JP2023055855A - 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】スルホンアミドカルボキサミド化合物、ならびにNLRP3の阻害による、医療的障害、疾患の処置および予防における該化合物の使用を提供する。【解決手段】式(I):TIFF2023055855000525.tif31162(式中、Qは、OまたはSから選択され;R1は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含む、飽和または不飽和の場合により置換されたヒドロカルビル基であり;R2は、α位を一価複素環10基または一価芳香族基で置換された環状基であり、複素環または芳香族基の環原子は、環状基のα環原子に直接付着され、複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい)で示される化合物を提供する。本発明はさらに、そのような化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を提供する。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、ウレア基の窒素原子に付着された環状基を含み、該環状基がα位を一価複素環基または一価芳香族基で置換されている、スルホニルウレアおよびスルホニルチオウレアに関し、そして関連の塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物に関する。本発明はさらに、最も特別にはNLRP3阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。
本発明は、ウレア基の窒素原子に付着された環状基を含み、該環状基がα位を一価複素環基または一価芳香族基で置換されている、スルホニルウレアおよびスルホニルチオウレアに関し、そして関連の塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物に関する。本発明はさらに、最も特別にはNLRP3阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。
背景
NOD様受容体(NLR)ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームは、炎症工程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、2型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性硬化症などの複合疾患において病原性がある。
NOD様受容体(NLR)ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームは、炎症工程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、2型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性硬化症などの複合疾患において病原性がある。
NLRP3は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。NLRP3は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC)に結合する。その後、ASCは重合して、ASCスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ASCは、順次、システインプロテアーゼカスパーゼ-1と相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ-1の活性化をもたらし、炎症促進性サイトカインIL-1βおよびIL-18の前駆形態(それぞれプロIL-1βおよびプロIL-18と称される)を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ-1はまた、パイロトーシスとして知られる型の炎症性細胞死を媒介する。ASCスペックはまた、カスパーゼ-8を動員して活性化することができ、プロIL-1βおよびプロIL-18をプロセシングしてアポトーシス性細胞死を惹起することができる。
カスパーゼ-1は、プロIL-1βおよびプロIL-18を活性形態に切断して、それらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ-1はまた、ガスダーミン-Dを切断して、パイロトーシスを惹起する。カスパーゼ-1はまた、パイロトーシス性細胞死経路の制御を通して、IL-33および高移動度群ボックス1タンパク質(HMGB1)などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ-1はまた、細胞内IL-1R2を切断してその分解をもたらし、IL-1αの放出を可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ-1はまた、IL-37のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの複数の他のカスパーゼ-1基質が、カスパーゼ-1依存性炎症に寄与し得る。
NLRP3依存性ASCスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ-1を活性化してカスパーゼ-1基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播する可能性がある。
NLRP3インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路を相互作用して、免疫応答を感染および傷害に具象化する。例えばIL-1βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインIL-6およびTNFの分泌を誘導する。IL-1βおよびIL-18は、IL-23と相乗作用して、メモリーCD4 Th17細胞により、そしてT細胞受容体エンゲージメントの非存在下ではγδT細胞により、IL-17生成を誘導する。IL-18およびIL-12も相乗作用して、メモリーT細胞およびNK細胞からのIFN-γ生成を誘導して、Th1応答を駆動する。
遺伝的CAPS病であるマックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)および新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)は、NLRP3における機能獲得型突然変異により誘発され、これによりNLRP3は炎症工程の不可欠成分として定義される。NLRP3はまた、特に2型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害をはじめとする複数の複合疾患の病原性に関連づけられている。
中枢神経系の疾患におけるNLRP3の役割が、話題になっており、肺疾患が、NLRP3により影響を受けることも示されている。さらにNLRP3は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生における役割を有する。これらの関連性の多くは、Nlrp3-/-マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるNLRP3の特異的活性化も洞察されている。2型糖尿病(T2D)では、膵臓の膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、NLRP3およびIL-1βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。
複数の小分子が、NLRP3インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、NLRP3の活性化に応答してマイクロモル濃度でIL-1β生成を阻害するが、NLRC4またはNLRP1では阻害しない。他の過去に特徴づけられた弱いNLRP3阻害剤としては、パルテノリド、3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられるが、これらの薬剤は、限定された効能を有し、非特異的である。
NLRP3関連疾患の現行の処置には、IL-1を標的とする生物学的薬剤がある。これらは、組換えIL-1受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和IL-1β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイIL-1受容体のリロナセプトである。これらのアプローチは、CAPSの処置に成功することが立証されており、これらの生物学的薬剤は、他のIL-1β関連疾患への臨床試験で用いられた。
幾つかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害剤(CRID)として同定されている(Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001)。CRIDは、IL-1βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一分類である。IL-1βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ-1の活性化および細胞死を伴う。CRIDは、活性化された単球を静止させと、カスパーゼ-1は不活性のままになり、形質膜潜在が維持される。
特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、NLRP3の阻害剤として開示されている(例えば、Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5)、1691-1710, 2016;ならびにWO2016/131098 A1、WO2017/129897 A1、WO2017/140778 A1、WO2017/184604 A1、WO2017/184623 A1、WO2017/184624 A1、WO2018/015445 A1およびWO2018/136890 A1参照)。
改善された薬理学的および/もしくは生理学的および/もしくは生理化学的特性を有する化合物、ならびに/または既知の化合物の有用な代替物を提供するそれらのものを提供する必要がある。
発明の概要
本発明の第一の態様は、式(I):
(式中、
Qは、OまたはSから選択され;
R1は、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子は、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい)で示される化合物を提供する。
本発明の第一の態様は、式(I):
Qは、OまたはSから選択され;
R1は、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子は、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい)で示される化合物を提供する。
第一の態様において、本発明は、
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよい、
式(I):
で示される化合物を提供する。
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよい、
式(I):
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、R1が置換または非置換のフェニルでないこと、およびR2の環状基のα’位の該置換基が-CN、-CH3、-COOHまたは-COOEtでないこと、を条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、R1が置換または非置換のフェニルでないこと、およびR2の環状基のα’位の該置換基が-CN、-CH3、-COOHまたは-COOEtでないこと、を条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、R1が非置換のメチル、非置換のシクロプロピル、非置換のシクロヘキシル、または置換もしくは非置換のフェニルでないこと、およびR2の環状基のα’位の該置換基が-CNでないこと、を条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、R1が非置換のメチル、非置換のシクロプロピル、非置換のシクロヘキシル、または置換もしくは非置換のフェニルでないこと、およびR2の環状基のα’位の該置換基が-CNでないこと、を条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、R1が置換または非置換のフェニルでないこと、およびR2の環状基のα’位の該置換基が-CNでないこと、およびR2の環状基がピラゾル-5-イルまたはイソヘキサゾール-4-イルでないこと、を条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、R1が置換または非置換のフェニルでないこと、およびR2の環状基のα’位の該置換基が-CNでないこと、およびR2の環状基がピラゾル-5-イルまたはイソヘキサゾール-4-イルでないこと、を条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、R1が置換または非置換のフェニルでないこと、およびR2の環状基のα’位の該置換基が-CNでないこと、およびR2の環状基がイミダゾール-5-イルまたはイソオキサゾール-4-イルでないこと、を条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、R1が置換または非置換のフェニルでないこと、およびR2の環状基のα’位の該置換基が-CNでないこと、およびR2の環状基がイミダゾール-5-イルまたはイソオキサゾール-4-イルでないこと、を条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、αおよびα’位ならびに少なくとも1つのさらなる位置を置換され、場合によりさらに置換された、5または6員環状基であり、該α位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該5または6員環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよいが、但し、該5または6員環状基が、ピラゾール-5-イル、1,2-ジヒドロピラゾール-3-オン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1,4-ジヒドロピリジン-2-イル、4H-1,2,4-トリアジン-5-オン-4-イル、3H-キナゾリン-4-オン-3-イルまたは1,4-ジオキシド-キノキサリン-2-イルでないことを条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、αおよびα’位ならびに少なくとも1つのさらなる位置を置換され、場合によりさらに置換された、5または6員環状基であり、該α位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該5または6員環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよいが、但し、該5または6員環状基が、ピラゾール-5-イル、1,2-ジヒドロピラゾール-3-オン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1,4-ジヒドロピリジン-2-イル、4H-1,2,4-トリアジン-5-オン-4-イル、3H-キナゾリン-4-オン-3-イルまたは1,4-ジオキシド-キノキサリン-2-イルでないことを条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、αおよびα’位を置換され、場合によりさらに置換された、5または6員環状基であり、該α位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該5または6員環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよいが、但し、該5または6員環状基が、ピラゾール-5-イル、イミダゾール-5-イル、イソオキサゾール-4-イル、1,2-ジヒドロピラゾール-3-オン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1,4-ジヒドロピリジン-2-イル、4H-1,2,4-トリアジン-5-オン-4-イル、3H-キナゾリン-4-オン-3-イルまたは1,4-ジオキシド-キノキサリン-2-イルでないことを条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、αおよびα’位を置換され、場合によりさらに置換された、5または6員環状基であり、該α位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該5または6員環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよいが、但し、該5または6員環状基が、ピラゾール-5-イル、イミダゾール-5-イル、イソオキサゾール-4-イル、1,2-ジヒドロピラゾール-3-オン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1,4-ジヒドロピリジン-2-イル、4H-1,2,4-トリアジン-5-オン-4-イル、3H-キナゾリン-4-オン-3-イルまたは1,4-ジオキシド-キノキサリン-2-イルでないことを条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、2および6位を置換され、場合によりさらに置換された、6員環状基であり、該2または6位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基の環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよいが、但し、該6員環状基が、1,4-ジヒドロピリジン-2-イル、4H-1,2,4-トリアジン-5-オン-4-イル、3H-キナゾリン-4-オン-3-イルまたは1,4-ジオキシド-キノキサリン-2-イルでないことを条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、2および6位を置換され、場合によりさらに置換された、6員環状基であり、該2または6位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基の環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよいが、但し、該6員環状基が、1,4-ジヒドロピリジン-2-イル、4H-1,2,4-トリアジン-5-オン-4-イル、3H-キナゾリン-4-オン-3-イルまたは1,4-ジオキシド-キノキサリン-2-イルでないことを条件とする、
式(I):
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、2および6位を置換され、場合によりさらに置換された、フェニルであり、該2または6位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基の環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよい、
式(I):
で示される化合物を提供する。
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、2および6位を置換され、場合によりさらに置換された、フェニルであり、該2または6位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基の環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよい、
式(I):
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、2、4および6位を置換され、場合によりさらに置換された、フェニルであり、該2または6位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基の環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよい、
式(I):
で示される化合物を提供する。
Qが、OまたはSから選択され;
R1が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2が、2、4および6位を置換され、場合によりさらに置換された、フェニルであり、該2または6位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基の環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよい、
式(I):
で示される化合物を提供する。
本明細書の文脈において、「ヒドロカルビル」置換基または置換基内のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、他に断りがなければ、炭素骨格内にN、OまたはSなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基/部分は、飽和または不飽和(芳香族を含む)であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基を含んでいてもよく、該環状基は、他に断りがなければ、炭素骨格内にN、OまたはSなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基/部分、ならびにこれらの基/部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、C1~C20ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、C1~C12ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、C1~C10ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。
「アルキル」置換基または置換基内のアルキル部分は、直鎖状(即ち、直鎖の)または分枝状であってもよい。アルキル基/部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチルおよびn-ペンチル基/部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、C1~C12アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、C1~C6アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
「アルケニル」置換基または置換基内のアルケニル部分は、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基/部分の例としては、エテニル、プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニルおよび1,4-ヘキサジエニル基/部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的にはアルケニル基は、C2~C12アルケニル基である。より典型的にはアルケニル基は、C2~C6アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。
「アルキニル」置換基または置換基内のアルキニル部分は、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基/部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ-1-イニルおよびブタ-2-イニルが挙げられる。典型的にはアルキニル基は、C2~C12アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、C2~C6アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。
「環状」置換基または置換基内の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、該ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和(芳香族を含む)であってもよく、炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子、例えばN、OまたはSを含んでいてもよい。環状基の例としては、以下に議論されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環状基は、単環式、二環式(例えば、架橋式、縮合式またはスピロ環式)または多環式であってもよい。典型的には、環状基は、3~12員環状基であり、それは、3~12個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環状基は、3~7員単環基であり、それは、3~7個の環原子を含むことを意味する。
「複素環式」置換基または置換基内の複素環部分は、環構造内に1個または複数の炭素原子および1個または複数(1、2、3または4個など)のヘテロ原子、例えばN、OまたはSを含む環状基または部分を指す。複素環基の例としては、以下に議論されるヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基、例えばアゼチジニル、アゼチニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、チエタニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、チアニル、およびジオキサニル基があげられる。
「シクロアルキル」置換基または置換基内のシクロアルキル部分は、例えば3~7個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
「シクロアルケニル」置換基または置換基内のシクロアルケニル部分は、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有し、例えば3~7個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ-1-エン-1-イル、シクロヘキサ-1-エン-1-イルおよびシクロヘキサ-1,3-ジエン-1-イルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルケニル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
「アリール」置換基または置換基内のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、該縮合環系の全て(任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する)が、芳香族である。アリール基/部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。他に断りがなければ、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。
「ヘテロアリール」置換基または置換基内のヘテロアリール部分は、芳香族複素環基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、該縮合環系の全て(任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する)が、芳香族である。ヘテロアリール基/部分の例としては、以下のものが挙げられる:
(ここで、G=O、SまたはNH)。
本明細書の目的では、部分の組み合わせが、1個の基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、その基を分子の残りに付着させた原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。
本明細書の目的では、場合により置換された基または部分において、
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-Rα-ハロ;-Rα-CN;-Rα-NO2;-Rα-N3;-Rα-Rβ;-Rα-OH;-Rα-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-Si(Rβ)3;-O-Si(Rβ)3;-Rα-Si(Rβ)3;-Rα-O-Si(Rβ)3;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-N(O)(Rβ)2;-N+(Rβ)3;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-Rα-N(O)(Rβ)2;-Rα-N+(Rβ)3;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβ;-Rα-OCORβ;-C(=NH)Rβ;-C(=NH)NH2;-C(=NH)NHRβ;-C(=NH)N(Rβ)2;-C(=NRβ)Rβ;-C(=NRβ)NHRβ;-C(=NRβ)N(Rβ)2;-C(=NOH)Rβ;-C(N2)Rβ;-Rα-C(=NH)Rβ;-Rα-C(=NH)NH2;-Rα-C(=NH)NHRβ;-Rα-C(=NH)N(Rβ)2;-Rα-C(=NRβ)Rβ;-Rα-C(=NRβ)NHRβ;-Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2;-Rα-C(=NOH)Rβ;-Rα-C(N2)Rβ;-NH-CHO;-NRβ-CHO;-NH-CORβ;-NRβ-CORβ;-CONH2;-CONHRβ;-CON(Rβ)2;-Rα-NH-CHO;-Rα-NRβ-CHO;-Rα-NH-CORβ;-Rα-NRβ-CORβ;-Rα-CONH2;-Rα-CONHRβ;-Rα-CON(Rβ)2;-O-Rα-OH;-O-Rα-ORβ;-O-Rα-NH2;-O-Rα-NHRβ;-O-Rα-N(Rβ)2;-O-Rα-N(O)(Rβ)2;-O-Rα-N+(Rβ)3;-NH-Rα-OH;-NH-Rα-ORβ;-NH-Rα-NH2;-NH-Rα-NHRβ;-NH-Rα-N(Rβ)2;-NH-Rα-N(O)(Rβ)2;-NH-Rα-N+(Rβ)3;-NRβ-Rα-OH;-NRβ-Rα-ORβ;-NRβ-Rα-NH2;-NRβ-Rα-NHRβ;-NRβ-Rα-N(Rβ)2;-NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2;-NRβ-Rα-N+(Rβ)3;-N(O)Rβ-Rα-OH;-N(O)Rβ-Rα-ORβ;-N(O)Rβ-Rα-NH2;-N(O)Rβ-Rα-NHRβ;-N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2;-N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2;-N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3;-N+(Rβ)2-Rα-OH;-N+(Rβ)2-Rα-ORβ;-N+(Rβ)2-Rα-NH2;-N+(Rβ)2-Rα-NHRβ;-N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2;もしくは-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(ii)同じ原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHもしくは=NRβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(iii)同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、-O-、-S-、-NH-、-N=N-、-N(Rβ)-、-N(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-もしくは-Rα-から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の-CH2-基は、1個または複数の-N(O)(Rβ)-または-N+(Rβ)2-基で場合により置き換えられていてもよく、 該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルもしくはC2~C6環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の2もしくは3個の-Rβは、付着した窒素原子と一緒になって、C2~C7環状基を形成しており、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、C3~C7ハロシクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、-O(C3~C7ハロシクロアルキル)、-CO(C1~C4アルキル)、-CO(C1~C4ハロアルキル)、-COO(C1~C4アルキル)、-COO(C1~C4ハロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、オキソ(=O)、または4~6員複素環基で場合により置換されていてもよい。
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-Rα-ハロ;-Rα-CN;-Rα-NO2;-Rα-N3;-Rα-Rβ;-Rα-OH;-Rα-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-Si(Rβ)3;-O-Si(Rβ)3;-Rα-Si(Rβ)3;-Rα-O-Si(Rβ)3;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-N(O)(Rβ)2;-N+(Rβ)3;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-Rα-N(O)(Rβ)2;-Rα-N+(Rβ)3;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβ;-Rα-OCORβ;-C(=NH)Rβ;-C(=NH)NH2;-C(=NH)NHRβ;-C(=NH)N(Rβ)2;-C(=NRβ)Rβ;-C(=NRβ)NHRβ;-C(=NRβ)N(Rβ)2;-C(=NOH)Rβ;-C(N2)Rβ;-Rα-C(=NH)Rβ;-Rα-C(=NH)NH2;-Rα-C(=NH)NHRβ;-Rα-C(=NH)N(Rβ)2;-Rα-C(=NRβ)Rβ;-Rα-C(=NRβ)NHRβ;-Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2;-Rα-C(=NOH)Rβ;-Rα-C(N2)Rβ;-NH-CHO;-NRβ-CHO;-NH-CORβ;-NRβ-CORβ;-CONH2;-CONHRβ;-CON(Rβ)2;-Rα-NH-CHO;-Rα-NRβ-CHO;-Rα-NH-CORβ;-Rα-NRβ-CORβ;-Rα-CONH2;-Rα-CONHRβ;-Rα-CON(Rβ)2;-O-Rα-OH;-O-Rα-ORβ;-O-Rα-NH2;-O-Rα-NHRβ;-O-Rα-N(Rβ)2;-O-Rα-N(O)(Rβ)2;-O-Rα-N+(Rβ)3;-NH-Rα-OH;-NH-Rα-ORβ;-NH-Rα-NH2;-NH-Rα-NHRβ;-NH-Rα-N(Rβ)2;-NH-Rα-N(O)(Rβ)2;-NH-Rα-N+(Rβ)3;-NRβ-Rα-OH;-NRβ-Rα-ORβ;-NRβ-Rα-NH2;-NRβ-Rα-NHRβ;-NRβ-Rα-N(Rβ)2;-NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2;-NRβ-Rα-N+(Rβ)3;-N(O)Rβ-Rα-OH;-N(O)Rβ-Rα-ORβ;-N(O)Rβ-Rα-NH2;-N(O)Rβ-Rα-NHRβ;-N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2;-N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2;-N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3;-N+(Rβ)2-Rα-OH;-N+(Rβ)2-Rα-ORβ;-N+(Rβ)2-Rα-NH2;-N+(Rβ)2-Rα-NHRβ;-N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2;もしくは-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(ii)同じ原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHもしくは=NRβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(iii)同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、-O-、-S-、-NH-、-N=N-、-N(Rβ)-、-N(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-もしくは-Rα-から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の-CH2-基は、1個または複数の-N(O)(Rβ)-または-N+(Rβ)2-基で場合により置き換えられていてもよく、 該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルもしくはC2~C6環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の2もしくは3個の-Rβは、付着した窒素原子と一緒になって、C2~C7環状基を形成しており、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、C3~C7ハロシクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、-O(C3~C7ハロシクロアルキル)、-CO(C1~C4アルキル)、-CO(C1~C4ハロアルキル)、-COO(C1~C4アルキル)、-COO(C1~C4ハロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、オキソ(=O)、または4~6員複素環基で場合により置換されていてもよい。
典型的には本発明の化合物は、-N+(Rβ)3または-N+(Rβ)2-などの最大1個の第四級アンモニウム基を含む。
典型的には、場合により置換された基または部分において:
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβ;-Rα-OCORβ;-NH-CHO;-NRβ-CHO;-NH-CORβ;-NRβ-CORβ;-CONH2;-CONHRβ;-CON(Rβ)2;-Rα-NH-CHO;-Rα-NRβ-CHO;-Rα-NH-CORβ;-Rα-NRβ-CORβ;-Rα-CONH2;-Rα-CONHRβ;-Rα-CON(Rβ)2;-O-Rα-OH;-O-Rα-ORβ;-O-Rα-NH2;-O-Rα-NHRβ;-O-Rα-N(Rβ)2;-NH-Rα-OH;-NH-Rα-ORβ;-NH-Rα-NH2;-NH-Rα-NHRβ;-NH-Rα-N(Rβ)2;-NRβ-Rα-OH;-NRβ-Rα-ORβ;-NRβ-Rα-NH2;-NRβ-Rα-NHRβ;もしくは-NRβ-Rα-N(Rβ)2から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(ii)同じ炭素原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHもしくは=NRβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(iii)同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-、もしくは-Rα-から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CHまたはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβ;-Rα-OCORβ;-NH-CHO;-NRβ-CHO;-NH-CORβ;-NRβ-CORβ;-CONH2;-CONHRβ;-CON(Rβ)2;-Rα-NH-CHO;-Rα-NRβ-CHO;-Rα-NH-CORβ;-Rα-NRβ-CORβ;-Rα-CONH2;-Rα-CONHRβ;-Rα-CON(Rβ)2;-O-Rα-OH;-O-Rα-ORβ;-O-Rα-NH2;-O-Rα-NHRβ;-O-Rα-N(Rβ)2;-NH-Rα-OH;-NH-Rα-ORβ;-NH-Rα-NH2;-NH-Rα-NHRβ;-NH-Rα-N(Rβ)2;-NRβ-Rα-OH;-NRβ-Rα-ORβ;-NRβ-Rα-NH2;-NRβ-Rα-NHRβ;もしくは-NRβ-Rα-N(Rβ)2から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(ii)同じ炭素原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHもしくは=NRβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(iii)同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-、もしくは-Rα-から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CHまたはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
典型的には、場合により置換された基または部分において:
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβ;もしくは-Rα-OCORβから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(ii)同じ炭素原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHもしくは=NRβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(iii)同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-、もしくは-Rα-から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβ;もしくは-Rα-OCORβから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(ii)同じ炭素原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHもしくは=NRβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(iii)同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-、もしくは-Rα-から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
典型的には、場合により置換された基もしくは部分において:
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβもしくは-Rα-OCORβから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(ii)同じ炭素原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHもしくは=NRβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(iii)同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-、もしくは-Rα-から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OもしくはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキルまたはハロ基で場合により置換されていてもよい。
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβもしくは-Rα-OCORβから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(ii)同じ炭素原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHもしくは=NRβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(iii)同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-、もしくは-Rα-から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OもしくはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキルまたはハロ基で場合により置換されていてもよい。
典型的には、置換された基は、1、2、3または4個の置換基、より典型的には1、2または3個の置換基、より典型的には1または2個の置換基、より典型的には1個の置換基を含む。
他に断りがなければ、場合により置換された基または部分(例えば、R1)の任意の二価架橋置換基(例えば、-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-、-N(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-または-Rα-)は、指定された基または部分だけに付着されていなければならず、第二の基または部分(例えば、R2)そのものが場合により置換され得るとしても、第二の基または部分に付着されていなくてもよい。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
他に断りがなければ、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を前に付けている場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される1個または複数のハロ基で置換されていることが、理解されなければならない。典型的にはハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロメチル基は、1、2または3個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、1、2、3、4または5個のハロ置換基を含んでいてもよい。同様に、他に断りがなければ、基が特定のハロ基を前に付けている場合、該当する基が該特定のハロ基の1個または複数で置換されいてることが、理解されなければならない。例えば用語「フルオロメチル」は、1、2、または3個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
他に断りがなければ、基が、「ハロ置換された」と言われる場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される1個または複数のハロ基で置換されいてることが、理解されなければならない。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロ置換されたメチル基は、1、2または3個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロ置換されたエチルまたはハロ置換されたフェニル基は、1、2、3、4または5個のハロ置換基を含んでいてもよい。
他に断りがなければ、元素の任意の参照は、その元素の全ての同位体の参照を考慮しなければならない。したがって例えば、他に断りがなければ、水素の任意の参照は、ジュウテリウムおよびトリチウムをはじめとする全ての水素同位体を包含すると見なされる。
本明細書で用いられる命名法のα、β、α’、β’は、分子の残り部分への環状基の付着点に対する、-R2などの環状基の原子の位置を指す。例えば環状基が、フェニル部分である場合、α、β、α’およびβ’位は、以下の通りである:
疑念を避けるために、環状基がαおよび/またはα’位を置換されていると述べられた場合、それぞれαおよび/またはα’位の1個または複数の水素原子が、1個または複数の置換基により置き換えられている、と理解されなければならない。他に断りがなければ、用語「置換された」は、1個または複数の環ヘテロ原子による1個または複数の環炭素原子の置き換えを包含しない。
炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OもしくはSを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはN、OもしくはS原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図するものは、
が
により置き換えられていること;
-CH2-が-NH-、-O-もしくは-S-により置き換えられていること;
-CH3が-NH2、-OH、もしくは-SHにより置き換えられていること;
-CH=が-N=により置き換えられていること;
CH2=がNH=、O=もしくはS=により置き換えられていること;または
CH≡がN≡により置き換えられていること;
であるが、但し
得られた基が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを含むヒドロカルビルであると見なされる。
が
により置き換えられていること;
-CH2-が-NH-、-O-もしくは-S-により置き換えられていること;
-CH3が-NH2、-OH、もしくは-SHにより置き換えられていること;
-CH=が-N=により置き換えられていること;
CH2=がNH=、O=もしくはS=により置き換えられていること;または
CH≡がN≡により置き換えられていること;
であるが、但し
得られた基が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを含むヒドロカルビルであると見なされる。
-N(O)(Rβ)-または-N+(Rβ)2-基によって置換えられたヒドロカルビルまたは他の基のバックボーンの中の-CH2-基を参照する場合、意図されるのは、
-CH2-が
により置き換えられていること;または
-CH2-が
により置き換えられていること、
である。
-CH2-が
により置き換えられていること;または
-CH2-が
により置き換えられていること、
である。
本明細書の文脈において、他に断りがなければ、Cx~Cy基は、x~y個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばC1~C4アルキル基は、1~4個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意選択による置換基および部分は、任意選択による置換基で置換された、そして/または任意選択による部分を含有する、親基の中の炭素原子の総数を計算する際に、考慮されない。疑念を避けるために、置き換えられるヘテロ原子、例えばN、OまたはSは、Cx~Cy基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数されなければならない。例えばモルホリニル基は、C6複素環基と見なされるべきで、C4複素環基と見なされてはならない。
本明細書の目的では、第一の原子または基が第二の原子または基に「直接付着している」と述べられた場合、第一の原子または基が、介在する原子(複数可)または基が存在せずに第二の原子に共有結合されていると理解されなければならない。そのため例えば、基(C=O)N(CH3)2の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着し、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着するが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接付着しない。
R1は、C1~C30またはC2~C20またはC3~C17ヒドロカルビル基などの飽和または不飽和(芳香族を含む)ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよい。
一実施形態において、R1は、4~10員環状基であり、該環状基は、場合により置換されていてもよい。典型的には該環状基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール基である。一実施形態において、R1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-オキサチオラニル、1,3-オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキソラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピラジニルまたは2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、R1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-オキサチオラニル、1,3-オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキソラニルまたはチアニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、R1は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピラジニルまたは2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、R1は、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、R1は、C1~C15アルキル、C2~C15アルケニルまたはC2~C15アルキニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよく、それらの全ては、その炭素骨格内に1個または複数(1、2または3個など)のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよい。R1は、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニルまたはC2~C10アルキニル基であってもよく、それらの全ては、場合により置換されていてもよく、それらの全ては、その炭素骨格内に1個または複数(1、2または3個など)のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよい。一実施形態において、R1は、場合により置換されたC1~C5アルキルまたはC2~C5アルケニル基である。
別の実施形態において、R1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたベンジル基である。
別の実施形態において、R1は、ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子NもしくはOを含むか、または1個または複数のヘテロ原子NもしくはOで置換されている(即ち、1個または複数のヘテロ原子NもしくはOを含む置換基で置換されている)。典型的には該ヒドロカルビル基は、1~15個の炭素原子および1~4個の窒素または酸素原子を含有する。
上記実施形態において、R1は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-Rα-ハロ;-Rα-CN;-Rα-NO2;-Rα-N3;-Rα-Rβ;-Rα-OH;-Rα-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-Si(Rβ)3;-O-Si(Rβ)3;-Rα-Si(Rβ)3;-Rα-O-Si(Rβ)3;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-N(O)(Rβ)2;-N+(Rβ)3;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-Rα-N(O)(Rβ)2;-Rα-N+(Rβ)3;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβ;-Rα-OCORβ;-C(=NH)Rβ;-C(=NH)NH2;-C(=NH)NHRβ;-C(=NH)N(Rβ)2;-C(=NRβ)Rβ;-C(=NRβ)NHRβ;-C(=NRβ)N(Rβ)2;-C(=NOH)Rβ;-C(N2)Rβ;-Rα-C(=NH)Rβ;-Rα-C(=NH)NH2;-Rα-C(=NH)NHRβ;-Rα-C(=NH)N(Rβ)2;-Rα-C(=NRβ)Rβ;-Rα-C(=NRβ)NHRβ;-Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2;-Rα-C(=NOH)Rβ;-Rα-C(N2)Rβ;-NH-CHO;-NRβ-CHO;-NH-CORβ;-NRβ-CORβ;-CONH2;-CONHRβ;-CON(Rβ)2;-Rα-NH-CHO;-Rα-NRβ-CHO;-Rα-NH-CORβ;-Rα-NRβ-CORβ;-Rα-CONH2;-Rα-CONHRβ;-Rα-CON(Rβ)2;-O-Rα-OH;-O-Rα-ORβ;-O-Rα-NH2;-O-Rα-NHRβ;-O-Rα-N(Rβ)2;-O-Rα-N(O)(Rβ)2;-O-Rα-N+(Rβ)3;-NH-Rα-OH;-NH-Rα-ORβ;-NH-Rα-NH2;-NH-Rα-NHRβ;-NH-Rα-N(Rβ)2;-NH-Rα-N(O)(Rβ)2;-NH-Rα-N+(Rβ)3;-NRβ-Rα-OH;-NRβ-Rα-ORβ;-NRβ-Rα-NH2;-NRβ-Rα-NHRβ;-NRβ-Rα-N(Rβ)2;-NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2;-NRβ-Rα-N+(Rβ)3;-N(O)Rβ-Rα-OH;-N(O)Rβ-Rα-ORβ;-N(O)Rβ-Rα-NH2;-N(O)Rβ-Rα-NHRβ;-N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2;-N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2;-N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3;-N+(Rβ)2-Rα-OH;-N+(Rβ)2-Rα-ORβ;-N+(Rβ)2-Rα-NH2;-N+(Rβ)2-Rα-NHRβ;-N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2;または-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の-CH2-基は、1個または複数の-N(O)(Rβ)-または-N+(Rβ)2-基で場合により置き換えられていてもよく、 該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルもしくはC2~C6環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の2もしくは3個の-Rβは、付着した窒素原子と一緒になって、C2~C7環状基を形成しており、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、C3~C7ハロシクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、-O(C3~C7ハロシクロアルキル)、-CO(C1~C4アルキル)、-CO(C1~C4ハロアルキル)、-COO(C1~C4アルキル)、-COO(C1~C4ハロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、オキソ(=O)、または4~6員複素環基で場合により置換されていてもよい。典型的にはR1は、1個または複数の環窒素原子がそのような置換基で置換されている。
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の-CH2-基は、1個または複数の-N(O)(Rβ)-または-N+(Rβ)2-基で場合により置き換えられていてもよく、 該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルもしくはC2~C6環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の2もしくは3個の-Rβは、付着した窒素原子と一緒になって、C2~C7環状基を形成しており、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、C3~C7ハロシクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、-O(C3~C7ハロシクロアルキル)、-CO(C1~C4アルキル)、-CO(C1~C4ハロアルキル)、-COO(C1~C4アルキル)、-COO(C1~C4ハロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、オキソ(=O)、または4~6員複素環基で場合により置換されていてもよい。典型的にはR1は、1個または複数の環窒素原子がそのような置換基で置換されている。
あるいはR1は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβ;-Rα-OCORβ;-NH-CHO;-NRβ-CHO;-NH-CORβ;-NRβ-CORβ;-CONH2;-CONHRβ;-CON(Rβ)2;-Rα-NH-CHO;-Rα-NRβ-CHO;-Rα-NH-CORβ;-Rα-NRβ-CORβ;-Rα-CONH2;-Rα-CONHRβ;-Rα-CON(Rβ)2;-O-Rα-OH;-O-Rα-ORβ;-O-Rα-NH2;-O-Rα-NHRβ;-O-Rα-N(Rβ)2;-NH-Rα-OH;-NH-Rα-ORβ;-NH-Rα-NH2;-NH-Rα-NHRβ;-NH-Rα-N(Rβ)2;-NRβ-Rα-OH;-NRβ-Rα-ORβ;-NRβ-Rα-NH2;-NRβ-Rα-NHRβ;-NRβ-Rα-N(Rβ)2;1個または複数のC1~C3アルキルもしくはC1~C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3~C7シクロアルキル基;1個または複数のC1~C3アルキルもしくはC1~C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3~C7シクロアルケニル基;1個または複数のC1~C6アルキルもしくはC1~C3ハロアルキル基で場合により置換された3~7員非芳香族複素環基;オキソ(=O);またはC1~C4アルキレン架橋から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の該バックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の該バックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
あるいはR1は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβ;-Rα-OCORβ;-NH-CHO;-NRβ-CHO;-NH-CORβ;-NRβ-CORβ;-CONH2;-CONHRβ;-CON(Rβ)2;-Rα-NH-CHO;-Rα-NRβ-CHO;-Rα-NH-CORβ;-Rα-NRβ-CORβ;-Rα-CONH2;-Rα-CONHRβ;-Rα-CON(Rβ)2;オキソ(=O);またはC1~C4アルキレン架橋から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンの中に1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の該バックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンの中に1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の該バックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
あるいはR1は、独立して、ハロ;-CN;-NO2;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SH;-SRβ;-SORβ;-SO2H;-SO2Rβ;-SO2NH2;-SO2NHRβ;-SO2N(Rβ)2;-Rα-SH;-Rα-SRβ;-Rα-SORβ;-Rα-SO2H;-Rα-SO2Rβ;-Rα-SO2NH2;-Rα-SO2NHRβ;-Rα-SO2N(Rβ)2;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CHO;-CORβ;-COOH;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CHO;-Rα-CORβ;-Rα-COOH;-Rα-COORβ;-Rα-OCORβ;-CONH2;-CONHRβ;-CON(Rβ)2;オキソ(=O);またはC1~C4アルキレン架橋から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンの中に1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の該バックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
各-Rα-は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンの中に1~6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の該バックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1個または複数のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
あるいはさらにR1は、独立して、ハロ;-CN;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SO2Rβ;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CORβ;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CORβ;-Rα-COORβ;-Rα-OCORβ;-CONH2;-CONHRβ;-CON(Rβ)2;またはオキソ(=O)から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
各-Rα-は、独立して、C1~C6アルキレン基から選択され、該アルキレン基の該バックボーンの中の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン基は、1または2個のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1、2または3個のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
各-Rα-は、独立して、C1~C6アルキレン基から選択され、該アルキレン基の該バックボーンの中の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン基は、1または2個のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβは、1、2または3個のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。
あるいはさらにR1は、独立して、ハロ;C1~C5アルキル;C1~C5ハロアルキル;-R5-(C3~C6シクロアルキル);C2~C5アルケニル;C2~C5ハロアルケニル;C2~C5アルキニル;C2~C5ハロアルキニル;-R5-CN;-R5-N3;-R5-NO2;-R5-N(R6)2;-R5-OR6;-R5-COR6;-R5-COOR6;-R5-CON(R6)2;-R5-SO2R6;-R5-(-R5-N(R6)2で置換されたC3~C6シクロアルキル);-R5-フェニル;-R5-(Het);オキソ(=O);または-R51-から選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R5は、独立して、結合またはC1~C5アルキレンから選択され;
各R6は、独立して、水素、C1~C5アルキル、C1~C5ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ベンジル;もしくはC1~C5アルコキシで置換されたC1~C5アルキルから選択されるか;または2個のR6が付着された窒素原子と一緒になって、飽和4~6員複素環基を形成していてもよく;
R51は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく;
Hetは、独立して、ピリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロ、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニルまたはC1~C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよい。
R5は、独立して、結合またはC1~C5アルキレンから選択され;
各R6は、独立して、水素、C1~C5アルキル、C1~C5ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ベンジル;もしくはC1~C5アルコキシで置換されたC1~C5アルキルから選択されるか;または2個のR6が付着された窒素原子と一緒になって、飽和4~6員複素環基を形成していてもよく;
R51は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく;
Hetは、独立して、ピリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロ、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニルまたはC1~C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよい。
典型的には任意の二価基-R51-は、4~6員縮合環を形成している。
上記実施形態のいずれかの一態様において、R1は、水素以外の原子を1~30個含有する。より典型的にはR1は、水素以外の原子を1~25個含有する。より典型的にはR1は、水素以外の原子を2~20個含有する。より典型的にはR1は、水素以外の原子を4~17個含有する。
R2は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子は、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。疑念を避けるために、それが、ウレアまたはチオウレア基の窒素原子に直接付着されたR2の環状基の環原子であり、いずれかの任意選択による置換基でないことに留意されたい。
一実施形態において、R2のα-置換された環状基は、5または6員環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、R2のα-置換された環状基は、アリールまたはヘテロアリール基であり、それらの全ては、場合によりさらに置換されている。一実施形態において、R2のα-置換された環状基は、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、それらの全ては、場合によりさらに置換されている。一実施形態において、R2のα-置換された環状基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり、それらの全ては、場合によりさらに置換されている。一実施形態において、R2のα-置換された環状基は、フェニルまたはピラゾリル基であり、それらの全ては、場合によりさらに置換されている。一実施形態において、R2のα-置換された環状基は、フェニル基であり、場合によりさらに置換されている。
R2は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニルまたは5または6員複素環基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-オキサチオラニル、1,3-オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-オキサチオラニル、1,3-オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、チアニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-オキサチオラニル、1,3-オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニルまたはチアニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニルまたは5または6員複素環基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよく、該5または6員複素環基は、少なくとも1個の窒素環原子および/または少なくとも1個の酸素環原子を含む。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-オキサチオラニル、1,3-オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニルまたは1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基である。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン-3-イル基または場合により置換されたピリジン-4-イル基である。
直前の段落で述べられたα位のこれらの一価複素環または芳香族基のいずれかでは、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4、-N(B4)2、-CONH2、-CONHB4、-CON(B4)2、-NHCOB4、-NB4COB4、または-B44-から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、
各B4は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB4が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB4は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB45、-NHB45もしくは-N(B45)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B44は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB45、-NHB45もしくは-N(B45)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;そして
各B45は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
各B4は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB4が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB4は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB45、-NHB45もしくは-N(B45)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B44は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB45、-NHB45もしくは-N(B45)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;そして
各B45は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基-B44-は、4~6員縮合環を形成している。
一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全ては、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、C1~C3アルキルまたは-O(C1~C3アルキル)から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イル基であり、それらの全ては、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、C1~C3アルキルまたは-O(C1~C3アルキル)から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン-3-イル基、または独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、C1~C3アルキルまたは-O(C1~C3アルキル)から選択される1もしくは2個の置換基で場合により置換されたピリジン-4-イル基である。あるいはα位のこれらの一価フェニルまたは複素環基のいずれかは、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4、または-N(B4)2から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、各B4は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
R2は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、R2のα-置換された環状基は、αおよびα’位を置換されており、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばR2のα-置換された環状基は、2-および6-位を置換された、または2-、4-および6-位を置換された、フェニルまたは6員複素環基であってもよい。一実施形態において、R2のα-置換された環状基は、2-および6-位を置換された、または2-、4-および6-位を置換された、フェニル基であってもよい。
R2のα-置換された環状基は、4-位を置換されたフェニルまたは6員複素環基であり、場合によりさらに置換されており、典型的には該4-位の置換基は、ハロ、-CN、C1~C3アルキルまたはC3~C6シクロアルキル基から選択される。一実施形態において、該4-位の置換基は、フルオロ、クロロ、-CNまたはシクロプロピル基から選択される。
R2は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、そのようなさらなる置換基は、R2のα-置換された環状基のα’位にある。そのようなさらなる置換基は、独立してハロ、-Rδ、-ORδまたは-CORδ基から選択されてもよく、各Rδは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、各Rδは、1個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的には、R2のα-置換された環状基のそのようなさらなる置換基は、独立して、ハロ、C1~C6アルキル(特にC3~C6分枝状アルキル)またはC3~C6シクロアルキル基、例えばフルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはt-ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または複数のフルオロおよび/またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。
一実施形態において、-R2は、
(ここでR7は、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C6シクロアルキルまたはC3~C6ハロシクロアルキルであり、R8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Xは、水素、ハロ、-OH、-NO2、-CN、-Rx、-ORx、-CORx、-COORx、-CONH2、-CONHRxまたは-CON(Rx)2であり、各-Rxは、独立して、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C4シクロアルキルおよびC3~C4ハロシクロアルキルから選択される)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B5、-OB5、-NHB5、-N(B5)2、-CONH 2 、-CONHB 5 、-CON(B 5 ) 2 、-NHCOB 5 、-NB 5 COB 5 、または-B 55 -から選択され;
各B5は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB5が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB5は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB56、-NHB56もしくは-N(B56)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B55は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB56、-NHB56もしくは-N(B56)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B56は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
(ここでR7は、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C6シクロアルキルまたはC3~C6ハロシクロアルキルであり、R8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Xは、水素、ハロ、-OH、-NO2、-CN、-Rx、-ORx、-CORx、-COORx、-CONH2、-CONHRxまたは-CON(Rx)2であり、各-Rxは、独立して、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C4シクロアルキルおよびC3~C4ハロシクロアルキルから選択される)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B5、-OB5、-NHB5、-N(B5)2、-CONH 2 、-CONHB 5 、-CON(B 5 ) 2 、-NHCOB 5 、-NB 5 COB 5 、または-B 55 -から選択され;
各B5は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB5が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB5は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB56、-NHB56もしくは-N(B56)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B55は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB56、-NHB56もしくは-N(B56)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B56は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基-B55-は、4~6員縮合環を形成している。典型的にはR7は、C1~C4アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、R8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Xは、水素、ハロ、-CN、C1~C3アルキルまたはC3~C6シクロアルキルである。より典型的にはR7は、C1~C4アルキルであり、R8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Xは、水素またはハロである。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B5、-OB5、-NHB5または-N(B5)2から選択され、各B5は、独立してC1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
典型的には-R2は、
(ここでR8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基である)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B6、-OB6、-NHB6、-N(B6)2、-CONH 2 、-CONHB 6、-CON(B 6 ) 2 、-NHCOB 6 、-NB 6 COB 6 、または-B 66 -から選択され;
各B6は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB6が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB6は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB67、-NHB67もしくは-N(B67)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B66は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB67、-NHB67もしくは-N(B67)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B67は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
(ここでR8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基である)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B6、-OB6、-NHB6、-N(B6)2、-CONH 2 、-CONHB 6、-CON(B 6 ) 2 、-NHCOB 6 、-NB 6 COB 6 、または-B 66 -から選択され;
各B6は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB6が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB6は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB67、-NHB67もしくは-N(B67)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B66は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB67、-NHB67もしくは-N(B67)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B67は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基-B66-は、4~6員縮合環を形成している。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B6、-OB6、-NHB6または-N(B6)2から選択され、各B6は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
R2のα-置換された環状基上のさらなる置換基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環も挙げられ、R2のα-置換された環状基に縮合されている。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、R2のα-置換された環状基にオルト縮合され、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、R2のα-置換された環状基に共通する2個の原子および1つの結合のみを有する。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、α’,β’位にまたがるR2のα-置換された環状基にオルト縮合されている。
一実施形態において、-R2は、
(ここでR8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Xは、水素、ハロ、-OH、-NO2、-CN、-Rx、-ORx、-CORx、-COORx、-CONH2、-CONHRxまたは-CON(Rx)2であり、各-Rxは、独立して、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C4シクロアルキルおよびC3~C4ハロシクロアルキルから選択される)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B7、-OB7、-NHB7、-N(B7)2、-CONH 2 、-CONHB 7 、-CON(B 7 ) 2 、-NHCOB 7 、-NB 7 COB 7 、または-B 77 -から選択され;
各B7は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB7が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB7は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB78、-NHB78もしくは-N(B78)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B77は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB78、-NHB78もしくは-N(B78)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B78は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
(ここでR8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Xは、水素、ハロ、-OH、-NO2、-CN、-Rx、-ORx、-CORx、-COORx、-CONH2、-CONHRxまたは-CON(Rx)2であり、各-Rxは、独立して、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C4シクロアルキルおよびC3~C4ハロシクロアルキルから選択される)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B7、-OB7、-NHB7、-N(B7)2、-CONH 2 、-CONHB 7 、-CON(B 7 ) 2 、-NHCOB 7 、-NB 7 COB 7 、または-B 77 -から選択され;
各B7は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB7が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB7は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB78、-NHB78もしくは-N(B78)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B77は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB78、-NHB78もしくは-N(B78)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B78は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基-B77-は、4~6員縮合環を形成している。典型的にはXは、水素、ハロ、-CN、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルである。典型的にはXは、水素、ハロ、-CN、C1~C3アルキル、またはC3~C6シクロアルキルである。より典型的にはXは、水素またはハロである。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B7、-OB7、-NHB7または-N(B7)2から選択され、各B7は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
一実施形態において、-R2は、
(ここでR8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基である)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B8、-OB8、-NHB8、-N(B8)2、-CONH 2 、-CONHB 8 、-CON(B 8 ) 2 、-NHCOB 8 、-NB 8 COB 8 、または-B 88 -から選択され;
各B8は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB8が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB8は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB89、-NHB89もしくは-N(B89)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B88は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB89、-NHB89もしくは-N(B89)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B89は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
(ここでR8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基である)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B8、-OB8、-NHB8、-N(B8)2、-CONH 2 、-CONHB 8 、-CON(B 8 ) 2 、-NHCOB 8 、-NB 8 COB 8 、または-B 88 -から選択され;
各B8は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB8が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB8は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB89、-NHB89もしくは-N(B89)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B88は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB89、-NHB89もしくは-N(B89)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B89は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基-B88-は、4~6員縮合環を形成している。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B8、-OB8、-NHB8または-N(B8)2から選択され、各B8は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
典型的には-R2は、
(ここでR8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Xは、水素、ハロ、-OH、-NO2、-CN、-Rx、-ORx、-CORx、-COORx、-CONH2、-CONHRxまたは-CON(Rx)2であり、各-Rxは、独立して、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C4シクロアルキルおよびC3~C4ハロシクロアルキルから選択される)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B9、-OB9、-NHB9、-N(B9)2、-CONH 2 、-CONHB 9 、-CON(B 9 ) 2 、-NHCOB 9 、-NB 9 COB 9 、または-B 99 -から選択され;
各B9は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB9が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB9は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB98、-NHB98もしくは-N(B98)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B99は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB98、-NHB98もしくは-N(B98)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B98は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
(ここでR8は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Xは、水素、ハロ、-OH、-NO2、-CN、-Rx、-ORx、-CORx、-COORx、-CONH2、-CONHRxまたは-CON(Rx)2であり、各-Rxは、独立して、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C4シクロアルキルおよびC3~C4ハロシクロアルキルから選択される)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B9、-OB9、-NHB9、-N(B9)2、-CONH 2 、-CONHB 9 、-CON(B 9 ) 2 、-NHCOB 9 、-NB 9 COB 9 、または-B 99 -から選択され;
各B9は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB9が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB9は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB98、-NHB98もしくは-N(B98)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B99は、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB98、-NHB98もしくは-N(B98)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B98は、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基-B99-は、4~6員縮合環を形成している。典型的にはXは、水素、ハロ、-CN、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルである。典型的にはXは、水素、ハロ、-CN、C1~C3アルキル、またはC3~C6シクロアルキルである。より典型的にはXは、水素またはハロである。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B9、-OB9、-NHB9もしくは-N(B9)2から選択され、各B9は、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
上記実施形態のいずれかの一態様において、R2は、水素以外の原子を10~50個含有する。より典型的には、R2は、水素以外の原子を10~40個含有する。より典型的には、R2は、水素以外の原子を10~35個含有する。最も典型的にはR2は、水素以外の原子を12~30個含有する。
Qは、OまたはSから選択される。本発明の第一の態様の一実施形態において、Qは、Oである。
1つの具体的な実施形態において、本発明は、
Qが、Oであり;
R1が、飽和または不飽和の場合により置換された4、5もしくは6員複素環であるか;またはR1が、C1~C5アルキル、C2~C5アルケニル、C2~C5アルキニル、C3~C6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルから選択される場合により置換された基であるか;またはR1が、ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子NもしくはOを含むか、または1個または複数のヘテロ原子NもしくはOを含む置換基で置換されており(典型的には、該ヒドロカルビル基が、1~15個の炭素原子および1~4個の窒素または酸素原子を含有し);
R2が、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり;
該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α位を、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-オキサチオラニル、1,3-オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル基から選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該複素環または芳香族基の環原子が、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4、-N(B4)2、-CONH2、-CONHB4、-CON(B4)2、-NHCOB4、-NB4COB4、または-B44-から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく;
該フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基が、α’位を、C1~C5アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C5アルケニル、C2~C5アルキニルもしくはC2~C6環状(典型的にはピリジニル)基で、またはα’およびβ’位を二価基-B44-で置換されており;
該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、場合によりさらに置換されていてもよく(典型的には、独立してハロ、-CN、C1~C3アルキルまたはC3~C6シクロアルキルから選択される1または2個の置換基で);
各B4が、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB4が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB4が、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB45、-NHB45もしくは-N(B45)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B44が、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子が、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基が、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB45、-NHB45もしくは-N(B45)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;そして
各B45が、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される、
式(I)で示される化合物を提供する。
Qが、Oであり;
R1が、飽和または不飽和の場合により置換された4、5もしくは6員複素環であるか;またはR1が、C1~C5アルキル、C2~C5アルケニル、C2~C5アルキニル、C3~C6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルから選択される場合により置換された基であるか;またはR1が、ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子NもしくはOを含むか、または1個または複数のヘテロ原子NもしくはOを含む置換基で置換されており(典型的には、該ヒドロカルビル基が、1~15個の炭素原子および1~4個の窒素または酸素原子を含有し);
R2が、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり;
該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α位を、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-オキサチオラニル、1,3-オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル基から選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該複素環または芳香族基の環原子が、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4、-N(B4)2、-CONH2、-CONHB4、-CON(B4)2、-NHCOB4、-NB4COB4、または-B44-から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく;
該フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基が、α’位を、C1~C5アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C5アルケニル、C2~C5アルキニルもしくはC2~C6環状(典型的にはピリジニル)基で、またはα’およびβ’位を二価基-B44-で置換されており;
該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、場合によりさらに置換されていてもよく(典型的には、独立してハロ、-CN、C1~C3アルキルまたはC3~C6シクロアルキルから選択される1または2個の置換基で);
各B4が、独立して、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1もしくは2個の環ヘテロ原子Nおよび/もしくはOを含有する4~6員複素環基から選択されるか、あるいは2個のB4が、付着された窒素原子と一緒になって、1または2個の環ヘテロ原子Nおよび/またはOを含有する4~6員複素環基を形成していてもよく、任意のB4が、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB45、-NHB45もしくは-N(B45)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各B44が、独立して、C1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の1または2個の炭素原子が、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基が、場合によりハロ置換されていてもよく、そして/または独立して-OH、-NH2、-OB45、-NHB45もしくは-N(B45)2から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;そして
各B45が、独立してC1~C3アルキルまたはC1~C3ハロアルキル基から選択される、
式(I)で示される化合物を提供する。
典型的には任意の二価基-B44-は、4~6員縮合環を形成している。
典型的にはこの具体的実施形態において、本発明は、
Qが、Oであり;
R1が、飽和または不飽和の場合により置換された4、5もしくは6員複素環であるか;またはR1が、C1~C5アルキル、C2~C5アルケニル、C2~C5アルキニル、C3~C6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルから選択される場合により置換された基であるか;またはR1が、ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子NもしくはOを含むか、または1個または複数のヘテロ原子NもしくはOを含む置換基で置換されており(典型的には、該ヒドロカルビル基が、1~15個の炭素原子および1~4個の窒素または酸素原子を含有し);
R2が、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり;
該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α位を、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラヒドロピラニル基から選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該複素環または芳香族基が、独立してハロ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、-R3-OR4、-R3-N(R4)2、-R3-CNまたは-R3-C≡CR4から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、該複素環または芳香族基の環原子が、該フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され;
該フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基が、α’位を、C1~C5アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C5アルケニルもしくはC2~C5アルキニル基で、またはα’およびβ’位を架橋C2~C5アルキレンもしくはC2~C5アルケニレン基で置換されており;
該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、場合によりさらに置換されていてもよく(典型的には、独立してハロまたは-CNから選択される1または2個の置換基で);
R3が、独立して結合またはC1~C3アルキレンから選択され;
B4が、独立して水素またはC1~C3アルキルから選択される、
式(I)で示される化合物を提供する。
Qが、Oであり;
R1が、飽和または不飽和の場合により置換された4、5もしくは6員複素環であるか;またはR1が、C1~C5アルキル、C2~C5アルケニル、C2~C5アルキニル、C3~C6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルから選択される場合により置換された基であるか;またはR1が、ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子NもしくはOを含むか、または1個または複数のヘテロ原子NもしくはOを含む置換基で置換されており(典型的には、該ヒドロカルビル基が、1~15個の炭素原子および1~4個の窒素または酸素原子を含有し);
R2が、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり;
該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α位を、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラヒドロピラニル基から選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該複素環または芳香族基が、独立してハロ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、-R3-OR4、-R3-N(R4)2、-R3-CNまたは-R3-C≡CR4から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、該複素環または芳香族基の環原子が、該フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され;
該フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基が、α’位を、C1~C5アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C5アルケニルもしくはC2~C5アルキニル基で、またはα’およびβ’位を架橋C2~C5アルキレンもしくはC2~C5アルケニレン基で置換されており;
該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、場合によりさらに置換されていてもよく(典型的には、独立してハロまたは-CNから選択される1または2個の置換基で);
R3が、独立して結合またはC1~C3アルキレンから選択され;
B4が、独立して水素またはC1~C3アルキルから選択される、
式(I)で示される化合物を提供する。
この具体的実施形態において、R1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-オキサチオラニル、1,3-オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、1,4-ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピラジニルまたは2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジニル基から選択される場合により置換された複素環であってもよい。あるいはR1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,2-オキサチオラニル、1,3-オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基から選択される場合により置換された複素環であってもよい。あるいはさらにR1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピラジニルまたは2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジニル基から選択される場合により置換された複素環であってもよい。
あるいはこの具体的実施形態において、R1は、独立してハロ、-CN、-N(R9)2、-OR9、フェニルまたは複素環基から選択される1または2個の置換基で場合により置換されたC1~C5アルキルまたはC2~C5アルケニル基であってもよく;
各R9は、独立して、水素、C1~C5アルキルまたはベンジルから選択され;
該複素環基は、独立して、ピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立してハロまたはC1~C3アルキルから選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよい。
各R9は、独立して、水素、C1~C5アルキルまたはベンジルから選択され;
該複素環基は、独立して、ピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立してハロまたはC1~C3アルキルから選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよい。
あるいはこの具体的実施形態において、R1は、独立してC1~C5アルキル、C3~C6シクロアルキル、-R10-N(R11)2、または-R10-CON(R11)2から選択される1または2個の置換基で場合により置換されたフェニル基であってもよく、R10は、独立して結合またはC1~C3アルキルから選択され、各R11は、独立して水素またはC1~C3アルキルから選択される。
あるいはこの具体的実施形態において、R1は、非置換のベンジル基であってもよい。
あるいはこの具体的実施形態において、R1は、-OR12、-NHR12または-N(R12)2基であってもよく、
各R12は、独立して、C1~C5アルキル、C3~C6シクロアルキルまたは-R13-(Het)から選択され;
R13は、独立して結合またはC1~C3アルキレンから選択され、
Hetは、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロまたはC1~C3アルキルから選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよい。
各R12は、独立して、C1~C5アルキル、C3~C6シクロアルキルまたは-R13-(Het)から選択され;
R13は、独立して結合またはC1~C3アルキレンから選択され、
Hetは、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロまたはC1~C3アルキルから選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよい。
この具体的実施形態において、R1は、独立して、ハロ;C1~C5アルキル;C1~C5ハロアルキル;-R5-(C3~C6シクロアルキル);C2~C5アルケニル;C2~C5ハロアルケニル;C2~C5アルキニル;C2~C5ハロアルキニル;-R5-CN;-R5-N3;-R5-NO2;-R5-N(R6)2;-R5-OR6;-R5-COR6;-R5-COOR6;-R5-CON(R6)2;-R5-SO2R6;-R5-(-R5-N(R6)2で置換されたC3~C6シクロアルキル);-R5-フェニル;-R5-(Het);オキソ(=O);または-R51-から選択される1、2、または3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R5は、独立して、結合またはC1~C5アルキレンから選択され;
各R6は、独立して、水素、C1~C5アルキル、C1~C5ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ベンジル、もしくはC1~C5アルコキシで置換されたC1~C5アルキルから選択されるか;または2個のR6が付着された窒素原子と一緒になって、飽和4~6員複素環基を形成していてもよく;
R51は、独立してC1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく;
Hetは、独立して、ピリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロ、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニルまたはC1~C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよい。
R5は、独立して、結合またはC1~C5アルキレンから選択され;
各R6は、独立して、水素、C1~C5アルキル、C1~C5ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ベンジル、もしくはC1~C5アルコキシで置換されたC1~C5アルキルから選択されるか;または2個のR6が付着された窒素原子と一緒になって、飽和4~6員複素環基を形成していてもよく;
R51は、独立してC1~C8アルキレンまたはC2~C8アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の1または2個の炭素原子は、1または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく;
Hetは、独立して、ピリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロ、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニルまたはC1~C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよい。
典型的には任意の二価基-R51-は、4~6員縮合環を形成している。
あるいはこの具体的実施形態において、R1は、独立して、ハロ;C1~C5アルキル、C1~C5ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C5アルケニル、C2~C5ハロアルケニル、C2~C5アルキニル、C2~C5ハロアルキニル、-R5-CN、-R5-N3、-R5-NO2、-R5-N(R6)2、-R5-OR6、-R5-COR6、-R5-COOR6、-R5-CON(R6)2、-R5-SO2R6、オキソ(=O)、
から選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R5は、独立して、結合またはC1~C5アルキレンから選択され;
各R6は、独立して、水素、C1~C5アルキル、C1~C5ハロアルキルまたはC3~C6シクロアルキルから選択され;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3である。
から選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R5は、独立して、結合またはC1~C5アルキレンから選択され;
各R6は、独立して、水素、C1~C5アルキル、C1~C5ハロアルキルまたはC3~C6シクロアルキルから選択され;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3である。
上記実施形態のいずれかの一態様において、式(I)で示される化合物は、250~2000Daの分子量を有する。典型的には、式(I)で示される化合物は、300~1000Daの分子量を有する。典型的には、式(I)で示される化合物は、340~800Daの分子量を有する。より典型的には、式(I)で示される化合物は、380~600Daの分子量を有する。
本発明の第三の態様は、本発明の第一または第二の態様の任意の化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物は、その遊離塩基形態および酸付加塩形態の両方で用いることができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は、好ましくは、非限定的にハロゲン化水素酸(例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸)もしくは他の無機酸(例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸)などの無機酸;または有機カルボン酸(例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸)、有機スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン-p-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸またはカンファースルホン酸)もしくはアミノ酸(例えば、オルニチン酸(ornithinic acid)、グルタミン酸またはアスパラギン酸)などの有機酸をはじめとし、適切な酸との医薬的に許容できる非毒性付加塩である。該酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。
本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には該化合物は、塩形態で使用される。該第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の医薬的に許容できる非毒性の対イオンであってもよい。適切な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して先に議論されたプロトン酸の共役塩基が挙げられる。
本発明の化合物はまた、その遊離酸形態および塩形態の両方で使用することができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸官能基性(カルボン酸基など)と適切なカチオンとの間に形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。該塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは該塩は、一または二-リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは該塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。
好ましくは任意の塩は、医薬的に許容できる非毒性塩である。しかし、他の、例えば医薬的に許容できる塩の精製もしくは調製において中間体として働く能力を有するため、または遊離酸もしくは塩基の同定、特徴づけもしくは精製に有用であるため、医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、本発明に包含される。
本発明の化合物および/または塩は、無水であっても、または水和物(例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物)もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、非限定的にアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールをはじめとする共通有機溶媒で形成されてもよい。
本発明の幾つかの実施形態において、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態において、該プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性の化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、該化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で該化合物の特性を改変することができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解(dehydrolyzed)、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および/または脱リン酸化されて、該活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、先に記載されたようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも1種のキラル中心を含有していてもよい。それゆえ該化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも2種の異性体形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体について濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明の目的では、化合物の「実質的に鏡像異性体として純粋な」異性体は、5重量%未満の、より典型的には2%重量未満の、最も典型的には0.5%重量未満の同化合物の他の異性体を含む。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、非限定的に12C、13C、1H、2H(D)、14N、15N、16O、17O、18O、19Fおよび127Iをはじめとする任意の安定した同位体、ならびに非限定的に11C、14C、3H(T)、13N、15O、18F、123I、124I、125Iおよび131Iをはじめとする任意の放射性同位体を含有してもよい。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であってもよい。
本発明の第四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
適切な医薬配合物の選択および調製のための従来の手順は、例えば“Aulton’s Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines”, M. E. Aulton and K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4th Ed., 2013に記載されている。
本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬的に許容できる賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられるものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、局所医薬組成物である。例えば該局所医薬組成物は、皮膚医薬組成物または眼科用医薬組成物であってもよい。
一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加として1種または複数のさらなる活性剤を含む。
さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、部分品のキットの一部として提供されてもよく、該部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、1種または複数のさらなる医薬組成物と、を含み、該1種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、医薬的に許容できる賦形剤と、1種または複数のさらなる活性剤とを含む。
本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、そして/または疾患、障害もしくは病気の処置もしくは予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、1種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
本明細書で用いられる用語「処置」は、同等に治癒的な治療、および改善もしくは緩和療法を指す。その用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、臨床的に確定されていても、または確定されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、病気の安定化(即ち増悪しないこと)、病気/症状の進行/増悪の遅延または緩徐化、病気/症状の改善または緩和、および寛解(部分または全体のいずれかに関わらず)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および/もしくは望まない症状発現が低減すること、ならびに/または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長すること、を意味する。疾患、障害または病気に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および該疾患、障害または病気を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または病気の出現の回避と、疾患、障害または病気の開始の遅延の両方を包含する。制御された臨床試験による測定で、統計学的に有意な(p≦0.05)出現回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または病気の予防と見なされてもよい。予防を施すことができる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーによる同定で、疾患、障害または病気のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には該遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または病気に適するもので、例えば炎症の場合のC反応性タンパク質(CRP)および単球走化性タンパク質1(MCP-1)などの炎症バイオマーカー;NAFLDおよびNASHの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびCペプチド;ならびにより一般的にはNLRP3阻害に応答性の疾患、障害または病気の場合のIL1βおよびIL18を挙げることができる。
本発明の第六の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該処置または予防は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、1種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
本発明の第七の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において該方法は、1種またはさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。
本発明の第八の態様は、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてNLRP3活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該使用は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、1種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該使用はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断も含んでいてよい。典型的には該個体におけるNLRP3の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
本発明の第九の態様は、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてNLRP3活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該処置または予防は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、1種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該処置または予防はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断を含んでいてもよい。典型的には該個体におけるNLRP3の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
本発明の第十の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体を診断するステップと、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップと、を含む、方法を提供する。一実施形態において、該方法は、1種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。
一般的実施形態において、該疾患、障害または病気は、免疫系、心血管系、内分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは病気であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、そして/または病原により誘発されても、もしくは病原に関連してもよい。
疾患、障害および病気の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または病気が、上記一般的実施形態の1つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるI型糖尿病である。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、NLRP3阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「NLRP3阻害」は、NLRP3の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を指し、例えば活性NLRP3の阻害および/またはNLRP3の活性化の阻害が挙げられる。
複数の異なる障害に関連して、またはそれの結果として生じた炎症応答におけるNLRP3誘導性IL-1およびIL-18の役割についてのエビデンスがある(Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011; Strowig et al., Nature,481:278-286, 2012)。
NLRP3は、家族性地中海熱(FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS)、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、および尋常性ざ瘡をはじめとする複数の自己炎症性疾患に関連づけられている(Cook et al., Eur. J. Immunol., 40: 595-653, 2010)。特にNLRP3突然変異は、CAPSとして知られる希少な自己炎症性疾患の組み合わせを担うことが見出されている(Ozaki et al., J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015; Schroder et al., Cell, 140: 821-832, 2010;およびMenu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011)。CAPSは、再発性の発熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する3つの自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、および慢性乳児神経皮膚関節症候群(CINCA;新生児期発症多臓器系炎症性疾患NOMIDとも呼ばれる)であり、全て、NLRP3遺伝子の機能獲得型突然変異から生じてIL-1βの分泌増加を導くことが示されている。
特に、多発性硬化症、1型糖尿病(T1D)、乾癬、関節リウマチ(RA)、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群(Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10; Inoue et al., Immunology 139: 11-18, Coll et al. Nat. Med. 2015 21(3):248-55;およびScott et al. Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88-93)、全身性エリテマトーデス(Lu et al. J Immunol. 2017 198(3):1119-29)、および全身性硬化症(Artlett et al. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74)をはじめとする複数の自己免疫疾患が、NLRP3に関与することが示されている。NLRP3はまた、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(ステロイド耐性喘息を含む)、石綿症および珪肺をはじめとする複数の肺疾患においても役割を担うことが示されている(De Nardo et al., Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014、およびKim et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3):283-97)。NLRP3はまた、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害(Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014、およびDempsey et al. Brain. Behav. Immun. 2017 61:306-316)、頭蓋内動脈瘤(Zhang et al. J. Stroke & Cerebrovascular Dis. 2015 24;5:972-979)および外傷性脳傷害(Ismael et al. J Neurotrauma. 2018 Jan 2)をはじめとする複数の中枢神経系の病気において役割を有することが示唆されている。NLRP3はまた、2型糖尿病(T2D)、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群(Wen et al., Nature Immunology, 13:352-357, 2012; Duewell et al., Nature, 464:1357-1361, 2010; Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012)、および非アルコール性脂肪性肝炎(Mridha et al. J Hepatol. 2017 66(5):1037-46)をはじめとする様々な代謝疾患に関与することが示されている。IL-1βを介したNLRP3の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞(van Hout et al. Eur. Heart J 2017 38(11):828-36)、心不全(Sano et al. J AM. Coll. Cardiol. 2018 71(8):875-66)、大動脈瘤および解離(Wu et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017 37(4):694-706)、ならびに他の心血管病(Ridker et al, N Engl J Med., doi:10.1056/ NEJMoa1707914, 2017)において示唆されている。NLRP3が関与することが示された他の疾患としては、湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性(Doyle et al., Nature Medicine, 18:791-798, 2012、およびTarallo et al. Cell 2012 149(4):847-59)、糖尿病性網膜症(Loukovaara et al. Acta Ophthalmol. 2017;95(8):803-808)、および視神経損傷(Puyang et al. Sci Rep. 2016 Feb 19;6:20998)などの眼科疾患; 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)(Henao-Meija et al., Nature, 482:179-185, 2012)などの肝臓疾患;接触過敏症(水疱性類天疱瘡など(Fang et al. J Dermatol Sci. 2016;83(2):116-23))、アトピー性皮膚炎(Niebuhr et al. Allergy 2014 69(8):1058-67)、化膿性汗腺炎(Alikhan et al. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4):539-61)、尋常性ざ瘡(Qin et al. J Invest. Dermatol. 2014 134(2):381-88)、およびサルコイドーシス(Jager et al. Am J Respir Crit Care Med 2015 191:A5816)をはじめとする肺および皮膚における炎症反応(Primiano et al. J Immunol. 2016 197(6):2421-33);関節内の炎症反応(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3:1-10, 2004);筋萎縮性側索硬化症(Gugliandolo et al. Inflammation 2018 41(1):93-103);嚢胞性線維症(Iannitti et al. Nat. Commun. 2016 7:10791);卒中(Walsh et al., Nature Reviews, 15:84-97, 2014);慢性腎臓疾患(Granata et al. PLoS One 2015 10(3):e0122272);ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3:1-10, 2004、Neudecker et al. J Exp. Med. 2017 214(6):1737-52、およびLazaridis et al. Dig. Dis. Sci. 2017 62(9):2348-56)が挙げられる。NLRP3インフラマソームは、酸化ストレスおよびUVB照射に応答して活性化されることも見出されている(Schroder et al., Science, 327:296-300, 2010)。NLRP3はまた、炎症性痛覚過敏に関与することが示されている(Dolunay et al., Inflammation, 40:366-386, 2017)。
インフラマソームおよび具体的にはNLRP3は、DNAウイルスなどのウイルスをはじめとする様々な病原によるモジュレーションのための標的として提案されている(Amsler et al., Future Virol.(2013)8(4), 357-370)。
NLRP3はまた、多くの癌の病原に関連づけられている(Menu et al., Clinical and Experimental Immunology 166:1-15, 2011;およびMasters Clin. Immunol. 2013)。例えば、複数の過去の試験で、癌の浸潤、成長および転移におけるIL-1βの役割が示唆されており、カナキヌマブでのIL-1βの阻害が、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている(Ridker et al. Lancet,S0140-6736(17)32247-X,2017)。NLRP3インフラマソームまたはIL-1βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を阻害することが示されている(Wang et al. Oncol Rep. 2016;35(4):2053-64)。NLRP3インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群において(Basiorka et al. Blood. 2016 Dec 22;128(25):2960-2975)、そして神経膠腫(Li et al. Am J Cancer Res. 2015;5(1):442-449)、炎症誘導性腫瘍(Allen et al. J Exp Med. 2010;207(5):1045-56、およびHu et al. PNAS. 2010;107(50):21635-40)、多発性骨髄腫(Li et al. Hematology 2016 21(3):144-51)、および頭頸部の扁平上皮癌(Huang et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 2; 36(1):116)をはじめとする様々な他の癌の発癌性においても示唆されている。NLRP3インフラマソームの活性化はまた、5-フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性に介在することが示されており(Feng et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 21;36(1):81)、末梢神経におけるNLRP3インフラマソームの活性化は、化学療法誘導性神経因性疼痛に寄与する(Jia et al. Mol Pain. 2017;13:1-11)。
NLRP3はまた、ウイルス、細菌、真菌、および蠕虫病原感染の効率的制御に必要であることが示されている(Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012)。
したがってNLRP3阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例としては:
(i)炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫性に続発した炎症をはじめとする炎症;
(ii)急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病(T1D)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス(SLE)をはじめとするエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症(PPMS)、続発性進行性多発性硬化症(SPMS)および再発性寛解型多発性硬化症(RRMS)をはじめとする多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安関節炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎(HS)、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患;
(iii)肺癌、膵臓癌、胃癌(gastric cancer)、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病(ALL)および急性骨髄性白血病(AML)をはじめとする白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫をはじめとするリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌(stomach cancer)、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌をはじめとする甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍をはじめとする癌;
(iv)ウイルス感染(例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、アルファウイルス(チクングニアおよびロスリバーウイルスなど)、フラビウイルス(デングウイルスおよびジカウイルスなど)、ヘルペスウイルス(エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、膵島帯状疱疹ウイルス、およびKSHVなど)、ポックスウイルス(ワクシニアウイルス(改変ワクシニアウイルスアンカラ)およびミクソーマウイルスなど)、アデノウイルス(アデノウイルス5など)、またはパピローマウイルス由来)、細菌感染(例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diptheriae)、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来)、真菌感染(例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来)、原生動物感染(例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来)、蠕虫感染(例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫)およびプリオン感染をはじめとする感染;
(v)パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患;
(vi)2型糖尿病(T2D)、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患;
(vii)高血圧、虚血、MI後虚血性再灌流傷害をはじめとする再灌流傷害、虚血発作をはじめとする発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全をはじめとする心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤をはじめとする動脈瘤、およびドレスラー症候群をはじめとする心膜炎などの心血管疾患;
(viii)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿症、珪肺、ナノ粒子誘導性炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症などの呼吸器疾患;
(ix)進行性線維症ステージF3およびF4をはじめとする非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝臓疾患(AFLD)、ならびにアルコール性脂肪性肝炎(ASH)をはじめとする肝臓疾患;
(x)慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎臓結石、糸球体腎炎、および糖尿病性腎症をはじめとする腎臓疾患;
(xi)目の上皮の疾患、加齢黄斑変性(AMD)(乾燥型および湿潤型)、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障をはじめとする眼科疾患;
(xii)接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎(HS)、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡をはじめとする皮膚疾患;
(xiii)リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病;
(xiv)うつ病および精神的ストレスなどの精神障害;
(xv)移植片対宿主病;
(xvi)機械的アロディニアをはじめとするアロディニア;ならびに
(xvii)個体がNLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
が挙げられる。
(i)炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫性に続発した炎症をはじめとする炎症;
(ii)急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病(T1D)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス(SLE)をはじめとするエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症(PPMS)、続発性進行性多発性硬化症(SPMS)および再発性寛解型多発性硬化症(RRMS)をはじめとする多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安関節炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎(HS)、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患;
(iii)肺癌、膵臓癌、胃癌(gastric cancer)、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病(ALL)および急性骨髄性白血病(AML)をはじめとする白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫をはじめとするリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌(stomach cancer)、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌をはじめとする甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍をはじめとする癌;
(iv)ウイルス感染(例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、アルファウイルス(チクングニアおよびロスリバーウイルスなど)、フラビウイルス(デングウイルスおよびジカウイルスなど)、ヘルペスウイルス(エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、膵島帯状疱疹ウイルス、およびKSHVなど)、ポックスウイルス(ワクシニアウイルス(改変ワクシニアウイルスアンカラ)およびミクソーマウイルスなど)、アデノウイルス(アデノウイルス5など)、またはパピローマウイルス由来)、細菌感染(例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diptheriae)、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来)、真菌感染(例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来)、原生動物感染(例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来)、蠕虫感染(例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫)およびプリオン感染をはじめとする感染;
(v)パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患;
(vi)2型糖尿病(T2D)、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患;
(vii)高血圧、虚血、MI後虚血性再灌流傷害をはじめとする再灌流傷害、虚血発作をはじめとする発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全をはじめとする心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤をはじめとする動脈瘤、およびドレスラー症候群をはじめとする心膜炎などの心血管疾患;
(viii)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿症、珪肺、ナノ粒子誘導性炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症などの呼吸器疾患;
(ix)進行性線維症ステージF3およびF4をはじめとする非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝臓疾患(AFLD)、ならびにアルコール性脂肪性肝炎(ASH)をはじめとする肝臓疾患;
(x)慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎臓結石、糸球体腎炎、および糖尿病性腎症をはじめとする腎臓疾患;
(xi)目の上皮の疾患、加齢黄斑変性(AMD)(乾燥型および湿潤型)、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障をはじめとする眼科疾患;
(xii)接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎(HS)、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡をはじめとする皮膚疾患;
(xiii)リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病;
(xiv)うつ病および精神的ストレスなどの精神障害;
(xv)移植片対宿主病;
(xvi)機械的アロディニアをはじめとするアロディニア;ならびに
(xvii)個体がNLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
が挙げられる。
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
(i)癌、
(ii)感染;
(iii)中枢神経系疾患;
(iv)心血管疾患;
(v)肝臓疾患;
(vi)眼科疾患;または
(vii)皮膚疾患、
から選択される。
(i)癌、
(ii)感染;
(iii)中枢神経系疾患;
(iv)心血管疾患;
(v)肝臓疾患;
(vi)眼科疾患;または
(vii)皮膚疾患、
から選択される。
より典型的には、該疾患、障害または病気は、
(i)癌、
(ii)感染;
(iii)中枢神経系疾患;または
(iv)心血管疾患;
から選択される。
(i)癌、
(ii)感染;
(iii)中枢神経系疾患;または
(iv)心血管疾患;
から選択される。
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
(i)集簇性ざ瘡;
(ii)アトピー性皮膚炎;
(iii)アルツハイマー病;
(iv)筋萎縮性側索硬化症;
(v)加齢黄斑変性(AMD);
(vi)未分化甲状腺癌;
(vii)クリオピリン関連周期性症候群(CAPS);
(viii)接触皮膚炎
(ix)嚢胞性線維症;
(x)住血性心不全;
(xi)慢性腎臓疾患;
(xii)クローン病;
(xiii)家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS);
(xiv)ハンチントン病;
(xv)心不全;
(xvi)駆出率が保持される心不全;
(xvii)虚血性再灌流傷害;
(xviii)若年性特発性関節炎;
(xix)心筋梗塞;
(xx)マクロファージ活性化症候群;
(xxi)骨髄異形成症候群;
(xxii)多発性骨髄腫;
(xxiii)運動ニューロン病;
(xxix)多発性硬化症;
(xxv)マックル・ウェルズ症候群;
(xxvi)非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);
(xxvii)新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID);
(xxviii)パーキンソン病;
(xxvix)全身若年性特発性関節炎;
(xxx)全身性エリテマトーデス;
(xxxi)外傷性脳傷害;
(xxxii)一過性虚血発作;および
(xxxiii)潰瘍性大腸炎
から選択される。
(i)集簇性ざ瘡;
(ii)アトピー性皮膚炎;
(iii)アルツハイマー病;
(iv)筋萎縮性側索硬化症;
(v)加齢黄斑変性(AMD);
(vi)未分化甲状腺癌;
(vii)クリオピリン関連周期性症候群(CAPS);
(viii)接触皮膚炎
(ix)嚢胞性線維症;
(x)住血性心不全;
(xi)慢性腎臓疾患;
(xii)クローン病;
(xiii)家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS);
(xiv)ハンチントン病;
(xv)心不全;
(xvi)駆出率が保持される心不全;
(xvii)虚血性再灌流傷害;
(xviii)若年性特発性関節炎;
(xix)心筋梗塞;
(xx)マクロファージ活性化症候群;
(xxi)骨髄異形成症候群;
(xxii)多発性骨髄腫;
(xxiii)運動ニューロン病;
(xxix)多発性硬化症;
(xxv)マックル・ウェルズ症候群;
(xxvi)非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);
(xxvii)新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID);
(xxviii)パーキンソン病;
(xxvix)全身若年性特発性関節炎;
(xxx)全身性エリテマトーデス;
(xxxi)外傷性脳傷害;
(xxxii)一過性虚血発作;および
(xxxiii)潰瘍性大腸炎
から選択される。
本発明のさらなる典型的実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って処置または予防され得る炎症の例としては、
(i)接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病;
(ii)骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)などの関節病;
(iii)多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病;
(iv)炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)などの消化管病;
(v)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症)、気管支炎、鼻炎(急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎(rhinitis pumlenta)、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む)、副鼻腔炎、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病
(vi)アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫などの血管病;
(vii)全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病;
(viii)ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼病;
(ix)多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病;
(x)後天性免疫不全症(AIDS)、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウイルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎(A、BもしくはC型、または他のウイルス性肝炎)、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎/精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザA型、エプスタイン・バー・ウイルス、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病;
(xi)メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、または腎炎症候群などの腎臓病;
(xii)キャッスルマン病などのリンパ病;
(xiii)高IgE症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の病気または免疫系に関与する病気;
(xiv)慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝臓疾患(AFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)または原発性胆汁性肝硬変などの肝臓病;
(xv)先に列挙されたそれらの癌をはじめとする癌;
(xvi)熱傷、創傷、外傷、出血または卒中;
(xvii)放射線照射;および/あるいは
(xviii)肥満;および/あるいは
(xix)炎症性痛覚過敏などの疼痛、
に関連して、またはその結果として生じた炎症応答が挙げられる。
(i)接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病;
(ii)骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)などの関節病;
(iii)多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病;
(iv)炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)などの消化管病;
(v)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症)、気管支炎、鼻炎(急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎(rhinitis pumlenta)、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む)、副鼻腔炎、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病
(vi)アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫などの血管病;
(vii)全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病;
(viii)ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼病;
(ix)多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病;
(x)後天性免疫不全症(AIDS)、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウイルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎(A、BもしくはC型、または他のウイルス性肝炎)、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎/精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザA型、エプスタイン・バー・ウイルス、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病;
(xi)メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、または腎炎症候群などの腎臓病;
(xii)キャッスルマン病などのリンパ病;
(xiii)高IgE症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の病気または免疫系に関与する病気;
(xiv)慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝臓疾患(AFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)または原発性胆汁性肝硬変などの肝臓病;
(xv)先に列挙されたそれらの癌をはじめとする癌;
(xvi)熱傷、創傷、外傷、出血または卒中;
(xvii)放射線照射;および/あるいは
(xviii)肥満;および/あるいは
(xix)炎症性痛覚過敏などの疼痛、
に関連して、またはその結果として生じた炎症応答が挙げられる。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS)、高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、マアジード症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群(PAPA)、成人発症スチル病(AOSD)、A20ハプロ不全症(HA20)、小児期肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連抗体欠損・免疫異常症(PLAID)、PLCG2関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症(APLAID)、またはB細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血(SIFD)などの自己炎症性疾患である。
NLRP3阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例を先に列挙している。これらの疾患、障害または病気の幾つかは、NLRP3インフラマソーム活性、ならびにNLRP3誘導性IL-1βおよび/またはIL-18により実質的に、または全体として媒介される。結果として、そのような疾患、障害または病気は、NLRP3阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群(PAPA)、高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS)、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS)、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病(AOSD)、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、およびA20ハプロ不全症(HA20)が挙げられる。
さらに、先に言及された該疾患、障害または病気の幾つかは、NLRP3における突然変異により生じ、特にNLRP3活性上昇をもたらす。その結果、そのような疾患、障害または病気は、NLRP3阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)が挙げられる。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、NFκBにより介在される疾患または障害でない。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、関節リウマチ、骨関節炎、自己免疫疾患、乾癬、喘息、心血管疾患、急性冠動脈症候群、アテローム性硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症、うっ血性心不全、アルツハイマー病、多発性硬化症、癌、II型糖尿病、メタボリックシンドロームX、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、グレーブス病、重症筋無力症、インスリン抵抗性、自己免疫性溶血性貧血、抗コラーゲン抗体による強皮症、悪性貧血、または真性糖尿病でない。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症性腸疾患でない。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該処置または予防は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物を局所投与することを含む。例えば該疾患、障害または病気は、皮膚疾患または皮膚病であってもよく、該処置または予防は、皮膚に第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物を局所投与することを含む。あるいは該疾患、障害または病気は、眼科疾患または眼病であってもよく、該処置または予防は、目に第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物を局所投与することを含む。
一実施形態において、該処置または予防が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物を局所投与することを含む場合、1種または複数のさらなる活性剤が、共投与されてもよい。該一種または複数のさらなる活性剤もまた、局所投与されてよく、または非局所経路を介して投与されてもよい。典型的には該1種または複数のさらなる活性剤もまた、局所投与される。例えば本発明の第四の態様の医薬組成物が、局所医薬組成物である場合、該医薬組成物は、1種または複数のさらなる活性剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の第十一の態様は、NLRP3を阻害するための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む、NLRP3を阻害する方法を提供する。
本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、1種または複数のさらなる活性剤と組み合わせた、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、例えばNLRP3阻害の細胞に及ぼす影響を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
本発明の第十一の態様の別の実施形態において、該方法は、インビボで実施される。例えば該方法は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりNLRP3を阻害するステップを含んでいてもよい。一実施形態において、該方法は、1種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象になされる。
あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてNLRP3を阻害する方法であって、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を該非ヒト動物対象に投与するステップ、および場合により続いて該非ヒト動物対象を損傷または殺処分するステップ、を含む、方法であってもよい。典型的にはそのような方法は、場合により損傷または殺処分された非ヒト動物対象由来の1種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態において、該方法は、1種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。
本発明の十二の態様は、NLRP3の阻害における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、1種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
本発明の第十三の態様は、NLRP3の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該阻害は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬は、1種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
1種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五~第十三の態様の任意の実施形態において、該1種または複数のさらなる活性剤は、例えば1、2または3種の異なるさらなる活性剤を含んでいてもよい。
該1種または複数のさらなる活性剤は、互いの前に、同時に、連続で、または次に、そして/あるいは本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の前に、同時に、連続で、または次に、使用または投与されてもよい。該1種または複数のさらなる活性剤が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、該1種または複数のさらなる活性剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。
1種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五~第十三の態様のいずれかの一実施形態において、該1種または複数のさらなる活性剤は、
(i)化学療法剤;
(ii)抗体;
(iii)アルキル化剤;
(iv)代謝抑制剤;
(v)血管新生阻害剤;
(vi)植物アルカロイドおよび/もしくはテルペノイド;
(vii)トポイソメラーゼ阻害剤;
(viii)mTOR阻害剤;
(ix)スチルベノイド;
(x)STINGアゴニスト;
(xi)癌ワクチン;
(xii)免疫調整剤;
(xiii)抗生物質;
(xiv)抗真菌剤;
(xv)抗寄生虫剤;ならびに/または
(xvi)他の活性剤、
から選択される。
(i)化学療法剤;
(ii)抗体;
(iii)アルキル化剤;
(iv)代謝抑制剤;
(v)血管新生阻害剤;
(vi)植物アルカロイドおよび/もしくはテルペノイド;
(vii)トポイソメラーゼ阻害剤;
(viii)mTOR阻害剤;
(ix)スチルベノイド;
(x)STINGアゴニスト;
(xi)癌ワクチン;
(xii)免疫調整剤;
(xiii)抗生物質;
(xiv)抗真菌剤;
(xv)抗寄生虫剤;ならびに/または
(xvi)他の活性剤、
から選択される。
活性剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な活性剤が、上記一般的実施形態の1つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の処置のための免疫調整剤である抗体のウレルマブである。
幾つかの実施形態において、該1種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS184476、ブレオマイシン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン-t-ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル(doxetaxel)、ドキソルビシン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド(MDV3100)、5-フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン(ヒドロキシureataxanes)、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン(CCNU)、ラロタキセル(RPR109881)、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-8’-ノルビン-カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル/ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および/またはビンフルニンから選択される。
代わりまたは追加として、該1種または複数の化学療法剤は、CD59補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Gro-β(CXCL2)、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン(hCG)、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質(IP-10)、インターロイキン-12、クリングル5(プラスミノーゲンフラグメント)、メタロプロテイナーゼ阻害剤(TIMP)、2-メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子(PF4)、プロラクチン16kDフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質(PRP)、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール-S、トリンボスポンジン-1(TSP-1)、トランスフォーミング成長因子-ベータ(TGF-β)、バスキュロスタチン、バソスタチン(カルレチキュリンフラグメント)、および/またはサイトカイン(インターロイキン-2(IL-2)またはIL-10などのインターロイキンを含む)から選択されてもよい。
幾つかの実施形態において、1種または複数の抗体は、1種または複数のモノクローナル抗体を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数の抗体は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ(panitumuab)、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブから選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数のアルキル化剤は、例えば癌細胞をはじめとする細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチンから選択される。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および/またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を減じることにより機能してもよい。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、細胞のDNAを修飾することにより機能してもよい。
幾つかの実施形態において、該1種または複数の代謝抑制剤は、RNAまたはDNA合成に影響を及ぼす、またはそれを予防することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリンから選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチン、アンギオアレスチン、アンギオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子(ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン)、血管新生抑制アンチトロンビンIII、および/または軟骨由来阻害剤(CDI)から選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数の植物アルカロイドおよび/またはテルペノイドは、微細管機能を予防してもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数の植物アルカロイドおよび/またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび/またはタキサンから選択される。幾つかの実施形態において、該1種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ(以前は、ニチニチカとして知られた)に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンから選択されてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および/またはオルタタキセルから選択される。幾つかの実施形態において、該1種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび/またはテニポシドから選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、I型トポイソメラーゼ阻害剤および/またはII型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、DNAスーパーコイリングを妨害することによりDNAの転写および/または複製を妨害してもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数のI型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、BNP1350、CKD602、DB67(AR67)および/またはST1481から選択され得るカンプトテシンを含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数のII型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび/またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでいてもよい。
幾つかの実施形態において、該1種または複数のmTOR(ラパマイシンの哺乳動物ターゲット;ラパマイシン機構的標的としても知られる)阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび/またはデフォロリムスから選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ-ビニフェリン、アムペロプシンA、アムペロプシンE、ジプトインドネシンC、ジプトインドネシンF、イプシロン-ビニフェリン、フレクスオソールA、グネチンH、ヘムスレイアノールD、ホペアフェノール、トランス-ジプトインドネシンB、アストリンギン、ピセイドおよび/またはジプトインドネシンAから選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数のSTING(インターフェロン遺伝子の刺激物質。膜貫通タンパク質(TMEM)173としても知られる)アゴニストは、以下の修飾特性の1つまたは複数を含み得るcAMP、cGMP、およびcGAMPなどの環状ジヌクレオチド、ならびに/または修飾環状ジヌクレオチドを含んでいてもよい:2’-O/3’-O結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび/またはグアニン類似体、および/または2’-OH修飾(例えば、メチル基での2’-OH保護、または-Fもしくは-N3による2’-OHの置き換え)。
幾つかの実施形態において、該1種または複数の癌ワクチンは、HPVワクチン、B型肝炎ワクチン、Oncophageおよび/またはProvengeから選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数の免疫調整剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでいてもよい。該免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスI、MHCクラスII、4-1BB、4-1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、ブチロフィリン(BTNL2を含む)、シグレックファミリーメンバー、TIGIT、PVR、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ILT、白血球免疫グロブリン様受容体、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、ニューロピリン、CD30、CD39、CD73、CXCR4、および/またはCXCL12を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。
幾つかの実施形態において、該免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(以前は、MPDL3280A)(PD-L1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、および/またはMNRP1685Aから選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン(cefalotin)、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム(subbactam)、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB,シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン(oytetracycline)、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン(dapreomycin)、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン(dalopristin)、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および/またはテイキソバクチンから選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数の抗生物質は、1種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、2-デオキシグルコース、および/またはクロファジミンから選択される。幾つかの実施形態において、該1種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンD、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンE)および/またはポリミキシンBから選択される。幾つかの実施形態において、該1種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび/またはピクサントロンから選択される。幾つかの実施形態において、該1種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ(Adriamycin)、ダウノルビシン(Daunomycin)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび/またはバルルビシンから選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール(epoziconazole)、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール(ravusconazole)、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、5-フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート(tolnaflate)、ウンデシレン酸、および/またはペルーバルサムから選択される。
幾つかの実施形態において、該1種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール(アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む)、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド(ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む)、および/またはニタゾキサニドから選択される。
幾つかの実施形態において、他の活性剤は、成長阻害剤、抗炎症剤(非ステロイド系抗炎症剤を含む)、抗乾癬剤(アントラリンおよびその誘導体を含む)、ビタミンおよびビタミン誘導体(レチノイドおよびVDR受容体リガンドを含む)、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー(カリウムチャネルブロッカーを含む)、免疫系調節剤(シクロスポリン、FK506、およびグルココルチコイドを含む)、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト(ロイプロリド(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミドなど)、および/またはホルモン(エストロゲンを含む)から選択される。
他に断りがなければ、本発明の第五~第十三の態様のいずれかにおいて、該対象は、任意のヒトまたは他の動物であってもよい。典型的には該対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、該対象は、ヒトである。
本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む)、気道(エアロゾル)、直腸、膣、眼または局所投与(経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む)により投与され得る。
典型的には、選択された投与様式は、処置または予防される障害、疾患または病気に最も適するものである。1種または複数のさらなる活性剤が投与される場合、投与様式は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与様式と同一であっても、または異なっていてもよい。
経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されるであろう。
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの医薬的に許容できる賦形剤と混合された有効成分を含んでいてもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。もし存在するならば滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。所望なら、該錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングして、消化管における吸収を遅延させてもよい。錠剤はまた、発泡性であっても、そして/または溶解錠であってもよい。
経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。
経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブ中で提供されてもよい。水性溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。
経口投与に適した任意の形態が、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および/または防腐剤を場合により含んでいてもよい。
直腸内投与の配合剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。
膣内投与に適した配合剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適することが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。
非経口使用の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、適当なpHおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでいてもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、リポソーム配合物として供与されてもよい。
眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物(灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など)として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。
経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、軟膏、ハップ剤(湿布)、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
適切な懸濁液および溶液は、気道(エアロゾル)投与のための吸入器中で用いることができる。
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの用量は、もちろん、処置または予防される障害、疾患または病気に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、0.01~500mg/レシピエント体重kg/日の範囲内であろう。所望の用量は、1日おき、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回など、適当な間隔をあけて供与されてもよい。所望の用量が、例えば投与剤形あたり1mg~50gの有効成分を含有する、単位投与剤形中で投与されてもよい。
疑念を避けるために、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。
実施例 - 化合物の合成
他に断りがなければ、全ての溶媒、試薬および化合物が、購入され、さらに精製されずに使用された。
他に断りがなければ、全ての溶媒、試薬および化合物が、購入され、さらに精製されずに使用された。
略語
2-MeTHF 2-メチルテトラヒドロフラン
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
aq 水性
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
br 幅広線
Cbz カルボキシベンジル
CDI 1,1-カルボニル-ジイミダゾール
conc 濃縮された
d 二重線
DABCO 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCE 1,2-ジクロロエタン。二塩化エチレンとも呼ばれる
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン。ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン。N,N-ジメチルピリジン-4-アミンとも呼ばれる
DME ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間(複数可)
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
m 多重線
m-CPBA 3-クロロペルオキシ安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MHz メガヘルツ
min 分(複数可)
MS 質量分析
Ms メシル。メタンスルホニルとも呼ばれる
MsCl メシルクロリド。メタン塩化スルホニルとも呼ばれる
MTBE メチルtert-ブチルエーテル。tert-ブチルメチルエーテルとも呼ばれる
m/z 質量/電荷比
NaOtBu ナトリウムtert-ブトキシド
NBS 1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン。N-ブロモスクシンイミドとも呼ばれる
NCS 1-クロロピロリジン-2,5-ジオン。N-クロロスクシンイミドとも呼ばれる
NMP N-メチルピロリジン
NMR 核磁気共鳴(分光法)
Pd(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PE 石油エーテル
Ph フェニル
PMB p-メトキシベンジル。4-メトキシベンジルとも呼ばれる
prep-HPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
prep-TLC 分取薄層クロマトグラフィー
PTSA p-トルエンスルホン酸
q 四重線
RP 逆相
RT 室温
s 一重線
Sept 七重線
sat 飽和
SCX 固体担体陽イオン交換(樹脂)
t 三重線
T3P プロピルホスホン酸無水物
TBME tert-ブチルメチルエーテル。メチルtert-ブチルエーテルとも呼ばれる
TEA トリエチルアミン
TFA 2,2,2-トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
wt% 重量パーセントまたは重量%
2-MeTHF 2-メチルテトラヒドロフラン
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
aq 水性
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
br 幅広線
Cbz カルボキシベンジル
CDI 1,1-カルボニル-ジイミダゾール
conc 濃縮された
d 二重線
DABCO 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCE 1,2-ジクロロエタン。二塩化エチレンとも呼ばれる
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン。ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン。N,N-ジメチルピリジン-4-アミンとも呼ばれる
DME ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間(複数可)
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
m 多重線
m-CPBA 3-クロロペルオキシ安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MHz メガヘルツ
min 分(複数可)
MS 質量分析
Ms メシル。メタンスルホニルとも呼ばれる
MsCl メシルクロリド。メタン塩化スルホニルとも呼ばれる
MTBE メチルtert-ブチルエーテル。tert-ブチルメチルエーテルとも呼ばれる
m/z 質量/電荷比
NaOtBu ナトリウムtert-ブトキシド
NBS 1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン。N-ブロモスクシンイミドとも呼ばれる
NCS 1-クロロピロリジン-2,5-ジオン。N-クロロスクシンイミドとも呼ばれる
NMP N-メチルピロリジン
NMR 核磁気共鳴(分光法)
Pd(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PE 石油エーテル
Ph フェニル
PMB p-メトキシベンジル。4-メトキシベンジルとも呼ばれる
prep-HPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
prep-TLC 分取薄層クロマトグラフィー
PTSA p-トルエンスルホン酸
q 四重線
RP 逆相
RT 室温
s 一重線
Sept 七重線
sat 飽和
SCX 固体担体陽イオン交換(樹脂)
t 三重線
T3P プロピルホスホン酸無水物
TBME tert-ブチルメチルエーテル。メチルtert-ブチルエーテルとも呼ばれる
TEA トリエチルアミン
TFA 2,2,2-トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
wt% 重量パーセントまたは重量%
実験方法
1H NMR分光法
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、他に断りがなければ300、400または500MHzで記録しており、化学シフトは、パート・パー・ミリオンで報告する。スペクトルは、他に断りがなければ298Kで測定し、溶媒共鳴に対して参照させた。スペクトルは、以下の機器のうちの1種を用いて記録した:
スペクトルは、他に示されなければ298Kで測定し、溶媒共鳴に対して参照させた。スペクトルは、以下の機器のうちの1種を用いて記録した:
- BBO5mm液体プローブを取り付けた400MHzでのBruker Avance III分光計
- TopSpinプログラムの制御下でICON-NMRを用いたBruker 400MHz分光計
- Bruker5mm SmartProbe(商標)を取り付けた500MHzでのBruker Avance III HD分光計
- Oxford装置からの7.05テスラの磁場、間接的検出プローブおよびPFGモジュールを含む直接的ドライブコンソールを取り付けたAgilent VNMRS 300装置
- Oxford装置からの7.05テスラの磁場、4核種の自動切換えプローブおよび水銀プラスコンソールを取り付けたAgilent MercuryPlus 300装置。
1H NMR分光法
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、他に断りがなければ300、400または500MHzで記録しており、化学シフトは、パート・パー・ミリオンで報告する。スペクトルは、他に断りがなければ298Kで測定し、溶媒共鳴に対して参照させた。スペクトルは、以下の機器のうちの1種を用いて記録した:
スペクトルは、他に示されなければ298Kで測定し、溶媒共鳴に対して参照させた。スペクトルは、以下の機器のうちの1種を用いて記録した:
- BBO5mm液体プローブを取り付けた400MHzでのBruker Avance III分光計
- TopSpinプログラムの制御下でICON-NMRを用いたBruker 400MHz分光計
- Bruker5mm SmartProbe(商標)を取り付けた500MHzでのBruker Avance III HD分光計
- Oxford装置からの7.05テスラの磁場、間接的検出プローブおよびPFGモジュールを含む直接的ドライブコンソールを取り付けたAgilent VNMRS 300装置
- Oxford装置からの7.05テスラの磁場、4核種の自動切換えプローブおよび水銀プラスコンソールを取り付けたAgilent MercuryPlus 300装置。
LC-MS法
SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSDおよびAgilent 1200/G6110A、Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSDを使用。移動相:A:水中の0.025%NH3・H2O(v/v);B:アセトニトリル。カラム:Kinetex EVO C18 2.1×30mm、5μm。
SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSDおよびAgilent 1200/G6110A、Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSDを使用。移動相:A:水中の0.025%NH3・H2O(v/v);B:アセトニトリル。カラム:Kinetex EVO C18 2.1×30mm、5μm。
LCMS分析法のための逆相HPLC条件:
方法1aおよび1b:40℃のWaters Xselect CSH C18 XPカラム、2.5μm(4.6×30mm);0.1%v/vギ酸(方法1a)または水中の10mM重炭酸アンモニウム(方法1b)のいずれかを含有する水-アセトニトリル勾配で4分間にわたり流速2.5~4.5mL/分で溶出し、254nmのUV検出を利用。勾配の情報:0~3.00分で95%水-5%アセトニトリルから5%水-95%アセトニトリルへ傾斜をかけて(ramped);3.00~3.01分で5%水-95%アセトニトリルを保持して流速を4.5mL/分に上昇させ;3.01~3.50分で5%水-95%アセトニトリルを保持し;3.50~3.60分で95%水-5%アセトニトリルに戻して流速を3.50mL/分に低下させ;3.60~3.90分で95%水-5%アセトニトリルを保持し;3.90~4.00分で95%水-5%アセトニトリルを保持して流速を2.5mL/分に低下させた。
方法1aおよび1b:40℃のWaters Xselect CSH C18 XPカラム、2.5μm(4.6×30mm);0.1%v/vギ酸(方法1a)または水中の10mM重炭酸アンモニウム(方法1b)のいずれかを含有する水-アセトニトリル勾配で4分間にわたり流速2.5~4.5mL/分で溶出し、254nmのUV検出を利用。勾配の情報:0~3.00分で95%水-5%アセトニトリルから5%水-95%アセトニトリルへ傾斜をかけて(ramped);3.00~3.01分で5%水-95%アセトニトリルを保持して流速を4.5mL/分に上昇させ;3.01~3.50分で5%水-95%アセトニトリルを保持し;3.50~3.60分で95%水-5%アセトニトリルに戻して流速を3.50mL/分に低下させ;3.60~3.90分で95%水-5%アセトニトリルを保持し;3.90~4.00分で95%水-5%アセトニトリルを保持して流速を2.5mL/分に低下させた。
方法1c:35℃でWaters XBidgeBEH C18 XPカラム(2.1×50mm、2.5μm)を用いた、UV検出器およびHP 6130 MSD質量検出器を含むAgilent 1290シリーズ。流速0.6mL/分、移動相A:酢酸アンモニウム(10mM);水/MeOH/アセトニトリル(900:60:40);移動相B:酢酸アンモニウム(10mM);水/MeOH/アセトニトリル(100:540:360);4分間かけて215および238nmでのUV検出を利用した。勾配の情報:0~0.5分で80%A-20%B;0.5~2.0分で80%A-20%Bから100%Bに傾斜をかけた。
UPLC分析法のための逆相HPLC条件
方法2aおよび2b:40℃のWaters BEH C18、1.7μm(2.1×30mm);0.1%v/vギ酸(方法2a)または水中の10mM重炭酸アンモニウム(方法2b)のいずれかを含有する水-アセトニトリル勾配で3分間にわたり流速0.77mL/分で溶出し、254nmのUV検出を利用。勾配の情報:0~0.11分で95%水-5%アセトニトリル、流速0.77mL/分を保持し;0.11~2.15分で95%水-5%アセトニトリルから5%水-95%アセトニトリルへ傾斜をかけて;2.15~2.49分で5%水-95%アセトニトリル、流速0.77mL/分を保持し;2.49~2.56分で95%水-5%アセトニトリルに戻し;2.56~3.00分で95%水-5%アセトニトリルを保持して流速0.77mL/分に低下させた。
方法2aおよび2b:40℃のWaters BEH C18、1.7μm(2.1×30mm);0.1%v/vギ酸(方法2a)または水中の10mM重炭酸アンモニウム(方法2b)のいずれかを含有する水-アセトニトリル勾配で3分間にわたり流速0.77mL/分で溶出し、254nmのUV検出を利用。勾配の情報:0~0.11分で95%水-5%アセトニトリル、流速0.77mL/分を保持し;0.11~2.15分で95%水-5%アセトニトリルから5%水-95%アセトニトリルへ傾斜をかけて;2.15~2.49分で5%水-95%アセトニトリル、流速0.77mL/分を保持し;2.49~2.56分で95%水-5%アセトニトリルに戻し;2.56~3.00分で95%水-5%アセトニトリルを保持して流速0.77mL/分に低下させた。
分取逆相高速液体クロマトグラフィーの一般的方法
方法1(酸性調製):Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm);0.1%v/vギ酸を含有する水-アセトニトリル勾配で6.5分間にわたり流速28mL/分で溶出し、254nmのUV検出を利用。勾配の情報:0.0~0.2分で20%アセトニトリル;0.2~5.5分で20%アセトニトリルから40%アセトニトリルへ傾斜をかけて;5.5~5.6分で40%アセトニトリルから95%アセトニトリルへ傾斜をかけて;5.6~6.5分で95%アセトニトリルを保持した。
方法1(酸性調製):Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm);0.1%v/vギ酸を含有する水-アセトニトリル勾配で6.5分間にわたり流速28mL/分で溶出し、254nmのUV検出を利用。勾配の情報:0.0~0.2分で20%アセトニトリル;0.2~5.5分で20%アセトニトリルから40%アセトニトリルへ傾斜をかけて;5.5~5.6分で40%アセトニトリルから95%アセトニトリルへ傾斜をかけて;5.6~6.5分で95%アセトニトリルを保持した。
方法2(塩基性調製):Waters X-Bridge PrepカラムC18、5μm(19×50mm);10mM重炭酸アンモニウム-アセトニトリル勾配で6.5分間にわたり流速28mL/分で溶出し、254nmのUV検出を利用。勾配の情報:0.0~0.2分で10%アセトニトリル;0.2~5.5分で10%アセトニトリルから40%アセトニトリルへ傾斜をかけて;5.5~5.6分で40%アセトニトリルから95%アセトニトリルへ傾斜をかけて;5.6~6.5分で95%アセトニトリルを保持した。
方法3:Phenomenex Geminiカラム、10μm(150×25mm);pH10の0.04%NH3を含有する水-アセトニトリル勾配で9分間にわたり流速25mL/分で溶出し、220および254nmのUV検出を利用。勾配の情報:0~9分で8%アセトニトリルから35%アセトニトリルへ傾斜をかけて;9~9.2分で35%アセトニトリルから100%アセトニトリルへ傾斜をかけて;9.2~15.2分で100%アセトニトリルを保持した。
方法4:Revelis C18逆相12gカートリッジ[炭素負荷18%;表面積568m2/g;孔径65オングストローム;pH(5%スラリー)5.1;平均粒度40μm]、水-メタノール勾配で35分間にわたり流速=30mL/分で溶出し、215、235、254および280nmでのUV検出を利用;勾配の情報:0~5分で0%メタノールを保持し;5~30分で0%メタノールから70%メタノールへ傾斜をかけて;30~30.1分で70%メタノールから100%メタノールへ傾斜をかけて;30.1~35分で100%メタノールを保持した。
中間体の合成
中間体P1:5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ステップA:N,N-ビス-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ジクロロメタン(30mL)中の1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(13.0g、72.0mmol)の溶液を、アイスバスで冷却されたジクロロメタン(250mL)中のビス-(4-メトキシベンジル)アミン(20g、78mmol)およびトリエチルアミン(20mL、143mmol)の溶液に緩やかに添加した。混合物を30分間撹拌し、室温に昇温させて2時間撹拌した。混合物を水(200mL)、塩酸(水性、1M、200mL)および水(200mL)で洗浄し、その後、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して真空濃縮した。残渣をtert-ブチルメチルエーテル(250mL)で研和して濾過し、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー(330gカラム、0-60%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(27.66g、93%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, 1 H), 7.11-7.07 (m, 4 H), 6.81-6.77 (m, 4 H), 6.65 (d, 1 H), 4.33 (s, 4 H), 3.99 (s, 3 H) および 3.81 (s, 6 H)。
LCMS m/z 402 (M+H)+ (ES+)。
中間体P1:5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ステップA:N,N-ビス-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ジクロロメタン(30mL)中の1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(13.0g、72.0mmol)の溶液を、アイスバスで冷却されたジクロロメタン(250mL)中のビス-(4-メトキシベンジル)アミン(20g、78mmol)およびトリエチルアミン(20mL、143mmol)の溶液に緩やかに添加した。混合物を30分間撹拌し、室温に昇温させて2時間撹拌した。混合物を水(200mL)、塩酸(水性、1M、200mL)および水(200mL)で洗浄し、その後、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して真空濃縮した。残渣をtert-ブチルメチルエーテル(250mL)で研和して濾過し、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー(330gカラム、0-60%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(27.66g、93%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, 1 H), 7.11-7.07 (m, 4 H), 6.81-6.77 (m, 4 H), 6.65 (d, 1 H), 4.33 (s, 4 H), 3.99 (s, 3 H) および 3.81 (s, 6 H)。
LCMS m/z 402 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:5-((ジメチルアミノ)メチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
n-BuLi(ヘキサン中2.5M;4.2mL、10.50mmol)の溶液を、-78℃でテトラヒドロフラン(60mL)中のN,N-ビス-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(4g、9.96mmol)の撹拌された溶液に滴加した。反応物を1時間撹拌し、その後、N-メチル-N-メチレンメタンアミニウムヨージド(4g、21.62mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で2時間放置した後、反応物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mLで2回)で抽出した。有機層を分離して乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して真空濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(Companion装置、120gカラム、0-10%メタノール/ジクロロメタン)により精製し、その後、メタノール中でさらなるカラム(SCX、13g)に負荷した。カラムをメタノールで洗浄し、その後、生成物をメタノール中の0.7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物をさらにシリカゲルのクロマトグラフィー(80gカラム、0-5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物(1.9g、38%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.07 - 7.01 (m, 4 H), 6.84 - 6.78 (m, 4 H), 6.58 (s, 1 H), 4.21 (s, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H), 3.47 (s, 2 H) および 2.16 (s, 6 H)。
LCMS m/z 459.8 (M+H)+ (ES+)。
n-BuLi(ヘキサン中2.5M;4.2mL、10.50mmol)の溶液を、-78℃でテトラヒドロフラン(60mL)中のN,N-ビス-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(4g、9.96mmol)の撹拌された溶液に滴加した。反応物を1時間撹拌し、その後、N-メチル-N-メチレンメタンアミニウムヨージド(4g、21.62mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で2時間放置した後、反応物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mLで2回)で抽出した。有機層を分離して乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して真空濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(Companion装置、120gカラム、0-10%メタノール/ジクロロメタン)により精製し、その後、メタノール中でさらなるカラム(SCX、13g)に負荷した。カラムをメタノールで洗浄し、その後、生成物をメタノール中の0.7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物をさらにシリカゲルのクロマトグラフィー(80gカラム、0-5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物(1.9g、38%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.07 - 7.01 (m, 4 H), 6.84 - 6.78 (m, 4 H), 6.58 (s, 1 H), 4.21 (s, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H), 3.47 (s, 2 H) および 2.16 (s, 6 H)。
LCMS m/z 459.8 (M+H)+ (ES+)。
ステップC:5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(891mg、1.94mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解して、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。溶液を16時間撹拌し、その後、さらなるトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。溶液をさらに16時間撹拌した後、さらなるトリフルオロ酢酸のアリコット(2mL)を添加して、溶液を16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン(5mL)に懸濁させ、再度濃縮した。粗生成物をメタノール中でカラム(SCX;4g)に負荷し、カラムをメタノールで洗浄し、その後、生成物をメタノール中の0.7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物(337mg、79%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (br s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.32 (s, 2 H) および 2.23 (s, 6 H)。
LCMS m/z 219.3 (M+H)+ (ES+)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(891mg、1.94mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解して、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。溶液を16時間撹拌し、その後、さらなるトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。溶液をさらに16時間撹拌した後、さらなるトリフルオロ酢酸のアリコット(2mL)を添加して、溶液を16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン(5mL)に懸濁させ、再度濃縮した。粗生成物をメタノール中でカラム(SCX;4g)に負荷し、カラムをメタノールで洗浄し、その後、生成物をメタノール中の0.7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物(337mg、79%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (br s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.32 (s, 2 H) および 2.23 (s, 6 H)。
LCMS m/z 219.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体P2:5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
表題化合物を、5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)(339mg、73%)についての手順により調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (s, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 4.78 (sep, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 2.16 (s, 6 H) および 1.38 (d, 6 H)。
表題化合物を、5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)(339mg、73%)についての手順により調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (s, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 4.78 (sep, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 2.16 (s, 6 H) および 1.38 (d, 6 H)。
中間体P3:(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド
アセトニトリル(4.4mL)中の1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(712mg、3.76mmol)の溶液を、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(919mg、7.53mmol)で処理して、スルホンアミドが溶解してしまうまで反応混合物を室温で撹拌した。炭酸ジフェニル(887mg、4.14mmol)を添加して、反応混合物を室温で16時間放置した。得られた沈殿物を濾過により分離して、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物(776mg、61%)を白色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
アセトニトリル(4.4mL)中の1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(712mg、3.76mmol)の溶液を、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(919mg、7.53mmol)で処理して、スルホンアミドが溶解してしまうまで反応混合物を室温で撹拌した。炭酸ジフェニル(887mg、4.14mmol)を添加して、反応混合物を室温で16時間放置した。得られた沈殿物を濾過により分離して、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物(776mg、61%)を白色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
中間体P4:(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド
ステップA:1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸ナトリウム塩
エタノール(60mL)中のエチル 1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(3g、12.86mmol)の懸濁液に水酸化ナトリウム(2.0M、13.5mL)の溶液を添加して、混合物を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄して乾燥させ、表題化合物(2.92g、99%)を白色固体として与えた。
1H NMR (D2O) δ 6.79 (s, 1 H) および 4.01 (s, 3 H)。
ステップA:1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸ナトリウム塩
エタノール(60mL)中のエチル 1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(3g、12.86mmol)の懸濁液に水酸化ナトリウム(2.0M、13.5mL)の溶液を添加して、混合物を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄して乾燥させ、表題化合物(2.92g、99%)を白色固体として与えた。
1H NMR (D2O) δ 6.79 (s, 1 H) および 4.01 (s, 3 H)。
ステップB:N,N,1-トリメチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸ナトリウム塩(2.38g、10.48mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(50mL)中のT3P(酢酸エチル中の50%、12.47ml、20.95mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基、3.66ml、20.95mmol)を添加した。THF中の2.0Mジメチルアミン(15.71ml、31.4mmol)の溶液を添加して、反応物を20時間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム(10mL)でクエンチして、酢酸エチル(20mlで3回)で抽出した。ひとまとめにした抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して真空蒸発させ、黄色ガム状物を与えた。粗生成物をジクロロメタン(20mL)で研和し、濾過して表題化合物(900mg)を白色固体として得た。母液層を蒸発させて、ジクロロメタン/メタノールに溶解し、クロマトグラフィー(Companion装置、40gカラム、0-10%メタノール/ジクロロメタンと、約5%メタノールで生成物を溶出)により精製して、表題化合物(457mg)のさらなるバッチを白色固体として与えた。固体をひとまとめにして、表題化合物(1.36g、55%)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H) および 3.01 (s, 3 H)。
LCMS m/z 233.0 (M+H)+ (ES+)。
1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸ナトリウム塩(2.38g、10.48mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(50mL)中のT3P(酢酸エチル中の50%、12.47ml、20.95mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基、3.66ml、20.95mmol)を添加した。THF中の2.0Mジメチルアミン(15.71ml、31.4mmol)の溶液を添加して、反応物を20時間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム(10mL)でクエンチして、酢酸エチル(20mlで3回)で抽出した。ひとまとめにした抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して真空蒸発させ、黄色ガム状物を与えた。粗生成物をジクロロメタン(20mL)で研和し、濾過して表題化合物(900mg)を白色固体として得た。母液層を蒸発させて、ジクロロメタン/メタノールに溶解し、クロマトグラフィー(Companion装置、40gカラム、0-10%メタノール/ジクロロメタンと、約5%メタノールで生成物を溶出)により精製して、表題化合物(457mg)のさらなるバッチを白色固体として与えた。固体をひとまとめにして、表題化合物(1.36g、55%)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H) および 3.01 (s, 3 H)。
LCMS m/z 233.0 (M+H)+ (ES+)。
ステップC:(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド
アセトニトリル(2.3mL)中のN,N,1-トリメチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(459mg、1.976mmol)の溶液を、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(483mg、3.95mmol)で処理して、スルホンアミドが溶解してしまうまで、反応混合物を室温で撹拌した。炭酸ジフェニル(466mg、2.174mmol)を添加して、反応混合物を室温で16時間放置した。得られた沈殿物を濾過により分離し、アセトニトリルで洗浄して乾燥させ、表題化合物(578mg、77%)を与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.77 - 8.73 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。
アセトニトリル(2.3mL)中のN,N,1-トリメチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(459mg、1.976mmol)の溶液を、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(483mg、3.95mmol)で処理して、スルホンアミドが溶解してしまうまで、反応混合物を室温で撹拌した。炭酸ジフェニル(466mg、2.174mmol)を添加して、反応混合物を室温で16時間放置した。得られた沈殿物を濾過により分離し、アセトニトリルで洗浄して乾燥させ、表題化合物(578mg、77%)を与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.77 - 8.73 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。
中間体P5:(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド
ステップA:エチル 3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
エチル 3-(クロロスルホニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(9.2g、36.4mmol)を、アイスバスで冷却されたジクロロメタン(200mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(9.4g、36.5mmol)およびトリエチルアミン(10mL、71.7mmol)の溶液に滴加した。得られた混合物を30分間撹拌し、室温まで昇温させて、90分間撹拌した後、水(200mL)、水性塩酸(1M、200mL)、水(200mL)で洗浄して乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して蒸発させ、黄色油状物を与えた。これをシリカゲルのクロマトグラフィー(220gカラム、0-60%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(15.9g、91%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.19 - 7.00 (m, 5 H), 6.85 - 6.77 (m, 4 H), 4.33 (q, 2 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H), 3.71 (s, 6 H) および 1.33 (t, 3 H)。
LCMS m/z 496.4 (M+Na)+ (ES+)。
ステップA:エチル 3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
エチル 3-(クロロスルホニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(9.2g、36.4mmol)を、アイスバスで冷却されたジクロロメタン(200mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(9.4g、36.5mmol)およびトリエチルアミン(10mL、71.7mmol)の溶液に滴加した。得られた混合物を30分間撹拌し、室温まで昇温させて、90分間撹拌した後、水(200mL)、水性塩酸(1M、200mL)、水(200mL)で洗浄して乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して蒸発させ、黄色油状物を与えた。これをシリカゲルのクロマトグラフィー(220gカラム、0-60%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(15.9g、91%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.19 - 7.00 (m, 5 H), 6.85 - 6.77 (m, 4 H), 4.33 (q, 2 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H), 3.71 (s, 6 H) および 1.33 (t, 3 H)。
LCMS m/z 496.4 (M+Na)+ (ES+)。
ステップB:5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
エチル 3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(1.4g、2.96mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解して、ドライアイス/アセトン浴で-78℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中の3M、5ml、15.00mmol)を、15分間かけてシリンジで緩やかに添加した。反応混合物を室温に達するまで放置して、一晩撹拌した後、アイスバスで冷却し、その後、水性塩化アンモニウム(20mL)を少量ずつ加えて緩やかにクエンチした。混合物を酢酸エチル(50mLで3回)で抽出し、ひとまとめにした有機洗浄液をブライン(10mL)で洗浄して、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過して真空濃縮し、無色油状物を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(40gカラム、0-50%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.11g、67%)を濃厚な無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.09 - 7.03 (m, 4 H), 6.85 - 6.80 (m, 4 H), 6.41 (s, 1 H), 4.21 (s, 4 H), 4.04 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H) および 1.50 (s, 6 H)。
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-)。
エチル 3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(1.4g、2.96mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解して、ドライアイス/アセトン浴で-78℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中の3M、5ml、15.00mmol)を、15分間かけてシリンジで緩やかに添加した。反応混合物を室温に達するまで放置して、一晩撹拌した後、アイスバスで冷却し、その後、水性塩化アンモニウム(20mL)を少量ずつ加えて緩やかにクエンチした。混合物を酢酸エチル(50mLで3回)で抽出し、ひとまとめにした有機洗浄液をブライン(10mL)で洗浄して、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過して真空濃縮し、無色油状物を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(40gカラム、0-50%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.11g、67%)を濃厚な無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.09 - 7.03 (m, 4 H), 6.85 - 6.80 (m, 4 H), 6.41 (s, 1 H), 4.21 (s, 4 H), 4.04 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H) および 1.50 (s, 6 H)。
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-)。
ステップC:N,N-ビス-(4-メトキシベンジル)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.5g、5.33mmol)を、窒素雰囲気下で無水N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解した。アイスバスで冷却した後、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%、0.25g、6.25mmol)を一度に添加して、濁った黄色混合物を30分間撹拌した。ヨードメタン(1.5ml、24.09mmol)を一度に添加して、混合物を室温まで昇温させながらさらに2時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(10mL)の緩やかな添加によりクエンチし、その後、酢酸エチル(100mL)と水(50mL)に分配させた。水相を酢酸エチル(50mLで4回)で抽出して、ひとまとめにした有機部分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して真空濃縮し、黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(40gカラム、0-100%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、真空乾燥させた後、表題化合物(2.41g、94%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 - 7.04 (m, 4 H), 6.85 - 6.80 (m, 4 H), 6.48 (s, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 3.97 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H), 2.97 (s, 3 H) および 1.50 (s, 6 H)。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-)。
5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.5g、5.33mmol)を、窒素雰囲気下で無水N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解した。アイスバスで冷却した後、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%、0.25g、6.25mmol)を一度に添加して、濁った黄色混合物を30分間撹拌した。ヨードメタン(1.5ml、24.09mmol)を一度に添加して、混合物を室温まで昇温させながらさらに2時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(10mL)の緩やかな添加によりクエンチし、その後、酢酸エチル(100mL)と水(50mL)に分配させた。水相を酢酸エチル(50mLで4回)で抽出して、ひとまとめにした有機部分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して真空濃縮し、黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(40gカラム、0-100%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、真空乾燥させた後、表題化合物(2.41g、94%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 - 7.04 (m, 4 H), 6.85 - 6.80 (m, 4 H), 6.48 (s, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 3.97 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H), 2.97 (s, 3 H) および 1.50 (s, 6 H)。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-)。
ステップD:5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
N,N-ビス-(4-メトキシベンジル)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.4g、5.02mmol)を、アセトニトリル(40mL)に溶解した。水(10mL)中の硝酸セリウムアンモニウム(15g、27.4mmol)の溶液を一度に添加して、暗赤色反応混合物を室温で4時間撹拌した。水(10mL)およびジクロロメタン(250mL)を添加して、有機相を分離し、疎水性フリットに通すことにより乾燥させて真空濃縮し、赤橙色油状物(約2.5g)を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(40gカラム、0-20%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、赤橙色油状物を与えた。tert-ブチルメチルエーテル(10mL)およびイソヘキサン(5mL)でこの材料を研和して、黄褐色の沈殿物を与え、シリカのクロマトグラフィー(24g、ヘキサン中の20-100%酢酸エチル)によりさらに精製して、表題化合物(383mg、31%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.57 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H) および 1.57 (s, 6 H)。
N,N-ビス-(4-メトキシベンジル)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.4g、5.02mmol)を、アセトニトリル(40mL)に溶解した。水(10mL)中の硝酸セリウムアンモニウム(15g、27.4mmol)の溶液を一度に添加して、暗赤色反応混合物を室温で4時間撹拌した。水(10mL)およびジクロロメタン(250mL)を添加して、有機相を分離し、疎水性フリットに通すことにより乾燥させて真空濃縮し、赤橙色油状物(約2.5g)を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(40gカラム、0-20%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、赤橙色油状物を与えた。tert-ブチルメチルエーテル(10mL)およびイソヘキサン(5mL)でこの材料を研和して、黄褐色の沈殿物を与え、シリカのクロマトグラフィー(24g、ヘキサン中の20-100%酢酸エチル)によりさらに精製して、表題化合物(383mg、31%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.57 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H) および 1.57 (s, 6 H)。
ステップE:(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド
アセトニトリル(0.8mL)中の5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(160mg、0.686mmol)の溶液をN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(168mg、1.372mmol)で処理して、スルホンアミドが溶解してしまうまで、反応混合物を室温で撹拌した。炭酸ジフェニル(162mg、0.754mmol)を添加して、反応混合物を室温で16時間放置した。得られた沈殿物を濾過し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物(46mg、18%)を白色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
アセトニトリル(0.8mL)中の5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(160mg、0.686mmol)の溶液をN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(168mg、1.372mmol)で処理して、スルホンアミドが溶解してしまうまで、反応混合物を室温で撹拌した。炭酸ジフェニル(162mg、0.754mmol)を添加して、反応混合物を室温で16時間放置した。得られた沈殿物を濾過し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物(46mg、18%)を白色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
中間体P6:(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)アミド
アセトニトリル(1mL)中の1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド(161mg、0.851mmol)の溶液を、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(208mg、1.702mmol)で処理し、スルホンアミドが溶解してしまうまで、反応混合物を室温で撹拌した。その後、炭酸ジフェニル(200mg、0.936mmol)を添加して、反応混合物を室温で16時間放置した。得られた沈殿物を濾過により分離し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物(186mg、65%)を白色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
アセトニトリル(1mL)中の1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド(161mg、0.851mmol)の溶液を、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(208mg、1.702mmol)で処理し、スルホンアミドが溶解してしまうまで、反応混合物を室温で撹拌した。その後、炭酸ジフェニル(200mg、0.936mmol)を添加して、反応混合物を室温で16時間放置した。得られた沈殿物を濾過により分離し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物(186mg、65%)を白色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
中間体P7:5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
表題化合物を、5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)の手順により調製した(705mg、81%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS m/z 233.4 (M+H)+ (ES+)。
表題化合物を、5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)の手順により調製した(705mg、81%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS m/z 233.4 (M+H)+ (ES+)。
中間体P8:5-(3-メトキシオキセタン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ステップA:5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム(2.0mL、5.00mmol)を、-78℃に冷却されたTHF(35mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.0g、4.98mmol)の撹拌された溶液に滴加し、1時間撹拌した。その後、THF(16mL)中のオキセタン-3-オン(0.292mL、4.98mmol)の溶液を添加して、さらに1時間撹拌しながら室温まで昇温させた。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して真空蒸発させ、赤橙色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(80gカラム、0-75%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.44g、61%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS m/z 496.1 (M+Na)+ (ES+)。
ステップA:5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム(2.0mL、5.00mmol)を、-78℃に冷却されたTHF(35mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.0g、4.98mmol)の撹拌された溶液に滴加し、1時間撹拌した。その後、THF(16mL)中のオキセタン-3-オン(0.292mL、4.98mmol)の溶液を添加して、さらに1時間撹拌しながら室温まで昇温させた。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して真空蒸発させ、赤橙色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(80gカラム、0-75%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.44g、61%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS m/z 496.1 (M+Na)+ (ES+)。
ステップB:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-(3-メトキシオキセタン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%)(0.193g、4.81mmol)を、0℃で無水DMF(20mL)中の5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.00g、4.01mmol)に少しずつ添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、tert-ブチルメチルエーテル中の2Mヨードメタン(8.02mL、16.05mmol)を一度に添加して、混合物を室温まで昇温させながらさらに18時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl(10mL)の緩やかな添加によりクエンチし、その後、EtOAc(30mL)とブライン(100mL)に分配させた。水層を分離して、有機層をブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させて(MgSO4)、濾過して真空濃縮し、淡黄色固体を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(24gカラム、0-70%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.94g 92%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.12 - 7.03 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 4H), 4.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.96 (s, 3H)。
LCMS m/z 488.2 (M+H)+ (ES+)。
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%)(0.193g、4.81mmol)を、0℃で無水DMF(20mL)中の5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.00g、4.01mmol)に少しずつ添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、tert-ブチルメチルエーテル中の2Mヨードメタン(8.02mL、16.05mmol)を一度に添加して、混合物を室温まで昇温させながらさらに18時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl(10mL)の緩やかな添加によりクエンチし、その後、EtOAc(30mL)とブライン(100mL)に分配させた。水層を分離して、有機層をブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させて(MgSO4)、濾過して真空濃縮し、淡黄色固体を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(24gカラム、0-70%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.94g 92%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.12 - 7.03 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 4H), 4.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.96 (s, 3H)。
LCMS m/z 488.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップC:5-(3-メトキシオキセタン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-(3-メトキシオキセタン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(1.93g、3.60mmol)を、アセトニトリル(25mL)に溶解した。水(16mL)中の硝酸セリウムアンモニウム(9.87g、18.01mmol)の溶液を5分間かけて少しずつ添加した。赤橙色混合物を室温で17時間撹拌し、その後、約20mLに濃縮し、EtOAc(30mL)に注いだ。有機層を分離して、水層をEtOAc(30mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮乾固し、赤橙色油状物を与えた。粗生成物を逆相フラッシュカラムC18(130gカラム、0-20%アセトニトリル/10mM重炭酸アンモニウム、215nmでモニタリング)により精製し、その後、さらにシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカラム、0-10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物(357mg、40%)を黄褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 2H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。
LCMS m/z 248.3 (M+H)+ (ES+)。
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-(3-メトキシオキセタン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(1.93g、3.60mmol)を、アセトニトリル(25mL)に溶解した。水(16mL)中の硝酸セリウムアンモニウム(9.87g、18.01mmol)の溶液を5分間かけて少しずつ添加した。赤橙色混合物を室温で17時間撹拌し、その後、約20mLに濃縮し、EtOAc(30mL)に注いだ。有機層を分離して、水層をEtOAc(30mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮乾固し、赤橙色油状物を与えた。粗生成物を逆相フラッシュカラムC18(130gカラム、0-20%アセトニトリル/10mM重炭酸アンモニウム、215nmでモニタリング)により精製し、その後、さらにシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカラム、0-10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物(357mg、40%)を黄褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 2H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。
LCMS m/z 248.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体P9:1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ステップA:リチウム 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルフィナート
THF(1380mL)中の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(100g、657.06mmol、1当量)の溶液にn-BuLi(2.5M、276mL、1.05当量)を、-70℃の温度を保持しながら緩やかに添加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、その後、SO2を混合物に15分間バブリングした。反応温度を25℃まで加熱した後、多量の固体を形成させた。混合物を真空濃縮した。残渣をtert-ブチルメチルエーテル(400mL)で研和し、混合物を濾過した。濾過ケークをtert-ブチルメチルエーテル、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(142g、粗製物)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.28 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.97 (dd, 1 H), 3.92-3.87 (m, 1 H), 3.61-3.53 (m, 1 H), 2.25-2.18 (m, 1 H), 1.98-1.93 (m, 1 H), 1.78-1.74 (m, 1 H) および 1.52-1.49 (m, 3 H)。
LCMS: m/z 215 (M-Li)- (ES-)。
ステップA:リチウム 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルフィナート
THF(1380mL)中の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(100g、657.06mmol、1当量)の溶液にn-BuLi(2.5M、276mL、1.05当量)を、-70℃の温度を保持しながら緩やかに添加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、その後、SO2を混合物に15分間バブリングした。反応温度を25℃まで加熱した後、多量の固体を形成させた。混合物を真空濃縮した。残渣をtert-ブチルメチルエーテル(400mL)で研和し、混合物を濾過した。濾過ケークをtert-ブチルメチルエーテル、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(142g、粗製物)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.28 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.97 (dd, 1 H), 3.92-3.87 (m, 1 H), 3.61-3.53 (m, 1 H), 2.25-2.18 (m, 1 H), 1.98-1.93 (m, 1 H), 1.78-1.74 (m, 1 H) および 1.52-1.49 (m, 3 H)。
LCMS: m/z 215 (M-Li)- (ES-)。
ステップB:1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルホニルクロリド
ジクロロメタン(250mL)中のリチウム 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルフィナート(20g、90.01mmol、1当量)の懸濁液に、アイスバスで冷却されたNCS(12.02g、90.01mmol、1当量)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。溶液を水(100mL)でクエンチし、その後、ジクロロメタン(300mL)と水(200mL)に分配させた。有機層を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して、濾過して真空濃縮し、表題化合物(15.8g、63.02mmol、70%)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
ジクロロメタン(250mL)中のリチウム 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルフィナート(20g、90.01mmol、1当量)の懸濁液に、アイスバスで冷却されたNCS(12.02g、90.01mmol、1当量)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。溶液を水(100mL)でクエンチし、その後、ジクロロメタン(300mL)と水(200mL)に分配させた。有機層を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して、濾過して真空濃縮し、表題化合物(15.8g、63.02mmol、70%)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
ステップC:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド
ジクロロメタン(50mL)中の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルホニルクロリド(15g、59.83mmol、1当量)の溶液を、0℃でジクロロメタン(300mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(16.01g、62.23mmol、1.04当量)とトリエチルアミン(19.33g、190.99mmol、26.58mL、3.19当量)の混合物に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、水(250mL)でクエンチした。有機層を水(250mL)、1M HCl水性溶液(250mLで2回)、水(250mL)で洗浄して、無水MgSO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題生成物(25.5g、49.75mmol、83%収率、92%純度)を褐色油状物として与えた。
LCMS: m/z 494 (M+Na)+ (ES+)。
ジクロロメタン(50mL)中の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルホニルクロリド(15g、59.83mmol、1当量)の溶液を、0℃でジクロロメタン(300mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(16.01g、62.23mmol、1.04当量)とトリエチルアミン(19.33g、190.99mmol、26.58mL、3.19当量)の混合物に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、水(250mL)でクエンチした。有機層を水(250mL)、1M HCl水性溶液(250mLで2回)、水(250mL)で洗浄して、無水MgSO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題生成物(25.5g、49.75mmol、83%収率、92%純度)を褐色油状物として与えた。
LCMS: m/z 494 (M+Na)+ (ES+)。
ステップD:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド
THF(183mL)およびMeOH(37mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド(25g、53.01mmol、1当量)の溶液に、1M HCl水性溶液(18.29mL、0.34当量)を添加して、混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン(200ml)とH2O(100mL)に分配させた。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をtert-ブチルメチルエーテルで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物(12.2g、30.61mmol、58%収率、97%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d) δ 13.82-13.70 (br s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.07-7.01 (m, 4 H), 6.78-6.75 (m, 4 H), 6.61 (d, 1 H), 4.34 (s, 4 H) および 3.80 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 410 (M+Na)+ (ES+)。
THF(183mL)およびMeOH(37mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド(25g、53.01mmol、1当量)の溶液に、1M HCl水性溶液(18.29mL、0.34当量)を添加して、混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン(200ml)とH2O(100mL)に分配させた。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をtert-ブチルメチルエーテルで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物(12.2g、30.61mmol、58%収率、97%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d) δ 13.82-13.70 (br s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.07-7.01 (m, 4 H), 6.78-6.75 (m, 4 H), 6.61 (d, 1 H), 4.34 (s, 4 H) および 3.80 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 410 (M+Na)+ (ES+)。
ステップE:1-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド(12g、30.97mmol、1当量)およびK2CO3(8.39g、60.70mmol、1.96当量)を、窒素雰囲気下でアセトニトリル(150mL)に懸濁させた。2-ブロモエタノール(5.03g、40.26mmol、2.86mL、1.3当量)をこの混合物に添加し、その後、混合物を60℃まで17時間加熱した。反応混合物に水(500mL)およびジクロロメタン(400mL)を添加した。有機層を分離して、ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1-1:1)により精製して、表題化合物(8g、17.98mmol、58%収率、97%純度)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d) δ 7.55 (d, 1 H), 7.04-7.02 (m, 4 H), 6.77-6.74 (d, 4 H), 6.06 (d, 1 H), 4.29 (s, 4 H), 4.26-4.23 (t, 2 H), 3.93-3.81 (m, 2 H) および 3.69 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 454 (M+Na)+ (ES+)。
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド(12g、30.97mmol、1当量)およびK2CO3(8.39g、60.70mmol、1.96当量)を、窒素雰囲気下でアセトニトリル(150mL)に懸濁させた。2-ブロモエタノール(5.03g、40.26mmol、2.86mL、1.3当量)をこの混合物に添加し、その後、混合物を60℃まで17時間加熱した。反応混合物に水(500mL)およびジクロロメタン(400mL)を添加した。有機層を分離して、ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1-1:1)により精製して、表題化合物(8g、17.98mmol、58%収率、97%純度)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d) δ 7.55 (d, 1 H), 7.04-7.02 (m, 4 H), 6.77-6.74 (d, 4 H), 6.06 (d, 1 H), 4.29 (s, 4 H), 4.26-4.23 (t, 2 H), 3.93-3.81 (m, 2 H) および 3.69 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 454 (M+Na)+ (ES+)。
ステップF:2-(3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルメタンスルホナート
無水ジクロロメタン(116mL)中の1-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(7g、16.22mmol、1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2.94g、22.71mmol、3.96mL、1.4当量)の溶液に、窒素下でメタンスルホニルクロリド(2.23g、19.47mmol、1.51mL、1.2当量)を添加した。反応混合物を25℃で20分間撹拌した。その後、混合物を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)および水(30mL)でクエンチした。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(8.3g、粗製物)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
無水ジクロロメタン(116mL)中の1-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(7g、16.22mmol、1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2.94g、22.71mmol、3.96mL、1.4当量)の溶液に、窒素下でメタンスルホニルクロリド(2.23g、19.47mmol、1.51mL、1.2当量)を添加した。反応混合物を25℃で20分間撹拌した。その後、混合物を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)および水(30mL)でクエンチした。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(8.3g、粗製物)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
ステップG:1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
THF中のジメチルアミン(2M、243mL、29.95当量)の溶液に、2-(3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルメタンスルホナート(8.27g、16.23mmol、1当量)を添加し、その後、混合物を60℃まで17時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(150mL)に添加し、混合物を撹拌して濾過した。有機相を真空濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1-0:1)により精製して、表題化合物(6.5g、13.47mmol、83%収率、95%純度)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d) δ 7.55 (d, 1 H), 7.09-7.06 (m, 4 H), 6.81-6.78 (m, 4 H), 6.65 (d, 1 H), 4.31 (s, 4 H), 4.31-4.27 (m, 2 H), 3.80 (s, 6 H), 2.77 (t, 2 H) および 2.29 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 459 (M+H)+ (ES+)。
THF中のジメチルアミン(2M、243mL、29.95当量)の溶液に、2-(3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルメタンスルホナート(8.27g、16.23mmol、1当量)を添加し、その後、混合物を60℃まで17時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(150mL)に添加し、混合物を撹拌して濾過した。有機相を真空濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1-0:1)により精製して、表題化合物(6.5g、13.47mmol、83%収率、95%純度)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d) δ 7.55 (d, 1 H), 7.09-7.06 (m, 4 H), 6.81-6.78 (m, 4 H), 6.65 (d, 1 H), 4.31 (s, 4 H), 4.31-4.27 (m, 2 H), 3.80 (s, 6 H), 2.77 (t, 2 H) および 2.29 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 459 (M+H)+ (ES+)。
ステップH:1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ジクロロメタン(10mL)中の1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(5.5g、11.99mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(77.00g、675.32mmol、50mL、56.31当量)を添加した。混合物を25℃で17時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)とMeOH(200mL)の混合物に溶解した。得られた混合物を撹拌して濾過した。pH=8になるまで、塩基性樹脂をその溶液に添加した。その後、混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を濾過して、有機相を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(15mL)から再結晶化して、表題化合物(2.2g、10.08mmol、84%収率、100%純度)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, 1 H), 7.37 (br s, 2 H), 6.55 (d, 1 H), 4.24 (t, 2 H), 2.65 (t, 1 H) および 2.16 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 219 (M+H)+ (ES+)。
ジクロロメタン(10mL)中の1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(5.5g、11.99mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(77.00g、675.32mmol、50mL、56.31当量)を添加した。混合物を25℃で17時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)とMeOH(200mL)の混合物に溶解した。得られた混合物を撹拌して濾過した。pH=8になるまで、塩基性樹脂をその溶液に添加した。その後、混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を濾過して、有機相を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(15mL)から再結晶化して、表題化合物(2.2g、10.08mmol、84%収率、100%純度)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, 1 H), 7.37 (br s, 2 H), 6.55 (d, 1 H), 4.24 (t, 2 H), 2.65 (t, 1 H) および 2.16 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 219 (M+H)+ (ES+)。
中間体P10:1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-スルホンアミド
ピペリジン-4-スルホンアミド塩酸(200mg、1.0mmol、1.0当量)と、炭酸カリウム(4.0当量、4.0mmol、552mg)と、アセトニトリル(10mL)との混合物に、臭化プロパルギル(0.1mL、1.0mmol、1.0当量)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、粗製の材料をメタノールに懸濁させて、Agilent hydromatrix(高純度不活性珪藻土吸着剤)にコーティングし、その後、ジクロロメタン、およびメタノール中のアンモニア混合物(3.5M)を用いた順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物(115mg、56%)を与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 4.42 (br s, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 3.05 (d, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.12 (m, 4 H) および 1.95 (m, 2 H)。
ピペリジン-4-スルホンアミド塩酸(200mg、1.0mmol、1.0当量)と、炭酸カリウム(4.0当量、4.0mmol、552mg)と、アセトニトリル(10mL)との混合物に、臭化プロパルギル(0.1mL、1.0mmol、1.0当量)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、粗製の材料をメタノールに懸濁させて、Agilent hydromatrix(高純度不活性珪藻土吸着剤)にコーティングし、その後、ジクロロメタン、およびメタノール中のアンモニア混合物(3.5M)を用いた順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物(115mg、56%)を与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 4.42 (br s, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 3.05 (d, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.12 (m, 4 H) および 1.95 (m, 2 H)。
中間体P11:1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド
臭化プロパルギルの代わりにヨウ化エチルを用い、1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P10)について記載された通り調製した。粗生成物をAgilent hydromatrix(高純度不活性珪藻土吸着剤)にコーティングして、ジクロロメタンとトリメチルアミン-メタノール混合物(1:1比)を溶離液として用いた順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、トリエチルアミン塩酸塩(50mg、収率26%)が混入した表題化合物を与えた。粗生成物を、調製の実施例のまま使用した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.05 (br s, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.45 (m, 2 H), 2.20 (d, 2 H), 1.95 (m, 4 H) および 1.08 (t, 3 H)。
臭化プロパルギルの代わりにヨウ化エチルを用い、1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P10)について記載された通り調製した。粗生成物をAgilent hydromatrix(高純度不活性珪藻土吸着剤)にコーティングして、ジクロロメタンとトリメチルアミン-メタノール混合物(1:1比)を溶離液として用いた順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、トリエチルアミン塩酸塩(50mg、収率26%)が混入した表題化合物を与えた。粗生成物を、調製の実施例のまま使用した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.05 (br s, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.45 (m, 2 H), 2.20 (d, 2 H), 1.95 (m, 4 H) および 1.08 (t, 3 H)。
中間体P12:1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド
ステップA:6-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
ビス(4-メトキシベンジル)アミン(3.71g、14.4mmol)を、DCM(50mL)中の2-クロロピリジン-5-スルホニルクロリド(3.00g、13.7mmol)およびトリエチルアミン(2.49mL、17.8mmol)の溶液に0℃で添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、その後、室温まで昇温させて、20時間撹拌した。その後、反応混合物をDCM(150mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液(40mLで3回)およびブライン(40mL)で洗浄して、MgSO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、粗生成物をクリーム色固体として与えた。粗生成物をTBME(70mL)で研和し、濾過してTBME(40mLで2回)ですすぎ、表題化合物(4.97g、83%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 4H), 6.83 - 6.76 (m, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS: m/z 433.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:6-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
ビス(4-メトキシベンジル)アミン(3.71g、14.4mmol)を、DCM(50mL)中の2-クロロピリジン-5-スルホニルクロリド(3.00g、13.7mmol)およびトリエチルアミン(2.49mL、17.8mmol)の溶液に0℃で添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、その後、室温まで昇温させて、20時間撹拌した。その後、反応混合物をDCM(150mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液(40mLで3回)およびブライン(40mL)で洗浄して、MgSO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、粗生成物をクリーム色固体として与えた。粗生成物をTBME(70mL)で研和し、濾過してTBME(40mLで2回)ですすぎ、表題化合物(4.97g、83%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 4H), 6.83 - 6.76 (m, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS: m/z 433.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:6-ヒドロキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
エタン-1,2-ジオール(10mL)中の6-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド(0.508g、1.17mmol)の懸濁液を、2M KOH(aq)(2.4mL、4.80mmol)で処理した。得られた懸濁液を、140℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物をさらなる2M KOH(aq)(0.6mL、1.2mmol、1当量)で処理して140℃でさらに6時間加熱し、さらなる2M KOH(aq)(0.6mL、1.2mmol、1当量)で処理して140℃でさらに18時間加熱した。その後、反応混合物を水(40mL)およびDCM(30mL)で希釈した。ブライン(5mL)を添加して、有機層を回収した。水相をDCM(30mLで5回)で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水(10mL)で洗浄して、MgSO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を50℃で一晩、減圧乾燥させ、表題化合物(542mg、100%)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.87 - 6.79 (m, 4H), 6.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS: m/z 415.4 (M+H)+ (ES+), 413.4 (M-H)- (ES-)。
エタン-1,2-ジオール(10mL)中の6-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド(0.508g、1.17mmol)の懸濁液を、2M KOH(aq)(2.4mL、4.80mmol)で処理した。得られた懸濁液を、140℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物をさらなる2M KOH(aq)(0.6mL、1.2mmol、1当量)で処理して140℃でさらに6時間加熱し、さらなる2M KOH(aq)(0.6mL、1.2mmol、1当量)で処理して140℃でさらに18時間加熱した。その後、反応混合物を水(40mL)およびDCM(30mL)で希釈した。ブライン(5mL)を添加して、有機層を回収した。水相をDCM(30mLで5回)で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水(10mL)で洗浄して、MgSO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を50℃で一晩、減圧乾燥させ、表題化合物(542mg、100%)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.87 - 6.79 (m, 4H), 6.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS: m/z 415.4 (M+H)+ (ES+), 413.4 (M-H)- (ES-)。
ステップC:1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミドおよび6-イソプロポキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
水素化ナトリウム(鉱油中の60wt%分散液)(36mg、0.91mmol)を、DME:DMF(5mL、4:1)中の6-ヒドロキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド(0.40g、0.869mmol)および臭化リチウム(0.154g、1.737mmol)の混合物に0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温でさらに10分間撹拌した。その後、2-ヨードプロパン(0.10mL、1.04mmol)を添加して、混合物を室温で46時間撹拌した。反応混合物を65℃まで17時間加熱し、室温まで冷却して、飽和水性NH4Cl(5mL)でクエンチして、EtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(15mL)およびブライン(15mLで3回)で洗浄して、MgSO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(24gカラム、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(0.28g、70%)を白色固体として、そして6-イソプロポキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド(0.11g、27%)を与えた。
1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド:
1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.54 (dd, J = 9.6, 0.5 Hz, 1H), 5.17 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 457.4 (M+H)+ (ES+)。
6-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド:
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 - 8.55 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.78 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 457.4 (M+H)+ (ES+)。
水素化ナトリウム(鉱油中の60wt%分散液)(36mg、0.91mmol)を、DME:DMF(5mL、4:1)中の6-ヒドロキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド(0.40g、0.869mmol)および臭化リチウム(0.154g、1.737mmol)の混合物に0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温でさらに10分間撹拌した。その後、2-ヨードプロパン(0.10mL、1.04mmol)を添加して、混合物を室温で46時間撹拌した。反応混合物を65℃まで17時間加熱し、室温まで冷却して、飽和水性NH4Cl(5mL)でクエンチして、EtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(15mL)およびブライン(15mLで3回)で洗浄して、MgSO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(24gカラム、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(0.28g、70%)を白色固体として、そして6-イソプロポキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド(0.11g、27%)を与えた。
1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド:
1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.54 (dd, J = 9.6, 0.5 Hz, 1H), 5.17 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 457.4 (M+H)+ (ES+)。
6-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド:
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 - 8.55 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.78 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 457.4 (M+H)+ (ES+)。
ステップD:1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド
TFA(0.43ml、5.64mmol)を、DCM(3mL)中の1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(0.26g、0.564mmol)の溶液に室温で添加して、混合物を66時間撹拌した。その後、反応物を真空濃縮して、残渣をDCM(5mL)に再溶解させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(12gカラム、0-10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(60mg、49%)を白色固体として与えた。
LCMS: m/z 217.3 (M+H)+ (ES+)。
TFA(0.43ml、5.64mmol)を、DCM(3mL)中の1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(0.26g、0.564mmol)の溶液に室温で添加して、混合物を66時間撹拌した。その後、反応物を真空濃縮して、残渣をDCM(5mL)に再溶解させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(12gカラム、0-10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(60mg、49%)を白色固体として与えた。
LCMS: m/z 217.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体P13:4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド
ステップA:2-(ベンジルチオ)-5-クロロピラジン
THF(55mL)中のNaH(0.755g、18.88mmol)の溶液に、ベンジルメルカプタン(1.5mL、12.68mmol)を0℃で添加した。反応混合物をTHF(20mL)で希釈し、0℃で10分間撹拌した。その後、THF(10mL)中の2,5-ジクロロピラジン(1.370mL、13.42mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温まで昇温させて、16時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却して、MeOH(1mL)を注意深く添加し、5分間撹拌した。水(20mL)、その後、DCM(150mL)を添加して、その二相混合物を相分離器に通した。有機層を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカラム、0-3% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(2.373g、72%)を透明黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.46 (s, 2H)。
ステップA:2-(ベンジルチオ)-5-クロロピラジン
THF(55mL)中のNaH(0.755g、18.88mmol)の溶液に、ベンジルメルカプタン(1.5mL、12.68mmol)を0℃で添加した。反応混合物をTHF(20mL)で希釈し、0℃で10分間撹拌した。その後、THF(10mL)中の2,5-ジクロロピラジン(1.370mL、13.42mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温まで昇温させて、16時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却して、MeOH(1mL)を注意深く添加し、5分間撹拌した。水(20mL)、その後、DCM(150mL)を添加して、その二相混合物を相分離器に通した。有機層を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカラム、0-3% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(2.373g、72%)を透明黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.46 (s, 2H)。
ステップB:5-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピラジン-2-スルホンアミド
DCM(15mL、233mmol)中の2-(ベンジルチオ)-5-クロロピラジン(0.916g、3.87mmol)の溶液を、水(1.5mL)で処理し、得られた懸濁液を-5~0℃の間に冷却した。塩化スルフリル(2.2mL、26.2mmol)を添加して、-5~0℃の間の温度を維持しながら、反応混合物を2時間撹拌した。氷/水(10mL)のスラリーを添加して、有機層を回収した。水層をDCM(10mLで2回)で抽出して、ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粗製の中間体5-クロロピラジン-2-スルホニルクロリドを淡黄色液体として与えた(1.198g)。
DCM(15mL、233mmol)中の2-(ベンジルチオ)-5-クロロピラジン(0.916g、3.87mmol)の溶液を、水(1.5mL)で処理し、得られた懸濁液を-5~0℃の間に冷却した。塩化スルフリル(2.2mL、26.2mmol)を添加して、-5~0℃の間の温度を維持しながら、反応混合物を2時間撹拌した。氷/水(10mL)のスラリーを添加して、有機層を回収した。水層をDCM(10mLで2回)で抽出して、ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粗製の中間体5-クロロピラジン-2-スルホニルクロリドを淡黄色液体として与えた(1.198g)。
0℃のDCM(15mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン塩酸塩(1.198g、4.08mmol)およびTEA(1.2mL、8.61mmol)の懸濁液を、DCM(5mL)中の5-クロロピラジン-2-スルホニルクロリド(0.824g、3.87mmol)溶液の滴加で処理した。得られた溶液を0℃で15分間撹拌し、その後、室温まで16時間昇温させた。飽和水性NH4Cl溶液(10mL)を添加して、有機相を回収した。水相をDCMで抽出して(10mLで2回)、ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(24gカラム、0-30% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.312g、77%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 4H), 6.79 - 6.75 (m, 4H), 4.43 (s, 4H), 3.79 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 4H), 6.79 - 6.75 (m, 4H), 4.43 (s, 4H), 3.79 (s, 6H)。
ステップC:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド
グリコール(15mL)中の5-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピラジン-2-スルホンアミド(1.31g、2.99mmol)の懸濁液を、2M KOH(aq)(7.5mL、15mmol)で処理した。得られた濁液を、140℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで放冷して、水(100mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液(30mL)で中和した。白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、60℃で真空乾燥させて、表題化合物(1.094g、79%)を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.71 (s, 6H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 438.2 (M+Na)+ (ES+); 414.2 (M-H)- (ES-)。
グリコール(15mL)中の5-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピラジン-2-スルホンアミド(1.31g、2.99mmol)の懸濁液を、2M KOH(aq)(7.5mL、15mmol)で処理した。得られた濁液を、140℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで放冷して、水(100mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液(30mL)で中和した。白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、60℃で真空乾燥させて、表題化合物(1.094g、79%)を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.71 (s, 6H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 438.2 (M+Na)+ (ES+); 414.2 (M-H)- (ES-)。
ステップD:4-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド
0℃のDME:DMF(6mL、4:1)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド(0.503g、1.090mmol)および臭化リチウム(0.192g、2.167mmol)の懸濁液を、NaH(0.053g、1.325mmol)で処理した。得られた懸濁液を0℃で10分間撹拌し、2-ヨードプロパン(0.218ml、2.136mmol)で処理し、その後、65℃で64時間撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液(6mL)およびEtOAc(10mL)を添加して、有機層を回収した。水層をEtOAcで抽出し(10mLで2回)、ひとまとめにした有機抽出物を水(10mL)およびブライン(10mLで2回)で洗浄して乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(12gカラム、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.293g、53%)を透明黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.83 - 6.79 (m, 4H), 4.78 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 480.3 (100, [M+Na]+), 458.5 (9, [M+H]+) (ES+) 。
0℃のDME:DMF(6mL、4:1)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド(0.503g、1.090mmol)および臭化リチウム(0.192g、2.167mmol)の懸濁液を、NaH(0.053g、1.325mmol)で処理した。得られた懸濁液を0℃で10分間撹拌し、2-ヨードプロパン(0.218ml、2.136mmol)で処理し、その後、65℃で64時間撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液(6mL)およびEtOAc(10mL)を添加して、有機層を回収した。水層をEtOAcで抽出し(10mLで2回)、ひとまとめにした有機抽出物を水(10mL)およびブライン(10mLで2回)で洗浄して乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(12gカラム、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.293g、53%)を透明黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.83 - 6.79 (m, 4H), 4.78 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 480.3 (100, [M+Na]+), 458.5 (9, [M+H]+) (ES+) 。
ステップE:4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド
DCM(1mL)中の4-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド(0.287g、0.565mmol)の溶液を、室温にてTFA(1mL、12.98mmol)で処理した。得られた溶液を28時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(4gカラム、0-10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(0.116g、94%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 4.88 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: 216.1 (M-H)- (ES-)。
DCM(1mL)中の4-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド(0.287g、0.565mmol)の溶液を、室温にてTFA(1mL、12.98mmol)で処理した。得られた溶液を28時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(4gカラム、0-10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(0.116g、94%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 4.88 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: 216.1 (M-H)- (ES-)。
中間体P14:1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド
ステップA:tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート
MeOH(1.2L)中のアゼチジン-3-オール塩酸塩(45g、410.75mmol、1当量)の溶液に、TEA(83.13g、821.51mmol、2当量)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(89.65g、410.75mmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(1L)に再溶解した。混合物をH2O(500mLで3回)およびブライン(500mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(65g、91%)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 4.59 (s, 1 H), 4.19-4.12 (m, 2 H), 3.84-3.79 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)。
ステップA:tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート
MeOH(1.2L)中のアゼチジン-3-オール塩酸塩(45g、410.75mmol、1当量)の溶液に、TEA(83.13g、821.51mmol、2当量)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(89.65g、410.75mmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(1L)に再溶解した。混合物をH2O(500mLで3回)およびブライン(500mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(65g、91%)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 4.59 (s, 1 H), 4.19-4.12 (m, 2 H), 3.84-3.79 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)。
ステップB:tert-ブチル 3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート
THF(650mL)中のtert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(65g、375.27mmol、1当量)およびTEA(113.92g、3当量)の溶液に、塩化メタンスルホニル(51.58g、450.32mmol、1.2当量)を0℃で添加した。その後、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2L)で希釈し、水(1.5Lで3回)およびブライン(1.5Lで3回)で洗浄して、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(90g、95%)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 5.25-5.20 (m, 1 H), 4.32-4.27 (m, 2 H), 4.14-4.10 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H) および 1.46 (s, 9 H)。
THF(650mL)中のtert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(65g、375.27mmol、1当量)およびTEA(113.92g、3当量)の溶液に、塩化メタンスルホニル(51.58g、450.32mmol、1.2当量)を0℃で添加した。その後、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2L)で希釈し、水(1.5Lで3回)およびブライン(1.5Lで3回)で洗浄して、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(90g、95%)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 5.25-5.20 (m, 1 H), 4.32-4.27 (m, 2 H), 4.14-4.10 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H) および 1.46 (s, 9 H)。
ステップC:tert-ブチル 3-(アセチルチオ)アゼチジン-1-カルボキシラート
DMF(1.5L)中のtert-ブチル 3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート(90g、358.14mmol、1当量)の溶液に、カリウムエタンチオアート(49.08g、429.77mmol、1.2当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(3L)で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液(2Lで3回)およびブライン(2Lで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、100:1-20:1)により精製して、表題化合物(54g、65%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 4.37 (t, 2 H), 4.17-4.14 (m, 1 H), 3.82 (dd, 2 H), 2.34 (s, 3 H) および 1.44 (s, 9 H)。
DMF(1.5L)中のtert-ブチル 3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート(90g、358.14mmol、1当量)の溶液に、カリウムエタンチオアート(49.08g、429.77mmol、1.2当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(3L)で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液(2Lで3回)およびブライン(2Lで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、100:1-20:1)により精製して、表題化合物(54g、65%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 4.37 (t, 2 H), 4.17-4.14 (m, 1 H), 3.82 (dd, 2 H), 2.34 (s, 3 H) および 1.44 (s, 9 H)。
ステップD:tert-ブチル 3-(クロロスルホニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
AcOH(200mL)およびH2O(20mL)中のtert-ブチル 3-(アセチルチオ)アゼチジン-1-カルボキシラート(5g、21.62mmol、1当量)の溶液に、NCS(8.66g、64.85mmol、3当量)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物をDCM(300mL)で希釈し、水(300mLで3回)およびブライン(300mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水して濾過した。溶液を直接、次のステップで使用した。
AcOH(200mL)およびH2O(20mL)中のtert-ブチル 3-(アセチルチオ)アゼチジン-1-カルボキシラート(5g、21.62mmol、1当量)の溶液に、NCS(8.66g、64.85mmol、3当量)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物をDCM(300mL)で希釈し、水(300mLで3回)およびブライン(300mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水して濾過した。溶液を直接、次のステップで使用した。
ステップE:tert-ブチル 3-スルファモイルアゼチジン-1-カルボキシラート
DCM(1.5L)中のtert-ブチル 3-(クロロスルホニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(55.28g、粗製物)の溶液に、NH3を0℃で30分間バブリングした。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を石油エーテルおよびEtOAcの混合物(21mL、20:1)で研和して、表題化合物(27g、53%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.16 (br s, 2 H), 4.18-4.03 (m, 2 H), 4.03-3.90 (m, 3 H) および 1.38 (s, 9 H)。
DCM(1.5L)中のtert-ブチル 3-(クロロスルホニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(55.28g、粗製物)の溶液に、NH3を0℃で30分間バブリングした。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を石油エーテルおよびEtOAcの混合物(21mL、20:1)で研和して、表題化合物(27g、53%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.16 (br s, 2 H), 4.18-4.03 (m, 2 H), 4.03-3.90 (m, 3 H) および 1.38 (s, 9 H)。
ステップF:tert-ブチル 3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート
DMF(10mL)中のtert-ブチル 3-スルファモイルアゼチジン-1-カルボキシラート(1g、4.23mmol、1当量)の溶液に、NaH(507mg、12.69mmol、鉱油中の60wt%、3当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(1.99g、12.69mmol、3当量)を添加した。混合物を25℃で14時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈して、飽和水性NH4Cl溶液(30mLで3回)およびブライン(30mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をMeOH(10mL)で研和して、表題化合物(1g、50%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (d, 4 H), 6.91-6.88 (m, 4 H), 4.30 (s, 4 H), 4.22 (dd, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 3.83 (s, 6 H), 3.75-3.62 (m, 1 H) および 1.44 (s, 9 H)。
LCMS: m/z 499.2 (M+Na)+ (ES+)。
DMF(10mL)中のtert-ブチル 3-スルファモイルアゼチジン-1-カルボキシラート(1g、4.23mmol、1当量)の溶液に、NaH(507mg、12.69mmol、鉱油中の60wt%、3当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(1.99g、12.69mmol、3当量)を添加した。混合物を25℃で14時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈して、飽和水性NH4Cl溶液(30mLで3回)およびブライン(30mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をMeOH(10mL)で研和して、表題化合物(1g、50%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (d, 4 H), 6.91-6.88 (m, 4 H), 4.30 (s, 4 H), 4.22 (dd, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 3.83 (s, 6 H), 3.75-3.62 (m, 1 H) および 1.44 (s, 9 H)。
LCMS: m/z 499.2 (M+Na)+ (ES+)。
ステップG:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド
DCM(80mL)中のtert-ブチル 3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート(7g、14.69mmol、1当量)および2,6-ルチジン(4.72g、44.06mmol、3当量)の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(9.79g、44.06mmol、3当量)を0℃で添加した。その後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、DCM(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(40mL、1:1)で研和して、表題化合物(4g、72%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.21 (d, 4 H), 6.94-6.85 (m, 4 H), 4.35 (s, 4 H), 4.28-4.11 (m, 5 H) および 3.81 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 377.2 (M+H)+ (ES+)。
DCM(80mL)中のtert-ブチル 3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート(7g、14.69mmol、1当量)および2,6-ルチジン(4.72g、44.06mmol、3当量)の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(9.79g、44.06mmol、3当量)を0℃で添加した。その後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、DCM(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(40mL、1:1)で研和して、表題化合物(4g、72%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.21 (d, 4 H), 6.94-6.85 (m, 4 H), 4.35 (s, 4 H), 4.28-4.11 (m, 5 H) および 3.81 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 377.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップH:1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド
MeCN(5mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド(2.5g、6.64mmol、1当量)およびK2CO3(1.38g、9.96mmol、1.5当量)の溶液に、2-ブロモプロパン(1.63g、13.28mmol、2当量)を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。その後、H2O(10mL)を添加して、反応混合物をEtOAcで抽出した(30mLで3回)。ひとまとめにした有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(2.5g、90%)を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.07 (m, 4 H), 6.83-6.76 (m, 4 H), 4.16 (s, 4 H), 3.74 (s, 6 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 3.43 (t, 2 H), 3.28 (t, 2 H), 2.38-2.29 (m, 1 H) および 0.82 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+)。
MeCN(5mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド(2.5g、6.64mmol、1当量)およびK2CO3(1.38g、9.96mmol、1.5当量)の溶液に、2-ブロモプロパン(1.63g、13.28mmol、2当量)を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。その後、H2O(10mL)を添加して、反応混合物をEtOAcで抽出した(30mLで3回)。ひとまとめにした有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(2.5g、90%)を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.07 (m, 4 H), 6.83-6.76 (m, 4 H), 4.16 (s, 4 H), 3.74 (s, 6 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 3.43 (t, 2 H), 3.28 (t, 2 H), 2.38-2.29 (m, 1 H) および 0.82 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップI:1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド
TFA(7.70g、67.53mmol、28.27当量)中の1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド(1g、2.39mmol、1当量)の溶液を、25℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をMeOH(10mL)で処理し、濾過して濾液をNH3.H2O(水中の30%NH3.H2O)でpH=8~9に調整した。得られた混合物を、真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.1% NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(220mg、52%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 4.05-3.98 (m, 1 H), 3.67 (t, 2 H), 3.46 (t, 2 H), 2.59-2.48 (m, 1 H) および 0.97 (d, 6 H)。2つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 179.1 (M+H)+ (ES+)。
TFA(7.70g、67.53mmol、28.27当量)中の1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド(1g、2.39mmol、1当量)の溶液を、25℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をMeOH(10mL)で処理し、濾過して濾液をNH3.H2O(水中の30%NH3.H2O)でpH=8~9に調整した。得られた混合物を、真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.1% NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(220mg、52%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 4.05-3.98 (m, 1 H), 3.67 (t, 2 H), 3.46 (t, 2 H), 2.59-2.48 (m, 1 H) および 0.97 (d, 6 H)。2つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 179.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P15:1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド
ステップA:アゼチジン-3-スルホンアミド
DCM(10mL)中のtert-ブチル 3-スルファモイルアゼチジン-1-カルボキシラート(3g、12.70mmol、1当量、中間体P14の合成のステップEにより得られた)の溶液に、HCl/EtOAc(12.70mmol、20mL、1当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.05% NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(0.8g、46%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.92 (s, 1 H), 4.23-4.19 (m, 2 H) および 3.77-3.70 (m, 3 H)。2つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 137.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:アゼチジン-3-スルホンアミド
DCM(10mL)中のtert-ブチル 3-スルファモイルアゼチジン-1-カルボキシラート(3g、12.70mmol、1当量、中間体P14の合成のステップEにより得られた)の溶液に、HCl/EtOAc(12.70mmol、20mL、1当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.05% NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(0.8g、46%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.92 (s, 1 H), 4.23-4.19 (m, 2 H) および 3.77-3.70 (m, 3 H)。2つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 137.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド
MeOH(1mL)中のアゼチジン-3-スルホンアミド(50mg、367.18μmol、1当量)の溶液に、シクロブタノン(31mg、440.62μmol、1.2当量)およびNaBH(OAc)3(97mg、458.98μmol、1.25当量)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.05%NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(12.25mg、18%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.92 (s, 2 H), 3.88-3.85 (m, 1 H), 3.41-3.33 (m, 2 H), 3.32-3.29 (m, 2 H), 3.12-3.09 (m, 1 H), 1.89-1.86 (m, 2 H) および 1.77-1.60 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 191.1 (M+H)+ (ES+)。
MeOH(1mL)中のアゼチジン-3-スルホンアミド(50mg、367.18μmol、1当量)の溶液に、シクロブタノン(31mg、440.62μmol、1.2当量)およびNaBH(OAc)3(97mg、458.98μmol、1.25当量)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.05%NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(12.25mg、18%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.92 (s, 2 H), 3.88-3.85 (m, 1 H), 3.41-3.33 (m, 2 H), 3.32-3.29 (m, 2 H), 3.12-3.09 (m, 1 H), 1.89-1.86 (m, 2 H) および 1.77-1.60 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 191.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P16:1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド
ステップA:1-エチル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド
MeCN(2mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド(1g、2.66mmol、1当量、中間体P14の合成ステップGにより得られた)およびK2CO3(367mg、2.66mmol、1当量)の溶液に、ヨードエタン(414mg、2.66mmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.1% NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(0.7g、22%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.20 (d, 4 H), 6.90 (d, 4 H), 4.28 (s, 4 H), 4.00-3.93 (m, 1 H), 3.81 (s, 6 H), 3.51 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 2.53 (q, 2 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 405.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:1-エチル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド
MeCN(2mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド(1g、2.66mmol、1当量、中間体P14の合成ステップGにより得られた)およびK2CO3(367mg、2.66mmol、1当量)の溶液に、ヨードエタン(414mg、2.66mmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.1% NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(0.7g、22%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.20 (d, 4 H), 6.90 (d, 4 H), 4.28 (s, 4 H), 4.00-3.93 (m, 1 H), 3.81 (s, 6 H), 3.51 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 2.53 (q, 2 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 405.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド
TFA(82.13g、720.32mmol、364当量)中の1-エチル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド(800mg、1.98mmol、1当量)の溶液を、50℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.1% NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(160mg、47%収率、LCMSで95%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.94 (s, 2 H), 3.95-3.86 (m, 1 H), 3.47 (t, 2 H), 3.31-3.25 (m, 2 H), 2.43 (q, 2 H) および 0.86 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 165.1 (M+H)+ (ES+)。
TFA(82.13g、720.32mmol、364当量)中の1-エチル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド(800mg、1.98mmol、1当量)の溶液を、50℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.1% NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(160mg、47%収率、LCMSで95%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.94 (s, 2 H), 3.95-3.86 (m, 1 H), 3.47 (t, 2 H), 3.31-3.25 (m, 2 H), 2.43 (q, 2 H) および 0.86 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 165.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P17:1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド
ステップA:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド
MeCN(20mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド(1g、2.66mmol、1当量、中間体P14の合成ステップGにより得られた)の溶液に、ニコチンアルデヒド(341mg、3.19mmol、1.2当量)およびNaBH(OAc)3(1.13g、5.31mmol、2当量)を添加した。混合物を15℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水(80mL)でクエンチして、EtOAcで抽出した(100mLで6回)。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:1-0:1)により精製して、表題化合物(1.1g、89%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.13 (d, 4 H), 6.88 (d, 4 H), 4.21-4.17 (m, 5 H), 3.73 (s, 6 H), 3.61 (s, 2 H), 3.47-3.41 (m, 2 H) および 3.33-3.31 (m, 2 H)。
ステップA:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド
MeCN(20mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-スルホンアミド(1g、2.66mmol、1当量、中間体P14の合成ステップGにより得られた)の溶液に、ニコチンアルデヒド(341mg、3.19mmol、1.2当量)およびNaBH(OAc)3(1.13g、5.31mmol、2当量)を添加した。混合物を15℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水(80mL)でクエンチして、EtOAcで抽出した(100mLで6回)。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:1-0:1)により精製して、表題化合物(1.1g、89%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.13 (d, 4 H), 6.88 (d, 4 H), 4.21-4.17 (m, 5 H), 3.73 (s, 6 H), 3.61 (s, 2 H), 3.47-3.41 (m, 2 H) および 3.33-3.31 (m, 2 H)。
ステップB:1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド
TFA(10mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(1g、2.14mmol、1当量)の溶液を、10℃で36時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をMeOH(80mL)で処理し、混合物をさらに1時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.1% NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(240mg、49%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.52-8.45 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.98 (s, 2 H), 3.99-3.94 (m, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.54-3.49 (m, 2 H) および 3.44-3.35 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 228.1 (M+H)+ (ES+)。
TFA(10mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(1g、2.14mmol、1当量)の溶液を、10℃で36時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をMeOH(80mL)で処理し、混合物をさらに1時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.1% NH3.H2O)-MeCN)により精製して、表題化合物(240mg、49%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.52-8.45 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.98 (s, 2 H), 3.99-3.94 (m, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.54-3.49 (m, 2 H) および 3.44-3.35 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 228.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P18:1-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド
ステップA:ベンジル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
DCM(1L)中のピペリジン-4-オール(100g、988.66mmol、1当量)の溶液に、TEA(100.04g、988.66mmol、1当量)およびクロロギ酸ベンジル(168.66g、988.66mmol、1当量)を0℃で添加した。混合物を25℃まで昇温させて、12時間撹拌した。その後、反応混合物をDCM(500mL)で希釈し、ブラインで洗浄して(500mLで3回)、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮し、表題化合物(220g、95%)を黄色油状物として与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 5 H), 5.10 (s, 2 H), 3.90-3.81 (m, 3 H), 3.15-3.08 (m, 2 H), 1.83-1.81 (m, 2 H) および 1.47-1.45 (m, 2 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 258.1 (M+Na)+ (ES+)。
ステップA:ベンジル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
DCM(1L)中のピペリジン-4-オール(100g、988.66mmol、1当量)の溶液に、TEA(100.04g、988.66mmol、1当量)およびクロロギ酸ベンジル(168.66g、988.66mmol、1当量)を0℃で添加した。混合物を25℃まで昇温させて、12時間撹拌した。その後、反応混合物をDCM(500mL)で希釈し、ブラインで洗浄して(500mLで3回)、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮し、表題化合物(220g、95%)を黄色油状物として与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 5 H), 5.10 (s, 2 H), 3.90-3.81 (m, 3 H), 3.15-3.08 (m, 2 H), 1.83-1.81 (m, 2 H) および 1.47-1.45 (m, 2 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 258.1 (M+Na)+ (ES+)。
ステップB:ベンジル4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
DCM(1.7L)中のベンジル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(220g、935.06mmol、1当量)の溶液に、TEA(189.24g、1.87mol、2当量)を添加した。その後、メシルクロリド(128.54g、1.12mol、1.2当量)を0℃で滴加した。溶液を25℃に加熱して、1時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(1.2L)でクエンチして、二相に分離させた。有機層を飽和水性NaHCO3溶液(1.2L)およびブライン(1Lで2回)で洗浄して、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物を与え(293g、100%)直接、次のステップで使用した。
DCM(1.7L)中のベンジル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(220g、935.06mmol、1当量)の溶液に、TEA(189.24g、1.87mol、2当量)を添加した。その後、メシルクロリド(128.54g、1.12mol、1.2当量)を0℃で滴加した。溶液を25℃に加熱して、1時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(1.2L)でクエンチして、二相に分離させた。有機層を飽和水性NaHCO3溶液(1.2L)およびブライン(1Lで2回)で洗浄して、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物を与え(293g、100%)直接、次のステップで使用した。
ステップC:ベンジル4-(アセチルチオ)ピペリジン-1-カルボキシラート
DMF(1.4L)中のベンジル4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(290g、925.43mmol、1当量)の溶液に、Cs2CO3(331.67g、1.02mol、1.1当量)およびS-エタンチオ酸(77.49g、1.02mol、1.1当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。若干の固体が沈殿した。反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、DMFのほとんどを除去した。残渣をEtOAc(1.5L)で希釈し、H2O(1Lで3回)およびブライン(1Lで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、50:1-40:1)により精製して、表題化合物(146g、粗製物)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.35 (m, 5 H), 5.13 (s, 2 H), 4.07-3.93 (m, 2 H), 3.66-3.61 (m, 1 H), 3.19-3.12 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.94-1.91 (m, 2 H) および 1.59-1.56 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 294.1 (M+H)+ (ES+)。
DMF(1.4L)中のベンジル4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(290g、925.43mmol、1当量)の溶液に、Cs2CO3(331.67g、1.02mol、1.1当量)およびS-エタンチオ酸(77.49g、1.02mol、1.1当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。若干の固体が沈殿した。反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、DMFのほとんどを除去した。残渣をEtOAc(1.5L)で希釈し、H2O(1Lで3回)およびブライン(1Lで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、50:1-40:1)により精製して、表題化合物(146g、粗製物)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.35 (m, 5 H), 5.13 (s, 2 H), 4.07-3.93 (m, 2 H), 3.66-3.61 (m, 1 H), 3.19-3.12 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.94-1.91 (m, 2 H) および 1.59-1.56 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 294.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップD:ベンジル4-(クロロスルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
AcOH(1L)およびH2O(100mL)中のベンジル4-(アセチルチオ)ピペリジン-1-カルボキシラート(30.00g、102.26mmol、1当量)の溶液に、NCS(40.96g、306.77mmol、3当量)を添加した。反応混合物を25℃で40分間撹拌した。その後、反応混合物を水(1L)に注ぎ、DCM(1L)で抽出した。有機層を水(1Lで3回)およびブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で脱水して濾過し、DCM(1L)中の表題化合物の溶液(理論量:32.4g、粗製物)を与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
AcOH(1L)およびH2O(100mL)中のベンジル4-(アセチルチオ)ピペリジン-1-カルボキシラート(30.00g、102.26mmol、1当量)の溶液に、NCS(40.96g、306.77mmol、3当量)を添加した。反応混合物を25℃で40分間撹拌した。その後、反応混合物を水(1L)に注ぎ、DCM(1L)で抽出した。有機層を水(1Lで3回)およびブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で脱水して濾過し、DCM(1L)中の表題化合物の溶液(理論量:32.4g、粗製物)を与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップE:ベンジル4-スルファモイルピペリジン-1-カルボキシラート
NH3を、DCM(1L)中のベンジル4-(クロロスルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(理論量:30g、粗製物)の溶液に0℃で20分間バブリングした。その後、反応混合物を25℃で40分間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)および石油エーテル(40mL)の混合物で研和して、表題化合物(21g、75%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.38-7.32 (m, 5 H), 6.79 (br s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.12-4.01 (m, 2 H), 3.09-3.02 (m, 1 H), 3.01-2.75 (m, 2 H), 2.02-1.96 (m, 2 H) および 1.51-1.41 (m, 2 H)。
NH3を、DCM(1L)中のベンジル4-(クロロスルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(理論量:30g、粗製物)の溶液に0℃で20分間バブリングした。その後、反応混合物を25℃で40分間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)および石油エーテル(40mL)の混合物で研和して、表題化合物(21g、75%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.38-7.32 (m, 5 H), 6.79 (br s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.12-4.01 (m, 2 H), 3.09-3.02 (m, 1 H), 3.01-2.75 (m, 2 H), 2.02-1.96 (m, 2 H) および 1.51-1.41 (m, 2 H)。
ステップF:ピペリジン-4-スルホンアミド
MeOH(200mL)中のベンジル4-スルファモイルピペリジン-1-カルボキシラート(21g、70.39mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(活性炭上に10wt%負荷、4g)を窒素下で添加した。懸濁液を真空で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素下(50psi)、25℃で30時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)で研和して、表題化合物(11.2g、97%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O) δ 3.06-2.90 (m, 2 H), 2.89-2.86 (m, 1 H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 1.95-1.91 (m, 2 H) および 1.53-1.46 (m, 2 H)。3つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 165.1 (M+H)+ (ES+)。
MeOH(200mL)中のベンジル4-スルファモイルピペリジン-1-カルボキシラート(21g、70.39mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(活性炭上に10wt%負荷、4g)を窒素下で添加した。懸濁液を真空で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素下(50psi)、25℃で30時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)で研和して、表題化合物(11.2g、97%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O) δ 3.06-2.90 (m, 2 H), 2.89-2.86 (m, 1 H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 1.95-1.91 (m, 2 H) および 1.53-1.46 (m, 2 H)。3つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 165.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップG:1-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド
アセトニトリル(20mL)中のピペリジン-4-スルホンアミド(1.2g、7.31mmol、1当量)の溶液に、2-ブロモプロパン(3.59g、29.23mmol、4当量)およびNaHCO3(1.84g、21.92mmol、3当量)を添加した。その後、反応混合物を70℃で18時間撹拌した。高温の混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(1.05g、69%収率、LCMSで98.5%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.61 (s, 2 H), 2.81-2.77 (m, 2 H), 2.66-2.61 (m, 2 H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.91-1.87 (m, 2 H), 1.50-1.45 (m, 2 H) および 0.89 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 207.1 (M+H)+ (ES+)。、無水Na2SO4で脱水し、
アセトニトリル(20mL)中のピペリジン-4-スルホンアミド(1.2g、7.31mmol、1当量)の溶液に、2-ブロモプロパン(3.59g、29.23mmol、4当量)およびNaHCO3(1.84g、21.92mmol、3当量)を添加した。その後、反応混合物を70℃で18時間撹拌した。高温の混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(1.05g、69%収率、LCMSで98.5%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.61 (s, 2 H), 2.81-2.77 (m, 2 H), 2.66-2.61 (m, 2 H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.91-1.87 (m, 2 H), 1.50-1.45 (m, 2 H) および 0.89 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 207.1 (M+H)+ (ES+)。、無水Na2SO4で脱水し、
中間体P19:(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)スルホニル)アミド
ステップA:5-ブロモ-1-イソプロピルピリミジン-2(1H)-オン
DMF(200mL)中の5-ブロモピリミジン-2(1H)-オン(10.07g、57.5mmol)およびK2CO3(8.35g、60.4mmol)の懸濁液を、窒素下、2-ヨードプロパン(6.4ml、62.7mmol)で処理した。得られた懸濁液を室温で40時間撹拌し、真空濃縮して、EtOAc(100mL)と水(50mL)に分配させた。有機層を回収し、水層をEtOAcで抽出した(50mLで3回)。ひとまとめにした有機抽出物を20%v/vブライン(50mLで3回)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空濃縮し、粗生成物を黄色油状物として与えた(4.71g)。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(40gカートリッジ、0-5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(1.34g、10%)を透明油状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.99 (pd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 6H).
LCMS: m/z 217.0 (MBr79+H)+ (ES+)。
ステップA:5-ブロモ-1-イソプロピルピリミジン-2(1H)-オン
DMF(200mL)中の5-ブロモピリミジン-2(1H)-オン(10.07g、57.5mmol)およびK2CO3(8.35g、60.4mmol)の懸濁液を、窒素下、2-ヨードプロパン(6.4ml、62.7mmol)で処理した。得られた懸濁液を室温で40時間撹拌し、真空濃縮して、EtOAc(100mL)と水(50mL)に分配させた。有機層を回収し、水層をEtOAcで抽出した(50mLで3回)。ひとまとめにした有機抽出物を20%v/vブライン(50mLで3回)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空濃縮し、粗生成物を黄色油状物として与えた(4.71g)。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(40gカートリッジ、0-5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(1.34g、10%)を透明油状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.99 (pd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 6H).
LCMS: m/z 217.0 (MBr79+H)+ (ES+)。
ステップB:5-(ベンジルチオ)-1-イソプロピルピリミジン-2(1H)-オン
ジオキサン(25mL)中の5-ブロモ1-イソプロピルピリミジン-2(1H)-オン(1.217g、5.05mmol)、DIPEA(1.8ml、10.31mmol)およびベンジルメルカプタン(0.6ml、5.07mmol)の溶液を、窒素で15分間パージした後、Pd2(dba)3(0.233g、0.254mmol)およびXantphos(0.294g、0.508mmol)を添加した。反応混合物を100℃で22時間加熱し、その後、真空濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)と飽和水性NaHCO3(20mL)に分配させた。水層をEtOAc(30mLで3回)で抽出させ、ひとまとめにした有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物を褐色油状物として与えた(2.3g)。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(40gカートリッジ、0-5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(1.49g、99%)を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.84 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 261.1 (M+H)+ (ES+)。
ジオキサン(25mL)中の5-ブロモ1-イソプロピルピリミジン-2(1H)-オン(1.217g、5.05mmol)、DIPEA(1.8ml、10.31mmol)およびベンジルメルカプタン(0.6ml、5.07mmol)の溶液を、窒素で15分間パージした後、Pd2(dba)3(0.233g、0.254mmol)およびXantphos(0.294g、0.508mmol)を添加した。反応混合物を100℃で22時間加熱し、その後、真空濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)と飽和水性NaHCO3(20mL)に分配させた。水層をEtOAc(30mLで3回)で抽出させ、ひとまとめにした有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物を褐色油状物として与えた(2.3g)。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(40gカートリッジ、0-5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(1.49g、99%)を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.84 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 261.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップC:1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-スルホンアミド
0℃のDCM(15mL)および水(1.5mL)中の5-(ベンジルチオ)-1-イソプロピルピリミジン-2(1H)-オン(1.012g、3.69mmol)の懸濁液を、SO2Cl2(2ml、23.86mmol)の滴加で処理した。得られた黄色懸濁液を0℃で1時間撹拌した。氷/水(20mL)のスラリーを添加して、有機相を回収し、保持した。水相をDCM(10mLで2回)で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粗製の塩化スルホニル中間体を淡黄色液体として与え(1.024g)、さらに精製せずに使用した。0℃のDCM(20mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(1.007g、3.91mmol)およびEt3N(0.6ml、4.30mmol)の溶液を、DCM(10mL)中の粗製の塩化スルホニル中間体の溶液で処理した。得られた溶液を室温まで昇温させて1時間撹拌し、その後、DCM(20mL)および飽和水性NH4Cl(20mL)で希釈した。有機相を回収し、飽和水性NH4Cl(20mL)および水(20mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、真空濃縮し、粗生成物を有機油状物として与えた(2.0g)。粗生成物をTBME(30mL)で研和し、濾過してTBMEですすぎ、真空乾燥させて粗生成物を与えて、シリカゲルのクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0-5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(0.941g、44%)を粘性赤橙色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 6.85 - 6.82 (m, 4H), 4.88 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 458.1 (M+H)+ (ES+)。
0℃のDCM(15mL)および水(1.5mL)中の5-(ベンジルチオ)-1-イソプロピルピリミジン-2(1H)-オン(1.012g、3.69mmol)の懸濁液を、SO2Cl2(2ml、23.86mmol)の滴加で処理した。得られた黄色懸濁液を0℃で1時間撹拌した。氷/水(20mL)のスラリーを添加して、有機相を回収し、保持した。水相をDCM(10mLで2回)で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粗製の塩化スルホニル中間体を淡黄色液体として与え(1.024g)、さらに精製せずに使用した。0℃のDCM(20mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(1.007g、3.91mmol)およびEt3N(0.6ml、4.30mmol)の溶液を、DCM(10mL)中の粗製の塩化スルホニル中間体の溶液で処理した。得られた溶液を室温まで昇温させて1時間撹拌し、その後、DCM(20mL)および飽和水性NH4Cl(20mL)で希釈した。有機相を回収し、飽和水性NH4Cl(20mL)および水(20mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、真空濃縮し、粗生成物を有機油状物として与えた(2.0g)。粗生成物をTBME(30mL)で研和し、濾過してTBMEですすぎ、真空乾燥させて粗生成物を与えて、シリカゲルのクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0-5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(0.941g、44%)を粘性赤橙色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 6.85 - 6.82 (m, 4H), 4.88 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 458.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップD:1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-スルホンアミド
1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-スルホンアミド(0.941g、1.625mmol)をTFA(15ml、195mmol)で処理し、得られた溶液を室温で64時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(12gカートリッジ、0-10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(0.350g、94%)を黄褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 4.77 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 218.1 (M+H)+ (ES+); 215.8 (M-H)- (ES-)。
1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-スルホンアミド(0.941g、1.625mmol)をTFA(15ml、195mmol)で処理し、得られた溶液を室温で64時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(12gカートリッジ、0-10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(0.350g、94%)を黄褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 4.77 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 218.1 (M+H)+ (ES+); 215.8 (M-H)- (ES-)。
ステップE:(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)スルホニル)アミド
無水MeCN(2mL)中の1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-スルホンアミド(0.150g、0.690mmol)およびDMAP(0.169g、1.383mmol)の懸濁液を、室温で10分間撹拌した後、炭酸ジフェニル(0.163g、0.761mmol)を一度に添加した。反応物を18時間撹拌し、TBME(20mL)およびDCM(2mL)で希釈して、沈殿物を濾過により回収し、粗製の物質を次のステップで使用した。
無水MeCN(2mL)中の1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-スルホンアミド(0.150g、0.690mmol)およびDMAP(0.169g、1.383mmol)の懸濁液を、室温で10分間撹拌した後、炭酸ジフェニル(0.163g、0.761mmol)を一度に添加した。反応物を18時間撹拌し、TBME(20mL)およびDCM(2mL)で希釈して、沈殿物を濾過により回収し、粗製の物質を次のステップで使用した。
中間体P20:1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミド
ステップA:リチウム 2-クロロピリジン-4-スルフィナート
-78℃の無水THF(100mL)中の4-ブロモ-2-クロロピリジン(5.8ml、52.3mmol)の溶液を、窒素下、2.5M BuLi(ヘキサン中)(22ml、55.0mmol)で処理した。得られた溶液を-78℃で10分間撹拌し、その後、SO2ガスをその溶液に20分間バブリングした。反応物を室温まで昇温させ、その後、真空濃縮した。残渣をTBME(100mL)で研和した。得られた固体を濾過し、TBMEですすいで真空乾燥させ、表題化合物(8.80g、92%)を暗紫色固体として与え、粗製の物質を次のステップで使用した。
ステップA:リチウム 2-クロロピリジン-4-スルフィナート
-78℃の無水THF(100mL)中の4-ブロモ-2-クロロピリジン(5.8ml、52.3mmol)の溶液を、窒素下、2.5M BuLi(ヘキサン中)(22ml、55.0mmol)で処理した。得られた溶液を-78℃で10分間撹拌し、その後、SO2ガスをその溶液に20分間バブリングした。反応物を室温まで昇温させ、その後、真空濃縮した。残渣をTBME(100mL)で研和した。得られた固体を濾過し、TBMEですすいで真空乾燥させ、表題化合物(8.80g、92%)を暗紫色固体として与え、粗製の物質を次のステップで使用した。
ステップB:2-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-スルホンアミド
0℃のDCM(100mL)中のリチウム 2-クロロピリジン-4-スルフィナート(6.55g、35.7mmol)の懸濁液を、NCS(4.862g、35.7mmol)で一度に処理した。得られた懸濁液を0℃で2時間撹拌し、水(50mL)でクエンチして、有機相を回収した。水相をDCM(50mLで2回)で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空濃縮し、粗製の塩化スルホニル中間体を与えた。DCM(10mL)中の塩化スルホニル中間体の溶液を、DCM(100mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(9.42g、36.6mmol)およびトリエチルアミン(15.92ml、114mmol)の懸濁液に0℃で滴加した。反応混合物を室温まで昇温させて、16時間撹拌し、その後、水(100mL)を添加した。有機層を回収し、水層をDCM(50mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を水(100mL)、1M HCl(aq)(100mLで2回)、水(100mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空濃縮し、粗生成物を与えて、シリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(80gカートリッジ、0-50% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.677g、4%)を赤橙色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 4H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 4.38 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。
LCMS: m/z 433 (MCl35+H)+ (ES+)。
0℃のDCM(100mL)中のリチウム 2-クロロピリジン-4-スルフィナート(6.55g、35.7mmol)の懸濁液を、NCS(4.862g、35.7mmol)で一度に処理した。得られた懸濁液を0℃で2時間撹拌し、水(50mL)でクエンチして、有機相を回収した。水相をDCM(50mLで2回)で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空濃縮し、粗製の塩化スルホニル中間体を与えた。DCM(10mL)中の塩化スルホニル中間体の溶液を、DCM(100mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(9.42g、36.6mmol)およびトリエチルアミン(15.92ml、114mmol)の懸濁液に0℃で滴加した。反応混合物を室温まで昇温させて、16時間撹拌し、その後、水(100mL)を添加した。有機層を回収し、水層をDCM(50mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を水(100mL)、1M HCl(aq)(100mLで2回)、水(100mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空濃縮し、粗生成物を与えて、シリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(80gカートリッジ、0-50% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.677g、4%)を赤橙色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 4H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 4.38 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。
LCMS: m/z 433 (MCl35+H)+ (ES+)。
ステップC:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミド
エタン-1,2-ジオール(5ml、0.759mmol)中の2-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-スルホンアミド(0.365g、0.759mmol)の懸濁液を、2M KOH(aq)(1.9ml、3.80mmol)で処理した。得られた懸濁液を140℃で72時間撹拌し、室温まで放冷して、その後、飽和水性NH4Cl(30mL)およびEtOAc(20mL)で希釈した。有機相を回収して、水層をEtOAc(20mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粗生成物を黄色固体として与えた(510mg)。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(12gカートリッジ、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.437g、68%)を淡黄色固体として与えた。
LCMS: m/z 437.3 (M+Na)+ (ES+); 413.1 (M-H)- (ES-)。
エタン-1,2-ジオール(5ml、0.759mmol)中の2-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-スルホンアミド(0.365g、0.759mmol)の懸濁液を、2M KOH(aq)(1.9ml、3.80mmol)で処理した。得られた懸濁液を140℃で72時間撹拌し、室温まで放冷して、その後、飽和水性NH4Cl(30mL)およびEtOAc(20mL)で希釈した。有機相を回収して、水層をEtOAc(20mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粗生成物を黄色固体として与えた(510mg)。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(12gカートリッジ、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.437g、68%)を淡黄色固体として与えた。
LCMS: m/z 437.3 (M+Na)+ (ES+); 413.1 (M-H)- (ES-)。
ステップD:1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミド
0℃のDME:DMF(7.5mL、4:1)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミド(0.437g、0.949mmol)および臭化リチウム(0.171g、1.930mmol)の懸濁液を、NaHで一度に処理した。得られた懸濁液を0℃で15分間撹拌し、2-ヨードプロパン(0.194ml、1.898mmol)で処理して、65℃まで65時間加熱した。さらなる臭化リチウム(0.171g、1.930mmol)と、続いてNaH(0.053g、1.328mmol)を添加して、反応混合物を65℃で10分間撹拌した。その後、さらなる2-ヨードプロパン(0.194ml、1.898mmol)を添加して、反応混合物を65℃で18時間撹拌した。EtOAc(10mL)および飽和水性NH4Cl(5mL)を添加して、有機層を回収した。水層をEtOAc(10mLで2回)で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を20%v/vブライン(10mLで3回)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空濃縮し、粗生成物を黄色油状物として与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(12gカートリッジ、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.385g、77%)を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 4H), 6.82 - 6.78 (m, 4H), 6.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 479.3 (M+Na)+ (ES+)。
0℃のDME:DMF(7.5mL、4:1)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミド(0.437g、0.949mmol)および臭化リチウム(0.171g、1.930mmol)の懸濁液を、NaHで一度に処理した。得られた懸濁液を0℃で15分間撹拌し、2-ヨードプロパン(0.194ml、1.898mmol)で処理して、65℃まで65時間加熱した。さらなる臭化リチウム(0.171g、1.930mmol)と、続いてNaH(0.053g、1.328mmol)を添加して、反応混合物を65℃で10分間撹拌した。その後、さらなる2-ヨードプロパン(0.194ml、1.898mmol)を添加して、反応混合物を65℃で18時間撹拌した。EtOAc(10mL)および飽和水性NH4Cl(5mL)を添加して、有機層を回収した。水層をEtOAc(10mLで2回)で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を20%v/vブライン(10mLで3回)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空濃縮し、粗生成物を黄色油状物として与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(12gカートリッジ、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.385g、77%)を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 4H), 6.82 - 6.78 (m, 4H), 6.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 479.3 (M+Na)+ (ES+)。
ステップE:1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミド
1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミド(0.375g、0.715mmol)をTFA(2ml、26.0mmol)で処理して、得られた赤色溶液を室温で17時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、DCMと共沸混合し(5mLで2回)、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(4gカートリッジ、0-10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(0.160g、100%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (br s, 2H), 5.32 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 217.3 (M+H)+ (ES+); 215.1 (M-H)- (ES-)。
1-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミド(0.375g、0.715mmol)をTFA(2ml、26.0mmol)で処理して、得られた赤色溶液を室温で17時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、DCMと共沸混合し(5mLで2回)、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ドライロード)(4gカートリッジ、0-10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(0.160g、100%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (br s, 2H), 5.32 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 217.3 (M+H)+ (ES+); 215.1 (M-H)- (ES-)。
中間体P21:6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド
ステップA:2-(ベンジルチオ)-6-クロロピラジン
DMF(50mL)中の2,6-ジクロロピラジン(5g、33.56mmol、1.1当量)およびナトリウムフェニルメタンチオラート(4.46g、30.51mmol、1当量)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-50:1)により精製して、表題化合物(2g、28%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.37-7.29 (m, 3 H) および 4.43 (s, 2 H)。
LCMS: m/z 237.0 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:2-(ベンジルチオ)-6-クロロピラジン
DMF(50mL)中の2,6-ジクロロピラジン(5g、33.56mmol、1.1当量)およびナトリウムフェニルメタンチオラート(4.46g、30.51mmol、1当量)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-50:1)により精製して、表題化合物(2g、28%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.37-7.29 (m, 3 H) および 4.43 (s, 2 H)。
LCMS: m/z 237.0 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:6-クロロピラジン-2-スルホニルクロリド
CCl4(80mL)およびH2O(20mL)中の2-(ベンジルチオ)-6-クロロピラジン(2g、8.45mmol、1当量)の溶液に、Cl2を0℃で10分間バブリングした。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(1.8g、粗製物)を与え、直接、次のステップで使用した。
CCl4(80mL)およびH2O(20mL)中の2-(ベンジルチオ)-6-クロロピラジン(2g、8.45mmol、1当量)の溶液に、Cl2を0℃で10分間バブリングした。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(1.8g、粗製物)を与え、直接、次のステップで使用した。
ステップC:6-クロロピラジン-2-スルホンアミド
THF(50mL)中の6-クロロピラジン-2-スルホニルクロリド(1.8g、粗製物)の溶液に、NH3を0℃で10分間バブリングした。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチル(21mL、v:v=20:1)の混合物で研和して、表題化合物(1.2g、73%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.09 (d, 2 H) および 7.96 (s, 2 H)。
THF(50mL)中の6-クロロピラジン-2-スルホニルクロリド(1.8g、粗製物)の溶液に、NH3を0℃で10分間バブリングした。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチル(21mL、v:v=20:1)の混合物で研和して、表題化合物(1.2g、73%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.09 (d, 2 H) および 7.96 (s, 2 H)。
ステップD:6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド
MeCN(10mL)中の6-クロロピラジン-2-スルホンアミド(1g、5.16mmol、1当量)の溶液に、ジメチルアミン(THF中の2M、3.23mL、1.25当量)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:1-1:10)により精製して、表題化合物(210mg、20%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD): δ 8.26 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H) および 3.22 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 203.1 (M+H)+ (ES+)。
MeCN(10mL)中の6-クロロピラジン-2-スルホンアミド(1g、5.16mmol、1当量)の溶液に、ジメチルアミン(THF中の2M、3.23mL、1.25当量)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:1-1:10)により精製して、表題化合物(210mg、20%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD): δ 8.26 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H) および 3.22 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 203.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P22:5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド
ステップA:2-(ベンジルチオ)-5-クロロピラジン
MeCN(30mL)中の2,5-ジクロロピラジン(3g、20.14mmol、1当量)の溶液に、フェニルメタンチオール(2.25g、18.12mmol、0.9当量)およびK2CO3(5.57g、40.27mmol、2当量)を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(100mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、10:1-0:1)により精製して、表題化合物(4.5g、94%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2 H), 7.35-7.28 (m, 3 H) および 4.42 (s, 2 H)。
ステップA:2-(ベンジルチオ)-5-クロロピラジン
MeCN(30mL)中の2,5-ジクロロピラジン(3g、20.14mmol、1当量)の溶液に、フェニルメタンチオール(2.25g、18.12mmol、0.9当量)およびK2CO3(5.57g、40.27mmol、2当量)を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(100mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、10:1-0:1)により精製して、表題化合物(4.5g、94%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2 H), 7.35-7.28 (m, 3 H) および 4.42 (s, 2 H)。
ステップB:5-クロロピラジン-2-スルホニルクロリド
Cl2(15psi)を、CCl4(50mL)およびH2O(10mL)中の2-(ベンジルチオ)-5-クロロピラジン(4.5g、19.01mmol、1当量)の溶液に-10℃で15分間バブリングした。反応混合物を、さらなる仕上げおよび精製を行わずに直接、次のステップで使用した。
Cl2(15psi)を、CCl4(50mL)およびH2O(10mL)中の2-(ベンジルチオ)-5-クロロピラジン(4.5g、19.01mmol、1当量)の溶液に-10℃で15分間バブリングした。反応混合物を、さらなる仕上げおよび精製を行わずに直接、次のステップで使用した。
ステップC:5-クロロピラジン-2-スルホンアミド
THF(20mL)中のNH3の飽和溶液を、CCl4(50mL)およびH2O(10mL)中の5-クロロピラジン-2-スルホニルクロリド(理論量:4g、粗製物)の溶液に-10℃で10分間添加した。その後、反応混合物を25℃に昇温させて、25℃で50分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、30:1-1:1)により精製して、表題化合物(1.6g、44%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.98 (dd, 1 H) および 7.88 (s, 1 H)。
THF(20mL)中のNH3の飽和溶液を、CCl4(50mL)およびH2O(10mL)中の5-クロロピラジン-2-スルホニルクロリド(理論量:4g、粗製物)の溶液に-10℃で10分間添加した。その後、反応混合物を25℃に昇温させて、25℃で50分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、30:1-1:1)により精製して、表題化合物(1.6g、44%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.98 (dd, 1 H) および 7.88 (s, 1 H)。
ステップD:5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド
5-クロロピラジン-2-スルホンアミド(800mg、4.13mmol、1当量)を、水中のジメチルアミン(2M、10.00mL、H2O中の33wt%、4.84当量)の溶液に添加した。その後、混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)で研和して、表題化合物(800mg、96%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.28 (s, 2 H) および 3.17 (s, 6 H)。
5-クロロピラジン-2-スルホンアミド(800mg、4.13mmol、1当量)を、水中のジメチルアミン(2M、10.00mL、H2O中の33wt%、4.84当量)の溶液に添加した。その後、混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)で研和して、表題化合物(800mg、96%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.28 (s, 2 H) および 3.17 (s, 6 H)。
中間体P23:3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド
ステップA:3-クロロピラジン-2-カルバルデヒド
THF(200mL)中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(27.13g、192.08mmol、2.2当量)の溶液に、n-BuLi(2.5M、73.34mL、2.1当量)を-78℃で添加した。反応混合物を0℃まで昇温させて、15分間撹拌した。その後、反応混合物を-78℃に冷却し、2-クロロピラジン(10g、87.31mmol、1当量)を添加した。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌した。反応混合物にDMF(12.76g、174.62mmol、2当量)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、0℃でさらに15分間撹拌した。反応混合物を-78℃のTHF(50mL)中のAcOH(50mL)の溶液でクエンチした。その後、反応混合物を水(300mL)に注ぎ、EtOAc(300mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、10:1-5:1)により精製して、表題化合物(2.4g、19%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 10.35 (s, 1 H), 8.78-8.72 (m, 1 H) および 8.62-8.58 (m, 1 H)。
ステップA:3-クロロピラジン-2-カルバルデヒド
THF(200mL)中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(27.13g、192.08mmol、2.2当量)の溶液に、n-BuLi(2.5M、73.34mL、2.1当量)を-78℃で添加した。反応混合物を0℃まで昇温させて、15分間撹拌した。その後、反応混合物を-78℃に冷却し、2-クロロピラジン(10g、87.31mmol、1当量)を添加した。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌した。反応混合物にDMF(12.76g、174.62mmol、2当量)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、0℃でさらに15分間撹拌した。反応混合物を-78℃のTHF(50mL)中のAcOH(50mL)の溶液でクエンチした。その後、反応混合物を水(300mL)に注ぎ、EtOAc(300mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、10:1-5:1)により精製して、表題化合物(2.4g、19%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 10.35 (s, 1 H), 8.78-8.72 (m, 1 H) および 8.62-8.58 (m, 1 H)。
ステップB:2-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピラジン
DCM(50mL)中の3-クロロピラジン-2-カルバルデヒド(1.2g、8.42mmol、1当量)の溶液に、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(2.79g、12.63mmol、1.5当量)を-78℃で添加した。混合物を25℃に昇温させて、2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM(80mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-10:1)により精製して、表題化合物(800mg、58%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.54 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H) および 6.85 (t, 1 H)。
DCM(50mL)中の3-クロロピラジン-2-カルバルデヒド(1.2g、8.42mmol、1当量)の溶液に、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(2.79g、12.63mmol、1.5当量)を-78℃で添加した。混合物を25℃に昇温させて、2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM(80mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-10:1)により精製して、表題化合物(800mg、58%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.54 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H) および 6.85 (t, 1 H)。
ステップC:2-(ベンジルチオ)-3-(ジフルオロメチル)ピラジン
MeCN(15mL)中の2-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピラジン(800mg、4.86mmol、1当量)の溶液に、フェニルメタンチオール(664mg、5.35mmol、1.1当量)およびK2CO3(874mg、6.32mmol、1.3当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-10:1)により精製して、表題化合物(1.1g、90%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.56-8.52 (m, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 6.71 (t, 1 H) および 4.51 (s, 2 H)。
MeCN(15mL)中の2-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピラジン(800mg、4.86mmol、1当量)の溶液に、フェニルメタンチオール(664mg、5.35mmol、1.1当量)およびK2CO3(874mg、6.32mmol、1.3当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-10:1)により精製して、表題化合物(1.1g、90%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.56-8.52 (m, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 6.71 (t, 1 H) および 4.51 (s, 2 H)。
ステップD:3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホニルクロリド
Cl2(15psi)を、DCM(20mL)およびH2O(2mL)中の2-(ベンジルチオ)-3-(ジフルオロメチル)ピラジン(500mg、1.98mmol、1当量)の溶液に-10℃で5分間バブリングした。反応混合物を、精製せずに直接、次のステップで使用した。
Cl2(15psi)を、DCM(20mL)およびH2O(2mL)中の2-(ベンジルチオ)-3-(ジフルオロメチル)ピラジン(500mg、1.98mmol、1当量)の溶液に-10℃で5分間バブリングした。反応混合物を、精製せずに直接、次のステップで使用した。
ステップE:3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド
DCM(20mL)およびH2O(2mL)中の3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホニルクロリド(理論量:453mg、粗製物)の溶液に、NH3.H2O(15mL、水中の25wt%)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を水(50mL)で処理し、混合物をEtOAc(80mLで3回)で洗浄した。水層を真空濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で処理し、混合物を10分間撹拌した。混合物を濾過して濾液を真空濃縮し、表題化合物(260mg、63%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.08 (d, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.10 (br s, 2 H) および 7.52 (t, 1 H)。
LCMS: m/z 210.1 (M+H)+ (ES+)。
DCM(20mL)およびH2O(2mL)中の3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホニルクロリド(理論量:453mg、粗製物)の溶液に、NH3.H2O(15mL、水中の25wt%)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を水(50mL)で処理し、混合物をEtOAc(80mLで3回)で洗浄した。水層を真空濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で処理し、混合物を10分間撹拌した。混合物を濾過して濾液を真空濃縮し、表題化合物(260mg、63%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.08 (d, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.10 (br s, 2 H) および 7.52 (t, 1 H)。
LCMS: m/z 210.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P24:4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド
ステップA:4,6-ジメチルピリミジン-2-チオールおよび1,2-ビス(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)ジスルファン
濃HCl溶液(12M、20mL、2.99当量)およびEtOH(100mL)中のペンタン-2,4-ジオン(10.03g、100.17mmol、1.25当量)の溶液に、チオウレア(6.1g、80.14mmol、1当量)を10℃で添加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を20℃に冷却すると、多量の固体が析出した。混合物を濾過し、濾過ケークを飽和水性NaHCO3溶液(300mL)で処理した。混合物を再度、濾過して、濾過ケークをMeOH(200mL)で研和し、表題化合物(10.3g、44%収率、LCMSで97.2%純度)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.39 (s, 2 H) および 2.13 (s, 12 H)。
LCMS: m/z 279.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:4,6-ジメチルピリミジン-2-チオールおよび1,2-ビス(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)ジスルファン
濃HCl溶液(12M、20mL、2.99当量)およびEtOH(100mL)中のペンタン-2,4-ジオン(10.03g、100.17mmol、1.25当量)の溶液に、チオウレア(6.1g、80.14mmol、1当量)を10℃で添加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を20℃に冷却すると、多量の固体が析出した。混合物を濾過し、濾過ケークを飽和水性NaHCO3溶液(300mL)で処理した。混合物を再度、濾過して、濾過ケークをMeOH(200mL)で研和し、表題化合物(10.3g、44%収率、LCMSで97.2%純度)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.39 (s, 2 H) および 2.13 (s, 12 H)。
LCMS: m/z 279.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホニルクロリド
Cl2(15psi)をDCM(40mL)およびH2O(6mL)中の1,2-ビス(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)ジスルファン(1g、3.59mmol、1当量)の溶液に-10℃で10分間バブリングした。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、DCM(40mLで2回)で抽出した。DCM(80mL)中の表題化合物(粗製物)の溶液を、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
Cl2(15psi)をDCM(40mL)およびH2O(6mL)中の1,2-ビス(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)ジスルファン(1g、3.59mmol、1当量)の溶液に-10℃で10分間バブリングした。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、DCM(40mLで2回)で抽出した。DCM(80mL)中の表題化合物(粗製物)の溶液を、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
ステップC:4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド
NH3(15psi)を、DCM(80mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホニルクロリド(理論量:0.74g、粗製物)の溶液に0℃で10分間バブリングした。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、DCM(40mL)で洗浄した。その後、水相を真空濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)で研和し、表題化合物(0.35g、52%収率、LCMSで100%純度)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.49-7.47 (m, 3 H) および 2.52 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 188.1 (M+H)+ (ES+)。
NH3(15psi)を、DCM(80mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホニルクロリド(理論量:0.74g、粗製物)の溶液に0℃で10分間バブリングした。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、DCM(40mL)で洗浄した。その後、水相を真空濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)で研和し、表題化合物(0.35g、52%収率、LCMSで100%純度)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.49-7.47 (m, 3 H) および 2.52 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 188.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P25:5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド
ステップA:6-クロロ-N,N-ジメチルピリダジン-4-アミン
THF(100mL)中の3,5-ジクロロピリダジン(13.5g、90.62mmol、1当量)の混合物に、ジメチルアミン(270mL、543.70mmol、THF溶液中、6当量)を25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の0.05% NH3.H2O/MeCN)により精製して、表題化合物(7g、49%収率、LCMSで99.35%純度)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.63 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H) および 3.09 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 158.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:6-クロロ-N,N-ジメチルピリダジン-4-アミン
THF(100mL)中の3,5-ジクロロピリダジン(13.5g、90.62mmol、1当量)の混合物に、ジメチルアミン(270mL、543.70mmol、THF溶液中、6当量)を25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の0.05% NH3.H2O/MeCN)により精製して、表題化合物(7g、49%収率、LCMSで99.35%純度)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.63 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H) および 3.09 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 158.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:6-(ベンジルチオ)-N,N-ジメチルピリダジン-4-アミン
DMF(100mL)中のフェニルメタンチオール(4.31g、34.70mmol、1.22当量)の混合物に、NaH(1.37g、34.26mmol、鉱物油中の60wt%、1.2当量)をN2の下、0℃で一度に添加した。その後、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。その後、6-クロロ-N,N-ジメチルピリダジン-4-アミン(4.5g、28.55mmol、1当量)を添加した。反応混合物を70℃まで加熱し、1時間撹拌した。その後、反応混合物を水(200mL)でクエンチし、EtOAc(200mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-20:1、その後、EtOAc:EtOH、50:1-10:1でフラッシュ)により精製して、表題化合物(5.2g、74%)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (d, 1 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.32-7.30 (m, 2 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H) および 3.09 (s, 6 H)。
DMF(100mL)中のフェニルメタンチオール(4.31g、34.70mmol、1.22当量)の混合物に、NaH(1.37g、34.26mmol、鉱物油中の60wt%、1.2当量)をN2の下、0℃で一度に添加した。その後、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。その後、6-クロロ-N,N-ジメチルピリダジン-4-アミン(4.5g、28.55mmol、1当量)を添加した。反応混合物を70℃まで加熱し、1時間撹拌した。その後、反応混合物を水(200mL)でクエンチし、EtOAc(200mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-20:1、その後、EtOAc:EtOH、50:1-10:1でフラッシュ)により精製して、表題化合物(5.2g、74%)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (d, 1 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.32-7.30 (m, 2 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H) および 3.09 (s, 6 H)。
ステップC:5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホニルクロリド
DCM(50mL)中の6-(ベンジルチオ)-N,N-ジメチルピリダジン-4-アミン(1g、4.08mmol、1当量)の溶液に、HCl(1M、20.38mL、5当量)中のCaCl2(4.52g、40.76mmol、10当量)の溶液を-30℃で添加した。その後、水性NaClO溶液(19.22g、15.49mmol、水中の6wt%、3.8当量)中のCaCl2(14.70g、132.47mmol、32.5当量)の溶液を、-30℃で滴加した。得られた混合物を-30℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、DCM(50mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、DCM(100mL)中の表題化合物(理論量:0.9g、粗製物)の溶液を与え、さらに精製せずに、直接次のステップで使用した。
DCM(50mL)中の6-(ベンジルチオ)-N,N-ジメチルピリダジン-4-アミン(1g、4.08mmol、1当量)の溶液に、HCl(1M、20.38mL、5当量)中のCaCl2(4.52g、40.76mmol、10当量)の溶液を-30℃で添加した。その後、水性NaClO溶液(19.22g、15.49mmol、水中の6wt%、3.8当量)中のCaCl2(14.70g、132.47mmol、32.5当量)の溶液を、-30℃で滴加した。得られた混合物を-30℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、DCM(50mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、DCM(100mL)中の表題化合物(理論量:0.9g、粗製物)の溶液を与え、さらに精製せずに、直接次のステップで使用した。
ステップD:5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド
NH3(15psi)を、DCM(100mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホニルクロリド(理論量:0.9g、粗製物)の溶液に-20℃で10分間バブリングした。混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM(30mL)で洗浄した。その後、水相(50mL)を真空濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)での研和により精製して、表題化合物(0.23g、28%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.89 (d, 1 H), 7.55 (s, 2 H), 7.05 (d, 1 H) および 3.09 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 203.1 (M+H)+ (ES+)。
NH3(15psi)を、DCM(100mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホニルクロリド(理論量:0.9g、粗製物)の溶液に-20℃で10分間バブリングした。混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM(30mL)で洗浄した。その後、水相(50mL)を真空濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)での研和により精製して、表題化合物(0.23g、28%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.89 (d, 1 H), 7.55 (s, 2 H), 7.05 (d, 1 H) および 3.09 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 203.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P26:2-メチルプロパン-1-スルホンアミド
THF(20mL)中の2-メチルプロパン-1-スルホニルクロリド(1.5g、9.58 mmol、1当量)の溶液を、0℃に冷却した。その後、NH3(15psi)を混合物に0℃で10分間バブリングした。混合物を0℃でさらに10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(1g、76%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.72 (s, 2 H), 2.86 (d, 2 H), 2.19-2.07 (m, 1 H) および 1.01 (d, 6 H)。
THF(20mL)中の2-メチルプロパン-1-スルホニルクロリド(1.5g、9.58 mmol、1当量)の溶液を、0℃に冷却した。その後、NH3(15psi)を混合物に0℃で10分間バブリングした。混合物を0℃でさらに10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(1g、76%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.72 (s, 2 H), 2.86 (d, 2 H), 2.19-2.07 (m, 1 H) および 1.01 (d, 6 H)。
中間体P27:2-フェニルエタンスルホンアミド
NH3をTHF(10mL)に-78℃で5分間バブリングした。その後、THF(10mL)中の2-フェニルエタンスルホニルクロリド(0.5g、2.44mmol、1当量)の溶液をNH3/THF溶液に25℃で添加した。得られた混合物を12分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(0.38g、84%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.38-7.33 (m, 2 H), 7.29-7.24 (m, 3 H), 4.42 (br s, 2 H), 3.45-3.40 (m, 2 H) および 3.22-3.17 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 208.1 (M+Na)+ (ES+)。
NH3をTHF(10mL)に-78℃で5分間バブリングした。その後、THF(10mL)中の2-フェニルエタンスルホニルクロリド(0.5g、2.44mmol、1当量)の溶液をNH3/THF溶液に25℃で添加した。得られた混合物を12分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(0.38g、84%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.38-7.33 (m, 2 H), 7.29-7.24 (m, 3 H), 4.42 (br s, 2 H), 3.45-3.40 (m, 2 H) および 3.22-3.17 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 208.1 (M+Na)+ (ES+)。
中間体P28:1-フェニルエタンスルホンアミド
ステップA:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
DCM(40mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(4.05g、15.74mmol、1当量)の溶液に、TEA(3.18g、31.47mmol、2当量)およびフェニルメタンスルホニルクロリド(3g、15.74mmol、1当量)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水(50mL)で処理して、EtOAc(50mLで2回)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、5:1-3:1)により精製して、表題化合物(4g、62%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.24-7.20 (m, 3 H), 7.11 (dd, 4 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.80 (dd, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 3.96 (s, 4 H) および 3.74 (s, 6 H)。
ステップA:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
DCM(40mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(4.05g、15.74mmol、1当量)の溶液に、TEA(3.18g、31.47mmol、2当量)およびフェニルメタンスルホニルクロリド(3g、15.74mmol、1当量)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水(50mL)で処理して、EtOAc(50mLで2回)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、5:1-3:1)により精製して、表題化合物(4g、62%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.24-7.20 (m, 3 H), 7.11 (dd, 4 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.80 (dd, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 3.96 (s, 4 H) および 3.74 (s, 6 H)。
ステップB:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-フェニルエタンスルホンアミド
THF(10mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-フェニルメタンスルホンアミド(1g、2.43mmol、1当量)の溶液に、LDA(2M、1.34mL、1.1当量)をN2雰囲気下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。ヨードメタン(379mg、2.67mmol、1.1当量)を添加して、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、その後、真空濃縮して、THFを除去した。混合物を水(10mL)で処理し、EtOAc(15mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-5:1)により精製して、表題化合物(0.9g、87%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 3 H), 7.14 (d, 4 H), 7.10-7.08 (m, 2 H), 6.86 (dd, 4 H), 4.09 (d, 2 H), 4.03-4.01 (m, 1 H), 3.83 (s, 6 H), 3.76 (d, 2 H) および 1.79 (d, 3 H)。
THF(10mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-フェニルメタンスルホンアミド(1g、2.43mmol、1当量)の溶液に、LDA(2M、1.34mL、1.1当量)をN2雰囲気下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。ヨードメタン(379mg、2.67mmol、1.1当量)を添加して、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、その後、真空濃縮して、THFを除去した。混合物を水(10mL)で処理し、EtOAc(15mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-5:1)により精製して、表題化合物(0.9g、87%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 3 H), 7.14 (d, 4 H), 7.10-7.08 (m, 2 H), 6.86 (dd, 4 H), 4.09 (d, 2 H), 4.03-4.01 (m, 1 H), 3.83 (s, 6 H), 3.76 (d, 2 H) および 1.79 (d, 3 H)。
ステップC:1-フェニルエタンスルホンアミド
DCM(30mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-フェニルエタンスルホンアミド(900mg、2.11mmol、1当量)の溶液に、TFA(46.20g、405.19mmol、191.58当量)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をMeOH(15mL)で処理した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルの混合物(v:v=20:1、10mL)で研和し、表題化合物(300mg、77%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.47-7.39 (m, 5 H), 4.46 (br s, 2 H), 4.29 (q, 1 H) および 1.82 (d, 3 H)。
DCM(30mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-フェニルエタンスルホンアミド(900mg、2.11mmol、1当量)の溶液に、TFA(46.20g、405.19mmol、191.58当量)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をMeOH(15mL)で処理した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルの混合物(v:v=20:1、10mL)で研和し、表題化合物(300mg、77%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.47-7.39 (m, 5 H), 4.46 (br s, 2 H), 4.29 (q, 1 H) および 1.82 (d, 3 H)。
中間体P29:1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ステップA:1-シクロプロピル-3-ニトロ-1H-ピラゾール
DCE(500mL)中のシクロプロピルボロン酸(36.77g、428.04mmol、1.1当量)の溶液に、3-ニトロ-1H-ピラゾール(44g、389.12mmol、1当量)、2,2-ビピリジン(60.77g、389.12mmol、1当量)およびNa2CO3(64.59g、609.44mmol、1.57当量)を25℃で添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、Cu(OAc)2(70.68g、389.12mmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで昇温させて、70℃で15.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、30:1-3:1)により精製して、不純物の生成物を与えた(26.7g)。不純物の生成物をピロリジン(10mL)に溶解し、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ピロリジンを除去した。残渣をH2O(33mL)で希釈し、pHを水性HCl溶液(1N)で5~6に調整した。その後、混合物をEtOAc(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(33mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮し、表題化合物(17.7g、30%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.54 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 1.24-1.22 (m, 2 H) および 1.13-1.07 (m, 2 H)。
ステップA:1-シクロプロピル-3-ニトロ-1H-ピラゾール
DCE(500mL)中のシクロプロピルボロン酸(36.77g、428.04mmol、1.1当量)の溶液に、3-ニトロ-1H-ピラゾール(44g、389.12mmol、1当量)、2,2-ビピリジン(60.77g、389.12mmol、1当量)およびNa2CO3(64.59g、609.44mmol、1.57当量)を25℃で添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、Cu(OAc)2(70.68g、389.12mmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで昇温させて、70℃で15.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、30:1-3:1)により精製して、不純物の生成物を与えた(26.7g)。不純物の生成物をピロリジン(10mL)に溶解し、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ピロリジンを除去した。残渣をH2O(33mL)で希釈し、pHを水性HCl溶液(1N)で5~6に調整した。その後、混合物をEtOAc(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(33mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮し、表題化合物(17.7g、30%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.54 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 1.24-1.22 (m, 2 H) および 1.13-1.07 (m, 2 H)。
ステップB:1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン
EtOH(400mL)中の1-シクロプロピル-3-ニトロ-1H-ピラゾール(36g、235.08mmol、1当量)の溶液に、H2O(150mL)中のNH4Cl(62.87g、1.18mol、5当量)の溶液を添加した。その後、反応混合物を60℃に昇温させて、鉄粉(39.38g、705.24mmol、3当量)を一度に添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をH2O(500mL)で希釈し、EtOAc(500mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(250mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、30:1-1:1)により精製して、表題化合物(20g、69%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.14 (d, 1 H), 5.11 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.38-3.32 (m, 1 H), 0.99-0.95 (m, 2 H) および 0.90-0.87 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 124.2 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(400mL)中の1-シクロプロピル-3-ニトロ-1H-ピラゾール(36g、235.08mmol、1当量)の溶液に、H2O(150mL)中のNH4Cl(62.87g、1.18mol、5当量)の溶液を添加した。その後、反応混合物を60℃に昇温させて、鉄粉(39.38g、705.24mmol、3当量)を一度に添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をH2O(500mL)で希釈し、EtOAc(500mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(250mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、30:1-1:1)により精製して、表題化合物(20g、69%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.14 (d, 1 H), 5.11 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.38-3.32 (m, 1 H), 0.99-0.95 (m, 2 H) および 0.90-0.87 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 124.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップC:1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド
0℃のMeCN(500mL)およびH2O(50mL)中の1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(19g、154.28mmol、1当量)の溶液に、濃HCl溶液(50mL)を添加した。その後、H2O(50mL)中のNaNO2(12.77g、185.13mmol、1.2当量)の水性溶液を、緩やかに添加した。得られた溶液を0℃で40分間撹拌した。AcOH(50mL)、CuCl2(10.37g、77.14mmol、0.5当量)およびCuCl(763mg、7.71mmol、0.05当量)を添加した。その後、SO2ガス(15psi)を得られた混合物に0℃で20分間バブリングした。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をH2O(250mL)で希釈し、EtOAc(250mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(150mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、100:0-1:1)により精製して、表題化合物(14g、44%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.62 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 3.78-3.72 (m, 1 H), 1.28-1.24 (m, 2 H) および 1.16-1.12 (m, 2 H)。
0℃のMeCN(500mL)およびH2O(50mL)中の1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(19g、154.28mmol、1当量)の溶液に、濃HCl溶液(50mL)を添加した。その後、H2O(50mL)中のNaNO2(12.77g、185.13mmol、1.2当量)の水性溶液を、緩やかに添加した。得られた溶液を0℃で40分間撹拌した。AcOH(50mL)、CuCl2(10.37g、77.14mmol、0.5当量)およびCuCl(763mg、7.71mmol、0.05当量)を添加した。その後、SO2ガス(15psi)を得られた混合物に0℃で20分間バブリングした。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をH2O(250mL)で希釈し、EtOAc(250mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(150mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、100:0-1:1)により精製して、表題化合物(14g、44%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.62 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 3.78-3.72 (m, 1 H), 1.28-1.24 (m, 2 H) および 1.16-1.12 (m, 2 H)。
ステップD:1-シクロプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
THF(300mL)中の1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(28g、135.49mmol、1当量)の溶液に、TEA(27.42g、270.99mmol、2当量)およびビス(4-メトキシベンジル)アミン(34.87g、135.49mmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(500mL)で希釈し、EtOAc(500mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(500mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.5% NH3.H2O-MeCN)により精製して、表題化合物(30g、52%収率、LCMSで99.8%純度)を与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (d, 1 H), 7.08-7.06 (m, 4 H), 6.79-6.77 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.80 (s, 6 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 1.15-1.13 (m, 2 H) および 1.09-1.06 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(300mL)中の1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(28g、135.49mmol、1当量)の溶液に、TEA(27.42g、270.99mmol、2当量)およびビス(4-メトキシベンジル)アミン(34.87g、135.49mmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(500mL)で希釈し、EtOAc(500mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(500mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.5% NH3.H2O-MeCN)により精製して、表題化合物(30g、52%収率、LCMSで99.8%純度)を与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (d, 1 H), 7.08-7.06 (m, 4 H), 6.79-6.77 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.80 (s, 6 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 1.15-1.13 (m, 2 H) および 1.09-1.06 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップE:1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
DCM(10mL)中の1-シクロプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(1g、2.34mmol、1当量)の溶液に、TFA(15.40g、135.06mmol、57.74当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させて、残渣をMeOH(30mL)に再溶解させた。固体が形成し、混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、その後、粗生成物をPEとEtOAcとの混合物(30mL、20:1)で研和して、表題化合物(430mg、88%収率、LCMSで90%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 3.84-3.78 (m, 1 H) および 1.10-0.98 (m, 4 H)。
DCM(10mL)中の1-シクロプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(1g、2.34mmol、1当量)の溶液に、TFA(15.40g、135.06mmol、57.74当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させて、残渣をMeOH(30mL)に再溶解させた。固体が形成し、混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、その後、粗生成物をPEとEtOAcとの混合物(30mL、20:1)で研和して、表題化合物(430mg、88%収率、LCMSで90%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 3.84-3.78 (m, 1 H) および 1.10-0.98 (m, 4 H)。
中間体P30:1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド
ステップA:4-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
20℃のDCM(500mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(50g、257.77mmol、1当量)とピリジン-1-イウム 4-メチルベンゼンスルホナート(32.39g、128.88mmol、0.5当量)の混合物に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(43.4g、515.54mmol、2当量)を添加した。反応混合物を20℃で12時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-20:1)により精製して、表題化合物(65g、91%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.84-3.82 (m, 1 H), 4.15-4.01 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 2.07-2.04 (m, 2 H) および 1.69-1.62 (m, 4 H)。
ステップA:4-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
20℃のDCM(500mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(50g、257.77mmol、1当量)とピリジン-1-イウム 4-メチルベンゼンスルホナート(32.39g、128.88mmol、0.5当量)の混合物に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(43.4g、515.54mmol、2当量)を添加した。反応混合物を20℃で12時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-20:1)により精製して、表題化合物(65g、91%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.84-3.82 (m, 1 H), 4.15-4.01 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 2.07-2.04 (m, 2 H) および 1.69-1.62 (m, 4 H)。
ステップB:S-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾチオアート
CuI(2.05g、10.79mmol、0.1当量)を、トルエン(300mL)中の4-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(30g、107.88mmol、1当量)と、ベンゼンカルボチオS酸(benzenecarbothioic S-acid)(17.89g、129.45mmol、1.2当量)と、1,10-フェナントロリン(3.89g、21.58mmol、0.2当量)とDIPEA(27.89g、215.76mmol、2当量)との混合物にN2下、20℃で添加した。混合物をN2下、110℃で12時間撹拌した。残渣を1M HCl溶液(500mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(200mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、20:1-5:1)により精製して、表題化合物(28g、85%収率、LCMSで94%純度)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (d, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2 H), 7.49 (t, 2 H), 5.49 (t, 1 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 3.76-3.69 (m, 1 H), 2.16-2.13 (m, 2 H), 1.74-1.62 (m, 4 H)。
CuI(2.05g、10.79mmol、0.1当量)を、トルエン(300mL)中の4-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(30g、107.88mmol、1当量)と、ベンゼンカルボチオS酸(benzenecarbothioic S-acid)(17.89g、129.45mmol、1.2当量)と、1,10-フェナントロリン(3.89g、21.58mmol、0.2当量)とDIPEA(27.89g、215.76mmol、2当量)との混合物にN2下、20℃で添加した。混合物をN2下、110℃で12時間撹拌した。残渣を1M HCl溶液(500mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(200mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、20:1-5:1)により精製して、表題化合物(28g、85%収率、LCMSで94%純度)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (d, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2 H), 7.49 (t, 2 H), 5.49 (t, 1 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 3.76-3.69 (m, 1 H), 2.16-2.13 (m, 2 H), 1.74-1.62 (m, 4 H)。
ステップC:1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド
1,3,5-トリクロロ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(13.30g、57.22mmol、1.1当量)を、MeCN(300mL)中のベンジルトリメチルアンモニウムクロリド(31.88g、171.66mmol、29.79mL、3.3当量)の溶液に20℃で添加した。混合物を30分間撹拌した。この透明黄色溶液をMeCN(150mL)中のS-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾチオアート(15g、52.02mmol、1当量)の溶液に0℃で滴加した。水性炭酸ナトリウム溶液(1M、52.02mL、1当量)を、この混合物に0℃で滴加した。混合物を30分間撹拌した。反応溶液を飽和水性炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(100mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル20:1-5:1)により精製して、表題化合物(3.5g、27%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.29 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 5.45 (q, 1 H), 4.16-4.08 (m, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 2 H) および 1.71-1.60 (m, 4 H)。
1,3,5-トリクロロ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(13.30g、57.22mmol、1.1当量)を、MeCN(300mL)中のベンジルトリメチルアンモニウムクロリド(31.88g、171.66mmol、29.79mL、3.3当量)の溶液に20℃で添加した。混合物を30分間撹拌した。この透明黄色溶液をMeCN(150mL)中のS-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾチオアート(15g、52.02mmol、1当量)の溶液に0℃で滴加した。水性炭酸ナトリウム溶液(1M、52.02mL、1当量)を、この混合物に0℃で滴加した。混合物を30分間撹拌した。反応溶液を飽和水性炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(100mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル20:1-5:1)により精製して、表題化合物(3.5g、27%)を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.29 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 5.45 (q, 1 H), 4.16-4.08 (m, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 2 H) および 1.71-1.60 (m, 4 H)。
ステップD:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(2.5g、9.97mmol、1当量)を、THF(50mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(2.31g、8.97mmol、0.9当量)およびTEA(3.03g、29.92mmol、3当量)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を20℃で12時間撹拌した。残渣を1M HCl溶液(100mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(30mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。固体をPEとEtOAcの混合物(20mL、v:v=5:1)で研和し、表題化合物(3g、60%収率、LCMSで94.4%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.11 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 3.35 (q, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 4.05 (d, 1 H), 3.80 (s, 6 H), 3.73-3.64 (m, 1 H), 2.10-1.97 (m, 2 H) および 1.76-1.64 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 472.1 (M+H)+ (ES+)。
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(2.5g、9.97mmol、1当量)を、THF(50mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(2.31g、8.97mmol、0.9当量)およびTEA(3.03g、29.92mmol、3当量)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を20℃で12時間撹拌した。残渣を1M HCl溶液(100mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(30mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。固体をPEとEtOAcの混合物(20mL、v:v=5:1)で研和し、表題化合物(3g、60%収率、LCMSで94.4%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.11 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 3.35 (q, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 4.05 (d, 1 H), 3.80 (s, 6 H), 3.73-3.64 (m, 1 H), 2.10-1.97 (m, 2 H) および 1.76-1.64 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 472.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップE:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド
HCl(1M、8.48mL、2当量)を、EtOH(20mL)およびTHF(20mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(2g、4.24mmol、1当量)の混合物に20℃で添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(30mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(20mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水して、濾過して真空濃縮し、表題化合物(2g、粗製物)を黄色油状物として与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2 H), 7.10 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 4.24 (s, 4 H) および 3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 388.1 (M+H)+ (ES+)。
HCl(1M、8.48mL、2当量)を、EtOH(20mL)およびTHF(20mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(2g、4.24mmol、1当量)の混合物に20℃で添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(30mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(20mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水して、濾過して真空濃縮し、表題化合物(2g、粗製物)を黄色油状物として与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2 H), 7.10 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 4.24 (s, 4 H) および 3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 388.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップF:1-シクロプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド
ジオキサン(5mL)中のシクロプロピルボロン酸(109mg、1.28mmol、1.1当量)の溶液に、N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(450mg、1.16mmol、1当量)、2,2-ビピリジン(181.39mg、1.16mmol、1当量)およびNa2CO3(193mg、1.82mmol、1.57当量)を添加した。反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、Cu(OAc)2(211mg、1.16mmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで昇温させ、70℃で11.5時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(20mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮し、残渣を与えた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、20:1-1:1)により精製して、表題化合物(210mg、42%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.09-7.05 (m, 4 H), 6.83-6.80 (m, 4 H), 4.14 (s, 4 H), 3.83-3.77 (m, 1 H), 3.72 (s, 6 H), 1.08-1.03 (m, 2 H) および 1.02-1.00 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+ (ES+)
ジオキサン(5mL)中のシクロプロピルボロン酸(109mg、1.28mmol、1.1当量)の溶液に、N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(450mg、1.16mmol、1当量)、2,2-ビピリジン(181.39mg、1.16mmol、1当量)およびNa2CO3(193mg、1.82mmol、1.57当量)を添加した。反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、Cu(OAc)2(211mg、1.16mmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで昇温させ、70℃で11.5時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(50mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(20mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮し、残渣を与えた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、20:1-1:1)により精製して、表題化合物(210mg、42%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.09-7.05 (m, 4 H), 6.83-6.80 (m, 4 H), 4.14 (s, 4 H), 3.83-3.77 (m, 1 H), 3.72 (s, 6 H), 1.08-1.03 (m, 2 H) および 1.02-1.00 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+ (ES+)
ステップG:1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド
DCM(1mL)中の1-シクロプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(170mg、397.65μmol、1当量)の溶液に、TFA(5.24g、45.92mmol、115.48当量)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させて、粗生成物を与えた。粗生成物をMeOH(3mL)に添加して、固体を形成させた。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮し、表題化合物(44mg、59%)を赤色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.23 (s, 2 H), 3.83-3.79 (m, 1 H), 1.08-1.05 (m, 2 H) および 1.01-0.98 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 188.1 (M+H)+ (ES+)。
DCM(1mL)中の1-シクロプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(170mg、397.65μmol、1当量)の溶液に、TFA(5.24g、45.92mmol、115.48当量)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させて、粗生成物を与えた。粗生成物をMeOH(3mL)に添加して、固体を形成させた。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮し、表題化合物(44mg、59%)を赤色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.23 (s, 2 H), 3.83-3.79 (m, 1 H), 1.08-1.05 (m, 2 H) および 1.01-0.98 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 188.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P31:(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
ステップA:tert-ブチル 3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
DCM(200mL)中のtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(13g、64.59mmol、1当量)とTEA(13.07g、129.18mmol、2.0当量)の混合物に、MsCl(8.23g、71.85mmol、1.1当量)を0℃で滴加した。その後、反応混合物を25℃に昇温させて、N2下で1時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチして、DCM(100mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(20g、粗製物)を褐色油状物として与え、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
ステップA:tert-ブチル 3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
DCM(200mL)中のtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(13g、64.59mmol、1当量)とTEA(13.07g、129.18mmol、2.0当量)の混合物に、MsCl(8.23g、71.85mmol、1.1当量)を0℃で滴加した。その後、反応混合物を25℃に昇温させて、N2下で1時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチして、DCM(100mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(20g、粗製物)を褐色油状物として与え、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
ステップB:tert-ブチル 3-((アセチルチオ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
アセトニトリル(300mL)中のtert-ブチル 3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(20g、71.59mmol、1当量)の混合物に、エタンチオ酸カリウム(10g、87.56mmol、1.22当量)を一度に添加した。その後、反応混合物を50℃に加熱して、12時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を水(100mL)で処理し、混合物をEtOAc(100mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、50:1-5:1)により精製して、表題化合物(14.2g、76%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 3.61-3.41 (m, 2 H), 3.33-3.23 (m, 1 H), 3.05-2.87 (m, 3 H), 2.42-2.29 (m, 4 H), 2.08-1.99 (m, 1 H), 1.64-1.59 (m, 1 H) および 1.46 (s, 9 H)。
アセトニトリル(300mL)中のtert-ブチル 3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(20g、71.59mmol、1当量)の混合物に、エタンチオ酸カリウム(10g、87.56mmol、1.22当量)を一度に添加した。その後、反応混合物を50℃に加熱して、12時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を水(100mL)で処理し、混合物をEtOAc(100mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、50:1-5:1)により精製して、表題化合物(14.2g、76%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 3.61-3.41 (m, 2 H), 3.33-3.23 (m, 1 H), 3.05-2.87 (m, 3 H), 2.42-2.29 (m, 4 H), 2.08-1.99 (m, 1 H), 1.64-1.59 (m, 1 H) および 1.46 (s, 9 H)。
ステップC:tert-ブチル 3-((クロロスルホニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
AcOH(200mL)およびH2O(20mL)中のtert-ブチル 3-((アセチルチオ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4g、15.42mmol、1当量)の混合物に、NCS(6.18g、46.27mmol、3当量)を25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(200mL)でクエンチして、DCM(100mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(100mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水して、濾過して真空濃縮し、DCM(200mL)中の表題化合物(4.38g、粗製物)の溶液を与え、さらに精製せずに、直接次のステップで使用した。
AcOH(200mL)およびH2O(20mL)中のtert-ブチル 3-((アセチルチオ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4g、15.42mmol、1当量)の混合物に、NCS(6.18g、46.27mmol、3当量)を25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(200mL)でクエンチして、DCM(100mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(100mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水して、濾過して真空濃縮し、DCM(200mL)中の表題化合物(4.38g、粗製物)の溶液を与え、さらに精製せずに、直接次のステップで使用した。
ステップD:tert-ブチル 3-(スルファモイルメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
NH3(15psi)を、DCM(200mL)中のtert-ブチル 3-((クロロスルホニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.38g、粗製物)の溶液に-20℃で10分間バブリングした。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(2g、粗製物)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 3.78-3.73 (m, 1 H), 3.56-3.47 (m, 1 H), 3.37-3.31 (m,1 H), 3.25-3.15 (m, 2 H), 3.14-3.04 (m, 1 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.26-2.20 (m, 1 H), 1.77-1.71 (m, 1 H) および 1.47 (s, 9 H)。
NH3(15psi)を、DCM(200mL)中のtert-ブチル 3-((クロロスルホニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.38g、粗製物)の溶液に-20℃で10分間バブリングした。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(2g、粗製物)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 3.78-3.73 (m, 1 H), 3.56-3.47 (m, 1 H), 3.37-3.31 (m,1 H), 3.25-3.15 (m, 2 H), 3.14-3.04 (m, 1 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.26-2.20 (m, 1 H), 1.77-1.71 (m, 1 H) および 1.47 (s, 9 H)。
ステップE:ピロリジン-3-イルメタンスルホンアミド塩酸塩
EtOAc(5mL)中のtert-ブチル 3-(スルファモイルメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2g、7.57mmol、1当量)の混合物に、EtOAc中のHCL(4M、30mL、15.86当量)の溶液を一度に添加した。その後、反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物(2g、粗製物、HCl塩)を褐色油状物として与え、さらに精製せずに、直接次のステップで使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.35-9.23 (m, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 3.39-3.36 (m, 1 H), 3.22-3.19 (m, 2 H), 3.08-3.05 (m, 1 H), 2.93-2.85 (m, 1 H), 2.65-2.59 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H) および 1.71-1.63 (m, 1 H)。
EtOAc(5mL)中のtert-ブチル 3-(スルファモイルメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2g、7.57mmol、1当量)の混合物に、EtOAc中のHCL(4M、30mL、15.86当量)の溶液を一度に添加した。その後、反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物(2g、粗製物、HCl塩)を褐色油状物として与え、さらに精製せずに、直接次のステップで使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.35-9.23 (m, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 3.39-3.36 (m, 1 H), 3.22-3.19 (m, 2 H), 3.08-3.05 (m, 1 H), 2.93-2.85 (m, 1 H), 2.65-2.59 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H) および 1.71-1.63 (m, 1 H)。
ステップF:(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
MeCN(20mL)中のピロリジン-3-イルメタンスルホンアミド塩酸塩(2g、9.97mmol、1当量)、TEA(1.21g、11.96mmol、1.2当量)およびHCHO(849mg、10.46mmol、1.05当量)の溶液に、NaBH(OAc)3(2.64g、12.46mmol、1.25当量)を一度に添加した。その後、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュ(水中の0.05% NH3.H2O/MeCN)により精製して、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー(0.1% NH3.H2O、EtOAc:EtOH、1:0-1:1)によりさらに精製して、表題化合物(1.5g、84%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 5.60 (br s, 2 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 2.45-2.37 (m, 2 H), 2.30-2.21 (m, 5 H), 2.08-1.95 (m, 1 H) および 1.56-1.50 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 179.1 (M+H)+ (ES+)。
MeCN(20mL)中のピロリジン-3-イルメタンスルホンアミド塩酸塩(2g、9.97mmol、1当量)、TEA(1.21g、11.96mmol、1.2当量)およびHCHO(849mg、10.46mmol、1.05当量)の溶液に、NaBH(OAc)3(2.64g、12.46mmol、1.25当量)を一度に添加した。その後、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュ(水中の0.05% NH3.H2O/MeCN)により精製して、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー(0.1% NH3.H2O、EtOAc:EtOH、1:0-1:1)によりさらに精製して、表題化合物(1.5g、84%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 5.60 (br s, 2 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 2.45-2.37 (m, 2 H), 2.30-2.21 (m, 5 H), 2.08-1.95 (m, 1 H) および 1.56-1.50 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 179.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P32:3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド
アセトニトリル(10mL)中の3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(203mg、1.29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(214μL、1.55mmol、1.2当量)、N,N-ジエチルアミン(159μL、1.55mmol、1.2当量)およびヨウ化カリウム(43mg、0.26mmol)を添加して、反応混合物をマイクロ波により100℃で90分間照射した。さらなるヨウ化カリウム(150mg)を添加して、得られた混合物を従来通り100℃でさらに2時間加熱した。室温まで冷却して、混合物を真空濃縮し、粗製の表題化合物を与え(>100%収率);材料は依然として塩および不純物を含有したが、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD) δ 2.86 (m, 6 H), 2.47 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H) および 1.18 (t, 6 H).
LCMS: m/z 195.1 (M+H)+ (ES+)。
アセトニトリル(10mL)中の3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(203mg、1.29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(214μL、1.55mmol、1.2当量)、N,N-ジエチルアミン(159μL、1.55mmol、1.2当量)およびヨウ化カリウム(43mg、0.26mmol)を添加して、反応混合物をマイクロ波により100℃で90分間照射した。さらなるヨウ化カリウム(150mg)を添加して、得られた混合物を従来通り100℃でさらに2時間加熱した。室温まで冷却して、混合物を真空濃縮し、粗製の表題化合物を与え(>100%収率);材料は依然として塩および不純物を含有したが、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD) δ 2.86 (m, 6 H), 2.47 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H) および 1.18 (t, 6 H).
LCMS: m/z 195.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体P33:3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホンアミド
ステップA:3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホン酸
DCM(5mL)中の1,2-オキサチオラン 2,2-ジオキシド(1g、8.19mmol、719.42μL、1当量)の溶液に、N-ベンジルエタンアミン(3.94g、29.15mmol、3.56当量)を0℃で添加した。その後、得られた混合物を25℃で2.5時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)で研和して、表題化合物(2.4g、粗製物)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.37-7.23 (m, 5 H), 4.08 (s, 2 H), 2.91 (q, 2 H), 2.50-2.40 (m, 4 H), 1.81-1.73 (m, 2 H) および 0.98 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 258.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホン酸
DCM(5mL)中の1,2-オキサチオラン 2,2-ジオキシド(1g、8.19mmol、719.42μL、1当量)の溶液に、N-ベンジルエタンアミン(3.94g、29.15mmol、3.56当量)を0℃で添加した。その後、得られた混合物を25℃で2.5時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)で研和して、表題化合物(2.4g、粗製物)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.37-7.23 (m, 5 H), 4.08 (s, 2 H), 2.91 (q, 2 H), 2.50-2.40 (m, 4 H), 1.81-1.73 (m, 2 H) および 0.98 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 258.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホニルクロリド
SOCl2(17.22g、144.74mmol、17.74当量)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホン酸(2.1g、8.16mmol、1当量)の溶液を、80℃で6時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、表題化合物(2g、粗製物)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
SOCl2(17.22g、144.74mmol、17.74当量)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホン酸(2.1g、8.16mmol、1当量)の溶液を、80℃で6時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、表題化合物(2g、粗製物)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
ステップC:3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホンアミド
THF(3mL)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホニルクロリド(2g、粗製物)の溶液に、THF(100mL)中のNH3の飽和溶液を0℃で添加した。その後、混合物を20℃で14時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.1% NH3.H2O-MeCN)により精製して、表題化合物(1.15g、62%収率、LCMSでは100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.28 (m, 5 H), 4.98 (br s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.61-2.52 (m, 4 H), 2.06-2.00 (m, 2H) および 1.07 (t, 3 H)。
THF(3mL)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホニルクロリド(2g、粗製物)の溶液に、THF(100mL)中のNH3の飽和溶液を0℃で添加した。その後、混合物を20℃で14時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.1% NH3.H2O-MeCN)により精製して、表題化合物(1.15g、62%収率、LCMSでは100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.28 (m, 5 H), 4.98 (br s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.61-2.52 (m, 4 H), 2.06-2.00 (m, 2H) および 1.07 (t, 3 H)。
中間体P34:3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド
ステップA:ナトリウム 3-メトキシプロパン-1-スルホナート
H2O(20mL)中の1-ブロモ-3-メトキシプロパン(2g、13.07mmol、1当量)とNa2SO3(1.65g、13.07mmol、1当量)との混合物を100℃に加熱して、16時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却して凍結乾燥し、表題化合物(2.25g、97%収率、Na塩)を白色固体として与えた。
1H NMR (D2O): δ 3.56 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.95-2.92 (m, 2 H) および 2.02-1.94 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 155.1 (M-Na+H)+ (ES+)。
ステップA:ナトリウム 3-メトキシプロパン-1-スルホナート
H2O(20mL)中の1-ブロモ-3-メトキシプロパン(2g、13.07mmol、1当量)とNa2SO3(1.65g、13.07mmol、1当量)との混合物を100℃に加熱して、16時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却して凍結乾燥し、表題化合物(2.25g、97%収率、Na塩)を白色固体として与えた。
1H NMR (D2O): δ 3.56 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.95-2.92 (m, 2 H) および 2.02-1.94 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 155.1 (M-Na+H)+ (ES+)。
ステップB:3-メトキシプロパン-1-スルホニルクロリド
POCl3(8.25g、53.80mmol、11.85当量)中のナトリウム 3-メトキシプロパン-1-スルホナート(0.7g、4.54mmol、1当量)の溶液を、80℃で5時間撹拌した。その後、混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物をDCM(80mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(600mg、粗製物)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
POCl3(8.25g、53.80mmol、11.85当量)中のナトリウム 3-メトキシプロパン-1-スルホナート(0.7g、4.54mmol、1当量)の溶液を、80℃で5時間撹拌した。その後、混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物をDCM(80mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(600mg、粗製物)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
ステップC:3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド
NH3(15psi)を、THF(20mL)に0℃で5分間バブリングした。THF(2mL)中の3-メトキシプロパン-1-スルホニルクロリド(600mg、粗製物)の溶液を、NH3/THF溶液(20mL)に添加した。その後、混合物を20℃で14時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮し、粗製の化合物(300mg、粗製物)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 4.94 (br s, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.25 (t, 2 H) および 2.17-2.10 (m, 2 H)。
NH3(15psi)を、THF(20mL)に0℃で5分間バブリングした。THF(2mL)中の3-メトキシプロパン-1-スルホニルクロリド(600mg、粗製物)の溶液を、NH3/THF溶液(20mL)に添加した。その後、混合物を20℃で14時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮し、粗製の化合物(300mg、粗製物)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 4.94 (br s, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.25 (t, 2 H) および 2.17-2.10 (m, 2 H)。
中間体P35:N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
ステップA:1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド
0℃のMeCN(600mL)中の1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(25g、257.42mmol、1当量)の溶液を、濃HCl(60mL)およびH2O(60mL)で処理した。その後、H2O(60mL)中のNaNO2(21.31g、308.90mmol、1.2当量)の水性溶液を、緩やかに添加した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。AcOH(60mL)、CuCl2(17.31g、128.71mmol、0.5当量)およびCuCl(1.27g、12.87mmol、307.78μL、0.05当量)を添加し、その後、SO2ガス(15psi)を混合物中に0℃で15分間バブリングした。反応混合物を真空濃縮し、MeCNのほとんどを除去した。その後、反応混合物をH2O(2.5L)で処理して、EtOAc(1.2Lで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(2Lで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1-5:1)により精製して、表題化合物(19g、41%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H) および 4.07 (s, 3 H)。
ステップA:1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド
0℃のMeCN(600mL)中の1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(25g、257.42mmol、1当量)の溶液を、濃HCl(60mL)およびH2O(60mL)で処理した。その後、H2O(60mL)中のNaNO2(21.31g、308.90mmol、1.2当量)の水性溶液を、緩やかに添加した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。AcOH(60mL)、CuCl2(17.31g、128.71mmol、0.5当量)およびCuCl(1.27g、12.87mmol、307.78μL、0.05当量)を添加し、その後、SO2ガス(15psi)を混合物中に0℃で15分間バブリングした。反応混合物を真空濃縮し、MeCNのほとんどを除去した。その後、反応混合物をH2O(2.5L)で処理して、EtOAc(1.2Lで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(2Lで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1-5:1)により精製して、表題化合物(19g、41%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H) および 4.07 (s, 3 H)。
ステップB:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
THF(1L)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(99.83g、387.96mmol、0.91当量)の溶液に、TEA(86.28g、852.65mmol、118.68mL、2当量)を、続いて1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(77g、426.33mmol、1当量)を添加した。その後、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、THFのほとんどを除去した。反応混合物を水性HCl(1M、500mL)の添加によりクエンチし、その後、EtOAc(500mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(600mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水して、濾過して減圧濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物(70mL、v:v=5:1)で研和して、表題化合物(138g、81%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.40 (d, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.65-6.63 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.98 (s, 3 H) および 3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 402.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1L)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(99.83g、387.96mmol、0.91当量)の溶液に、TEA(86.28g、852.65mmol、118.68mL、2当量)を、続いて1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(77g、426.33mmol、1当量)を添加した。その後、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、THFのほとんどを除去した。反応混合物を水性HCl(1M、500mL)の添加によりクエンチし、その後、EtOAc(500mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(600mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水して、濾過して減圧濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物(70mL、v:v=5:1)で研和して、表題化合物(138g、81%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.40 (d, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.65-6.63 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.98 (s, 3 H) および 3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 402.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップC:3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
THF(1.35L)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(100g、249.08mmol、1当量)の溶液を-70℃に冷却した。その後、n-BuLi(2.5M、104.61mL、1.05当量)を滴加した。反応混合物を-70℃で1時間撹拌し、その後、CO2(15psi)を混合物中に15分間バブリングした。反応混合物を-70℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物をH2O(1.2L)でクエンチし、水性HCl(1M)でpH=3に調整した。その後、混合物をEtOAc(1Lで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(1Lで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物(300mL、v:v=1:1)で研和して、表題化合物(94g、84%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.98-7.16 (m, 5 H), 6.82 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H) および 3.72 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 468.2 (M+Na)+ (ES+)。
THF(1.35L)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(100g、249.08mmol、1当量)の溶液を-70℃に冷却した。その後、n-BuLi(2.5M、104.61mL、1.05当量)を滴加した。反応混合物を-70℃で1時間撹拌し、その後、CO2(15psi)を混合物中に15分間バブリングした。反応混合物を-70℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物をH2O(1.2L)でクエンチし、水性HCl(1M)でpH=3に調整した。その後、混合物をEtOAc(1Lで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(1Lで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物(300mL、v:v=1:1)で研和して、表題化合物(94g、84%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.98-7.16 (m, 5 H), 6.82 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H) および 3.72 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 468.2 (M+Na)+ (ES+)。
ステップD:3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
DMF(100mL)中の3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(8g、17.96mmol、1当量)の溶液に、HATU(10.24g、26.94mmol、1.5当量)、DIPEA(6.96g、53.87mmol、3当量)およびビス(2-メトキシエチル)アミン(2.87g、21.55mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.05% NH3.H2O-MeCN)により精製して、表題化合物(8g、79%)を赤色油状物として与えた。
1H NMR (CD3OD): δ 7.05 (d, 4 H), 6.81-6.77 (m, 5 H), 4.29 (s, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 8 H), 3.68-3.57 (m, 4 H), 3.48-3.46 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H) および 3.27 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 561.3 (M+H)+ (ES+)。
DMF(100mL)中の3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(8g、17.96mmol、1当量)の溶液に、HATU(10.24g、26.94mmol、1.5当量)、DIPEA(6.96g、53.87mmol、3当量)およびビス(2-メトキシエチル)アミン(2.87g、21.55mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl溶液(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.05% NH3.H2O-MeCN)により精製して、表題化合物(8g、79%)を赤色油状物として与えた。
1H NMR (CD3OD): δ 7.05 (d, 4 H), 6.81-6.77 (m, 5 H), 4.29 (s, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 8 H), 3.68-3.57 (m, 4 H), 3.48-3.46 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H) および 3.27 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 561.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップE:N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
DCM(50mL)中の3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(8g、14.27mmol、1当量)の溶液に、TFA(56g、491.13mmol、34.42当量)を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をEtOAcとPEとの混合物(50mL、v:v=3:2)で研和して、表題化合物(4.0g、88%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.50 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (t, 4 H), 3.43-3.40 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H) および 3.18 (s, 3 H)。
DCM(50mL)中の3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(8g、14.27mmol、1当量)の溶液に、TFA(56g、491.13mmol、34.42当量)を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をEtOAcとPEとの混合物(50mL、v:v=3:2)で研和して、表題化合物(4.0g、88%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.50 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (t, 4 H), 3.43-3.40 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H) および 3.18 (s, 3 H)。
中間体P36:N,N,1-トリメチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
ステップA:1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド
0℃のMeCN(600mL)中の1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(25g、257.42mmol、1当量)の溶液を、濃HCl(60mL)およびH2O(60mL)で処理した。その後、H2O(60mL)中のNaNO2(21.31g、308.90mmol、1.2当量)の水性溶液を緩やかに添加した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。AcOH(60mL)、CuCl2(17.31g、128.71mmol、0.5当量)およびCuCl(1.27g、12.87mmol、307.78μL、0.05当量)を添加し、その後、SO2ガス(15psi)を混合物に0℃で15分間バブリングした。反応混合物を真空濃縮して、MeCNのほとんどを除去した。その後、反応混合物をH2O(2.5L)で処理し、EtOAc(1.2Lで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(2Lで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1-5:1)により精製して、表題化合物(19g、41%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H) および 4.07 (s, 3 H)。
ステップA:1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド
0℃のMeCN(600mL)中の1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(25g、257.42mmol、1当量)の溶液を、濃HCl(60mL)およびH2O(60mL)で処理した。その後、H2O(60mL)中のNaNO2(21.31g、308.90mmol、1.2当量)の水性溶液を緩やかに添加した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。AcOH(60mL)、CuCl2(17.31g、128.71mmol、0.5当量)およびCuCl(1.27g、12.87mmol、307.78μL、0.05当量)を添加し、その後、SO2ガス(15psi)を混合物に0℃で15分間バブリングした。反応混合物を真空濃縮して、MeCNのほとんどを除去した。その後、反応混合物をH2O(2.5L)で処理し、EtOAc(1.2Lで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(2Lで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1-5:1)により精製して、表題化合物(19g、41%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H) および 4.07 (s, 3 H)。
ステップB:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
THF(1L)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(99.83g、387.96mmol、0.91当量)の溶液に、TEA(86.28g、852.65mmol、118.68mL、2当量)を添加し、その後、1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(77g、426.33mmol、1当量)を添加した。その後、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、THFのほとんどを除去した。反応混合物を水性HCl(1M、500mL)の添加によりクエンチし、その後、EtOAc(500mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(600mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物(70mL、v:v=5:1)で研和して、表題化合物(138g、81%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.40 (d, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.65-6.63 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.98 (s, 3 H) および 3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 402.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1L)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(99.83g、387.96mmol、0.91当量)の溶液に、TEA(86.28g、852.65mmol、118.68mL、2当量)を添加し、その後、1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(77g、426.33mmol、1当量)を添加した。その後、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、THFのほとんどを除去した。反応混合物を水性HCl(1M、500mL)の添加によりクエンチし、その後、EtOAc(500mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(600mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物(70mL、v:v=5:1)で研和して、表題化合物(138g、81%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.40 (d, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.65-6.63 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.98 (s, 3 H) および 3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 402.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップC:3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
THF(1.35L)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(100g、249.08mmol、1当量)の溶液を-70℃に冷却した。その後、n-BuLi(2.5M、104.61mL、1.05当量)を滴加した。反応混合物を-70℃で1時間撹拌し、その後、CO2(15psi)を混合物に15分間バブリングした。反応混合物を-70℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物をH2O(1.2L)でクエンチして、水性HCl(1M)でpH=3に調整した。その後、混合物をEtOAc(1Lで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(1Lで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物(300mL、v:v=1:1)で研和して、表題化合物(94g、84%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.98-7.16 (m, 5 H), 6.82 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H) および 3.72 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 468.2 (M+Na)+ (ES+)。
THF(1.35L)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(100g、249.08mmol、1当量)の溶液を-70℃に冷却した。その後、n-BuLi(2.5M、104.61mL、1.05当量)を滴加した。反応混合物を-70℃で1時間撹拌し、その後、CO2(15psi)を混合物に15分間バブリングした。反応混合物を-70℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物をH2O(1.2L)でクエンチして、水性HCl(1M)でpH=3に調整した。その後、混合物をEtOAc(1Lで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(1Lで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物(300mL、v:v=1:1)で研和して、表題化合物(94g、84%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.98-7.16 (m, 5 H), 6.82 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H) および 3.72 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 468.2 (M+Na)+ (ES+)。
ステップD:3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
DMF(1L)中の3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(100g、224.47mmol、1当量)、DIPEA(58.02g、448.95mmol、78.20mL、2当量)およびジメチルアミン(2M、448.95mL、4当量)の溶液に、EtOAc中のプロピルホスホン酸無水物(285.69g、448.95mmol、267.00mL、EtOAc中の50%、2当量)の溶液を25℃で添加した。その後、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物をH2O(2L)の添加によりクエンチし、その後、EtOAc(1.1Lで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(1.2Lで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をEtOAcと石油エーテルとの混合物(v:v=5:1、150mL)で研和して、表題化合物(92.7g、87%収率、LCMSで100%純度)を与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.09 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.63-6.70 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 4.02 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H) および 3.11 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 473.3 (M+H)+ (ES+)。
DMF(1L)中の3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(100g、224.47mmol、1当量)、DIPEA(58.02g、448.95mmol、78.20mL、2当量)およびジメチルアミン(2M、448.95mL、4当量)の溶液に、EtOAc中のプロピルホスホン酸無水物(285.69g、448.95mmol、267.00mL、EtOAc中の50%、2当量)の溶液を25℃で添加した。その後、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物をH2O(2L)の添加によりクエンチし、その後、EtOAc(1.1Lで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(1.2Lで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をEtOAcと石油エーテルとの混合物(v:v=5:1、150mL)で研和して、表題化合物(92.7g、87%収率、LCMSで100%純度)を与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.09 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.63-6.70 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 4.02 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H) および 3.11 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 473.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップE:N,N,1-トリメチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
DCM(180mL)中の3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(80g、169.29mmol、1当量)の溶液に、TFA(381.33g、3.34mol、247.62mL、19.75当量)を添加した。反応混合物を15℃で15時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)に再溶解した。得られた溶液をMeOH(1.2L)に添加して、固体を沈殿させた。懸濁物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(150mL)に再溶解させた。その後、得られた溶液をtert-ブチルメチルエーテル(700mL)に添加して、固体を沈殿させた。懸濁物を濾過し、濾過ケークを乾燥させて、表題化合物(32g、81%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.50 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H) および 3.02 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 233.2 (M+H)+ (ES+)。
DCM(180mL)中の3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(80g、169.29mmol、1当量)の溶液に、TFA(381.33g、3.34mol、247.62mL、19.75当量)を添加した。反応混合物を15℃で15時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)に再溶解した。得られた溶液をMeOH(1.2L)に添加して、固体を沈殿させた。懸濁物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(150mL)に再溶解させた。その後、得られた溶液をtert-ブチルメチルエーテル(700mL)に添加して、固体を沈殿させた。懸濁物を濾過し、濾過ケークを乾燥させて、表題化合物(32g、81%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.50 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H) および 3.02 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 233.2 (M+H)+ (ES+)。
中間体P37:((1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)アミド
無水MeCN(15mL)中の1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(1.35g、7.21mmol)とN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(1.762g、14.42mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌した。その後、炭酸ジフェニル(1.70g、7.93mmol)を添加して、反応物を16時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、MTBE(5mL)ですすぎ、表題化合物を固体として与えた(1.57g、55%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.82 - 8.63 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 2H)。
無水MeCN(15mL)中の1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(1.35g、7.21mmol)とN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(1.762g、14.42mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌した。その後、炭酸ジフェニル(1.70g、7.93mmol)を添加して、反応物を16時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、MTBE(5mL)ですすぎ、表題化合物を固体として与えた(1.57g、55%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.82 - 8.63 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 2H)。
中間体P38:1-シクロブチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ステップA:リチウム 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルフィナート
n-BuLi(100mL、250mmol、ヘキサン中の2.5M)の溶液をTHF(500mL)中の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(36.2g、238mmol)の溶液に緩やかに添加して、-65℃未満の温度を保持した。混合物を1.5時間撹拌し、その後、二酸化硫黄を10分間バブリングした。混合物を室温に昇温させて、溶媒を蒸発させて、残渣をTBME(300mL)で研和して濾過した。固体をTBMEおよびイソヘキサンで洗浄して乾燥させ、粗製の表題化合物(54.89g、99%)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-)。
ステップA:リチウム 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルフィナート
n-BuLi(100mL、250mmol、ヘキサン中の2.5M)の溶液をTHF(500mL)中の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(36.2g、238mmol)の溶液に緩やかに添加して、-65℃未満の温度を保持した。混合物を1.5時間撹拌し、その後、二酸化硫黄を10分間バブリングした。混合物を室温に昇温させて、溶媒を蒸発させて、残渣をTBME(300mL)で研和して濾過した。固体をTBMEおよびイソヘキサンで洗浄して乾燥させ、粗製の表題化合物(54.89g、99%)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-)。
ステップB:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド
NCS(12.0g、90mmol)を、アイスバスで冷却されたDCM(250mL)中のリチウム 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルフィナート(20g、90mmol)の懸濁液に添加した。混合物を4時間撹拌し、水(100mL)でクエンチし、その後、DCM(300mL)と水(200mL)に分配させた。有機相を水(200mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して約50mLまで蒸発させた。溶液を、アイスバスで冷却されたDCM(300mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(24g、93mmol)とトリエチルアミン(40mL、287mmol)の混合物に添加した。1時間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、その後、DCM(300mL)と水(250mL)に分配させた。有機相を水(250mL)、1M水性HCl(250mLで2回)、水(250mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して蒸発させ、粗製の表題化合物(41.02g、97%)を褐色油状物として与えた。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)+ (ES+)。
NCS(12.0g、90mmol)を、アイスバスで冷却されたDCM(250mL)中のリチウム 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルフィナート(20g、90mmol)の懸濁液に添加した。混合物を4時間撹拌し、水(100mL)でクエンチし、その後、DCM(300mL)と水(200mL)に分配させた。有機相を水(200mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して約50mLまで蒸発させた。溶液を、アイスバスで冷却されたDCM(300mL)中のビス(4-メトキシベンジル)アミン(24g、93mmol)とトリエチルアミン(40mL、287mmol)の混合物に添加した。1時間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、その後、DCM(300mL)と水(250mL)に分配させた。有機相を水(250mL)、1M水性HCl(250mLで2回)、水(250mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して蒸発させ、粗製の表題化合物(41.02g、97%)を褐色油状物として与えた。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)+ (ES+)。
ステップC:N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
THF(300mL)およびMeOH(50mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド(41g、87mmol)と1M水性HCl(30mL)との混合物を、室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をEtOAc(400mL)と1M水性HCl(200mL)に分配させた。有機層を10%ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して蒸発させた。残渣をTBMEで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物(24.87g、69%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-)。
THF(300mL)およびMeOH(50mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-スルホンアミド(41g、87mmol)と1M水性HCl(30mL)との混合物を、室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をEtOAc(400mL)と1M水性HCl(200mL)に分配させた。有機層を10%ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して蒸発させた。残渣をTBMEで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物(24.87g、69%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-)。
ステップD:1-シクロブチル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
DMF(60mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(5g、12.90mmol)の溶液を0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(0.671g、16.78mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させて、30分間撹拌した後、ブロモシクロブタン(1.3ml、13.81mmol)をシリンジで緩やかに添加した。得られた混合物を50℃で週末にわたり撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。H2O(100mL)を添加して、層を分離させた。水層をEtOAc(100mLで2回)で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物をブライン(80mLで3回)で洗浄して、相分離器に通し、真空濃縮した。残渣をシリカに負荷して、クロマトグラフィー(80gカラム、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製し、表題化合物(4.72g、75%)を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.94 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.49 - 2.38 (m, 4H), 1.87 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS; m/z 464.2 (M+Na)+ (ES+)。
DMF(60mL)中のN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(5g、12.90mmol)の溶液を0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(0.671g、16.78mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させて、30分間撹拌した後、ブロモシクロブタン(1.3ml、13.81mmol)をシリンジで緩やかに添加した。得られた混合物を50℃で週末にわたり撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。H2O(100mL)を添加して、層を分離させた。水層をEtOAc(100mLで2回)で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物をブライン(80mLで3回)で洗浄して、相分離器に通し、真空濃縮した。残渣をシリカに負荷して、クロマトグラフィー(80gカラム、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製し、表題化合物(4.72g、75%)を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.94 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.49 - 2.38 (m, 4H), 1.87 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS; m/z 464.2 (M+Na)+ (ES+)。
ステップE:1-シクロブチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
1-シクロブチル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(4.72g、10.69mmol)をTFA(5mL)およびDCM(5mL)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカートリッジ、0-10% MeOH/DCM)により精製し、表題化合物(1.5g、66%)を淡白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS; m/z 202.0 (M+H)+ (ES+)。
1-シクロブチル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(4.72g、10.69mmol)をTFA(5mL)およびDCM(5mL)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカートリッジ、0-10% MeOH/DCM)により精製し、表題化合物(1.5g、66%)を淡白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS; m/z 202.0 (M+H)+ (ES+)。
中間体P39:1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
ステップA:メチル 2-(3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.00g、5.16mmol)(中間体P38、ステップC)および炭酸カリウム(2.140g、15.49mmol)を、無水DMF(30mL)に懸濁させた。メチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノアート(1.002mL、7.74mmol)を添加して、混合物を80℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、水(20mL)で希釈し、ブライン(200mL)に注いで、MTBE(50mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を(MgSO4)で乾燥させ、濾過して蒸発乾固し、黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(80gカラム、0-70% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(2.45g、94%)を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。
LCMS; m/z 511 (M+Na)+ (ES+)。
ステップA:メチル 2-(3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.00g、5.16mmol)(中間体P38、ステップC)および炭酸カリウム(2.140g、15.49mmol)を、無水DMF(30mL)に懸濁させた。メチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノアート(1.002mL、7.74mmol)を添加して、混合物を80℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、水(20mL)で希釈し、ブライン(200mL)に注いで、MTBE(50mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を(MgSO4)で乾燥させ、濾過して蒸発乾固し、黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(80gカラム、0-70% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(2.45g、94%)を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。
LCMS; m/z 511 (M+Na)+ (ES+)。
ステップB:2-(3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸
THF(5mL)およびMeOH(3mL)中のメチル 2-(3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチル プロパノアート(2.4g、4.92mmol)と2M水性NaOH(5mL、10.00mmol)との混合物を、室温で20時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)と1M水性HCl(100mL)に分配させた。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して蒸発させ、表題化合物(2.38g、95%)をガム状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 4H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.91 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 472 (M-H)- (ES-)。
THF(5mL)およびMeOH(3mL)中のメチル 2-(3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチル プロパノアート(2.4g、4.92mmol)と2M水性NaOH(5mL、10.00mmol)との混合物を、室温で20時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)と1M水性HCl(100mL)に分配させた。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して蒸発させ、表題化合物(2.38g、95%)をガム状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 4H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.91 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 472 (M-H)- (ES-)。
ステップC:1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
DMF(6.5ml)中の2-(3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸(1.15g、2.234mmol)と、ヒューニッヒ塩基(1.557ml、8.91mmol)と、HATU(0.921g、2.422mmol)との混合物を、0~5℃で10分間撹拌した。その後、アゼチジンHCl(0.272g、2.90mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させて、20時間撹拌した。さらなるHATU(0.263g、1.117mmol)を添加し、その後、ヒューニッヒ塩基(0.390ml、2.234mmol)を添加した。混合物を0~5℃まで10分間冷却した。その後、さらなるアゼチジンHCl(0.064g、1.117mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させて、さらに1時間撹拌し、その後、TBME(75ml)と水(40ml)に分配させた。有機層を1M水性HCl(40ml)、水(25ml)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して蒸発させ、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー(120gカラム、0-100% TBME/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(615mg、51%)を透明ガム状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.80 - 6.76 (m, 5H), 4.32 (s, 4H), 3.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.78 (s, 6H)。
LCMS; m/z 513.1 (M+H)+ (ES+)。
DMF(6.5ml)中の2-(3-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸(1.15g、2.234mmol)と、ヒューニッヒ塩基(1.557ml、8.91mmol)と、HATU(0.921g、2.422mmol)との混合物を、0~5℃で10分間撹拌した。その後、アゼチジンHCl(0.272g、2.90mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させて、20時間撹拌した。さらなるHATU(0.263g、1.117mmol)を添加し、その後、ヒューニッヒ塩基(0.390ml、2.234mmol)を添加した。混合物を0~5℃まで10分間冷却した。その後、さらなるアゼチジンHCl(0.064g、1.117mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させて、さらに1時間撹拌し、その後、TBME(75ml)と水(40ml)に分配させた。有機層を1M水性HCl(40ml)、水(25ml)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して蒸発させ、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー(120gカラム、0-100% TBME/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(615mg、51%)を透明ガム状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.80 - 6.76 (m, 5H), 4.32 (s, 4H), 3.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.78 (s, 6H)。
LCMS; m/z 513.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップD:1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
BH3.THF(THF中の1M)(21.53ml、21.53mmol)を、THF(26.3mL)中の1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(3.1537g、6.15mmol)の溶液に添加した。混合物を3分間撹拌し、その後、週末にわたり加熱還流した。反応物を室温まで放冷した後、アイスバスに入れた。MeOH(50mL)を滴加して、混合物を60℃で3時間加熱し、その後、一晩、室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮して、MeOH(50mL)中のSCX(30g)のカラムに負荷した。カラムをMeOH(100mL)、MeOH(100mL)中の0.7Mアンモニアで洗浄し、その後、生成物をMeOH(100mL)中の7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物(2.89g、85%)を無色粘性油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.92 (t, J=7.0 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.84 (p, J=7.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H)。
LCMS; m/z 499.2 (M+H)+ (ES+)。
BH3.THF(THF中の1M)(21.53ml、21.53mmol)を、THF(26.3mL)中の1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(3.1537g、6.15mmol)の溶液に添加した。混合物を3分間撹拌し、その後、週末にわたり加熱還流した。反応物を室温まで放冷した後、アイスバスに入れた。MeOH(50mL)を滴加して、混合物を60℃で3時間加熱し、その後、一晩、室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮して、MeOH(50mL)中のSCX(30g)のカラムに負荷した。カラムをMeOH(100mL)、MeOH(100mL)中の0.7Mアンモニアで洗浄し、その後、生成物をMeOH(100mL)中の7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物(2.89g、85%)を無色粘性油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.92 (t, J=7.0 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.84 (p, J=7.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H)。
LCMS; m/z 499.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップE:1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.89g、5.80mmol)を、TFA(15mL)およびDCM(15mL)に溶解し、一晩撹拌した。さらなるTFA(5ml、5.80mmol)を添加して、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、MeOH(50mL)を添加し、沈殿物を濾別して、濾液をSCX(30g)のカラムに負荷した。カラムをMeOH(100mL)で洗浄した。その後、生成物をMeOH(100mL)中の7N NH3で溶出して、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカラム、0-10% MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(1.06g、69%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.84 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H)。
LCMS; m/z 259.1 (M+H)+ (ES+)。
1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(2.89g、5.80mmol)を、TFA(15mL)およびDCM(15mL)に溶解し、一晩撹拌した。さらなるTFA(5ml、5.80mmol)を添加して、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、MeOH(50mL)を添加し、沈殿物を濾別して、濾液をSCX(30g)のカラムに負荷した。カラムをMeOH(100mL)で洗浄した。その後、生成物をMeOH(100mL)中の7N NH3で溶出して、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカラム、0-10% MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(1.06g、69%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.84 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H)。
LCMS; m/z 259.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体A1:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン
ステップA:2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン
N-ブロモスクシンイミド(5.64g、31.7mmol)を、ジクロロメタン(72mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピルアニリン(4.62g、30.2mmol)に0℃で少しずつ添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、21時間にわたり放置して室温まで昇温させた。反応混合物を水性水酸化ナトリウム(2M、50mLで2回)の溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して真空濃縮し、褐色残渣を与えた。その後、粗生成物をシリカのプラグ(50g)で濾過して、イソヘキサン(500mL)中の50%ジクロロメタンで洗浄した。赤色の濾液を濃縮乾固して、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(120gカラム、0-10%ジクロロメタン/イソヘキサン)により精製し、表題化合物(4.99g、70%)を赤色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 2.93 (sep, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS m/z 232.2/234.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン
N-ブロモスクシンイミド(5.64g、31.7mmol)を、ジクロロメタン(72mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピルアニリン(4.62g、30.2mmol)に0℃で少しずつ添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、21時間にわたり放置して室温まで昇温させた。反応混合物を水性水酸化ナトリウム(2M、50mLで2回)の溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して真空濃縮し、褐色残渣を与えた。その後、粗生成物をシリカのプラグ(50g)で濾過して、イソヘキサン(500mL)中の50%ジクロロメタンで洗浄した。赤色の濾液を濃縮乾固して、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(120gカラム、0-10%ジクロロメタン/イソヘキサン)により精製し、表題化合物(4.99g、70%)を赤色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 2.93 (sep, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS m/z 232.2/234.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン
2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(1.00g、4.27mmol)の撹拌された窒素脱気混合物に、1,4-ジオキサン:水(33mL)の10:1混合物中のピリジン-3-イルボロン酸(0.577g、4.69mmol)、[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2、0.156g、0.213mmol)および炭酸カリウム(1.769g、12.80mmol)を添加した。その後、反応混合物を窒素雰囲気下、80℃まで2日間加熱し、Celite(10g)のパッドで濾過し、濾過ケークを酢酸エチル(30mLで2回)で洗浄した。濾液を水(50mL)に注ぎ、有機層を回収した。水層を酢酸エチル(20mLで2回)で抽出し、ひとまとめにした有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(80gカラム、0-60%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(273mg、27%)を褐色ガム状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.82 (ddd, 1 H), 7.48 - 7.34 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 2.93 (sept, 1 H), 3.98 - 2.44 (br s, 2 H) および 1.29 (d, 6 H)。
LCMS m/z 231.1 (M+H)+ (ES+)。
2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(1.00g、4.27mmol)の撹拌された窒素脱気混合物に、1,4-ジオキサン:水(33mL)の10:1混合物中のピリジン-3-イルボロン酸(0.577g、4.69mmol)、[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2、0.156g、0.213mmol)および炭酸カリウム(1.769g、12.80mmol)を添加した。その後、反応混合物を窒素雰囲気下、80℃まで2日間加熱し、Celite(10g)のパッドで濾過し、濾過ケークを酢酸エチル(30mLで2回)で洗浄した。濾液を水(50mL)に注ぎ、有機層を回収した。水層を酢酸エチル(20mLで2回)で抽出し、ひとまとめにした有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(80gカラム、0-60%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(273mg、27%)を褐色ガム状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.82 (ddd, 1 H), 7.48 - 7.34 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 2.93 (sept, 1 H), 3.98 - 2.44 (br s, 2 H) および 1.29 (d, 6 H)。
LCMS m/z 231.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体A30:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アニリン
ステップA:2-ブロモ-4-フルオロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン
窒素を、ジオキサン(50mL)および水(8mL)中の2,6-ジブロモ-4-フルオロアニリン(5g、18.59mmol)と、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.2ml、22.34mmol)と、三リン酸化カリウム(7.9g、37.2mmol)との混合物に15分間バブリングし、その後、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート[XPhos G3 Pd触媒(500mg、0.591mmol)]を添加した。混合物を90℃で8時間加熱し、その後、ヘキサン(200mL)と水(100mL)に分配させた。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して真空蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(120gカラム、0-2%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.95g、43%)を油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 5.37-5.35 (m, 1 H), 5.12-5.10 (m, 1 H), 3.52 (br s, 2 H) および 2.08-2.06 (m, 3 H)。
LCMS m/z 230.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:2-ブロモ-4-フルオロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン
窒素を、ジオキサン(50mL)および水(8mL)中の2,6-ジブロモ-4-フルオロアニリン(5g、18.59mmol)と、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.2ml、22.34mmol)と、三リン酸化カリウム(7.9g、37.2mmol)との混合物に15分間バブリングし、その後、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート[XPhos G3 Pd触媒(500mg、0.591mmol)]を添加した。混合物を90℃で8時間加熱し、その後、ヘキサン(200mL)と水(100mL)に分配させた。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して真空蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(120gカラム、0-2%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.95g、43%)を油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 5.37-5.35 (m, 1 H), 5.12-5.10 (m, 1 H), 3.52 (br s, 2 H) および 2.08-2.06 (m, 3 H)。
LCMS m/z 230.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フルオロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン
2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(457mg、2.176mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(251mg、0.218mmol)、炭酸ナトリウム(923mg、8.70mmol)および水(4mL)を、N,N-ジメチルホルムアミド(22mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(500mg、2.173mmol)の溶液を含有する密閉バイアルに添加した。反応混合物を窒素下、100℃で一晩加熱し、放冷した後、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(40gカラム、0-20%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(355mg、65%)を茶色がかった油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (dd, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.35 - 5.31 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 3.82 (br s, 2 H), 2.42 (m, 2 H) および 2.09 - 2.07 (m, 3 H)。
2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(457mg、2.176mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(251mg、0.218mmol)、炭酸ナトリウム(923mg、8.70mmol)および水(4mL)を、N,N-ジメチルホルムアミド(22mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(500mg、2.173mmol)の溶液を含有する密閉バイアルに添加した。反応混合物を窒素下、100℃で一晩加熱し、放冷した後、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(40gカラム、0-20%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(355mg、65%)を茶色がかった油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (dd, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.35 - 5.31 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 3.82 (br s, 2 H), 2.42 (m, 2 H) および 2.09 - 2.07 (m, 3 H)。
ステップC:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アニリン
酢酸エチル(3.8mL)中の2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フルオロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(355mg、1.522mmol)と5%パラジウム-炭素[156mg、0.03mmol;87L型(58.5%水分)]との混合物を、5バールで1時間、水素化した。混合物をCeliteで濾過して蒸発させ、表題化合物(340mg、91%)を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (dd, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.16 - 4.14 (m, 1 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.65 - 3.51 (m, 4 H), 3.01 - 2.89 (m, 1 H), 2.85 - 2.74 (m, 1 H), 1.86 - 1.78 (m, 4 H) および 1.28 (d, 6 H)。
LCMS m/z 238.1 (M+H)+ (ES+)。
酢酸エチル(3.8mL)中の2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-フルオロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(355mg、1.522mmol)と5%パラジウム-炭素[156mg、0.03mmol;87L型(58.5%水分)]との混合物を、5バールで1時間、水素化した。混合物をCeliteで濾過して蒸発させ、表題化合物(340mg、91%)を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (dd, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.16 - 4.14 (m, 1 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.65 - 3.51 (m, 4 H), 3.01 - 2.89 (m, 1 H), 2.85 - 2.74 (m, 1 H), 1.86 - 1.78 (m, 4 H) および 1.28 (d, 6 H)。
LCMS m/z 238.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体A32:4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン
ステップA:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)アニリン
オーブン乾燥させた丸底フラスコの中で、2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(3.0g、12.93mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(8.21g、32.3mmol)、KOAc(4.44g、45.2mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.11g、2.59mmol)を添加して、容器を窒素でパージした。無水1,4-ジオキサン(86mL)を添加して、反応物を110℃で2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(50mLで2回)で抽出して、ひとまとめにした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(80gカラム、0-10% EtOAc/イソヘキサン)により精製し、その後、アセトニトリル中のSCX(10g)のカラムに負荷した。カラムをアセトニトリルで洗浄し、その後、生成物をメタノール中の0.7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物(1.18g、32%)を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 4.72 (bs, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 1.37 (s, 12H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
ステップA:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)アニリン
オーブン乾燥させた丸底フラスコの中で、2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(3.0g、12.93mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(8.21g、32.3mmol)、KOAc(4.44g、45.2mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.11g、2.59mmol)を添加して、容器を窒素でパージした。無水1,4-ジオキサン(86mL)を添加して、反応物を110℃で2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(50mLで2回)で抽出して、ひとまとめにした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(80gカラム、0-10% EtOAc/イソヘキサン)により精製し、その後、アセトニトリル中のSCX(10g)のカラムに負荷した。カラムをアセトニトリルで洗浄し、その後、生成物をメタノール中の0.7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物(1.18g、32%)を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 4.72 (bs, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 1.37 (s, 12H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
ステップB:4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン
4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)アニリン(0.379g、1.356mmol)、4-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(0.3g、1.49mmol)および炭酸カリウム(0.6g、4.34mmol)を、ジオキサン(10mL)と水(1mL)の混合物に懸濁させた。窒素で15分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.055g、0.068mmol)を添加して、混合物を75℃まで1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)および水(5mL)で希釈した。有機相を分離して乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(24gカラム、0-60% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(201mg、49%)を赤橙色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.94 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 274.4 (M+H)+ (ES+); 272.8 (M-H)- (ES-)。
4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)アニリン(0.379g、1.356mmol)、4-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(0.3g、1.49mmol)および炭酸カリウム(0.6g、4.34mmol)を、ジオキサン(10mL)と水(1mL)の混合物に懸濁させた。窒素で15分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.055g、0.068mmol)を添加して、混合物を75℃まで1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)および水(5mL)で希釈した。有機相を分離して乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー(24gカラム、0-60% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(201mg、49%)を赤橙色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.94 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 274.4 (M+H)+ (ES+); 272.8 (M-H)- (ES-)。
中間体A33:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-4-イル)アニリン
表題化合物を、4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(中間体A32)(218mg、57%)についての手順により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=9.9, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.30 - 2.50 (br s, 2H), 2.93 (sept, J=6.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 269.3 (M+H)+ (ES+); 267.2 (M-H)- (ES-)。
表題化合物を、4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(中間体A32)(218mg、57%)についての手順により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=9.9, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.30 - 2.50 (br s, 2H), 2.93 (sept, J=6.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 269.3 (M+H)+ (ES+); 267.2 (M-H)- (ES-)。
中間体A34:7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
ステップA:N-(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバルアミド
無水ジクロロメタン(50mL)中のN-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバルアミド(2.5g、11.50mmol)の氷冷溶液に、ピリジンヒドロフルオリド(9ml、69.9mmol)を添加した。淡黄色混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、ジクロロメタン(10mL)中のビス(tert-ブチルカルボニルオキシ)ヨードベンゼン(7.5g、17.91mmol)の溶液を混合物に10分間かけて緩やかに添加した。反応物を放置して緩やかに室温に到達させ、一晩撹拌した。その後、それをトリエチルアミン(0.5ml、3.58mmol)でクエンチして、全混合物をシリカゲルに吸収させて、シリカゲルのクロマトグラフィー(120gカラム、0-30%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、表題化合物(0.635g、22%)を黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.18 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)。
LCMS m/z 236.3 (M+H)+ (ES+); 234.2 (M-H)- (ES-)。
ステップA:N-(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバルアミド
無水ジクロロメタン(50mL)中のN-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバルアミド(2.5g、11.50mmol)の氷冷溶液に、ピリジンヒドロフルオリド(9ml、69.9mmol)を添加した。淡黄色混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、ジクロロメタン(10mL)中のビス(tert-ブチルカルボニルオキシ)ヨードベンゼン(7.5g、17.91mmol)の溶液を混合物に10分間かけて緩やかに添加した。反応物を放置して緩やかに室温に到達させ、一晩撹拌した。その後、それをトリエチルアミン(0.5ml、3.58mmol)でクエンチして、全混合物をシリカゲルに吸収させて、シリカゲルのクロマトグラフィー(120gカラム、0-30%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、表題化合物(0.635g、22%)を黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.18 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)。
LCMS m/z 236.3 (M+H)+ (ES+); 234.2 (M-H)- (ES-)。
ステップB:7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
N-(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバルアミド(0.632g、2.69mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、室温で撹拌した。H2SO4(95%水性)(5ml、89mmol)を水(5mL)に緩やかに添加し、その後、この混合物を反応混合物に添加した。スラリーを週末にわたり100℃(浴温度)に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、その後、2M水性NaOHで塩基性化した。混合物をジクロロメタン(100mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機物を洗浄し、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(24gカラム、0-30% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(350mg、82%)を淡桃色油状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (dd, J=9.0, 8.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.16 (p, J=7.6 Hz, 2H)。
LCMS m/z 152.3 (M+H)+ (ES+)。
N-(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバルアミド(0.632g、2.69mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、室温で撹拌した。H2SO4(95%水性)(5ml、89mmol)を水(5mL)に緩やかに添加し、その後、この混合物を反応混合物に添加した。スラリーを週末にわたり100℃(浴温度)に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、その後、2M水性NaOHで塩基性化した。混合物をジクロロメタン(100mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機物を洗浄し、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(24gカラム、0-30% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(350mg、82%)を淡桃色油状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (dd, J=9.0, 8.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.16 (p, J=7.6 Hz, 2H)。
LCMS m/z 152.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップC:5-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(345mg、2.282mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。NBS(450mg、2.53mmol)を室温で一度に添加した。混合物は、直ちに暗褐色に変色し、それを室温で15分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと1M水性NaOH(20mL)に分配させて、15分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、その後、疎水性フリットに通すことにより乾燥させた。溶媒を真空除去して、暗褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(24gカラム、0-20% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(323mg、55%)を暗紫色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 7.6 Hz, 2H)、NH2は観察されなかった。
7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(345mg、2.282mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。NBS(450mg、2.53mmol)を室温で一度に添加した。混合物は、直ちに暗褐色に変色し、それを室温で15分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと1M水性NaOH(20mL)に分配させて、15分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、その後、疎水性フリットに通すことにより乾燥させた。溶媒を真空除去して、暗褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(24gカラム、0-20% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(323mg、55%)を暗紫色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 7.6 Hz, 2H)、NH2は観察されなかった。
ステップD:7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
5-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(320mg、1.391mmol)をジオキサン(5mL)に溶解した。水(1mL)中の炭酸カリウム(600mg、4.34mmol)の溶液、および固体の(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(250mg、1.635mmol)を添加した。混合物を窒素で15分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60mg、0.073mmol)を添加した。反応混合物を80℃(浴温度)まで24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30mL)と水(20mL)に分配させた。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(12gカラム、0-50% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.185g、49%)を淡褐色油状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (p, J = 7.5 Hz, 2H) 、NH2は観察されなかった。
LCMS m/z 259.3 (M+H)+ (ES+)。
5-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(320mg、1.391mmol)をジオキサン(5mL)に溶解した。水(1mL)中の炭酸カリウム(600mg、4.34mmol)の溶液、および固体の(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(250mg、1.635mmol)を添加した。混合物を窒素で15分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60mg、0.073mmol)を添加した。反応混合物を80℃(浴温度)まで24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30mL)と水(20mL)に分配させた。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(12gカラム、0-50% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.185g、49%)を淡褐色油状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (p, J = 7.5 Hz, 2H) 、NH2は観察されなかった。
LCMS m/z 259.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体A35:5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
ステップA:N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバラミド
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバラミド(1g、4.60mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.45g、2.366mmol)、Pd(OAc)2(0.05g、0.223mmol)、およびNBS(0.9g、5.06mmol)をトルエン(20mL)に懸濁させて、空気下で16時間撹拌した。暗緑色混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、その後、飽和水性NaHCO3(10mLで2回)、水(10mLで2回)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して真空濃縮し、暗緑色の非晶質固体を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカラム、0-30% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.662g、100%)を、少量の反応副生物が混入した無色結晶固体として与えた。
LCMS m/z 296.3/298.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバラミド
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバラミド(1g、4.60mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.45g、2.366mmol)、Pd(OAc)2(0.05g、0.223mmol)、およびNBS(0.9g、5.06mmol)をトルエン(20mL)に懸濁させて、空気下で16時間撹拌した。暗緑色混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、その後、飽和水性NaHCO3(10mLで2回)、水(10mLで2回)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して真空濃縮し、暗緑色の非晶質固体を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカラム、0-30% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.662g、100%)を、少量の反応副生物が混入した無色結晶固体として与えた。
LCMS m/z 296.3/298.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバラミド(0.632g、2.134mmol)をエタノール(5mL)に溶解して、室温で撹拌した。H2SO4(95%水性)(5mL、89mmol)を水(5mL)に緩やかに添加して、この混合物をその後、反応混合物に添加した。このスラリーを100℃(浴温度)に加熱し、この時点で混合物が均質になり、それをこの温度で週末にわたり撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後、2M水性NaOHで塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出した(20mLで3回)。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、その後、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカラム、0-50% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.138g、29%)を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ピバラミド(0.632g、2.134mmol)をエタノール(5mL)に溶解して、室温で撹拌した。H2SO4(95%水性)(5mL、89mmol)を水(5mL)に緩やかに添加して、この混合物をその後、反応混合物に添加した。このスラリーを100℃(浴温度)に加熱し、この時点で混合物が均質になり、それをこの温度で週末にわたり撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後、2M水性NaOHで塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出した(20mLで3回)。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、その後、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカラム、0-50% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.138g、29%)を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
ステップC:5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(280mg、1.320mmol)を、ジオキサン(5mL)に溶解した。水(1mL)中の炭酸カリウム(600mg、4.34mmol)の溶液および(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(250mg、1.635mmol)を添加した。混合物を窒素で15分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(60mg、0.073mmol)を添加した。反応混合物を80℃(浴温度)まで2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30mL)および水(20mL)に分配させた。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(12gカラム、0-50% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.289g、87%)を淡黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。NH2は観察されなかった。
LCMS: m/z 241.3 (M+H)+ (ES+)。
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(280mg、1.320mmol)を、ジオキサン(5mL)に溶解した。水(1mL)中の炭酸カリウム(600mg、4.34mmol)の溶液および(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(250mg、1.635mmol)を添加した。混合物を窒素で15分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(60mg、0.073mmol)を添加した。反応混合物を80℃(浴温度)まで2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30mL)および水(20mL)に分配させた。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(12gカラム、0-50% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.289g、87%)を淡黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。NH2は観察されなかった。
LCMS: m/z 241.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体A36:4-(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピコリノニトリル
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35、ステップB)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリルから、5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35、ステップC)の一般的手順により調製して、表題化合物(215mg、61%)を淡黄色固体として与えた。
1H (DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。
LCMS: m/z 236.3 (M+H)+ (ES+)。
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35、ステップB)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリルから、5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35、ステップC)の一般的手順により調製して、表題化合物(215mg、61%)を淡黄色固体として与えた。
1H (DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。
LCMS: m/z 236.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体A37:4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル
ステップA:4-フルオロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン
ジオキサン(200mL)およびH2O(40mL)中の2-ブロモ-4-フルオロアニリン(39g、205.25mmol、1当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(36.21g、215.51mmol、1.05当量)およびK2CO3(70.92g、513.12mmol、2.5当量)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(7.51g、10.26mmol、0.05当量)を窒素雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物をH2O(600mL)の添加によりクエンチして、EtOAcで抽出した(500mLで2回)。ひとまとめにした有機層をブライン(600mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル 1:0-100:1)により精製して、表題化合物(27g、77%収率、LCMSで89%純度)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) および 1.25 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:4-フルオロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン
ジオキサン(200mL)およびH2O(40mL)中の2-ブロモ-4-フルオロアニリン(39g、205.25mmol、1当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(36.21g、215.51mmol、1.05当量)およびK2CO3(70.92g、513.12mmol、2.5当量)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(7.51g、10.26mmol、0.05当量)を窒素雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物をH2O(600mL)の添加によりクエンチして、EtOAcで抽出した(500mLで2回)。ひとまとめにした有機層をブライン(600mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル 1:0-100:1)により精製して、表題化合物(27g、77%収率、LCMSで89%純度)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) および 1.25 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:4-フルオロ-2-イソプロピルアニリン
MeOH(300mL)中の4-フルオロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(21g、138.91mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(2.1g、178.59mmol、活性炭上に10wt%負荷)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を真空中で脱気し、水素で数回パージした。反応混合物を水素下(50psi)、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(20g、粗製物)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+)。
MeOH(300mL)中の4-フルオロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(21g、138.91mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(2.1g、178.59mmol、活性炭上に10wt%負荷)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を真空中で脱気し、水素で数回パージした。反応混合物を水素下(50psi)、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(20g、粗製物)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップC:2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン
トルエン(250mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピルアニリン(20g、130.55mmol、1当量)の溶液に、NBS(23.24g、130.55mmol、1当量)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。反応混合物をH2O(300mL)に注ぎ、EtOAc(250mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(400mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテルのみを用いることにより溶出)により精製して、表題化合物(30g、99%)を黒褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+)。
トルエン(250mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピルアニリン(20g、130.55mmol、1当量)の溶液に、NBS(23.24g、130.55mmol、1当量)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。反応混合物をH2O(300mL)に注ぎ、EtOAc(250mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(400mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテルのみを用いることにより溶出)により精製して、表題化合物(30g、99%)を黒褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップD:4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル
ジオキサン(90mL)およびH2O(9mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(3.6g、15.51mmol、1当量)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル(3.60g、15.67mmol、1.01当量)の溶液に、Na2CO3(4.11g、38.78mmol、2.5当量)を添加した。その後、Pd(dppf)Cl2(1.13g、1.55mmol、0.1当量)を、窒素雰囲気下で混合物に添加した。得られた混合物を窒素下、80℃で2時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、20:1-5:1)により精製し、その後、石油エーテル(10mL)で研和して、表題化合物(2.65g、65%収率、LCMSで97%純度)を黄色固体として与えた。
1HNMR (CDCl3) δ 8.79 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 3.63 (br s, 2 H), 2.98-2.87 (m, 1 H) および 1.30 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 256.2 (M+H)+ (ES+)。
ジオキサン(90mL)およびH2O(9mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(3.6g、15.51mmol、1当量)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル(3.60g、15.67mmol、1.01当量)の溶液に、Na2CO3(4.11g、38.78mmol、2.5当量)を添加した。その後、Pd(dppf)Cl2(1.13g、1.55mmol、0.1当量)を、窒素雰囲気下で混合物に添加した。得られた混合物を窒素下、80℃で2時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、20:1-5:1)により精製し、その後、石油エーテル(10mL)で研和して、表題化合物(2.65g、65%収率、LCMSで97%純度)を黄色固体として与えた。
1HNMR (CDCl3) δ 8.79 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 3.63 (br s, 2 H), 2.98-2.87 (m, 1 H) および 1.30 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 256.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップE:4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル
THF(40mL)中の4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(1g、3.92mmol、1当量)の溶液に、TEA(793mg、7.83mmol、2当量)を添加した。上記混合物に、トリホスゲン(465mg、1.57mmol、0.4当量)を5℃で少量ずつ添加した。その後、混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、その後、シリカゲルで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(1.2g、粗製物)を黄色固体として与え、直接、次のステップで使用した。
THF(40mL)中の4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(1g、3.92mmol、1当量)の溶液に、TEA(793mg、7.83mmol、2当量)を添加した。上記混合物に、トリホスゲン(465mg、1.57mmol、0.4当量)を5℃で少量ずつ添加した。その後、混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、その後、シリカゲルで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(1.2g、粗製物)を黄色固体として与え、直接、次のステップで使用した。
中間体A38:4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン
ステップA:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン
ジオキサン(240mL)およびH2O(48mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(12g、51.70mmol、1当量)の溶液に、(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(9.49g、62.04mmol、1.2当量)およびNa2CO3(13.70g、129.26mmol、2.5当量)を添加した。反応混合物を窒素で3回パージした。その後、Pd(dppf)Cl2(3.78g、5.17mmol、0.1当量)を、窒素雰囲気下で混合物に添加した。得られた混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物をH2O(800mL)でクエンチし、EtOAc(600mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(800mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル,70:1-10:1)により精製して、ヘキサン(100mL)で研和して、表題化合物(10.05g、72%収率、LCMSで96%純度)を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.66 (br s, 2 H), 2.97-2.89 (m, 1 H) および 1.29 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 261.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン
ジオキサン(240mL)およびH2O(48mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(12g、51.70mmol、1当量)の溶液に、(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(9.49g、62.04mmol、1.2当量)およびNa2CO3(13.70g、129.26mmol、2.5当量)を添加した。反応混合物を窒素で3回パージした。その後、Pd(dppf)Cl2(3.78g、5.17mmol、0.1当量)を、窒素雰囲気下で混合物に添加した。得られた混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物をH2O(800mL)でクエンチし、EtOAc(600mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(800mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル,70:1-10:1)により精製して、ヘキサン(100mL)で研和して、表題化合物(10.05g、72%収率、LCMSで96%純度)を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.66 (br s, 2 H), 2.97-2.89 (m, 1 H) および 1.29 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 261.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン
THF(40mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(1g、3.84mmol、1当量)の溶液に、TEA(777mg、7.68mmol、2当量)を添加した。その後、トリホスゲン(456mg、1.54mmol、0.4当量)を5℃で少量ずつ添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(1.1g、粗製物)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
THF(40mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(1g、3.84mmol、1当量)の溶液に、TEA(777mg、7.68mmol、2当量)を添加した。その後、トリホスゲン(456mg、1.54mmol、0.4当量)を5℃で少量ずつ添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(1.1g、粗製物)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
中間体A39:4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン
THF(275mL)中の5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(11g、45.78mmol、1当量)およびTEA(5.10g、50.35mmol、1.1当量)の溶液に、ビス(トリクロロメチル)カルボナート(4.93g、16.61mmol、0.36当量)を0℃で少量ずつ添加した。その後、反応混合物を16℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをTHF(2L)で洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(9.04g、74%)を薄黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (d, 1 H), 7.20-7.16 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.04-2.99 (m, 4 H) および 2.23-2.15 (m, 2 H)。
THF(275mL)中の5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(11g、45.78mmol、1当量)およびTEA(5.10g、50.35mmol、1.1当量)の溶液に、ビス(トリクロロメチル)カルボナート(4.93g、16.61mmol、0.36当量)を0℃で少量ずつ添加した。その後、反応混合物を16℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをTHF(2L)で洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(9.04g、74%)を薄黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (d, 1 H), 7.20-7.16 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.04-2.99 (m, 4 H) および 2.23-2.15 (m, 2 H)。
中間体A40:4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン
ステップA:7-フルオロ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
濃H2SO4(100mL)中の7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(9.5g、63.27mmol、1当量)の混合物に、濃H2SO4(20mL)中のHNO3(5.37mL、82.25mmol、水中で69重量%、1.3当量)の溶液を-15℃で添加した。その後、反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。混合物を0℃の水(500mL)でクエンチし、その後、EtOAc(300mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、10:1-3:1)により精製して、表題化合物(11.4g、92%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 3.69-3.65 (m, 2 H) および 2.88-2.82 (m, 2 H)。
ステップA:7-フルオロ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
濃H2SO4(100mL)中の7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(9.5g、63.27mmol、1当量)の混合物に、濃H2SO4(20mL)中のHNO3(5.37mL、82.25mmol、水中で69重量%、1.3当量)の溶液を-15℃で添加した。その後、反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。混合物を0℃の水(500mL)でクエンチし、その後、EtOAc(300mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、10:1-3:1)により精製して、表題化合物(11.4g、92%)を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 3.69-3.65 (m, 2 H) および 2.88-2.82 (m, 2 H)。
ステップB:7-フルオロ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
EtOH(450mL)中の7-フルオロ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(30g、153.73mmol、1当量)の混合物に、NaBH4(11.63g、307.46mmol、2当量)を少量ずつ添加した。反応混合物を15℃で1時間撹拌した。その後、混合物を水(500mL)に注ぎ、DCM(200mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(30g、粗製物)を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (dd, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 5.59-5.56 (m, 1 H), 3.66-3.59 (m , 1 H), 3.44-3.39 (m , 1 H), 2.56-2.51 (m , 1 H) および 2.22-2.17 (m , 2 H)。
EtOH(450mL)中の7-フルオロ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(30g、153.73mmol、1当量)の混合物に、NaBH4(11.63g、307.46mmol、2当量)を少量ずつ添加した。反応混合物を15℃で1時間撹拌した。その後、混合物を水(500mL)に注ぎ、DCM(200mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(30g、粗製物)を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (dd, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 5.59-5.56 (m, 1 H), 3.66-3.59 (m , 1 H), 3.44-3.39 (m , 1 H), 2.56-2.51 (m , 1 H) および 2.22-2.17 (m , 2 H)。
ステップC:4-フルオロ-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
TFA(20mL)中の7-フルオロ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(4.5g、22.82mmol、1当量)の混合物に、Et3SiH(7.96g、68.47mmol、3当量)を一度に添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を飽和水性NaHCO3溶液(100mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(5g、粗製物)を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 3.46 (t , 2 H), 3.04 (t , 2 H) および 2.25-2.20 (m , 2 H)。
TFA(20mL)中の7-フルオロ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(4.5g、22.82mmol、1当量)の混合物に、Et3SiH(7.96g、68.47mmol、3当量)を一度に添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層を飽和水性NaHCO3溶液(100mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物(5g、粗製物)を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 3.46 (t , 2 H), 3.04 (t , 2 H) および 2.25-2.20 (m , 2 H)。
ステップD:7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
MeOH(50mL)中の4-フルオロ-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(5g、27.60mmol、1当量)の混合物に、Pd/C(0.5g、活性炭上に10wt%負荷)を窒素雰囲気下、25℃で添加した。その後、反応混合物を水素下(15psi)、25℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、50:1-10:1)により精製して、表題化合物(1.8g、43%)を褐色固体として与えた。
1H NMR(CDCl3)δ 6.69(t, 1 H), 6.44(dd, 1 H), 3.47(br s, 2 H), 2.95(t , 2 H), 2.75(t , 2 H)および 2.19-2.11(m , 2 H).
MeOH(50mL)中の4-フルオロ-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(5g、27.60mmol、1当量)の混合物に、Pd/C(0.5g、活性炭上に10wt%負荷)を窒素雰囲気下、25℃で添加した。その後、反応混合物を水素下(15psi)、25℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、50:1-10:1)により精製して、表題化合物(1.8g、43%)を褐色固体として与えた。
1H NMR(CDCl3)δ 6.69(t, 1 H), 6.44(dd, 1 H), 3.47(br s, 2 H), 2.95(t , 2 H), 2.75(t , 2 H)および 2.19-2.11(m , 2 H).
ステップE:5-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
トルエン(100mL)中の7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(8.3g、54.90mmol、1当量)の溶液に、NBS(10.26g、57.65mmol、1.05当量)を25℃で一度に添加した。反応混合物は、直ちに褐色に変色し、その後、混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2CO3溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(100mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-20:1)により精製して、表題化合物(8.51g、67%)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (d, 1 H), 3.81 (br s, 2 H), 2.92 (t , 2 H), 2.78 (t , 2 H) および 2.21-2.13 (m, 2 H)。
トルエン(100mL)中の7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(8.3g、54.90mmol、1当量)の溶液に、NBS(10.26g、57.65mmol、1.05当量)を25℃で一度に添加した。反応混合物は、直ちに褐色に変色し、その後、混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2CO3溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(100mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-20:1)により精製して、表題化合物(8.51g、67%)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (d, 1 H), 3.81 (br s, 2 H), 2.92 (t , 2 H), 2.78 (t , 2 H) および 2.21-2.13 (m, 2 H)。
ステップF:7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
ジオキサン(50mL)およびH2O(5mL)中の5-ブロモ7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(3.5g、15.21mmol、1当量)およびピリジン-4-イルボロン酸(1.96g、15.97mmol、1.05当量)の混合物に、K2CO3(6.31g、45.64mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(1.11g、1.52mmol、0.1当量)を窒素雰囲気下で一度に添加した。その後、反応混合物を80℃まで12時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、10:1-2:1)により精製して、表題化合物(1.7g、45%収率、HPLCで90.98%純度)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (dd, 2 H), 7.40 (dd, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 3.76 (br s, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.80 (t, 2 H) および 2.26-2.18 (m, 2 H)。
ジオキサン(50mL)およびH2O(5mL)中の5-ブロモ7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(3.5g、15.21mmol、1当量)およびピリジン-4-イルボロン酸(1.96g、15.97mmol、1.05当量)の混合物に、K2CO3(6.31g、45.64mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(1.11g、1.52mmol、0.1当量)を窒素雰囲気下で一度に添加した。その後、反応混合物を80℃まで12時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、10:1-2:1)により精製して、表題化合物(1.7g、45%収率、HPLCで90.98%純度)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (dd, 2 H), 7.40 (dd, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 3.76 (br s, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.80 (t, 2 H) および 2.26-2.18 (m, 2 H)。
ステップG:4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン
THF(30mL)中の7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(400mg、1.75mmol、1当量)およびTEA(355mg、3.50mmol、2当量)の溶液に、ビス(トリクロロメチル)カルボナート(208mg、700.94μmol、0.4当量)を0℃で添加した。反応混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濾過ケークをTHF(20mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮して10mLに減少させ、直接、次のステップで使用した。
THF(30mL)中の7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(400mg、1.75mmol、1当量)およびTEA(355mg、3.50mmol、2当量)の溶液に、ビス(トリクロロメチル)カルボナート(208mg、700.94μmol、0.4当量)を0℃で添加した。反応混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濾過ケークをTHF(20mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮して10mLに減少させ、直接、次のステップで使用した。
中間体A41:3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン
ステップA:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン
ジオキサン(450mL)およびH2O(90mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(21g、90.48mmol、1当量)の溶液に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(22.26g、108.58mmol、1.2当量)およびNa2CO3(23.98g、226.20mmol、2.5当量)を添加した。反応混合物を窒素で3回パージした。その後、Pd(dppf)Cl2(5.10g、6.97mmol、0.077当量)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を80℃まで加熱して、2時間撹拌した。反応混合物をH2O(800mL)の添加によりクエンチして、EtOAc(600mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(800mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、50:1-1:1)により精製し、その後、ヘキサン(40mL)で研和して、表題化合物(17g、82%)を灰色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (d, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.41-7.38 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.97-2.88 (m, 1 H) および 1.30 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 231.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン
ジオキサン(450mL)およびH2O(90mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(21g、90.48mmol、1当量)の溶液に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(22.26g、108.58mmol、1.2当量)およびNa2CO3(23.98g、226.20mmol、2.5当量)を添加した。反応混合物を窒素で3回パージした。その後、Pd(dppf)Cl2(5.10g、6.97mmol、0.077当量)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を80℃まで加熱して、2時間撹拌した。反応混合物をH2O(800mL)の添加によりクエンチして、EtOAc(600mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(800mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、50:1-1:1)により精製し、その後、ヘキサン(40mL)で研和して、表題化合物(17g、82%)を灰色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (d, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.41-7.38 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.97-2.88 (m, 1 H) および 1.30 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 231.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン
THF(10mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(0.5g、2.17mmol、1当量)およびTEA(439mg、4.34mmol、2当量)の溶液に、トリホスゲン(257mg、868.51μmol、0.4当量)を5℃で少量ずつ添加した。その後、反応混合物を70℃まで加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で処理し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(0.2g、粗製物)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで用いた。
THF(10mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(0.5g、2.17mmol、1当量)およびTEA(439mg、4.34mmol、2当量)の溶液に、トリホスゲン(257mg、868.51μmol、0.4当量)を5℃で少量ずつ添加した。その後、反応混合物を70℃まで加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で処理し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(0.2g、粗製物)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで用いた。
中間体A42:4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン
ステップA:7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
ジオキサン(150mL)および水(15mL)中の5-ブロモ7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A40、ステップE)(8.5g、36.94mmol、1当量)および(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(5.93g、38.79mmol、1.05当量)の混合物に、K2CO3(15.32g、110.83mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(2.70g、3.69mmol、0.1当量)を窒素下で一度に添加した。その後、反応混合物を80℃に加熱して、12時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)でクエンチして、EtOAc(300mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc,1:0~10:1)により精製し、その後、TBMEとn-ヘキサンの混合物(50mL,1:20)での研和により精製して、表題化合物(5.06g、52%収率、LCMSで97.44%純度)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.67 (br s, 2 H), 3.00 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H) および 2.25-2.17 (m, 2 H)。
ステップA:7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
ジオキサン(150mL)および水(15mL)中の5-ブロモ7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A40、ステップE)(8.5g、36.94mmol、1当量)および(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(5.93g、38.79mmol、1.05当量)の混合物に、K2CO3(15.32g、110.83mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(2.70g、3.69mmol、0.1当量)を窒素下で一度に添加した。その後、反応混合物を80℃に加熱して、12時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)でクエンチして、EtOAc(300mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc,1:0~10:1)により精製し、その後、TBMEとn-ヘキサンの混合物(50mL,1:20)での研和により精製して、表題化合物(5.06g、52%収率、LCMSで97.44%純度)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.67 (br s, 2 H), 3.00 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H) および 2.25-2.17 (m, 2 H)。
ステップB:4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン
トルエン(40mL)中のホスゲン(1.5mL、トルエン中の20wt%、2.9mmol)の溶液に、トルエン(20mL)中の7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(300mg、1.16mmol)の溶液を周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を70分間加熱還流し、冷却して真空濃縮し、表題化合物を褐色油状物として与えた(325mg、98%)。粗生成物を、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.15 - 2.95 (m, 4H), 2.32 - 2.12 (m, 2H)。
トルエン(40mL)中のホスゲン(1.5mL、トルエン中の20wt%、2.9mmol)の溶液に、トルエン(20mL)中の7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(300mg、1.16mmol)の溶液を周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を70分間加熱還流し、冷却して真空濃縮し、表題化合物を褐色油状物として与えた(325mg、98%)。粗生成物を、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.15 - 2.95 (m, 4H), 2.32 - 2.12 (m, 2H)。
中間体A43:4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピコリノニトリル
トルエン(40mL)中のホスゲン(1.7mL、トルエン中の20wt%、3.2mmol)の溶液に、トルエン(20mL)中の4-(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピコリノニトリル(中間体A36)(300mg、1.3mmol)の溶液を周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を70分間加熱還流し、冷却して真空濃縮し、表題化合物を褐色油状物として与えた(333mg、100%)。粗生成物をさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.23 (m, 2H)。
トルエン(40mL)中のホスゲン(1.7mL、トルエン中の20wt%、3.2mmol)の溶液に、トルエン(20mL)中の4-(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピコリノニトリル(中間体A36)(300mg、1.3mmol)の溶液を周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を70分間加熱還流し、冷却して真空濃縮し、表題化合物を褐色油状物として与えた(333mg、100%)。粗生成物をさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.23 (m, 2H)。
中間体A44:4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン
ステップA:5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(1.2g、5.7mmol)を、ジオキサン(25mL)に溶解した。水(6mL)中の炭酸カリウム(3.1g、23mmol)の溶液およびピリジン-4-イルボロン酸(0.83g、6.8mmol)を添加した。混合物を窒素で20分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.74g、0.91mmol)を添加した。反応混合物を77℃まで2時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、DCM(100mL)および水(25mL)を用いてCeliteで濾過した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して真空濃縮し、褐色油状物を与えた(3.3g)。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(80gカラム、0-100% EtOAc/ヘプタン)により精製して、表題化合物(0.75g、63%)を淡黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.72 - 8.54 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.18 (m, 2H)。
ステップA:5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(1.2g、5.7mmol)を、ジオキサン(25mL)に溶解した。水(6mL)中の炭酸カリウム(3.1g、23mmol)の溶液およびピリジン-4-イルボロン酸(0.83g、6.8mmol)を添加した。混合物を窒素で20分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.74g、0.91mmol)を添加した。反応混合物を77℃まで2時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、DCM(100mL)および水(25mL)を用いてCeliteで濾過した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して真空濃縮し、褐色油状物を与えた(3.3g)。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(80gカラム、0-100% EtOAc/ヘプタン)により精製して、表題化合物(0.75g、63%)を淡黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.72 - 8.54 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.18 (m, 2H)。
ステップB:4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン
トルエン(40mL)中のホスゲン(1.1mL、トルエン中の20wt%、2.06mmol)の溶液に、トルエン(20mL)中の5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(175mg、0.83mmol)の溶液を周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を70分間加熱還流し、室温まで冷却すると、黄色沈殿物が形成した。固体を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物を黄色固体として与えた(145mg、74%)。粗生成物をさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.76 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.26 (m, 2H)。
トルエン(40mL)中のホスゲン(1.1mL、トルエン中の20wt%、2.06mmol)の溶液に、トルエン(20mL)中の5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(175mg、0.83mmol)の溶液を周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を70分間加熱還流し、室温まで冷却すると、黄色沈殿物が形成した。固体を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物を黄色固体として与えた(145mg、74%)。粗生成物をさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.76 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.26 (m, 2H)。
中間体A45:4-(6-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン
ステップA:6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン
トルエン(150mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(10.6g、79.59mmol、1当量)の溶液に、NBS(17.00g、95.50mmol、1.2当量)を少しずつ添加し、その後、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2SO3溶液(100mL)でクエンチし、その後、EtOAc(150mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-20:1)により精製して、表題化合物(9.5g、56%)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.72 (br s, 2 H), 2.70-2.61 (m, 4 H) および 1.95-1.85 (m, 2 H)。
ステップA:6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン
トルエン(150mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(10.6g、79.59mmol、1当量)の溶液に、NBS(17.00g、95.50mmol、1.2当量)を少しずつ添加し、その後、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2SO3溶液(100mL)でクエンチし、その後、EtOAc(150mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0-20:1)により精製して、表題化合物(9.5g、56%)を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.72 (br s, 2 H), 2.70-2.61 (m, 4 H) および 1.95-1.85 (m, 2 H)。
ステップB:6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン
ジオキサン(15mL)およびH2O(2mL)中の6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(1g、4.72mmol、1当量)および(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(793mg、5.19mmol、1.1当量)の溶液に、K2CO3(1.95g、14.15mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(345mg、471.51μmol、0.1当量)をN2下で一度に添加した。その後、反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で洗浄し、EtOAc(20mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、15:1-10:1)により精製して、表題化合物(556.4mg、49%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.24 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.92-2.76 (m, 4 H) および 2.15-2.05 (m, 2 H)。
ジオキサン(15mL)およびH2O(2mL)中の6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(1g、4.72mmol、1当量)および(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(793mg、5.19mmol、1.1当量)の溶液に、K2CO3(1.95g、14.15mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(345mg、471.51μmol、0.1当量)をN2下で一度に添加した。その後、反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で洗浄し、EtOAc(20mLで3回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、15:1-10:1)により精製して、表題化合物(556.4mg、49%)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.24 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.92-2.76 (m, 4 H) および 2.15-2.05 (m, 2 H)。
ステップC:4-(6-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン
THF(2mL)中の6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(200mg、832.29μmol、1当量)およびTEA(168mg、1.66mmol、2当量)の溶液に、トリホスゲン(99g、332.92μmol、0.4当量)を0℃で添加した。その後、反応混合物を70℃まで1時間加熱した。反応混合物をシリカゲルにより濾過して、THF(50mL)で洗浄した。その後、濾液を真空濃縮して、表題化合物(246mg、粗製物)を薄黄色固体として与え、直接、次のステップで使用した。
THF(2mL)中の6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(200mg、832.29μmol、1当量)およびTEA(168mg、1.66mmol、2当量)の溶液に、トリホスゲン(99g、332.92μmol、0.4当量)を0℃で添加した。その後、反応混合物を70℃まで1時間加熱した。反応混合物をシリカゲルにより濾過して、THF(50mL)で洗浄した。その後、濾液を真空濃縮して、表題化合物(246mg、粗製物)を薄黄色固体として与え、直接、次のステップで使用した。
中間体A46:4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-イソプロポキシピリジン
ステップA:4-フルオロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン
ジオキサン(200mL)およびH2O(40mL)中の2-ブロモ-4-フルオロアニリン(39g、205.25mmol、1当量)と、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(36.21g、215.51mmol、1.05当量)と、K2CO3(70.92g、513.12mmol、2.5当量)との混合物に、Pd(dppf)Cl2(7.51g、10.26mmol、0.05当量)をN2雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物をH2O(600mL)の添加によりクエンチして、EtOAc(500mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(600mLで2回)、 無水Na2SO4で脱水して、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0-100:1)により精製して、表題化合物(27g、77%収率、LCMSで89%純度)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) および 1.25 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:4-フルオロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン
ジオキサン(200mL)およびH2O(40mL)中の2-ブロモ-4-フルオロアニリン(39g、205.25mmol、1当量)と、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(36.21g、215.51mmol、1.05当量)と、K2CO3(70.92g、513.12mmol、2.5当量)との混合物に、Pd(dppf)Cl2(7.51g、10.26mmol、0.05当量)をN2雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物をH2O(600mL)の添加によりクエンチして、EtOAc(500mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(600mLで2回)、 無水Na2SO4で脱水して、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0-100:1)により精製して、表題化合物(27g、77%収率、LCMSで89%純度)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) および 1.25 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:4-フルオロ-2-イソプロピルアニリン
MeOH(300mL)中の4-フルオロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(21g、138.91mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(2.1g、178.59mmol、活性炭に10wt%負荷)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物を真空で脱気し、H2で数回パージした。反応混合物をH2(50psi)下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮し、表題化合物(20g、粗製物)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+)。
MeOH(300mL)中の4-フルオロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(21g、138.91mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(2.1g、178.59mmol、活性炭に10wt%負荷)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物を真空で脱気し、H2で数回パージした。反応混合物をH2(50psi)下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮し、表題化合物(20g、粗製物)を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップC:2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン
トルエン(250mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピルアニリン(20g、130.55mmol、1当量)の溶液に、NBS(23.24g、130.55mmol、1当量)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物をH2O(300mL)に注ぎ、EtOAc(250mLで2回)で抽出した。有機層をブライン(400mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテルのみを用いることにより溶出)により精製して、表題化合物(30g、99%)を黒褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+)。
トルエン(250mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピルアニリン(20g、130.55mmol、1当量)の溶液に、NBS(23.24g、130.55mmol、1当量)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物をH2O(300mL)に注ぎ、EtOAc(250mLで2回)で抽出した。有機層をブライン(400mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテルのみを用いることにより溶出)により精製して、表題化合物(30g、99%)を黒褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップD:4-ブロモ-2-イソプロポキシピリジン
THF(400mL)中の4-ブロモ-2-クロロピリジン(20g、103.93mmol、1当量)の溶液に、NaH(6.24g、155.89mmol、60%純度、1.5当量)を0℃で添加した。その後、混合物を0.5時間撹拌した。プロパン-2-オール(6.87g、114.32mmol、8.75mL、1.1当量)を添加して、得られた混合物を50℃まで昇温させ、12時間撹拌した。反応混合物を25℃のH2O(1L)でクエンチし、EtOAc(200mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1-40:1)により精製して、表題化合物(22g、98%)を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.96 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.44-5.24 (m, 1 H) および 1.34 (d, 6 H)。
THF(400mL)中の4-ブロモ-2-クロロピリジン(20g、103.93mmol、1当量)の溶液に、NaH(6.24g、155.89mmol、60%純度、1.5当量)を0℃で添加した。その後、混合物を0.5時間撹拌した。プロパン-2-オール(6.87g、114.32mmol、8.75mL、1.1当量)を添加して、得られた混合物を50℃まで昇温させ、12時間撹拌した。反応混合物を25℃のH2O(1L)でクエンチし、EtOAc(200mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1-40:1)により精製して、表題化合物(22g、98%)を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.96 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.44-5.24 (m, 1 H) および 1.34 (d, 6 H)。
ステップE:2-イソプロポキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)ピリジン
1,4-ジオキサン(300mL)中の4-ブロモ-2-イソプロポキシピリジン(19g、87.93mmol、1当量)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(22.33g、87.93mmol、1当量)の溶液に、KOAc(25.89g、263.80mmol、3当量)を添加し、その後、Pd(dppf)Cl2(1.93g、2.64mmol、0.03当量)を窒素下で添加した。その後、反応混合物を80℃まで昇温させ、12時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1-20:1)により精製して、表題化合物(22g、95%)を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.32-5.24 (m, 1H), 1.34 (s, 12 H) および 1.27 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 264.2 (M+H)+ (ES+)。
1,4-ジオキサン(300mL)中の4-ブロモ-2-イソプロポキシピリジン(19g、87.93mmol、1当量)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(22.33g、87.93mmol、1当量)の溶液に、KOAc(25.89g、263.80mmol、3当量)を添加し、その後、Pd(dppf)Cl2(1.93g、2.64mmol、0.03当量)を窒素下で添加した。その後、反応混合物を80℃まで昇温させ、12時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1-20:1)により精製して、表題化合物(22g、95%)を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.32-5.24 (m, 1H), 1.34 (s, 12 H) および 1.27 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 264.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップF:4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルアニリン
1,4-ジオキサン(200mL)およびH2O(20mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(10.94g、47.12mmol、1当量)および2-イソプロポキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)ピリジン(12.4g、47.12mmol、1当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.72g、2.36mmol、0.05当量)を添加し、その後、K2CO3(19.54g、141.37mmol、3当量)を25℃で添加した。その後、反応混合物を80℃まで昇温させ、2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1-20:1)により精製して、表題化合物(10.3g、69%収率、LCMSで91%純度)を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.38-5.29 (m, 1 H), 3.64 (br s, 2 H), 2.98-2.89 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.30-1.27 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 289.2 (M+H)+ (ES+)。
1,4-ジオキサン(200mL)およびH2O(20mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(10.94g、47.12mmol、1当量)および2-イソプロポキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)ピリジン(12.4g、47.12mmol、1当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.72g、2.36mmol、0.05当量)を添加し、その後、K2CO3(19.54g、141.37mmol、3当量)を25℃で添加した。その後、反応混合物を80℃まで昇温させ、2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1-20:1)により精製して、表題化合物(10.3g、69%収率、LCMSで91%純度)を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.38-5.29 (m, 1 H), 3.64 (br s, 2 H), 2.98-2.89 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.30-1.27 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 289.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップG:4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-イソプロポキシピリジン
THF(80mL)中の4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルアニリン(4g、13.87mmol、1当量)の溶液に、TEA(2.81g、27.74mmol、3.86mL、2当量)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、その後、トリホスゲン(1.65g、5.55mmol、0.4当量)を混合物に添加した。得られた混合物を70℃に加熱し、1時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1-30:1)により精製して、表題化合物(1.9g、44%収率)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
THF(80mL)中の4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルアニリン(4g、13.87mmol、1当量)の溶液に、TEA(2.81g、27.74mmol、3.86mL、2当量)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、その後、トリホスゲン(1.65g、5.55mmol、0.4当量)を混合物に添加した。得られた混合物を70℃に加熱し、1時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1-30:1)により精製して、表題化合物(1.9g、44%収率)を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
中間体A47:7-シクロプロピル-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
ステップA:7-ブロモ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
NBS(389mg、2.185mmol)を、アイスバスで冷却されたCHCl3(5ml)中の5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(500mg、2.081mmol)の混合物に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、10%チオ硫酸ナトリウム溶液(20ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、MgSO4で脱水して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカートリッジ、0-30%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(400mg、57%)を黄褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.06 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 318.9/320.9 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:7-ブロモ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
NBS(389mg、2.185mmol)を、アイスバスで冷却されたCHCl3(5ml)中の5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(500mg、2.081mmol)の混合物に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、10%チオ硫酸ナトリウム溶液(20ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、MgSO4で脱水して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(40gカートリッジ、0-30%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(400mg、57%)を黄褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.06 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 318.9/320.9 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:7-シクロプロピル-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン
室温のトルエン(10ml)および水(2ml)中の7-ブロモ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(100mg、0.313mmol)と、K2CO3(87mg、0.627mmol)と、トリシクロヘキシルホスフィン(11.42mg、0.041mmol)と、シクロプロピルボロン酸(29.6mg、0.345mmol)との撹拌された混合物を、窒素で15分間脱気した。この後、酢酸パラジウム(II)(7.03mg、0.031mmol)を添加して、反応混合物を90℃で24時間撹拌した。反応混合物を冷却して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0-30%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(56mg、54%)を静置して無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H)。
LCMS; m/z 281.5 (M+H)+ (ES+)。
室温のトルエン(10ml)および水(2ml)中の7-ブロモ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(100mg、0.313mmol)と、K2CO3(87mg、0.627mmol)と、トリシクロヘキシルホスフィン(11.42mg、0.041mmol)と、シクロプロピルボロン酸(29.6mg、0.345mmol)との撹拌された混合物を、窒素で15分間脱気した。この後、酢酸パラジウム(II)(7.03mg、0.031mmol)を添加して、反応混合物を90℃で24時間撹拌した。反応混合物を冷却して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0-30%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(56mg、54%)を静置して無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H)。
LCMS; m/z 281.5 (M+H)+ (ES+)。
中間体A48:4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(500mg、2.081mmol)をDCM(10mL)に溶解して、飽和水性NaHCO3(5mL)を添加した。DCM(5mL)中のトリホスゲン(250mg、0.842mmol)の溶液を添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。赤橙色相を分離して、疎水性フリットに通すことにより乾燥させて真空濃縮し、表題化合物(523mg、94%)を淡黄色油状物として与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.21 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(500mg、2.081mmol)をDCM(10mL)に溶解して、飽和水性NaHCO3(5mL)を添加した。DCM(5mL)中のトリホスゲン(250mg、0.842mmol)の溶液を添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。赤橙色相を分離して、疎水性フリットに通すことにより乾燥させて真空濃縮し、表題化合物(523mg、94%)を淡黄色油状物として与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.21 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
中間体A49:4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシピリジン
ステップA:N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)アセトアミド
N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)アセトアミド(13.1g、73.9mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(7.73g、40.7mmol)およびジアセトキシパラジウム(0.830g、3.70mmol)を、トルエン(250mL)に懸濁させて、20分間撹拌した。NBS(14.47g、81mmol)を添加して、混合物を30分間撹拌し、EtOAc(150mL)で希釈して、水性NaHCO3(100mL)および水性Na2S2O3(10wt%、100mL)で洗浄した。水相をDCM(150mL)でさらに抽出した。有機層をひとまとめにして、乾燥させ(MgSO4)、濾過して減圧濃縮し、表題化合物(22.27g、定量的、LCMSにより85%純度)を与えて、粗製物を次のステップで使用した。
LCMS; m/z 255.9, 257.9 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)アセトアミド
N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)アセトアミド(13.1g、73.9mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(7.73g、40.7mmol)およびジアセトキシパラジウム(0.830g、3.70mmol)を、トルエン(250mL)に懸濁させて、20分間撹拌した。NBS(14.47g、81mmol)を添加して、混合物を30分間撹拌し、EtOAc(150mL)で希釈して、水性NaHCO3(100mL)および水性Na2S2O3(10wt%、100mL)で洗浄した。水相をDCM(150mL)でさらに抽出した。有機層をひとまとめにして、乾燥させ(MgSO4)、濾過して減圧濃縮し、表題化合物(22.27g、定量的、LCMSにより85%純度)を与えて、粗製物を次のステップで使用した。
LCMS; m/z 255.9, 257.9 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-アミン
MeOH(400mL)および濃H2SO4(40mL)中のN-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)アセトアミド(22.27g、73.9mmol)の溶液を18時間、還流しながら撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(300mL)に取り出して、1M水性NaOH(100mL)で塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(220gカートリッジ、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(9.17g、57%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
MeOH(400mL)および濃H2SO4(40mL)中のN-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)アセトアミド(22.27g、73.9mmol)の溶液を18時間、還流しながら撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(300mL)に取り出して、1M水性NaOH(100mL)で塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(220gカートリッジ、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(9.17g、57%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
ステップC:5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-アミン
5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-アミンおよび(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸から、5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)の一般的手順により調製して、表題化合物(2.25g、79%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 243.1 (M+H)+ (ES+)。
5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-アミンおよび(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸から、5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)の一般的手順により調製して、表題化合物(2.25g、79%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 243.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップD:4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシピリジン
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-アミンから、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A48)の一般的手順により調製して、表題化合物(926mg、79%)を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-アミンから、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A48)の一般的手順により調製して、表題化合物(926mg、79%)を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
実施例の調製
実施例1:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
アセトニトリル(2mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1;50mg、0.213mmol)を、(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3;71.8mg、0.213mmol)に添加して、混合物を50℃で10分間*、その後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(塩基性方法、10mM水性重炭酸アンモニウム中の10-40%あアセトニトリル、6.5分間実施)により精製して、表題化合物(41mg、42%)を白色固体として与えた。
(*反応は通常、10分~1時間の間、加熱して実施した。)
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1 H), 8.96 (dd, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.14 (dt, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.05 - 6.85 (m, 1 H), 5.02 (sept, 1 H), 3.48 - 3.34 (m, 1 H), 1.86 (d, 6 H) および 1.51 (d, 6 H)。
LCMS m/z 446.4(M+H)+ (ES+); 444.3 (M-H)- (ES-)。
実施例1:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
アセトニトリル(2mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1;50mg、0.213mmol)を、(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3;71.8mg、0.213mmol)に添加して、混合物を50℃で10分間*、その後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(塩基性方法、10mM水性重炭酸アンモニウム中の10-40%あアセトニトリル、6.5分間実施)により精製して、表題化合物(41mg、42%)を白色固体として与えた。
(*反応は通常、10分~1時間の間、加熱して実施した。)
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1 H), 8.96 (dd, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.14 (dt, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.05 - 6.85 (m, 1 H), 5.02 (sept, 1 H), 3.48 - 3.34 (m, 1 H), 1.86 (d, 6 H) および 1.51 (d, 6 H)。
LCMS m/z 446.4(M+H)+ (ES+); 444.3 (M-H)- (ES-)。
以下の実施例2~35を、上記のN-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により合成した。ナトリウム塩が記載されている場合には、ナトリウムtert-ブトキシドを用いてナトリウム塩を合成した。
実施例2:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(中間体A2)から調製して、表題化合物(50mg、53%)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.02 - 2.88 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.06 (d, 6 H)。
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(中間体A2)から調製して、表題化合物(50mg、53%)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.02 - 2.88 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.06 (d, 6 H)。
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例3:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)アニリン(中間体A3)から調製して、表題化合物(20.1mg、42%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.61 (sept, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.06 - 2.87 (m, 1 H), 1.45 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+); 447.1 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)アニリン(中間体A3)から調製して、表題化合物(20.1mg、42%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.61 (sept, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.06 - 2.87 (m, 1 H), 1.45 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+); 447.1 (M-H)- (ES-)。
実施例4:N-((5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-アミン(中間体A4)から調製して、表題化合物(26mg、38%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.43 - 7.21 (m, 5 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.02 - 2.87 (m, 1 H), 1.44 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 445.4 (M+H)+ (ES+); 443.4 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-アミン(中間体A4)から調製して、表題化合物(26mg、38%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.43 - 7.21 (m, 5 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.02 - 2.87 (m, 1 H), 1.44 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 445.4 (M+H)+ (ES+); 443.4 (M-H)- (ES-)。
実施例5:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン(中間体A5)から調製して、表題化合物(44mg、64%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.61 (sept, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.08 - 2.86 (m, 1 H), 1.45 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 449.5 (M+H)+ (ES+); 447.4 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン(中間体A5)から調製して、表題化合物(44mg、64%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.61 (sept, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.08 - 2.86 (m, 1 H), 1.45 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 449.5 (M+H)+ (ES+); 447.4 (M-H)- (ES-)。
実施例6:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(チアゾール-5-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(チアゾール-5-イル)アニリン(中間体A6)から調製して、表題化合物(10mg、34%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.21 - 7.08 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.77 - 4.29 (m, 1 H), 3.10 - 2.88 (m, 1 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.06 (s, 6 H)。
LCMS m/z 452.4 (M+H)+ (ES+); 450.2 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(チアゾール-5-イル)アニリン(中間体A6)から調製して、表題化合物(10mg、34%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.21 - 7.08 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.77 - 4.29 (m, 1 H), 3.10 - 2.88 (m, 1 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.06 (s, 6 H)。
LCMS m/z 452.4 (M+H)+ (ES+); 450.2 (M-H)- (ES-)。
実施例7:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(イソヘキサゾール-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(イソヘキサゾール-4-イル)アニリン(中間体A7)から調製して、表題化合物(23mg、57%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (br s, 6 H)。
LCMS 436.5 (M+H)+ (ES+); 434.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(イソヘキサゾール-4-イル)アニリン(中間体A7)から調製して、表題化合物(23mg、57%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (br s, 6 H)。
LCMS 436.5 (M+H)+ (ES+); 434.3 (M-H)- (ES-)。
実施例8:N-((3’-シアノ-5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2’-アミノ-5’-フルオロ-3’-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリル(中間体A8)から調製して、表題化合物(14.6mg、14%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 4.48 (sept, 1 H), 3.23 - 3.11 (m, 1 H), 1.40 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2’-アミノ-5’-フルオロ-3’-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリル(中間体A8)から調製して、表題化合物(14.6mg、14%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 4.48 (sept, 1 H), 3.23 - 3.11 (m, 1 H), 1.40 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-)。
実施例9:N-((4’-シアノ-5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2’-アミノ-5’-フルオロ-3’-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体A9)から調製して、表題化合物(47.4mg、48%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.19 (br s, 1 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2’-アミノ-5’-フルオロ-3’-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体A9)から調製して、表題化合物(47.4mg、48%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.19 (br s, 1 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-)。
実施例10:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド部分アンモニウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-4-イル)アニリン(中間体A10)から調製して、表題化合物(24mg、36%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 - 8.34 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.12 - 2.95 (m, 1 H), 1.43 (d,6 H) および 1.09 (d, 6 H)。11.25~10.00ppmの非常に広い一重線としての1つの交換可能なシグナル。
LCMS m/z 446.4 (M+H)+ (ES+); 444.1 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-4-イル)アニリン(中間体A10)から調製して、表題化合物(24mg、36%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 - 8.34 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.12 - 2.95 (m, 1 H), 1.43 (d,6 H) および 1.09 (d, 6 H)。11.25~10.00ppmの非常に広い一重線としての1つの交換可能なシグナル。
LCMS m/z 446.4 (M+H)+ (ES+); 444.1 (M-H)- (ES-)。
実施例11:N-((2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド部分アンモニウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(中間体A11)から調製して、表題化合物(41mg、57%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.55 (sept, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.10 - 2.95 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 463.4 (M+H)+ (ES+); 461.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(中間体A11)から調製して、表題化合物(41mg、57%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.55 (sept, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.10 - 2.95 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 463.4 (M+H)+ (ES+); 461.3 (M-H)- (ES-)。
実施例12:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド部分アンモニウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(中間体A12)から調製して、表題化合物(32mg、44%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.99 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.48 (sept, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.02 - 2.82 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H) および 1.00 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 476.4 (M+H)+ (ES+); 474.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(中間体A12)から調製して、表題化合物(32mg、44%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.99 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.48 (sept, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.02 - 2.82 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H) および 1.00 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 476.4 (M+H)+ (ES+); 474.3 (M-H)- (ES-)。
実施例13:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド部分アンモニウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メチルピリジン-4-イル)アニリン(中間体A13)から調製して、表題化合物(37mg、53%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 - 6.89 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.15 - 2.96 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メチルピリジン-4-イル)アニリン(中間体A13)から調製して、表題化合物(37mg、53%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 - 6.89 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.15 - 2.96 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-)。
実施例14:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド部分アンモニウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メチルピリジン-3-イル)アニリン(中間体A14)から調製して、表題化合物(8mg、11%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (dd, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46 - 7.32 (m, 1 H), 7.21 - 7.03 (m, 2 H), 7.02 - 6.79 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.16 - 2.93 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.17 - 1.04 (m, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メチルピリジン-3-イル)アニリン(中間体A14)から調製して、表題化合物(8mg、11%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (dd, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46 - 7.32 (m, 1 H), 7.21 - 7.03 (m, 2 H), 7.02 - 6.79 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.16 - 2.93 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.17 - 1.04 (m, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-)。
実施例15:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド部分アンモニウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(6-メチルピリジン-3-イル)アニリン(中間体A15)から調製して、表題化合物(21mg、30%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.14 - 2.88 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.07 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(6-メチルピリジン-3-イル)アニリン(中間体A15)から調製して、表題化合物(21mg、30%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.14 - 2.88 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.07 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.3 (M-H)- (ES-)。
実施例16:N-((2-(5-クロロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド部分アンモニウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2-(5-クロロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(中間体A16)から調製して、表題化合物(43.2mg、58%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.98 - 7.79 (m, 3 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.07 - 2.92 (m, 1 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 480.4/482.4 (M+H)+ (ES+); 478.3/480.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2-(5-クロロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(中間体A16)から調製して、表題化合物(43.2mg、58%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.98 - 7.79 (m, 3 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.07 - 2.92 (m, 1 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 480.4/482.4 (M+H)+ (ES+); 478.3/480.3 (M-H)- (ES-)。
実施例17:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(5-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド部分アンモニウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A17)から調製して、表題化合物(44.6mg、60%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.93 - 7.75 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.06 - 2.89 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 476.4 (M+H)+ (ES+); 474.5 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A17)から調製して、表題化合物(44.6mg、60%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.93 - 7.75 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.06 - 2.89 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 476.4 (M+H)+ (ES+); 474.5 (M-H)- (ES-)。
実施例18:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)アニリン(中間体A18)から調製して、表題化合物(24.7mg、25%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.75 (s, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 3.04 (sept, 1 H), 1.44 (d, 6 H) および 1.10 (d, 6 H)。
LCMS m/z 447 (M+H)+ (ES+); 445 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)アニリン(中間体A18)から調製して、表題化合物(24.7mg、25%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.75 (s, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 3.04 (sept, 1 H), 1.44 (d, 6 H) および 1.10 (d, 6 H)。
LCMS m/z 447 (M+H)+ (ES+); 445 (M-H)- (ES-)。
実施例19:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A19)から調製して、表題化合物(29mg、53%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.07 - 2.86 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 476.5 (M+H)+ (ES+); 474.4 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A19)から調製して、表題化合物(29mg、53%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.07 - 2.86 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 476.5 (M+H)+ (ES+); 474.4 (M-H)- (ES-)。
実施例20:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(4-メチルピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド部分アンモニウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(4-メチルピリジン-3-イル)アニリン(中間体A20)から調製して、表題化合物(23mg、40%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.40 - 8.34 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.55 (sept, 1 H), 3.12 - 2.93 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.6 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(4-メチルピリジン-3-イル)アニリン(中間体A20)から調製して、表題化合物(23mg、40%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.40 - 8.34 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.55 (sept, 1 H), 3.12 - 2.93 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.6 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-)。
実施例21:N-((4-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド部分アンモニウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6-イソプロピルアニリン(中間体A21)から調製して、表題化合物(14.1mg、21%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.81 - 7.63 (m, 3 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.21 - 3.04 (m, 1 H), 1.41 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 464 (M+H)+ (ES+); 462 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6-イソプロピルアニリン(中間体A21)から調製して、表題化合物(14.1mg、21%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.81 - 7.63 (m, 3 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.21 - 3.04 (m, 1 H), 1.41 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 464 (M+H)+ (ES+); 462 (M-H)- (ES-)。
実施例22:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)アニリン(中間体A22)から調製して、表題化合物(27.9mg、41%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 2.98 (sept, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.45 (d, 6 H) および 1.11 (d, 6 H)。
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)アニリン(中間体A22)から調製して、表題化合物(27.9mg、41%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 2.98 (sept, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.45 (d, 6 H) および 1.11 (d, 6 H)。
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-)。
実施例23:N-((2-(2-アミノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピリジン-2-アミン(中間体A23)から調製して、表題化合物(19mg、27%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (br s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.41 - 6.35 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.95 (br s, 2 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.06 - 2.83 (m, 1 H), 1.44 (d, 6 H) および 1.07 (d, 6 H)。
LCMS m/z 461.5 (M+H)+ (ES+); 459.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピリジン-2-アミン(中間体A23)から調製して、表題化合物(19mg、27%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (br s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.41 - 6.35 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.95 (br s, 2 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.06 - 2.83 (m, 1 H), 1.44 (d, 6 H) および 1.07 (d, 6 H)。
LCMS m/z 461.5 (M+H)+ (ES+); 459.3 (M-H)- (ES-)。
実施例24:N-((2-(2-エトキシピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2-(2-エトキシピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(中間体A24)から調製して、表題化合物(20mg、27%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.93 - 6.79 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 4.32 (q, 2 H), 3.07 - 2.88 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H), 1.34 (t, 3 H) および 1.20 - 0.88 (m, 6 H)。
LCMS m/z 490.5 (M+H)+ (ES+); 488.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2-(2-エトキシピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(中間体A24)から調製して、表題化合物(20mg、27%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.93 - 6.79 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 4.32 (q, 2 H), 3.07 - 2.88 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H), 1.34 (t, 3 H) および 1.20 - 0.88 (m, 6 H)。
LCMS m/z 490.5 (M+H)+ (ES+); 488.3 (M-H)- (ES-)。
実施例25:N-((4-フルオロ-2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピリジン-2-オール(中間体A25)から調製して、表題化合物(10.5mg、15%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1 H), 7.75 (br s, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.21 - 3.02 (m, 1 H), 1.40 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 462 (M+H)+ (ES+); 460 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピリジン-2-オール(中間体A25)から調製して、表題化合物(10.5mg、15%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1 H), 7.75 (br s, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.21 - 3.02 (m, 1 H), 1.40 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 462 (M+H)+ (ES+); 460 (M-H)- (ES-)。
実施例26:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)アニリン(中間体A26)から調製して、表題化合物(16.7mg、23%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.19 - 3.02 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.41 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 490 (M+H)+ (ES+); 488 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)アニリン(中間体A26)から調製して、表題化合物(16.7mg、23%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.19 - 3.02 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.41 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 490 (M+H)+ (ES+); 488 (M-H)- (ES-)。
実施例27:N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシ-ピリジン-4-イル)-6-イソプロピルアニリン(中間体A27)から調製して、表題化合物(31.6mg、42%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.27 (sept, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.14 - 2.89 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H), 1.32 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシ-ピリジン-4-イル)-6-イソプロピルアニリン(中間体A27)から調製して、表題化合物(31.6mg、42%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.27 (sept, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.14 - 2.89 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H), 1.32 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-)。
実施例28:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)-ピコリノニトリル(中間体A28)から調製して、表題化合物(18.5mg、26%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.06 - 8.01 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.18 - 2.96 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.11 (d, 6 H)。
LCMS m/z 471 (M+H)+ (ES+); 469 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)-ピコリノニトリル(中間体A28)から調製して、表題化合物(18.5mg、26%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.06 - 8.01 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.18 - 2.96 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.11 (d, 6 H)。
LCMS m/z 471 (M+H)+ (ES+); 469 (M-H)- (ES-)。
実施例29:N-((2-(2-エチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2-(2-エチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(中間体A29)から調製して、表題化合物(27.8mg、39%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.26 - 7.20 (m, 2 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 2.97 (sept, 1 H), 2.75 (q, 2 H), 1.44 (d, 6 H), 1.25 (t, 3 H) および 1.09 (br s, 6 H)。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および2-(2-エチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(中間体A29)から調製して、表題化合物(27.8mg、39%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.26 - 7.20 (m, 2 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 2.97 (sept, 1 H), 2.75 (q, 2 H), 1.44 (d, 6 H), 1.25 (t, 3 H) および 1.09 (br s, 6 H)。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-)。
実施例30:3-(N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P4)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アニリン(中間体A30)から調製して、表題化合物(5mg、5%)を固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.39 (s, 1 H), 6.81 (td, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 3.90 - 3.81 (m, 5 H), 3.28 - 3.11 (m, 3 H), 3.04 - 2.97 (m, 7 H), 1.57 - 1.43 (m, 4 H) および 1.04 (d, 6 H)。
LCMS m/z 496.5 (M+H)+ (ES+); 494.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P4)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アニリン(中間体A30)から調製して、表題化合物(5mg、5%)を固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.39 (s, 1 H), 6.81 (td, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 3.90 - 3.81 (m, 5 H), 3.28 - 3.11 (m, 3 H), 3.04 - 2.97 (m, 7 H), 1.57 - 1.43 (m, 4 H) および 1.04 (d, 6 H)。
LCMS m/z 496.5 (M+H)+ (ES+); 494.3 (M-H)- (ES-)。
実施例31:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)アミド(中間体P6)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(中間体A2)から調製して、表題化合物(24.9mg、37%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.68 - 7.64 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 4.44 (sept, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.14 - 2.87 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.04 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+); 447.2 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)アミド(中間体P6)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(中間体A2)から調製して、表題化合物(24.9mg、37%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.68 - 7.64 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 4.44 (sept, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.14 - 2.87 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.04 (d, 6 H);1つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+); 447.2 (M-H)- (ES-)。
実施例32:3-(N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)フェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P4)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)アニリン(中間体A18)から調製して、表題化合物(31mg、11%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.26 (sept, 1 H), 3.04 (s, 6 H) および 1.14 (d, 6 H)。
LCMS m/z 490.4 (M+H)+ (ES+)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P4)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)アニリン(中間体A18)から調製して、表題化合物(31mg、11%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.26 (sept, 1 H), 3.04 (s, 6 H) および 1.14 (d, 6 H)。
LCMS m/z 490.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例33:3-(N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P4)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1)から調製して、表題化合物(23mg、9%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (m, 1 H), 8.45 (dd, 1 H), 7.77 (dt, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.26 (sept, 1 H), 3.04 (s, 6 H) および 1.13 (d, 6 H)。
LCMS m/z 489.4 (M+H)+ (ES+)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P4)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1)から調製して、表題化合物(23mg、9%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (m, 1 H), 8.45 (dd, 1 H), 7.77 (dt, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.26 (sept, 1 H), 3.04 (s, 6 H) および 1.13 (d, 6 H)。
LCMS m/z 489.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例34:3-(N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P4)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(中間体A2)から調製して、表題化合物(40mg、21%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 2.99 (s, 6 H) および 1.06 (d, 6 H)。
LCMS m/z 492.4 (M+H)+ (ES+); 490.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P4)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(中間体A2)から調製して、表題化合物(40mg、21%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 2.99 (s, 6 H) および 1.06 (d, 6 H)。
LCMS m/z 492.4 (M+H)+ (ES+); 490.3 (M-H)- (ES-)。
実施例35:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P5)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1)から調製して、表題化合物(7mg、13%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (br s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.73 (dt, 1 H), 7.38 (ddd. 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.11 - 2.99 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 1.51 (s, 6 H) および 1.19 - 1.00 (br s, 6 H)。
LCMS m/z 490.4 (M+H)+ (ES+)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P5)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1)から調製して、表題化合物(7mg、13%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (br s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.73 (dt, 1 H), 7.38 (ddd. 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.11 - 2.99 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 1.51 (s, 6 H) および 1.19 - 1.00 (br s, 6 H)。
LCMS m/z 490.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例36:5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(中間体A12;0.1g、0.384mmol)を無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.06ml、0.430mmol)、およびテトラヒドロフラン(1mL)中のトリホスゲン(0.108g、0.365mmol)の溶液を添加した。濃厚な不透明混合物を一晩撹拌し、その後、相分離カートリッジ(phase cartridge)で濾過して、トルエン(30mL)で洗浄した。真空濃縮後に、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジンを油状物として単離した。5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1;0.042g、0.192mmol)を無水テトラヒドロフラン(1mL)に溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド(テトラヒドロフラン中の2M;0.1ml、0.200mmol)を添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(1mL)中の予め調整されたイソシアナート(0.192mmol)の溶液をシリンジで添加して、混合物を一晩撹拌した。揮発物を真空除去して、残渣をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解し、その後、分取HPLC(塩基性、6.5分間実施、10mM水性重炭酸アンモニウム中の10-40%アセトニトリル)により精製して、表題化合物(15.2mg、16%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.88 (s, 6 H), 3.49 (s, 2 H), 3.02 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 505 (M+H)+ (ES+); 503 (M-H)- (ES-)。
4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(中間体A12;0.1g、0.384mmol)を無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.06ml、0.430mmol)、およびテトラヒドロフラン(1mL)中のトリホスゲン(0.108g、0.365mmol)の溶液を添加した。濃厚な不透明混合物を一晩撹拌し、その後、相分離カートリッジ(phase cartridge)で濾過して、トルエン(30mL)で洗浄した。真空濃縮後に、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジンを油状物として単離した。5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1;0.042g、0.192mmol)を無水テトラヒドロフラン(1mL)に溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド(テトラヒドロフラン中の2M;0.1ml、0.200mmol)を添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(1mL)中の予め調整されたイソシアナート(0.192mmol)の溶液をシリンジで添加して、混合物を一晩撹拌した。揮発物を真空除去して、残渣をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解し、その後、分取HPLC(塩基性、6.5分間実施、10mM水性重炭酸アンモニウム中の10-40%アセトニトリル)により精製して、表題化合物(15.2mg、16%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.88 (s, 6 H), 3.49 (s, 2 H), 3.02 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 505 (M+H)+ (ES+); 503 (M-H)- (ES-)。
実施例37:5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P2)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(中間体A12)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(44.1mg、43%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.81 (sept, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 2.98 (sept, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.37 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 533 (M+H)+ (ES+); 531 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P2)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(中間体A12)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(44.1mg、43%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.81 (sept, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 2.98 (sept, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.37 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 533 (M+H)+ (ES+); 531 (M-H)- (ES-)。
実施例38:N-((3’-シアノ-5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバモイル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および2’-アミノ-5’-フルオロ-3’-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリル(中間体A8)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(37.3mg、34%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.84 - 7.78 (m, 2 H), 7.65 - 7.60 (m, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 3.04 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) および 1.10 (br s, 6 H)。
LCMS m/z 499 (M+H)+ (ES+); 497 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および2’-アミノ-5’-フルオロ-3’-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリル(中間体A8)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(37.3mg、34%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.84 - 7.78 (m, 2 H), 7.65 - 7.60 (m, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 3.04 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) および 1.10 (br s, 6 H)。
LCMS m/z 499 (M+H)+ (ES+); 497 (M-H)- (ES-)。
実施例39:N-((3’-シアノ-5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバモイル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P2)および2’-アミノ-5’-フルオロ-3’-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリル(中間体A8)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)についての一般的手順により調製して、表題化合物(27.6mg、24%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.82 (dt, 2 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.57 - 7.51 (m, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.79 (sept, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.00 (sept, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.37 (d, 6 H) および 1.09 (s, 6 H)。
LCMS m/z 527 (M+H)+ (ES+); 525 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P2)および2’-アミノ-5’-フルオロ-3’-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリル(中間体A8)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)についての一般的手順により調製して、表題化合物(27.6mg、24%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.82 (dt, 2 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.57 - 7.51 (m, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.79 (sept, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.00 (sept, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.37 (d, 6 H) および 1.09 (s, 6 H)。
LCMS m/z 527 (M+H)+ (ES+); 525 (M-H)- (ES-)。
実施例40:5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-アミン(中間体A4)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(14.2mg、14%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.42 - 7.30 (m, 3 H), 7.31 - 7.24 (m, 2 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 2.99 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-アミン(中間体A4)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(14.2mg、14%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.42 - 7.30 (m, 3 H), 7.31 - 7.24 (m, 2 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 2.99 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-)。
実施例41:5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P2;0.020g、0.081mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(0.030g、0.244mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に室温で溶解して、10分間撹拌し、その後、混合物が均質になった。その後、炭酸ジフェニル(0.019g、0.089mmol)を固体として添加して、わずかに濁った反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを、異なる時間で4回繰り返した。粗製の反応混合物をひとまとめにして、4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1;36.4mg、0.158mmol)に添加した。その後、混合物を70℃まで2時間加熱して、真空で蒸発乾固し、得られた褐色残渣を1:4 酢酸エチル:ジクロロメタン(4mL)で研和した。その後、濾液を分取HPLC[Gilson装置、塩基性手順(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基性Waters X-Bridge Prep-C18、5μm、19×50mmカラム、水中の5-95%アセトニトリルおよび10mM重炭酸アンモニウム)により精製して、表題化合物(26mg、30%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.91 (br s, 1 H), 8.60 - 8.39 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (dt, 1 H), 7.36 (ddd, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.80 (sept, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 503.6 (M+H)+ (ES+); 501.4 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P2;0.020g、0.081mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(0.030g、0.244mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に室温で溶解して、10分間撹拌し、その後、混合物が均質になった。その後、炭酸ジフェニル(0.019g、0.089mmol)を固体として添加して、わずかに濁った反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを、異なる時間で4回繰り返した。粗製の反応混合物をひとまとめにして、4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1;36.4mg、0.158mmol)に添加した。その後、混合物を70℃まで2時間加熱して、真空で蒸発乾固し、得られた褐色残渣を1:4 酢酸エチル:ジクロロメタン(4mL)で研和した。その後、濾液を分取HPLC[Gilson装置、塩基性手順(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基性Waters X-Bridge Prep-C18、5μm、19×50mmカラム、水中の5-95%アセトニトリルおよび10mM重炭酸アンモニウム)により精製して、表題化合物(26mg、30%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.91 (br s, 1 H), 8.60 - 8.39 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (dt, 1 H), 7.36 (ddd, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.80 (sept, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 503.6 (M+H)+ (ES+); 501.4 (M-H)- (ES-)。
実施例42:5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)アニリン(中間体A18)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(13.7mg、10%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.06 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)アニリン(中間体A18)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(13.7mg、10%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.06 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-)。
実施例43:5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P2)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)アニリン(中間体A18)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(17.4mg、12%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.81 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P2)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリミジン-5-イル)アニリン(中間体A18)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(17.4mg、12%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.81 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-)。
実施例44:5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(35.8mg、34%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(35.8mg、34%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)- (ES-)。
実施例45:N-((2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(中間体A11)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(15.9mg、22%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルアニリン(中間体A11)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(15.9mg、22%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-)。
実施例46:5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P2)および5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-アミン(中間体A4)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(35.8mg、32%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.83 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.95 (hept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+); 500 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P2)および5-フルオロ-3-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-アミン(中間体A4)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(35.8mg、32%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.83 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.95 (hept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+); 500 (M-H)- (ES-)。
実施例47:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)アニリン(中間体A31)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(21.9mg、28%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.57 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.06 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 514 (M+H)+ (ES+); 512 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)アニリン(中間体A31)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(21.9mg、28%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.57 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.06 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 514 (M+H)+ (ES+); 512 (M-H)- (ES-)。
実施例48:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A28)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(7.9mg、7%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 500.5 (M+H)+ (ES+); 498.4 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P1)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A28)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(7.9mg、7%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 500.5 (M+H)+ (ES+); 498.4 (M-H)- (ES-)。
実施例49:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P7)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A28)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(6.9mg、6%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 514.6 (M+H)+ (ES+); 512.4 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P7)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A28)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(6.9mg、6%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 514.6 (M+H)+ (ES+); 512.4 (M-H)- (ES-)。
実施例50:N-((2-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(中間体A32)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(23.7mg、32%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 - 6.43 (m, 2H), 4.56 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H), 3.02 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H)、1つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS m/z 489.6 (M+H)+ (ES+); 487.5 (M-H)- (ES-).
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(中間体A32)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(23.7mg、32%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 - 6.43 (m, 2H), 4.56 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H), 3.02 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H)、1つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS m/z 489.6 (M+H)+ (ES+); 487.5 (M-H)- (ES-).
実施例51:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-4-イル)アニリン(中間体A33)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(21.2mg、29%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.56 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 484.4 (M+H)+ (ES+); 482.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-4-イル)アニリン(中間体A33)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(21.2mg、29%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.56 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 484.4 (M+H)+ (ES+); 482.3 (M-H)- (ES-)。
実施例52:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-5-(3-メトキシオキセタン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-(3-メトキシオキセタン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P8)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(中間体A12)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(22.5mg、22%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.04 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.09 (br s, 6H)。
LCMS m/z 534.4 (M+H)+ (ES+); 532.2 (M-H)- (ES-)。
5-(3-メトキシオキセタン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P8)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(中間体A12)から、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例36)の一般的手順により調製して、表題化合物(22.5mg、22%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.04 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.09 (br s, 6H)。
LCMS m/z 534.4 (M+H)+ (ES+); 532.2 (M-H)- (ES-)。
実施例53:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)アミド(中間体P6)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(中間体A12)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(20mg、28%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.55 (bs, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.48 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.16 - 0.95 (m, 6H)。
LCMS m/z 476.6 (M+H)+ (ES+)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)アミド(中間体P6)および4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(中間体A12)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(20mg、28%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.55 (bs, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.48 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.16 - 0.95 (m, 6H)。
LCMS m/z 476.6 (M+H)+ (ES+)。
実施例54:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)アミド(中間体P6)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A28)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(19mg、27%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.78 (bs, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.46 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
LCMS m/z 471.2 (M+H)+ (ES+)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)アミド(中間体P6)および4-(2-アミノ-5-フルオロ-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A28)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(19mg、27%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.78 (bs, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.46 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
LCMS m/z 471.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例55:N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(23.7mg、34%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.60 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS m/z 474.4 (M+H)+ (ES+); 472.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(23.7mg、34%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.60 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS m/z 474.4 (M+H)+ (ES+); 472.3 (M-H)- (ES-)。
実施例56:1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(20.7mg、30%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.60 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS m/z 456.4 (M+H)+ (ES+); 454.3 (M-H)- (ES-)。
(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アミド(中間体P3)および5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)から、N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例1)についての一般的手順により調製して、表題化合物(20.7mg、30%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.60 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS m/z 456.4 (M+H)+ (ES+); 454.3 (M-H)- (ES-)。
実施例57:1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
THF(10mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1)(0.5g、2.17mmol、1当量)およびトリエチルアミン(439mg、4.34mmol、604.43μL、2当量)の溶液に、トリホスゲン(257mg、868.51μmol、0.4当量)を5℃で少しずつ添加した。その後、反応混合物を70℃に加熱して、1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、得られた混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン(0.2g、粗製物)を黄色油状物として与えた。THF(10mL)中の1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P9)(100mg、458.14μmol、1当量)の溶液に、MeONa(29mg、549.76μmol、1.2当量)、および予め調製した3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン(129mg、503.95μmol、1.1当量)を添加した。その後、溶液を70℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(「実験方法」の分取逆相HPLC法3を参照)により精製して、表題化合物(19.52mg、40.72μmol、9%収率、99%純度)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.51-8.48 (m, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 3.14-3.12 (m, 1 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 2.18 (s, 6 H) および 1.08 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 475 (M+H)+ (ES+)。
THF(10mL)中の4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)アニリン(中間体A1)(0.5g、2.17mmol、1当量)およびトリエチルアミン(439mg、4.34mmol、604.43μL、2当量)の溶液に、トリホスゲン(257mg、868.51μmol、0.4当量)を5℃で少しずつ添加した。その後、反応混合物を70℃に加熱して、1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、得られた混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン(0.2g、粗製物)を黄色油状物として与えた。THF(10mL)中の1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P9)(100mg、458.14μmol、1当量)の溶液に、MeONa(29mg、549.76μmol、1.2当量)、および予め調製した3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン(129mg、503.95μmol、1.1当量)を添加した。その後、溶液を70℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(「実験方法」の分取逆相HPLC法3を参照)により精製して、表題化合物(19.52mg、40.72μmol、9%収率、99%純度)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.51-8.48 (m, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 3.14-3.12 (m, 1 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 2.18 (s, 6 H) および 1.08 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 475 (M+H)+ (ES+)。
実施例58:3-(ジエチルアミノ)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)プロパン-1-スルホンアミド
THF(5mL)中の3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P32)(200mg、1.03mmol、1当量)の溶液に、NaOMe(56mg、1.03mmol、1当量)および3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン(中間体A41)(263.80mg、1.03mmol、1当量)を添加した。反応混合物を、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini, 250mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.04%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:18%-39%、10分)により精製して、表題化合物(58.2mg、11%収率、LCMSで100%純度)を褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.59 (br s, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 7.83-7.81 (m, 1 H), 7.38 (dd 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 3.29-3.25 (m, 1 H), 2.75-2.73 (m, 2 H), 2.49-2.43 (m, 6 H), 1.64-1.60 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 0.97 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 451.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P32)(200mg、1.03mmol、1当量)の溶液に、NaOMe(56mg、1.03mmol、1当量)および3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン(中間体A41)(263.80mg、1.03mmol、1当量)を添加した。反応混合物を、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini, 250mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.04%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:18%-39%、10分)により精製して、表題化合物(58.2mg、11%収率、LCMSで100%純度)を褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.59 (br s, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 7.83-7.81 (m, 1 H), 7.38 (dd 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 3.29-3.25 (m, 1 H), 2.75-2.73 (m, 2 H), 2.49-2.43 (m, 6 H), 1.64-1.60 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 0.97 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 451.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例61:1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(100mg、0.416mmol)を、無水THF(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(70μL、0.502mmol)を添加し、その後、THF(1mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(123mg、0.416mmol)の溶液を添加した。スラリーを室温で2時間撹拌した後、濾過した。固体をTHF(5mL)およびDCM(5mL)で洗浄し、その後、濾液を真空濃縮して、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジンを淡黄色固体として与え、さらに精製せずに使用した。1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(45mg、0.206mmol)(中間体P9)を無水THF(2mL)に溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド(THF中の2M)(104μL、0.208mmol)を添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。DMF(2mL)中の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(55mg、0.205mmol)の溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。THFを真空除去した。DMSO(1mL)を添加して、得られた溶液を逆相prep-HPLC(一般的方法、塩基性調製)により精製して、表題化合物(16mg、16%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 485.4 (M+H)+ (ES+); 483.3 (M-H)- (ES-)。
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(100mg、0.416mmol)を、無水THF(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(70μL、0.502mmol)を添加し、その後、THF(1mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(123mg、0.416mmol)の溶液を添加した。スラリーを室温で2時間撹拌した後、濾過した。固体をTHF(5mL)およびDCM(5mL)で洗浄し、その後、濾液を真空濃縮して、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジンを淡黄色固体として与え、さらに精製せずに使用した。1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(45mg、0.206mmol)(中間体P9)を無水THF(2mL)に溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド(THF中の2M)(104μL、0.208mmol)を添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。DMF(2mL)中の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(55mg、0.205mmol)の溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。THFを真空除去した。DMSO(1mL)を添加して、得られた溶液を逆相prep-HPLC(一般的方法、塩基性調製)により精製して、表題化合物(16mg、16%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 485.4 (M+H)+ (ES+); 483.3 (M-H)- (ES-)。
実施例64:5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-エチル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P7)および5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)から、1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例61)の一般的手順により調製して、表題化合物(29mg、28%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 499.4 (M+H)+ (ES+); 497.3 (M-H)- (ES-)。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P7)および5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)から、1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(実施例61)の一般的手順により調製して、表題化合物(29mg、28%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 499.4 (M+H)+ (ES+); 497.3 (M-H)- (ES-)。
実施例70:1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(0.30g、1.25mmol)を、THF(10mL)に溶解した。TEA(0.20mL、1.43mmol)を、続いてTHF(2mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(0.35g、1.18mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、真空濃縮して、30分間乾燥させ、中間体4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジンを淡黄色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(0.30g、1.25mmol)を、THF(10mL)に溶解した。TEA(0.20mL、1.43mmol)を、続いてTHF(2mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(0.35g、1.18mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、真空濃縮して、30分間乾燥させ、中間体4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジンを淡黄色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(中間体P12)(45mg、0.21mmol)を、無水THF(2mL)に溶解した。NaOtBu(THF中の2M)(0.125ml、0.250mmol)を添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。THF(2mL)中の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(先の通り調製)(55mg)の溶液を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDMSO(2mL)に溶解して、基本的なprep-HPLCにより精製し、表題化合物(41mg、40%)を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.99 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 483.3 (M+H)+ (ES+); 481.5 (M-H)- (ES-)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.99 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 483.3 (M+H)+ (ES+); 481.5 (M-H)- (ES-)。
実施例71:N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミドナトリウム塩
ステップA:N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド
4-(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピコリノニトリル(中間体A36)(0.03g、0.123mmol)および1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(中間体P12)(0.027g、0.123mmol)から、1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(実施例70)の一般的手順により調製し、逆相フラッシュC18クロマトグラフィー(12gカラム、0-60%MeCN/10mM 重炭酸アンモニウム)により精製して、表題化合物(35mg、30%)を綿状白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.96 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 478.3 (M+H)+ (ES+); 476.2 (M-H)- (ES-)。
ステップA:N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド
4-(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピコリノニトリル(中間体A36)(0.03g、0.123mmol)および1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(中間体P12)(0.027g、0.123mmol)から、1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(実施例70)の一般的手順により調製し、逆相フラッシュC18クロマトグラフィー(12gカラム、0-60%MeCN/10mM 重炭酸アンモニウム)により精製して、表題化合物(35mg、30%)を綿状白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.96 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 478.3 (M+H)+ (ES+); 476.2 (M-H)- (ES-)。
ステップB:N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミドナトリウム塩
N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(0.025g、0.052mmol)を0.1M NaOH溶液(520μL)で処理して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物(26mg、99%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.97 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 478.3 (M+H)+ (ES+); 476.2 (M-H)- (ES-)。
N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(0.025g、0.052mmol)を0.1M NaOH溶液(520μL)で処理して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物(26mg、99%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.97 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 478.3 (M+H)+ (ES+); 476.2 (M-H)- (ES-)。
実施例72:N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミドナトリウム塩
ステップA:N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド
4-(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピコリノニトリル(中間体A36)(0.03g、0.123mmol)および4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド(中間体P13)(0.027g、0.123mmol)から、1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(実施例70)の一般的手順により調製し、逆相フラッシュC18クロマトグラフィー(12gカラム、0-60%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)により精製して、表題化合物(0.023g、19%)を綿状黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 4.84 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 479.3 (M+H)+ (ES+); 477.2 (M-H)- (ES-)。
ステップA:N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド
4-(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピコリノニトリル(中間体A36)(0.03g、0.123mmol)および4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド(中間体P13)(0.027g、0.123mmol)から、1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(実施例70)の一般的手順により調製し、逆相フラッシュC18クロマトグラフィー(12gカラム、0-60%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)により精製して、表題化合物(0.023g、19%)を綿状黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 4.84 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 479.3 (M+H)+ (ES+); 477.2 (M-H)- (ES-)。
ステップB:N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミドナトリウム塩
N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド(0.015g、0.031mmol)を0.1M NaOH溶液(310μL)で処理して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物(16mg、定量的収率)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 4.85 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 479.3 (M+H)+ (ES+); 477.1 (M-H)- (ES-)。
N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド(0.015g、0.031mmol)を0.1M NaOH溶液(310μL)で処理して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物(16mg、定量的収率)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 4.85 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 479.3 (M+H)+ (ES+); 477.1 (M-H)- (ES-)。
実施例73:4-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド部分アンモニウム塩
4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド(中間体P13)(26mg、0.12mmol)および5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(50mg、0.21mmol)から、1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(実施例70)の一般的手順により調製して、表題化合物(13.2mg、23%)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.86 (sept, J = 7.2, 6.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 484.3 (M+H)+ (ES+)。
4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-スルホンアミド(中間体P13)(26mg、0.12mmol)および5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(50mg、0.21mmol)から、1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(実施例70)の一般的手順により調製して、表題化合物(13.2mg、23%)を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.86 (sept, J = 7.2, 6.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 484.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例74:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド
THF(2mL)中の1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P14)(70mg、392.70μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(37mg、392.70μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(110mg、392.70μmol、1当量)を添加した。反応混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:12%-42%、11.5分)により精製して、表題化合物(80.02mg、43%収率、LCMSで96%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77-7.66 (m, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 3.78-3.49 (m, 4 H), 3.26-3.22 (d, 2 H), 2.83-2.79 (m, 1 H), 1.15 (d, 6 H) および 0.95 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P14)(70mg、392.70μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(37mg、392.70μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(110mg、392.70μmol、1当量)を添加した。反応混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:12%-42%、11.5分)により精製して、表題化合物(80.02mg、43%収率、LCMSで96%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77-7.66 (m, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 3.78-3.49 (m, 4 H), 3.26-3.22 (d, 2 H), 2.83-2.79 (m, 1 H), 1.15 (d, 6 H) および 0.95 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例75:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド
THF(2mL)中の1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P14)(70mg、392.70μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、392.70μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(112mg、392.70μmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:12%-42%、11.5分)により精製して、表題化合物(87.88mg、48%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (d, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 3.26-3.22 (m, 1 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 3.03-3.00 (m, 2 H), 2.22-1.98 (m, 1 H), 1.16-1.12 (m, 6 H) および 0.80 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 465.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P14)(70mg、392.70μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、392.70μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(112mg、392.70μmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:12%-42%、11.5分)により精製して、表題化合物(87.88mg、48%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (d, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 3.26-3.22 (m, 1 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 3.03-3.00 (m, 2 H), 2.22-1.98 (m, 1 H), 1.16-1.12 (m, 6 H) および 0.80 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 465.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例76:1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(2mL)中の1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P14)(70mg、392.70μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、392.70μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(104mg、392.70μmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(56.2mg、32%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.00-3.94 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.70-3.64 (m, 2 H), 3.58-3.54 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H), 2.76-2.73 (m, 1 H), 2.04-1-97 (m, 2 H) および 0.94 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P14)(70mg、392.70μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、392.70μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(104mg、392.70μmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(56.2mg、32%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.00-3.94 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.70-3.64 (m, 2 H), 3.58-3.54 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H), 2.76-2.73 (m, 1 H), 2.04-1-97 (m, 2 H) および 0.94 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例77:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド
THF(2mL)中の1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P14)(50mg、280.50μmol、1当量)およびt-BuONa(27mg、280.50μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(71mg、280.50μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:12%-42%、10分)により精製して、表題化合物(7.96mg、7%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (d, 2 H), 7.41-7.38 (m, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 3.94-3.88 (m, 1 H), 3.70-3.67 (m, 2 H), 3.61-3.58 (m, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.82-2.75 (m, 1 H), 2.10-2.02 (m, 2 H) および 0.96 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P14)(50mg、280.50μmol、1当量)およびt-BuONa(27mg、280.50μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(71mg、280.50μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:12%-42%、10分)により精製して、表題化合物(7.96mg、7%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (d, 2 H), 7.41-7.38 (m, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 3.94-3.88 (m, 1 H), 3.70-3.67 (m, 2 H), 3.61-3.58 (m, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.82-2.75 (m, 1 H), 2.10-2.02 (m, 2 H) および 0.96 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例78:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド
THF(1mL)中の1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P15)(30mg、157.68μmol、1当量)およびt-BuONa(15mg、157.68μmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(44mg、157.68μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(6.35mg、8%収率、LCMSで97%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.77-7.75 (m, 1 H), 7.67-7.65 (m, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 3.95-3.68 (m, 2 H), 3.67-3.56 (m, 2 H), 3.55-3.42 (m, 2 H), 3.25-3.21 (m, 1 H), 1.99-1.97 (m, 2 H), 1.86-1.84 (m, 2 H), 1.71-1.62 (m, 2 H) および 1.16 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P15)(30mg、157.68μmol、1当量)およびt-BuONa(15mg、157.68μmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(44mg、157.68μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(6.35mg、8%収率、LCMSで97%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.77-7.75 (m, 1 H), 7.67-7.65 (m, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 3.95-3.68 (m, 2 H), 3.67-3.56 (m, 2 H), 3.55-3.42 (m, 2 H), 3.25-3.21 (m, 1 H), 1.99-1.97 (m, 2 H), 1.86-1.84 (m, 2 H), 1.71-1.62 (m, 2 H) および 1.16 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例79:1-シクロブチル-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(1mL)中の1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P15)(25mg、131.40μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(13mg、131.40μmol、1当量)を添加した。反応混合物を20℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(38mg、131.40μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を20℃で20分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:15%-45%、10分)により精製して、表題化合物(41.16mg、66%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 4.02-3.92 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.75-3.48 (m, 4 H), 3.22-3.02 (m, 2 H), 2.15-1.95 (m, 2 H), 1.94-1.76 (m, 2 H), 1.74-1.56 (m, 2 H) および 1.14 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 477.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P15)(25mg、131.40μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(13mg、131.40μmol、1当量)を添加した。反応混合物を20℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(38mg、131.40μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を20℃で20分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:15%-45%、10分)により精製して、表題化合物(41.16mg、66%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 4.02-3.92 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.75-3.48 (m, 4 H), 3.22-3.02 (m, 2 H), 2.15-1.95 (m, 2 H), 1.94-1.76 (m, 2 H), 1.74-1.56 (m, 2 H) および 1.14 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 477.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例80:1-シクロブチル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(2mL)中の1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P15)(40mg、210.24μmol、1当量)およびt-BuONa(20mg、210.24μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(56mg、210.24μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:10%-40%、10分)により精製して、表題化合物(20.06mg、21%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.40 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.06-3.98 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.49-3.44 (m, 3 H), 3.38-3.35 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.03-1.99 (m, 2 H), 1.98-1.94 (m, 2 H), 1.85-1.81 (m, 2 H) および 1.71-1.62 (m, 2 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 457.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P15)(40mg、210.24μmol、1当量)およびt-BuONa(20mg、210.24μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(56mg、210.24μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:10%-40%、10分)により精製して、表題化合物(20.06mg、21%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.40 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.06-3.98 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.49-3.44 (m, 3 H), 3.38-3.35 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.03-1.99 (m, 2 H), 1.98-1.94 (m, 2 H), 1.85-1.81 (m, 2 H) および 1.71-1.62 (m, 2 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 457.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例81:1-シクロブチル-N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(2mL)中の1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P15)(37mg、194.47μmol、1当量)およびt-BuONa(19mg、194.47μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(49mg、194.47μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:0%-30%、10分)により精製して、表題化合物(18.09mg、20%収率、LCMSで97%純度)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 2 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 4.02-3.95 (m, 1 H), 3.70-3.66 (m, 3 H), 3.57-3.54 (m, 1 H), 3.37-3.27 (m, 1 H), 2.96 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.11-2.00 (m, 4 H), 1.92-1.87 (m, 2 H) および 1.72-1.65 (m, 2 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の1-シクロブチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P15)(37mg、194.47μmol、1当量)およびt-BuONa(19mg、194.47μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(49mg、194.47μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:0%-30%、10分)により精製して、表題化合物(18.09mg、20%収率、LCMSで97%純度)を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 2 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 4.02-3.95 (m, 1 H), 3.70-3.66 (m, 3 H), 3.57-3.54 (m, 1 H), 3.37-3.27 (m, 1 H), 2.96 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.11-2.00 (m, 4 H), 1.92-1.87 (m, 2 H) および 1.72-1.65 (m, 2 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例82:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド
THF(1mL)中の1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P16)(40mg、243.57μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(23mg、243.57μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-ピコリノニトリル(中間体A37)(68mg、243.57μmol、1当量)を添加して、混合物を70℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(48.97mg、45%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 3.83-3.76 (m, 5 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 2.93-2.88 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 0.99 (t, 3 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 446.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P16)(40mg、243.57μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(23mg、243.57μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-ピコリノニトリル(中間体A37)(68mg、243.57μmol、1当量)を添加して、混合物を70℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(48.97mg、45%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 3.83-3.76 (m, 5 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 2.93-2.88 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 0.99 (t, 3 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 446.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例83:1-エチル-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(1mL)中の1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P16)(40mg、243.57μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(23mg、243.57μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(69mg、243.57μmol、1当量)を添加して、混合物を75℃でさらに10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(46.05mg、42%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 3.99-3.77 (m, 8 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 2.95-2.92 (m, 2 H), 1.15 (d, 6 H) および 1.00 (t, 3 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 451.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P16)(40mg、243.57μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(23mg、243.57μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(69mg、243.57μmol、1当量)を添加して、混合物を75℃でさらに10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(46.05mg、42%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 3.99-3.77 (m, 8 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 2.95-2.92 (m, 2 H), 1.15 (d, 6 H) および 1.00 (t, 3 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 451.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例84:1-エチル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(1mL)中の1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P16)(40mg、243.57μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(23mg、243.57μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(64mg、243.57μmol、1当量)を添加して、混合物を70℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(52.99mg、51%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.85-3.80 (m, 2 H), 3.77-3.72 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.87-2.80 (m, 4 H), 2.04-1.96 (m, 2 H) および 0.98 (t, 3 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 431.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P16)(40mg、243.57μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(23mg、243.57μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(64mg、243.57μmol、1当量)を添加して、混合物を70℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(52.99mg、51%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.85-3.80 (m, 2 H), 3.77-3.72 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.87-2.80 (m, 4 H), 2.04-1.96 (m, 2 H) および 0.98 (t, 3 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 431.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例85:1-エチル-N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(1mL)中の1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P16)(50mg、304.46μmol、1当量)およびt-BuONa(29mg、304.46μmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。その後、THF(2mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(77mg、304.46μmol、1当量)の溶液を添加して、反応混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(9.59mg、8%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 2 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 4.01-3.88 (m, 5 H), 2.98-2.93 (m, 4 H), 2.86 (t, 2 H), 2.11-2.03 (m, 2 H) および 1.01 (t, 3 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の1-エチルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P16)(50mg、304.46μmol、1当量)およびt-BuONa(29mg、304.46μmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。その後、THF(2mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(77mg、304.46μmol、1当量)の溶液を添加して、反応混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(9.59mg、8%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 2 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 4.01-3.88 (m, 5 H), 2.98-2.93 (m, 4 H), 2.86 (t, 2 H), 2.11-2.03 (m, 2 H) および 1.01 (t, 3 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例86:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(1.5mL)中の1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P17)(50mg、219.99μmol、1当量)、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(68mg、241.99μmol、1.1当量)およびt-BuONa(25mg、263.99μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3 v/v);B:MeCN];B%:15%-45%、12分)により精製して、表題化合物(10mg、9%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.74 (d, 1 H), 8.50-8.47 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.73-3.68 (m, 2 H), 3.45-3.38 (m, 4 H), 3.19-3.15 (m, 1 H) および 1.14 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 509.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(1.5mL)中の1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P17)(50mg、219.99μmol、1当量)、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(68mg、241.99μmol、1.1当量)およびt-BuONa(25mg、263.99μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3 v/v);B:MeCN];B%:15%-45%、12分)により精製して、表題化合物(10mg、9%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.74 (d, 1 H), 8.50-8.47 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.73-3.68 (m, 2 H), 3.45-3.38 (m, 4 H), 3.19-3.15 (m, 1 H) および 1.14 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 509.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例87:N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(1.5mL)中の1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P17)(50mg、219.99μmol、1当量)、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(64mg、241.99μmol、1.1当量)およびt-BuONa(25mg、263.99μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3 v/v);B:MeCN];B%:15%-45%、12分)により精製して、表題化合物(37mg、34%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49-8.45 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.19-4.15 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.50-3.43 (m, 2 H), 3.38-3.34 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.78 (t, 2 H) および 2.04-1.98 (m, 2 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 494.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1.5mL)中の1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P17)(50mg、219.99μmol、1当量)、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(64mg、241.99μmol、1.1当量)およびt-BuONa(25mg、263.99μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3 v/v);B:MeCN];B%:15%-45%、12分)により精製して、表題化合物(37mg、34%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49-8.45 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.19-4.15 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.50-3.43 (m, 2 H), 3.38-3.34 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.78 (t, 2 H) および 2.04-1.98 (m, 2 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 494.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例88:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(5mL)中の1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P17)(54mg、235.98μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(27mg、283.18μmol、1.2当量)と、THF(5mL)およびDCM(5mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(60mg、235.98μmol、1当量)の溶液と、を添加した。反応混合物を16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3 v/v);B:MeCN];B%:5%-50%、10分)により精製して、表題化合物(35.53mg、31%収率、LCMSで99.4%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56-8.54 (m, 2 H), 8.49-8.47 (m, 2 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.36 (dd, 3 H), 7.00 (d, 1 H), 4.17-4.12 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.47 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H) および 2.11-2.03 (m, 2 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 482.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P17)(54mg、235.98μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(27mg、283.18μmol、1.2当量)と、THF(5mL)およびDCM(5mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(60mg、235.98μmol、1当量)の溶液と、を添加した。反応混合物を16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3 v/v);B:MeCN];B%:5%-50%、10分)により精製して、表題化合物(35.53mg、31%収率、LCMSで99.4%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56-8.54 (m, 2 H), 8.49-8.47 (m, 2 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.36 (dd, 3 H), 7.00 (d, 1 H), 4.17-4.12 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.47 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H) および 2.11-2.03 (m, 2 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 482.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例89:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド
THF(1.5mL)中の1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(中間体P12)(60mg、225.09μmol、1当量)、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-ピコリノニトリル(中間体A37)(70mg、247.60μmol、1.1当量)およびt-BuONa(26mg、270.11μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3 v/v);B:MeCN];B%:15%-45%、12分)により精製して、表題化合物(30mg、26%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1 H), 7.99-7.92 (m, 3 H), 7.64-7.62 (m, 1 H), 7.47-7.45 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 4.99-4.91 (m, 1 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 1.25 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 498.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(1.5mL)中の1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(中間体P12)(60mg、225.09μmol、1当量)、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-ピコリノニトリル(中間体A37)(70mg、247.60μmol、1.1当量)およびt-BuONa(26mg、270.11μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3 v/v);B:MeCN];B%:15%-45%、12分)により精製して、表題化合物(30mg、26%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1 H), 7.99-7.92 (m, 3 H), 7.64-7.62 (m, 1 H), 7.47-7.45 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 4.99-4.91 (m, 1 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 1.25 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 498.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例90:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド
THF(1.5mL)中の1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(中間体P12)(60mg、225.09μmol、1当量)、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(71mg、247.60μmol、1.1当量)およびt-BuONa(26mg、270.11μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:2%-32%、10分)により精製して、表題化合物(61mg、54%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.96-6.89 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.00-4.95 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.09-3.04 (m, 1 H), 1.25 (d, 6 H) および 1.05 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 503.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1.5mL)中の1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(中間体P12)(60mg、225.09μmol、1当量)、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(71mg、247.60μmol、1.1当量)およびt-BuONa(26mg、270.11μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:2%-32%、10分)により精製して、表題化合物(61mg、54%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.96-6.89 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.00-4.95 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.09-3.04 (m, 1 H), 1.25 (d, 6 H) および 1.05 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 503.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例91:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド
THF(1.5mL)中の1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(中間体P12)(50mg、187.58μmol、1当量)、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(52mg、206.34μmol、1.1当量)およびt-BuONa(22mg、225.10μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3v/v);B:MeCN];B%:12%-42%、12分)により精製して、表題化合物(6mg、7%収率、LCMSで99.17%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (d, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.02-4.94 (m, 1 H), 2.94 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H), 2.07-2.01 (m, 2 H) および 1.28 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 471.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1.5mL)中の1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(中間体P12)(50mg、187.58μmol、1当量)、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(52mg、206.34μmol、1.1当量)およびt-BuONa(22mg、225.10μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3v/v);B:MeCN];B%:12%-42%、12分)により精製して、表題化合物(6mg、7%収率、LCMSで99.17%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (d, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.02-4.94 (m, 1 H), 2.94 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H), 2.07-2.01 (m, 2 H) および 1.28 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 471.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例92:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド
THF(5mL)中の1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P14)(200mg、1.12mmol、1当量)の溶液に、MeONa(60mg、1.12mmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン(中間体A41)(431mg、1.68mmol、1.5当量)を添加して、得られた混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム:Welch Ultimate XB_ C18、35mm*235mm*20/35μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウム);B:MeCN];B%:0%-40%、10分)により精製して、表題化合物(33mg、7%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60-8.51 (m, 2 H), 7.92-7.77 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 3.92-3.74 (m, 3 H), 3.29-2.95 (m, 4 H), 1.26-1.10 (m, 6 H) および 1.02 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 435.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の1-イソプロピルアゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P14)(200mg、1.12mmol、1当量)の溶液に、MeONa(60mg、1.12mmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン(中間体A41)(431mg、1.68mmol、1.5当量)を添加して、得られた混合物を70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム:Welch Ultimate XB_ C18、35mm*235mm*20/35μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウム);B:MeCN];B%:0%-40%、10分)により精製して、表題化合物(33mg、7%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60-8.51 (m, 2 H), 7.92-7.77 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 3.92-3.74 (m, 3 H), 3.29-2.95 (m, 4 H), 1.26-1.10 (m, 6 H) および 1.02 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 435.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例93:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド
THF(10mL)中の1-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P18)(720mg、3.49mmol、1当量)の溶液に、NaOMe(226mg、4.19mmol、1.2当量)および3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン(中間体A41)(805mg、3.14mmol、0.9当量)を添加した。その後、反応混合物を70℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:15%-45%、10分)により精製して、表題化合物(69.36mg、4%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.87-7.80 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 2.95-2.85 (m, 1 H), 2.79-2.76 (m, 2 H), 2.70-2.63 (m, 2 H), 1.98-1.85 (m, 2 H), 1.65-1.61 (m, 2 H), 1.42-1.38 (m, 2 H), 1.14 (d, 6 H) および 0.94 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 463.4 (M+H)+ (ES+)。
THF(10mL)中の1-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P18)(720mg、3.49mmol、1当量)の溶液に、NaOMe(226mg、4.19mmol、1.2当量)および3-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピリジン(中間体A41)(805mg、3.14mmol、0.9当量)を添加した。その後、反応混合物を70℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:15%-45%、10分)により精製して、表題化合物(69.36mg、4%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.87-7.80 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 2.95-2.85 (m, 1 H), 2.79-2.76 (m, 2 H), 2.70-2.63 (m, 2 H), 1.98-1.85 (m, 2 H), 1.65-1.61 (m, 2 H), 1.42-1.38 (m, 2 H), 1.14 (d, 6 H) および 0.94 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 463.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例94:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド
THF(1.5mL)中の1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P17)(50mg、219.99μmol、1当量)、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(69mg、241.99μmol、1.1当量)およびt-BuONa(25mg、263.99μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v];B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(44mg、38%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.47 (s, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.04-3.98 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.43-3.36 (m, 4 H), 3.16-3.12 (m, 1 H) および 1.12 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 514.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(1.5mL)中の1-(ピリジン-3-イルメチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(中間体P17)(50mg、219.99μmol、1当量)、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(69mg、241.99μmol、1.1当量)およびt-BuONa(25mg、263.99μmol、1.2当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v];B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(44mg、38%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.47 (s, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.04-3.98 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.43-3.36 (m, 4 H), 3.16-3.12 (m, 1 H) および 1.12 (d, 6 H)。1つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 514.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例95:1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-スルホンアミドナトリウム塩
無水MeCN(2mL)中の5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(0.033g、0.137mmol)(中間体A35)および(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)スルホニル)アミド(中間体P19)(0.069g、0.123mmol)の懸濁液を、50℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮して、粗生成物をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、19mm*15mm*5μm;移動相:[A:水(0.1%NH4HCO3);B:MeCN];B%:10%-40%)により精製して、1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-スルホンアミド(0.031g、52%)を綿状の白色固体として与えた。この遊離酸(0.024g、0.050mmol)を0.1M NaOH(aq)(0.500ml、0.05mmol)で処理して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物(0.025g、99%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.76 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 484.1 (M+H)+ (ES+); 482.1 (M-H)- (ES-)。
無水MeCN(2mL)中の5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(0.033g、0.137mmol)(中間体A35)および(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)((1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)スルホニル)アミド(中間体P19)(0.069g、0.123mmol)の懸濁液を、50℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮して、粗生成物をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、19mm*15mm*5μm;移動相:[A:水(0.1%NH4HCO3);B:MeCN];B%:10%-40%)により精製して、1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-スルホンアミド(0.031g、52%)を綿状の白色固体として与えた。この遊離酸(0.024g、0.050mmol)を0.1M NaOH(aq)(0.500ml、0.05mmol)で処理して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物(0.025g、99%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.76 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 484.1 (M+H)+ (ES+); 482.1 (M-H)- (ES-)。
実施例96:1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミドナトリウム塩
DCM(5mL)および飽和水性NaHCO3(5mL)中の5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35)(0.156g、0.65mmol)の溶液に、トルエン(1mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(0.079g、0.264mmol)の溶液を添加し、撹拌せずにDCM層にした。反応混合物を1時間撹拌して、相分離器に通し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して真空濃縮し、粗製のイソチアナート中間体を赤橙色油状物として与え、さらに精製せずに使用した。粗製のイソチアナート中間体を、無水THF(11mL)に溶解させた。
無水THF(3mL)中の1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミド(中間体P20)(0.050g、0.224mmol)の溶液を、ナトリウムtert-ブトキシド(THF中の2M)(0.120ml、0.24mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、無水THF(4mL)中の粗製のイソチアナート中間体の溶液で処理し、その後、室温で22時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相フラッシュC18クロマトグラフィー(液体負荷)(12gカートリッジ、5-50%MeCN/10mM 重炭酸アンモニウム)により精製して、1-イソプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-スルホンアミド(0.079g、70%)を綿状の白色固体として与えた。この遊離酸(0.071g、0.141mmol)を0.1M NaOH(aq)(1.410ml、0.141mmol)で処理し、混合物を凍結乾燥して、表題化合物(0.073g、102%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.14 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 483.1 (M+H)+ (ES+); 481.0 (M-H)- (ES-)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.14 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 483.1 (M+H)+ (ES+); 481.0 (M-H)- (ES-)。
実施例97:1-エチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩
THF(5mL)中の1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P11;90mg、0.37mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(49mg、0.44mmol)を添加した。混合物を室温で45時間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A42;90mg、0.32mmol)を添加して、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、DMSO(0.5~1mL)を添加した。混合物(固体が存在する場合には脱脂綿で濾過)を逆相カラムクロマトグラフィー(「実験方法」の分取逆相HPLC法4を参照)による精製に供して、表題化合物(18mg、10%)を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.32-2.08 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LCMS: m/z 477 (M+H)+ (ES+); 475 (M-H)- (ES-)。
THF(5mL)中の1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P11;90mg、0.37mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(49mg、0.44mmol)を添加した。混合物を室温で45時間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A42;90mg、0.32mmol)を添加して、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、DMSO(0.5~1mL)を添加した。混合物(固体が存在する場合には脱脂綿で濾過)を逆相カラムクロマトグラフィー(「実験方法」の分取逆相HPLC法4を参照)による精製に供して、表題化合物(18mg、10%)を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.32-2.08 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LCMS: m/z 477 (M+H)+ (ES+); 475 (M-H)- (ES-)。
実施例98:1-エチル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩
4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)および1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P11)を用いて、1-エチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩(実施例97)について記載された通り調製して、表題化合物(54mg、30%)を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.08 (d, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39 - 3.17 (m, 3H), 2.95 (m, 4H), 2.71 (q, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.22 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LCMS: m/z 459 (M+H)+ (ES+); 457 (M-H)- (ES-)。
4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)および1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P11)を用いて、1-エチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩(実施例97)について記載された通り調製して、表題化合物(54mg、30%)を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.08 (d, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39 - 3.17 (m, 3H), 2.95 (m, 4H), 2.71 (q, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.22 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LCMS: m/z 459 (M+H)+ (ES+); 457 (M-H)- (ES-)。
実施例99:N-((5-(2-シアノピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-エチルピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩
4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピコリノニトリル(中間体A43)および1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P11)を用いて、1-エチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩(実施例97)について記載された通り調製して、表題化合物(18mg、18%)を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.66 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.20 (q, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.09 (q, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 2.1-1.97 (m, 4H), 1.31 (t, 3H)。
LCMS: m/z 454 (M+H)+ (ES+); 452 (M-H)- (ES-)。
4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピコリノニトリル(中間体A43)および1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P11)を用いて、1-エチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩(実施例97)について記載された通り調製して、表題化合物(18mg、18%)を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.66 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.20 (q, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.09 (q, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 2.1-1.97 (m, 4H), 1.31 (t, 3H)。
LCMS: m/z 454 (M+H)+ (ES+); 452 (M-H)- (ES-)。
実施例100:1-エチル-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩
4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)および1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P11)を用いて、1-エチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩(実施例97)について記載された通り調製して、表題化合物(23mg、14%)を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.09 (d, 1H), 7.06 (dd, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.49 (d, 2H), 1.87 (m, 6H), 1.23 (d, 6H), 1.12 (t, 3H)。
LCMS: m/z 479 (M+H)+ (ES+); 477 (M-H)- (ES-)。
4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)および1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P11)を用いて、1-エチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩(実施例97)について記載された通り調製して、表題化合物(23mg、14%)を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.09 (d, 1H), 7.06 (dd, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.49 (d, 2H), 1.87 (m, 6H), 1.23 (d, 6H), 1.12 (t, 3H)。
LCMS: m/z 479 (M+H)+ (ES+); 477 (M-H)- (ES-)。
実施例101:1-エチル-N-((5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩
4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A44)および1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P11)を用いて、1-エチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩(実施例97)について記載された通り調製して、表題化合物(11mg、13%)を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.55 - 8.42 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)。
LCMS: m/z 429 (M+H)+ (ES+); 427 (M-H)- (ES-)。
4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A44)および1-エチルピペリジン-4-スルホンアミド(中間体P11)を用いて、1-エチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-スルホンアミドカリウム塩(実施例97)について記載された通り調製して、表題化合物(11mg、13%)を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.55 - 8.42 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)。
LCMS: m/z 429 (M+H)+ (ES+); 427 (M-H)- (ES-)。
実施例102:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(2mL)中の6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P21)(65mg、321.41μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(30mg、321.41μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(90mg、321.41μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:18%-48%、11.5分)により精製して、表題化合物(75.35mg、48%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.20-7.14 (m, 4 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 3.07 (s, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P21)(65mg、321.41μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(30mg、321.41μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(90mg、321.41μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:18%-48%、11.5分)により精製して、表題化合物(75.35mg、48%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.20-7.14 (m, 4 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 3.07 (s, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例103:6-(ジメチルアミノ)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(2mL)中の6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P21)(65mg、321.41μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(30mg、321.41μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(92mg、321.41μmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3));B:MeCN];B%:20%-50%、11.5分)により精製して、表題化合物(41.48mg、26%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.74 (br s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.11 (s, 6 H), 3.04-2.95 (m, 1 H) および 1.25-1.02 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 489.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P21)(65mg、321.41μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(30mg、321.41μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(92mg、321.41μmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3));B:MeCN];B%:20%-50%、11.5分)により精製して、表題化合物(41.48mg、26%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.74 (br s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.11 (s, 6 H), 3.04-2.95 (m, 1 H) および 1.25-1.02 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 489.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例104:6-(ジメチルアミノ)-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(2mL)中の6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P21)(65mg、321.41μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(30mg、321.41μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(85mg、321.41μmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3));B:MeCN];B%:18%-48%、11.5分)により精製して、表題化合物(96.47mg、64%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.09 (s, 6 H), 2.89 (t, 2 H), 2.71-2.67 (m, 2 H) および 2.00-1.91 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P21)(65mg、321.41μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(30mg、321.41μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(85mg、321.41μmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3));B:MeCN];B%:18%-48%、11.5分)により精製して、表題化合物(96.47mg、64%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.09 (s, 6 H), 2.89 (t, 2 H), 2.71-2.67 (m, 2 H) および 2.00-1.91 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例105:6-(ジメチルアミノ)-N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(2mL)中の6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P21)(60mg、296.69μmol、1当量)とt-BuONa(29mg、296.69μmol、1当量)との混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(75mg、296.69μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(10mg、7%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.13 (br s, 1 H), 8.50 (d, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 3.11 (s, 6 H), 2.94 (t, 2 H), 2.73-2.69 (m, 2 H) および 2.08-2.00 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 457.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の6-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P21)(60mg、296.69μmol、1当量)とt-BuONa(29mg、296.69μmol、1当量)との混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(75mg、296.69μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(10mg、7%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.13 (br s, 1 H), 8.50 (d, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 3.11 (s, 6 H), 2.94 (t, 2 H), 2.73-2.69 (m, 2 H) および 2.08-2.00 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 457.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例106:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(4mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体22)(60mg、296.69μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(29mg、296.69μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(83mg、296.69μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(49mg、34%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.18 (s, 6 H), 3.14-1.09 (m, 1 H) および 1.10 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(4mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体22)(60mg、296.69μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(29mg、296.69μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(83mg、296.69μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(49mg、34%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.18 (s, 6 H), 3.14-1.09 (m, 1 H) および 1.10 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例107:5-(ジメチルアミノ)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(5mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体22)(71mg、349.28μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、349.28μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:0%-30%、10分)により精製して、表題化合物(30mg、18%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.73 (br s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.18 (s, 6 H), 2.95-2.91 (m, 1 H) および 1.12-0.95 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 489.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体22)(71mg、349.28μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、349.28μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:0%-30%、10分)により精製して、表題化合物(30mg、18%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.73 (br s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.18 (s, 6 H), 2.95-2.91 (m, 1 H) および 1.12-0.95 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 489.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例108:5-(ジメチルアミノ)-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(5mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体22)(70mg、346.13μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(33mg、346.13μmol、1当量)および4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(92mg、346.13μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:2%-32%、11.5分)により精製して、表題化合物(40mg、24%収率、LCMSで98.92%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.46-8.41 (m, 1 H), 8.09-8.07 (t, 2 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.16 (s, 6 H), 2.88 (t, 2 H), 2.65 (t, 2 H) および 1.99-1.91 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 469.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体22)(70mg、346.13μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(33mg、346.13μmol、1当量)および4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(92mg、346.13μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:2%-32%、11.5分)により精製して、表題化合物(40mg、24%収率、LCMSで98.92%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.46-8.41 (m, 1 H), 8.09-8.07 (t, 2 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.16 (s, 6 H), 2.88 (t, 2 H), 2.65 (t, 2 H) および 1.99-1.91 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 469.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例109:5-(ジメチルアミノ)-N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(5mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体22)(80mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(41mg、432.63μmol、1.1当量)を15℃で一度に添加した。その後、反応混合物を15分間撹拌した。その後、THF(2mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)の溶液を添加した。得られた混合物を15℃で30分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(72.57mg、40%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (d, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 2.93 (t, 2 H), 2.74 (t, 2 H) および 2.07-1.99 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 457.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体22)(80mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(41mg、432.63μmol、1.1当量)を15℃で一度に添加した。その後、反応混合物を15分間撹拌した。その後、THF(2mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)の溶液を添加した。得られた混合物を15℃で30分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(72.57mg、40%)をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (d, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 2.93 (t, 2 H), 2.74 (t, 2 H) および 2.07-1.99 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 457.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例110:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(4mL)中の3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P23)(74mg、355.51μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、355.51μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(0.1g、355.51μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3);B:MeCN];B%:20%-50%、12分)により精製して、表題化合物(13.20mg、7%収率、LCMSで98.3%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.75-8.61 (m, 2 H), 8.45 (d, 1 H), 7.95-7.59 (m, 2 H), 7.48 (d, 1H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.12-6.95 (m, 1 H), 3.20-3.04 (m, 1 H) および 1.19-0.93 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 491.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(4mL)中の3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P23)(74mg、355.51μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、355.51μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(0.1g、355.51μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3);B:MeCN];B%:20%-50%、12分)により精製して、表題化合物(13.20mg、7%収率、LCMSで98.3%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.75-8.61 (m, 2 H), 8.45 (d, 1 H), 7.95-7.59 (m, 2 H), 7.48 (d, 1H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.12-6.95 (m, 1 H), 3.20-3.04 (m, 1 H) および 1.19-0.93 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 491.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例111:3-(ジフルオロメチル)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(4mL)中の3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P23)(73mg、349.28μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、349.28μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3);B:MeCN];B%:17%-47%、12分)により精製して、表題化合物(14.57mg、8%収率、LCMSで98.6%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.82-8.76 (m, 2 H), 7.98-7.65 (m, 2 H), 7.15-7.00 (m, 1 H), 6.88-6.86 (m, 1 H), 6.79 (d, 1H), 6.61 (s, 1 H), 3.82-3.79 (m, 3 H), 3.19-2.93 (m, 1 H) および 1.21-0.97 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 496.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(4mL)中の3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P23)(73mg、349.28μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、349.28μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3);B:MeCN];B%:17%-47%、12分)により精製して、表題化合物(14.57mg、8%収率、LCMSで98.6%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.82-8.76 (m, 2 H), 7.98-7.65 (m, 2 H), 7.15-7.00 (m, 1 H), 6.88-6.86 (m, 1 H), 6.79 (d, 1H), 6.61 (s, 1 H), 3.82-3.79 (m, 3 H), 3.19-2.93 (m, 1 H) および 1.21-0.97 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 496.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例112:3-(ジフルオロメチル)-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(5mL)中の3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P23)(75mg、358.55μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、358.55μmol、1当量)および4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(95mg、358.55μmol、1当量)を添加した。混合物を10℃で1時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:15%-45%、12分)により精製して、表題化合物(24.17mg、14%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.78 (s, 2 H), 8.15-7.87 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.88-2.84 (m, 2 H), 2.68-2.63 (m, 2 H) および 1.96-1.90 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 476.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P23)(75mg、358.55μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、358.55μmol、1当量)および4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(95mg、358.55μmol、1当量)を添加した。混合物を10℃で1時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:15%-45%、12分)により精製して、表題化合物(24.17mg、14%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.78 (s, 2 H), 8.15-7.87 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.88-2.84 (m, 2 H), 2.68-2.63 (m, 2 H) および 1.96-1.90 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 476.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例113:3-(ジフルオロメチル)-N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピラジン-2-スルホンアミド
THF(5mL)中の3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P23)(82.27mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(42mg、432.63μmol、1.1当量)、およびTHF(5mL)およびDCM(5mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)の溶液を添加した。反応混合物を16℃で0.5時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3);B:MeCN];B%:15%-45%、10分)により精製して、表題化合物(25.31mg、14%)を薄黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.89 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 8.49 (d, 2 H), 7.76 (t, 1 H), 7.45-7.25 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 2.92 (t, 2 H), 2.72-2.67 (m, 2 H) および 2.05-2.01 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 464.1 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の3-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-スルホンアミド(中間体P23)(82.27mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(42mg、432.63μmol、1.1当量)、およびTHF(5mL)およびDCM(5mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)の溶液を添加した。反応混合物を16℃で0.5時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3);B:MeCN];B%:15%-45%、10分)により精製して、表題化合物(25.31mg、14%)を薄黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.89 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 8.49 (d, 2 H), 7.76 (t, 1 H), 7.45-7.25 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 2.92 (t, 2 H), 2.72-2.67 (m, 2 H) および 2.05-2.01 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 464.1 (M+H)+ (ES+)。
実施例114:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド
THF(5mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド(中間体P24)(65mg、347.19μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(33mg、347.19μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(98mg、347.19μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃まで加熱し、10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:12%-42%、10分)により精製して、表題化合物(19.94mg、12%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.69-8.68 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.71-7.69 (m, 1 H), 7.35-7.33 (m, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 2 H), 3.33-3.16 (m, 1 H), 2.43 (s, 6 H) および 1.10 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド(中間体P24)(65mg、347.19μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(33mg、347.19μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(98mg、347.19μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃まで加熱し、10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:12%-42%、10分)により精製して、表題化合物(19.94mg、12%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.69-8.68 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.71-7.69 (m, 1 H), 7.35-7.33 (m, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 2 H), 3.33-3.16 (m, 1 H), 2.43 (s, 6 H) および 1.10 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例115:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド
THF(5mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド(中間体P24)(65mg、349.28μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、349.28μmol、1当量)を添加した。反応混合物を70℃まで加熱して、10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウム v/v);B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(60.47mg、37%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11-8.07 (m, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.18-7.12 (m,1 H), 7.05-6.94 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 2.46 (s, 6 H) および 1.14-1.07 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 474.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド(中間体P24)(65mg、349.28μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、349.28μmol、1当量)を添加した。反応混合物を70℃まで加熱して、10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウム v/v);B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(60.47mg、37%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11-8.07 (m, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.18-7.12 (m,1 H), 7.05-6.94 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 2.46 (s, 6 H) および 1.14-1.07 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 474.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例116:N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド
THF(5mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド(中間体P24)(70mg、375.52μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(36mg、375.52μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(100mg、375.52μmol、1当量)を添加した。反応混合物を70℃まで加熱して、10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:2%-32%、11.5分)により精製して、表題化合物(41.33mg、24%収率、LCMSで98.29%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 2.76-2.73 (m, 2 H), 2.49 (s, 6 H) および 1.98-1.93 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 454.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド(中間体P24)(70mg、375.52μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(36mg、375.52μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(100mg、375.52μmol、1当量)を添加した。反応混合物を70℃まで加熱して、10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:2%-32%、11.5分)により精製して、表題化合物(41.33mg、24%収率、LCMSで98.29%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 2.76-2.73 (m, 2 H), 2.49 (s, 6 H) および 1.98-1.93 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 454.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例117:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド
THF(3mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド(中間体P24)(50mg、267.07μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(26mg、267.07μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(68mg、267.07μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(22.84mg、19%収率、LCMSで97.11%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.56 (d, 2 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.39-7.36 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 2.93 (t, 2 H), 2.85-2.75 (m, 2 H), 2.49 (s, 6 H) および 2.06-2.02 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 442.1 (M+H)+ (ES+)。
THF(3mL)中の4,6-ジメチルピリミジン-2-スルホンアミド(中間体P24)(50mg、267.07μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(26mg、267.07μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(68mg、267.07μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(22.84mg、19%収率、LCMSで97.11%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.56 (d, 2 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.39-7.36 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 2.93 (t, 2 H), 2.85-2.75 (m, 2 H), 2.49 (s, 6 H) および 2.06-2.02 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 442.1 (M+H)+ (ES+)。
実施例118:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド
THF(2mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド(中間体P25)(70mg、346.13μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(33mg、346.13μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(97mg、346.13μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(65.88mg、39%収率、LCMSで99.38%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.77 (d, 1 H), 8.61-8.59 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.87-7.84 (m, 1 H), 7.59-7.58 (m, 1 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.09 (s, 6 H) および 1.15-1.08 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド(中間体P25)(70mg、346.13μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(33mg、346.13μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(97mg、346.13μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(65.88mg、39%収率、LCMSで99.38%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.77 (d, 1 H), 8.61-8.59 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.87-7.84 (m, 1 H), 7.59-7.58 (m, 1 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.09 (s, 6 H) および 1.15-1.08 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例119:5-(ジメチルアミノ)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ピリダジン-3-スルホンアミド
THF(5mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド(中間体P25)(40mg、197.79μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(19mg、197.79μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(57mg、197.79μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃まで加熱して、10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:13%-43%、10分)により精製して、表題化合物(49.52mg、51%収率、LCMSで98.93%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.90-8.85 (m, 1 H), 8.09-8.05 (m, 1 H), 7.92-7.87 (m, 1 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.07 (s, 6 H), 3.06-3.01 (m, 1 H) および 1.09-0.94 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 489.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド(中間体P25)(40mg、197.79μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(19mg、197.79μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(57mg、197.79μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃まで加熱して、10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:13%-43%、10分)により精製して、表題化合物(49.52mg、51%収率、LCMSで98.93%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.90-8.85 (m, 1 H), 8.09-8.05 (m, 1 H), 7.92-7.87 (m, 1 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.07 (s, 6 H), 3.06-3.01 (m, 1 H) および 1.09-0.94 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 489.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例120:5-(ジメチルアミノ)-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピリダジン-3-スルホンアミド
THF(2mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド(中間体P25)(35mg、173.07μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(17mg、173.07μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(46mg、173.07μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃まで加熱して、20分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:50%-35%、10分)により精製して、表題化合物(21.73mg、27%収率、LCMSで99.14%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.83 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.75-7.74 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07-7.05 (m, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 6 H), 2.86 (t, 2 H), 2.68 (t, 2 H) および 1.99-1.93 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド(中間体P25)(35mg、173.07μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(17mg、173.07μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(46mg、173.07μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃まで加熱して、20分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:50%-35%、10分)により精製して、表題化合物(21.73mg、27%収率、LCMSで99.14%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.83 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.75-7.74 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07-7.05 (m, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 6 H), 2.86 (t, 2 H), 2.68 (t, 2 H) および 1.99-1.93 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例121:5-(ジメチルアミノ)-N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)ピリダジン-3-スルホンアミド
THF(3mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド(中間体P25)(50mg、247.24μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(24mg、247.24μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(63mg、247.24μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(22.81mg、20%収率、LCMSで98.41%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.83 (d, 1 H), 8.51 (d, 2 H), 7.71 (br s, 1 H), 7.31-7.30 (m, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.06 (s, 6 H), 2.92 (t, 2 H), 2.78-2.75 (m, 2 H) および 2.05-2.00 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 457.0 (M+H)+ (ES+)。
THF(3mL)中の5-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-スルホンアミド(中間体P25)(50mg、247.24μmol、1当量)の混合物に、t-BuONa(24mg、247.24μmol、1当量)をN2の下、25℃で一度に添加した。その後、反応混合物を10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(63mg、247.24μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(22.81mg、20%収率、LCMSで98.41%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.83 (d, 1 H), 8.51 (d, 2 H), 7.71 (br s, 1 H), 7.31-7.30 (m, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.06 (s, 6 H), 2.92 (t, 2 H), 2.78-2.75 (m, 2 H) および 2.05-2.00 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 457.0 (M+H)+ (ES+)。
実施例122:3-(N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-1-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレア
DCM(5mL)中のクロロスルホニルイソシアナート(59mg、0.41mmol)の冷却された(0℃)溶液に、5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35;100mg、0.41mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。DCM(5mL)中のN,1-ジメチルピロリジン-3-アミン(95mg、0.83mmol)を添加して、反応物を30分間にわたり放置して室温まで昇温させた。混合物を真空で蒸発乾固して、逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(9mg;5%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.19 (d , 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.92 (m, 6 H), 2.82 (m, 2H), 2.71 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H) および 1.92 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-)。
DCM(5mL)中のクロロスルホニルイソシアナート(59mg、0.41mmol)の冷却された(0℃)溶液に、5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35;100mg、0.41mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。DCM(5mL)中のN,1-ジメチルピロリジン-3-アミン(95mg、0.83mmol)を添加して、反応物を30分間にわたり放置して室温まで昇温させた。混合物を真空で蒸発乾固して、逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(9mg;5%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.19 (d , 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.92 (m, 6 H), 2.82 (m, 2H), 2.71 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H) および 1.92 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-)。
実施例123:3-(N-メチル-N-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)スルファモイル)-1-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレア
クロロスルホニルイソシアナート(59mg、0.41mmol)、5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35;100mg、0.41mmol)およびN-メチル-1-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン(107mg、0.83mmol)を用い、3-(N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-1-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレア(実施例122)について記載された通り調製して、表題化合物(2mg;1%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.19 (m , 2 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.88 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.98 (m, 6 H), 2.79 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H) および 1.60 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 474 (M+H)+ (ES+)。
クロロスルホニルイソシアナート(59mg、0.41mmol)、5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A35;100mg、0.41mmol)およびN-メチル-1-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン(107mg、0.83mmol)を用い、3-(N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-1-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレア(実施例122)について記載された通り調製して、表題化合物(2mg;1%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.19 (m , 2 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.88 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.98 (m, 6 H), 2.79 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H) および 1.60 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 474 (M+H)+ (ES+)。
実施例124:3-(N-メチル-N-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)スルファモイル)-1-(7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレア
クロロスルホニルイソシアナート(55mg、0.38mmol)、7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34;100mg、0.38mmol)およびN,1-ジメチルピロリジン-3-アミン(95mg、0.83mmol)を用い、3-(N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-1-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレア(実施例122)について記載された通り調製して、表題化合物(12mg;10%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.14 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.98 (m, 8 H), 2.71 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H) および 1.92 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 479 (M+H)+ (ES+)。
クロロスルホニルイソシアナート(55mg、0.38mmol)、7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34;100mg、0.38mmol)およびN,1-ジメチルピロリジン-3-アミン(95mg、0.83mmol)を用い、3-(N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-1-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレア(実施例122)について記載された通り調製して、表題化合物(12mg;10%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.14 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.98 (m, 8 H), 2.71 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H) および 1.92 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 479 (M+H)+ (ES+)。
実施例125:3-(N-メチル-N-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)スルファモイル)-1-(7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレア
クロロスルホニルイソシアナート(55mg、0.38mmol)、7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34;100mg、0.38mmol)およびN-メチル-1-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン(139mg、1.16mmol)を用い、3-(N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-1-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレア(実施例122)について記載された通り調製して、表題化合物(23mg;12%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.00 (m, 7 H), 2.79 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.19 (m, 3 H), 2.01 (m, 2 H) および 1.62 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-)。
クロロスルホニルイソシアナート(55mg、0.38mmol)、7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34;100mg、0.38mmol)およびN-メチル-1-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン(139mg、1.16mmol)を用い、3-(N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-1-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレア(実施例122)について記載された通り調製して、表題化合物(23mg;12%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.00 (m, 7 H), 2.79 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.19 (m, 3 H), 2.01 (m, 2 H) および 1.62 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-)。
実施例126:(1R,4R)-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-スルホンアミド
(1R,4R)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジヒドロブロミド(50mg、0.18mmol)および水素化ナトリウム(60%)(150mg、3.7mmol)を、THF(10mL)中で1時間、還流した。混合物を室温まで冷却し、Celiteで濾過した。濾液を真空で蒸発乾固して、残渣をDCM(10mL)に溶解し、その後、DABCOを添加した(20mg、0.18mmol)。その間に、DCM(5mL)中のクロロスルホニルイソシアナート(35mg、0.25mmol)の冷却された(0℃)溶液に、7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34;66mg、0.26mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。両方のDCM混合物をひとまとめにして放置し、1時間後に室温に到達させた。混合物を真空で蒸発乾固して、逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(4mg;5%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.02 (d , 1 H), 6.90 (m, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.39 (m, 2 H), 2.98 (m, 4H), 2.75 (s, 3 H), 2.20 (m, 2 H), および 1.64 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-)。
(1R,4R)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジヒドロブロミド(50mg、0.18mmol)および水素化ナトリウム(60%)(150mg、3.7mmol)を、THF(10mL)中で1時間、還流した。混合物を室温まで冷却し、Celiteで濾過した。濾液を真空で蒸発乾固して、残渣をDCM(10mL)に溶解し、その後、DABCOを添加した(20mg、0.18mmol)。その間に、DCM(5mL)中のクロロスルホニルイソシアナート(35mg、0.25mmol)の冷却された(0℃)溶液に、7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34;66mg、0.26mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。両方のDCM混合物をひとまとめにして放置し、1時間後に室温に到達させた。混合物を真空で蒸発乾固して、逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(4mg;5%)を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.02 (d , 1 H), 6.90 (m, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.39 (m, 2 H), 2.98 (m, 4H), 2.75 (s, 3 H), 2.20 (m, 2 H), および 1.64 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-)。
実施例127:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
THF(2mL)中のフェニルメタンスルホンアミド(61mg、355.51μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、355.51μmol、1当量)を添加し、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(0.1g、355.51μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱し、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH3.H2O));B:MeCN];B%:15%-45%、11.5分)により精製し、表題化合物(0.038g、23%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.59 (br s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.30-7.10 (m, 7 H), 4.30 (s, 2 H), 3.24-3.20 (m, 1 H) および 1.20 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 453.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中のフェニルメタンスルホンアミド(61mg、355.51μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、355.51μmol、1当量)を添加し、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(0.1g、355.51μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱し、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH3.H2O));B:MeCN];B%:15%-45%、11.5分)により精製し、表題化合物(0.038g、23%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.59 (br s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.30-7.10 (m, 7 H), 4.30 (s, 2 H), 3.24-3.20 (m, 1 H) および 1.20 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 453.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例128:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
THF(2mL)中のフェニルメタンスルホンアミド(60mg、349.28μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(0.1g、349.28μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱し、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH3.H2O));B:MeCN];B%:10%-40%、11.5分)により精製し、表題化合物(0.04g、25%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.34-7.11 (m, 6 H), 7.10-6.95 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.25-3.19 (m, 1 H) および 1.18 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 458.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中のフェニルメタンスルホンアミド(60mg、349.28μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(0.1g、349.28μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱し、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH3.H2O));B:MeCN];B%:10%-40%、11.5分)により精製し、表題化合物(0.04g、25%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.34-7.11 (m, 6 H), 7.10-6.95 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.25-3.19 (m, 1 H) および 1.18 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 458.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例129:N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
THF(2mL)中のフェニルメタンスルホンアミド(64mg、375.52μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(36mg、375.52μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(0.1g、375.52μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱し、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH3.H2O));B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(90.80mg、55%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.14 (d, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.32-7.30 (m, 3 H), 7.25-7.24 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.94 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H) および 2.09-1.97 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 438.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中のフェニルメタンスルホンアミド(64mg、375.52μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(36mg、375.52μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(0.1g、375.52μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱し、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH3.H2O));B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(90.80mg、55%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.14 (d, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.32-7.30 (m, 3 H), 7.25-7.24 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.94 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H) および 2.09-1.97 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 438.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例130:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
THF(2mL)中のフェニルメタンスルホンアミド(70mg、408.84μmol、1当量)およびt-BuONa(39mg、408.84μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(104mg、408.84μmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(16.61mg、10%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.54 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.26-7.22 (m, 4 H), 7.18-7.02 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.89 (t, 2 H) および 2.12-2.03 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 426.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中のフェニルメタンスルホンアミド(70mg、408.84μmol、1当量)およびt-BuONa(39mg、408.84μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(104mg、408.84μmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(16.61mg、10%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.54 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.26-7.22 (m, 4 H), 7.18-7.02 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.89 (t, 2 H) および 2.12-2.03 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 426.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例131:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-2-メチルプロパン-1-スルホンアミド
THF(2mL)中の2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(49mg、355.51μmol、1当量)(中間体P26)の溶液に、t-BuONa(34mg、355.51μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(100mg、355.51μmol、1当量)を添加した。反応混合物を20℃で20分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:3%-33%、12.0分)により精製して、表題化合物(48.16mg、32%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.72 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 3.26-3.23 (m, 1 H), 2.67-2.63 (m, 2 H), 1.77-1.66 (m, 1 H), 1.15 (d, 6 H) および 0.84 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(49mg、355.51μmol、1当量)(中間体P26)の溶液に、t-BuONa(34mg、355.51μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(100mg、355.51μmol、1当量)を添加した。反応混合物を20℃で20分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:3%-33%、12.0分)により精製して、表題化合物(48.16mg、32%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.72 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 3.26-3.23 (m, 1 H), 2.67-2.63 (m, 2 H), 1.77-1.66 (m, 1 H), 1.15 (d, 6 H) および 0.84 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例132:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-2-メチルプロパン-1-スルホンアミド
THF(2mL)中の2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(中間体P26)(48mg、349.28μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、349.28μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:15%-45%、11.5分)により精製して、表題化合物(101.64mg、69%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.16-3.09 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H), 1.91-1.81 (m, 1 H), 1.16 (d, 6 H) および 0.91 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 424.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(中間体P26)(48mg、349.28μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、349.28μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:15%-45%、11.5分)により精製して、表題化合物(101.64mg、69%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.16-3.09 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H), 1.91-1.81 (m, 1 H), 1.16 (d, 6 H) および 0.91 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 424.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例133:N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-メチルプロパン-1-スルホンアミド
THF(2mL)中の2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(中間体P26)(55mg、401.36μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(39mg、401.36μmol、1当量)および4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(167mg、401.36μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で20分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:18%-48%、10分)により精製して、表題化合物(16.29mg、10%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.10 (d, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.05-1.95 (m, 3 H) および 0.95 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 404.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(中間体P26)(55mg、401.36μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(39mg、401.36μmol、1当量)および4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(167mg、401.36μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で20分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:18%-48%、10分)により精製して、表題化合物(16.29mg、10%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.10 (d, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.05-1.95 (m, 3 H) および 0.95 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 404.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例134:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-メチルプロパン-1-スルホンアミド
THF(2mL)中の2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(中間体P26)(54mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、393.30μmol、1当量)を添加した。その後、混合物を25℃で10分間撹拌した。THF(2.5mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)の溶液を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:1%-31%、10.0分)により精製して、表題化合物(45.33mg、29%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.54 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.89-2.83 (m, 4 H), 2.09-2.03 (m, 2 H), 1.96-1.91 (m, 1 H) および 0.93 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 392.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(中間体P26)(54mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、393.30μmol、1当量)を添加した。その後、混合物を25℃で10分間撹拌した。THF(2.5mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)の溶液を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:1%-31%、10.0分)により精製して、表題化合物(45.33mg、29%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.54 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.89-2.83 (m, 4 H), 2.09-2.03 (m, 2 H), 1.96-1.91 (m, 1 H) および 0.93 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 392.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例135:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-2-フェニルエタンスルホンアミド
THF(2mL)中の2-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P27)(66mg、355.51μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、355.51μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(0.1g、355.51μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱して、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH3.H2O));B:MeCN];B%:12%-42%、11.5分)により精製して、表題化合物(0.07g、42%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.77 (br s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.31-7.18 (m, 5 H), 7.09 (d, 2 H), 3.25-3.19 (m, 3 H), 2.70-2.51 (m, 2 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 467.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の2-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P27)(66mg、355.51μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、355.51μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(0.1g、355.51μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱して、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH3.H2O));B:MeCN];B%:12%-42%、11.5分)により精製して、表題化合物(0.07g、42%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.77 (br s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.31-7.18 (m, 5 H), 7.09 (d, 2 H), 3.25-3.19 (m, 3 H), 2.70-2.51 (m, 2 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 467.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例136:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-2-フェニルエタンスルホンアミド
THF(2mL)中の2-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P27)(65mg、349.28μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(0.1g、349.28μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱し、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH3H2O;B:MeCN];B%:22%-52%、11分)により精製して、表題化合物(0.0317g、19%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.34-7.22 (m, 4 H), 7.16-6.99 (m, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.44-3.40 (m, 2 H), 3.18-3.13 (m, 1 H), 2.80-2.76 (m, 2 H) および 1.16 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の2-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P27)(65mg、349.28μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(0.1g、349.28μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱し、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH3H2O;B:MeCN];B%:22%-52%、11分)により精製して、表題化合物(0.0317g、19%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.34-7.22 (m, 4 H), 7.16-6.99 (m, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.44-3.40 (m, 2 H), 3.18-3.13 (m, 1 H), 2.80-2.76 (m, 2 H) および 1.16 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例137:N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-フェニルエタンスルホンアミド
THF(2mL)中の2-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P27)(70mg、375.52μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(36mg、375.52μmol、1当量)を添加し、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(0.1g、375.52μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱し、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣prep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:17%-47%、11分)により精製して、表題化合物(0.021g、12%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (d, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 7.19-7.13 (m, 4 H), 7.10-7.08 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.30-3.23 (m, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 2.86-2.80 (m, 4 H) および 2.07-1.98 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 452.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の2-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P27)(70mg、375.52μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(36mg、375.52μmol、1当量)を添加し、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(0.1g、375.52μmol、1当量)を添加して、得られた混合物を70℃まで加熱し、0.1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣prep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:17%-47%、11分)により精製して、表題化合物(0.021g、12%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (d, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 7.19-7.13 (m, 4 H), 7.10-7.08 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.30-3.23 (m, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 2.86-2.80 (m, 4 H) および 2.07-1.98 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 452.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例138:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-フェニルエタンスルホンアミド
THF(2mL)中の2-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P27)(75mg、404.87μmol、1当量)とt-BuONa(39mg、404.87μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(103mg、404.87μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、70℃まで昇温させ、10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(15.1mg、8%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (d, 2 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.31 (t, 2 H), 7.23-7.16 (m, 3 H), 7.00 (d, 1 H), 3.39-3.35 (m, 2 H), 2.99 (t, 2 H), 2.90-2.82 (m, 4 H) および 2.10-2.06 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の2-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P27)(75mg、404.87μmol、1当量)とt-BuONa(39mg、404.87μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(103mg、404.87μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を25℃で10分間撹拌し、その後、70℃まで昇温させ、10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(15.1mg、8%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (d, 2 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.31 (t, 2 H), 7.23-7.16 (m, 3 H), 7.00 (d, 1 H), 3.39-3.35 (m, 2 H), 2.99 (t, 2 H), 2.90-2.82 (m, 4 H) および 2.10-2.06 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例139:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-フェニルエタンスルホンアミド
THF(2mL)中の1-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P28)(50mg、269.92μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(26mg、269.92μmol、1当量)を添加した。20℃で10分間撹拌した後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(76mg、269.92μmol、1当量)を添加した。反応混合物を20℃で20分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:22%-52%、12分)により精製して、表題化合物(14.74mg、11%収率、LCMSで98%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.53 (br s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97-7.93 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.32-7.24 (m, 4 H), 7.23-7.19 (m, 3 H), 4.57-4.54 (m, 1 H), 3.15-3.12 (m, 1 H), 1.46-1.40 (m, 3 H) および 1.20-1.08 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 467.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の1-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P28)(50mg、269.92μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(26mg、269.92μmol、1当量)を添加した。20℃で10分間撹拌した後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(76mg、269.92μmol、1当量)を添加した。反応混合物を20℃で20分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:22%-52%、12分)により精製して、表題化合物(14.74mg、11%収率、LCMSで98%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.53 (br s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97-7.93 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.32-7.24 (m, 4 H), 7.23-7.19 (m, 3 H), 4.57-4.54 (m, 1 H), 3.15-3.12 (m, 1 H), 1.46-1.40 (m, 3 H) および 1.20-1.08 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 467.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例140:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-フェニルエタンスルホンアミド
THF(2mL)中の1-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P28)(50mg、269.92μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(26mg、269.92μmol、1当量)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(77mg、269.92μmol、1当量)を添加した。反応混合物を20℃で20分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:10%-40%、12分)により精製して、表題化合物(12.98mg、10%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.40 (br s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.32-7.20 (m, 6 H), 7.05-7.00 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 4.60-4.56 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.16-3.11 (m, 1 H), 1.45 (d, 3 H) および 1.18 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の1-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P28)(50mg、269.92μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(26mg、269.92μmol、1当量)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(77mg、269.92μmol、1当量)を添加した。反応混合物を20℃で20分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:10%-40%、12分)により精製して、表題化合物(12.98mg、10%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.40 (br s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.32-7.20 (m, 6 H), 7.05-7.00 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 4.60-4.56 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.16-3.11 (m, 1 H), 1.45 (d, 3 H) および 1.18 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例141:N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-フェニルエタンスルホンアミド
THF(2mL)中の1-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P28)(50mg、269.92μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(26mg、269.92μmol、1当量)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(72mg、269.92μmol、1当量)を添加し、その後、得られた混合物を20℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、12分)により精製して、表題化合物(34.56mg、28%収率、LCMSで99.8%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (d, 1 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.33-7.30 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.94-6.92 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.69-4.66 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.07-2.01 (m, 2 H) および 1.54 (d, 3 H)。
LCMS: m/z 452.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の1-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P28)(50mg、269.92μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(26mg、269.92μmol、1当量)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(72mg、269.92μmol、1当量)を添加し、その後、得られた混合物を20℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、12分)により精製して、表題化合物(34.56mg、28%収率、LCMSで99.8%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (d, 1 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.33-7.30 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.94-6.92 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.69-4.66 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.07-2.01 (m, 2 H) および 1.54 (d, 3 H)。
LCMS: m/z 452.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例142:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-フェニルエタンスルホンアミド
THF(2mL)中の1-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P28)(75mg、404.87μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(39mg、404.87μmol、1当量)を添加した。その後、反応混合物を20℃で10分間撹拌した。THF(2mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(103mg、404.87μmol、1当量)の溶液を添加した。得られた混合物を20℃で20分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:13%-43%、10分)により精製して、表題化合物(63.22mg、35%収率、LCMSで99%純度)を薄赤色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.37-7.30 (m, 7 H), 7.02 (d, 1 H), 4.75-4.67 (m, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H), 2.14-2.08 (m, 2 H) および 1.55 (d, 3 H)。
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の1-フェニルエタンスルホンアミド(中間体P28)(75mg、404.87μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(39mg、404.87μmol、1当量)を添加した。その後、反応混合物を20℃で10分間撹拌した。THF(2mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(103mg、404.87μmol、1当量)の溶液を添加した。得られた混合物を20℃で20分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:13%-43%、10分)により精製して、表題化合物(63.22mg、35%収率、LCMSで99%純度)を薄赤色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.37-7.30 (m, 7 H), 7.02 (d, 1 H), 4.75-4.67 (m, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H), 2.14-2.08 (m, 2 H) および 1.55 (d, 3 H)。
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例143:N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)メタンスルホンアミド
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(326mg、1.36mmol)(中間体A35)を、THF(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(208μl、1.49mmol)を添加し、その後、(2mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(382mg、1.29mmol)の溶液を添加した。濃厚な反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空除去し、形成された固体を高真空下で1時間乾燥させた。固体の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジンを、THF(8mL)に懸濁させ、その2mLを後に使用した。メタンスルホンアミド(30mg、0.315mmol)をTHF(2mL)に懸濁させ、ナトリウムtert-ブトキシド(THF中の2M)(175μl、0.351mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。その後、より早期に調製されたTHF(2mL)中の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(78mg、0.292mmol)の溶液を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。THFを真空除去し、残渣をDMSO(2mL)に溶解し、その後、塩基性prep HPLCにより精製して、表題化合物(23.5mg、21%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H), NHは観察されなかった。
LCMS; m/z 362.2 (M+H)+ (ES+); 360.0 (M-H)- (ES-)。
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(326mg、1.36mmol)(中間体A35)を、THF(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(208μl、1.49mmol)を添加し、その後、(2mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(382mg、1.29mmol)の溶液を添加した。濃厚な反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空除去し、形成された固体を高真空下で1時間乾燥させた。固体の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジンを、THF(8mL)に懸濁させ、その2mLを後に使用した。メタンスルホンアミド(30mg、0.315mmol)をTHF(2mL)に懸濁させ、ナトリウムtert-ブトキシド(THF中の2M)(175μl、0.351mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。その後、より早期に調製されたTHF(2mL)中の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(78mg、0.292mmol)の溶液を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。THFを真空除去し、残渣をDMSO(2mL)に溶解し、その後、塩基性prep HPLCにより精製して、表題化合物(23.5mg、21%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H), NHは観察されなかった。
LCMS; m/z 362.2 (M+H)+ (ES+); 360.0 (M-H)- (ES-)。
実施例144:1-シクロプロピル-N-((6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
THF(1.5mL)中の1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P29)(50mg、267.07μmol、0.7当量)の溶液に、t-BuONa(36mg、375.52μmol、1e)および4-(6-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A45)(100mg、375.52μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒のほとんどを濃縮して、粗生成物を与えた。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:9%-39%、8分)により精製して、表題化合物(22.39mg、13%収率、LCMSで98%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.19 (d, 1 H), 7.80-7.74 (m, 2 H), 7.24 (br s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 2.84-2.78 (m, 4 H), 2.04-1.98 (m, 2 H), および 1.03-0.95 (d, 4 H)。
LCMS: m/z 454.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(1.5mL)中の1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P29)(50mg、267.07μmol、0.7当量)の溶液に、t-BuONa(36mg、375.52μmol、1e)および4-(6-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A45)(100mg、375.52μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒のほとんどを濃縮して、粗生成物を与えた。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:9%-39%、8分)により精製して、表題化合物(22.39mg、13%収率、LCMSで98%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.19 (d, 1 H), 7.80-7.74 (m, 2 H), 7.24 (br s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 2.84-2.78 (m, 4 H), 2.04-1.98 (m, 2 H), および 1.03-0.95 (d, 4 H)。
LCMS: m/z 454.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例145:1-シクロプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド
THF(1mL)中の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(71mg、267.07μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(26mg、267.07μmol、1当量)および1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(中間体P30)(50mg、267.07μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で20分間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させて、粗生成物を与えた。粗生成物をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:12%-42%、10分)により精製して、表題化合物(12.82mg、11%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (s,1 H), 8.04-8.03 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.18-7.16 (d, 1 H), 7.09-7.07 (d, 1 H), 6.82-6.80 (d, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85-3.78 (m, 1 H), 2.92-2.89 (m, 2 H), 2.68-2.64 (m, 2 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.06-1.03 (m, 2 H) および 1.01-0.96 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 454.4 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(71mg、267.07μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(26mg、267.07μmol、1当量)および1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(中間体P30)(50mg、267.07μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で20分間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させて、粗生成物を与えた。粗生成物をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:12%-42%、10分)により精製して、表題化合物(12.82mg、11%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (s,1 H), 8.04-8.03 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.18-7.16 (d, 1 H), 7.09-7.07 (d, 1 H), 6.82-6.80 (d, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85-3.78 (m, 1 H), 2.92-2.89 (m, 2 H), 2.68-2.64 (m, 2 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.06-1.03 (m, 2 H) および 1.01-0.96 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 454.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例146:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P32)(80mg、411.75μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(40mg、411.75μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(116mg、411.75μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:12%-42%、11.5分)により精製して、表題化合物(105.29mg、55%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.75 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79-7.73 (m, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 3.09-3.06 (m, 1 H), 3.03-2.88 (m, 8 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 1.09 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 476.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P32)(80mg、411.75μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(40mg、411.75μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(116mg、411.75μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:12%-42%、11.5分)により精製して、表題化合物(105.29mg、55%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.75 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79-7.73 (m, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 3.09-3.06 (m, 1 H), 3.03-2.88 (m, 8 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 1.09 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 476.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例147:3-(ジエチルアミノ)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)プロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P32)(80mg、411.75μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(40mg、411.75μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(118mg、411.75μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:18%-48%、11.5分)により精製して、表題化合物(59.65mg、30%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.09-6.95 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.23-3.20 (m, 1 H), 3.04-2.75 (m, 8 H), 1.77-1.72 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 1.09-1.04 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 481.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P32)(80mg、411.75μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(40mg、411.75μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(118mg、411.75μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:18%-48%、11.5分)により精製して、表題化合物(59.65mg、30%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.09-6.95 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.23-3.20 (m, 1 H), 3.04-2.75 (m, 8 H), 1.77-1.72 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 1.09-1.04 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 481.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例148:3-(ジエチルアミノ)-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)プロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P32)(80mg、411.75μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(40mg、411.75μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(171mg、411.75μmol、純度:LCMSで64%、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:15%-45%、11.5分)により精製して、表題化合物(53.15mg、28%収率、LCMSで100%純度)を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (d, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H), 2.91 (t, 2H), 2.85-2.76 (m, 8 H), 2.03-2.00 (m, 2 H), 1.82-1.78 (m, 2 H) および 1.05 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 461.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P32)(80mg、411.75μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(40mg、411.75μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(171mg、411.75μmol、純度:LCMSで64%、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:15%-45%、11.5分)により精製して、表題化合物(53.15mg、28%収率、LCMSで100%純度)を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (d, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H), 2.91 (t, 2H), 2.85-2.76 (m, 8 H), 2.03-2.00 (m, 2 H), 1.82-1.78 (m, 2 H) および 1.05 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 461.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例149:3-(ジエチルアミノ)-N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)プロパン-1-スルホンアミド
THF(2mL)中の3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P32)(60mg、308.81μmol、1当量)とt-BuONa(30mg、308.81μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(78mg、308.81μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を25℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:10%-40%、10分)により精製して、表題化合物(18.1mg、13%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58-8.56 (m, 2 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 3.03 (t, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.90-2.78 (m, 8 H), 2.11-2.04 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 2 H) および 1.07 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 449.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P32)(60mg、308.81μmol、1当量)とt-BuONa(30mg、308.81μmol、1当量)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(78mg、308.81μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を25℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:10%-40%、10分)により精製して、表題化合物(18.1mg、13%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58-8.56 (m, 2 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 3.03 (t, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.90-2.78 (m, 8 H), 2.11-2.04 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 2 H) および 1.07 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 449.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例150:3-(ベンジル(エチル)アミノ)-N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)プロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P33)(90mg、351.06μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、351.06μmol、1当量)を添加し、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(101mg、351.06μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:20%-50%、11.5分)により精製して、表題化合物(66.21mg、35%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.32-7.20 (m, 6 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 2.44-2.40 (m, 4 H), 1.68-1.64 (m, 2 H), 1.15 (d, 6 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 543.4 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P33)(90mg、351.06μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、351.06μmol、1当量)を添加し、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(101mg、351.06μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:20%-50%、11.5分)により精製して、表題化合物(66.21mg、35%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.32-7.20 (m, 6 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 2.44-2.40 (m, 4 H), 1.68-1.64 (m, 2 H), 1.15 (d, 6 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 543.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例151:3-(ベンジル(エチル)アミノ)-N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)プロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P33)(100mg、390.07μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(37mg、390.07μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(110mg、390.07μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:28%-58%、11.5分)により精製して、表題化合物(37.69mg、18%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.49 (br s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.34-7.20 (m, 7 H), 3.74 (s, 2 H), 3.18-3.09 (m, 3 H), 2.47-2.42 (m, 4 H), 1.65-1.62 (m, 2 H), 1.17 (d, 6 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 538.4 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P33)(100mg、390.07μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(37mg、390.07μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(110mg、390.07μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:28%-58%、11.5分)により精製して、表題化合物(37.69mg、18%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.49 (br s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.34-7.20 (m, 7 H), 3.74 (s, 2 H), 3.18-3.09 (m, 3 H), 2.47-2.42 (m, 4 H), 1.65-1.62 (m, 2 H), 1.17 (d, 6 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 538.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例152:3-(ベンジル(エチル)アミノ)-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)プロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P33)(100mg、390.07μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(37mg、390.07μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(146mg、390.07μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3));B:MeCN];B%:18%-48%、11.5分)により精製して、表題化合物(35.98mg、17%収率、LCMSで98%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.31 (br s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4 H), 7.24 (d, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.47-2.40 (m, 4 H), 2.02-1.97 (m, 2 H), 1.81-1.76 (m, 2 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 523.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P33)(100mg、390.07μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(37mg、390.07μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(146mg、390.07μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%NH4HCO3));B:MeCN];B%:18%-48%、11.5分)により精製して、表題化合物(35.98mg、17%収率、LCMSで98%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.31 (br s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4 H), 7.24 (d, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.47-2.40 (m, 4 H), 2.02-1.97 (m, 2 H), 1.81-1.76 (m, 2 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 523.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例153:3-(ベンジル(エチル)アミノ)-N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)プロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P33)(101mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、393.30μmol、1当量)を添加した。反応混合物を15℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を15℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(67.23mg、33%収率、LCMSで100%純度)を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.31 (d, 4 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.47-2.42 (m, 4 H), 2.10-2.03 (m, 2 H), 1.76-1.70 (m, 2 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 511.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の3-(ベンジル(エチル)アミノ)プロパン-1-スルホンアミド(中間体P33)(101mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、393.30μmol、1当量)を添加した。反応混合物を15℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を15℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、10分)により精製して、表題化合物(67.23mg、33%収率、LCMSで100%純度)を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.31 (d, 4 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.47-2.42 (m, 4 H), 2.10-2.03 (m, 2 H), 1.76-1.70 (m, 2 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 511.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例154:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34)(65mg、426.62μmol、1.2当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、355.51μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(100mg、355.51μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(113.93mg、74%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1HNMR (DMSO-d6): δ 8.71 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 3.29-3.24 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.76-2.73 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H) および 1.16 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 435.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34)(65mg、426.62μmol、1.2当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、355.51μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(100mg、355.51μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(113.93mg、74%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1HNMR (DMSO-d6): δ 8.71 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 3.29-3.24 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.76-2.73 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H) および 1.16 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 435.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例155:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド(中間体P34)(64mg、419.14μmol、1.2当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、349.28μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(130.95mg、85%収率、LCMSで99.7%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.34-3.27 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.90-2.86 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H) および 1.15 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド(中間体P34)(64mg、419.14μmol、1.2当量)の溶液に、t-BuONa(34mg、349.28μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、349.28μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(130.95mg、85%収率、LCMSで99.7%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.34-3.27 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.90-2.86 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H) および 1.15 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例156:3-メトキシ-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)プロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド(中間体P34)(72mg、469.98μmol、1.2当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、391.65μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(163mg、391.65μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(15.13mg、9%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.34 (br s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.37 (t, 2 H), 3.26-3.20 (m, 5 H), 2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.06-2.02 (m, 2 H) および 1.84-1.78 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 420.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド(中間体P34)(72mg、469.98μmol、1.2当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、391.65μmol、1当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(163mg、391.65μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Waters Xbridge C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v));B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(15.13mg、9%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.34 (br s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.37 (t, 2 H), 3.26-3.20 (m, 5 H), 2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.06-2.02 (m, 2 H) および 1.84-1.78 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 420.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例157:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド
THF(1mL)中の3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド(中間体P34)(60mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、393.30μmol、1当量)を添加した。反応混合物を15℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を15℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:0%-30%、10分)により精製して、表題化合物(62.33mg、38%収率、LCMSで100%純度)を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.00 (d, 1 H), 3.37-3.34 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.07-3.04 (m, 2 H), 2.97 (t, H), 2.87 (t, 2 H), 2.11-2.05 (m, 2 H) および 1.79-1.72 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 408.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(1mL)中の3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド(中間体P34)(60mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、393.30μmol、1当量)を添加した。反応混合物を15℃で10分間撹拌した。その後、4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を15℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:0%-30%、10分)により精製して、表題化合物(62.33mg、38%収率、LCMSで100%純度)を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.00 (d, 1 H), 3.37-3.34 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.07-3.04 (m, 2 H), 2.97 (t, H), 2.87 (t, 2 H), 2.11-2.05 (m, 2 H) および 1.79-1.72 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 408.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例158:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
THF(5mL)中のピリジン-3-イルメタンスルホンアミド(70mg、406.49μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(39mg、406.49μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(114mg、406.49μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(68mg、37%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.77 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61-7.45 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 2 H), 7.19-7.02 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.24-3.18 (m, 1 H) および 1.20-1.06 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 454.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中のピリジン-3-イルメタンスルホンアミド(70mg、406.49μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(39mg、406.49μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(114mg、406.49μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(68mg、37%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.77 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61-7.45 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 2 H), 7.19-7.02 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.24-3.18 (m, 1 H) および 1.20-1.06 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 454.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例159:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
THF(5mL)中のピリジン-3-イルメタンスルホンアミド(60mg、348.42μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(33mg、348.42μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、348.42μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(70mg、44%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.22-3.17 (t, 1 H) および 1.20-1.04 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 459.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中のピリジン-3-イルメタンスルホンアミド(60mg、348.42μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(33mg、348.42μmol、1当量)および4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(100mg、348.42μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、11.5分)により精製して、表題化合物(70mg、44%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.22-3.17 (t, 1 H) および 1.20-1.04 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 459.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例160:N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
THF(5mL)中のピリジン-3-イルメタンスルホンアミド(70mg、406.49μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(39mg、406.49μmol、1当量)および4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(108mg、406.49μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(65mg、36%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.52 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.97-6.95 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H) および 2.07-1.98 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 439.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中のピリジン-3-イルメタンスルホンアミド(70mg、406.49μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(39mg、406.49μmol、1当量)および4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(108mg、406.49μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:5%-35%、11.5分)により精製して、表題化合物(65mg、36%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.52 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.97-6.95 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H) および 2.07-1.98 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 439.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例161:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
THF(2mL)中のピリジン-3-イルメタンスルホンアミド(68mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、393.30μmol、1当量)を添加した。その後、反応混合物を25℃で10分間撹拌した。THF(2.5mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)の溶液を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:1%-31%、10分)により精製して、表題化合物(22.34mg、13%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 8.49-8.45 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.87 (t, 2 H) および 210-2.05 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 427.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中のピリジン-3-イルメタンスルホンアミド(68mg、393.30μmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(38mg、393.30μmol、1当量)を添加した。その後、反応混合物を25℃で10分間撹拌した。THF(2.5mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(100mg、393.30μmol、1当量)の溶液を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Xtimate C18、250mm*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:1%-31%、10分)により精製して、表題化合物(22.34mg、13%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 8.49-8.45 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.87 (t, 2 H) および 210-2.05 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 427.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例162:N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
THF(3mL)中の(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体P31)(180mg、粗製物)およびt-BuONa(97mg、1.01mmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(57mg、201.96μmol、0.2当量)を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:10%-40%、10.0分)により精製して、表題化合物(17.51mg、4%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.70 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.26-3.15 (m, 2 H), 3.10-3.01 (m, 2 H), 2.95-2.80 (m, 2 H), 2.77-2.72 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.45-2.40 (m, 1 H), 2.10-1.98 (m, 1 H), 1.62-1.51 (m, 1 H) および 1.13 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(3mL)中の(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体P31)(180mg、粗製物)およびt-BuONa(97mg、1.01mmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)ピコリノニトリル(中間体A37)(57mg、201.96μmol、0.2当量)を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:10%-40%、10.0分)により精製して、表題化合物(17.51mg、4%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.70 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.26-3.15 (m, 2 H), 3.10-3.01 (m, 2 H), 2.95-2.80 (m, 2 H), 2.77-2.72 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.45-2.40 (m, 1 H), 2.10-1.98 (m, 1 H), 1.62-1.51 (m, 1 H) および 1.13 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例163:N-((4-フルオロ-2-イソプロピル-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
THF(3mL)中の(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体P31)(180mg、粗製物)およびt-BuONa(97mg、1.01mmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(58mg、201.96μmol、0.2当量)を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:12%-42%、10.0分)により精製して、表題化合物(4.92mg、1%収率、LCSMで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.12 (d, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 6.96-6.93 (m, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.30-3.14 (m, 2 H), 3.05-2.98 (m, 3 H), 2.92-2.83 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.60-2.57 (m, 1 H), 2.04-2.00 (m, 1 H), 1.61-1.57 (m, 1 H) および 1.14 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 465.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(3mL)中の(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体P31)(180mg、粗製物)およびt-BuONa(97mg、1.01mmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体A38)(58mg、201.96μmol、0.2当量)を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:12%-42%、10.0分)により精製して、表題化合物(4.92mg、1%収率、LCSMで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.12 (d, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 6.96-6.93 (m, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.30-3.14 (m, 2 H), 3.05-2.98 (m, 3 H), 2.92-2.83 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.60-2.57 (m, 1 H), 2.04-2.00 (m, 1 H), 1.61-1.57 (m, 1 H) および 1.14 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 465.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例164:N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
THF(3mL)中の(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体P31)(180mg、粗製物)およびt-BuONa(97mg、1.01mmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(54mg、201.96μmol、0.2当量)を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:10%-40%、10.0分)により精製して、表題化合物(5.47mg、1%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.09 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 3.15-3.01 (m, 3 H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.89-2.86 (m, 3 H), 2.84-2.78 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.61-2.55 (m, 1 H), 2.11-1.96 (m, 3 H) および 1.66-1.55 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(3mL)中の(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体P31)(180mg、粗製物)およびt-BuONa(97mg、1.01mmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(54mg、201.96μmol、0.2当量)を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:10%-40%、10.0分)により精製して、表題化合物(5.47mg、1%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.09 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 3.15-3.01 (m, 3 H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.89-2.86 (m, 3 H), 2.84-2.78 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.61-2.55 (m, 1 H), 2.11-1.96 (m, 3 H) および 1.66-1.55 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例165:N-((7-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
THF(2mL)中の(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体P31)(180mg、1.01mmol、5当量)の溶液に、t-BuONa(97mg、1.01mmol、5当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、THF(1.5mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(51mg、201.96μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。溶媒のほとんどを、減圧蒸発させた。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、10分)により精製して、表題化合物(5.52mg、6%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.55 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.40 (br s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.12-3.08 (m, 2 H), 2.97-2.85 (m, 7 H), 2.75-2.71 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.53-2.50 (m, 1 H), 2.09-2.00 (m, 3 H) および 1.59-1.57 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+ (ES+)。
THF(2mL)中の(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体P31)(180mg、1.01mmol、5当量)の溶液に、t-BuONa(97mg、1.01mmol、5当量)を添加して、混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、THF(1.5mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ピリジン(中間体A40)(51mg、201.96μmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。溶媒のほとんどを、減圧蒸発させた。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、150mm*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v);B:MeCN];B%:8%-38%、10分)により精製して、表題化合物(5.52mg、6%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.55 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.40 (br s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.12-3.08 (m, 2 H), 2.97-2.85 (m, 7 H), 2.75-2.71 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.53-2.50 (m, 1 H), 2.09-2.00 (m, 3 H) および 1.59-1.57 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例166:3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-フェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
ステップA:3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
THF(100mL)中のN,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(中間体P35)(2.2g、6.87mmol、1当量)、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-イソプロポキシピリジン(中間体A46)(2.16g、6.87mmol、1当量)およびt-BuONa(659mg、6.87mmol、1当量)の溶液を、25℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム:Welch Ultimate XB_C18、41mm*235mm*20/40μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:0%-30%、35分)により精製して、表題化合物(2.5g、56%収率、LCMSで98%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.10 (br s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.83-6.72 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 5.29-5.23 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64-3.61 (m, 2 H), 3.55-3.50 (m, 4 H), 3.45-3.40 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.03-3.00 (m, 1 H), 1.30 (d, 6 H) および 1.09-1.05 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 635.4 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
THF(100mL)中のN,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(中間体P35)(2.2g、6.87mmol、1当量)、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-イソプロポキシピリジン(中間体A46)(2.16g、6.87mmol、1当量)およびt-BuONa(659mg、6.87mmol、1当量)の溶液を、25℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム:Welch Ultimate XB_C18、41mm*235mm*20/40μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3);B:MeCN];B%:0%-30%、35分)により精製して、表題化合物(2.5g、56%収率、LCMSで98%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.10 (br s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.83-6.72 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 5.29-5.23 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64-3.61 (m, 2 H), 3.55-3.50 (m, 4 H), 3.45-3.40 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.03-3.00 (m, 1 H), 1.30 (d, 6 H) および 1.09-1.05 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 635.4 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
THF(100mL)中の3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(2.5g、3.94mmol、1当量、遊離形態)の溶液に、t-BuONa(378mg、3.94mmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル(20mL)で研和して、表題化合物(2.2g、85%収率、LCMSで99%純度、ナトリウム塩)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.99-7.88 (m, 1 H), 7.53-7.40 (m, 1 H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 6.94-6.82 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.51-6.44 (m, 1 H), 5.28-5.22 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.74-3.56 (m, 6 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 1.29 (d, 6 H) および 1.20-1.04 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 635.1 (M+H)+ (ES+)。
THF(100mL)中の3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(2.5g、3.94mmol、1当量、遊離形態)の溶液に、t-BuONa(378mg、3.94mmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル(20mL)で研和して、表題化合物(2.2g、85%収率、LCMSで99%純度、ナトリウム塩)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.99-7.88 (m, 1 H), 7.53-7.40 (m, 1 H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 6.94-6.82 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.51-6.44 (m, 1 H), 5.28-5.22 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.74-3.56 (m, 6 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 1.29 (d, 6 H) および 1.20-1.04 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 635.1 (M+H)+ (ES+)。
実施例167:N,N-ビス(2-メトキシエチル)-3-(N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
ステップA:N,N-ビス(2-メトキシエチル)-3-(N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
THF(200m)中のN,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(中間体P35)(2.56g、7.99mmol、1当量)およびt-BuONa(768mg、7.99mmol、1当量)の溶液を、25℃で30分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(3.34g、8.79mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を(カラム:Welch Ultimate XB_C18、41mm*235mm*20/40μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウム);B:MeCN];B%:0%-30%、35分)により精製して、表題化合物(1.35g、29%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (d, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.54 (m, 4 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.89 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H) および 1.99-1.94 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 587.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:N,N-ビス(2-メトキシエチル)-3-(N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
THF(200m)中のN,N-ビス(2-メトキシエチル)-1-メチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(中間体P35)(2.56g、7.99mmol、1当量)およびt-BuONa(768mg、7.99mmol、1当量)の溶液を、25℃で30分間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(3.34g、8.79mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を(カラム:Welch Ultimate XB_C18、41mm*235mm*20/40μm;移動相:[A:水(0.05%水酸化アンモニウム);B:MeCN];B%:0%-30%、35分)により精製して、表題化合物(1.35g、29%収率、LCMSで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (d, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.54 (m, 4 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.89 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H) および 1.99-1.94 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 587.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:N,N-ビス(2-メトキシエチル)-3-(N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
THF(20mL)中N,N-ビス(2-メトキシエチル)-3-(N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1.35g、2.30mmol、1当量、遊離形態)の溶液に、t-BuONa(221mg、2.30mmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル(20mL)で研和して、表題化合物(1.2g、85%収率、HPLCで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.04 (dd, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.53 (m, 4 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 2.73-2.70 (m, 2 H) および 1.98-1.91 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 587.1 (M+H)+ (ES+)。
THF(20mL)中N,N-ビス(2-メトキシエチル)-3-(N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1.35g、2.30mmol、1当量、遊離形態)の溶液に、t-BuONa(221mg、2.30mmol、1当量)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル(20mL)で研和して、表題化合物(1.2g、85%収率、HPLCで99%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.04 (dd, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.53 (m, 4 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 2.73-2.70 (m, 2 H) および 1.98-1.91 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 587.1 (M+H)+ (ES+)。
実施例168:3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピル-フェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
ステップA:3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
THF(20mL)中のN,N,1-トリメチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(中間体P36)(1.7g、7.32mmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(703mg、7.32mmol、1当量)を25℃で添加して、0.5時間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-イソプロポキシピリジン(中間体A46)(2.30g、7.32mmol、1当量)を添加して、得られた混合物を0.5時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Welch Ultimate XB_C18、41mm*235mm*20/40μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、35分)により精製して、表題化合物(2.34g、59%収率、HPLCで98%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.03 (d, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.30-5.21 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.09-3.03 (m, 1 H), 3.00 (s, 6 H), 1.30 (d, 6 H) および 1.07 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 547.4 (M+H)+ (ES+)。
ステップA:3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
THF(20mL)中のN,N,1-トリメチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(中間体P36)(1.7g、7.32mmol、1当量)の溶液に、t-BuONa(703mg、7.32mmol、1当量)を25℃で添加して、0.5時間撹拌した。その後、4-(5-フルオロ-2-イソシアナト-3-イソプロピルフェニル)-2-イソプロポキシピリジン(中間体A46)(2.30g、7.32mmol、1当量)を添加して、得られた混合物を0.5時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Welch Ultimate XB_C18、41mm*235mm*20/40μm;移動相:[A:水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:0%-30%、35分)により精製して、表題化合物(2.34g、59%収率、HPLCで98%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.03 (d, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.30-5.21 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.09-3.03 (m, 1 H), 3.00 (s, 6 H), 1.30 (d, 6 H) および 1.07 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 547.4 (M+H)+ (ES+)。
ステップB:3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
THF(40mL)中の3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1.71g、3.13mmol、1当量、遊離形態)の溶液に、t-BuONa(300mg、3.13mmol、1当量)を25℃で添加した。その後、混合物を1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をMTBE(100mL)で研和した。固体を水(100mL)に溶解し、その後、凍結乾燥して、表題化合物(1.60g、90%収率、HPLCで99.9%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.95 (d, 1 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93-6.90 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.29-5.22 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.15- 3.09 (m, 1 H), 3.01 (d, 6 H), 1.29 (d, 6 H) および 1.05 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 547.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(40mL)中の3-(N-((4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1.71g、3.13mmol、1当量、遊離形態)の溶液に、t-BuONa(300mg、3.13mmol、1当量)を25℃で添加した。その後、混合物を1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をMTBE(100mL)で研和した。固体を水(100mL)に溶解し、その後、凍結乾燥して、表題化合物(1.60g、90%収率、HPLCで99.9%純度)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.95 (d, 1 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93-6.90 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.29-5.22 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.15- 3.09 (m, 1 H), 3.01 (d, 6 H), 1.29 (d, 6 H) および 1.05 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 547.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例169:3-(N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)スルファモイル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドナトリウム塩
THF(200mL)中のN,N,1-トリメチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(中間体P36)(6.59g、28.39mmol、0.9当量)およびt-BuONa(3.33g、34.70mmol、1.1当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(8.4g、31.54mmol、1当量)を添加した。反応混合物を16℃で0.5時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケークをMeCN(125mL)で洗浄した。その後、固体をH2O(100mL)に溶解して、濾過した。濾液を凍結乾燥し、表題化合物(8.02g、49%収率、LCMSで99.54%純度、Na塩)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.02 (d, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 3.84 (d, 6 H), 3.02 (d, 6 H), 2.87 (t, 2 H), 2.72 (t, 2 H) および 1.97-1.90 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 499.3 (M+H)+ (ES+)。
THF(200mL)中のN,N,1-トリメチル-3-スルファモイル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(中間体P36)(6.59g、28.39mmol、0.9当量)およびt-BuONa(3.33g、34.70mmol、1.1当量)の溶液を、16℃で0.5時間撹拌した。その後、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(8.4g、31.54mmol、1当量)を添加した。反応混合物を16℃で0.5時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケークをMeCN(125mL)で洗浄した。その後、固体をH2O(100mL)に溶解して、濾過した。濾液を凍結乾燥し、表題化合物(8.02g、49%収率、LCMSで99.54%純度、Na塩)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.02 (d, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 3.84 (d, 6 H), 3.02 (d, 6 H), 2.87 (t, 2 H), 2.72 (t, 2 H) および 1.97-1.90 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 499.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例170:1-シクロプロピル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩
7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34)(60mg、0.232mmol)および((1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)アミド(中間体P37)(80mg、0.239mmol)をMeCN(2mL)に懸濁させて、混合物を50℃まで1時間加熱した。MeCNを真空除去した。残渣をDMSO(2mL)に溶解し、塩基性prep-HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮した後、遊離酸(55mg、50%)を無色固体として単離した。この固体を、0.1M水性NaOH(1.17mL、1当量)に溶解し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(50mg、43%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.31 - 6.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H)。
LCMS; m/z 472.2 (M+H)+ (ES+); 470.0 (M-H)- (ES-)。
7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34)(60mg、0.232mmol)および((1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)アミド(中間体P37)(80mg、0.239mmol)をMeCN(2mL)に懸濁させて、混合物を50℃まで1時間加熱した。MeCNを真空除去した。残渣をDMSO(2mL)に溶解し、塩基性prep-HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮した後、遊離酸(55mg、50%)を無色固体として単離した。この固体を、0.1M水性NaOH(1.17mL、1当量)に溶解し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(50mg、43%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.31 - 6.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H)。
LCMS; m/z 472.2 (M+H)+ (ES+); 470.0 (M-H)- (ES-)。
実施例171:1-シクロプロピル-N-((7-シクロプロピル-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩
((1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)アミド(中間体P37)および7-シクロプロピル-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A47)から、1-シクロプロピル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩(実施例170)の一般的手順により調製して、表題化合物(36mg、39%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 2H)。
LCMS; m/z 494.1 (M+H)+ (ES+)。
((1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム-1-カルボニル)アミド(中間体P37)および7-シクロプロピル-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A47)から、1-シクロプロピル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩(実施例170)の一般的手順により調製して、表題化合物(36mg、39%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 2H)。
LCMS; m/z 494.1 (M+H)+ (ES+)。
実施例172:1-シクロブチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩
7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34)(154mg、0.596mmol)をDCM(5mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3(3mL)を添加し、その後、DCM(1mL)中のトリホスゲン(70mg、0.236mmol)の溶液を添加した。二相混合物を室温で1時間撹拌した。その後、有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、真空濃縮して、粗製の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(85mg、50%)を黄色固体として与え、さらに精製せずに使用した。1-シクロブチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P38)(60mg、0.298mmol)を無水THF(2mL)に溶解し、ナトリウムtert-ブトキシド(THF中に2M)(160μl、0.320mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、THF(1mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(85mg、0.298mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を真空除去し、残渣をDMSO(2mL)に溶解して、塩基性prep-HPLCにより精製した。遊離酸を無色固体として単離して、0.1M水性NaOH(0.8mL、0.08mmol、1当量)に溶解して、溶液を凍結乾燥し、表題化合物(37mg、24%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.32 - 6.29 (m, 1H), 4.82 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.00 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H)。
LCMS; m/z 486.1 (M+H)+ (ES+); 484.3 (M-H)- (ES-)。
7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34)(154mg、0.596mmol)をDCM(5mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3(3mL)を添加し、その後、DCM(1mL)中のトリホスゲン(70mg、0.236mmol)の溶液を添加した。二相混合物を室温で1時間撹拌した。その後、有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、真空濃縮して、粗製の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(85mg、50%)を黄色固体として与え、さらに精製せずに使用した。1-シクロブチル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P38)(60mg、0.298mmol)を無水THF(2mL)に溶解し、ナトリウムtert-ブトキシド(THF中に2M)(160μl、0.320mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、THF(1mL)中の4-(7-フルオロ-4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(85mg、0.298mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を真空除去し、残渣をDMSO(2mL)に溶解して、塩基性prep-HPLCにより精製した。遊離酸を無色固体として単離して、0.1M水性NaOH(0.8mL、0.08mmol、1当量)に溶解して、溶液を凍結乾燥し、表題化合物(37mg、24%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.32 - 6.29 (m, 1H), 4.82 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.00 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H)。
LCMS; m/z 486.1 (M+H)+ (ES+); 484.3 (M-H)- (ES-)。
実施例173:1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩
1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P39)および7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34)から、1-シクロブチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩(実施例172)の一般的手順により調製して、表題化合物(60mg、37%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.30 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.99 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)。
LCMS; m/z 543.1 (M+H)+ (ES+); 541.0 (M-H)- (ES-)。
1-(1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P39)および7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体A34)から、1-シクロブチル-N-((7-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩(実施例172)の一般的手順により調製して、表題化合物(60mg、37%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.30 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.99 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)。
LCMS; m/z 543.1 (M+H)+ (ES+); 541.0 (M-H)- (ES-)。
実施例174:2-イソプロポキシ-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)エタンスルホンアミドナトリウム塩
2-イソプロポキシエタンスルホンアミド(50mg、0.299mmol)を無水THF(2mL)に溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド(THF中の2M)(160μl、0.320mmol)を添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。THF(1mL)中の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A48)(80mg、0.299mmol)の溶液を添加して、混合物を室温で2時間撹拌した。THFを真空除去した。残渣をDMSO(2mL)に溶解し、その後、塩基性prep-HPLCにより精製して、2-イソプロポキシ-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)エタンスルホンアミドを無色固体として与えた。固体を水性NaOH(0.1M、0.74mL、1当量)に溶解し、溶液を一晩、凍結乾燥して、表題化合物(30mg、22%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 7.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 434.2 (M+H)+ (ES+); 432.1 (M-H)- (ES-)。
2-イソプロポキシエタンスルホンアミド(50mg、0.299mmol)を無水THF(2mL)に溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド(THF中の2M)(160μl、0.320mmol)を添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。THF(1mL)中の4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A48)(80mg、0.299mmol)の溶液を添加して、混合物を室温で2時間撹拌した。THFを真空除去した。残渣をDMSO(2mL)に溶解し、その後、塩基性prep-HPLCにより精製して、2-イソプロポキシ-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)エタンスルホンアミドを無色固体として与えた。固体を水性NaOH(0.1M、0.74mL、1当量)に溶解し、溶液を一晩、凍結乾燥して、表題化合物(30mg、22%)を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 7.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 434.2 (M+H)+ (ES+); 432.1 (M-H)- (ES-)。
実施例175:2-イソプロポキシ-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)カルバモイル)エタンスルホンアミドナトリウム塩
2-イソプロポキシエタンスルホンアミドおよび4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A49)および2-イソプロポキシエタンスルホンアミドから、2-イソプロポキシ-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)エタンスルホンアミドナトリウム塩(実施例174)の一般的手順により調製して、表題化合物(22mg、16%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 436.1 (M+H)+ (ES+); 434.4 (M-H)- (ES-)。
2-イソプロポキシエタンスルホンアミドおよび4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A49)および2-イソプロポキシエタンスルホンアミドから、2-イソプロポキシ-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)エタンスルホンアミドナトリウム塩(実施例174)の一般的手順により調製して、表題化合物(22mg、16%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 436.1 (M+H)+ (ES+); 434.4 (M-H)- (ES-)。
実施例221:1-シクロプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドナトリウム塩
1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P29)(516mg、2.76mmol)をTHF(20mL)に溶解し、THF中の2Mナトリウムtert-ブトキシド(1.52mL、3.04mmol)を添加した。1時間後に、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(810mg、3.04mmol)を添加して、反応混合物を室温で18時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発乾固して、DMSO(5mL)に再溶解し、RP Flash C18でのクロマトグラフィー(40gカートリッジ、5-50% MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)により精製して、1-シクロプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(830mg、1.83mmol)を与えた。この固体を0.1M水性水酸化ナトリウム(18.30mL、1.83mmol)で溶解して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物(837mg、63%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (tt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 - 0.91 (m, 4H)。
LCMS; m/z 454.3 (M+H)+ (ES+); 452.1 (M-H)- (ES-)。
1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(中間体P29)(516mg、2.76mmol)をTHF(20mL)に溶解し、THF中の2Mナトリウムtert-ブトキシド(1.52mL、3.04mmol)を添加した。1時間後に、4-(4-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メトキシピリジン(中間体A39)(810mg、3.04mmol)を添加して、反応混合物を室温で18時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発乾固して、DMSO(5mL)に再溶解し、RP Flash C18でのクロマトグラフィー(40gカートリッジ、5-50% MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)により精製して、1-シクロプロピル-N-((5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(830mg、1.83mmol)を与えた。この固体を0.1M水性水酸化ナトリウム(18.30mL、1.83mmol)で溶解して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物(837mg、63%)を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (tt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 - 0.91 (m, 4H)。
LCMS; m/z 454.3 (M+H)+ (ES+); 452.1 (M-H)- (ES-)。
実施例 - 生物学的試験
NLRP3およびパイロトーシス
NLRP3の活性化が細胞のパイロトーシスを導き、この特色が臨床疾患の症状発現における重要な部分を担うことは、確定されている(Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644)。それゆえ、NLRP3の阻害剤がパイロトーシスに加え、細胞からの炎症促進性サイトカイン(例えば、IL-1β)放出を遮断することが、予期される。
NLRP3およびパイロトーシス
NLRP3の活性化が細胞のパイロトーシスを導き、この特色が臨床疾患の症状発現における重要な部分を担うことは、確定されている(Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644)。それゆえ、NLRP3の阻害剤がパイロトーシスに加え、細胞からの炎症促進性サイトカイン(例えば、IL-1β)放出を遮断することが、予期される。
THP-1細胞:培養および調製
10%ウシ胎児血清(FBS)(Sigma # F0804)中の1mMピルビン酸ナトリウム(Sigma # S8636)およびペニシリン(100単位/ml)/ストレプトマイシン(0.1mg/ml)(Sigma #P4333)を補充されたL-グルタミン含有RPMI(Gibco#11835)で、THP-1細胞(ATCC#TIB-202)を生育させた。細胞を日常的に継代して、コンフルエント(約106細胞/ml)まで生育させた。実験当日、THP-1細胞を回収して、RPMI培地(FBS不含)に再懸濁させた。その後、細胞をカウントして、生存性(>90%)をトリパンブルー(Sigma #T8154)でチェックした。適当な希釈により、625,000細胞/mlの濃度を与えた。この希釈細胞溶液にLPS(Sigma #L4524)を添加して、1μg/mlの最終アッセイ濃度(FAC)を与えた。最終調製物40μlを、96ウェルプレートの各ウェルに分取した。こうして調製されたプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
10%ウシ胎児血清(FBS)(Sigma # F0804)中の1mMピルビン酸ナトリウム(Sigma # S8636)およびペニシリン(100単位/ml)/ストレプトマイシン(0.1mg/ml)(Sigma #P4333)を補充されたL-グルタミン含有RPMI(Gibco#11835)で、THP-1細胞(ATCC#TIB-202)を生育させた。細胞を日常的に継代して、コンフルエント(約106細胞/ml)まで生育させた。実験当日、THP-1細胞を回収して、RPMI培地(FBS不含)に再懸濁させた。その後、細胞をカウントして、生存性(>90%)をトリパンブルー(Sigma #T8154)でチェックした。適当な希釈により、625,000細胞/mlの濃度を与えた。この希釈細胞溶液にLPS(Sigma #L4524)を添加して、1μg/mlの最終アッセイ濃度(FAC)を与えた。最終調製物40μlを、96ウェルプレートの各ウェルに分取した。こうして調製されたプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
THP-1細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
1.poly-D-リシンをコーティングされた96ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート(VWR #734-0317)において、RPMI培地(FBS不含)40μl中に1.0μg/ml LPSを含有するTHP-1細胞を播種する(25,000細胞/ウェル)
2.5μlの化合物(10μMを最高用量とする8点ハーフログ希釈)またはビヒクル(DMSO 0.1%FAC)を適当なウェルに添加する
3.37℃および5%CO2で3時間インキュベートする
4.5μlのナイジェリシン(Sigma #N7143)(FAC 5μM)を全てのウェルに添加する
5.37℃および5%CO2で1時間インキュベートする
6.インキュベーション期間の終了時に、プレートを300×gで3分間スピンして、上清を除去する
7.その後、50μlのレサズリン(Sigma #R7017)(FBS不含のRPMI培地中のFAC 100μMレサズリン)を添加して、プレートを37℃および5%CO2でさらに1~2時間インキュベートする
8.Ex560nmおよびEm590nmのEnvisionリーダーでプレートを読み取った
9.IC50データを非線形回帰式にあてはめる(log阻害剤 vs 応答-変数スロープ4パラメータ)
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
1.poly-D-リシンをコーティングされた96ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート(VWR #734-0317)において、RPMI培地(FBS不含)40μl中に1.0μg/ml LPSを含有するTHP-1細胞を播種する(25,000細胞/ウェル)
2.5μlの化合物(10μMを最高用量とする8点ハーフログ希釈)またはビヒクル(DMSO 0.1%FAC)を適当なウェルに添加する
3.37℃および5%CO2で3時間インキュベートする
4.5μlのナイジェリシン(Sigma #N7143)(FAC 5μM)を全てのウェルに添加する
5.37℃および5%CO2で1時間インキュベートする
6.インキュベーション期間の終了時に、プレートを300×gで3分間スピンして、上清を除去する
7.その後、50μlのレサズリン(Sigma #R7017)(FBS不含のRPMI培地中のFAC 100μMレサズリン)を添加して、プレートを37℃および5%CO2でさらに1~2時間インキュベートする
8.Ex560nmおよびEm590nmのEnvisionリーダーでプレートを読み取った
9.IC50データを非線形回帰式にあてはめる(log阻害剤 vs 応答-変数スロープ4パラメータ)
実施されたパイロトーシスアッセイの結果を、THP IC50として以下の表3に要約する。
ヒト全血IL1β放出アッセイ
全身送達では、化合物が血流に存在する際のNLRP3を阻害する能力が、非常に重要である。この理由から、ヒト全血中の複数の化合物のNLRP3阻害活性を、以下のプロトコルに従って検討した。
全身送達では、化合物が血流に存在する際のNLRP3を阻害する能力が、非常に重要である。この理由から、ヒト全血中の複数の化合物のNLRP3阻害活性を、以下のプロトコルに従って検討した。
Li-ヘパリンチューブ内のヒト全血を、志願者ドナー班の健常ドナーから得た。
1.1μg/mlのLPSを含有する全血80μlを96ウェルの透明底細胞培養プレート(Corning #3585)内に播種する
2.10μlの化合物(10μMを最高用量とする8点ハーフログ希釈)またはビヒクル(DMSO 0.1%FAC)を適当なウェルに添加する
3.37℃および5%CO2で3時間インキュベートする
4.10μlのナイジェリシン(Sigma #N7143)(10μM FAC)を全てのウェルに添加する
5.37℃および5%CO2で1時間インキュベートする
6.インキュベーション期間の終了時に、プレートを300×gで5分間スピンして細胞をペレット化し、上清20μlを取り出し、IL-1β分析用の96ウェルv底プレートに添加する(注:上清を含有するこれらのプレートは、-80℃で貯蔵して後日、分析することが可能である)
7.IL-1βを、製造業者のプロトコル(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 Kit AL220F-5000)に従って測定した
8.IC50データを非線形回帰式にあてはめる(log阻害剤 vs 応答-変数スロープ4パラメータ)
1.1μg/mlのLPSを含有する全血80μlを96ウェルの透明底細胞培養プレート(Corning #3585)内に播種する
2.10μlの化合物(10μMを最高用量とする8点ハーフログ希釈)またはビヒクル(DMSO 0.1%FAC)を適当なウェルに添加する
3.37℃および5%CO2で3時間インキュベートする
4.10μlのナイジェリシン(Sigma #N7143)(10μM FAC)を全てのウェルに添加する
5.37℃および5%CO2で1時間インキュベートする
6.インキュベーション期間の終了時に、プレートを300×gで5分間スピンして細胞をペレット化し、上清20μlを取り出し、IL-1β分析用の96ウェルv底プレートに添加する(注:上清を含有するこれらのプレートは、-80℃で貯蔵して後日、分析することが可能である)
7.IL-1βを、製造業者のプロトコル(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 Kit AL220F-5000)に従って測定した
8.IC50データを非線形回帰式にあてはめる(log阻害剤 vs 応答-変数スロープ4パラメータ)
PKプロトコル
薬物動態パラメータを、雄Sprague Dawleyラット(Charles River(英国)、250~350g;またはVital River Laboratory Animal Technology Co Ltd(中国 北京)7~9週齢)で計測した。動物は、試験期間中は個別に収容され、12時間の明暗周期の下で飼育された。動物は随意、飼料および水に接近できた。
薬物動態パラメータを、雄Sprague Dawleyラット(Charles River(英国)、250~350g;またはVital River Laboratory Animal Technology Co Ltd(中国 北京)7~9週齢)で計測した。動物は、試験期間中は個別に収容され、12時間の明暗周期の下で飼育された。動物は随意、飼料および水に接近できた。
静脈内投与では、化合物を2mL/kg投与容量での水またはDMSO:PBS[10:90]中の溶液として配合し、尾静脈を介して投与した。経口投与では、化合物を5mL/kg投与容量でのDMSO:水[10:90]中の溶液として配合し、経口投与した。
一連の血液試料(約120~300μL)を、各動物から8つの投与後タイムポイント(0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24h)のそれぞれで、または12の投与後タイムポイント(0.03、0.1、0.17、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12および24h)のそれぞれで、または投与前および9の投与後タイムポイント(0.25、0.5、1、2、4、6、8、12および24h)のそれぞれで採取した。血漿作製のために、試料を最長30分間氷上に保持した後、遠心分離した(10,000rpm(8.385g)で3分間;または5,696rpm(3,000g)で15分間)。生分析の前に、血漿をドライアイス上で凍結させた。PKパラメータを、DotmaticsまたはPhoenix WinNonlin 6.3ソフトウエアを用いてLC-MS/MSデータから作成した。
表3に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、驚くべきことに先行技術の化合物に対する構造的差異にも関わらず、パイロトーシスアッセイ、特にヒト全血アッセイにおいて高レベルのNLRP3阻害活性を示す。
表4および5に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、例えば半減期T1/2、曲線下面積AUC、クリアランスClおよび/または生物学的利用度について、先行技術の化合物に比較して有利な薬物動態性を示す。特に、薬物動態データから、本発明の化合物が局所投与経路に特に適することが、明白である。
本発明が例示として先に記載されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみに定義される本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な改変および実施形態を施すことが可能である。
Claims (18)
- 式(I):
(式中、
Qは、OまたはSから選択され;
R1は、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよく;
R2は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、前記複素環または芳香族基の環原子は、前記環状基の環原子に直接付着され、前記複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、前記環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい)
で示される、化合物。 - R1が、4~10員環状基であり、前記環状基が、場合により置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R1が、C1~C15アルキル、C2~C15アルケニルまたはC2~C15アルキニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよく、それらの全てが、その炭素骨格内に1、2または3個のヘテロ原子N、OまたはSを場合により含んでいてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R1が、独立して、ハロ;-CN;-N3;-Rβ;-OH;-ORβ;-SO2Rβ;-NH2;-NHRβ;-N(Rβ)2;-Rα-NH2;-Rα-NHRβ;-Rα-N(Rβ)2;-CORβ;-COORβ;-OCORβ;-Rα-CORβ;-Rα-COORβ;-Rα-OCORβ;-CONH2;-CONHRβ;-CON(Rβ)2;またはオキソ(=O)から選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
各-Rα-が、独立して、C1~C6アルキレン基から選択され、前記アルキレン基の前記バックボーンの中の1または2個の炭素原子が、1または2個のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、前記アルキレン基が、1または2個のハロおよび/または-Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各-Rβが、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、任意の-Rβが、1、2または3個のC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、-O(C1~C4アルキル)、-O(C1~C4ハロアルキル)、-O(C3~C7シクロアルキル)、ハロ、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい、
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。 - R2の前記α-置換された環状基が、5または6員環状基であり、前記環状基が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2の前記環状基のα位の前記一価複素環または芳香族基が、フェニルまたは5または6員複素環基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2の前記環状基のα位の前記一価複素環または芳香族基が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルであり、それらの全てが、独立してハロ、-OH、-NH2、-CN、C1~C3アルキルまたは-O(C1~C3アルキル)基から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよい、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2の前記環状基が、独立してハロ、-Rδ、-ORδまたは-CORδ基から選択される1または2個の置換基でさらに置換されており、各Rδが、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたはC2~C6環状基から選択され、各Rδが、1個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、Oである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物の、医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、または請求項11に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 局所医薬組成物である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 薬品中での使用のための、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、または請求項11に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項12もしくは13に記載の医薬組成物。
- NLRP3阻害に応答性の疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項14に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
- (i)炎症;
(ii)自己免疫性疾患;
(iii)癌;
(iv)感染;
(v)中枢神経系疾患;
(vi)代謝疾患;
(vii)心血管疾患;
(viii)呼吸器疾患;
(ix)肝臓疾患;
(x)腎臓疾患;
(xi)眼科疾患;
(xii)皮膚疾患;
(xiii)リンパ病;
(xiv)精神障害;
(xv)移植片対宿主病;
(xvi)アロディニア;および
(xvii)個体がNLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患
から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項14または15に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。 - (i)クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS);
(ii)マックル・ウェルズ症候群(MWS);
(iii)家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS);
(iv)新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID);
(v)家族性地中海熱(FMF);
(vi)化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群(PAPA);
(vii)高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS);
(viii)腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS);
(ix)全身若年性特発性関節炎;
(x)成人発症スチル病(AOSD);
(xi)再発性多発性軟骨炎;
(xii)シュニッツラー症候群;
(xiii)スウィート症候群;
(xiv)ベーチェット病;
(xv)抗合成酵素症候群;
(xvi)インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA);ならびに
(xvii)A20ハプロ不全症(HA20)
から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項14または15に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。 - NLRP3を阻害するための、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、または請求項11に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項12もしくは13に記載の医薬組成物の使用を含む、NLRP3を阻害する方法。
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