Ｒ２０は、水素またはＦから独立に選択される。
第４の例示的実施形態の一態様では、
各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含み；
Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたはＣ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成し、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素または窒素原子で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく；および
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基からそれぞれ独立に選択される。
第４の例示的実施形態の別の態様では、
各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、任意にフルオロ置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含み；
Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたはＣ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成し、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素原子で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルもしくはフルオロメチル基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく；および
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルもしくはフルオロメチル基からそれぞれ独立に選択される。
第４の例示的実施形態のさらに別の態様では、
各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、任意にフルオロ置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含み；
Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、メチルまたはフルオロメチル基から独立に選択され、または同じ炭素原子に結合される任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成し、シクロプロピル基は、任意にフルオロ置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルもしくはフルオロメチル基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく；および
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルもしくはフルオロメチル基からそれぞれ独立に選択される。
本明細書においては、Ａ２、Ａ４またはＡ５がＮ－ＨまたはＣ－Ｈであってもよいと記載される場合、これは、ＲＡによる可能な置換が考慮される前のＡ２、Ａ４およびＡ５を指すと理解されるべきである。従って、Ａ２、Ａ４またはＡ５がＮ－Ｈであってもよいと記載される場合、置換が考慮される後で、Ａ２、Ａ４またはＡ５がＮ－ＨまたはＮ－ＲＡであってよいと理解されるべきである。同様に、Ａ２、Ａ４またはＡ５がＣ－Ｈであってもよいと記載される場合、置換が考慮される後で、Ａ２、Ａ４またはＡ５がＣ－ＨまたはＣ－ＲＡであってよいと理解されるべきである。
同様に、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３またはＢ４がＣ－Ｈであってもよいと記載される場合、これは、ＲＢによる可能な置換が考慮される前のＢ１、Ｂ２、Ｂ３またはＢ４を指すと理解されるべきである。従って、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３またはＢ４がＣ－Ｈであってもよいと記載される場合、置換が考慮される後でＢ１、Ｂ２、Ｂ３またはＢ４がＣ－ＨまたはＣ－ＲＢであってよいと理解されるべきである。
第４の例示的実施形態の一態様では、環Ａｃは、その環構造中に２または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。
第４の例示的実施形態の一態様では、Ａ１はＣである。
第４の例示的実施形態のさらなる態様では、Ａ１はＣであり、Ａ３は、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され、Ａ２、Ａ４およびＡ５は、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＨａｌおよびＮ－Ｈからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ａｃは、その環構造中に２個または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。このような態様では典型的には、環Ａｃは、その環構造中に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。このような態様の一実施形態では、環Ａｃは、ピラゾール環である。
第４の例示的実施形態の一態様では、
各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合した任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意に置換されてもよく；および
各ＲＡＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第４の例示的実施形態のさらなる態様では、
各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合した任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意に置換されてもよく；および
各ＲＡＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第４の例示的実施形態の一態様では、ｍは０または１である。
第４の例示的実施形態の一態様では、各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様では典型的には、各ＲＡは、合計で１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様では典型的には、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される1個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個（または、より典型的には、１～６個）の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第４の例示的実施形態の別の態様では、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中に１個のヘテロ原子ＯまたはＮを任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～５個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様の一実施形態では、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中に１個のヘテロ原子ＯおよびＮを任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、任意にフルオロ置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～４個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第４の例示的実施形態のさらなる態様では、ｍは０である。
本発明の第１の態様の第５の例示的実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 2022545400000017
を有し、式中、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ｂは、その環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環であり；
ｎは、０、１または２であり；
各ＲＢは、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＲＢ１、－ＯＨ、－ＯＲＢ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲＢ１または－Ｎ（ＲＢ１）２基から独立に選択され、各ＲＢ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル基から独立に選択され、
各Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから独立に選択され；
Ｌ２は、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基であり、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合されるアルキレンまたはアルケニレン基の原子と一緒に、３～７員環式基を形成し、３～７員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基からそれぞれ独立に選択され、および
各Ｒ２０は、水素またはＦから独立に選択される。
第５の例示的実施形態の一態様では、
Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたはＣ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成し、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素または窒素原子で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく；および
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基からそれぞれ独立に選択される。
第５の例示的実施形態の別の態様では、
Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたはＣ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成し、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素原子で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルもしくはフルオロメチル基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく；および
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルあるいはフルオロメチル基からそれぞれ独立に選択される。
第５の例示的実施形態のさらに別の態様では、
Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、メチルまたはフルオロメチル基から独立に選択され、または同じ炭素原子に結合される任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成し、シクロプロピル基は、任意にフルオロ置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルもしくはフルオロメチル基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく；および
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルもしくはフルオロメチル基からそれぞれ独立に選択される。
本発明の第１の態様の第６の例示的実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 2022545400000018
を有し、式中、
Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ａｅは、その環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環であり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ｂは、その環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環であり；
ｑは０、１、または２であり、
ｎは、０、１または２であり；
各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ８およびＡ９もしくはＡ９およびＡ１０に結合される任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意に置換されてもよく；
各ＲＡＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、
各ＲＢは、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＲＢ１、－ＯＨ、－ＯＲＢ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲＢ１または－Ｎ（ＲＢ１）２基から独立に選択され、各ＲＢ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル基から独立に選択され、
各Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから独立に選択され；
Ｌ２は、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基であり、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合されるアルキレンまたはアルケニレン基の原子と一緒に、３～７員環式基を形成し、３～７員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基からそれぞれ独立に選択され、および
各Ｒ２０は、水素またはＦから独立に選択される。
第６の例示的実施形態の一態様では、
各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含み；
Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたはＣ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成し、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素または窒素原子で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく；および
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基からそれぞれ独立に選択される。
本明細書においては、Ａ７、Ａ８、Ａ９またはＡ１０がＣ－Ｈであってもよいと記載される場合、これは、ＲＡによる可能な置換が考慮される前のＡ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０を指すと理解されるべきである。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９またはＡ１０がＣ－Ｈであってもよいと記載される場合、置換が考慮される後でＡ７、Ａ８、Ａ９またはＡ１０がＣ－ＨまたはＣ－ＲＡであってよいと理解されるべきである。
第６の例示的実施形態の一態様では、環Ａｅは、その環構造中に１個もしくは２個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環である。
第６の例示的実施形態のさらなる態様では、環Ａｅは、その環構造中に１個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環である。当然のことながら、このような態様では、環Ａｅは、フェニルまたはピリジニル環である。一実施形態では、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ａｅは、６員アリール環である。
第６の例示的実施形態の一態様では、ｑは０または１である。
第６の例示的実施形態の一態様では、各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様では典型的には、各ＲＡは、合計で１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様では典型的には、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個（または、より典型的には、１～６個）の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第６の例示的実施形態の別の態様では、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中に１個のヘテロ原子ＯまたはＮを任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～５個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様の一実施形態では、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中に１個のヘテロ原子ＯおよびＮを任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、任意にフルオロ置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～４個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第６の例示的実施形態のさらなる態様では、ｑは０である。
第４～第６の例示的実施形態のいずれかの一態様では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆまたはメチルもしくはフルオロメチル基から選択される。このような態様では典型的には、Ｒ５は、水素またはＦである。
第４～第６の例示的実施形態のいずれかの別の態様では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ５フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆまたはメチルもしくはフルオロメチル基から選択される。このような態様では典型的には、Ｒ５は、水素またはＦである。
第４～第６の例示的実施形態のいずれかのさらに別の態様では、Ｒ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよい。
第４～第６の例示的実施形態のいずれかの一態様では、Ｒ６は、水素、Ｆ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基（式中、Ｒ２０は前に定義した通り）から選択され、およびＲ７は、水素、Ｆまたはメチルもしくはフルオロメチル基から選択される。このような態様では典型的には、Ｒ６は、水素、Ｆ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基から選択され、およびＲ７は、水素、Ｆまたはメチルもしくはフルオロメチル基から選択される。
第４～第６の例示的実施形態のいずれかの別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆまたはメチルもしくはフルオロメチル基からそれぞれ独立に選択される。このような態様では典型的には、Ｒ６は、水素またはＦであり、Ｒ７は、水素、Ｆまたはメチルもしくはフルオロメチル基である。
第４～第６の例示的実施形態のいずれかの任意の態様では、典型的には、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個は、水素またはＦから選択される。より典型的には、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個は、水素またはＦから選択される。
本発明の第１の態様の第７の例示的実施形態では、化合物は、式（Ｉｆ）：
Figure 2022545400000019
を有し、式中、
Ａ１およびＡ３は、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され、Ａ２、Ａ４およびＡ５は、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＨａｌおよびＮ－Ｈからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ａｆは、その環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環であり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ｂは、その環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環であり；
Ｄ１は、Ｃ－Ｒ４およびＮ－Ｒ４４から選択され、Ｄ２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ－Ｒ５およびＮ－Ｒ５５から選択され、Ｄ３は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ－Ｒ６およびＮ－Ｒ６６から選択され、およびＤ４は、ＣおよびＮから選択され、それにより、環Ｄｆは、その環構造中に少なくとも２個の炭素原子を含む５員ヘテロアリール環であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合される任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意に置換されてもよく；
各ＲＡＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、
各ＲＢは、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＲＢ１、－ＯＨ、－ＯＲＢ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲＢ１または－Ｎ（ＲＢ１）２基から独立に選択され、各ＲＢ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル基から独立に選択され、
各Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから独立に選択され；
Ｌ２は、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基であり、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合されるアルキレンまたはアルケニレン基の原子と一緒に、３～７員環式基を形成し、３～７員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ４４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基からそれぞれ選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、およびＲ５５は、水素またはメチル、フルオロメチル、または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、もしくはＲ４およびＲ５５は一緒に、もしくはＲ４４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく、および二価の基の任意の酸素原子は、窒素原子に直接に結合されず；
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され；
Ｒ６６は、水素またはメチル、フルオロメチル、－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され；および
各Ｒ２０は、水素またはＦから独立に選択される。
第７の例示的実施形態の一態様では、
各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含み；
Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたはＣ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成し、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素または窒素原子で任意に置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ４４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基からそれぞれ選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基から選択され、およびＲ５５は、水素またはメチル、もしくはフルオロメチル基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、もしくはＲ４およびＲ５５は一緒に、もしくはＲ４４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく、および二価の基の任意の酸素原子は、窒素原子に直接に結合されず；
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基から選択され；および
Ｒ６６は、水素またはメチルもしくはフルオロメチル基から選択される。
第７の例示的実施形態の一態様では、環Ａｆは、その環構造中に２個または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。
第７の例示的実施形態の一態様では、Ａ１はＣである。
第７の例示的実施形態のさらなる態様では、Ａ１はＣであり、Ａ３は、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され、Ａ２、Ａ４およびＡ５は、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＨａｌおよびＮ－Ｈからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ａｆは、その環構造中に２個または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。このような態様では典型的には、環Ａｆは、その環構造中に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。このような態様の一実施形態では、環Ａｆは、ピラゾール環である。
第７の例示的実施形態の一態様では、
各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合された任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意に置換されてもよく；および
各ＲＡＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第７の例示的実施形態のさらなる態様では、
各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合された任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意に置換されてもよく；および
各ＲＡＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第７の例示的実施形態の一態様では、ｍは０または１である。
第７の例示的実施形態の一態様では、各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様では典型的には、各ＲＡは、合計で１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様では典型的には、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個（または、より典型的には、１～６個）の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第７の例示的実施形態の別の態様では、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中に１個のヘテロ原子ＯまたはＮを任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～５個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様の一実施形態では、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中に１個のヘテロ原子ＯおよびＮを任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、任意にフルオロ置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～４個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第７の例示的実施形態のさらなる態様では、ｍは０である。
第７の例示的実施形態の一態様では、Ｄ１は、Ｃ－Ｒ４およびＮ－Ｒ４４から選択され、Ｄ２は、Ｎ、Ｃ－Ｒ５およびＮ－Ｒ５５から選択され、Ｄ３は、Ｎ、Ｃ－Ｒ６およびＮ－Ｒ６６から選択され、およびＤ４は、ＣおよびＮから選択され、それにより、環Ｄｆは、その環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。このような態様では典型的には、環Ｄｆは、環構造中に１個もしくは２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。より典型的には、環Ｄｆは、その環構造中に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。一態様では、環Ｄｆは、ピラゾール環である。例えば、一態様では、Ｄ１はＣ－Ｒ４であり、Ｄ２はＣ－Ｒ５であり、Ｄ３はＮであり、およびＤ４はＮであり、それにより環Ｄｆはピラゾール環である。このような態様では典型的には、Ｄ１はＣ－Ｒ４であり、Ｄ２はＣ－Ｈであり、Ｄ３はＮであり、およびＤ４はＮである。
第７の例示的実施形態の一態様では、
Ｒ４およびＲ４４は、Ｃ３－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ５フルオロシクロアルキル基からそれぞれ選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、およびＲ５５は、水素またはメチル、フルオロメチルもしくは－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、もしくはＲ４およびＲ５５は一緒に、もしくはＲ４４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく、および二価の基の任意の酸素原子は、窒素原子に直接に結合されず；
Ｒ６は、水素、Ｆ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され；
Ｒ６６は、水素またはメチル、フルオロメチル、－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され；および
各Ｒ２０は、水素またはＦから独立に選択される。
第７の例示的実施形態の別の態様では、Ｒ４およびＲ４４は、Ｃ３－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ５フルオロシクロアルキル基からそれぞれ選択され、Ｄ２は、Ｎ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｍｅ、Ｃ－ＣＦ３、Ｎ－Ｈ、Ｎ－ＭｅおよびＮ－ＣＦ３から選択される。このような態様では典型的には、Ｄ２は、Ｎ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＨおよびＮ－Ｈから選択される。
第７の例示的実施形態のさらに別の態様では、Ｒ４およびＲ５は一緒に、もしくはＲ４およびＲ５５は一緒に、もしくはＲ４４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく、および二価の基の任意の酸素原子は、窒素原子に直接に結合されない。
第７の例示的実施形態の一態様では、Ｄ３は、Ｎ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｍｅ、Ｃ－ＣＦ３、Ｎ－Ｈ、Ｎ－ＭｅおよびＮ－ＣＦ３から選択される。このような態様では典型的には、Ｄ３は、Ｎ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＨおよびＮ－Ｈから選択される。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの一態様では、環Ｂは、その環構造中に１個もしくは２個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環である。一例では、Ｂ１およびＢ２は、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、Ｂ３およびＢ４は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択される。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかのさらなる態様では、環Ｂは、その環構造中に１個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環である。一例では、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、Ｂ４は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌから選択される。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの一態様では、各ＲＢは、－ＣＮ、－ＲＢ１、－ＯＨ、－ＯＲＢ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲＢ１または－Ｎ（ＲＢ１）２基から独立に選択され、各ＲＢ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル基から独立に選択される。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの別の態様では、ｎは０または１である。このような態様では典型的には、ＲＢは、存在する場合、－ＣＮ、－ＲＢ１、－ＯＨ、－ＯＲＢ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲＢ１または－Ｎ（ＲＢ１）２基から選択され、各ＲＢ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル基から独立に選択される。このような態様ではより典型的には、ＲＢは、存在する場合、メチルまたはフルオロメチル基から選択される。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの別の態様では、ｎは０である。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの一態様では、各ＨａｌはＦである。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの一態様では、環Ｂに直接結合されるＬ２の原子は、ＯまたはＮである。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの一態様では、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数（例えば、１、２、３または４個）の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合されるアルキレン基の原子と一緒に、単環式Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式４～６員飽和複素環基を形成してよく、単環式Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式４～６員飽和複素環基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよい。このような態様では典型的には、直鎖アルキレン基は、炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。このような態様の一実施形態では、環Ｂに直接結合されるＬ２の原子は、Ｏである。このような態様の別の実施形態では、環Ｂに直接結合されＬ２の原子は、Ｎである。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの別の態様では、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたはＣ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成してよく、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素または窒素原子で任意に置換されてもよい。このような態様では典型的には、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１、２、３または４個の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキル基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、直鎖Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたは直鎖Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成してよく、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素原子で任意に置換されてもよい。このような態様の一実施形態では、環Ｂに直接結合されるＬ２の原子は、Ｏである。このような態様の別の実施形態では、環Ｂに直接結合されるＬ２の原子は、Ｎである。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの別の態様では、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、メチルまたはフルオロメチル基から独立に選択され、または同じ炭素原子に結合された任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成し、シクロプロピル基は、任意にフルオロ置換されてもよい。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかのさらに別の態様では、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１、２、３または４個の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、メチルまたはフルオロメチル基から独立に選択され、または同じ炭素原子に結合された任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成し、シクロプロピル基は、任意にフルオロ置換されてもよい。このような態様の一実施形態では、環Ｂに直接結合されるＬ２の原子は、Ｏである。このような態様の別の実施形態では、環Ｂに直接結合されるＬ２の原子は、Ｎである。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの任意の態様では典型的には、Ｌ２は、３～６原子の鎖長を有する。
第４～第７の例示的実施形態のいずれかの任意の態様では典型的には、Ｌ２は、合計で２～１５個の炭素、窒素および酸素原子を含む。より典型的には、Ｌ２は、合計で３～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
本発明の第１の態様の第８の例示的実施形態では、化合物は、式（Ｉｇ）：
Figure 2022545400000020
を有し、式中、
Ａ１およびＡ３は、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され、Ａ２、Ａ４およびＡ５は、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＨａｌおよびＮ－Ｈからそれぞれ独立に選択され、それにより、環Ａｇは、環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環であり；
ｍは、０、１または２であり；
各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合された任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意に置換されてもよく；
各ＲＡＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、
Ｅ１はＮ、Ｃ－ＨまたはＣ－Ｈａｌであり、Ｅ２およびＥ３は、Ｏ、Ｎ－Ｈ、Ｎ－Ｒｅ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｈａｌ）、ＣＨ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）（Ｒｅ）およびＣ（Ｒｅ）２からそれぞれ独立に選択され、それにより、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は一緒に、最大で１個の窒素または酸素原子を含み；
各Ｒｅは、メチルまたはフルオロメチル基から独立に選択され；
各Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから独立に選択され；
Ｌ２は、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基であり、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合されるアルキレンまたはアルケニレン基の原子と一緒に、３～７員環式基を形成し、３～７員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基であり；および
各Ｒ２０は、水素またはＦから独立に選択される。
第８の例示的実施形態の一態様では、
各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含み；
Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたはＣ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成し、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素または窒素原子で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよく；および
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基である。
第８の例示的実施形態の一態様では、環Ａｇは、その環構造中に２個または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。
第８の例示的実施形態の一態様では、Ａ１はＣである。
第８の例示的実施形態のさらなる態様では、Ａ１はＣであり、Ａ３は、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され、Ａ２、Ａ４およびＡ５は、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＨａｌおよびＮ－Ｈからそれぞれ独立に選択され、それにより環Ａｇは、環構造中に２個または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。このような態様では典型的には、環Ａｇは、その環構造中に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環である。このような態様の一実施形態では、環Ａｇは、ピラゾール環である。例えば、一態様では、Ａ１はＣであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＮであり、Ａ４およびＡ５は、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それによりＡｇはピラゾール環である。
第８の例示的実施形態の一態様では、
各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合された任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意に置換されてもよく；および
各ＲＡＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第８の例示的実施形態のさらなる態様では、
各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合された任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、縮合５もしくは６員環式基は、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意に置換されてもよく；および
各ＲＡＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第８の例示的実施形態の一態様では、ｍは０または１である。
第８の例示的実施形態の一態様では、各ＲＡは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される1個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様では典型的には、各ＲＡは、合計で１～６個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様では典型的には、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個（または、より典型的には、１～６個）の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第８の例示的実施形態の別の態様では、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中に１個のヘテロ原子ＯまたはＮを任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～５個の炭素、窒素および酸素原子を含む。このような態様の一実施形態では、各ＲＡは、飽和ヒドロカルビル基から独立に選択され、飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるか、またはこれを含み、飽和ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中に１個のヘテロ原子ＯおよびＮを任意に含み、飽和ヒドロカルビル基は、任意にフルオロ置換されてもよく、および各ＲＡは、合計で、１～４個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第８の例示的実施形態のさらなる態様では、ｍは０である。
第８の例示的実施形態の一態様では、Ｅ１はＣ－ＨまたはＣ－Ｈａｌであり、Ｅ２およびＥ３は、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｈａｌ）、ＣＨ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）（Ｒｅ）およびＣ（Ｒｅ）２からそれぞれ独立に選択され、それによりＥ１、Ｅ２およびＥ３は一緒に、最大で１個の酸素原子を含む。このような態様では典型的には、Ｅ１はＣ－ＨまたはＣ－Ｆであり、Ｅ２は、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨ（Ｒｅ）、ＣＦ２、ＣＦ（Ｒｅ）およびＣ（Ｒｅ）２から選択され、Ｅ３は、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨ（Ｒｅ）、ＣＦ２、ＣＦ（Ｒｅ）およびＣ（Ｒｅ）２から選択される。このような態様ではより典型的には、Ｅ１はＣ－ＨまたはＣ－Ｆであり、Ｅ２は、ＣＨ２、ＣＨＦおよびＣＦ２から選択され、Ｅ３は、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＦおよびＣＦ２から選択される。
第８の例示的実施形態のさらなる態様では、Ｅ１はＣ－ＨまたはＣ－Ｈａｌであり、Ｅ２およびＥ３は、ＣＨ２、ＣＨ（Ｈａｌ）、ＣＨ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）（Ｒｅ）およびＣ（Ｒｅ）２からそれぞれ独立に選択される。このような態様では典型的には、Ｅ１はＣ－ＨまたはＣ－Ｆであり、Ｅ２およびＥ３は、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨ（Ｒｅ）、ＣＦ２、ＣＦ（Ｒｅ）およびＣ（Ｒｅ）２からそれぞれ独立に選択される。このような態様ではより典型的には、Ｅ１はＣ－ＨまたはＣ－Ｆであり、Ｅ２およびＥ３は、ＣＨ２、ＣＨＦおよびＣＦ２からそれぞれ独立に選択される。
第８の例示的実施形態の一態様では、各ＨａｌはＦである。
第８の例示的実施形態の一態様では、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数（例えば、１、２、３または４個）の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合されるアルキレン基の原子と一緒に、単環式Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式４～６員飽和複素環基を形成してよく、単環式Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式４～６員飽和複素環基は、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で任意に置換されてもよい。
第８の例示的実施形態の一態様では、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたはＣ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成し、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素または窒素原子で任意に置換されてもよい。このような態様では典型的には、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１、２、３または４個の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキル基から独立に選択され、または任意の２個のＲＬ２は一緒に、直鎖Ｃ１－Ｃ５アルキレンまたは直鎖Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキレン基を形成してよく、アルキレンまたはフルオロアルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、１個の酸素原子で任意に置換されてもよい。
第８の例示的実施形態の別の態様では、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含んでもよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、メチルまたはフルオロメチル基から独立に選択され、または同じ炭素原子に結合された任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成し、シクロプロピル基は、任意にフルオロ置換されてもよい。
第８の例示的実施形態のさらに別の態様では、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個または複数の基ＲＬ２で任意に置換されてもよく、各ＲＬ２は、フルオロ、メチルまたはフルオロメチル基から独立に選択され、または同じ炭素原子に結合された任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成し、シクロプロピル基は、任意にフルオロ置換されてもよい。このような態様では典型的には、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個または複数のフルオロ基で任意に置換されてもよい。より典型的には、Ｌ２は、直鎖アルキレン基であり、Ｌ２は、４～６原子の鎖長を有し、Ｌ２は、１個または複数のフルオロ基で任意に置換されてもよい。
第８の例示的実施形態のいずれかの態様では典型的には、Ｌ２は、３～６原子の鎖長を有する。より典型的には、Ｌ２は、４～６原子の鎖長を有する。
第８の例示的実施形態では典型的には、Ｌ２は、合計で２～１５個の炭素、窒素および酸素原子を含む。より典型的には、Ｌ２は、合計で３～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含む。
第８の例示的実施形態の一態様では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆまたはメチルもしくはフルオロメチル基から選択される。このような態様では典型的には、Ｒ５は、水素またはＦである。
第８の例示的実施形態の別の態様では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ５フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆまたはメチルもしくはフルオロメチル基である。このような態様では典型的には、Ｒ５は、水素またはＦである。
第８の例示的実施形態のさらに別の態様では、Ｒ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は、任意にフルオロ置換されてもよい。
第８の例示的実施形態の一態様では、Ｒ６は、水素、Ｆ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基（式中、Ｒ２０は前に定義した通り）から選択される。このような態様では典型的には、Ｒ６は、水素、Ｆ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＭｅまたは－Ｏ－（フルオロメチル）基から選択される。
第８の例示的実施形態の別の態様では、Ｒ６は、水素、Ｆまたはメチルもしくはフルオロメチル基から選択される。このような態様では典型的には、Ｒ６は、水素またはＦである。
第８の例示的実施形態のいずれかの態様では、典型的には、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１個は、水素またはＦから選択される。
本発明の第１の態様の一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）のいずれかの化合物は、水素またはハロゲン以外の１０～８０個の原子を含む。より典型的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）のいずれかの化合物は、水素またはハロゲン以外の１５～６０個の原子を含む。さらにより典型的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）のいずれかの化合物は、水素またはハロゲン以外の２０～５０個の原子を含む。さらにより典型的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）のいずれかの化合物は、水素またはハロゲン以外の２２～４５個の原子を含む。さらにより典型的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）のいずれかの化合物は、水素またはハロゲン以外の２５～４０個の原子を含む。
上記実施形態のいずれかの一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）の化合物は、２５０～２０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）の化合物は、２７５～９００Ｄａの分子量を有する。より典型的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）の化合物は、２８０～７００Ｄａの分子量を有する。さらにより典型的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）の化合物は、３００～６００Ｄａの分子量を有する。
本発明の第２の態様は、下記からなる群より選択される化合物を提供する：
Figure 2022545400000021
Figure 2022545400000022
Figure 2022545400000023
Figure 2022545400000024
本発明の第３の態様は、本発明の第１または第２の態様のいずれかの化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物は、それらの遊離塩基型およびそれらの酸付加塩型の両方で用いることができる。本発明においては、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は好ましくは、限定されないが、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）などの無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸またはカンファースルホン酸）もしくはアミノ酸（例えば、オルニチン酸（ｏｒｎｉｔｈｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸またはアスパラギン酸）などの有機酸を含む、好適な酸との薬学的に許容可能な非毒性付加塩である。酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。
本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には、化合物は、その塩型で使用される。第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の薬学的に許容可能な非毒性の対イオンであってもよい。好適な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して上述したプロトン酸の共役塩基が挙げられる。
本発明の化合物はまた、その遊離酸型および塩型の両方で使用することができる。本発明においては、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸性官能基（カルボン酸基など）と好適なカチオンとの間で形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは塩は、一または二リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。
好ましくは任意の塩は、薬学的に許容可能な非毒性塩である。しかし、薬学的に許容可能な塩に加えて、他の塩が、本発明に包含され、なぜならそれらは、例えば、薬学的に許容可能な塩の精製もしくは調製において中間体として機能する潜在能力を有し、かつ遊離酸もしくは塩基の同定、特性評価もしくは精製に有用であるためである。
本発明の化合物および／または塩は、無水であっても、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。このような他の溶媒和物は、限定されないが、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む一般有機溶媒と共に形成されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態では、プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る、薬理学的に不活性の化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、またはさもなければ化合物の特性を変えることができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、上述のようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも１つのキラル中心を含有し得る。従って、化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも２種の異性体型で存在し得る。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体が濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明においては、化合物の「鏡像異性体として実質的に純粋な」異性体は、５重量％未満の、より典型的には２％重量未満の、最も典型的には０．５％重量未満の同化合物の他の異性体を含む。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、限定されないが、１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉを含む任意の安定同位体、ならびに限定されないが、１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含む任意の放射性同位元素を含み得る。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であり得る。
本発明の第４の態様は、本発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または本発明の第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
適切な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ－Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｋ．Ｍ．Ｇ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，４ｔｈ Ｅｄ．，２０１３に記載されている。
本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む薬学的に許容可能な賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられているものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の第４の態様の医薬的組成物は追加で、１種または複数のさらなる活性薬剤を含む。
さらなる実施形態において、本発明の第４の態様の医薬的組成物は、キットオブパーツの一部として提供されてもよく、部分品のキットは、本発明の第４の態様の医薬的組成物と、１種または複数のさらなる医薬組成物とを含み、１種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、薬学的に許容可能な賦形剤と、１種または複数のさらなる活性薬剤とを含む。
本発明の第５の態様は、薬品中での使用のための、および／または疾患、障害もしくは状態の治療もしくは予防における使用のための、本発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または本発明の第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第４の態様の医薬組成物を提供する。典型的には、使用は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、使用は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。
本明細書で用いられる用語「治療」は同様に、根治療法、および寛解または緩和療法を指す。この用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、それは臨床的に確立されていても、または確立されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、状態の安定化（即ち増悪しないこと）、状態／症状の進行／増悪の遅延または緩徐化、状態／症状の改善または緩和、および寛解（部分または全体に関わらず）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形表現は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および／もしくは望まない症状発現が低減されること、および／または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長されること、を意味する。疾患、障害または状態に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および疾患、障害または状態を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または状態の出現の回避と、疾患、障害または状態の開始の遅延の両方を包含する。比較臨床試験による測定で、統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）発生回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または状態の予防と見なされ得る。予防を適用できる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーにより特定される、疾患、障害または状態のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または状態に適し、例えば炎症の場合のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）などの炎症バイオマーカー；ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびＣペプチド；ならびにより一般的にはＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または状態の場合のＩＬ－１βおよびＩＬ－１８を含み得る。
本発明の第６の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防のための薬物の製造における、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には、治療または予防は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、治療または予防は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。
本発明の第７の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防の方法であって、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより疾患、障害または状態を治療または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象に対してである。
本発明の第８の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体における疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、本発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または本発明の第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第４の態様の医薬組成物を提供する。変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の変異であってもよい。典型的には、使用は、個体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、使用は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。使用はまた、ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の診断を含んでもよく、この場合、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、変異の陽性診断に基づいて個体に投与される。典型的には、個体におけるＮＬＲＰ３の変異の特定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってよい。
本発明の第９の態様は、ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の疾患、障害または状態の治療または予防のための薬物の製造における、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の変異であってもよい。典型的には、治療または予防は、個体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、治療または予防は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。治療または予防はまた、ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の診断を含んでもよく、この場合、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物は、変異の陽性診断に基づいて個体に投与される。典型的には、個体におけるＮＬＲＰ３の変異の特定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってよい。
本発明の第１０の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防の方法であって、ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有するとして個体を診断するステップと、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより疾患、障害または状態を治療または予防するステップとを含む、方法を提供する。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象に対してである。
一般的実施形態において、疾患、障害または状態は、免疫系、心血管系、中分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは状態であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、および／または病原体により誘発されても、もしくは病原体に関連してもよい。
疾患、障害および状態の大分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、理解されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または状態が、２つ以上の上記一般的実施形態に従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
本発明の第５、第６、第７、第８、第９または第１０の態様の一実施形態では、疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「ＮＬＲＰ３阻害」は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を意味し、例えば、活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害を含む。
多数の異なる障害に関連して、またはその結果として生じる炎症反応におけるＮＬＲＰ３誘導ＩＬ－１およびＩＬ－１８の役割についてのエビデンスがある（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１－１５，２０１１；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８－２８６，２０１２）。
ＮＬＲＰ３の役割が示唆されている遺伝性疾患としては、鎌状赤血球症（Ｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３０（Ｓｕｐｐｌ １）：２２３４，２０１７）、およびバロシン含有タンパク質疾患（Ｎａｌｂａｎｄｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４０（１）：２１－４１，２０１７）が挙げられる。
ＮＬＲＰ３は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、および尋常性ざ瘡を含む、複数の自己炎症性疾患に関連づけられている（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４０：５９５－６５３，２０１０）。特にＮＬＲＰ３変異は、ＣＡＰＳとして知られる一連の希少な自己炎症性疾患に関与することが明らかになっている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８：１５－２７，２０１５；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１４０：８２１－８３２，２０１０；ａｎｄ Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１－１５，２０１１）。ＣＡＰＳは、回帰熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する３種の自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、および慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器系炎症性疾患、ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全ては、ＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型変異に起因し、ＩＬ－１βの分泌増加に繋がることが示されている。
特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、セリアック病（Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４７（３）：２２３－２２８，２０１３；Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ，３：１－１０，２００４；Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３９：１１－１８，２０１３；Ｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２１（３）：２４８－５５，２０１５；Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，３４（１）：８８－９３，２０１６；Ｐｏｎｔｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，４３（８）：５８３－５８９，２０１０；ａｎｄ Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９４（２）：２３１－２４３，２０１８）、ループス腎炎（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，６５（１２）：３１７６－３１８５，２０１３）を含む全身性エリテマトーデス（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８（３）：１１１９－２９，２０１７）、多発性硬化症（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１２０（４）：５１６０－５１６８，２０１９）および全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，６３（１１）：３５６３－７４，２０１１）を含む多数の自己免疫疾患が、ＮＬＲＰ３に関連することが示されている。
ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド耐性喘息および好酸球性喘息を含む）、気管支炎、石綿症、火山灰誘発炎症、および珪肺症を含む多数の呼吸器および肺疾患にも関与することが示されている（Ｃａｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１０５（２６）：９０３５－９０４０，２００８；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＲＪ Ｏｐｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４：００１３０－２０１７，２０１８；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７０（２）：４６２－４７５，２０１９；Ｄａｍｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎ，８：２０００，２０１８；Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１８４：４２－５４，２０１４；Ｌｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２９３（４８）：１８４５４，２０１８；およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１９６（３）：２８３－９７，２０１７）。
ＮＬＲＰ３はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：８４－９７，２０１４；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，１－１３，２０２０；Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ，１３：２０，２０１６；およびＤｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ Ｉｍｍｕｎ，６１：３０６－３１６，２０１７）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｓｔｒｏｋｅ ＆ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ，２４（５）：９７２－９７９，２０１５）、脳内出血（ＩＣＨ）（Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，４９（１）：１８４－１９２，２０１８）、脳虚血再灌流傷害（Ｆａｕｚｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，９：１０３４，２０１８；Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，２０１８：８，２０１８；Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２９２：４６－５５，２０１７）、全身麻酔神経炎症（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１２：４２６，２０１８）、敗血症関連脳症（ＳＡＥ）（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４２（１）：３０６－３１８，２０１９）、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）を含む手術前後の神経認知障害（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１２：４２６，２０１８；およびＦｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８２：１０６３１７，２０２０）、早期脳損傷（くも膜下出血ＳＡＨ）（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ，１４６：３２０－３２６，２０１９）、および外傷性脳傷害（Ｉｓｍａｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，３５（１１）：１２９４－１３０３，２０１８；およびＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７１０：１６３－１７２，２０１９）を含む多数の中枢神経系の状態にも関与することが示唆されている。
ＮＬＲＰ３はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３：３５２－３５７，２０１２；Ｄｕｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４６４：１３５７－１３６１，２０１０；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８－２８６，２０１２）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｍｒｉｄｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，６６（５）：１０３７－４６，２０１７）を含む様々な代謝疾患に関与することが示されている。
ＩＬ－１βを介したＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性硬化症（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，６（９）：ｅ００６３４７，２０１７；およびＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，４９５（１）：３８２－３８７，２０１８） 、心筋梗塞（ｖａｎ Ｈｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，３８（１１）：８２８－３６，２０１７）、心臓血管疾患（Ｊａｎｏｕｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ，３７（２５）：１９５９－１９６７，２０１６）、心肥大および線維症（（Ｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１８６４（１）：１－１０，２０１８）、心不全（Ｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，７１（８）：８７５－６６，２０１８）、大動脈瘤および解離（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，３７（４）：６９４－７０６，２０１７）、代謝機能不全により誘発される心外傷（Ｐａｖｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，８（５９）：９９７４０－９９７５６，２０１７；およびＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１８６３（６）：１５５６－１５６７，２０１７）、心房細動（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１３８（２０）：２２２７－２２４２，２０１８）、高血圧（Ｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１８６４（１）：１－１０，２０１８）、ならびに他の心血管イベント（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１７０７９１４，２０１７）において示唆されている。
ＮＬＲＰ３が関与することが示された他の疾患、障害および状態としては、下記が挙げられる：
・湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８：７９１－７９８，２０１２；ａｎｄ Ｔａｒａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１４９（４）：８４７－５９，２０１２）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１７；９５（８）：８０３－８０８）、および視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．６：２０９９８、２０１６ Ｆｅｂ １９）などの眼疾患；
・非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｈｅｎａｏ－Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８２：１７９－１８５，２０１２）、肝臓の虚血再灌流障害（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１０３（２）：３５３－３６２，２０１９）、劇症肝炎（Ｐｏｕｒｃｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１５４（５）：１４４９－１４６４，ｅ２０，２０１８）、肝線維症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｒａｓｉｔ Ｖｅｃｔｏｒｓ，１２（１）：２９，２０１９）、急性肝不全を含む肝不全（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌ Ｒｅｓ，４８（３）：Ｅ１９４－Ｅ２０２，２０１８）を含む肝疾患；
・腎石灰化症（Ａｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，９３（３）：６５６－６６９，２０１８）、慢性結晶腎症を含む腎線維症（Ｌｕｄｗｉｇ－Ｐｏｒｔｕｇａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，９０（３）：５２５－３９，２０１６）、肥満症関連糸球体症（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｒｔｉｃｌｅ ３１７２６４７，２０１９）、急性腎損傷（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，１２：１２９７－１３０９，２０１９）、および腎性高血圧（Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１７３（４）：７５２－６５，２０１６；Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ，１１５（４）：７７６－７８７，２０１９；Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｉｎｇ，９（６）：１５９５－１６０６，２０１７）を含む腎疾患；
・糖尿病性脳症（Ｚｈａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３（３）：５２２，２０１８）、糖尿病性網膜症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ，８（７）：ｅ２９４１，２０１７）、糖尿病性腎症（糖尿病性腎疾患とも呼ばれる）（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８：１９２，２０１８）および糖尿病性低アディポネクチン血症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ（ＢＢＡ）－ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，１８６３（６）：１５５６－１５６７，２０１７）を含む糖尿病関連状態；
・肺虚血再灌流障害（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，５０３（４）：３０３１－３０３７，２０１８）、上皮間葉転換（ＥＭＴ）（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６２（２）：４８９－４９７，２０１８）、接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ，８３（２）：１１６－２３，２０１６））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ，６９（８）：１０５８－６７，２０１４）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，６０（４）：５３９－６１，２００９）、尋常性ざ瘡（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３４（２）：３８１－８８，２０１４）、およびサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、１９１：Ａ５８１６、２０１５）を含む肺および皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９７（６）：２４２１－３３、２０１６）；
・関節内の炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，３：１－１０，２００４）および変形性関節症（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０８（３６）：１４８６７－１４８７２，２０１１）；
・関節炎熱を含む関節炎関連状態（Ｖｅｒｍａ，Ｌｉｎｋｏｐｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ，Ｎｏ．１２５０，２０１１）；
・筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４１（１）：９３－１０３，２０１８）；
・嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ，７：１０７９１，２０１６）；
・脳卒中（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：８４－９７，２０１４；Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２９２：４６－５５，２０１７）；
・片頭痛を含む頭痛（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１６：７８，２０１９）；
・慢性腎臓疾患（Ｇｒａｎａｔａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１０（３）：ｅ０１２２２７２，２０１５）；
・シェーグレン症候群（Ｖａｋｒａｋｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，９１：２３－３３，２０１８）；
・移植片対宿主病（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，７：１３０９７，２０１７）；
・鎌状赤血球症（Ｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３０（Ｓｕｐｐｌ １）：２２３４，２０１７）、および
・潰瘍性大腸炎およびクローン病（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ，３：１－１０，２００４；Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２１４（６）：１７３７－５２，２０１７；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ，２０１８：３０４８５３２，２０１８；およびＬａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ，６２（９）：２３４８－５６，２０１７）、ならびに敗血症（腸上皮破壊）（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ，６３（１）：８１－９１，２０１８）を含む大腸炎および炎症性腸疾患。
ＮＬＲＰ３の遺伝子破壊は、ＨＳＤ（高糖質食）、ＨＦＤ（高脂肪食）およびＨＳＦＤ誘導肥満症から保護することが示された（Ｐａｖｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，８（５９）：９９７４０－９９７５６，２０１７）。
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレス、日焼け（Ｈａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４７７（３）：３２９－３３５，２０１６）、およびＵＶＢ照射（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２７：２９６－３００，２０１０）に応答して活性化されることも見出されている。
ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏（Ｄｏｌｕｎａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４０：３６６－３８６，２０１７）、創傷治癒（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２７（１）：８０－８６，２０１８）、火傷治癒（Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２７（１）：７１－７９，２０１８）、異痛症、多発性硬化症関連神経障害性疼痛を含む疼痛（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２６（１）：７７－８６，２０１８）、慢性骨盤痛（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，７９（１２）：１４３９－１４４９，２０１９）および癌誘発骨痛（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１４７：１０４３３９，２０１９）、ならびに羊水腔内炎症／早産に関連する感染症（Ｆａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ，１００（５）：１２９０－１３０５，２０１９；およびＧｏｍｅｚ－Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ，１００（５）：１３０６－１３１８，２０１９）に関与することも示されている。
インフラマソームおよび特にＮＬＲＰ３は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む黄色ブドウ球菌（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２２（９）：２４３１－２４４１，２０１８；およびＲｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ，３（７）：ｅ９７４７０，２０１８）、結核菌（ＴＢ）（Ｓｕｂｂａｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１０：３７０９，２０２０）、セレウス菌（Ｍａｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，４：３６２－３７４，２０１９）、ネズミチフス菌（Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ，７（１）：６８６１，２０１７）、およびグループＡ連鎖球菌（ＬａＲｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１（２）：ｅａａｈ３５３９，２０１６）などの細菌性病原菌；ＤＮＡウィルス（Ａｍｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｖｉｒｏｌ，８（４）：３５７－３７０，２０１３）、インフルエンザＡウィルス（Ｃｏａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，８：７８２，２０１７）、チクングンヤ熱、ロスリバーウィルス、およびアルファウィルス（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２（１０）：１４３５－１４４５，２０１７）などのウィルス；カンジダ・アルビカンス（Ｔｕｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，ｍＳｐｈｅｒｅ，１（３），ｐｉｉ：ｅ０００７４－１６，２０１６）などの真菌病原体；およびトキソプラズマ原虫（Ｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９（８）：２８５５－２８６４，２０１７）、蠕虫（Ａｌｈａｌｌａｆ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２３（４）：１０８５－１０９８，２０１８）、リーシュマニア（Ｎｏｖａｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，１３（２）：ｅ１００６１９６，２０１７）およびマラリア原虫（Ｓｔｒａｎｇｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１１５（２８）：７４０４－７４０９，２０１８）などのその他の病原体を含む種々の病原体による調節のための標的として提案されている。ＮＬＲＰ３はまた、ウィルス、細菌、真菌、および蠕虫病原体感染の効率的制御に必要であることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８－２８６，２０１２）。ＮＬＲＰ３活性はまた、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるなどのウィルス感染症に対する感受性の増大に関連付けられてきた（Ｐｏｎｔｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｑｕｉｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ Ｓｙｎｄｒ，５４（３）：２３６－２４０，２０１０）。ＨＩＶと結核菌（ＴＢ）に同時感染した患者の早期死亡に対するリスクの増大もまた、ＮＬＲＰ３活性に関連付けられている（Ｒａｖｉｍｏｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｅｎ Ｆｏｒｕｍ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，５（５）：ｏｆｙ０７５，２０１８）。
ＮＬＲＰ３は、多くの癌の病因に関連づけられてきた（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１－１５，２０１１；およびＭａｓｔｅｒｓ，Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４７（３）：２２３－２２８，２０１３）。例えば、複数の以前の試験で、癌の浸潤、成長および転移におけるＩＬ－１βの役割が示唆されており、カナキヌマブによるＩＬ－１βの阻害が、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，Ｓ０１４０－６７３６（１７）３２２４７－Ｘ，２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームまたはＩＬ－１βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を抑制することが示され（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，３５（４）：２０５３－６４，２０１６）、ＮＬＲＰ３は、発癌および転移のＮＫ細胞媒介制御を抑制することが示された（Ｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，７２（２２）：５７２１－３２，２０１２）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群（Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２８（２５）：２９６０－２９７５，２０１６）において、および神経膠腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，５（１）：４４２－４４９，２０１５）、結腸癌（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０７（５）：１０４５－５６，２０１０）、黒色腫（Ｄｕｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，３１４（１）：２４－３３，２０１２）、乳癌（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，６：３６１０７，２０１６）炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０７（５）：１０４５－５６，２０１０、およびＨｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０７（５０）：２１６３５－４０，２０１０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２１（３）：１４４－５１，２０１６）、および頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，３６（１）：１１６，２０１７およびＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７５：２０４５－２０５８，２０１８）などの様々な他の癌の発癌においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５－フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性を媒介することが示されており（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，３６（１）：８１，２０１７）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘発神経障害性疼痛の一因である（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐａｉｎ，１３：１－１１，２０１７）。
従って、上記疾患、障害、または状態のいずれかは、本発明の第５、第６、第７、第８、第９または第１０の態様により治療または予防され得る。ＮＬＲＰ３阻害に応答し得る、および本発明の第５、第６、第７、第８、第９または第１０の態様により治療または予防し得る疾患、障害、または状態の特定の例としては、下記が挙げられる：
（ｉ）炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば、自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫に続発した炎症を含む炎症；
（ｉｉ）急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、小児セリアック病を含むセリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および一次性進行型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性難治性痛風関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）肺癌、膵臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞皮膚癌および扁平上皮細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍を含む癌；
（ｉｖ）ウィルス感染症（例えば、インフルエンザウィルス、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、アルファウィルス（チクングニアおよびロスリバーウィルスなど）、フラビウィルス（デングウィルスおよびジカウィルスなど）、ヘルペスウィルス（エプスタイン・バー・ウィルス、サイトメガロウィルス、膵島帯状疱疹ウィルス、およびＫＳＨＶなど）、ポックスウィルス（ワクシニアウィルス（改変ワクシニアウィルスアンカラ）およびミクソーマウィルスなど）、アデノウィルス（アデノウィルス５など）、またはパピローマウィルス由来）、細菌感染症（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡを含む）、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、セレウス菌、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリ、尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）またはエルシニア・ペスティス由来）、真菌感染症（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来）、原生動物感染症（例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来）、蠕虫感染症（例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫）、プリオン感染症、および上述のいずれか（例えば、ＨＩＶおよび結核菌）との共感染症を含む感染症；
（ｖ）パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、脳内出血、敗血症関連脳症、手術前後の認知機能障害、術後認知機能障害、早期脳損傷、外傷性脳傷害、脳虚血再灌流、脳卒中、全身麻酔神経炎症および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；
（ｖｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患；
（ｖｉｉ）高血圧、虚血、ＭＩ後虚血性再灌流傷害を含む再灌流傷害、虚血発作を含む発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全を含む心不全、心肥大および線維症、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、代謝誘導心外傷、およびドレスラー症候群を含む心膜炎などの心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性、好酸球性喘息、およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿肺、珪肺症、火山灰誘発炎症、ナノ粒子誘導炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症を含む呼吸器疾患；
（ｉｘ）進行性線維症ステージＦ３およびＦ４を含む非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、肝臓の虚血再灌流障害、劇症肝炎、肝線維症、ならびに急性肝不全を含む肝不全を含む肝臓疾患；
（ｘ）慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥満症関連糸球体症、慢性結晶腎症を含む腎線維症、急性腎損傷、および腎性高血圧を含む腎臓疾患；
（ｘｉ）目の上皮の疾患、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（乾燥型および湿潤型）、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障を含む眼科疾患；
（ｘｉｉ）接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、皮膚病変、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、壊疽性膿皮症、および集簇性ざ瘡を含む尋常性挫瘡を含む皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病、
（ｘｉｖ）うつ病および精神的ストレスなどの精神障害、
（ｘｖ）移植片対宿主病、
（ｘｖｉ）骨盤痛、痛覚過敏、機械的アロディニアを含む異痛症、多発性硬化症関連神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛、および癌誘発骨痛などの疼痛；
（ｘｖｉｉ）糖尿病性脳症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性血管内皮障害、および糖尿病性低アディポネクチン血症を含む糖尿病関連状態；
（ｘｖｉｉｉ）関節炎熱を含む関節炎関連状態；
（ｘｉｘ）群発頭痛、特発性頭蓋内圧亢進症、片頭痛、低圧頭痛（例えば、腰椎穿刺後）、結膜充血及び流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＣＴ）、および緊張型頭痛を含む頭痛；
（ｘｘ）皮膚創傷および皮膚火傷を含む創傷および火傷；および
（ｘｘｉ）ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有すると判断された個体の任意の疾患。
一実施形態では、疾患、障害または状態は、下記から選択される：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ状態；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病関連状態；および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有すると決定されている任意の疾患。
別の実施形態では、疾患、障害または状態は、下記から選択される：
（ｉ）癌；
（ｉｉ）感染症；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝疾患；
（ｖｉ）眼疾患、または
（ｖｉｉ）皮膚疾患。
より典型的には、疾患、障害または状態は、下記から選択される：
（ｉ）癌；
（ｉｉ）感染症；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；または
（ｉｖ）心血管疾患。
一実施形態では、疾患、障害または状態は、下記から選択される：
（ｉ）集簇性ざ瘡；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎；
（ｉｉｉ）アルツハイマー病；
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症；
（ｖ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；
（ｖｉ）組織非形成性甲状腺癌；
（ｖｉｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｖｉｉｉ）接触性皮膚炎；
（ｉｘ）嚢胞性線維症；
（ｘ）うっ血性心不全；
（ｘｉ）慢性腎疾患；
（ｘｉｉ）クローン病；
（ｘｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｘｉｖ）ハンチントン病；
（ｘｖ）心不全；
（ｘｖｉ）駆出率が保持される心不全；
（ｘｖｉｉ）虚血性再灌流傷害；
（ｘｖｉｉｉ）若年性特発性関節炎；
（ｘｉｘ）心筋梗塞；
（ｘｘ）マクロファージ活性化症候群；
（ｘｘｉ）骨髄異形成症候群；
（ｘｘｉｉ）多発性骨髄腫；
（ｘｘｉｉｉ）運動ニューロン病；
（ｘｘｉｖ）多発性硬化症；
（ｘｘｖ）マックル・ウェルズ症候群；
（ｘｘｖｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
（ｘｘｖｉｉ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）パーキンソン病；
（ｘｘｉｘ）鎌状赤血球症；
（ｘｘｘ）全身型若年性特発性関節炎；
（ｘｘｘｉ）全身性エリテマトーデス；
（ｘｘｘｉｉ）外傷性脳損傷；
（ｘｘｘｉｉｉ）一過性虚血発作；
（ｘｘｘｉｖ）潰瘍性大腸炎；または
（ｘｘｘｖ）バロシン含有タンパク質疾患。
本発明の第５、第６、第７、第８、第９または第１０の態様の一実施形態では、治療または予防は、ウィルス感染に対する感受性の低下を含む。例えば、治療または予防は、ＨＩＶ感染に対する感受性の低下を含み得る。
本発明のさらなる典型的実施形態では、疾患、障害または状態は、炎症である。本発明の第５、第６、第７、第８、第９または第１０の態様により治療または予防され得る炎症の例としては、下記に関連して、またはその結果として発生する炎症反応が挙げられる：
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病；
（ｉｉ）骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節病；
（ｉｉｉ）多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹）などの消化管病；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性、気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、火山灰誘発炎症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病；
（ｖｉ）アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫症などの血管病；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼疾患；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病；
（ｘ）後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウィルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ型、または他のウィルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、結核菌（結核菌とＨＩＶの共感染症を含む）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタイン・バー・ウィルス感染症、ウィルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病、
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、肥満症関連糸球体症、急性腎不全、急性腎損傷、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶腎症を含む腎線維症、または腎性高血圧などの腎臓病；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の状態または免疫系に関与する状態；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、または肝不全などの肝臓病；
（ｘｖ）上記癌を含む癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または脳卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線曝露；
（ｘｖｉｉｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風または偽痛風などの代謝疾患；および／または
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏、骨盤痛、異痛症、神経障害性疼痛、または癌誘発骨痛などの疼痛。
本発明の第５、第６、第７、第８、第９または第１０の態様の一実施形態では、疾患、障害または状態は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、マアジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児期肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。
ＮＬＲＰ３阻害に応答し得る、および本発明の第５、第６、第７、第８、第９または第１０の態様により治療または予防され得る疾患、障害または状態の例を上記に列挙している。これらの疾患、障害または状態のいくつかは、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性、ならびにＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ－１βおよび／またはＩＬ－１８により実質的に、または完全に媒介される。その結果、このような疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答し得、および本発明の第５、第６、第７、第８、第９または第１０の態様による治療または予防に特に好適であり得る。このような疾患、障害または状態の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）が挙げられる。
さらに、上述された疾患、障害または状態のいくつかは、ＮＬＲＰ３の変異により生じ、特にＮＬＲＰ３活性上昇をもたらす。その結果、このような疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答し得、および本発明の第５、第６、第７、第８、第９または第１０の態様による治療または予防に特に好適であり得る。このような疾患、障害または状態の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）が挙げられる。
本発明の第１１の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害方法を提供し、方法は、ＮＬＲＰ３を阻害するための、本発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または本発明の第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第４の態様の医薬組成物の使用を含む。
本発明の第１１の態様の一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤と組み合わせた、本発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または本発明の第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第４の態様の医薬組成物の使用を含む。
本発明の第１１の態様の一実施形態では、方法は、例えば、細胞に対するＮＬＲＰ３阻害の効果を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
本発明の第１１の態様の別の実施形態では、方法は、インビボで実施される。例えば、方法は、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物の有効量を投与して、それによりＮＬＲＰ３を阻害するステップを含み得る。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象に対してである。
あるいは本発明の第１１の態様の方法は、非ヒト動物対象においてＮＬＲＰ３を阻害する方法であり、方法は、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を非ヒト動物対象に投与するステップ、および任意に、その後非ヒト動物対象を切断または屠殺するステップを含み得る。典型的にはこのような方法は、任意選択により切断または屠殺された非ヒト動物対象由来の１種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。
本発明の１２の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害における使用のための、本発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または本発明の第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第４の態様の医薬組成物を提供する。典型的には使用は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性薬剤と共投与される。
本発明の第１３の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害のための医薬の製造における、本発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または本発明の第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には阻害は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物は、１種または複数のさらなる活性薬剤と共投与される。
１種または複数のさらなる活性薬剤の使用または共投与を含む本発明の第５～第１３の態様のいずれかの実施形態では、１種または複数のさらなる活性薬剤は、例えば１、２または３種の異なるさらなる活性薬剤を含んでもよい。
１種または複数のさらなる活性薬剤は、相互に対し、および／または本発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または本発明の第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第４の態様の医薬組成物に対し、それらの前に、それらと同時に、順次に、または続いて、使用または投与されてよい。１種または複数のさらなる活性薬剤が、本発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または本発明の第３の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、１種または複数のさらなる活性薬剤を追加的に含む本発明の第４の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。
１種または複数のさらなる活性薬剤の使用または共投与を含む本発明の第５～第１３の態様のいずれかの一実施形態では、１種または複数のさらなる活性薬剤は、下記から選択される：
（ｉ）化学療法剤；
（ｉｉ）抗体；
（ｉｉｉ）アルキル化剤；
（ｉｖ）代謝拮抗薬；
（ｖ）抗血管新生薬；
（ｖｉ）植物アルカロイドおよび／もしくはテルペノイド；
（ｖｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｖｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤；
（ｉｘ）スチルベノイド；
（ｘ）ＳＴＩＮＧアゴニスト；
（ｘｉ）癌ワクチン；
（ｘｉｉ）免疫調節剤；
（ｘｉｉｉ）抗生物質；
（ｘｉｖ）抗真菌剤；
（ｘｖ）抗寄生虫剤；および／または
（ｘｖｉ）その他の活性薬剤。
活性薬剤の大分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、理解されよう。これに関連して、任意の特別な活性薬剤が、２つ以上の上記一般的実施形態に従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の治療のための免疫調節剤である抗体のウレルマブである。
当然のことながら、さらなる活性薬剤が低分子化学物質である場合、下記の特定の低分子化学物質への何らかの言及は、特定の小分子化学物質の全ての塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグ型を包含すると理解されるべきである。同様に、さらなる活性薬剤がモノクローナル抗体などの生物製剤である場合、下記の特定の生物製剤への何らかの言及は、その全てのバイオ後続品を包含すると理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、１種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、オーリスタチン、アザシチジン、５－アザシチジン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｌ－バリル－Ｌ－バリル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリン－ｔ－ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クラドリビン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、５－フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｔａｘａｎｅ）、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イキサゾミブ、レナリドマイド、レナリドマイド－デキサメタゾン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ラロタキセル（ＲＰＲ１０９８８１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、３’，４’－ジデヒドロ－４’－デオキシ－８’－ノルビン－カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、レブラミド、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル／ウラシル、サリドマイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および／またはビンフルニンから選択される。
代わりに、または追加として、１種または複数の化学療法剤は、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ－β（ＣＸＣＬ２）、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、Ｉ型インターフェロン模倣物質などのＩ型インターフェロンリガンド、インターフェロンガンマ、ＩＩ型インターフェロン模倣物質などのＩＩ型インターフェロンリガンド、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ－１０）、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２－メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール－Ｓ、トリンボスポンジン－１（ＴＳＰ－１）、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－β）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリンフラグメント）、サイトカイン（インターロイキン－１、インターロイキン－２、インターロイキン－５、インターロイキン－１０、インターロイキン－１２、およびインターロイキン－３３などのインターロイキンを含む）、インターロイキン－１リガンドおよび模倣物質（リロナセプト、アナキンラ、およびアナキンラ－デキサメタゾンなど）、インターロイキン－２リガンドおよび模倣物質、インターロイキン－５リガンドおよび模倣物質、インターロイキン－１０リガンドおよび模倣物質、インターロイキン－１２リガンドおよび模倣物質、および／またはインターロイキン－３３リガンドおよび模倣物質から選択されてもよい。
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗体は、１種または複数のモノクローナル抗体を含んでよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の抗体は、抗ＴＮＦαおよび／または抗ＩＬ－６抗体、特に、抗ＴＮＦαおよび／または抗ＩＬ－６モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、１種または複数の抗体は、アバタセプト、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アトリズマブ、アベルマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、ブロダルマブ、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エロツズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、イキセキズマブ、メポリズマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、ナタリズマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ラニビズマブ、レスリズマブ、リサンキズマブ、リツキシマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、シルツキシマブ、チルドラキズマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、および／またはウステキヌマブから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数のアルキル化剤は、例えば、癌細胞を含む細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化できる薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンから選択される。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および／またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を障害することにより機能してもよい。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、細胞のＤＮＡを修飾することにより機能してもよい。
いくつかの実施形態では、１種または複数の代謝抑制剤は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成に影響を及ぼす、またはそれを妨げることが可能な薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数の血管新生阻害剤は、サリドマイド、レナリドマイド、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオアレスチン、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子（ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン）、血管新生抑制アンチトロンビンＩＩＩ、および／または軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）から選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、微小管機能を妨げてもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ（以前は、ニチニチカとして知られた）に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンから選択されてもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはオルタタキセルから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、ＤＮＡスーパーコイリングを妨害することによりＤＮＡの転写および／または複製を妨害してもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）および／またはＳＴ１４８１から選択され得るカンプトテシンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、１種または複数のｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物ターゲット；ラパマイシン機構的標的としても知られる）阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび／またはデフォロリムスから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ－ビニフェリン、アムペロプシンＡ、アムペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、イプシロン－ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス－ジプトインドネシンＢ、アストリンギン、ピセイドおよび／またはジプトインドネシンＡから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質、膜貫通タンパク質（ＴＭＥＭ）１７３としても知られる）アゴニストは、以下の修飾機能の１つまたは複数を含み得るｃ－ジＡＭＰ、ｃ－ジＧＭＰ、およびｃＧＡＭＰなどの環式ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、ならびに／または修飾環式ジヌクレオチドを含んでもよい：２’－Ｏ／３’－Ｏ結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび／またはグアニン類似体、および／または２’－ＯＨ修飾（例えば、メチル基での２’－ＯＨ保護、または－Ｆもしくは－Ｎ３による２’－ＯＨの置換）。いくつかの実施形態では、１種または複数のＳＴＩＮＧアゴニストは、ＢＭＳ－９８６３０１、ＭＫ－１４５４、ＡＤＵ－Ｓ１００、ジＡＢＺＩ、３’３’－ｃＧＡＭＰ、および／または２’３’－ｃＧＡＭＰから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数の癌ワクチンは、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、オンコファージおよび／またはプロベンジから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数の免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでもよい。免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン9、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、４－１ＢＢ、４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２、ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（ＢＴＮＬ２を含む）、シグレックファミリーメンバー、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ＩＬＴ、白血球免疫グロブリン様受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ２８、ＣＤ８６、ＳＩＲＰＡ、ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＬ１２を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、ＰＦ－０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ－８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（以前は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤ－Ｌ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ－Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ－Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ－９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ－９０００２、ベバシズマブ、および／またはＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数の免疫調節剤は、補体経路モジュレーターを含んでもよい。補体経路モジュレーターは、補体活性化経路を調節する。補体経路モジュレーターは、Ｃ３および／またはＣ３ａおよび／またはＣ３ａＲ１受容体の作用をブロックするように機能し得る、またはＣ５および／またはＣ５ａおよび／またはＣ５ａＲ１受容体の作用をブロックするように機能し得る。いくつかの実施形態では、補体経路モジュレーターは、Ｃ５補体経路モジュレーターであり、エクリズマブ、ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）、ＡＢＰ９５９、ＲＡ１０１４９５、テシドルマブ（ＬＦＧ３１６）、ジムラ（ｚｉｍｕｒａ）、クロバリマブ（ＲＯ７１１２６８９）、ポゼリマブ（ＲＥＧＮ３９１８）、ＧＮＲ－０４５、ＳＯＢＩ００５、および／またはコバーシンから選択してよい。いくつかの実施形態では、補体経路モジュレーターは、Ｃ５ａ補体経路モジュレーターであり、セムジシラン（ＡＬＮ－ＣＣ５）、ＩＦＸ－１、ＩＦＸ－２、ＩＦＸ－３、および／またはオレンダリズマブ（ＡＬＸＮ１００７）から選択してよい。いくつかの実施形態では、補体経路モジュレーターは、Ｃ５ａＲ１補体経路モジュレーターであり、ＡＬＳ－２０５、ＭＯＲ－２１０／ＴＪ２１０、ＤＦ２５９３Ａ、ＤＦ３０１６Ａ、ＤＦ２５９３Ａ、アバコパン（ＣＣＸ１６８）、および／またはＩＰＨ５４０１から選択してよい。
いくつかの実施形態では、１種または複数の免疫調節剤は、抗ＴＮＦα薬を含んでもよい。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα薬は、抗体またはその抗原結合フラグメント、融合タンパク質、可溶性ＴＮＦα受容体（例えば、可溶性ＴＮＦＲ１または可溶性ＴＮＦＲ２）、阻害核酸、または小分子ＴＮＦαアンタゴニストであってよい。いくつかの実施形態では、阻害核酸は、リボザイム、低分子ヘアピン型ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、またはアプタマーであってよい。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα薬は、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ＣＤＰ５７１、およびそのバイオ後続品（などのアダリムマブ－ａｂｄｍ、アダリムマブ－ａｄａｚ、アダリムマブ－ａｔｔｏ、エタネルセプト－ｓｚｚｓ、インフリキシマブ－ａｂｄａおよびインフリキシマブ－ｄｙｙｂ）から選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数の免疫調節剤は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、レボフロキサシンおよび／またはロキシスロマイシンを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム（ｓｕｂｂａｃｔａｍ）、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ，シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（ｏｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン（ｄａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（ｄａｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および／またはテイキソバクチンから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗生物質は、１種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２－デオキシグルコース、および／またはクロファジミンから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）および／またはポリミキシンＢから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｚｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、５－フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート（ｔｏｌｎａｆｌａｔｅ）、ウンデシレン酸、および／またはペルーバルサムから選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む）、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド（ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む）、および／またはニタゾキサニドから選択される。
いくつかの実施形態では、他の活性薬剤は、成長阻害剤、抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤、小分子抗炎症剤（コルヒチンなど）、および例えば、ＴＮＦ、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１７またはＩＬ－３３を標的にする抗炎症生物製剤を含む）、ＪＡＫ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＣＡＲ Ｔ治療薬、抗乾癬剤（アントラリンおよびその誘導体を含む）、ビタミンおよびビタミン誘導体（レチノイドおよびＶＤＲ受容体リガンドを含む）、ステロイド、コルチコステロイド、グルココルチコイド（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンアセトニドなど）、イオンチャネルブロッカー（カリウムチャネルブロッカーを含む）、免疫系調節剤（シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびグルココルチコイドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および／またはニルタミドなど）、ホルモン（エストロゲンを含む）、および／または尿酸降下薬（アロプリノールなど）から選択される。
特に断りのない限り、本発明の第５～第１３の態様のいずれかにおいて、対象は、任意のヒトまたは他の動物であってよい。典型的には、対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、対象は、ヒトである。
本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、眼または局所投与（経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む）により投与され得る。
典型的には、選択された投与の方法は、治療または予防される障害、疾患または状態に最も適するものである。１種または複数のさらなる活性薬剤が投与される場合、投与の方法は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与方法と同じであっても、または異なっていてもよい。
経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されるであろう。
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの薬学的に許容可能な賦形剤と混合された有効成分を含んでもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。存在する場合、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。必要に応じ、胃腸管中での吸収を遅延させるために、錠剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で被覆され得る。錠剤はまた、発泡性であっても、および／または溶解錠であってもよい。
経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。
経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブに入れて提供されてもよい。水溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。
経口投与に適する任意の形態は、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および／または防腐剤を任意に含んでもよい。
直腸内投与の配合剤は、例えば、カカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適すると知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。
非経口使用の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビークルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ－プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、リポソーム製剤として供与されてもよい。
眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物（灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など）として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。
経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、軟膏、ハップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
適切な懸濁液および溶液は、気道（エアロゾル）投与のための吸入器で用いることができる。
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの用量は、もちろん、治療または予防される疾患、障害または状態に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、０．０１～５００ｍｇ／（レシピエント体重ｋｇ・日）の範囲内であろう。所望の用量は、１日おきに１回、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回など、適切な間隔をあけて投与されてよい。所望の用量が、例えば投与剤形あたり１ｍｇ～５０ｇの有効成分を含有する、単位剤形で投与されてもよい。
誤解を避けるために記すと、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様のいずれか他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。
実施例－化合物合成
特に断りのない限り、全ての溶媒、試薬および化合物は購入されたものであり、さらに精製せずに使用した。
略語
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｐｐ 見かけの
Ａｑ 水性
Ｂ２Ｐｉｎ２ ビス（ピナコラト）ジボロン（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とも呼ばれる）
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｒ 幅広線
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＣＤＩ １，１－カルボニル－ジイミダゾール
ｃｏｎｃ 濃縮された
Ｄ 二重線
ＤＡＢＣＯ １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン（二塩化エチレンとも呼ばれる）
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｄｄ ダブルダブレット
Ｄｄｄ ダブルダブルダブレット
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる）
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン（Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミンとも呼ばれる）
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ 当量
（ＥＳ＋） エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ 実施例
ＦＣ シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
Ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
Ｉｎｔ 中間体
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔ－ブトキシド
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
Ｍ 多重線
ｍ－ＣＰＢＡ ３－クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
（Ｍ＋Ｈ）＋ プロトン化分子イオン
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メシル（メタンスルホニルとも呼ばれる）
ＭｓＣｌ メシルクロリド（塩化メタンスルホニルとも呼ばれる）
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとも呼ばれる）
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＮＢＳ １－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（Ｎ－ブロモスクシンイミドとも呼ばれる）
ＮＣＳ：１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（Ｎ－クロロスクシンイミドとも呼ばれる）
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリジン
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
Ｐ 五重線
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２とも呼ばれる）
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
ＰＭＢ ｐ－メトキシベンジル（４－メトキシベンジルとも呼ばれる）
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ－ＴＬＣ 分取薄層シリカクロマトグラフィー
ＰＴＳＡ ｐ－トルエンスルホン酸
Ｑ 四重線
ＲＰ 逆相
ＲＴ 室温
Ｓ 一重線
Ｓａｔ 飽和
ＳＣＸ 固体支持型陽イオン交換（樹脂）
Ｓｅｐｔ 七重線
ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３ （２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
Ｔ 三重線
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテルとも呼ばれる）
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフリル（トリフルオロメタンスルホニルとも呼ばれる）
ＴＦＡ ２，２，２－トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ｗｔ％ 重量パーセントまたは重量％
ＸＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３ （２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
実験方法
核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルは、３００、４００または５００ＭＨｚで記録された。スペクトルは、特に断りのない限り、２９８Ｋで測定され、溶媒共鳴に対して比較された。化学シフトは、ｐｐｍで報告される。スペクトルは、以下の装置の１種を用いて記録された：
・５ｍｍＢＢＯ液体プローブを備えた４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計、
・ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用するＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計、
・Ｂｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（商標）を備えた５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ分光計、
・Ｏｘｆｏｒｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの７．０５テスラ磁石、間接検出プローブおよびＰＦＧモジュールを含む直結駆動コンソールを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲＳ ３００測定器、または
・Ｏｘｆｏｒｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの７．０５テスラ磁石、４核種自動切り替え可能プローブおよびＭｅｒｃｕｒｙ ｐｌｕｓコンソールを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ ３００測定器。
ＬＣ－ＭＳ
ＬＣ－ＭＳ法：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用。移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１ｘ３０ｍｍ、５μｍ。
分取逆相ＨＰＬＣの一般的方法
酸性分取ＨＰＬＣ（水中のｘ－ｙ％ＭｅＣＮ）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９ｘ５０ｍｍ）、流速２８ｍＬ／分、２５４ｎｍのＵＶ検出を用いて、０．１％ｖ／ｖギ酸含有Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり溶出する。勾配の情報：０．０～０．２分、ｘ％ＭｅＣＮ；０．２～５．５分、ｘ％ＭｅＣＮ～ｙ％ＭｅＣＮの勾配形成；５．５－５．６分、ｙ％ＭｅＣＮ～９５％ＭｅＣＮの勾配を形成；５．６－６．５分、９５％ＭｅＣＮで保持。
酸性分取ＨＰＬＣ（水中のｘ－ｙ％ＭｅＯＨ）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９ｘ５０ｍｍ）、流速２８ｍＬ／分、２５４ｎｍのＵＶ検出を用いて、１０ｍＭのギ酸水溶液－ＭｅＯＨ勾配で７．５分間にわたり溶出する。勾配の情報：０．０－１．５分、ｘ％ＭｅＯＨ；１．５－６．８分、ｘ％ＭｅＯＨ～ｙ％ＭｅＯＨの勾配形成；６．８－６．９分、ｙ％ＭｅＯＨ～９５％ＭｅＯＨの勾配を形成；６．９－７．５分、９５％ＭｅＯＨで保持。
塩基性分取ＨＰＬＣ（水中のｘ－ｙ％ＭｅＣＮ）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐカラムＣ１８、５μｍ（１９ｘ５０ｍｍ）、流速２８ｍＬ／分、２５４ｎｍのＵＶ検出を用いて、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３－ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり溶出する。勾配の情報：０．０～０．２分、ｘ％ＭｅＣＮ；０．２－５．５分、ｘ％ＭｅＣＮ～ｙ％ＭｅＣＮの勾配形成；５．５－５．６分、ｙ％ＭｅＣＮ～９５％ＭｅＣＮの勾配を形成；５．６－６．５分、９５％ＭｅＣＮで保持。
中間体の合成
中間体Ａ１：１－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000025
ステップＡ：リチウム １－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルフィネート
Figure 2022545400000026
 ｎ－ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３６．２ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、温度を－６５℃未満に保持した。混合物を１．５時間撹拌後、二酸化硫黄を１０分間バブリングした。混合物をＲＴに温め、溶媒を留去し、残留物を、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。固体を、ＭＴＢＥおよびイソヘキサンで洗浄し、乾燥して、粗製の標記化合物（５４．８９ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１５（Ｍ－Ｌｉ）－（ＥＳ－）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４６（ｍ，３Ｈ）．
ステップＢ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルホンアミド
Figure 2022545400000027
 ＮＣＳ（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のリチウム １－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルフィネート（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を、４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過後、約５０ｍＬに蒸発させた。溶液を、氷浴中で冷却したＤＣＭ（３００ｍＬ）中のビス（４－メトキシベンジル）アミン（２４ｇ、９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１時間撹拌後、混合物を、ＲＴに温め、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を、水（２５０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（２ｘ２５０ｍＬ）水溶液、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後濾過し、蒸発させて粗製標記化合物（４１．０２ｇ、９７％）を褐色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
ステップＣ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000028
 ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルホンアミド（４１ｇ、８７ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）の混合物を、ＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過後、留去した。残留物を、ＭＴＢＥでトリチュレートし、濾過および乾燥して、標記化合物（２４．８７ｇ、６９％）を灰色がかった白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８６（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．７９－６．７５（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）．１個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＤ：１－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000029
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１．６９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に懸濁した。５－ブロモペンタン－１－オール（１．０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に４時間加熱した。室温に冷却後、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離させ、有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．１３ｇ、４９％）を濃厚無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，４Ｈ），６．９０－６．７５（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，２Ｈ）．
下記の中間体を、中間体Ａ１のための基本手順に従って合成した：
Figure 2022545400000030
Figure 2022545400000031

中間体Ａ５：１１－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022545400000032
Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（０．４７ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁した。５－ブロモペンタン－１－オール（０．２１ｍＬ、１．３８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層を分離させ、有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．１７ｇ、３３．０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１２－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．７０（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ａ８：１－（２－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000033
１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ７）（１．９０２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、これにＤＩＰＥＡ（０．９５９ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、塩化メタンスルホニル（０．３２１ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応物を２時間撹拌した。ＫＩ（０．０６５ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）および２－（メチルアミノ）エタノール（０．９４５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。追加の２－（メチルアミノ）エタノール（０．９４５ｍＬ、１１．７７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０６５ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で７２時間加熱し、その後、減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。有機成分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を、乾燥し（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（１．１７２ｇ、５５％）を濃厚無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．１個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ａ９：１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000034
ステップＡ：メチル ２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート
Figure 2022545400000035
Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１、ステップC）（２．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１４０ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に懸濁した。メチル ２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（１．００ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物を、ＲＴに冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＭＴＢＥ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下留去した。粗生成物をＦＣ（０～７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（２．４５ｇ、９４％）を透明無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．６（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）．
ステップＢ：１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000036
 メチル ２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチル－プロパノエート（３．２８ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ、３．３６ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ＲＴで１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）のゆっくりした添加によりクエンチした後、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（相分離器）し、減圧下で濃縮して標記化合物（３．４３ｇ、１００％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ１０：１－（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000037
ステップＡ：メチル ２－（２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロポキシ）アセテート
Figure 2022545400000038
１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ９）およびメチル ２－ブロモ酢酸から、１－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１、ステップＤ）の基本的手順に従って調製して、標記化合物（２５４ｍｇ、５５％）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
ステップＢ：１－（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000039
１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ９、ステップＢ）の基本的手順に従って調製して、標記化合物（２１６ｍｇ、９１％）を無色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ１１：２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド
Figure 2022545400000040
ステップＡ：２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン酸，ナトリウム塩
Figure 2022545400000041
ＴＨＦ（７７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の、メチル ２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート（１２．６０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）（中間体Ａ９、ステップＡ）およびＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（２０．４８ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで４８時間撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ（２．０５ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をトルエン（３ｘ１００ｍＬ）と共沸乾燥した。得られた固体を、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で２時間撹拌し、濾過して標記化合物（１３．１ｇ、６２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋２Ｈ－Ｎａ）＋（ＥＳ＋）、４７２．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．００（ｍ，４Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）．
ステップＢ：２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド
Figure 2022545400000042
２－（メチルアミノ）エタノール（０．３２ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン酸、ナトリウム塩（１．００ｇ、２．０１８ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（０．９２ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．７１ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．８７ｇ、７２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３６－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）．１個の交換可能プロトンは観察されず、３Ｈは水シグナルにより隠された。
中間体Ａ１２：１－シクロプロピル－５－（（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000043
ステップＡ：１－シクロプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022545400000044
ＤＣＥ（５００ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（３６．７７ｇ、４２８．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４４ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１当量）、２，２－ビピリジン（６０．７７ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（６４．５９ｇ、６０９．４４ｍｍｏｌ、１．５７当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７０．６８ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を７０℃に温め、７０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、３０：１～３：１）により精製して、不純物を含む生成物（２６．７ｇ）を得た。不純物を含む生成物をピロリジン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ピロリジンを除去した。残留物をＨ２Ｏ（３３ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いて、ｐＨを５～６に調節した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２ｘ３３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１７．７ｇ、３０％）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ １．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2022545400000045
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３６ｇ、２３５．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（６２．８７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、５当量）のの溶液を加えた。その後、反応混合物を６０℃に温め、鉄粉末（３９．３８ｇ、７０５．２４ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ分けて加えた。この反応混合物を、６０℃で１６時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：酢酸エチル、３０：１～１：１）で精製して、標記化合物（２０ｇ、６９％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１４（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ ０．９０－０．８７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ：１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド
Figure 2022545400000046
 ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１９ｇ、１５４．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、濃塩酸（５０ｍＬ）を０℃で加えた。その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１２．７７ｇ、１８５．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を０℃で４０分間攪拌した。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１０．３７ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＣｕＣｌ（７６３ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。ＳＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を、得られた混合物中に０℃で２０分間バブリングした。反応混合物を、０℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０～１：１）により精製して、標記化合物（１４ｇ、４４％）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ １．１６－１．１２（ｍ，２Ｈ）．
ステップＤ：１－シクロプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000047
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド（２８ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２７．４２ｇ、２７０．９９ｍｍｏｌ、２当量）およびビス（４－メトキシベンジル）アミン（３４．８７ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ）で精製して、標記化合物（３０ｇ、５２％収率、ＬＣＭＳで９９．８％純度）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ，１Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，４Ｈ），
６．７９－６．７７（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１３（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ １．０９－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
ステップＥ：１－シクロプロピル－５－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000048
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（４．００ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、ｎＢｕＬｉ（ＴＨＦ中の２．５Ｍ、４．１２ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。モルホリン－４－カルバルデヒド（２．８１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、撹拌を３時間継続した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（相分離器）し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（０～８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、標記化合物（３．３８６ｇ、７２％）を透明無色油として得て、これをゆっくり固化して、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８９－６．７４（ｍ，４Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，４Ｈ）．
ステップＦ：１－シクロプロピル－５－（（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000049
３－（メチルアミノ）プロパン－１－オール（０．３０７ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－５－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（０．８００ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物をＲＴで１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０２ｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで４時間撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０２ｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＦＣ（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（０．４０６ｇ、４８％）を濃厚無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０６－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．９９（ｍ，４Ｈ）．１個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ａ１３：１－シクロプロピル－５－（（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000050
ステップＡ：１－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000051
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－５－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１２、ステップＥ）（０．８３０ｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でホウ化水素ナトリウム（０．０６８ｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴに温め、４時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標記化合物（０．９１０ｇ、定量的収率）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２－７．００（ｍ，４Ｈ），６．８１－６．６９（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ）．１個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＢ：メチル ３－（（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）プロパノエート
Figure 2022545400000052
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（０．９１０ｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液）（０．０７３ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。その後、メチル ３－ブロモプロパノエート（０．２１６ｍＬ、１．９８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ＲＴに温めた後、６０℃で１８時間加熱した。反応物を、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液）（０．１４６ｇ、３．６３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、この時点で、メチル ３－ブロモプロパノエート（０．４３２ｍＬ、３．９６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で３時間加熱した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（鉱物油中６０％分散液）（０．１４６ｇ、３．６３２ｍｍｏｌ）およびメチル ３－ブロモプロパノエート（０．４３２ｍＬ、３．９６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ（約５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で再抽出し、有機成分を、合わせ、相分離器を通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．６１１ｇ、６５％）を濃厚無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０９－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．７９－６．７４（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ：１－シクロプロピル－５－（（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000053
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル ３－（（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）プロパノエート （０．６１１ｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の４Ｍ）（１．０７９ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をＲＴに温め、１６時間攪拌した。反応物を、水のゆっくりした添加によりクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で再抽出した。有機成分を、合わせ、相分離器を通した後、減圧下で濃縮して標記化合物（０．５８１ｇ、定量的収率）を濃厚無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０４－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，７Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，４Ｈ）．
中間体Ａ１４：５－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000054
 １－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１、ステップＤ）（７５０ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。次に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ）（１．５８ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、その後直ちに、Ｎ－メチル－Ｎ－メチレンメタンアミニウムヨージド（４３９ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、その間に、ＲＴに温めた。反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、相分離器を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ（３ｇ）と共に３０分間撹拌した。その後、樹脂をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した後、目的の生成物を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の０．７ＭのＮＨ３で溶出した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１７５ｍｇ、２０％）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０４－７．００（ｍ，４Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ａ１５：５－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ペンタン－１－スルホンアミド
Figure 2022545400000055
ステップＡ：メチル ５－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ペンタノエート
Figure 2022545400000056
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ５－（クロロスルホニル）ペンタノエート（０．２５ｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）およびビス（４－メトキシベンジル）アミン（０．３０ｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却した。その後、ＴＥＡ（０．４０ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物をＲＴで１８時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）および数滴のＭｅＯＨに溶解した後、ＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．３０ｇ、５６％）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４－７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：５－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ペンタン－１－スルホンアミド
Figure 2022545400000057
ＴＨＦ中の４Ｍの水素化ホウ素リチウム（０．４９ｍＬ、１．９６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中のメチル ５－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ペンタノエート（０．３０ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌した。追加の水素化ホウ素リチウム（０．５０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。その後、混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＲＴで１５分間撹拌した。次に、混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（０．３１ｇ、９８％）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２０－７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．２６（ｍ，４Ｈ）．
中間体Ａ１６：５－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000058
 １－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ６）から、５－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１４）のための基本手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０５－７．００（ｍ，４Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ａ１７：４－フルオロ－１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000059
ステップＡ：４－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022545400000060
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４０ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＦＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（４．３３ｇ、９３％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．５５（ｍ，３Ｈ）．
ステップＢ：リチウム ４－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルフィネート
Figure 2022545400000061
 ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、温度を－６５℃未満に保持した。混合物を１．５時間撹拌後、ＳＯ２を１０分間バブリングした。混合物をＲＴに温め、溶媒を留去し、残留物を、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。固体をＭＴＢＥおよびイソヘキサンで洗浄し、乾燥して、標記化合物（１．９１ｇ、６４％）を白色個体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ：４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルホンアミド
Figure 2022545400000062
ＮＣＳ（２．７８ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のリチウム ４－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルフィネート（５．００ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を、１８時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下で約１００ｍＬに濃縮した。この溶液を、氷浴中で冷却したＤＣＭ（３０ｍＬ）中のビス（４－メトキシベンジル）アミン（５．６３ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４ｍＬ、２４．３９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、ＲＴに温め、１８時間撹拌した後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分配した。水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮乾固して黄色油を得た。粗生成物をＦＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（５．０５ｇ、４０％）を黄色結晶質固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，４Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ）．
ステップＤ：４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000063
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルホンアミド（４．２５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、４０℃で３日間加熱し、減圧下で濃縮した。生成物をＦＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（３．５４ｇ、定量的収率）を濃厚黄色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４６（ｍ，２Ｈ）．
ステップＥ：４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000064
濃塩酸（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシ－ベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（３．５０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をＲＴで１８時間攪拌した。メタノールをを減圧下で除去し、残りの水性懸濁液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の滴下によりｐＨ８にクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、減圧下で濃縮して白色固体を得て、これをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でトリチュレートして、最初の産物の標記化合物（１．９０ｇ）を得た。濾液を濃縮乾固し、ＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製した。両バッチを合わせて、標記化合物（２．５９ｇ、９２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）；４０４．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．７２（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ）．１個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＦ：メチル ２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート
Figure 2022545400000065
４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１．００ｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中に懸濁した。メチル ２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（０．４８ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に３時間温めた。反応混合物を、ＲＴに冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）上に注ぎ込み、ＭＴＢＥ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．２２ｇ、９２％）を濃厚無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２７．７（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．７５（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）．
ステップＧ：４－フルオロ－１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000066
ＬＩＢＨ４（ＴＨＦ中の４Ｍ）（１．８１ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル ２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート（１．２２ｇ、２．４１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で滴加した。混合物を１７時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．０１ｇ、８３％）を粘着性無色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５００．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，４Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ１８：４－フルオロ－１－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000067
４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１７、ステップＥ）（０．９９ｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁した。３－ブロモプロパン－１－オール（０．３０ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１９時間加熱した。室温に冷却後、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離させた。有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下で濃縮して、淡黄色油を得た。粗生成物をＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．８８ｇ、６９％）を濃厚無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，４Ｈ），６．８６－６．７５（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ａ１９：４－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000068
４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１７、ステップＥ）および２－ブロモエタノールから、４－フルオロ－１－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１８）のための基本手順に従って調製して、標記化合物（０．８８ｇ、７０％）を濃厚無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ２０：３－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022545400000069
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の２－（３－（ベンジルチオ）フェニル）エタノール（１．２１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、－１０℃（氷／アセント浴）に冷却した。その後、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－１０℃で４時間撹拌した。次に、混合物を、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を集めた。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、濃厚黄色ペーストを得た。この濃厚黄色ペーストをＤＣＭ（２５ｍＬ）中に懸濁し、氷浴で冷却した。ビス（４－メトキシベンジル）アミン（１．３０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１７時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分配した。有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下で濃縮して、褐色油を得た。この褐色油をＦＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．４０ｇ、６０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，４Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ａ２１：１－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000070
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁した。３，６－ジオキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．３ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。さらに、３，６－ジオキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．３ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を、疎水性フリットを通過させることにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物のトランス異性体のエナンチオマー混合物（０．９６ｇ、７８％）を明確な無色油として得て、これは静置により結晶化した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４．６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ）．１個の交換可能プロトンは観察されなかった。
中間体Ａ２２：１－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000071
ステップＡ：４－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
Figure 2022545400000072
 ＮａＯＨ（０．７８０ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４（３Ｈ）－オン（０．３６０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１、ステップＣ）（１．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、この溶液を１０分間撹拌した。ＣＨＣｌ３（１．６０ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で酸性化した。混合物をＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカに直接ロードし、ＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して標記化合物（３０２ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，８Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，４Ｈ）．２個の脂肪族プロトンはＤＭＳＯ－ｄ６シグナル中の水と重なり合った。
ステップＢ：メチル ４－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート
Figure 2022545400000073
ジエチルエーテル中の２ＭのＴＭＳ－ジアゾメタン（０．２９３ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／トルエン（２：３、１０ｍＬ）中の４－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（３０２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、反応物を１時間撹拌した。追加のジエチルエーテル中の２ＭのＴＭＳ－ジアゾメタン（０．２９３ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配し、有機相を分離し、水性成分をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（０．２５ｇ、７４％）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，８Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ：１－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000074
ＬＩＢＨ４（ＴＨＦ中の４Ｍ）（０．３６ｍＬ、１．４４０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル ４－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（２５４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水性成分をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（２１４ｍｇ、８３％）を白色粘着性発泡体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２４．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，８Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ａ２３：１－（（３－ヒドロキシシクロペンチル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000075
ステップＡ：メチル ３－オキソシクロペンタンカルボキシレート
Figure 2022545400000076
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－オキソシクロペンタンカルボン酸（１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃に冷却した。Ｈ２ＳＯ４（７８ｍｇ、水溶液中の９８重量％、０．１当量）を上記混合物に加えた。次に、得られた混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１～１：１）により精製して、標記化合物（１ｇ、９０％収率）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ ２．４３－２．１２（ｍ，４Ｈ）．
ステップＢ：３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
Figure 2022545400000077
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７２１ｍｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル ３－オキソシクロペンタンカルボキシレート（９００ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮ２下、０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を、２０℃に温め、１２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した後、混合物を硫酸ナトリウム・１０水和物（１ｇ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１～０：１）により精製して、標記化合物（５５０ｍｇ、７５％収率）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．４３－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ １．１６－１．０９（ｍ，１Ｈ）．
ステップＣ：（３－ヒドロキシシクロペンチル）メチルメタンスルホネート
Figure 2022545400000078
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（５００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（８７１ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＭｓＣｌ（４９３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（０．６ｇ、粗製）を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップＤ：１－（（３－ヒドロキシシクロペンチル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000079
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１）（１．２０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）および（３－ヒドロキシシクロペンチル）メチルメタンスルホネート（６００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で加えた。混合物を、５０℃に加熱し、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を、ブライン（１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１～０：１）により精製して、標記化合物（４００ｍｇ、２ステップ収率：１９％、ＬＣＭＳで７５％純度）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，４Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．２１－４．１７（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ １．２８－１．２２（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｂ１：５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000080
ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（１０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（６．６４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に２０時間加熱した。室温で冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で留去した。残留物をＦＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（８．６４ｇ、７９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｂ２：５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000081
ステップＡ：Ｎ－（６－ブロモ－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド
Figure 2022545400000082
硝酸（１５０ｍＬ、２３５０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した硫酸（１５０ｍＬ）に加え、その間、温度を２０℃未満に保持した。混合物を、１０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）および硫酸（１５０ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド（５８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に滴加し、温度を３０℃未満に保持した。混合物を、ＲＴで４時間攪拌した後、氷／水（４．５Ｌ合計体積、２．５ｋｇの氷）上に注ぎ込み、室温で１８時間静置した。固体を、濾過し、水（２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥して標記化合物（５５ｇ、８０％）を黄土色の粉末として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．０／３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：Ｎ－（６－メチル－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド
Figure 2022545400000083
ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド（３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１４．０２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４．７ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（４．１０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１００℃で１６時間加熱し、ブライン（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ８００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：１混合物、４００ｍＬ）でトリチュレートし、得られた固体を、濾過し、ヘキサンで濯ぎ、減圧下で乾燥して、標記化合物（１５．３３ｇ、５６％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：６－メチル－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アミン
Figure 2022545400000084
Ｎ－（６－メチル－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド（１５．３３ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２６ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（１２６ｍＬ）の混合物中に懸濁した。混合物を、一晩加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物を、２ＭのＮａＯＨ水溶液（約５００ｍＬ）を何度かに分けて添加することにより、塩基化した。水層を、ＤＣＭ（５ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下で濃縮して標記化合物（１５．１８ｇ、８４％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，２Ｈ）．
ステップＤ：５－ブロモ－６－メチル－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン
Figure 2022545400000085
ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中の６－メチル－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アミン（４．９ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（３．０ｍＬ、２２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃に加熱し、そこに、ＣｕＢｒ２（４．５６ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＦＣ（０～２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（３．２ｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップＥ：５－ブロモ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000086
ＥｔＯＨ／水（３：２、８０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチル－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（８．４２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および鉄粉末（７．３４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＲＴに冷却後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（６．５２ｇ、７５％）をピンク色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２６／２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．４８（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，２Ｈ）．
ステップＦ：５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000087
ジオキサン（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロピリジン（０．９０５ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（２．４６０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．４６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．３６０ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２で脱気し、１００℃で３時間加熱した。ＲＴに冷却後、ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（２．０９６ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、水（３５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．８７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機成分を、水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．０６ｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ３：３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノール
Figure 2022545400000088
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、予めＮ２で脱気したジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（０．７６９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、（３－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を８０℃で２０時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、留去した。残留物をＦＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．６５ｇ、７９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，３Ｈ），６．７５－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｂ４：４－フルオロ－２－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－イソプロピルアニリン
Figure 2022545400000089
２－ブロモ－４－フルオロ－６－イソプロピルアニリンおよび（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸から、５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）の基本手順に従って調製して、標記化合物（６２６ｍｇ、７４％）を紫色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｂ５：５－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000090
５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンおよび（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）ボロン酸から、５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）の基本手順に従って調製して、標記化合物（１０４ｍｇ、３０％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｂ６：６－フルオロ－５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000091
ステップＡ：Ｎ－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド
Figure 2022545400000092
ＡｃＣｌ（１．８ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アミン（３．５０ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、ＲＴに温め、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を、分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、イソヘキサンでトリチュレートし、濾過および乾燥して、標記化合物（４．０４ｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：Ｎ－（６－フルオロ－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド
Figure 2022545400000093
硝酸（１５ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した硫酸（１５ｍＬ）に滴加し、温度を２０℃未満に保持した。この混合物を、１０分間撹拌し、その後、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）および硫酸（１５ｍＬ）中のＮ－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド（４ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴加し、温度を３５℃未満に保持した。混合物を、ＲＴで４時間攪拌した後、氷／水（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＢＭＥ（１５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過および乾燥して、標記化合物（２．５４ｇ、５１％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップＣ：６－フルオロ－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アミン
Figure 2022545400000094
濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のＮ－（６－フルオロ－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド（２．５３ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間過熱還流した。溶媒を留去し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基化し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濾過、蒸発させて粗製標記化合物（１．８９ｇ、９０％）をオレンジ色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ）．
ステップＤ：５－ブロモ－６－フルオロ－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン
Figure 2022545400000095
６－フルオロ－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アミン（１．８８ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を、６０℃でＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（１．７０ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＩＩ）Ｂｒ（２．６ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２０分かけて何度かに分けて添加した。添加後、混合物を、１時間加熱し、冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過後、留去した。粗生成物をＦＣ（０～１５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（２．２１ｇ、６２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップＥ：５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000096
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロ－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（２．２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４５０ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉末（２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～３０％ＤＣＭ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．１４ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２９．９／２３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ）．
ステップＦ：６－フルオロ－５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000097
５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンおよび（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸から、５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）の基本手順に従って調製して、標記化合物（０．３３ｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｂ７：５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン
Figure 2022545400000098
ステップＡ：Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）ピバルアミド
Figure 2022545400000099
ピバロイルクロリド（４．７ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－メトキシ－５－メチルアニリン（５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を、ＲＴに温め、２時間撹拌後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過後、留去した。残留物をＦＣ（０～１０％ＤＣＭ／ＴＢＭＥ）により精製して、標記化合物（６．９１ｇ、８１％）を灰色がかった白色個体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５２－６．５０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ：Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシ－５－メチルフェニル）ピバルアミド
Figure 2022545400000100
ヘキサン中の２．５ＭのＢｕＬｉ（２７ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）ピバルアミド（５．９０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を２時間撹拌後、ＴＨＦ中の２．５～３．３Ｍのオキシラン（１６．００ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩かけてＲＴに温めた。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濾過、蒸発させ、残留物をＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（５．６４ｇ、７５％）をオレンジ色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
ステップＣ：６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン
Figure 2022545400000101
濃ＨＢｒ（５０ｍＬ）中のＮ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシ－５－メチルフェニル）ピバルアミド（５．６２ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物を、氷浴中で冷却し、ｐＨを、固形ＮａＯＨで９に調節し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をＦＣ（０～４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．６７ｇ、５１％）を油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．１４（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ：Ｎ－（６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アセトアミド
Figure 2022545400000102
ＡｃＣｌ（９００μＬ、１２．６６ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン（１．７５ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５０ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、ＲＴに温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＢＭＥ／イソヘキサンでトリチュレートし、濾過および乾燥して、標記化合物（１．８７ｇ、８１％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
ステップＥ：Ｎ－（５－ブロモ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アセトアミド
Figure 2022545400000103
トルエン（２５ｍＬ）中のＮ－（６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（１．８５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１０９ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の混合物を、空気下、ＲＴで１０分間撹拌し、その後ＮＢＳ（１．８ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、分離し、２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＢＭＥ（４０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過および乾燥して、標記化合物（２．１５ｇ、７４％）を灰色がかった白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６９．９／２７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＦ：５－ブロモ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン
Figure 2022545400000104
硫酸（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（２．１４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間過熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基化し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濾過、蒸発させて標記化合物（１．４３ｇ、７５％）を灰色がかった白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７．９／２２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．２５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
ステップＧ：５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン
Figure 2022545400000105
５－ブロモ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ－フラン－４－アミンおよび２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンから、５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）のための基本手順に従って調製して、標記化合物（２３４ｍｇ、７２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ８：５－（２－フルオロ－６－メチルピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000106
５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンおよび２－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンから、５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）の基本手順に従って調製して、標記化合物（２８９ｍｇ、８２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｂ９：５－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000107
５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンおよび（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）ボロン酸から、５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）の基本手順に従って調製して、標記化合物（０．１８ｇ、２４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｂ１０：５－（２，６－ジフルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000108
５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンおよび（２，６－ジフルオロピリジン－４－イル）ボロン酸から、５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）の基本手順に従って調製して、標記化合物（７１３ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．００－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｂ１１：５－（２－フルオロ－３－メチルピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000109
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジン（０．５１０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．７５０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０５４ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、脱気し（Ｎ２、５分間）、Ｎ２で排気と再充填し（ｘ３）、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却した。ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（０．５６９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、水（３ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．４８４ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。温度を１００℃に上げ、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＦＣ（０～４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．４３ｇ、６２％）を薄いオレンジ色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，５Ｈ）．
中間体Ｂ１２：５－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000110
５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンおよび（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸から、５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）の基本手順に従って調製して、標記化合物（１５６ｍｇ、４５％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｂ１３：５－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022545400000111
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ヒドラジネイルピリジン（１．７５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、２－ホルミル－３－メチルブタンニトリル（１．９０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および酢酸（８４０ｍｇ、８００μＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を、分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し留去した。残留物をＦＣ（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、固体（３．０ｇ）を得て、これを、ジオキサン（２０ｍＬ）中およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で３時間撹拌した（沈殿が形成された）。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）の追加の部分を加え、混合物を、４０℃で２４時間加熱した後、５０℃で４８時間加熱した。溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を、分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過後、留去した。粗生成物をＦＣ（０～５０％ＴＢＭＥ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（７６７ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；２１９．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｃ１：１－（５－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000112
ステップＡ：１－（５－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000113
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１）（０．４０ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１０４ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）（０．１９３ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ＲＴでさらに１８時間撹拌し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させた。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．４３ｇ、４７％）を濃厚黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，５Ｈ），６．８６－６．７５（ｍ，５Ｈ），６．７３－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップＢ：１－（５－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000114
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の１－（５－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（０．４３ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで５時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ（約５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（０．１８ｇ、９６％）を鮮黄色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．２個の交換可能プロトンは観察されなかった。
「出発原料（Ｆｒｏｍ）」列に示した中間化合物から、中間体Ｃ１のための基本手順に従って、下記の中間体を合成した：
Figure 2022545400000115
Figure 2022545400000116
Figure 2022545400000117
Figure 2022545400000118
Figure 2022545400000119
Figure 2022545400000120
Figure 2022545400000121
Figure 2022545400000122
Figure 2022545400000123
Figure 2022545400000124
Figure 2022545400000125
Figure 2022545400000126
Figure 2022545400000127
Figure 2022545400000128
Figure 2022545400000129
Figure 2022545400000130
Figure 2022545400000131
Figure 2022545400000132
Figure 2022545400000133
Figure 2022545400000134
Figure 2022545400000135
中間体Ｃ１４：１－（５－（３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000136
ステップＡ：１－（５－（３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノキシ）ペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000137
ＤＩＡＤ（０．１４６ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノール（中間体Ｂ３）（０．１５ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、１－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１）（０．３０ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１９４ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）にＲＴで滴下した。混合物を、ＲＴで５時間撹拌し、シリカ（２ｇ）上で濃縮し、ＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．３６ｇ、６５％）を濃厚黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：１－（５－（３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000138
１－（５－（３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノキシ）ペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－（５－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｃ１ステップB）の基本的手順に従って調製し、標記化合物（０．２２ｇ、９４％）をオレンジ色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ）．２個の交換可能プロトンは観察されなかった。
中間体Ｃ１８：１－（１－（（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000139
ステップＡ：Ｎ－（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド
Figure 2022545400000140
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド（中間体Ａ１１）（０．８７ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ－ブトキシド（０．２５ｇ、２．２２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。次に、５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）（０．３５ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴでさらに１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物（０．７５ｇ、６７％）を黄色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，５Ｈ），６．８５－６．７６（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）．
ステップＢ：１－（１－（（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－（メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000141
ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１１８４μＬ、１．１８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド（２５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を７０℃に１６時間加熱した。その後、反応混合物を、ＲＴに放冷し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いて、６ＭのＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）の滴加によりゆっくりクエンチした。反応混合物をＲＴで５時間強く攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を、相分離器で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１１５ｍｇ、４４％）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，５Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
ステップＣ：１－（１－（（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000142
１－（１－（（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）－アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１１５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、ＲＴで２４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＦＣ（０～１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（７４ｍｇ、９０％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５７（ｄ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ．Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｃ２１：１－（３－（３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000143
ステップＡ：１－（３－（３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノキシ）プロピル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000144
１－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ６）および３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノール（中間体Ｂ３）から、１－（５－（３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノキシ）ペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｃ１４、ステップＡ）の基本的手順に従って調製し、標記化合物（０．１９ｇ、１２％）を濃厚黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，５Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７５（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ）．２個の交換可能プロトンは観察されなかった。
ステップＢ：１－（３－（３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000145
１－（３－（３－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）フェノキシ）プロピル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－（５－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｃ１、ステップＢ）の基本的手順に従って調製し、標記化合物（０．０８ｇ、８２％）をオレンジ色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ）．２個の交換可能プロトンは観察されなかった。
中間体Ｃ４２：１－（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－６－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000146
ステップＡ：１－（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－６－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000147
４－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１９）（４３３ｍｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）、５－（２，６－ジフルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１０）（７５１ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、鉱物油中の６０％ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物に１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離器を通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣ（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（８６０ｍｇ、６９％）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．８４－６．６８（ｍ，７Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：１－（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－６－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000148
１－（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－６－フルオロピリジン－２－イル）－オキシ）エチル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－（５－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｃ１、ステップＢ）の基本的手順に従って調製して、標記化合物（４０１ｍｇ、９６％）を白色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｃ４３：１－（１－（（４－（２－アミノ－５－フルオロ－３－イソプロピルフェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000149
１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ９）および４－フルオロ－２－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－イソプロピルアニリン（中間体Ｂ４）から、１－（２－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－６－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｃ４２）のための基本手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｃ４６：１－（（３－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－シクロペンチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000150
ステップＡ：１－（（３－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000151
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（（３－ヒドロキシシクロペンチル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ２３）（３００ｍｇ、４６３．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（５２ｍｇ、４６３．３５μｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、上記混合物に、５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｂ１）（１０６ｍｇ、４６３．３５μｍｏｌ、１当量）を加え、得られた反応混合物を、６５℃に温め、６時間撹拌した。次に、ＫＯｔＢｕ（５２ｍｇ、４６３．３５μｍｏｌ、１当量）の第２のバッチを、上記反応混合物に加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次に、ＫＯｔＢｕ（５２ｍｇ、４６３．３５μｍｏｌ、１当量）の第３のバッチを、上記反応混合物に加えた。混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を、ブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ４：１～２：１）により精製して、標記化合物（０．３ｇ、８２％収率、ＬＣＭＳで８８％純度）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，５Ｈ），６．８０－６．７７（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５７－６．５４（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：１－（（３－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000152
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の１－（（３－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－シクロペンチル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（３００ｍｇ、３８０．４８μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）に溶解し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を、ブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、標記化合物（１２０ｍｇ、６９．５４％収率）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５９－６．５６（ｍ，２Ｈ），５．３８－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ｄ１：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000153
ステップＡ：１－（５－ブロモペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000154
 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１、ステップＣ）（１０ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．１３ｇ、５１．６２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、１，５－ジブロモペンタン（７．１２ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ、１，２当量）を加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、氷水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ８：１～５：１）により精製して、標記化合物（６．３ｇ、４５．５０％収率）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，４Ｈ），６．８０（ｄ，４Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．２３－４．２０（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000155
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（５－ブロモペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（０．６ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％純度、４．０２当量）を、０℃で少しずつ分けて加えた。添加後、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ２０：１～４：１）により精製して、標記化合物（１．３ｇ、７３．１８％収率、ＬＣＭＳで９５．６％純度）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，４Ｈ），６．７７（ｄ，４Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．８２－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，２Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，４Ｈ）．
中間体Ｄ２：１－アリル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000156
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１、ステップＣ）（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（７１３ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、３－ブロモプロパ－１－エン（３７５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１～２：１）により精製して、標記化合物（０．９ｇ、８１．４０％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，４Ｈ），６．７７（ｄ，４Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．０６－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｄ３：１－（ブタ－３－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000157
ステップＡ：１－（４－ブロモブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000158
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ａ１、ステップＣ）（１０ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１０．７０ｇ、７７．４３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。その後、１，４－ジブロモブタン（７．２４ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた反応混合物を、７０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。次に、合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１～４：１）により精製して、標記化合物（５．５ｇ、３８．３４％収率、ＬＣＭＳで９４％純度）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，４Ｈ），６．７８（ｄ，４Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｓ，４Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：１－（ブタ－３－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000159
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（４－ブロモブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（０．９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２７６ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％純度、４当量）を０℃で加えた。その後、反応混合物を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ２０：１～３：１）により精製して、標記化合物（０．３５ｇ、４４．２７％収率、ＬＣＭＳで９６．２％純度）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，４Ｈ），６．７７（ｄ，４Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．７７－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），２．６６－２．６０（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｅ１：１－アリル－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オール
Figure 2022545400000160
ステップＡ：３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オン
Figure 2022545400000161
ＤＣＭ（１Ｌ）中のＡｌＣｌ３（２２５．６７ｇ、１．６９ｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で－１０℃に冷却した。その後、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（２００ｇ、１．６９ｍｏｌ、１当量）および３－クロロプロパノイルクロリド（２１４．８８ｇ、１．６９ｍｏｌ、１当量）の混合物を、上記懸濁液に滴加した。添加後、混合物を２７℃に温め、２時間攪拌した。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２．８Ｌ）に１０℃未満でゆっくり添加した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル（５００ｍＬ）でトリチュレートして、標記化合物（２６０．４４ｇ、７３．７４％収率）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｄ，１Ｈ），３．９６－３．９３（ｔ，２Ｈ），３．４８－３．４４（ｔ，２Ｈ），３．００－２．９６（ｔ，４Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：２，３，６，７－テトラヒドロ－Ｓ－インダセン－１（５Ｈ）－オン
Figure 2022545400000162
濃Ｈ２ＳＯ４（１．８４ｋｇ、１８．３９ｍｏｌ、水溶液中の９８重量％、３７．２５当量）に、３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オン（１０３ｇ、４９３．５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、反応混合物を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を氷水（４．５Ｌ）中に注ぎ込んだ。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮して、標記化合物（６０ｇ、６９．１７％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ：８－ニトロ－２，３，６，７－テトラヒドロ－Ｓ－インダセン－１（５Ｈ）－オン
Figure 2022545400000163
６６５ｍＬのＨ２ＳＯ４中の２，３，６，７－テトラヒドロ－Ｓ－インダセン－１（５Ｈ）－オン（５４．８８ｇ、３１８．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２２．７６ｍＬ、４２７．００ｍｍｏｌ、１．３４当量）およＨＮＯ３（２２．８３ｍＬ、４９７．１１ｍｍｏｌ、９８％純度、１．５６当量）の混合物を、０～１０℃で滴加した。添加後、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、氷水（１Ｌ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（１Ｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：１～５：１）により精製して、標記化合物（３０ｇ、収率：４３．３４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，２Ｈ）．
ステップＤ：１－アリル－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オール
Figure 2022545400000164
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の８－ニトロ－２，３，６，７－テトラヒドロ－Ｓ－インダセン－１（５Ｈ）－オン（２０ｇ、９２．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１Ｍ、１３８．１１ｍＬ、１．５当量）をＮ２下、０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、シリカゲルパッドを通して濾過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬｘ３）で洗浄し、濾液を減圧下濃縮して、ＴＨＦを除去した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１～９：１）により精製し、その後、逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ）によりさらに精製して、標記化合物のラセミ混合物（２．８ｇ、１１．７３％収率）を褐色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４２．２（Ｍ－ＯＨ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．６８（ｍ，２Ｈ）２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．０６（ｍ，３Ｈ）．
実施例の調製
実施例１：２４－オキサ－１４λ６－チア－１１，１３，１８，２６，３０－ペンタアザペンタシクロ－［２３．３．１．１１５，１８．０２，１０．０５，９］－トリアコンタ－１（２９），２（１０），３，５（９），１５（３０），１６，２５，２７－オクタエン－１２，１４，１４－トリオン
Figure 2022545400000165
トリホスゲン（０．０７５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（５－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｃ１）（０．１７ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｅｔ３Ｎ（０．１０７ｍＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで９０分間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に再溶解した。次に、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５７８ｍＬ、１．１５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、塩基性分取ＨＰＬＣ（水中の２０－５０％ＭｅＣＮ）により精製して、標記化合物（２８ｍｇ、１５％収率）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４６６．３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１１（ｍ，２Ｈ）．
以下の実施例は、「出発原料（Ｆｒｏｍ）」列に示した中間化合物から、実施例１のための基本手順に従って合成された：
Figure 2022545400000166
Figure 2022545400000167
Figure 2022545400000168
Figure 2022545400000169
Figure 2022545400000170
Figure 2022545400000171
Figure 2022545400000172
Figure 2022545400000173
Figure 2022545400000174
Figure 2022545400000175
Figure 2022545400000176
Figure 2022545400000177
Figure 2022545400000178
Figure 2022545400000179
Figure 2022545400000180
Figure 2022545400000181
Figure 2022545400000182
実施例３ｂ：２１，２４－ジオキサ－１４λ６－チア－１１，１３，１８，２６，３０－ペンタアザペンタシクロ－［２３．３．１．１１５，１８．０２，１０．０５，９］トリアコンタ－１（２９），２（１０），３，５（９），１５（３０），１６，２５，２７－オクタエン－１２，１４，１４－トリオン、ナトリウム塩
Figure 2022545400000183
２１，２４－ジオキサ－１４λ６－チア－１１，１３，１８，２６，３０－ペンタアザペンタシクロ［２３．３．１．１１５，１８．０２，１０．０５，９］－トリアコンタ－１（２９），２（１０），３，５（９），１５（３０），１６，２５，２７－オクタエン－１２，１４，１４－トリオン（実施例３）（３８．８３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（１６０μｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）に溶解した。水（１ｍＬ）を加え、混合物を凍結させた。混合物を一晩凍結乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、５０％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４６８．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３６－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ）．１個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２４：３，１９，１９－トリメチル－２１－オキサ－１４λ６－チア－１１，１３，１８，２３，２７－ペンタアザペンタシクロ－［２０．３．１．１１５，１８．０２，１０．０５，９］ヘプタコサ－１（２５），２（１０），３，５（９），１５（２７），１６，２２（２６），２３－オクタエン－１２，１４，１４－トリオン、ナトリウム塩
Figure 2022545400000184
ステップＡ：３，１９，１９－トリメチル－２１－オキサ－１４λ６－チア－１１，１３，１８，２３，２７－ペンタアザペンタシクロ－［２０．３．１．１１５，１８．０２，１０．０５，９］ヘプタコサ－１（２５），２（１０），３，５（９），１５（２７），１６，２２（２６），２３－オクタエン－１２，１４，１４－トリオン
Figure 2022545400000185
１－（１－（（４－（４－アミノ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｃ２４）から、２４－オキサ－１４λ６－チア－１１，１３，１８，２６，３０－ペンタアザペンタシクロ－［２３．３．１．１１５，１８．０２，１０．０５，９］トリアコンタ－１（２９），２（１０），３，５（９），１５（３０），１６，２５，２７－オクタエン－１２，１４，１４－トリオン（実施例１）のための基本手順に従って調製して、標記化合物（６９ｍｇ、３３％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ステップＢ：３，１９，１９－トリメチル－２１－オキサ－１４λ６－チア－１１，１３，１８，２３，２７－ペンタアザペンタシクロ－［２０．３．１．１１５，１８．０２，１０．０５，９］ヘプタコサ－１（２５），２（１０），３，５（９），１５（２７），１６，２２（２６），２３－オクタエン－１２，１４，１４－トリオン、ナトリウム塩
Figure 2022545400000186
 ０．１ＭのＮａＯＨ（１２８０μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、３，１９，１９－トリメチル－２１－オキサ－１４λ６－チア－１１，１３，１８，２３，２７－ペンタアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１８．０２，１０．０５，９］ヘプタコサ－１（２５），２（１０），３，５（９），１５（２７），１６，２２（２６），２３－オクタエン－１２，１４，１４－トリオンに加え、溶液を凍結させた。混合物を一晩凍結乾燥して、表題化合物（６２ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
以下の実施例は、「出発原料（Ｆｒｏｍ）」列に示した中間化合物から、実施例２４のための基本手順に従って合成された：
Figure 2022545400000187
Figure 2022545400000188
Figure 2022545400000189
Figure 2022545400000190
Figure 2022545400000191
Figure 2022545400000192
実施例４６：２４－オキサ－１４λ６－チア－１１，１３，１８，２６，３１－ペンタアザヘキサシクロ－［２３．３．１．１１５，１８．１２０，２３．０２，１０．０５，９］ヘントリアコンタ－１（２８），２，４，９，１５（３１），１６，２５（２９），２６－オクタエン－１２，１４，１４－トリオン
Figure 2022545400000193
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（（３－（（４－（４－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－シクロペンチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｃ４６）（１２０ｍｇ、２６４．５８μｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（５３ｍｇ、５２９．１５μｍｏｌ、２当量）の溶液に、トリホスゲン（４７ｍｇ、１５８．７５μｍｏｌ、０．６当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液にＮａＯｔＢｕ（７６．２８ｍｇ、７９３．７３μｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｍ；移動相［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１４％－４４％、１０分）で精製して、標記化合物の単一シスまたはトランス異性体のエナンチオマー混合物（８．１５ｍｇ、６．２９％収率、ＨＰＬＣによる９７．９５％純度）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，４Ｈ）．２個の交換可能プロトンは観察されなかった。
実施例４８：５λ６－チア－２，４，９，２７－テトラアザペンタシクロ［１４．９．１．１６，９．０１９，２６．０２１，２５］ヘプタコサ－１（２５），６（２７），７，１９（２６），２０－ペンタエン－３，５，５－トリオン
Figure 2022545400000194
ステップＡ：１－（６－（１－ヒドロキシ－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ヘキサ－４－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000195
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の１－アリル－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オール（中間体Ｅ１）（２００ｍｇ、７７１．３１μｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｄ１）（３５１ｍｇ、７７１．３１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ベンジリデン－［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（１３１ｍｇ、１５４．２６μｍｏｌ、０．２当量）を２５℃で加えた。反応混合物をＮ２下、７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、水（１５ｍＬ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、立体異性体の混合物として無色ガム質の標記化合物（０．３ｇ、５５．５０％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６９．４（Ｍ－ＯＨ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，４Ｈ），６．７６（ｄ，４Ｈ），６．７０－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３６（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．０４（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，２Ｈ）．１個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＢ：１－（６－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ヘキシル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000196
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１－（６－（１－ヒドロキシ－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ヘキサ－４－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（０．３ｇ、４３６．８０μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、活性炭上に１０％純度の担持）およびメタンスルホン酸（８４ｍｇ、８７３．６０μｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、標記化合物のラセミ混合物（７０ｍｇ、２３．９３％収率、ＬＣＭＳで９６％純度）を無色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，４Ｈ），６．７５（ｄ，４Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．０３－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．２９（ｍ，７Ｈ）．２個の交換可能プロトンは観察されなかった。
ステップＣ：１－（６－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000197
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１－（６－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ヘキシル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（７０ｍｇ、１０８．８９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、標記化合物のラセミ混合物（５５ｍｇ、８７．０２％収率、ＬＣＭＳで８９％純度、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．２５（ｍ，７Ｈ）．４個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＤ：５λ６－チア－２，４，９，２７－テトラアザペンタシクロ［１４．９．１．１６，９．０１９，２６．０２１，２５］ヘプタコサ－１（２５），６（２７），７，１９（２６），２０－ペンタエン－３，５，５－トリオン
Figure 2022545400000198
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１－（６－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（５５ｍｇ、１０６．４７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ塩）およびＴＥＡ（４３ｍｇ、４２５．８８μｍｏｌ、４当量）の溶液に、トリホスゲン（１６ｍｇ、５３．２４μｍｏｌ、０．５当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。その後、混合物を濾過した。濾液にｔ－ＢｕＯＮａ（１０ｍｇ、１０６．４７μｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｍ；移動相［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１９％－４９％、９分）で精製して、標記化合物のラセミ混合物（１ｍｇ、２．１７％収率、ＬＣＭＳによる９９％純度）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．１５－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４８－０．９６（ｍ，８Ｈ）．２個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例４９：１０λ６－チア－６，１１，１３，２５－テトラアザペンタシクロ［１２．９．１．１６，９．０１５，１９．０２１，２４］ペンタコサ－７，９（２５），１４，１９，２１（２４）－ペンタエン－１０，１０，１２－トリオン
Figure 2022545400000199
ステップＡ：１－（４－（１－ヒドロキシ－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ブタ－２－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000200
ＤＣＥ（７ｍＬ）中の１－アリル－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オール（中間体Ｅ１）（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）および１－アリル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｄ２）（８２６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ベンジリデン－［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（３２７ｍｇ、３８５．６５μｍｏｌ、０．２当量）をで加えた。反応混合物をＮ２下、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１～２：１）により精製して、立体異性体の混合物として赤色油の標記化合物（０．５ｇ、３９．０９％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４１．２（Ｍ－ＯＨ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，４Ｈ），６．７８（ｄ，４Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．７８－５．７０（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，４Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，３Ｈ）．
ステップＢ：１－（４－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000201
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１－（４－（１－ヒドロキシ－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ブタ－２－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（０．５ｇ、７５３．６９μｍｏｌ、１当量）およびＭｓＯＨ（１４５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、活性炭上の１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回でパージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に再溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、標記化合物のラセミ混合物（０．１５ｇ、３２．３７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，４Ｈ），６．７７（ｄ，４Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．３５（ｍ，５Ｈ）．
ステップＣ：１－（４－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000202
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（４－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（０．１５ｇ、２４３．９８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、１１０．７１当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共に撹拌し、濾過後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬｘ５）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に再溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２：１）により精製して、標記化合物のラセミ混合物（６４ｍｇ、６２．９０％収率、ＬＣＭＳで９０％純度）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＤ：１０λ６－チア－６，１１，１３，２５－テトラアザペンタシクロ［１２．９．１．１６，９．０１５，１９．０２１，２４］ペンタコサ－７，９（２５），１４，１９，２１（２４）－ペンタエン－１０，１０，１２－トリオン
Figure 2022545400000203
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（４－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（３２ｍｇ、７６．７３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１９ｍｇ、１９１．８３μｍｏｌ、２．５当量）およびビス（トリクロロメチル） カルボネート（９ｍｇ、３０．６９μｍｏｌ、０．４当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＮａ（７ｍｇ、７４．９１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｍ；移動相［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１３％－４６％、１０分）で精製して、標記化合物のラセミ混合物（５．１６ｍｇ、１７．２０％収率、ＨＰＬＣによる９９．９％純度）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９９（ｍ，２Ｈ）．２個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例５０：５λ６－チア－２，４，９，２６－テトラアザペンタシクロ［１３．９．１．１６，９．０１８，２５．０２０，２４］ヘキサコサ－１（２４），６（２６），７，１８（２５），１９－ペンタエン－３，５，５－トリオン
Figure 2022545400000204
ステップＡ：１－（５－（１－ヒドロキシ－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ペンタ－３－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000205
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の１－アリル－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オール（中間体Ｅ１）（２００ｍｇ、７７１．３１μｍｏｌ、１当量）、ベンジリデン－［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（１３１ｍｇ、１５４．２６μｍｏｌ、０．２当量）および１－（ブタ－３－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｄ３）（３４１ｍｇ、７７１．３１μｍｏｌ、１当量）の混合物を、Ｎ２下、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、立体異性体の混合物として無色ガム質の標記化合物（１９０ｍｇ、３５．５２％収率、ＬＣＭＳで９７％純度）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５５．４（Ｍ－ＯＨ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，４Ｈ），６．７６（ｄ，４Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．４４－５．４０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．２７－２．０６（ｍ，４Ｈ）．１個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＢ：１－（５－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000206
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１－（５－（１－ヒドロキシ－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ペンタ－３－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１９０ｍｇ、２８２．４１μｍｏｌ、１当量）、メタンスルホン酸（５４ｍｇ、５６４．８１μｍｏｌ、２当量）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、２８２．４１μｍｏｌ、活性炭上に１０％純度の担持）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、標記化合物のラセミ混合物（６０ｍｇ、３３．７９％収率）を褐色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，４Ｈ），６．７６（ｄ，４Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．３３（ｍ，４Ｈ）．２個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＣ：１－（５－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022545400000207
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中の１－（５－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（５５ｍｇ、８７．４７μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。その後、水相をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、標記化合物のラセミ混合物（２０ｍｇ、５８．８５％収率）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３０（ｍ，５Ｈ）．２個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＤ：１－（５－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルイソシアネート
Figure 2022545400000208
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－（５－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（２０ｍｇ、５１．４８μｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１６ｍｇ、１５４．４３μｍｏｌ、３当量）の溶液に、トリホスゲン（６ｍｇ、２０．５９μｍｏｌ、０．４当量）を０℃で加えた。次に、溶液を２５℃で１０分間攪拌した。混合物を濾過して、濾液（理論量：２１．３ｍｇ）を粗生成物として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＥ：５λ６－チア－２，４，９，２６－テトラアザペンタシクロ［１３．９．１．１６，９．０１８，２５．０２０，２４］ヘキサコサ－１（２４），６（２６），７，１８（２５），１９－ペンタエン－３，５，５－トリオン
Figure 2022545400000209
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－（５－（８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－イル）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルイソシアネート（２１．３ｍｇ、４８．２５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（５ｍｇ、４８．２５μｍｏｌ、１当量）を加え、この溶液を５０℃で１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｍ；移動相［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１７％－４７％、９分）で精製して、標記化合物のラセミ混合物（１．７２ｍｇ、２ステップ収率：８．５５％、ＬＣＭＳによる１００％純度）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６７（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），２．８８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６６（ｍ，６Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３１－０．９３（ｍ，５Ｈ）．２個の交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例－生物学的試験
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞のパイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の顕在化において重要な部分を担うことは、十分に確立されている（Ｙａｎ－ｇａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８－９１０；Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（５），１６９１－１７１０；Ｅｍａ Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ ＆ Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０－６５；Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（２４），１０３６６－１０３８２；Ｔ．Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，ｅ６４４）。そのため、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、パイロトーシス、ならびに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β）放出を阻止することが予測される。
ＴＨＰ－１細胞：培養および調製
ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ ＃ＴＩＢ－２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ ＃Ｆ０８０４）中の１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ ＃Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ４３３３）を補充したＬ－グルタミン含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ ＃１１８３５）で、増殖させた。細胞を定期的に継代し、密集度（約１０６細胞／ｍｌ）まで増殖させた。実験当日、ＴＨＰ－１細胞を回収し、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）に再懸濁した。細胞をその後、計数し、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ ＃Ｔ８１５４）でチェックした。適切な希釈を行なって、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。最終調製物４０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。このように調製したプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
ＴＨＰ－１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
１．ｐｏｌｙ－Ｄ－リシンをコートした９６ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート（ＶＷＲ ＃７３４－０３１７）に、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）４０μｌ中に１．０μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するＴＨＰ－１細胞を播種する（２５，０００細胞／ウェル）
２．５μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする、８点ハーフログ希釈）またはビークル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を、適切なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．５μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｎ７１４３）（ＦＡＣ ５μＭ）を、全てのウェルに添加する
５．３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００ｘｇで３分間遠心分離して、上清を除去する
７．その後、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｒ７０１７）（ＦＢＳ不含のＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ １００μＭレサズリン）を添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２でさらに１～２時間インキュベートする
８．プレートを、Ｅｘ５６０ｎｍおよびＥｍ５９０ｎｍにてＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーで読み取る
９．ＩＣ５０データを、非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤ｖｓ応答－可変傾斜４パラメーター）
Figure 2022545400000210
 パイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ ＩＣ５０として下の表１にまとめる。
ヒト全血ＩＬ－１β放出アッセイ
全身送達のために、化合物が血流内に存在する際ＮＬＲＰ３を阻害する能力が非常に重要である。この理由から、ヒト全血中のいくつかの化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を、以下のプロトコルに従って調査した。
Ｌｉ－ヘパリンチューブ中にヒト全血を、志願者ドナーパネルの健康なドナーから取得した。
１．１μｇ／ｍｌのＬＰＳを、含有する全血８０μｌを９６ウェルの透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３５８５）に播種する
２．１０μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビークル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を、適切なウェルに添加する
３．３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．１０μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｎ７１４３）（１０μＭ ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００ｘｇで５分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清２０μｌを取り出し、ＩＬ－１β分析用の９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含有するこれらのプレートを、－８０℃で貯蔵して後日、分析できる）
７．ＩＬ－１βを、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ－ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ－１ Ｋｉｔ ＡＬ２２０Ｆ－５０００）に従って測定した
８．ＩＣ５０データを、非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤ｖｓ応答－可変傾斜４パラメーター）
ヒト全血アッセイの結果を、ＨＷＢ ＩＣ５０として下表１にまとめる。
Figure 2022545400000211
Figure 2022545400000212
表１に示された結果から明らかなように、驚くべきことに先行技術の化合物に対する構造的差異にも関わらず、本発明の化合物は、パイロトーシスアッセイにおいておよびヒト全血アッセイにおいて高レベルのＮＬＲＰ３阻害活性を示す。
本発明は、例示の目的のみで上に記されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみにより定められる本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な変更形態および実施形態を実施することが可能である。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022545400000213
    の化合物であって、式中、
    Ｊは、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ（＝ＮＲｊ）－であり；
    Ｑは、ＯまたはＳであり；
    Ｘは、－ＮＲ２－であり；
    Ｌは、飽和もしくは不飽和ヒドロカルビレン基であり、前記ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または１個または複数の環式基であるもしくはこれを含んでよく、前記ヒドロカルビレン基は任意に、置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビレン基は任意に、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでよく；
    －Ｊ－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（＝Ｑ）－Ｘ－および－Ｌ－は、一緒に環を形成し、それにより－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最少単環サイズは８～３０原子であり；および
    各Ｒｊ、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、または１個または複数の環式基であるもしくはこれを含んでよく、前記ヒドロカルビル基は任意に、置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を任意に含んでよい、化合物。
  2. Ｊは、－ＳＯ２－である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｑは、Ｏである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、水素でありかつＸは、－ＮＨ－である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｌは、飽和もしくは不飽和ヒドロカルビレン基であり、前記ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、前記ヒドロカルビレン基は、Ｘに直接結合される芳香族環式基を含み、Ｘに直接結合される前記芳香族環式基の環原子は、炭素原子であり、前記ヒドロカルビレン基は任意に、１個または複数のさらなる環式基を含んでよく、前記ヒドロカルビレン基は任意に、置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビレン基は任意に、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 式（Ｉａ）：
    Figure 2022545400000214
    を有し、式中、
    Ｊ、Ｒ１、ＱおよびＸは、前に定義される通りであり；
    －Ｊ－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（＝Ｑ）－Ｘ－および－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、一緒に環を形成し、それにより－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最少単環サイズは８～３０原子であり；
    Ｌ１は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは任意に、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で置換されてよく；
    Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、または１個または複数の環式基であるもしくはこれを含んでよく、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で置換されてよく、かつ前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は任意に、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で置換されてよく；
    Ｌ３は、結合、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で任意に置換されてよく；
    Ｌ４は、二価の３～７員単環式基、二価の５～１２員二環式基、または二価の７～１８員三環式基であり、これらのいずれかは任意に、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で置換されてよい、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｌ１は、結合である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｌ１は、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、これらのいずれかは任意に、１個または複数の一価置換基および／またはπ結合置換基で置換されてよい、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、または１個の単環式基を含んでよく、前記アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で置換されてよく、かつ前記アルキレンまたはアルケニレン基は任意に、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で置換されてよい、請求項６～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、前記アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で置換されてよく、かつ前記アルキレンまたはアルケニレン基は任意に、１個または複数の一価置換基、および／または１個または複数のπ結合置換基で置換されてよい、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｌ３は、結合である、請求項６～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｌ３は、二価のフェニル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリール基であり、これらのいずれかは任意に、１個または複数の一価置換基で置換されてよい、請求項６～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｘに直接結合されるＬ４の二価の単環式、二環式または三環式基の環は、芳香族環である、請求項６～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2022545400000215
     を有し、式中、
    Ｊは、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ（＝ＮＨ）－であり；
    Ｘは、－ＮＨ－であり；
    －Ｊ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－および－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、一緒に環を形成し、それにより－Ｊ－、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最少単環サイズは８～３０原子であり；
    Ｌ１は、結合、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、前記二価の３～７員単環式基または二価の７～１１員二環式基は任意に、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで置換されてよく；
    Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、または１個または複数の環式基であるもしくはこれを含んでよく、前記アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は任意に、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で置換されてよく、かつ前記アルキレンまたはアルケニレン基は任意に、１個または複数のハロ基で置換されてよく；
    Ｌ３は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、前記二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は任意に、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで置換されてよく；
    Ｌ４は、二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、前記二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は任意に、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬで置換されてよく；
    Ｌ３に直接結合されるＬ４の環原子は、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対しα位置に存在し；
    各ＲＬは独立に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から選択され、および／またはＬ３またはＬ４の同じ二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に結合されたいずれか２個のＲＬは、それらが結合される二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基の原子と一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、前記縮合５もしくは６員環式基は任意に、１個または複数のハロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されてよく；
    各Ｒ１１は独立に、結合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ４アルキレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、またはＣ３－Ｃ４シクロアルキレン基であるまたはこれを含んでよく、かつ前記Ｃ１－Ｃ４アルキレン基は任意に、１個または複数のハロ基で置換されてよく；
    各Ｒ１２は独立に、３～６員環式基から選択され、前記３～６員環式基は任意に、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ１４、－ＯＨ、－ＯＲ１４、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１４および－Ｎ（Ｒ１４）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されてよく；
    各Ｒ１３は独立に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、または３～６員環式基から選択され、３～６員環式基は任意に、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ１４、－ＯＨ、－ＯＲ１４、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１４および－Ｎ（Ｒ１４）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されてよく、または同じ窒素原子に結合されたいずれか２個のＲ１３は一緒に、Ｃ２－Ｃ５アルキレンまたはＣ２－Ｃ５ハロアルキレン基を形成してよく；および
    各Ｒ１４は独立に、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキル基から選択される、
    請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｌ１は、結合である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｌ１は、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、前記二価の３～７員単環式基または二価の７～１１員二環式基は任意に、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで置換されてよい、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、または１個の単環式基を含んでよく、前記アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は任意に、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で置換されてよく、前記アルキレンまたはアルケニレン基は任意に、１個または複数のハロ基で置換されてよく、かつＬ２は、合計で２～１５個の炭素、窒素および酸素原子を含む、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. （ｉ）Ｌ４の前記二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、または３～６員環式基で、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対し、α’位置で置換され、前記３～６員環式基は任意に、１個または複数のハロ基で置換されてよく；または
    （ｉｉ）Ｌ４の前記二価のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、Ｘに直接結合されるＬ４の環原子に対し、α’、β’位置を越えて５もしくは６員環式基にオルト縮合され、前記オルト縮合された５もしくは６員環式基は任意に、１個または複数のハロ基で置換される、
    請求項１４～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2022545400000216
    を有し、式中、
    Ｊは、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ（＝ＮＨ）－であり；
    Ｘは、－ＮＨ－であり；
    －Ｊ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－および－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、一緒に環を形成し、それにより－Ｊ－、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部を包含する最少単環サイズは８～３０原子であり；
    Ｌ１は、結合、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、前記二価の３～７員単環式基または二価の７～１１員二環式基は任意に、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで置換されてよく；
    Ｌ２は、アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、または１個または複数の環式基であるもしくはこれを含んでよく、前記アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は任意に、ＮおよびＯから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子で置換されてよく、かつ前記アルキレンまたはアルケニレン基は任意に、１個または複数のハロ基で置換されてよく；
    Ｌ３は、結合であり；
    Ｌ４は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、前記フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基の環原子は、Ｘに直接結合され、第１の５もしくは６員環式基は、Ｘに直接結合される環原子に対し、前記フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα，β位置を越えて前記フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、前記第１の縮合された５もしくは６員環式基の環原子は、Ｌ２に直接結合され、任意選択で第２の５もしくは６員環式基は、前記フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、前記フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は任意に、１個または複数のハロ基および／または１個または複数の置換基ＲＬでさらに置換されてよく、および縮合された５もしくは６員環式基は任意に、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで置換されてよく；
    各ＲＬは独立に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｒ１１－Ｒ１２、－Ｒ１１－ＣＮ、－Ｒ１１－Ｎ３、－Ｒ１１－ＮＯ２、－Ｒ１１－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－ＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＯＲ１３、－Ｒ１１－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｒ１１－Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、－Ｒ１１－ＳＯ２Ｒ１３または－Ｒ１１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２基から選択され；
    各Ｒ１１は独立に、結合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ４アルキレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、またはＣ３－Ｃ４シクロアルキレン基であるまたはこれを含んでよく、かつ前記Ｃ１－Ｃ４アルキレン基は任意に、１個または複数のハロ基で置換されてよく；
    各Ｒ１２は独立に、３～６員環式基から選択され、前記３～６員環式基は任意に、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ１４、－ＯＨ、－ＯＲ１４、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１４および－Ｎ（Ｒ１４）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されてよく；
    各Ｒ１３は独立に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、または３～６員環式基から選択され、前記３～６員環式基は任意に、１個または複数のハロ基および／または－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ１４、－ＯＨ、－ＯＲ１４、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１４および－Ｎ（Ｒ１４）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されてよく、または同じ窒素原子に結合されたいずれか２個のＲ１３は一緒に、Ｃ２－Ｃ５アルキレンまたはＣ２－Ｃ５ハロアルキレン基を形成してよく；および
    各Ｒ１４は独立に、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキル基から選択される、
    請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｌ１は、二価の３～７員単環式基、または二価の７～１１員二環式基であり、前記二価の３～７員単環式基または二価の７～１１員二環式基は任意に、１個または複数のハロ基および／または１個または複数のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の置換基ＲＬで置換されてよい、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｌ２は、アルキレン基であり、前記アルキレン基は、直鎖もしくは分岐鎖であってよく、または１個の単環式基を含んでよく、前記アルキレン基は任意に、１個または複数のハロ基で置換されてよく、かつＬ２は、合計で２～１５個の炭素原子を含む、請求項１９または請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｌ２に直接結合されるＬ４の第１の縮合５もしくは６員環式基の環原子はまた、Ｌ４のフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα位置で環原子に直接結合される、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. （ｉ）－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部；または
    （ｉｉ）－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部；または
    （ｉｉｉ）－Ｊ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部；
    を含む最小単環サイズは、１２～２４原子である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. （ｉ）－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－および－Ｌ－のそれぞれの全てまたは一部；または
    （ｉｉ）－Ｊ－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｃ（＝Ｑ）－、－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部；または
    （ｉｉｉ）－Ｊ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－、－Ｌ１－、－Ｌ２－、－Ｌ３－および－Ｌ４－のそれぞれの全てまたは一部；
    を含む最小単環サイズは、１４～２０原子である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 式（Ｉｃ）：
    Figure 2022545400000217
    を有し、式中、
    Ａ１およびＡ３は、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され、かつＡ２、Ａ４およびＡ５は、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＨａｌおよびＮ－Ｈからそれぞれ独立に選択され、それにより環Ａｃはその環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環であり；
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより環Ｂはその環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    ｎは、０、１または２であり；
    各ＲＡは独立に、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるまたはこれを含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合された任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成してよく、前記縮合された５もしくは６員環式基は任意に、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されてよく；
    各ＲＡＡは独立に、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるまたはこれを含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み；
    各ＲＢは独立に、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＲＢ１、－ＯＨ、－ＯＲＢ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲＢ１または－Ｎ（ＲＢ１）２基から選択され、各ＲＢ１は独立に、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル基から選択され；
    各Ｈａｌは独立に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
    Ｌ２は、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記直鎖アルキレンまたはアルケニレン基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、かつＬ２は任意に、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で置換されてよく、各ＲＬ２は独立に、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される前記アルキレンまたはアルケニレン基の原子と一緒に３～７員環式基を形成し、前記３～７員環式基は任意に、１個または複数のＨａｌ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、かつＲ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された前記二価の基は任意に、フルオロ置換されてよく；
    Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基からそれぞれ独立に選択され；および
    各Ｒ２０は独立に、水素またはＦから選択される、
    請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 式（Ｉｄ）：
    Figure 2022545400000218
    を有し、式中、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより環Ｂはその環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環であり；
    ｎは、０、１または２であり；
    各ＲＢは独立に、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＲＢ１、－ＯＨ、－ＯＲＢ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲＢ１または－Ｎ（ＲＢ１）２基から選択され、各ＲＢ１は独立に、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル基から選択され；
    各Ｈａｌは独立に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
    Ｌ２は、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記直鎖アルキレンまたはアルケニレン基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、かつＬ２は任意に、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で置換されてよく、各ＲＬ２は独立に、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される前記アルキレンまたはアルケニレン基の原子と一緒に３～７員環式基を形成し、前記３～７員環式基は任意に、１個または複数のＨａｌ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された前記二価の基は任意に、フルオロ置換されてよく；
    Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基からそれぞれ独立に選択され；および
    各Ｒ２０は独立に、水素またはＦから選択される、
    請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 式（Ｉｅ）：
    Figure 2022545400000219
    を有し、式中、
    Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより環Ａｅはその環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環であり；
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより環Ｂはその環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環であり；
    ｑは、０、１、または２であり、
    ｎは、０、１または２であり；
    各ＲＡは独立に、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるまたはこれを含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ８およびＡ９にもしくはＡ９およびＡ１０に結合された任意の２個のＲＡは一緒に、縮合された５もしくは６員環式基を形成し、前記縮合された５もしくは６員環式基は任意に、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されてよく；
    各ＲＡＡは独立に、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるまたはこれを含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み；
    各ＲＢは独立に、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＲＢ１、－ＯＨ、－ＯＲＢ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲＢ１または－Ｎ（ＲＢ１）２基から選択され、各ＲＢ１は独立に、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル基から選択され；
    各Ｈａｌは独立に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
    Ｌ２は、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記直鎖アルキレンまたはアルケニレン基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、かつＬ２は任意に、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で置換されてよく、各ＲＬ２は独立に、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される前記アルキレンまたはアルケニレン基の原子と一緒に３～７員環式基を形成し、前記３～７員環式基は任意に、１個または複数のＨａｌ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、かつＲ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された二価の基は任意に、フルオロ置換されてよく；
    Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基からそれぞれ独立に選択され；および
    各Ｒ２０は独立に、水素またはＦから選択される、
    請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 式（Ｉｆ）：
    Figure 2022545400000220
    を有し、式中、
    Ａ１およびＡ３は、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され、Ａ２、Ａ４およびＡ５は、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＨａｌおよびＮ－Ｈからそれぞれ独立に選択され、それにより環Ａｆはその環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環であり；
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、Ｎ、Ｃ－ＨおよびＣ－Ｈａｌからそれぞれ独立に選択され、それにより環Ｂはその環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む６員アリール環または６員ヘテロアリール環であり；
    Ｄ１は、Ｃ－Ｒ４およびＮ－Ｒ４４から選択され、Ｄ２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ－Ｒ５およびＮ－Ｒ５５から選択され、Ｄ３は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ－Ｒ６およびＮ－Ｒ６６から選択され、およびＤ４は、ＣおよびＮから選択され、それにより環Ｄｆはその環構造中に少なくとも２個の炭素原子を含む５員ヘテロアリール環であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    ｎは、０、１または２であり；
    各ＲＡは独立に、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるまたはこれを含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合された任意の２個のＲＡは一緒に、縮合された５もしくは６員環式基を形成し、前記縮合された５もしくは６員環式基は任意に、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されてよく；
    各ＲＡＡは独立に、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるまたはこれを含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み；
    各ＲＢは独立に、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＲＢ１、－ＯＨ、－ＯＲＢ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲＢ１または－Ｎ（ＲＢ１）２基から選択され、各ＲＢ１は独立に、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル基から選択され；
    各Ｈａｌは独立に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
    Ｌ２は、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記直鎖アルキレンまたはアルケニレン基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、かつＬ２は任意に、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で置換されてよく、各ＲＬ２は独立に、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される前記アルキレンまたはアルケニレン基の原子と一緒に３～７員環式基を形成し、前記３～７員環式基は任意に、１個または複数のＨａｌ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく；
    Ｒ４およびＲ４４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基からそれぞれ選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、およびＲ５５は、水素またはメチル、フルオロメチル、または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、もしくはＲ４およびＲ５５は一緒に、もしくはＲ４４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、前記二価の基は任意に、フルオロ置換されてよく、および前記二価の基の任意の酸素原子は、窒素原子に直接結合されず；
    Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され；
    Ｒ６６は、水素またはメチル、フルオロメチル、－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され；および
    各Ｒ２０は独立に、水素またはＦから選択される、
    請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 式（Ｉｇ）：
    Figure 2022545400000221
    を有し、式中、
    Ａ１およびＡ３は、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され、Ａ２、Ａ４およびＡ５は、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＨａｌおよびＮ－Ｈからそれぞれ独立に選択され、それにより環Ａｇはその環構造中に１、２または３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール環であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    各ＲＡは独立に、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるまたはこれを含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく、および各ＲＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み、またはＡ４およびＡ５に結合された任意の２個のＲＡは一緒に、縮合５もしくは６員環式基を形成し、前記縮合５もしくは６員環式基は任意に、１個または複数のＨａｌ基および／またはオキソ（＝Ｏ）およびＲＡＡから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されてよく；
    各ＲＡＡは独立に、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたは飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記飽和ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環式基であるまたはこれを含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、前記飽和ヒドロカルビル基は任意に、１個または複数のフルオロ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく、および各ＲＡＡは、合計で、１～１０個の炭素、窒素および酸素原子を含み；
    Ｅ１は、Ｎ、Ｃ－ＨまたはＣ－Ｈａｌであり、Ｅ２およびＥ３は、Ｏ、Ｎ－Ｈ、Ｎ－Ｒｅ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｈａｌ）、ＣＨ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）（Ｒｅ）およびＣ（Ｒｅ）２からそれぞれ独立に選択され、それによりＥ１、Ｅ２およびＥ３は一緒に最大で１個の窒素または酸素原子を含み；
    各Ｒｅは独立に、メチルまたはフルオロメチル基から選択され；
    各Ｈａｌは独立に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
    Ｌ２は、直鎖アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記直鎖アルキレンまたはアルケニレン基は任意に、その炭素骨格中にＯおよびＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでよく、Ｌ２は、２～８原子の鎖長を有し、かつＬ２は任意に、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基および／または１個または複数の基ＲＬ２で置換されてよく、各ＲＬ２は独立に、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）基から選択され、または任意の２個のＲＬ２は、それらが結合される前記アルキレンまたはアルケニレン基の原子と一緒に３～７員環式基を形成し、前記３～７員環式基は任意に、１個または複数のＨａｌ基および／または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されてよく；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基から選択され、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される二価の基を形成し、Ｒ４およびＲ５により形成された前記二価の基は任意に、フルオロ置換されてよく；
    Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＮ、メチル、フルオロメチル、－ＯＣ（Ｒ２０）３または－Ｃ（Ｒ２０）２－ＯＣ（Ｒ２０）３基であり；および
    各Ｒ２０は独立に、水素またはＦから選択される、
    請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 下記からなる群から選択される化合物：
    Figure 2022545400000222
    Figure 2022545400000223
    Figure 2022545400000224
    Figure 2022545400000225
  31. 請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  32. 請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３１に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  33. 薬物における使用のための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３１に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項３３に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物であって、疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３の阻害に応答する、化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
  35. 疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項３３または３４に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物であって、疾患、障害または状態は、下記から選択される、化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物：
    （ｉ）炎症；
    （ｉｉ）自己免疫疾患；
    （ｉｉｉ）癌；
    （ｉｖ）感染症；
    （ｖ）中枢神経系疾患；
    （ｖｉ）代謝疾患；
    （ｖｉｉ）心血管疾患；
    （ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
    （ｉｘ）肝疾患；
    （ｘ）腎疾患；
    （ｘｉ）眼疾患；
    （ｘｉｉ）皮膚疾患；
    （ｘｉｉｉ）リンパ状態；
    （ｘｉｖ）精神障害；
    （ｘｖ）移植片対宿主病；
    （ｘｖｉ）疼痛；
    （ｘｖｉｉ）糖尿病関連状態；
    （ｘｖｉｉｉ）関節炎関連状態；
    （ｘｉｘ）頭痛；
    （ｘｘ）創傷または火傷；および
    （ｘｘｉ）個体がＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント変異を有すると決定されている任意の疾患。
  36. 疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項３３または３４に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物であって、疾患、障害または状態は、下記から選択される、化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物：
    （ｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；
    （ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
    （ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
    （ｉｖ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
    （ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
    （ｖｉ）化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）；
    （ｖｉｉ）高グロブリン血症Ｄおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
    （ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
    （ｉｘ）全身型若年性特発性関節炎；
    （ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
    （ｘｉ）再発性多発軟骨炎；
    （ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
    （ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
    （ｘｉｖ）ベーチェット病；
    （ｘｖ）抗合成酵素抗体症候群；
    （ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；および
    （ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）。
  37. ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、ＮＬＲＰ３を阻害するための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３１に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または請求項３２に記載の医薬組成物の使用を含む、方法。
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