RU2808572C2

RU2808572C2 - Новые сульфонамидкарбоксамидные соединения

Info

Publication number: RU2808572C2
Application number: RU2019145279A
Authority: RU
Inventors: Мэтью КУПЕР; Дэвид Миллер; Ангус МАКЛАУД; ВИЛТЕНБУРГ Джимми ВАН; Стивен Том; Стивен СТ-ГАЛЛАЙ; Джонатан ШЭННОН
Original assignee: Инфлазоум Лимитед
Priority date: 2017-07-07
Filing date: 2018-07-04
Publication date: 2023-11-29

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I, которое способно ингибировать NLRP3 и может найти применение для лечения или предотвращения заболевания, расстройства или патологического состояния, отвечающих на ингибирование NLRP3. В формуле I Q представляет собой O; R¹ представляет собой неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из , где R¹ присоединена к атому серы группы сульфонилмочевины через кольцевой атом углерода и где R¹ может необязательно быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из -R^β; -OR^β; -SO₂R^β; -COR^β; -COOR^β; -R^α-COOR^β; -CONHR^β; -CON(R^β)₂; -R^α-CON(R^β)₂; ; ; оксо (=O) или C₁-C₄ алкиленового мостика; где каждую -R^α- независимо выбирают из алкиленовой группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода в своем скелете; где каждую -R^β независимо выбирают из C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной, C₂-C₆ алкинильной или C₃-C₇ циклоалкильной группы, или 3-7-членной гетероциклической группы, содержащей один гетероатом, выбранный из N, O или S, и причем любая -R^β может быть необязательно замещена одной или более группами C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₃-C₇ циклоалкила, -O(C₁-C₃ алкила), галогена, -CN, -C≡CH или оксо (=O); где каждую -R^δ независимо выбирают из C₁-C₆ алкильной группы; где каждый m независимо выбирают из 1 или 2; где каждый n независимо выбирают из 1 или 2; а также R² представляет собой . Изобретение относится также к различным фармацевтически приемлемым солям указанного соединения, содержащей их фармацевтической композиции, их применению в изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, расстройства или патологического состояния, отвечающих на ингибирование NLRP3, способу лечения таких заболеваний и способу ингибирования NLRP3. 10 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 табл., 195 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к сульфонилмочевинам и сульфонилтиомочевинам, содержащим неароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один кольцевой атом азота и дополнительно содержащую вторую циклическую группу, замещенную в α-положении, и к связанным с ними солям, сольватам, пролекарствам и фармацевтическим композициям. Данное изобретение также относится к применению таких соединений в лечении и профилактике медицинских расстройств и заболеваний, наиболее предпочтительно путем ингибирования NLRP3.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Семейство NOD-подобных рецепторов (NLR), пирин-доменсодержащий белок 3 (NLRP3) инфламмасомы является компонентом воспалительного процесса, и его аберрантная активность является патогенной при наследственных расстройствах, таких как криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) и сложные заболевания, такие как рассеянный склероз, диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера и атеросклероз.

NLRP3 является внутриклеточной сигнальной молекулой, которая воспринимает многие факторы, вызванные патогеном, окружающей средой и хозяином. При активации NLRP3 связывается с спекоподобным белком, связанным с апоптозом, содержащим домен активации и рекрутирования каспазы (ASC). Затем ASC полимеризуется с образованием большого агрегата, известного как частица ASC. Полимеризованная ASC, в свою очередь, взаимодействует с цистеинпротеазой каспазой-1, образуя комплекс, называемый инфламмасомой. Это приводит к активации каспазы-1, которая расщепляет предшественники форм провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18 (называемых про-IL-1β и про-IL-18, соответственно), чтобы тем самым активировать данные цитокины. Каспаза-1 также опосредует тип гибели воспалительных клеток, известный как пироптоз. Частица ASC также может рекрутировать и активировать каспазу-8, которая может процессировать про-IL-1β и про-IL-18 и запускать апоптотическую гибель клеток.

Каспаза-1 расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 до их активных форм, которые секретируются из клетки. Активная каспаза-1 также расщепляет газдермин-D, чтобы вызвать пироптоз. Благодаря контролю пути гибели пироптотических клеток каспаза-1 также обеспечивает высвобождение молекул аларминов, таких как IL-33 и хроматин-связанный белок высокой мобильности группы коробка 1 (HMGB1). Каспаза-1 также расщепляет внутриклеточный IL-1R2, что приводит к его деградации и позволяет высвобождать IL-1α. В клетках человека каспаза-1 также может контролировать процессинг и секрецию IL-37. Ряд других субстратов каспазы-1, таких как компоненты цитоскелета и пути гликолиза, могут способствовать каспазо-1-зависимому воспалению.

NLRP3-зависимые частички ASC высвобождаются во внеклеточную среду, где они могут активировать каспазу-1, индуцировать процессинг субстратов каспазы-1 и распространять воспаление.

Активные цитокины, полученные из активации инфламмасомы NLRP3, являются важными факторами воспаления и взаимодействуют с другими цитокиновыми путями, формируя иммунный ответ на инфекцию и повреждение. Например, передача сигналов IL-1β индуцирует секрецию провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF. IL-1β и IL-18 синергизируются с IL-23 для индукции продукции IL-17 памятью клеток CD4 Th17 и клетками γδ T в отсутствие взаимодействия с T-клеточными рецепторами. IL-18 и IL-12 также синергически стимулируют выработку IFN-γ в памяти Т-клеток и NK-клеток, вызывая ответ Th1.

Унаследованные заболевания CAPS, синдром Макла-Уэлльса (MWS), семейный простудный ауто-воспалительный синдром (FCAS) и многосистемное воспалительное заболевание новорожденных (NOMID), вызваны мутациями прироста функции в NLRP3, в результате чего NLRP3 определяется как критический компонент воспалительного процесса. NLRP3 также участвует в патогенезе ряда сложных заболеваний, в том числе метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра.

Возникает роль NLRP3 при заболеваниях центральной нервной системы, и было показано, что заболевания легких влияют на NLRP3. Кроме того, NLRP3 играет роль в развитии заболеваний печени, почек и старения. Многие из указанных ассоциаций были определены с использованием мышей Nlrp3-/-, но было также понимание специфической активации NLRP3 при указанных заболеваниях. При сахарном диабете 2 типа (T2D) отложение островкового амилоидного полипептида в поджелудочной железе активирует передачу сигналов NLRP3 и IL-1β, что приводит к гибели клеток и воспалению.

Было показано, что несколько низкомолекулярных молекул ингибируют воспаление NLRP3. Глибурид ингибирует продукцию IL-1β в микромолярных концентрациях в ответ на активацию NLRP3, но не NLRC4 или NLRP1. Другие ранее охарактеризованные слабые ингибиторы NLRP3 включают партенолид, 3,4-метилендиокси-β-нитростирол и диметилсульфоксид (ДМСО), хотя данные агенты имеют ограниченную активность и неспецифичны.

Современные способы лечения заболеваний, связанных с NLRP3, включают биологические агенты, которые нацелены на IL-1. Это рекомбинантный антагонист анакинра рецептора IL-1, канакинумаб, нейтрализующий антитело IL-1β, и рилонацепт растворимого ложного рецептора IL-1. Данные подходы оказались успешными в лечении CAPS, а данные биологические агенты были использованы в клинических испытаниях для других заболеваний, связанных с IL-1β.

Некоторые содержащие диарилсульфонилмочевину соединения были идентифицированы в качестве препаратов, ингибирующих высвобождение цитокинов (CRID) (Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). CRID представляют собой класс диарилсульфонилмочевиносодержащих соединений, которые ингибируют посттрансляционный процессинг IL-1β. Посттрансляционный процессинг IL-1β сопровождается активацией каспазы-1 и гибелью клеток. CRID останавливает активированные моноциты так, что каспаза-1 остается неактивной и сохраняется латентность плазматической мембраны.

Некоторые содержащие сульфонилмочевину соединения также раскрыты в качестве ингибиторов NLRP3 (см. например, Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016; и WO 2016/131098 A1, WO 2017/129897 A1, WO 2017/140778 A1, WO 2017/184604 A1, WO 2017/184623 A1, WO 2017/184624 A1 и WO 2018/015445 A1).

Существует необходимость в обеспечении соединений с улучшенными фармакологическими и/или физиологическими, и/или физико-химическими свойствами, и/или такими свойствами, которые обеспечивают подходящую альтернативу известным соединениям.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте данного изобретения предложено соединение формулы (I):

где:

Q выбирают из O или S;

R1 представляет собой неароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один кольцевой атом азота, где R1 присоединена к атому серу группы сульфонилмочевины через кольцевой атом углерода, и где R1 может необязательно быть замещена; а также

R2 представляет собой циклическую группу, замещенную в α-положении, где R2 может быть необязательно дополнительно замещена.

В контексте данного описания «гидрокарбильная» группа заместителей или гидрокарбильная группа в группе заместителей включает только атомы углерода и водорода, но, если не указано иное, не содержит какие-либо гетероатомы, такие как N, O или S, в своем углеродном скелете. Гидрокарбильная группа/фрагмент может быть насыщенным или ненасыщенным (включая ароматический) и может быть с прямой или разветвленной цепью или представлять собой или содержать циклические группы, причем, если не указано иное, циклическая группа не содержит какие-либо гетероатомы, такие как N, O или S, в своем углеродном скелете. Примеры гидрокарбильных групп включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и арильные группы/фрагменты и комбинации всех указанных групп/фрагментов.Обычно гидрокарбильная группа представляет собой гидрокарбильную группу C1-C20. Более обычно гидрокарбильная группа представляет собой гидрокарбильную группу C1-C15. Более обычно гидрокарбильная группа представляет собой гидрокарбильную группу C1-C10. «Гидрокарбиленовая» группа аналогично определяется как двухвалентная гидрокарбильная группа.

В контексте данного описания, если не указано иное, «алкильная» группа заместителей или алкильная группа в группе заместителей может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильные группы/фрагменты включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет-бутильную и н-пентильную группы/фрагменты. Если не указано иное, термин «алкил» не включает «циклоалкил».Обычно алкильная группа представляет собойалкильную группу C1-C12. Более обычно алкильная группа представляет собойалкильную группу C1-C6.«Алкиленовая» группа аналогично определяется как двухвалентная алкильная группа.

«Алкенильная» группа заместителей или алкенильный фрагмент в группе заместителей относится к ненасыщенной алкильной группе или группе, имеющей одну или более двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп/фрагментов включают этенильную, пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 1-пентенильную, 1-гексенильную, 1,3-бутадиенильную, 1,3-пентадиенильную, 1,4-пентадиенильную и 1,4-гексадиенильную группы/фрагменты.Если не указано иное, термин «алкенил» не включает «циклоалкенил».Обычно алкенильная группа представляет собой алкенильную группу C2-C12. Более обычно алкенильная группа представляет собой алкенильную группу C2-C6. «Алкениленовая» группа аналогично определяется как двухвалентная алкенильная группа.

«Алкинильная» группа заместителей или алкинильный фрагмент в группе заместителей относится к ненасыщенной алкильной группе или группе, имеющей одну или более тройных углерод-углеродных связей.Примеры алкинильных групп/фрагментов включают этинил, пропаргил, бут-1-инил и бут-2-инил.Обычно алкинильная группа представляет собой алкинильную группу C2-C12. Более обычно алкинильная группа представляет собой алкинильную группу C2-C6. «Алкиниленовая» группа аналогично определяется как двухвалентная алкинильная группа.

«Циклическая» группа заместителей или циклический фрагмент в группе заместителей относится к любому гидрокарбильному кольцу, причем гидрокарбильное кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным (включая ароматическое) и может включать один или более гетероатомов, например, N, O или S, в своем углеродном скелете. Примеры циклических групп включают циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклические, арильные и гетероарильные группы, как обсуждается ниже. Циклическая группа может быть моноциклической, бициклической (например, мостиковой, конденсированной или спиро) или полициклической. Как правило, циклическая группа представляет собой 3-12-членную циклическую группу, что означает, что она содержит от 3 до 12 кольцевых атомов. Более обычно циклическая группа представляет собой 3-7-членную моноциклическую группу, что означает, что она содержит от 3 до 7 кольцевых атомов.

В контексте данного документа, если указано, что циклическая группа является моноциклической, следует понимать, что циклическая группа не замещена двухвалентным мостиковым заместителем (например,-O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- или -Rα-), чтобы образовать мостиковый, конденсированный или спиро-заместитель. Однако, если не указано иное, замещенная моноциклическая группа может быть замещена одной или более одновалентными циклическими группами. Аналогичным образом, если указано, что группа является бициклической, следует понимать, что циклическая группа, включающая любые мостиковые, конденсированные или спиро-двухвалентные мостиковые заместители, присоединенные к циклической группе, но исключая любые одновалентные циклические заместители, является бициклической.

«Гетероциклическая» группа заместителей или гетероциклический фрагмент в группе заместителей относится к циклической группе или фрагменту, включающему один или более атомов углерода и один или более гетероатомов, например, N, O или S в кольцевой структуре. Примеры гетероциклических групп включают гетероарильные группы, как описано ниже, и неароматические гетероциклические группы, такие как азетидинильная, азетинильная, тетрагидрофуранильная, пирролидинильная, тетрагидротиофенильная, тетрагидропиранильная, пиперидинильная, пиперазинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная, оксетанильная, тиетанильная, пиразолидинильная, имидазолидинильная, диоксоланильная, охатиоланильная, тианильная и диоксанильньная группы.

«Циклоалкильная» группа заместителей или циклоалкильный фрагмент в группе заместителей относится к насыщенному гидрокарбильному кольцу, содержащему, например, от 3 до 7 атомов углерода, примеры которого включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Если не указано иное, циклоалкильная группа или фрагмент заместителей может включать моноциклические, бициклические или полициклические гидрокарбильные кольца.

«Циклоалкенильная» группа заместителей или циклоалкенильный фрагмент в группе заместителей относится к неароматическому ненасыщенному углеводородному кольцу, имеющему одну или более двойных углерод-углеродных связей и содержащему, например, от 3 до 7 атомов углерода, примеры которого включают циклопент-1-ен-1-ил, циклогекс-1-ен-1-ил и циклогекс-1,3-диен-1-ил. Если не указано иное, циклоалкенильная группа или фрагмент заместителей может включать моноциклические, бициклические или полициклические гидрокарбильные кольца.

«Арильная» группа заместителей или арильный фрагмент в группе заместителей относится к ароматическому гидрокарбильному кольцу. Термин «арил» включает моноциклические ароматические углеводороды и полициклические ароматические углеводороды с конденсированным кольцом, в которых все системы с конденсированным кольцом (исключая любые кольцевые системы, которые являются частью или образованы необязательными заместителями), являются ароматическими. Примеры арильных групп/фрагментов включают фенил, нафтил, антраценил и фенантренил. Если не указано иное, термин «арил» не включает «гетероарил».

«Гетероарильная» группа заместителей или гетероарильный фрагмент в группе заместителей относится к ароматической гетероциклической группе или фрагменту. Термин «гетероарил» включает моноциклические ароматические гетероциклы и полициклические ароматические гетероциклы с конденсированным кольцом, в которых все системы с конденсированным кольцом (исключая любые кольцевые системы, которые являются частью или образованы необязательными заместителями), являются ароматическими. Примеры гетероарильных групп/фрагментов включают следующие:

где G = O, S или NH.

Если не указано иное, если указано, что циклическая группа или фрагмент не являются ароматическими, такими как циклоалкильная, циклоалкенильная или неароматическая гетероциклическая группа, следует понимать, что группа или фрагмент, за исключением любых кольцевых систем, которые являются частью или образованы необязательными заместителями, являются неароматическими. Аналогично, если указано, что циклическая группа или фрагмент являются ароматическими, такими как арильная или гетероарильная группа, следует понимать, что группа или фрагмент, за исключением любых кольцевых систем, которые являются частью или образованы необязательными заместителями, являются ароматическими. Обычно циклическая группа или фрагмент считается неароматической, когда она не имеет никаких таутомеров, которые являются ароматическими. Обычно, когда циклическая группа или фрагмент имеет таутомер, который является ароматическим, он считается ароматическим, даже если он имеет таутомеры, которые не являются ароматическими.

Для целей данного описания, если комбинация фрагментов упоминается как одна группа, например, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, алкиларил, алкениларил или алкиниларил, последний упомянутый фрагмент содержит атом, которым группа присоединена к остальной части молекулы. Примером арилалкильной группы является бензил.

Для целей данного описания в необязательно замещенной группе или фрагменте:

(i) каждый атом водорода может быть необязательно заменен группой, независимо выбранной из галогена; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-галоген; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; -C(=NRβ)NHRβ; -C(=NRβ)N(Rβ)2; -C(=NOH)Rβ; -C(N2)Rβ; -Rα-C(=NH)Rβ; -Rα-C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα-C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; или -N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2; и/или

(ii) любые два атома водорода, присоединенные к одному и тому же атому, могут быть необязательно заменены заместителем с π-связями, независимо выбранным из оксо (=O), =S, =NH или =NRβ; и/или

(iii) любые два атома водорода, присоединенные к одинаковым или разным атомам в одной и той же необязательно замещенной группе или фрагменте, необязательно могут быть заменены мостиковым заместителем, независимо выбранным из -O-, -S-, -NH-, -N=N-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- или -Rα-;

где каждую -Rα- независимо выбирают из алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группы, причем алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа содержит от 1 до 6 атомов в своем скелете, причем один или более атомов углерода в скелете алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группы могут быть необязательно заменены одним или более гетероатомами N, O или S, при этом одна или более группы -CH2- в скелете алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группы могут быть необязательно заменены одной или более группами -N(O)(Rβ)- или -N+(Rβ)2-, и при том, что алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа может быть необязательно замещена одним или более галогенами и/или группами -Rβ; а также

где каждую -Rβ независимо выбирают из C1-C6 алкильной, C2-C6 алкенильной, C2-C6 алкинильной или C2-C6 циклической группы или при том, что любые две или три -Rβ , присоединенные к одному и тому же атому азоту, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C2-C7 циклическую группу, и при этом любая -Rβ может быть необязательно замещена одной или более C1-C4 алкильной, C1-C4 галогеналкильной, C3-C7 циклоалкильной, C3-C7 галогенциклоалкильной, -O(C1-C4 алкильной), -O(C1-C4 галогеналкильной), -O(C3-C7 циклоалкильной), -O(C3-C7 галогенциклоалкильной), -CO(C1-C4 алкильной), -CO(C1-C4 галогеналкильной), -COO(C1-C4 алкильной), -COO(C1-C4 галогеналкильной), галогенами, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, оксо (=O) или 4-6-членной гетероциклической группой.

Обычно соединения по данному изобретению содержат не более одной четвертичной аммониевой группы, такой как -N+(Rβ)3 или -N+(Rβ)2-.

Где делается ссылка на группу -Rα-C(N2)Rβ, то подразумевается, что это:

.

Обычно в необязательно замещенной группе или фрагменте:

(i) каждый атом водорода может быть необязательно заменен группой, независимо выбранной из галогена; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; C3-C7 циклоалкильной группы, необязательно замещенной одной или более C1-C3 алкильными или C1-C3 галогеналкильными группами; C3-C7 циклоалкенильной группы, необязательно замещенной одной или более C1-C3 алкильными или C1-C3 галогеналкильными группами;3-7-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более C1-C6 алкильными или C1-C3 галогеналкильными группами; и/или

(ii) любые два атома водорода, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть необязательно заменены заместителем с π-связями, независимо выбранным из оксо (=O), =S, =NH или =NRβ; и/или

(iii) любые два атома водорода, присоединенные к одинаковым или разным атомам в одной и той же необязательно замещенной группе или фрагменте, необязательно могут быть заменены мостиковым заместителем, независимо выбранным из -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- или -Rα-;

где каждую -Rα- независимо выбирают из алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группы, причем алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа содержит от 1 до 6 атомов в своем скелете, при том, что один или более атомов углерода в скелете алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группы могут быть необязательно заменены одним или более гетероатомами N, O или S, и при этом алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа может быть необязательно замещена одним или более галогенами и/или группами -Rβ; а также

где каждую -Rβ независимо выбирают из C1-C6 алкильной, C2-C6 алкенильной, C2-C6 алкинильной или C2-C6 циклической группы, и причем любая -Rβ может быть необязательно замещена одной или более группами C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C3-C7 циклоалкила, -O(C1-C3 алкила), галогена, -CN, -C≡CH или оксо (=O).

(i) каждый атом водорода может быть необязательно заменен группой, независимо выбранной из галогена; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; C3-C7 циклоалкильной группы, необязательно замещенной одной или более C1-C3 алкильными или C1-C3 галогеналкильными группами; C3-C7 циклоалкенильной группы, необязательно замещенной одной или более C1-C3 алкильными или C1-C3 галогеналкильными группами;

; или ; и/или

(ii) любые два атома водорода, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть необязательно заменены заместителем с π-связями, независимо выбранным из (оксо) =O, =S, =NH или =NRβ; и/или

где каждую -Rα- независимо выбирают из алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группы, причем алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа содержит от 1 до 6 атомов углерода в своем скелете, и при этом алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа может быть необязательно замещена одной или более группами галогенов и/или -Rβ;

где каждую -Rβ независимо выбирают из C1-C6 алкильной, C2-C6 алкенильной, C2-C6 алкинильной или C2-C6 циклической группы, и, причем, любая -Rβ может быть необязательно замещена одной или более группами C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C3-C7 циклоалкила, -O(C1-C3 алкила), галогена, -CN, -C≡CH или оксо (=O);

где каждую -Rδ независимо выбирают из C1-C6 алкильной или C1-C3 галогеналкильной группы;

где каждый m независимо выбирают из 1, 2 или 3; а также

где каждый n независимо выбирают из 1, 2 или 3.

Обычно замещенная группа содержит 1, 2, 3 или 4 заместителя, более типично 1, 2 или 3 заместителя, более типично 1 или 2 заместителя, и более типично 1 заместитель.

Если не указано иное, любой двухвалентный мостиковый заместитель (например, -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- или -Rα-) необязательно замещенной группы или фрагмента (например, R1) должны быть присоединены только к указанной группе или фрагменту и не могут быть присоединены ко второй группе или фрагменту (например, R2), даже если вторая группа или фрагмент сам может быть необязательно замещенным.

Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и иод.

Если не указано иное, любая ссылка на элемент должна рассматриваться как ссылка на все изотопы данного элемента. Так, например, если не указано иное, считается, что любая ссылка на водород охватывает все изотопы водорода, включая дейтерий и тритий.

Когда делается ссылка на гидрокарбильную или другую группу, содержащую один или более гетероатомов N, O или S в своем углеродном скелете, или когда делается ссылка на атом углерода гидрокарбильной или другой группы, замещенной атомом N, O или S, то подразумевается, что:

;

-CH2- заменена на -NH-, -O- или -S-;

-CH3 заменена на -NH2, -OH или -SH;

-CH= заменена на -N=;

CH2= заменена на NH=, O= или S=; или

CH≡ заменена на N≡;

при условии, что полученная группа содержит по меньшей мере один атом углерода. Например, метоксильная, диметиламино- и аминэтильная группы считаются гидрокарбильными группами, включающими один или более гетероатомов N, O или S в своем углеродном скелете.

Когда делается ссылка на -CH2- группу в основной цепи гидрокарбила или на другую группу, заменяемую группой -N(O)(Rβ)- или -N+(Rβ)2-, то подразумевается, что:

-CH2- заменена на; или

-CH2- заменена на.

В контексте данного описания, если не указано иное, группа Cx-Су определяется как группа, содержащая от х до у атомов углерода. Например, алкильная группа C1-C4 определяется как алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Необязательные заместители и фрагменты не учитываются при расчете общего числа атомов углерода в исходной группе, замещенной необязательными заместителями и/или содержащей необязательные фрагменты. Во избежание сомнений, заменяемые гетероатомы, например, N, O или S, не должны учитываться как атомы углерода при расчете числа атомов углерода в группе Cx-Cy. Например, морфолинильная группа должна рассматриваться гетероциклическая группа C4, а не гетероциклическая группа C6.

Для целей данного описания, если указано, что первый атом или группа «непосредственно связаны» со вторым атомом или группой, следует понимать, что первый атом или группа ковалентно связаны со вторым атомом или группой без присутствия промежуточного атома (ов) или групп. Так, например, для группы (C=O)N(CH3)2, атом углерода каждой метильной группы непосредственно присоединен к атому азота и атом углерода карбонильной группы непосредственно присоединен к атому азота, но атом углерода карбонильной группы непосредственно не присоединен к атому углерода каждой метильной группы.

R1 является неароматической гетероциклической группой, которая может быть необязательно замещена. Во избежание сомнений следует отметить, что это кольцевой атом неароматической гетероциклической группы R1, который присоединен к атому серы группы сульфонилмочевины, а не какой-либо необязательный заместитель.

R1 представляет собой неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть моноциклической, бициклической (включая мостиковую, конденсированную и спиро), трициклической или полициклической. Бициклические, трициклические и полициклические кольцевые структуры могут быть частично ароматическими. Во избежание сомнений следует отметить, что когда R1 является частично ароматической бициклической, трициклической или полициклической группой, кольцо R1, которое непосредственно присоединено к атому серы группы сульфонилмочевины, является неароматическим. Во избежание сомнений следует отметить, что когда R1 представляет собой бициклическую, трициклическую или полициклическую группу, то по меньшей мере один кольцевой атом азота R1 находится в неароматическом кольце, но необязательно в неароматическом кольце R1, которое непосредственно присоединено к атому серы группы сульфонилмочевины. В одном варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой бициклическую, трициклическую или полициклическую группу, то по меньшей мере один кольцевой атом азота R1 представляет собой неароматическое кольцо R1, которое непосредственно присоединено к атому серы группы сульфонилмочевины.

Обычно R1 является моноциклической или бициклической. В одном варианте осуществления изобретения R1 представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое кольцо или 7-, 8-, 9- или 10-членное бициклическое кольцо, где R1 может необязательно быть замещена. В одном варианте осуществления изобретения R1 представляет собой 4-, 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 7-, 8-, 9- или 10-членное бициклическое кольцо, где R1 может необязательно быть замещена.

Неароматическая гетероциклическая группа R1 может быть полностью насыщенной или частично ненасыщенной. В одном варианте осуществления изобретения неароматическая гетероциклическая группа R1 является полностью насыщенной.

В одном варианте осуществления изобретения неароматическая гетероциклическая группа R1 является моноциклической. Если неароматическая гетероциклическая группа R1 является моноциклической, то она может необязательно быть замещена любым одновалентным заместителем или любым двухвалентным заместителем с π-связью, таким как определенные выше, но не может быть замещена двухвалентным мостиковым заместителем (например, -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- или -Rα-), чтобы образовать мостиковый, конденсированный или спиро-заместитель. Примеры моноциклических неароматических гетероциклических групп включают:

.

Неароматическая гетероциклическая группа R1 может содержать одну или более двойных связей в гетероциклическом кольце, при условии, что гетероциклическое кольцо не является ароматическим. Неароматическая гетероциклическая группа R1 не имеет никаких таутомеров, которые являются ароматическими.

Далее рассматриваются ароматические гетероциклические группы, поскольку они имеют ароматический таутомер:

.

Во избежание сомнений, термин «неароматическая гетероциклическая группа» не исключает гетероциклические группы или фрагменты, которые могут иметь ароматический характер только благодаря мезомерного разделения заряда. Например, нижеследующее считается неароматической гетероциклической группой, поскольку она не имеет ароматического таутомера:

потому что последний показанный таутомер не учитывается из-за мезомерного разделения заряда.

В одном варианте осуществления изобретения неароматическая гетероциклическая группа R1 является моноциклической и её выбирают из:

,

где R1 может необязательно быть замещена или дополнительно замещена. Такие неароматические гетероциклические группы R1 присоединены к атому серу группы сульфонилмочевины через любой подходящий кольцевой атом углерода. Когда неароматическая гетероциклическая группа R1 является моноциклической и её выбирают из:

,,или, то по меньшей мере один кольцевой атом азота, который является соседним с карбонильной группой, является замещенным, так что неароматическая гетероциклическая группа R1 не имеет никаких таутомеров, которые являются ароматическими.

В другом варианте осуществления изобретения неароматическая гетероциклическая группа R1 может быть замещена одной или более конденсированными циклоалкильными, циклоалкенильными, неароматическим гетероциклическим, арильным и гетероарильным кольцами так, что полученная группа является бициклической, трициклической или полициклической. Например, неароматическая гетероциклическая группа R1 может необязательно быть замещена -Rα-, в соответствии с определениями выше. Полученная группа может быть необязательно дополнительно замещена любым одновалентным заместителем или любым двухвалентным π-связанным заместителем, таким как те, которые определены выше. Обычно в таком варианте осуществления полученная группа является бициклической или трициклической, более типично бициклической. Примеры таких полученных бициклических групп включают:

,

где каждый X независимо представляет собой CH2, NH, O или S, и каждый Y независимо представляет собой CH или N, и причем по меньшей мере один кольцевой атом азота в R1 находится в неароматическом кольце и при условии, что неароматические гетероатомы не являются смежными друг с другом. Обычно такие бициклические группы содержат 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома N, O или S. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один кольцевой атом азота в R1 находится в неароматическом кольце R1, которое непосредственно присоединено атому серы группы сульфонилмочевины.

В одном варианте осуществления изобретения неароматическая гетероциклическая группа R1 представляет собой конденсированное бициклическое кольцо. Например, неароматическая гетероциклическая группа R1 может представлять собой:

, где R1 может необязательно быть замещена. Такая неароматическая гетероциклическая группа R1 присоединена к атому серу группы сульфонилмочевины по любому подходящему неароматическому кольцевому атому углерода.

В другом варианте осуществления изобретения неароматическая гетероциклическая группа R1 представляет собой мостиковое бициклическое кольцо. Например, неароматическая гетероциклическая группа R1 может представлять собой:

или , где R1 может необязательно быть замещена. Такие неароматические гетероциклические группы R1 присоединены к атому серу группы сульфонилмочевины через любой подходящий кольцевой атом углерода.

В еще одном варианте осуществления изобретения, неароматическая гетероциклическая группа R1 представляет собой спиробициклическую группу. Например, неароматическая гетероциклическая группа R1 может представлять собой:

, где R1 может необязательно быть замещена. Такая неароматическая гетероциклическая группа R1, присоединена к атому серу группы сульфонилмочевины через любой подходящий кольцевой атом углерода.

В одном варианте осуществления изобретения неароматическая гетероциклическая группа R1 выбирают из:

,

где R1 может необязательно быть замещена или дополнительно замещена. Такие неароматические гетероциклические группы R1 присоединены к атому серу группы сульфонилмочевины по любому подходящему неароматическому кольцевому атому углерода. Когда неароматическую гетероциклическую группу R1 выбирают из:

,

где R1 может необязательно быть замещена или дополнительно замещена. Такие неароматические гетероциклические группы R1 присоединены к атому серу группы сульфонилмочевины через любой подходящий кольцевой атом углерода. Когда неароматическую гетероциклическую группу R1 выбирают из:

, или ,то по меньшей мере один кольцевой атом азота, который является соседним с карбонильной группой, является замещенным так, что неароматическая гетероциклическая группа R1 не имеет никаких таутомеров, которые являются ароматическими.

,

или ,то по меньшей мере один кольцевой атом азота замещен так, что неароматическая гетероциклическая группа R1 не имеет никаких таутомеров, которые являются ароматическими.

,

где R1 может необязательно быть замещена или дополнительно замещена. Такие неароматические гетероциклические группы R1 присоединены к атому серу группы сульфонилмочевины через любой подходящий кольцевой атом углерода.

R1 представляет собой неароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один кольцевой атом азота. В одном варианте осуществления изобретения R1 содержит один, два или три кольцевых атома азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления изобретения, R1 содержит один или два кольцевых атома азота или кислорода. В другом варианте осуществления изобретения R1 содержит один или два кольцевых атома азота. В еще одном варианте осуществления изобретения R1 содержит один кольцевой атом азота.

R1 может быть необязательно замещена одним или более заместителями, как те, что определены выше.

В одном варианте осуществления изобретения R1 замещена одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, независимо выбранными из галогена; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-галогена; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; -C(=NRβ)NHRβ; -C(=NRβ)N(Rβ)2; -C(=NOH)Rβ; -C(N2)Rβ; -Rα-C(=NH)Rβ; -Rα-C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα-C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; или -N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2;

Обычно R1 замещена по одному или более кольцевым атомам азота таким заместителем.

В другом варианте осуществления изобретения R1 замещена одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, независимо выбранными из галогена; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SO2Rβ; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; C3-C7 циклоалкильной группы, необязательно замещенной одной или более C1-C3 алкильных или C1-C3 галогеналкильных групп; C3-C7 циклоалкенильной группы, необязательно замещенной одной или более C1-C3 алкильных или C1-C3 галогеналкильных групп; 3-7-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более C1-C6 алкильных или C1-C3 галогеналкильных групп; оксо (=O); или C1-C4 алкиленового мостика;

В другом варианте осуществления изобретения R1 замещена одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, независимо выбранными из галогена; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SO2Rβ; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; C3-C7 циклоалкильной группы, необязательно замещенной одной или более C1-C3 алкильными или C1-C3 галогеналкильными группами; C3-C7 циклоалкенильной группы, необязательно замещенной одной или более C1-C3 алкильными или C1-C3 галогеналкильными группами;

; ; оксо (=O); или C1-C4 алкиленового мостика;

где каждую -Rβ независимо выбирают из C1-C6 алкильной, C2-C6 алкенильной, C2-C6 алкинильной или C2-C6 циклической группы, и причем любая -Rβ может быть необязательно замещена одной или более группами C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C3-C7 циклоалкила, -O(C1-C3 алкила), галогена, -CN, -C≡CH или оксо (=O);

где каждый n независимо выбирают из 1, 2 или 3.

В другом варианте осуществления изобретения R1 замещена одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, независимо выбранными из галогена; -CN; -N3; -Rβ; -SO2Rβ; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2;

; ; или оксо (=O);

где каждую -Rα- независимо выбирают из C1-C3 алкиленовой группы;

где каждую -Rβ независимо выбирают из C1-C6 алкильной или C3-C6 циклоалкильной группы, и причем любая -Rβ может быть необязательно замещена одной или более группами C3-C6 циклоалкила, -O(C1-C3 алкила), галогена, -CN или -C≡CH;

где каждую -Rδ независимо выбирают из C1-C6 алкильной группы;

где каждый m независимо выбирают из 1 или 2; а также

где каждый n независимо выбирают из 1 и 2.

В одном варианте осуществления изобретения R1 замещена одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, независимо выбранными из галогена; C1-C6 алкила; C1-C6 галогеналкила; C2-C6 алкенила; C2-C6 галогеналкенила; C2-C6 алкинила; C2-C6 галогеналкинила; -R5-CN; -R5-N3; -R5-NO2; -R5-N(R6)2; -R5-OR6; -R5-SR6; -R5-Si(R6)3; -R5-O-Si(R6)3; -R5-COR6; -R5-COOR6; -R5-CO-R5-OR6; -R5-CON(R6)2; -R5-CO-R5-N(R6)2; -R5-C(=NR6)R6; -R5-C(=NR6)N(R6)2; -R5-C(=NOH)R6; -R5-SO2R6; -R5-фенила; -R5-(Het);

; ; оксо (=O); -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; -CH2CH2CH2CH2-; -CH=CH-CH=CH2-; или -R5-(C3-C6 циклоалкила), где C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-C3 алкила; где

R5 независимо выбирают из связи или C1-C5 алкилена;

R6 независимо выбирают из водорода, C1-C5 алкила, C1-C5 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, -CO-(C1-C3 алкила), -COO-(C1-C4 алкила) или бензила;

Het выбирают из пиридинильной, 2-оксо-1,2-дигидропиридинильной, пиридазинильной, пиримидинильной, пиразинильной, пирролильной, пиразолильной, имидазолильной или диазиринильной группы, каждая из которых может необязательно быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила или C2-C4 алкинила;

X выбирают из O, S, SO или SO2;

m равно 1, 2 или 3;

n равно 1, 2или 3; а также

p равно 0, 1 или 2;

В одном варианте осуществления изобретения R1 замещена по одному или более (например, одному, двум или трем) кольцевым атомам азота заместителем, необязательно выбранным из галогена; C1-C6 алкила; C1-C6 галогеналкила; C2-C6 алкенила; C2-C6 галогеналкенила; C2-C6 алкинила; C2-C6 галогеналкинила; -R5-CN; -R5-N3; -R5-NO2; -R5-N(R6)2; -R5-OR6; -R5-SR6; -R5-Si(R6)3; -R5-O-Si(R6)3; -R5-COR6; -R5-COOR6; -R5-CO-R5-OR6; -R5-CON(R6)2; -R5-CO-R5-N(R6)2; -R5-C(=NR6)R6; -R5-C(=NR6)N(R6)2; -R5-C(=NOH)R6; -R5-SO2R6; -R5-фенила; -R5-(Het);

; ; оксо (=O); -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; -CH2CH2CH2CH2-; или -R5-(C3-C6 циклоалкила), где C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-C3 алкила; где

X выбирают из O, S, SO или SO2;

m равно 1, 2 или 3;

n равно 1, 2или 3; а также

p равно 0, 1 или 2;

В одном варианте осуществления изобретения R1 замещена по одному или более (например, одному, двум или трем) кольцевым атомам азота заместителем, необязательно выбранным из галогена; C1-C6 алкила; C1-C6 галогеналкила; C2-C6 алкенила; C2-C6 галогеналкенила; C2-C6 алкинила; C2-C6 галогеналкинила; -R5-CN; -R5-N3; -R5-NO2; -R5-N(R6)2; -R5-OR6; -R5-COR6; -R5-COOR6; -R5-CO-R5-OR6; -R5-CON(R6)2; -R5-CO-R5-N(R6)2; -R5-SO2R6; -R5-фенила; -R5-пиридинила; -R5-(C3-C6 циклоалкила);

; ; оксо (=O); -CH2CH2CH2-; или-CH2CH2CH2CH2-; где

R6 независимо выбирают из водорода, C1-C5 алкила, C1-C5 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, -CO-(C1-C3 алкила) или бензила;

m равно 1, 2 или 3; а также

n равно 1, 2 или 3.

В одном варианте осуществления изобретения R1 замещена по одному или более (например, одному, двум или трём) кольцевым атомам углерода заместителем, независимо выбранным из оксо (=O); -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; -CH2CH2CH2CH2-; -CH=CH-CH=CH2-; -OR7 или -CON(R7)2; где R7 независимо выбирают из водорода или C1-C3 алкила.

В одном варианте осуществления изобретения R1 замещена по одному или более (например, одному, двум или трём) кольцевым атомам углерода заместителем, независимо выбранным из оксо (=O); -CH2CH2CH2-; -CH2CH2CH2CH2-; или -CH=CH-CH=CH2-.

В одном аспекте любого из вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения R1 содержит от 4 до 25 атомов отличных от водорода. Более типично R1 содержит от 4 до 20 атомов, отличных от водорода. Более типично R1 содержит от 4 до 17 атомов, отличных от водорода.

R2 представляет собой циклическую группу, замещенную в α-положении, где R2 может быть необязательно дополнительно замещена. Во избежание сомнений следует отметить, что это кольцевой атом циклической группы R2 непосредственно присоединен к атому азота мочевины или тиомочевины, а не любой заместитель.

В одном варианте осуществления первого аспекта данного изобретения R2 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем арильная или гетероарильная группа замещена в α-положении, и где R2 может быть необязательно дополнительно замещена. Обычно R2 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу, причем фенильная или гетероарильная группа замещена в α-положении, и где R2 может быть необязательно дополнительно замещена. Обычно R2 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем арильная или гетероарильная группа замещена в α и α' положениях, и где R2 может быть необязательно дополнительно замещена. Обычно R2 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу, причем фенильная или гетероарильная группа замещена в α и α' положениях, и где R2 может быть необязательно дополнительно замещена. Например, R2 может представлять собой фенильную группу, замещенную в положениях 2- и 6-, или фенильную группу, замещенную в положениях 2-, 4- и 6-.

В контексте данного документа номенклатура α, β, α', β' относится к положению атомов циклической группы, такой как -R2, относительно точки присоединения циклической группы к остатку молекулы. Например, если -R2 представляет собой 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ильный фрагмент, то положения α, β, α' и β' являются следующими:

.

В другом варианте осуществления изобретения R2 представляет собой циклическую группу, замещенную в α и α' положениях, где R2 может быть необязательно дополнительно замещена. Например, R2 может представлять собой циклоалкильную, циклоалкенильную или неароматическую гетероциклическую группу, замещенную в α и α' положениях.

В любом из приведенных выше вариантов осуществления типичные заместители в α и/или α' положениях исходной циклической группы R2 содержат атом углерода. Например, типичные заместители в α и/или α' положениях исходной циклической группы R2 могут быть независимо выбраны из групп -R4, -OR4 и -COR4, где каждую R4 независимо выбирают из C1-C6 алкильной, C2-C6 алкенильной, C2-C6 алкинильной или C2-C6 циклической группы и где каждая R4 необязательно дополнительно замещена одной или более группами галогенов. Более типично заместители в положениях α и/или α' независимо выбраны из алкильных и циклоалкильных групп, таких как C3-C6 разветвленные алкильные и C3-C6 циклоалкильные группы, например, изопропильные, циклопропильные, циклогексильные или трет-бутильные группы, алкильные и циклоалкильные группы необязательно дополнительно замещены одной или более группами фтора и/или хлора.

В одном аспекте любого из вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения каждый заместитель в α и α' положениях содержит атом углерода.

В одном варианте осуществления изобретения -R2 имеет формулу, выбранную из:

,

где R8 и R9 независимо выбирают из C1-C4 алкила, и X представляет собой водород или галоген.

Обычно -R2 имеет формулу, выбранную из:

,или.

Другие обычные заместители в α и/или α' положениях исходной циклической группы R2 могут включать циклоалкильные, циклоалкенильные, неароматические гетероциклические, арильные или гетероарильные кольца, которые конденсированы с исходной циклической группой в положениях α,β и/или α',β', соответственно. Такие конденсированные циклические группы более подробно описаны ниже.

В одном варианте осуществления изобретения R2 представляет собой конденсированную арильную или конденсированную гетероарильную группу, причем арильная или гетероарильная группа конденсирована с одним или более циклоалкильными, циклоалкенильными, неароматическими гетероциклическими, арильными или гетероарильными кольцами, где R2 может быть необязательно дополнительно замещена.

В другом варианте осуществления изобретения R2 представляет собой конденсированную арильную или конденсированную гетероарильную группу, причем арильная или гетероарильная группа конденсирована с двумя или более независимо выбранными циклоалкильными, циклоалкенильными, неароматическими гетероциклическими, арильными или гетероарильными кольцами, где R2 может быть необязательно дополнительно замещена. Обычно две или более циклоалкильные, циклоалкенильные, неароматические гетероциклические, арильные или гетероарильные кольца орто-конденсированы с арильной или гетероарильной группой, то есть каждое конденсированное циклоалкильное, циклоалкенильное, неароматическое гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо имеет только два атома и одну общую связь с арильной или гетероарильной группой. Обычно R2 является трициклической.

В еще одном варианте осуществления изобретения, R2 представляет собой конденсированную арильную или конденсированную гетероарильную группу, где первое циклоалкильное, циклоалкенильное, неароматическое гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо конденсировано с арильной или гетероарильной группой в α,β положениях, а второе циклоалкильное, циклоалкенильное, неароматическое гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо конденсировано с арильной или гетероарильной группой в α',β' положениях, где R2 может быть необязательно дополнительно замещена.

где A1 и A2, каждая, независимо выбраны из необязательно замещенной алкиленовой или алкениленовой группы, причем один или более атомов углерода в скелете алкиленовой или алкениленовой группы могут быть необязательно заменены одним или более гетероатомами N, O или S, и где B1 представляет собой водород или любой необязательный заместитель. B1 и любой необязательный заместитель, присоединенный к A1 или A2, могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать дополнительное конденсированное циклоалкильное, циклоалкенильное, неароматическое гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо, которое само может быть необязательно замещенным. Аналогично, любой необязательный заместитель, присоединенный к A1, и любой необязательный заместитель, присоединенный к A2, также могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать дополнительное конденсированное циклоалкильное, циклоалкенильное, неароматическое гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо, которое само может быть необязательно замещенным.

Обычно B1 представляет собой группу водорода или галогена, гидроксила, -CN, -NO2, -B2 или -OB2, где B2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, которая может быть необязательно галоген-замещенной.

Обычно любое кольцо, содержащее A1 или A2, представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Обычно A1 и A2 не замещены или замещены одним или более группами галогена, гидроксила, -CN, -NO2, -B3 или -OB3, где B3 представляет собой C1-C4 алкильную группу, которая может быть необязательно галоген-замещенной.

В дополнительном варианте осуществления изобретения -R2 имеет формулу, выбранную из:

, , , , , ,

, , или .

Обычно -R2 имеет формулу:

.

Еще другие типичные заместители в α-положении исходной циклической группы R2 могут включать одновалентные гетероциклические группы и одновалентные ароматические группы, причем кольцевой атом гетероциклической или ароматической группы непосредственно присоединен через одинарную связь к α-кольцевому атому исходной циклической группы, причем гетероциклическая или ароматическая группа может необязательно быть замещена, и при том, что исходная циклическая группа может быть необязательно дополнительно замещена. Такие группы R2 подробно описаны ниже.

В одном варианте осуществления изобретения α-замещенная исходная циклическая группа R2 представляет собой 5- или 6-членную циклическую группу, причем циклическая группа может быть необязательно дополнительно замещена. В одном варианте осуществления изобретения α-замещенная исходная циклическая группа R2 представляет собой арильную или гетероарильную группу, все из которых могут быть необязательно дополнительно замещены. В одном варианте осуществления изобретения α-замещенная исходная циклическая группа R2 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу, все из которыхмогут быть необязательно дополнительно замещены. В одном варианте осуществления изобретения α-замещенная исходная циклическая группа R2 представляет собой фенильную, пиридинильную, пиридазинильную, пиримидинильную, пиразинильную, пирролильную, фуранильную, тиофенильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, триазолильную или оксадиазолильную группу, все из которых могут быть дополнительно замещенными. В одном варианте осуществления изобретения α-замещенная исходная циклическая группа R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть дополнительно замещена.

В одном варианте осуществления изобретения α-замещенная исходная циклическая группа R2 замещена в α и α' положениях и может быть необязательно дополнительно замещена. Например, α-замещенная исходная циклическая группа R2 может представлять собой фенильную группу, замещенную в положениях 2- и 6-или фенильную группу, замещенную в положениях 2-, 4- и 6-.

В одном варианте осуществления изобретения R2 представляет собой исходную циклическую группу, замещенную в α-положении моновалентной гетероциклической группой или моновалентной ароматической группой, причем гетероциклическая или ароматическая группа может необязательно быть замещена, и при этом исходная циклическая группа может быть необязательно дополнительно замещена. В одном варианте осуществления изобретения моновалентная гетероциклическая или ароматическая группа в α-положении представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, все из которых могут необязательно быть замещены. В одном варианте осуществления изобретения моновалентная гетероциклическая или ароматическая группа в α-положении представляет собой фенильную, пиридинильную, пиридазинильную, пиримидинильную, пиразинильную, пирролильную, фуранильную, тиофенильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, триазолильную, оксадиазолильную, азетинильную, азетидинильную, оксетанильную, тиетанильную, пирролидинильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидротиофенильную, пиразолидинильную, имидазолидинильную, 1,3-диоксоланильную, 1,2-оксатиоиланильную, 1,3-оксатиоланильную, пиперидинильную, тетрагидропиранильную, тианильную, пиперазинильную, 1,4-диоксанильную, морфолинильную или тиоморфолинильную группу, все из которых могут необязательно быть замещены. В одном варианте осуществления изобретения моновалентная гетероциклическая или ароматическая группа в α-положении представляет собой фенильную, пиридинильную, пиридазинильную, пиримидинильную, пиразинильную, пирролильную, фуранильную, тиофенильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, все из которых могут необязательно быть замещенными. В одном варианте осуществления изобретения моновалентная гетероциклическая или ароматическая группа в α-положении представляет собой фенильную, пиридинильную, пиримидинильную, пиразолильную, имидазолильную, изоксазолильную, тиазолильную или тетрагидропиранильную группу, все из которых могут необязательно быть замещенными. В одном варианте осуществления изобретения моновалентная гетероциклическая или ароматическая группа в α-положении представляет собой фенильную, пиридинильную, пиримидинильную или пиразолильную группу, все из которых могут необязательно быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4 или -N(B4)2, где B4 независимо выбирают из C1-C4 алкильной, C2-C4 алкенильной или C2-C4 алкинильной группы, все из которых могут быть необязательно галоген-замещенными. В одном варианте осуществления изобретения моновалентная гетероциклическая или ароматическая группа в α-положении представляет собой незамещенную фенильную, пиридинильную, пиримидинильную или пиразолильную группу. В одном варианте осуществления изобретения моновалентная гетероциклическая группа в α-положении представляет собой пиридин-2-ильную, пиридин-3-ильную или пиридин-4-ильную группу, все из которых могут быть необязательнозамещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4 или -N(B4)2, где B4 независимо выбирают из C1-C4 алкильной, C2-C4 алкенильной или C2-C4 алкинильной группы, все из которых могут быть необязательно галоген-замещенными. В одном варианте осуществления изобретения моновалентная гетероциклическая группа в α-положении представляет собой незамещенную пиридин-3-ильную группу или пиридин-4-ильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4 или -N(B4)2, где B4 независимо выбирают из C1-C4 алкильной, C2-C4 алкенильной или C2-C4 алкинильной группы, все из которых могут быть необязательно галоген-замещенными. Альтернативно, любая из данных одновалентных гетероциклических групп в α-положении может необязательно быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -NH2, -CN, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 галогеналкила, -OB8 или -N(B8)2, где B8 независимо выбирают из C1-C4 алкила, который может быть необязательно галоген-замещенным.

В одном варианте осуществления изобретения R2 представляет собой исходную циклическую группу, замещенную в α-положении моновалентной гетероциклической группой или моновалентной ароматической группой, причем гетероциклическая или ароматическая группа может необязательно быть замещена, и при этом исходная циклическая группа может быть необязательно дополнительно замещена. В одном варианте осуществления изобретения такие дополнительные заместители находятся в положениях α' α-замещенной исходной циклической группы R2. Такие дополнительные заместители могут быть независимо выбраны из групп галогена, -Rδ, -ORδ или -CORδ, где каждый Rδ независимо выбирают из C1-C6 алкильной, C2-C6 алкенильной, C2-C6 алкинильной или C2-C6 циклической группы, и где каждая Rδ необязательно дополнительно замещена одной или более группами галогенов. Обычно такие дополнительные заместители в α-замещенной исходной циклической группе R2 независимо выбирают из групп галогена, C1-C6 алкила (в частности, C3-C6 разветвленного алкила) или C3-C6 циклоалкила, например, групп фтора, хлора, изопропила, циклопропила, циклогексила или трет-бутила, причем алкильные и циклоалкильные группы необязательно дополнительно замещены одной или более группами фтора и/или хлора.

,

где R10 представляет собой C1-C4 алкил, R11 представляет собой 5- или 6-членную, необязательно замещенную гетероциклическую или ароматическую группу, и X представляет собой водород или галоген. В одном варианте осуществления изобретения необязательные заместители в гетероциклической или ароматической группе выбирают из галогена, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -OB5, -NHB5 или -N(B5)2, где B5 независимо выбирают из C1-C4 алкильной, C2-C4 алкенильной или C2-C4 алкинильной группы, все из которых могут быть необязательно галоген-замещенными. Альтернативно, необязательные заместители в гетероциклической или ароматической группе выбирают из галогена, -OH, -NH2, -CN, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 галогеналкила, -OB8 или -N(B8)2, где B8 независимо выбирают из C1-C4 алкила, который может быть необязательно галоген-замещенным.

Обычно -R2 имеет формулу, выбранную из:

,

где R11 представляет собой 5- или 6-членную, необязательно замещенную гетероциклическую или ароматическую группу. В одном варианте осуществления изобретения необязательные заместители в гетероциклической или ароматической группе выбирают из галогена, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -OB6, -NHB6 или -N(B6)2, где B6 независимо выбирают из C1-C4 алкильной, C2-C4 алкенильной или C2-C4 алкинильной группы, все из которых могут быть необязательно галоген-замещенными. Альтернативно, необязательные заместители в гетероциклической или ароматической группе выбирают из галогена, -OH, -NH2, -CN, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 галогеналкила, -OB8 или -N(B8)2, где B8 независимо выбирают из C1-C4 алкила, который может быть необязательно галоген-замещенным.

В одном варианте осуществления изобретения R2 представляет собой исходную циклическую группу, замещенную в α-положении моновалентной гетероциклической группой или моновалентной ароматической группой, причем гетероциклическая или ароматическая группа может необязательно быть замещена, и при этом исходная циклическая группа может быть необязательно дополнительно замещена. Дополнительные заместители в α-замещенной исходной циклической группе R2 также включают циклоалкильные, циклоалкенильные, неароматические гетероциклические, арильные или гетероарильные кольца, которые конденсированы с α-замещенной исходной циклической группой R2. Обычно циклоалкильные, циклоалкенильные, неароматические гетероциклические, арильные или гетероарильные кольца орто-конденсированы с α-замещенной исходной циклической группой R2, то есть каждое конденсированное циклоалкильное, циклоалкенильное, неароматическое гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо имеет только два атома и одну общую связь с α-замещенной исходной циклической группой R2. Обычно циклоалкильные, циклоалкенильные, неароматические гетероциклические, арильные или гетероарильные кольца орто-конденсированы с α-замещенной исходной циклической группой R2 по α',β' положениям.

,,,,,,

,,,,

,,или,

где R11 представляет собой 5- или 6-членную, необязательно замещенную гетероциклическую или ароматическую группу. В одном варианте осуществления изобретения необязательные заместители в гетероциклической или ароматической группе выбирают из галогена, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, -OB7, -NHB7 или -N(B7)2, где B7 независимо выбирают из C1-C4 алкильной, C2-C4 алкенильной или C2-C4 алкинильной группы, все из которых могут быть необязательно галоген-замещенными. Альтернативно, необязательные заместители в гетероциклической или ароматической группе выбирают из галогена, -OH, -NH2, -CN, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 галогеналкила, -OB8 или -N(B8)2, где B8 независимо выбирают из C1-C4 алкила, который может быть необязательно галоген-замещенным.

В одном варианте осуществления изобретения R2 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу (такую как фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил); где

(i) фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа замещена в α положении заместителем, выбранным из -R4, -OR4 и -COR4, где R4 выбирают из C1-C6 алкильной, C2-C6 алкенильной, C2-C6 алкинильной или C2-C6 циклической группой, и где R4 необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также

необязательная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена в α' положении заместителем, выбранным из -R14, -OR14 и -COR14, где R14 выбирают из C1-C6 алкильной, C2-C6 алкенильной, C2-C6 алкинильной или C2-C6 циклической группы, и где R14 необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также

необязательная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена (обычно одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -COOR15, -CONH2, -CONHR15 или -CON(R15)2, где каждую -R15 независимо выбирают из C1-C4 алкильной или C1-C4 галогеналкильной группы); или

(ii) фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа замещена циклоалкильным, циклоалкенильным, неароматическим гетероциклическим, арильным или гетероарильным кольцом, которое конденсировано с исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группой в α,β положениях, и которая необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также

необязательная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена в α' положении заместителем, выбранным из -R4, -OR4 и -COR4, где R4 выбирают из C1-C6 алкильной, C2-C6 алкенильной, C2-C6 алкинильной или C2-C6 циклической группы, и где R4 необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также

необязательная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена (обычно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -COOR15, -CONH2, -CONHR15 или -CON(R15)2, где каждую -R15 независимо выбирают из C1-C4 алкильной или C1-C4 галогеналкильной группы); или

(iii) фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа замещена первым циклоалкильным, циклоалкенильным, неароматическим гетероциклическим, арильным или гетероарильным кольцом, которое конденсировано с исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группой в α,β положениях, и которая необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также

фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа замещена вторым циклоалкильным, циклоалкенильным, неароматическим гетероциклическим,арильным или гетероарильным кольцом,которое конденсировано с исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группой в α',β' положениях, и которая необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также

необязательная фенильная группа дополнительно замещена (обычно заместителем, выбранным из галогена, -NO2, -CN, -COOR15, -CONH2, -CONHR15 или -CON(R15)2, где каждую -R15 независимо выбирают из C1-C4 алкильной или C1-C4 галогеналкильной группы); или

(iv) фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа замещена в α-положении моновалентной гетероциклической группой или моновалентной ароматической группой, выбранной из фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразолила, имидазолила, триазолила или тетрагидропиранила, причем моновалентная гетероциклическая или ароматическая группа может необязательно быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, -R12-OR13, -R12-N(R13)2, -R12-CN или -R12-C≡CR13, и при том, что кольцевой атом моновалентной гетероциклической или ароматической группы непосредственно присоединен к α-кольцевому атому исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группы; где R12 независимо выбирают из связи или C1-C3 алкиленовой группы; и R13 независимо выбирают из водорода или C1-C3 алкильной или C1-C3 галогеналкильной группы; а также

(v) фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа замещена в α-положении моновалентной гетероциклической группой или моновалентной ароматической группой, выбранной из фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразолила, имидазолила, триазолила или тетрагидропиранила, причем моновалентная гетероциклическая или ароматическая группа может необязательно быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, -R12-OR13, -R12-N(R13)2, -R12-CN или -R12-C≡CR13, и при том, что кольцевой атом моновалентной гетероциклической или ароматической группы непосредственно присоединен к α-кольцевому атому исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группы; где R12 независимо выбирают из связи или C1-C3 алкиленовой группы; и R13 независимо выбирают из водорода или C1-C3 алкильной или C1-C3 галогеналкильной группы; а также

необязательная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена циклоалкильным, циклоалкенильным, неароматическим гетероциклическим,арильным или гетероарильным кольцом,которое конденсировано с исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группой в α',β' положениях, и которая необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также

необязательная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена (обычно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -COOR15, -CONH2, -CONHR15 или -CON(R15)2, где каждую -R15 независимо выбирают из C1-C4 алкильной или C1-C4 галогеналкильной группы).

В данном варианте осуществления изобретения, непосредственно указанном выше, где группа или фрагмент необязательно замещен одной или более группами галогенов, он может быть замещен, например, одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью группами галогенов.

В одном аспекте любого из вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения R2 содержит от 15 до 50 атомов. Более типично R2 содержит от 20 до 40 атомов. Наиболее типично R2 содержит от 25 до 35 атомов.

В другом аспекте любого из вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения R2 содержит от 10 до 50 атомов, отличных от водорода. Более типично R2 содержит от 10 до 40 атомов, отличных от водорода. Более типично R2 содержит от 10 до 35 атомов, отличных от водорода. Наиболее типично R2 содержит от 12 до 30 атомов, отличных от водорода.

Q выбирают из O или S. В одном варианте осуществления первого аспекта данного изобретения Q представляет собой O.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения предложено соединение формулы (I), где:

Q представляет собой O;

R1 представляет собой неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из:

,

где R1 присоединена к атому серы группы сульфонилмочевины через неароматический кольцевой атом углерода, и где R1 может необязательно быть замещена; а также

R2 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу; где

необязательная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена (обычно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -COOR15, -CONH2, -CONHR15 или -CON(R15)2, где каждую -R15 независимо выбирают из C1-C4 алкильной или C1-C4 галогеналкильной группы);

при условии, что когда неароматическую гетероциклическую группу R1 выбирают из:

, , или, то по меньшей мере один кольцевой атом азота, который является соседним с карбонильной группой, является замещенным.

В данном конкретном варианте осуществления изобретения, непосредственно указанном выше, где группа или фрагмент необязательно замещен одной или более группами галогенов, он может быть замещен, например, одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью группами галогенов.

В данном конкретном варианте осуществления изобретения непосредственно указанном выше исходная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа R2 может быть выбрана из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила.

В данном конкретном варианте осуществления изобретения, непосредственно указанном выше, R1 может быть необязательно замещена одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, независимо выбранными из галогена; C1-C6 алкила; C1-C6 галогеналкила; C2-C6 алкенила; C2-C6 галогеналкенила; C2-C6 алкинила; C2-C6 галогеналкинила; -R5-CN; -R5-N3; -R5-NO2; -R5-N(R6)2; -R5-OR6; -R5-SR6; -R5-Si(R6)3; -R5-O-Si(R6)3; -R5-COR6; -R5-COOR6; -R5-CO-R5-OR6; -R5-CON(R6)2; -R5-CO-R5-N(R6)2; -R5-C(=NR6)R6; -R5-C(=NR6)N(R6)2; -R5-C(=NOH)R6; -R5-SO2R6; -R5-фенила; -R5-(Het);

X выбирают из O, S, SO или SO2;

m равно 1, 2 или 3;

n равно 1, 2или 3; а также

p равно 0, 1 или 2;

Обычно R1 замещена по одному или более (например, одним, двумя или тремя) кольцевым атомам азота таким заместителем.

В одном аспекте любого из вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет молекулярную массу, равную от 250 до 2000 Да. Обычно соединение формулы (I) имеет молекулярную массу, равную от 280 до 900 Да. Более типично соединение формулы (I) имеет молекулярную массу, равную от 310 до 550 Да.

Во втором аспекте данного изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

и.

В третьем аспекте данного изобретения предложена фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство любого соединения по первому или второму аспекту данного изобретения.

Соединения по данному изобретению можно использовать как в форме свободного основания, так и в форме соли присоединения кислоты. Для целей данного изобретения «соль» соединения по данному изобретению включает соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые нетоксичные аддитивные соли с подходящими кислотами, включая, но не ограничиваясь ими, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты (например, фтористоводородная, соляная, бромистоводородная или иодистоводородная кислота) или другие неорганические кислоты (например, азотная, хлорная, серная или фосфорная кислота); или органические кислоты, такие как органические карбоновые кислоты (например, пропионовая, масляная, гликолевая, молочная, миндальная, лимонная, уксусная, бензойная, салициловая, янтарная, яблочная или гидроксиянтарная, винная, фумаровая, малеиновая, гидроксияблочная, слизистая или галактаровая, глюконовая, пантотеновая или памовая кислота), органические сульфоновые кислоты (например, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, толуол-п-сульфоновая, нафталин-2-сульфоновая или камфорсульфоновая кислота) или аминокислоты (например, орнитиновая, глутаминовая или аспарагиновая кислота). Соль присоединения кислоты может быть моно-, ди-, три- или многокислотной аддитивной солью. Предпочтительной солью является соль присоединения галогеноводородной, серной, фосфорной или органической кислоты. Предпочтительной солью является соль присоединения соляной кислоты.

Если соединение по данному изобретению включает четвертичную аммониевую группу, то обычно данное соединение используют в форме его соли. Противоион к четвертичной аммониевой группе может представлять собой любой фармацевтически приемлемый нетоксичный противоион. Примеры подходящих противоионов включают сопряженные основания протонных кислот, обсужденных выше в отношении солей присоединения кислот.

Соединения по данному изобретению также можно использовать как в форме свободной кислоты, так и в форме соли. Для целей данного изобретения «соль» соединения по данному изобретению включает соль, образованную между функциональной группой протонной кислоты (такой как карбоксильная группа кислоты) соединения по данному изобретению и подходящим катионом. Подходящие катионы включают, но не ограничиваются ими, литий, натрий, калий, магний, кальций и аммоний. Соль может быть моно-, ди-, три-сольюили содержать много кислотных остатков. Предпочтительно соль представляет собой моно- или дисоль лития, натрия, калия, магния, кальция или аммония. Более предпочтительно соль представляет собой моно- или ди-натриевую соль или моно- или ди-калиевую соль.

Предпочтительно, любая соль представляет собой фармацевтически приемлемую нетоксичную соль. Однако в дополнение к фармацевтически приемлемым солям в данное изобретение включены другие соли, поскольку они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке или получении других, например, фармацевтически приемлемых солей, или подходят для идентификации, характеристики или очистки формы свободной кислоты или основания.

Соединения и/или соли по данному изобретению могут быть безводными или в форме гидрата (например, полугидрата, моногидрата, дигидрата или тригидрата) или другого сольвата. Такие сольваты могут быть получены с использованием обычных органических растворителей, включая спиртовые растворители, например, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол или изопропанол.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения предлагаются терапевтически неактивные пролекарства. Пролекарства представляют собой соединения, которые при введении субъекту, такому как человек, полностью или частично превращаются в соединение по данному изобретению. В большинстве вариантов осуществления пролекарства представляют собой фармакологически инертные химические производные, которые могут превращаться in vivo в активные молекулы лекарственного средства для оказания терапевтического эффекта. Любое из соединений, описанных в данном документе, можно вводить в виде пролекарства для увеличения активности, биодоступности или стабильности соединения или для иного изменения свойств соединения. Типовые примеры пролекарств включают соединения, которые имеют биологически лабильные защитные группы в функциональном фрагменте активного соединения. Пролекарства включают, но не ограничиваются ими, соединения, которые можно окислять, восстанавливать, аминировать, дезаминировать, гидроксилировать, дегидроксилировать, гидролизовать, дегидролизовать, алкилировать, деалкилрировать, ацилировать, деацилировать, фосфорилировать и/или дефосфорилировать для получения активного соединения. Данное изобретение также охватывает соли и сольваты таких пролекарств, как описано выше.

Соединения, соли, сольваты и пролекарства по данному изобретению могут содержать по меньшей мере один хиральный центр. Следовательно, соединения, соли, сольваты и пролекарства могут существовать по меньшей мере в двух изомерных формах. Данное изобретение охватывает рацемические смеси соединений, солей, сольватов и пролекарств по данному изобретению, а также энантиомерно обогащенные и по существу энантиомерно чистые изомеры. Для целей данного изобретения «по существу энантиомерно чистый» изомер соединения включает менее 5 % других изомеров того же соединения, более обычно менее 2 % и наиболее обычно менее 0,5 % по массе.

Соединения, соли, сольваты и пролекарства по данному изобретению могут содержать любой стабильный изотоп, включая, но не ограничиваясь ими,12C, 13C, 1H, 2H (D), 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 19F и 127I, и любой радиоизотоп, включая, но не ограничиваясь ими, 11C, 14C, 3H (T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I и 131I.

Соединения, соли, сольваты и пролекарства по данному изобретению могут находиться в любой полиморфной или аморфной форме.

В четвертом аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по первому или второму аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство по третьему аспекту данного изобретения и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Принятые процедуры выбора и приготовления подходящих фармацевтических составов описаны, например, в “Aulton's Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines”, M. E. Aulton и K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4-е изд., 2013.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, включая адъюванты, разбавители или носители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по данному изобретению, представляют собой такие, которые традиционно используются в области приготовления фармацевтического препарата, и включают, но не ограничиваются ими, сахара, сахарные спирты, крахмалы, ионообменники, глинозем, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицерин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блочные полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по четвертому аспекту данного изобретения дополнительно содержит один или более дополнительных активных агентов.

В дополнительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по четвертому аспекту данного изобретения может быть предоставлена как часть набора частей, где набор частей включает фармацевтическую композицию по четвертому аспекту изобретения и одну или более дополнительных фармацевтических композиций, причем одна или более дополнительные фармацевтических композиций, каждая, содержат фармацевтически приемлемый эксципиент и один или более дополнительных активных агентов.

В пятнадцатом аспекте данного изобретения предложено соединение по первому или второму аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство по третьему аспекту данного изобретения или фармацевтическая композиция по четвертому аспекту данного изобретения для применения в медицине и/или для применения в лечении или профилактике заболевания, расстройства или патологического состояния. Обычно применение включает введение субъекту соединения, соли, сольвата, пролекарства или фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления изобретения применение включает совместное введение одного или более дополнительных активных агентов.

В контексте данного документа термин «лечение» в равной степени относится к лечебной терапии и облегчающей или паллиативной терапии. Термин включает получение благоприятного эффекта или желаемых физиологических результатов, которые могут быть или не быть установлены клинически. Благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, ослабление симптомов, предотвращение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (то есть не ухудшение) патологического состояния, задержку или замедление прогрессирования/ухудшения состояния/симптомов, улучшение или смягчение состояния/симптомов, а также ремиссию (частичную или полную), обнаруживаемые или необнаруживаемые. Термин «временное облегчение или ослабление» и его вариации, используемые в данном документе, означают, что степень и/или нежелательные проявления физиологического состояния или симптома уменьшаются и/или время хода прогрессирования замедляется или удлиняется по сравнению с отсутствием введения соединения, соли, сольвата, пролекарства или фармацевтической композиции по данному изобретению. В контексте данного документа термин «предотвращение» в отношении заболевания, расстройства или патологического состояния относится к профилактической или предотвращающей терапии, а также терапии для снижения риска развития заболевания, расстройства или патологического состояния. Термин «предотвращение» включает как предотвращение возникновения заболевания, расстройства или патологического состояния, так и задержку начала заболевания, расстройства или патологического состояния. Любое статистически значимое (p≤0,05) предотвращение возникновения, задержка начала или снижение риска, измеряемое контролируемым клиническим исследованием, может рассматриваться как предотвращение заболевания, расстройства или патологического состояния. Субъекты, подлежащие предотвращению, включают лиц с повышенным риском заболевания, расстройства или патологического состояния, которые идентифицируются по генетическим или биохимическим маркерам. Как правило, генетические или биохимические маркеры соответствуют рассматриваемому заболеванию, нарушению или патологическому состоянию и могут включать, например, воспалительные биомаркеры, такие как С-реактивный белок (CRP) и моноцитный хемоатрактантный белок 1 (МСР-1) в случае воспаления; общий холестерин, триглицериды, инсулинорезистентность и С-пептид в случае NAFLD и NASH; и в более общем случае IL1β и IL18 в случае заболевания, расстройства или патологического состояния, которое отвечает на ингибирование NLRP3.

В шестом аспекте данного изобретения предложено применение соединения по первому или второму аспекту или его фармацевтически эффективной соли, сольвата или пролекарства по третьему аспекту в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или патологического состояния. Обычно лечение или предотвращение включает введение субъекту соединения, соли, сольвата, пролекарства или лекарственного средства. В одном варианте осуществления изобретения лечение или предотвращение включает совместное введение одного или более дополнительных активных агентов.

В седьмом аспекте данного изобретения предложен способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или патологического состояния, причем способ включает этап введения эффективного количества соединения по первому или второму аспекту или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства по третьему аспекту или фармацевтической композиции по четвертому аспекту, чтобы тем самым лечить или предотвращать заболевание, расстройство или патологическое состояние. В одном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает стадию совместного введения эффективного количества одного или более дополнительных активных агентов. Обычно введение осуществляется субъекту, нуждающемуся в этом.

В восьмом аспекте данного изобретения предложено соединение по первому или второму аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство по третьему аспекту данного изобретения или фармацевтическая композиция по четвертому аспекту данного изобретения для применения в лечении или профилактике заболевания, расстройства или патологического состояния у индивидуума, причем у индивидуума имеется зародышевая или соматическая немолчащая мутация в NLRP3. Мутация может представлять собой, например, увеличение функции или другую мутацию, приводящую к увеличению активности NLRP3. Как правило, применение включает введение соединения, соли, сольвата, пролекарства или фармацевтической композиции индивидууму. В одном варианте осуществления изобретения применение включает совместное введение одного или более дополнительных активных агентов. Применение также может включать диагностику индивидуума, имеющего зародышевую или соматическую немолчащую мутацию в NLRP3, причем соединение, соль, сольват, пролекарство или фармацевтическую композицию вводят индивидууму на основании положительного диагноза мутации. Обычно выявление мутации в NLRP3 у индивидуума может быть осуществлено любым подходящим генетическим или биохимическим способом.

В девятом аспекте данного изобретения предложено применение соединения по первому или второму аспекту или его фармацевтически эффективной соли, сольвата или пролекарства по третьему аспекту в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или патологического состояния у индивидуума, причем индивидуум имеет зародышевую или соматическую немолчащую мутацию в NLRP3. Мутация может представлять собой, например, увеличение функции или другую мутацию, приводящую к увеличению активности NLRP3. Обычно лечение или предотвращение включает введение индивидууму соединения, соли, сольвата, пролекарства или лекарственного средства. В одном варианте осуществления изобретения лечение или предотвращение включает совместное введение одного или более дополнительных активных агентов. Лечение или предотвращение также может включать диагностику индивидуума, имеющего зародышевую или соматическую немолчащую мутацию в NLRP3, причем соединение, соль, сольват, пролекарство или лекарственное средство вводят индивидууму на основании положительного диагноза мутации. Обычно выявление мутации в NLRP3 у индивидуума может быть осуществлено любым подходящим генетическим или биохимическим способом.

В десятом аспекте данного изобретения предложен способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или патологического состояния, причем способ включает этапы диагностики индивидуума, имеющего зародышевую или соматическую немолчащую мутацию в NLRP3, и введение эффективного количества соединения по первому или второму аспекту или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства по третьему аспекту или фармацевтической композиции по четвертому аспекту индивидууму с положительным диагнозом, чтобы тем самым лечить или предотвращать заболевание, расстройство или патологическое состояние. В одном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает стадию совместного введения эффективного количества одного или более дополнительных активных агентов. Обычно введение осуществляется субъекту, нуждающемуся в этом.

В общих вариантах осуществления заболевание, расстройство или патологическое состояние может представлять собой заболевание, расстройство или патологическое состояние иммунной системы, сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы, желудочно-кишечного тракта, почечной системы, печеночной системы, метаболической системы, дыхательной системы. центральной нервной системой, может представлять собой рак или другое злокачественное образование и/или может быть вызвано или связано с патогеном.

Понятно, что эти общие варианты осуществления, определенные в соответствии с широкими категориями заболеваний, расстройств и патологических состояний, не являются взаимоисключающими. В этом отношении любое конкретное заболевание, расстройство или патологическое состояние могут быть классифицированы в соответствии с более чем одним из вышеупомянутых общих вариантов осуществления изобретения. Неограничивающим примером является диабет I типа, который является аутоиммунным заболеванием и заболеванием эндокринной системы.

В одном варианте осуществления пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого или десятого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние реагируют на ингибирование NLRP3. В контексте данного документа термин «ингибирование NLRP3» относится к полному или частичному снижению уровня активности NLRP3 и включает, например, ингибирование активного NLRP3 и/или ингибирование активации NLRP3.

Существуют доказательства роли NLRP3-индуцированных IL-1 и IL-18 в воспалительных реакциях, возникающих в связи или в результате множества различных расстройств (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011; Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012).

NLRP3 был вовлечен в ряд самовоспалительных заболеваний, включая семейную средиземноморскую лихорадку (FMF), периодический синдром, связанный с рецептором TNF (TRAPS), гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки (HIDS), пиогенный артрит, гангренозную пиодермию и угри (PAPA), синдром Свита, хронический небактериальный остеомиелит (CNO) и юношеские угри (Cook et al., Eur. J. Immunol., 40: 595-653, 2010). В частности, было обнаружено, что мутации NLRP3 ответственны за ряд редких ауто-воспалительных заболеваний, известных как CAPS (Ozaki et al., J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015; Schroder et al., Cell, 140: 821-832, 2010; и Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011). CAPS представляют собой наследственные заболевания, характеризующиеся рецидивирующей лихорадкой и воспалением, состоящие из трех ауто-воспалительных заболеваний, которые образуют клинический континуум. Данные заболевания, в порядке возрастания тяжести, включают в себя семейный ауто-воспалительный синдром простуды (FCAS), синдром Макла-Уэлльса (MWS) и хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA; также называемый многосистемным воспалительным заболеванием новорожденных, NOMID), и все было показано, что в результате мутации усиления функции в гене NLRP3, что приводит к увеличению секреции IL-1β.

Было показано, что ряд аутоиммунных заболеваний включает NLRP3, включая, в частности, рассеянный склероз, диабет 1-го типа (T1D), псориаз, ревматоидный артрит (RA), болезнь Бехчета, синдром Шницлера, синдром активации макрофагов (Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10; Inoue et al., Immunology 139: 11-18, Coll et al. Nat. Med. 2015 21(3):248-55; и Scott et al. Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88-93), системнуюкраснуюволчанку (Lu et al. J Immunol. 2017 198(3): 1119-29) исистемныйсклероз (Artlett et al. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74). Также было показано, что NLRP3 играет роль в ряде заболеваний легких, включая хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астму (включая стероид-резистентную астму), асбестоз и силикоз (De Nardo et al., Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014 и Kim et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97). Предполагается также, что NLRP3 играет роль в ряде патологических состояний центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера (AD), деменцию, болезнь Хантингтона, церебральную малярию, повреждение головного мозга от пневмококкового менингита (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014, и Dempsey et al. Brain. Behav. Immun. 2017 61: 306-316), внутричерепные аневризмы (Zhang et al. J. Stroke & Cerebrovascular Dis. 2015 24; 5: 972-979) и черепно-мозговую травму (Ismael et al. J Neurotrauma. 2 января 2018). Также было показано, что активность NRLP3 вовлечена в различные метаболические заболевания, включая диабет 2 типа (T2D), атеросклероз, ожирение, подагру, псевдоподагру, метаболический синдром (Wen et al., Nature Immunology, 13: 352-357, 2012; Duewell et al., Nature, 464: 1357-1361, 2010; Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012) и неалкогольный стеатогепатит (Mridha et al. J Hepatol. 2017 66(5): 1037-46). Роль NLRP3 через IL-1β также была предложена при атеросклерозе, инфаркте миокарда (van Hout et al. Eur. Heart J 2017 38(11): 828-36), сердечной недостаточности (Sano et al. J AM. Coll. Cardiol. 2018 71(8): 875-66), аневризме и расслоении аорты (Wu et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017 37(4): 694-706) и других сердечно-сосудистых событий (Ridker et al, N Engl J Med., doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017). Другие заболевания, в которых было показано участие NLRP3, включают: заболевания глаз, такие как влажная и сухая возрастная дегенерация желтого пятна (Doyle et al., Nature Medicine, 18: 791-798, 2012 и Tarallo et al. Cell 2012 149(4): 847-59), диабетическую ретинопатию (Loukovaara et al. Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808) и повреждение зрительного нерва (Puyang et al. Sci Rep. 2016 Feb 19;6:20998); заболевания печени, включая неалкогольный стеатогепатит (NASH) (Henao-Meija et al., Nature, 482: 179-185, 2012); воспалительные реакции в легких и коже (Primiano et al. J Immunol. 2016 197(6): 2421-33), включая контактную гиперчувствительность (например, буллезный пемфигоид (Fang et al. J Dermatol Sci. 2016; 83(2): 116-23)), атопический дерматит (Niebuhr et al. Allergy 2014 69(8): 1058-67), гидраденит гнойный (Alikhan et al. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61), юношеские угри (Qin et al. J Invest. Dermatol. 2014 134(2): 381-88), и саркоидоз (Jager et al. Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816);воспалительные реакции в суставах(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004); боковой амиотрофический склероз (Gugliandolo et al. Inflammation 2018 41(1): 93-103); кистозный фиброз (Iannitti et al. Nat. Commun. 2016 7: 10791); инсульт (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014); хроническое заболевание почек (Granata et al. PLoS One 2015 10(3): e0122272); и воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004, Neudecker et al. J Exp. Med. 2017 214(6): 1737-52 и Lazaridis et al.Dig. Dis. Sci. 2017 62(9): 2348-56). Было обнаружено, что воспаление NLRP3 активируется в ответ на окислительный стресс и облучение ультрафиолетом (Schroder et al., Science, 327: 296-300, 2010). Также было показано, что NLRP3 участвует в воспалительной гипералгезии (Dolunay et al., Inflammation, 40: 366-386, 2017).

Инфламмасома, особенно NLRP3, также была предложено в качестве мишени для модуляции различными патогенами, включая вирусы, такие как ДНК-вирусы (Amsler et al., Future Virol. (2013) 8(4), 357-370).

NLRP3 также участвует в патогенезе многих видов рака (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology 166: 1-15, 2011; и Masters Clin. Immunol. 2013). Например, в нескольких предыдущих исследованиях была предложена роль IL-1β в инвазивности рака, росте и метастазировании, и было показано, что ингибирование IL-1β с помощью канакинумаба снижает частоту возникновения рака легких и общей смертности от рака в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Ridker et al. Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017). Было также показано, что ингибирование воспаления NLRP3 или IL-1β ингибирует пролиферацию и миграцию клеток рака легких in vitro (Wang et al. Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64). Предполагается, что роль воспаления NLRP3 в миелодиспластических синдромах (Basiorka et al. Blood. 2016 Dec 22;128(25):2960-2975), а также в канцерогенезе различных других видов рака, включая глиому (Li et al. Am J Cancer Res. 2015; 5(1): 442-449), опухоли, вызванные воспалением (Allen et al. J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56 и Hu et al. PNAS. 2010; 107(50): 21635-40), множественную миелому (Li et al. Hematology 2016 21(3): 144-51) и плоскоклеточный рак головы и шеи (Huang et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 2; 36(1): 116). Активация NLRP3-воспаления также, как было показано, опосредует химиорезистентность опухолевых клеток к 5-фторурацилу (Feng et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 21; 36(1): 81) и активация воспаления NLRP3 в периферическом нерве способствует индуцированной химиотерапией невропатической боли (Jia et al. Mol Pain. 2017; 13: 1-11).

Также было показано, что NLRP3 необходим для эффективного контроля вирусных, бактериальных, грибковых и гельминтозных инфекций (Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012).

Соответственно, примеры заболеваний, расстройств или патологических состояний, которые могут реагировать на ингибирование NLRP3 и которые могут лечиться или предотвращаться в соответствии с пятым, шестым, седьмым, восьмым, девятым или десятым аспектом данного изобретения, включают:

(i) воспаление, в том числе воспаление, возникающее в результате воспалительного расстройства, например ауто-воспалительное заболевание, воспаление, возникающее как симптом невоспалительного расстройства, воспаление, возникающее в результате инфекции, или воспаление, вторичное по отношению к травме, повреждению или аутоиммунитету;

(ii) аутоиммунные заболевания, такие как острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилит, синдром антифосфолипидного антитела (APS), синдром анти-синтетазы, апластическая анемия, аутоиммунные заболевания надпочечников, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, синдром полигландулярной недостаточности, аутоиммунный тиреоидит, целиакия, болезнь Крона, диабет 1 типа (T1D), синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (GBS), болезнь Хасимото, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки, красная волчанка, включая системную красную волчанку (SLE), рассеянный склероз (MS), включая первичный прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS), вторичный прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) и рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), миастения гравис, опсоклонус-миоклонус синдром (OMS), неврит зрительного нерва, тиреоидит Орда, пузырчатка, пернициозная анемия, полиартрит, первичный билиарный цирроз, ревматоидный артрит (RA), псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит или синдром Стилла, рефракторный подагрический артрит, синдром Рейтера, синдром Шегрена, системный склероз, системное заболевание соединительной ткани, артериит Такаясу, височный артериит, сердечная аутоиммунная гемолитическая анемия, гранулематоз Вегенера, универсальная алопеция, болезнь Бехчета, болезнь Шагаса, дисавтономия, эндометриоз, суппуративный гидраденит (HS), интерстициальный цистит, нейромиотония, псориаз, саркоидоз, склеродермия, язвенный колит, синдром Шницлера, синдром активации макрофагов, синдром Блау, витилиго или вульводиния;

(iii) рак, включающий рак легкого, рак поджелудочной железы, рак желудка, миелодиспластический синдром, лейкоз, включая острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) и острый миелоидный лейкоз (AML), рак надпочечников, рак анального канала, рак базальных и плоскоклеточных клеток кожи, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак костей, опухоли головного и спинного мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, хронический лимфолейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), колоректальный рак, рак эндометрия, рак пищевода, семейство опухолей Юинга, рак глаз, рак желчного пузыря, желудочно-кишечные карциноидные опухоли, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), гестатозные заболевания, глистопластическое трофобластическое заболевание, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак гортани и гипофарингеальный рак, рак печени, рак легкого, карциноидная опухоль легкого, лимфома, включая кожную Т-клеточную лимфому, злокачественная мезотелиома, рак кожи меланомы, рак кожи клеток Меркеля, множественная миелома, рак полости носа и околоносовых пазух, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легких, рак полости рта и ротоглотки, остеосаркома, рак яичников, рак полового члена, опухоли гипофиза, рак предстательной железы, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркома мягких тканей, рак желудка, рак яичка, рак тимуса, рак щитовидной железы, включая анапластический рак щитовидной железы, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемия Вальденстрома и опухоли Вильмса;

(iv) инфекции, включая вирусные инфекции (например, вирус гриппа, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), альфавирус (такого как вирус Чикунгунья и Росс-Ривер), флавивирусы (таких как вирус Денге и вирус Зика), вирусы герпеса (таких как вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и KSHV), поксвирусы (такие как вирус коровьей оспы (модифицированный вирус осповакцины Анкара) и вирус миксомы), аденовирусы (такие как аденовирус 5) или папилломавирус), бактериальные инфекции (например, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis,Burkholderia pseudomallei, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi или Yersinia pestis), грибковые инфекции (например,видов Candida или Aspergillus), протозойные инфекции (например,Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania или Trypanosomes), гельминтные инфекции (например, шистосом, круглых червей, ленточных червей или трематод) и прионные инфекции;

(v) заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменция, болезнь двигательных нейронов, болезнь Хантингтона, церебральная малярия, черепно-мозговая травма от пневмококкового менингита, внутричерепные аневризмы, черепно-мозговая травма и боковой амиотрофический склероз;

(vi) метаболические заболевания, такие как диабет 2 типа (T2D), атеросклероз, ожирение, подагра и псевдоподагра;

(vii) сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертония, ишемия, реперфузионное повреждение, включая ишемическое реперфузионное повреждение после ИМ, инсульт, включая ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, включая рецидивирующий инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, включая застойную сердечную недостаточность, и сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, эмболия, аневризмы, в том числе аневризма брюшной аорты, и перикардит, включая синдром Дресслера;

(viii) респираторные заболевания, включая хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астму, такую как аллергическая астма и стероид-резистентная астма, асбестоз, силикоз, воспаление, вызванное наночастицами, муковисцидоз и идиопатический легочный фиброз;

(ix) заболевания печени, в том числе неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) и неалкогольный стеатогепатит (NASH), в том числе прогрессирующие стадии фиброза F3 и F4, алкогольная жировая болезнь печени (AFLD) и алкогольный стеатогепатит (ASH);

(x) заболевания почек, включая хронические заболевания почек, оксалатную нефропатию, нефрокальциноз, гломерулонефрит и диабетическую нефропатию;

(xi) глазные заболевания, в том числе заболевания глазного эпителия, возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) (сухая и влажная), увеит, инфекция роговицы, диабетическая ретинопатия, повреждение зрительного нерва, сухость глаз и глаукома;

(xii) кожные заболевания, включая дерматит, такой как контактный дерматит и атопический дерматит, контактная гиперчувствительность, солнечные ожоги, поражения кожи, гидраденит гнойный (HS), другие вызывающие кисты кожные заболевания и угревая сыпь;

(xiii) лимфатические патологические состояния, такие как лимфангит и болезнь Кастлемана;

(xiv) психологические расстройства, такие как депрессия и психологический стресс;

(xv) болезни трансплантат против хозяина;

(xvi) аллодиния, включая механическую аллодинию; а также

(xvii) любое заболевания, при котором у человека определено наличие зародышевой или соматической немолчащей мутации в NLRP3.

В одном варианте осуществления изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние выбирают из:

(i) рака;

(ii) инфекции;

(iii) заболевания центральной нервной системы;

(iv) сердечно-сосудистого заболевания;

(v) заболевания печени;

(vi) глазных заболеваний; или

(vii) заболевания кожи.

Более типично заболевание, расстройство или патологическое состояние выбирают из:

(i) рака;

(ii) инфекции;

(iii) заболевания центральной нервной системы; или

(iv) сердечно-сосудистого заболевания.

(i) шаровидных угрей;

(ii) атопического дерматита;

(iii) болезни Альцгеймера;

(iv) бокового амиотрофического склероза;

(v) возрастной дегенерации желтого пятна (AMD);

(vi) анапластического рака щитовидной железы;

(vii) криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS);

(viii) контактного дерматита;

(ix) кистозного фиброза;

(x) хронической сердечной недостаточности;

(xi) хронического заболевания почек;

(xii) болезни Крона;

(xiii) семейного ауто-воспалительного синдрома простуды (FCAS);

(xiv) болезни Хантингтона;

(xv) сердечной недостаточности;

(xvi) сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса;

(xvii) реперфузионного ишемического повреждения;

(xviii) ювенильного идиопатического артрита;

(xix) инфаркта миокарда;

(xx) синдрома активации макрофагов;

(xxi) миелодиспластического синдрома;

(xxii) множественной миеломы;

(xxiii) болезни двигательных нейронов;

(xxiv) рассеянного склероза;

(xxv) синдрома Макла-Уэлльса;

(xxvi) неалкогольного стеатогепатита (NASH);

(xxvii) многосистемного воспалительного заболевания новорожденных (NOMID);

(xxviii) болезни Паркинсона;

(xxix) системного ювенильного идиопатического артрита;

(xxx) системной красной волчанки;

(xxxi) травматического повреждения мозга;

(xxxii) транзиторной ишемической атаки; а также

(xxxiii) язвенного колита.

В дополнительном типичном варианте осуществления данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние представляет собой воспаление. Примеры воспаления, которые можно лечить или предотвращать в соответствии с пятым, шестым, седьмым, восьмым, девятым или десятым аспектом данного изобретения, включают воспалительные реакции, возникающие в связи или в результате:

(i) патологического состояния кожи, такого как контактная гиперчувствительность, буллезный пемфигоид, солнечный ожог, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, склеродермия, пузырчатка, эпидермолизный буллезный, крапивница, эритема или алопеция;

(ii) патологического состояния сустава, такого как остеоартрит, системный ювенильный идиопатический артрит, заболевание Стилла у взрослых, рецидивирующий полихондрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, подагра или серонегативная спондилоартропатия (например, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит или болезнь Рейтера);

(iii) мышечного патологического состояния, такого как полимиозит или миастения;

(iv) патологического состояния желудочно-кишечного тракта, такого как воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), язвенная болезнь желудка, целиакия, проктит, панкреатит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, антифосфолипидный синдром или аллергия, связанная с пищевыми продуктами, которая может иметь последствия, отдаленные от проблем с кишечником (например, мигрень, ринит или экзема);

(v) патологического состояния дыхательной системы, такого как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астма (включая бронхиальную, аллергическую, внутреннюю, внешнюю или пылевую астму и, особенно, хроническую или застарелую астму, такую как поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей), бронхит, ринит (включая острый ринит, аллергический ринит, атрофический ринит, хронический ринит, казеозный ринит, гипертрофический ринит, ринит pumlenta, сухой ринит, ринит медикаментозный, мембранный ринит, сезонный ринит, например, сенная лихорадка и вазомоторный ринит), синусит, идиопатический легочный фиброз (IPF), саркоидоз, легкое фермера, силикоз, асбестоз, респираторный дистресс-синдром у взрослых, гиперчувствительный пневмонит или идиопатическая интерстициальная пневмония;

(vi) сосудистого состояния, такого как атеросклероз, болезнь Бехчета, васкулиты или гранулематоз Вегенера;

(vii) аутоиммунного состояния, такого как системная красная волчанка, синдром Шегрена, системный склероз, тиреоидит Хасимото, диабет I типа, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура или болезнь Грейвса;

(viii) патологического состояния глаз, такого как увеит, аллергический конъюнктивит или весенний конъюнктивит;

(ix) патологического нервного состояния, такого как рассеянный склероз или энцефаломиелит;

(x) инфекции или связанного с инфекцией патологического состояния, такого как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), острая или хроническая бактериальная инфекция, острая или хроническая паразитарная инфекция, острая или хроническая вирусная инфекция, острая или хроническая грибковая инфекция, менингит, гепатит (A, B или C) или другой вирусный гепатит), перитонит, пневмония, эпиглоттит, малярия, геморрагическая лихорадка денге, лейшманиоз, стрептококковый миозит, mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium intracellulare, pneumocystis carinii pneumonia, орхит/эпидидимит, легионелла, болезнь Лайма, грипп A, вирус Эпштейна-Барра, вирусный энцефалит/асептический менингит или воспалительные заболевания органов малого таза;

(xi) паталогического состояния почек, такого как мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит, нефротический синдром, нефрит, гломерулярный нефрит, острая почечная недостаточность, уремия или нефритный синдром;

(xii) лимфатического патологического состояния, такого как лимфангит и болезнь Кастлемана;

(xiii) патологического состояния или вовлечения иммунной системы, такого как синдром гиперпродукции IgE, лепроматозная проказа, семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или болезнь трансплантат против хозяина;

(xiv) патологического состояния печени, такого как хронический активный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), алкогольный гепатит, неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), алкогольная жировая болезнь печени (AFLD), алкогольный стеатогепатит (ASH) или первичный билиарный цирроз печени;

(xv) рака, включая те виды, которые перечислены выше;

(xvi) ожога, раны, травмы, кровотечения или инсульта;

(xvii) радиационного облучения; и/или

(xviii) ожирения; и/или

(xix) боли, такой как воспалительная гипералгезия.

В одном варианте осуществления пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого или десятого аспекта данного изобретения, заболевание, расстройство или патологическое состояние представляет собой ауто-воспалительное заболевание, такое как криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS), синдром Макла-Уэлльса (MWS), семейный ауто-воспалительный синдром простуды (FCAS), семейная средиземноморская лихорадка (FMF), многосистемное воспалительное заболевание новорожденных (NOMID), периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TNF) (TRAPS), гипериммуноглобулинемия D и синдром периодической лихорадки (HIDS), дефицит антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA), синдром Маджида, синдром пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и угрей (PAPA), болезнь Стилла у взрослых (AOSD), гаплонедостаточность A20 (HA20), педиатрический гранулематозный артрит (PGA), дефицит антител, связанный с PLCG2, и иммунная дисрегуляция (PLAID), ауто-воспалительные процессы, связанные с PLCG2, дефицит антител и иммунная дисрегуляция (APLAID), или сидеробластная анемия с В-клеточным иммунодефицитом, периодическими лихорадками и задержкой развития (SIFD).

Примеры заболеваний, расстройств или патологических состояний, которые могут реагировать на ингибирование NLRP3 и которые могут лечиться или предотвращаться в соответствии с пятым, шестым, седьмым, восьмым, девятым или десятым аспектом данного изобретения, перечислены выше: Некоторые из этих заболеваний, нарушений или патологических состояний в значительной степени или полностью опосредуются воспалительной активностью NLRP3 и индуцированным NLRP3 IL-1β и/или IL-18. В результате такие заболевания, расстройства или патологические состояния могут быть особенно чувствительными к ингибированию NLRP3 и могут быть особенно пригодными для лечения или предупреждения в соответствии с пятым, шестым, седьмым, восьмым, девятым или десятым аспектом данного изобретения. Примеры таких заболеваний, расстройств или патологических состояний включают криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS), синдром Макла-Уэлльса (MWS), семейный ауто-воспалительный синдром простуды (FCAS), многосистемное воспалительное заболевание новорожденных (NOMID), семейная средиземноморская лихорадка (FMF), синдром пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и угрей (PAPA), гипериммуноглобулинемия D и синдром периодической лихорадки (HIDS), периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TNF) (TRAPS), системный ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла у взрослых (AOSD), рецидивирующий полихондрит, синдром Шницлера, синдром Свита, болезнь Бехчета, антисинтетазный синдром, дефицит антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA) и гаплонедостаточность A20 (HA20).

Кроме того, некоторые из заболеваний, расстройств или патологических состояний, упомянутых выше, возникают вследствие мутаций в NLRP3, в частности, приводящих к увеличению активности NLRP3. В результате такие заболевания, расстройства или патологические состояния могут быть особенно чувствительными к ингибированию NLRP3 и могут быть особенно пригодными для лечения или предупреждения в соответствии с пятым, шестым, седьмым, восьмым, девятым или десятым аспектом данного изобретения. Примеры таких заболеваний, расстройств или состояний включают криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS), синдром Макла-Уэлльса (MWS), семейный ауто-воспалительный синдром простуды (FCAS) и многосистемное воспалительное заболевание новорожденных (NOMID).

В одном варианте осуществления пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого или десятого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является воспалительным заболеванием глаз или симптомом воспалительного заболевания глаз. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является кожным заболеванием. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является заболеванием, включающим участие хемокинового рецептора. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является заболеванием дермы. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является дерматитом. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является заболеванием, включающим повышением уровня эозинофилов. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является аллергическим заболеванием. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является заболеванием, подверженным лечению ингибитором химазы. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является фиброзом или дисболизмом внеклеточного матрикса. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является заболеванием, сопровождающимся нарушением сосудистой функции. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является ревматическим заболеванием. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является сердечным заболеванием или заболеванием кровообращения. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является воспалительным заболеванием кишечника. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является инфекцией HCV. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является раком. В одном варианте осуществления пятого, шестого или седьмого аспекта данного изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние не является заболеванием, подверженным лечению гипогликемическим агентом.

В одиннадцатом аспекте данного изобретения предложен способ ингибирования NLRP3, включающий применение соединения по первому или второму аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство по третьему аспекту данного изобретения или фармацевтическая композиция по четвертому аспекту данного изобретения для ингибирования NLRP3.

В одном варианте осуществления одиннадцатого аспекта данного изобретения способ включает применение соединения по первому или второму аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство по третьему аспекту данного изобретения или фармацевтическая композиция по четвертому аспекту данного изобретения в комбинации с одним или более дополнительными активными агентами.

В одном варианте осуществления одиннадцатого аспекта данного изобретения способ выполняют ex vivo или in vitro, например, для анализа воздействия на клетки ингибирования NLRP3.

В другом варианте осуществления изобретения одиннадцатого аспекта данного изобретения способ выполняют in vivo. Например, способ может включать стадию введения эффективного количества соединения по первому или второму аспекту или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства по третьему аспекту или фармацевтической композиции по четвертому аспекту, чтобы тем самым ингибировать NLRP3. В одном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает стадию совместного введения эффективного количества одного или более дополнительных активных агентов. Обычно введение осуществляется субъекту, нуждающемуся в этом.

Альтернативно, способ по одиннадцатому аспекту данного изобретения может представлять собой способ ингибирования NLRP3 у субъекта-животного, отличного от человека, включающий этапы введения соединения, соли, сольвата, пролекарства или фармацевтической композиции субъекту-животному, не являющемуся человеком, и, возможно, последующего нанесения увечий или умерщвления субъекта-животного, не являющегося человеком. Обычно такой способ дополнительно включает этап анализа одного или более образцов ткани или жидкости от необязательно изувеченного или умерщвленного животного, не являющегося человеком. В одном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает стадию совместного введения эффективного количества одного или более дополнительных активных агентов.

В двенадцатом аспекте данного изобретения предложено соединение по первому или второму аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство по третьему аспекту данного изобретения или фармацевтическая композиция по четвертому аспекту данного изобретения для применения в ингибировании NLRP3. Обычно применение включает введение субъекту соединения, соли, сольвата, пролекарства или фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления изобретения соединение, соль, сольват, пролекарство или фармацевтическую композицию вводят совместно с одним или более дополнительными активными агентами.

В тринадцатом аспекте данного изобретения предложено применение соединения по первому или второму аспекту данного изобретения или его фармацевтически эффективной соли, сольвата или пролекарства по третьему аспекту данного изобретения в изготовлении лекарственного средства для ингибирования NLRP3. Обычно ингибирование включает введение субъекту соединения, соли, сольвата, пролекарства или лекарственного средства. В одном варианте осуществления изобретения соединение, соль, сольват, пролекарство или лекарственное средство вводят совместно с одним или более дополнительными активными агентами.

В любом варианте осуществления любого из пятого-тринадцатого аспектов данного изобретения, который включает применение или совместное введение одного или более дополнительных активных агентов, один или более дополнительных активных агентов могут содержать, например, один, два или три различных дополнительных активных агентов.

Один или более дополнительных активных агентов могут применяться или введены до, одновременно, последовательно, или после друг друга и/или соединения по первому или второму аспекту данного изобретения, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства по третьему аспекту данного изобретения или фармацевтической композиции по четвертому аспекту данного изобретения. Если может быть введен один или более дополнительных активных агентов одновременно с соединением по первому или второму аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством по третьему аспекту данного изобретения, фармацевтической композицией по четвертому аспекту данного изобретения, то при этом фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более дополнительных активных агентов.

В одном варианте осуществления любого из пятого-тринадцатого аспектов данного изобретения, который включает применение или совместное введение одного или более дополнительных активных агентов, один или более дополнительных активных агентов выбирают из:

(i) химиотерапевтических агентов;

(ii) антител;

(iii) алкилирующих агентов;

(iv) антиметаболитов;

(v) антиангиогенных агентов;

(vi) растительных алкалоидов и/или терпеноидов;

(vii) ингибиторов топоизомеразы;

(viii) ингибиторов mTOR;

(ix) стильбеноидов;

(x) агонистов STING;

(xi) противораковых вакцин;

(xii) иммуномодулирующих агентов;

(xiii) антибиотиков;

(xiv) противогрибковых агентов;

(xv) антигельминтных агентов; и/или

(xvi) других активных агентов.

Понятно, что эти общие варианты осуществления, определенные в соответствии с широкими категориями активных агентов, не являются взаимоисключающими. В этом отношении любой активный агент может быть классифицирован в соответствии с более чем одним из вышеупомянутых общих вариантов осуществления изобретения. Неограничивающим примером является урелумаб, который представляет собой антитело, которое является иммуномодулирующим средством для лечения рака.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более химиотерапевтических агентов выбирают из абиратерона ацетата, альтретамина, амсакрина, ангидровинбластина, ауристатина, азатиоприна, адриамицина, бексаротена, бикалутамида, BMS 184476, блеомицина, N,N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-L-пролин-t-бутиламида, цисплатина, карбоплатина, карбоплатина циклофосфамида, хлорамбуцила, кахектина, цемадотина, циклофосфамида, кармустина, криптофицина, цитарабина, доцетаксела, доксетаксела, доксорубицина, дакарбазина (DTIC), дактиномицина, даунорубицина, децитабина, доластатина, этопозида, этопозида фосфата, энзалутамида (MDV3100), 5-фторурацила, флударабина, флутамида, гемцитабина, гидроксимочевины и таксан-содержащих гидроксимочевин, идарубицина, ифосфамида, иринотекана, лейковорина, лонидамина, ломустина (CCNU), ларотаксела (RPR109881), мехлоретамина, меркаптопурина, метотрексата, митомицина С, митоксантрона, мелфалана, мивобулина, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалеукобластина, нилутамида, оксалиплатина, онапристона, преднимустина, прокарбазина, паклитаксела, платиносодержащих противораковых препаратов, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензолсульфонамида, преднимустина, прокарбазина, ризоксина, сертенефа, стрептозоцина, страмустина фосфата, третиноина, тасонермина, таксола, топотекана, тамоксифена, тенипозида, таксана, тегафура/урацила, винкристина, винбластина, винорелбина, виндезина, виндезина сульфата и/или винфлунина.

Альтернативно или в дополнение, один или более химиотерапевтических агентов могут быть выбраны из фрагмента комплемента CD59, фрагмента фибронектина, GRO-бета (CXCL2), гепариназ, фрагмента гексасахарида гепарина, хорионического гонадотропина человека (hCG), интерферона альфа, интерферона бета, интерферона гамма, белка, индуцируемого интерфероном (IP-10), интерлейкина-12, крингла 5 (фрагмент плазминогена), ингибиторов металлопротеиназы (TIMP), 2-метоксиэстрадиола, ингибитора плацентарной рибонуклеазы, ингибитора активатора плазминогена, фактора тромбоцитов-4 (PF4), фрагмента пролактина 16 кДа, белка, связанного с пролиферином (PRP), разнообразных ретиноидов, тетрагидрокортизола-S, тромбоспондина-1 (TSP-1), трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β), васкулостатина, вазостатина (фрагмент кальретикулина) и/или цитокинов (включая интерлейкины, такие как интерлейкин-2 (IL-2) или IL-10).

В некоторых вариантах осуществления изобретения одно или более антител могут содержать один или более моноклональных антител. В некоторых вариантах осуществления изобретения одно или более антител выбирают из абциксимаба, адалимумаба, алемтузумаба, атлизумаба, базиликсимаба, белимумаба, бевацизумаба, бетуксимаба ведотина, канакинумаба, цетуксимаба, цертолизумаба пэгола, даклизумаба, деносумаба, экулизумаба, эфализумаба, гемтузумаба, голимумаба, ибритумомаба тиуксетана, инфликсимаба, ипилимумаба, муромонаб-CD3, натализумаба, офатумумаба, омализумаба, паливизумаба, панитумаба, ранибизумаба, ритуксимаба, тоцилизумаба, тозитумомаба и/или трастузумаба.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более алкилирующих агентов могут содержать агент, способный к алкилированию нуклеофильных функциональных групп в условиях, присутствующих в клетках, включая, например, раковые клетки. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более алкилирующих агентов выбраны из цисплатина, карбоплатина, мехлоретамина, циклофосфамида, хлорамбуцила, ифосфамида и/или оксалиплатина. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения алкилатирующий агент может функционировать, нарушая функцию клеток путем образования ковалентных связей с амино, карбоксильной, сульфгидрильной и/или фосфатной группами в биологически важных молекулах. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения алкилатирующий агент может функционировать путем модификации ДНК клетки.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более антиметаболитов могут содержать агент, способный влиять или предотвращать синтез РНК или ДНК. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более антиметаболитов выбраны из азатиоприна и/или меркаптопурина.

В некоторых вариантах осуществления один или более антиангиогенных агентов выбирают из эндостатина, ингибиторов ангиогенина, ангиостатина, ангиоаррестина, ангиостатина (фрагмент плазминогена), антиангиогенных факторов, происходящих из коллагена базальной мембраны (тумстатин, канстатин или аррестин), анти-ангиогенного антитромбина III и/или ингибитора хрящевого происхождения (CDI).

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более растительных алкалоидов и/или терпеноидов могут предотвращать функционирование микротрубочек. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более растительных алкалоидов и/или терпеноидов выбраны из алкалоида барвинка, подофиллотоксина и/или таксана. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более алкалоидов барвинка могут быть получены из барвинка Мадагаскара, Catharanthus roseus (ранее известного как Vinca rosea) и могут быть выбраны из винкристина, винбластина, винорелбина и/или виндезина. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более таксанов выбраны из таксола, паклитаксела, доцетаксела и/или ортатаксела. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более подофиллотоксинов выбирают из этопозида и/или тенипозида.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более ингибиторов топоизомеразы выбирают из ингибитора топоизомеразы типа I и/или ингибитора топоизомеразы типа II и могут препятствовать транскрипции и/или репликации ДНК, препятствуя суперскручению ДНК. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более ингибиторов топоизомеразы типа I могут включать камптотецин, который может быть выбран из экзатекана, иринотекана, луртотекана, топотекана, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) и/или ST 1481. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более ингибиторов топоизомеразы типа II могут включать эпиподофиллотоксин, который может быть выбран из амсакрина, этопозида, этопозида фосфата и/или тенипозида.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более ингибиторов mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих, также известных как механическая мишень рапамицина) выбирают из рапамицина, эверолимуса, темсиролимуса и/или дефоролимуса.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более стильбеноидов выбирают изресвератрола, пицеатаннола, пиносилвина, птеростильбена, альфа-винифериан, ампелопсина А, ампелопсина Е, диптоиндонезина С, диптоиндонезина F, эпсилон-винферина, флексуозола A, гнетина H, гемслеанола D, хопеафенола (hopeaphenol), транс-диптоиндонезина B, астрингина, пицеида и/или диптоиндонезина A.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более STING (стимулятор генов интерферона, также известный как трансмембранный белок (TMEM) 173) агонистов могут содержать циклические динуклеотиды, такие как цАМФ, цГМФ и цГАМФ и/или модифицированные циклические динуклеотиды, которые могут включать один или более из следующих особенностей модификации: связь 2'-O/3'-O, фосфоритиоатная связь, аденин и/или аналог гуанина и/или модификация 2'-ОН (например, защита 2'-ОН метильной группой или замена 2'-ОН на -F или -N3).

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения одну или более противораковых вакцин выбирают из вакцины против HPV, вакцины против гепатита В, Онкофага и/или Провенжа.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более иммуномодулирующих агентов могут содержать ингибитор иммунной контрольной точки. Ингибитор иммунной контрольной точки может быть нацелен на рецептор иммунной контрольной точки или комбинацию рецепторов, включающую, например, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, T-клеточный иммуноглобулин и муцин 3 (TIM3 или HAVCR2), галектин 9, фосфатидилсерин, белок ген-лимфоцит активации 3 (LAG3), MHC класса I, MHC класса II, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD70, TNFRSF25, TL1A, CD40, CD40L, HVEM, LIGHT, BTLA, CD160, CD80, CD244, CD48, ICOS, ICOSL, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2, TMIGD2, бутирофилин (включая BTNL2), член семейства Siglec, TIGIT, PVR, иммуноглобулин-подобный рецептор клетки-киллера, ILT, иммуноглобулин-подобный рецептор лейкоцита, NKG2D, NKG2A, MICA, MICB, CD28, CD86, SIRPA, CD47, VEGF, нейропилин, CD30, CD39, CD73, CXCR4 и/или CXCL12.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения ингибитор иммунной контрольной точки выбирают из урелумаба, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, варлилумаба, CP-870893, пембролизумаба (PD1), ниволумаба (PD1), атезолизумаба (ранее MPDL3280A) (PD-L1), MEDI4736 (PD-L1), авелумаба (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, лирилумаба, IPH2201, эмактузумаб, INCB024360, галунисертиба, улокуплумаба, BKT140, бавитуксимаба, CC-90002, бевацизумаба и/или MNRP1685A.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более антибиотиков выбирают из амикацина, гентамицина, канамицина, неомицина, нетилмицина, тобрамицина, паромомицина, стрептомицина, спектиномицина, гелданамицина, гербимицина, рифаксимина, лоракарбефа, эртапенема, дорипенема, имипенема, циластатина, меропенема, цефадроксила, цефазолина, цефалотина, цефалотина, цефалексина, цефаклора, цефамандола, цефокситина, цефпрозила, цефуроксима, цефиксита, цефдинира, цефдиторена, цефоперазона, цефотаксима, цефподоксима, цефтазидима, цефтибутена, цефтизоксима, цефтриаксона, цефепима, цефтаролина фозамила, цефтобипрола, тейкопланина, ванкомицина, телаванцина, далбаванцина, оритаванцина, клиндамицина, линкомицина, даптомицина, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, тролеандомицина, телитромицина, спирамицина, азтреонама, фуразолидона, нитрофурантоина, линезолида, посизолида, радезолида, торезолида, амоксициллина, ампициллина, азлоциллина, карбенициллина, клоксациллина, диклоксациллина, флуклоксациллина, мезлоциллина, метициллина, нафциллина, оксациллина, пенициллина G, пенициллина V, пиперациллина, темоциллина, тикарциллина, клавуланата, ампициллина, сульбактама, тазобактама, тикарциллина, клавуланата, бацитрацина, колистина, полимиксина В, ципрофлоксацина, эноксацина, гатифлоксацина, гемифлоксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина, моксифлоксацина, налидиксовой кислоты, норфлоксацина, офлоксацина, тровафлоксацина, грепафлоксацина, спарфлоксацина, темафлоксацина, мафенида, сульфацетамида, сульфадиазина, сульфадиазина серебра, сульфадиметоксина, сульфаметоксазола, сульфанамида, сульфасалазина, сульфизоксазола, триметоприм-сульфаметоксазола, сульфонамидохризоидина, демеклоциклина, миноциклина, окситетрациклина, тетрациклина, клофазимина, дапсона, дапреомицина, циклосерина, этамбутол, этионамида, изониазида, пиразинамида, рифампицина, рифабутина, рифапентина, стрептомицина, арсфенамина, хлорамфеникола, фосфомицина, фузидиевой кислоты, метронидазола, мупироцина, платензимицина, хинупристина, далопристина, тиамфеникола, тигецицилина, тинидазола, триметоприма и/или теиксобактина.

В некоторых вариантах осуществления изобретения один или более антибиотиков могут содержать один или более цитотоксических антибиотиков. В некоторых вариантах осуществления один или более цитотоксических антибиотиков выбирают из актиномицина, антрацендиона, антрациклина, талидомида, дихлоруксусной кислоты, никотиновой кислоты, 2-деоксиглюкозы и/или клофазимина. В некоторых вариантах осуществления один или более актиномицинов выбирают из актиномицина D, бацитрацина, колистина (полимиксина E) и/или полимиксина B. В некоторых вариантах осуществления один или более антрацендионов выбирают из митоксантрона и/или пиксантрона. В некоторых вариантах осуществления один или несколько антрациклинов выбраны из блеомицина, доксорубицина (адриамицина), даунорубицина (дауномицина), эпирубицина, идарубицина, митомицина, пликамицина и/или валрубицина

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более противогрибковых агентов выбирают из бифоназола, бутоконазола, клотримазола, эконазола, кетоконазола, луликоназола, миконазола, омоконазола, оксиконазола, сертаконазола, сульконазола, тиоконазола, албаконазола, эфинаконазола, эпозиконазола, флуконазола, изавуконазола, итраконазола, позаконазола, пропиконазола, равусконазола, терконазола, вориконазола, абафунгина, аморолфина, бутенафина, нафтифина, тербинафина, анидулафунгина, каспофунгина, микафунгина, бензойной кислоты, циклопирокса, флуцитозина, 5-фторцитозина, гризеофульвина,, галопрогина, толнафлата, ундециленовой кислоты и/или бальзама Перу.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения один или более антигельминтных агентов выбирают из бензимидазолов (включая альбендазол, мебендазол, тиабендазол, фенбендазол, триклабендазол и флубенндазол), абамектина, диэтилкарбамазина, ивермектина, сурамина, пирантела памоата, левамизола, салициланилидов (в том числе никлозамида и оксиклозанида) и/или нитазоксанида.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения другие активные агенты выбирают из агентов, ингибирующих рост, противовоспалительных агентов (включая нестероидные противовоспалительные агенты), антипсориатических агентов (включая антралин и его производные), витаминов и производных витаминов (включая ретиноиды и лиганды рецепторов VDR), кортикостероидов, блокаторов ионных каналов (включая блокаторы калиевых каналов), регуляторов иммунной системы (включая циклоспорин, FK 506 и глюкокортикоиды), агонистов рилизинг-гормона лютенизирующего гормона (такие как лейпролидин, гозерелин, трипторелин, гистрелин, бикалутамид, флутамид и/или нилутамид) и/или гормонов (включая эстроген).

Если не указано иное, в любом с пятого по тринадцатый аспектов данного изобретения субъект может быть любым человеком или другим животным. Обычно субъектом является млекопитающее, более обычно человек или одомашненное млекопитающее, такое как корова, свинья, ягненок, овца, коза, лошадь, кошка, собака, кролик, мышь и т.д. Наиболее обычным субъектом является человек.

Любое из лекарственных средств, используемых в данном изобретении, могут вводить перорально, парентерально (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрикожное, внутритрахеальное, внутрибрюшинное, внутрисуставное, внутричерепное и эпидуральное), через дыхательные пути (аэрозоль), ректально, вагинально или местно (включая трансдермальное), буккально, мукозально и подъязычно).

Как правило, выбранный способ введения является наиболее пригодным для расстройства, заболевания или патологического состояния, подлежащего лечению или предупреждению. Если вводят один или более дополнительных активных агентов, то способ введения может быть таким же или отличаться от способа введения соединения, соли, сольвата, пролекарства или фармацевтической композиции по данному изобретению.

Для перорального введения соединения, соли, сольваты или пролекарства по данному изобретению, как правило, предложены в форме таблеток, капсул, желатиновых капсул с твердой или мягкой оболочкой, каплет, троше или пастилок, в виде порошка или гранул или в виде водного раствора, суспензии или дисперсии.

Таблетки для перорального применения могут включать активный компонент, смешанный с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как инертные разбавители, разрыхлители, связующие агенты, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Подходящие инертные разбавители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция и лактозу. Кукурузный крахмал и альгиновая кислота являются подходящими дезинтегрирующими агентами. Связующие агенты могут включать крахмал и желатин. Смазывающим агентом, если он присутствует, может быть стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. При желании таблетки могут быть покрыты материалом, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для задержки всасывания в желудочно-кишечном тракте. Таблетки также могут быть шипучими и/или растворяющимися таблетками.

Капсулы для перорального применения включают желатиновые капсулы с твердой оболочкой, в которых активныйкомпонент смешан с твердым разбавителем, и желатиновые капсулы с мягкой оболочкой, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

Порошки или гранулы для перорального применения могут поставляться в пакетиках или тубах. Водные растворы, суспензии или дисперсии могут быть приготовлены путем добавления воды к порошкам, гранулам или таблеткам.

Любая форма, пригодная для перорального введения, может необязательно включать подсластители, такие как сахар, ароматизаторы, красители и/или консерванты.

Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.

Препараты, пригодные для вагинального введения, могут быть предложены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или препаратов для распыления, содержащих в дополнение к активному компоненту подходящие носители, известные в данной области техники.

Для парентерального применения соединения, соли, сольваты или пролекарства по данному изобретению, как правило, будут предложены в стерильном водном растворе или суспензии, забуференных до подходящего значения рН и изотоничности. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия или глюкозы. Водные суспензии по данному изобретению могут включать суспендирующие агенты, такие как производные целлюлозы, альгинат натрия, поливинилпирролидон и трагакантовая камедь, и смачивающий агент, такой как лецитин. Подходящие консерванты для водных суспензий включают этил и н-пропил п-гидроксибензоат. Соединения по изобретению также могут быть представлены в виде липосомных препаратов.

Для трансдермального и другого местного применения соединения, соли, сольваты или пролекарства по данному изобретению обычно будут предложены в форме мазей, катаплазм (припарок), паст, порошков, повязок, кремов, пластырей или патчей.

Подходящие суспензии и растворы можно использовать в ингаляторах для введения в дыхательные пути (аэрозоль).

Доза соединений, солей, сольватов или пролекарств по данному изобретению, конечно, будет варьироваться в зависимости от расстройства, заболевания или паталогического состояния, которое нужно лечить или предотвращать. Как правило, пригодная доза будет находиться в диапазоне от 0,01 до 500 мг на килограмм массы тела реципиента в день. Желаемая доза может быть представлена с соответствующим интервалом, например один раз в два дня, один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день. Желаемую дозу можно вводить в стандартной лекарственной форме, например, содержащей от 1 мг до 50 г активного компонента на стандартную лекарственную форму.

Во избежание сомнений, насколько это практически возможно, любой вариант осуществления данного аспекта данного изобретения может встречаться в сочетании с любым другим вариантом осуществления того же аспекта данного изобретения. Кроме того, насколько это практически осуществимо, следует понимать, что любой предпочтительный, типичный или необязательный вариант осуществления любого аспекта данного изобретения также следует рассматривать как предпочтительный, типичный или необязательный вариант осуществления любого другого аспекта данного изобретения.

Примеры - синтез соединений

Все растворители, реагенты и соединения были приобретены и использованы без дальнейшей очистки, если не указано иное.

Условные сокращения

2-МеТГФ - 2-метилтетрагидрофуран

AcOH - уксусная кислота

водн. - водный

Boc - трет-бутилоксикарбонил

уш. - уширенный

Cbz - карбоксибензил

CDI - 1,1-карбонил-диимидазол

конц. - концентрированный

д - дублет

DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

DCE - 1,2-дихлорэтан, также называемый этилендихлоридом

ДХМ - дихлорметан

DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин,также называемый основанием Хюнига

DMAP - 4-диметиламинпиридин, также называемый N,N-диметилпиридин-4-амином

DME - диметоксиэтан

ДМФА - N,N-диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

(ES+) - ионизация электрораспылением, режим регистрации положительных ионов

Et - этил

EtOAc - этилацетат

EtOH - этанол

ч - час(ы)

HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХ - жидкостная хроматография

м - мультиплет

м-ХПБК - 3-хлорпероксибензойная кислота

Me - метил

MeCN - ацетонитрил

MeOH - метанол

(M+H)+ - протонированный молекулярный ион

МГц - мегагерц

мин - минута(ы)

МС - масс-спектрометрия

Ms - мезил, также называемый метансульфонилом

MsCl - мезилхлорид, также называемый метансульфонилхлоридом

MTBE - метил-трет-бутиловый эфир, также называемый трет-бутилметиловым эфиром

m/z - отношение массы к заряду

NaOtBu - трет-бутоксид натрия

NBS - 1-бромпирролидин-2,5-дион, также называемый N-бромсукцинимидом

NCS - 1-хлорпирролидин-2,5-дион, также называемый N-хлорсукцинимидом

NMP - N-метилпирролидин

ЯМР - ядерный магнитный резонанс (спектроскопия)

Pd(dba)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(o)

Pd(dppf)Cl2 - [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II)

PE - петролейный эфир

Ph - фенил

PMB - п-метоксибензил

препаративная ВЭЖХ - препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография

препаративная ТСХ - препаративнаятонкослойная хроматография

PTSA - п-толуолсульфоновая кислота

к - квартет

RP - обращенно-фазный

комн. темп. - комнатная температура

с - синглет

септ - септет

насыщ. - насыщенный

SCX - катионообмен на твердой подложке (смола)

т - триплет

TBME - трет-бутилметиловый эфир, также называемый метил-трет-бутиловым эфиром

TEA - триэтиламин

ТФУ - 2,2,2-трифторуксусная кислота

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

% мас. - массовая доля или процент по массе

Экспериментальные способы

Аналитические методы

Спектры ЯМР были записаны на частоте 300 МГц или 400 МГц с химическими сдвигами, выраженными миллионных долях. Данные спектров были собраны с помощью одной из трех машин ниже: -

Прибор Agilent VNMRS 300, оснащенный магнитом 7,05 Тесла из приборов Oxford, датчиком непрямого обнаружения и консолью прямого привода, включая модуль PFG.

Прибор Agilent MercuryPlus 300, оснащенный магнитом 7,05 Тесла из Oxford, 4-ядерным автоматически переключаемым датчиком и консолью Mercury plus.

Спектрометр Bruker 400 МГц с использованием ICON-NMR, под управлением программы TopSpin.

ВЭЖХ и ЖХ-МС были записаны на серии Agilent 1290 с УФ-детектором и масс-детектором HP 6130 MSD. Подвижная фаза A: ацетат аммония (10 мМ); вода/MeOH/ацетонитрил (900:60:40); подвижная фаза B: ацетат аммония (10 мМ); вода/MeOH/ацетонитрил (100:540:360); колонка, Waters XBridge BEH C18 XP (2,1 x 50 мм, 2,5 мкм)

Напорное течение: 0,6 мл/мин. УФ детектирование: 215, 238 нм

Объем вводимой пробы: 0,2 мкл. Время удерживания: 4,0 мин

Температура колонки: 35°C. детекция массы: API-ES +ve и -ive

Программа насоса:

Время градиентного элюирования (мин)	%A	%B
0,0	80	20
0,5	80	20
2,0	0	100

Кроме того, ЖХ-МС были записаны с использованием SHIMADZU ЖХМС-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD и Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD. Подвижная фаза: A: 0,025% NH3⋅H2O в воде (об./об.); B: Ацетонитрил. Колонка: Kinetex EVO C18 2,1 x 30 мм, 5 мкм.

Способ очистки 1

Автоматическую обращенно-фазную колоночную хроматографию выполняли, используя систему Buchi Sepracore® X50, приводимую в действие насосным модулем C-605, блок управления C-620 Sepracore, блок детектирования УФ-фотометра C-640 и коллектор фракций C-660.

Обращенно-фазный 12 г картридж Revelis C18

Углеродная загрузка - 18%

Площадь поверхности - 568 м²/г

Диаметр пор - 65 ангстрем

pH (5% суспензия) - 5,1

Средний размер частиц - 40 мкм

Перед использованием колонку кондиционировали MeOH (5 минут), затем доводили до H2O (через 5 минут) и выдерживали 5 минут при H2O. Скорость потока = 30 мл/мин.

Прохождение разделения:

Время (мин)	A: вода (%)	B: MeOH (%)
0	100	0
5	100	0
30	30	70
30,1	0	100
35	0	100

Длина волны детектора: 215, 235, 254 и 280 нм. Перед каждым новым прогоном картридж очищался с использованием метода кондиционирования.

Способ очистки 2

Альтернативно, автоматическую обращенно-фазную колоночную хроматографию проводили, используя систему Gilson GX-281, приводимой в действие насосным модулем Gilson-322, УФ-фотометр Gilson-156 и коллектор фракций Gilson-281.

Phenomenex Gemini 150 мм x 25 мм x 10 мкм

pH (вода (0,05% гидроксид аммония об./об.) - ацетонитрил) = 10

Средний размер частиц = 10 мкм

Перед использованием колонку кондиционировали 100% ацетонитрилом (2 мин), затем доводили до 5% ацетонитрила (через 1,5 мин). Скорость потока = 25 мл/мин.

Прохождение разделения:

Время (мин)	A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)	B: ацетонитрил (%)
0	99	1
12	85	15
12,2	0	100
14,2	0	100
14,5	95	5
16,0	95	5

Длина волны детектора: 220 и 254 нм. Перед каждым новым прогоном картридж очищался с использованием метода кондиционирования.

Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение A1: 4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен

К раствору фосгена (4,45 мл, 20 % мас. в толуоле, 8,4 ммоль) в EtOAc (90 мл) по каплям прибавляли раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (589 мг, 3,4 ммоль) в EtOAc (45 мл) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь затем нагревали до кипения в течение 3 часов и после охлаждения отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (756 мг, 100 % выход). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3): δ 6,8 (с, 1 H), 2,89 (м, 8 H) и 2,09 (м, 4 H).

Промежуточное соединение A2: 2-Изоцианато-1,3-диизопропилбензол

К суспензии 2,6-диизопропиланилина гидрохлорида (1 г, 4,7 ммоль) в толуоле (50 мл) прибавляли 1 каплю пиридина, и полученную смесь нагревали почти до кипения, прибавляя по каплям раствор фосгена (7,3 мл, 20 % мас. в толуоле, 13,8 ммоль) в течение периода 10 минут. Смесь перемешивали в течение дополнительных 45 минут при 105°C и затем оставили частично охлаждаться до того, как её концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде подвижного желтого масла (1,5 г, выход >100 %). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3): δ 7,2 (м, 3 H), 3,12 (м, 2 H) и 1,25 (д, 12 H).

Промежуточное соединение A3: 5-Фтор-2-изоцианато-1,3-диизопропилбензол

К раствору 4-фтор-2,6-диизопропиланилина (0,103 г, 0,527 ммоль) в толуоле (1,4 мл) прибавляли раствор фосгена (0,69 мл, 20% мас. в толуоле, 1,3 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,110 г, выход 100 %). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 6,80 (д, 2H), 3,20 (м, 2H), 1,24 (д, 12H).

Промежуточное соединение A4: 5-(2-Метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин

Стадия А: N-(5-Бром-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)пиваламид

N-(2,3-Дигидро-1H-инден-4-ил)пиваламид (1 г, 4,60 ммоль), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,45 г, 2,366 ммоль), Pd(OAc)2 (0,05 г, 0,223 ммоль) и NBS (0,9 г, 5,06 ммоль) суспендировали в толуоле (20 мл) и перемешивали в течение 16 часов. Темно-зеленую смесь разбавляли EtOAc (20 мл), а затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 x 10 мл), водой (2 x 10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4), отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением темно-зеленого аморфного твердого вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (40 г колонка, 0-30% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,662 г, 100 %) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, которое было загрязнено небольшим количеством побочных продуктов реакции.

ЖХМС: m/z 296,3/298,3 (M+H)+ (ES+).

Стадия B: 5-Бром-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин

N-(5-Бром-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)пиваламид (0,632 г, 2,134 ммоль) растворили в этаноле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. H2SO4 (95% водная) (5 мл, 89 ммоль) медленно прибавляли к воде (5 мл), а данную смесь затем прибавляли к реакционной смеси. Суспензию нагревали до 100°C (температура бани), в этот момент смесь стала однородной, и её перемешивали при данной температуре в течение выходных. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем подщелачивали 2 M водным раствором NaOH. Смесь экстрагировали DCM (3 х 20 мл). Органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобный стеклянный фильтр, и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (40 г колонка, 0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 29 %).

¹H ЯМР (CDCl3) δ 7,23 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H), 2,89 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,77 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 2,15 (п, J = 7,5 Гц, 2H).

Стадия C:5-(2-Метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин

5-Бром-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин (280 мг, 1,320 ммоль) растворили в диоксане (5 мл). Прибавляли раствор карбоната калия (600 мг, 4,34 ммоль) в воде (1 мл) и (2-метоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту (250 мг, 1,635 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 15 минут до того, как прибавили Pd(dppf)Cl2.ДХМ (60 мг, 0,073 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C (температура бани) в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разделили между ДХМ (30 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобный стеклянный фильтр, и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (12 г колонка, 0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,29 г, 87 %) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,26 (д, J = 5,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J = 5,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,80 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 2,98 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,80 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 2,19 (п, J = 7,5 Гц, 2H). Два обменивающихся протона не наблюдали.

ЖХМС: m/z 241,3 (M+H)+ (ES+).

Промежуточное соединение A5: 4-(4-Амино-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиколинонитрил

Получали в соответствии с общей методикой 5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (Промежуточное соединение A4, Стадия C) из 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (Промежуточное соединение A4, Стадия B) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила с получением указанного в заголовке соединения (215 мг, 61 %) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H (ДМСО-d6) δ 8,72 (дд, J = 5,1, 0,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J = 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J = 5,1, 1,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 6,61 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 4,94 (с, 2H), 2,83 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 2,71 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 2,03 (п, J = 7,4 Гц, 2H).

ЖХМС: m/z 236,3 (M+H)+ (ES+).

Промежуточное соединение A6:4-(5-Фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)пиколинонитрил

Стадия А: 4-Фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)анилин

К смеси 2-бром-4-фторанилина (39 г, 205,25 ммоль, 1 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (36,21 г, 215,51 ммоль, 1,05 экв.) и K2CO3 (70,92 г, 513,12 ммоль, 2,5 экв.) в диоксане (200 мл) и H2O (40 мл) прибавляли Pd(dppf)Cl2 (7,51 г, 10,26 ммоль, 0,05 экв.) в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь погасили прибавлением H2O (600 мл) и экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 × 600 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир: этилацетат от 1:0 до 100:1) с получением указанного в заголовке соединения (27 г, выход 77 %, чистота89 % согласно ЖХМС) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 6,81-6,76 (м, 2 H), 6,66-6,62 (м, 1 H), 5,38 (с, 1 H), 5,08 (с, 1 H), 3,69 (уш.с., 2 H) и 1,25 (с, 3 H).

ЖХМС: m/z 152,2 (M+H)+ (ES+).

Стадия B: 4-Фтор-2-изопропиланилин

К раствору 4-фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)анилина (21 г, 138,91 ммоль, 1 экв.) в MeOH (300 мл) прибавляли Pd/C (2,1 г, 178,59 ммоль, 10 % мас. загрузка на активированном угле) в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали в вакууме и продували водородом несколько раз. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов в атмосфере водорода (50 фунтов на кв. дюйм). Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (20 г, неочищенное) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 6,86 (дд, 1 H), 6,75-6,72 (м, 1 H), 6,63-6,61 (м, 1 H), 3,50 (уш.с., 2 H), 2,95-2,84 (м, 1 H) и 1,25 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 154,2 (M+H)+ (ES+).

Стадия C: 2-Бром-4-фтор-6-изопропиланилин

К раствору 4-фтор-2-изопропиланилина (20 г, 130,55 ммоль, 1 экв.) в толуоле (250 мл) прибавляли NBS (23,24 г, 130,55 ммоль, 1 экв.) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в H2O (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2×250 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×400 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, элюируя только используя петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (30 г, 99 %) как масло черно-коричневого цвета.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 6,99 (дд, 1 H), 6,78 (дд, 1 H), 3,91 (уш.с., 2 H), 2,88-2,71 (м, 1 H) и 1,17 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 232,1 (M+H)+ (ES+).

Стадия D:4-(2-Амино-5-фтор-3-изопропилфенил)пиколинонитрил

К раствору 2-бром-4-фтор-6-изопропиланилина (3,6 г, 15,51 ммоль, 1 экв.) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила (3,60 г, 15,67 ммоль, 1,01 экв.) в диоксане (90 мл) и H2O (9 мл) прибавляли Na2CO3 (4,11 г, 38,78 ммоль, 2,5 экв.). Затем к смеси в атмосфере азота прибавляли Pd(dppf)Cl2 (1,13 г, 1,55 ммоль, 0,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир: этилацетат, от 20:1 до 5:1) и затем растирали с петролейным эфиром (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,65 г, выход 65 %, чистота 97 % согласно ЖХМС) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,79 (д, 1 H), 7,86 (д, 1 H), 7,65 (дд, 1 H), 6,99 (дд, 1 H), 6,70 (дд, 1 H), 3,63 (уш.с., 2 H), 2,98-2,87 (м, 1 H) и 1,30 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 256,2 (M+H)+ (ES+).

Стадия E: 4-(5-Фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)пиколинонитрил

К раствору 4-(2-амин-5-фтор-3-изопропилфенил)пиколинонитрила (1 г, 3,92 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (40 мл) прибавляли TEA (793 мг, 7,83 ммоль, 2 экв.). К указанной выше смеси порциями прибавляли трифосген (465 мг, 1,57 ммоль, 0,4 экв.) при 5°C. Затем смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Смесь разбавили EtOAc (200 мл) и затем отфильтровали через силикагель.Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Промежуточное соединение A7:4-(5-Фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)-2-метоксипиридин

Стадия А: 4-Фтор-2-изопропил-6-(2-метоксипиридин-4-ил)анилин

К раствору 2-бром-4-фтор-6-изопропиланилина (12 г, 51,70 ммоль, 1 экв.) в диоксане (240 мл) и H2O (48 мл) прибавляли (2-метоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту (9,49 г, 62,04 ммоль, 1,2 экв.) и Na2CO3 (13,70 г, 129,26 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь трижды продували азотом. Затем к смеси в атмосфере азота прибавляли Pd(dppf)Cl2 (3,78 г, 5,17 ммоль, 0,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили H2O (800 мл) и экстрагировали EtOAc (2×600 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×800 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир: этилацетат, от 70:1 до 10:1) и затем растирали с гексаном (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (10,05 г, 72 % выход, 96 % чистота согласно ЖХМС).

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,24 (д, 1 H), 6,97 (д, 1 H), 6,93 (д, 1 H), 6,83 (с, 1 H), 6,73-6,70 (м, 1 H), 3,99 (с, 3 H), 3,66 (уш.с., 2 H), 2,97-2,89 (м, 1 H) и 1,29 (дд, 6 H).

ЖХМС: m/z 261,1 (M+H)+ (ES+).

Стадия B: 4-(5-Фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)-2-метоксипиридин

К раствору 4-фтор-2-изопропил-6-(2-метоксипиридин-4-ил)анилина (1 г, 3,84 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (40 мл) прибавляли TEA (777 мг, 7,68 ммоль, 2 экв.). Затемпри 5°C порциями прибавляли трифосген (456 мг, 1,54 ммоль, 0,4 экв.). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Смесь разбавили EtOAc (200 мл) и отфильтровали через силикагель. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, неочищенное) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Промежуточное соединение A8:4-(4-Изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридин

К раствору 5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (Промежуточное соединение A4) (11 г, 45,78 ммоль, 1 экв.) и TEA (5,10 г, 50,35 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (275 мл) порциями прибавляли бис(трихлорметил)карбонат (4,93 г, 16,61 ммоль, 0,36 экв.) при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 16°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь отфильтровали и фильтр-прессную лепешку промывали ТГФ (2 л). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9,04 г, 74 %) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,28 (д, 1 H), 7,20-7,16 (м, 3 H), 7,02 (с, 1 H), 4,16 (с, 3 H), 3,04-2,99 (м, 4 H) и 2,23-2,15 (м, 2 H).

Промежуточное соединение A9:4-(7-Фтор-4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиридин

Стадия А: 7-Фтор-4-нитро-2,3-дигидро-1H-инден-1-он

К смеси 7-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (9,5 г, 63,27 ммоль, 1 экв.) в концентрированной H2SO4 (100 мл) по каплям прибавляли раствор HNO3 (5,37 мл, 82,25 ммоль, 69 % мас. в воде, 1,3 экв.) в концентрированной H2SO4 (20 мл) при минус 15°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. Смесь погасили водой (500 мл) при 0°C, а затем экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир: этилацетат, от 10:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,4 г, 92 %) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,51 (дд, 1 H), 7,22 (т, 1 H), 3,69-3,65 (м, 2 H) и 2,88-2,82 (м, 2 H).

Стадия B: 7-Фтор-4-нитро-2,3-дигидро-1H-инден-1-ол

К смеси 7-фтор-4-нитро-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (30 г, 153,73 ммоль, 1 экв.) в EtOH (450 мл) порциями прибавляли NaBH4 (11,63 г, 307,46 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Затем смесь выливали в воду (500 мл) и экстрагировали ДХМ (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (30 г, неочищенное) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,21 (дд, 1 H), 7,08 (т, 1 H), 5,59-5,56 (м, 1 H), 3,66-3,59 (м, 1 H), 3,44-3,39 (м, 1 H), 2,56-2,51 (м, 1 H) и 2,22-2,17 (м, 2 H).

Стадия C: 4-Фтор-7-нитро-2,3-дигидро-1H-инден

К смеси 7-фтор-4-нитро-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (4,5 г, 22,82 ммоль, 1 экв.) в ТФУ (20 мл) одной порцией прибавляли Et3SiH (7,96 г, 68,47 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Затем смесь погасили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×100 мл), сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5 г, неочищенное) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,06 (дд, 1 H), 7,01 (т, 1 H), 3,46 (т, 2 H), 3,04 (т, 2 H) и 2,25-2,20 (м, 2 H).

Стадия D: 7-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин

К смеси 4-фтор-7-нитро-2,3-дигидро-1H-индена (5 г, 27,60 ммоль, 1 экв.) в MeOH (50 мл) прибавляли Pd/C (0,5 г, 10 % мас. загруженный на активированный уголь) при 25°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов в атмосфере водорода (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир: этилацетат, от 50:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 43 %) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 6,69 (т, 1 H), 6,44 (дд, 1 H), 3,47 (уш.с., 2 H), 2,95 (т, 2 H), 2,75 (т, 2 H) и 2,19-2,11 (м, 2 H).

Стадия E: 5-Бром-7-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин

К раствору 7-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (8,3 г, 54,90 ммоль, 1 экв.) в толуоле (100 мл) одной порцией прибавляли NBS (10,26 г, 57,65 ммоль, 1,05 экв.) при 25°C. Реакционная смесь немедленно окрасилась в темно-коричневый цвет и затем смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором Na2SO3 (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2 x 100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир:этилацетат, от 1:0 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,51 г, 67 %) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 6,99 (д, 1 H), 3,81 (уш.с., 2 H), 2,92 (т, 2 H), 2,78 (т, 2 H) и 2,21-2,13 (м, 2 H).

Стадия F: 7-Фтор-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин

К смеси 5-бром-7-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (3,5 г, 15,21 ммоль, 1 экв.) и пиридин-4-илбороновой кислоты (1,96 г, 15,97 ммоль, 1,05 экв.) в диоксане (50 мл) и H2O (5 мл) одной порцией прибавляли K2CO3 (6,31 г, 45,64 ммоль, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (1,11 г, 1,52 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 12 часов. Реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир:этилацетат, от 10:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, выход 45 %, чистота 90,98 % согласно ВЭЖХ) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,68 (дд, 2 H), 7,40 (дд, 2 H), 6,72 (д, 1 H), 3,76 (уш.с., 2 H), 3,01 (т, 2 H), 2,80 (т, 2 H) и 2,26-2,18 (м, 2 H).

Стадия G: 4-(7-Фтор-4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиридин

К раствору 7-фтор-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (400 мг, 1,75 ммоль, 1 экв.) и TEA (355 мг, 3,50 ммоль, 2 экв.) в ТГФ (30 мл) прибавляли бис(трихлорметил)карбонат (208 мг, 700,94 мкмоль, 0,4 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь отфильтровали через слой силикагеля и фильтр-прессную лепешку промывали ТГФ (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме для уменьшения объема до 10 мл, который использовали непосредственно на следующей стадии.

Промежуточное соединение A10: 3-(5-Фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)пиридин

Стадия А: 4-Фтор-2-изопропил-6-(пиридин-3-ил)анилин

К раствору 2-бром-4-фтор-6-изопропиланилина (21 г, 90,48 ммоль, 1 экв.) в диоксане (450 мл) и H2O (90 мл) прибавляли 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (22,26 г, 108,58 ммоль, 1,2 экв.) и Na2CO3 (23,98 г, 226,20ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь трижды продували азотом. Затем в атмосфере азота прибавляли Pd(dppf)Cl2 (5,10 г, 6,97 ммоль, 0,077 экв.). Полученную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили прибавлением H2O (800 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 600 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×800 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир: этилацетат, от 50:1 до 1:1) и затем растирали с гексаном (40 мл) с получением указанного в заголовке соединения (17 г, 82 %) в виде серого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,70 (д, 1 H), 8,63 (дд, 1 H), 7,79 (дд, 1 H), 7,41-7,38 (м, 1 H), 6,94 (дд, 1 H), 6,71 (дд, 1 H), 3,57 (с, 2 H), 2,97-2,88 (м, 1 H) и 1,30 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 231,2 (M+H)+ (ES+).

Стадия B: 3-(5-Фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)пиридин

К раствору 4-фтор-2-изопропил-6-(пиридин-3-ил)анилина (0,5 г, 2,17 ммоль, 1 экв.) и TEA (439 мг, 4,34 ммоль, 2 экв.) в ТГФ (10 мл) порциями прибавляли трифосген (257 мг, 868,51 мкмоль, 0,4 экв.) при 5°C. Затем реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали EtOAc (100 мл) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, неочищенное) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Промежуточное соединение A11: 4-(7-Фтор-4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридин

Стадия А: 7-Фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин

К смеси 5-бром-7-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (Промежуточное соединение A9, Стадия E) (8,5 г, 36,94 ммоль, 1 экв.) и (2-метоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (5,93 г, 38,79 ммоль, 1,05 экв.) в диоксане (150 мл) и воде (15 мл) одной порцией прибавляли K2CO3 (15,32 г, 110,83 ммоль, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (2,70 г, 3,69 ммоль, 0,1 экв.) атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь погасили водой (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc, от 1:0 до 10:1) и затем очищали, растирая со смесью TBME и н-гексана (50 мл, 1:20) с получением указанного в заголовке соединения (5,06 г, выход 52 %, чистота 97,44 % согласно ЖХМС) в виде твердого вещества белого цвета с металлическим оттенком.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,23 (д, 1 H), 6,99 (дд, 1 H), 6,86 (с, 1 H), 6,71 (д, 1 H), 3,99 (с, 3 H), 3,67 (уш.с., 2 H), 3,00 (т, 2 H), 2,79 (т, 2 H) и 2,25-2,17 (м, 2 H).

Стадия B: 4-(7-Фтор-4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридин

К раствору фосгена (1,5 мл, 20 % мас. в толуоле, 2,9 ммоль) в толуоле (40 мл) по каплям прибавляли раствор 7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (300 мг, 1,16 ммоль) в толуоле (20 мл) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь затем нагревали до кипения в течение 70 минут, а после охлаждения концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (325 мг, 98 %). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,24 (д, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,85 - 6,75 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,15 - 2,95 (м, 4H), 2,32 - 2,12 (м, 2H).

Промежуточное соединение A12: 4-(4-Изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил) пиколинонитрил

.

К раствору фосгена (1,7 мл, 20 % мас. в толуоле, 3,2 ммоль) в толуоле (40 мл) по каплям прибавляли раствор 4-(4-амин-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиколинонитрила (Промежуточное соединение A5) (300 мг, 1,3 ммоль) в толуоле (20 мл) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь затем нагревали до кипения в течение 70 минут, а после охлаждения концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (333 мг, 100 %). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,75 (дд, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,63 (дд, 1H), 7,22 - 7,08 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,23 (м, 2H).

Промежуточное соединение A13: 4-(4-Изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиридин

Стадия А:5-(Пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин

5-Бром-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин (1,2 г, 5,7 ммоль) растворили в диоксане (25 мл). Прибавляли раствор карбоната калия (3,1 г, 23 ммоль) в воде (6 мл) и пиридин-4-илбороновую кислоту (0,83 г, 6,8 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 20 минут до того, как прибавляли Pd(dppf)Cl2.ДХМ(0,74 г, 0,91 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 77°C в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровали через целит с ДХМ (100 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4), отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла (3,3 г). Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (80 г колонка, 0-100% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, 63 %) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,72 - 8,54 (м, 2H), 7,50 - 7,37 (м, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 3,72 (с, 2H), 2,96 (т, 2H), 2,77 (т, 2H), 2,18 (м, 2H).

Стадия B: 4-(4-Изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиридин

К раствору фосгена (1,1 мл, 20 % мас. в толуоле, 2,06 ммоль) в толуоле (40 мл) по каплям прибавляли раствор 5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (175 мг, 0,83 ммоль) в толуоле (20 мл) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь затем нагревали до кипения в течение 70 минут, а после охлаждения до комнатной температуры образовался желтый осадок. Отфильтровали твердое вещество и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (145 мг, 74 %). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,76 (д, 2H), 8,04 (д, 2H), 7,26 - 7,08 (м, 2H), 3,08 (т, 4H), 2,26 (м, 2H).

Промежуточное соединение A14: 8-Изоцианато-1,2,3,5-тетрагидро-s-индацен

К раствору фосгена (1,4 мл, 20 % мас. в толуоле, 2,6 ммоль) в толуоле (40 мл) по каплям прибавляли раствор 1,2,3,7-тетрагидро-s-индацен-4-амина (180 мг, 1,05 ммоль) в толуоле (20 мл) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь затем нагревали до кипения в течение 70 минут, а после охлаждения концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (207 мг, 100 %). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3) (смесь изомеров) δ 7,18, 7,12 (м, 1H), 6,94, 6,80 (м, 1H), 6,52, 6,50 (с, 1H), 3,38, 3,34 (м, 2H), 2,95 (м, 4H), 2,16 (м, 2H).

Промежуточное соединение A15: 5-Хлор-2-изоцианато-1,3-диизопропилбензол

К раствору 4-хлор-2,6-диизопропиланилина (0,105 г, 0,496 ммоль) в толуоле (1 мл) прибавляли раствор фосгена (0,65 мл, 20 % мас. в толуоле, 1,22 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,111 г, 94 %).

¹H ЯМР (CDCl3) δ 7,07 (д, 2H), 3,17 (г, 2H), 1,24 (д, 12H).

Промежуточное соединение P3: 1-(Проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамид

К смеси пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида (200 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.), карбоната калия (4,0 экв., 4,0 ммоль, 552 мг) и ацетонитрила (10 мл) прибавляли пропаргилбромид (0,1 мл, 1,0 ммоль, 1,0 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный материал суспендировали в метаноле, наносили покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 56 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ 4,42 (уш.с., 1 H), 3,38 (с, 2 H), 3,05 (д, 2 H), 2,95 (м, 1 H), 2,12 (м, 4 H) и 1,95 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P4: 1-(2,2,2-Трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамид

К суспензии пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида (200 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (0,35 мл, 2,5 ммоль, 2,5 экв.) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли трифторуксусный ангидрид (0,14 мл, 1,0 ммоль, 1,0 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в метаноле, наносили покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли) и подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь триметиламин-метанол (соотношение 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, выход 23 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ 4,73 (д, 1 H), 4,52 (с, 2 H), 4,20 (д, 1 H), 3,21 (т, 2 H), 2,91 (т, 1 H), 2,37 (д, 2 H) и 1,95 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P5:N-Изопропил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамид

К суспензии пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида (200 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.), 4-диметиламинпиримидина (12 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв.) и триэтиламина (0,34 мл, 2,5 ммоль, 2,5 экв.) прибавляли изопропилизоцианат (0,1 мл, 1,0 ммоль, 1,0 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в метаноле, наносили покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли)и затем очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь триметиламин-метанол (соотношение 1:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, выход 22%).

¹H ЯМР (CDCl3): δ 4,45 (уш.с., 1 H), 4,22 (м, 1 H), 4,10 (д, 2 H), 3,98 (м, 1 H), 3,10 (м, 1 H), 2,81 (т, 2 H), 2,20 (д, 2 H), 1,80 (м, 2 H) и 1,19 (д, 6 H).

Промежуточное соединение P6: 1-Этилпиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3), используя этилиодид вместо пропаргилбромида. Нанесли покрытие неочищенного продукта на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли) и подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь триметиламин-метанол (соотношение 1:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного гидрохлоридом триэтиламина (50 мг, выход 26%). Неочищенный продукт использовали в таком виде для получения примеров.

¹H ЯМР (CDCl3): δ 5,05 (уш.с., 2 H), 3,10 (м, 2 H), 2,95 (м, 1 H), 2,45 (м, 2 H), 2,20 (д, 2 H), 1,95 (м, 4 H) и 1,08 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P7: 1-Ацетилпиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4), за исключением того, что суспензию охлаждали до 0°C, а затем прибавляли уксусный ангидрид вместо трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Нанесли покрытие неочищенного продукта на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли) и подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь аммиака (3,5 M) в метаноле в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси с солью гидрохлоридом триэтиламина (139 мг, выход 67 %). Неочищенный продукт использовали в таком виде для получения примеров.

¹H ЯМР (CDCl3): δ 4,90 (м, 3 H), 3,99 (д, 1 H), 3,10 (м, 2 H), 2,60 (т, 1 H), 2,10 (т, 2 H), 2,05 (с, 3 H) и 1,75 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P8: 1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4), за исключением того, что использовали циклопропанкарбонилхлорид (1,0 экв.) вместо трифторуксусного ангидрида. Нанесли покрытие неочищенного продукта на гидроматрицу Agilent и подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь триметиламин-метанол (соотношение 1:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (84 мг, выход 36%).

¹H ЯМР (CDCl3): δ 4,80 (уш.с., 1 H), 4,58 (с, 2 H), 4,40 (уш.с., 1 H), 3,18 (м, 2 H), 2,64 (уш.с., 1 H), 2,25 (уш.с., 2 H), 1,78 (м, 3 H), 1,00 (м, 2 H) и 0,79 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P9: 1-(Цианометил)пиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3), используя бромацетонитрил вместо пропаргилбромида с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (40 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,71 (с, 2 H), 3,73 (с, 2 H), 2,89 (д, 2 H), 2,79 (м, 1 H), 2,19 (т, 2 H), 1,99 (д, 2 H) и 1,60 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P10: 1-Пропионилпиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4), используя пропионовый ангидрид вместо трифторуксусного ангидрида с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (71 %).

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,67 (д, 1 H), 4,05 (д, 1 H), 3,17 (м, 2 H), 2,65 (т, 1 H), 2,42 (к, 2 H), 2,18 (т, 2 H), 1,65 (м, 2 H) и 1,10 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P11: 1-Изобутирилпиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4), используя изомасляный ангидрид вместо трифторуксусного ангидрида с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного гидрохлоридом триэтиламина (64 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,83 (д, 1 H), 4,63 (с, 2 H), 4,10 (д, 1 H), 3,10 (м, 2 H), 2,79 (м, 1 H) 2,60 (т, 1 H), 2,14 (м, 2 H), 2,76 (м, 2 H) и 1,16 (д, 6 H).

Промежуточное соединение P12: 1-(2-Метоксиацетил)пиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P4), используя 2-метоксиацетилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного гидрохлоридом триэтиламина (55 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 5,37 (уш.с., 2 H), 4,72 (д, 1 H), 4,10 (м, 3 H), 3,41 (с, 3 H), 3,16 (м, 2 H), 2,64 (т, 1 H), 2,23 (д, 2 H) и 1,79 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P13: Метил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксилат

Получали, как описано для 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4), используя метилхлорформиат вместо циклопропанкарбонилхлорида с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого соединения (10 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,49 (с, 2 H), 4,33 (уш.с., 2 H), 3,72 (с, 3 H), 3,07 (м, 1 H), 2,80 (т, 2 H), 2,19 (д, 2 H) и 1,77 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P14: 1-Циклобутилпиперидин-4-сульфонамид

К суспензии пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида (157 мг, 0,79 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (0,12 мл, 0,86 ммоль, 1,1 экв.) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли циклобутанон (61 мкл, 0,82 ммоль, 1,05 экв.), с последующим прибавлением триацетоксиборогидрида натрия (207 мг, 0,98 ммоль, 1,25 экв.). После того, как его оставили перемешиваться в течение ночи, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу, а затем очищали флэш-хроматографии с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь триметиламин-метанол (1:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного гидрохлоридом триметиламина (110 мг продукта, выход 64%).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,76 (уш.с., 2 H), 2,98 (м, 3 H), 2,78 (м, 1 H), 2,19 (д, 2 H), 2,00 (м, 2 H), 1,88 (м, 6 H) и 1,65 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P15: 1-Этилпиперидин-3-сульфонамид

Пиперидин-3-сульфонамид гидрохлорид (0,5 г, 3,2 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (10 мл) и прибавляли карбонат калия (1,75 г, 12,6 ммоль) до того, как смесь оставили перемешиваться в течение 30 минут. К полученной суспензии прибавляли этилбромид (0,24 мл, 0,34 г, 3,2 ммоль), и данную смесь оставили перемешиваться в течение 60 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали колоночной хроматографией (40 г Silicycle FLH-R10030B-ISO40 картридж, 5-25 % метанол в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 0,57 ммоль, выход 18 %).

¹H ЯМР (1:1 CD3OD:CDCl3): δ 3,36 (м, 2 H), 3,10 (м, 1 H), 2,92 (уш.д., 1 H), 2,56 (к, 2 H), 2,22 (уш.д., 1 H), 2,11 (т, 1 H), 1,88 (м, 2 H), 1,58 (м, 2 H) и 1,10 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P16: 1-Пропилпиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из 1-бромпропана и пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида. Это позволило получить неочищенное указанное в заголовке соединение (44 мг, выход 40%), котороеиспользовали без очистки.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 3,10 (м, 3 H), 2,38 (м, 2 H), 2,20 (м, 2 H), 2,00 (м, 4 H), 1,25 (м, 2 H) и 0,95 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P17: 1-(Оксетан-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из 3-оксетанона и пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида (130 мг, выход 59 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,75 (с, 2 H), 4,49 (т, 2 H), 4,38 (т, 2 H), 3,38 (м, 2 H), 2,79 (м, 2 H), 1,98 (д, 2 H), 1,79 (т, 2 H) и 1,59 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P18: Метил-2-(4-сульфамоилпиперидин-1-ил)ацетат

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3), используя метилбромацетат вместо пропаргилбромида (91 мг, выход 39 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,70 (с, 2 H), 3,60 (с, 3 H), 3,19 (с, 2 H), 2,93 (д, 2 H), 2,76 (м, 1 H), 2,18 (т, 2 H), 1,93 (д, 2 H) и 1,59 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P19: 1-Циклопропилпиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклопропилпирролидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P30), из пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида и триэтиламина (1,1 экв.) прибавляли к суспензии. Это позволило получить указанное в заголовке соединение (150 мг, выход 73 %), которое использовали в таком виде без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,67 (с, 2 H), 2,98 (м, 2 H), 2,77 (м, 1 H), 2,15 (т, 2 H), 1,92 (м, 2 H), 1,52 (м, 3 H), 0,23 (м, 2 H) и 0,39 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P20: 1-(1-Этилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид

Суспензию 1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамида дигидрохлорида (145 мг, 0,45 ммоль) в ацетонитриле (5,8 мл) перемешивали с триэтиламином (0,13 мл, 95 мг, 0,94 ммоль) в течение 30 минут. К ней прибавляли ацетальдегид (0,03 мл, 25 мг, 0,6 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (122 мг, 0,56 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 20 часов, а затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворили в метаноле/дихлорметане (1:1) и очищали хроматографией (40 г Silicycle SiO2 картридж через шприцевой фильтр и элюировали 5-30 % 3,5 N раствором аммиака в метаноле/дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 0,28 ммоль, выход 63 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,71 (уш.с., 2 H), 3,49 (м, 4 H), 2,89 (м, 3 H), 2,77 (м, 3 H), 1,95 (уш.д., 2 H), 1,77 (м, 2 H), 1,57 (дк, 2 H) и 0,89 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P21: 1-(Циклобутанкарбонил)пиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4), используя циклобутанкарбонилхлорид вместо трифторуксусного ангидрида с получением указанного в заголовке соединения (158 мг, выход 64 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,81 (д, 1 H), 4,58 (с, 2 H), 3,84 (д, 1 H), 3,24 (м, 1 H), 3,18 (м, 1 H), 3,01 (т, 1 H), 2,60 (т, 1 H), 2,37 (м, 2 H), 2,20 (м, 4 H), 1,99 (м, 1 H), 1,89 (м, 1 H) и 1,72 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P22:N-Этил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамид

К суспензии пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида (200 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (0,34 мл, 2,5 ммоль, 2,5 экв.) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли этилизоцианат (79 мкл, 1,0 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Нанесли покрытие неочищенного продукта на гидроматрицу Agilent Hydromatrix, а затем подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле, используя дихлорметан и смесь метанола и триэтиламина (соотношение 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, выход 60 %), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,78 (уш.с., 2 H), 4,04 (д, 2 H), 2,98 (м, 3 H), 2,64 (т, 2 H), 1,91 (д, 2 H), 1,39 (м, 2 H) и 0,98 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P23:N-Метил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамид

Получали, как описано для N-изопропил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамида (Промежуточное соединение P5) из пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида и N-метил-1H-имидазол-1-карбоксамида, но 4-диметиламинпиримидина не требовалось. Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход 5 %) использовали без очистки.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,18 (д, 2 H), 3,18 (м, 1 H), 2,78 (м, 5 H), 2,20 (м, 2 H) и 1,75 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P24: 1-(Метилсульфонил)пиперидин-4-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4) из пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида и метансульфонового ангидрида. Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 7 %) использовали без очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,90 (м, 2 H), 3,08 (м, 2 H), 2,82 (м, 4H), 2,23 (д, 2 H) и 1,83 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P25:N-Этил-3-сульфамоилпирролидин-1-карбоксамид

Получали, как описано для N-изопропил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамида (Промежуточное соединение P5) из этилизоцианата и пирролидин-3-сульфонамида, но как 4-диметиламинпиримидина, так и триэтиламина не требовалось. Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход 5 %) использовали неочищенным без очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,81 (м, 1 H), 3,57 (м, 1 H), 3,39 (м, 1 H), 3,19 (м, 4 H), 2,38 (м, 2 H) и 1,10 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P26:N-Изопропил-3-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамид

Получали, как описано для N-изопропил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамида (Промежуточное соединение P5) из изопропил изоцианата и пиперидин-3-сульфонамид гидрохлорида с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 0,44 ммоль, выход 41 %).

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,85 (м, 2 H), 2,98 (м, 2 H), 2,77 (уш.т., 1 H), 2,25 (уш.д., 1 H), 2,00 (с, 2 H), 1,65-1,90 (м, 2 H) и 1,13 (д, 6 H).

Промежуточное соединение P27: 1-Метилпирролидин-3-сульфонамид

К суспензии пирролидин-3-сульфонамида (150 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и формальдегида (37 % в воде, стабилизированный метанолом; 78 мкл, 1,05 ммоль, 1,05 экв.) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли триацетоксиборогидрид натрия (265 мг, 1,25 ммоль, 1,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу и затем подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь триэтиламин:метанол (соотношение 1:1), в качестве элюента с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 49 %), которое использовали в таком виде в последующих реакциях.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,78 (м, 1 H), 3,18 (м, 3 H), 2,86 (м, 2 H), 2,70 (м, 1 H) и 2,43 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P28: 1-Этилпирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-этилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P6) из пирролидин-3-сульфонамида и этилиодида. Указанное в заголовке соединение (75 мг, выход 42 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,77 (м, 1 H), 3,10 (т, 1 H), 2,79 (м, 2 H), 2,57 (м, 3 H), 2,19 (м, 2 H) и 1,16 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P29: 1-Ацетилпирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4) из уксусного ангидрида (1,0 экв.) и пирролидин-3-сульфонамида. Указанное в заголовке соединение (75 мг, выход 39 %) использовали без очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,89 (м, 2 H), 3,78 (м, 2 H), 3,62 (м, 1 H), 2,41 (м, 2 H) и 2,08 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P30: 1-Циклопропилпирролидин-3-сульфонамид

К суспензии пирролидин-3-сульфонамида (150 мг, 1,00 ммоль) и 1-(этоксициклопропокси)триметилсилана (0,4 мл, 2,0 ммоль, 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (5 мл) прибавляли уксусную кислоту (0,12 мл, 2,2 ммоль, 2,2 экв.), с последующим прибавлением цианоборогидрида натрия (94 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу и затем подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь триэтиламин:метанол (соотношение 1:1), в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, выход 39 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,79 (с, 2 H), 3,57 (м, 1 H), 2,98 (т, 1 H), 2,80 (т, 1 H), 2,71 (м, 1 H), 2,58 (к, 1 H), 2,01 (к, 2 H), 1,64 (м, 1 H), 0,28 (м, 2 H) и 0,38 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P31:N,N-Диметил-3-сульфамоилпирролидин-1-карбоксамид

К раствору карбонилдиимидазола (269 мг, 1,66 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли диметиламин гидрохлорид (122 мг, 1,55 ммоль, 0,9 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре, после этогоприбавляли триэтиламин (0,3 мл, 2,0 ммоль, 1,2 экв.) и пирролидин-3-сульфонамид (250 мг, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов до прибавления к суспензии дополнительной порции триэтиламина (0,3 мл, 2,0 ммоль, 1,2 экв.). После перемешивания в течение ночи прибавляли больше карбонилдиимидазола (269 мг, 1,66 ммоль, 1,0 экв.) и 2 M раствор диметиламина в тетрагидрофуране (0,83 мл, 1,66 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение ночи, а затем прибавляли больше диметиламина (2 M в тетрагидрофуране; 0,83 мл, 1,66 ммоль, 1,0 экв.). После нагревания в течение ночи прибавляли больше диметиламина (2 M в тетрагидрофуране; 4,2 мл, 8,3 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь снова нагревали в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу, а затем подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле, используя дихлорметан и смесь 3,5 M раствора аммиака в метаноле в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения, еще не совсем чистый (35 мг, выход 15 %). Продукт использовали в таком виде.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 7,19 (с, 2 H), 3,84 (м, 2 H), 3,79 (м, 1 H), 3,58 (м, 2 H), 2,73 (с, 6 H) и 2,02 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P32: 1-Изопропилпирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из пирролидин-3-сульфонамида и ацетона, но триэтиламина не требовалось. Указанное в заголовке соединение (130 мг, выход 67 %) использовали без очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,76 (м, 1 H), 3,23 (т, 1 H), 2,92 (м, 1 H), 2,90 (м, 1 H), 2,62 (м, 1 H), 2,52 (м, 1 H), 2,21 (м, 2 H) и 1,17 (м, 6 H).

Промежуточное соединение P33: Азетидин-3-сульфонамид

Стадия А: Бензил-3-сульфамоилазетидин-1-карбоксилат

Раствор гидроксида аммония (25 % в воде; 22 мл, 73 ммоль, 10,0 экв.) прибавляли к бензил-3-(хлорсульфонил)азетидин-1-карбоксилату (2,1 г, 7,3 ммоль, 1,0 экв.). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут с получением прозрачного раствора, и реакционную смесь подкисляли до pH 8-9, используя соляную кислоту (2 M, водная) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г, 5,62 ммоль, выход 77 %), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 7,38 (м, 5 H), 5,18 (с, 4 H), 4,40 (м, 4 H) и 4,00 (м, 1 H).

Стадия B: Азетидин-3-сульфонамид

Суспензию бензил-3-сульфамоилазетидин-1-карбоксилата (1,52 г, 5,62 ммоль, 1,0 экв.) в этилацетате (30 мл) продували струей азота до того, как прибавляли Pd/C (10 % мас. загрузка, 595 мг, 0,56 ммоль, 0,1 экв.) и колбу затем продували водородом. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 20 часов в атмосфере водорода (баллон). После охлаждения суспензию отфильтровали через Celite® 545, и Celite интенсивно промывали метанолом. Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (541 мг, 3,97 ммоль, выход 70 %), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,91 (уш.с., 2 H), 4,08 (м, 1 H), 3,74 (т, 2 H) и 3,63 (т, 2 H).

Промежуточное соединение P34: Хинуклидин-3-сульфонамид

Стадия А: (Хинуклидин-3-ил)этантиоат

К раствору трифенилфосфина (4,12 г, 15,7 ммоль, 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (64 мл) , охлажденному на ледяной бане, прибавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,1 мл, 15,7 ммоль, 2,0 экв.). Прозрачный желтый раствор перемешивали в течение 10 минут во время которого наблюдали выпадение осадка. Прибавляли 3-хинуклидинол (1,0 г, 7,86 ммоль, 1,0 экв.), с последующим прибавлением тиоуксусной кислоты (1,2 мл, 15,7 ммоль, 2,0 экв.), а затем убирали ледяную баню и зеленый раствор перемешивали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный материал очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой, используя дихлорметан и метанол в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (581 мг, выход 40 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 3,71 (м, 1 H), 2,97 (м, 5 H), 2,77 (дд, 1 H), 2,33 (с, 3 H) 1,92 (м, 1 H), 1,81 (м, 3 H) и 1,57 (м, 1 H).

Стадия B: Хинуклидин-3-сульфонамид

К суспензии N-хлорсукцинимида (1,7 г, 12,5 ммоль, 4,0 экв.) в ацетонитриле (7,0 мл) прибавляли соляную кислоту (водная, 2 M, 1,2 мл, 2,50 ммоль, 0,8 экв.). Раствор охлаждали на ледяной бане, после чего прибавляли раствор S-(хинуклидин-3-ил)этантиоата (581 мг, 3,14 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (3,0 мл) и убрали ледяную баню. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут, а затем по каплям прибавляли к раствору гидроксида аммония (25% мас. в воде; 25 мл, 160 ммоль, 51 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество суспендировали в метаноле, отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией см. “Экспериментальные способы”, “Способ очистки 1”), используя воду и метанол в качестве элюента с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (43 мг, 0,22 ммоль, выход 7 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,74 (м, 1 H), 3,55 (м, 4 H), 3,01 (м, 1 H), 2,65 (м, 1 H), 2,38 (м, 2 H), 2,23 (м, 2 H) и 2,01 (м, 1 H).

Промежуточное соединение P35: 1-(1-Этилпиперидин-4-ил)пирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из пирролидин-3-сульфонамида и 1-этил-4-пиперидона, но триэтиламина не требовалось. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь 3,5 M раствора аммиака в метаноле в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (217 мг, выход 83 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,81 (с, 2 H), 3,58 (м, 1 H), 3,00 (м, 3 H), 2,65 (м, 4 H), 2,44 (м, 3 H), 2,08 (уш.с., 1 H), 2,03 (м, 2 H), 1,82 (м, 2 H), 1,49 (уш.с., 2 H) и 1,07 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P36: (1R*,3R*,5S*)-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид

Стадия A: трет-Бутил-(1R*,3S*,5S*)-3-((метилсульфонил)окси)-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилат

К смеси трет-бутил-3-экзо-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (3,0 г, 13,2 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (3,0 мл, 17,2 ммоль, 1,3 экв.) в дихлорметане (66 мл) прибавлялиметансульфонилхлорид (1,1 мл, 14,5 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре, а затем данный раствор дважды промывали водой, один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,08 г, 13,2 ммоль, количественный выход).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 5,08 (м, 1 H), 4,28 (уш.с., 2 H), 3,00 (с, 3 H), 2,10 (уш.д., 4 H), 1,82 (уш.с., 2 H), 1,63 (д, 2 H) и 1,44 (с, 9 H).

Стадия B: трет-Бутил-(1R*,3R*,5S*)-3-(ацетилтио)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

К раствору трет-бутил-(1R*,3S*,5S*)-3-((метилсульфонил)окси)-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксилата(4,08 г, 13,2 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (50 мл) и ацетонитриле (13 мл) прибавляли тиоацетат калия (4,52 г, 39,6 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 1 часа, а затем оставили охлаждаться до комнатной температуры. К данному раствору прибавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат и после основательного перемешивания органический слой отделили, дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (над сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой, используя этилацетат и гептан в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (2,95 г, выход 78 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,20 (уш.с., 2 H), 3,98 (т, 1 H), 2,42 (уш.с., 2 H), 2,28 (с, 3 H), 1,98 (м, 4 H), 1,64 (м, 2 H) и 1,44 (с, 9 H).

Стадия C: трет-Бутил-(1R*,3R*,5S*)-3-сульфамоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

К раствору трет-бутил-(1R*,3R*,5S*)-3-(ацетилтио)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (2,95 г, 10,3 ммоль, 1,0 экв.) в воде (10,3 мл) и уксусной кислоте (103 мл) прибавляли N-хлорсукцинимид (4,1 г, 30,9 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали до около 20-30 мл до того, как полученный раствор по каплям прибавляли к раствору гидроксида аммония (25 % мас. в воде; 400 мл) и после этого перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Раствор затем подкисляли соляной кислотой (водная, 1 M) до pH 7-8 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения(387 мг, выход 12 %), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,33 (уш.с., 2 H), 3,11 (м, 1 H), 2,00 (м, 4 H), 1,82 (м, 2 H), 1,64 (м, 2 H) и 1,44 (с, 9 H).

Стадия D: (1R*,3R*,5S*)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид гидрохлорид

К раствору трет-бутил-(1R*,3R*,5S*)-3-сульфамоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (387 мг, 1,33 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) прибавляли раствор хлористого водорода (4 M раствор в диоксане, 3,3 мл, 13,3 ммоль, 10,0 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем данный растворитель декантировали и прибавляли дихлорметан и затем декантировали снова. Это позволило получить неочищенное указанное в заголовке соединение (200 мг, выход 66 %), которое использовали без очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 9,40 (уш.с., 1 H), 9,20 (уш.с., 1 H), 6,93 (уш.с., 2 H), 4,01 (м, 2 H), 3,32 (м, 1 H), 2,18 (м, 1 H), 1,98 (м, 6 H) и 1,79 (м, 1 H).

Стадия E: (1R*,3R*,5S*)-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из (1R*,3R*,5S*)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамида гидрохлорида и ацетона. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь 3,5 M раствора аммиака в метаноле в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, выход 21 %) в негомогенном состоянии, которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,61 (с, 2 H), 3,50 (с, 2 H), 3,12 (м, 2 H), 1,82 (м, 4 H), 1,50 (м, 4 H) и 0,97 (д, 6 H).

Промежуточное соединение P37: 1-Изопропилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P33) и ацетона, но триэтиламина не требовалось. Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход 6 %) использовали без очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,87 (уш.с., 2 H), 3,82 (м, 1 H), 3,39 (м, 2 H), 3,23 (т, 2 H), 2,32 (м, 1 H) и 0,81 (д, 6 H).

Промежуточное соединение P38:1'-Этил-[1,4'-бипиперидин]-4-сульфонамид

Суспензию 4-пиперидинсульфонамида гидрохлорида (0,35 г, 1,6 ммоль) в ацетонитриле (14 мл) перемешивали с триэтиламином (0,17 г, 0,24 мл, 1,7 ммоль) в течение 30 минут. К ней прибавляли 1-этил-4-пиперидон (0,21 г, 0,23 мл, 1,6 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,43 г, 2,0 ммоль). Перемешивание продолжили в течение 20 часов, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал суспендировали в нескольких мл дихлорметана/метанола/7N раствора аммиака в метаноле (1:1:1) и очищали хроматографией (40 г Silicycle SiO2 картридж черезшприцевой фильтр, элюируя 5-30 % 3,5 N раствором аммиака/метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, выход 90 %).

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,09 (м, 4 H), 2,88 (м, 1 H), 2,52 (к, 2 H), 2,40 (м, 1 H), 2,27 (м, 2 H), 2,15 (м, 4 H), 1,84 (м, 4 H), 1,64 (м, 2 H) и 1,13 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P39: 1-Метилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-метилпирролидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P27) из азетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P33) и формальдегида. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь 3,5 M раствора аммиака в метаноле в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, выход 16 %).

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,08 (м, 1 H), 3,91 (т, 2 H), 3,87 (т, 2 H) и 2,54 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P40: 2-Этил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид

Стадия А: трет-Бутил-6-((метилсульфонил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

К раствору трет-бутил-6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (2 г, 9,4 ммоль) в дихлорметане (25 мл) прибавляли триэтиламин (2,6 мл, 18,8 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C и по каплям прибавляли раствор метансульфонилхлорида (0,8 мл, 10,3 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, а затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), отфильтровали и выпарили с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 100 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,89 (м, 1 H), 3,94 (с, 4 H), 2,99 (с, 3 H), 2,70 (м, 2 H), 2,48 (м, 2 H) и 1,44 (с, 9 H).

Стадия B: трет-Бутил-6-(ацетилтио)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

К раствору трет-бутил-6-((метилсульфонил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1 г, 3,4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и диметилформамиде (40 мл) прибавляли тиоацетат калия (1,57 г, 13,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 18 часов и после охлаждения выливали в воду (200 мл) и этилацетат (100 мл). Смесь разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой (4×) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, до того как сушили (сульфат натрия), фильтровали и выпарили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1 г, выход 100 %) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 3,96 (с, 2 H), 3,90 (м, 1H), 3,86 (с, 2 H), 2,65 (м, 2 H), 2,27 (с, 3 H), 2,18 (м, 2 H) и 1,42 (с, 9 H).

Стадия C: трет-Бутил-6-сульфамоил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

Смесь трет-бутил-6-(ацетилтио)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (650 мг, 2,4 ммоль), уксусной кислоты (5 мл) и воды (1 мл) охлаждали на лед/вода. Порциями прибавляли N-хлорсукцинимид (960 мг, 7,8 ммоль) в течение 10 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа до того, как вылили в холодный водный раствор гидроксида аммония (50 мл, 25 %). Смесь оставили перемешиваться в течение 18 часов при комнатной температуре до того, как растворители выпарили в вакууме, а остаток растирали в тетрагидрофуране и декантировали. Объединенные слои тетрагидрофурана выпарили, и остаток очищали на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (9:1) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получили в виде белой пены (240 мг, выход 36 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,87 (уш.с., 2 H), 3,96 (с, 4 H), 3,72 (м, 1 H), 2,62 (м, 4 H) и 1,44 (с, 9 H).

Стадия D: 2-Азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид

К раствору трет-бутил-6-сульфамоил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (240 мг, 0,87 ммоль) в дихлорметане (10 мл) прибавляли трифторуксусную кислоту (0,26 мл, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов, и растворители выпарили. Остаток растворили в метаноле и очищали на ионообменной смоле Amberlite 410 с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 67 %) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,93 (с, 4 H), 3,66 (м, 1 H) и 2,64 (м, 4 H).

Стадия E: 2-Этил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид

Получали, следуя методике, описанной для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из этилиодида и 2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамида. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой, используя этилацетат и метанол (9:1) в качестве элюента с получением продукта в виде смеси с триэтиламиновыми солями. Неочищенный продукт растворили в метаноле и отфильтровали через Amberlite 410. Растворитель выпарили с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, выход 15 %).

¹H ЯМР (CD3 OD): δ = 3,67 (м, 1 H), 3,24 (д, 4 H), 2,50 (д, 4 H), 2,43 (к, 2 H) и 0,95 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P41: 1-(1-Изопропилазетидин-3-ил)пирролидин-3-сульфонамид

Стадия А: 1-(Азетидин-3-ил)пирролидин-3-сульфонамид дигидрохлорид

К раствору трет-бутил-3-(3-сульфамоилпирролидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (726 мг, 2,38 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (24 мл) прибавляли хлористый водород в диоксане (4 M, 6,0 мл, 23,8 ммоль, 10,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде дигидрохлоридной соли (774 мг, 2,38 ммоль, выход 100 %), которую использовали без очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 9,60 (уш.с., 1 H), 9,17 (уш.с., 1 H), 7,24 (с, 2 H), 4,34 (м, 4 H), 4,11 (м, 3 H), 3,91 (м, 2 H) и 2,23 (м, 4 H).

Стадия B: 1-(1-изо-Пропилазетидин-3-ил)пирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из 1-(азетидин-3-ил)пирролидин-3-сульфонамида дигидрохлорида и ацетона, но требовалось 2,5 эквивалента триэтиламина. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь 3,5 M раствора аммиака в метаноле в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, выход 38 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,91 (с, 2 H), 3,58 (м, 1 H), 3,24 (т, 2 H), 2,98 (м, 1 H), 2,90 (м, 3 H), 2,52 (м, 2 H), 2,38 (к, 1 H), 2,21 (м, 1 H), 2,01 (м, 2 H) и 0,81 (д, 6 H).

Промежуточное соединение P42: (1R*,3R*,5S*)-8-Этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из иодэтана и (1R,3R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамида гидрохлорида. Указанное в заголовке соединение (36 мг, выход 41 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,63 (уш.с., 2 H), 3,97 (уш.с., 2 H), 3,10 (к, 2 H), 2,98 (уш.с., 1 H), 2,58 (м, 2 H), 2,30 (м, 2 H), 2,11 (м, 4 H) и 1,11 (м, 3 H).

Промежуточное соединение P43: 1-Этилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-этилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P6) из азетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P33) и этилиодида. Это позволило получить указанное в заголовке соединение неочищенным (15 мг, выход 9 %), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,11 (м, 1 H), 3,81 (т, 2 H), 3,62 (т, 2 H), 2,74 (к, 2 H) и 1,02 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P44: 1-(2,2,2-Трифторацетил)пирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4) из пирролидин-3-сульфонамида и бис-трифторуксусного ангидрида. Это позволило получить указанное в заголовке соединение (72 мг, выход 36 %), которое использовали без очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,08 (м, 1 H), 3,91 (м, 3 H), 3,63 (м, 1 H), 2,45 (м, 1 H) и 2,38 (м, 1 H).

Промежуточное соединение P45:1-(Циклопропилметил)пиперидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-этилпиперидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P15), используя пиперидин-3-сульфонамид гидрохлорид (0,5 г, 3,2 ммоль) и иодметилциклопропан (0,29 мл, 0,58 г, 3,2 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 1,26 ммоль, выход 40 %) после очистки на колонке.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 3,41 (уш.д., 1 H), 3,31 (м, 1 H), 2,96 (уш.д., 1 H), 2,44 (т, 1 H), 2,36 (д, 2 H), 2,20 (м, 2 H), 1,91 (м, 1 H), 1,71 (м, 2 H), 0,90 (м, 1 H), 0,57 (м, 2 H) и 0,15 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P46: 1-Метилпиперидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-этилпиперидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P15), используя пиперидин-3-сульфонамид гидрохлорид (0,5 г, 3,2 ммоль) и метилиодид (0,20 мл, 0,45 г, 3,2 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 1,35 ммоль, выход 43 %). Неочищенный продукт использовали непосредственно без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,2-3,4 (м, 3 H), 2,97 (уш.д., 1 H), 2,45 (с, 3 H), 2,38 (уш.т., 1 H), 2,20 (м, 1H), 1,90 (уш.д., 1 H) и 1,5-1,8 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P47: Бензил-3-сульфамоилазетидин-1-карбоксилат

К перемешиваемому растворубензил-3-(хлорсульфонил)азетидин-1-карбоксилата (2,0 г, 6,9 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°C прибавляли аммиак (7 N раствор в метаноле, 30 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры, и концентрировали с получением белого твердого вещества, растирали с ТГФ, а полученное указанное в заголовке соединение выделяли фильтрованием в виде белого твердого вещества (выход 95 %) и использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 7,3 (м, 5 H), 5,05 (д, 2 H), 4,25 (м, 2 H), 4,13 (м, 2 H) и 2,47 (м, 1 H).

Промежуточное соединение P48: N,N-Диметил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамид

К раствору карбонилдиимидазола (162 мг, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли диметиламин гидрохлорид (81 мг, 1,0 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К суспензии прибавляли триэтиламин (0,42 мл, 3,0 ммоль, 3,0 экв.) и пиперидин-4-сульфонамид гидрохлорида (200 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и прибавляли дополнительные порции карбонилдиимидазола (162 мг, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,42 мл, 3,0 ммоль, 3,0 экв.) и 2 M диметиламина в тетрагидрофуране (0,5 мл, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи прибавляли больше 2 M раствора диметиламина в тетрагидрофуране (2 мл, 4,0 ммоль, 4,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней до того, как перенесли в микроволновую пробирку и прибавили дополнительную порцию 2 M раствора диметиламина в тетрагидрофуране (2,0 мл, 4,0 ммоль, 4,0 экв.). Пробирку нагревали до 50°C в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу, а затем подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь триэтиламина и метанола (соотношение 1:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, выход 31 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,72 (с, 2 H), 3,60 (д, 2 H), 2,98 (м, 1 H), 2,72 (м, 8 H), 1,94 (д, 2 H), 1,52 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P49: 1-(1-Изопропилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид

Стадия А: трет-Бутил-3-(4-сульфамоилпиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из пиперидин-4-сульфонамид гидрохлоридной соли (0,35 г, 1,6 ммоль) и 1-Boc-азетидинона (0,28 г, 1,6 ммоль), используя 2 эквивалента триэтиламина. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь 3,5 M раствора аммиака в метаноле в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого воскообразного вещества (236 мг, выход 47 %).

ВЭЖХ-МС: 100% (ELSD), M 319+1 (ACPI полож.)

¹H ЯМР (метанол-d4): δ = 4,37 (с, 2H), 3,94 (дд, J = 8,8, 7,2 Гц, 2H), 3,77 (дд, J = 9,0, 5,3 Гц, 2H), 3,09 (тт, J = 7,1, 5,3 Гц, 1H), 3,00 - 2,81 (м, 3H), 2,22 - 2,08 (м, 2H), 1,98 - 1,70 (м, 4H), 1,41 (с, 9H).

Стадия B: 1-(Азетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид дигидрохлорид

трет-Бутил-3-(4-сульфамоилпиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,23 г, 0,7 ммоль) из стадии A суспендировали в HCl в диоксане (4N, 9 мл, 36 ммоль) и перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Растворители выпарили в вакууме, а остаток один раз отогнали с диоксаном (25 мл) с получением неочищенного продукта (250 мг, количеств. выход), который в таком виде использовали на следующей стадии.

ВЭЖХ-МС: 97% (ELSD), M 291+1 (ACPI полож.)

¹H ЯМР (метанол-d4): δ = 4,72 - 4,57 (м, 2H), 4,44 - 4,28 (м, 3H), 3,61 (д, J = 11,7 Гц, 2H), 3,26 (дд, J = 11,1, 4,2 Гц, 2H), 3,01 (с, 1H), 2,44 (дд, J = 14,3, 3,1 Гц, 2H), 2,24 (т, 1H), 1,61 (с, 1H).

Стадия C: 1-(1-Изопропилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид

Получали, следуя методики, описанной для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из 1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамида дигидрохлорида (100 мг, 0,31 ммоль) из стадии B и ацетона (0,03 мл, 22 мг, 0,39 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (70 мг, выход 87 %), после очистки колоночной хроматографией.

ВЭЖХ-МС: 59+40% (ELSD) показал два пика, оба имевших M 262+1 (ACPI полож.)

¹H ЯМР (метанол-d4): δ = 3,55 (т, J = 6,5 Гц, 2H), 3,02 - 2,82 (м, 6H), 2,49 (г, J = 6,2 Гц, 1H), 2,13 (ддд, J = 12,0, 4,2, 2,2 Гц, 2H), 1,88 (дд, J = 11,3, 2,1 Гц, 2H), 1,77 (кд, J = 12,1, 3,5 Гц, 2H), 0,97 (д, J = 6,3 Гц, 6H).

Промежуточное соединение P50: 2-Изопропил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид

К раствору 2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамида (50 мг, 0,28 ммоль) и ацетона (25 мг, 0,43 ммоль, 1,5 экв.) в ацетонитриле (5 мл) прибавляли триацетоксиборогидрид натрия (89 мг, 0,43 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал растворили в метаноле и обрабатывали ионообменной смолой Amberlite 410. Смесь отфильтровали и метанол выпарили. Остаток растирали в ТГФ. Смесь отфильтровали и выпарили ТГФ с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 65 %), которое использовали в таком виде.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,71 (м, 1H), 3,25 (м, 4H), 2,53 (м, 4H), 2,33 (м, 1H), 0,93 (д, 6H).

Промежуточное соединение P51: 2-Метил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид

К раствору 2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамида (50 мг, 0,28 ммоль) и формальдегида (32 мкл, 37% в воде, 0,43 ммоль, 1,5 экв.) в ацетонитриле (5 мл) прибавляли триацетоксиборогидрида натрия (90 мг, 0,43 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал растворили в метаноле и обрабатывали ионообменной смолой Amberlite 410. Смесь отфильтровали и метанол выпарили. Остаток растирали в ТГФ. Смесь отфильтровали и выпарили ТГФ с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 74 %), которое использовали в таком виде.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,71 (м, 1H), 3,37 - 3,21 (м, 4H), 2,52 (м, 4H), 2,29 (с, 3H).

Промежуточное соединение P52: 1-(Пентан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 3-пентанона. Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 12 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,86 (с, 2 H), 3,82 (м, 1 H), 3,42 (т, 2 H), 3,21 (т, 2 H), 2,03 (м, 1 H), 1,24 (м, 4 H), 0,74 (м, 6 H).

Промежуточное соединение P53: 1-Этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-сульфонамида, ацетона и уксусной кислоты, но триэтиламина не требовалось. Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход 11 %) использовали без дополнительной очистки. Ожидаемый изопропильный аналог не выделили.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 7,09 (м, 2H), 6,70 (м, 2H), 4,52 (уш.с., 2H), 3,60 (м, 3H), 3,44 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 1,17 (т, 3H).

Промежуточное соединение P54: 1-(2,2,2-Трифторэтил)пиперидин-4-сульфонамид

Стадия А: 1-(2,2,2-Трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамид

Суспензию пиперидин-4-сульфонамид гидрохлоридной соли (600 мг, 2,7 ммоль) перемешивали с триэтиламином (0,75 мл, 0,54 г, 5,4 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) в течение 30 минут. К данной суспензии прибавляли трифторуксусный ангидрид (0,38 мл, 0,57 г, 2,7 ммоль) и перемешивание продолжили в течение 20 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворили в метаноле, затем использовали колонку с силикагелем (40 g) и элюировали 0-30% метанолом в ДХМ с получением 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (182 мг, выход 26%), загрязненного бистрифторацетилированным побочным продуктом. Его использовали на следующей стадии в таком виде.

ВЭЖХ-МС: 76% (ELSD), M 260+1 (ACPI полож.).

ВЭЖХ-МС: 23% (ELSD), M 356+1 (ACPI полож.) для бистрифторацетилированного побочного продукта.

¹H ЯМР (метанол-d4): δ = 7,39 (с, 1H), 4,64 - 4,47 (м, 1H), 4,10 (д, J = 13,1 Гц, 1H), 3,51 (тт, J = 11,4, 4,0 Гц, 1H), 3,22 (дт, J = 12,6, 3,5 Гц, 2H), 2,87 (тд, J = 13,0, 2,9 Гц, 1H), 2,21 (ддт, J = 20,3, 13,9, 3,2 Гц, 2H), 1,78 (ддтт, J = 24,0, 16,4, 7,6, 4,4 Гц, 2H).

Стадия B: 1-(2,2,2-Трифторэтил)пиперидин-4-сульфонамид

1-(2,2,2-Трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамид со стадии A (65 мг, 0,22 ммоль) растворили в ТГФ (3,25 мл) и охлаждали до 0°C. К данному раствору по каплям прибавляли аддукт боран-ДМС(94%, 9,9M, 0,10 мл, 1,01 ммоль) при 0°C, а затем смесь нагревали до кипения в течение 4 часов и последовательно оставили охлаждаться до комнатной температуры в течение выходных. Данную смесь гасили MeOH до тех пор, пока больше не наблюдали выделение газа, а затем выпарили в вакууме и дважды отогнали с метанолом. Сушка в вакууме дала неочищенный продукт в виде прозрачного масла (со слабым запахом ДМС, которое очищали ISCO 5-30% MeOH (3,5N раствор NH3) в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, выход 56 %).

ВЭЖХ-МС: 100% (ELSD), M 246+1 (ACPI полож.)

¹H ЯМР (метанол-d4): δ = 3,16 - 3,00 (м, 4H), 2,88 (тт, J = 12,2, 3,8 Гц, 1H), 2,42 (тд, J = 12,0, 2,5 Гц, 2H), 2,08 (дт, J = 13,1, 2,9 Гц, 2H), 1,80 (кд, J = 12,4, 4,1 Гц, 2H), 1,17 (т, J = 7,1 Гц, 1H), 1,00 - 0,81 (м, 1H).

Промежуточное соединение P55: (1R*,3S*,5S*)-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид

Стадия А: трет-Бутил-(1R*,3R*,5S*)-3-((метилсульфонил)окси)-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилат

Получали, как описано для трет-бутил-(1R*,3S*,5S*)-3-((метилсульфонил)окси)-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксилата (Промежуточное соединение P36 стадия A) из трет-бутил-3-эндо-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 81 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 5,02 (т, 1H), 4,21 (уш.с., 2H), 3,00 (с, 3H), 2,03 (м, 8H), 1,45 (с, 9H).

Стадия B: трет-Бутил-(1R*,3S*,5S*)-3-(ацетилтио)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Получали, как описано для трет-бутил-(1R*,3R*,5S*)-3-(ацетилтио)-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксилата (Промежуточное соединение P36 стадия B) из трет-бутил-(1R*,3R*,5S*)-3-((метилсульфонил)окси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, выход 53 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,19 (уш.с., 2H), 3,87 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,98 (м, 2H), 1,79 (д, 6H), 1,45 (с, 9H).

Стадия C: трет-Бутил-(1R*,3S*,5S*)-3-сульфамоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Получали, как описано для трет-бутил-(1R*,3R*,5S*)-3-сульфамоил-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксилата (Промежуточное соединение P36 стадия C) из трет-бутил-(1R*,3S*,5S*)-3-(ацетилтио)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, за исключением того, что неочищенное указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой, используя гептан и этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, выход 14 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,50 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 2,03 (м, 4H), 1,68 (м, 4H), 1,46 (с, 9H).

Стадия D: (1R*,3S*,5S*)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид гидрохлорид

Получали, как описано для (1R*,3R*,5S*)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамида гидрохлорида (Промежуточное соединение P36 стадия D) из трет-бутил-(1R*,3S*,5S*)-3-сульфамоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения (203 мг, количественный выход).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 9,28 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 6,90 (с, 2H), 4,04 (м, 2H), 3,95 (с, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,96 (м, 6H), 1,82 (д, 1H).

Стадия E: (1R*,3S*,5S*)-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из (1R*,3S*,5S*)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамида гидрохлорида, за исключением того, что неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой, используя дихлорметан и смесь 7M раствора аммиака в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, выход 16 %), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,24 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,53 (м, 2H), 2,49 (м, 1H), 2,20 (м, 5H), 2,00 (м, 2H), 1,37 (д, 6H).

Промежуточное соединение P56: (1R*,3S*,5S*)-8-Этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-этилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P6) из (1R*,3S*,5S*)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамида гидрохлорида с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, выход 34 %), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,10 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,08 (м, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,24 (м, 5H), 2,02 (м, 2H), 1,34 (м, 3H).

Промежуточное соединение P57:1-Бензилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и бензилбромида. Указанное в заголовке соединение (57 мг, выход 25 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 7,24 (м, 5 H), 6,93 (с, 2 H), 3,92 (м, 1 H), 3,58 (с, 2 H), 3,46 (т, 2 H), 3,35 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P58:1-(1-Этилпиперидин-4-ил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и1-этил-4-пиперидона. Указанное в заголовке соединение (111 мг, выход 44 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,88 (с, 2 H), 3,85 (м, 1 H), 3,42 (т, 2 H), 3,22 (т, 2 H), 2,71 (м, 2 H), 2,27 (к, 2 H), 2,02 (м, 1 H), 1,87 (м, 2 H), 1,57 (дд, 2 H), 1,09 (м, 2 H), 0,95 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P59: 1-Ацетилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-ацетилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P7) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида. Указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 20%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,57 (м, 1 H), 4,50 (м, 2 H), 4,36 (м, 2 H), 1,98 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P60: 1-(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и тетрагидро-4H-пиран-4-она. Указанное в заголовке соединение (112 мг, выход 50 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,89 (с, 2 H), 3,86 (м, 1 H), 3,77 (дт, 2 H), 3,44 (т, 2 H), 3,24 (м, 3 H), 2,98 (к, 1 H), 2,26 (тк, 1 H), 1,55 (дд, 2 H), 1,11 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P61: 1-Пропилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 1-бромпропана. Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход 8 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,88 (с, 2 H), 3,87 (м, 1 H), 3,44 (т, 2 H), 3,22 (т, 2 H), 2,32 (т, 2 H), 1,24 (м, 2 H), 0,80 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P62:трет-Бутил-3-сульфамоилазетидин-1-карбоксилат

Стадия А: трет-Бутил-3-(ацетилтио)азетидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-иодазетидин-1-карбоксилата (17,2 г, 60,8 ммоль, 1,0 экв.) и тиоуксусной кислоты (8,7 мл, 121,6 ммоль, 2,0 экв.) в диметилформамиде (83 мл) порциями прибавляли карбонат цезия (39,6 г, 121,6 ммоль, 2,0 экв.). Реакция была экзотермической во время данного прибавления. Затем реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 1 часа для полного завершения превращения. Смесь разбавляли водой (600 мл), а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (600 мл). Органический слой дважды промывали водой(600 мл), один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт подвергали флеш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (8,76 г, выход 62 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,35 (т, 2 H), 4,10 (м, 1 H), 3,78 (дд, 2 H), 2,28 (с, 3 H), 1,39 (с, 9 H).

Стадия B: трет-Бутил-3-(хлорсульфонил)азетидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-(ацетилтио)азетидин-1-карбоксилата (8,76 г, 37,9 ммоль, 1,0 экв.) в воде (38 мл) и уксусной кислоте (380 мл) прибавляли N-хлорсукцинимид (15,2 г, 113,7 ммоль, 3,0 экв.). Суспензию перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре с получением прозрачного раствора и завершения превращения. Реакционную смесь разбавляли водой(600 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (600 мл). Органический слой дважды промывали водой(600 мл), один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали, а затем использовали в таком виде для следующей реакции без дополнительной концентрации органического слоя.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,57 (м, 1 H), 4,38 (м, 4 H), 1,42 (с, 9 H).

Стадия C: трет-Бутил-3-сульфамоилазетидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-(хлорсульфонил)азетидин-1-карбоксилата (макс. 37,9 ммоль) в дихлорметане (600 мл) прибавляли 7M раствор аммиака в метаноле (55 мл, 379 ммоль, 10 экв.). Прозрачный раствор перемешивали в течение получаса при комнатной температуре. Суспензию концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу, а затем подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (2,67 г, 11,3 ммоль, выход за две стадии 30 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 7,18 (с, 2 H), 4,10 (м, 2 H), 3,98 (м, 3 H), 1,39 (с, 9 H).

Промежуточное соединение P63:Метил-2-(3-сульфамоилазетидин-1-ил)ацетат

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и метилбромацетата. Указанное в заголовке соединение (43 мг, выход 21 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,92 (с, 2 H), 3,92 (м, 1 H), 3,58 (м, 5 H), 3,41 (дд, 2 H), 3,29 (с, 2 H).

Промежуточное соединение P64: 1-Изопропил-2-оксопирролидин-3-сульфонамид

Стадия А: 2-Бром-4-хлорбутаноилхлорид

К раствору 4-хлорбутаноилхлорида (25 г, 177,31 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (45 мл) прибавляли NBS (47,34 г, 265,97 ммоль, 1,5 экв.) и SOCl2 (1,05 г, 8,87 ммоль, 643,13 мкл, 0,05 экв.), с последующим прибавлением HBr (1,33 г, 6,58 ммоль, 892,86 мкл, чистота 40%, 0,037 экв.) при 25°C. Смесь перемешивали при 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли гексаном (300 мл) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (35 г, неочищенное),которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,87-4,80 (м, 1 H), 3,76-3,74 (м, 2 H) и 2,59-2,44 (м, 2 H).

Стадия B: 2-Бром-4-хлор-N-изопропилбутанамид

К раствору 2-бром-4-хлорбутаноилхлорида (20 г, 90,95 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (50 мл) прибавляли пропан-2-амин (6,45 г, 109,14 ммоль, 9,38 мл, 1,2 экв.) при 0°C. Смесь нагревали до 25°C и перемешивали при 25°C в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (200 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (19,1 г, 78,75 ммоль, выход 87%).

Стадия C: 3-Бром-1-изопропилпирролидин-2-он

К раствору 2-бром-4-хлор-N-изопропилбутанамида (19 г, 78,34 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (200 мл) прибавляли NaH (6,27 г, 156,67 ммоль, чистота 60%, 2 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь погасили H2O (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, петролейный эфир: этилацетат =от 20:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,5 г, 55,80 ммоль, выход 71 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,41-4,31 (м, 2 H), 3,46-3,43 (м, 1 H), 3,32-3,29 (м, 1 H), 2,55-2,49 (м, 1 H), 2,32-2,30 (м, 1 H) и 1,16-1,14 (м, 6 H).

Стадия D: Метил-3-((1-изопропил-2-оксопирролидин-3-ил)сульфонил)пропаноат

К раствору 3-бром-1-изопропилпирролидин-2-она (1 г, 4,85 ммоль, 1 экв.) в ДМСО (10 мл) прибавляли 3-метокси-3-оксо-пропан-1-сульфинат натрия (845 мг, 4,85 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь погасили водой (80 мл) и экстрагировали этилацетат (3 × 80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, петролейный эфир: этилацетат =от 10:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 3,97 ммоль, выход 82 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,37-4,33 (м, 1 H), 3,97-3,93 (м, 1 H), 3,82-3,72 (м, 5 H), 3,58-3,51 (м, 1 H), 3,39-3,38 (м, 1H), 2,94-2,90 (м, 2 H), 2,77-2,73 (м, 1 H), 2,44-2,34 (м, 1 H) и 1,18 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 277,9 (M+H)+ (ES+).

Стадия E: 1-Изопропил-2-оксопирролидин-3-сульфинат натрия

К раствору метил-3-((1-изопропил-2-оксопирролидин-3-ил)сульфонил)пропаноата (0,6 г, 2,16 ммоль, 1 экв.) в смеси MeOH (4,8 мл) и ТГФ (4,8 мл) прибавляли раствор NaOMe в MeOH (6,2 M, 1,05 мл, 3 экв.) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (461,3 мг, неочищенное) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,34-4,27 (м, 1 H), 3,53-3,41 (м, 1 H), 3,19-3,15 (м, 2 H), 2,54-2,51 (м, 1 H), 2,17-2,12 (м, 1 H) и 1,19-1,14 (м, 6 H).

ЖХМС: m/z 192,0 (M+H)+ (ES+).

Стадия F: 1-Изопропил-2-оксопирролидин-3-сульфонамид

К раствору1-изопропил-2-оксопирролидин-3-сульфината натрия (461 мг, 2,16 ммоль, 1 экв.) в ДМСО (6 мл) прибавляли раствор (аминокси)сульфоновой кислоты (1,22 г, 10,82 ммоль, 5 экв.) и AcONa (709 мг, 8,65 ммоль, 4 экв.) в H2O (2 мл) при 0°C. Смесь нагревали до 25°C и перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрпрессную лепешку промывали MeOH (10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (см. “Экспериментальные способы”, “Способ очистки 2”) с получением указанного в заголовке соединения (219,8 мг, 1,07 ммоль, выход 49%, чистота 100%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,92 (уш.с., 2 H), 4,18-4,15 (м, 1 H), 3,91-3,88 (м, 1 H), 3,33-3,27 (м, 2H), 2,38-2,30 (м, 2 H) и 1,10-1,03 (м, 6 H).

ЖХМС: m/z 206,9 (M+H)+ (ES+).

Промежуточное соединение P65: 1-(1-Ацетилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид

Суспензию дигидрохлоридной соли 1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамида (95%, 250 мг, 0,81 ммоль) и триэтиламина (0,23 мл, 164 мг, 1,63 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в течение 30 минут. К указанной суспензии прибавляли уксусный ангидрид (0,08 мл, 87 мг, 0,85 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 20 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворили в метаноле, затем использовали колонку с силикагелем (40 г) и элюировали 0-30% метанолом в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, выход 43 %).

ВЭЖХ-МС: 100% (ELSD), M 261+1 (ACPI полож.)

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,72 (с, 2H), 4,08 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 3,91 (дд, J = 8,6, 5,1 Гц, 1H), 3,81 (дд, J = 9,7, 7,2 Гц, 1H), 3,61 (дд, J = 9,8, 5,1 Гц, 1H), 3,13 - 2,98 (м, 1H), 2,94 - 2,72 (м, 3H), 2,04 - 1,92 (м, 2H), 1,90 - 1,73 (м, 5H), 1,59 (кт, J = 12,9, 3,5 Гц, 2H).

Промежуточное соединение P66: 1-(1-Метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид

Суспензию дигидрохлоридной соли 1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамида (95%, 200 мг, 0,65 ммоль) и триэтиламина (0,19 мл, 138 мг, 1,36 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали в течение 30 минут. Раствор формалина (37% мас./мас., 15% метанол, 0,09 мл, 0,81 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (1,25 eq., 178 мг, 0,81 ммоль) порциями прибавляли к полученной суспензии. Перемешивание продолжали в течение 20 часов при температуре окружающей среды, затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворили в 3,5N растворе аммиака в метаноле и пропустили через картридж из диоксида кремния (40 г, silicycle). Указанное в заголовке соединение (65 мг, выход 38 %) выделяли, элюируя градиентом 0-30% 3,5N раствором (аммиак/метанол) в ДХМ.

ВЭЖХ-МС: 100% (ELSD), M 233+1 (ACPI полож.)

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,70 (с, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,89 - 2,66 (м, 6H), 2,25 (с, 2H), 1,95 (дд, J = 13,0, 3,5 Гц, 2H), 1,81 - 1,67 (м, 3H), 1,56 (кд, J = 12,2, 3,9 Гц, 2H).

Промежуточное соединение P67: 1-(Пентан-3-ил)пирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из пирролидин-3-сульфонамида и 3-пентанона, но триэтиламина не требовалось. Указанное в заголовке соединение (143 мг, выход 64 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,80 (с, 2H), 3,53 (м, 1H), 2,90 (дд, 1H), 2,65 (м, 2H), 2,48 (м, 1H), 2,01 (м, 3H), 1,40 (м, 4H), 0,79 (м, 6H).

Промежуточное соединение P68: 1-(втор-Бутил)пирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из пирролидин-3-сульфонамида и 2-бутанона, но триэтиламина не требовалось. Указанное в заголовке соединение (143 мг, выход 64 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,78 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,25 (к, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,40 (м, 1H), 1,15 (дд, 3H), 0,93 (т, 3H).

Промежуточное соединение P69: 1-Бутилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и бутиральдегида. Указанное в заголовке соединение (82 мг, выход 42 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,88 (с, 2 H), 3,85 (м, 1 H), 3,43 (т, 2 H), 3,22 (м, 2 H), 2,34 (т, 2 H), 1,22 (м, 4 H), 0,83 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P70: 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида (172 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и карбоната калия (691 мг, 5,0 ммоль, 5,0 экв.) в воде (5 мл) и этанола (5 мл) в микроволновой пробирке (20 мл) прибавляли 1,2-эпокси-2-метилпропан (88 мкл, 1,0 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 минут, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал суспендировали в метаноле и отфильтровали. Нанесли покрытие фильтрата на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, выход 18 %), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,86 (с, 2 H), 4,03 (с, 1 H), 3,88 (м, 1 H), 3,54 (т, 2 H), 3,36 (м, 2 H), 2,31 (с, 2 H), 1,00 (с, 6 H).

Промежуточное соединение P71: 1-Циклопропилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклопропилпирролидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P30) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре и дополнительных 8 часов при 50°C. Указанное в заголовке соединение (47 мг, выход 26 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,92 (с, 2H), 3,84 (м, 1 H), 3,50 (т, 2 H), 3,40 (т, 2 H), 1,94 (м, 1 H), 0,32 (м, 2 H), 0,19 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P72: 1-(1,3-Дифторпропан-2-ил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 1,3-дифторацетона. Указанное в заголовке соединение (87 мг, выход 40 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,93 (с, 2 H), 4,47 (м, 2 H), 4,32 (м, 2 H), 3,94 (м, 1 H), 3,59 (т, 2 H), 3,48 (т, 2 H), 2,80 (м, 1 H).

Промежуточное соединение P73: 1-(Цианометил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и бромацетонитрила. Указанное в заголовке соединение (47 мг, выход 26 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,98 (с, 2 H), 3,91 (м, 1 H), 3,62 (с, 2 H), 3,53 (м, 4 H).

Промежуточное соединение P74: 1-(2-Метоксиэтил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 2-бромэтилметилового эфира. Указанное в заголовке соединение (38 мг, выход 20 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,89 (с, 2 H), 3,87 (м, 1 H), 3,47 (т, 2 H), 3,32 (м, 2 H), 3,25 (м, 2 H), 3,18 (с, 3 H), 2,54 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P75: 1-(Циклогексилметил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и циклогексанкарбоксальдегида. Указанное в заголовке соединение (202 мг, выход 86 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,87 (с, 2 H), 3,86 (м, 1 H), 3,44 (т, 2 H), 3,22 (т, 2 H), 2,21 (д, 2 H), 1,63 (м, 5 H), 1,14 (м, 4 H), 0,81 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P76: 1-(Пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и пиридин-3-альдегида. Указанное в заголовке соединение (131 мг, выход 58 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 8,44 (м, 2 H), 7,65 (дт, 1 H), 7,32 (дд, 1 H), 6,95 (с, 2 H), 3,92 (м, 1 H), 3,61 (с, 2 H), 3,48 (т, 2 H), 3,37 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P77:N,N-Диметил-2-(3-сульфамоилазетидин-1-ил)ацетамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 2-хлор-N,N-диметилацетамида, за исключением того, что к реакционной смеси прибавляли иодид калия (0,5 экв.). Указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 18 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 7,17 (с, 2 H), 4,07 (м, 3 H), 3,90 (м, 4 H), 2,88 (с, 3 H), 2,80 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P78: 1-(2-Хлорэтил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и хлорацетальдегида (~50 % мас. в H2O). Указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 50 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,91 (с, 2 H), 3,92 (м, 1 H), 3,53 (м, 4 H), 3,36 (т, 2 H), 2,73 (т, 2 H).

Промежуточное соединение P79: 1-Циклобутилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и циклобутанона. Указанное в заголовке соединение (127 мг, выход 66 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,91 (с, 2 H), 3,86 (м, 1 H), 3,39 (т, 2 H), 3,30 (м, 2 H), 3,09 (к, 1 H), 1,87 (м, 2 H), 1,67 (м, 4 H).

Промежуточное соединение P80: 1-Изопропил-N,N-диметил-4-сульфамоилпирролидин-2-карбоксамид

Стадия А: 4-Нитробензил-2-(диметилкарбамоил)-4-сульфамоилпирролидин-1-карбоксилат

Суспензию 4-нитробензил 2-(диметилкарбамоил)-4-меркаптопирролидин-1-карбоксилата(1 г, 2,83 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл)/воде (1 мл) охлаждали на ледяной бане до 0°C. N-Хлорсукцинимид (1,13 г, 8,49 ммоль, 3,0 экв.) порциями прибавляли в течение периода 5 минут. Смесь оставили перемешиваться в течение дополнительного одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь затем вылили в раствор аммиака (50 мл, 25% раствор в воде). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Растворители выпарили, а остаток растирали с этанолом (50 мл). Прибавляли сульфат натрия (15 г), и данную смесь отфильтровали и выпарили. Остаток растворили в метаноле (50 мл) и прибавляли Amberlite 400 (OH-) (20 г). Через 18 часов перемешивания смесь отфильтровали и выпарили с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, выход 54 %) в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 8,20 (м, 2 H), 7,62 (д, 1 H), 7,53 (д, 1 H), 5,26 (д, 2 H), 4,08 - 3,66 (м, 4 H), 3,00 (м, 6 H), 2,12 (м, 2H).

Стадия B: N,N-Диметил-4-сульфамоилпирролидин-2-карбоксамид

4-Нитробензил 2-(диметилкарбамоил)-4-сульфамоилпирролидин-1-карбоксилат (610 мг, 1,53 ммоль) растворили в метаноле (10 мл). Прибавляли палладий (47 мг, 10% на угле) и данную смесь перемешивали в течение 18 часов в атмосфере водорода (баллон). Смесь отфильтровали через целит и выпарили. Остаток очищали обращенно-фазной хроматографией на силикагеле с выходом белых твердых веществ (0,5 г), которые растирали с ТГФ. Слой ТГФ декантировали и выпарили с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, выход 100 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,79 - 3,55 (м, 4 H), 3,00 (м, 6 H), 1,90 (м, 2H).

Стадия C:1-Изопропил-N,N-диметил-4-сульфамоилпирролидин-2-карбоксамид

N,N-Диметил-4-сульфамоилпирролидин-2-карбоксамид (84 мг, 0,38 ммоль) растворили в ацетонитриле (10 мл). Прибавляли ацетон (90 мг, 1,5 ммоль), с последующим прибавлением триацетоксиборогидрида натрия. Через 18 часов перемешивания при комнатной температуре растворители выпарили, а остаток очищали на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 10 %) в виде масла.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,92 (т, 1 H), 3,73 (м, 1 H), 3,46 (дд, 1 H), 3,18 (с, 3 H), 3,05 (м, 1 H), 2,95 (с, 3 H), 2,88 (м, 1 H), 2,57 (м, 1 H), 2,14 (м, 1 H), 1,08 (д, 3 H), 1,03 (д, 3 H).

Промежуточное соединение P81: 1-Этил-5-оксопирролидин-3-сульфонамид

1-Этил-5-оксопирролидин-3-сульфонилхлорид (150 мг, 0,71 ммоль) растворили в ТГФ (3 мл) и по каплям прибавляли к аммиаку (25% раствор в воде, 5 мл) при 4°C. Через 18 часов перемешивания при комнатной температуре растворители выпарили. Остаток растирали в ТГФ. Слой ТГФ декантировали и выпарили с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, выход 22 %) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,80 (м, 2 H), 3,34 (м, 3 H), 2,78 (м, 2 H), 1,13 (т, 3 H).

Промежуточное соединение P82: 1-(трет-Бутил)азетидин-3-сульфонамид

Стадия А: 1-(трет-Бутил)азетидин-3-илметансульфонат

К суспензии N-трет-бутил-3-гидроксиазетидина гидрохлорида (1,0 г, 6,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) прибавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,4 мл, 13,8 ммоль, 2,5 экв.). После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре прозрачный раствор охлаждали до 0°C и по каплям прибавляли мезилхлорид (0,5 мл, 6,6 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, оставляя нагреваться до комнатной температуры. Затем растворитель удаляли выпариванием в вакууме. Неочищенный продукт растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (456 мг, выход 37 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 5,10 (м, 1 H), 3,74 (м, 2 H), 3,47 (м, 2 H), 3,02 (с, 3 H), 1,04 (с, 9 H).

Стадия B: S-(1-(трет-Бутил)азетидин-3-ил)этантиоат

К раствору 1-(трет-бутил)азетидин-3-ил метансульфоната (269 мг, 1,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) прибавляли тиоацетат калия (447 мг, 3,9 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем в течение дополнительных 7 часов при 50°C. Растворитель удаляли выпариванием в вакууме. Неочищенный продукт растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, выход 37 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ =4,15 (м, 1 H), 3,80 (м, 2 H), 3,30 (м, 2 H), 2,31 (с, 3 H), 1,03 (с, 9 H).

Стадия C: 1-(трет-Бутил)азетидин-3-сульфонамид

К суспензии N-хлорсукцинимида (200 мг, 1,5 ммоль, 3 экв.) в ацетонитриле (2,0 мл) прибавляли соляную кислоту (водная, 2 M, 0,2 мл, 0,38 ммоль, 0,8 экв.). Раствор охлаждали на ледяной бане, после чего прибавляли раствор S-(1-(трет-бутил)азетидин-3-ил)этантиоат (90 мг, 0,48 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (1,0 мл) и убрали ледяную баню. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем по каплям прибавляли к раствору аммиака в метаноле (7 M, 50 мл, 350 ммоль, 729 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, выход 10 %).

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 3,97 (м, 1 H), 3,68 (м, 2 H), 3,51 (м, 2 H), 1,02 (с, 9 H).

Промежуточное соединение P83: 1-(Циклопропилметил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и циклопропанкарбоксальдегида. Неочищенный продукт растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, выход 94%), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,90 (с, 2 H), 3,90 (м, 1 H), 3,49 (т, 2 H), 3,30 (т, 2 H), 2,26 (д, 2 H), 0,69 (м, 1 H), 0,37 (м, 2 H), 0,07 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P84: 1-Изобутилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и изобутиральдегида. Указанное в заголовке соединение (138 мг, выход 71%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,88 (с, 2 H), 3,88 (м, 1 H), 3,46 (т, 2 H), 3,23 (м, 2 H), 2,18 (д, 2H), 1,47 (м, 1 H), 0,80 (д, 6 H).

Промежуточное соединение P85: 1-(2-Азидоэтил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-(2-хлорэтил)азетидин-3-сульфонамида (45 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (5 мл) прибавляли азид натрия (14 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Прибавляли дополнительную порцию азида натрия (56 мг, 0,88 ммоль, 4,0 экв.), и реакционную смесь нагревали до 50°C. После перемешивания в течение ночи прибавляли воду (0,4 мл), а реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 дней. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в метаноле, отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,22 ммоль, количественный выход). Неочищенное указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,93 (с, 2 H), 3,92 (м, 1 H), 3,53 (т, 2 H), 3,34 (м, 2 H), 3,21 (дд, 2 H), 2,59 (дд, 2 H).

Промежуточное соединение P86: 1-(2,2,2-Трифторэтил)азетидин-3-сульфонамид

К суспензии азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида (333 мг, 1,92 ммоль) и триэтиламина (0,67 мл, 4,8 ммоль, 2,5 экв.) в ацетонитриле (20 мл) прибавляли трифторуксусный ангидрид (0,24 мл, 1,73 ммоль, 0,9 экв.). После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение 1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-сульфонамида растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле. Неочищенное промежуточное соединение (макс. 1,92 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (20 мл), а затем охладили до 0°C. К данному раствору по каплям прибавляли диметилсульфид-боран (0,85 мл, 9,0 ммоль, 4,5 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Метанол прибавляли к реакционной смеси до тех пор, пока перестали наблюдать выделение газа, а затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергли флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, выход 5 %). Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 7,07 (с, 2 H), 4,24 - 4,08 (м, 1 H), 3,65 (т, 2 H), 3,52 (дд, 2 H), 3,31 - 3,16 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P87: 1-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана. Указанное в заголовке соединение (44 мг, выход 16 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,89 (с, 2 H), 3,88 (к, 1 H), 3,50 (м, 4 H), 3,31 (м, 2 H), 0,84 (с, 9 H), 0,01 (с, 6 H).

Промежуточное соединение P88: 1-Циклогексилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и циклогексанона. Указанное в заголовке соединение (218 мг, количественный выход) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,86 (с, 2 H), 3,83 (п, 1 H), 3,41 (т, 2 H), 3,21 (дд, 2 H), 2,00 (м, 1 H), 1,59 (м, 6 H), 1,15 (к, 2 H), 0,93 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P89: 1-Циклопентилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и циклопентанона. Указанное в заголовке соединение (204 мг, количественный выход) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,86 (с, 2 H), 3,82 (м, 1 H), 3,41 (т, 2 H), 3,18 (м, 2 H), 2,72 (м, 1 H), 1,49 (м, 6 H), 1,24 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P90: 1-(1-Иминоэтил)азетидин-3-сульфонамид

К суспензии азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида (172 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (0,49 мл, 3,5 ммоль, 3,5 экв.) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли этилацетимидат гидрохлорид (123 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение (прибл. 300 мг) растворили в воде/метанол (соотношение 1:1) (3 мл). 1 мл данного раствора очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, выход 9%).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 10,25 (с, 1 H), 7,41 (с, 2 H), 4,61 (дд, 1 H), 4,44 (м, 2 H), 4,21 (м, 2 H), 2,08 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P91: 1-(Оксетан-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 3-оксетанкарбоксальдегида. Указанное в заголовке соединение (156 мг, выход 75 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,91 (с, 2 H), 4,57 (дд, 2 H), 4,22 (т, 2 H), 3,90 (м, 1 H), 3,47 (т, 2 H), 3,28 (м, 2 H), 2,90 (м, 1 H), 2,68 (д, 2 H).

Промежуточное соединение P92: 1-(2-(Диметиламин)этил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-(цианометил)азетидин-3-сульфонамида (220 мг, 1,25 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), охлажденному до 0°C, прибавляли борандиметилсульфид (0,16 мл, 1,63 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, а затем погасили метанолом. Раствор концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение суспендировали в ацетонитриле (20 мл) и формальдегида (37% в воде стабилизировали метанолом, 186 мкл, 2,5 ммоль, 2,1 экв.), с последующим прибавлением триацетоксиборогидрида натрия (688 мг, 3,25 ммоль, 2,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, выход 14 %).

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,02 (м, 1 H), 3,67 (м, 2 H), 3,55 (м, 2 H), 2,74 (дт, 4 H), 2,56 (с, 6 H).

Промежуточное соединение P93: 1-(Пиридин-4-илметил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 4-пиридинкарбоксальдегида. Указанное в заголовке соединение (130 мг, выход 57%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 8,47 (д, 2 H), 7,26 (д, 2 H), 6,97 (с, 2 H), 3,94 (м, 1 H), 3,64 (с, 2 H), 3,52 (т, 2 H), 3,39 (т, 2 H).

Промежуточное соединение P94: 1-(Пиридин-2-илметил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 2-пиридинкарбоксальдегида. Указанное в заголовке соединение (196 мг, выход 86%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 8,46 (дд, 1 H), 7,73 (тд, 1 H), 7,32 (д, 1 H), 7,24 (м, 1 H), 6,95 (с, 2 H), 3,94 (тт, 1 H), 3,70 (с, 2 H), 3,55 (т, 2 H), 3,44 (т, 2 H).

Промежуточное соединение P95: 1-((2-Бромпиридин-3-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 2-бром-3-пиридинкарбоксальдегида. Указанное в заголовке соединение (137 мг, выход 45%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 8,27 (дд, 1 H), 7,79 (дд, 1 H), 7,44 (дд, 1 H), 7,02 (с, 2 H), 3,97 (м, 1 H), 3,67 (с, 2 H), 3,61 (т, 2 H), 3,49 (дд, 2 H).

Промежуточное соединение P96: трет-бутил-3-сульфамоил-[1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилат

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата. Указанное в заголовке соединение (350 мг, выход 24 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,95 (с, 2 H), 3,92 (м, 1 H), 3,80 (т, 2 H), 3,57 (д, 2 H), 3,48 (т, 2 H), 3,36 (м, 3 H), 1,35 (с, 9 H).

Промежуточное соединение P97: 1'-Метил-[1,3'-биазетидин]-3-сульфонамид

Стадия А: [1,3'-Биазетидин]-3-сульфонамид дигидрохлорид

К раствору трет-бутил-3-сульфамоил-[1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилата (Промежуточное соединение P96; 315 мг, 1,08 ммоль) в дихлорметане (10 мл) прибавляли 4M раствор хлористого водорода в диоксане (2,7 мл, 10,8 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 9,50 (уш.с., 1 H), 9,18 (уш.с., 1 H), 7,42 (с, 2 H), 4,57 - 4,31 (м, 3 H), 4,31 - 4,00 (м, 8 H).

Стадия B: 1'-Метил-[1,3'-биазетидин]-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-метилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P39) из [1,3'-биазетидин]-3-сульфонамида дигидрохлорида. Указанное в заголовке соединение (63 мг, выход 61%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,10 - 3,94 (м, 1 H), 3,75 - 3,60 (м, 4 H), 3,59 - 3,51 (м, 2 H), 3,51 - 3,44 (м, 1 H), 3,41 - 3,32 (м, 2 H), 2,55 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P98: 1-(2-(Метилтио)этил)азетидин-3-сульфонамид

К 0,5M раствору соляной кислоты в воде (6,0 мл, 3,0 ммоль) прибавляли (метилтио)ацетальдегид диметилацеталь (0,4 мл, 3,0 ммоль). После нагревания реакционной смеси в течение 1 часа при 50°C, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органический слой прибавляли к суспензии азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида (172 мг, 1,0 ммоль) и триэтиламина (0,17 мл, 1,2 ммоль) в ацетонитриле. После этого прибавляли триацетоксиборогидрид натрия (265 мг, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворили в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, выход 42 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,91 (с, 2 H), 3,89 (п, 1 H), 3,49 (т, 2 H), 3,33 - 3,25 (м, 2 H), 2,59 (дд, 2 H), 2,37 (дд, 2 H), 2,03 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P99: 1-(2-Фторэтил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 1-бром-2-фторэтана. Указанное в заголовке соединение (выход 10%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,91 (с, 2 H), 4,44 (т, 1 H), 4,29 (т, 1 H), 3,90 (к, 1 H), 3,53 (т, 2 H), 3,36 (т, 2 H), 2,79 - 2,69 (м, 1 H), 2,64 (т, 1 H).

Промежуточное соединение P100: 1-(Тиетан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и тиетан-3-она. Указанное в заголовке соединение (54 мг, выход 26%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,95 (с, 2 H), 3,98 - 3,83 (м, 2 H), 3,43 (п, 4 H), 3,19 (т, 2 H), 2,97 (т, 2 H).

Промежуточное соединение P101: 1-(2-(3-(Бут-3-ин-1-ил)-3H-диазирин-3-ил)этил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и (3-(бут-3-ин-1-ил)-3-(2-иодэтил)-3H-диазирина (0,8 экв.), за исключением того, что использовали более разбавленный раствор (0,02 M раствор). Указанное в заголовке соединение (выход 10%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,09 - 3,92 (м, 1 H), 3,61 (тд, 2 H), 3,47 - 3,35 (м, 2 H), 2,37 (дд, 2 H), 2,27 (т, 1 H), 2,02 (тд, 2 H), 1,60 (т, 2 H), 1,51 - 1,39 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P102: трет-Бутил-(Z)-(((трет-бутоксикарбонил)амин)(3-сульфамоилазетидин-1-ил)метилен)карбамат

К суспензии азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида (172 мг, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,49 ммоль, 3,5 ммоль) и 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (290 мг, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли дихлорида ртути (271 мг, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение выходных реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (216 мг, выход 57 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 10,24 (с, 1 H), 7,16 (с, 2 H), 4,41 - 3,94 (м, 5 H), 1,41 (с, 9 H), 1,35 (с, 9 H).

Промежуточное соединение P103: 1-(3-Метилциклобутил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 3-метилциклобутан-1-она. Указанное в заголовке соединение (79 мг, выход 39 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,88 (с, 2 H), 3,84 (тд, 1 H), 3,44 - 3,18 (м, 4 H), 2,92 (м, 1 H), 2,10 - 1,96 (м, 1 H), 1,91 - 1,78 (м, 2 H), 1,59 - 1,45 (м, 1 H), 1,39 - 1,24 (м, 1 H), 1,00 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P104: 1-(3,3-Диметилциклобутил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 3,3-диметилциклобутан-1-она. Указанное в заголовке соединение (96 мг, выход 44%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,88 (с, 2 H), 3,84 (м, 1 H), 3,34 (т, 2 H), 3,29 - 3,19 (м, 2 H), 3,08 (дк, 1 H), 1,77 - 1,62 (м, 2 H), 1,58 - 1,43 (м, 2 H), 1,03 (тд, 6 H).

Промежуточное соединение P105: 1-(Пиримидин-5-илметил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и пиримидин-5-карбоксиальдегида. Указанное в заголовке соединение (98 мг, выход 43%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 9,07 (с, 1 H), 8,69 (с, 2 H), 6,96 (с, 2 H), 3,93 (м, 1 H), 3,64 (с, 2 H), 3,52 (т, 2 H), 3,40 (т, 2 H).

Промежуточное соединение P106: 1-(Тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и тетрагидрофуран-3-она. Указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 15%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,90 (с, 2 H), 3,86 (м, 1 H), 3,70 - 3,54 (м, 2 H), 3,54 - 3,34 (м, 4 H), 3,29 - 3,19 (м, 2 H), 3,08 - 2,98 (м, 1 H), 1,83 - 1,67 (м, 1 H), 1,62 - 1,49 (м, 1 H).

Промежуточное соединение P107: 1-(втор-Бутил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 2-бутанона. Указанное в заголовке соединение (191 мг, выход 85 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,87 (с, 2 H), 3,81 (м, 1 H), 3,41 (тд, 2 H), 3,21 (т, 2 H), 2,45 - 2,34 (м, 1 H), 2,18 - 2,03 (м, 1 H), 1,42 - 1,25 (м, 1 H), 1,01 (т, 3 H), 0,78 (д, 3 H).

Промежуточное соединение P108: 1-((1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 1-метилимидазол-2-карбальдегида. Указанное в заголовке соединение (144 мг, выход 63%) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 7,03 (д, 1 H), 6,91 (с, 2 H), 6,71 (д, 1 H), 3,96 - 3,80 (м, 1 H), 3,61 (с, 2 H), 3,57 (с, 3 H), 3,45 (т, 2 H), 3,37 (дд, 2 H).

Промежуточное соединение P109: 1-(2,2-Диметилциклобутил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 2,2-диметилциклобутанона. Указанное в заголовке соединение (24 мг, выход 11 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,87 (с, 2 H), 3,90 (п, 1 H), 3,40 (дд, 2 H), 3,20 (дт, 2 H), 2,57 (д, 1 H), 1,86 - 1,72 (м, 1 H), 1,56 - 1,33 (м, 3 H), 1,00 (с, 3 H), 0,92 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P110: трет-Бутил-(E)-(((трет-бутоксикарбонил)имино)(3-сульфамоилазетидин-1-ил)метил)(метил)карбамат

Стадия А: 1-Метил-1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевина

Раствор 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (435 мг, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) охлаждали до 0 ºC на охлаждающей бане и затем прибавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 72 мг, 1,8 ммоль). Охлаждающую баню убрали. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре прибавляли метилиодид (0,19 мл, 3,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь выливали в воду и затем один раз экстрагировали дихлорметаном и один раз этилацетатом. Органические слои объединяли, дважды промывали водой, один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, выход 50%), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 3,12 (с, 3 H), 2,39 (с, 3 H), 1,51 (с, 9 H), 1,48 (с, 9 H).

Стадия B: трет-Бутил-(E)-(((трет-бутоксикарбонил)имино)(3-сульфамоилазетидин-1-ил)метил)(метил)карбамат

Получали, как описано для трет-бутил-(Z)-(((трет-бутоксикарбонил)амин)(3-сульфамоилазетидин-1-ил)метилен)карбамата (Промежуточное соединение P102) из 1-метил-1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины, за исключением того, что после перемешивания в течение выходныхк реакционной смеси прибавляли воду. Смесь трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединили, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, выход 16 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 7,23 (с, 2 H), 4,20 (уш.с., 1 H), 4,09 (п, 4 H), 2,84 (с, 3 H), 1,41 (с, 9 H), 1,36 (с, 9 H).

Промежуточное соединение P111: 1-(Циклобутилметил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и циклобутанкарбоксальдегида. Указанное в заголовке соединение (145 мг, выход 11 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,88 (с, 2 H), 3,87 (м, 1 H), 3,43 (т, 2 H), 3,29 - 3,18 (м, 2 H), 2,39 (д, 2 H), 2,22 (дт, 1 H), 1,98 - 1,85 (м, 2 H), 1,77 (м, 2 H), 1,67 - 1,49 (м, 2 H).

Промежуточное соединение P112: 1-(2-(Гидроксиимино)пропил)азетидин-3-сульфонамид

Стадия А: 1-(2-Оксопропил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и хлорацетона с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, выход 21 %).

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,06 (м, 1 H), 3,75 (тд, 2 H), 3,60 - 3,49 (м, 4 H), 2,07 (с, 3 H).

Стадия B: 1-(2-(Гидроксиимино)пропил)азетидин-3-сульфонамид

Раствор 1-(2-оксопропил)азетидин-3-сульфонамида (138 мг, 0,72 ммоль) и 7M раствора аммиака в метаноле (4,1 мл, 28,7 ммоль) охлаждали до 0 ºC и затем прибавляли гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту (81 мг, 0,72 ммоль). После перемешивания в течение3 часов, реакционную смесь отфильтровали через хлопок и остаток интенсивно промывали метанолом. Фильтраты объединили, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворили в метаноле (10 мл), а затем прибавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и маленькими порциями прибавляли иод (183 мг, 0,72 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, выход 12 %).

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,16 - 4,01 (м, 1 H), 3,82 - 3,72 (м, 2 H), 3,60 (дд, 2 H), 3,33 (п, 2 H), 1,85 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P113: 1-(1-Гидроксипропан-2-ил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и гидроксиацетона. Указанное в заголовке соединение (36 мг, выход 18 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,85 (с, 2 H), 4,41 (т, 1 H), 3,83 (т, 1 H), 3,45 (дт, 2 H), 3,27 - 3,17 (м, 3 H), 3,05 (дд, 2 H), 0,78 (д, 3 H).

Промежуточное соединение P114: 1-(1,1-Дифторпропан-2-ил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 1,1-дифторацетона. Указанное в заголовке соединение (81 мг, выход 38 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,93 (с, 2 H), 5,73 (тд, 1 H), 3,90 (м, 1 H), 3,55 (к, 2 H), 3,44 (дд, J 2 H), 2,68 - 2,57 (м, 1 H), 0,90 (д, 3 H).

Промежуточное соединение P115: 1-Аллилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и аллилбромида с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, выход 32 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,90 (с, 2 H), 5,77 - 5,57 (м, 1 H), 5,22 - 4,96 (м, 2 H), 3,96 - 3,82 (м, 1 H), 3,44 (т, 2 H), 3,31 - 3,22 (м, 2 H), 3,01 (дт, 2 H).

Промежуточное соединение P116: 1-(Проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и пропаргилбромида (80 % мас. в толуоле) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, выход 15%).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,91 (с, 2 H), 3,86 (м, 1 H), 3,43 (дт, 4 H), 3,20 (д, 2 H), 3,16 - 3,12 (м, 1 H).

Промежуточное соединение P117: 1-(3-Гидроксипропил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 3-бром-1-пропанола с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 38 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,91 (с, 2 H), 3,89 (м, 1 H), 3,49 (т, 2 H), 3,37 (т, 2 H), 3,32 - 3,24 (м, 2 H), 2,47 - 2,41 (м, 2 H), 1,39 (п, 2 H).

Промежуточное соединение P118: 1-Неопентилазетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и пивалальдегида. Указанное в заголовке соединение (71 мг, выход 35 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,90 (с, 2 H), 3,92 (м, 1 H), 3,57 (т, 2 H), 3,39 - 3,29 (м, 2 H), 2,20 (с, 2 H), 0,80 (с, 9 H).

Промежуточное соединение P119: 1-((Триметилсилил)метил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и (иодметил)триметилсилана с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 33 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,92 (с, 2H), 3,89 (т, 1H), 3,61 (уш.с., 2H), 3,31 (уш.с., 2H), 2,07 (с, 2H), -0,01 (с, 9H).

Промежуточное соединение P120: 1-(2-Гидроксипропил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-(2-оксопропил)азетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P112 стадия A, 125 мг, 0,65 ммоль) в метаноле (10 мл) прибавляли борогидрид натрия (29 мг, 0,78 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре, прибавляли больше борогидрид натрия (7,4 мг, 0,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь погасили водой (1,0 мл) и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, выход 8%).

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,09 - 3,96 (м, 1 H), 3,77 - 3,64 (м, 3 H), 3,61 - 3,48 (м, 2 H), 2,55 - 2,44 (м, 2 H), 1,12 (д, 3 H).

Промежуточное соединение P121: 1-(4-Гидроксибутил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 4-бром-1-бутанола с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, выход 20 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,98 (с, 2 H), 3,93 (м, 1 H), 3,57 (т, 2 H), 3,36 (т, 4 H), 3,16 (д, 1 H), 2,50 - 2,42 (м, 2 H), 1,47 - 1,21 (м, 4 H).

Промежуточное соединение P122: 1-(2-(3-Метил-3H-диазирин-3-ил)этил)азетидин-3-сульфонамид

Стадия А: 2-(3-Метил-3H-диазирин-3-ил)этан-1-ол

К охлажденному жидкому аммиаку (-78°C, 30 мл) прибавляли 4-гидрокси-2-бутанон (5,3 мл, 60,5 ммоль). Раствор перемешивали при -40°C в течение 4 часов, а затем снова охладили до -78°C. К охлажденной смеси по каплям прибавляли раствор гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты (7,6 г, 67 ммоль) в метаноле (60 мл). Охлаждающую баню убрали и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию отфильтровали, и остаток интенсивно промывали метанолом. Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме до около 100 мл, а затем дегазировали, пропуская азот через фильтраты в течение 20 минут. Раствор охлаждали на ледяной бане, а затем прибавляли триэтиламин (7,5 мл, 53,8 ммоль), с последующим прибавлением иода (5,0 г, 19,7 ммоль). После перемешивания в течение 1 часаприбавляли другую порцию иода (4,0 г, 15,8 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь концентрировали в вакууме до около 100 мл, прибавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия. Водный раствор трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединили, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и затем концентрировали в вакууме. Дистилляция в вакууме (90°C, 10-2 мбар) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (226 мг, выход 3 %).

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 3,53 (т, 2 H), 1,73 (с, 1 H), 1,64 (т, 2 H), 1,07 (с, 3 H).

Стадия B: 2-(3-Метил-3H-диазирин-3-ил)этил метансульфонат

Раствор 2-(3-метил-3H-диазирин-3-ил)этан-1-ола (100 мг, 1,0 ммоль) и триэтиламин (160 мкл, 1,15 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали на ледяной бане. К охлажденному раствору прибавлялиметансульфонилхлорид (93 мкл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов на ледяной бане, затем прибавляли насыщенный раствор хлорида аммония и отделили органический слой. Водный слой один раз экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали, а затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 4,13 (т, 2 H), 3,05 (с, 3 H), 1,79 (т, 2 H), 1,09 (с, 3 H).

Стадия C: 1-(2-(3-Метил-3H-диазирин-3-ил)этил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору 2-(3-метил-3H-диазирин-3-ил)этилметансульфоната (178 мг, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) прибавляли азетидин-3-сульфонамид гидрохлорид (344 мг, 2,0 ммоль), а затем карбонат калия (1,1 г, 8,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 55°C, а затем прибавляли иодид калия (158 мг, 1,0 ммоль) и N,N-диметилформамид (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при 60°C, затем отфильтровали через стеклянный фильтр. Остаток промывали метанолом. Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, выход 7 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,90 (с, 2 H), 3,92 - 3,82 (м, 1 H), 3,44 (т, 2 H), 3,21 (т, 2 H), 2,27 (т, 2 H), 1,25 (т, 2 H), 0,97 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P123: 1-((1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегида. Указанное в заголовке соединение (116 мг, выход 62 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 7,54 (с, 1 H), 7,29 (д, 1 H), 6,93 (с, 2 H), 6,32 (д, 1 H), 3,97 - 3,79 (м, 1 H), 3,43 (т, 2 H), 3,37 (с, 3 H), 3,31 - 3,24 (м, 4 H).

Промежуточное соединение P124: 1-((1-Метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбальдегида. Указанное в заголовке соединение (51 мг, выход 27 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 7,57 (д, 1 H), 6,98 (с, 2 H), 6,23 (с, 1 H), 6,07 (д, 1 H), 4,00 - 3,79 (м, 1 H), 3,49 (т, 2 H), 3,42 (с, 3 H), 3,40 - 3,33 (м, 4 H).

Промежуточное соединение P125: 1-(2-(Тетрагидрофуран-3-ил)этил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и 2-(оксолан-3-ил)ацетальдегида. Указанное в заголовке соединение (90 мг, выход 27 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,93 (с, 2 H), 3,90 (м, 1 H), 3,75 (т, 1 H), 3,68 (дт, 1 H), 3,59 (к, 1 H), 3,47 (т, 2 H), 3,26 (т, 3 H), 2,45 - 2,33 (м, 2 H), 2,09 (м, 1 H), 2,00 - 1,86 (м, 1 H), 1,42 (дт, 1 H), 1,30 (к, 2 H).

Промежуточное соединение P126: 1-((Тетрагидрофуран-3-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из азетидин-3-сульфонамида гидрохлорида и тетрагидрофуран-3-карбальдегида. Указанное в заголовке соединение (85 мг, выход 39 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,06 (т, 1 H), 3,88 - 3,66 (м, 5 H), 3,59 (т, 2 H), 3,43 (дд, 1 H), 2,66 (д, 2 H), 2,35 - 2,22 (м, 1 H), 2,12 - 1,97 (м, 1 H), 1,65 - 1,52 (м, 1 H).

Промежуточное соединение P127: 1-((Тетрагидрофуран-2-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору (тетрагидрофуран-2-ил)метанола (291 мкл, 3,00 ммоль) в дихлорметане (30 мл) прибавляли периодинан Десса-Мартина (1,40 г, 3,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа данный раствор промывали один раз насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. К органическому раствору прибавляли ацетонитрил (10 мл), азетидин-3-сульфонамид гидрохлорид (172 мг, 1,00 ммоль), триэтиламин (0,17 мл, 1,20 ммоль), а затем триацетоксиборогидрид натрия (265 мг, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в метаноле, нанесли покрытие на гидроматрицу Agilent (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, выход 35%).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,90 (с, 2 H), 3,90 (м, 1 H), 3,69 (к, 2 H), 3,60 - 3,46 (м, 3 H), 3,43 - 3,33 (м, 2 H), 2,44 (д, 2 H), 1,89 - 1,68 (м, 3 H), 1,47 (к, 1 H).

Промежуточное соединение P128: (1R,3R,5S)-8-(1-Метилазетидин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-сульфонамид

Стадия A: трет-Бутил-3-((1R,3R,5S)-3-сульфамоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)азетидин-1-карбоксилат

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из (1R*,3R*,5S*)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамида гидрохлорида и 1-Boc-3-азетидинона. Указанное в заголовке соединение (286 мг, выход 41 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,62 (с, 2 H), 3,82 (с, 2 H), 3,49 (с, 2 H), 3,20 - 3,04 (м, 4 H), 2,36 - 2,18 (м, 2 H), 1,85 - 1,74 (м, 2 H), 1,72 - 1,64 (м, 2 H), 1,58 (дд, 2 H), 1,35 (с, 9 H).

Стадия B: (1R,3R,5S)-8-(Азетидин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид дигидрохлорид

К раствору трет-бутил-3-((1R,3R,5S)-3-сульфамоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)азетидин-1-карбоксилата (286 мг, 0,83 ммоль) в дихлорметане (10 мл) прибавляли раствор хлористого водорода (4 M в диоксане, 2,1 мл, 8,3 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (237 мг, выход 89%), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 9,86 (уш.с., 1H), 9,01 (уш.с., 1H), 6,95 (д, J = 6,1 Гц, 2H), 4,46 (уш.с., 2H), 4,21 - 3,84 (м, 6H), 3,42 - 3,25 (м, 1H), 2,83 (уш.с., 2H), 2,30 (т, 2H), 2,20 - 1,97 (м, 4H).

Стадия C: (1R,3R,5S)-8-(1-Метилазетидин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из (1R,3R,5S)-8-(азетидин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамида дигидрохлорида и формальдегида (37 % мас. в воде). Указанное в заголовке соединение (37 мг, выход 35 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 4,15 (уш.с., 3 H), 3,92 (уш.с., 3 H), 2,93 (с, 3 H), 2,61 - 2,39 (м, 2 H), 2,03 - 1,89 (м, 4 H), 1,89 - 1,63 (м, 4 H).

Промежуточное соединение P129: 4-Метокси-1-метилпирролидин-3-сульфонамид

Стадия А: Бензил-3-метокси-4-сульфамоилпирролидин-1-карбоксилат

К раствору раствор аммиака в метаноле (7M, 42 мл) по каплям прибавляли раствор бензил-3-(хлорсульфонил)-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,49 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 1,5 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетат, а затемпромывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (236 мг, выход 50%).

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 7,43 - 7,28 (м, 5 H), 7,21 (с, 2 H), 5,08 (с, 2H), 4,24 (уш.с., 1 H), 3,82 - 3,64 (м, 3 H), 3,66 - 3,55 (м, 1 H), 3,46 (д, 1 H), 3,29 (с, 3 H).

Стадия B: 4-Метоксипирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для азетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P33) из бензил-3-метокси-4-сульфамоилпирролидин-1-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, выход 67%), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ = 6,98 (с, 2 H), 4,08 (дт, 1 H), 3,76 - 3,62 (м, 1 H), 3,56 - 3,33 (м, 3 H), 3,30 - 3,15 (м, 3 H), 2,99 (дд, 1 H), 2,83 (т, 1 H).

Стадия C: 4-Метокси-1-метилпирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из 4-метоксипирролидин-3-сульфонамида и формальдегида (37 % мас. в воде). Указанное в заголовке соединение ((смесь диастереомеров, 17 мг, выход 35 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD) преобладающего диастереомера: δ = 4,21 - 4,11 (м, 1 H), 3,65 (тд, 1 H), 3,40 - 3,35 (м, 2 H), 3,27 - 3,18 (м, 1 H), 2,90 (д, 1 H), 2,81 (дд, 1 H), 2,70 - 2,52 (м, 2 H), 2,35 (с, 3 H).

Промежуточное соединение P130: 1-Этил-4-метоксипирролидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P14) из 4-метоксипирролидин-3-сульфонамида и ацетальдегида. Указанное в заголовке соединение (смесь диастереомеров, 12 мг, выход 23 %) использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD3OD) преобладающего диастереомера: δ = 4,18 (д, 1H), 3,75 - 3,56 (м, 1 H), 3,38 (с, 3 H), 3,13 - 2,94 (м, 2 H), 2,72 (дд, 2 H), 2,66 - 2,50 (м, 2 H), 1,14 (дд, 3 H).

Промежуточное соединение P131: 1-(Оксетан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору азетидин-3-сульфонамида (22 мг, 0,16 ммоль) в метаноле (5 мл) прибавляли оксетан-3-он (23 мг, 0,32 ммоль) и 2 капли уксусной кислоты. Далее прибавляли цианоборогидрид натрия (20 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем растворители выпарили с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.

Данные ЯМР неочищенного продукта были очень сложными. ЖХМС показал пик с желаемой массой.

ЖХМС: m/z 193 (M+H)+ (ES+); 191 (M-H)- (ES-).

Промежуточное соединение P132:1-Изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Стадия А: 6-Хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамид

Бис(4-метоксибензил)амин (3,71 г, 14,4 ммоль) прибавляли к раствору 2-хлорпиридин-5-сульфонилхлорида (3,00 г, 13,7 ммоль) и триэтиламина (2,49 мл, 17,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ (150 мл), промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (3×40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества кремового цвета. Неочищенный продукт растирали с TBME (70 мл), отфильтровали и прополоскали с TBME (2×40 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,97 г, 83 %) в виде твердого вещества белого цвета с металлическим оттенком.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,76 (дд, J = 2,6, 0,7 Гц, 1H), 8,19 (дд, J = 8,4, 2,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J = 8,4, 0,7 Гц, 1H), 7,08 - 7,02 (м, 4H), 6,83 - 6,76 (м, 4H), 4,29 (с, 4H), 3,71 (с, 6H).

ЖХМС: m/z 433,3 (M+H)+ (ES+).

Стадия B: 6-Гидрокси-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамид

Суспензию 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамида (0,508 г, 1,17 ммоль) в этан-1,2-диоле (10 мл) обрабатывали 2 M KOH (водн.) (2,4 мл, 4,80 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 140°C в течение 18 часов. Затем реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией 2 M раствора KOH (водн.) (0,6 мл, 1,2 ммоль, 1 экв.) и нагревали при 140°C в течение дополнительных 6 часов, и дополнительной порцией 2 M раствора KOH (водн.) (0,6 мл, 1,2 ммоль, 1 экв.) и нагревали при 140°C в течение дополнительных 18 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и ДХМ (30 мл). Прибавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (5 мл) и собирали органический слой. Водную фазу экстрагировали DCM (5×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток сушили при пониженном давлении при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (542 мг, 100 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 12,17 (с, 1H), 7,86 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=9,6, 2,9 Гц, 1H), 7,11 - 7,02 (м, 4H), 6,87 - 6,79 (м, 4H), 6,37 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 4H), 3,72 (с, 6H).

ЖХМС: m/z 415,4 (M+H)+ (ES+), 413,4 (M-H)- (ES-).

Стадия C: 1-Изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид и 6-изопропокси-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамид

Гидрид натрия (60 % мас. дисперсия в минеральном масле) (36 мг, 0,91 ммоль) прибавляли к смеси 6-гидрокси-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамида (0,40 г, 0,869 ммоль) и бромида лития (0,154 г, 1,737 ммоль) в DME:ДМФА (5 мл, 4:1) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, а затем при комнатной температуре в течение дополнительных 10 минут. Затем прибавляли 2-иодпропан (0,10 мл, 1,04 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 46 часов. Реакционную смесь нагревали до 65°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры и погасили насыщенным водным раствором NH4Cl (5 мл) и разбавляли EtOAc (100 мл). Органический слой промывали водой (15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×15 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (24 г колонка, 0-100% EtOAc/изогексан) с получением 1-изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (0,28 г, 70 %) в виде белого твердого вещества и 6-изопропокси-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамида (0,11 г, 27 %).

1-Изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид:

¹H ЯМР (CDCl3) δ 7,91 (д, J = 2,7 Гц, 1H), 7,41 (дд, J = 9,6, 2,6 Гц, 1H), 7,09 - 7,04 (м, 4H), 6,84 - 6,79 (м, 4H), 6,54 (дд, J = 9,6, 0,5 Гц, 1H), 5,17 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 4,26 (с, 4H), 3,79 (с, 6H), 1,34 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 457,4 (M+H)+ (ES+).

6-Изопропокси-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамид:

1H ЯМР (CDCl3) δ 8,60 - 8,55 (м, 1H), 7,84 - 7,79 (м, 1H), 7,06 - 6,99 (м, 4H), 6,81 - 6,75 (м, 4H), 6,72 - 6,67 (м, 1H), 5,43 - 5,33 (м, 1H), 4,26 (с, 4H), 3,78 (с, 6H), 1,37 (д, J = 6,2 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 457,4 (M+H)+ (ES+).

Стадия D: 1-Изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

ТФУ (0,43 мл, 5,64 ммоль) прибавляли к раствору 1-изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (0,26 г, 0,564 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре и данную смесь перемешивали в течение 66 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток повторно растворили в ДХМ (5 мл). Продукт очищали хроматографией на силикагеле (12 г колонка, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 49 %) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: m/z 217,3 (M+H)+ (ES+).

Промежуточное соединение P133: 4-Изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамид

Стадия А: 2-(Бензилтио)-5-хлорпиразин

К раствору NaH (0,755 г, 18,88 ммоль) в ТГФ (55 мл) прибавляли бензилмеркаптан (1,5 мл, 12,68 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь разбавляли ТГФ (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Затем по каплям прибавляли раствор 2,5-дихлорпиразина (1,370 мл, 13,42 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, осторожно прибавляли MeOH (1 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Прибавляли воду (20 мл), затем ДХМ (150 мл) и двухфазную смесь пропускали через фазовый разделитель. Органическую фазу концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (40 г колонка, 0-3% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,373 г, 72 %) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,68 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 8,49 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,43 - 7,39 (м, 2H), 7,34 - 7,29 (м, 2H), 7,28 - 7,23 (м, 1H), 4,46 (с, 2H).

Стадия B: 5-Хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиразин-2-сульфонамид

Раствор 2-(бензилтио)-5-хлорпиразина (0,916 г, 3,87 ммоль) в ДХМ (15 мл, 233 ммоль) обрабатывали водой (1,5 мл), а полученную суспензию охлаждали до между -5 и 0°C. Прибавляли сульфурилхлорид (2,2 мл, 26,2 ммоль), а реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, поддерживая температуру между -5 и 0°C. Прибавляли суспензию лёд/вода (10 мл) и собирали органическую фазу. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения 5-хлорпиразин-2-сульфонилхлорида в виде бледно-желтой жидкости (1,198 г).

Суспензию бис(4-метоксибензил)амина гидрохлорида (1,198 г, 4,08 ммоль) и TEA (1,2 мл, 8,61 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°C по каплям обрабатывали раствором 5-хлорпиразин-2-сульфонилхлорида (0,824 г, 3,87 ммоль) в ДХМ (5 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 15 минут, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 16 часов. Прибавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (10 мл) и собирали органическую фазу. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2×10 мл), и объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (24 г колонка, 0-30% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,312 г, 77 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,78 (д, J = 1,4 Гц, 1H), 8,46 (д, J = 1,4 Гц, 1H), 7,11 - 7,07 (м, 4H), 6,79 - 6,75 (м, 4H), 4,43 (с, 4H), 3,79 (с, 6H).

Стадия C: N,N-Бис(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамид

Суспензию 5-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиразин-2-сульфонамида (1,31 г, 2,99 ммоль) в этиленгликоле (15 мл) обрабатывали 2 M KOH (водн.) (7,5 мл, 15 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 140°C в течение 18 часов. Затем реакционную смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и нейтрализовали насыщенным водным раствором NH4Cl (30 мл). Белый осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при 60°C в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,094 г, 79 %) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,94 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,89 (уш.с., 1H), 7,10 - 7,06 (м, 4H), 6,84 - 6,79 (м, 4H), 4,28 (с, 4H), 3,71 (с, 6H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 438,2 (M+Na)+ (ES+); 414,2 (M-H)- (ES-).

Стадия D: 4-Изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамид

Суспензию N,N-бис(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамида (0,503 г, 1,090 ммоль) и бромида лития (0,192 г, 2,167 ммоль) в DME:ДМФА (6 мл, 4:1) при 0°C обрабатывали NaH (0,053 г, 1,325 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 минут, обрабатывали 2-иодпропаном (0,218 мл, 2,136 ммоль), а затем перемешивали при 65°C в течение 64 часов. Прибавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (6 мл) и EtOAc (10 мл) и собирали органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл), и объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×10 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (12 г колонка, 0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,293 г, 53 %) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,07 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J = 0,9 Гц, 1H), 7,13 - 7,09 (м, 4H), 6,83 - 6,79 (м, 4H), 4,78 (септ, J = 6,5 Гц, 1H), 4,33 (с, 4H), 3,71 (с, 6H), 1,34 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 480,3 (100, [M+Na]+), 458,5 (9, [M+H]+) (ES+).

Стадия E: 4-Изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамид

Раствор 4-изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамида (0,287 г, 0,565 ммоль) в ДХМ (1 мл) обрабатывали ТФУ (1 мл, 12,98 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 28 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (4 г колонка, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (0,116 г, 94 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,14 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 7,40 (с, 2H), 4,88 (септ, J = 6,7 Гц, 1H), 1,36 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: 216,1 (M-H)- (ES-).

Промежуточное соединение P134:1-Изопропилазетидин-3-сульфонамид

Стадия А: трет-Бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат

К раствору азетидин-3-ола гидрохлорида (45 г, 410,75 ммоль, 1 экв.) в MeOH (1,2 л) прибавляли TEA (83,13 г, 821,51 ммоль, 2 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (89,65 г, 410,75 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворили в EtOAc (1 л). Смесь промывали H2O (3×500 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×500 мл), сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (65 г, 91 %) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 4,59 (с, 1 H), 4,19-4,12 (м, 2 H), 3,84-3,79 (м, 2 H), 1,45 (с, 9 H).

Стадия B: трет-Бутил-3-((метилсульфонил)окси)азетидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (65 г, 375,27 ммоль, 1 экв.) и TEA (113,92 г, 3 экв.) в ТГФ (650 мл) прибавлялиметансульфонилхлорид (51,58 г, 450,32 ммоль, 1,2 экв.) при 0°C. Затем смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (2 л), промывали водой (3×1,5 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×1,5 л), сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (90 г, 95%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 5,25-5,20 (м, 1 H), 4,32-4,27 (м, 2 H), 4,14-4,10 (м, 2 H), 3,08 (с, 3 H) и 1,46 (с, 9 H).

Стадия C: трет-Бутил-3-(ацетилтио)азетидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-((метилсульфонил)окси)азетидин-1-карбоксилата (90 г, 358,14 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (1,5 л) прибавляли этантиоат калия (49,08 г, 429,77 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (3 л), промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (3×2 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×2 л), сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир:этилацетат, от 100:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (54 г, 65 %) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 4,37 (т, 2 H), 4,17-4,14 (м, 1 H), 3,82 (дд, 2 H), 2,34 (с, 3 H) и 1,44 (с, 9 H).

Стадия D: трет-Бутил-3-(хлорсульфонил)азетидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-(ацетилтио)азетидин-1-карбоксилата (5 г, 21,62 ммоль, 1 экв.) в AcOH (200 мл) и H2O (20 мл) прибавляли NCS (8,66 г, 64,85 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ (300 мл), промывали водой (3×300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и отфильтровали. Раствор непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия E: трет-Бутил-3-сульфамоилазетидин-1-карбоксилат

Через раствор трет-бутил-3-(хлорсульфонил)азетидин-1-карбоксилата (55,28 г, неочищенный) в ДХМ (1,5 л) пропускали NH3 в течение 30 минут при 0°C. Затем реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали со смесью петролейного эфира и EtOAc (21 мл, 20: 1) с получением указанного в заголовке соединения (27 г, 53 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,16 (уш.с., 2 H), 4,18-4,03 (м, 2 H), 4,03-3,90 (м, 3 H) и 1,38 (с, 9 H).

Стадия F: трет-Бутил-3-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)азетидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил- 3-сульфамоилазетидин-1-карбоксилата (1 г, 4,23 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (10 мл) прибавляли NaH (507 мг, 12,69 ммоль, 60 % мас. в минеральном масле, 3 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем прибавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,99 г, 12,69 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 14 часов. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (3×30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×30 мл), сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с MeOH (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 50 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 7,17 (д, 4 H), 6,91-6,88 (м, 4 H), 4,30 (с, 4 H), 4,22 (дд, 2 H), 4,01 (т, 2 H), 3,83 (с, 6 H), 3,75-3,62 (м, 1 H) и 1,44 (с, 9 H).

ЖХМС: m/z 499,2 (M+Na)+ (ES+).

Стадия G: N,N-Бис(4-метоксибензил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору трет-бутил-3-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)азетидин-1-карбоксилата (7 г, 14,69 ммоль, 1 экв.) и 2,6-лутидина (4,72 г, 44,06 ммоль, 3 экв.) в ДХМ (80 мл) прибавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (9,79 г, 44,06 ммоль, 3 экв.) при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали со смесью петролейного эфира и этилацетата (40 мл, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4 г, 72 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 7,21 (д, 4 H), 6,94-6,85 (м, 4 H), 4,35 (с, 4 H), 4,28-4,11 (м, 5 H) и 3,81 (с, 6 H).

ЖХМС: m/z 377,2 (M+H)+ (ES+).

Стадия H: 1-Изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору N,N-бис(4-метоксибензил)азетидин-3-сульфонамида (2,5 г, 6,64 ммоль, 1 экв.) и K2CO3 (1,38 г, 9,96 ммоль, 1,5 экв.) в MeCN (5 мл) прибавляли 2-бромпропан (1,63 г, 13,28 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Затем прибавили H2O (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 90%).

¹H ЯМР (CDCl3) δ 7,12-7,07 (м, 4 H), 6,83-6,76 (м, 4 H), 4,16 (с, 4 H), 3,74 (с, 6 H), 3,68-3,64 (м, 1 H), 3,43 (т, 2 H), 3,28 (т, 2 H), 2,38-2,29 (м, 1 H) и 0,82 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 419,2 (M+H)+ (ES+).

Стадия I: 1-Изопропилазетидин-3-сульфонамид

Раствор 1-изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)азетидин-3-сульфонамида (1 г, 2,39 ммоль, 1 экв.) в ТФУ (7,70 г, 67,53 ммоль, 28,27 экв.) перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали MeOH (10 мл), отфильтровали и фильтрат привели с помощью NH3.H2O (30% NH3.H2O в воде) к pH = 8-9. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией (вода (0,1% NH3.H2O)-MeCN) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 4,05-3,98 (м, 1 H), 3,67 (т, 2 H), 3,46 (т, 2 H), 2,59-2,48 (м, 1 H) и 0,97 (д, 6 H). Два обменивающихся протона не наблюдали.

ЖХМС: m/z 179,1 (M+H)+ (ES+).

Промежуточное соединение P135:1-Циклобутилазетидин-3-сульфонамид

Стадия А: Азетидин-3-сульфонамид

К раствору трет-бутил-3-сульфамоилазетидин-1-карбоксилата (3 г, 12,70 ммоль, 1 экв., полученного согласно стадии E синтеза Промежуточного соединения P134) в ДХМ (10 мл) прибавляли HCl/EtOAc (12,70 ммоль, 20 мл, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией (вода (0,05% NH3.H2O)-MeCN) с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 46 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 6,92 (с, 1 H), 4,23-4,19 (м, 2 H) и 3,77-3,70 (м, 3 H). Два обменивающихся протона не наблюдали.

ЖХМС: m/z 137,1 (M+H)+ (ES+).

Стадия B: 1-Циклобутилазетидин-3-сульфонамид

К раствору азетидин-3-сульфонамида (50 мг, 367,18 мкмоль, 1 экв.) в MeOH (1 мл) прибавляли циклобутанон (31 мг, 440,62 мкмоль, 1,2 экв.) и NaBH(OAc)3 (97 мг, 458,98 мкмоль, 1,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией (вода (0,05% NH3.H2O)-MeCN) с получением указанного в заголовке соединения (12,25 мг, 18 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 6,92 (с, 2 H), 3,88-3,85 (м, 1 H), 3,41-3,33 (м, 2 H), 3,32-3,29 (м, 2 H), 3,12-3,09 (м, 1 H), 1,89-1,86 (м, 2 H) и 1,77-1,60 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 191,1 (M+H)+ (ES+).

Промежуточное соединение P136:1-Этилазетидин-3-сульфонамид

Стадия А: 1-Этил-N,N-бис(4-метоксибензил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору N,N-бис(4-метоксибензил)азетидин-3-сульфонамида (1 г, 2,66 ммоль, 1 экв., полученного согласно Стадии G синтеза Промежуточного соединения P134) и K2CO3 (367 мг, 2,66 ммоль, 1 экв.) в MeCN (2 мл) прибавляли иодэтан (414 мг, 2,66 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь погасили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией (вода (0,1% NH3.H2O)-MeCN) с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 22 % выход, чистота 100%согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 7,20 (д, 4 H), 6,90 (д, 4 H), 4,28 (с, 4 H), 4,00-3,93 (м, 1 H), 3,81 (с, 6 H), 3,51 (т, 2 H), 3,40 (т, 2 H), 2,53 (к, 2 H) и 0,96 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 405,2 (M+H)+ (ES+).

Стадия B: 1-Этилазетидин-3-сульфонамид

Раствор 1-этил-N,N-бис(4-метоксибензил)азетидин-3-сульфонамида (800 мг, 1,98 ммоль, 1 экв.) в ТФУ (82,13 г, 720,32 ммоль, 364 экв.) перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией (вода (0,1% NH3.H2O)-MeCN) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 47 % выход, чистота 95 %согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 6,94 (с, 2 H), 3,95-3,86 (м, 1 H), 3,47 (т, 2 H), 3,31-3,25 (м, 2 H), 2,43 (к, 2 H) и 0,86 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 165,1 (M+H)+ (ES+).

Промежуточное соединение P137:1-(Пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид

Стадия А: N,N-Бис(4-метоксибензил)-1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору N,N-бис(4-метоксибензил)азетидин-3-сульфонамида (1 г, 2,66 ммоль, 1 экв., полученного согласно Стадии G синтеза Промежуточного соединения P134) в MeCN (20 мл) прибавляли никотинальдегид (341 мг, 3,19 ммоль, 1,2 экв.) и NaBH(OAc)3 (1,13 г, 5,31 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь погасили водой (80 мл) и экстрагировали EtOAc (6×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир:этилацетат, от 1:1 до 0:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 89 %) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,53 (с, 1 H), 8,46 (с, 1 H), 7,72 (д, 1 H), 7,37-7,33 (м, 1 H), 7,13 (д, 4 H), 6,88 (д, 4 H), 4,21-4,17 (м, 5 H), 3,73 (с, 6 H), 3,61 (с, 2 H), 3,47-3,41 (м, 2 H) и 3,33-3,31 (м, 2 H).

Стадия B: 1-(Пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид

Раствор N,N-бис(4-метоксибензил)-1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамида (1 г, 2,14 ммоль, 1 экв.) в ТФУ (10 мл) перемешивали при 10°C в течение 36 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали MeOH (80 мл), и данную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией (вода (0,1% NH3.H2O)-MeCN) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,52-8,45 (м, 2 H), 7,67 (д, 1 H), 7,35 (дд, 1 H), 6,98 (с, 2 H), 3,99-3,94 (м, 1 H), 3,64 (с, 2 H), 3,54-3,49 (м, 2 H) и 3,44-3,35 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 228,1 (M+H)+ (ES+).

Промежуточное соединение P138:1-Изопропилпиперидин-4-сульфонамид

Стадия А: Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

К раствору пиперидин-4-ола (100 г, 988,66 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (1 л) прибавляли TEA (100,04 г, 988,66 ммоль, 1 экв.) и бензилхлорформиат (168,66 г, 988,66 ммоль, 1 экв.) при 0°C. Смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 12 часов. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ (500 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×500 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 г, 95 %) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 7,36-7,29 (м, 5 H), 5,10 (с, 2 H), 3,90-3,81 (м, 3 H), 3,15-3,08 (м, 2 H), 1,83-1,81 (м, 2 H) и 1,47-1,45 (м, 2 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 258,1 (M+Na)+ (ES+).

Стадия B: Бензил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (220 г, 935,06 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (1,7 л) прибавляли TEA (189,24 г, 1,87 моль, 2 экв.). Затем по каплям прибавляли мезилхлорид (128,54 г, 1,12 моль,1,2 экв.) при 0°C. Раствор нагревали до 25°C и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (1,2 л), и два данные слоя разделили. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (1,2 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×1 л), сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (293 г, 100 %), которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия C: Бензил-4-(ацетилтио)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору бензил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (290 г, 925,43 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (1,4 л) прибавляли Cs2CO3 (331,67 г, 1,02 моль, 1,1 экв.) и этантионовую S-кислоту (77,49 г, 1,02 моль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Некоторое количество твердого вещества выпало в осадок. Реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме для удаления большей части ДМФА. Остаток разбавляли EtOAc (1,5 L), промывали H2O (3×1 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×1 л), сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, петролейный эфир: этилацетат, от 50:1 до 40:1) с получением указанного в заголовке соединения (146 г, неочищенное) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 7,37-7,35 (м, 5 H), 5,13 (с, 2 H), 4,07-3,93 (м, 2 H), 3,66-3,61 (м, 1 H), 3,19-3,12 (м, 2 H), 2,33 (с, 3 H), 1,94-1,91 (м, 2 H) и 1,59-1,56 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 294,1 (M+H)+ (ES+).

Стадия D: Бензил-4-(хлорсульфонил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору бензил-4-(ацетилтио)пиперидин-1-карбоксилата (30,00 г, 102,26 ммоль, 1 экв.) в AcOH (1 л) и H2O (100 мл) прибавляли NCS (40,96 г, 306,77 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 40 минут. Затем реакционную смесь выливали в воду (1 л) и экстрагировали ДХМ (1 л). Органический слой промывали водой(3×1 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1 л), сушили над Na2SO4, и отфильтровали с получением указанного в заголовке соединения в растворе ДХМ (1 л) (теоретически рассчитанное количество: 32,4 г, неочищенное), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия E: Бензил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксилат

NH3 пропускали в раствор бензил-4-(хлорсульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (теоретическое количество: 30 г, неочищенный) в ДХМ (1 л) при 0°C в течение 20 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 40 минут. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали со смесью EtOAc (50 мл) и петролейного эфира (40 мл) с получением указанного в заголовке соединения (21 г, 75 %) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,38-7,32 (м, 5 H), 6,79 (уш.с., 2 H), 5,10 (с, 2 H), 4,12-4,01 (м, 2 H), 3,09-3,02 (м, 1 H), 3,01-2,75 (м, 2 H), 2,02-1,96 (м, 2 H) и 1,51-1,41 (м, 2 H).

Стадия F: Пиперидин-4-сульфонамид

К раствору бензил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксилата (21 г, 70,39 ммоль, 1 экв.) в MeOH (200 мл) прибавляли Pd/C (10 % мас. загруженный на активированный уголь, 4 г) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали в вакууме и продували водород несколько раз. Смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона (50 фунтов на кв. дюйм) при 25°C в течение 30 часов. Затем реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали с EtOAc (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (11,2 г, 97 % выход, чистота 100 % согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6+D2O) δ 3,06-2,90 (м, 2 H), 2,89-2,86 (м, 1 H), 2,50-2,46 (м, 2 H), 1,95-1,91 (м, 2 H) и 1,53-1,46 (м, 2 H). Три обменивающихся протона не наблюдали.

ЖХМС: m/z 165,1 (M+H)+ (ES+).

Стадия G: 1-Изопропилпиперидин-4-сульфонамид

К раствору пиперидин-4-сульфонамида (1,2 г, 7,31 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (20 мл) прибавляли 2-бромпропан (3,59 г, 29,23 ммоль, 4 экв.) и NaHCO3 (1,84 г, 21,92 ммоль, 3 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 часов. Горячую смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 69% выход, 98,5% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 6,61 (с, 2 H), 2,81-2,77 (м, 2 H), 2,66-2,61 (м, 2 H), 2,05-1,99 (м, 2 H), 1,91-1,87 (м, 2 H), 1,50-1,45 (м, 2 H) и 0,89 (дд, 6 H).

ЖХМС: m/z 207,1 (M+H)+ (ES+).

Промежуточное соединение P139: (4-(Диметиламин)пиридин-1-ий-1-карбонил)((1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)сульфонил)амид

Стадия А: 5-Бром-1-изопропилпиримидин-2(1H)-он

Суспензию 5-бромпиримидин-2(1H)-она (10,07 г, 57,5 ммоль) и K2CO3 (8,35 г, 60,4 ммоль) в ДМФА (200 мл) обрабатывали 2-иодпропаном (6,4 мл, 62,7 ммоль) в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов, концентрировали в вакууме, и остаток разделили между EtOAc (100 мл) и водой (50 мл). Собрали органический слой, а водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 20% об./об. водным раствором хлорида натрия (3×50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла (4,71 г). Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (сухая загрузка) (40 г картридж, 0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г, 10%) в виде светло-желтого масла, которое затвердело при стоянии.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,52 (дд, J = 3,3, 1,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 4,99 (пд, J = 6,8, 1,6 Гц, 1H), 1,40 (дд, J = 6,8, 1,0 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 217,0 (MBr79+H)+ (ES+).

Стадия B: 5-(Бензилтио)-1-изопропилпиримидин-2(1H)-он

Раствор 5-бром-1-изопропилпиримидин-2(1H)-она (1,217 г, 5,05 ммоль), DIPEA (1,8 мл, 10,31 ммоль) и бензилмеркаптана (0,6 мл, 5,07 ммоль) в диоксане (25 мл) продували азотом в течение 15 минут до прибавления Pd2(dba) 3 (0,233 г, 0,254 ммоль) и Xantphos (0,294 г, 0,508 ммоль).Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 22 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток разделили между EtOAc (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×30 мл), и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (2,3 г). Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (сухая загрузка) (40 г картридж, 0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,49 г, 99 %) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,46 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 7,30 - 7,22 (м, 3H), 7,15 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 7,09 - 7,06 (м, 2H), 4,84 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 3,80 (с, 2H), 1,13 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС; m/z 261,1 (M+H)+ (ES+).

Стадия C: 1-Изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-сульфонамид

Суспензию 5-(бензилтио)-1-изопропилпиримидин-2(1H)-она (1,012 г, 3,69 ммоль) в ДХМ (15 мл) и воде (1,5 мл) при 0°C по каплям обрабатывали SO2Cl2 (2 мл, 23,86 ммоль). Полученную желтую суспензию перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Прибавляли суспензию лёд/вода (20 мл) и собирали и сохраняли органическую фазу. Водный слой экстрагировали ДХМ (2×10 мл), и объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного сульфонилхлоридного промежуточного соединения в виде бледно-желтой жидкости (1,024 г), которую использовали без дополнительной очистки. Раствор бис(4-метоксибензил)амина (1,007 г, 3,91 ммоль) и Et3N (0,6 мл, 4,30 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C обрабатывали раствором неочищенного сульфонилхлоридного промежуточного соединения в ДХМ (10 мл). Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа, а затем разбавляли ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл). Органический слой собирали и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл) и водой (20 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде оранжевого масла (2,0 г). Неочищенный продукт растирали с TBME (30 мл), отфильтровали, ополаскивали TBME, и сушили в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (24 г картридж, 0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (0,941 г, 44 %) в виде липкого оранжевого масла.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,65 (д, J = 3,3 Гц, 1H), 7,96 (д, J = 3,3 Гц, 1H), 7,15 - 7,10 (м, 4H), 6,85 - 6,82 (м, 4H), 4,88 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 4,32 (с, 4H), 3,79 (с, 6H), 1,34 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 458,1 (M+H)+ (ES+).

Стадия D: 1-Изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-сульфонамид

1-Изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-сульфонамид (0,941 г, 1,625 ммоль) обрабатывали ТФУ (15 мл, 195 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (сухая загрузка) (12 г картридж, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (0,350 г, 94 %) в виде желто-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,81 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 8,51 (д, J = 3,3 Гц, 1H), 7,45 (с, 2H), 4,77 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 1,37 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС; m/z 218,1 (M+H)+ (ES+); 215,8 (M-H)- (ES-).

Стадия E: (4-(Диметиламин)пиридин-1-ий-1-карбонил)((1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)сульфонил)амид

Суспензию 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-сульфонамида (0,150 г, 0,690 ммоль) и DMAP (0,169 г, 1,383 ммоль) в сухом MeCN (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут до прибавления одной порцией дифенилкарбоната (0,163 г, 0,761 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, разбавляли TBME (20 мл) и ДХМ (2 мл), и осадок собирали фильтрованием и использовали неочищенным на следующей стадии.

Промежуточное соединение P140: 1-Изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамид

Стадия А: 2-Хлорпиридин-4-сульфинат лития

Раствор 4-бром-2-хлорпиридина (5,8 мл, 52,3 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) при -78°C по каплям обрабатывали 2,5 M BuLi (в смеси гексанов) (22 мл, 55,0 ммоль) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 10 минут, а затем через раствор пропускали газообразный SO2 в течение 20 минут. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с TBME (100 мл). Полученное твердое вещество отфильтровали, промывали TBME и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8,80 г, 92 %) в виде темно-фиолетового твердого вещества, которое использовали неочищенным на следующей стадии.

Стадия B: 2-Хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-4-сульфонамид

Суспензию 2-хлорпиридин-4-сульфината лития (6,55 г, 35,7 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°C обрабатывали одной порцией NCS (4,862 г, 35,7 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 2 часов, погасили водой (50 мл) и собирали органический слой. Водный слой экстрагировали ДХМ (2 x 50 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного сульфонилхлоридного промежуточного соединения. Раствор сульфонилхлоридного промежуточного соединения в ДХМ (10 мл) по каплям прибавляли к суспензии бис(4-метоксибензил)амина (9,42 г, 36,6 ммоль) и триэтиламина (15,92 мл, 114 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°C. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 16 часов, а затем прибавляли воду (100 мл). Собирали органический слой, а водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой(100 мл), 1 M HCl (водн.) (2×100 мл), водой (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (сухая загрузка) (80 г картридж, 0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,677 г, 4 %) в виде оранжевого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,51 (дд, J = 4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,30 (дд, J = 7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,30 (дд, J = 7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,04 - 6,99 (м, 4H), 6,81 - 6,75 (м, 4H), 4,38 (с, 4H), 3,78 (с, 6H).

ЖХМС: m/z 433 (MCl35+H)+ (ES+).

Стадия C: N,N-Бис(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамид

Суспензию 2-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-4-сульфонамида (0,365 г, 0,759 ммоль) в этан-1,2-диоле (5 мл, 0,759 ммоль) обрабатывали 2 M KOH (водн.) (1,9 мл, 3,80 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 140°C в течение 72 часов, оставили охлаждаться до комнатной температуры, а затем разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl(30 мл) и EtOAc (20 мл). Собрали органический слой, а водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества (510 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (сухая загрузка) (12 г картридж, 0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,437 г, 68 %) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХМС: m/z 437,3 (M+Na)+ (ES+); 413,1 (M-H)- (ES-).

Стадия D: 1-Изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамид

Суспензию N,N-бис(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамида (0,437 г, 0,949 ммоль) и бромида лития (0,171 г, 1,930 ммоль) в DME:ДМФА (7,5 мл, 4:1) при 0°C обрабатывали одной порцией NaH. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 15 минут, обрабатывали 2-иодпропаном (0,194 мл, 1,898 ммоль) и нагревали до 65°C в течение 65 часов. Прибавляли дополнительную порцию бромида лития (0,171 г, 1,930 ммоль), с последующим прибавлением NaH (0,053 г, 1,328 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 10 минут. Затем прибавляли дополнительную порцию 2-иодпропана (0,194 мл, 1,898 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 18 часов. Прибавляли EtOAc (10 мл) и насыщенный водный раствор NH4Cl (5 мл), и собирали органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл), и объединенные органические экстракты промывали 20% об./об. водным раствором хлорида натрия (3×10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (сухая загрузка) (12 г картридж, 0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,385 г, 77 %) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,06 (дд, J = 6,8, 2,1 Гц, 1H), 7,99 (дд, J = 7,2, 2,0 Гц, 1H), 7,07 - 7,03 (м, 4H), 6,82 - 6,78 (м, 4H), 6,39 (т, J = 7,0 Гц, 1H), 4,99 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 4,34 (с, 4H), 3,71 (с, 6H), 1,28 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС; m/z 479,3 (M+Na)+ (ES+).

Стадия E: 1-Изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамид

1-Изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамид (0,375 г, 0,715 ммоль) обрабатывали ТФУ (2 мл, 26,0 ммоль), и полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов.Реакционную смесь концентрировали в вакууме, подвергли азеотропной перегонке с ДХМ (2 x 5 мл), и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (сухая загрузка) (4 г картридж, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (0,160 г, 100%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,09 (дд, J = 7,1, 2,1 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 6,9, 2,1 Гц, 1H), 6,42 (т, J = 7,0 Гц, 1H), 5,38 (уш.с., 2H), 5,32 (септ, J = 7,0 Гц, 1H), 1,41 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 217,3 (M+H)+ (ES+); 215,1 (M-H)- (ES-).

Промежуточное соединение P141: 1-Изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-сульфонамид

Стадия А: 2-Хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамид

Бис(4-метоксибензил)амин (3,78 г, 14,41 ммоль) и триэтиламин (2,49 мл, 17,8 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) прибавляли к раствору 2-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (3,00 г, 13,72 ммоль) в безводном ДХМ (35 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа, затем нагревали до комнатной температуры. Через 19 часов реакционную смесь разбавляли дополнительной порцией ДХМ (150 мл), промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (2×50 мл), водой (50 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Неочищенный продукт растирали с TBME (50 мл), отфильтровали, ополаскивали TBME (2×40 мл) с получением указанного в заголовке соединения (5,10 г, 80%) в виде твердого вещества кремового цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,61 (дд, J = 4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,27 (дд, J = 7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J = 7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,05 - 6,98 (м, 4H), 6,86 - 6,78 (м, 4H), 4,37 (с, 4H), 3,72 (с, 6H).

ЖХМС: m/z 433,3 (M+H)+ (ES+).

Стадия B: 2-Гидрокси-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамид

2 M KOH (водн.) (2,15 мл, 4,30 ммоль) прибавляли к суспензии 2-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамида (0,50 г, 1,074 ммоль) в этан-1,2-диоле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 66 часов, охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл). Затем смесь экстрагировали ДХМ (5×40 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества бледно-кремового цвета, которое растирали с TBME (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 84 %) в виде твердого вещества бледно-кремового цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 12,29 (уш.с., 1H), 8,03 (дд, J=7,2, 2,2, 1H), 7,70 (дд, J=6,3, 2,2, 1H), 7,07 - 7,02 (м, 4H), 6,82 - 6,77 (м, 4H), 6,29 (дд, J=7,2, 6,3, 1H), 4,32 (с, 4H), 3,71 (с, 6H).

ЖХМС: m/z 437,4 (M+Na)+ (ES+).

Стадия C: 1-Изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-сульфонамид

Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (0,026 г, 0,645 ммоль) прибавляли при 0°C к смеси 2-гидрокси-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамида (0,26 г, 0,615 ммоль) и бромида лития (0,109 г, 1,230 ммоль) в смеси безводного DME / безводного ДМФА (3 мл, 4:1). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут до того, как прибавили 2-иодпропан (0,07 мл, 0,74 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 27 часов. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NH4Cl (5 мл) и разбавляли EtOAc (100 мл). Органический слой промывали водой (15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×15 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (24 г картридж, 0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 88 %) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 8,06 (дд, J = 7,2, 2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 6,8, 2,1 Гц, 1H), 7,11 - 7,06 (м, 4H), 6,77 - 6,72 (м, 4H), 6,26 (т, J = 7,0 Гц, 1H), 5,21 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 4,47 (с, 4H), 3,76 (с, 6H), 1,34 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 479,4 (M+Na)+ (ES+).

Стадия D: 1-Изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-сульфонамид

ТФУ (0,43 мл, 5,64 ммоль) прибавляли к раствору 1-изопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-сульфонамида (0,27 г, 0,591 ммоль) в безводном ДХМ (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 66 часов, концентрировали в вакууме, затем повторно растворили в ДХМ (5 мл), предварительно адсорбировали на силикагель и очищали хроматографией на силикагеле (12 г картридж, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 82%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

ЖХМС: m/z 217,1 (M+H)+ (ES+).

Промежуточное соединение P142: (R)-1-(2-Гидроксипропил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Бис(4-метоксибензил)амин (3,71 г, 14,41 ммоль) прибавляли к раствору 2-хлорпиридин-5-сульфонилхлорида (3,00 г, 13,72 ммоль) и триэтиламина (2,49 мл, 17,8 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли дополнительной порцией ДХМ (150 мл), промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (3×40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества кремового цвета. Растирание с TBME (70 мл) и собирание твердого вещества фильтрованием с последующим ополаскиванием TBME (2 x 40 мл) дали указанное в заголовке соединение (4,97 г, 83%) в виде твердого белого вещества с металлическим оттенком.

ЖХМС: m/z 433,3 (M+H)+ (ES+).

Стадия B: N,N-Бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Суспензию 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-3-сульфонамида (4,07 г, 9,40 ммоль) вэтан-1,2-диоле (90 мл, 9,40 ммоль) обрабатывали 2 M KOH (водн.) (23,50 мл, 47,0 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при 140°C в течение 42 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и ДХМ (300 мл). Прибавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (5 мл) и собирали органический слой. Водный слой экстрагировали ДХМ (5×100 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,764 г, 61%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,87 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 7,60 (дд, J = 9,6, 2,9 Гц, 1H), 7,09 - 7,03 (м, 4H), 6,84 - 6,79 (м, 4H), 6,34 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,19 (с, 4H), 3,71 (с, 6H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 415,4 (M+H)+ (ES+); 413,3 (M-H)- (ES-).

Стадия C: (R)-1-(2-Гидроксипропил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Смесь N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (0,206 г, 0,427 ммоль) и бромида лития (0,076 г, 0,855 ммоль) в смеси DME : ДМФА (2 мл, 4:1) при 0°C обрабатывали NaH (0,026 г, 0,641 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем при комнатной температуре в течение 10 минут. Прибавляли (R)-2-метилоксиран (0,3 мл, 4,24 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 30°C и перемешивали в течение 16 часов. Прибавляли дополнительную порцию (R)-2-метилоксирана (0,3 мл, 4,24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 30°C в течение 6 часов. Прибавляли дополнительную порцию бромида лития (0,076 г, 0,855 ммоль) с последующим прибавлением NaH (0,026 г, 0,641 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 5 минут. Прибавляли дополнительную порцию (R)-2-метилоксирана (0,3 мл, 4,24 ммоль), иреакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 16 часов. Прибавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (4 мл) с последующим прибавлением EtOAc (10 мл). Собрали органический слой, а водный слой экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические экстрактыпромывали водой (2×5 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×5 мл), сушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (сухая загрузка) (4 г картридж, 50-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,189 г, 89 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3) δ 7,86 (д, J = 2,6 Гц, 1H), 7,47 (дд, J = 9,6, 2,7 Гц, 1H), 7,09 - 7,06 (м, 4H), 6,83 - 6,80 (м, 4H), 6,55 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 4,26 (с, 4H), 4,17 - 4,07 (м, 2H), 3,79 (с, 6H), 3,62 (дд, J = 13,3, 8,1 Гц, 1H), 1,25 (д, J = 6,3 Гц, 3H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 473,4 (M+H)+ (ES+); 471,3 (M-H)- (ES-).

Стадия D: (R)-1-(2-Гидроксипропил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

(R)-1-(2-Гидроксипропил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид (0,182 г, 0,366 ммоль) суспендировали в ДХМ (1 мл, 15,54 ммоль) и затем обрабатывали ТФУ (1 мл, 12,98 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение в 24 часов. Выпарили ДХМ, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем при 40°C в течение 21 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, подвергли азеотропной перегонке с ДХМ (3×5 мл) с получением неочищенного продукта в виде коричневой пены (0,241 г). Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (сухая загрузка) (12 г картридж, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (0,049 г, 56%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,10 (д, J = 2,7 Гц, 1H), 7,69 (дд, J = 9,6, 2,7 Гц, 1H), 7,33 (с, 2H), 6,53 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 4,92 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 4,07 (дд, J = 13,0, 3,3 Гц, 1H), 3,91 - 3,81 (м, 1H), 3,62 (дд, J = 13,0, 8,4 Гц, 1H), 1,08 (д, J = 6,3 Гц, 3H).

ЖХМС: m/z 233,0 (M+H)+ (ES+); 230,9 (M-H)- (ES-).

Промежуточное соединение P143: 1-(2-(Диметиламин)этил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Стадия А: 1-(2-Гидроксиэтил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Смесь N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P142, Стадия B) (0,15 г, 0,355 ммоль) и бромида лития (0,063 г, 0,709 ммоль) в DME:ДМФА (2 мл, 4:1) при комнатной температуре обрабатывали гидридом натрия (0,021 г, 0,532 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, обрабатывали 2-бромэтанолом (0,030 мл, 0,426 ммоль), а затем перемешивали при 50°C в течение 69 часов. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NH4Cl (2 мл) и разбавляли EtOAc (10 мл). Собирали органический слой, промывали водой (2×5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×5 мл), сушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (сухая загрузка) (4 г картридж, 50-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,124 г, 75 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,16 (д, J = 2,7 Гц, 1H), 7,63 (дд, J = 9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,10 - 7,05 (м, 4H), 6,84 - 6,80 (м, 4H), 6,44 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,95 (т, J = 5,4 Гц, 1H), 4,21 (с, 4H), 3,99 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 3,71 (с, 6H), 3,62 (прибл.к., J = 5,3 Гц, 2H).

ЖХМС: m/z 459,4 (M+H)+ (ES+).

Стадия B: N,N-Бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1-(2-оксоэтил)-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Раствор 1-(2-гидроксиэтил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (0,177 г, 0,363 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали периодинаном Десса-Мартина(0,18 г, 0,424 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Прибавляли дополнительную порцию периодинана Десса-Мартина(0,09 г, 0,212 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Прибавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл) и ДХМ (5 мл), и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 минут. Собрали органический слой, и водный слой экстрагировали ДХМ (10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и воды (10 мл), сушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (183 мг, 94%).

¹H ЯМР (CDCl3) δ 9,65 (с, 1H), 7,61 - 7,58 (м, 1H), 7,47 (дд, J = 9,7, 2,6 Гц, 1H), 7,13 - 7,09 (м, 4H), 6,86 - 6,82 (м, 4H), 6,57 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,80 (с, 6H).

Стадия C: 1-(2-(Диметиламин)этил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Раствор N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1-(2-оксоэтил)-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (0,183 г, 0,341 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл, 38,1 ммоль) обрабатывали 2M раствором диметиламина (в ТГФ) (0,35 мл, 0,700 ммоль). Полученный желтый/зеленый раствор перемешивали в течение 30 минут до того, как прибавили одной порцией триацетоксиборогидрид натрия (0,15 г, 0,708 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем прибавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл) и собирали органический слой. Водный слой экстрагировали ДХМ (2×5 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой(5 мл), сушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла (196 мг). Неочищенный продукт загрузили в колонку SCX (1,8 г) в MeOH. Колонку промывали MeOH, а затем продукт элюировали 0,7 M раствором аммиака в MeOH. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,162 г, 96 %) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,23 (д, J = 2,7 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,08 - 7,03 (м, 4H), 6,85 - 6,79 (м, 4H), 6,43 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 4H), 4,03 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 3,71 (с, 6H), 2,51 - 2,45 (м, 2H), 2,15 (с, 6H). Мультиплет при 2,51-2,45 экранирован сигналом растворителя ДМСО-d6.

Стадия D: 1-(2-(Диметиламин)этил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Раствор 1-(2-(диметиламин)этил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (0,159 г, 0,321 ммоль) в ДХМ (3 мл, 46,6 ммоль) по каплям обрабатывали ТФУ (0,25 мл, 3,24 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Прибавляли дополнительную порцию ТФУ (0,25 мл, 3,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДХМ (0,5 мл) и ТФУ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток обработали ТФУ (2 мл) и водой (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре и затем нагревали до 40°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт загрузили в колонку SCX (1,9 г) в ДХМ. Колонку промывали ДХМ, а затем продукт элюировали 0,7 M раствором аммиака в MeOH/ДХМ (1:1). Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,038 г, 35 %) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

ЖХМС: m/z 246,1 (M+H)+ (ES+); 244,0 (M-H)- (ES-).

Промежуточное соединение P144: 1-Этилазепан-4-сульфонамид

Стадия A: трет-Бутил-4-((метилсульфонил)окси)азепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-гидроксиазепан-1-карбоксилата (3,0 г, 14,0 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (3,2 мл, 18,0 ммоль, 1,3 экв.) в дихлорметане (70 мл) прибавляли метансульфонилхлорид (1,2 мл, 15,0 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем прибавляли воду. Органический слой отделили и затем дважды промывали водой, один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,87 г, 95%).

¹H ЯМР (CDCl3) δ 4,97 - 4,76 (м, 1 H), 3,62 - 3,24 (м, 4 H), 3,00 (с, 3 H), 2,14 - 1,83 (м, 4 H), 1,68 (к, 2 H), 1,45 (с, 9 H).

Стадия B: трет-Бутил-4-(ацетилтио)азепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-((метилсульфонил)окси)азепан-1-карбоксилата (3,87 г, 13,2 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (50 мл) и ацетонитриле (13 мл) прибавляли тиоацетат калия (4,52 г, 39,6 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 50 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. К суспензии прибавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат. Органический слой отделили, затем трижды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт подвергли колоночной флэш-хроматографии с нормальной фазой, используя гептан и этилацетат в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 64 %).

ЖХ-МС: m/z 174,4 (M + H - C5H9O2)+ (ES+).

Стадия C: трет-Бутил-4-сульфамоилазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(ацетилтио)азепан-1-карбоксилата (2,2 г, 8,0 ммоль, 1,0 экв.) в воде (8,0 мл) и уксусной кислоте (80 мл) прибавляли N-хлорсукцинимид (3,2 г, 24,1 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем по каплям прибавляли к раствору аммиака в воде (25 % мас., 500 мл), охлажденному на ледяной бане. pH смеси привели к pH 9 путем прибавления концентрированной соляной кислоты, а затем дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт подвергли колоночной флэш-хроматографии с нормальной фазой, используя дихлорметан и метанол в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 11%).

¹H ЯМР (CDCl3) δ 4,47 (с, 2 H), 3,71 - 3,46 (м, 2 H), 3,48 - 3,35 (м, 1 H), 3,36 - 3,16 (м, 1 H), 2,97 (дт, 1 H), 2,55 - 2,36 (м, 2 H), 2,07 - 1,96 (м, 1 H), 1,94 - 1,80 (м, 1 H), 1,70 - 1,60 (м, 2 H), 1,46 (с, 9 H).

Стадия D: Азепан-4-сульфонамид гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-сульфамоилазепан-1-карбоксилата (252 мг, 0,9 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) прибавляли 4M раствор хлористого водорода в диоксане (5,0 мл, 18,1 ммоль, 20,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (194 мг, количественный выход).

¹H ЯМР (CD3OD) δ 3,47 (ддд, 1 H), 3,29 - 3,16 (м, 4 H), 2,57 - 2,34 (м, 2 H), 2,31 - 2,08 (м, 2 H), 2,06 - 1,80 (м, 2 H).

Стадия E: 1-Этилазепан-4-сульфонамид

К суспензии азепан-4-сульфонамида гидрохлорида (97 мг, 0,45 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли ацетальдегид (28 мкл, 0,5 ммоль, 1,1 экв.), триэтиламин (69 мкл, 0,5 ммоль, 1,1 экв.) и затем триацетоксиборогидрид натрия (120 мг, 0,56 ммоль, 1,25 экв.). Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворили в метаноле, наносили покрытие на гидроматрицу Agilient (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергли колоночной флэш-хроматографии с нормальной фазой с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 31 %).

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 6,69 (с, 2 H), 3,07 - 2,93 (м, 1 H), 2,81 - 2,51 (м, 4 H), 2,22 - 2,00 (м, 2 H), 1,91 - 1,42 (м, 6 H), 1,00 (т, J = 7,1 Гц, 3 H).

Промежуточное соединение P145: 1-(Этил-d5)пиперидин-4-сульфонамид

К раствору пиперидин-4-сульфонамида гидрохлорида (733 мг, 3,65 ммоль, 1 экв.) и K2CO3 (2,02 г, 14,6 ммоль, 4 экв.) в ацетонитриле (30 мл) прибавляли 1-иодэтан-1,1,2,2,2-d5 (588 мг, 3,65 ммоль, 1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в метаноле, наносили покрытие на гидроматрицу Agilient (высокочистый инертный сорбент из диатомовой земли), а затем подвергали флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием дихлорметана и смеси аммиака (3,5 M) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 9 %) в виде твердого вещества белого цвета с металлическим оттенком.

ЖХМС: m/z 198 (M+H)+ (ES+).

Получение примеров

Пример 1: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-метилпиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль.

К охлажденному раствору (0°C) 1-метилпиперидин-4-сульфонамида (55 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (2 мл) прибавляли трет-бутоксид калия (38 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 40 минут, и затем прибавляли раствор 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1; 68 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и полученный осадок выделяли фильтрованием и промывали ТГФ (1 мл). Твердое вещество растирали с EtOAc (2 мл) в течение 1 часа, отфильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17 мг; 13%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,83 (с, 1 H), 4,58 (уш.с., 2 H), 3,2 (м, 1 H), 3,02 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,3 (с, 3 H) и 1,82-2,1 (м, 10 H).

ЖХМС: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).

Пример 2: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль.

К охлажденному раствору (0°C) 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P3; 64 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (3 мл) прибавляли трет-бутоксид калия (39 мг, 0,35 ммоль). Убрали ледяную баню, и реакционную смесь перемешивали, пока оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 40 минут. Прибавляли раствор 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1; 69 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (1 мл), и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и прибавляли воду (2 мл). Суспензию отфильтровали через хлопок и последовательно подвергли очистке обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии см. “Экспериментальные способы”, “Способ очистки 1”) с получением указанного в заголовке соединения (95 мг; 75 %) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CD3OD) δ 6,83 (с, 1 H), 3,38 (м, 1 H), 3,02 (м, 2 H), 2,82 (м, 10 H), 2,63 (с, 1 H), 2,27 (м, 2 H), 2,16 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,88 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 402 (M+H)+ (ES+); 400 (M-H)- (ES-).

Пример 3: 1-Ацетил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил) пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль.

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-ацетилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P7) с получением указанного в заголовке соединения (73 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,84 (с, 1 H), 4,6 (м, 2 H), 4,02 (м, 1 H), 3,62 (м, 1 H), 3,15 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,64 (м, 1 H), 2,17 (м, 1 H), 2,09 (с, 3 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,6-1,85 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).

Пример 4: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль.

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4) с получением незамещенного указанного в заголовке соединения (11 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,83 (с, 1 H), 4,6 (уш.с., 1 H), 3,6 (м, 1 H), 2,82 (м, 10 H), 2,21 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,86 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 364 (M+H)+ (ES+); 362 (M-H)- (ES-).

Пример 5: 4-(N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-N-изопропилпиперидин-1-карбоксамид, калиевая соль.

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и N-изопропил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамида (Промежуточное соединение P5) с получением указанного в заголовке соединения (39 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,84 (с, 1 H), 4,14 (м, 2 H), 3,85 (м, 1 H), 3,53 (м, 1 H), 2,82 (м, 10 H), 2,05 (м, 6 H), 1,7 (м, 2 H) и 1,12 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 449 (M+H)+ (ES+); 447 (M-H)- (ES-).

Пример 6: 1-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль.

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-этилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P6) с получением указанного в заголовке соединения (14%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,83 (с, 1 H), 4,6 (уш.с., 1 H), 3,18 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,55 (к, 2 H), 2,17 (м, 4 H), 1,85-2,08 (м, 6 H) и 1,16 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).

Пример 7: 1-(Циклопропанкарбонил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль.

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P8) с получением указанного в заголовке соединения (72 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,84 (с, 1 H), 4,58 (м, 1 H), 4,42 (м, 1 H), 3,6 (м, 1 H), 3,18 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,64 (м, 1 H), 2,08 (м, 1 H), 2,02 (м, 6 H), 1,8-1,94 (м, 2 H) и 0,92 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 432 (M+H)+ (ES+); 430 (M-H)- (ES-).

Пример 8: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль.

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P4) с получением указанного в заголовке соединения (19 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,84 (с, 1 H), 4,51 (м, 2 H), 4,09 (м, 1 H), 3,7 (м, 1 H), 2,92 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,12 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,8 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-).

Пример 9: 1-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-пиперидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-этилпиперидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P15) с получением указанного в заголовке соединения (23%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,83 (с, 1 H), 3,61 (м, 1 H), 3,45 (м, 1 H), 2,94 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,55 (к, 2 H), 2,23 (м, 2 H), 2,03 (м, 6 H), 1,83 (м, 1 H), 1,63 (м, 2 H) и 1,16 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).

Пример 10: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-пропионилпиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-пиперидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 9) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-пропионилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P10) с получением указанного в заголовке соединения (32%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,83 (с, 1 H), 4,62 (м, 1 H), 4,04 (м, 1 H), 3,61 (м, 1 H), 3,09 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,65 (м, 1 H), 2,42 (к, 2 H), 2,17 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H), 1,7 (м, 2 H) и 1,12 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).

Пример 11: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изобутирилпиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-пиперидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 9) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-изо-бутирилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P11) с получением указанного в заголовке соединения (9 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,83 (с, 1 H), 4,62 (м, 1 H), 4,18 (м, 1 H), 3,65 (м, 1 H), 3,07 (м, 1 H), 2,96 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,65 (м, 1 H), 2,17 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H), 1,7 (м, 2 H) и 1,09 (т, 6 H).

ЖХМС: m/z 434 (M+H)+ (ES+).

Пример 12: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-пиперидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 9) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P12)с получением указанного в заголовке соединения (5 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,91 (с, 1 H), 4,19 (к, 2 H), 4,0 (м, 1 H), 3,7 (м, 1 H), 3,41 (с, 3 H), 3,23-3,03 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,7 (м, 1 H), 2,19 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,77 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 436 (M+H)+ (ES+).

Пример 13: Метил-4-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-пиперидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 9) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и метил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксилата(Промежуточное соединение P13) с получением указанного в заголовке соединения (32 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,85 (с, 1 H), 4,2 (м, 2 H), 3,68 (с, 3 H), 3,55 (м, 1 H), 2,82 (м, 10 H), 2,03 (м, 6 H) и 1,7 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 422 (M+H)+ (ES+); 420 (M-H)- (ES-).

Пример 14: 1-(Цианометил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-пиперидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 9) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-(цианометил)пиперидин-4-сульфонамида(Промежуточное соединение P9) с получением указанного в заголовке соединения (51%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,87 (с, 1 H), 3,64 (с, 2 H), 3,38 (м, 1 H), 2,96 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,3 (м, 2 H), 2,18 (м, 2 H), 2,02 (м, 5 H) и 1,88 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 403 (M+H)+ (ES+); 401 (M-H)- (ES-).

Пример 15: 1-Циклобутил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-пиперидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 9) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-циклобутилпиперидин-4-сульфонамида(Промежуточное соединение P14) с получением указанного в заголовке соединения (20%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,87 (с, 1 H), 5,2 (с, 1 H), 3,47 (к, 2 H), 3,02 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,18-1,97 (м, 6 H), 1,97-1,82 (м, 4 H), 1,72 (м, 2 H) и 1,35 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).

Пример 16: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-пиперидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 9) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диметил-2,4-диоксопиримидин-5-сульфоната с получением указанного в заголовке соединения (50%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 8,22 (с, 1 H), 6,83 (с, 1 H), 3,43 (с, 3 H), 3,35 (с, 3 H), 2,8 (т, 4 H), 2,75 (т, 4 H) и 2,0 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 419 (M+H)+ (ES+); 417 (M-H)- (ES-).

Пример 17: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-гексил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-пиперидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 9) из 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) и 1-гексил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-пиримидин-5-сульфонамида с получением указанного в заголовке соединения (30 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 8,19 (с, 1 H), 6,83 (с, 1 H), 3,78 (т, 2 H), 2,8 (т, 4 H), 2,7 (т, 4 H), 1,98 (м, 4 H), 1,67 (м, 2 H), 1,29 (м, 6 H) и 0,88 (т, 3 H)

ЖХМС: m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)- (ES-).

Пример 18: 1-Циклобутил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-циклобутилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P79) с получением указанного в заголовке соединения (25%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1H), 4,34 (т, 1H), 3,63 (дд, 4H), 2,81 (м, 11H), 2,02 (м, 4H), 1,95 - 1,82 (м, 2H), 1,82 - 1,65 (м, 2H).

ЖХМС: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)- (ES-).

Пример 19: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-пропилпиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-пропилпиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P16) с получением указанного в заголовке соединения (2 %) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).

Пример 20: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P17) с получением указанного в заголовке соединения (12%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,62 (м, 4 H), 3,47 (м, 1 H), 3,4 (м, 1 H), 2,82 (м, 10 H), 2,18 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,87 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).

Пример 21: Метил-2-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)сульфамоил)пиперидин-1-ил)ацетат, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и метил 2-(4-сульфамоилпиперидин-1-ил)ацетат (Промежуточное соединение P18) с получением указанного в заголовке соединения (46 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 3,69 (с, 3 H), 3,3 (м, 2 H), 3,24 (с, 2 H), 3,03 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,22 (м, 2 H) и 2,03 (м, 8 H).

ЖХМС: m/z 436 (M+H)+ (ES+); 434 (M-H)- (ES-).

Пример 22: 1-(2-Фторэтил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-фторэтил)пиперидин-4-сульфонамид с получением указанного в заголовке соединения (14%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,65 (м, 1 H), 4,48 (м, 1 H), 3,4 (м, 1 H), 3,08 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,74 (м, 1 H), 2,64 (м, 1 H), 2,13 (м, 4 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,9 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 410 (M+H)+ (ES+).

Пример 23: 1-Циклопропил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-циклопропилпиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P19) с получением указанного в заголовке соединения (17 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 3,43 (м, 1 H), 3,15 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,25 (м, 2 H), 2,04 (м, 6 H), 1,82 (м, 2 H), 1,64 (м, 1 H) и 0,44 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)- (ES-).

Пример 24: 1-(1-Этилазетидин-3-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(1-этилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P20) с получением указанного в заголовке соединения (34 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 3,65 (м, 2 H), 3,33 (м, 1 H), 3,05 (м, 3), 2,82 (м, 10 H), 2,63 (м, 2 H), 2,14 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H), 1,83 (м, 4 H) и 1,01 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 447 (M+H)+ (ES+); 445 (M-H)- (ES-).

Пример 25: 1-(Циклобутанкарбонил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(циклобутанкарбонил)пиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P21) с получением указанного в заголовке соединения (29 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,58 (м, 1 H), 3,91 (м, 1 H), 3,40 (м, 1 H), 3,02 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,63 (м, 1 H), 2,2 (м, 6 H), 2,02 (м, 6 H), 1,83 (м, 1 H) и 1,67 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 446 (M+H)+ (ES+); 444 (M-H)- (ES-).

Пример 26: N-Этил-4-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и N-этил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамид (Промежуточное соединение P22) с получением указанного в заголовке соединения (5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,13 (м, 2 H), 3,56 (м, 1 H), 3,18 (м, 2 H), 2,82 (м, 10 H), 2,02 (м, 6 H), 1,7 (м, 2 H) и 1,1 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 435 (M+H)+ (ES+).

Пример 27: N-Циклобутил-3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и N-циклобутил-3-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамид с получением указанного в заголовке соединения (11 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,3 (м, 2 H), 4,03 (м, 2 H), 3,46 (м, 1 H), 2,99 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,65 (м, 2 H), 2,27 (м, 1 H), 2,02 (м, 4 H), 1,8 (м, 4 H), 1,6 (м, 2 H), 1,44 (м, 1 H).

ЖХМС: m/z 461 (M+H)+ (ES+).

Пример 28: 4-(N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и N-метил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамид (Промежуточное соединение P23) с получением указанного в заголовке соединения (9 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,11 (м, 2 H), 3,55 (м, 1 H), 3,02 (м, 1 H), 2,82 (м, 9 H), 2,73 (м, 1 H), 2,7 (с, 3 H), 2,02 (м, 6 H) и 1,7 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 421 (M+H)+ (ES+).

Пример 29: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P24) с получением указанного в заголовке соединения (33 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) смесь ротамеров δ 6,86 (с, 1 H), 3,92 (м, 2 H, ротамер a), 3,82 (м, 2 H, ротамер b), 3,55 (м, 1 H), 3,0 (м, 1 H) 2,82 (м, 12 H), 2,22 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H), 1,87 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 442 (M+H)+ (ES+).

Пример 30: N-Этил-3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)сульфамоил)пирролидин-1-карбоксамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и N-этил-3-сульфамоилпирролидин-1-карбоксамид (Промежуточное соединение P25) с получением указанного в заголовке соединения (48 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,25 (м, 1 H), 3,63 (м, 3 H), 3,18 (м, 2 H), 2,82 (м, 10 H), 2,39 (м, 1 H), 2,23 (м, 1 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,08 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 421 (M+H)+ (ES+); 419 (M-H)- (ES-).

Пример 31: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изопропил-пиперидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-изопропилпиперидин-3-сульфонамид с получением указанного в заголовке соединения (18 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,89 (с, 1 H), 3,78 (м, 1 H), 3,5 (м, 1 H), 3,05 (м, 1 H), 2,8 (м, 8 H), 2,7 (м, 2 H), 2,45 (м, 1 H), 2,21 (м, 1 H), 2,02 (м, 4 H), 1,86 (м, 1 H), 1,67 (м, 2 H) и 1,17 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+).

Пример 32: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-пропионилпиперидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-пропионилпиперидин-3-сульфонамид с получением указанного в заголовке соединения (27 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) смесь ротамеров δ 6,87 (с, 1 H), 4,96 (м, 1 H, ротамер a), 4,4 (м, 1 H, ротамер b), 4,28 (м, 1 H, ротамер a), 3,87 (м, 1 H, ротамер b), 3,52 (м, 1 H), 3,01 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,64 (м, 1 H), 2,42 (м, 2 H), 2,28 (м, 1 H), 2,02 (м, 4 H), 1,85 (м, 2 H), 1,5 (м, 1 H) и 1,1 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).

Пример 33: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил) сульфамоил)-N-изопропилпиперидин-1-карбоксамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и N-изопропил-3-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамид (Промежуточное соединение P26) с получением указанного в заголовке соединения (55 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,35 (м, 1 H), 4,0 (м, 1 H), 3,85 (м, 1 H), 3,42 (м, 1 H), 2,82 (м, 9 H), 2,68 (м, 2 H), 2,28 (м, 1 H), 2,02 (м, 4 H), 1,79 (м, 2 H), 1,45 (м, 1 H) и 1,1 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 449 (M+H)+ (ES+); 447 (M-H)- (ES-).

Пример 34: 1-(2-Фторэтил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-фторэтил)пиперидин-3-сульфонамид с получением указанного в заголовке соединения (2 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,84 (м, 1 H), 4,64 (м, 1 H), 3,61 (м, 1 H), 3,41 (м, 1 H), 2,91 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,69 (м, 2 H), 2,31 (м, 1 H), 2,21 (м, 1 H), 2,02 (м, 5 H), 1,79 (м, 1 H) и 1,61 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 410 (M+H)+ (ES+); 408 (M-H)- (ES-).

Пример 35: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-сульфонамид с получением указанного в заголовке соединения (13 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,92 (м, 3 H), 6,58 (м, 2 H), 3,92 (м, 2 H), 3,73 (м, 2 H), 3,11 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H) и 2,02 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 412 (M+H)+ (ES+).

Пример 36: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-метилпирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-метил-пирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P27) с получением указанного в заголовке соединения (19 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,21 (м, 1 H), 3,1 (м, 1 H), 2,9 (м, 1 H), 2,82 (м, 9 H), 2,62 (м, 1 H), 2,42 (с, 3 H), 2,33 (м, 1 H), 2,19 (м, 1 H) и 2,02 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 364 (M+H)+ (ES+); 362 (M-H)- (ES-).

Пример 37: 1-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил) пирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-этил-пирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P28) с получением указанного в заголовке соединения (30 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,21 (м, 1 H), 3,0 (м, 2 H), 2,82 (м, 10 H), 2,7 (м, 2 H), 2,38 (м, 1 H), 2,22 (м, 1 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,18 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).

Пример 38: 1-Ацетил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил) пирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-ацетил-пирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P29) с получением указанного в заголовке соединения (21 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,24 (м, 1 H), 3,9 (м, 1 H), 3,75 (м, 1 H), 3,57 (м, 1 H), 3,45 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,38 (м, 2 H) и 2,02 (м, 7 H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).

Пример 39: 1-Циклопропил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-циклопропил-пирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P30) с получением указанного в заголовке соединения (30 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,18 (м, 1 H), 3,22 (м, 1 H), 3,02 (м, 1 H), 2,82 (м, 10 H), 2,29 (м, 1 H), 2,16 (м, 1 H), 2,02 (м, 4 H), 1,81 (м, 1 H) и 1,45 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)- (ES-).

Пример 40: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)сульфамоил)-N,N-диметилпирролидин-1-карбоксамид

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и N,N-диметил-3-сульфамоилпирролидин-1-карбоксамид (Промежуточное соединение P31) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,18 (м, 1 H), 3,82 (м, 1 H), 3,64 (м, 2 H), 3,44 (м, 1 H), 2,86 (с, 6 H), 2,82 (м, 8 H), 2,34 (м, 1 H), 2,19 (м, 1 H) и 2,02 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 421 (M+H)+ (ES+); 419 (M-H)- (ES-).

Пример 41: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изопропилпирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-изопропилпирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P32) с получением указанного в заголовке соединения (36 %) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,21 (м, 1 H), 3,38 (м, 1 H), 3,04 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,72 (м, 2 H), 2,38 (м, 1 H), 2,2 (м, 1 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,19 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).

Пример 42: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид.

К раствору бензил-3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)азетидин-1-карбоксилата, калиевой соли (Пример 71) в метаноле прибавляли Pd/C, и реакционную смесь нагревали до 65°C в атмосфере водорода. После охлаждения смесь отфильтровали и очищали обращенно-фазной хроматографией (см. “Экспериментальные способы”, “Способ очистки 1”) с получением указанного в заголовке соединения (28 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,84 (с, 1 H), 4,8 (с, 1 H), 4,58 (м, 1 H), 4,04 (м, 1 H), 3,7 (м, 1 H), 3,3 (м, 1 H), 2,8 (м, 8 H) и 2,02 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 337 (M+H)+ (ES+).

Пример 43: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)хинуклидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и хинуклидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P34) с получением указанного в заголовке соединения (7 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,18 (м, 1 H), 3,97 (м, 1 H), 3,82 (м, 1 H), 3,62 (м, 1 H), 3,58 (м, 2 H), 3,08 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,41 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H), 1,77 (м, 2 H) и 1,48 (м, 1 H).

ЖХМС: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)- (ES-).

Пример 44: 1-(1-Этилпиперидин-4-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(1-этилпиперидин-4-ил)пирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P35) с получением указанного в заголовке соединения (29 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,18 (м, 1 H), 3,72 (м, 1 H), 3,2 (м, 2 H), 3,08 (м, 2 H), 2,93 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,71 (м, 2 H), 2,6 (м, 2 H), 2,48 (м, 1 H), 2,23 (м, 4 H), 2,02 (м, 4 H), 1,65 (м, 2 H) и 1,18 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 461 (M+H)+ (ES+); 459 (M-H)- (ES-).

Пример 45: (1R*,3R*,5S*)-N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и (1R*,3R*,5S*)-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P36) с получением указанного в заголовке соединения (12 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,02 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,68 (м, 1 H), 2,22 (м, 10 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,38 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 432 (M+H)+ (ES+); 430 (M-H)- (ES-).

Пример 46: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изопропилазетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-изопропилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P37) с получением указанного в заголовке соединения (57 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,33 (м, 1 H), 3,88 (м, 4 H), 2,82 (м, 9 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,03 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).

Пример 47: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изопропилпиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-изопропилпиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P138) с получением указанного в заголовке соединения (59 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 3,03 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,72 (м, 1 H), 2,18 (м, 5 H), 2,02 (м, 4 H), 1,88 (м, 2 H) и 1,07 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).

Пример 48: 1'-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-[1,4'-бипиперидин]-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1'-этил-[1,4'-бипиперидин]-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P38) с получением указанного в заголовке соединения (22 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 3,4 (м, 1 H), 3,19 (м, 4 H), 2,82 (м, 8 H), 2,7 (м, 2 H), 2,58 (м, 1 H), 2,38 (м, 4 H), 2,18 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H), 1,93 (м, 4 H), 1,7 (м, 2 H) и 1,18 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)- (ES-).

Пример 49: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-метилазетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-метилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P39) с получением указанного в заголовке соединения (13 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,35 (м, 1 H), 4,18 (м, 4 H), 2,82 (м, 8 H), 2,77 (с, 3 H) и 2,02 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 350 (M+H)+ (ES+); 348 (M-H)- (ES-).

Пример 50: 2-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 2-этил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид (Промежуточное соединение P40) с получением указанного в заголовке соединения (35 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,05 (м, 1 H), 3,61 (м, 4 H), 2,82 (м, 8 H), 2,73 (м, 2 H), 2,64 (м, 2 H), 2,53 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,03 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)- (ES-).

Пример 51: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(1-изопропилазетидин-3-ил)пирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(1-изопропил-азетидин-3-ил)пирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P41) с получением указанного в заголовке соединения (21 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,19 (м, 1 H), 3,72 (м, 2 H), 3,35 (м, 1 H), 3,21 (м, 1 H), 2,97 (м, 1 H), 2,82 (м, 10 H), 2,8 (м, 1 H), 2,63 (м, 2 H), 2,33 (м, 1 H), 2,17 (м, 1 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,03 (д, 6 H).

ЖХМС: m/z 447 (M+H)+ (ES+).

Пример 52: (1R*,3R*,5S*)-8-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и (1R*,3R*,5S*)-8-этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P42) с получением указанного в заголовке соединения (12 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 3,91 (м, 1 H), 3,64 (м, 2 H), 2,82 (м, 10 H), 2,5 (м, 3 H), 2,29 (м, 3 H), 2,02 (м, 6 H) и 1,12 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).

Пример 53: 1-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-этилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P43) с получением указанного в заголовке соединения (18 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,35 (м, 1 H), 3,78 (м, 2 H), 3,63 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,68 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H) и 1,01 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 364 (M+H)+ (ES+); 362 (M-H)- (ES-).

Пример 54: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2,2,2-трифторацетил)пирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2,2,2-трифторацетил)пирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P44) с получением указанного в заголовке соединения (15 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,96 (с, 1 H), 4,42 (м, 1 H), 4,14 (м, 1 H), 3,85 (м, 2 H), 3,58 (м, 1 H), 2,8 (м, 8 H), 2,5 (м, 2 H) и 2,04 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 446 (M+H)+ (ES+); 444 (M-H)- (ES-).

Пример 55: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил пирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2,2,2-трифторацетил)пирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P44) с получением незамещенного указанного в заголовке соединения (5 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 4,58 (м, 1 H), 4,22 (м, 1 H), 3,65 (м, 1 H), 3,38 (м, 1 H), 3,19 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,45 (м, 1 H), 2,29 (м, 1 H) и 2,02 (м, 4 H).

ЖХМС: m/z 350 (M+H)+ (ES+); 348 (M-H)- (ES-).

Пример 56: 1-Ацетил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-ацетил-пиперидин-3-сульфонамид с получением указанного в заголовке соединения (33 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) смесь ротамеров δ 6,87 (с, 1 H), 4,96 (м, 1 H, ротамер), 4,32 (м, 1 H, ротамер), 4,25 (м, 1 H, ротамер), 3,85 (м, 1 H, ротамер), 3,55 (м, 1 H), 3,05 (м, 1 H), 2,82 (м, 8 H), 2,69 (м, 1 H), 2,27 (м, 1 H), 2,17 (с, 3 H, ротамер), 2,09 (с, 3 H, ротамер), 2,02 (м, 4 H), 1,85 (м, 2 H), 1,5 (м, 1 H).

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).

Пример 57: 1-(Циклопропилметил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(циклопропилметил)пиперидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P45) с получением указанного в заголовке соединения (21 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 3,72 (м, 2 H), 3,06 (м, 1 H), 2,8 (м, 8 H), 2,5 (м, 3 H), 2,22 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H), 1,85 (м, 2 H), 1,65 (м, 2 H), 0,6 (м, 2 H) и 0,21 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).

Пример 58: 1-(Цианометил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(цианометил)пиперидин-3-сульфонамид с получением указанного в заголовке соединения (41 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 3,67 (с, 2 H), 3,6 (м, 1 H), 3,29 (м, 2 H), 2,82 (м, 8 H), 2,47 (т, 1 H), 2,21 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H), 1,84 (м, 1 H) и 1,58 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 403 (M+H)+ (ES+); 401 (M-H)- (ES-).

Пример 59: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-3-сульфонамид с получением указанного в заголовке соединения (44 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 3,57 (м, 1 H), 3,33 (м, 4 H), 2,82 (м, 8 H), 2,65 (м, 1 H), 2,42 (т, 1 H), 2,2 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H), 1,82 (м, 1 H) и 1,58 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 402 (M+H)+ (ES+); 400 (M-H)- (ES-).

Пример 60: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-метилпиперидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-метилпиперидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P46) с получением указанного в заголовке соединения (11 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,88 (с, 1 H), 3,68 (м, 1 H), 3,4 (м, 1 H), 2,82 (м, 9 H), 2,43 (м, 1 H), 2,42 (с, 3 H), 2,2 (м, 2 H), 2,02 (м, 4 H), 1,9 (м, 1 H) и 1,64 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 378 (M+H)+ (ES+).

Пример 61: 4-(N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и N,N-диметил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксамид (Промежуточное соединение P48) с получением указанного в заголовке соединения (46 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 6,86 (с, 1 H), 3,78 (м, 2 H), 3,50 (м, 1 H), 2,82 (м, 10 H), 2,80 (с, 6 H), 2,05 (м, 6 H) и 1,8 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 435 (M+H)+ (ES+); 433 (M-H)- (ES-).

Пример 62: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(1-изопропилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(1-изопропилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P49) с получением указанного в заголовке соединения (37 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,59 (с, 1H), 3,75 (т, 2H), 3,02 (д, 2H), 2,99 - 2,69 (м, 12H), 2,13 (д, 2H), 2,02 (м, 4H), 1,95 - 1,76 (м, 4H), 1,05 (д, 6H).

ЖХМС: m/z 461 (M+H)+ (ES+); 459 (M-H)- (ES-).

Пример 63: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-изопропил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 2-изопропил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид (Промежуточное соединение P50) с получением указанного в заголовке соединения (41 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,89 (с, 1H), 4,28 - 3,80 (м, 5H), 3,26 - 3,12 (м, 1H), 2,81 (дт, 8H), 2,73 - 2,55 (м, 4H), 2,04 (к, 4H), 1,14 (д, 6H).

ЖХМС: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).

Пример 64: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонамид (Промежуточное соединение P51) с получением указанного в заголовке соединения (14 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,04 (м, 5H), 2,96 - 2,72 (м, 11H), 2,72 - 2,55 (м, 4H), 2,02 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)- (ES-).

Пример 65: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(пентан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(пентан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P52) с получением указанного в заголовке соединения (31 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1 H), 4,31 (м, 1H), 4,16 (м, 4H), 2,82 (м, 9H), 2,04 (к, 4H), 1,78 - 1,41 (м, 4H), 0,92 (т, 6H).

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).

Пример 66: 1-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P53) с получением указанного в заголовке соединения (33 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,95 (м, 3H), 6,81 - 6,51 (м, 2H), 3,76 - 3,41 (м, 2H), 3,21 - 3,01 (м, 2H), 2,83 (м, 10H), 2,29 - 1,91 (м, 5H), 1,15 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 440 (M+H)+ (ES+); 438 (M-H)- (ES-).

Пример 67: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P54) с получением указанного в заголовке соединения (49 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,96 (с, 1H), 3,66 - 3,39 (м, 1H), 3,09 (дт, 5H), 2,82 (дт, 9H), 2,44 (т, 2H), 2,05 (м, 4H), 1,90 (дд, 2H).

ЖХМС: m/z 446 (M+H)+ (ES+); 444 (M-H)- (ES-).

Пример 68: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изопропил-2-оксопирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-изопропил-2-оксопирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P64) с получением указанного в заголовке соединения (64 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,47 - 4,13 (м, 2H), 3,52 (дт, 1H) 3,32 (дт, 1H), 2,82 (к, 8H), 2,68 - 2,46 (м, 1H), 2,46 - 2,25 (м, 1H), 2,15 - 1,89 (м, 4H), 1,15 (д, 6H).

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).

Пример 69: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид экзоизомер, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и (1R*,3S*,5S*)-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P55) с получением указанного в заголовке соединения (40 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,95 (с, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 4,12 (с, 1H), 2,85 (дт, 9H), 2,59 (с, 1H), 2,47 - 2,16 (м, 5H), 2,06 (м, 6H), 1,41 (д, 6H).

ЖХМС: m/z 432 (M+H)+ (ES+); 430 (M-H)- (ES-).

Пример 70: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-8-этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид экзоизомеры, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и (1R*,3S*,5S*)-8-этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P56) с получением указанного в заголовке соединения (23 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,91 (с, 1H), 4,57 (с, 1H), 3,99 (д, 3H), 3,84 - 3,64 (м, 1H), 3,47 (дт, 2H), 3,04 (к, 2H), 2,85 (к, 9H), 2,65 - 2,40 (м, 1H), 2,40 - 1,65 (м, 9H).

ЖХМС: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).

Пример 71: Бензил3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)азетидин-1-карбоксилат, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и бензил-3-сульфамоилазетидин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение P47) с получением указанного в заголовке соединения (41 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 7,51 - 7,15 (м, 5H), 6,93 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,31 (м, 4H), 2,80 (дт, 9H), 2,03 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-).

Пример 72: 1-Бензил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил) азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-бензилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P57) с получением указанного в заголовке соединения (47 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 7,41 - 7,15 (м, 5H), 6,86 (с, 1H), 4,33 (т, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,60 (д, 4H), 2,80 (дт, 8H), 2,02 (к, 4H).

ЖХМС: m/z 426 (M+H)+ (ES+); 424 (M-H)- (ES-).

Пример 73: 1-(1-Этилпиперидин-4-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(1-этилпиперидин-4-ил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P58) с получением указанного в заголовке соединения (59 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,31 (к, 1H), 3,65 (т, 2H), 3,54 (т, 2H), 3,00 (д, 2H), 2,83 (к, 9H), 2,51 (к, 2H), 2,25 - 1,93 (м, 6H), 1,81 (д, 2H), 1,34 (к, 2H), 1,12 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 447 (M+H)+ (ES+); 445 (M-H)- (ES-).

Пример 74: 1-Ацетил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-ацетилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P59) с получением указанного в заголовке соединения (5 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,54 - 4,32 (м, 2H), 4,32 - 4,07 (м, 2H), 3,55 (м, 1H), 2,82 (м, 8H), 2,02 (м, 4H), 1,87 (д, 3H).

ЖХМС: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).

Пример 75: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P60) с получением указанного в заголовке соединения (29 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,92 (ддд, 2H), 3,74 - 3,48 (м, 4H), 3,48 - 3,33 (м, 2H), 2,82 (м, 8H), 2,45 (дт, 1H), 2,02 (м, 4H), 1,70 (дт, 2H), 1,24 (дд, 2H).

ЖХМС: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).

Пример 76: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-пропилазетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и1-пропилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P61) с получением указанного в заголовке соединения (30 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,91 (с, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,29 (д, 4H), 3,17 - 3,01 (м, 2H), 2,83 (м, 8H), 2,04 (м, 4H), 1,57 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).

Пример 77: трет-Бутил-3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)азетидин-1-карбоксилат, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и трет-бутил-3-сульфамоилазетидин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение P62) с получением указанного в заголовке соединения (9 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,93 (с, 1H), 4,43 (д, 1H), 4,33 - 4,03 (м, 4H), 2,82 (м, 8H), 2,04 (м, 4H), 1,44 (с, 9H).

ЖХМС: m/z 434 (M-H)- (ES-).

Пример 78: Метил-2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)сульфамоил)азетидин-1-ил)ацетат, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и метил-2-(3-сульфамоилазетидин-1-ил)ацетат (Промежуточное соединение P63) с получением указанного в заголовке соединения (43 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,87 - 3,74 (м, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,61 (дд, 2H), 3,39 (с, 2H), 2,81 (м, 8H), 2,03 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)- (ES-).

Пример 79: 1-(1-Ацетилазетидин-3-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(1-ацетилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P65) с получением указанного в заголовке соединения (20%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,03 (м, 2H), 3,82 (дд, 1H), 3,45 (с, 1H), 3,20 (к, 1H), 2,99 (с, 2H), 2,84 (м, 10H), 2,17 (д, 2H), 2,04 (м, 5H), 1,97 - 1,78 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 461 (M+H)+ (ES+); 459 (M-H)- (ES-).

Пример 80: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P66) с получением указанного в заголовке соединения (29 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 3,59 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,00 (дк, 3H), 2,83 (м, 11H), 2,40 (с, 3H), 2,04 (м, 4H), 1,89 (к, 4H).

ЖХМС: m/z 433 (M+H)+ (ES+); 431 (M-H)- (ES-).

Пример 81: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(пентан-3-ил)пирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(пентан-3-ил)пирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P67) с получением указанного в заголовке соединения (33 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,07 (м, 2H), 2,82 (м, 8H), 2,62-2,18 (м, 5H), 2,03 (м, 4H), 1,86 - 1,48 (м, 4H), 0,94 (тд, 6H).

ЖХМС: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).

Пример 82: 1-(втор-Бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)пирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(втор-бутил)пирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P68) с получением указанного в заголовке соединения (34 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,90 (с, 1H), 4,21 (д, 1H), 3,62 - 3,40 (м, 1H), 3,23 - 3,07 (м, 1H), 2,98 (с, 1H), 2,84 (к, 10H), 2,35 (дд, 2H), 2,04 (м, 4H), 1,85 (д, 1H), 1,45 (с, 1H), 1,21 (с, 3H), 1,10 - 0,82 (м, 3H).

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).

Пример 83: 1-Бутил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-бутилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P69) с получением указанного в заголовке соединения (43%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1 H), 4,36 (м, 1H), 3,93 - 3,59 (м, 4H), 2,81 (к, 8H), 2,66 (т, 2H), 2,02 (м, 4H), 1,48 - 1,16 (м, 4H), 0,93 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).

Пример 84: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P70) с получением указанного в заголовке соединения (54 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,77 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 2,83 (м, 8H), 2,57 (с, 2H), 2,04 (м, 4H), 1,15 (с, 6H).

ЖХМС: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)- (ES-).

Пример 85: 1-Циклопропил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и1-циклопропилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P71) с получением указанного в заголовке соединения (27 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1 H), 4,35 (м, 1 H), 3,67 (м, 4 H), 2,81 (м, 8 H), 2,02 (м, 5 H), 0,43 (м, 2H), 0,33 (м, 2 H).

ЖХМС: m/z 376 (M+H)+ (ES+); 374 (M-H)- (ES-).

Пример 86: 1-(1,3-Дифторпропан-2-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P72) с получением указанного в заголовке соединения (91 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1H), 4,52 (м, 2H), 4,37 (м, 3H), 3,72 (д, 4H), 3,30 (м, 1H), 2,81 (м, 8H), 2,03 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 414 (M+H)+ (ES+); 412 (M-H)- (ES-).

Пример 87: 1-(Цианометил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(цианометил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P73) с получением указанного в заголовке соединения (57 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,85 - 3,62 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 2,81 (м, 8H), 2,02 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 375 (M+H)+ (ES+); 373 (M-H)- (ES-).

Пример 88: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-метоксиэтил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-метоксиэтил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P74) с получением указанного в заголовке соединения (35 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,82 - 3,58 (м, 4H), 3,41 (т, 2H), 3,3 (с, 3H), 2,81 (м, 10H), 2,13 - 1,92 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 394 (M+H)+ (ES+).

Пример 89: 1-(Циклогексилметил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(циклогексилметил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P75) с получением указанного в заголовке соединения (7 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,89 (с, 1H), 4,37 (т, 1H), 3,93-3,67 (м, 4H), 2,83 (м, 9H), 2,61 (м, 1H), 2,12 - 1,95 (м, 4H), 1,73 (д, 5H), 1,27 (д, 4H), 0,95 (д, 2H).

ЖХМС: m/z 432 (M+H)+ (ES+); 430 (M-H)- (ES-).

Пример 90: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P76) с получением указанного в заголовке соединения (51%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 8,57 - 8,37 (м, 2H), 7,82 (д, 1H), 7,41 (дд, 1H), 6,87 (с, 1H), 4,36 (к, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,70 - 3,51 (м, 4H), 2,96 - 2,70 (м, 8H), 2,03 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 427 (M+H)+ (ES+); 425 (M-H)- (ES-).

Пример 91: 2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил) сульфамоил)азетидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и N,N-диметил-2-(3-сульфамоилазетидин-1-ил)ацетамид (Промежуточное соединение P77) с получением указанного в заголовке соединения (15 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1H), 4,39 (м, 1H), 3,82 (т, 2H), 3,59 (т, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 2,81 (м, 8H), 2,11 - 1,92 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 421 (M+H)+ (ES+); 419 (M-H)- (ES-).

Пример 92: 1-(2-Хлорэтил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 2), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-хлорэтил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P78) с получением указанного в заголовке соединения (55 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,35 (т, 1H), 3,72 (т, 2H), 3,61 (т, 2H), 3,52 (т, 2H), 2,98 - 2,69 (м, 10H), 2,02 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 398 (M+H)+ (ES+); 396 (M-H)- (ES-).

Пример 93: 1-(трет-Бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

К раствору 1-(трет-бутил)азетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P82; 10 мг, 0,052 ммоль) в ТГФ (3 мл) прибавляли трет-бутоксид калия (6 мг, 0,052 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Прибавляли раствор 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1; 10 мг, 0,052 ммоль) в ТГФ (1 мл), и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и прибавляли ДМСО (0,5 - 1 мл). Смесь (отфильтровали через хлопковую вату, когда присутствуют твердые вещества) подвергли очистке обращенно-фазной колоночной хроматографии см. “Экспериментальные способы”, “Способ очистки 1”) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 25 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,76 (т, 2H), 3,41 (т, 2H), 2,81 (м, 8H), 2,02 (м, 4H), 1,01 (с, 9H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).

Пример 94: 1-(Циклопропилметил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(циклопропилметил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P83) с получением указанного в заголовке соединения (34%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,38 (т, 1H), 4,09 (к, 4H), 2,83 (м, 10H), 2,02 (м, 4H), 0,89 (д, 1H), 0,58 (к, 2H), 0,28 (к, 2H).

ЖХМС: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)- (ES-).

Пример 95: 1-(2-Азидоэтил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-азидоэтил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P85) с получением указанного в заголовке соединения (33%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,36 (п, 1H), 3,71 (тд, 2H), 3,58 (дд, 2H), 2,81 (м, 10H), 2,77 - 2,63 (м, 2H), 2,03 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 405 (M+H)+ (ES+); 403 (M-H)- (ES-).

Пример 96: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P86) с получением указанного в заголовке соединения (11 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,35 (т, 1H), 3,73 (дт, 4H), 3,16 (к, 2H), 2,81 (м, 8H), 2,02 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).

Пример 97: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изобутилазетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-изобутилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P84) с получением указанного в заголовке соединения (19 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,36 (п, 1H), 3,92 (дт, 4H), 2,92 - 2,74 (м, 8H), 2,67 (д, 2H), 2,02 (м, 4H), 1,77 (дт, 1H), 0,92 (дд, 6H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).

Пример 98: 1-Циклогексил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-циклогексилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P88) с получением указанного в заголовке соединения (9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,32 (п, 1H), 3,79 (дт, 4H), 2,82 (м, 8H), 2,44 (с, 1H), 2,02 (м, 4H), 1,94 - 1,54 (м, 5H), 1,41 - 0,84 (м, 5H).

ЖХМС: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).

Пример 99: 1-Циклопентил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-циклопентилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P89) с получением указанного в заголовке соединения (10 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,32 (к, 1H), 3,78 (дт, 4H), 2,82 (м, 9H), 2,02 (м, 4H), 1,94 - 1,49 (м, 6H), 1,48 - 1,24 (м, 2H).

ЖХМС: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)- (ES-).

Пример 100: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(1-иминоэтил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1),трет-бутоксид калия (2 экв.) и 1-(1-иминоэтил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P90) с получением указанного в заголовке соединения (8 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) (смесь таутомеров): δ = 6,89 (с, 1H), 4,60 (к, 2H), 4,53 - 4,31 (м, 2H), 3,68 - 3,43 (м, 1H), 2,82 (м, 8H), 2,13 (с, 3H), 2,02 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 377 (M+H)+ (ES+); 375 (M-H)- (ES-).

Пример 101: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(оксетан-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(оксетан-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P91) с получением указанного в заголовке соединения (53%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,75 (дд, 2H), 4,39 (т, 2H), 4,31 (д, 1H), 3,73 - 3,59 (м, 2H), 3,52 (т, 2H), 3,05 (дт, 1H), 2,82 (м, 10H), 2,02 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).

Пример 102: 1-(2-(Диметиламин)этил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-(диметиламин)этил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P92) с получением указанного в заголовке соединения (20 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 6,94 (с, 1H), 4,20 (т, 1H), 3,55 (т, 2H), 3,41 (т, 2H), 2,72 (м, 8H), 2,60 (т, 5H), 2,54 (с, 6H), 2,05 - 1,81 (м, 3H).

ЖХМС: m/z 407 (M+H)+ (ES+); 405 (M-H)- (ES-).

Пример 103: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(пиридин-4-илметил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(пиридин-4-илметил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P93) с получением указанного в заголовке соединения (60 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 8,38 (д, 2H), 7,24 (д, 2H), 6,96 (с, 1H), 4,25 (т, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,61 (т, 2H), 3,50 (т, 2H), 2,75 (т, 4H), 2,63 (т, 4H), 1,91 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 427 (M+H)+ (ES+); 425 (M-H)- (ES-).

Пример 104: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(пиридин-2-илметил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(пиридин-2-илметил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P94) с получением указанного в заголовке соединения (47 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 8,32 (д, 1H), 7,71 (т, 1H), 7,23 (д, 2H), 6,93 (с, 1H), 4,20 (т, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,53 (дт, 4H), 2,71 (т, 4H), 2,59 (т, 4H), 1,87 (п, 4H).

ЖХМС: m/z 427 (M+H)+ (ES+); 425 (M-H)- (ES-).

Пример 105: 1-((2-Бромпиридин-3-ил)метил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-((2-бромпиридин-3-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P95) с получением указанного в заголовке соединения (46%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 8,14 (дд, 1H), 7,64 (дд, 1H), 7,35 (дд, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,25 (п, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,62 (дт, 4H), 2,75 (т, 4H), 2,64 (т, 4H), 1,91 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 505 (M+H)+ (ES+); 503 (M-H)- (ES-).

Пример 106: трет-Бутил-3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)сульфамоил)-[1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилат, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и трет-бутил-3-сульфамоил-[1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилат (Промежуточное соединение P96) с получением указанного в заголовке соединения (33%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 6,94 (с, 1H), 4,19 (т, 1H), 3,86 (д, 2H), 3,64 - 3,48 (м, 4H), 3,40 (м, 3H), 2,72 (т, 4H), 2,60 (т, 4H), 1,89 (м, 4H), 1,27 (д, 9H).

ЖХМС: m/z 491 (M+H)+ (ES+); 489 (M-H)- (ES-).

Пример 107: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-(метилтио)этил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-(метилтио)этил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P98) с получением указанного в заголовке соединения (17%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 6,99 (с, 1H), 4,26 (п, 1H), 3,80 - 3,64 (м, 2H), 3,54 (т, 2H), 2,78 (м, 6H), 2,66 (т, 4H), 2,46 (т, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,94 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 410 (M+H)+ (ES+); 408 (M-H)- (ES-).

Пример 108: 1-(2-Фторэтил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-фторэтил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P99) с получением указанного в заголовке соединения (61%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 6,94 (с, 1H), 4,42 (т, 1H), 4,26 (т, 1H), 4,20 (д, 1H), 3,58 (т, 2H), 3,40 (т, 2H), 2,84 - 2,67 (м, 6H), 2,67 - 2,52 (м, 4H), 1,88 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 382 (M+H)+ (ES+); 380 (M-H)- (ES-).

Пример 109: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(тиетан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(тиетан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P100) с получением указанного в заголовке соединения (16 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 6,94 (с, 1H), 4,17 (п, 1H), 3,89 (т, 1H), 3,44 (п, 4H), 3,09 (т, 2H), 2,97 (т, 2H), 2,72 (т, 4H), 2,60 (т, 4H), 1,89 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)- (ES-).

Пример 110: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1'-метил-[1,3'-биазетидин]-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1'-метил-[1,3'-биазетидин]-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P97) с получением указанного в заголовке соединения (13%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 6,95 (с, 1H), 4,20 (п, 1H), 3,84 - 3,67 (м, 2H), 3,66 - 3,36 (м, 7H), 2,72 (т, 4H), 2,61 (т, 4H), 2,50 (с, 3H), 1,89 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 405 (M+H)+ (ES+); 403 (M-H)- (ES-).

Пример 111: 1-(2-(3-(Бут-3-ин-1-ил)-3H-диазирин-3-ил)этил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-(3-(бут-3-ин-1-ил)-3H-диазирин-3-ил)этил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P101) с получением указанного в заголовке соединения (58%) в виде белого твердого вещества (светочувствительное).

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,30 (т, 1H), 3,61 (т, 2H), 3,55 - 3,40 (м, 2H), 2,81 (м, 8H), 2,38 (т, 2H), 2,28 (т, 1H), 2,01 (м, 6H), 1,59 (т, 2H), 1,44 (т, 2H).

ЖХМС: m/z 456 (M+H)+ (ES+); 454 (M-H)- (ES-).

Пример 112: трет-Бутил-(((трет-бутоксикарбонил)имино)(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)азетидин-1-ил)метил)карбамат, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и трет-бутил-(Z)-(((трет-бутоксикарбонил)амин)(3-сульфамоилазетидин-1-ил)метилен)карбамата (Промежуточное соединение P102) с получением указанного в заголовке соединения (31%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 6,85 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,62 - 4,08 (м, 5H), 2,90 - 2,56 (м, 8H), 1,96 (м, 4H), 1,41 (д, 18H).

ЖХМС: m/z 578 (M+H)+ (ES+); 576 (M-H)- (ES-).

Пример 113: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)азетидин-1-карбоксимидат, ТФУ соль

трет-Бутил-(((трет-бутоксикарбонил)имино)(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)азетидин-1-ил)метил)карбамат, калиевую соль (Пример 112; 100 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и прибавляли ДМСО (0,5-1 мл). Смесь подвергли очистке обращенно-фазной колоночной хроматографией см. “Экспериментальные способы”, “Способ очистки 1”) с получением указанного в заголовке соединения (28%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,49 - 4,24 (м, 5H), 2,82 (м, 8H), 2,02 (м, 4H). 19F-ЯМР указал на наличие ТФУ.

ЖХМС: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).

Пример 114: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-[1,3'-биазетидин]-3-сульфонамид, ТФУ соль

Получали, как описано для 3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил) сульфамоил)азетидин-1-карбоксимидата, ТФУ соли (Пример 113) из трет-бутил-3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-[1,3'-биазетидин]-1'-карбоксилата, калиевой соли (Пример 106) с получением указанного в заголовке соединения (24%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 6,96 (с, 1H), 4,32 - 4,15 (м, 1H), 4,09 - 3,91 (м, 2H), 3,91 - 3,67 (м, 3H), 3,54 (м, 4H), 2,73 (т, 4H), 2,62 (т, 4H), 1,91 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 391 (M+H)+ (ES+); 389 (M-H)- (ES-).

Пример 115: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль и N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-(метилсульфинил) этил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-(метилтио)этил) азетидин-3-сульфонамид, калиевую соль (Пример 107; 20 мг, 0,05 ммоль) растворили в ТГФ (2 мл) и охладили на льду. м-Хлорпероксибензойную кислоту (75 % мас., 13 мг, 0,057 ммоль) прибавляли одной порцией и данную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и прибавляли ДМСО (0,5 - 1 мл). Смесь подвергли очистке обращенно-фазной колоночной хроматографией см. “Экспериментальные способы”, “Способ очистки 1”) с получением указанных в заголовке соединений (38 %) в виде белых твердых веществ.

¹H ЯМР (CD3OD) (смесь сульфонил/сульфинил, соотношение 2/1): δ = 7,01 (сульфонил) 6,95 (сульфинил) (с, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,94 - 3,58 (м, 4H), 3,19 - 2,97 (м, 4H), 2,97 - 2,73 (м, 8H), 2,73 - 2,59 (м, 3H), 2,23 - 1,97 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 442 (M+H)+ (ES+); 440 (M-H)- (ES-), сульфонил.

ЖХМС: m/z 426 (M+H)+ (ES+); 424 (M-H)- (ES-), сульфинил.

Пример 116: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P131) с получением указанного в заголовке соединения (1%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).

Пример 117: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(1-оксидотиетан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(тиетан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид, калиевую соль (Пример 109; 25 мг, 0,06 ммоль) растворили в ТГФ (2 мл) и охладили на льду. м-Хлорпероксибензойную кислоту (75 % мас., 17 мг, 0,74 ммоль) прибавляли одной порцией и данную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и прибавляли ДМСО (0,5-1 мл). Смесь подвергли очистке обращенно-фазной колоночной хроматографией см. “Экспериментальные способы”, “Способ очистки 1”) с получением указанных в заголовке соединений (15 %) в виде белых твердых веществ.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 7,00 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,14 (т, 1H), 3,61 (т, 1H), 3,49 (д, 1H), 3,03 (дт, 3H), 2,95 - 2,78 (м, 8H), 2,78 - 2,66 (м, 3H), 2,06 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 424 (M+H)+ (ES+); 422 (M-H)- (ES-).

Пример 118: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(3-метилциклобутил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(3-метилциклобутил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P103) с получением указанного в заголовке соединения (22 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,31 (кд, 1H), 3,73 - 3,53 (м, 4H), 2,93 - 2,71 (м, 8H), 2,37 (д, 1H), 2,20 (тд, 1H), 2,02 (м, 6H), 1,79 - 1,62 (м, 1H), 1,47 (дт, 1H), 1,08 (дд, 3H).

ЖХМС: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)- (ES-).

Пример 119: 1-(3,3-Диметилциклобутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(3,3-диметилциклобутил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P104) с получением указанного в заголовке соединения (9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,89 (с, 1H), 4,34 (т, 1H), 4,25 - 3,94 (м, 4H), 3,94 - 3,69 (м, 1H), 2,81 (м, 8H), 2,04 (м, 6H), 1,82 (т, 2H), 1,15 (д, 6H).

ЖХМС: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).

Пример 120: 1-(1,1-Диоксидотиетан-3-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(тиетан-3-ил)азетидин-3-сульфонамид, калиевую соль (Пример 109; 18 мг, 0,044 ммоль) растворили в ТГФ (2 мл) и охладили на льду. м-Хлорпероксибензойную кислоту (75 % мас., 18 мг, 0,078 ммоль) прибавляли одной порцией и данную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и прибавляли ДМСО (0,5 - 1 мл). Смесь подвергли очистке обращенно-фазной колоночной хроматографией см. “Экспериментальные способы”, “Способ очистки 1”) с получением указанных в заголовке соединений (47%) в виде белых твердых веществ.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 7,00 (с, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,13 (дд, 1H), 2,83 (м, 12H), 2,07 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 440 (M+H)+ (ES+); 438 (M-H)- (ES-).

Пример 121: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P106) с получением указанного в заголовке соединения (27%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,31 (п, 1H), 3,87 (к, 1H), 3,79 - 3,43 (м, 7H), 2,81 (м, 9H), 2,03 (м, 4H), 1,98 - 1,84 (м, 1H), 1,82 - 1,62 (м, 1H).

ЖХМС: m/z 405 (M+H)+ (ES+); 403 (M-H)- (ES-).

Пример 122: 1-(втор-Бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(втор-бутил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P107) с получением указанного в заголовке соединения (43%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,29 (п, 1H), 3,70 (т, 2H), 3,63 - 3,45 (м, 2H), 2,82 (м, 8H), 2,38 (м, 1H), 2,02 (м, 4H), 1,65 - 1,45 (м, 1H), 1,21 - 1,02 (м, 1H), 1,02 - 0,82 (м, 6H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).

Пример 123: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P108) с получением указанного в заголовке соединения (49%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 7,00 (с, 1H), 6,84 (д, 2H), 4,34 (п, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,68 - 3,52 (м, 4H), 2,80 (м, 8H), 2,01 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 430 (M+H)+ (ES+); 428 (M-H)- (ES-).

Пример 124: 1-(2,2-Диметилциклобутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2,2-диметилциклобутил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P109) с получением указанного в заголовке соединения (16%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,89 (с, 1H), 4,40 (т, 1H), 3,73 (дк, 4H), 3,02 (т, 1H), 2,83 (м, 8H), 2,04 (м, 4H), 1,79 - 1,63 (м, 2H), 1,63 - 1,46 (м, 2H), 1,10 (д, 6H).

ЖХМС: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).

Пример 125: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(пиримидин-5-илметил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(пиримидин-5-илметил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P105) с получением указанного в заголовке соединения (8%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 9,06 (с, 1H), 8,76 (с, 2H), 6,88 (с, 1H), 4,38 (т, 1H), 3,77 (с, 2H), 3,74 - 3,59 (м, 4H), 2,96 - 2,73 (м, 8H), 2,03 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 428 (M+H)+ (ES+); 426 (M-H)- (ES-).

Пример 126: 1-(Циклобутилметил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(циклобутилметил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P111) с получением указанного в заголовке соединения (14 %) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,34 (п, 1H), 3,72 (дд, 2H), 3,62 (дд, 2H), 2,81 (м, 8H), 2,65 (д, 2H), 2,40 (п, 1H), 2,02 (м, 6H), 1,95 - 1,64 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)- (ES-).

Пример 127: трет-Бутил-(((трет-бутоксикарбонил)имино)(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)азетидин-1-ил)метил)(метил)карбамат, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и трет-бутил-(E)-(((трет-бутоксикарбонил)имино)(3-сульфамоилазетидин-1-ил)метил)(метил)карбамат (Промежуточное соединение P110) с получением указанного в заголовке соединения (49 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl3): δ = 6,83 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,51 (д, 1H), 4,24 (дд, 4H), 2,91 (с, 3H), 2,75 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,41 (д, 18H).

ЖХМС: m/z 592 (M+H)+ (ES+); 590 (M-H)- (ES-).

Пример 128: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-(гидроксиимино)пропил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1), трет-бутоксид калия (2 экв.) и 1-(2-(гидроксиимино)пропил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P112) с получением указанного в заголовке соединения (6 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1H), 4,47 - 4,26 (м, 1H), 3,59 (дт, 4H), 3,19 (с, 2H), 2,81 (м, 8H), 2,02 (м, 4H), 1,81 (с, 3H).

ЖХМС: m/z 407 (M+H)+ (ES+); 405 (M-H)- (ES-).

Пример 129: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-N-метилазетидин-1-карбоксимидат, ТФУ соль

Получали, как описано для 3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)азетидин-1-карбоксимидата, ТФУ соли (Пример 113), из трет-бутил-(((трет-бутоксикарбонил)имино)(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)азетидин-1-ил)метил)(метил)карбамата, калиевой соли (Пример 127) с получением указанного в заголовке соединения (48 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,46 - 4,35 (м, 2H), 4,35 - 4,23 (м, 2H), 2,93 - 2,71 (м, 11H), 2,71 - 2,50 (м, 1H), 2,02 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+).

Пример 130: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1), трет-бутоксид калия (2 экв.) и 1-(1-гидроксипропан-2-ил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P113) с получением указанного в заголовке соединения (12 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1H), 4,33 (п, 1H), 3,63 (тт, 4H), 3,43 (дд, 1H), 2,81 (м, 9H), 2,52 (к, 1H), 2,03 (м, 4H), 0,94 (д, 3H).

ЖХМС: m/z 394 (M+H)+ (ES+); 392 (M-H)- (ES-).

Пример 131: 1-(1,1-Дифторпропан-2-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(1,1-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P114) с получением указанного в заголовке соединения (46%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 5,58 (тд, 1H), 4,30 (п, 1H), 3,82 - 3,51 (м, 4H), 2,81 (м, 8H), 2,69 (ддд, 1H), 2,02 (м, 4H), 1,00 (д, 3H).

ЖХМС: m/z 414 (M+H)+ (ES+); 412 (M-H)- (ES-).

Пример 132: 1-Аллил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-аллилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P115) с получением указанного в заголовке соединения (15%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,89 (с, 1H), 5,77 (ддт, 1H), 5,54 - 5,30 (м, 2H), 4,36 (к, 1H), 4,20 - 3,97 (м, 4H), 3,55 (д, 2H), 2,81 (м, 8H), 2,17 - 1,93 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 376 (M+H)+ (ES+); 374 (M-H)- (ES-).

Пример 133: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P116) с получением указанного в заголовке соединения (14%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1H), 4,31 (к, 1H), 3,66 (д, 4H), 3,31 (с, 2H), 2,81 (к, 8H), 2,71 - 2,57 (м, 1H), 2,02 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 374 (M+H)+ (ES+); 372 (M-H)- (ES-).

Пример 134: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(3-гидроксипропил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1), трет-бутоксид калия (2 экв.) и 1-(3-гидроксипропил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P117) с получением указанного в заголовке соединения (3 %) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: m/z 394 (M+H)+ (ES+); 392 (M-H)- (ES-).

Пример 135: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-неопентилазетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-неопентилазетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P118) с получением указанного в заголовке соединения (12 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,92 (с, 1H), 4,54 - 4,29 (м, 5H), 3,06 (с, 2H), 2,79 (м, 8H), 2,16 - 1,93 (м, 4H), 1,00 (с, 9H).

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).

Пример 136: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-((триметилсилил)метил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-((триметилсилил)метил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P119) с получением указанного в заголовке соединения (32%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,32 (т, 1H), 3,89 (т, 2H), 3,70 (т, 2H), 2,81 (м, 8H), 2,33 (с, 2H), 2,02 (м, 4H), 0,08 (с, 9H).

ЖХМС: m/z 422 (M+H)+ (ES+); 420 (M-H)- (ES-).

Пример 137: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-гидроксипропил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1), трет-бутоксид калия (2 экв.) и 1-(2-гидроксипропил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P120) с получением указанного в заголовке соединения (14%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,86 (с, 1H), 4,37 (п, 1H), 3,84 - 3,47 (м, 4H), 2,81 (м, 9H), 2,50 (д, 2H), 2,13 - 1,93 (м, 4H), 1,10 (д, 3H).

ЖХМС: m/z 394 (M+H)+ (ES+); 392 (M-H)- (ES-).

Пример 138: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(4-гидроксибутил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1), трет-бутоксид калия (2 экв.) и 1-(4-гидроксибутил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P121) с получением указанного в заголовке соединения (4%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,41 - 4,23 (м, 1H), 3,67 (т, 2H), 3,61 - 3,45 (м, 4H), 2,82 (м, 8H), 2,57 (т, 2H), 2,15 - 1,91 (м, 4H), 1,50 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)- (ES-).

Пример 139: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-(3-метил-3H-диазирин-3-ил)этил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-(3-метил-3H-диазирин-3-ил)этил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P122) с получением указанного в заголовке соединения (3%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,33 (п, 1H), 3,64 (т, 2H), 3,49 (к, 2H), 2,82 (м, 8H), 2,46 (т, 2H), 2,03 (м, 4H), 1,35 (т, 2H), 1,00 (с, 3H).

ЖХМС: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).

Пример 140: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-((1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-((1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P123) с получением указанного в заголовке соединения (16 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 7,59 (д, 1H), 7,50 (дд, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,51 (д, 1H), 4,32 (п, 1H), 3,71 - 3,57 (м, 3H), 3,53 (д, 4H), 3,47 (с, 2H), 2,80 (м, 8H), 2,01 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 457 (M+H)+ (ES+); 455 (M-H)- (ES-).

Пример 141: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P124) с получением указанного в заголовке соединения (13 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 7,56 (д, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,55 - 6,42 (м, 1H), 6,34 (дд, 1H), 4,37 (п, 1H), 3,68 (т, 2H), 3,59 (т, 4H), 3,52 (с, 3H), 2,93 - 2,73 (м, 8H), 2,01 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 457 (M+H)+ (ES+); 455 (M-H)- (ES-).

Пример 142: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-(тетрагидрофуран-3-ил)этил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-(тетрагидрофуран-3-ил)этил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P125) с получением указанного в заголовке соединения (26%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,43 - 4,24 (м, 1H), 3,97 - 3,77 (м, 2H), 3,77 - 3,63 (м, 4H), 3,55 (дд, 2H), 2,82 (м, 8H), 2,71 - 2,49 (м, 2H), 2,17 (тд, 1H), 2,11 - 1,95 (м, 5H), 1,62 - 1,37 (м, 3H).

ЖХМС: m/z 434 (M+H)+ (ES+); 432 (M-H)- (ES-).

Пример 143: 1-(втор-Бутил)-N-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил) азетидин-3-сульфонамид

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 5-фтор-2-изоцианато-1,3-диизопропилбензол (Промежуточное соединение A3) и 1-(втор-бутил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P107) с получением указанного в заголовке соединения (26%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,82 (д, 2H), 4,27 (п, 1H), 3,89 (п, 4H), 3,22 (к, 2 H), 2,70 (м, 1 H), 1,61 (м, 1H), 1,18 (д, 14H), 1,03 (д, 3H), 0,92 (т, 3H).

Пример 144: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P126) с получением указанного в заголовке соединения (51%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,34 (п, 1H), 3,82 (ддд, 2H), 3,77 - 3,61 (м, 2H), 3,51 (тд, 2H), 3,39 (дд, 2H), 2,82 (м, 8H), 2,56 (дд, 2H), 2,39 - 2,18 (м, 1H), 2,02 (м, 5H), 1,57 (дк, 1H).

ЖХМС: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).

Пример 145: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P127) с получением указанного в заголовке соединения (22%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,34 (п, 1H), 3,98 - 3,78 (м, 2H), 3,68 (м, 5H), 2,81 (м, 8H), 2,73 - 2,56 (м, 2H), 2,02 (м, 5H), 1,87 (дт, 2H), 1,50 (дд, 1H).

ЖХМС: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).

Пример 146: (1R*,3R*,5S*)-N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-8-(1-метилазетидин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и (1R,3R,5S)-8-(1-метилазетидин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P128) с получением указанного в заголовке соединения (8 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,89 (с, 1H), 3,96 (м, 4H), 3,61 (м, 2H), 2,97 - 2,66 (м, 11H), 2,43 (м, 2H), 2,03 (м, 4H), 1,91 (м, 4H), 1,67 (м, 2H), 1,32 (м, 2H).

ЖХМС: m/z 459 (M+H)+ (ES+); 457 (M-H)- (ES-).

Пример 147: 1-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-оксопирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1)а и 1-этил-5-оксопирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P81) с получением указанного в заголовке соединения (62%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,87 (с, 1H), 4,43 - 4,24 (м, 1H), 3,86 (дд, 1H), 3,74 (дд, 1H), 3,33 (м, 2H), 2,95 - 2,70 (м, 10H), 2,15 - 1,94 (м, 4H), 1,13 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).

Пример 148: 4-(N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-1-изопропил-N,N-диметилпирролидин-2-карбоксамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-изопропил-N,N-диметил-4-сульфамоилпирролидин-2-карбоксамид (Промежуточное соединение P80) с получением указанного в заголовке соединения (25%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D2O): δ = 6,96 (с, 1H), 4,07 (м, 2H), 3,36 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,02 (д, 6H), 2,68 (м, 8H), 2,46 (м, 1H), 1,90 (м, 4H), 1,75 (м, 2H), 1,01 - 0,83 (м, 6H).

ЖХМС: m/z 463 (M+H)+ (ES+); 461 (M-H)- (ES-).

Пример 149: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-метокси-1-метилпирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 4-метокси-1-метилпирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P129) с получением указанного в заголовке соединения (53%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) (смесь изомеров, соотношение 2,5 : 1): δ = 6,90 (с, 1H), 4,50 (минорный), 4,57 - 4,19 (преобладающий) (м, 2H), 3,67 (дт, 1H), 3,45 (минорный), 3,40 (преобладающий) (с, 3H), 3,14 (дд, 2H), 3,10 - 2,96 (м, 1H), 2,83 (м, 8H), 2,74 (минорный), 2,70 (преобладающий) (с, 3H), 2,04 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 394 (M+H)+ (ES+); 392 (M-H)- (ES-).

Пример 150: 1-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-метоксипирролидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-этил-4-метоксипирролидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P130) с получением указанного в заголовке соединения (26%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) (смесь изомеров, соотношение 6 : 1): δ = 6,85 (с, 1H), 4,27 (м, 2H), 3,54 (м, 1H), 3,42 (минорный), 3,39 (преобладающий) (с, 3H), 3,16-2,89 (м, 2H), 2,82 (м, 11H), 2,04 (м, 4H), 1,18 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)- (ES-).

Пример 151: 1-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-(трет-бутил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 93), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P87) с получением указанного в заголовке соединения (50%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ =6,88 (с, 1 H), 4,40 (м, 1 H), 3,88 (т, 2 H), 3,68 (м, 2 H), 3,55 (м, 2 H), 3,13 (м, 2H), 2,84 (м, 8H), 2,00 (м, 4H), 1,18 (с, 9 H), 0,1 (с, 6 H).

ЖХМС: m/z 494 (M+H)+ (ES+); 492 (M-H)- (ES-).

Пример 152: 1-(2-Гидроксиэтил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

После очистки обращенно-фазной хроматографии 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамида, калиевой соли (Пример 151), также выделили незащищенный продукт (10%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD): δ = 6,88 (с, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,73 (т, 2H), 3,66 (т, 2H) (3,55 (т, 2H), 3,23 (м, 2H), 2,83 (м, 8H), 2,70 (т, 2H), 2,04 (м, 4H).

ЖХМС: m/z 380 (M+H)+ (ES).

Пример 153: 1-Изопропил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

5-(2-Метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амин (Промежуточное соединение A4) (0,30 г, 1,25 ммоль) растворили в ТГФ (10 мл). Прибавляли TEA (0,20 мл, 1,43 ммоль), с последующим прибавлением раствора бис(трихлорметил)карбоната (0,35 г, 1,18 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали в вакууме и сушили в течение 30 минут с получением промежуточного 4-(4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридина в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

1-Изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P132) (45 мг, 0,21 ммоль) растворили в сухом ТГФ (2 мл). Прибавляли NaOtBu (2 M в ТГФ) (0,125 мл, 0,250 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Прибавляли раствор 4-(4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридина (полученный выше) (55 мг) в ТГФ (2 мл), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворили в ДМСО (2 мл) и очищали основной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 40%) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,76 (с, 1H), 8,13 (д, J = 2,6 Гц, 1H), 8,03 (дд, J = 5,3, 0,7 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,60 (дд, J = 9,5, 2,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,83 (дд, J = 5,3, 1,5 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,47 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,99 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,91 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 2,67 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 1,98 (п, J = 7,4 Гц, 2H), 1,29 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 483,3 (M+H)+ (ES+); 481,5 (M-H)- (ES-).

Пример 154: N-((5-(2-Цианопиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил) карбамоил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид, натриевая соль

Стадия А: N-((5-(2-Цианопиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил) карбамоил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Получали в соответствии с общей методикой 1-изопропил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Пример 153) из 4-(4-амин-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиколинонитрила (Промежуточное соединение A5) (0,03 г, 0,123 ммоль) и 1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P132) (0,027 г, 0,123 ммоль) и очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией С18 (12 г колонка, 0-60% MeCN/10 мМ гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 30%) в виде хлопьевидного белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,56 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 7,93 (д, J = 2,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 7,75 (уш.с., 1H), 7,59 (дд, J = 5,1, 1,8 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 9,5, 2,5 Гц, 1H), 7,17 - 7,12 (м, 2H), 6,32 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 4,96 (септ, J = 6,7 Гц, 1H), 2,91 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 2,74 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 1,98 (п, J = 7,5 Гц, 2H), 1,25 (д, J = 6,8 Гц, 6H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 478,3 (M+H)+ (ES+); 476,2 (M-H)- (ES-).

Стадия B: N-((5-(2-Цианопиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил) карбамоил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид, натриевая соль

N-((5-(2-Цианопиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид (0,025 г, 0,052 ммоль) обрабатывали 0,1 M раствором NaOH (520 мкл), и полученный раствор подвергли лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 99 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,54 (дд, J = 5,1, 0,8 Гц, 1H), 7,91 - 7,89 (м, 1H), 7,87 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,60 (дд, J = 5,1, 1,8 Гц, 1H), 7,54 - 7,46 (м, 2H), 7,13 - 7,09 (м, 2H), 6,27 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 4,97 (септ, J = 6,7 Гц, 1H), 2,89 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 2,75 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 1,96 (п, J = 7,5 Гц, 2H), 1,25 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 478,3 (M+H)+ (ES+); 476,2 (M-H)- (ES-).

Пример 155: N-((5-(2-Цианопиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамид, натриевая соль

Стадия А: N-((5-(2-Цианопиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил) карбамоил)-4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамид

Получали в соответствии с общей методикой 1-изопропил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Пример 153) из 4-(4-амин-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиколинонитрила (Промежуточное соединение A5) (0,03 г, 0,123 ммоль) и 4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамида (Промежуточное соединение P133) (0,027 г, 0,123 ммоль) и очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией С18 (12 г колонка, 0-60% MeCN/10 мМ гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 19%) в виде хлопьевидного желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,58 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 7,93 (с, 2H), 7,89 (д, J = 1,7 Гц, 1H), 7,76 (уш.с., 1H), 7,59 (дд, J = 5,2, 1,7 Гц, 1H), 7,19 - 7,12 (м, 2H), 4,84 (п, J = 6,8 Гц, 1H), 2,91 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 2,75 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 1,99 (п, J = 7,5 Гц, 2H), 1,28 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 479,3 (M+H)+ (ES+); 477,2 (M-H)- (ES-).

Стадия B: N-((5-(2-Цианопиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамид, натриевая соль

N-((5-(2-Цианопиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамид (0,015 г, 0,031 ммоль) обрабатывали 0,1 M раствором NaOH (310 мкл), и полученный раствор подвергли лиофильной сушки с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, колич. выход) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,56 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 7,89 (т, J = 1,6 Гц, 2H), 7,84 (д, J = 1,1 Гц, 1H), 7,67 - 7,56 (м, 2H), 7,13 - 7,09 (м, 2H), 4,85 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 2,90 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 2,77 (т, J = 7,3 Гц, 2H), 1,98 (п, J = 7,5 Гц, 2H), 1,28 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 479,3 (M+H)+ (ES+); 477,1 (M-H)- (ES-).

Пример 156: 4-Изопропил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамид

Получали в соответствии с общей методикой 1-изопропил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Пример 153) из 4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамида (Промежуточное соединение P133) (26 мг, 0,12ммоль) и 5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (Промежуточное соединение A4)(50 мг, 0,21 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (13,2 мг, 23%).

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,09 (с, 1H), 8,05 (д, J = 5,3 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,16 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J = 5,3 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,86 (септ, J = 7,2, 6,7 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,90 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 2,69 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 1,98 (п, J = 7,4 Гц, 2H), 1,30 (д, J = 6,7 Гц, 6H). Неполная аммониевая соль.

ЖХМС: m/z 484,3 (M+H)+ (ES+).

Пример 157: N-((2-(2-Цианопиридин-4-ил)-4-фтор-6-изопропилфенил)карбамоил)-1-изопропилазетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-изопропилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P134) (70 мг, 392,70 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл) прибавляли t-BuONa (37 мг, 392,70 мкмоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем прибавляли 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)пиколинонитрил (Промежуточное соединение A6) (110 мг, 392,70 мкмоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*25 мм*5 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11,5 мин) с получением указанного в заголовке соединения (80,02 мг, 43% выход, 96% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,75 (д, 1 H), 8,06 (с, 1 H), 7,77-7,66 (м, 2 H), 7,21 (дд, 1 H), 7,12 (дд, 1 H), 3,78-3,49 (м, 4 H), 3,26-3,22 (д, 2 H), 2,83-2,79 (м, 1 H), 1,15 (д, 6 H) и 0,95 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 460,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 158: N-((4-Фтор-2-изопропил-6-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил) карбамоил)-1-изопропилазетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-изопропилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P134) (70 мг, 392,70 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл) прибавляли t-BuONa (38 мг, 392,70 мкмоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем прибавляли 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение A7) (112 мг, 392,70 мкмоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*25 мм*5 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11,5 мин) с получением указанного в заголовке соединения (87,88 мг, 48 % выход, 99% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,11 (д, 1 H), 7,17 (уш.с., 1 H), 7,11 (д, 1 H), 7,01 (с, 1 H), 6,93 (д, 1 H), 6,85 (с, 1 H), 3,86 (с, 3 H), 3,81-3,77 (м, 1 H), 3,26-3,22 (м, 1 H), 3,18-3,15 (м, 2 H), 3,03-3,00 (м, 2 H), 2,22-1,98 (м, 1 H), 1,16-1,12 (м, 6 H) и 0,80 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 465,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 159: 1-Изопропил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-изопропилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P134) (70 мг, 392,70 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл) прибавляли t-BuONa (38 мг, 392,70 мкмоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем прибавляли 4-(4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение A8) (104 мг, 392,70 мкмоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*25 мм*5 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11,5 мин) с получением указанного в заголовке соединения (56,2 мг, 32% выход, 100% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,13 (д, 1 H), 7,49 (уш.с., 1 H), 7,12 (д, 1 H), 7,07 (д, 1 H), 6,98 (д, 1 H), 6,79 (с, 1 H), 4,00-3,94 (м, 1 H), 3,87 (с, 3 H), 3,70-3,64 (м, 2 H), 3,58-3,54 (м, 2 H), 2,91 (т, 2 H), 2,83 (т, 2 H), 2,76-2,73 (м, 1 H), 2,04-1-97 (м, 2 H) и 0,94 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 445,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 160: N-((7-Фтор-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-1-изопропилазетидин-3-сульфонамид

Смесь 1-изопропилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P134) (50 мг, 280,50 мкмоль, 1 экв.) и t-BuONa (27 мг, 280,50 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 10 минут. Прибавляли 4-(7-фтор-4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиридин (Промежуточное соединение A9) (71 мг, 280,50 мкмоль, 1 экв.), и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*25 мм*5 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (7,96 мг, 7 % выход, 100% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,55 (д, 2 H), 7,41-7,38 (м, 3 H), 6,95 (д, 1 H), 3,94-3,88 (м, 1 H), 3,70-3,67 (м, 2 H), 3,61-3,58 (м, 2 H), 2,95 (т, 2 H), 2,86 (т, 2 H), 2,82-2,75 (м, 1 H), 2,10-2,02 (м, 2 H) и 0,96 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 433,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 161: N-((2-(2-Цианопиридин-4-ил)-4-фтор-6-изопропилфенил)карбамоил)-1-циклобутилазетидин-3-сульфонамид

Раствор 1-циклобутилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P135) (30 мг, 157,68 мкмоль, 1 экв.) и t-BuONa (15 мг, 157,68 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 10 минут. Прибавляли 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)пиколинонитрил (Промежуточное соединение A6) (44 мг, 157,68 мкмоль, 1 экв.) и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*25 мм*5 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (6,35 мг, 8 % выход, 97 % чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,75 (д, 1 H), 8,05 (с, 1 H), 7,77-7,75 (м, 1 H), 7,67-7,65 (м, 1 H), 7,23-7,18 (м, 1 H), 7,12 (д, 1 H), 3,95-3,68 (м, 2 H), 3,67-3,56 (м, 2 H), 3,55-3,42 (м, 2 H), 3,25-3,21 (м, 1 H), 1,99-1,97 (м, 2 H), 1,86-1,84 (м, 2 H), 1,71-1,62 (м, 2 H) и 1,16 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 472,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 162: 1-Циклобутил-N-((4-фтор-2-изопропил-6-(2-метоксипиридин-4-ил) фенил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-циклобутилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P135) (25 мг, 131,40 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл) прибавляли t-BuONa (13 мг, 131,40 мкмоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 10 минут. Затем прибавляли 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение A7) (38 мг, 131,40 мкмоль, 1 экв.) и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 20 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18, 150 мм*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (10 мМ NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 15%-45%,10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (41,16 мг, 66% выход, 100% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,16 (д, 1 H), 7,61 (уш.с., 1 H), 7,16 (д, 1 H), 7,03-6,96 (м, 2 H), 6,83 (с, 1 H), 4,02-3,92 (м, 1 H), 3,88 (с, 3 H), 3,75-3,48 (м, 4 H), 3,22-3,02 (м, 2 H), 2,15-1,95 (м, 2 H), 1,94-1,76 (м, 2 H), 1,74-1,56 (м, 2 H) и 1,14 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 477,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 163: 1-Циклобутил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид

Смесь 1-циклобутилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P135) (40 мг, 210,24 мкмоль, 1 экв.) и t-BuONa (20 мг, 210,24 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 10 минут. Затем прибавляли 4-(4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение A8) (56 мг, 210,24 мкмоль, 1 экв.) и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*25 мм*5 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (20,06 мг, 21% выход, 100% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,13 (д, 1 H), 7,40 (уш.с., 1 H), 7,12 (д, 1 H), 7,06 (д, 1 H), 6,96 (д, 1 H), 6,77 (с, 1 H), 4,06-3,98 (м, 1 H), 3,87 (с, 3 H), 3,49-3,44 (м, 3 H), 3,38-3,35 (м, 2 H), 2,91 (т, 2 H), 2,82 (т, 2 H), 2,03-1,99 (м, 2 H), 1,98-1,94 (м, 2 H), 1,85-1,81 (м, 2 H) и 1,71-1,62 (м, 2 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 457,3 (M+H)+ (ES+).

Пример 164: 1-Циклобутил-N-((7-фтор-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид

Смесь 1-циклобутилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P135) (37 мг, 194,47 мкмоль, 1 экв.) и t-BuONa (19 мг, 194,47 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 10 минут. Затем прибавляли 4-(7-фтор-4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиридин (Промежуточное соединение A9) (49 мг, 194,47 мкмоль, 1 экв.)и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Xtimate C18, 250 мм*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (18,09 мг, 20% выход, 97% чистота согласно ЖХМС) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,57 (д, 2 H), 7,57 (уш.с., 1 H), 7,39 (д, 2 H), 6,97 (д, 1 H), 4,02-3,95 (м, 1 H), 3,70-3,66 (м, 3 H), 3,57-3,54 (м, 1 H), 3,37-3,27 (м, 1 H), 2,96 (т, 2 H), 2,86 (т, 2 H), 2,11-2,00 (м, 4 H), 1,92-1,87 (м, 2 H) и 1,72-1,65 (м, 2 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 445,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 165: N-((2-(2-Цианопиридин-4-ил)-4-фтор-6-изопропилфенил)карбамоил)-1-этилазетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-этилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P136) (40 мг, 243,57 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл) прибавляли t-BuONa (23 мг, 243,57 мкмоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Затем прибавляли 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)-пиколинонитрил (Промежуточное соединение A6) (68 мг, 243,57 мкмоль, 1 экв.), и данную смесь перемешивали при 70°C в течение 10 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11,5 мин) с получением указанного в заголовке соединения (48,97 мг, 45% выход, 100% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,75 (д, 1 H), 8,05 (с, 1 H), 7,76 (с, 1 H), 7,66 (с, 1 H), 7,22-7,18 (м, 1 H), 7,12-7,09 (м, 1 H), 3,83-3,76 (м, 5 H), 3,24-3,20 (м, 1 H), 2,93-2,88 (м, 2 H), 1,16 (д, 6 H) и 0,99 (т, 3 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 446,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 166: 1-Этил-N-((4-фтор-2-изопропил-6-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-этилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P136) (40 мг, 243,57 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл) прибавляли t-BuONa (23 мг, 243,57 мкмоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Затем прибавляли 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение A7) (69 мг, 243,57 мкмоль, 1 экв.), и данную смесь перемешивали при 75°C в течение дополнительных 10 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11,5 мин) с получением указанного в заголовке соединения (46,05 мг, 42% выход, 100% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,15 (д, 1 H), 7,48 (с, 1 H), 7,17-7,12 (м, 1 H), 7,03-6,94 (м, 2 H), 6,84 (с, 1 H), 3,99-3,77 (м, 8 H), 3,24-3,20 (м, 1 H), 2,95-2,92 (м, 2 H), 1,15 (д, 6 H) и 1,00 (т, 3 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 451,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 167: 1-Этил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-этилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P136) (40 мг, 243,57 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл) прибавляли t-BuONa (23 мг, 243,57 мкмоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Затем прибавляли 4-(4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение A8) (64 мг, 243,57 мкмоль, 1 экв.), и данную смесь перемешивали при 70°C в течение 10 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11,5 мин) с получением указанного в заголовке соединения (52,99 мг, 51% выход, 100% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,13 (д, 1 H), 7,43 (уш.с., 1 H), 7,12 (д, 1 H), 7,06 (д, 1 H), 6,97 (дд, 1 H), 6,79 (с, 1 H), 4,08-4,00 (м, 1 H), 3,88 (с, 3 H), 3,85-3,80 (м, 2 H), 3,77-3,72 (м, 2 H), 2,91 (т, 2 H), 2,87-2,80 (м, 4 H), 2,04-1,96 (м, 2 H) и 0,98 (т, 3 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 431,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 168: 1-Этил-N-((7-фтор-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил) карбамоил)азетидин-3-сульфонамид

Раствор 1-этилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P136) (50 мг, 304,46 мкмоль, 1 экв.) и t-BuONa (29 мг, 304,46 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 10 минут. Затем прибавляли раствор 4-(7-фтор-4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил) пиридина (Промежуточное соединение A9) (77 мг, 304,46 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*25 мм*5 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B:MeCN]; B%: 5%-35%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (9,59 мг, 8% выход, 100% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,57 (д, 2 H), 7,43 (уш.с., 1 H), 7,40 (д, 2 H), 6,96 (д, 1 H), 4,01-3,88 (м, 5 H), 2,98-2,93 (м, 4 H), 2,86 (т, 2 H), 2,11-2,03 (м, 2 H) и 1,01 (т, 3 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 419,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 169: N-((2-(2-Цианопиридин-4-ил)-4-фтор-6-изопропилфенил)карбамоил)-1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид

Раствор 1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P137) (50 мг, 219,99 мкмоль, 1 экв.), 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)пиколинонитрила (Промежуточное соединение A6) (68 мг, 241,99 мкмоль, 1,1 экв.) и t-BuONa (25 мг, 263,99 мкмоль, 1,2 экв.) в ТГФ (1,5 мл) перемешивали при 16°C в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18, 150 мм*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% NH4HCO3 об./об.); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12 мин) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,74 (д, 1 H), 8,50-8,47 (м, 2 H), 8,05 (с, 1 H), 8,00 (уш.с., 1 H), 7,73 (д, 1 H), 7,68 (д, 1 H), 7,39-7,35 (м, 1 H), 7,29-7,25 (м, 1 H), 7,16 (д, 1 H), 4,03-3,97 (м, 1 H), 3,73-3,68 (м, 2 H), 3,45-3,38 (м, 4 H), 3,19-3,15 (м, 1 H) и 1,14 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 509,3 (M+H)+ (ES+).

Пример 170: N-((5-(2-Метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид

Раствор 1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P137) (50 мг, 219,99 мкмоль, 1 экв.), 4-(4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридина (Промежуточное соединение A8) (64 мг, 241,99 мкмоль, 1,1 экв.) и t-BuONa (25 мг, 263,99 мкмоль, 1,2 экв.) в ТГФ (1,5 мл) перемешивали при 16°C в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18, 150 мм*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% NH4HCO3 об./об.); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12 мин) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,49-8,45 (м, 2 H), 8,12 (д, 1 H), 7,79 (уш.с., 1 H), 7,67 (д, 1 H), 7,38-7,33 (м, 1 H), 7,18 (д, 1 H), 7,09 (д, 1 H), 6,92 (д, 1 H), 6,73 (с, 1 H), 4,19-4,15 (м, 1 H), 3,80 (с, 3 H), 3,66 (с, 2 H), 3,50-3,43 (м, 2 H), 3,38-3,34 (м, 2 H), 2,91 (т, 2 H), 2,78 (т, 2 H) и 2,04-1,98 (м, 2 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 494,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 171: N-((7-Фтор-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P137) (54 мг, 235,98 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) прибавляли t-BuONa (27 мг, 283,18 мкмоль, 1,2 экв.) и раствор 4-(7-фтор-4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиридина (Промежуточное соединение A9) (60 мг, 235,98 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) и ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 16°С в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18, 150 мм*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% NH4HCO3 об./об.); B: MeCN]; B%: 5%-50%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (35,53 мг, 31% выход, 99,4% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,56-8,54 (м, 2 H), 8,49-8,47 (м, 2 H), 7,76 (уш.с., 1 H), 7,68 (д, 1 H), 7,36 (дд, 3 H), 7,00 (д, 1 H), 4,17-4,12 (м, 1 H), 3,68 (с, 2 H), 3,47 (т, 2 H), 3,40 (т, 2 H), 2,96 (т, 2 H), 2,84 (т, 2 H) и 2,11-2,03 (м, 2 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 482,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 172: N-((2-(2-цианопиридин-4-ил)-4-фтор-6-изопропилфенил)карбамоил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Раствор 1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P132) (60 мг, 225,09 мкмоль, 1 экв.), 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)-пиколинонитрила (Промежуточное соединение A6) (70 мг, 247,60 мкмоль, 1,1 экв.) и t-BuONa (26 мг, 270,11 мкмоль, 1,2 экв.) в ТГФ (1,5 мл) перемешивали при 16°C в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18, 150 мм*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% NH4HCO3 об./об.); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 12 мин) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,57 (д, 1 H), 7,99-7,92 (м, 3 H), 7,64-7,62 (м, 1 H), 7,47-7,45 (м, 1 H), 7,25-7,22 (м, 1 H), 7,14-7,11 (м, 1 H), 6,36 (д, 1 H), 4,99-4,91 (м, 1 H), 3,10-3,05 (м, 1 H), 1,25 (д, 6 H) и 1,09 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 498,3 (M+H)+ (ES+).

Пример 173: N-((4-Фтор-2-изопропил-6-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)карбамоил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Раствор 1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P132) (60 мг, 225,09 мкмоль, 1 экв.), 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)-2-метоксипиридина (Промежуточное соединение A7) (71 мг, 247,60 мкмоль, 1,1 экв.) и t-BuONa (26 мг, 270,11 мкмоль, 1,2 экв.) в ТГФ (1,5 мл) перемешивали при 16°C в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Xtimate C18, 250 мм*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 2%-32%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,97 (д, 2 H), 7,51 (д, 2 H), 7,13 (дд, 1 H), 6,96-6,89 (м, 2 H), 6,73 (с, 1 H), 6,35 (д, 1 H), 5,00-4,95 (м, 1 H), 3,83 (с, 3 H), 3,09-3,04 (м, 1 H), 1,25 (д, 6 H) и 1,05 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 503,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 174: N-((7-Фтор-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Раствор 1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P132) (50 мг, 187,58 мкмоль, 1 экв.), 4-(7-фтор-4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиридина (Промежуточное соединение A9) (52 мг, 206,34 мкмоль, 1,1 экв.) и t-BuONa (22 мг, 225,10 мкмоль, 1,2 экв.) в ТГФ (1,5 мл) перемешивали при 16°C в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18, 150 мм*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,05% NH4HCO3 об./об.); B: MeCN]; B%:12%-42%, 12 мин) с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 7% выход, 99,17% чистота согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,46 (д, 2 H), 8,08 (с, 1 H), 7,83 (уш.с., 1 H), 7,58 (дд, 1 H), 7,26 (д, 2 H), 6,99 (д, 1 H), 6,45 (д, 1 H), 5,02-4,94 (м, 1 H), 2,94 (т, 2 H), 2,71 (т, 2 H), 2,07-2,01 (м, 2 H) и 1,28 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 471,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 175: N-((4-Фтор-2-изопропил-6-(пиридин-3-ил)фенил)карбамоил)-1-изопропилазетидин-3-сульфонамид

К раствору 1-изопропилазетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P134) (200 мг, 1,12 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) прибавляли MeONa (60 мг, 1,12 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем прибавляли 3-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)пиридин (Промежуточное соединение A10) (431 мг, 1,68 ммоль, 1,5 экв.), и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией (колонка: Welch Ultimate XB_C18, 35 мм*235 мм*20/35 мкм, подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония); B: MeCN]; B%: 0%-40%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения(33 мг, выход 7%, чистота100% согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,60-8,51 (м, 2 H), 7,92-7,77 (м, 1 H), 7,57 (с, 1 H), 7,44-7,40 (м, 1 H), 7,14 (д, 1 H), 7,00 (д, 1 H), 3,92-3,74 (м, 3 H), 3,29-2,95 (м, 4 H), 1,26-1,10 (м, 6 H) и 1,02 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 435,2 (M+H)+ (ES+).

Пример 176: N-((4-Фтор-2-изопропил-6-(пиридин-3-ил)фенил)карбамоил)-1-изопропилпиперидин-4-сульфонамид

К раствору 1-изопропилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P138) (720 мг, 3,49 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл) прибавляли NaOMe (226 мг, 4,19 ммоль, 1,2 экв.) и 3-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)пиридин (Промежуточное соединение A10) (805 мг, 3,14 ммоль, 0,9 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18, 250 мм*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [A: вода (10 мМ NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (69,36 мг, выход 4%, чистота 100% согласно ЖХМС) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,57 (с, 1 H), 8,48 (д, 1 H), 7,87-7,80 (м, 1 H), 7,36-7,32 (м, 1 H), 7,25 (с, 1 H), 7,10 (д, 1 H), 6,95 (д, 1 H), 6,09 (с, 1 H), 2,95-2,85 (м, 1 H), 2,79-2,76 (м, 2 H), 2,70-2,63 (м, 2 H), 1,98-1,85 (м, 2 H), 1,65-1,61 (м, 2 H), 1,42-1,38 (м, 2 H), 1,14 (д, 6 H) и 0,94 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 463,4 (M+H)+ (ES+).

Пример 177: N-((4-Фтор-2-изопропил-6-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)карбамоил)-1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамид

Раствор 1-(пиридин-3-илметил)азетидин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P137) (50 мг, 219,99 мкмоль, 1 экв.), 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)-2-метоксипиридина (Промежуточное соединение A7) (69 мг, 241,99 мкмоль, 1,1 экв.) и t-BuONa (25 мг, 263,99 мкмоль, 1,2 экв.) в ТГФ (1,5 мл) перемешивали при 16°C в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 150 мм*50 мм*10 мкм, подвижная фаза: [A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11,5 мин) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,47 (с, 2 H), 8,12 (д, 1 H), 7,67 (д, 2 H), 7,35 (дд, 1 H), 7,19 (д, 1 H), 7,01-6,95 (м, 2 H), 6,80 (с, 1 H), 4,04-3,98 (м, 1 H), 3,78 (с, 3 H), 3,64 (с, 2 H), 3,43-3,36 (м, 4 H), 3,16-3,12 (м, 1 H) и 1,12 (д, 6 H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 514,3 (M+H)+ (ES+).

Пример 178: 1-Изопропил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-сульфонамид, натриевая соль

Суспензию 5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (0,033 г, 0,137 ммоль) (Промежуточное соединение A4) и (4-(диметиламин)пиридин-1-ий-1-карбонил)((1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)сульфонил)амида (Промежуточное соединение P139) (0,069 г, 0,123 ммоль) в сухом MeCN (2 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 часов.Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 19 мм*15 мм*5 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,1% NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 10%-40%) с получением 1-изопропил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-сульфонамида (0,031 г, 52 %) в виде хлопьевидного белого твердого вещества. Свободную кислоту (0,024 г, 0,050 ммоль) обрабатывали 0,1 M NaOH (водн.) (0,500 мл, 0,05 ммоль), и полученный раствор подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 99%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,65 (д, J = 3,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 7,98 (д, J = 5,2 Гц, 1H), 7,24 (уш.с., 1H), 7,08 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,88 (дд, J = 5,3, 1,4 Гц, 1H), 6,70 (т, J = 1,0 Гц, 1H), 4,76 (септ, J = 6,7 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,88 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 2,70 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 1,94 (п, J = 7,5 Гц, 2H), 1,30 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 484,1 (M+H)+ (ES+); 482,1 (M-H)- (ES-).

Пример 179: 1-Изопропил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамид, натриевая соль

К раствору 5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (Промежуточное соединение A4) (0,156 г, 0,65 ммоль) в ДХМ (5 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (5 мл) прибавляли раствор бис(трихлорметил)карбонат (0,079 г, 0,264 ммоль) в толуоле (1 мл) к слою ДХМ без перемешивания. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, пропускали через фазовый разделитель, сушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного изоцианатного промежуточного соединения в виде оранжевого масла, которое использовали без дополнительной очистки. Неочищенное изоцианатное промежуточное соединение растворили в сухом ТГФ (11 мл).

Раствор 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P140) (0,050 г, 0,224 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) обрабатывали трет-бутоксидом натрия (2 M раствор в ТГФ) (0,120 мл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, обрабатывали раствором неочищенного изоцианатного промежуточного соединения в сухом ТГФ (4 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали обращенно-фазной флэш-хроматографии C18 (жидкостная загрузка) (12 г картридж, 5-50% MeCN/10 мМ гидрокарбоната аммония) с получением 1-изопропил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамида (0,079 г, 70 %) в виде хлопьевидного белого твердого вещества. Свободную кислоту (0,071 г, 0,141 ммоль) обрабатывали 0,1 M NaOH (водн.) (1,410 мл, 0,141 ммоль), и данную смесь подвергли лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения (0,073 г, 102%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,06 (дд, J = 5,3, 0,7 Гц, 1H), 7,87 (дд, J = 6,9, 2,1 Гц, 1H), 7,76 (дд, J = 7,0, 2,1 Гц, 1H), 7,30 (уш.с., 1H), 7,06 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 6,94 (дд, J = 5,3, 1,5 Гц, 1H), 6,76 (т, J = 1,0 Гц, 1H), 6,30 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 5,14 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,85 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 2,67 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 1,90 (п, J = 7,5 Гц, 2H), 1,30 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 483,1 (M+H)+ (ES+); 481,0 (M-H)- (ES-).

Пример 180: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамид, натриевая соль

Раствор 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P140) (0,05 г, 0,224 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) обрабатывали 2 M трет-бутоксида натрия в ТГФ (0,12 мл, 0,240 ммоль) в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем обрабатывали раствором 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) (0,049 г, 0,247 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией C18 (жидкостная загрузка) (12 г картридж, 0-75% MeCN/10 мМ гидрокарбоната аммония) с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-сульфонамида (0,059 г, 63 %) в виде хлопьевидного белого твердого вещества. Свободную кислоту (0,05 г, 0,119 ммоль) обрабатывали 0,1 M NaOH (1,191 мл, 0,119 ммоль), и полученный раствор подвергли лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения (0,052 г, 99%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,88-7,84 (м, 2H), 7,47 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,33 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 5,11 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 2,73 (т, J = 7,4 Гц, 4H), 2,61 (т, J = 7,4 Гц, 4H), 1,87 (п, J = 7,4 Гц, 4H), 1,29 (д, J = 6,9 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 438,3 (M+Na)+ (ES+); 414,2 (M-H)- (ES-).

Пример 181: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамид, натриевая соль

Раствор 4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамида (Промежуточное соединение P133) (0,06 г, 0,273 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) обрабатывали 2M раствором трет-бутоксида натрия в ТГФ (0,15 мл, 0,300 ммоль) в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, а затем обрабатывали раствором 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) (0,061 г, 0,306 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и перемешивали в течение 21 часов.Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой (2 x 2 мл). Водный слой собирали и сохраняли. Органический слой концентрировали в вакууме и остаток растворили в MeCN (2 мл) и объединяли с водным слоем. Полученную суспензию отфильтровали через хлопковую вату и очищали обращенно-фазной C18 флэш-хроматографией (12 г картридж, 5-75% MeCN/10 мМ гидрокарбоната аммония) с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-сульфонамида (0,075 г, 66 %) в виде хлопьевидного белого твердого вещества. Свободную кислоту (0,05 г, 0,120 ммоль) обрабатывали 0,1 M раствором NaOH (1,200 мл, 0,120 ммоль), и полученный раствор подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения (0,053 г, 101%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,96 (д, J = 1,1 Гц, 1H), 7,90 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,88 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 2,74 (т, J = 7,4 Гц, 4H), 2,63 (т, J = 7,3 Гц, 4H), 1,88 (п, J = 7,4 Гц, 4H), 1,31 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 417,3 (M+H)+ (ES+); 415,2 (M-H)- (ES-).

Пример 182: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-сульфонамид

2 M трет-Бутоксида натрия в ТГФ (0,138 мл, 0,277 ммоль) прибавляли к раствору 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P141) (0,06 г, 0,264 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа до того, как одной порцией прибавляли 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) (0,058 г, 0,290 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 21 часов при комнатной температуре, концентрировали в вакууме, затем перерастворили в ДМСО (1,5 мл) и очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией С18 (12 г картридж, 5-100% MeCN/10 мМ гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 21 %) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,19 - 8,00 (м, 3H), 6,89 (с, 1H), 6,46 (т, J = 7,0 Гц, 1H), 5,11 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 2,76 (т, J = 7,4 Гц, 4H), 2,56 (т, J = 7,2 Гц, 4H), 1,91 (п, J = 7,4 Гц, 4H), 1,32 (д, J = 6,8 Гц, 6H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 416,2 (M+H)+ (ES+), 438,3 (M+Na)+ (ES+).

Пример 183: (R)-N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-(2-гидроксипропил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Раствор (R)-1-(2-гидроксипропил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P142) (0,047 г, 0,196 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) обрабатывали 2M раствором трет-бутоксида натрия в ТГФ (0,103 мл, 0,206 ммоль) в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем обрабатывали раствором 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) (0,043 г, 0,216 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде зеленого твердого вещества, которое очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18, 19 мм*15 мм*5 мкм; подвижная фаза: [A: вода (0,1% NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 10%-40%) с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 19%) в виде хлопьевидного белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,17 (д, J = 2,6 Гц, 1H), 7,85 (уш.с., 1H), 7,75 (дд, J = 9,6, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,44 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,92 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 4,04 (дд, J = 12,9, 3,7 Гц, 1H), 3,85 (ддд, J = 9,4, 7,0, 4,7 Гц, 1H), 3,64 (дд, J = 12,9, 8,0 Гц, 1H), 2,77 (т, J = 7,4 Гц, 4H), 2,60 (т, J = 7,4 Гц, 4H), 1,92 (п, J = 7,5 Гц, 4H), 1,06 (д, J = 6,3 Гц, 3H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 432,3 (M+H)+ (ES+); 430,1 (M-H)- (ES-).

Пример 184: 1-(2-(Диметиламин)этил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид

Раствор 1-(2-(диметиламин)этил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P143) (0,034 г, 0,100 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) обрабатывали 2M раствором трет-бутоксида натрия в ТГФ (0,07 мл, 0,140 ммоль) в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем обрабатывали раствором 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (Промежуточное соединение A1) (0,035 г, 0,176 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества белого цвета с металлическим оттенком, которое очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией C18 (жидкостная загрузка в воде) (12 г картридж, 5-75% MeCN/10 мМ гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 38%) в виде хлопьевидного белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,28 (д, J = 2,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (дд, J = 9,6, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,46 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,11 (т, J = 6,3 Гц, 2H), 2,80-2,70 (м, 6H), 2,60 (т, J = 7,4 Гц, 4H), 2,34 (с, 6H), 1,92 (п, J = 7,4 Гц, 4H). Один обменивающийся протон не наблюдали.

ЖХМС: m/z 445,3 (M+H)+ (ES+); 443,3 (M-H)- (ES-).

Пример 185: N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид, натриевая соль

трет-Бутоксид натрия (2 M в ТГФ) (0,048 мл, 0,096 ммоль) прибавляли к раствору 1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамида (Промежуточное соединение P132) (19,7 мг, 0,091 ммоль) в ТГФ (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем прибавляли 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) (20 мг, 0,100 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный белый осадок собирали фильтрованием, промывая ТГФ. Твердое вещество растворили в MeCN, отфильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,00 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,4, 2,5 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,32 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 5,01 (септ, J = 6,8 Гц, 1H), 2,75 (т, J = 7,4 Гц, 4H), 2,63 (т, J = 7,3 Гц, 4H), 1,88 (п, J = 7,4 Гц, 4H), 1,28 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

ЖХМС: m/z 416,3 (M+H)+ (ES+).

Пример 186: 1-Этил-N-((7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

К раствору 1-этилпиперидин-4-сульфонамида (Промежуточное соединение P6; 90 мг, 0,37 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавляли трет-бутоксид калия (49 мг, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем прибавляли 4-(7-фтор-4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение A11; 90 мг, 0,32 ммоль), и данную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и прибавляли ДМСО (0,5 - 1 мл). Смесь (отфильтрованную через хлопковую вату, когда присутствовали твердые вещества) подвергли очистке обращенно-фазной колоночной хроматографии см. “Экспериментальные способы”, “Способ очистки 1”) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метанол-d4) δ 8,10 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,23 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 3,00 (м, 4H), 2,68 (м, 2H), 2,32-2,08 (м, 4H), 2,03 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,18 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 477 (M+H)+ (ES+); 475 (M-H)- (ES-).

Пример 187: 1-(втор-Бутил)-N-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил) азетидин-3-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 186), используя 5-хлор-2-изоцианато-1,3-диизопропилбензол (Промежуточное соединение A15) и 1-(втор-бутил)азетидин-3-сульфонамид (Промежуточное соединение P107) с получением указанного в заголовке соединения (25%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD3OD) δ 7,08 (м, 2 H), 4,28 (т, 1 H), 3,70 (т, 2 H), 3,58 (т, 2 H), 3,24 (м, 2 H), 2,42 (д, 1H), 1,55 (с, 1H), 1,18 (д, 13 H), 0,95 (д, 3 H), 0,89 (т, 3 H).

ЖХМС: m/z 431 (M+H)+ (ES+); 429 (M-H)- (ES-).

Пример 188: 1-Этил-N-((5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 186), используя 4-(4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение A8) и 1-этилпиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P6) с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метанол-d4) δ 8,08 (д, 1H), 7,25 - 7,08 (м, 2H), 7,03 (дд, 1H), 6,86 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,39 - 3,17 (м, 3H), 2,95 (м, 4H), 2,71 (к, 2H), 2,33 (т, 2H), 2,22 - 1,97 (м, 4H), 1,97 - 1,72 (м, 2H), 1,18 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 459 (M+H)+ (ES+); 457 (M-H)- (ES-).

Пример 189: 1-Этил-N-((1,2,3,7-тетрагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 186), используя 8-изоцианато-1,2,3,5-тетрагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A14) и 1-этилпиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P6) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метанол-d4) (смесь изомеров) δ 7,14, 7,06 (с, 1H), 6,91, 6,77 (м, 1H), 6,46, 6,41 (м, 1H), 3,64 - 3,44 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,23 (м, 1H), 2,89 (м, 4H), 2,74 - 2,54 (м, 2H), 2,31 (д, 2H), 2,25 - 1,85 (м, 6H), 1,16 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)- (ES-).

Пример 190: N-((5-(2-Цианопиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-1-этилпиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 186), используя 4-(4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиколинонитрил (Промежуточное соединение A12) и 1-этилпиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P6) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метанол-d4) δ 8,66 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,20 (к, 2H), 3,55 (м, 1H), 3,09 (к, 2H), 2,98 (м, 4H), 2,85 (м, 4H), 2,13 (м, 2H), 2,1-1,97 (м, 4H), 1,31 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 454 (M+H)+ (ES+); 452 (M-H)- (ES-).

Пример 191: 1-Этил-N-((4-фтор-2-изопропил-6-(2-метоксипиридин-4-ил) фенил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 186), используя 4-(5-фтор-2-изоцианато-3-изопропилфенил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение A7) и 1-этилпиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P6) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метанол-d4) δ 8,09 (д, 1H), 7,06 (дд, 2H), 6,88 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,72 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,08 (м, 2H), 2,49 (д, 2H), 1,87 (м, 6H), 1,23 (д, 6H), 1,12 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 479 (M+H)+ (ES+); 477 (M-H)- (ES-).

Пример 192: 1-Этил-N-((5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 186), используя 4-(4-изоцианато-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиридин (Промежуточное соединение A13) и 1-этилпиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P6) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 13%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метанол-d4) δ 8,55 - 8,42 (м, 2H), 7,58 - 7,44 (м, 2H), 7,24 - 7,05 (м, 2H), 3,22 (д, 2H), 3,07 (м, 1H), 2,97 (м, 4H), 2,65 (т, 2H), 2,23 (т, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,04 - 1,67 (м, 4H), 1,18 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 429 (M+H)+ (ES+); 427 (M-H)- (ES-).

Пример 193: 1-(Этил-d5)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 186), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-(этил-d5)пиперидин-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P145) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метанол-d4) δ 6,87 (с, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,16 (д, 2H), 2,82 (м, 8H), 2,15 (м, 4H), 2,10 - 1,84 (м, 6H).

ЖХМС: m/z 397 (M+H)+ (ES+); 395 (M-H)- (ES-).

Пример 194: 1-Этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)азепан-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 186), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-этилазепан-4-сульфонамид (Промежуточное соединение P144) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метанол-d4) δ 6,89 (с, 1H), 3,72 (дп, 1H), 3,37 - 3,18 (м, 2H), 3,13 - 2,91 (м, 3H), 2,85 (дк, 8H), 2,41 (ддт, 1H), 2,24 (ддд, 2H), 2,03 (м, 6H), 1,92 - 1,70 (м, 2H), 1,21 (т, 3H).

ЖХМС: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).

Пример 195: N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-метилазепан-4-сульфонамид, калиевая соль

Получали, как описано для 1-этил-N-((7-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)пиперидин-4-сульфонамида, калиевой соли (Пример 186), используя 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (Промежуточное соединение A1) и 1-метилазепан-4-сульфонамид (получен подобно Промежуточному соединению P144) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метанол-d4) δ 6,89 (с, 1H), 3,83 - 3,66 (м, 1H), 3,14 - 2,95 (м, 4H), 2,83 (м, 8H), 2,66 (с, 3H), 2,47 - 2,19 (м, 2H), 2,18 - 1,93 (м, 6H), 1,83 (дд, 2H).

ЖХМС: m/z 392 (M+H)+ (ES+).

Примеры - биологические исследования

NLRP3 и пироптоз

Хорошо известно, что активация NLRP3 приводит к клеточному пироптозу, и эта особенность играет важную роль в проявлении клинического заболевания (Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). Следовательно, ожидается, что ингибиторы NLRP3 будут блокировать пироптоз, а также высвобождение провоспалительных цитокинов (например, IL-1β) из клетки.

Клетки THP-1 Культура и получение

Клетки THP-1 (ATCC # TIB-202) выращивали в RPMI, содержащей L-глутамин (Gibco # 11835) с добавлением 1 мМ пирувата натрия (Sigma # S8636) и пенициллин (100 единиц/мл) / стрептомицин (0,1 мг/мл) (Sigma # P4333) в 10% фетальной бычьей сыворотке (FBS) (Sigma # F0804). Клетки обычно пассировали и выращивали до слияния (~106 клеток/мл). В день эксперимента клетки THP-1 собирали и ресуспендировали в среде RPMI (без FBS). Затем клетки подсчитывали и проверяли жизнеспособность (>90%) с помощью трипанового синего (Sigma # T8154). Соответствующие разведения были сделаны, чтобы дать концентрацию 625000 клеток/мл. К этому разбавленному раствору клеток прибавляли LPS (Sigma # L4524), чтобы дать конечную концентрацию анализа (FAC) 1 нг/мл. Переносили аликвоты 40 мкл конечного препарата в каждую лунку 96-луночного планшета. Полученный таким образом планшет использовали для скрининга соединений.

Анализ пироптоза на клетках THP-1

Для скрининга соединений использовали следующий метод пошагового анализа.

Засевают клетки THP-1 (25000 клеток/лунка), содержащие 1,0 мкг/мл LPS в 40 мкл среды RPMI (без FBS), в 96-луночных планшетах для культивирования клеток с черными стенками и прозрачным дном, покрытых поли-D-лизином (VWR # 734-0317).

Прибавляют 5 мкл соединения (8-кратное половинное разведение, с максимальной дозой 10 мкМ) или несущую среду (ДМСО 0,1% FAC) в соответствующие лунки.

Инкубируют в течение 3 ч при 37°C и 5% CO2

Прибавляют 5 нл нигерицина (Sigma # N7143) (FAC 5 мкМ) во все лунки.

Инкубируют в течение 1 часа в 37°C и 5% CO2

В конце инкубационного периода вращают чашки при 300xg в течение 3 минут и удаляют супернатант.

Затем прибавляют 50 мкл резазурина (Sigma # R7017) (FAC 100 мкМ резазурина в среде RPMI без FBS) и инкубируют планшеты в течение дополнительных 1-2 часов при 37°C и 5% CO2.

Планшеты были прочитаны в планшет-ридере Envision при Ex 560 нм и Em 590 нм.

Данные IC₅₀ подгоняют к нелинейному уравнению регрессии (логарифмический ингибитор по отношению к 4-х параметрам с переменным откликом).

Карта 96-луночного планшета

Результаты проведенного анализа пироптоза суммированы в Таблице 1 ниже чем THP IC₅₀.

Анализ высвобождения IL1β из цельной крови человека

Для системной доставки большое значение имеет способность ингибировать NLRP3, когда соединения присутствуют в кровотоке. По этой причине ингибирующую активность NLRP3 ряда соединений в цельной крови человека исследовали в соответствии со следующим протоколом.

Цельная кровь человека в Li-гепариновых пробирках была получена от здоровых доноров из группы добровольных доноров.

Внесли по 80 мкл цельной крови, содержащей 1 мкг/мл LPS, в 96-луночный планшет с прозрачным дном для культивирования клеток (Corning # 3585).

Прибавляют 10 мкл соединения (8-кратное половинное разведение, с максимальной дозой 10 мкМ) или несущую среду (ДМСО 0,1% FAC) в соответствующие лунки.

Инкубируют в течение 3 часов при 37°C, 5% CO2

Прибавляют 10 мкл нигерицина (Sigma # N7143) (10 мкМ FAC) во все лунки.

Инкубируют в течение 1 часа при 37°C, 5% CO2

В конце периода инкубации центрифугируют планшеты при 300 g в течение 5 минут, чтобы осадить клетки, и удаляют 20 мкл супернатанта и прибавляют в 96-луночные планшеты с v-образным дном для анализа IL-1β (примечание: данныепланшеты, содержащие супернатанты, можно хранить в - 80°C, чтобы проанализировать позже)

IL-1β измеряли в соответствии с протоколом производителя (IL-1 набор Perkin Elmer-AlphaLisa AL220F-5000)

Данные IC50 подгоняют к нелинейному уравнению регрессии (логарифмический ингибитор по отношению к 4-х параметрам с переменным откликом).

Результаты анализа цельной крови человека приведены в Таблице 1 ниже в виде IC50 HWB.

Пример №	THP IC50	HWB IC50	Пример №	THP IC50	HWB IC50
1	++	++	99	+++	+++
2	++	++	100	++	НО
3	++	++	101	+++	+++
4	++	++	102	++	НО
5	+++	++	103	+++	++
6	+++	+++	104	+++	НО
7	+++	++	105	+++	+
8	++	+++	106	++	НО
9	+++	+++	107	+++	НО
10	++	НО	108	+++	+++
11	++	НО	109	+++	+++
12	++	НО	110	++	НО
13	+++	+	111	++	НО
14	++	НО	112	++	НО
15	++	НО	113	+++	+++
16	++	++	114	++	НО
17	++	НО	115	++	НО
18	+++	+++	116	++	НО
19	++	НО	117	+++	НО
20	++	НО	118	+++	НО
21	++	НО	119	++	НО
22	++	НО	120	++	НО
23	++	НО	121	+++	+++
24	+++	+++	122	+++	+++
25	++	НО	123	++	НО
26	++	НО	124	+++	++
27	++	НО	125	+++	++
28	++	НО	126	++	++
29	++	НО	127	++	НО
30	++	НО	128	++	НО
31	+++	+++	129	++	НО
32	++	++	130	+++	+++
33	++	НО	131	+++	++
34	+++	++	132	+++	+++
35	+++	+	133	+++	+++
36	++	НО	134	+++	++
37	+++	+++	135	+++	++
38	++	НО	136	++	НО
39	+++	++	137	+++	++
40	++	НО	138	+++	+++
41	+++	+++	139	++	НО
42	++	НО	140	+++	НО
43	++	НО	141	+++	++
44	++	НО	142	+++	НО
45	+++	+++	143	++	НО
46	+++	+++	144	+++	++
47	++	НО	145	+++	++
48	++	НО	146	++	НО
49	+++	+++	147	++	НО
50	++	НО	148	++	НО
51	++	НО	149	++	НО
52	++	НО	150	+++	НО
53	+++	+++	151	+++	НО
54	++	НО	152	+++	+++
55	++	НО	153	+++	+++
56	++	НО	154	+++	+++
57	++	НО	155	+++	+++
58	++	НО	156	+++	+++
59	++	НО	157	++	НО
60	++	НО	158	+++	+++
61	++	НО	159	+++	+++
62	++	НО	160	+++	+++
63	++	НО	161	++	НО
64	++	НО	162	+++	+++
65	+++	+++	163	+++	+++
66	+++	НО	164	+++	+++
67	++	НО	165	++	НО
68	+++	НО	166	++	НО
69	+++	НО	167	+++	+++
70	+++	+++	168	+++	НО
71	+++	+	169	++	НО
72	+++	++	170	++	++
73	++	НО	171	+++	НО
74	++	НО	172	+++	+++
75	+++	+++	173	+++	+++
76	+++	+++	174	+++	+++
77	++	НО	175	+++	НО
78	++	НО	176	++	НО
79	++	НО	177	++	НО
80	++	НО	178	+++	+++
81	++	НО	179	+++	НО
82	++	НО	180	++	НО
83	++	НО	181	+++	+++
84	+++	НО	182	++	НО
85	+++	НО	183	+++	НО
86	++	НО	184	++	НО
87	++	НО	185	+++	++
88	+++	НО	186	++	НО
89	++	НО	187	++	НО
90	+++	+++	188	++	НО
91	++	НО	189	+++	++
92	+++	++	190	++	НО
93	+++	+++	191	++	++
94	+++	+++	192	++	++
95	+++	++	193	+++	+++
96	+++	++	194	+++	+++
97	+++	+++	195	+++	НО
98	+++	+++
Таблица 1: Ингибирующая активность NLRP3(≤1 мкМ = '+++', ≤10 мкМ = '++', > 10 мкМ = '+', не определяли = 'НО').

Протокол ФК

Фармакокинетические параметры определяли у самцов крыс Sprague Dawley (Charles River, Великобритания, 250-300 г; или Vital River Laboratory Animal Technology Co Ltd, Пекин, Китай, 7-9 недель). Животные содержали в индивидуальном порядке во время исследования и содержались в 12-часовом цикле свет/темнота. Животные имели свободный доступ к пище и воде, за исключением того, что животные, получавшие пероральное введение, были лишены пищи в течение ночи до исследования.

Для внутривенного введения готовили препарат соединения в виде раствора в воде или ДМСО:PBS [10:90] в дозируемом объеме 2 мл/кг и вводили его через хвостовую вену. Для перорального введения готовили препарат соединения в виде раствора в воде или ДМСО:вода [10:90] в дозируемом объеме 5 мл/кг и вводили его перорально.

Серийные образцы крови (около 120-300 мкл) были взяты у каждого животного в каждый из 8 моментов времени после введения дозы (0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч). Образцы выдерживали на льду не более 30 минут перед центрифугированием (10000 об/мин (8385 г) в течение 3 минут или 5696 об./мин (3000 г) в течение 15 минут) для генерации плазмы. Плазму замораживали на сухом льду до биоанализа. Параметры ФК были получены исходя из данных ЖХ-МС/МС с использованием программного обеспечения Dotmatics или Phoenix WinNonlin 6,3.

Пример №	Доза (мг/кг)	AUC (нг ⋅ ч/мл)	T½ (ч)	Vdss (л/кг)	Cl (мл/мин ⋅кг)
1	1	1949,4	1,2	0,58	8,5
6	1	2344,0	2,7	0,61	7,2
9	1	2669,0	3,9	0,63	6,5
18	1	1531,6	0,9	0,42	10,9
31	1	2753,6	4,5	0,47	6,1
37	1,46	2247,9	2,1	0,59	10,8
41	1	1853,9	2,9	0,78	9,1
45	0,66	703,1	3,3	2,06	15,6
46	1	2077,2	1,2	0,45	8,2
70	1,86	2552,9	1,7	0,53	12,1
76	1	2647,5	1,0	0,25	6,3
94	2,09	1407,8	1,1	1,62	25,2
99	1	1670,9	0,6	0,42	10,0
109	1	1732,0	1,3	0,64	9,6
153	1	510,7	1,1	1,21	32,6
156	1	1518,0	1,0	0,31	11,0
Таблица 2: Данные ФК (внутривенное введение)

Пример №	Доза (мг/кг)	Cmax (нг/мл)	AUC (нг ⋅ ч/мл)	Tmax (ч)	T½ (ч)	Cl (мл/мин ⋅ кг)	Биодоступность
6	3	1768,6	5395,0	0,5	2,7	9,3	76,7
46	3	1330,0	3513,7	0,67	1,4	14,6	56,4
Таблица 3: Данные ФК (пероральное введение)

Как видно из результатов, представленных в Таблице 1, неожиданно, несмотря на структурные различия по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники, соединения по данному изобретению демонстрируют высокие уровни ингибирующей активности NLRP3 в анализе пироптоза и, в частности, в анализе цельной крови человека.

Как видно из результатов, представленных в Таблицах 2 и 3, соединения по данному изобретению проявляют пригодные фармакокинетические свойства, например, период полужизни T½, площадь под кривой AUC, клиренс Cl и/или биодоступность по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники.

Следует понимать, что данное изобретение было описано выше только в качестве примера. Примеры не предназначены для ограничения объема данного изобретения. Разнообразные модификации и варианты осуществления изобретения могут быть сделаны без отклонения от объема и сущности данного изобретения, которые определены только следующей формулой изобретения.

Claims

1. Соединение формулы I

где Q представляет собой O;

R¹ представляет собой неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из

,

где R¹ присоединена к атому серу группы сульфонилмочевины через кольцевой атом углерода и где R¹ может необязательно быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из -R^β; -OR^β; -SO₂R^β; -COR^β; -COOR^β; -R^α-COOR^β; -CONHR^β; -CON(R^β)₂; -R^α-CON(R^β)₂; ; ; оксо (=O) или C₁-C₄ алкиленового мостика;

где каждую -R^α- независимо выбирают из алкиленовой группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода в своем скелете;

где каждую -R^β независимо выбирают из C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной, C₂-C₆ алкинильной или C₃-C₇ циклоалкильной группы, или 3-7-членной гетероциклической группы, содержащей один гетероатом, выбранный из N, O или S, и причем любая -R^β может быть необязательно замещена одной или более группами C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₃-C₇ циклоалкила, -O(C₁-C₃ алкила), галогена, -CN, -C≡CH или оксо (=O);

где каждую -R^δ независимо выбирают из C₁-C₆ алкильной группы;

где каждый m независимо выбирают из 1 или 2;

где каждый n независимо выбирают из 1 или 2;

а также R² представляет собой

.

2. Соединение по п. 1, где R¹ замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из -R^β; -SO₂R^β; -COR^β; -COOR^β; -R^α-COOR^β; -CONHR^β; -CON(R^β)₂; ; или оксо (=O);

где каждую -R^α- независимо выбирают из C₁-C₃ алкиленовой группы;

где каждую -R^β независимо выбирают из C₁-C₆ алкильной или C₃-C₆ циклоалкильной группы и причем любая -R^β может быть необязательно замещена одной или более группами C₃-C₆ циклоалкила, -O(C₁-C₃ алкила), галогена, -CN или -C≡CH;

где каждый m независимо выбирают из 1 или 2 и

где каждый n независимо выбирают из 1 или 2.

3. Соединение по п. 1, где R¹ замещена по кольцевому атому азота заместителем, выбранным из C₁-C₆ алкила; C₁-C₆ галогеналкила; C₂-C₆ алкенила; C₂-C₆ галогеналкенила; C₂-C₆ алкинила; C₂-C₆ галогеналкинила; -R⁵-CN; -COR⁶; -COOR⁶; -R⁵-COOR⁶; -CON(R⁶)₂; -R⁵-CON(R⁶)₂; -(C₃-C₆ циклоалкила); -R⁵-(C₃-C₆ циклоалкила); ; ; оксо (=O); -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

где R⁵ независимо выбирают из C₁-C₅ алкилена;

где R⁶ независимо выбирают из C₁-C₅ алкила;

где m равно 1 или 2 и

где n равно 1 или 2.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R¹ представляет собой моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из

где R¹ присоединена к атому серу группы сульфонилмочевины через кольцевой атом углерода и где R¹ может необязательно быть замещена, как определено в любом из пп. 1-3.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R¹ замещена по кольцевому атому азота заместителем как определено в любом из пп. 1-3.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, выбранное из группы, состоящей из

и

.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где соединение представляет собой

.

8. Соединение по любому из пп. 1-6, где соединение представляет собой

.

9. Соединение по любому из пп. 1-6, где соединение представляет собой

.

10. Соединение по любому из пп. 1-6, где соединение представляет собой

.

11. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп. 1-6.

12. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п. 7.

13. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п. 8.

14. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п. 9.

15. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п. 10.

16. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать NLRP3 и содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-10 или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 11-15 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

17. Соединение по любому из пп. 1-10, или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 11-15, или фармацевтическая композиция по п. 16 для применения в лечении или предотвращении заболевания, расстройства или патологического состояния, отвечающих на ингибирование NLRP3.

18. Соединение, фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по п. 17 для применения в лечении или предотвращении заболевания, расстройства или патологического состояния, причем заболевание, расстройство или патологическое состояние выбирают из:

(i) воспаления;

(ii) аутоиммунного заболевания;

(iii) рака;

(iv) инфекции;

(v) заболевания центральной нервной системы;

(vi) метаболического заболевания;

(vii) сердечно-сосудистого заболевания;

(viii) респираторного заболевания;

(ix) заболевания печени;

(x) заболевания почек;

(xi) глазного заболевания;

(xii) заболевания кожи;

(xiii) лимфатического заболевания;

(xiv) психологического расстройства;

(xv) болезни трансплантат против хозяина;

(xvi) аллодинии; а также

(xvii) любого заболевания, в котором у человека определено наличие зародышевой или соматической немолчащей мутации в NLRP3.

19. Соединение, фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по п. 17 для применения в лечении или предотвращении заболевания, расстройства или патологического состояния, причем заболевание, расстройство или патологическое состояние выбирают из:

(i) криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS);

(ii) синдрома Макла-Уэлльса (MWS);

(iii) семейного ауто-воспалительного синдрома простуды (FCAS);

(iv) многосистемного воспалительного заболевания новорожденных (NOMID);

(v) семейной средиземноморской лихорадки (FMF);

(vi) синдрома пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и угрей (PAPA);

(vii) гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки (HIDS);

(viii) периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TNF) (TRAPS);

(ix) системного ювенильного идиопатического артрита;

(x) болезни Стилла у взрослых (AOSD);

(xi) рецидивирующего полихондрита;

(xii) синдрома Шницлера;

(xiii) синдрома Свита;

(xiv) болезни Бехчета;

(xv) антисинтетазного синдрома;

(xvi) дефицита антагониста рецептора интерлейкина 1 (DIRA); а также

(xvii) гаплонедостаточности A20 (HA20).

20. Применение соединения по любому из пп. 1-10, или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 11-15, или фармацевтической композиции по п. 16 в изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращении заболевания, расстройства или патологического состояния, отвечающих на ингибирование NLRP3.

21. Применение по п. 20, где заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из:

(i) воспаления;

(ii) аутоиммунного заболевания;

(iii) рака;

(iv) инфекции;

(vi) метаболического заболевания;

(vii) сердечно-сосудистого заболевания;

(viii) респираторного заболевания;

(ix) заболевания печени;

(x) заболевания почек;

(xi) глазного заболевания;

(xii) заболевания кожи;

(xiii) лимфатического заболевания;

(xiv) психологического расстройства;

(xv) болезни трансплантат против хозяина;

(xvi) аллодинии; а также

22. Применение по п. 20, где заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из:

(ii) синдрома Макла-Уэлльса (MWS);

(x) болезни Стилла у взрослых (AOSD);

(xi) рецидивирующего полихондрита;

(xii) синдрома Шницлера;

(xiii) синдрома Свита;

(xiv) болезни Бехчета;

(xv) антисинтетазного синдрома;

(xvii) гаплонедостаточности A20 (HA20).

23. Способ лечения или предотвращения заболевания, расстройства или патологического состояния, отвечающих на ингибирование NLRP3, включающий этап введения эффективного количества соединения по любому из пп. 1-10, или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 11-15, или фармацевтической композиции по п. 16, чтобы тем самым лечить или предотвращать указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние.

24. Способ по п. 23, где заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из:

(i) воспаления;

(ii) аутоиммунного заболевания;

(iii) рака;

(iv) инфекции;

(vi) метаболического заболевания;

(vii) сердечно-сосудистого заболевания;

(viii) респираторного заболевания;

(ix) заболевания печени;

(x) заболевания почек;

(xi) глазного заболевания;

(xii) заболевания кожи;

(xiii) лимфатического заболевания;

(xiv) психологического расстройства;

(xv) болезни трансплантат против хозяина;

(xvi) аллодинии; а также

25. Способ по п. 23, где заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из:

(ii) синдрома Макла-Уэлльса (MWS);

(x) болезни Стилла у взрослых (AOSD);

(xi) рецидивирующего полихондрита;

(xii) синдрома Шницлера;

(xiii) синдрома Свита;

(xiv) болезни Бехчета;

(xv) антисинтетазного синдрома;

(xvii) гаплонедостаточности A20 (HA20).

26. Способ ингибирования NLRP3, включающий применение соединения по любому из пп. 1-10, или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 11-15, или фармацевтической композиции по п. 16 для ингибирования NLRP3.