BR112020003014A2 - sulfonilureias e sulfoniltioureias como inibidores de vnlrp3 - Google Patents

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Jokin Carrillo Arregui
David Miller
Angus Macleod
Stephen Thom
Stephen St-Gallay
Jonathan Shannon
Thomas Alanine
Stuart Onions
Ian STRUTT
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Abstract

A presente invenção refere-se a sulfonilureias e sulfoniltioureias compreendendo um anel heteroaril de 5 membros contendo nitrogênio ligado ao grupo sulfonil, em que o anel heteroaril é substituído por um grupo R1 contendo nitrogênio, em que R1 contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. A presente invenção refere-se adicionalmente a sais, solvatos e pró-fármacos de tais compostos, a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e ao uso de tais compostos no tratamento e prevenção de distúrbios e doenças médicas, principalmente pela inibição de NLRP3.

Description

“SULFONILUREIAS E SULFONILTIOUREIAS COMO INIBIDORES DE NLRP3”
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a sulfonilureias e sulfoniltioureias compreendendo um anel heteroarila de 5 membros contendo nitrogênio ligado ao grupo sulfonila, em que o anel heteroarila é substituído por um grupo R1 contendo nitrogênio, em que R1 contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio, e a sais associados, solvatos, pro-fármacos e composições farmacêuticas. A presente invenção refere-se ainda ao uso de tais compostos no tratamento e prevenção de distúrbios e doenças médicas, principalmente pela inibição de NLRP3.
FUNDAMENTOS
[0002] A família do receptor tipo NOD (NLR), o inflamassoma da proteína 3 contendo o domínio de pirina (NLRP3) é um componente do processo inflamatório, e sua atividade aberrante é patogênica em doenças hereditárias como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) e doenças complexas como esclerose múltipla, diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e aterosclerose.
[0003] O NLRP3 é uma molécula de sinalização intracelular que detecta muitos fatores derivados de patógenos, ambientais e derivados do hospedeiro. Após a ativação, o NLRP3 se une à proteína semelhante a partícula associada à apoptose, contendo um domínio de ativação e recrutamento de caspases (ASC). ASC então polimeriza para formar um grande agregado conhecido como uma partícula ASC. O ASC polimerizado, por sua vez, interage com a cisteína- protease caspase-1 para formar um complexo denominado inflamassoma. Isso resulta na ativação da caspase-1, que cliva as formas parentais das citocinas pró- inflamatórias IL-1β e IL-18 (denominadas pró-IL-1 e pró-IL-18, respectivamente) para ativar essas citocinas. A caspase-1 também medeia um tipo de morte celular inflamatória conhecida como piroptose. A partícula ASC também pode recrutar e ativar caspase-8, que pode processar pro-IL-1 e pro-IL-18 e desencadeiam morte celular apoptótica.
[0004] Caspase-1 cliva pro-IL-1 e pro-IL-18 às suas formas ativas, que são secretadas da célula. A caspase-1 ativa também cliva a gasdermina-D para desencadear a piroptose. Através do controle da via de morte celular piroptótica, a caspase-1 também medeia a liberação de moléculas de alarmina, como a IL-33 e a proteína 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1). Caspase-1 também cliva IL- 1R2 intracelular, resultando em sua degradação e permitindo a liberação de IL-1. Em células humanas, a caspase-1 também pode controlar o processamento e a secreção de IL-37. Vários outros substratos da caspase-1, como componentes do citoesqueleto e da glicólise, podem contribuir para a inflamação dependente de caspase-1.
[0005] As partículas de ASC dependentes de NLRP3 são liberadas no ambiente extracelular, onde podem ativar a caspase-1, induzir o processamento dos substratos da caspase-1 e propagar a inflamação.
[0006] As citocinas ativas derivadas da ativação do inflamassoma NLRP3 são importantes impulsionadores da inflamação e interagem com outras vias de citocinas para moldar a resposta imune à infecção e lesão. Por exemplo, a sinalização IL-1 induz a secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF. IL-1 e IL-18 sinergizam com IL-23 para induzir a produção de IL-17 por células CD4 Th17 com memória e por células T γδ na ausência de envolvimento com receptores de células T. IL-18 e a IL-12 também sinergizam para induzir a produção de IFN-γ a partir de células T de memória e células NK que conduzem uma resposta Th1.
[0007] As doenças hereditárias do CAPS, síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar (FCAS) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID) são causadas por mutações de ganho de função em NLRP3, definindo NLRP3 como um componente crítico do processo inflamatório. O NLRP3 também tem sido implicado na patogênese de várias doenças complexas, incluindo distúrbios metabólicos, como diabetes tipo 2, aterosclerose, obesidade e gota.
[0008] Um papel para o NLRP3 em doenças do sistema nervoso central está emergindo, e as doenças pulmonares também mostraram ser influenciadas pelo NLRP3. Além disso, o NLRP3 tem um papel no desenvolvimento de doenças do fígado, doenças renais e envelhecimento. Muitas dessas associações foram definidas usando camundongos Nlrp3-/-, mas também houve intuições sobre a ativação específica de NLRP3 nessas doenças. No diabetes mellitus tipo 2 (T2D), a deposição de polipeptídeo amilode de ilhotas no pâncreas ativa a sinalização de NLRP3 e IL-1β, resultando em morte celular e inflamação.
[0009] Várias pequenas moléculas demonstraram inibir o inflamassoma NLRP3. O Glyburide inibe a produção de IL-1β em concentrações micromolares em resposta à ativação de NLRP3, mas não a NLRC4 ou NLRP1. Outros inibidores fracos de NLRP3 previamente caracterizados incluem partenolida, 3,4- metilenodioxi-β-nitroestireno e dimetilsulfóxido (DMSO), embora esses agentes tenham potência limitada e sejam inespecíficos.
[0010] Os tratamentos atuais para doenças relacionadas com NLRP3 incluem agentes biológicos que visam a IL-1. Estes são o antagonista anakinra do receptor de IL-1 recombinante, o anticorpo de canaquinumabe de IL-1β neutralizante e o receptor chamariz solúvel de IL-1 rilonacept. Estas abordagens provaram ser bem sucedidas no tratamento de CAPS, e estes agentes biológicos foram usados em ensaios clínicos para outras doenças associadas a IL-1β.
[0011] Alguns compostos contendo diailsulfonilureias foram identificados como fármacos inibidores da liberação de citocinas (CRIDs) (Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). Os CRIDs são uma classe de compostos contendo diarilsulfonilureia que inibem o processamento pós-tradução da IL-1β. O processamento pós-traducional da IL-1β é acompanhado pela ativação da caspase-1 e morte celular. Os CRIDs prendem os monócitos ativados de modo que a caspase-1 permaneça inativa e a latência da membrana plasmática seja preservada.
[0012] Certos compostos contendo sulfonilureia são também divulgados como inibidores de NLRP3 (consultar, por exemplo, Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016; e WO 2016/131098 A1, WO 2017/129897 A1, WO 2017/140778 A1, WO 2017/184604 A1, WO 2017/184623 A1, WO 2017/184624 A1, WO 2018/136890 A1 e WO 2018/015445 A1).
[0013] Existe uma necessidade de fornecer compostos com melhores propriedades farmacológicas e/ou fisiológicas e/ou físico-químicas e/ou aquelas que fornecem uma alternativa útil aos compostos conhecidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0014] Um primeiro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula (I):
O O Q R1 S R2
W N N
X A H H (R3)m Y Z Fórmula (I) em que: Q é selecionado de O ou S; W, X, Y e Z são cada um independentemente N, O, S, NH ou CH, em que pelo menos um dentre W, X, Y e Z é N ou NH; R1 é um grupo monovalente compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, em que -R1 contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio; ou R1 é um grupo divalente compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, em que -R1- contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio, e em que -R1- está diretamente ligado a quaisquer dois W, X, Y ou Z adjacentes; R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R 2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; m é 0, 1, 2 ou 3; cada R3 é independentemente um grupo halo, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e em que opcionalmente qualquer R3, e quaisquer dois W, X Y ou Z adjacentes podem formar juntos um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros fundidos ao anel A, em que o grupo cíclico fundido ao anel A pode opcionalmente ser substituído.
[0015] No contexto do presente relatório descritivo, um grupo substituinte "hidrocarbila" ou uma porção hidrocarbila em um grupo substituinte inclui apenas átomos de carbono e hidrogênio, mas, salvo indicação em contrário, não inclui heteroátomos, como N, O ou S, no seu esqueleto de carbono. Um grupo/porção hidrocarbila pode ser saturado ou insaturado (incluindo aromático) e pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos em que, salvo indicação em contrário, o grupo cíclico não inclui nenhum heteroátomo, como N, O ou S, no seu esqueleto de carbono. Exemplos de grupos hidrocarbila incluem grupos/porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e arila e combinações de todos estes grupos/porções. Tipicamente, um grupo hidrocarbila é um grupo C1-C20 hidrocarbila. Mais tipicamente, um grupo hidrocarbila é um grupo C1-C15 hidrocarbila. Mais tipicamente, um grupo hidrocarbila é um grupo C 1- C10 hidrocarbila. Um grupo "hidrocarbileno" é definido da mesma forma como um grupo hidrocarbila divalente.
[0016] Um grupo substituinte "alquila" ou uma porção alquila em um grupo substituinte pode ser de cadeia linear (ou seja, cadeia reta) ou ramificada. Exemplos de grupos/porções alquila incluem grupos/porções metila, etila,n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila e n-pentila. Salvo indicação em contrário, o termo "alquila" não inclui "cicloalquila". Tipicamente, um grupo alquila é um grupo C1-C12 alquila. Mais tipicamente, um grupo alquila é um grupo C1-C6 alquila. Um grupo "alquileno" é similarmente definido como um grupo alquil divalente.
[0017] Um grupo substituinte "alquenila" ou uma porção alquenila em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou porção alquila insaturado com uma ou mais conexões duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos/porções alquenila incluem grupos/porções etenila, propenila, 1-butenila, 2-butenila, 1-pentenila, 1- hexenila, 1,3-butadienila, 1,3-pentadienila, 1,4-pentadienila e 1,4-hexadienila. Salvo indicação em contrário, o termo "alquenila" não inclui "cicloalquenila". Tipicamente, um grupo alquenila é um grupo C2-C12 alquenila. Mais tipicamente, um grupo alquenila é um grupo C2-C6 alquenila. Um grupo "alquenileno" é similarmente definido como um grupo alquenila divalente.
[0018] Um grupo substituinte "alquinila" ou uma porção alquinila em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou porção alquila insaturado com uma ou mais ligação triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos/porções alquinila incluem grupos/porções de etinila, propargila, but-1-inila e but-2-inila. Tipicamente, um grupo alquinila é um grupo C2-C12 alquinila. Mais tipicamente, um grupo alquinila é um grupo C2-C6 alquinila. Um grupo "alquinileno" é similarmente definido como um grupo alquinila divalente.
[0019] Um grupo substituinte "cíclico" ou uma porção cíclica em um grupo substituinte refere-se a qualquer anel hidrocarbila, em que o anel hidrocarbila pode ser saturado ou insaturado (incluindo aromático) e pode incluir um ou mais heteroátomos, por exemplo, N, O ou S, em seu esqueleto de carbono. Exemplos de grupos cíclicos incluem grupos cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico, arila e heteroarila, como discutido abaixo. Um grupo cíclico pode ser monocíclico, bicíclico (por exemplo, em ponte, fundido ou espiro) ou policíclico. Normalmente, um grupo cíclico é um grupo cíclico de 3 a 12 membros, o que significa que contém de 3 a 12 átomos no anel. Mais tipicamente, um grupo cíclico é um grupo monocíclico de 3 a 7 membros, o que significa que contém de 3 a 7 átomos de anel.
[0020] Um grupo substituinte "heterocíclico" ou uma porção heterocíclica em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou porção cíclica incluindo um ou mais átomos de carbono e um ou mais (como um, dois três ou quatro) heteroátomos, por exemplo, N, O ou S, na estrutura do anel. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem os grupos heteroarila, como discutido abaixo e grupos heterocíclicos não-aromáticos tais como grupos azetinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, pirazolidinila, imidazolidinila, dioxolanila, oxatiolanila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tianil, piperazinila, dioxanila, morfolinil e tiomorfolil.
[0021] Um grupo substituinte "cicloalquila" ou uma porção "cicloalquila" em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbila saturado contendo, por exemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Salvo indicação em contrário, um grupo ou porção substituinte cicloalquila pode incluir anéis hidrocarbila monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos.
[0022] Um grupo substituinte "cicloalquenila" ou uma porção cicloalquenila em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbila insaturado não aromático com uma ou mais conexões duplas carbono-carbono e contendo, por exemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem ciclopent-1- en-1-ila, ciclo-hex-1-en-1-ila e ciclo-hex-1,3-dien-1-ila. Salvo indicação em contrário, um grupo ou porção substituinte cicloalquenila pode incluir anéis hidrocarbila monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos.
[0023] Um grupo substituinte "arila" ou uma porção arila em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbila aromático. O termo "arila" inclui hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos de anel fundido, em que todos os sistemas de anéis fundidos (excluindo quaisquer sistemas de anéis que fazem parte ou são formados por substituintes opcionais) são aromáticos. Exemplos de grupos/frações arila incluem fenila, naftila, antracenila e fenantrenila. Salvo indicação em contrário, o termo "arila" não inclui "heteroarila".
[0024] Um grupo substituinte "heteroarila" ou uma porção heteroarila em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou porção heterocíclica aromática. O termo "heteroarila" inclui heterociclos aromáticos monocíclicos e heterociclos aromáticos policíclicos de anel fundido, em que todos os sistemas de anéis fundidos (excluindo quaisquer sistemas de anéis que fazem parte ou são formados por substituintes opcionais) são aromáticos. Exemplos de grupos/porções heteroarila incluem o seguinte:
N N N N N N N N N N G G G G G G G N N N N N N N N N N N G G N N N N
G G N N N em que G = O, S ou NH.
[0025] Para os fins do presente relatório descritivo, onde uma combinação de porções é referida como um grupo, por exemplo, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, alquilarila, alquenilarila ou alquinilarila, a última porção mencionada contém o átomo pelo qual o grupo está ligado ao resto da molécula. Um exemplo de um grupo arilalquila é benzila.
[0026] Para os fins do presente relatório descritivo, em um grupo ou porção opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode opcionalmente ser susbtituído por um grupo selecionado independentemente de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; - Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; - SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; - Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O- Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα- NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; - COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; - C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; - β β β β β β α β α C(=NR )NHR ; -C(=NR )N(R )2; -C(=NOH)R ; -C(N2)R ; -R -C(=NH)R ; -R - C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα- C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; - NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα- CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα- N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; - NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; - NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα- N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; - N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; - N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; or - N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte liagado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou porção opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N=N-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou -Rα- ;
em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do alquileno, alquenileno ou o grupo alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um ou mais grupos -CH2 na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais -N(O)(Rβ) - ou -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6 cíclico, ou em que dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo C 2-C7 cíclico, e em que qualquer -Rβopcionalmente, pode ser substituído por um ou mais grupos C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, C3-C7 halocicloalquila, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), -O(C3-C7 halocicloalquil), - CO(C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 haloalquil), -COO(C1-C4 alquil), -COO(C1-C4 haloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou grupo heterocíclico de 4 a 6 membros.
[0027] Tipicamente, os compostos da presente invenção compreendem no máximo um grupo de amônio quaternário como -N+(Rβ)3 ou -N+(Rβ)2-.
[0028] Onde é feita referência a um grupo-Rα-C(N2)Rβ, o que se pretende é:
N N R R .
[0029] Tipicamente, em uma porção ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado independentemente de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα- halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; - SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; - Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -
N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ- CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; - O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-OH; -NH- Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; - NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; or -NRβ-Rα-N(Rβ)2; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte ligado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou porção opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais C 1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou grupo heterocíclico de 4- a 6-membros.
[0030] Alternativamente, nos grupos ou porções opcionalmente β substituídos definidos imediatamente acima, cada-R pode ser selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6 ou qualquer outro -Rβligado ao o mesmo átomo de nitrogênio pode, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo cíclico C2-C7, em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um ou mais C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, C3-C7 halocicloalquila, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloaquil), -O(C3-C7 cicloalquil), -O(C3- C7 halocicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou um grupo heterocíclico de 4- a 6-membros.
[0031] Mais tipicamente, em uma porção ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionada independentemente de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; - Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; - SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; - Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; - N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; ou -Rα-OCORβ; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte ligado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou porção opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais C 1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou grupo heterocíclico de 4- a 6-membros.
[0032] Alternativamente, nos grupos ou porções opcionalmente substituídos definidos imediatamente acima, cada -Rβ pode ser selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6 ou qualquer outro -Rβ ligado ao o mesmo átomo de nitrogênio pode, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo cíclico C2-C7, em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um ou mais C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, C3-C7 halocicloalquila, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloaquil), -O(C3-C7 cicloalquil), -O(C3- C7 halocicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou um grupo heterocíclico de 4- to 6-membros.
[0033] Mais tipicamente, em uma porção ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado independentemente de halo; -CN; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-halo; - Rα-CN; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; - SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; - Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα- N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα- COOH; -Rα-COORβ; or -Rα-OCORβ; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte ligado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou porção opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído de um C1-C4 alquila, halo, -OH, ou grupo heterocíclico de 4- a 6-membros.
[0034] Alternativamente nos grupos ou porções opcionalmente susbtituídos definidos imediatamente acima, cada -Rβ pode ser selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6, ou quisquer dois -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, junto com o átomo de nitrogêno ao qual eles estão ligados, formar um grupo cíclico C2-C7, em que qualquer -Rβ pode ser substituído opcionalmente com um ou mais C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, halo, -OH, ou grupo heterocíclico de 4- a 6-membros.
[0035] Tipicamente, um grupo substituído compreende 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais tipicamente 1, 2 ou 3 substituintes, mais tipicamente 1 ou 2 substituintes e mais tipicamente 1 substituinte.
[0036] Salvo indicação em contrário, qualquer substituinte de ponte divalente (por exemplo, -O-, -S-, -NH-, -N=N-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou - Rα-) de um grupo ou porção opcionalmente substituído (por exemplo, R 1) deve ser anexado apenas ao grupo ou porção especificado e não pode ser anexado a um segundo grupo ou poção (por exemplo, R2), mesmo que o segundo grupo ou porção possa ser opcionalmente substituído.
[0037] O termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[0038] Salvo indicação em contrário, onde um grupo é prefixado pelo termo "halo", como um grupo haloalquila ou halometila, deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos halo independentemente selecionados a partir de fluoro, cloro, bromo e iodo. Tipicamente, o número máximo de substituintes halo é limitado apenas pelo número de átomos de hidrogênio disponíveis para substituição no grupo correspondente sem o prefixo halo. Por exemplo, um grupo halometila pode conter um, dois ou três substituintes halo. Um grupo haloetila ou halofenila pode conter um, dois, três, quatro ou cinco substituintes halo. Da mesma forma, salvo indicação em contrário, onde um grupo é prefixado por um grupo halo específico, deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos halo específicos. Por exemplo, o termo "fluorometila" refere-se a um grupo metila substituído por um, dois ou três grupos fluoro.
[0039] Salvo indicação em contrário, onde se diz que um grupo é "substituído com halo", deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos de halo selecionados independentemente dentre fluoro, cloro, bromo e iodo. Tipicamente, o número máximo de substituintes halo é limitado apenas pelo número de átomos de hidrogênio disponíveis para substituição no grupo que se diz ser substituído por halo. Por exemplo, um grupo metil substituído com halo pode conter um, dois ou três substituintes halo. Um grupo etil substituído por halo ou fenil substituído por halo pode conter um, dois, três, quatro ou cinco substituintes halo.
[0040] Salvo indicação em contrário, qualquer referência a um elemento deve ser considerada uma referência a todos os isótopos desse elemento. Assim, por exemplo, salvo indicação em contrário, qualquer referência ao hidrogênio é considerada como abrangendo todos os isótopos de hidrogênio, incluindo deutério e trítio.
[0041] Onde é feita referência a um hidrocarbila ou outro grupo, incluindo um ou mais heteroátomos N, O ou S na sua estrutura de carbono, ou quando é feita referência a um átomo de carbono de um hidrocarbila ou outro grupo sendo substituído por um átomo de N, O ou S, o que se pretende é que:
CH CH . N . . . is replaced por é substituído by ; –CH2–é substituído por–NH–, –O– ou –S–; –CH3 é substituído por –NH2, –OH ou –SH; –CH = é substituído por –N =; CH2= é substituído por NH =, O = ou S =; ou CH≡ é substituído por N≡; desde que o grupo resultante compreenda pelo menos um átomo de carbono. Por exemplo, os grupos metoxi, dimetilamina e aminoetila são considerados grupos hidrocarbila incluindo um ou mais heteroátomos N, O ou S no seu esqueleto de carbono.
[0042] Quando é feita referência a um grupo CH2- na cadeia principal de um hidrocarbila ou outro grupo sendo substituído por um grupo -N(O)(Rβ)- ou - N+(Rβ)2-, o que se pretende é que: O R
N –CH2– é substituído por ; ou R R
N –CH2– é substituído por .
[0043] No contexto do presente relatório descritivo, salvo indicação em contrário, um grupo Cx-Cy é definido como um grupo contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo C1-C4 alquila é definido como um grupo alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Substituintes e porções opcionais não são levados em consideração ao calcular o número total de átomos de carbono no grupo parental substituído com os substituintes opcionais e/ou contendo as frações opcionais. Para evitar dúvidas, os heteroátomos de substituição, por exemplo, N, O ou S, não devem ser contados como átomos de carbono ao calcular o número de átomos de carbono em um grupo C x-Cy. Por exemplo, um grupo morfolinila deve ser considerado um grupo heterocíclico C4, não um grupo heterocíclico C6.
[0044] Como será entendido, o anel A é um grupo heteroarila de 5 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio na estrutura do anel de 5 membros.
[0045] Em uma modalidade, o anel A é monocíclico. Em tal modalidade, os grupos R1 e, se presentes, R3 são monovalentes, mas podem ser ou incluir grupos cíclicos. Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos de 5 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio na estrutura do anel de 5 membros incluem grupos pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila e tiadiazolila.
[0046] Conforme indicado, W, X, Y e Z são cada um independentemente N, O, S, NH ou CH, em que pelo menos um dentre W, X, Y e Z é N ou NH. Normalmente, pelo menos dois de W, X, Y e Z são N ou NH. Normalmente, pelo menos um de W, X, Y e Z é CH. Para os fins do presente relatório descritivo, onde se afirma que W, X, Y ou Z podem ser NH ou CH, deve-se entender que isso se refere a W, X, Y e Z antes que seja possível considerar substituir R1 ou R3. Assim, onde se afirma que W, X, Y ou Z pode ser NH, deve-se entender que W, X, Y ou Z podem ser NH, N-R3 ou N-R1 após a substituição ser considerada. Da mesma forma, onde se afirma que W, X, Y ou Z pode ser CH, deve-se entender que W, X, Y ou Z podem ser CH, C-R3 ou C-R1 após a substituição ser considerada.
[0047] Em uma modalidade, W, X, Y e Z são cada um independentemente N, NH ou CH. Tipicamente, em tal modalidade, pelo menos dois de W, X, Y e Z são N ou NH e pelo menos um de W, X, Y e Z é CH. Exemplos de tais grupos incluem grupos imidazolila, pirazolila e triazolila. Mais tipicamente, pelo menos um de W e Z é CH. Mais tipicamente, dois de W, X, Y e Z são N ou NH e dois de W, X, Y e Z são CH. Assim, nesta modalidade mais típica, o anel A é um grupo imidazolila ou pirazolila.
[0048] Como será entendido, R1 pode estar diretamente ligado a qualquer átomo do anel representado por W, X, Y ou Z. Geralmente, onde R 1 é um grupo monovalente, -R1 está diretamente ligado a X ou Y. Tipicamente, onde R1 é um grupo divalente, -R1- está diretamente ligado a pelo menos um de X e Y. Geralmente, onde R1 é um grupo divalente, -R1-está diretamente ligado a X e Y.
[0049] Para os fins do presente relatório descritivo, em que se afirma que um primeiro átomo ou grupo está "diretamente ligado" a um segundo átomo ou grupo, deve-se entender que o primeiro átomo ou grupo está covalentemente ligado ao segundo átomo ou grupo com nenhum átomo(s) ou grupos intervenientes presentes. Assim, por exemplo, para o grupo -(C=ON(CH3)2, o átomo de carbono de cada grupo metila é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio e o átomo de carbono do grupo carbonila é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio, mas o átomo de carbono do grupo carbonila não está diretamente ligado ao átomo de carbono dos dois grupos metila.
[0050] Em uma modalidade, R1 está diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel A. Por exemplo, onde R1 é um grupo monovalente, -R1 pode estar diretamente ligado a X onde X é NH ou -R1 pode estar diretamente ligado a Y onde Y é NH.
[0051] Em outra modalidade, R1 está diretamente ligado a um átomo de carbono do anel A. Por exemplo, onde R1 é um grupo monovalente, -R1 pode estar diretamente ligado a X onde X é CH ou -R1 pode estar diretamente ligado a Y onde Y é CH.
[0052] Em outra modalidade, onde R1 é um grupo divalente, -R1-está diretamente ligado a um átomo de carbono do anel e um átomo de nitrogênio do anel A. Por exemplo, -R1-pode ser diretamente ligado a X e Y, onde X é CH e Y é NH, ou -R1- pode estar diretamente ligado a X e Y, onde X é NH e Y é CH.
[0053] Tipicamente, em qualquer modalidade em que W, X, Y ou Z é NH, o NH é substituído, por R1 ou R3.
[0054] Em uma modalidade, R1 é um grupo monovalente compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, em que -R1 contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Tipicamente, -R1 contém de 4 a 6 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0055] Em outra modalidade, em que R1 é um grupo monovalente compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, e tipicamente onde o anel A é monocíclico, -R1 contém de 2 a 6 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente nessa modalidade, -R1 contém de 3 a 5 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0056] Tipicamente, onde R1 é um grupo monovalente compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, e especialmente onde o anel A é monocíclico, -R1 contém de 2 a 6 átomos de carbono. Mais tipicamente, -R1 contém 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[0057] Em uma modalidade, em que R1 é um grupo monovalente, -R1 pode ser um grupo hidrocarbila saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbila pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído, em que o grupo hidrocarbila inclui pelo menos um heteroátomo N em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente incluir um ou mais outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Quando o grupo hidrocarbila de R1 é opcionalmente substituído, normalmente é substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, -CN, -OH, -NH2, oxo (= O) e = NH.
[0058] Mais tipicamente, onde R1 é um grupo monovalente, -R1 é um grupo hidrocarbila saturado, em que o grupo hidrocarbila é de cadeia linear ou ramificada, ou é ou inclui grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, -CN, -OH, -NH2 e oxo (= O), em que o grupo hidrocarbila inclui pelo menos um heteroátomo N em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente incluir um outro heteroátomo N ou O em seu esqueleto de carbono. Opcionalmente, onde -R1 é um grupo hidrocarbila saturado, e especialmente onde o anel A é monocíclico, o grupo hidrocarbila é não substituído ou substituído por um ou mais grupos halo.
[0059] Em uma modalidade, em que R1 é um grupo monovalente, -R1 é um grupo de cadeia linear ou ramificada, tal como um grupo hidrocarbila de cadeia linear ou ramificada, como descrito acima. Em um aspecto de tal modalidade, o anel A é um grupo pirazolila, tipicamente um grupo pirazolila monocíclico.
[0060] Em uma modalidade, onde R1 é um grupo monovalente, -R1 tem a fórmula: R13 R14 R15 10
R
N C C C 11
R R13 R14 R15 p q r em que: p é 0 ou 1; q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; R10 e R11 é cada um independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo heterocíclico saturado, alquila ou cicloalquila, ou R 10 e R11, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico saturado; cada R13, R14 e R15 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo halo, -CN, -OH, alquila, -O-alquila, cicloalquila, -O- cicloalquila, heterocíclico saturado ou -O-(heterocíclico saturado) e/ou quaisquer dois R13, dois R14 ou dois R15 podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo C=O e/ou quaisquer dois R13, R14 ou R15 podem, juntamente com o átomo de carbono ou átomos de carbono aos quais estão ligados, formar um grupo cicloalquila ou heterocíclico saturado; em que opcionalmente R11 juntamente com qualquer R13, R14 ou R15 pode, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado; em que qualquer grupo heterocíclico saturado, alquila ou cicloalquila pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), alquila, haloalquila, -O-alquila e/ou -O-haloalquila.
[0061] Normalmente, p é 1, q é 0 ou 1 e r é 0, ou seja, -R1 tem a fórmula: R13 R14 R13 10 10
R R
N C C N C 11 11
R R R13 R14 ou R13 em que R10, R11, R13 e R14 são como definidos acima.
[0062] Em uma modalidade: R10 é hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila; R11 é um grupo C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila, ou R11 junto com qualquer R13, R14 ou R15 formam um grupo C1-C4 alquileno; ou R10 e R11 juntos formam um grupo C2-C4 alquileno; em que qualquer grupo alquila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), -OMe e/ou -O- halometila, e em que qualquer grupo cicloalquila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), metila, halometila, - OMe e/ou -O-halometila.
[0063] Mais tipicamente: R10 é um grupo C1-C3 alquila ou um grupo ciclopropila; R11 é um grupo C1-C3 alquila ou ciclopropila, ou R11 junto com qualquer um de R13 ou R14 formam um grupo C1-C3 alquileno; ou R10 e R11 juntos formam um grupo C2-C4 alquileno;
em que qualquer grupo alquila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -CN, -OH, oxo (= O) e/ou -OMe, em que qualquer grupo ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -CN, -OH, metila e/ou -OMe, e em que qualquer grupo metila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0064] Mais tipicamente ainda: R10 é um grupo metila ou etila; R11 é um grupo metila, etila, isopropila ou ciclopropila; ou R10 e R11 juntos formam um grupo C2-C4 alquileno; em que qualquer grupo metila, etila, isopropila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, -OH ou oxo (= O), e em que qualquer grupo ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro ou -OH.
[0065] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, R 10R11N- é monovalente. Tipicamente, onde R10R11N- é monovalente, R10R11N- contém de 2 a 6 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente, onde R10R11N- é monovalente, R10R11N- contém 3, 4 ou 5 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0066] Mais tipicamente, R10 e R11 são ambos grupos metila, ou R10 e R11 juntos formam um grupo -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-.
[0067] Em outra modalidade típica, em que o anel A é monocíclico: R10 é hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquila ou ciclopropila; R11 é um grupo C1-C3 alquila ou ciclopropila, ou R11 junto com qualquer um de R13 ou R14 formam um grupo C1-C3 alquileno; ou R10 e R11 juntos formam um grupo C2-C4 alquileno; em que qualquer grupo alquila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -CN, -OH, oxo (= O), -OMe e/ou - OEt, em que qualquer grupo ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -CN, -OH, metila, etila, -OMe e/ou -OEt, e em que qualquer grupo metila (Me) ou etila (Et) pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0068] Tipicamente, em tal modalidade, p é 1, q é 0 ou 1 e r é 0.
[0069] Mais tipicamente em tal modalidade: R10 é hidrogênio ou um grupo metila ou etila; R11 é um grupo metila, etila, isopropila ou ciclopropila; ou R10 e R11 juntos formam um grupo C2-C4 alquileno; em que qualquer grupo metila, etila, isopropila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, -OH ou oxo (= O), e em que qualquer grupo ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro ou -OH.
[0070] Em um aspecto da modalidade acima, R10R11N- é monovalente. Tipicamente em tal modalidade, onde R10R11N- é monovalente, R10R11N- contém de 2 a 6 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente em tal modalidade, onde R10R11N- é monovalente, R10R11N- contém 2, 3, 4 ou 5 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0071] Mais tipicamente nessa modalidade, R10 é hidrogênio ou um grupo metila e R11 é um grupo metila.
[0072] Em uma modalidade, cada R13, R14 e R15 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou um grupo halo, -OH, C1-C3 alquila ou -O- (C1-C3 alquil) e/ou quaisquer dois R13, dois R14 ou dois R15 podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo C=O e/ou quaisquer dois R13, R14 ou R15 podem formar juntos um grupo C1-C3 alquileno, em que o grupo C1-C3 alquileno pode incluir opcionalmente um átomo de oxigênio em seu esqueleto de carbono, e em que qualquer grupo alquila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo, -OH ou oxo (=O). Alternativamente ou além disso, R11, juntamente com qualquer um de R13, R14 ou R15, podem formar um grupo C1-C4 alquileno, em que o grupo C1-C4 alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halos, -CN, - OH, oxo (=O), -OMe e/ou -O-halometila.
[0073] Em outra modalidade, p é 1, q é 0 ou 1 e r é 0, e cada R 13 e R14 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, - CN, -OH, metila, etila, -OMe ou -OEt, e/ou quaisquer dois R13 ou dois R14 podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo C=O e/ou quaisquer dois R13 ou R14 podem formar juntos um grupo C1-C2 alquileno, em que o grupo alquileno C1-C2 pode opcionalmente incluir um átomo de oxigênio em seu esqueleto de carbono e em que qualquer grupo metila, etila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -OH ou oxo (=O). Alternativamente ou além disso, R11, juntamente com qualquer R13 ou R14, pode formar um grupo alquileno C1-C3, em que o grupo C1-C3 alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -CN, -OH, oxo (=O), -OMe e/ou -OEt, em que qualquer grupo -OMe ou -OEt pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos fluoro ou cloro.
[0074] Mais tipicamente, p é 1, q é 0 ou 1 e r é 0, R10R11N- é monovalente e cada R13 e R14 é selecionado independentemente de hidrogênio ou um grupo fluoro, metila, etila, fluorometila ou fluoroetila e/ou dois R 13 ou dois R14 podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo C=O ou ciclopropila, em que o grupo ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0075] Tipicamente, em qualquer uma das modalidades acima, todos ou todos, exceto um ou dois de R13, R14 e R15, são hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente, todos ou todos, exceto um ou dois de R13, R14e R15, são hidrogênio ou fluoro. Mais tipicamente, todos ou todos, exceto um ou dois de R 13, R14 e R15, são hidrogênio.
[0076] Normalmente, onde R10R11N- é monovalente, o grupo: R13 R14 R15
C C C R13 R14 R15 p q r contém de 1 a 4 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente, o grupo contém 1, 2 ou 3 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0077] Em outra modalidade, onde R1 é um grupo monovalente, -R1 tem a fórmula:
R10 R13 R14 R15 R11 N C C C R12 R13 R14 R15 p q r em que p, q, r, R10, R11, R13 R14 e R15 são como definidos acima, com a exceção de que R10 e R11 não são hidrogênio, e em que R12 é selecionado a partir de um grupo alquila, cicloalquila ou heterocíclico saturado, em que o grupo alquila, cicloalquila ou heterocíclico saturado pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), alquila, haloalquila, -O-alquila e/ou -O-haloalquila. Como será entendido, qualquer modalidade opcional ou típica em relação à definição de qualquer de p, q, r, R10, R11, R13, R14 e R15 é igualmente aplicável à presente modalidade, desde que R10 e R11 não sejam hidrogênio.
[0078] Alternativamente, na modalidade acima, R10, R11 e R12 podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado, como um grupo C5-C8 heterocíclico saturado.
[0079] Em uma modalidade, R10R11R12N+- é monovalente. Normalmente, onde R10R11R12N+- é monovalente, R10R11R12N+ -contém de 4 a 6 átomos, que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente, onde R10R11R12N+- é monovalente, R10R11R12N+- contém 4 ou 5 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0080] Tipicamente, R12 é um grupo C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila, em que o grupo alquila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halos, -CN, -OH, oxo (=O), -OMe e/ou -O- halometila e em que o grupo cicloalquila pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos halo, - CN, -OH, oxo (=O), metila, halometila, -OMe e/ou -O-halometila.
[0081] Em uma modalidade, típica em que o anel A é monocíclico, R12 é um grupo C1-C3 alquila ou um ciclopropila, em que o grupo alquila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupo fluoro, cloro, -CN, -OH, oxo (=O) -OMe e/ou -OEt, em que o grupo ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -CN, -OH, metila, etila, -OMe e/ou -OEt e em que qualquer grupo metila (Me) ou etila (Et) pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0082] Mais tipicamente, R12 é um grupo C1-C3 alquila ou ciclopropila, em que o grupo alquila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -CN, -OH, oxo (=O) e/ou -OMe, em que o grupo ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -CN, -OH, metila e/ou -OMe, e em que qualquer grupo metila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0083] Mais tipicamente ainda, R12 é um grupo metila, fluorometila, etila ou fluoroetila.
[0084] Mais tipicamente, R12 é um grupo metila. Mais tipicamente, onde R12 é um grupo metila, R10e R11 também são grupos metila, isto é, R10R11R12N+- é Me3N+-.
[0085] Em outra modalidade, onde R1 é um grupo monovalente, -R1 tem a fórmula: R13 R14 R15
NC C C C R13 R14 R15 p q r em que p, q, r, R13R14 e R15 são como definidos acima. Como será entendido, qualquer modalidade opcional ou típica em relação à definição de qualquer de p, q, r, R13R14 e R15 é igualmente aplicável à presente modalidade.
[0086] Em outra modalidade, onde R1 é um grupo monovalente, -R1 tem a fórmula: R13 R14 R15 R16 C C C R13 R14 R15 p q r em que p, q, r, R13 R14 e R15 são como definidos acima, e em que R16 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio na estrutura do anel de 5 ou 6 membros e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo, - CN, -OH, metila, halometila, etila, haloetila, -OMe e/ou –O-halometila.
Tipicamente, em tal modalidade, p é 1 ou 0, q é 0 e r é 0, ou seja, -R1 tem a fórmula: R13 R16 C R13 , ou -R1 é -R16. Qualquer modalidade opcional ou típica em relação à definição de qualquer um dos R13R14 e R15 é igualmente aplicável à presente modalidade.
[0087] Tipicamente, R16é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroarila contém um átomo de nitrogênio e, opcionalmente, um segundo átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre na estrutura do anel de 5 ou 6 membros. Por exemplo, R16 pode ser um grupo pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila.
[0088] Tipicamente, onde o grupo heteroarila de R16 é substituído, ele é substituído por um ou mais grupos cloro, fluoro, metila e/ou -OMe, em que qualquer grupo metila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos cloro e/ou fluoro.
[0089] Como será entendido, em qualquer uma das modalidades acima em que R1 é um grupo monovalente, -R1ainda deve conter de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0090] Em uma modalidade, em que R1 é um grupo monovalente, -R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
O O O O O N
N Me2N MeHN Et2N , , , , ,
O O O N HO N N N O , , F , , O
O O MeO HO N Me2N N N , H , H , ,
O O O
NC N N N MeHN , , , ,
O H
N N Et2N N H , , , Me ,
N N
N N NC Me , , Me , , ,
H
N S N MeO
N , N , Me , O ,
N O N HO
N N , , F , Me ,
OH Me2N Me2N N Me2N N O , , , , , Me2N Me2N Me2N Me2N Me2N , , , , , CF3 O F3C N Me2N N Me2N Me , , Me , ,
F
F N N Me
N NC Me , F , , , Me2N Me3N Me2N MeN , , , ,
O HN MeN Me2N Me2N , , , , N Me2N Me2N Me2N , , , , Me2N MeN MeN , MeN , , , N Me
N MeN N N
N , , , , Et Me
N N Me2N Me2N Me3N , , N , , , Me
N Me2N MeHN Me2N , , , , e MeN .
[0091] Em outra modalidade, R1 é um grupo divalente compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, em que -R1- contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio, e em que -R1- está diretamente ligado a quaisquer dois W, X, Y ou adjacentes Z. Tipicamente, onde R 1 é um grupo divalente, -R1contém de 3 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente, onde R1 é um grupo divalente, -R1- contém de 5 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0092] Por exemplo, onde R1 é um grupo divalente, -R1 pode ser um grupo hidrocarbileno saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído, em que o grupo hidrocarbileno inclui pelo menos um heteroátomo N em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um ou mais outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Quando o grupo hidrocarbileno de R 1 é opcionalmente substituído, normalmente é substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, -CN, -OH, -NH2, oxo (=O) e =NH.
[0093] Mais tipicamente, onde R1 é um grupo divalente, -R1-é um grupo hidrocarbileno saturado, em que o grupo hidrocarbileno saturado é de cadeia linear ou ramificada, em que o grupo hidrocarbileno saturado pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, - CN, -OH, - NH2 e oxo (=O), em que o grupo hidrocarbileno saturado inclui pelo menos um heteroátomo N em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbileno saturado pode opcionalmente incluir um outro heteroátomo N ou O em seu esqueleto de carbono.
[0094] Em uma modalidade, onde R1 é um grupo divalente, -R1- é um grupo C2-C5 alquileno, em que o grupo alquileno é substituído por um grupo monovalente -NR10R11 ou um grupo monovalente R10R11R12N+-, em que R10, R11 e R12 são como definidos acima, e em que o grupo alquileno pode opcionalmente ser adicionalmente substituído com um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), -O-alquila e/ou -O-haloalquila.
[0095] Mais tipicamente, -R1- é um grupo C3-C4 alquileno, em que o grupo alquileno é substituído por um grupo monovalente -NR10R11, em que: R10 é hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila; R11 é um grupo C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila; ou
R10 e R11 juntos formam um grupo C2-C4 alquileno; em que qualquer grupo alquila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), -OMe e/ou -O- halometila, e em que qualquer grupo cicloalquila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), metila, halometila, - OMe e/ou -O-halometila.
[0096] Mais tipicamente ainda, -R1- é um grupo C3-C4 alquileno, em que o grupo alquileno é substituído por um grupo monovalente -NR10R11, em que: R10 é um grupo metila ou etila; R11 é um grupo metila, etila, isopropila ou ciclopropila; ou R10 e R11 juntos formam um grupo C2-C4 alquileno; em que qualquer grupo metila, etila, isopropila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, -OH ou oxo (=O), e em que qualquer grupo ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro ou -OH.
[0097] Em outra modalidade, onde R1 é um grupo divalente, -R1 tem a fórmula: R18 R17 R19
C N C R18 R19 s t em que: s é 0, 1 ou 2; t é 0, 1 ou 2; s + t ≥ 2; R17 é hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila ou heterocíclico saturado; cada R18 e R19 é selecionado independentemente de hidrogênio ou um grupo halo, -CN, -OH, alquila, -O-alquila, cicloalquila, -O-cicloalquila, heterocíclico saturado ou -O- (heterocíclico saturado) e/ou dois R18 ou dois R19 ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo C=O, e/ou quaisquer dois R 18 ou dois R19 podem juntos com o átomo de carbono ou átomos de carbono aos quais estão ligados formar um grupo cicloalquila ou heterocíclico saturado; em que opcionalmente R17 juntamente com qualquer R18 ou R19 pode, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado; em que qualquer grupo heterocíclico saturado, alquila ou cicloalquila pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), alquila, haloalquila, -O-alquila e/ou -O-haloalquila.
[0098] Normalmente, s é 1 ou 2 e t é 1 ou 2.
[0099] Em uma modalidade: R17 é um grupo C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila, ou R 17 junto com 18 19 qualquer R ou R formam um grupo C1-C4 alquileno; cada R18 e R19 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou um grupo halo, -OH, C1-C3 alquila ou -O-(C1-C2 alquil) e/ou quaisquer dois R18 ou dois R19 ligados ao mesmo átomo de carbono podem juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formar um grupo C=O e/ou quaisquer dois R 18 ou dois R19 ligados ao mesmo átomo de carbono podem juntos formar um grupo C12- C13 alquileno; e em que qualquer grupo alquila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), -OMe e/ou -O- halometila, e em que qualquer grupo cicloalquila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), metila, halometila, - OMe e/ou -O-halometila.
[0100] Mais tipicamente: R17 é um grupo C1-C3 alquila ou um grupo ciclopropila; cada R18 e R19 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, -OH, metila, etila, -OMe ou -OEt e/ou quaisquer dois R18 ou dois R19 ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formar um grupo C=O ou ciclopropila; em que o grupo C1-C3 alquila pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos fluoro, cloro, -OH, oxo (=O), -OMe e/ou -OEt; em que qualquer grupo ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -OH ou metila; e em que qualquer grupo metila ou etila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0101] Mais tipicamente ainda: R17 é um grupo metila, etila, isopropila ou ciclopropila; cada R18 e R19 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou um grupo fluoro, metila ou etila e/ou quaisquer dois R18 ou dois R19 ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formar um grupo C=O ou ciclopropila; e qualquer grupo metila, etila, isopropila ou ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0102] Como será entendido, em qualquer uma das modalidades acima em que R1 é um grupo divalente, -R1ainda deve conter de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0103] Em uma modalidade, em que R1 é um grupo divalente, -R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: O NMe2 MeN MeN , e .
[0104] Em uma modalidade, R1 (monovalente ou divalente) contém apenas átomos selecionados do grupo que consiste em átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio e halogênio. Em uma outra modalidade, R 1 contém apenas átomos selecionados do grupo que consiste em átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio e halogênio.
[0105] Em uma modalidade, R1 compreende pelo menos um átomo de nitrogênio que não está diretamente ligado a um átomo de carbono hibridado com sp2. Tipicamente, R1 compreende pelo menos um átomo de nitrogênio que não está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2.
[0106] Em outra modalidade, nenhum átomo de nitrogênio dentro do grupo R está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2. 1
[0107] Em uma modalidade adicional, nenhum átomo de nitrogênio dentro do grupo R1 está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2 ou sp3.
[0108] Em ainda outra modalidade, nenhum átomo de oxigênio ou nitrogênio dentro do grupo R1 está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2 ou sp3.
[0109] Em uma modalidade, o grupo R1 não inclui um grupo aromático.
[0110] Em uma modalidade, o grupo R1 não inclui um grupo amida. Em outra modalidade, o grupo R1 não inclui um grupo carbonila.
[0111] Em uma modalidade adicional, o grupo: R1
W
X A 3 Z (R )m Y , incluindo quaisquer substituintes opcionais, não contém um grupo carbonila.
[0112] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se atualmente que onde o grupo R1 não inclui um grupo amida, e/ou nenhum átomo de nitrogênio dentro do grupo R1 está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2 , os compostos da invenção são particularmente adequado para administração por via oral ou intravenosa devido às suas propriedades farmacocinéticas. Pensa-se que isto se aplica particularmente onde: (i) R2 é um grupo arila fundido ou heteroarila fundido, em que um primeiro anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila nas posições α,β e um segundo cicloalquila, cicloalquenila, anel heterocíclico, arila ou heteroarila não aromático é fundido ao grupo arila ou heteroarila através das posições α',β', em que R 2 pode opcionalmente ser ainda substituído, conforme discutido abaixo; ou (ii) R2 é um grupo arila fundido ou heteroarila fundido, em que um anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila nas posições α, β, em que o grupo arila ou heteroarila é ainda substituído na posição α' por um grupo alquila ou cicloalquila, e em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído; ou
(iii) R2 é um grupo arila ou heteroarila, em que o grupo arila ou heteroarila é substituído nas posições α e α', em que os substituintes nas posições α e α' são selecionados independentemente a partir de grupos alquila e cicloalquila, e em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído.
[0113] Normalmente, onde o grupo R1 não inclui um grupo amida, e/ou nenhum átomo de nitrogênio dentro do grupo R1 está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2, R1 é um grupo hidrocarbila saturado, em que o grupo hidrocarbila é de cadeia linear ou ramificada, ou é ou inclui grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2 e oxo (=O), em que o grupo hidrocarbila inclui pelo menos um heteroátomo N em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente incluir um outro heteroátomo N ou O em seu esqueleto de carbono. Por exemplo, em tal modalidade R 1 pode ser um grupo hidrocarbila saturado, em que o grupo hidrocarbila saturado é não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro, em que o grupo hidrocarbila saturado inclui pelo menos um heteroátomo N em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbila saturado pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos adicionais N ou O em seu esqueleto de carbono.
[0114] Normalmente, onde o grupo R1 não inclui um grupo amida, e/ou nenhum átomo de nitrogênio dentro do grupo R1 está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2, nenhum átomo de oxigênio ou nitrogênio dentro do grupo R 1 está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2 ou sp3.
[0115] Tipicamente, onde o grupo R1 não inclui um grupo amida, e/ou nenhum átomo de nitrogênio dentro do grupo R1 está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2, o anel A é monocíclico.
[0116] Tipicamente, onde o grupo R1 não inclui um grupo amida, e/ou nenhum átomo de nitrogênio dentro do grupo R1 está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2, cada R3, quando presente, contém de 1 a 6 átomos, exceto hidrogênio ou halogênio, e cada um R3 é um grupo hidrocarbila saturado, em que o grupo hidrocarbila saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila saturado pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e em que o grupo hidrocarbila saturado pode opcionalmente incluir um ou dois átomos de oxigênio em seu esqueleto de carbono. Normalmente, m é 0 ou 1.
[0117] Em contraste, onde o grupo R1 inclui um grupo amida, acredita-se atualmente que os compostos da invenção são particularmente adequados para administração por vias tópicas devido às suas propriedades farmacocinéticas.
[0118] Para os fins do presente relatório descritivo, um "grupo amida" é considerado qualquer grupo que compreende a estrutura:
O N .
[0119] Por conseguinte, o termo "grupo amida" inclui grupos de ureia.
[0120] Como afirmado acima, m é 0, 1, 2 ou 3. Mais tipicamente, m é 0, 1 ou 2. Normalmente, m é 0 ou 1.
[0121] Em uma modalidade, m é 0.
[0122] Tipicamente, onde m é 0 ou 1, o anel A é monocíclico.
[0123] Conforme será entendido, cada R3-, quando presente, pode estar diretamente ligado a qualquer átomo do anel representado por W, X, Y ou Z. Tipicamente, cada R3-, quando presente, está diretamente ligado a X ou Y. Mais tipicamente, onde m é 1 e R1 é monovalente, R1- está diretamente ligado a um dentre X ou Y e R3- está diretamente ligado ao outro dentre X ou Y.
[0124] Em qualquer uma das modalidades acima, cada R3 pode ser selecionado independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; - Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; - SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; - Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O- Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα- NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; - COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; - C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; - β β β β β β α β α C(=NR )NHR ; -C(=NR )N(R )2; -C(=NOH)R ; -C(N2)R ; -R -C(=NH)R ; -R -
C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα- C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; - NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα- CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα- N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; - NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; - NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+( Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; - N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; - N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; or - N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2; em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um ou mais grupos -CH2 na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais -N(O)(Rβ) - ou -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6 cíclico, ou em que dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo C2-C7 cíclico,e em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um ou mais C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, C3-C7 halocicloalquila, -O(C1-C4 alquil), - O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), -O(C3-C7 halocicloalquil), -CO(C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 haloalquil), -COO(C1-C4 alquil), -COO(C1-C4 haloalquil), halo, - OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou grupo heterocíclico de 4 a 6 membros.
[0125] Em uma modalidade, cada R3 é selecionado independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -
Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα- SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; - CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα- COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; - CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O- Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; - NH-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; or -NRβ- Rα-N(Rβ)2; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais C 1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou grupo heterocíclico de 4- a 6-membros.
[0126] Em outra modalidade, cadad R3 é independentemente selecionado a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα- N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; - SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα- SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα- COOH; -Rα-COORβ; ou -Rα-OCORβ; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais C 1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou grupo heterocíclico de 4- a 6-membros.
[0127] Alternativamente, cada R3 pode ser independentemente selecionado a partir de halo; -CN; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-Rβ; -Rα- OH; -Rα-ORβ; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; - Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα- SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; - COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; ou -Rα- OCORβ; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um C1-C4 alquila, halo, -OH, ou grupo heterocíclico de 4- a 6-membros.
[0128] Em uma modalidade, cada R3 é monovalente. Alternativamente ou adicionalmente, qualquer R3, e quaisquer dois W, X, Y ou Z adjacentes podem formar juntos um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros fundidos ao anel A, em que o grupo cíclico fundido ao anel A pode opcionalmente ser substituído. Assim, será entendido que em tal modalidade que o grupo -R3- forma um substituinte de ponte divalente entre dois W, X, Y e Z adjacentes. Em tal modalidade, parte ou todo o R3 pode formar o grupo cíclico fundido. Tipicamente, em tal modalidade, -R3- e quaisquer dois W, X, Y ou Z adjacentes formam juntos um grupo cíclico saturado ou insaturado de 4 a 7 membros fundido ao anel A, em que o grupo cíclico fundido ao anel A pode opcionalmente ser substituído, de modo que o anel A e o grupo cíclico fundido juntos formem um grupo bicíclico fundido.
[0129] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades anteriores, R3 contém de 1 a 12 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente, R3 contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente ainda, R3 contém de 1 a 6 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente, R3 contém de 1 a 3 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0130] Em uma modalidade, cada R3 é independentemente um grupo halo, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -SO2H, -SO2NH2, ou um grupo hidrocarbila saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbila pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbila pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0131] Em uma modalidade, cada R3 é um grupo monovalente e cada R3 contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Tipicamente em tal modalidade, R3 é um grupo hidrocarbila saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbila pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Quando o grupo hidrocarbila de R3 é opcionalmente substituído, normalmente é substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, -CN, -OH, -NH2, oxo (=O) e =NH.
[0132] Mais tipicamente, cada R3 contém de 1 a 6 átomos, que não sejam hidrogênio ou halogênio, cada R3 é um grupo hidrocarbila saturado, em que o grupo hidrocarbila saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila saturado pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo, -CN, -OH, - NH2 e oxo (=O), e em que o grupo hidrocarbila saturado pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono.
[0133] Ainda mais tipicamente, cada R3 contém de 1 a 6 átomos, que não sejam hidrogênio ou halogênio, cada R3 é um grupo hidrocarbila saturado, em que o grupo hidrocarbila saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, nos quais o grupo hidrocarbila saturado o grupo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo, e em que o grupo hidrocarbila saturado pode opcionalmente incluir um ou dois átomos de oxigênio em seu esqueleto de carbono.
[0134] Mais tipicamente ainda, cada R3 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila , em que qualquer grupo C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0135] Mais tipicamente, cada R3 é independentemente selecionado a partir de um grupo metila, etila, isopropila ou ciclopropila.
[0136] Alternativamente ou adicionalmente, qualquer grupo R3 pode ser um outro grupo R1, em que R1 é conforme definido acima. O outro grupo R1 pode ser o mesmo ou diferente do primeiro grupo R1.
[0137] R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode ser opcionalmente mais substituído. Para evitar dúvidas, note-se que é um átomo do anel do grupo cíclico de R2 que está diretamente ligado ao átomo de nitrogênio do grupo ureia ou tioureia, e não qualquer substituinte.
[0138] Em uma modalidade do primeiro aspecto da invenção, R 2 é um grupo arila ou heteroarila, em que o grupo arila ou heteroarila é substituído na posição α e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, R2 é uma fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenila ou heteroarila é substituído na posição α e em que R 2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, R2 é um grupo arila ou heteroarila, em que o grupo arila ou heteroarila é substituído nas posições α e α' e em que R2pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, R2 é uma fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenila ou heteroarila é substituído nas posições α e α' e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Por exemplo, R 2 pode ser um grupo fenila substituído nas posições 2- e 6- ou um grupo fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-.
[0139] Em uma modalidade, a fenila ou o grupo heteroarila de 5 ou 6 membros parental de R2 pode ser selecionado dentre fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotazolila, triazolila ou oxadiazolila. Tipicamente, a fenila ou o grupo heteroarila de 5 ou 6 membros parental de R2 pode ser selecionado dentre fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila ou triazolila. Tipicamente, a fenila ou o grupo heteroarila de 5 ou 6 membros parental de R2 pode ser selecionado dentre fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazolila.
[0140] Conforme utilizado neste documento, a nomenclatura α, β, α', β' refere-se à posição dos átomos de um grupo cíclico, como -R2, em relação ao ponto de ligação do grupo cíclico ao restante da molécula. Por exemplo, onde -R2 é uma porção 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il, as posições α, β, α' e β' são as seguintes:   ' '
[0141] Para evitar dúvidas, quando se afirma que um grupo cíclico, como um grupo arila ou heteroarila, é substituído nas posições α e/ou α', deve-se entender que um ou mais átomos de hidrogênio nas posições α e/ou α' respectivamente são substituídas por um ou mais substituintes, como qualquer substituinte opcional conforme definido acima. Salvo indicação em contrário, o termo "substituído" não inclui a substituição de um ou mais átomos de carbono do anel por um ou mais heteroátomos do anel.
[0142] Em outra modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Por exemplo, R2 pode ser um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterocíclico não aromático substituído nas posições α e α'.
[0143] Em qualquer uma das modalidades acima, substituintes típicos nas posições α e/ou α' do grupo cíclico precussor de R2 compreendem um átomo de carbono. Por exemplo, substituintes típicos nas posições α e/ou α 'podem ser selecionados independentemente a partir dos grupos -R4, -OR4 e -COR4, em que cada R4 é selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinil ou C2-C6 e em que cada R4 é opcionalmente substituído ainda com um ou mais grupos halo. Mais tipicamente, os substituintes nas posições α e/ou α' são selecionados independentemente a partir de grupos alquila e cicloalquila, como grupos C3-C6 alquila ramificado e C3-C6 cicloalquila, por exemplo, grupos isopropila, ciclopropila, ciclo-hexila ou t-butila, em que os grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0144] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, cada substituinte nas posições α e α' compreende um átomo de carbono.
[0145] Outros substituintes típicos nas posições α e/ou α' do grupo cíclico precussor de R2 podem incluir anéis cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila que são fundidos ao grupo cíclico precussor através dos grupos α, β e/ou posições α', β' respectivamente. Tais grupos cíclicos fundidos são descritos em mais detalhes abaixo.
[0146] Em uma modalidade, R2 é um grupo arila fundido ou heteroarila fundido, em que o grupo arila ou heteroarila é fundido a um ou mais anéis cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, um anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila através das posições α, β. Tipicamente, o grupo arila ou heteroarila também é substituído na posição α', por exemplo, por um substituinte selecionado a partir de -R4, -OR4 e -COR4, em que cada R4 é selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6 e em que cada R4 é opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos halo. Tipicamente, em tal modalidade, R2 é bicíclico ou tricíclico.
[0147] Mais tipicamente, R2 é uma fenila fundida ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a fenila ou o grupo heteroarila de 5 ou 6 membros é fundido a um ou mais cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou anéis heteroarila, em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído. Tipicamente, um anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido à fenila ou ao grupo heteroarila de 5 ou 6 membros nas posições α, β, de modo a formar uma estrutura de anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, a fenila ou o grupo heteroarila de 5 ou 6 membros também é substituído na posição α', por exemplo, por um substituinte selecionado entre -R4, -OR4 e -COR4, em que cada R4 é selecionado independentemente a partir de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinil ou C2-C6 e em que cada R4 é opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos halo. Tipicamente, em tal modalidade, R2 é bicíclico ou tricíclico.
[0148] Em outra modalidade, R2 é uma arila fundida ou um grupo heteroarila fundido, em que o grupo arila ou heteroarila é fundido a dois ou mais anéis cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclicos não aromáticos, arila ou heteroarila selecionados independentemente, em que R2 2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, os dois ou mais anéis cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila são orto-fundidos ao grupo arila ou heteroarila, ou seja, cada anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila fundido tem apenas dois átomos e uma conexão em comum com o grupo arila ou heteroarila. Normalmente, R 2 é tricíclico.
[0149] Em ainda outra modalidade, R2 é um grupo arila fundido ou heteroarila fundido, em que um primeiro anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila nas posições α, β e um segundo cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila através das posições α', β', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, em tal modalidade, R2 é tricíclico.
[0150] Mais tipicamente, R2 é uma fenila fundida ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, em que um primeiro anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido à fenila ou ao grupo heteroarila de 5 ou 6 membros nas posições α, β, de modo a formar uma primeira estrutura de anel fundido de 4 a 6 membros, e um segundo anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido à fenila ou ao 5- ou 6 grupo heteroarila com membros através das posições α ', β' de modo a formar uma segunda estrutura de anel fundido de 4 a 6 membros, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, em tal modalidade, R2 é tricíclico.
[0151] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: Ra Rb A1 A1 Ra Rb Rc Rc Rc Rc
N a b a b 2 a R R , R R , A , R , A1 Ra Rb A1 A1 Rc N N N
N R a , Ra Rb , Ra Rb , A2 , Ra Ra Rb A1
N Rc N N
N N N a a a R , R , R , Ra A1 Ra A1 R b A1 b
R N N N N
N b R b R Rb Rb a a 2 a R , R , A , Ra , R , Ra Ra A1 A1 b Ra Rb R N N N N Rb
N Rb Rb 1 2 a A , A , Ra , R , A1 ,
Ra Ra 1 b A1 A1 A R Rb
N N N N N
N N N N A2 , Ra , Ra , Ra , Ra , Ra Ra Ra b A1 b A1
R R N N N N N N N N N
N N Ra , Ra , Ra , Ra , ou Ra , em que: A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno ou alquenileno opcionalmente substituído, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S; cada Ra é selecionado independentemente de -Raa ,-ORaa ou -CORaa; cada Rb é selecionado independentemente de hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -Raa, -ORaa ou -CORaa; desde que qualquer Ra ou Rb que esteja diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel não seja halo, -NO2, -CN ou -ORaa; cada Rc é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halo, - OH, -NO2, -CN, -Rcc, -ORcc, -CORcc, -COORcc, -CONH2, -CONHRcc ou -CON(Rcc)2; cada Raa é selecionado independentemente de um grupo C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que cada Raa é opcionalmente substituído; e cada Rcc é selecionado independentemente a partir de um C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou um grupo cíclico de 3 a 7 membros, ou quaisquer dois Rcc ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio para aos quais estão ligados, formar um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros, em que cada Rcc é opcionalmente substituído.
[0152] Normalmente, qualquer anel contendo A1 ou A2 é um anel de 5 ou 6 membros. Tipicamente, A1 e A2 são cada um independentemente selecionados a partir de um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído ou um grupo alquenileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio e oxigênio. Mais tipicamente, A1 e A2 são cada um independentemente selecionados a partir de um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um átomo de carbono na cadeia principal do grupo alquileno pode opcionalmente ser substituído por um átomo de oxigênio. Normalmente, nenhum heteroátomo em A1 ou A2 está diretamente ligado a outro heteroátomo do anel. Normalmente, A 1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -CN, -NO2, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -O(C1-C4alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil). Mais tipicamente, A1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Onde R2 contém ambos os grupos A1 e A2, A1 e A2 podem ser iguais ou diferentes. Normalmente, A1 e A2 são os mesmos.
[0153] Onde Raa é um grupo C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila substituído, normalmente o grupo C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila é substituído por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -CN, -NO2, -O (C1-C4 alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil).
[0154] Onde Raa é um grupo cíclico de 3 a 7 membros substituído, normalmente o grupo cíclico de 3 a 7 membros é substituído por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B1, -OB1, -NHB1, -N(B1)2, -CONH2, -CONHB1, - CON(B1)2, -NHCOB1, -NB1COB1, ou -B11-; em que cada B1 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou fenila ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B1 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 1 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB12, -NHB12 ou - N(B12)2; em que cada B11 é selecionado independentemente de um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, - OB12, -NHB12 ou -N(B12)2; e em que cada B12 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; Tipicamente, qualquer grupo divalente -B11- forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
[0155] Normalmente, cada Ra é -Raa. Mais tipicamente, cada Ra é selecionado independentemente a partir de um grupo C1-C6 alquila (em particular C3-C6 alquila ramificado) ou C3-C6 cicloalquila, em que cada Ra é opcionalmente substituído ainda com um ou mais grupos halo. Mais tipicamente, cada R a é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3- C4 cicloalquila ou C3-C4 halocicloalquila. Onde um grupo Ra está presente nas posições α e α', cada Ra pode ser igual ou diferente. Normalmente, cada Ra é o mesmo.
[0156] Normalmente, cada Rb é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou halo. Mais tipicamente, cada Rb é hidrogênio.
[0157] Normalmente, cada Rc é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rcc ou -ORcc. Mais tipicamente, cada Rc é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, ciclopropila ou halociclopropila. Mais tipicamente, cada Rc é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou halo.
[0158] Normalmente, cada Rcc é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila, ou quaisquer dois Rcc ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros, em que cada Rcc é opcionalmente substituído. Onde Rcc é substituído, normalmente Rcc é substituído por um ou mais grupos halo, -OH, -CN, -NO2, -O(C1-C4 alquil) ou grupos -O(C1-C4 haloalquil). Mais tipicamente, cada Rcc é selecionado independentemente a partir de um grupo C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C4 cicloalquila ou C3-C4 halocicloalquila C3-C4.
[0159] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: R5 Rd R6 , em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C4 cicloalquila e C3-C4 halocicloalquila, e Rd é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rdd, -ORdd, -CORdd, -COORdd, -CONH2, - CONHRdd ou -CON(Rdd)2, em que cada -Rdd é independentemente selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C4 cicloalquila e C3-C4 halocicloalquila. Tipicamente, R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de C1-C4 alquila, e Rd é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, ciclopropila ou halociclopropila. Mais tipicamente, R5 e R6 são selecionados independentemente a partir de C1-C4 alquila, e Rd é hidrogênio ou halo. Em um aspecto de tal modalidade, R5 e R 6 são selecionados independentemente a partir de C1-C4 alquila, e Rd é halo. Normalmente, -R2 tem uma fórmula selecionada a partir de: Cl F , ou .
[0160] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada de: A1 A1 A1
N e
R
N A2 , A2 , A2 ,
A1 A1
N
N A2 ou A2 , em que A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno ou alquenileno opcionalmente substituído, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que Re é hidrogênio ou qualquer substituinte opcional. Re e qualquer substituinte opcional ligado a A1 ou A2 pode, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formar ainda um anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila fundido que pode por sua vez ser opcionalmente substituído. Da mesma forma, qualquer substituinte opcional ligado a A 1 e qualquer substituinte opcional ligado a A2 também podem juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formar ainda um anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila fundido que pode por sua vez ser opcionalmente substituído.
[0161] Em uma modalidade, Re é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Ree, - ORee, -CORee, -COORee, -CONH2, -CONHRee ou -CON(Ree)2, em que cada -Ree é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C4 cicloalquila e C3-C4 halocicloalquila. Tipicamente, Re é hidrogênio ou um grupo halo, hidroxila, -CN, -NO2, -Ree ou -ORee, em que Ree é um grupo C1-C4 alquila que pode opcionalmente ser substituído por halo. Mais tipicamente, R e é hidrogênio ou um grupo halo, hidroxila, -CN, -Ree ou -ORee, em que Ree é um grupo C1-C4 alquila que pode opcionalmente ser substituído por halo. Mais tipicamente, Re é hidrogênio ou halo.
[0162] Normalmente, qualquer anel contendo A1 ou A2 é um anel de 5 ou 6 membros.
[0163] Tipicamente, A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído ou um grupo alquenileno de cadeia linear opcionalmente substituído,
em que um ou dois átomos de carbono na cadeia princiapal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio e oxigênio. Mais tipicamente, A1 e A2 são cada um independentemente selecionados a partir de um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um átomo de carbono na cadeia principal do grupo alquileno pode opcionalmente ser substituído por um átomo de oxigênio. Normalmente, nenhum heteroátomo em A1 ou A2 está diretamente ligado a outro heteroátomo do anel. Tipicamente, A 1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxila, -CN, - NO2, -B3 ou -OB3, em que B3 é um grupo C1-C4 alquila que pode opcionalmente ser substituído por halo. Mais tipicamente, A1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxila, -CN, -B3 ou -OB3 , em que B3 é um grupo C1-C4 alquila que pode opcionalmente ser substituído por halo. Mais tipicamente, A1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Onde R2 contém ambos os grupos A1 e A2, A1 e A2 podem ser iguais ou diferentes. Normalmente, A1 e A2 são iguais.
[0164] Em uma outra modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada de:
N N Rf N N Rf , , , , , ,
N N Rf Rf N N , , , , , .
N N
N N Rf Rf Rf Rf Rf , , , , ,
N N
N N Rf Rf Rf Rf Rf , , , , ,
O
O O O Rf Rf Rf Rf
O , , , , Rf Rf Rf Rf R6 , R6 , R6 , R6 ,
N N
N N Rf Rf Rf Rf Rf R6 , R6 , R6 , R6 , R6 ,
O
O O Rf Rf Rf
N N R6 , R6 , R6 ou R6 , em que R6 é C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C4 cicloalquila ou C3-C4 halocicloalquila, e Rf é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rff, -ORff, -CORff, - COORff, -CONH2, -CONHRff ou -CON(Rff)2, em que cada -Rff é independentemente selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C4 cicloalquila e C3-C4 halocicloalquila. Tipicamente, R6 é C1-C4 alquila e Rf é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, ciclopropila ou halociclopropila. Tipicamente, R6 é C1-C4 alquila, e Rf é hidrogênio ou halo.
[0165] Normalmente, -R2 tem a fórmula:
N N N N , , , , , , N N
N N , , ou .
[0166] Mais normalmente, -R2 tem a fórmula: .
[0167] Ainda outros substituintes típicos na posição α do grupo cíclico parental de R2 podem incluir grupos heterocíclicos monovalentes e grupos aromáticos monovalentes, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado através de uma ligação simples ao átomo do anel α do grupo cíclico parental, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo cíclico parental pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Esses grupos R 2 são descritos em mais detalhes abaixo.
[0168] Em uma modalidade, o grupo cíclico parental substituído por α de R2 é um grupo cíclico de 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Em uma modalidade, o grupo cíclico parental substituído por α de R2 é um grupo arila ou heteroarila, todos os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Em uma modalidade, o grupo cíclico parental substituído por α de R2 é uma fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, todos os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Em uma modalidade, o grupo cíclico parental substituído por α de R2 é um grupo fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila ou oxiazolila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente. Em uma modalidade, o grupo cíclico parental substituído por α de R2 é um grupo fenila ou pirazolila, ambos os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Em uma modalidade, o grupo cíclico parental substituído por α de R2 é um grupo fenila, que pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
[0169] Em uma modalidade, o grupo cíclico parental substituído por α de R2 é substituído nas posições α e α' e pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Por exemplo, o grupo cíclico parental substituído por α de R 2 pode ser um grupo fenila substituído nas posições 2- e 6- ou um grupo fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-.
[0170] Em uma modalidade, R2 é um grupo cíclico parental substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico parental pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é uma fenila ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, azetinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, pirazolidinila, imidazolidinila, 1,3-dioxolanila, 1,2- oxatiolanila, 1,3-oxatiolanila, piperidinila, tetra-hidropiranila, piperazinila, 1,4- dioxanila, tianila, morfolinila, tiomorfolinila ou 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridinila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolola, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, azetinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, pirazolidinila, imidazolidinila, 1,3-dioxolanila, 1,2-oxatiolanila, 1,3- oxatiolanila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tianila, piperazinila, 1,4-dioxatanila, morfolinila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piperidinila ou tetra-hidropiranila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, tiazolila ou tetra-hidropiranila ou 1-metil-2oxo-1,2-dihidropiridinila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, tiazolila ou tetra-hidropiranila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenila, piridinila, pirimidinila ou pirazolila não substituído. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-2- ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-3-ila não substituído ou um grupo piridin-4-ila opcionalmente substituído.
[0171] Para qualquer um desses grupos heterocíclicos ou aromáticos monovalentes na posição α mencionada no parágrafo imediatamente anterior, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, - NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4, -N(B4)2, -CONH2, -CONHB4, -CON(B4)2, - NHCOB4, -NB4COB4, ou -B44-; em que cada B4 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou fenila ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B4juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 4 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB45, -NHB45 ou - N(B45)2; em que cada B44 é selecionado independentemente de um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, - OB45, -NHB45 ou -N(B45)2; e em que cada B45 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila;
[0172] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B44- forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
[0173] Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenila, piridinila, pirimidinila ou pirazolila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -B4, -OB4, - NHB4 ou -N(B4)2, em que B4 é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila, podendo todos ser opcionalmente substituído por halo . Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -B4, -OB4, -NHB4 ou -N(B4)2, em que cada B4 é independentemente selecionado a partir de um grupo C 1-C4 alquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-3-ila não substituído ou um grupo piridin-4-ila opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -B4, -OB4, - NHB4 ou -N(B4)2, em que cada B4 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo.
[0174] Em uma modalidade, R2 é um grupo cíclico parental substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico parental pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Em uma modalidade, esses substituintes adicionais estão na posição α' do grupo cíclico parental substituído por α de R2. Esses substituintes adicionais podem ser selecionados independentemente dentre os grupos halo, -Rδ, -ORδ ou -CORδ, em que cada Rδ é selecionado independentemente de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6 e em que cada Rδ é opcionalmente substituído ainda com um ou mais grupos halo. Tipicamente, esses substituintes adicionais no grupo cíclico parental substituído por α de R2são selecionados independentemente a partir de grupos halo, C1-C6 alquila (em particular C3-C6 alquila ramificado) ou C3-C6 cicloalquila, por exemplo, grupos fluoro, cloro, isopropila, ciclopropila, ciclohexila ou t-butila, em que os grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente ainda substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0175] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: R7 Rg R8 , em que R7 é C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C3-C6 halocicloalquila, R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5- ou 6-membros, e Rg é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rgg, - ORgg, -CORgg, -COORgg, -CONH2, -CONHRgg ou -CON(Rgg)2, em que cada -Rgg é independentemente selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C4 cicloalquila e C3-C4 halocicloalquila. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -OB5, -NHB5, - N(B5)2, -CONH2, -CONHB5, -CON(B5)2, -NHCOB5, -NB5COB5, ou B55-; em que cada B5 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou fenila ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B5juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 5 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB56, -NHB56 ou - N(B56)2; em que cada B55 é selecionado independentemente de um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, - OB56, -NHB56 ou -N(B56)2; e em que cada B56 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila;
[0176] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B55- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, R7 é C1-C4 alquila, R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros, e Rg é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, ciclopropila ou halociclopropila. Mais tipicamente, R7 é C1-C4 alquila, R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros e Rg é hidrogênio ou halo. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -B5, -OB5, - NHB5 ou -N(B5)2, em que cada B5 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo.
[0177] Normalmente, -R2 tem uma fórmula selecionada a partir de:
F R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -OB6, -NHB6, -N(B6)2, -CONH2, -CONHB6, - CON(B6)2, -NHCOB6, -NB6COB6, ou -B66-; em que cada B6 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou fenila ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 6 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB67, -NHB67 ou - N(B67)2; em que cada B66 é selecionado independentemente de um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -OB67, - NHB67 ou -N(B67)2; e em que cada B67 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila;
[0178] Tipicamente, qualquer grupo B66- divalente forma um anel fundido de 4- a 6- membros. Tipicamente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -B6, -OB6, -NHB6 ou -N(B6)2, em que cada B6 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo.
[0179] Em uma modalidade, R2 é um grupo cíclico parental substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico parental pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Os outros substituintes no grupo cíclico parental substituído com α de R2 também incluem anéis cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila que são fundidos com o grupo cíclico parental substituído com α de R2. Tipicamente, os anéis cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila são orto-fundidos ao grupo cíclico parental substituído por α de R2, ou seja, cada anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila fundido tem apenas dois átomos e uma ligação em comum com o grupo cíclico parental substituído de R2. Tipicamente, os anéis cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila são orto-fundidos ao grupo cíclico parental substituído por α de R2 através das posições α',β'.
[0180] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: Rh N Rh Rh N Rh
N N R8 , R8 , R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N
N N Rh Rh Rh Rh Rh R8 , R8 , R8 , R8 , R8 ,
O O O
N N Rh Rh Rh N R8 , R8 , R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N N
NH NH N N R 8 , R 8 , R 8 , R 8 , R 8 ou R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5- or 6-membros, e Rh é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rhh, - ORhh, -CORhh, -COORhh, -CONH2, -CONHRhh ou -CON(Rhh)2, em que cada -Rhh é independentemente selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C4 cicloalquila e C3-C4 halocicloalquila. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, -OB7, -NHB7, -N(B7)2,
-CONH2, -CONHB7, -CON(B7)2, -NHCOB7, -NB7COB7, ou -B77-; em que cada B7 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou fenila, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B7 que juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 7 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB78, -NHB78 ou - N(B78)2; em que cada B77 é selecionado independentemente de um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, - OB78, -NHB78 ou -N(B78)2; e em que cada B78 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila;
[0181] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B77- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, Rh é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, ciclopropila ou halociclociclopropila. Mais tipicamente, Re é hidrogênio ou halo. Normalmente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -B7, -OB7, -NHB7 ou -N(B7)2, em que cada B7 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila, todos os quais pode ser opcionalmente substituídos por halo.
[0182] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
N N
N N R8 , R8 , R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N N
NH R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N N
NH R8 , R8 , R8 ou R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B8, -OB8, -NHB8, -N(B8)2, -CONH2, -CONHB8, - CON(B8)2, -NHCOB8, -NB8COB8, ou -B88-; em que cada B8 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou fenila, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B8, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 8 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB89, -NHB89 ou - N(B89)2; em que cada B88 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alqueenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, - OB89, -NHB89 ou -N(B89)2; e em que cada B89 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila.
[0183] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B88- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Normalmente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -B8, -OB8, -NHB8 ou -N(B8)2, em que cada B8 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo.
[0184] Normalmente, -R2 tem uma fórmula selecionada a partir de:
N Ri Ri Ri Ri R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N
N Ri Ri Ri R8 , R8 , R8 ,
O
O O Ri Ri Ri
N
N 8 8 R , R , R8 ou R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5- ou 6-membros, e Ri é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rii, - ORii, -CORii, -COORii, -CONH2, -CONHRii ou -CON(Rii)2, em que cada -Rii é independentemente selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C4 cicloalquila e C3-C4 halocicloalquila. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, -OB9, -NHB9, - N(B9)2, -CONH2, -CONHB9, -CON(B9)2, -NHCOB9, -NB9COB9, ou -B99-; em que cada B9 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou fenila, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 9 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -OB98, -NHB98 ou -N(B98)2; em que cada B99 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, - OB98, -NHB98 ou -N(B98)2; e em que cada B98 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila.
[0185] Tipicamente, qualquer grupo divalente -B99- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, Rh é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, ciclopropila ou halociclociclopropila. Mais tipicamente, Ri é hidrogênio ou halo. Tipicamente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -B9, -OB9, -NHB9 ou -N(B9)2, em que cada B9 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por halo.
[0186] Em uma modalidade, R2 é fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros (como fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinil); em que (i) o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um substituinte selecionado de -R4, -OR4 e -COR4, em que R4é selecionado de um grupo C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6 cíclico e em que R4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é ainda substituído na posição α 'por um substituinte selecionado de -R24, -OR24 e - COR24, em que R24 é selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6 e em que R24 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é ainda substituído (normalmente com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -NO2, -CN, -COOR25, -CONH2, -CONHR25 ou - CON(R25)2, em que cada -R25 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquil); ou (ii) o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é substituído por um anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila que é fundido ao fenila ou ao grupo heteroarila de 5 ou 6 membros parental através das posições α, β e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é ainda substituído na posição α' por um substituinte selecionado de -R4, -OR4 e -COR4, em que R4 é selecionado a partir de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6 e em que R4 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é ainda substituído (normalmente por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -NO2, -CN, -COOR25, -CONH2, -CONHR25 ou - CON(R25)2, em que cada -R25 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquil); ou (iii) o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é substituído por um primeiro anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila que é fundido ao fenila ou ao grupo heteroarila de 5 ou 6 membros parental através das posições α, β e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é substituído por um segundo anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila que é fundido à fenila ou ao grupo heteroarila de 5 ou 6 membros parental através das posições α', β' e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenila é adicionamente substituído (normalmente por um substituinte selecionado dentre halo, -NO2, -CN, -COOR25, -CONH2, -
CONHR25 ou -CON(R25)2, em que cada -R25 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquil); ou (iv) o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente selecionado dentre fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, triazolila ou tetra-hidropiranila, em que o grupo heterocíclico monovalente ou aromático pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, -R22-OR23, -R22-N(R23)2, -R22-CN ou –R22-C≡CR23, e em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático monovalente está diretamente ligado ao átomo do anel α da fenila ou grupo heteroaril de 5 ou 6 membros parental; em que R22 é independentemente selecionado dentre uma ligação ou um grupo C1-C3 alquileno; e R23 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; e opcionalmente, o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é ainda substituído na posição α' por um substituinte selecionado de -R4, -OR4 e -COR4, em que R4 é selecionado a partir de um grupo cíclico C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C2-C6 e em que R4 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é ainda substituído (normalmente com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -NO2, -CN, -COOR25, -CONH2, -CONHR25 ou - CON(R25)2, em que cada -R25 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquil); ou (v) o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente selecionado dentre fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, triazolila ou tetra-hidropiranila, em que o grupo heterocíclico ou aromático monovalente pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, -R22-OR23, -R22-N(R23)2, -R22-CN ou –R22-C≡CR23, e em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático monovalente está diretamente ligado ao átomo do anel α da fenila ou grupo heteroaril de 5 ou 6 membros parental; em que R22 é independentemente selecionado dentre uma ligação ou um grupo C1-C3 alquileno; e R23 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; e opcionalmente o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é substituído ainda por um anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila que é fundido à fenila ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros parental através das posições α', β' e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é ainda substituído (normalmente por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -NO2, -CN, -COOR25, -CONH2, -CONHR25 ou - CON(R25)2, em que cada -R25 é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquil).
[0187] Na modalidade diretamente acima, onde um grupo ou porção é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, ele pode ser substituído, por exemplo, por um, dois, três, quatro, cinco, cinco ou seis grupos halo.
[0188] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, R 2 contém de 10 a 50 átomos que não o de hidrogênio. Mais tipicamente, R2 contém de 10 a 40 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, R 2 contém de 10 a 35 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, R2 contém de 12 a 30 átomos que não o hidrogênio.
[0189] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades anteriores, R2 contém de 5 a 30 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente, R2 contém de 7 a 25 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente, R2 contém de 9 a 20 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente ainda, R2 contém de 10 a 20 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais tipicamente, R2 contém de 12 a 18 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0190] Q é selecionado a partir de O ou S. Em uma modalidade do primeiro aspecto da invenção, Q é O.
[0191] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 250 a 2000 Da. Tipicamente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 300 a 900 Da. Mais tipicamente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 350 a 600 Da.
[0192] Um segundo aspecto da invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em:
O O O O O O O S N O O N H S N S N H N H N H H H N N N N N N O O N N HN O O O S N N H H N O O N O S N N H O H N N N N O O O O O O O S N S N N H N H O H H N N N N HO HN N O O O O O O S N S N N H N H N H H N HO N N N N N O O O O O O N S N S N N H H O H H O O N N S N N N N H H N N N N N O O O O O O O O O S N S N S N N H N H N H H H H N N N N N N HN N N H O O O O F O O O O O S N S N S N N H N H N H H H H N N N N N N N N N O O O O O O O O O N S N S N S N H N N H H H H H N N N N N N N N N O O O O O O S N S N N N O H N H O H H S O N N N HN N N HN N N N N O O O N S N N H H N N O O O N S N N H H N N O O O N S N N H H N N O O O O O O N S N S N N N N H H H H N N N N O O O N S N N H H N N O O O S N N H H N N N CN O O O F S O O N N O H H S N N N N H H
N N N N OMe N
O O N N H O N N N O NH O O O O S N S S O O N N O N HN H H N O N N HN N O N O H HN N S O O N
N N e .
[0193] Um terceiro aspecto da invenção fornece um sal, solvato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável de qualquer composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção.
[0194] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados tanto na sua forma de base livre como na sua forma de sal de adição de ácido. Para os fins desta invenção, um "sal" de um composto da presente invenção inclui um sal de adição de ácido. Os sais de adição de ácido são preferencialmente sais de adição não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis com ácidos adequados, incluindo, entre outros, ácidos inorgânicos como ácidos hidro-halogênicos (por exemplo, ácido fluorídrico, clorídrico, ácido bromídrico ou iodídrico) ou outros ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido nítrico, perclórico, sulfúrico ou fosfórico); ou ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos orgânicos (por exemplo, ácido propiônico, butírico, glicólico, láctico, mandélico, cítrico, acético, benzoico, salicílico, succínico, málico ou hidroxissuccínico, tartárico, fumárico, maleico, hidroxmaleico, múcico ou galactárico, glucônico, pantotênico ou pamoico), ácidos sulfônicos orgânicos (por exemplo, metanossulfônico, trifluorometanossulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, ácido tolueno-p- sulfônico, naftaleno-2-sulfônico ou canforossulfônico) ou aminoácidos (por exemplo, ácido ornitínico, glutâmico ou aspártico). O sal de adição de ácido pode ser um sal de adição de mono, di, tri ou multi-ácido. Um sal preferido é um sal de adição de ácido hidro-halogênico, sulfúrico, fosfórico ou orgânico. Um sal preferido é um sal de adição de ácido clorídrico.
[0195] Onde um composto da invenção inclui um grupo de amônio quaternário, tipicamente o composto é utilizado na sua forma de sal. O contra-íon para o grupo de amônio quaternário pode ser qualquer contra-íon farmaceuticamente aceitável e não tóxico. Exemplos de contra-íons adequados incluem as bases conjugadas dos ácidos próticos discutidas acima em relação aos sais de adição de ácido.
[0196] Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados tanto na forma de ácido livre como na forma de sal. Para os fins desta invenção, um "sal" de um composto da presente invenção inclui um formado entre uma funcionalidade de ácido prótico (como um grupo ácido carboxílico) de um composto da presente invenção e um cátion adequado. Os cátions adequados incluem, mas não estão limitados ao lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e amônio. O sal pode ser um sal de mono, di, tri ou multi. De preferência, o sal é um sal de mono ou di-lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio ou amônio. Mais preferencialmente, o sal é um sal de mono ou di-sódio ou um sal mono ou di- potássio.
[0197] De preferência qualquer sal é um sal não tóxico farmaceuticamente aceitável. No entanto, além de sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos na presente invenção, uma vez que eles têm potencial para servir como intermediários na purificação ou preparação de outros, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis ou são úteis para identificação, caracterização ou purificação do ácido ou base livre.
[0198] Os compostos e/ou sais da presente invenção podem ser anidros ou na forma de um hidrato (por exemplo, um hemi-hidrato, mono-hidrato, di- hidrato ou tri-hidrato) ou outro solvato. Estes solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, incluindo, mas não se limitando a, solventes alcoólicos, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol.
[0199] Em algumas modalidade da presente invenção, são fornecidos pró- fármacos terapeuticamente inativos. Pró-frármacos são compostos que, quando administrados a um sujeito como um humano, são convertidos em todo ou em parte a um composto da invenção. Na maioria das modalidades, os pró-fármacos são derivados químicos farmacologicamente inertes que podem ser convertidos in vivo às moléculas da droga ativa para exercer um efeito terapêutico. Qualquer um dos compostos descritos neste documento pode ser administrado como um pró- fármaco para aumentar a estabilidade do composto, biodisponibilidade ou atividade ou alterar as propriedades do composto de outra forma. Exemplos típicos de pró-fármacos incluem compostos que têm grupos protetores biologicamente instáveis numa porção funcional do composto ativo. Os pró- fármacos incluem, mas não estão limitados aos compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisado, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados e/ou desfosforilados para produzir o composto ativo. A presente invenção também abrange sais e solvatos de tais pró-fármacos, como descrito acima.
[0200] Os compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção podem conter pelo menos um centro quiral. Os compostos, sais, solvatos e pró-
fármacos podem, portanto, existir em pelo menos duas formas isoméricas. A presente invenção abrange misturas racêmicas dos compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção, bem como isômeros enantiomericamente enriquecidos e substancialmente enantiomericamente puros. Para os fins desta invenção, um isômero "substancialmente enantiomericamente puro" de um composto compreende menos de 5% de outros isômeros do mesmo composto, mais tipicamente menos de 2% e mais tipicamente menos de 0,5% em peso.
[0201] Os compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção 12 13 podem conter qualquer isótopo estável, incluindo, mas não limitados a C, C, 1 H, 2H (D), 14 N, 15 N, 16 O, 17 O, 18 O, 19 F e 127 I, e qualquer radioisótopo incluindo, mas não limitado a 11C, 14C, 3H (T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I e 131I.
[0202] Os compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção podem estar em qualquer forma polimórfica ou amorfa.
[0203] Um quarto aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0204] Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos em, por exemplo, “Aulton’s Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines”, M. E. Aulton and K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4a Ed., 2013.
[0205] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo adjuvantes, diluentes ou carreadores que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção são aqueles convencionalmente utilizados no campo da formulação farmacêutica, e incluem, mas não estão limitados a, açúcares, álcoois de açúcar, amidos, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humano, substâncias de tampão tais como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, sulfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno-glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polioxipropileno-polietileno-, polietileno-glicol e gordura de lã.
[0206] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção compreende adicionalmente um ou mais agentes ativos adicionais.
[0207] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção pode ser fornecida como parte de um kit de peças, em que o kit de peças compreende a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção e uma ou mais composições farmacêuticas adicionais, em que as uma ou mais composições farmacêuticas adicionais compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes ativos adicionais.
[0208] Um quinto aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso na medicina e/ou para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição. Tipicamente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró- fármaco ou composição farmacêutica a um sujeito. Numa modalidade, o uso compreende a co-administração de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0209] O termo "tratamento", conforme utilizado neste documento, refere- se igualmente a terapia curativa e terapia paliativa ou melhoradora. O termo inclui a obtenção de resultados fisiológicos benéficos ou desejados, que podem ou não ser estabelecidos clinicamente. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, entre outros, o alívio dos sintomas, a prevenção dos sintomas, a diminuição da extensão da doença, a estabilização (isto é, não piora) de uma condição, o atraso ou a desaceleração da progressão/piora de uma condição/sintomas, a melhoria ou paliação da condição/sintomas e remissão (parcial ou total), seja detectável ou indetectável. O termo "paliação" e suas variações, conforme usado neste documento, significa que a extensão e/ou manifestações indesejáveis de uma condição ou sintoma fisiológico são diminuídas e/ou o andamento da progressão é mais lento ou prolongado, em comparação com a não administração de uma composição, sal, solvato, pró-
fármaco ou composição farmacêutica da presente invenção. O termo "prevenção", conforme usado neste documento em relação a uma doença, distúrbio ou condição, refere-se a terapia profilática ou preventiva, bem como terapia para reduzir o risco de desenvolver a doença, distúrbio ou condição. O termo "prevenção" inclui tanto a prevenção da ocorrência da doença, distúrbio ou condição, como o atraso no início da doença, distúrbio ou condição. Qualquer prevenção estatisticamente significativa (p ≤ 0,05) da ocorrência, atraso no início ou redução do risco, medida por um ensaio clínico controlado, pode ser considerada uma prevenção da doença, distúrbio ou condição. Os sujeitos passíveis de prevenção incluem aqueles com maior risco de uma doença, distúrbio ou condição identificada por marcadores genéticos ou bioquímicos. Normalmente, os marcadores genéticos ou bioquímicos são apropriados para a doença, distúrbio ou condição em consideração e podem incluir, por exemplo, biomarcadores inflamatórios, como a proteína C reativa (CRP) e a proteína quimioatraente de monócitos 1 (MCP-1) no caso de inflamação; colesterol total, triglicerídeos, resistência à insulina e peptídeo C no caso de NAFLD e NASH; e mais geralmente IL1β e IL18 no caso de uma doença, distúrbio ou condição responsiva à inibição de NLRP3.
[0210] Um sexto aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição. Tipicamente, o tratamento ou prevenção compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento a um sujeito. Numa modalidade, o tratamento ou prevenção compreende a co-administração de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0211] Um sétimo aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, o método compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para assim tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição. Numa modalidade, o método compreende ainda a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Tipicamente, a administração é para um sujeito em necessidade.
[0212] Um oitavo aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que o indivíduo tem uma linhagem germinativa ou uma mutação somática não silenciosa no NLRP3. A mutação pode ser, por exemplo, um ganho de função ou outra mutação resultando no aumento da atividade de NLRP3. Tipicamente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica a um indivíduo. Numa modalidade, o uso compreende a co-administração de um ou mais agentes ativos adicionais. O uso também pode compreender o diagnóstico de um indivíduo com uma mutação da linhagem germinativa ou somática não silenciosa no NLRP3, em que o composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica é administrado a um indivíduo com base em um diagnóstico positivo para a mutação. Tipicamente, a identificação da mutação no NLRP3 no indivíduo pode ser por qualquer meio genético ou bioquímico adequado.
[0213] Um nono aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que o indivíduo tem uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3. A mutação pode ser, por exemplo, um ganho de função ou outra mutação resultando no aumento da atividade de NLRP3. Tipicamente, o tratamento ou prevenção compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento a um indivíduo. Numa modalidade, o tratamento ou prevenção compreende a co-administração de um ou mais agentes ativos adicionais. O tratamento ou prevenção também pode compreender o diagnóstico de um indivíduo com uma mutação germinativa ou somática não silenciosa no
NLRP3, em que o composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento é administrado a um indivíduo com base em um diagnóstico positivo para a mutação. Tipicamente, a identificação da mutação no NLRP3 no indivíduo pode ser por qualquer meio genético ou bioquímico adequado.
[0214] Um décimo aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, o método compreendendo as etapas de diagnóstico de um indivíduo com uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3 e administrando uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para o indivíduo diagnosticado positivamente, para assim tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição. Numa modalidade, o método compreende ainda a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Tipicamente, a administração é para um sujeito em necessidade.
[0215] Nas modalidades gerais, a doença, distúrbio ou condição pode ser uma doença, distúrbio ou condição do sistema imunológico, o sistema cardiovascular, o sistema endócrino, o trato gastrointestinal, o sistema renal, o sistema hepático, o sistema metabólico, o sistema respiratório, o sistema nervoso central, pode ser um câncer ou outra malignidade e/ou pode ser causada ou associada a um patógeno.
[0216] Será apreciado que estas modalidades gerais definidas de acordo com categorias amplas de doenças, distúrbios e condições não são mutuamente exclusivas. A este respeito, qualquer doença, distúrbio ou condição particular pode ser categorizada de acordo com mais de uma das modalidades gerais acima. Um exemplo não limitativo é o diabetes tipo I, que é uma doença autoimune e uma doença do sistema endócrino.
[0217] Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição de NLRP3. Como usado neste documento, o termo "inibição de NLRP3" refere-se à redução completa ou parcial no nível de atividade de NLRP3 e inclui, por exemplo, a inibição de NLRP3 ativo e/ou a inibição de ativação de NLRP3.
[0218] Há evidências de um papel da IL-1 e IL-18 induzidas por NLRP3 nas respostas inflamatórias que ocorrem em conexão com ou como resultado de uma infinidade de distúrbios diferentes (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1–15, 2011; Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012).
[0219] O NLRP3 tem sido implicado em várias doenças auto-inflamatórias, incluindo febre do Mediterrâneo Familiar (FMF), síndrome periódica associada ao receptor de TNF (TRAPS), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), Síndrome de Sweet, osteomielite crônica não bacteriana (CNO) e acne vulgar (Cook et al., Eur. J. Immunol., 40: 595–653, 2010). Em particular, verificou-se que mutações em NLRP3 são responsáveis por um conjunto de doenças autoinflamatórias raras conhecidas como CAPS (Ozaki et al., J. Inflammation Research, 8: 15-27, 2015; Schroder et al., Cell, 140: 821-832, 2010; e Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1–15, 2011). Os CAPS são doenças hereditárias caracterizadas por febre e inflamação recorrentes e são compostas por três doenças autoinflamatórias que formam um continuum clínico. Essas doenças, em ordem crescente de gravidade, são a síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio (FCAS), a síndrome de Muckle-Wells (MWS) e a síndrome articular neurológica cutânea infantil crônica (CINCA; também chamada de doença inflamatória multissistêmica de início neonatal, NOMID) e todos demonstraram resultar de mutações de ganho de função no gene NLRP3, o que leva ao aumento da secreção de IL-1β.
[0220] Foi demonstrado que várias doenças autoimunes envolvem NLRP3, incluindo, em particular, esclerose múltipla, diabetes tipo 1 (T1D), psoríase, artrite reumatoide (RA), doença de Behcet, síndrome de Schnitzler, síndrome de ativação de macrófagos (Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10; Inoue et al., Immunology 139: 11-18, Coll et al. Nat. Med. 2015 21(3): 248-55; e Scott et al. Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88-93), lúpus sistêmico eritematoso (Lu et al. J Immunol. 2017 198(3): 1119-29), e esclerose sistêmica (Artlett et al. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74). Também foi demonstrado que o NLRP3 desempenha um papel em várias doenças pulmonares, incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma (incluindo asma resistente a esteroides), asbestose e silicose (De Nardo et al., Am.
J.
Pathol., 184: 42-54, 2014 e Kim et al.
Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97). Também foi sugerido que o NLRP3 desempenha um papel em várias condições do sistema nervoso central, incluindo doença de Parkinson (PD), doença de Alzheimer (AD), demência, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84- 97, 2014, e Dempsey et al.
Brain.
Behav.
Immun. 2017 61: 306-316), aneurismas intracranianos (Zhang et al.
J.
Stroke & Cerebrovascular Dis. 2015 24; 5: 972– 979), e lesão cerebral traumática (Ismael et al.
J.
Neurotrauma. 2 de janeiro de 2018). Também foi demonstrado que a atividade de NRLP3 está envolvida em várias doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2 (T2D), aterosclerose, obesidade, gota, pseudo-gota, síndrome metabólica (Wen et al., Nature Immunology, 13: 352-357, 2012; Duewell et al., Nature, 464: 1357-1361, 2010; Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012), e esteato-hepatite não alcoólica (Mridha et al.
J Hepatol. 2017 66(5): 1037-46). Um papel do NLRP3 via IL-1β também foi sugerido na aterosclerose, infarto do miocárdio (van Hout et al.
Eur.
Heart J 2017 38(11): 828-36), insuficiência cardíaca (Sano et al.
J AM.
Coll.
Cardiol. 2018 71(8): 875-66), aneurisma e dissecção aórtica (Wu et al.
Arterioscler.
Thromb.
Vasc.
Biol. 2017 37(4): 694–706), e outros eventos cardiovasculares (Ridker et al, N Engl J Med., doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017). Outras doenças nas quais o NLRP3 demonstrou estar envolvido incluem: doenças oculares, como degeneração macular relacionada à idade úmida e seca (Doyle et al., Nature Medicine, 18: 791-798, 2012 e Tarallo et al.
Cell 2012 149(4): 847-59), Retinopatia diabética (Loukovaara et al.
Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808) lesão do nervo óptico (Puyang et al.
Sci Rep. 2016 Fev 19;6: 20998); doenças hepáticas, incluindo esteato-hepatite não alcoólica (NASH) (Henao-Meija et al., Nature, 482: 179-185, 2012); reações inflamatórias no pulmão e pele (Primiano et al.
J Immunol. 2016 197(6): 2421-33) incluindo hipersensibilidade ao contato (como penfigóide bolhoso (Fang et al.
J Dermatol Sci. 2016; 83 (2): 116- 23)), dermatite atópica (Niebuhr et al.
Allergy 2014 69(8): 1058-67), Hidradenite supurativa (Alikhan et al. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61), acne vulgar
(Qin et al. J Invest. Dermatol. 2014 134 (2): 381-88) e sarcoidose (Jager et al. Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816); reações inflamatórias nas articulações (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004); esclerose lateral amiotrófica (Gugliandolo et al. Inflammation 2018 41(1): 93-103); fibrose cística (Iannitti et al. Nat. Commun. 2016 7: 10791); acidente vascular encefálico (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014); doença renal crônica (Granata et al. PLoS One 2015 10(3): e0122272); e doenças inflamatórias intestinais incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004, Neudecker et al. J Exp. Med. 2017 214 (6): 1737-52 e Lazaridis et al. Dig. Dis. Sci. 2017 62(9): 2348-56). Verificou-se que o inflamassoma NLRP3 é ativado em resposta ao estresse oxidativo e à irradiação com UVB (Schroder et al., Science, 327: 296- 300, 2010). Também foi demonstrado que o NLRP3 está envolvido na hiperalgesia inflamatória (Dolunay et al., Inflammation, 40: 366-386, 2017).
[0221] O inflamassoma, e NLRP3 especificamente, também foi proposto como alvo para modulação por vários patógenos, incluindo vírus como vírus de DNA (Amsler et al., Future Virol. (2013) 8(4), 357–370).
[0222] O NLRP3 também foi implicado na patogênese de muitos cânceres (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology 166: 1-15, 2011; e Masters Clin. Immunol. 2013). Por exemplo, vários estudos anteriores sugeriram um papel da IL-1β na invasão, crescimento e metástase do câncer, e a inibição da IL-1β com Canaquinumabe demonstrou reduzir a incidência de câncer de pulmão e a mortalidade total por câncer em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Ridker et al. Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017). A inibição do inflamassoma NLRP3 ou IL-1β também demonstrou inibir a proliferação e migração de células de câncer de pulmão in vitro (Wang et al. Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64). Um papel para o inflamassoma NLRP3 foi sugerido nas síndromes mielodisplásicas (Basiorka et al. Blood. 22 de dezembro de 2016; 128 (25): 2960-2975) e também na carcinogênese de vários outros tipos de câncer, incluindo glioma (Li et al. Am J Cancer Res. 2015; 5 (1): 442-449), tumores induzidos por inflamação (Allen et al. J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56 e Hu et al. PNAS. 2010; 107 (50): 21635-40), mieloma múltiplo (Li et al. Hematology 2016 21 (3): 144-51) e carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (Huang et al. J
Exp Clin Câncer Res. 2017 2; 36 (1): 116). Também foi demonstrado que a ativação do inflamassoma NLRP3 medeia a quimiorresistência das células tumorais ao 5-fluorouracil (Feng et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 21; 36 (1): 81) e a ativação do inflamassoma NLRP3 no nervo periférico contribui para a dor neuropática induzida pela quimioterapia (Jia et al. Mol Pain. 2017; 13: 1-11).
[0223] Também foi demonstrado que o NLRP3 é necessário para o controle eficiente de infecções por patógenos virais, bacterianos, fúngicos e helmintos (Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012).
[0224] Por conseguinte, exemplos de doenças, distúrbios ou condições que podem responder à inibição de NLRP3 e que podem ser tratados ou impedidos de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção incluem: (i) inflamação, incluindo inflamação que ocorre como resultado de um distúrbio inflamatório, por exemplo, uma doença auto-inflamatória, inflamação que ocorre como sintoma de um distúrbio não inflamatório, inflamação que ocorre como resultado de infecção ou inflamação secundária a trauma, lesão ou autoimunidade; (ii) doença auto-imune como encefalite dissiminada aguda, doença de Addison, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (APS), síndrome anti-sintetase, anemia aplástica, adrenalite autoimune, hepatite autoimune, ooforite autoimune, falência poliglandular autoimune, tireoidite autoimune, doença celíaca, doença de Crohn, diabetes tipe 1 (T1D), síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome Guillain-Barré (GBS), doença de Hashimoto, púrpura trombocitopênica idiopática, doença de Kawasaki, lúpus eritematoso incluindo lúpus sistêmico eritematoso (SLE), esclerose múltipla (MS) incluindo esclerose múltipla primária progressiva (PPMS), esclerose múltipla secundária progressiva (SPMS) e esclerose múltipla recorrente remitente (RRMS), miastenia grave, síndrome opsoclonus mioclonus (OMS), neurite óptica, tireoidite de Ord, pênfigo, anemia perniciosa, poliartrite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide (RA), artrite psoriática, artrite juvenil idiopática or doença de Still, artrite de gota refratária, artrite, síndrome de Reiter, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica, um distúrbio do tecido conjuntivo sistêmico, arterite de
Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, alopecia universal, doença de Behçet, doença de Chagas, , disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa (HS), cistite interstitial, neuromiotonia, psoriase, sarcoidose, escleroderma, colite ulcerativa, síndrome de Schnitzler, síndrome de ativação de macrófago, síndrome de Blau, vitiligo ou vulvodinia; (iii) câncer, incluindo câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer gástrico, síndrome mielodisplásica, leucemia, incluindo leucemia linfocítica aguda (ALL) e leucemia mieloide aguda (AML), câncer adrenal, câncer anal, câncer de pele basocelular e escamoso, câncer de ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumores cerebrais e da medula espinhal, câncer de mama, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de esôfago, tumores da família de Ewing, câncer de olho,câncer de vesícula biliar, tumores carcinoides gastrointestinais, tumor estromal gastrointestinal (GIST), doença trofoblástica gestacional, glioma, , linfoma de Hodgkin, , sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer de laringe e hipofaringe, câncer de fígado, tumor de carcinoide de pulmão, linfoma, incluindo linfoma cutâneo de células T, mesotelioma maligno, câncer de pele melanoma, câncer de pele de células de Merkel, mieloma múltiplo, câncer de cavidade nasal e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cavidade oral e orofaringe, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pênis, tumores hipofisários, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer de timo, câncer de tireóide, incluindo câncer de tireoide anaplásico, sarcoma uterino , câncer vaginal, câncer vulvar , macroglobulinemia de Waldenstrom e tumor de Wilms; (iv) infecções incluindo infecções virais (por exemplo, do vírus da gripe, vírus da imunodeficiência humana (HIV), alfavírus (como o vírus Chikungunya e Ross River), flavivírus (como o vírus da dengue e o vírus Zika), vírus do herpes (como o vírus Epstein Barr, citomegalovírus, vírus Varicella-zoster e KSHV),
poxvírus (como vírus vaccinia (vírus vaccinia modificado Ankara) e vírus Myxoma), adenovírus (como Adenovirus 5) ou papilomavírus), infecções bacterianas (por exemplo, de Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Burkholderia pseudomallei, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilos influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tubercuosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi ou Yersinia pestis); infecções fúngicas (por exemplo, das espécies de Candida ou Aspergillus), infecções por protozoários (por exemplo, de Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania ou Trypanosomas), infecções por helmintos (por exemplo, de schistosoma, lombrigas, tênias ou vermes) e infecções por príons; (v) doenças do sistema nervoso central, como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência, doença do neurônio motor, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica, aneurismas intracranianos, lesão cerebral traumática e esclerose lateral amiotrófica (vi) doenças metabólicas, como diabetes tipo 2 (T2D), aterosclerose, obesidade, gota e pseudo-gota; (vii) doenças cardiovasculares como hipertensão, isquemia, lesão de reperfusão, incluindo lesão por reperfusão isquêmica pós-IM, derrame, incluindo derrame isquêmico, ataque isquêmico transitório , infarto do miocárdio, incluindo infarto do miocárdio recorrente, insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, embolia, aneurismas incluindo aneurisma da aorta abdominal e pericardite incluindo a síndrome de Dressler; (viii) doenças respiratórias incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma como asma alérgica e asma resistente a esteroides, asbestose,
silicose, inflamação induzida por nanopartículas, fibrose cística e fibrose pulmonar idiopática; (ix) doenças hepáticas, incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH), incluindo estágios avançados de fibrose F3 e F4, doença hepática gordurosa alcoólica (AFLD) e esteato- hepatite alcoólica (ASH); (x) doenças renais incluindo doença renal crônica, nefropatia por oxalato, nefrocalcinose, glomerulonefrite e nefropatia diabética; (xi) doenças oculares, incluindo as do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD) (seca e úmida), uveíte, infecão da córnea, retinopatia diabética, lesão do nervo óptico, olho seco e glaucoma; (xii) doenças de pele, incluindo dermatites como dermatite de contato e dermatite atópica, hipersensibilidade ao contato, queimaduras solares, lesões cutâneas, hidradenite supurativa (HS), outras doenças cutâneas causadoras de cistos e acne conglobata; (xiii) condições linfáticas tais como linfangite e doença de Castleman; (xiv) distúrbios psicológicos como depressão e estresse psicológico; (xv) doença do enxerto versus hospedeiro; (xvi) alodinia, incluindo alodinia mecânica; e (xvii) qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3. Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) inflamação; (ii) uma doença autoimune; (iii) câncer; (iv) uma infecção; (v) uma doença do sistema nervoso central; (vi) uma doença metabólica; (vii) uma doença cardiovascular; (viii) uma doença respiratória; (ix) uma doença hepática;
(x) uma doença renal; (xi) uma doença ocular; (xii) uma doença de pele; (xiii) uma condição linfática; (xiv) um distúrbio psicológico; (xv) doença do enxerto versus hospedeiro; e (xvi) qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3.
[0225] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) inflamação; (ii) uma infecção; (iii) uma doença cardiovascular; (iv) uma doença respiratória; (v) uma doença hepática; (vi) uma doença renal; (vii) uma doença ocular; (viii) uma doença de pele; (ix) um distúrbio psicológico; (x) uma condição linfática; e/ou (xi) qualquer doença, distúrbio ou condição em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3.
[0226] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) câncer; (ii) uma infecção; (iii) uma doença do sistema nervoso central; (iv) uma doença cardiovascular; (v) uma doença hepática; (vi) doenças oculares; ou
(vii) uma doença de pele.
[0227] Mais tipicamente, a doença, distúrbio ou condição é selecionada entre: (i) câncer; (ii) uma infecção; (iii) uma doença do sistema nervoso central; ou (iv) uma doença cardiovascular.
[0228] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) acne conglobata; (ii) dermatite atópica; (iii) doença de Alzheimer; (iv) esclerose lateral amiotrófica; (v) degeneração macular relacionada à idade (AMD); (vi) câncer anaplásico da tireoide; (vii) síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS); (viii) dermatite de contato; (ix) fibrose cística; (x) insuficiência cardíaca congestiva; (xi) doença renal crônica; (xii) doença de Crohn; (xiii) síndrome autoinflamatória familiar induzido pelo frio (FCAS); (xiv) doença de Huntington; (xv) insuficiência cardíaca; (xvi) insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; (xvii) lesão de reperfusão isquêmica; (xviii) artrite idiopática juvenil; (xix) infarto do miocárdio; (xx) síndrome de ativação de macráfagos; (xxi) síndrome mielodisplásica; (xxii) mieloma múltiplo; (xxiii) doença do neurônio motor;
(xxiv) esclerose múltipla; (xxv) síndrome de Muckle-Wells; (xxvi) esteato-hepatite não alcoólica (NASH); (xxvii) doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID); (xxviii) doença de Parkinson; (xxix) artrite idiopática juvenil sistêmica; (xxx) lúpus eritematoso sistêmico; (xxxi) lesão cerebral traumática (xxxii) ataque isquêmico transitório; e (xxxiii) colite ulcerosa.
[0229] Numa outra modalidade típica da invenção, a doença, distúrbio ou condição é inflamação. Exemplos de inflamação que podem ser tratados ou impedidos de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção incluem respostas inflamatórias que ocorrem em conexão com ou como resultado de: (i) uma condição da pele como hipersensibilidade ao contato, penfigoide bolhoso, queimadura solar, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica de contato, dermatite seborreica, líquen plano, esclerodermia, pênfigo, epidermólise bolhosa, urticária, eritema ou alopecia; (ii) uma condição articular como osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de adulto, policondrite recidivante, artrite reumatoide, artrite crônica juvenil, gota ou uma espondiloartropatia soronegativa (por exemplo, espondilite anquilosante, artrite psoriática ou doença de Reiter); (iii) uma condição muscular como polimiosite ou miastenia grave; (iv) uma condição do trato gastrointestinal, como doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), úlcera gástrica, doença celíaca, proctite, pancreatite, gastroenterite eosinopílica, mastocitose, síndrome antifosfolípide ou alergia relacionada a alimentos que pode ter efeitos remotos do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema); (v) uma condição do sistema respiratório, como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma (incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca ou em po, e asma particularmente crônica ou inveterada, como asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas), bronquite rinite (incluindo rinite aguda, rinite alérgica, rinite atrófica, rinite crônica, rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite pumlenta, rinite sicca, rinite medicamentosa, rinite membranosa, rinite sazonal, por exemplo, febre do feno e rinite vasomotora), sinusite, fibrose pulmonar idiopática (IPF), sarcoidose, pulmão do fazendeiro, silicose, asbestose, síndrome do desconforto respiratório do adulto, pneumonite de hipersensibilidade ou pneumonia intersticial idiopática; (vi) uma condição vascular tal como aterosclerose, doença de Behcet, vasculites ou granulomatose de wegener; (vii) uma condição autoimune, como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, tireoidite de Hashimoto, diabetes tipo I, trombocitopenia púrpura idiopática ou doença de Graves; (viii) uma condição ocular como uveíte, conjuntivite alérgica ou conjuntivite vernal; (ix) uma condição nervosa como esclerose múltipla ou encefalomielite; (x) uma infecão ou condicão relacionada à infeccão, como Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS), infeccão bacteriana aguda ou crônica, infeccão parasitária aguda ou crônica, infeccão viral aguda ou crônica, infeccão fúngica aguda ou crônica, meningite, hepatite (A, B ou C, ou outra hepatite viral), peritonite, pneumonia, epiglotite, malária, febre hemorrágica da dengue, leishmaniose, miosite estreptocócica, mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium intracelular, pneumocystis carinii pneumonia, orquite/epididimite, legionela, doença de Lyme, gripe A, vírus epstein-barr, encefalite viral/meningite asséptica ou doença inflamatória pélvica; (xi) uma condição renal como glomerulonefrite proliferativa mesangial, síndrome nefrática, nefrite, nefrite glomerular, insuficiência renal aguda, uremia ou síndrome nefrótica; (xii) uma condição linfática como a doença de Castleman; (xiii) uma condição ou envolvimento do sistema imunológico, como síndrome da hiper IgE, hanseníase lepromatosa, linfo-histiocitose hemofagocítica familiar ou doença do enxerto versus hospedeiro; (xiv) uma condição hepática, como hepatite crônica ativa, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hepatite induzida por álcool, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença hepática gordurosa alcoólica (AFLD), esteato- hepatite alcoólica (ASH) ou cirrose biliar primária; (xv) um câncer, incluindo os cânceres listados acima; (xvi) queimadura, ferida, trauma, hemorragia ou acidente vascular cerebral; (xvii) exposição à radiação; e/ou (xviii) obesidade; e/ou (xix) dor como hiperalgesia inflamatória.
[0230] Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição é uma doença autoinflamatória, como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), sndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio (FCAS), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), fator de necrose tumoral (TNF), síndrome periódica associada ao receptor (TRAPS), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), deficiência de antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA), doença de Still do adulto (AOSD), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), deficiência de anticorpos e desregulação imunológica associada ao PLCG2 (PLAID), autoinflamatória associada ao PLCG2, deficiência de anticorpos e desregulação imunológica (APLAID) ou anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas e atraso no desenvolvimento (SIFD).
[0231] Exemplos de doenças, distúrbios ou condições que podem responder à inibição de NLRP3 e que podem ser tratados ou impedidos de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção são listados acima. Algumas dessas doenças, distúrbios ou condições são substancialmente ou totalmente mediadas pela atividade do inflamassoma NLRP3 e IL-1β e/ou IL-18 induzida por NLRP3. Como resultado, essas doenças, distúrbios ou condições podem ser particularmente responsivas à inibição de NLRP3 e podem ser particularmente adequadas para tratamento ou prevenção de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção. Exemplos de tais doenças, distúrbios ou condições incluem síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), febre mediterrânea familiar (FMF), artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), fator de necrose tumoral (TNF) síndrome periódica associada ao receptor (TRAPS), artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de adulto (AOSD), policondrite recidivante, síndrome de Schnitzler, síndrome de Sweet, doença de Behcet, síndrome anti-sintetase, deficiência de antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA) e insuficiência de haploinsuficiência de A20 (HA20).
[0232] Além disso, algumas das doenças, distúrbios ou condições mencionadas acima surgem devido a mutações no NLRP3, em particular, resultando no aumento da atividade do NLRP3. Como resultado, essas doenças, distúrbios ou condições podem ser particularmente responsivas à inibição de NLRP3 e podem ser particularmente adequadas para tratamento ou prevenção de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção. Exemplos de tais doenças, distúrbios ou condições incluem síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar induzido pelo frio (FCAS) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID).
[0233] Um décimo primeiro aspecto da invenção fornece um método de inibição de NLRP3, o método compreendendo o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para inibir NLRP3.
[0234] Em uma modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método compreende o uso de um composto do primeiro ou do segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção ou um produto farmacêutico composição do quarto aspecto da invenção, em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0235] Numa modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método é realizado ex vivo ou in vitro, por exemplo, a fim de analisar o efeito nas células da inibição de NLRP3.
[0236] Noutra modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método é realizado in vivo. Por exemplo, o método pode compreender a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para inibir desse modo NLRP3. Em uma modalidade, o método compreende ainda a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Tipicamente, a administração é para um sujeito em necessidade.
[0237] Alternativamente, o método do décimo primeiro aspecto da invenção pode ser um método de inibição de NLRP3 em um sujeito animal não humano, o método compreendendo as etapas de administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica ao sujeito animal não humano e opcionalmente subsequentemente mutilar ou sacrificar o sujeito animal não humano. Tipicamente, esse método compreende ainda a etapa de analisar uma ou mais amostras de tecido ou fluido do sujeito animal não humano opcionalmente mutilado ou sacrificado. Em uma modalidade, o método compreende ainda a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0238] Um décimo segundo aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso na inibição de NLRP3. Tipicamente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica a um sujeito. Em uma modalidade, o composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica é co-administrado com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0239] Um décimo terceiro aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto da invenção, na fabricação de um medicamento para a inibição de NLRP3. Tipicamente, a inibição compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento a um sujeito. Numa modalidade, o composto, sal, solvato, pró- fármaco ou medicamento é co-administrado com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0240] Em qualquer modalidade de qualquer um dos quinto ao décimo terceiro aspectos da presente invenção que compreende o uso ou co- administração de um ou mais agentes ativos adicionais, o um ou mais agentes ativos adicionais podem compreender, por exemplo, um, dois ou três diferentes agentes ativos.
[0241] O um ou mais agentes ativos adicionais podem ser utilizados ou administrados antes, simultaneamente, sequencialmente entre si ou subsequentemente um do outro e/ou ao composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, o sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção. Onde um ou mais agentes ativos adicionais são administrados simultaneamente com o composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou o sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção pode ser administrada em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um ou mais agentes ativos adicionais.
[0242] Em uma modalidade de qualquer um dos quinto ao décimo terceiro aspectos da presente invenção que compreende o uso ou a coadministração de um ou mais agentes ativos adicionais, um ou mais agentes ativos adicionais são selecionados a partir de: (i) agentes quimioterapêuticos; (ii) anticorpos; (iii) agentes alquilantes; (iv) anti-metabolitos; (v) agentes anti-angiogênicos;
(vi) alcaloides vegetais e/ou terpenoides; (vii) inibidores da topoisomerase; (viii) inibidores de mTOR; (ix) estilbenoides; (x) agonistas do STING; (xi) vacinas contra o câncer; (xii) agentes imunomoduladores; (xiii) antibióticos; (xiv) agentes antifúngicos; (xv) agentes anti-helmínticos; e/ou (xvi) outros agentes ativos.
[0243] Será apreciado que essas modalidades gerais definidas de acordo com amplas categorias de agentes ativos não são mutuamente exclusivas. A este respeito, qualquer agente ativo específico pode ser categorizado de acordo com mais de uma das modalidades gerais acima. Um exemplo não limitativo é o urelumab, que é um anticorpo que é um agente imunomodulador para o tratamento de câncer.
[0244] Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos são selecionados a partir de acetato de abiraterona, altretamina, amsacrina, anidrovinblastina, auristatina, azatioprina, adriamicina, bexaroteno, bicalutamida, BMS 184476, bleomicina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L- prolina-t-butilamida, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida de carboplatina, clorambucil, cachectina, cemadotina, ciclofosfamida, carmustina, criptoficina, citarabina, docetaxel, doxetaxel, doxorrubicina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, dolastatina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, enzalutamida (MDV3100), 5-fluorouracil, fludarabina, flutamida, gencitabina, hidroxiureia e hidroxiureataxanos, idarubicina, ifosfamida, irinotecano, leucovorin, lonidamina, lomustina (CCNU), larotaxel (RPR109881), mecloretamina, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, melfalano, mivobulina, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-8'-norvin-caleucoblastina, nilutamida, oxaliplatina, onapristona, prednimustina, procarbazina, paclitaxel, agentes anticâncer contendo platina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-
metoxifenil) benzeno sulfonamida, prednimustina, procarbazina, rizoxina, sertenef, estreptozocina, fosfato de estramustina, tretinoína, tasonermina, taxol, topotecano, tamoxifeno, teniposídeo, taxano, tegafur/uracil, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, sulfato de vindesina e/ou vinflunina.
[0245] Alternativamente ou além disso, um ou mais agentes quimioterapêuticos podem ser selecionados a partir de fragmento de complemento CD59, fragmento de fibronectina, gro-beta (CXCL2), heparinases, fragmento de heparina hexassacarídeo, gonadotrofina coriónica humana (hCG), interferon alfa, interferon beta, interferon gama, proteína induzível por interferon (IP-10), interleucina-12, kringle 5 (fragmento de plasminogênio), inibidores de metaloproteinase (TIMPs), 2-metoxiestradiol, inibidor da ribonuclease placentária, inibidor do ativador do plasminogênio, fator plaquetário-4 (PF4), fragmento de prolactina 16 kD, proteína relacionada à proliferina (PRP), vários retinoides, tetra- hidrocortisol-S, trombospondina-1 (TSP-1), fator beta de transformação do crescimento (TGF-β), vasculostatina, vasostatina (fragmento de calreticulina) e/ou citocinas (incluindo interleucinas, como interleucina-2 (IL-2) ou IL-10).
[0246] Em algumas modalidades, um ou mais anticorpos podem compreender um ou mais anticorpos monoclonais. Em algumas modalidades, um ou mais anticorpos são selecionados a partir de abciximabe, adalimumabe, alemtuzumabe, atlizumabe, basiliximabe, belimumabe, bevacizumabe, bretuximabe vedotina, canaquinumabe, cetuximabe, certolizumabe pegol, daclizumabe, denosumabe, eculizumabe, efalizumabe, golimumabe, ibritumomabe tiuxetano, infliximabe, ipilimumabe, muromonab CD3, natalizumabe, ofatumumabe, omalizumabe, palivizumabe, panitumuabe, ranibizumabe, rituximabe, tocilizumabe, tositumomabe e/ou trastuzumabe.
[0247] Em algumas modalidades, um ou mais agentes alquilantes podem compreender um agente capaz de alquilar grupos funcionais nucleofílicos sob condições presentes nas células, incluindo, por exemplo, células cancerígenas. Em algumas modalidades, um ou mais agentes alquilantes são selecionados a partir de cisplatina, carboplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, ifosfamida e/ou oxaliplatina. Em algumas modalidades, o agente alquilante pode funcionar prejudicando a função celular, formando ligações covalentes com grupos amino, carboxila, sulfidrila e/ou fosfato em moléculas biologicamente importantes. Em algumas modalidades, o agente alquilante pode funcionar modificando o DNA de uma célula.
[0248] Em algumas modalidades, um ou mais anti-metabólitos podem compreender um agente capaz de afetar ou impedir a síntese de RNA ou DNA. Em algumas modalidades, um ou mais anti-metabólitos são selecionados a partir de azatioprina e/ou mercaptopurina.
[0249] Em algumas modalidades, um ou mais agentes antiangiogénicos são selecionados dentre endostatina, inibidores de angiogenina, angiostatina, angioarrestina, angiostatina (fragmento de plasminogênio), fatores antiangiogênicos derivados de colágeno da membrana basal (tumstatina, canstatina ou cravina), antiantitrombina III angiogênica e/ou inibidor derivado de cartilagem (CDI).
[0250] Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides e/ou terpenoides vegetais podem impedir a função do microtúbulo. Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides vegetais e/ou terpenoides são selecionados dentre um alcaloide da vinca, uma podofilotoxina e/ou um taxano. Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides da vinca podem ser derivados da vinca de Madagascar, Catharanthus roseus (anteriormente conhecida como Vinca rosea) e podem ser selecionados a partir de vincristina, vinblastina, vinorelbina e/ou vindesina. Em algumas modalidades, um ou mais taxanos são selecionados a partir de taxol, paclitaxel, docetaxel e/ou ortataxel. Em algumas modalidades, uma ou mais podofilotoxinas são selecionadas a partir de um etoposídeo e/ou teniposídeo.
[0251] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase são selecionados a partir de um inibidor da topoisomerase do tipo I e/ou um inibidor da topoisomerase do tipo II e podem interferir na transcrição e/ou replicação do DNA, interferindo no superenrolamento do DNA. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase do tipo I podem compreender uma camptotecina, que pode ser selecionada dentre exatecan, irinotecano, lurtotecano, topotecano, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) e/ou ST
1481. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase do tipo II podem compreender uma epipodofilotoxina, que pode ser selecionada a partir de um amsacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo e/ou teniposídeo.
[0252] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos, também conhecido como alvo mecanicista de rapamicina) são selecionados a partir de rapamicina, everolimus, temsirolimus e/ou deforolimus.
[0253] Em algumas modalidades, um ou mais estilbenoides são selecionados a partir de resveratrol, piceatanol, pinosilvina, pterostilbeno, alfa- viniferina, ampelopsina A, ampelopsina E, diptoindonesina C, diptoindonesina F, epsilon-vinferina, flexuosol A, gnetina H, hemsleianol D, hopeafenol, trans- diptoindonesin B, adstringina, piceide e/ou diptoindonesina A.
[0254] Em algumas modalidades, um ou mais agonistas de STING (Estimulador de genes de interferon, também conhecidos como proteína transmembranar (TMEM) 173) podem compreender di-nucleotídeos cíclicos, como cAMP, cGMP e cGAMP e/ou di-nucleotídeos cclicos modificados que pode incluir um ou mais dos seguintes recursos de modificação: ligação 2'-O/3'-O, ligação fosforotioato, adenina e/ou análogo de guanina e/ou modificação 2'-OH (por exemplo, proteção do 2'-OH com um grupo metil ou substituição do 2'-OH por -F ou -N3).
[0255] Em algumas modalidades, uma ou mais vacinas contra o câncer são selecionadas a partir de uma vacina contra o HPV, uma vacina contra a hepatite B, Oncófago e/ou Provenge.
[0256] Em algumas modalidades, um ou mais agentes imunomoduladores podem compreender um inibidor do ponto de verificação imune. O inibidor de ponto de verificação imune pode ter como alvo um receptor de ponto de verificação imune ou combinação de receptores compreendendo, por exemplo, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, imunoglobulina de células T e mucina 3 (TIM3 ou HAVCR2), galectina 9, fosfatidilserina, proteína do gene 3 de ativação de linfócitos (LAG3), MHC classe I, MHC classe II, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD70, TNFRSF25, TL1A, CD40, CD40L, HVEM, LIGHT, BTLA, CD160, CD80, CD244, CD48, ICOS, ICOSL, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2, TMIGD2, butirofilina (incluindo BTNL2), um membro da família Siglec, TIGIT, PVR, um receptor do tipo imunoglobulina de células assassinas, um
ILT, um receptor do tipo imunoglobulina leucocitária, NKG2D, NKG2A, MICA, MICB, CD28, CD86, SIRPA, CD47, VEGF, neuropilina, CD30, CD39, CD73, CXCR4 e/ou CXCL12.
[0257] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imune é selecionado entre urelumabe, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumabe, CP-870893, pembrolizumabe (PD1), nivolumabe (PD1), atezolizumabe (anteriormente MPDL3280A) (PD-L1), MEDI4736 (PD-L1), avelumabe (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, lirilumabe, IPH2201, emactuzumabe, INCB024360, galunisertibe, ulocuplumabe, BKT140, bavituximabe, CC-90002, bevacizumabe e/ou MNRP1685A.
[0258] Em algumas modalidades, os um ou mais antibióticos são selecionados entre amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, ceftarolina fosamil, ceftobiprole, teicoplanina, vancomicina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonam, furazolidona, nitrofurantoína, linezolida, posizolida, radezolida, torezolida, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina, calvulanato, ampicilina, subbactam, tazobactam, ticarcilina, clavulanato, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, mafenida, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de prata, sulfadimetoxina, sulfametoxazol, sulfanamida, sulfassalazina, sulfisoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol, sulfonamida-criosidina, desemociclociclina, minociclina, ocitetraciclina, tetraciclina, clofazimina, dapsona, dapreomicina,
cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, rifapentina, estretomicina, arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina, dalopristina, tiamfenicol, tigeciclina, tinidazol, trimetoprim e/ou teixobactina.
[0259] Em algumas modalidades, um ou mais antibióticos pode compreender um ou mais antibióticos citotóxicos. Em algumas modalidades, um ou mais antibióticos citotóxicos são selecionados a partir de uma actinomicina, uma antracenodiona, uma antraciclina, talidomida, ácido dicloroacético, ácido nicotínico, 2-desoxiglucose e/ou clofazimina. Em algumas modalidades, uma ou mais actinomicinas são selecionadas a partir de actinomicina D, bacitracina, colistina (polimixina E) e/ou polimixina B. Em algumas modalidades, uma ou mais antracenedionas são selecionadas a partir de mitoxantrona e/ou pixantrona. Em algumas modalidades, uma ou mais antraciclinas são selecionadas de bleomicina, doxorrubicina (Adriamicina), daunorrubicina (daunomicina), epirrubicina, idarubicina, mitomicina, plicamicina e/ou valrubicina.
[0260] Em algumas modalidades, um ou mais agentes antifúngicos são selecionados a partir de bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, cetoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoziconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravusconazol, terconazol, voriconazol, abafungina, amorolfina, butenafina, naftifina, terbinafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ácido benzoico, ciclopirox, flucitosina, 5-fluorocitosina, griseofulvina, haloprogina, tolnaftato, ácido undecilênico, e/ou bálsamo do Peru.
[0261] Em algumas modalidades, um ou mais agentes anti-helmínticos são selecionados entre benzimidazóis (incluindo albendazol, mebendazol, tiabendazol, fenbendazol, triclabendazol e flubendazol), abamectina, dietilcarbamazina, ivermectina, suramina, pamoato de pirantel, levamisol, salicilanilidas (incluindo niclosamida e oxiclozanida) e/ou nitazoxanida.
[0262] Em algumas modalidades, outros agentes ativos são selecionados a partir de agentes inibidores de crescimento, agentes anti-inflamatórios (incluindo agentes anti-inflamatórios não esteroides), agentes anti-psoriáticos (incluindo antralina e seus derivados), vitaminas e derivados de vitaminas (incluindo retinoides e VDR ligantes receptores), corticosteroides, bloqueadores dos canais iônicos (incluindo bloqueadores dos canais de potássio), reguladores do sistema imunológico (incluindo ciclosporina, FK 506 e glicocorticoides), hormônio lutenizante que liberta agonistas do hormônio (como leuprolidina, goserelina, triptorelina, histrelina, bicalutamida, flutamida e/ou nilutamida) e/ou hormônios (incluindo estrogênio).
[0263] Salvo indicação em contrário, em qualquer um dos quintos ao décimo terceiro aspectos da invenção, o sujeito pode ser qualquer humano ou outro animal. Normalmente, o sujeito é um mamífero, mais tipicamente humano ou mamífero domesticado, como vaca, porco, cordeiro, ovelha, cabra, cavalo, gato, cachorro, coelho, camundongo etc. Mais tipicamente, o sujeito é um humano.
[0264] Qualquer um dos medicamentos empregados na presente invenção pode ser administrado por administração oral, parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intratraqueal, intraperitoneal, intraarticular, intracraniana e epidural), via aérea (aerossol), retal, vaginal, ocular ou tópica (incluindo transdérmica, bucal, mucosa, sublingual e ocular).
[0265] Normalmente, o modo de administração selecionado é o mais apropriado ao distúrbio, doença ou condição a ser tratada ou prevenida. Quando um ou mais agentes ativos adicionais são administrados, o modo de administração pode ser o mesmo ou diferente do modo de administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica da invenção.
[0266] Para administração oral, os compostos, sais, solvatos ou pró- fármacos da presente invenção serão geralmente fornecidos na forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina dura ou mole, tabletes, edulcorante ou pastilhas, como um pó ou grânulos ou como uma solução aquosa, suspensão ou dispersão.
[0267] Os comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, agentes lubrificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e conservantes. Diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio e lactose. Amido de milho e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material, como monoestearato de gliceril ou distearato de gliceril, para retardar a absorção no trato gastrointestinal. Os comprimidos também podem ser comprimidos efervescentes e/ou dissolvidos.
[0268] Cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido e cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[0269] Pós ou grânulos para uso oral podem ser fornecidos em sachês ou tubos. Soluções aquosas, suspensões ou dispersões podem ser preparadas pela adição de água a pós, grânulos ou comprimidos.
[0270] Qualquer forma adequada para administração oral pode opcionalmente incluir agentes adoçantes como açúcar, agentes aromatizantes, corantes e/ou conservantes.
[0271] Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada, que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
[0272] Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentada como pessários, absorventes, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo, além do ingrediente ativo, tais carreadores conhecidos na técnica como sendo apropriados.
[0273] Para uso parenteral, os compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da presente invenção serão geralmente fornecidos em uma solução ou suspensão aquosa estéril, tamponada a um pH e isotonicidade apropriados. Os veículos aquosos adequados incluem a soluções de Ringer e cloreto de sódio isotônico ou glicose. As suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes de suspensão, tais como derivados de celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e goma tragacanta e um agente umectante, como a lecitina. Conservantes adequados para suspensões aquosas incluem p-hidroxibenzoato de n-propil e etila. Os compostos da invenção também podem ser apresentados como formulações de lipossomas.
[0274] Para administração ocular, os compostos, sais, solvatos ou pró- fármacos da invenção serão geralmente fornecidos numa forma adequada para administração tópica, por exemplo, como colírio. As formas adequadas podem incluir soluções oftálmicas, soluções de formação de gel, pós estéreis para reconstituição, suspensões oftálmicas, unguentos oftálmicos, emulsões oftálmicas, géis oftálmicos e inserções oculares. Alternativamente, os compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da invenção podem ser fornecidos em uma forma adequada para outros tipos de administração ocular, por exemplo, como preparações intra-oculares (incluindo soluções de irrigação, como formulações de injeção intra-ocular, intravítrea ou justa-escleral ou como implantes intravítreos), como embalagens ou escudos da córnea, como formulações de injeção intracameral, subconjuntival ou retrobulbar, ou como formulações de iontoforese.
[0275] Para administração transdérmica e outra administração tópica, os compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da invenção serão geralmente fornecidos na forma de pomadas, cataplasmas (malagma), pastas, pós, curativos, cremes, emplastros ou adesivos.
[0276] Suspensões e soluções adequadas podem ser usadas em inaladores para administração de vias aéreas (aerossol).
[0277] A dose dos compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da presente invenção variará, é claro, com o distúrbio, doença ou condição a ser tratada ou prevenida. Em geral, uma dose adequada estará na faixa de 0,01 a 500 mg por quilograma de peso corporal do destinatário por dia. A dose desejada pode ser apresentada em um intervalo apropriado, como uma vez a cada dois dias, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia. A dose desejada pode ser administrada na forma de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 mg a 50 g de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[0278] Para evitar dúvidas, na medida do possível, qualquer modalidade de um determinado aspecto da presente invenção pode ocorrer em combinação com qualquer outra modalidade do mesmo aspecto da presente invenção. Além disso, na medida do possível, deve ser entendido que qualquer modalidade preferencial, típica ou opcional de qualquer aspecto da presente invenção também deve ser considerada como uma modalidade preferida, típica ou opcional de qualquer outro aspecto da presente invenção.
[0279] A título de exemplo, combinações de aspectos e modalidades típicas da presente invenção incluem o seguinte.
[0280] Em uma primeira combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que cada substituinte nas posições α e α' compreende um átomo de carbono e em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído.
[0281] Em uma segunda combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que R1 é um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada e em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que cada substituinte na α e as posições α' compreendem um átomo de carbono e em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído.
[0282] Em uma terceira combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que R1 está diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel A e em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que cada substituinte nas posições α e α' compreendem um átomo de carbono e em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0283] Em uma quarta combinação, um composto do primeiro aspecto da invenção é fornecido em que W, X, Y e Z são cada um independentemente N, NH ou CH, e em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0284] Em uma quinta combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que W, X, Y e Z são cada um independentemente N, NH ou CH, em que R1 é um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada e em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R 2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0285] Em uma sexta combinação, um composto do primeiro aspecto da invenção é fornecido em que W, X, Y e Z são cada um independentemente N, NH ou CH, em que R1 é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio do anel A, e em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0286] Em uma sétima combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que R1 está diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel A e em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0287] Em uma oitava combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que R1 está diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel A, em que R1 é um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada e em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R 2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0288] Em uma nona combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que W, X, Y e Z são cada um independentemente N, NH ou CH, R1 é um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada e R 1 contém apenas átomos selecionados a partir de o grupo constituído por átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio e halogênio. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0289] Em uma décima combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que R1 é um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada e R1 contém apenas átomos selecionados do grupo que consiste em átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio e halogênio. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0290] Em uma décima primeira combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que R1 não inclui um grupo amida, em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', e em que R 2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
[0291] Em uma décima segunda combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que nenhum átomo de nitrogênio dentro do grupo R1 está diretamente ligado a um átomo hibridizado sp2, e em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico. Tipicamente em tal combinação, R2 é um grupo arila fundido ou heteroarila fundido, em que um primeiro anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila nas posições α, β e um segundo anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila através das posições α', β', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
[0292] Em uma décima terceira combinação, um composto do primeiro aspecto da invenção é fornecido em que:
[0293] R1 é um grupo hidrocarbila saturado monovalente, em que o grupo hidrocarbila saturado é de cadeia linear ou ramificada, ou é ou inclui grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila saturado é não substituído ou substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro, em que o grupo saturado o grupo hidrocarbila saturado inclui pelo menos um heteroátomo N em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbila saturado pode opcionalmente incluir um outro heteroátomo N ou O em seu esqueleto de carbono; e
[0294] R2 é um grupo arila ou heteroarila, em que o grupo arila ou heteroarila é substituído nas posições α e α', em que cada substituinte nas posições α e α' compreende um átomo de carbono e em que R 2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico. Tipicamente em tal combinação, R2 é um grupo arila fundido ou heteroarila fundido, em que um primeiro anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila nas posições α, β e um segundo anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila através das posições α', β', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
[0295] Em uma décima quarta combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que R1 é um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada, em que R1 não inclui um grupo amida, e em que R2 é um grupo cíclico substituído em α e α', e em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído.
[0296] Em uma décima quinta combinação, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção em que R1 é um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada, em que nenhum átomo de nitrogênio dentro do grupo R1 está diretamente ligado a um átomo hibridado sp2, e em que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que cada substituinte nas posições α e α' compreende um átomo de carbono, e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico. Tipicamente em tal combinação, R2 é um grupo arila fundido ou heteroarila fundido, em que um primeiro anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila nas posições α, β e um segundo anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila através das posições α', β', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
[0297] Em uma décima sexta combinação, um composto do primeiro aspecto da invenção é fornecido em que:
[0298] R1 é um grupo hidrocarbila saturado monovalente, em que o grupo hidrocarbila saturado é de cadeia linear ou ramificada, em que o grupo hidrocarbila saturado é não substituído ou substituído pot um ou mais grupos fluoro e/ou cloro, em que o grupo hidrocarbila saturado inclui pelo menos um heteroátomo N em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbila saturado pode opcionalmente incluir um outro heteroátomo N ou O em seu esqueleto de carbono; e
[0299] R2 é um grupo arila ou heteroarila, em que o grupo arila ou heteroarila é substituído nas posições α e α', em que cada substituinte nas posições α e α' compreende um átomo de carbono e em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico. Tipicamente em tal combinação, R2 é um grupo arila fundido ou heteroarila fundido, em que um primeiro anel cicloalquila, cicloalquenila,
heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila nas posições α, β e um segundo anel cicloalquila, cicloalquenila, heterocíclico não aromático, arila ou heteroarila é fundido ao grupo arila ou heteroarila através das posições α', β', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
[0300] Uma décima sétima combinação fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, em que: o anel A é monocíclico; W, X, Y e Z são cada um independentemente N, NH ou CH, em que pelo menos dois de W, X, Y e Z são N ou NH e pelo menos um de W, X, Y e Z é CH; -R1 tem a fórmula: R13 R14 R13 10 10
R R
N C C N C 11 11
R R R13 R14 ou R13 R10 é hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquila ou ciclopropila; R11 é um grupo C1-C3 alquila ou ciclopropila, ou R11 junto com qualquer um de R13 ou R14 formam um grupo C1-C3 alquileno; ou R10 e R11 juntos formam um grupo C2-C4 alquileno; qualquer grupo alquila ou alquileno de R10 ou R11 pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -CN, -OH, oxo (=O), -OMe e/ou - OEt, em que qualquer grupo ciclopropila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro, cloro, -CN, -OH, metila, etila, -OMe e/ou -OEt, e em que qualquer grupo metila (Me) ou etila (Et) pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. each R13 e R14 é independentemente selecionado a partir de hidrgênio ou um grupo fluoro, cloro, -CN, -OH, metila, etila, -OMe ou -OEt, e/ou quaisquer dois R13 ou dois R14 podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo C=O, e/ou quaisquer dois R13 or R14 podem juntos formar um grupo C1-C2 alquileno, em que o grupo C1-C2 alquilene pode opcionalmente incluir um átomo de oxigênio no seu esqueleto de carbono, e em que qualquer grupo metila, etila ou alquileno de R13 ou R14 pode opcionalmente ser substituídopor um ou mais grupos fluoro, cloro, -OH ou oxo (=O); e R2 é um grupo fenila ou heteroarila de 5- a 6- membros, em que o grupo fenila ou heteroarila é substituído nas posições α e α', em que cada substituinte nas posições α e α' compreende um átomo de carbono e em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído.
[0301] Uma décima oitava combinação fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, em que R 1 é um grupo de cadeia linear ou ramificada monovalente, o anel A é um grupo pirazolila e R 2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R 2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0302] Uma décima nona combinação fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, em que W, X, Y e Z são cada um independentemente N, NH ou CH, para uso na medicina.
[0303] Uma vigésima combinação fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, em que R 1 não inclui um grupo amida, para uso na medicina. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0304] Uma vigésima primeira combinação fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, em que R1 compreende pelo menos um átomo de nitrogênio que não esteja diretamente ligado a um átomo hibridado sp2, para uso na medicina.
[0305] Uma vigésima segunda combinação fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, em que R 1 é diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel A, para uso na medicina.
[0306] Uma vigésima terceira combinação fornece um método de inibição de NLRP3, o método compreendendo o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, em que R1 é um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada. Normalmente, nessa combinação, o anel A é monocíclico.
[0307] Uma vigésima quarta combinação fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, em que R 1 é um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada (e tipicamente onde o anel A é monocíclico), para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada a partir de: (i) inflamação; (ii) uma infecção; (iii) uma doença cardiovascular; (iv) uma doença respiratória; (iv) uma doença hepática; (vi) uma doença renal; (vii) uma doença ocular; (viii) uma doença de pele; (ix) um distúrbio psicológico; (x) uma condição linfática; e/ou (xi) qualquer doença, distúrbio ou condição em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3.
[0308] Uma vigésima quinta combinação fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, em que R 1 é um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada (e tipicamente onde o anel A é monocíclico), para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada a partir de: (i) síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS); (ii) síndrome de Muckle-Wells (MWS); (iii) síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio (FCAS); (iv) doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID); (v) febre familiar do Mediterrâneo (FMF); (vi) artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA); (vii) hiperimunoglobulinemia D e síndrome periódica da febre (HIDS); (viii) Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TNF) (TRAPS); (ix) Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica; (x) Doença de Still de Início Adulto (AOSD); (xi) Policondrite Recidivante; (xii) Síndrome de Schnitzler; (xiii) Síndrome de Sweet; (xiv) Doença de Behçet; (xv) Síndrome Antissintetase; (xvi) Deficiência do Antagonista do Receptor de Interleucina 1 (DIRA); e (xvii) Haploinsuficiência de A20 (HA20).
[0309] Tipicamente, em qualquer uma das combinações exemplares acima, Q é O.
[0310] Tipicamente, em qualuqer uma das combinações exemplares, R2 é um grupo arila ou heteroarila, em que o grupo arila ou heteroarila é substituído nas posições α e α' e em que R2pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, cada substituinte nas posições α e α' compreende um átomo de carbono. Tipicamente, em qualquer uma das combinações exemplares acima, R2 contém de 9 a 20 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0311] Tipicamente, em qualquer uma das combinações exemplares acima, m é 0 ou 1 e R3, onde presente, é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila, em que qualquer grupo C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila pode opcionalmente, ser substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Em uma modalidade, m é 0.
[0312] Conforme será apreciado, as combinações acima são apenas exemplificativas e outras combinações de aspectos e modalidades, incluindo combinações das combinações acima, podem ser prontamente consideradas. EXEMPLOS - SÍNTESE DE COMPOSTOS
[0313] Todos os solventes, reagentes e compostos foram adquiridos e utilizados sem purificação adicional, salvo indicação em contrário. Abreviações 2-MeTHF 2-metiltetra-hidrofurano Ac2O anidrido acético AcOH ácido acético aq aquoso Boc terc-butiloxicarbonil br amplo Cbz carboxibenzila CDI 1,1-carbonil-di-imidazol conc concentrado d dubleto DABCO 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano DCE 1,2-dicloroetano, também chamado dicloreto de etileno DCM diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilamina, também chamada base de Hünig DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina, também chamada N,N-dimetilpiridin-4-amina DME dimetóxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetil eq ou equiv equivalente
(ES+) Ionização por eletropulverização, modo positivo Et etil EtOAc acetato de etila EtOH etanol h hora(s) HATU 3-óxido de hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio HPLC cromatografia líquida de alta performance LC cromatografia líquida m multipleto m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico Me metila MeCN acetonitrila MeOH metanol (M+H)+íon molecular protonado MHz megahertz min minuto(s) MS espectrometria de massa Ms mesila, também chamada metanossulfonila MsCl cloreto de mesila, também chamado cloreto de metanossulfonila MTBE metila terc-éter butílico, também chamado terc-éter butilmetílico m/z razão de massa para carga NaOtBu sódio terc-butóxido NBS 1-bromopirrolidina-2,5-diona, também chamada N-bromossuccinimida NCS 1-cloropirrolidina-2,5-diona, também chamadaN-clorossuccinimida NMP N-metilpirrolidina NMR ressonância magnética nuclear (espectroscopia) Pd(dba)3 tris (dibenzilidenacetona) dipaládio(0) Pd(dppf)Cl2 [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) PE éter de petróleo Ph fenila PMB p-metoxibenzila prep-HPLC cromatografia líquida preparativa de alto desempenho prep-TLC cromatografia preparativa em camada fina PTSA Ácido p-toluenossulfônico q quarteto RP fase reversa TA temperatura ambiente s singleto Set setupleto sat saturado SCX troca de cátions com suporte sólido (resina) t tripleto T3P anidrido propilfosfônico TBME terc-éter butilmetílico, também chamado metil terc-butil éter TEA trietilamina TFA Ácido 2,2,2-trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografia em camada fina % em peso por cento em peso ou percentagem em peso
MÉTODOS EXPERIMENTAIS Ressonância magnética nuclear
[0314] Os espectros de NMR foram registrados em 300, 400 ou 500 MHz. Os espectros foram medidos a 298 K, salvo indicação em contrário, e foram referenciados em relação à ressonância do solvente. Os deslocamentos químicos são relatadas em partes por milhão. Os espectros foram gravados usando uma das seguintes máquinas: - um espectrômetro Bruker Avance III a 400 MHz ajustado com uma sonda de líquido BBO de 5mm, - um espectrômetro Bruker 400 MHz usando ICON-RMN, sob controle do programa TopSpin, - um espectrômetro Bruker Avance III HD a 500 MHz, equipado com um Bruker 5 mm SmartProbeTM, - um instrumento Agilent VNMRS 300 ajustado com um ímã Tesla 7,05 da Oxford Instruments, sonda de detecção indireta e console de acionamento direto, incluindo o módulo PFG, ou - um instrumento Agilent MercuryPlus 300 ajustado com um ímã Tesla 7,05 da Oxford Instruments, sonda de 4 núcleos com comutação automática e console Mercury plus. LC-MS
[0315] Métodos LC-MS: usando SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD e Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD. Fase móvel: A: 0,025% de NH3·H2O em água (v/v); B: acetonitrila. Coluna: Kinetex EVO C18 2,1X30 mm, 5 µm. Condições de HPLC de fase reversa para os métodos analíticos de LCMS
[0316] Métodos 1a e 1b: coluna Waters Xselect CSH C18 XP (4,6 x 30 mm, 2,5 µm) a 40°C; taxa de fluxo 2,5-4,5 mL min-1 eluída com um gradiente de H2O-MeCN contendo ácido fórmico a 0,1% v/v (Método 1a) ou 10 mM de NH4HCO3 em água (Método 1b) durante 4 minutos, empregando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0-3,00 min, aumentado de 95% de água - 5% de acetonitrila para 5% de água - 95% de acetonitrila; 3,00-3,01 min, mantida a 5% de água e 95% de acetonitrila, a taxa de fluxo aumentou para 4,5 mL min -1; 3,01-3,50 min, mantido a 5% de água e 95% de acetonitrila; 3,50-3,60 min, retornou a 95% de água-5% de acetonitrila, taxa de fluxo reduzida para 3,50 mL min-1; 3,60-3,90 min, mantido a 95% de água e 5% de acetonitrila; 3,90-4,00 min, mantida a 95% de água e 5% de acetonitrila, taxa de fluxo reduzida para 2,5 mL min-1.
[0317] Método 1c: série Agilent 1290 com detector UV e detector de massa HP 6130 MSD usando a coluna Waters XBridge BEH C18 XP (2,1 x 50 mm, 2,5 μm) a 35°C; taxa de fluxo de 0,6 mL/min; fase móvel A: acetato de amônio (10 mM); água/MeOH/acetonitrila (900: 60: 40); fase móvel B: acetato de amônio (10 mM); água/MeOH/acetonitrila (100: 540: 360); por 4 minutos empregando detecção UV a 215 e 238 nm. Informação do gradiente: 0-0,5 min, mantida a 80% A-20% B; 0,5-2,0 min, aumentado de 80% A-20% B para 100% B. Condições de HPLC de fase reversa para os métodos analíticos de UPLC
[0318] Métodos 2a e 2b: Waters BEH C18 (2,1 x 30 mm, 1,7 µm) a 40°C;
taxa de fluxo 0,77 mL min-1 eluída com um gradiente de H2O-MeCN contendo ácido fórmico a 0,1% v/v (Método 2a) ou 10mM de NH4HCO3 em água (Método 2b) ao longo de 3 min empregando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0-0,11 min, mantida a 95% de água 5% de acetonitrila, taxa de fluxo de 0,77 mL min-1; 0,11-2,15 min, aumentado de 95% água-5% acetonitrila para 5% água-95% acetonitrila; 2,15-2,49 min, mantido a 5% de água - 95% de acetonitrila, taxa de fluxo 0,77 mL min-1; 2,49-2,56 min, retornou a 95% água e 5% acetonitrila; 2,56-3,00 min, mantida a 95% água-5% acetonitrila, taxa de fluxo reduzida para 0,77 mL min-1. Métodos gerais para HPLC preparativa de fase reversa
[0319] Método 1 (preparação ácida): coluna Waters X-Select CSH C18, 5 µm (19 x 50 mm), taxa de fluxo de 28 mL/min-1 eluindo com um gradiente de H2O- MeCN contendo 0,1% v/v de ácido fórmico por 6,5 minutos usando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0,0-0,2 min, 20% MeCN; 0,2-5,5 min, aumentado de 20% MeCN para 40% MeCN; 5,5-5,6 min, aumentado de 40% MeCN para 95% MeCN; 5,6-6,5 min, mantido a 95% MeCN.
[0320] Método 2 (preparação básica): coluna Waters X-Bridge Prep C18, 5 µm (19 x 50 mm), taxa de fluxo 28 mL min-1 eluindo com um gradiente de 10mM de NH4HCO3-MeCN durante 6,5 minutos usando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0,0-0,2 min, 10% MeCN; 0,2-5,5 min, aumentado de 10% MeCN para 40% MeCN; 5,5-5,6 min, aumentado de 40% MeCN para 95% MeCN; 5,6-6,5 min, mantido a 95% MeCN.
[0321] Método 3: coluna Phenomenex Gemini, 10 µm (150 x 25 mm), taxa de fluxo = 25 mL/min eluindo com um gradiente de água-acetonitrila contendo 0,04% de NH3 a pH 10 durante 9 minutos usando detecção UV a 220 e 254 nm. Informação do gradiente: 0-9 minutos, aumentou de 8% para 35% acetonitrila; 9- 9,2 minutos, aumentaram de 35% para 100% acetonitrila; 9,2-15,2 minutos, mantidos a 100% acetonitrila.
[0322] Método 4 (preparação de água-metanol): cartucho de 12 g de fase reversa Revelis C18 [carga de carbono 18%; área de superfície 568 m 2/g; diâmetro dos poros 65 Angstrom; pH de 5,1 (pasta a 5%); tamanho médio de partícula 40 µm], taxa de fluxo = 30 mL/min eluindo com um gradiente de água-
metanol por 35 minutos usando detecção UV a 215, 235, 254 e 280 nm. Informação do gradiente: 0-5 minutos, mantido a 0% metanol; 5-30 minutos, aumentado de 0% para 70% metanol; 30 a 30,1 minutos, aumentado de 70% para 100% metanol; 30,1-35 minutos, mantido a 100% metanol. Síntese de intermediários Intermediário P1: N, N-Dimetil-2-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il) acetamida Etapa A: 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol-5-sulfinato de lítio
[0323] Uma solução de n-BuLi (100 mL, 250 mmol, 2,5M em hexanos) foi adicionada lentamente a uma solução de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (36,2 g, 238 mmol) em THF (500 mL), mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A mistura foi agitada por 1,5 hora, depois dióxido de enxofre foi borbulhado por 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com TBME (300 mL) e filtrado. O sólido foi lavado com TBME e isohexano e seco para gerar o composto do título bruto (54,89 g, 99%).
[0324] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,26 (d, J=1,6Hz, 1H), 6,10 (d, J=1,7Hz, 1H), 5,99 (dd, J=10,0, 2,5Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 3H).
[0325] LCMS; m/z 215 (MH)- (ES-). Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- sulfonamida
[0326] Foi adicionado NCS (12,0 g, 90 mmol) a uma suspensão de 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinato de lítio (20 g, 90 mmol) em DCM (250 mL) arrefecido em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 4 horas, suprimida com água (100 mL) e depois particionada entre DCM (300 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi lavada com água (200 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada até ~50 mL. A solução foi adicionada a uma mistura de bis(4- metoxibenzil)amina (24 g, 93 mmol) e trietilamina (40 mL, 287 mmol) em DCM (300 mL) arrefecida em um banho de gelo. Após agitação por 1 hora, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e depois particionada entre DCM (300 mL) e água (250 mL). A camada orgânica foi lavada com água (250 mL), 1M de HCl aq (2 x 250 mL), água (250 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada para gerar o composto do título bruto (41,02 g, 97%) como um óleo marrom.
[0327] LCMS; m/z 494,2 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0328] Uma mistura de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-sulfonamida (41 g, 87 mmol) e 1M de HCl aq (30 mL) em THF (300 mL) e MeOH (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre EtOAc (400 mL) e 1M de HCl aq (200 mL). A camada orgânica foi lavada com 10% solução salina (200 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado com TBME, filtrado e seco para gerar o composto do título (24,87 g, 69%) como um sólido esbranquiçado.
[0329] 1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,06-7,02 (m, 4 H), 6,79-6,75 (m, 4 H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,31 (s, 4 H), 3,78 (s, 6 H). Próton intercambiável não visível.
[0330] LCMS: m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-). Etapa D: 2-(3-(N, N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N, N- dimetilacetamida
[0331] Sob nitrogênio, uma mistura de N, N-bis (4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (500 mg, 1,290 mmol) e K2CO3 (350 mg, 2,53 mmol) foi suspensa em acetonitrila seca (10 mL). Adicionou-se 2-cloro-N,N- dimetilacetamida (0,133 mL, 1,290 mmol) em uma única parte e a mistura turva foi aquecida a 65°C (temperatura do banho) por 3 horas. A mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (3 x 25 mL). A fase orgânica foi seca passando através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (420g, 65%) como um óleo amarelo claro.
[0332] 1H NMR (CDCl3) δ 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09-6,99 (m, 4H), 6,85- 6,76 (m, 4H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,04 (s, 3H).
[0333] LCMS; m/z 473 (M+H)+ (ES+). Etapa E: N,N-dimetil-2- (3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il) acetamida
[0334] Foi dissolvido 2-(3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1- il)-N,N-dimetilacetamida (440 mg, 0,931 mmol) em DCM (1 mL) e água (0,5 mL) e adicionado TFA (2 mL, 26,0 mmol). A mistura da reação foi então agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o produto bruto purificado por cromatografia (aparelho Companion, RP Flash C18, coluna de 12 g, 0-10% de acetonitrila/10 mM de bicarbonato de amônio) para gerar o composto do título (195 mg, 88%) como um sólido branco.
[0335] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,04(s, 3H), 2,86 (s, 3H). Intermediário P2: N-Metil-2- (3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il) acetamida Etapa A: 2-(3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida
[0336] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il) -N,N-dimetilacetamida (Intermediário P1, Etapa D) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 2-cloro-N-metilacetamida para gerar o composto do título (449 g, 72%) como um sólido cristalino incolor.
[0337] 1H NMR (CDCl3) δ 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 4H), 6,81- 6,76 (m, 4H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 3,79 (s, 6H), 2,75 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
[0338] LCMS; m/z 480 (M+Na)+ (ES+), 457 (M-H)+ (ES-). Etapa B: N-metil-2-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida
[0339] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) de 2-(3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)metil)-N-metilacetamida para gerar o composto do título (146 mg, 70%) como um sólido incolor cristalino.
[0340] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,22-8,11 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,64 (d, J = 4,6 Hz, 3H). Intermediário P3: 1-(2-(Pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-(2-Hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0341] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermediário P1, Etapa D) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 2-bromoetanol para gerar o composto do título (3,50 g, 68%) como um óleo amarelo.
[0342] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03-6,98 (m, 4H), 6,84-6,78 (m, 4H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,72 (s, 6H).
[0343] LCMS; m/z 454,5 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0344] 1-(2-Hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,5 g, 1,159 mmol) e DIPEA (0,28 mL, 1,608 mmol) foram dissolvidos em THF (5 mL) e arrefecidos a 0°C em um banho de gelo. Foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,10 mL, 1,292 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se pirrolidina (0,29 mL, 3,47 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente no fim de semana e depois a 50°C por 6 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e vertida sobre EtOAc (10 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e evaporadas para produzir um óleo laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 24 g, 0-100% de EtOAc/isohexano seguido por 0-20% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (395 mg, 68%) como um óleo amarelo espesso.
[0345] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07-6,96 (m, 4H), 6,86-6,75 (m, 4H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,18 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 2,83 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 4H), 1,72 - 1,58 (m, 4H).
[0346] LCMS; m/z 486 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 1-(2-(pirrolidin-1-il) etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0347] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il) acetamida (Intermediário P1, Etapa E) a partir de N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(2- (pirrolidin-1-il)etil) -1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (187 mg, 94%) como um sólido amarelo em repouso.
[0348] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,49-2,39 (m, 4H), 1,73-1,58 (m, 4H).
[0349] LCMS; m/z 245 (M+H)+ (ES+). Intermediário P4: 1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 3-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[0350] Sob nitrogênio, uma mistura de 3-nitro-1H-pirazol (3 g, 26,5 mmol) e K2CO3 (11,00 g, 80 mmol) foi suspensa em DMF seco (75 mL). Foi adicionado 3- iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (5,52 mL, 31,8 mmol) em uma parte única e a mistura turva foi aquecida a 100°C por 4 horas. A mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca passando através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 40 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (5,3 g, 74%) como um sólido incolor.
[0351] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,43-5,28 (m, 1H), 4,35 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,22-4,03 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
[0352] LCMS; m/z 269 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-(Azetidin-3-il)-3-nitro-1H-pirazol, HCl
[0353] Foi adicionado 4M de cloreto de hidrogênio em dioxano (24,70 mL, 99 mmol) a uma solução de 3-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (5,3 g, 19,76 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e agitado à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada para gerar o composto do título (4,1 g, 96%) como um sólido esbranquiçado.
[0354] LCMS; m/z 169 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 1-(3-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etanona
[0355] Uma suspensão de cloridrato de 1-(azetidin-3-il)-3-nitro-1H-pirazol (2,59 g, 12,66 mmol) em DCM (36 mL) foi tratada com trietilamina (5,26 mL, 38,0 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi então arrefecida em gelo a 0°C e cloreto de acetila (1,084 mL, 15,19 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos a 0°C, depois a mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em acetonitrila e depois filtrado e concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 120 g, 0- 20% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (1,02 g, 35%) como um sólido amarelo.
[0356] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,46-5,34 (m, 1H), 4,66-4,56 (m, 1H), 4,46-4,37 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 10,3, 5,2 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H).
[0357] LCMS; m/z 211 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 1-(3-(3-amino-1H-pirazol-1-il) azetidin-1-il) etanona
[0358] 1-(3-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etanona (1,02 g, 4,46 mmol) e paládio a 10% em carbono (tipo úmido 87 L) (0,024 g) foram suspensos em MeOH (10 mL) e EtOAc (10 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente sob 2 bar de H2 por 17 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o bolo de filtro foi lavado com EtOAc (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado até à secura para produzir o composto do título (0,95 g, 92%) como um óleo amarelo viscoso.
[0359] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,94 (ddd, J = 8.0, 5,3, 2,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,43 (ddd, J = 9.0, 8.0, 1,1 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J = 9,4, 8,1, 1,1 Hz, 1H), 4,07- 3,93 (m, 1H), 1,78 (s, 3H).
[0360] LCMS; m/z 181 (M+H)+ (ES+). Etapa E: cloreto de 1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonila
[0361] Uma mistura de HCl concentrado (1,5 mL) em água (1 mL) e acetonitrila (5,0 mL) foi arrefecida a -10°C e tratada com uma solução de nitrito de sódio (0,338 g, 4,90 mmol) em água (0,6 mL) gota a gota mantendo a temperatura interna abaixo de 0°C. A solução foi agitada por 10 minutos e depois tratada com uma solução de 1-(3-(3-amino-1H-pirazol-1-il) azetidin-1-il)etanona (0,95 g, 4,09 mmol) em acetonitrila (5,1 mL) (que foi pré-arrefecido a 0°C) a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada a 0°C por 50 minutos. AcOH frio (2 mL), CuCl2,2H2O (0,275 g, 2,043 mmol) e CuCl (0,02 g, 0,204 mmol) foram adicionados sequencialmente à mistura de reação e a mistura de reação foi purgada com gás SO2 por 20 minutos a 0°C. A reação foi agitada por mais 45 minutos, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com água (25 mL) e solução salina saturada (25 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para gerar um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 24 g, 0- 10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (528 mg, 32%) como um óleo amarelo.
[0362] 1H NMR (CDCl3) δ 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,25 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 4,74-4,27 (m, 4H), 1,96 (s, 3H). Etapa F: 1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0363] O cloreto de 1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonila (0,52 g, 1,301 mmol) em THF (8 mL) foi tratado com 0,5 M de amônia em dioxano (7,8 mL, 3,90 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 22 horas. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 24 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (136 mg, 42%) como um pó branco.
[0364] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,34 (ddd, J = 8,1, 5,3, 2,9 Hz, 1H), 4,75-4,43 (m, 1H), 4,50-4,12 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 10.0, 5,3 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H).
[0365] LCMS; m/z 245 (M+H)+ (ES+). Intermediário P5: 5-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- sulfonamida Etapa A: 2-Amino-5-metil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]apirazin-4(5H)-ona
[0366] Adicionou-se zinco (167 mg, 2,55 mmol) em partes a 5-metil-2-nitro- 6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1,4 g, 7,14 mmol) em AcOH (1,0 mL) e THF (1,5 mL). A mistura da reação foi então agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite ®, lavada com DCM (2 x 15 mL) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em DCM (5 mL), filtrado e o filtrado foi evaporado até à secura para produzir o composto do título (2,2 g, 74%) como um sólido amarelo.
[0367] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,80 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,10-3,93 (m, 2H), 3,72-3,55 (m, 2H), 2,97 (s, 3H).
[0368] LCMS; m/z 167 (M+H)+ (ES+). Etapa B: cloreto de 5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-sulfonila
[0369] Uma mistura de HCl aquoso (2,2 mL) em água (8 mL) e acetonitrila (8 mL) foi arrefecida a -10°C e tratada com uma solução de NaNO2 (0,50 g, 7,25 mmol) em água (0,9 mL), gota a gota, mantendo a temperatura interna abaixo de 0°C. A solução foi agitada por 10 minutos e depois tratada com uma solução de 2- amino-5-metil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (0,997 g, 6 mmol) em acetonitrila (8 mL) (que foi pré-arrefecida a 0°C) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C por 50 minutos. AcOH frio (4,8 mL), CuCl2 desidratado (0,30 g, 2,23 mmol) e CuCl (0,03 g, 0,30 mmol) foram adicionados sequencialmente à mistura de reação e a mistura de reação foi purgada com gás SO2 por 20 minutos a 0°C. A reação foi agitada por mais 45 minutos, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com água (25 mL) e solução salina saturada (25 mL), seca (MgSO 4), filtrada e concentrada in vacuo para gerar um óleo marrom. O óleo marrom foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 40 g, 0-100% EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (577 mg, 30%) como um sólido cristalino amarelo.
[0370] 1H NMR (CDCl3) δ 7,39 (s, 1H), 4,63-4,45 (m, 2H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,19 (s, 3H). Etapa C: 5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- sulfonamida
[0371] O cloreto de 5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-sulfonila (577 mg, 1,826 mmol) em THF (4 mL) foi tratado com 0,5 M de amônio em 1,4-dioxano (11,00 mL, 5,50 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e então foi concentrada até secar. O resíduo foi suspenso em água (10 mL) e filtrado. O pó amarelo obtido foi então lavado com DCM (2 x 5 mL) e seco sob vácuo para gerar o composto do título (332 mg, 77%) como um pó branco.
[0372] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,59-4,34 (m, 2H), 3,90-3,71 (m, 2H), 3,01 (s, 3H).
[0373] LCMS; m/z 231 (M+H)+ (ES+). Intermediário P6: 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0374] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(2-(pirrolidina-1-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P3, Etapa B) de 1-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P3, Etapa A) e dimetilamina para gerar o composto do título (208 mg, 62%) como um óleo amarelo pálido.
[0375] 1H NMR (CDCl3) δ 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 4H), 6,82- 6,76 (m, 4H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,32 (s, 4H), 3,81 (s, 6H), 2,84 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H).
[0376] LCMS; m/z 459 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0377] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2- (3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) a partir de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (78 mg, 81%) como um óleo amarelo pálido.
[0378] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H). Intermediário P7: 1-(2-(Dimetilamino) etil)-5 -((dimetilamino) metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinato de lítio
[0379] Uma solução de n-BuLi (100 mL, 250 mmol, 2,5M em hexanos) foi adicionada lentamente a uma solução de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (36,2 g, 238 mmol) em THF (500 mL), mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A mistura foi agitada por 1,5 hora, depois dióxido de enxofre foi borbulhado por 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com TBME (300 mL) e filtrado. O sólido foi lavado com TBME e isohexano e seco para gerar o composto do título bruto (54,89 g, 99%).
[0380] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,26 (d, J=1,6Hz, 1H), 6,10 (d, J=1,7Hz, 1H), 5,99 (dd, J=10.0, 2,5Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 2,25-2,15 (m,
1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 3H).
[0381] LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-). Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- sulfonamida
[0382] Foi adicionado NCS (12,0 g, 90 mmol) a uma suspensão de 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinato de lítio (20 g, 90 mmol) em DCM (250 mL) arrefecido em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 4 horas, suprimida com água (100 mL) e depois particionada entre DCM (300 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi lavada com água (200 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada até ~50 mL. A solução foi adicionada a uma mistura de bis(4- metoxibenzil)amina (24 g, 93 mmol) e trietilamina (40 mL, 287 mmol) em DCM (300 mL) arrefecida em um banho de gelo. Após agitação por 1 hora, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e depois particionada entre DCM (300 mL) e água (250 mL). A camada orgânica foi lavada com água (250 mL), 1M de HCl aq (2 x 250 mL), água (250 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada para gerar o composto do título bruto (41,02 g, 97%) como um óleo marrom.
[0383] LCMS; m/z 494,2 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0384] Uma mistura de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-sulfonamida (41 g, 87 mmol) e 1M de HCl aq (30 mL) em THF (300 mL) e MeOH (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre EtOAc (400 mL) e 1M de HCl aq (200 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina a 10% (200 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado com TBME, filtrado e seco para gerar o composto do título (24,87 g, 69%) como um sólido esbranquiçado.
[0385] 1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 4H), 6,79- 6,75 (m, 4H), 6,63 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,31 (s, 4H), 3,78 (s, 6H). Exchangeable proton not visible.
[0386] LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-). Etapa D: 1-(2-Hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0387] N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (3,94 g, 10,17 mmol) e carbonato de potássio (4,22 g, 30,5 mmol) foram suspensos em acetonitrila seco (30 mL). Foi adicionado 2-bromoetanol (0,937 mL, 13,22 mmol), a mistura foi aquecida a 50°C durante a noite, depois foi adicionada água (20 mL) e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4) e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 80 g, 0-75% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (3 g, 66%) como um óleo incolor transparente.
[0388] 1H NMR (CDCl3) δ 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12-7,01 (m, 4H), 6,82- 6,74 (m, 4H), 6,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,32 (s, 4H), 4,30-4,24 (m, 2H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,78 (s, 6H). próton OH não visível.
[0389] LCMS; m/z 454,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa E: 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0390] 1-(2-Hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (2,00 g, 4,63 mmol) e DIPEA (1,4 mL, 8,04 mmol) foram dissolvidos em THF (20 mL) e arrefecido a 0°C. Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,40 mL, 5,17 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Foi adicionada dimetilamina (40% em água) (3 mL, 23,69 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi concentrada até à secura e o resíduo amarelo foi particionado entre água (30 mL) e EtOAc (70 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4) e evaporadas para produzir um óleo amarelo. O produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX (7 g) em MeOH. A coluna foi lavada com DCM: MeOH (9: 1) e depois o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em MeOH. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (1,36 g, 61%) como um óleo laranja espesso.
[0391] 1H NMR (CDCl3) δ 7,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,14-6,97 (m, 4H), 6,81- 6,71 (m, 4H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,35-4,21 (m, 6H), 3,78 (s, 6H), 2,77 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H).
[0392] LCMS; m/z 459,5 (M+H)+ (ES+). Etapa F: 1-(2-(dimetilamino)etil)-5 -((dimetilamino)metil)-N, N-bis (4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0393] Uma solução de n-BuLi (2,5M em hexanos) (0,44 mL, 1,100 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 1-(2-(dimetilamino)etil) -N,N- bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,5 g, 1,090 mmol) em THF (14 mL) a -78°C. A reação foi agitada durante 1 hora e foi adicionado iodeto de N-metil-N- metilenometanamina (0,403 g, 2,181 mmol). A mistura de reação foi deixada a - 78°C por 1 hora. Então mistura de reação foi suprimida com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 24 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (208 mg, 35%) como um óleo amarelo.
[0394] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,09-6,94 (m, 4H), 6,89-6,73 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 4,28 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 2,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,16 (s, 6H).
[0395] LCMS; m/z 517 (M+H)+ (ES+). Etapa G: 1-(2-(dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0396] 1-(2-(Dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (207 mg, 0,401 mmol) foi dissolvida em TFA (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi evaporada até à secura, dissolvida em DCM: MeOH (9: 1) e carregada em SCX (1 g). A coluna foi lavada com DCM: MeOH (9: 1) (2 x 20 mL), depois o produto foi eluído com 0,7 NH3 em DCM: MeOH (9: 1) (2 x 10 mL). A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (82 mg, 73%) como um sólido branco.
[0397] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,16 (s, 6H).
[0398] LCMS; m/z 276 (M+H)+ (ES+). Intermediário P8: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H- pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-N,N- bis(4metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0399] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino) etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P6, Etapa A) e acetona para gerar o composto do título (373 mg, 33%) como um sólido branco.
[0400] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,10-6,94 (m, 4H), 6,88-6,72 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,50 (s, 6H).
[0401] LCMS; m/z 518 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1- (2-(Dimetilamino)etil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0402] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino) etil)-5-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P7, Etapa G) de 1-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (140 mg, 67%) como um sólido amarelo pálido em repouso.
[0403] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,64- 4,35 (m, 2H), 2,79-2,65 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,52 (s, 6H).
[0404] LCMS; m/z 277 (M+H)+ (ES+). Intermediário P9: 5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- sulfonamida
[0405] O complexo borano-tetra-hidrofurano (0,87 mL, 0,87 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-
a]pirazina-2-sulfonamida (Intermediário P5) ( 50 mg, 0,217 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 5 minutos e depois aquecida ao refluxo durante a noite durante 2 dias. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, foi adicionado MeOH (10 mL) gota a gota e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX (2 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em MeOH. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (30 mg, 61%) como um sólido incolor.
[0406] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H). Intermediário P10: 1-((1- (dimetilamino) ciclopropil)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 1-((1-(dimetilamino)ciclopropil)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0407] Brometo de etilmagnésio (1M em THF) (2,2 mL, 2,200 mmol) foi adicionado gota a gota durante 20 segundos a uma solução agitada de 2- (3-(N,N- bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N, N-dimetilacetamida (Intermediário P1, Etapa D) (500 mg, 1,058 mmol) e triisopropoxi(metil)titânio (1,3 mL, 1,300 mmol) em THF (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 23 horas. A reação foi suprimida com água (5 mL) e bicarbonato de sódio aquoso (10 mL). A mistura de reação foi filtrada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4), filtradas e concentradas até à secura para produzir um óleo amarelo. O produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX (3 g) em MeOH. A coluna foi lavada com DCM: MeOH (9: 1) e depois o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em DCM: MeOH
(9: 1). A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,37 g, 66%) como um sólido amarelo pálido.
[0408] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12-6,99 (m, 4H), 6,85-6,75 (m, 4H), 6,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 2,13 (s, 6H), 0,78-0,64 (m, 2H), 0,67-0,52 (m, 2H).
[0409] LCMS; m/z 485 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-((1-(dimetilamino)ciclopropil)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0410] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) de 1-((1- (dimetilamino)ciclopropil)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (169 mg, 82%) como um sólido laranja em repouso.
[0411] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,14 (s, 6H), 0,74-0,67 (m, 2H), 0,61-0,53 (m, 2H).
[0412] LCMS; m/z 245 (M+H)+ (ES+). Intermediário P11: 1-(1-Metilazetidin-3-il) 1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 3-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il) azetidina- 1-carboxilato de terc-butila
[0413] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermediário P1, Etapa D) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 3-iodoazetidina-1-carboxilato de terc butila para gerar o composto do título (2,45 g, 79%) como um óleo incolor espesso.
[0414] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13-6,94 (m, 4H), 6,91-6,78 (m, 4H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,39-5,18 (m, 1H), 4,33 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 1,40 (s, 9H).
[0415] LCMS; m/z 443 (M+H-Boc)+ (ES+). Etapa B: 1-(Azetidin-3-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0416] 2M de hidreto de alumínio e lítio em THF (3,04 mL, 6,07 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 3-(3-(N,N-bis (4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,22 g, 2,023 mmol) em THF (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi arrefecida a 0°C e suprimida sequencialmente com H2O (0,6 mL), 2M de NaOH (1,5 mL) e H2O (3 mL). Foi adicionado Na2SO4, a mistura foi agitada por 30 minutos e depois filtrada através de um tampão de Celite® com EtOAc. O filtrado foi evaporado para produzir o composto do título (1,1 g, 100%) como um óleo amarelo.
[0417] LCMS; m/z 443 (M+H)+ (ES+). Etapa C: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0418] Uma mistura de 1-(azetidin-3-il)-N,N-bis (4-metoxibenzil)-1H-pirazol- 3-sulfonamida (1,1 g, 2,02 mmol), formaldeído (37% em H2O, 10% MeOH) (1,50 mL, 20,15 mmol) e ácido fórmico (0,78 mL, 20,34 mmol) foi agitado a 60°C durante a noite. A mistura foi concentrada até à secura para produzir um óleo amarelo. O produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX (4 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH (2 x 20 mL) e depois o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em DCM: MeOH (9: 1) (50 mL) e concentradoin vacuopara gerar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-20% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (630 mg, 40%) como um óleo incolor espesso.
[0419] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,84-6,77 (m, 4H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,08-4,99 (m, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,70-3,66 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
[0420] LCMS; m/z 457 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0421] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) a partir de N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(1- (metilazetidin-3-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (115 mg, 49%) como um sólido amarelo pálido.
[0422] 1H NMR (CDCl3) δ 7,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). Dois prótons intercambiáveis não visíveis.
[0423] LCMS; m/z 217 (M+H)+ (ES+). Intermediário P12: 2,2,2-trifluoro-N-metil-N- (2- (3-sulfamoil-1H-pirazol-1- il)etil)acetamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(2-(metilamino)etil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0424] Adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,541 g, 1,275 mmol) a uma solução de 1-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P3, Etapa A) (0,5 g, 1,159 mmol) em DCM (8 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora e, em seguida, foi adicionada metilamina (2M em THF) (3 mL, 6,00 mmol), seguida por triacetoxi- hidroborato de sódio sólido (0,368 g, 1,738 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O DCM foi removido in vacuo, o resíduo foi dissolvido em MeOH (30 mL) e SCX (8 g) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O SCX foi filtrado e lavado com água (100 mL), DCM (100 mL) e MeOH (100 mL). O produto foi então eluído com 0,7 M de amônia em MeOH (150 mL). O solvente foi concentrado in vacuo para gerar o composto do título (211 mg, 31%) como um óleo amarelo.
[0425] LCMS; m/z 445 (M + H)+ (ES+), 443 (M-H)- (ES -). Etapa B: N-(2-(3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il) etil)- 2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
[0426] N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(2-(metilamino)etil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (205 mg, 0,346 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e piridina (50 µL, 0,621 mmol) foi adicionado seguido por anidrido 2,2,2-trifluoroacético (75 µL, 0,532 mmol). Após agitação durante 1 hora, a mistura foi suprimida com água (2 mL). A fase orgânica foi separada passando através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada in vacuo para produzir um óleo laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto so título (106g, 53%) como um óleo incolor.
[0427] 1H NMR (CDCl3) δ 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,84- 6,77 (m, 4H), 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,33 (s, 4H), 3,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 6H), 2,84-2,78 (m, 3H).
[0428] LCMS; m/z 563 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: 2,2,2-trifluoro-N-metil-N-(2-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1- il)etil)acetamida
[0429] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) de N-(2-(3-(N,N- bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)etil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida para gerar o composto do título (46 mg, 80%) como um sólido amarelo em repouso.
[0430] LCMS; m/z 301 (M+H)+ (ES+). 299 (M-H)- (ES -). Intermediário P13: 3-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de benzila Etapa A: 1-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0431] 3-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário P11, Etapa A) (1,06 g, 1,953 mmol) foi dissolvido em TFA (5 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 19 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo carregado em uma coluna de SCX (3 g) em DCM: MeOH (9: 1). A coluna foi lavada com DCM: MeOH (9: 1) e depois o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em DCM: MeOH (9: 1). A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,38 mg, 87%) como um sólido incolor.
[0432] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,25 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 4,06 (br s, 1H), 3,93-3,86 (m, 2H), 3,80- 3,72 (m, 2H).
[0433] LCMS; m/z 203,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 3-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de benzila
[0434] A uma suspensão agitada de 1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida (0,38 g, 1,691 mmol) e DIPEA (0,66 mL, 3,79 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloroformato de benzila (0,35 mL, 2,452 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reação foi suprimida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e agitada por 15 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com DCM (3 mL) e purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, a 0-10% MeOH/DCM) para gerar o composto do título (283 mg, 17% ) como um alcatrão marrom.
[0435] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,44- 7,19 (m, 5H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,41-5,29 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,58-4,28 (m, 2H), 4,32-3,97 (m, 2H).
[0436] LCMS; m/z 337,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário P14: 1-(2-(dimetilamino)etil)-5-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 1-(2-(dimetilamino)etil)-5-iodo-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0437] n-BuLi (2,5 M em hexanos) (0,951 mL, 2,377 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P6, Etapa A) (1,09 g, 2,377 mmol) em THF anidro (15 mL) a -78°C, mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A solução foi agitada durante 1 hora a -78°C, antes de uma solução de diiodino (0,784 g, 3,09 mmol) em THF (5 mL) ser adicionada. A mistura foi agitada durante 5 minutos a esta temperatura, depois a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi suprimida com cloreto de amônio aquoso saturado (15 mL) e diluída com DCM (20 mL), depois a mistura foi vertida sobre tiossulfato de sódio aquoso a 10% em peso (30 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DMC (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2SO4), filtradas e concentradas até à secura para produzir um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, a 0-5% MeOH/DCM) para gerar o composto do título (0,48 mg, 32%) como uma cera amarela.
[0438] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,07-7,00 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 6,83-6,77 (m, 4H), 4,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 2,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H).
[0439] LCMS; m/z 585,4 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-5-(prop-1-en-2-il)- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0440] O nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-iodo-N, N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,48 g, 0,772 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il) -1,3,2-dioxaborolano (0,185 mL, 0,984 mmol), acetato de paládio (0,037 g, 0,164 mmol), triciclo-hexilfosfina em tolueno (20% em peso) (0,460 g, 0,328 mmol) e carbonato de césio (2,67 g, 8,20 mmol) em tolueno (10 mL) e água (5 mL) por 15 minutos e, em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 18 horas. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite®. O bolo de filtro foi lavado com DCM (3 x 10 mL) e a camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada para produzir um resíduo marrom que foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-10% MeOH/DCM) para produzir o composto do título (191 mg, 35%) como um óleo laranja.
[0441] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,09-7,01 (m, 4H), 6,84-6,76 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 5,53-5,40 (m, 1H), 5,35-5,21 (m, 1H), 4,26 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,21 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 2,61 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,07-2,02 (m, 3H).
[0442] LCMS; m/z 499,5 (M+H)+ (ES+). Etapa A: 1-(2-(dimetilamino)etil)-5-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0443] 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-5-(prop-1-en-2-il) - 1H-pirazol-3-sulfonamida (191 mg, 0,287 mmol) e 5% paládio em carbono (61 mg, 0,014 mmol) foram suspensos em EtOH (3 mL) e hidrogenados a 5 bar por 17 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite ® e lavada com EtOH (2 x 5 mL). O filtrado foi evaporado até à secura, redissolvido em MeOH (3 mL) e carregado em uma coluna de SCX (1 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em MeOH. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (174 g, 92%) como um óleo laranja espesso.
[0444] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,15-6,96 (m, 4H), 6,90-6,77 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 4,29-4,15 (m, 6H), 3,72 (s, 6H), 3,09 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0445] LCMS; m/z 501,5 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 1-(2-(dimetilamins)etil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0446] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino) etil)-5-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P7, Etapa G) de 1-(2-(dimetilamino)etil)-5-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (68 mg, 73%) como um vidro incolor.
[0447] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,08 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0448] LCMS; m/z 261,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P15: 1-(1-(Dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinato de lítio
[0449] Uma solução de n-BuLi (100 mL, 250 mmol, 2,5M em hexanos) foi adicionada lentamente a uma solução de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (36,2 g, 238 mmol) em THF (500 mL), mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A mistura foi agitada por 1,5 hora, depois dióxido de enxofre foi borbulhado por 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com TBME (300 mL) e filtrado. O sólido foi lavado com TBME e isohexano e seco para gerar o composto do título bruto (54,89 g, 99%).
[0450] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,26 (d, J=1,6Hz, 1H), 6,10 (d, J=1,7Hz, 1H), 5,99 (dd, J=10.0, 2,5Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 3H).
[0451] LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-). Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- sulfonamida
[0452] Foi adicionado NCS (12,0 g, 90 mmol) a uma suspensão de 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinato de lítio (20 g, 90 mmol) em DCM (250 mL) arrefecido em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 4 horas, suprimida com água (100 mL) e depois particionada entre DCM (300 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi lavada com água (200 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada até ~50 mL. A solução foi adicionada a uma mistura de bis(4- metoxibenzil)amina (24 g, 93 mmol) e trietilamina (40 mL, 287 mmol) em DCM (300 mL) arrefecida em um banho de gelo. Após agitação por 1 hora, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e depois particionada entre DCM (300 mL) e água (250 mL). A camada orgânica foi lavada com água (250 mL), 1M de HCl aq (2 x 250 mL), água (250 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada para gerar o composto do título bruto (41,02 g, 97%) como um óleo marrom.
[0453] LCMS; m/z 494,2 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0454] Uma mistura de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-sulfonamida (41 g, 87 mmol) e 1M de HCl aq (30 mL) em THF (300 mL) e MeOH (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre EtOAc (400 mL) e 1M de HCl aq (200 mL). A camada orgânica foi lavada com 10% solução salina (200 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado com TBME, filtrado e seco para gerar o composto do título (24,87 g, 69%) como um sólido esbranquiçado.
[0455] 1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 4H), 6,79- 6,75 (m, 4H), 6,63 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,31 (s, 4H), 3,78 (s, 6H). Próton intercambiável não visível.
[0456] LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-). Etapa D: Metila 2-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoato
[0457] N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (2,00 g, 5,16 mmol) e carbonato de potássio (2,140 g, 15,49 mmol) foram suspensos em DMF seco (30 mL). Foi adicionado 2-bromo-2-metilpropanoato de metila (1,002 mL, 7,74 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água (20 mL), vertida na solução salina (200 mL) e extraída com MTBE (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e evaporadas até secar para produzir um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 80 g, 0-70% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (2,45 g, 94%) como um óleo incolor transparente.
[0458] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,05-6,95 (m, 4H), 6,85-6,78 (m, 4H), 6,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 1,81 (s, 6H).
[0459] LCMS; m/z 511 (M+Na)+ (ES+). Etapa E: ácido 2-(3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoico
[0460] Uma mistura de 2-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanoato de metila (2,4 g, 4,92 mmol) e 2M NaOH aq (5 mL, 10,00 mmol) em THF (5 mL) e MeOH (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc (100 mL) e 1 M de HCl aq (100 mL), a camada orgânica foi lavada com solução salina (50 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada para gerar o composto do título (2,38 g, 95%) como uma goma que solidificou em repouso.
[0461] 1H NMR (CDCl3) δ 7,64 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 6,80- 6,77 (m, 4H), 6,73 (d, J=2,5Hz, 1H), 4,32 (s, 4H), 3,80 (s, 6H), 1,91 (s, 6H). Próton intercambiável não visível.
[0462] LCMS; m/z 472 (M-H)- (ES-). Etapa F: 2-(3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N,2- trimetilpropanamida
[0463] Uma mistura de ácido 2-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropanóico (2,1 g, 4,43 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3,1 mL, 17,75 mmol) e HATU (1,9 g, 5,00 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada a 0-5°C por 10 minutos e, em seguida, foi adicionado cloridrato de dimetilamina (0,723 g, 8,87 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante 20 horas e depois repartida entre TBME (200 mL) e 1M de HCl aq (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), seca (MgSO 4), filtrada, evaporada até a secura e depois purificada por cromatografia em sílica gel (cartucho de 40 g, 0-100% EtOAc/heptano) para gerar o composto do título ( 2,2 g, 98%) como uma goma clara.
[0464] 1H NMR (CDCl3, rotâmeros) δ 7,48 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 4H), 6,82-6,78 (m, 5H), 4,33 (s, 4H), 3,81 (s, 6H), 2,97 (br s, 3H), 2,37 (br s, 3H), 1,82 (s, 6H).
[0465] LCMS; m/z 501 (M+H)+ (ES+). Etapa G: N,N,2-trimetil-2-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)propanamida
[0466] Uma mistura de 2-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol- 1-il)-N,N,2-trimetilpropanamida (0,8 g, 1,598 mmol) e TFA (6 mL) foi agitado por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (360 mg, 86%) como um sólido incolor.
[0467] 1H NMR (DMSO-d6, rotâmeros) δ 8,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 2H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,82 (br s, 3H), 2,30 (br s, 3H), 1,71 (s, 6H). Etapa H: 1-(1-(Dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
O O
O S NH O S NH 2 2
N N N N O N N
[0468] Foi adicionado complexo tetra-hidrofurano de borano (2,3 mL, 2,30 mmol) a uma solução de N,N,2-trimetil-2-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il) propanamida (200 mg, 0,768 mmol) em THF ( 5 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 5 minutos e depois aquecida ao refluxo durante a noite durante. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e 1M de HCl aq (2 ml) foi adicionado lentamente e agitado por 2 horas a 50°C. O solvente foi evaporado e o produto em bruto foi carregado em uma coluna de SCX (3 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em
MeOH. A mistura resultante foi concentrada para gerar o composto do título (107 mg, 54 %) como um sólido incolor.
[0469] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,58 (s, 2H), 1,95 (s, 6H), 1,52 (s, 6H).
[0470] LCMS; m/z 247 (M+H)+ (ES+). Intermediário P16: (S)-1-(2-Dimetilamino) propil)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: (R)-1-(2-Hidroxipropils)-N,N-bis(4-metoxibenzils)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0471] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida(Intermediário P1, Etapa D) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e (R)-2-cloro-N-metiloxirano para gerar o composto do título (210 g, 46%) como um óleo incolor transparente.
[0472] 1H NMR (CDCl3) δ 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13-7,05 (m, 4H), 6,87- 6,75 (m, 4H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 4H), 4,28-3,99 (m, 3H), 3,81 (s, 6H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[0473] LCMS; m/z 446 (M+H)+ (ES+). Etapa B: Metanossulfonato de (R)-1-(3-(N, N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)- 1H-pirazol-1-il)propan-2-ila
[0474] Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,22 mL, 2,80 mmol) a uma solução de (R)-1-(2-hidroxipropil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (1,07 g, 2,378 mmol) e DIPEA (0,57 mL, 3,27 mmol) em uma solução de DCM anidro (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 0°C, depois a temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 17 horas. A mistura de reação foi suprimida por meio de adição de solução de NaHCO3 aq saturada (10 mL), depois diluída com DCM (40 mL), e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com mais porções de DCM (2 x 40 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL), H2O (20 mL) e solução salina (20 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para produzir um óleo laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,39 g, 100%) como um óleo amarelo.
[0475] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 4H), 6,86-6,78 (m, 4H), 6,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,16-4,98 (m, 1H), 4,59-4,40 (m, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa C: (S)-1-(2-(dimetilamino)propil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0476] Metanossulfonato de (R)-1-(3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)- 1H-pirazol-1-il)propan-2-ila (1,00 g, 1,757 mmol) e DIPEA (0,306 mL, 1,757 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL) em um frasco de microondas vedado. Foi adicionada 2M de dimetilamina em THF (2,64 mL, 5,27 mmol) e a mistura foi agitada a 70°C (aquecimento convencional) por 24 horas. A mistura de reação foi vertida sobre solução salina (100 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para produzir um óleo amarelo. O produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX (4 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em MeOH. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,32 g, 36%) como uma goma castanha.
[0477] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15-6,93 (m, 4H), 6,90-6,75 (m, 4H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 13,7, 7,4 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 4,09 (dd, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,12-2,99 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[0478] LCMS; m/z 473,5 (M+H)+ (ES+). Etapa D: (S)-1-(2-(Dimetilamino)propil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0479] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) a partir de (S)-1- (2-(dimetilamino)propil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (130 mg, 75%) como ums goma laranja.
[0480] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 13,7, 7,4 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,05 (app h, J = 6,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[0481] LCMS; m/z 233,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P17: 1-((1-metilazetidin-3-il) metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 3-((3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[0482] A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (500 mg, 2,67 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C foi adicionado DIPEA (0,6 mL, 3,44 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,25 mL 3,21 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas, suprimida com solução de NaHCO3 (20 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL), N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) (1 g, 2,58 mmol) e carbonato de césio (2,5 g, 7,67 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (3x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (50 mL), passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi carregado em sílica e purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto titular (1,28 g, 85%) como um óleo amarelo pálido.
[0483] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,87 (app t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,04- 2,93 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
[0484] LCMS; m/z 579,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-((1-metilazetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0485] A uma solução de 3-((3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H- pirazol-1-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,28 g, 2,184 mmol) em THF (50 mL) a 0°C foi adicionado LiAlH4 (2M em THF) (4,5 mL, 9,00 mmol) e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora e depois à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi suprimida sequencialmente com H 2O (0,2 mL), 2M de NaOH (0,5 mL) e H2O (1mL). Foi adicionado Na2SO4, e a mistura foi agitada por 30 minutos e depois filtrada através de um plugue de Celite ® com EtOAc. O filtrado foi evaporado e o resíduo carregado em sílica e purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (463 mg, 44%) como um óleo incolor transparente.
[0486] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,19 (app t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,81- 2,71 (m, 1H), 2,18 (s, 3H).
[0487] LCMS; m/z 471,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 1-((1-metilazetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0488] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) a partir de N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(1- (metilazetidin-3-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (187 mg, 84%) como uma goma amarela pálida.
[0489] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 6,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,42 (app t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,34 (s, 3H).
[0490] LCMS; m/z 231,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P18: (S)-1-((1-metilazetidin-2-il) metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 2-((3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1- il)metil)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila
[0491] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-((3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário P17, Etapa A) a partir de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-
sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 2-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila para obter o composto do título (1,24 g, 79%) como um óleo amarelo pálido.
[0492] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,53-4,42 (m, 3H), 4,26- 4,14 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
[0493] LCMS; m/z 579,1 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: (S)-N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-((1-metilazetidin-2-il)metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0494] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-((1-metilazetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P17, Etapa B) de 2-((3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H- pirazol-1-il)metil)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila para gerar o composto do título (623 mg, 59 %) como um óleo amarelo pálido.
[0495] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,18 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 1H).
[0496] LCMS; m/z 471,2 (M+H)+ (ES+). Etapa C: (S)1-((1-metilazetidin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0497] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3-
sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) a partir de (S)- N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-((1- (metilazetidin-2-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (268 mg, 73%) como uma goma amarela pálida.
[0498] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 6,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,27-4,13 (m, 2H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 2,74- 2,63 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H).
[0499] LCMS; m/z 231,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P19: (R)-1-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 2-((3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1- il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila
[0500] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-((3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário P17, Etapa A) a partir de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila para gerar o composto do título (2,40 g, 93%) como um óleo incolor.
[0501] LCMS; m/z 471,5 (M-Boc+H)+ (ES+). Etapa B: (R)-N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-((1-metilpirrolidina-2-il)metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0502] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-((1-metilazetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
(Intermediário P17, Etapa B) de 2-((3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H- pirazol-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila para gerar o composto do título (1,78 mg, 87 %) como um óleo incolor.
[0503] LCMS; m/z 485,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: (R)-1-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0504] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) a partir de (R)- N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (0,48 g, 56%) como um sólido branco ligeiramente gomoso.
[0505] LCMS; m/z 245,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P20: 1-(Pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinato de lítio
[0506] Uma solução de n-BuLi (100 mL, 250 mmol, 2,5M em hexanos) foi adicionada lentamente a uma solução de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (36,2 g, 238 mmol) em THF (500 mL), mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A mistura foi agitada por 1,5 hora, depois dióxido de enxofre foi borbulhado por 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com TBME (300 mL) e filtrado. O sólido foi lavado com TBME e isohexano e seco para gerar o composto do título bruto (54,89 g, 99%).
[0507] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,26 (d, J=1,6Hz, 1H), 6,10 (d, J=1,7Hz, 1H), 5,99 (dd, J=10.0, 2,5Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 3H).
[0508] LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-). Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- sulfonamida
[0509] Foi adicionado NCS (12,0 g, 90 mmol) a uma suspensão de 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinato de lítio (20 g, 90 mmol) em DCM (250 mL) arrefecido em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 4 horas, suprimida com água (100 mL) e depois particionada entre DCM (300 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi lavada com água (200 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada até ~50 mL. A solução foi adicionada a uma mistura de bis(4- metoxibenzil)amina (24 g, 93 mmol) e trietilamina (40 mL, 287 mmol) em DCM (300 mL) arrefecida em um banho de gelo. Após agitação por 1 hora, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e depois particionada entre DCM (300 mL) e água (250 mL). A camada orgânica foi lavada com água (250 mL), 1M de HCl aq (2 x 250 mL), água (250 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada para gerar o composto do título bruto (41,02 g, 97%) como um óleo marrom.
[0510] LCMS; m/z 494,2 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0511] Uma mistura de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-sulfonamida (41 g, 87 mmol) e 1M de HCl aq (30 mL) em THF (300 mL) e MeOH (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre EtOAc (400 mL) e 1M de HCl aq (200 mL). A camada orgânica foi lavada com 10% solução salina (200 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado com TBME, filtrado e seco para gerar o composto do título (24,87 g, 69%) como um sólido esbranquiçado.
[0512] 1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 4H), 6,79- 6,75 (m, 4H), 6,63 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,31 (s, 4H), 3,78 (s, 6H). Exchangeable proton not visible.
[0513] LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-). Etapa D: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(pirimidina-2-ilmetil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0514] K2CO3 (0,535 g, 3,87 mmol) foi adicionado a uma solução de N,N- bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,5 g, 1,290 mmol) e cloridrato de 2-(clorometil)pirimidina (0,213 g 1,290 mmol) em DMF (8 mL). A mistura de reação foi então aquecida até 70°C e agitada durante 16 horas. Em seguida, a mistura de reação foi lavada com solução salina saturada (3 x 20 mL), as lavagens foram combinadas e extraídas com DCM (3 x 20 mL). Os extratos foram combinados, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-100% EtOAc/isohexano), depois purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-100% de EtOAc/isohexano e 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (62 mg, 6%) como um óleo amarelo.
[0515] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,02-6,95 (m, 4H), 6,80-6,74 (m, 5H), 5,72 (s, 2H), 4,16 (s, 4H), 3,72 (s, 6H).
[0516] LCMS; m/z 502,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa E: 1-(Pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0517] N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (60 mg, 0,079 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, suspensa em tolueno (5 mL) e concentrada novamente. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0- 5% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (16 mg, 84%) como um sólido marrom.
[0518] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H).
[0519] LCMS; m/z 240,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário P21: 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-imidazol-4-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-imidazol-4-sulfonamida
[0520] Uma solução de cloreto de 1H-imidazol-4-sulfonila (2,5 g, 15,01 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada lentamente a uma solução de bis(4- metoxibenzil)amina (4 g, 15,54 mmol) e Et3N (4,5 mL, 32,3 mmol) em DCM (50 mL) arrefecido em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 30 minutos, aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. O DCM foi removido sob pressão e substituído por dioxano (50 mL). Em seguida, a mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 48 horas, arrefecida e particionada entre EtOAc (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO 4), filtrada e evaporada para produzir um óleo que foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 120 g, coluna 0-100% EtOAc/isohexano). O produto foi triturado em TBME/EtOAc, filtrado e seco para gerar o composto do título (2,864 g, 48%) como um sólido.
[0521] 1H NMR (CDCl3) δ 7,92 (d, J=1,3Hz, 1H), 7,52 (d, J=1,3Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 4H), 6,79-6,75 (m, 4H), 4,30 (s, 4H), 3,77 (s, 6H). Exchangeable proton not visible.
[0522] LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-). Etapa B: 1-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-imidazol-4- sulfonamida
[0523] Uma mistura de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-imidazol-4-sulfonamida (1 g, 2,58 mmol), oxirano (2,5 M em THF) (2 mL, 5,00 mmol) e K 2CO3 (1,07 g, 7,74 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi agitado a 50°C durante 3 dias. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H 2O (40 mL) e extraída com EtOAc (3x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (50 mL), passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi carregado em sílica e purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-100% EtOAc/isohexano, eluindo a 100%) para gerar o composto do título (679 mg, 61%) como um sólido incolor transparente.
[0524] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 5,04 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 4,08 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,70-3,66 (m, 2H).
[0525] LCMS; m/z 432,4 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-imidazol-4- sulfonamida
[0526] A uma solução de 1-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- imidazol-4-sulfonamida (675 mg, 1,564 mmol) em DCM (8 mL) a 0°C foi adicionada DIPEA (0,41 mL, 2,348 mmol) e cloreto de metanossulfonil (0,16 mL, 2,053 mmol). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas antes de ser suprimida por adição de NaHCO 3 aquoso (10 mL). A mistura reacional foi extraída duas vezes com DCM (15 mL) e os extractos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentrados in vacuo. O resíduo laranja foi dissolvido em THF (8 mL), foram adicionados dimetilamina (2M em THF) (2,4 mL, 4,80 mmol) e iodeto de potássio (130 mg, 0,782 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada durante a noite. Foi adicionada dimetilamina adicional (2 M em THF) (2,4 mL, 4,80 mmol) e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 aquoso (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (30 mL), foi adicionado SCX (~12 g) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi transferida para um cartucho, lavada sequencialmente com DCM/MeOH (9: 1) e MeOH, e o produto foi eluído com 0,7M de NH3 em MeOH para gerar o composto do título (585 mg, 73%) como um óleo amarelo.
[0527] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,87 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 4,18 (s, 4H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H).
[0528] LCMS; m/z 459.0 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-imidazol-4-sulfonamida
[0529] Uma mistura de 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- imidazol-4-sulfonamida (585 mg, 1,135 mmol) e TFA (4 mL, 62,8 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em MeOH (30 mL) e DCM (10 mL). Foi adicionado SCX (~8 g) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, transferida para um cartucho e o sólido lavado sequencialmente com DCM: MeOH (9: 1) e MeOH. O produto foi eluído com 0,7 M de NH3 em MeOH para produzir o produto bruto, que foi posteriormente purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-10% (0,7 M de amônia/MeOH/DCM) para gerar o composto do título (180 mg , 72%) como um óleo amarelo pálido.
[0530] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H).
[0531] LCMS; m/z 219,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P22: 1-Ciclopropil-5 - ((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 1-Ciclopropil-3-nitro-1H-pirazol N NO2 NO2
N HN N
[0532] A uma solução de ácido ciclopropilborônico (36,77 g, 428,04 mmol, 1,1 eq) em 1,2-dicloroetano (500 mL) foi adicionado 3-nitro-1H-pirazol (44 g, 389,12 mmol, 1 eq), 2,2-bipiridina (60,77 g, 389,12 mmol, 1 eq) e Na2CO3 (64,59 g, 609,44 mmol, 1,57 eq) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. Em seguida, foi adicionado Cu(OAc)2 (70,68 g, 389,12 mmol, 1 eq) e a mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada a 70°C por 15,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 30: 1 a 3: 1) para produzir o produto bruto (26,7 g). O produto bruto foi dissolvido em pirrolidina (10 mL) e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a pirrolidina. O resíduo foi diluído com H2O (33 mL) e o pH foi ajustado para 5-6 com solução aquosa de HCl (1N). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 33 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (17,7 g, 29,7%) como um óleo amarelo.
[0533] 1H NMR (CDCl3) δ 7,54 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 3,73-3,67 (m, 1 H), 1,24-1,22 (m, 2 H), 1,13-1,07 (m, 2 H). Etapa B: 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina N NO2 N NH2
N N
[0534] A uma solução de 1-ciclopropil-3-nitro-1H-pirazol (36 g, 235,08 mmol, 1 eq) em EtOH (400 mL) foi adicionada uma solução de NH4Cl (62,87 g, 1,18 mol, 41,09 mL, 5 eq) emH2O (150 mL). Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 60°C e pó de ferro (39,38 g, 705,24 mmol, 3 eq) foi adicionado à mistura de reação em partes. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 16 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H 2O (500 mL) e extraído com EtOAc (3 × 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2 x 250mL), secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 30: 1 a 1: 1) para produzir o composto do título (20 g, 69,08%) como um óleo amarelo.
[0535] 1H NMR (CDCl3) δ 7,14 (d, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,38- 3,32 (m, 1 H), 0,99-0,95 (m, 2 H), 0,90-0,87 (m, 2 H).
[0536] LCMS: m/z 124,2 (M+H)+ (ES+). Etapa C: cloreto de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonil N NH2 O
N N N S Cl
O
[0537] A uma solução de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (19 g, 154,28 mmol, 1 eq) em acetonitrila (500 mL) e H2O (50 mL) a 0°C foi adicionada solução concentrada de HCl (50 mL). Em seguida, uma solução aquosa de NaNO 2 (12,77 g, 185,13 mmol, 1,2 eq) em H2O (50 mL) foi adicionada lentamente. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 40 minutos. AcOH (50 mL), CuCl2 (10,37 g, 77,14 mmol, 0,5 eq) e CuCl (763 mg, 7,71 mmol, 0,05 eq) foram adicionados à mistura de reação. Em seguida borbulhou-se gás SO2 (15 psi) na mistura de reação durante 20 minutos a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H 2O (250 mL) e extraído com EtOAc (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 100: 0 a 1: 1) para produzir o composto do título (14 g, 43,91%) como um óleo amarelo.
[0538] 1H NMR (CDCl3) δ 7,62 (d, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 3,78-3,72 (m, 1 H), 1,28-1,24 (m, 2 H), 1,16-1,12 (m, 2 H). Etapa D: 1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
PMB O O
N N N S Cl N S PMB
N O O
[0539] A uma solução de cloreto de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonil (28 g, 135,49 mmol, 1 eq) em THF (300 mL) foi adicionada trietilamina (27,42 g, 270,99 mmol, 37,72 mL, 2 eq) e bis(4-metoxibenzil)amina (34,87 g, 135,49 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora. Então, a mistura de reação foi diluída com H2O (500 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (acetonitrila/NH3 H2O (0,5% NH3 H2O)) e a solução de eluição coletada foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do acetonitrilo. Então, a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (30 g, 51,69% de rendimento, 99,8% de pureza por HPLC).
[0540] 1H NMR (CDCl3) δ 7,49 (d, 1 H), 7,08-7,06 (m, 4 H), 6,79-6,77 (m, 4 H), 6,62 (d, 1 H), 4,32 (s, 4 H), 3,80 (s, 6 H), 3,68-3,64 (m, 1 H), 1,15-1,13 (m, 2 H), 1,09-1,06 (m, 2 H).
[0541] LCMS: m/z 428,2 (M+H)+ (ES+). Etapa E: 1-Ciclopropil-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
PMB O PMB N O N S PMB N N O N S PMB N O N
[0542] Uma solução de n-BuLi (2,5 M, 8,89 mL, 1 eq) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (10 g, 22,22 mmol, 1 eq) em THF (250 mL) a -78°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a -78°C. Em seguida, foi adicionado iodeto de N-
metil-N-metilenometanamina (8,22 g, 44,44 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 minutos e aquecida a 25°C por 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com solução de NH4Cl aquosa saturada (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1 a 0: 1) para produzir o composto do título (9 g, 81,82% de rendimento, 97,9% de pureza de LCMS) como um óleo amarelo.
[0543] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,03-7,00 (m, 4 H), 6,83-6,78 (m, 4 H), 6,56 (s, 1 H), 4,20 (s, 4 H), 3,82-3,76 (m, 1 H), 3,71 (s, 6 H), 3,57 (s, 2 H), 2,19 (s, 6 H), 1,09-0,99 (m, 4 H).
[0544] LCMS: m/z 485,2 (M+H)+ (ES+). Etapa F: 1-Ciclopropil-5-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
PMB
O O N NH2
N S PMB N S N O N O N N
[0545] A uma solução de 1-ciclopropil-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4- metoxibenzil)--1H-pirazol-3-sulfonamida (9 g, 18,57 mmol, 1 eq) em DCM (30 mL) foi adicionado TFA (154,0 g, 1,35 mol, 100 mL, 72,73 eq). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com MeOH (300 mL) e formou-se um sólido. A mistura foi filtrada, o filtrado foi coletado. O pH do filtrado foi ajustado para 8-9 com resina de troca iônica (Amberlyst® A-21). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC prep de fase reversa (coluna: Phenomenex Gemini; C18 250 mm * 50 mm * 10 µm; fase móvel: [água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v)-MeCN]; B%: 1% -45%, 35 minutos) para produzir o composto do título (3,97 g, rendimento de 87,6%, pureza de 100% 1H NMR) como um sólido branco, 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (br s, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 3,78-3,74 (m, 1 H), 3,56 (s, 2 H), 2,20 (s, 6 H), 1,11-1,02 (m, 4 H).
LCMS: m/z 245,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário P23: 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4- sulfonamida Etapa A: 1-(2-(Benziloxi) etil)-4-(benziltio)-1H-1,2,3-triazol
[0546] Uma mistura de 4-(benziltio)-1H-1,2,3-triazol (5,9 g, 30,8 mmol), K2CO3 (13 g, 94 mmol) e ((2-bromoetoxi)metil)benzeno (5,5 mL, 34,8 mmol) em MeCN (100 mL) foi agitado à temperatura ambiente por 6 horas e depois aquecido a 55°C por 24 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc (400mL) e água (300 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (300 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 120 g, 0-50% de MTBE/isohexano) para gerar o composto do título (1,71 g, 16%) como um óleo transparente.
[0547] 2-(2-(Benziloxi)etil)-4-(benziltio)-2H-1,2,3-triazol (4,99 g, 48%) e 1- (2-(benziloxi)etil)-5-(benziltio)-1H-1,2,3-triazol (2,07 g, 16%) também foram isolados como óleos claros.
[0548] 1H NMR (CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 7,39-7,19 (m, 10H), 4,50 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H). LCMS; m/z 326,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-(2-(Benziloxi)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4- sulfonamida
[0549] NCS (2,80 g, 20,96 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(2- (benziloxi)etil)-4- (benziltio)-1H-1,2,3-triazol (1,705 g, 5,24 mmol) em AcOH (20 mL) e água (10 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora e depois particionada entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 60 mL) e salmoura (100 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada para gerar cloreto 1-(2-(benziloxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4- sulfonil bruto. Uma solução de cloreto de 1-(2-(benziloxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4- sulfonil em bruto em DCM (5 mL) foi adicionada a uma solução de bis(4- metoxibenzil)amina (1,48 g, 5,75 mmol) e piridina (5 mL) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquoso 0,1 M (2 x 20 mL), seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (964 mg, 34%) como um óleo amarelo.
[0550] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 3H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,08 - 7,01 (m, 4H), 6,85 - 6,77 (m, 4H), 4,67 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 3,88 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H).
[0551] LCMS; m/z 523,4 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 1-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4- sulfonamida
[0552] Uma mistura de 1-(2-(benziloxi)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- 1,2,3-triazol-4-sulfonamida (964 mg, 1,845 mmol) e 5% de Pd-C (189 mg, 0,037 mmol) Tipo 87L (58,5% de umidade) em EtOH (4 mL) foi hidrogenado a 3 bar por 16 horas. Depois a mistura foi filtrada através de Celite ® e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (717 mg, 78%) como um óleo incolor.
[0553] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 4H), 6,85 - 6,79 (m, 4H), 5,12 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,26 (s, 4H), 3,83 (app. q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 6H).
[0554] LCMS; m/z 433,3 (M+H)+ (ES+).
Etapa D: 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4- sulfonamida
[0555] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2,2,2-trifluoro-N- metil-N-(2-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)etil)acetamida (Intermediário P12, Etapa A) de 1-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamida e dimetilamina (2 M em THF) para gerar o composto do título (151 mg, 17%) como um óleo amarelo.
[0556] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 4H), 6,86 - 6,78 (m, 4H), 4,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,26 (s, 4H), 3,73 (s, 6H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H). LCMS; m/z 460,5 (M+H)+ (ES+). Etapa E: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamida
[0557] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidin-3-il)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) a partir de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamida para gerar o composto do título (53 mg, 71%) como um óleo incolor.
[0558] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 4,53 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H).
[0559] LCMS; m/z 220,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P24: 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-(2-(Benziloxi)etil)-3-(benziltio)-1H-1,2,4-triazol
[0560] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamida (Intermediário P23, Etapa A) a partir de 3-(benziltio)-1H-1,2,4-triazol para gerar o composto do título (1,69 g, 43%) como um óleo incolor. O 4-(2-(benziloxi)etil)-3-(benziltio)-4H-1,2,4-triazol (1,08 g, 28%) também foi isolado como um óleo incolor.
[0561] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 7,43 - 7,16 (m, 10H), 4,46 (s, 2H), 4,37 - 4,30 (m, 4H), 3,76 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
[0562] LCMS; m/z 326,3 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1- (2- (Benziloxi) etil) -N, N-bis (4-metoxibenzil) -1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida
[0563] NCS (2,77 g, 20,74 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(2- (benziloxi)etil)-3- (benziltio)-1H-1,2,4-triazol (1,687 g, 5,18 mmol) em AcOH (20 mL) e água (10 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora e depois particionada entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 (2 x 60 mL) e salmoura (100 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada para gerar cloreto de 1-(2-(benziloxi)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil bruto. Uma solução de cloreto de 1-(2-(benziloxi)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil bruto bruto (1,56 g, 5,17 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada a uma solução de bis(4- metoxibenzil)amina (1,46 g, 5,67 mmol) e piridina (5 mL) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquoso 0,1 M (2 x 20 mL), seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-100% de EtOAc/isohexano e após 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (725 mg, 24%) como um óleo amarelo.
[0564] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 5H), 7,06 - 6,99 (m, 4H), 6,85 - 6,77 (m, 4H), 4,55 - 4,49 (m, 4H), 4,27 (s, 4H), 3,83 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H).
[0565] LCMS; m/z 523,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 1-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida
[0566] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2-hidroxietil)- N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamida (Intermediário P23, Etapa C) de 1-(2-(benziloxi)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (294 mg, 46%) como um óleo incolor.
[0567] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 4H), 6,86 - 6,80 (m, 4H), 5,09 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,78 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,73 (s, 6H).
[0568] LCMS; m/z 433,4 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida
[0569] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2,2,2-trifluoro-N- metil-N-(2-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)etil)acetamida (Intermediário P12, Etapa A) de 1-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida e dimetilamina (2 M em THF) para gerar o composto do título (157 mg, 43%) como um óleo amarelo.
[0570] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 4H), 6,86 - 6,79 (m, 4H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,73 (s, 6H), 2,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H).
[0571] LCMS; m/z 460,3 (M+H)+ (ES+). Etapa E: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
[0572] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidin-3-il)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) a partir de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (57 mg, 79%) como um óleo incolor.
[0573] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 4,53 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H).
[0574] LCMS; m/z 220,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P25: 1-(1-Metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: N, N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0575] A uma solução de 1-metilpiperidina-4-ol (0,156 g, 1,355 mmol) em THF (4 mL) a 0°C foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,293 mL, 1,678 mmol) e cloreto de metanossulfonil (0,111 mL, 1,420 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas antes de uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil) -1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) (0,5 g, 1,290 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado. Adicionou-se Cs2CO3 (1,261 g, 3,87 mmol) à mistura, aqueceu-se a 60°C e agitou-se por 16 horas. A mistura foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 12 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar uma mistura de regioisômeros (17% de regioisômero). O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 4 g, 0-10% (0,7 M amônia/MeOH)/DCM) para gerar o composto do título (110 mg, 18 %) como um óleo incolor.
[0576] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 4H), 6,84 - 6,78 (m, 4H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,10 - 1,94 (m, 6H).
[0577] LCMS; m/z 485,4 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1- (1-metilpiperidina-4-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0578] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) a partir de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(1-metilpiperidina-4-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (50 mg, 84%) como um sólido branco.
[0579] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 1H), 2,95 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22 - 1,97 (m, 6H).
[0580] LCMS; m/z 245,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P26: 1-(3-(Dimetilamino)propil)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-(3-Hidroxipropil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0581] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermediário P1, Etapa D) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 3-bromopropano-1-ol para gerar o composto do título (1,13 g, 59%) como um óleo incolor.
[0582] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 - 6,96 (m, 4H), 6,86 - 6,77 (m, 4H), 6,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 1,98 - 1,90 (m, 2H).
[0583] LCMS; m/z 468,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 1-(3-(Dimetilamino)propil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0584] Preparado de acordo com o procedimento geral de N, N-bis(4- metoxibenzil)-1-(2-(pirrolidina-1-il) etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P3, Etapa B) de 1-(3-hidroxipropil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida e dimetilamina 2 M em THF para gerar o composto do título (383 mg, 33%) como um óleo amarelo espesso.
[0585] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 4H), 6,85 - 6,76 (m, 4H), 6,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 6H), 3,72 (s, 6H), 2,21 - 2,07 (m, 8H), 1,97 - 1,85 (m, 2H).
[0586] LCMS; m/z 473,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0587] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) a partir de 1-(3- (dimetilamino)propil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (168 mg, 85%) como um óleo amarelo pálido.
[0588] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 6,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,96 - 1,84 (m, 2H).
[0589] LCMS; m/z 233,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário P27: 1-(2-cianopropano-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-(1-Cianometil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0590] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermediário P1, Etapa D) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 2-bromopropanonitrila para gerar o composto do título (1,48 g, 81%) como um sólido branco.
[0591] 1H NMR (CDCl3) δ 7,66 (d, J =2,5Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 4H), 6,84- 6,80 (m, 4H), 6,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,35 (q, J = 7,3Hz, 1H), 4,36 (s, 4H), 3,81 (s, 6H), 1,95 (d, J = 7,3Hz, 3H).
[0592] LCMS; m/z 463,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 1-(2-cianopropano-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0593] Foi adicionado NaH (120 mg, 3,00 mmol) (60% em óleo mineral) a uma solução de 1-(1-cianoetil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (1,25 g, 2,84 mmol) em DMF (20 mL) arrefecido em um banho de gelo. A mistura foi agitada durante 20 minutos e depois foi adicionado iodeto de metilo (230 µL, 3,68 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas e depois aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi suprimida com água, depois particionada entre EtOAc (100 mL) e salmoura a 10% (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0- 50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,08 g, 80%) como um sólido branco.
[0594] 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,84- 6,80 (m, 4H), 6,76 (d, J = 2,5Hz, 1H), 4,36 (s, 4H), 3,81 (s, 6H), 2,00 (s, 6H).
[0595] LCMS; m/z 477,2 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: 1-(2-cianopropano-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0596] 1-(2-Cianopropan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (693 mg, 1,525 mmol) foi dissolvido em TFA (5 mL) e agitado por 17 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-10% de MeOH/DCM, eluição a 5%) para gerar o composto do título (0,24 g, 66%) como um sólido branco.
[0597] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 6,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,01 (s, 6H).
[0598] LCMS; m/z 215,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário P28: 1-(Cianometil)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-(Cianometil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0599] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il) -N, N-dimetilacetamida (Intermediário P1, Etapa D) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 2-bromoacetonitrila para gerar o composto do título (0,41 g, 72%) como um sólido cristalino incolor.
[0600] 1H NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 4H), 6,83 - 6,78 (m, 4H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,34 (s, 4H), 3,79 (s, 6H).
[0601] LCMS; m/z 449 (M+Na)+ (ES+), 425 (M-H)- (ES-). Etapa B: 1-(cianometil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0602] 1-(Cianometil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,41 g, 0,913 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite e depois concentrada in vacuo. Foi adicionado DCM (3 mL), seguido de iso-hexanos (15 mL), resultando na precipitação do composto do título (158 mg, 92%) como um sólido marrom pálido que foi seco in vacuo por 3 horas.
[0603] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H).
[0604] LCMS; m/z 187 (M+H)+ (ES+), 185 (M-H)- (ES-). Intermediário P29: 1-(Oxazol-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(oxazol-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-
sulfonamida
[0605] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il) -N, N-dimetilacetamida (Intermediário P1, Etapa D) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 2-(clorometil)oxazol para gerar o composto do título (523 g, 83%) como um sólido cristalino incolor.
[0606] 1H NMR (CDCl3) δ 7,68 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 4H), 6,79 - 6,72 (m, 4H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,78 (s, 6H).
[0607] LCMS; m/z 491 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 1-(Oxazol-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0608] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- cianopropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P27, Etapa C) a partir de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(oxazol- 2-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para dar o composto do título (146 mg, 59%) como um sólido cristalino incolor.
[0609] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,25 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H). Intermediário P30: 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis-(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0610] A uma solução de cloreto de 1-etil-1H-pirazol-3-sulfonil (41,0 g, 210 mmol) em THF (400 mL) foi adicionado TEA (63,9 g, 631 mmol) e bis (4- metoxibenzil)amina (10,8 g 42,1 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi diluída com água fria (800 mL) e extraída com EtOAc (3x800 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% NH3 em água/MeCN) para produzir o composto do título (18,7 g, 21%) como um óleo amarelo.
[0611] 1H NMR (CDCl3) δ 7,44 (d, 1H), 7,06 (d, 4H), 6,77 (d, 4H), 6,64 (d, 1H), 4,32 (s, 4H), 4,27-4,21 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 1,52 (t, 3H).
[0612] LCMS: m/z 416,1 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-((Dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0613] Uma solução den-BuLi (2,5 M em hexanos) (3 mL, 7,50 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 1-etil-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida ( 3 g, 7,22 mmol) em THF (45 mL) a -78 ° C. A reação foi agitada durante 1 hora e, em seguida, foi adicionado iodeto de N,N- dimetilmetilenoimónio (2,67 g, 14,44 mmol). A mistura de reação foi deixada a - 78°C por 1 hora, suprimida com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em SiO2 (coluna de 120 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (1,75 g, 49%) como um sólido amarelo.
[0614] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 - 6,99 (m, 4H), 6,85 - 6,78 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 6H), 3,72 (s, 6H), 3,47 (s, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0615] LCMS; m/z 473,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0616] 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (1,75 g, 3,70 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 16 horas, concentrada in vacuo, suspensa em tolueno (5 mL) e concentrada novamente. O resíduo foi dissolvido numa mistura de DCM (10 mL) e MeOH (20 mL). Foi adicionado SCX (14 g) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O SCX foi separado por filtração e lavado com MeOH (3 x 10 mL) e depois o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em MeOH. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (705 mg, 81%) como um sólido branco.
[0617] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0618] LCMS; m/z 233,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P31: 1-(1-isopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-il)-N,N,N- trimetiletano-1-amínio 2,2,2-trifluoroacetato Etapa A: N,N-Bis-(4-metoxibenzil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0619] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-bis-(4- metoxibenzil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P30, Etapa A) a partir de cloreto de 1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonil para gerar o composto do título (16,6 g, 80%) como um sólido branco.
[0620] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 - 6,96 (m, 4H), 6,85 - 6,76 (m, 4H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,61 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[0621] LCMS; m/z 452,2 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 5-(1-hidroxietil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-
sulfonamida
[0622] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) a partir de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1- isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida e acetaldeído para gerar o composto do título (2,14 g, 65%) como um sólido branco.
[0623] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,07 - 6,99 (m, 4H), 6,84 - 6,78 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 5,49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4,96 - 4,76 (m, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
[0624] LCMS; m/z 496,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: 5-(1-(Dimetilamino)etil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0625] 5-(1-Hidroxietil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida(1 g, 2,112 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,103 mL, 6,33 mmol) foram dissolvidos em THF (20 mL) e arrefecidos a 0°C. Foi adicionado MsCl (0,327 mL, 4,22 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Adicionaram-se dimetilamina (2 M em THF) (10 mL, 20,00 mmol) e KI (0,175 g, 1,056 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente no fim de semana. A mistura foi concentrada até à secura e o resíduo amarelo foi particionado entre água (20 mL) e EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e evaporadas para produzir um óleo amarelo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em SiO 2 (coluna de 40 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o produto impuro (800 mg) como um óleo marrom. O produto impuro foi carregado em uma coluna de SCX (4 g) em MeOH.
A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 0,7 M em MeOH. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (555 mg, 52%) como um óleo amarelo.
[0626] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,07 - 6,96 (m, 4H), 6,86 - 6,76 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 4,93 - 4,84 (m, 1H), 4,21 (s, 4H), 4,01 - 3,90 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 2,13 (s, 6H), 1,43 - 1,32 (m, 6H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[0627] LCMS; m/z 501,5 (M+H)+ (ES+). Etapa D: iodeto de 1- (3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-1H- pirazol-5-il)-N,N,N-trimetiletano-1-aminio
[0628] MeI (0,139 mL, 2,217 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-(1-(dimetilamino)etil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (555 mg, 1,109 mmol) em MeCN (7,5 mL). A mistura da reação foi então agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado incolor resultante foi coletado por filtração, lavado com MeCN (5 mL) e seco sob vácuo para gerar o composto do título (241 mg, 34%) como um sólido incolor. O filtrado e a lavagem foram combinados e concentrados para gerar material adicional (450 mg, 60%) como um sólido amarelo.
[0629] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,26 (s, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 4H), 6,88 - 6,80 (m, 4H), 5,13 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 1H), 4,31 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,02 (s, 9H), 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[0630] LCMS; m/z 515,5 (M)+ (ES+). Etapa E: 1-(1-isopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-il)-N,N,N-trimetiletano-1- amínio 2,2,2-trifluoroacetato
O O O O
N S PMB N S N NH2 O + I N N PMB N N O CF3
[0631] Iodeto de 1- (3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil) sulfamoil) -1-isopropil-1H- pirazol-5-il)-N,N,N-trimetiletan-1-aminio (150 mg, 0,233 mmol) foi dissolvido em DCM (1,5 mL) e TFA (1,5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, suspensa em tolueno (5 mL) e concentrada novamente. O produto bruto foi dissolvido em MeOH, filtrado e seco sob vácuo para gerar o composto do título (100 mg, 99%) como um sólido.
[0632] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,52 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,22 - 5,08 (m, 1H), 5,08 - 4,98 (m, 1H), 3,04 (s, 9H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[0633] LCMS; m/z 275,4 (M)+ (ES+). Intermediário P32: N,N,N-Trimetil-1-(1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- il)etano-1-amínio 2,2,2-trifluoroacetato Etapa A: N,N-Bis-(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0634] Uma solução de cloreto de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil (13,0 g, 72,0 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionada lentamente a uma solução de bis-(4- metoxibenzil)amina (20 g, 78 mmol) e trietilamina (20 mL, 143 mmol) em DCM (250 mL) arrefecido em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 30 minutos, aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi lavada com água (200 mL), ácido clorídrico (aquoso, 1 M, 200 mL) e água (200 mL), depois seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com TBME (250 mL), filtrado e depois purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 330 g, coluna de 0-60% de EtOAc/iso-hexano) para gerar o composto do título (27,7 g, 93%) como um sólido branco.
[0635] 1H NMR (CDCl3) δ 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,11-7,07 (m, 4 H), 6,81-6,77 (m, 4 H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,33 (s, 4 H), 3,99 (s, 3 H) e 3,81 (s, 6 H).
[0636] LCMS; m/z 402 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(1-hidroxietil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-
sulfonamida
[0637] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) a partir de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida e acetaldeído para gerar o composto do título (1,9 g, 38%) como um óleo incolor.
[0638] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,11 – 6,90 (m, 4H), 6,86 – 6,74 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 5,49 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,86 (dt, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa C: 5-(1-(Dimetilamino) etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H - pirazol-3-sulfonamida
[0639] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(1- (dimetilamino) etil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P31, Etapa C) de 5-(1-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida e dimetilamina 2 M em THF para gerar o composto do título (0,39 g, 96%) como um óleo viscoso amarelo muito pálido.
[0640] LCMS; m/z 473,5 (M+H)+ (ES+). Etapa D: iodeto de 1-(3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H- pirazol-5-il)-N,N,N-trimetilmetanamina
[0641] Preparado de acordo com o procedimento geral de iodeto de 1-(3- (N,N-bis(4-metoxibenzil) sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N,N,N-trimetiletan-
1-aminio (Intermediário P31, Etapa D) de 5-(1-(dimetilamino) etil)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (435 mg 82%) como um sólido amarelo.
[0642] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,28 (s, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 4H), 6,87 - 6,81 (m, 4H), 5,04 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,02 (s, 9H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[0643] LCMS; m/z 487,4 (M)+ (ES+). Etapa E: N,N,N-Trimetil-1-(1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-il)etano-1- amínio 2,2,2-trifluoroacetato
[0644] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1-isopropil-3- sulfamoil-1H-pirazol-5-il)-N,N,N-trimetiletano-1-aminium 2,2,2-trifluoroacetato (Intermediário P31, Etapa E) de 1-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil- 1H-pirazol-5-il)-N,N,N-trimetilmetanamina, para gerar o composto do título (70 mg, 101%) como um óleo laranja.
[0645] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,51 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,04 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,04 (s, 9H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[0646] LCMS; m/z 247,3 (M)+ (ES+). Intermediário P33: 1-Ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 1-Ciclopropil-5- (1-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0647] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de 1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-
1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P22, Etapa D) e acetaldeído para gerar o composto do título (0,61 g, 31%) como um óleo laranja.
[0648] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 - 7,01 (m, 4H), 6,83 - 6,78 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 5,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,01 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,18 - 0,95 (m, 4H).
[0649] LCMS; m/z 494,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 1-Ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0650] Foi adicionado MsCl (0,11 mL, 1,47 mmol) a uma solução de 1- ciclopropil-5-(1-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil) -1H-pirazol-3-sulfonamida (0,60 g, 1,221 mmol) e DIPEA (0,30 mL, 1,71 mmol) em DCM anidro (6 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 0°C. Então a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A reação foi suprimida por adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL), depois diluída com DCM (40 mL), e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com mais partes de DCM (2 x 40 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada (20 mL), H2O (20 mL) e salmoura (20 mL), secas sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para produzir um óleo laranja (0,523 g). O óleo foi dissolvido em THF anidro (4 mL) à temperatura ambiente, tratado com dimetilamina (2 M em THF) (2,27 mL, 4,55 mmol), aquecido a 50°C e agitado durante a noite. A mistura foi transferida para um frasco de microondas e agitada a 60°C no fim de semana. A mistura foi suprimida com NaHCO3 aquoso (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 mL), foi adicionado SCX (~ 8 g) e a suspensão foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi transferida para um cartucho, lavada com MeOH e o produto foi eluído com NH 3
0,7 M em MeOH para gerar o composto do título (217 mg, 81%) como um óleo marrom.
[0651] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 6,53 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,91 - 3,82 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 - 1,09 (m, 1H), 1,08 - 1,01 (m, 2H), 1,01 - 0,92 (m, 1H).
[0652] LCMS; m/z 499,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 1-Ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0653] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) a partir de 1-ciclopropil- 5-(1-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (103 mg, 80%) como um óleo marrom.
[0654] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23 - 1,15 (m, 1H), 1,08 - 0,96 (m, 3H).
[0655] LCMS; m/z 259,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P34: 5- (1-(Azetidina-1-il)propil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 1-Ciclopropil-5- (1-hidroxipropil)-N,N-bis-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0656] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de 1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-
1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P22, Etapa D) e propionaldeído para gerar o composto do título (0,50 g, 39%) como um óleo laranja.
[0657] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,04 - 7,00 (m, 4H), 6,83 - 6,78 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 5,48 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,76 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,16 - 0,95 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[0658] LCMS; m/z 508,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 5- (1-(Azetidina-1-il) propil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0659] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-ciclopropil-5- (1- (dimetilamino) etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P33, Etapa B) de 1-ciclopropil-5-(1-hidroxipropil)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida e azetidina para gerar o composto do título como um óleo amarelo pálido (178 mg, 72%).
[0660] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,47 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,96 - 3,87 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,68 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 3,10 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,03 - 2,96 (m, 2H), 1,99 - 1,85 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 1H), 1,14 - 0,98 (m, 4H), 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[0661] LCMS; m/z 525,5 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: 5-(1-(Azetidina-1-il)propil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0662] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidin-3-il)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(1-(azetidina-1- il)propil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título como uma espuma branca (70 mg, 78%).
[0663] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 8.0, 4,1 Hz, 1H), 3,11 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,93 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 1H), 1,62 - 1,49 (m, 1H), 1,23 - 1,13 (m, 1H), 1,12 - 1,00 (m, 3H), 0,70 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[0664] LCMS; m/z 285,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P35: 1-Ciclopropil-5-(1- (dimetilamino) propil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 1-Ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)propil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0665] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-ciclopropil-5- (1-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P33, Etapa B) de 1-ciclopropil-5-(1-hidroxipropil)-N,N-bis (4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P34, Etapa A) e dimetilamina (2 M em THF) para gerao composto do título (147 mg, 62%) como um óleo castanho.
[0666] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,55 (s, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 2,14 (s, 6H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,76 - 1,63 (m, 1H), 1,16 - 0,94 (m, 4H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[0667] LCMS; m/z 513,5 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-Ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)propil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0668] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3-
il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) a partir de 1-ciclopropil- 5-(1-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (77 mg, 100%) como um sólido castanho.
[0669] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,86 (dd, J = 9,2, 5,4 Hz, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 1H), 1,20 - 1,11 (m, 1H), 1,11 - 0,98 (m, 3H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[0670] LCMS; m/z 273,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P36: 5-(1-(Azetidina-1-il)etil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-(1-(Azetidina-1-il)etil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0671] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-ciclopropil-5- (1-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P33, Etapa B) de 1-ciclopropil-5-(1-hidroxietil)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P33, Etapa A) e azetidina para gerar o composto do título como um óleo amarelo pálido (246 mg, 91%).
[0672] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,44 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,92 - 3,81 (m, 1H), 3,77 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,16 - 3,00 (m, 4H), 1,93 (p, J = 6,9 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,15 - 0,95 (m, 4H).
[0673] LCMS; m/z 511,5 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(1-(Azetidina-1-il)etil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0674] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3-
il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(1-(azetidina-1- il)etil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o título do composto (108 mg, 86 %) como uma espuma bege.
[0675] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 1H), 3,77 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,16 - 3,02 (m, 4H), 1,93 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,16 - 1,01 (m, 4H).
[0676] LCMS; m/z 271,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P37: 5- (1- (Azetidina-1-il) etil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, enantiômero A e Intermediário P38: 5-(1-(Azetidina-1-il)etil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, enantiômero B Enantiomero A Enantiomero B
[0677] Preparado por resolução quiral de 5-(1-(azetidina-1-il) etil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P63): racêmico 5-(1-(azetidina-1-il)etil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P63) (16 g) foi separado por SFC para produzir o Intermediário P37, Enantiômero A (5,45 g, 98,34% ee) e Intermediário P38, Enantiômero B (5,49 g, 99,72% ee). Método de separação SFC: Instrumento: Waters UPC2 analítico SFC (SFC-H) Coluna: ChiralPak AD, 150 × 4,6mm ID, 3µm Fase móvel: A para CO2 e B para MeOH (0,05% DEA) Gradiente: B 5-40% Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Contrapressão: 100 bar Temperatura da Coluna: 35 °C Comprimento de onda: 220 nm
[0678] Intermediário P37: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,39 (br s, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80-3,60 (m, 1H), 3,18-2,96 (m, 4H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,10 (s, 3H).
[0679] LCMS; m/z 245.0 (M+H)+ (ES+).
[0680] SFC: tempo de retenção: 3,026 min. Intermediário P38: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,36 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75-3,61 (m, 1H), 3,10-2,96 (m, 4H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,13 (d, 3H).
[0681] LCMS; m/z 245.0 (M+H)+ (ES+).
[0682] SFC: tempo de retenção: 3,132 min. Intermediário P39: 5-((Dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 5-((Dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0683] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P32, Etapa A) e N-metil-N- metilenometanamina para gerar o composto do título (1,9 g, 38%) como um óleo incolor.
[0684] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,07 - 7,01 (m, 4H), 6,84 - 6,78 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 4,21 (s, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,47 (s, 2H) e 2,16 (s, 6H).
[0685] LCMS; m/z 459,8 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-((Dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0686] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5- ((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (337 mg, 79%) como um sólido branco.
[0687] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,36 (br s, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,32 (s, 2H) e 2,23 (s, 6H).
[0688] LCMS; m/z 219,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P40: 1-Metil-5-(1-(3-metilazetidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-metil-5-(1-(3-metilazetidina-1-il)etil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0689] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(1- (dimetilamino)etil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P31, Etapa C) de 5-(1-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P32, Etapa B) e cloridrato de 3- metilazetidina para gerar o composto do título (867 mg, 67%) como um óleo amarelo.
[0690] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,43 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,59 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 3,21 - 3,14 (m, 1H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[0691] LCMS; m/z 499,5 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-Metil-5-(1-(3-metilazetidina-1-il)etil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0692] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-metil-5-(1-(3-metilazetidina-1-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (283 mg, 66%) como um sólido castanho claro.
[0693] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 2,64 (app. q, J = 6,8
Hz, 2H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[0694] LCMS; m/z 259,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P41: 5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 1-Ciclopropil-5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0695] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de 1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P22, Etapa D) e morfolina-4-carbaldeído para gerar o composto do título (732 mg, 33%) como um óleo incolor que solidificou lentamente.
[0696] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 1,14 (s, 2H), 1,13 - 1,11 (m, 2H).
[0697] LCMS; m/z 456,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0698] A uma solução de 1-ciclopropil-5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (730 mg, 1,603 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado cloridrato de azetidina (300 mg, 3,21 mmol), trietilamina (0,44 mL, 3,16 mmol) e peneiras moleculares 4Å. A mistura foi agitada durante 1 hora antes da adição de NaBH (OAc)3 (509 mg, 2,404 mmol) e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de Celite® com EtOAc e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL), foi adicionado SCX e a suspensão foi agitada por 30 minutos e transferida para um cartucho. O sólido foi lavado com MeOH e o produto foi eluído com 0,7 M NH3 em MeOH. O solvente foi evaporado para gerar o composto do título (691 mg, 84%) como um óleo amarelo pálido.
[0699] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,50 (s, 1H), 4,17 (s, 4H), 3,76 - 3,70 (m, 7H), 3,68 (s, 2H), 3,18 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2,00 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1,04 (s, 2H), 1,02 (s, 2H).
[0700] LCMS; m/z 497,6 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0701] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(azetidina-1-ilmetil)- 1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o título do composto (345 mg, 95%) como um bege sólido.
[0702] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,36 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 4H), 3,26 - 3,16 (m, 3H), 2,01 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1,11 - 0,97 (m, 4H).
[0703] LCMS; m/z 257,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P42: 5 - ((Dimetilamino) metil)-1-neopentil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-neopentil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0704] Uma mistura de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) (500 mg, 1,290 mmol), K2CO3 (360 mg, 2,60 mmol), KI
(214 mg, 1,290 mmol) e 1-bromo-2,2-dimetilpropano (300 mg, 1,986 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecido a 100°C por 24 horas. A mistura foi arrefecida e particionada entre EtOAc (80 mL) e água (60 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-40% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (426 mg, 69%) como um óleo.
[0705] 1H NMR (CDCl3) δ 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,11-7,07 (m, 4H), 6,80- 6,76 (m, 4H), 6,68 (d, J = 2,3Hz, 1H), 4,34 (s, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 0,97 (s, 9H). Etapa B: 5-((Dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-neopentil-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0706] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-neopentil- 1H-pirazol-3-sulfonamida e N-metil-N-iodeto de metilenometanamina para gerar o composto do título (198 g, 42%) como um óleo incolor.
[0707] 1H NMR (CDCl3) δ 7,14 - 7,06 (m, 4H), 6,83 - 6,75 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 4,36 (s, 4H), 4,13 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,76 (s, 2H), 2,42 (s, 6H), 0,97 (s, 9H).
[0708] LCMS; m/z 515,3 (M+H)+ (ES+); 513,5 (M-H)- (ES-). Etapa C: 5-((Dimetilamino)metil)-1-neopentil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0709] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-
((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-neopentil-1H-pirazol-3- sulfonamida para gerar o composto do título (94 mg, 90%) como um óleo incolor.
[0710] 1H NMR (CDCl3) δ 6,60 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 0,99 (s, 9H).
[0711] LCMS; m/z 275,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P43: 5-(1-(Dimetilamino) ciclopropil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-N,N-dimetil-1H- pirazol-5-carboxamida
[0712] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1-isopropil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P31, Etapa A) e cloreto de carbamoílo para gerar o composto do título (0,6 g, 50%) como um goma amarela.
[0713] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,09 - 6,98 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 6,85 - 6,77 (m, 4H), 4,69 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,01 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0714] LCMS; m/z 523,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 5-(1-(Dimetilamino)ciclopropil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0715] Brometo de etilmagnésio 1 M em THF (2,0 mL, 2,000 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 20 segundos a uma solução agitada de 3- (N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-N,N-dimetil-1H-pirazol-5- carboxamida (0,5 g, 0,999 mmol) e 1 M de triisopropoxi(metil)titânio (1,2 mL,
1,200 mmol) em THF (15 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi então deixada para agitar à temperatura ambiente durante 23 horas. A mistura de reação foi suprimida com água (5 mL) e a mistura de reação filtrada. O filtrado foi particionado entre EtOAc (30 mL) e salmoura (50 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e evaporadas até à secura. O produto em bruto foi carregado numa coluna de SCX (3 g) em 9: 1 DCM: MeOH. A coluna foi lavada com MeOH: DCM (1: 9) e depois o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em MeOH/DCM (1: 9). A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,37 g, 52%) como um sólido amarelo pálido.
[0716] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,07 - 6,95 (m, 4H), 6,82 - 6,73 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 4,92 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,06 - 0,97 (m, 2H), 0,86 - 0,77 (m, 2H).
[0717] LCMS; m/z 513,3 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(1-(Dimetilamino)ciclopropil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0718] 5-(1-(Dimetilamino)ciclopropil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (0,37 g, 0,520 mmol) foi dissolvido em TFA (5 mL) e agitado em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura foi evaporada até à secura, dissolvida em 9: 1 DCM: MeOH e carregada em SCX (2 g). A coluna foi lavada com 9: 1 DCM: MeOH (20 mL), depois o produto foi eluído com 0,7NH3 in 1: 9 MeOH: DCM (20 mL). A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o produto em bruto como um sólido amarelo pálido. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (79 mg, 55%) como um sólido branco.
[0719] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,36 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,92 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,10 - 0,96 (m, 2H), 0,86 - 0,73 (m,
2H).
[0720] LCMS; m/z 273,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P44: 5-(2-(Dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-(2-Hidroxietil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0721] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1-isopropil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P31, Etapa A) e oxirano (2,5 M in THF) para gerar o título do comspoto (1,33 g, 56%) como um óleo amarelo.
[0722] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 - 6,97 (m, 4H), 6,85 - 6,78 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 4,87 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,68 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0723] LCMS; m/z 496,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 5-(2-(Dimetilamino)etil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0724] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2,2,2-trifluoro-N- metil-N-(2-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)etil)acetamida (Intermediário P12, Etapa A) de 5-(2-hidroxietil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida e dimetilamina (2 M em THF)para gerar o composto do título (162 mg, 61%) como um óleo incolor.
[0725] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 - 6,97 (m, 4H), 6,86 - 6,77 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 4,65 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz,
2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[0726] LCMS; m/z 501,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(2-(Dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0727] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(2- (dimetilamino)etil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (55 mg, 84%) como um óleo incolor.
[0728] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,31 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,61 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 6H). tripleto de CH2 não foi observado, sob DMSO.
[0729] LCMS; m/z 261,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P45: 5- (2- (Dimetilamino)propan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: Etil 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato
[0730] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-bis-(4- metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P32, Etapa A) de etil 3-(clorosulfonil)-1-metil-1H -pirazol-5-carboxilato para gerar o composto do título (15,9 g, 91%) como um sólido branco.
[0731] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,19 - 7,00 (m, 5H), 6,85 - 6,77 (m, 4H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25 (s, 4H), 4,15 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0732] LCMS; m/z 496,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 5-(2-Hidroxipropan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0733] Etil 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato (2 g, 3,67 mmol) foi dissolvido em THF seco (70 mL) sob atmosfera de nitrogênio e resfriado a -78 ° C (temperatura do banho). Adicionou-se cloreto de metilmagnésio (3 M em THF) (6,2 mL, 18,60 mmol) por meio de seringa ao longo de 5 minutos e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada no fim de semana. A mistura de reação amarela foi arrefecida em um banho de gelo e suprimida por adição cautelosa de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). Água (20 mL) e EtOAc (80 mL) foram adicionados e as fases separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentrados in vacuo para produzir um óleo amarelo pálido. O produto bruto foi carregado em sílica e purificado por cromatografia em SiO2 (coluna de 40 g, 0-70% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,56 g, 87%) como um sólido cristalino incolor após a secagem no dessecador durante a noite.
[0734] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,41 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,21 (s, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
[0735] LCMS; m/z 482,1 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: 5-(2-Aminopropan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0736] A uma mistura de 5-(2-hidroxipropan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (1 g, 2,176 mmol) e azidotrimetilsilano (0,58 mL, 4,37 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado BF3.OEt2 (4 mL, 15,07 mmol) via seringa. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi suprimida com NaHCO3 aquoso (30 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo para produzir um óleo marrom. O resíduo foi dissolvido em EtOH (45 mL) e hidrogenado usando um H-Cube (10% Pd/C a 35°C, 1 ciclo). Após evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em SCX com MeOH, lavado com MeOH e o produto foi eluído com 0,7 M NH 3 em MeOH para produzir o composto do título (322 mg, 29%) como um óleo incolor claro.
[0737] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,36 (s, 1H), 4,21 (s, 4H), 4,12 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 2,00 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).
[0738] LCMS; m/z 459,2 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 5-(2-(Dimetilamino)propan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0739] Uma mistura de 5-(2-aminopropan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (320 mg, 0,698 mmol), formaldeído (37% em H 2O, 10% de MeOH) (1,1 mL, 14,77 mmol) e ácido fórmico (0,54 mL, 14,08 mmol) foi agitado a 60°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (15 mL), basificada com NaOH aquoso 2 M (2 mL) e diluída H2O (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. Ao resíduo foi adicionado SCX e a mistura foi agitada por 30 minutos antes de ser transferida para um cartucho. A suspensão foi lavada com MeOH e o produto subsequentemente eluído com NH3 0,7 M em MeOH. O solvente foi evaporado para gerar o composto do título (275 mg, 75%) como um óleo amarelo pálido.
[0740] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,36 (s, 1H), 4,21 (s, 4H), 4,06 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 2,08 (s, 6H), 1,31 (s, 6H).
[0741] LCMS; m/z 487,6 (M+H)+ (ES+). Etapa E: 5-(2-(Dimetilamino)propan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0742] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(2- (dimetilamino)propan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida para gerar o composto do título (135 mg, 78%) como um óleo amarelo pegajoso.
[0743] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,32 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,34 (s, 6H).
[0744] LCMS; m/z 247,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P46: 1-(terc-Butil)-5-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 1-(terc-Butil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0745] A uma solução de cloreto de 1-(terc-butil)-1H-pirazol-3-sulfonil (40 g, 179,6 mmol) em THF (400 mL) foi adicionado TEA (54,53 g, 538,9 mmol, 75,00 mL) e bis(4-metoxibenzil)amina (13,87 g, 53,9 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em H2O (1 L) e extraída com EtOAc (3 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (Na 2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo 30: 1 a 2: 1/EtOAc) e depois purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% NH3.H2O/CH3CN) para produzir o composto do título (15 g, 19%) como um óleo amarelo.
[0746] 1H NMR (CDCl3) δ 7,54 (d, 1 H), 7,07 (d, 4 H), 6,77 (d, 4 H), 6,66 (d, 1 H), 4,32 (s, 4 H), 3,79 (s, 6 H) e 1,60 (s, 9 H). Etapa B: 1-(terc-Butil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0747] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de 1-(terc-butil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida e N-metil-N-iodeto de metilenometanamina para gerar o composto do título (266 g, 23%).
[0748] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 - 7,00 (m, 4H), 6,83 - 6,78 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,60 (s, 9H).
[0749] LCMS; m/z 501,6 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 1-(terc-Butil)-5-((dimetilamino) metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0750] 1-(terc-Butil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (266 mg, 0,531 mmol) foi dissolvido em DCM (1,5 mL) e TFA (1,5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, suspensa em tolueno (5 mL) e concentrada novamente. O produto bruto foi carregado numa coluna de SCX (2 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 0,7 M em MeOH. O produto foi adicionalmente purificado por cromatografia SiO2 (coluna de 12 g, 0-10% MeOH/DCM) para gerar o composto do título (30 mg, 19%) como um sólido branco.
[0751] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,42 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,71 (s, 9H).
[0752] LCMS; m/z 261,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P47: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-(terc-butil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 1-(terc-Butil)-5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-
sulfonamida
[0753] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de 1-(terc-butil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P46, Etapa A) e morfolina-4-carbaldeído para gerar o composto do título (713 mg, 31%) como um óleo incolor.
[0754] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 4H), 6,91 - 6,75 (m, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 1,61 (s, 9H).
[0755] LCMS; m/z 494,5 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-(terc-butil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0756] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 1-(terc-butil)-5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida e cloridrato de azetidina para gerar o composto do título (690 mg, 73%) como um óleo branco.
[0757] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 - 6,99 (m, 4H), 6,84 - 6,78 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,16 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2,01 (p, J =
7.0 Hz, 2H), 1,59 (s, 9H).
[0758] LCMS; m/z 513,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-(terc-butil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0759] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(azetidina-1-ilmetil)- 1-(terc-butil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o título do composto (284 mg, 63%).
[0760] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,31 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,18 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2,01 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H).
[0761] LCMS; m/z 273,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P48: 5-((Dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-((Dimetilamino)metil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0762] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1-isopropil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P31, Etapa A) e N-metil-N-iodeto de metilenometanamina para gerar o composto do título (2,43 g, 69%) como um branco sólido.
[0763] 1H NMR (CDCl3) δ 7,13 - 7,04 (m, 4H), 6,83 - 6,76 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 4,86 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 4H), 3,81 (s, 6H), 3,51 (s, 2H) 2,38 (s, 6H), 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[0764] LCMS; m/z 487 (M+H)+ (ES+); 485 (M-H)- (ES-). Etapa B: 5-((Dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0765] 5-((Dimetilamino)metil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida(2,43 g, 4,84 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e TFA (10 mL, 130 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. O solvente de reação foi removido a vácuo. DCM (50 mL) e MeOH (50 mL) foram adicionados juntamente com SCX (25 g, ~ 3 eq). A mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. O SCX foi filtrado e lavado com MeOH (3 x 100 mL). O produto foi então eluído com 0,7 M de amônia em MeOH (3 x 100 mL). A concentração das lavagens amoniacais in vacuo produziu um semi-sólido amarelo pálido. Este resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de DCM/MeOH (9: 1, ~ 10 mL). Depois o produto foi precipitado adicionando um excesso de iso-hexanos (100 mL). Após filtração, o composto do título (1,04 g, 86%) foi isolado como um sólido incolor que foi seco in vacuo e utilizado sem purificação adicional.
[0766] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,78 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0767] LCMS; m/z 247 (M+H)+ (ES+); 245 (M-H)- (ES-). Intermediário P49: N,N,N-Trimetil-1-(1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- il)metanamina 2,2,2-trifluoroacetato Etapa A: 1-(3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)- N,N,N-iodeto de trimetilmetanamina
[0768] MeI (0,136 mL, 2,181 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P39, Etapa A) (500 mg, 1,090 mmol) em MTBE (5 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. MeI adicional (0,136 mL, 2,181 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 48 horas. O precipitado foi filtrado e lavado com MTBE (10 mL) para gerar o composto do título (490 mg, 69%).
[0769] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,12 - 7,03 (m, 5H), 6,87 - 6,78 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 4,26 (s, 4H), 4,04 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,09 (s, 9H).
[0770] LCMS; m/z 473,3 (M)+ (ES+). Etapa B: N,N,N-Trimetil-1-(1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-il)metanamina 2,2,2-trifluoroacetato
I O O O O
N S PMB N S O N NH2 + N N PMB N N O CF3
[0771] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1-isopropil-3- sulfamoil-1H-pirazol-5-il)-N,N,N-trimetiletano-1-aminio 2,2,2-trifluoroacetato (Intermediário P31, Etapa E) de 1-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil- 1H-pirazol-5-il)-N,N,N-iodeto de trimetilmetanamina, para gerar o composto do título (182 mg, 47%) como um sólido castanho.
[0772] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,18 (s, 9H).
[0773] LCMS; m/z 233.0 (M)+ (ES+). Intermediário P50: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-Etil-5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0774] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de 1-etil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P30, Etapa A) e morfolina-4-carbaldeído para gerar o composto do título (960 mg, 45%) como um branco sólido.
[0775] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 4H),
6,85 - 6,79 (m, 4H), 4,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0776] LCMS; m/z 466,3 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-etil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0777] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 1-etil-5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H -pirazol- 3-sulfonamida e cloridrato de azetidina para gerar o composto do título (555 mg, 49%) como um óleo branco.
[0778] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,04 - 6,99 (m, 4H), 6,84 - 6,78 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 6H), 3,72 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 3,14 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1,99 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0779] LCMS; m/z 485,3 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0780] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(azetidina-1-ilmetil)- 1-etil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o título do composto (255 mg, 98%).
[0781] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,21 - 3,10 (m, 4H), 2,00 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0782] LCMS; m/z 245,4 (M+H)+ (ES+).
Intermediário P51: 2,2,2-Trifluoro-N-((1-isopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- il)metil)-N-metilacetamida Etapa A: 5-Formil-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0783] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P31, Etapa A) e morfolina-4-carbaldeído para gerar o composto do título (3,45 g, 80%) como um branco sólido.
[0784] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 4H), 6,86 - 6,80 (m, 4H), 5,34 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[0785] LCMS; m/z 480,3 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 1-Isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-5-((metilamino)metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0786] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida e metilamina (2 M em THF) para gerar o composto do título (388 mg, 68%) como um óleo amarelo.
[0787] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 - 6,98 (m, 4H), 6,84 - 6,78 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 4,78 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,32 (br s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0788] LCMS; m/z 473,3 (M+H)+ (ES+).
Etapa C: N-((3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-5- il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
[0789] A uma solução de 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-5- ((metilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (388 mg, 0,739 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado piridina (0,131 mL, 1,626 mmol) e a mistura foi arrefecida a 0°C. Anidrido trifluoroacético (0,157 mL, 1,108 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 15 minutos antes de aquecer à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi suprimida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e EtOAc (10 mL) e os orgânicos combinados foram secos com MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia SiO2 (coluna de 24 g, 0-100% EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (366 mg, 86%) como um sólido branco.
[0790] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,85 - 6,79 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,70 - 4,62 (m, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,11 - 3,07 (m, 3H), 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[0791] LCMS; m/z 591,3 (M+Na)+ (ES+). Etapa D: 2,2,2-Trifluoro-N-((1-isopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-il)metil)-N- metilacetamida
[0792] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(pirimidina-2- ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P20, Etapa E) de N-((3-(N,N-bis(4-
metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N- metilacetamida para gerar o composto do título (186 mg, 85%) como um sólido marrom.
[0793] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,42 (br s, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,70 - 4,56 (m, 1H), 3,13 - 3,10 (m, 3H), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[0794] LCMS; m/z 329,6 (M+H)+ (ES+). Intermediário P52: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-(Hidroximetil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0795] Uma suspensão de 5-formil-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P51, Etapa A) (500 mg, 1,093 mmol) em MeOH (11 mL) foi tratado com NaBH4 (70,3 mg, 1,858 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois evaporada in vacuo. O produto bruto foi redissolvido em EtOAc (10 mL) e lavado com salmoura (5 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada in vacuo para gerar o composto do título (514 mg, 98%).
[0796] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,04 - 7,00 (m, 4H), 6,83 - 6,79 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 5,48 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,73 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0797] LCMS; m/z 482,3 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0798] Foi adicionado MsCl (62,0 µL, 0,796 mmol) a uma solução de 5- (hidroximetil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (305 mg, 0,663 mmol) e DIPEA (151 µL, 0,862 mmol) em DCM anidro (3 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e solução de NaHCO3 aquosa saturada foi adicionada (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com uma porção adicional de DCM (10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo para produzir o intermediário bruto como um óleo marrom. O intermediário bruto foi redissolvido em THF anidro (3 mL) e azetidina (303 mg, 5,30 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada por 1 hora. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi carregado numa coluna de SCX (2 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 0,7 M em MeOH. O produto foi adicionalmente purificado por cromatografia em SiO2 (coluna de 12 g, 0-10% MeOH/DCM) para gerar o composto do título (212 mg, 55%) como um sólido branco.
[0799] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,03 - 6,98 (m, 4H), 6,84 - 6,79 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 4,74 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,61 (s, 2H), 3,13 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1,99 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0800] LCMS; m/z 499,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0801] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(azetidina-1-ilmetil)- 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o título do composto (91 mg, 94%) como um branco sólido.
[0802] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,71 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,14 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1,99 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0803] LCMS; m/z 259,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P53: 5-(((2,2-Difluoroetil)(metil)amino)metil)-1-isopropil-1H- pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 5-(((2,2-Difluoroetil)(metil)amino)metil)-1-isopropil-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0804] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P51, Etapa A) e 2,2-difluoro-N-cloridrato de metiletilamina para gerar o composto do título (374 mg, 60%) como um óleo incolor.
[0805] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,03 - 6,97 (m, 4H), 6,85 - 6,78 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 6,16 (tt, J = 55,6, 4,2 Hz, 1H), 4,80 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,72 (s, 8H), 2,83 (td, J = 15,6, 4,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0806] LCMS; m/z 537,5 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(((2,2-Difluoroetil)(metil)amino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0807] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(((2,2- difluoroetil)(metil)amino)metil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida para gerar o composto do título (145 mg, 81%) como um sólido branco.
[0808] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,37 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,15 (tt, J = 55,7, 4,3 Hz, 1H), 4,76 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,81 (td, J = 15,6, 4,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0809] LCMS; m/z 297,3(M+H)+ (ES+). Intermediário P54: 5-(((2-Fluoroetil)(metil)amino)metil)-1-isopropil-1H- pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 5-(((2-Fluoroetil)(metil)amino)metil)-1-isopropil-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0810] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P51, Etapa A) e cloridrato de 2-fluoro-N- metiletilamina para gerar o composto do título (279 mg, 48%) como um óleo incolor.
[0811] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 - 6,97 (m, 4H), 6,86 - 6,77 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,83 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,55 (dt, J = 47,8, 4,8 Hz, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 2,68 (dt, J = 28,4, 4,9 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0812] LCMS; m/z 519,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(((2-Fluoroetil)(metil)amino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0813] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(((2-
fluoroetil)(metil)amino)metil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida para gerar o composto do título (129 mg, 100%).
[0814] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,36 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,79 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 47,8, 4,9 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,68 (dt, J = 28,3, 4,9 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0815] LCMS; m/z 279,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P55: 5-(1-(Dimetilamino)ciclopropil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5- carboxamida
[0816] Etil 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato (Intermediário P45, Etapa A ) (2 g, 4,22 mmol) foi suspenso em EtOH (20 mL) e THF (5 mL) e NaOH aquoso a 2 M (4,22 mL, 8,45 mmol). A reação foi deixada para agitar em temperatura ambiente durante 20,5 horas. A reação foi então evaporada até à secura sob pressão reduzida para produzir um sólido branco. O sólido obtido foi suspenso em THF (25 mL) ao qual T3P, 50% em peso de EtOAc (4,8 mL, 8,06 mmol), dimetilamina 2 M em THF (2,5 mL, 5,00 mmol) e DIPEA (1,4 mL, 8,02 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 90 h. Foi obtido um gel, então THF adicional (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 17 horas adicionais. T3P adicional, 50% em peso de EtOAc (4,8 mL, 8,06 mmol), DIPEA (1,4 mL, 8,02 mmol) e dimetilamina 2 M em THF (2,5 mL, 5,00 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 24 horas a temperatura ambiente. A mistura foi suprimida com HCl aquoso 1 M (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso 1 M (50 mL), seca (MgSO 4), filtrada e concentrada até à secura para produzir um óleo amarelo. O óleo amarelo foi dissolvido em THF (25 mL) e dimetilamina 2 M em THF (2,5 mL, 5,00 mmol), DIPEA (1,4 mL, 8,02 mmol) e T3P, 50% em peso de EtOAc (4,8 mL, 8,06 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora adicional. A mistura foi suprimida com HCl aquoso 1 M (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl aquoso 1 M (50 mL), NaOH aquoso 2 M e depois seca (MgSO 4), filtrada e concentrada até à secura para produzir um óleo laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia em SiO2 (coluna de 40 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,64 g, 85%) como um sólido bege.
[0817] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,20 - 7,01 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 6,88 - 6,70 (m, 4H), 4,23 (s, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,01 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).
[0818] LCMS; m/z 495,2 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 5-(1-(Dimetilamino)ciclopropil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0819] Preparado de acordo com o procedimento geral 5-(1- (dimetilamino)ciclopropil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P43, Etapa B) de 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)- N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida para gerar o composto do título (345 mg, 48,3%) como um sólido branco.
[0820] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,08 - 6,97 (m, 4H), 6,85 - 6,74 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 1,04 - 0,95 (m, 2H), 0,88 - 0,80 (m, 2H).
[0821] LCMS; m/z 485,6 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(1-(Dimetilamino)ciclopropil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0822] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(1- (dimetilamino)ciclopropil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamids (Intermediário P43, Etapa C) de 5-(1-(dimetilamino)ciclopropil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-
pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (140 mg, 68%) como um sólido branco.
[0823] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,32 (br s, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,07 - 0,95 (m, 2H), 0,93 - 0,71 (m, 2H).
[0824] LCMS; m/z 245,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P56: 5-(2-(Dimetilamino)etil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 5-(2-Hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0825] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamids (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamids (Intermediário P32, Etapa A) e oxirano (2,5 M in THF) para gerar o título do composto (0,55 g, 25%) como um óleo amarelo.
[0826] 1H NMR (CDCl3) δ 7,10 - 7,05 (m, 4H), 6,80 - 6,74 (m, 4H), 6,41 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,30 (s, 4H), 3,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H). Sinal OH não observado.
[0827] LCMS; m/z 468,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 5-(2-(Dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0828] Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,540 g, 1,210 mmol) a uma solução de 5-(2-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (0,50 g 1,100 mmol) em DCM anidro (8 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente e depois suprimida por adição de 5% de uma solução de NaS 2O3 aquosa (3 mL), seguida por uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (5 mL). Esta mistura foi então agitada durante 15 minutos e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO 3 (2 x 10 mL), H2O (10 mL) e salmoura (10 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo para produzir um óleo amarelo. NaCNBH3 (0,086 g, 1,299 mmol) foi adicionado a uma solução pré-agitada (10 minutos em temperatura ambiente) deste óleo e dimetilamina (2 M em THF) (2,71 mL, 5,41 mmol) em MeOH anidro (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente no final de semana. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em MeOH (3 mL) e carregada em SCX (ca. 5 g), que foi então lavado com MeOH (15 mL) e eluído com 0,7 M de NH 3/MeOH (15 mL). O eluente foi concentrado in vacuo para produzir um óleo amarelo pálido. O resíduo foi redissolvido em MeOH anidro (5 mL), foi adicionado NaBH 4 (0,082 g, 2,165 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi suprimida com NaOH aquoso a 14% w/v (0,928 mL, 3,25 mmol) e agitada por 20 minutos à temperatura ambiente antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc (30 mL) e salmoura (10 mL), e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo para produzir um óleo amarelo pálido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em SiO2 (coluna de 12 g, 0-10% (0,7 M de amônia/MeOH)/DCM) para gerar o composto do título (0,24 g, 43%) como um óleo amarelo muito pálido.
[0829] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 - 7,00 (m, 4H), 6,84 - 6,77 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H). Tripleto 2H diretamente sob pico de DMSO. LCMS; m/z 473,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(2-(Dimetilamino)etil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0830] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Fase A) de 5-(2-
(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (0,07 g, 85%) como um óleo incolor.
[0831] LCMS; m/z 233,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P57: 4-(Dimetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a] piridina-2-sulfonamida Etapa A: Etil 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
[0832] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-bis-(4- metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediária P32, Etapa A) de etil 3-(clorosulfonil)-1H-pirazol-5-carboxilato para gerar o composto do título (5,7 g, 81%) como um sólido branco.
[0833] 1H NMR (DMSO-d6) δ 14,87 (s, 1H), 7,28 - 6,98 (m, 5H), 6,98 - 6,47 (m, 4H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,24 (br s, 4H), 3,71 (s, 6H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0834] LCMS; m/z 482,1 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-(4-metoxi-4-oxobutil)-1H- pirazol-5-carboxilato de etil
[0835] Uma mistura de etil 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol- 5-carboxilato (1 g, 2,176 mmol), etil 4-bromobutanoato (0,509 g, 2,61 mmol) e K2CO3 (600 mg, 4,34 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL), a camada orgânica lavada com água (100 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada para gerar o composto do título (1,09 g, 85%) como um óleo.
[0836] 1H NMR (CDCl3) δ 7,14 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,82-6,78 (m,
4H), 4,67 (t, J = 6,9Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7,2Hz, 2H), 4,34 (s, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0837] LCMS; m/z 582 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: Metil 2-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidroprazolo[1,5-a]piridina-5-carboxilato e etil 2-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)- 4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina-5-carboxilato
[0838] Foi adicionado tolueno (15 mL) ao 3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1-(4-metoxi-4-oxobutil)-1H-pirazol-5-carboxilato (1,06 g, 1,894 mmol) e a solução evaporada sob pressão reduzida. Uma solução de sódio terc-butóxido (1 mL, 2,000 mmol) (2 M em THF) foi adicionada a uma solução de etil 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-(4-metoxi-4-oxobutil)-1H-pirazol-5- carboxilato (1,06 g, 1,894 mmol) em tolueno (15 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e depois aquecida a 80°C por 3 horas. A mistura foi arrefecida e particionada entre EtOAc (80 mL) e HCl aquoso 1 M (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (40 mL), seca (MgSO 4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 40 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar metil 2-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-5- carboxilato (510 mg, 45%) e etil 2-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxilato (264 mg, 24%) como sólidos.
[0839] Éster metílico: 1 H NMR (CDCl3) δ 11,93 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,82-6,78 (m, 4H), 4,35 (s, 4H), 4,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
[0840] LCMS; m/z 514 (M + H)+ (ES+); 512 (MH)- (ES-).
[0841] Éster etílico: LCMS; m/z 528 (M + H)+ (ES+); 526 (M-H)- (ES -). Etapa D: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]
piridina-2-sulfonamida
[0842] Uma mistura de metil 2-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-5-carboxilato (450 mg, 0,876 mmol), etil 2-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]piridina-5-carboxilato (260 mg, 0,493 mmol) e LiCl (120 mg, 2,83 mmol) em DMSO (10 mL) e água (1 mL) foram aquecidos a 120°C por 3 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc (80 mL) e salmoura a 10% (50 mL), a camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-70% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (525 g, 80%) como um sólido.
[0843] 1H NMR (CDCl3) δ 7,13-7,10 (m, 5H), 6,81-6,77 (m, 4H), 4,42-4,39 (m, 2H), 4,36 (s, 4H), 3,80 (s, 6H), 2,77-2,73 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H).
[0844] LCMS; m/z 478 (M+Na)+ (ES+); 454,3 (M-H)- (ES-). Etapa E: 4-(Dimetilamino)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridina-2-sulfonamida
[0845] A uma mistura de N,N-bis(4-metoxibenzil)-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a] piridina-2-sulfonamida (200 mg, 0,439 mmol), dimetilamina ( 2 M em THF) (280 µL, 0,560 mmol) e trietilamina (200 µL, 1,435 mmol) em DCM (4 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de titânio (IV) (1 M em DCM) (220 µL, 0,220 mmol) lentamente através da seringa. A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foram adicionados NaBH(OAc) 3 (240 mg, 1,132 mmol) e MeOH (1 mL) e a agitação foi continuada no fim de semana. A reação foi suprimida com H2O (5 mL) e salmoura (10 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 mL), passados através de um separador de fases e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado numa coluna
SCX com MeOH e o produto eluído com 0,7 M NH3 em MeOH para gerar o composto do título (133 mg, 59%) como um óleo amarelo.
[0846] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,44 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,28 - 4,11 (m, 5H), 4,12 - 3,96 (m, 1H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 2,21 (s, 6H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,03 - 1,82 (m, 2H), 1,76 - 1,61 (m, 1H).
[0847] LCMS; m/z 485,2 (M+H)+ (ES+). Etapa F: 4-(Dimetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-2- sulfonamida
[0848] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 4-(dimetilamino)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-2-sulfonamida para gerar o composto do título (58 mg, 81%) como um sólido bege.
[0849] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,94 (m, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,99 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 1H).
[0850] LCMS; m/z 245,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P58: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-(1-Hidroxipropil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0851] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1-isopropil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P31, Etapa A) e proprionaldeído para gerar o título do composto (1,79 g, 77%) como um óleo amarelo muito pálido.
[0852] LCMS m/z 488,3 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0853] Foi adicionado MsCl (0,158 mL, 2,026 mmol) a uma solução de 5- (1-hidroxipropil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,84 g, 1,688 mmol) e DIPEA (0,413 mL, 2,364 mmol) em DCM anidro (8 mL) a 0°C. Após 20 minutos, a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi adicionada dimetilamina (2 M em THF) (5,06 mL, 10,13 mmol) e a mistura foi aquecida a 40°C por 23 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o balão foi recarregado com dimetilamina (2 M em THF) (5,06 mL, 10,13 mmol) e aquecido a 50°C durante a noite. Após 24 horas adicionais, a mistura de reação foi transferida para um frasco de microondas, foi adicionada dimetilamina (2 M em THF) (1,688 mL, 3,38 mmol) e o recipiente foi vedado e aquecido a 40°C no fim de semana. À mistura de reação foi adicionado NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e EtOAc (30 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo para produzir um óleo marrom. O resíduo foi carregado numa coluna SCX com MeOH e a coluna foi lavada adicionalmente com MeOH (15 mL). O produto foi eluído com NH3 0,7 M em MeOH (~ 20 mL) e o solvente foi removido in vacuo para gerar o composto do título (428 mg, 48%) como um óleo marrom leve.
[0854] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,53 (s, 1H), 4,89 - 4,80 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[0855] LCMS; m/z 515,5 (M+H)+ (ES+).
Etapa C: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0856] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediária P13, Etapa A) de 5-(1- (dimetilamino)propil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (202 mg, 91%) como um sólido castanho leve.
[0857] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,88 - 4,75 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 4,8, 9,8 Hz, 1H), 2,12 (s, 6H), 1,91 - 1,78 (m, 1H), 1,71 - 1,59 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[0858] LCMS; m/z 275,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P59: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-(1-Hidroxipropil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0859] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P32, Etapa A) e proprionaldeído para gerar o título do composto (3,4 g, 84%) como um óleo incolor viscoso.
[0860] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,08 - 7,02 (m, 4H), 6,84 - 6,80 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 5,50 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,60 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 1,73 (td, J = 7,7, 6,5 Hz, 2H), 0,95 - 0,81 (m, 3H).
[0861] LCMS; m/z 460 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-1-metil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0862] Foi adicionado MsCl (0,094 mL, 1,200 mmol) a uma solução de 5- (1-hidroxipropil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,484 g, 1,000 mmol) e DIPEA (0,245 mL, 1,400 mmol) em DCM anidro (5 mL) a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2,5 horas. Depois a solução amarela pálida foi arrefecida a 0°C e foi adicionada dimetilamina (2 M em THF) (12,50 mL, 25,00 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40°C e agitada por 17 horas. Uma porção adicional de dimetilamina (2 M em THF) (1,0 mL, 2,000 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 40°C por 2 horas adicionais. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura. O resíduo foi assimilado em EtOAc (50 mL) e solução de NaHCO 3 aquosa saturada (10 mL), as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com partes adicionais de EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL) e salmoura (2 x 10 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi redissolvido em MeOH (3 mL) e carregado em SCX (ca. 4 g), que foi então lavado com MeOH (15 mL) e eluído com NH3 0,7 M/MeOH (15 mL) e concentrado in vacuo para gerar o composto do título (0,27 g, 48%) como um óleo amarelo pálido.
[0863] LCMS; m/z 487,5 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0864] Foi adicionado TFA (1,412 mL, 18,45 mmol) a uma solução de 5-(1- (dimetilamino)propil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,630 g 1,230 mmol) em DCM anidro (4 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas. Uma segunda parte de TFA (0,471 mL, 6,15 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada por 2 horas adicionais em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e co- evaporada com partes de MeCN (2 x 10 mL). O resíduo foi então redissolvido em MeOH (3 mL) e carregado em SCX (ca. 5 g), que foi enxaguado com MeOH (15 mL) e eluído com NH3 0,7 M/MeOH (15 mL) para produzir um sólido amarelo após concentração no vácuo. Este material foi pré-adsorvido em sílica e purificado por cromatografia em SiO2 (coluna de 12 g, 0-10% (amônia 0,7 M/MeOH)/DCM) para gerar o composto do título (0,14 g, 45%) como um sólido esbranquiçado.
[0865] LCMS; m/z 247,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P60: 2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-((1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol- 5-il)metil)acetamida Etapa A: 5-Formil-N,,N-bis-(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0866] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis-(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P32, Etapa A) e DMF para gerar o composto do título (4 g, 93%) como um sólido branco.
[0867] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 4H), 6,87 - 6,78 (m, 4H), 4,25 (s, 4H), 4,17 (s, 3H), 3,72 (s, 6H).
[0868] LCMS; m/z 452,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-metil-5-((metilamino)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0869] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-
pirazol-3-sulfonamida e metilamina (2 M em THF) para gerar o composto do título (251 mg, 44%).
[0870] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 - 7,01 (m, 4H), 6,83 - 6,78 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (s, 8H), 3,34 (br s, 1H), 2,27 (s, 3H).
[0871] LCMS; m/z 445,771 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 1-Metil-5-((metilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0872] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-metil-5-((metilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (110 mg, 91%) como um sólido castanho.
[0873] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (br s, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). N-H não observado.
[0874] LCMS; m/z 205,3 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-((1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- il)metil)acetamida
[0875] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-((3-(N,N- bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N- metilacetamida (Intermediário P51, Etapa C) de 1-metil-5-((metilamino)metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (27 mg, 21%) como um sólido branco.
[0876] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,42 (br s, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,18 – 3,07 (m, 3H).
[0877] LCMS; m/z 301,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário P61: 5-(1-(Dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-
sulfonamida
[0878] 5-(1-(Dimetilamino)etil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P31, Etapa C) (88 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido em TFA (5 mL) e agitado por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX (2 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 0,7 M em MeOH. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (38 mg, 76%) como um sólido castanho.
[0879] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,86 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 6H), 1,38 (app t, J = 6,2 Hz, 6H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[0880] LCMS; m/z 261,5 (M+H)+ (ES+). Intermediário P62: 5-(3-Hidroxi-1-metilazetidina-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: Benzil 3-(3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol- 5-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
[0881] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P32, Etapa A) e benzil 3-oxoazetidina-1- carboxilato para gerar o composto do título (4,20 g, 83%) como um óleo amarelo pálido.
[0882] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,39 - 7,35 (m, 4H), 7,07 - 7,02 (m, 4H), 6,91
(s, 1H), 6,82 - 6,79 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,42 (br d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,15 (br d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,70 (s, 6H).
[0883] LCMS; m/z 607.0 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(3-Hidroxiazetidina-3-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0884] Uma pasta de Pd/C (Tipo J&M 39, pasta a 50% com água) (0,631 g, 2,97 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionada a uma solução de benzil3-(3-(N,N- bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-metil-1H-prazol-5-il)-3-hidroxiazetidina-1- carboxilato (2,00 g, 2,97 mmol) em EtOH (18 mL). O recipiente foi carregado com hidrogênio (5 bar) e agitado à temperatura ambiente por 17 horas. A mistura foi filtrada através de um plugue de Celite® (ca. 6 g), enxaguado com partes adicionais de EtOH (3 x 20 mL) e concentrado in vacuo para produzir um óleo amarelo pálido. O resíduo foi então redissolvido em MeOH (5 mL) e carregado em SCX (ca. 5 g), que foi lavado com MeOH (15 mL) e depois eluído com 0,7 M deNH3/MeOH (15 mL) e concentrado in vacuo para produzir um óleo incolor, que solidificou em repouso para produzir o composto do título (0,61 g, 41%) como um sólido branco.
[0885] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,18 – 6,97 (m, 4H), 6,84 – 6,78 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,34 (br s, 1H), 4,22 (br s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (br s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,17 (s, 2H).
[0886] LCMS; m/z 473.0 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(3-Hidroxi-1-metilazetidina-3-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0887] Adicionou-se NaCNBH3 (0,160 g, 2,54 mmol) a uma mistura de 5-
(3-hidroxiaetidina-3-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida(0,60 g, 1,270 mmol) e formaldeído (solução aquosa a 37%) (0,473 mL, 6,35 mmol) em DCM anidro (8 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistura foi diluída com MeOH (~ 2 mL) e o balão foi lavado com DCM (~ 2 mL). O produto foi carregado no SCX (ca. 6 g), que foi lavado com MeOH (18 mL) e eluído com 0,7 MNH3/ MeOH (18 mL) e depois concentrado in vacuo para produzir um óleo viscoso opaco. O produto bruto foi purificado por cromatografia SiO2 (coluna de 24 g, 0- 10% (0,7 M de amônia/MeOH)/DCM) para gerar o composto do título (0,18 g, 25%) como um óleo incolor viscoso.
[0888] LCMS; m/z 487,4 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 5-(3-Hidroxi-1-metilazetidina-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0889] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(3-hidroxi-1- metilazetidina-3-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (0,09 g, 107%) como um sólido branco.
[0890] LCMS m/z 247,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P63: 5-(1-(Azetidina-1-il)etil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida EtapaA: 5-(1-(Azetidina-1-il)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0891] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P52, Etapa B) de 5-(1-hidroxietil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P32, Etapa B) e azetidina para gerar o composto do título (0,58 g, 55%) como um óleo amarelo.
[0892] LCMS; m/z 485,1 (M + H)+ (ES+). Etapa B: 5-(1-(Azetidina-1-il)etil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0893] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(1-(azetidina-1- il)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o título do composto (0,26 g, 89%) como um sólido de cor creme.
[0894] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,65 - 3,56 (m, 1H), 3,18 - 2,98 (m, 4H), 1,97 - 1,89 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[0895] LCMS; m/z 245,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P64: 5-(1-(Dimetilamino)etil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0896] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(1- (dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P32, Etapa C) para gerar o composto do título (0,17 g, 83%) como um sólido de cor creme.
[0897] 1H NMR (MeOH-d4) δ 6,51 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H). NH2 signal not observed.
[0898] LCMS; m/z 233,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P65: 1-Metil-5-(pirrolidina-1-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-metil-5-(pirrolidina-1-ilmetil)-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0899] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P60, Etapa A) e pirrolidina para gerar o composto do título (211 mg, 46 %) como uma goma incolor clara.
[0900] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,10 - 6,95 (m, 4H), 6,87 - 6,73 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 4H), 1,77 - 1,62 (m, 4H).
[0901] LCMS; m/z 485,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-Metil-5-(pirrolidina-1-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0902] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(1- (dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P61) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-5-(pirrolidina-1-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (100 mg, 84%) como um sólido laranja ceroso.
[0903] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,31 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 4H), 1,73 - 1,64 (m, 4H).
[0904] LCMS; m/z 245,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P66: 5-((3-Fluoroazetidina-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-((3-Fluoroazetidina-1-il)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0905] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
(Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P60, Etapa A) e cloridrato 3-fluoroazetidina para gerar o composto do título (0,34 g, 73%) como uma goma incolor.
[0906] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,10 – 6,97 (m, 4H), 6,85 – 6,75 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 5,30 – 5,04 (m, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 8H), 3,65 – 3,49 (m, 2H), 3,25 – 3,11 (m, 2H).
[0907] LCMS; m/z 489,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-((3-Fluoroazetidina-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0908] 5-((3-Fluoroazetidina-1-il)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (0,34 g, 0,696 mmol) foi dissolvido em TFA (5 mL, 64,9 mmol) e agitada durante 4 horas. A solução foi diluída com tolueno (20 mL) e evaporada in vácuo para gerar uma goma incolor. A goma foi dissolvida em THF, absorvida em SCX e eluída com THF/MeOH/DCM (1: 1: 3) seguido por (1 M NH3/MeOH)/THF/DCM (1: 1: 3). O solvente foi evaporado in vácuo para gerar o composto do título (0,17 g, 95%) como um sólido branco.
[0909] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,32 - 5,04 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,21 (m, 2H).
[0910] LCMS; m/z 249,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P67: 5-((Dietilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 5-((Dietilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0911] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
(Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P60, Etapa A) e dietilamina para gerar o composto do título (0,35 g, 72%) como um óleo incolor.
[0912] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,08 - 6,99 (m, 4H), 6,86 - 6,77 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,61 (s, 2H), 2,47 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
[0913] LCMS; m/z 487,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-((Dietilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0914] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- fluoroazetidina-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P66, Etapa B) de 5-((dietilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida para gerar o composto do título (0,17 g, 94%) como um sólido branco.
[0915] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,47 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
[0916] LCMS; m/z 247,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P68: 5-((Etil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-((Etil(metil)amino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0917] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P60, Etapa A) e N-metiletanamina para gerar o composto do título (0,42 g, 76%), como uma goma incolor.
[0918] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,03 (m, 4H), 6,81 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,53 (s, 2H), 2,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0919] LCMS; m/z 473,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-((Etil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0920] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- fluoroazetidina-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P66, Etapa B) de 5-((etil(metil)amino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida para gerar o composto do título (0,23 g, 103%) como um sólido branco.
[0921] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0922] LCMS; m/z 233,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P69: 5-((Ciclopropil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-((cclopropil(metil)amino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0923] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P60, Etapa A) e cloridrato N- metilciclopropanamina para gerar o composto do título (0,42 g, 72%), como uma goma incolor.
[0924] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,10 - 7,00 (m, 4H), 6,85 - 6,77 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,71 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,72 (tt,
J = 3,6, 6,6 Hz, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,31 (m, 2H).
[0925] LCMS; m/z 485,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-((Ciclopropil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0926] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- fluoroazetidina-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P66, Etapa B) de 5-((ciclopropil(metil)amino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (200 mg, 94%) como uma goma incolor.
[0927] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,73 (tt, J = 3,6, 6,7 Hz, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,31 (m, 2H).
[0928] LCMS; m/z 245,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P70: 5-(Azetidina-1-lmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0929] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P60, Etapa A) e cloridrato de azetidin para gerar o composto do título (0,46 g, 84%) como uma goma incolor.
[0930] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,08 - 6,98 (m, 4H), 6,85 - 6,77 (m, 4H), 6,54 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 3,15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1,99 (p, J = 7.0 Hz, 2H).
[0931] LCMS; m/z 471,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(Azetidina-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0932] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- fluoroazetidina1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P66, Etapa B) de 5-(azetidina-1-ilmetil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida para gerar o composto do título (220 mg, 98%) como um sólido branco.
[0933] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1,99 (p, J = 7.0 Hz, 2H).
[0934] LCMS; m/z 231.0 (M+H)+ (ES+). Intermediário P71: 5-((Isopropil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-((Isopropil(metil)amino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0935] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- imetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P60, Etapa A) e N-metilpropano-2-amina para gerar o composto do título (0,46 g, 88%), como uma goma incolor.
[0936] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,03 (m, 4H), 6,81 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,57 (s, 2H), 2,84 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[0937] LCMS; m/z 487,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-((Isopropil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0938] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- fluoroazetidina-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P66, Etapa B) de 5-((isopropil(metil)amino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (0,24 g, 104%) como um sólido branco.
[0939] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,83 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0940] LCMS; m/z 247,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P72: 5-(1-(Dimetilamino)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0941] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P32, Etapa A) e etil 2,2,2-trifluoroacetato para gerar o composto do título (1,23 g, 53%) como um sólido incolor.
[0942] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 - 7,00 (m, 4H), 6,83 - 6,79 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,72 (s, 6H).
[0943] LCMS; m / z não encontrado, sem ionização. Etapa B: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0944] Uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-5-(2,2,2- trifluoroacetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,6 g, 1,206 mmol) em MeOH (5 mL) foi agitado a 0°C sob nitrogênio. Adicionou-se NaBH4 (0,046 g, 1,206 mmol) em pequenas partes durante 5 minutos, depois a reação foi deixada a 0°C por 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com uma solução concentrada de cloreto de amônio aquoso, assimilado em EtOAc (50 mL), seco sobre MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (510g, 82%) como um óleo incolor pegajoso.
[0945] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 4H), 6,87 - 6,77 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,71 - 5,53 (m, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (s, 6H).
[0946] LCMS; m/z 522,4 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(1-(Dimetilamino)-2,2,2-trifluoroetil)-N,N-bis(4-metoxibenzl)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0947] Anidrido tríflico (1 M em DCM) (2 mL, 2,000 mmol) foi adicionado a uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (500 mg, 1,001 mmol) e 2,6-dimetilpiridina (0,233 mL, 2,002 mmol) em DCM anidro (5 mL) a 0°C. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas e depois arrefecida a 0°C. Foi adicionada uma solução de dimetilamina (5 mL, 10,00 mmol) e a mistura foi agitada a 40°C por 18 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura. O resíduo foi assimilado em EtOAc (50 mL) e solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL), as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com partes adicionais de EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL) e salmoura (2 x 10 mL), secas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas in vacuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi redissolvido em MeOH (3 mL) e carregado em SCX (ca. 4 g), que foi então lavado com MeOH (15 mL) e eluído com NH3 0,7 M/MeOH (15 mL) e concentrado in vacuo para produzir o composto do título (200 mg, 32%) como um sólido amarelo pálido.
[0948] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,10 - 6,99 (m, 4H), 6,86 - 6,77 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 5,15 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 2,36 (s, 6H).
[0949] LCMS; m/z 549,4 (M+Na)+ (ES+). Etapa D: 5-(1-(Dimetilamino)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0950] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P7, Etapa G) de 5-(1-(dimetilamino)-2,2,2-trifluoroetil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (85 mg, 98%) como um óleo amarelo.
[0951] LCMS; m/z 287,5 (M+H)+ (ES+). Intermediário P73: 1-Isopropil-5-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 1-Isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-5-((metil(2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0952] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P51, Etapa A ) e 2,2,2-trifluoro-N- metiletanamina (114 mg, 1,005 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio para gerar o composto do título (170 mg, 60%) como um óleo incolor.
[0953] 1H NMR (DMSO-d6) 7,04 - 6,99 (m, 4H), 6,84 - 6,78 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 4,78 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,37 - 3,25 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0954] LCMS; m/z 577,9 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 1-Isopropil-5-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0955] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) de 1-isopropil-N,N- bis(4-metoxibenzil)-5-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida para gerar o composto do título (15 mg, 14%) como um sólido branco.
[0956] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,38 (bs, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,74 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0957] LCMS; m/z 315,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P74: 1-Metil-5-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-metil-5-((metil(2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0958] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P60, Etapa A) e 2,2,2-trifluoro-N- metiletanamina para gerar o composto do título (148 mg, 50%) como um óleo incolor.
[0959] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 - 7,00 (m, 4H), 6,84 - 6,78 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,30 (q, J = 10,1 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H).
[0960] LCMS; m/z 549,4 (M+Na)+(ES+). Etapa B: 1-Metil-5-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[0961] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-metil-5-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida para gerar o composto do título (74 mg, 39%) como um sólido branco.
[0962] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,37 (bs, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
[0963] LCMS; m/z 287,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário P75: 1-((1-Metil-1H-imidazol-2-il)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[0964] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermediário P1, Etapa D) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 2-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol, sal HCl para gerar o composto do título (270 mg, 37%) como um óleo amarelo.
[0965] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,2 Hz,
1H), 6,99 - 6,95 (m, 4H), 6,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 4H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,18 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,68 (s, 3H).
[0966] LCMS; m/z 482,8 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-((1-Metil-1H-imidazol-2-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0967] Preparado de acordo com o procedimento geral de1-(pirimidina-2- ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P20, Etapa E) de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (105 mg, 85%) como um óleo amarelo.
[0968] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
[0969] LCMS; m/z 242,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P76: 1-(Piridina-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(piridina-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0970] N, N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) (196 mg, 0,506 mmol) foi dissolvido em DMF seco (5 mL). Adicionaram-se carbonato de potássio (140 mg, 1,012 mmol) e 2-bromopiridina (96 mg, 0,607 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 120°C por 40 horas. Depois a mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e particionada entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em SiO2 (coluna de 12 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (210 mg, 83%) como um óleo.
[0971] LCMS; m / z 465 (M + H)+ (ES+). Etapa B: 1-(Piridina-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0972] N, N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (210 mg, 0,452 mmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 25 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, suspensa em tolueno (5 mL) e concentrada novamente. O resíduo foi triturado com MTBE (2 mL) durante 16 horas e a suspensão foi filtrada. O sólido coletado foi seco sob pressão reduzida durante 1 hora para gerar o composto do título (82 mg, 67%) como um sólido branco.
[0973] LCMS; m/z 225 (M + H)+ (ES+). Intermediário P77: 1- (tiazol-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0974] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(piridina-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P76, Etapa A) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) e 2-bromotiazol para gerar o composto do título (169 mg, 84%) como um óleo.
[0975] 1H NMR (CDCl3) δ 8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 4H), 6,85 - 6,77 (m, 5H), 4,40 (s, 4H), 3,79 (s, 6H).
[0976] LCMS; m/z 471 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-(Tiazol-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0977] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(piridina-2-il)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P76, Etapa B) de N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (45 mg, 34%) como um sólido branco.
[0978] LCMS; m/z 231 (M + H)+ (ES+). Intermediário P78: 1-(Piridina-3-il)-1H-pirazola-3-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(piridina-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0979] Adicionou-se 3-bromopiridina (130 µL, 1,349 mmol) e N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina (15 µL, 0,139 mmol) a uma suspensão de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P1, Etapa C) (495 mg, 1,278 mmol), K2CO3 (350 mg, 2,53 mmol) e CuI (15 mg, 0,079 mmol) em DMF seca (8 mL). A mistura resultante foi aquecida a 140°C (temperatura do banho) durante 3 dias. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL) e filtrada através de Celite ®. A solução foi concentrada in vacuo para produzir um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g de EtOAc 0-50%/isohexano) para produzir o composto do título como um óleo incolor (127 mg, 20%).
[0980] 1H NMR (CDCl3) δ 9,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 8,17 (ddd, J = 8,4, 2,6, 1,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 4,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 4H), 6,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 4H), 4,40 (s, 4H), 3,76 (s, 6H).
[0981] LCMS; m/z 465 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 1-(Piridina-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0982] Preparado de acordo com o procedimento geral de1-(azetidina-3-il)- 1H-pirazola-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(piridina-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do títul (51 mg, 86%) como um sólido branco.
[0983] 1H NMR (MeOH-d4) δ 9,12 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,33 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,4, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H). NH2 Intermediário P79: 5-(3-(Dimetilamino)oxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: 5-(3-Aminooxetan-3-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida
[0984] Uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos; 0,70 mL, 1,750 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P32, Etapa A) (0,70 g, 1,74 mmol) em THF (15 mL) a -78°C. A reação foi agitada por 1 hora, em seguida foi adicionada uma solução de 2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (0,40 g, 2,28 mmol) em THF (5 mL). A mistura de reação foi deixada a -78°C durante 5 minutos e depois deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi suprimida com cloreto de amônio aquoso saturado (15 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). Os extratos foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo. A goma de laranja resultante foi dissolvida em MeOH (18 mL) e HCl (3,7 M em 1,4-dioxano, 1,7 mL, 6,29 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada durante 16 horas e depois concentrada in vacuo. O produto bruto foi carregado em uma coluna (SCX; 5 g) em MeOH e a coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amonía 0,7 M em
MeOH. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,25 g, 41%) como uma goma marrom espessa.
[0985] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,09-7,04 (m, 4H), 6,86-6,80 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 4,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,16 (s, 2H).
[0986] LCMS; m/z 473,5 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(3-(Dimetilamino)oxetan-3-il)-N, N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida
[0987] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- (dimetilamino)propan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P45, Etapa D) de 5-(3-aminooxetan-3-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (0,17 g, 61%) como um óleo de laranja.
[0988] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,11-7,03 (m, 4H), 6,86-6,78 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 2,19 (s, 6H).
[0989] LCMS; m/z 501,4 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-(3-(Dimetilamino)oxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0990] 5-(3-(Dimetilamino)oxetan-3-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (0,17 g, 0,25 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 23 horas. Foi adicionado TFA adicional (3 mL) e a mistura foi agitada durante 3 horas adicionais à temperatura ambiente. A mistura foi então evaporada até à secura e purificada por cromatografia em gel de sílica (coluna de 12 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar um sólido laranja. O produto foi ainda purificado por precipitação com a adição de isohexano a uma solução do produto em 19: 1 DCM: MeOH. O produto foi coletado por filtração para produzir o composto do título (65 mg, 84%) como um sólido laranja.
[0991] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,46 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,00 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,38 (br s, 6H).
[0992] LCMS; m/z 261,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P80: 5-(((2-Hidroxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida Etapa A: 5-(((2-Hidroxietil)(metil)amino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0993] Foi adicionado 2-(Metilamino)etanol (112 µL, 1,40 mmol) a uma solução de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P60, Etapa A) (0,40 g, 0,93 mmol) em THF seco (20 mL) contendo peneiras moleculares 4Å e agitado por 1 hora. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,30 g, 1,42 mmol) e ácido acético (6 µL, 0,1 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. Uma parte adicional de ácido acético (54 µL, 0,94 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 20 horas a 60 ° C. Em seguida, foram adicionados 2-(metilamino)etanol (112 µL, 1,39 mmol) e mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,30 g, 1,42 mmol) e a reação foi aquecida a 60°C por outras 20 horas. A reação foi suprimida com água (1 mL) e carregada em uma coluna (SCX). A coluna foi lavada com 20% de MeOH em DCM e depois o produto bruto foi eluído com 0,7M de amônia em DCM: MeOH (9: 1, 50 mL). A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-20% (amônia 0,7 M em MeOH)/DCM) para gerar o composto do título (0,19 g, 41%) como uma goma incolor.
[0994] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,07-6,99 (m, 4H), 6,86-6,77 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 4,49 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 3,54 (td, J = 5,2, 6,1 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
[0995] LCMS; m/z 489,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(((2-Hidroxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-
sulfonamida
[0996] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de 5-(((2- hidroxietil)(metil)amino) metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida para gerar o composto do título (95 mg, 95%) como uma goma incolor.
[0997] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,47 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,56-3,48 (m, 2H), 2,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
[0998] LCMS; m/z 249,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P81: 5-(((2-Metoxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazoli- 3-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[0999] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P60, Etapa A) e 2-metoxi-N-metiletanamina para gerar o composto do título (0,41 g, 86 %), como um óleo incolor pálido.
[1000] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,08-6,99 (m, 4H), 6,86-6,77 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 3,46 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,55 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
[1001] LCMS; m/z 503,4 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(((2-Metoxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida
[1002] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(azetidina-3- il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P13, Etapa A) de N,N-bis(4- metoxibenzil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida para gerar o composto do título (0,20 g, 91%) como um sólido branco.
[1003] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,45 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H).
[1004] LCMS; m/z 263,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P82: 1-Metil-5-(morfolinometil)-1H-pirazol-3-sulfonamida Etapa A: 5-(Hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1005] Uma solução de LiBH4 (2 M em THF; 4,3 mL, 8,6 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos a uma solução agitada de etil 1- metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato (1,00 g, 4,29 mmol) em THF (10 mL) a 0°C. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 3 horas e depois aquecida a 40°C durante 20 horas. A reação foi arrefecida a 0 ° C. Foi adicionado LiAlH4 (2 M em THF; 0,55 mL, 1,10 mmol) e a reação foi agitada por 2 dias adicionais a 40°C. A reação foi arrefecida a 0°C e cloreto de amônia aquoso saturado (10 mL) foi cuidadosamente adicionado gota a gota durante 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi adicionado EtOAc (30 mL). A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 10 minutos e depois filtrada através de uma almofada de Celite ®. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi saturada com NaCl e extraída adicionalmente com EtOAc (5 x 20 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados in vacuo para gerar o composto do título (0,67 g, 78%) como um sólido branco.
[1006] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,70 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,02 (s, 3H). Três prótons permutáveis não observados.
[1007] LCMS; m/z 192,0 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-Formil-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1008] Foi adicionado óxido de manganês (IV) (1,00 g, 11,5 mmol) a uma solução de 5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,55 g, 2,88 mmol) em 1,2-dimetoxietano (30 mL). A mistura de reação foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente e depois a 40°C por 6 horas adicionais. Foi adicionado adicionalmente óxido de manganês (IV) (0,50 g, 5,75 mmol) e a reação foi aquecida a 40°C por 2 dias. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite®, lavando com 1,2-dimetoxietano. O filtrado foi concentrado in vacuo para gerar o composto do título (0,29 g, 52%), como uma goma amarela.
[1009] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,16 (s, 3H).
[1010] LCMS; m/z 189,9 (M+H)+(ES+). Etapa C: 1-Metil-5-(morfolinometil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1011] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(azetidina-1- ilmetil)-1-ciclopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41, Etapa B) de 5-formil-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida e morfolina para gerar o título (73 mg, 25%) como uma goma incolor.
[1012] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,36 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,37 (m, 4H).
[1013] LCMS; m/z 261.0 (M+H)+(ES+). Intermediário P83: N-((1-Isopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-il)metil)-N- metilacetamida Etapa A: 1-Isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-5-((metilamino)metil)-1H-
pirazol-3-sulfonamida, sal de ácido acético
[1014] Foi adicionado ácido acético (10 µL, 0,175 mmol) a uma suspensão agitada de 5-formil-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P51, Etapa A) ( 400 mg, 0,874 mmol), metilamina (2 M em THF) (874 µL, 1,748 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (278 mg, 1,311 mmol) em THF (14 mL). A mistura da reação foi então agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Foi adicionada água (1 mL) e os voláteis foram evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em SiO2 (coluna de 24 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (130 mg, 24%) como um óleo incolor.
[1015] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 - 6,98 (m, 4H), 6,85 - 6,79 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 4,77 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,37 (bs, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 6H). OH not observed.
[1016] LCMS; m/z 473,5 (M+H)+(ES+). Etapa B: N-((3-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-5- il)metil)-N-metilacetamida
[1017] A uma solução de 1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-5- ((metilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de ácido acético (130 mg, 0,248 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada piridina (45 µL, 0,556 mmol) e a mistura foi arrefecida a 0°C. Anidrido trifluoroacético (53 µL, 0,375 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 15 minutos, antes de aquecer à temperatura ambiente por 16 horas.
[1018] Adicionaram-se piridina adicional (45 µL, 0,556 mmol) e anidrido trifluoroacético (53 µL, 0,375 mmol) e a mistura foi agitada por outras 16 horas. A mistura foi suprimida com bicarbonato de sódio saturado (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e EtOAc (10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em SiO2 (coluna de 12 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (88 mg, 57%) como um óleo marrom.
[1019] 1H NMR (DMSO-d6); rotâmeros: δ 7,05 - 6,99 (m, 4H), 6,85 - 6,79 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 4,75 - 4,66 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,21 (s, 4H), 3,73 (s, 6H), 3,32 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[1020] LCMS; m/z 537,1 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: N-((1-Isopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-il)metil)-N-metilacetamida
[1021] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-dimetil-2-(3- sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1, Etapa E) de N-((3-(N,N- bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)metil)-N-metilacetamida para gerar o composto do título (30 mg, 78%) como um sólido branco.
[1022] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,37 (bs, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,73 - 4,66 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[1023] LCMS; m/z 275,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário P84: N,N,1-Trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida Etapa A: Ácido 1-Metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal sódico
[1024] A uma suspensão de etil de 1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- carboxilato (3 g, 12,86 mmol) em etanol (60 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2,0 M, 13,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com etanol e seco para gerar o composto do título (2,92 g, 99%) como um sólido branco.
[1025] 1H NMR (D2O) δ 6,79 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H). NH2 não observado.
Etapa B: N,N,1-Trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1026] A uma mistura de ácido 1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxílico, adicionou-se sal sódico (2,38 g, 10,48 mmol) T3P (50% em EtOAc, 12,47 mL, 20,95 mmol) e DIPEA (Base de Hunig , 3,66 mL, 20,95 mmol) in THF (50 mL). Foi adicionada uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF (15,71 ml, 31,4 mmol) e a reação foi agitada por 20 horas antes de ser suprimida com cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram secos (sulfato de magnésio), filtrados e evaporados in vacuo para gerar uma goma amarela. O produto bruto foi triturado em DCM (20 mL) e filtrado para obter o composto do título (900 mg) como um sólido branco. As camadas mãe foram evaporadas, dissolvidas em DCM/MeOH e purificadas por cromatografia (aparelho Companion, coluna de 40 g, 0-10% de MeOH/ DCM com o produto eluído a ~5% de MeOH) para gerar um lote adicional do composto do título (457 mg) como um sólido branco. Os sólidos foram combinados para gerar o composto do título (1,36 g, 55%).
[1027] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,03 (s, 3H) e 3,01 (s, 3H).
[1028] LCMS; m/z 233.0 (M+H)+ (ES+). Intermediário P85: ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
[1029] Trifosgênio (170 mg, 0,573 mmol) foi adicionado a uma mistura de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-amina (165 mg, 0,952 mmol) e trietilamina (0,36 mL, 2,58 mmol) em THF (8 mL) e agitado por 15 horas. A mistura de reação foi evaporada in vácuo e azeotropada com tolueno (3 x 1 mL). Foi adicionado THF (8 mL) e a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi adicionado a uma mistura de etil 1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato (200 mg, 0,857 mmol) e hidreto de sódio (86 mg, 2,150 mmol) em THF (8 mL) e agitado por 20 horas. A reação foi suprimida com Na2CO3 aquoso (3,5 mL, 1,295 mmol) e evaporada in vácuo para remover o THF. O aquoso residual foi lavado com MTBE (2 x 5 mL). O sólido que precipitou do aquoso foi separado por filtração e seco para proporcionar 3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato de sódio (100 mg) como um sólido. O filtrado foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 12 g, 5-50% de MeCN/bicarbonato de amônio 10 mM) para dar o composto do título (180 mg) como um sólido branco. Os sólidos foram combinados e dissolvidos em MeOH (3 mL). Foi adicionado NaOH (0,25 mL, 0,500 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 20 horas. O MeOH foi evaporado in vácuo. O aquoso restante foi ajustado para pH 8 com NaH2PO4 purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 12 g, 5-50% de MeCN/bicarbonato de amônio 10 mM) para gerar o composto do título (140 mg, 39%) como um sólido branco.
[1030] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,65 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,90 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,24 (quin, J = 7,4 Hz, 4H). Um protón permutável não observado.
[1031] LCMS; m/z 405.0 (M+H)+ (ES+). Intermediário P86: 1-Metil-5-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[1032] Preparado de acordo com o procedimento geral para N,N,1-trimetil- 3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermediário P84, Etapa B) de ácido 1- metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal de sódio (Intermediário P84, Etapa A) e pirrolidina para gerar o composto do título (204 mg, 54%) como um sólido cor de creme.
[1033] LCMS; m/z 259,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário P87: ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil) sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico
Etapa A: etil 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato, Sal de sódio
[1034] Foi adicionado terc-butóxido de sódio 2 M em THF (1,005 mL, 2,009 mmol) a uma solução de etil 1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato (0,5 g, 1,914 mmol) em THF (15 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora para produzir uma suspensão branca. Em seguida, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacene (Intermediário A1) (0,419 mg, 2,105 mmol) em THF (5mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado incolor resultante foi coletado por filtração, lavado com THF (4 mL) e seco in vácuo para gerar o composto do título (930 mg, 91%) como um sólido incolor.
[1035] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,51 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,90 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1036] LCMS; m/z 433,4 (M+H)+ (ES+). Etapa B: ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico
[1037] Etil 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)- 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato, sal de sódio (3,15 g, 6,24 mmol) foram dissolvidos em MeOH (20 mL), 2 M de NaOH aquoso (3,12 mL, 6,24 mmol) foi adicionado e agitado por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título (2,80 g, 99%) como um sólido incolor.
[1038] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,02
(s, 3H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,89 (p, J = 7,4 Hz, 4H).
[1039] LCMS; m/z 405,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P88: Ácido 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico Etapa A: etil 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H- pirazol-5-carboxilato de etila, sal de sódio
[1040] Etil 1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato (2 g, 7,65 mmol) foi dissolvido em THF (80 mL, 986 mmol). Foi adicionado hidreto de sódio (0,367 g, 9,18 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos para produzir uma suspensão branca. Depois adicionou-se 2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A18) (1,712 g, 8,42 mmol) em THF (20 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. O precipitado incolor resultante foi coletado por filtração, lavado com THF (2 x 20 mL) e seco in vácuo para gerar o composto do título (2,16 mg, 60%) como um sólido incolor.
[1041] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,35 (s, 1H), 7,15 – 7,05 (m, 1H), 7,05 – 6,95 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,20 – 3,02 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 12H).
[1042] LCMS; m/z 437,4 (M+H)+ (ES+). Etapa B: Ácido 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H- pirazol-5-carboxílico, sal dissódico
[1043] Preparado de acordo com o procedimento geral para ácido de 3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5 carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87, Etapa B) de etil de 3-(N-((-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato, sal de sódio para gerar o composto do título (2,0 g, 99%) como um sólido incolor.
[1044] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,44 (s, 1H), 7,13 – 7,05 (m, 1H), 7,05 – 6,94 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,16 – 3,03 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1045] LCMS; m/z 409,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P89: Ácido 3-(N-((4-Fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico Etapa A: etil 3-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil- 1H-pirazol-5-carboxilato, sal de sódio
[1046] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato de etila, sal de sódio (Intermediário P87, Etapa A) de etil 1-metil-3- sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato e 5-fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (intermediário A2) para gerar o composto do título (1,7 g, 92%) como um sólido incolor.
[1047] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,21 – 2,94 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1048] LCMS; m/z 455,4 (M+H)+ (ES+). Etapa B: Ácido 3-(N-((4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico
[1049] Preparado de acordo com o procedimento geral para ácido de 3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5 carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87, Etapa B) de etil de 3-(N-((4-fluoro- 2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato, sal de sódio para gerar o composto do título (1,65 g, 98%) como um sólido incolor.
[1050] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,41 (s, 1H), 6,77 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,15 - 3,02 (m, 2H), 1,10 - 0,93 (m, 12H).
[1051] LCMS; m/z 427,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P90: Ácido 3-(N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico Etapa A: Etil 3-(N-((4-cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil- 1H-pirazol-5-carboxilato, sal de sódio
[1052] Preparado de acordo com o procedimento geral para etil 3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato, sal de sódio (Intermediário P87, Etapa A) de etil 1-metil-3-sulfamoil- 1H-pirazol-5-carboxilato e 5-cloro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A22) para gerar o composto do título (1,32 g, 92%) como um sólido incolor.
[1053] 1H NMR (DMSO-d6); δ 7,41 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,13 (br s, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1054] LCMS; m/z 471,4 (M+H)+ (ES+). Etapa B: Ácido 3-(N-((4-cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico
[1055] Preparado de acordo com o procedimento geral para ácido de ácido de 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H- pirazol-5-carboxilato, sal dissódico (Intermediário P87, Etapa B) de etil 3-(N-((4- cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato, sal de sódio (Intermediário P90, Etapa A) para gerar o composto do título (1,0 g, 77%) como um sólido incolor.
[1056] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,49 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,09 (br s, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1057] LCMS; m/z 443,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário P91: 5-(Azetidina-1-carbonil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: Etil 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxilato
[1058] Etil 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-5-carboxilato (Intermediário P57, Etapa A) (1 g, 2,176 mmol), K 2CO3 (0,391 g, 2,83 mmol) e 2- iodopropano (0,26 mL, 2,61 mmol) foi agitado em DMF (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 horas. A reação foi vertida sobre salmoura (100 mL) e EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi descartada e a camada orgânica lavada com salmoura (2 x 100 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada até a secura para produzir um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 80 g, coluna 0-40% EtOAc/isohexano) para produzir o composto do título (1,0 g, 85%) como um óleo incolor claro que solidificou em repouso.
[1059] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,22 - 6,93 (m, 5H), 6,93 - 6,68 (m, 4H), 5,45 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1060] LCMS; m/z 524,2 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: ácido 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol- 5-carboxílico, sal sódico
[1061] Etil de 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxilato (1 g, 1,994 mmol) foi suspenso em EtOH (10 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,994 ml, 3,99 mmol). A reação foi deixada para agitar em temperatura ambiente durante 17 horas, depois foi evaporada até à secura sob pressão reduzida para gerar o composto do título como uma espuma incolor que foi utilizada sem purificação adicional.
[1062] LCMS; m/z 496,1 (M+Na)+ (ES+). Etapa C: 5-(Azetidina-1-carbonil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-sulfonamida
[1063] T3P (50% em peso de EtOAc) (2,28 mL, 3,83 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxilato de sódio ( 0,99 g, 1,913 mmol) e cloridrato de azetidina (0,215 g, 2,296 mmol) em THF (10 mL). Foi adicionado DIPEA (0,67 mL, 3,84 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Adicionou-se T3P adicional (50% em peso de EtOAc) (2,28 mL, 3,83 mmol), DIPEA (0,67 mL, 3,84 mmol) e cloridrato de azetidina (0,215 g, 2,296 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias adicionais. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com NaOH aquoso 2 M (2 x 20 mL) seguido por HCl aquoso 1 M (20 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada até à secura para produzir o produto bruto ainda contendo ácido inicial. A mistura foi submetida ao procedimento de reação acima, agitada por 2 dias, depois diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com água (2 x 30 mL) seguida por HCl aquoso 1 M (20 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada até à secura para gerar o composto do título (786 mg, 75%) como um óleo laranja que foi utilizado sem purificação adicional na próxima etapa.
[1064] 1H NMR (CDCl3) δ 7,17 - 6,99 (m, 4H), 6,85 - 6,73 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,24 (m, 6H), 4,20 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 6H), 2,50 - 2,29 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1065] LCMS; m/z 513,2 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 5-(Azetidina-1-carbonil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1066] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(pirimidina-2- ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P20, Etapa E) de 5-(azetidina-1- carbonil)-1-isopropil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (0,79 g, 1,54 mmol) para gerar o composto do título (201 mg, 47%) como uma espuma incolor.
[1067] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,51 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,28 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,27 (p, J = 7,8 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1068] LCMS; m/z 273,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P92: (4-(Dimetilamino)piridina-1-io-1-carbonil)((5- (dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida
[1069] Uma solução de N,N,1-trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermediário P84) (459 mg, 1,976 mmol) em MeCN (2,3 mL) foi tratada com N,N-dimetilpiridin-4-amina (483 mg, 3,95 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a sulfonamida se dissolver. Carbonato de difenil (466 mg, 2,174 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada por 16 horas à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com MeCN e seco para gerar o composto do título (578 mg, 77%) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[1070] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,77 - 8,73 (m, 2H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,26 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,00 (s, 3H). Intermediário P93: 2-((Dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-4- sulfonamida, e
Intermediário P94: 5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-4- sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
[1071] Preparado de acordo com o procedimento geral de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-imidazol-4-sulfonamida (Intermediário P21, Etapa A) de cloreto de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil e bis (4-metoxibenzil)amino para gerar o composto do título (5,1 g, 55%) como um sólido branco.
[1072] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,09 - 6,99 (m, 4H), 6,91 - 6,73 (m, 4H), 4,19 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,33 (s, 3H).
[1073] LCMS; m/z 402,3 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 2-((Dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- imidazol-4-sulfonamida e 5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil- 1H-imidazol-4-sulfonamida
[1074] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P7, Etapa F) de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H- imidazol-4-sulfonamida e iodeto de N-metil-N-metilenometanodanamio para gerar os compostos do título como uma mistura 85: 15 (374 mg, 28%) como um óleo amarelo.
[1075] 1H NMR (major product) (DMSO-d6) δ 7,83 (s, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 4H), 6,83 - 6,74 (m, 4H), 4,24 (s, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,16 (s, 6H).
[1076] LCMS; m/z 459,4 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 2-((Dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida e 5-
((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
[1077] Uma mistura 85: 15 de 2-((dimetilamino)metil)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida e 5-((dimetilamino)metil)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (552 mg, 1,204 mmol) foi dissolvido em TFA (5 ml, 1,204 mmol) e agitado durante a noite. TFA adicional (2 mL) foi adicionado e agitado durante mais 24 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo foi suspenso numa mistura de MeOH (50 mL) e DCM (10 mL). Foi adicionado SCX (3 g) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O SCX foi filtrado e lavado com MeOH (50 mL) e o produto foi então eluído com 0,7% de amônia em MeOH (50 mL). Após concentração in vácuo, uma mistura 85: 15 de 2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-4-sulfonamida e 5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-4- sulfonamida (222 mg, 84%) foi isolada como um óleo amarelo pálido.
[1078] 1H NMR (major product) (DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,15 (s, 6H). Intermediário P95: 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-sulfonamida Etapa A: 4-iodo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol
N N O N HN O I I
[1079] A uma mistura de 4-iodo-1H-pirazol (50 g, 257,77 mmol, 1 eq) e piridina-1-io 4-metilbenzenosulfonato (32,39 g, 128,88 mmol, 0,5 eq) em DCM (500 mL) a 20°C foi adicionado 3,4-di-hidro-2H-pirano (43,4 g, 515,54 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 20°C por 12 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1: 0 a 20: 1) para produzir o composto do título (65 g, 91%) como um óleo incolor.
[1080] 1H NMR (CDCl3): δ 7,67 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 3,8 (q, 1 H), 4,15- 4,01 (m, 1 H), 3,72-3,66 (m, 1 H), 2,07-2,04 (m, 2 H) e 1,69-1,62 (m, 4 H). Etapa B: S-(1-(Tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)benzotioato
O SH N N N O N
O O S I Ph
[1081] CuI (2,05 g, 10,79 mmol, 0,1 eq) foi adicionado à mistura de 4-iodo- 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (30 g, 107,88 mmol, 1 eq), ácido benzenocarbotioico S (17,89 g, 129,45 mmol, 1,2 eq), 1,10-fenantrolina (3,89 g, 21,58 mmol, 0,2 eq) e DIPEA (27,89 g, 215,76 mmol, 2 eq) em tolueno (300 mL) a 20°C sob N2. A mistura foi agitada por 12 horas a 110 °C sob N2. O resíduo foi vertido em solução de HCl 1 M (500 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etila 20: 1 a 5: 1) para produzir o composto do título (28 g, 85% de rendimento, 94% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[1082] 1H NMR (CDCl3): δ 8,01 (d, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64-7,59 (m, 2 H), 7,49 (t, 2 H), 5,49 (t, 1 H), 4,09-4,05 (m, 1 H), 3,76-3,69 (m, 1 H), 2,16-2,13 (m, 2 H), 1,74-1,62 (m, 4 H). Etapa C: cloreto de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-sulfonil
N N N O N O
O O S S Ph Cl
O
[1083] Foi adicionado 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (13,30 g, 57,22 mmol, 1,1 eq) a uma solução de cloreto de benziltrimetilamônio (31,88 g, 171,66 mmol, 29,79 mL, 3,3 eq) em MeCN (300 mL) a 20°C. A mistura foi agitada por 30 minutos. A solução amarela clara foi adicionada gota a gota a uma solução de S-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)benzotioato (15 g, 52,02 mmol, 1 eq) em MeCN (150 mL) a 0°C. Uma solução aquosa de carbonato de sódio (1 M, 52,02 mL, 1 eq) foi adicionada gota a gota à mistura a 0°C. A mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com solução de carbonato de sódio aquosa saturada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila,
20: 1 a 5: 1) para produzir o composto do título (3,5 g, 27%) como um óleo incolor.
[1084] 1H NMR (CDCl3): δ 8,29 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 5,45 (q, 1 H), 4,16- 4,08 (m, 1 H), 3,78-3,74 (m, 1 H), 2,02-1,96 (m, 2 H) e 1,71-1,60 (m, 4 H). Etapa D: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- sulfonamida MeO MeO OMe
N H N OMe
N O O O
S O N Cl S
O N O N
[1085] Foi adicionado cloreto de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- sulfonil (2,5 g, 9,97 mmol, 1 eq) à solução de bis(4-metoxibenzil)amina (2,31 g, 8,97 mmol, 0,9 eq) e TEA (3,03 g, 29,92 mmol, 3 eq) em THF (50 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 12 horas. O resíduo foi vertido em solução de HCl 1 M (100 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 × 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O sólido foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e EtOAc (20 mL, v: v = 5: 1) para produzir o composto de título (3 g, 60% de rendimento, 94,4% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1086] 1H NMR (CDCl3): δ 7,76 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,11 (d, 4 H), 6,81 (d, 4 H), 3,36-3,33 (m, 1 H), 4,23 (s, 4 H), 4,05 (d, 1 H), 3,80 (s, 6 H), 3,73-3,64 (m, 1 H), 2,10-1,97 (m, 2 H) e 1,76-1,64 (m, 4 H).
[1087] LCMS: m/z 472,1 (M+H)+ (ES+). Etapa E: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-sulfonamida MeO MeO OMe OMe
O O N N O S S N O HN O N N
[1088] Foi adicionado HCl (1 M, 8,48 mL, 2 eq) à mistura de N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-sulfonamida (2 g, 4,24 mmol, 1 eq) em EtOH (20 mL) e THF (20 mL) a 20 °C. A mistura foi agitada a
20°C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vácuo para produzir o composto do título (2 g, bruto) como um óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[1089] 1H NMR (CDCl3): δ 7,78 (s, 2 H), 7,10 (d, 4 H), 6,81 (d, 4 H), 4,24 (s, 4 H) e 3,79 (s, 6 H).
[1090] LCMS: m/z 388,1 (M+H)+ (ES+). Etapa F: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- sulfonamida
O O O O N
S N O Cl N
HN O S N N O N N O
[1091] A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-sulfonamida (500 mg, 1,29 mmol, 1 eq) em MeCN (10 mL) foi adicionado K 2CO3 (535 mg, 3,87 mmol, 3 eq) e 2-cloro-N,N-dimetel-etanamina (223 mg, 1,55 mmol, 1,2 eq, sal HCl). A mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1: 1 a 0: 1) para produzir o composto do título (350 mg, 56% de rendimento, 95% de pureza em LCMS) como um sólido cinza.
[1092] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,33 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,05 (d, 4 H), 6,81 (d, 4 H), 4,23 (t, 2 H), 4,12 (s, 4 H), 3,76 (s, 6 H), 2,67-2,62 (m, 2 H) e 2,16 (s, 6 H).
[1093] LCMS: m/z 459.0 (M+H)+ (ES+). Etapa G: 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-sulfonamida
O
O O NH2
S O N N O S N N N O N N
[1094] Uma solução de 1-(2-(dimetilamino)etil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-4-sulfonamida (0,3 g, 654,20 µmol, 1 eq) em TFA (7,70 g, 67,53 mmol, 103,23 eq) foi agitada a 25°C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi redissolvido em MeOH (10 mL) e ajustado para pH = 7~8 com resina (Amberlyst® A-21, resina de troca iônica). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,05% de NH3•H2O-MeCN) para produzir o composto do título (103 mg, 72% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[1095] LCMS: m/z 219,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário P96: 1-(1-(Dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4- sulfonamida Etapa A: Metil 2-(4-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoato
O N PMB
O HN O Br N O O
PMB S S PMB O N O N O PMB N
[1096] A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-sulfonamida (2,1 g, 5,42 mmol, 1 eq) (Intermediário P95, Etapa E) em DMF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (1,12 g, 8,13 mmol, 1,5 eq) e metil 2-bromo-2-metilpropanoato (1,28 g, 7,05 mmol, 1,3 eq). A mistura foi agitada por 2 horas a 90 °C. A mistura de reação foi arrefecida a 25 ° C e depois vertida em água (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 × 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 60 mL), secas em Nas2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e EtOAc (50 mL, v: v = 2: 1) para produzir o composto do título (2,35 g, 89%) como um sólido esbranquiçado.
[1097] 1H NMR (CDCl3): δ 7,69 (d, 2 H), 7,15-7,13 (d, 4 H), 6,86-6,82 (m, 4 H), 4,27 (s, 4 H), 3,81 (s, 6 H), 3,74 (s, 3 H) e 1,83 (s, 6 H).
[1098] LCMS: m/z 488,3 (M+H)+ (ES+). Etapa B: ácido 2-(4-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoico
PMB PMB N O O O O PMB N OH S O PMB S O N O N N N
[1099] A uma solução de 2-(4-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropanoato de metila (1,8 g, 3,69 mmol, 1 eq) em MeOH (20 mL), H2O (10 mL) e THF (10 mL) foi adicionado NaOH (442,98 mg, 11,08 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada por 2 horas a 25 °C. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL) e ajustada com 1 N HCl para pH = 3. A mistura foi extraída com EtOAc (2 × 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para produzir o composto do título (1,7 g, 97 %) como um sólido branco.
[1100] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,21 (br s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,08-7,06 (d, 4 H), 6,84-6,82 (d, 4 H), 4,17 (s, 4 H), 3,72 (s, 6 H) e 1,76 (s, 6 H).
[1101] LCMS: m/z 474,1 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 2-(4-(N,N-Bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N,2- trimetilpropanamida
PMB O PMB O O O N N OH S N PMB S N N O PMB O N N
[1102] A uma solução de ácido 2-(4-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropanoico (2,1 g, 4,43 mmol, 1 eq) em DMF (30 mL) foram adicionados HATU (2,02 g, 5,32 mmol, 1,2 eq), TEA (2,24 g, 22,17 mmol, 5 eq) e Me2NH (1,08 g, 13,30 mmol, 3 eq, sal HCl). A mistura de reação foi agitada por 3 horas a 25 °C. A mistura de reação foi vertida em água (200 mL) e extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila 10: 1 a 1: 1) para obter o composto do título (1,33 g, 47% de rendimento, 78,8% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[1103] 1H NMR (CDCl3): δ 7,61 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,07-7,04 (m, 4 H), 6,76-6,73 (m, 4 H), 4,17 (s, 4 H), 3,72 (s, 6 H), 2,90 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H) e 1,67 (s, 6 H).
[1104] LCMS: m/z 501,1 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 1-(1-(Dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-4-sulfonamida
O N O PMB N O S N N N N S NPMB N O PMB O PMB
[1105] A uma solução de 2-(4-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1H- pirazol-1-il)-N,N,2-trimetilpropanamida (0,8 g, 1,60 mmol, 1 eq) em THF (20 mL) foi adicionado BH3-Me2S (10 M, 479,42 µL, 3 eq). A mistura foi agitada por 2 horas a 80 °C. A mistura de reação foi interrompida com MeOH (30 mL), diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de TFA em H2O/MeCN) para produzir o composto do título (405 mg, 52%) como um óleo amarelo.
[1106] 1H NMR (CDCl3): δ 7,70 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,17-7,14 (m, 4 H), 6,86-6,83 (m, 4 H), 4,23 (s, 4 H), 3,80 (s, 6 H), 3,38 (s, 2 H), 2,33 (s, 6 H) e 1,17 (s, 6 H).
[1107] LCMS: m/z 487,1 (M+H)+ (ES+). Etapa E: 1-(1-(Dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-sulfonamida
N O O NH2
N N S S NPMB N O O N N PMB
[1108] A uma solução de 1-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-4-sulfonamida (640 mg, 1,32 mmol, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL, 67,53 mmol, 51,35 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 12 horas e depois concentrada in vacuo. O resÍduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (0,1% de NH3.H2O/MeCN) para produzir o composto do título (260 mg, 80%) como um óleo incolor.
[1109] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,11 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,19 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 1,95 (s, 6 H) e 1,51 (s, 6 H).
[1110] LCMS: m/z 247.0 (M+H)+ (ES+). Intermediário A1: 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno
[1111] A uma solução de fosgênio (4,45 mL, 20% em peso de tolueno, 8,4 mmol) em EtOAc (90 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen- 4-amina (589 mg, 3,4 mmol) em EtOAc (45 mL) a temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi então aquecida ao refluxo durante 3 horas e após arrefecimento foi filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto do título (756 mg, 100%) como um óleo castanho. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[1112] 1H NMR (CDCl3) δ 6,8 (s, 1 H), 2,89 (m, 8 H) e 2,09 (m, 4 H). Intermediário A2: 5-Fluoro-2-isocianato-1,3-di-isopropilbenzeno
[1113] 4-Fluoro-2,6-diisopropilanilina (1 g, 5,12 mmol) e trietilamina (0,785 mL, 5,63 mmol) foram dissolvidos em THF (10 mL) e arrefecido a 0°C. Trifosgênio (0,760 g, 2,56 mmol) foi adicionado à mistura em porções e a mistura de reação foi agitada por 16 horas a temperatura ambiente. A mistura foi concentradain vacuo. Foi adicionado isohexano (50 mL) e a suspensão foi filtrada através de sílica (3 g). O filtrado foi seco sob pressão reduzida para gerar o composto do título (900 mg, 75%) como um óleo incolor.
[1114] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,80 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,27-3,12 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
Intermediário A3: 5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina Etapa A: N-(5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida
[1115] N-(2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (1 g, 4,60 mmol), ácido monohidratado de p-toluenossulfônico (0,45 g, 2,366 mmol), Pd(OAc)2 (0,05 g, 0,223 mmol), e NBS (0,9 g, 5,06 mmol) foram suspensos em tolueno (20 mL) e agitados por 16 horas. A mistura verde escura foi diluída com EtOAc (20 mL) e depois lavada com NaHCO3aquoso saturado (2 x 10 mL), água (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo para produzir um sólido amorfo verde escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 40 g, EtOAc 0-30%/isohexano) para fornecer o composto do título (1,662 g, 100%) como um sólido cristalino incolor que foi contaminado com uma pequena quantidade de subprodutos de reação.
[1116] LCMS; m/z 296,3/298,3 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[1117] N-(5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (0,632 g, 2,134 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e agitado a temperatura ambiente. H2SO4 (95% aquoso) (5 mL, 89 mmol) foi adicionado lentamente a água (5 mL) e esta mistura foi então adicionada à mistura de reação. A pasta foi aquecida a 100°C (temperatura do banho), altura em que a mistura se tornou homogênea e foi agitada a esta temperatura ao longo do semana. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e depois basificada com NaOH aquoso a 2 M. A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL). As fases orgânicas foram secas passando através de uma frita hidrofóbica e depois concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para dar o composto do título (0,14 g, 29%).
[1118] 1H NMR (CDCl3) δ 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Etapa C: 5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[1119] 5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (280 mg, 1,320 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL). Foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (600 mg, 4,34 mmol) em água (1 mL) e ácido (2-metoxipiridin-4-il) borônico (250 mg, 1,635 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos antes de Pd(dppf)Cl2.DCM (60 mg, 0,073 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80°C (temperatura do banho) por 2 horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e particionada entre DCM (30 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi seca passando através de uma frita hidrofóbica e concentrada in vacuo para produzir um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,29 g, 87%) como um sólido cristalino amarelo pálido.
[1120] 1H NMR (CDCl3) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,19 (p, J = 7,5 Hz, 2H). NH2 not observed.
[1121] LCMS; m/z 241,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário A4: 7-Fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina Etapa A: N-(7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida
[1122] A uma solução de N-(2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (2,5 g, 11,50 mmol) resfriada em gelo em DCM seco (50 mL) foi adicionado hidrofluoreto de piridina (9 mL, 69,9 mmol). A mistura amarela pálida foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. Uma solução de bis(terc-butilcarboniloxi)iodobenzeno (7,5 g, 17,91 mmol) em DCM (10 mL) foi então lentamente adicionada durante 10 minutos. A reação lentamente foi deixada para atingir a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi então extinta com trietilamina (0,5 mL, 3,58 mmol) e a mistura foi absorvida em sílica-gel e purificada por cromatografia em sílica-gel (coluna de 120 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,64 g, 22%) como um sólido cristalino amarelo.
[1123] 1H NMR (CDCl3) δ 7,68 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,87 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H).
[1124] LCMS; m/z 236,3 (M+H)+ (ES+); 234,2 (M-H)- (ES-). Etapa B: 7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[1125] N-(7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (0,632 g, 2,69 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e agitado a temperatura ambiente. H 2SO4 (95% aquoso) (5 mL, 89 mmol) foi adicionado lentamente a água (5 mL) e esta mistura foi então adicionada à mistura de reação. A pasta foi aquecida a 100 °C (temperatura do banho) durante o fim de semana. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e basificada com 2 M de NaOH aquoso. A mistura foi extraída com DCM (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas passando através de uma frita hidrofóbica e depois concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (350 mg, 82%) como um óleo rosa pálido que solidificou em repouso.
[1126] 1H NMR (CDCl3) δ 6,71 (dd, J = 9.0, 8,2 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,5, 3,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,16 (p, J = 7,6 Hz, 2H).
[1127] LCMS; m/z 152,3 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 5-Bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[1128] O 7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (345 mg, 2,282 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL). NBS (450 mg, 2,53 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente em uma única porção. A mistura ficou imediatamente castanha escura e foi agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre DCM (20 mL) e 1 M NaOH aquoso (20 mL) e agitada por 15 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (10 mL) e depois seca passando através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido in vacuo para produzir um óleo castanho escuro. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-20% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (323 mg, 55%) como um óleo roxo escuro.
[1129] 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,20 (p, J = 7,6 Hz, 2H). NH2 not observed. Etapa D: 7-Fluoro-5- (piridin-3-il) -2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[1130] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A3, Etapa C) a partir de Ácido 5-bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina e ácido piridin-3- ilborónico para gerar o composto do título (0,32 g, 68%) como um sólido cristalino verde.
[1131] 1H NMR (CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,24 (p, J = 7,5 Hz, 2H). NH2 not observed.
[1132] LCMS; m/z 229,3 (M+H)+ (ES+). Intermediate A5: 7-Fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina
[1133] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A3, Etapa C) a partir de 5-bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A4, Etapa C) e ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico para gerar o composto do título (0,19 g, 49%) como um óleo marrom claro que cristalizou em repouso.
[1134] 1H NMR (CDCl3) δ 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,23 (p, J = 7,5 Hz, 2H). NH2 not observed.
[1135] LCMS; m/z 259,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário A6: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina Etapa A: 2-Bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina
[1136] Adicionou-se N-Bromossuccinimida (5,64 g, 31,7 mmol) em porções a 4-fluoro-2-isopropilanilina (4,62 g, 30,2 mmol) em DCM (72 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 ° C durante 1 hora e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 21 horas. A mistura de reação foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso (2 M, 2 x 50 mL), seca (MgSO 4), filtrada e concentrada in vacuo para produzir um resíduo marrom. O produto bruto foi então filtrado através de um tampão de sílica (50 g) e lavado com 50% de DCM em iso-hexano (500 mL). O filtrado vermelho foi concentrado até à secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 120 g, 0- 10% de DCM/iso-hexano) para gerar o composto do título (4,99 g, 70%) como um óleo vermelho.
[1137] 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,93 (sept, 1H) e 1,25 (d, 6H). NH2 not observed.
[1138] LCMS; m/z 232,2/234,3 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina
[1139] A uma mistura agitada desgaseificada de nitrogênio de 2-bromo-4- fluoro-6-isopropilanilina (1,00 g, 4,27 mmol) foi adicionado ácido piridin-3- ilborônico (0,577 g, 4,69 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,156 g, 0,213 mmol) e carbonato de potássio (1,769 g, 12,80 mmol) em uma mistura de 10: 1 de 1,4-dioxano: água (33 mL). A mistura de reação foi então aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 dias, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite® (10 g) e o resíduo de filtro foi lavado com EtOAc (2 x 30 mL). O filtrado foi vertido em água (50 mL) e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80 g, 0-60% EtOAc/iso-hexano) para gerar o composto do título (273 mg, 27%) como uma goma castanha.
[1140] 1H NMR (CDCl3) δ 8,70 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H), 7,82 (ddd, 1H), 7,48
- 7,34 (m, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 2,93 (sept, 1H), 3,98 - 2,44 (br s, 2H) e 1,29 (d, 6H).
[1141] LCMS; m/z 231,1 (M+H)+ (ES+).
[1142] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo o procedimento geral para o Intermediário A6: Inter medi Estrutura Dados analíticos ário 1 H NMR (CDCl3) δ 7,50 - 7,32 (m, 5H), 6,90 (dd, 1 H), 6,74 (dd, 1H), 4,11 (br s, A7 2H), 3,15 - 2,80 (m, 1H) e 1,29 (d, 6H). LCMS; m/z 230,1 (M+H)+ (ES+). 5-Fluoro-3-isopropil-[1,1'- (161 mg, 82 %) bifenil]-2-amina 1 H NMR (CDCl3) δ 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,69 A8 (dd, 1 H), 3,10 - 2,84 (m, 1H) e 1,29 (d, 6H). 2'-Amino-5'-fluoro-3'- LCMS; m/z 255,1 (M+H)+ (ES+). isopropil-[1,1'-bifenil]-3- (182 mg, 81 %) carbonitrila 1 H NMR (CDCl3) δ 6,95 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,98 - 2,81 A9 (m, 1H), 2,33 (s, 3H) e 1,28 (d, 6H). 2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol- LCMS; m/z 248,1 (M+H)+ (ES+). 5-il)-4-fluoro-6- (72 mg, 34 %) isopropilanilina
Inter medi Estrutura Dados analíticos ário 1 H NMR (CDCl3) δ 8,25 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,92 (sept, 1H) e 1,28 A10 (d, 6H). NH2 permutável observada como sinal amplo de 4,5-0,5 ppm. 4-Fluoro-2-isopropil-6-(2- LCMS; m/z 261,1 (M+H)+ (ES+). metoxipiridin-4-il)anilina (174 mg, 78 %)
1 H NMR (CDCl3) δ 9,23 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 3,55 (br A11 s, 2H), 2,92 (sept, 1H) e 1,29 (d, 6H). 4-Fluoro-2-isopropil-6- (126 mg, 60 %) (pirimidin-5-il)anilina
1 H NMR (CDCl3) δ 8,78 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 3,49 (br s, 2H), 2,93 (sept, 1H) e A12 1,29 (d, 6H). 4-(2-Amino-5-fluoro-3- LCMS; m/z 256,5 (M+H)+ (ES+). isopropilfenil)picolino- (89 mg, 29 %) nitrila
1 H NMR (CDCl3) δ 7,68 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 3,99 (s, A13 3 H), 3,74 (br s, 2 H), 2,94 (sept, 1 H) e 4-Fluoro-2-isopropil-6-(1- 1,29 (d, 6 H). metil-1H-pirazol-4- (85 mg, 22 %) il)anilina Intermediário A14: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)anilina Etapa A: 2-Bromo-4-fluoro-6-(prop-1-en-2-il)anilina
[1143] Borbulhou-se gás nitrogênio através de uma mistura de 2,6- dibromo-4-fluoroanilina (5 g, 18,59 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (4,2 mL, 22,34 mmol) e trifosfato de potássio (7,9 g, 37,2 mmol) em dioxano (50 mL) e água (8 mL) por 15 minutos. Então metanossulfonato de (2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropil-1,1′-bifenil)[2-(2′- amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) metanossulfonato [XPhos G3 Pd cat (500 mg, 0,591 mmol)] foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 8 horas e depois repartida entre hexano (200 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada, evaporada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 120 g, 0-2% de acetato de etila/iso-hexano) para gerar o composto do título (1,95 g, 43%) como um óleo.
[1144] 1H NMR (CDCl3) δ 7,13 (dd, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 5,37-5,35 (m, 1 H), 5,12-5,10 (m, 1 H), 3,52 (br s, 2 H) e 2,08-2,06 (m, 3 H).
[1145] LCMS; m/z 230,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 2-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-4-fluoro-6-(prop-1-en-2-il)anilina
[1146] 2-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (457 mg, 2,176 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (251 mg, 0,218 mmol), carbonato de sódio (923 mg, 8,70 mmol) e água (4 mL) foram adicionados a um frasco vedado contendo uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-(prop-1-en-2-il)anilina (500 mg, 2,173 mmol) em DMF (22 mL). A mistura de reação foi aquecida sob nitrogênio a 100 ° C durante a noite e depois deixada arrefecer. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com salmoura (50 mL), seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica (coluna de 40 g, 0-20% de EtOAc/iso-hexanos) para gerar o composto do título (355 mg, 65%) como um óleo acastanhado.
[1147] 1H NMR (CDCl3) δ 6,71 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,35 - 5,31 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,95 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,82 (br s, 2H), 2,42 (m, 2H) e 2,09 - 2,07 (m, 3H). Etapa C: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)anilina
[1148] Uma mistura de 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-4-fluoro-6-(prop-1-en- 2-il)anilina (355 mg, 1,522 mmol) e 5% de paládio em carbono 156 mg, 0,03 mmol; tipo 87L (58,5% de umidade)) em EtOAc (3,8 mL) foi hidrogenada a 5 bar por 1 hora. A mistura foi filtrada através de Celite® e evaporada para gerar o composto do título (340 mg, 91%).
[1149] 1H NMR (CDCl3) δ 6,80 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,16 - 4,14 (m, 1H), 4,13 - 4,10 (m, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 4H), 3,01 - 2,89 (m, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 4H) e 1,28 (d, 6H).
[1150] LCMS; m/z 238,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário A15: 2-Isopropil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
[1151] A um frasco selado foi adicionada 5-bromo-2-isopropilanilina (250 mg, 1,168 mmol) em DMF (11 mL), seguida pela adição de ácido (1-metil-1H- pirazol-4-il)borônico (147 mg, 1,168 mmol), Pd(PPh3)4 (135 mg, 0,117 mmol) e 2 M Na2CO3 aquoso (2,335 mL, 4,67 mmol). A mistura de reação é aquecida sob argônio a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada e depois purificada por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-60% EtOAc/iso-hexano) para gerar o composto do título (90 mg, 36 %) como um sólido branco.
[1152] 1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,13 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (bs, 2H), 2,90 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Intermediário A16: 2-Isopropil-5-(pirimidin-5-il)anilina
[1153] Preparado de acordo com o procedimento geral para 2-isopropil-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Intermediário A15) a partir de 5-bromo-2- isopropilanilina e ácido pirimidin-5-ilborônico para obter o composto do título (130 mg, 51%) como um sólido branco.
[1154] 1H NMR (CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8.0, 1,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,84 (bs, 2H), 2,95 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Intermediário A17: 2,5-Diisopropilanilina Etapa A: 2-isopropil-5-(prop-1-en-2-il)anilina
[1155] Borbulhou-se nitrogênio através de uma mistura de 5-bromo-2- isopropilanilina (500 mg, 2,335 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il) -1,3,2- dioxaborolano (0,527 mL, 2,80 mmol) e Cs2CO3 (7609 mg, 23,35 mmol) em tolueno (20 mL) e água (10 mL) por 15 minutos. Em seguida, foram adicionados acetato de paládio (II) (157 mg, 0,701 mmol) e triciclo-hexilfosfina (327 mg, 1,168 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 4 horas e depois particionada entre hexano (50 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO 4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-30% de EtOAc/iso-hexano) para gerar o composto do título (227 mg, 53%) como um óleo.
[1156] 1H NMR (CDCl3) δ 7,13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8.0, 1,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,37 - 5,30 (m, 1H), 5,03 (p, J = 1,6 Hz, 1H), 3,69 (bs, 2H), 2,93 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,17 - 2,11 (m, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz,
6H). Etapa B: 2,5-Diisopropilanilina
[1157] Uma mistura de 2-isopropil-5-(prop-1-en-2-il)anilina (227 mg, 1,295 mmol) e 5% de Pd/C (0,133 g, 0,026 mmol) (Tipo 87L, 58,5% de umidade) em EtOAc (3 mL) foi hidrogenada a 5 bar por 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e evaporada para gerar o composto do título (209 mg, 88%).
[1158] 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,71 (bs, 2H), 2,88 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2,78 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Intermediário A18: 2-Isocianato-1,3-di-isopropilbenzeno
[1159] A 2,6-Diisopropilanilina (3,07 g, 17,14 mmol) foi dissolvida em THF seco (40 mL) e Et3N (3 mL, 21,52 mmol) foi adicionado. Uma solução de trifosgênio (4,26 g, 14,35 mmol) em THF seco (12 mL) foi adicionada ao longo de 5 minutos, resultando na formação de um precipitado incolor espesso. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido in vacuo e foi adicionado tolueno (50 mL). A mistura foi filtrada através de um tampão de sílica curto eluindo com tolueno (150 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para gerar o composto do título (2,76 g, 92 %) como um óleo incolor.
[1160] 1H NMR (CDCl3) δ 7,20 - 7,10 (m, 3H), 3,22 (hept, J = 6,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 12H). Intermediário A19: 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2- isopropoxipiridina Etapa A: 4-Fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina
NH2 NH2 Br
OB +
O F F
[1161] A uma mistura de 2-bromo-4-fluoroanilina (39 g, 205,25 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (36,21 g, 215,51 mmol, 1,05 eq) e K2CO3 (70,92 g, 513,12 mmol, 2,5 eq) em dioxano (200 mL) e H2O (40 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (7,51 g, 10,26 mmol, 0,05 eq) sob uma atmosfera de N2. Depois, a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi extinta por adição de H2O (600 mL) e extraída com EtOAc (2 × 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 600 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 0 a 100: 1) para obter o composto do título (27 g, 77% de rendimento, 89% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[1162] 1H NMR (CDCl3): δ 6,81-6,76 (m, 2 H), 6,66-6,62 (m, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 3,69 (br s, 2 H) e 1,25 (s, 3 H).
[1163] LCMS: m/z 152,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 4-Fluoro-2-isopropilanilina NH2 NH2
F F
[1164] A uma solução de 4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina (21 g, 138,91 mmol, 1 eq) em MeOH (300 mL) foi adicionado Pd/C (2,1 g, 178,59 mmol, 10% em peso de carga de carvão ativado) sob uma atmosfera de N 2. A mistura de reação foi desgaseificada in vacuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas sob H2 (50 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto do título (20 g, bruto) como um óleo amarelo.
[1165] 1H NMR (CDCl3): δ 6,86 (dd, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,63-6,61 (m, 1 H), 3,50 (br s, 2 H), 2,95-2,84 (m, 1 H) e 1,25 (d, 6 H).
[1166] LCMS: m/z 154,2 (M+H)+ (ES+). Etapa C: 2-Bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina NH2 NH2 Br
F F
[1167] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropilanilina (20 g, 130,55 mmol, 1 eq) em tolueno (250 mL) foi adicionado NBS (23,24 g, 130,55 mmol, 1 eq) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 10 minutos. Depois, a mistura de reação foi vertida em H2O (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 250 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 400 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluindo apenas usando éter de petróleo) para obter o composto do título (30 g, 99%) como um óleo castanho preto.
[1168] 1H NMR (CDCl3): δ 6,99 (dd, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 3,91 (br s, 2 H), 2,88-2,71 (m, 1 H) e 1,17 (d, 6 H).
[1169] LCMS: m/z 232,1 (M+H)+ (ES+). Etapa D: 4-Bromo-2-isopropoxipiridina Br Br Cl N O N
[1170] A uma solução de 4-bromo-2-cloropiridina (20 g, 103,93 mmol, 1 eq) em THF (400 mL) foi adicionado NaH (6,24 g, 155,89 mmol, 60% de pureza, 1,5 eq) a 0 °C. Depois a mistura foi agitada durante 0,5 hora. Foi adicionado propan-2-ol (6,87 g, 114,32 mmol, 8,75 mL, 1,1 eq) e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi extinta com H 2O (1 L) a 25 °C e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 50: 1 a 40: 1) para obter o composto do título (22 g, 98%) como um óleo amarelo.
[1171] 1H NMR (CDCl3): δ 7,96 (d, 1 H), 6,98 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 5,44-
5,24 (m, 1 H) e 1,34 (d, 6 H). Etapa E: 2-Isopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina Br
O O B O N O N
[1172] A uma solução de 4-bromo-2-isopropoxipiridina (19 g, 87,93 mmol, 1 eq) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (22,33 g, 87,93 mmol, 1 eq) em 1,4-dioxano (300 mL) foi adicionado KOAc (25,89 g, 263,80 mmol, 3 eq) seguido por Pd(dppf)Cl2 (1,93 g, 2,64 mmol, 0,03 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 50: 1 a 20: 1) para produzir o composto do título (22 g, 95%) como um óleo amarelo.
[1173] 1H NMR (CDCl3): δ 8,16 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 5,32- 5,24 (m, 1H), 1,34 (s, 12 H) e 1,27 (s, 6 H).
[1174] LCMS: m/z 264,2 (M+H)+ (ES+). Etapa F: 4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6-isopropilanilina NH2 F Br O O B H2N
F O N N O
[1175] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (10,94 g, 47,12 mmol, 1 eq) e 2-isopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (12,4 g, 47,12 mmol, 1 eq) em 1,4-dioxano (200 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado Pd(dppf) Cl2 (1,72 g, 2,36 mmol, 0,05 eq) seguido por K2CO3 (19,54 g, 141,37 mmol, 3 eq) a 25 °C. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 50: 1 a 20: 1) para obter o composto do título (10,3 g, 69% de rendimento, 91% de pureza em LCMS) como um óleo castanho.
[1176] 1H NMR (CDCl3): δ 8,21 (d, 1 H), 6,94-6,91 (m, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 5,38-5,29 (m, 1 H), 3,64 (br s, 2 H), 2,98-2,89 (m, 1 H), 1,38 (d, 6 H) e 1,30-1,27 (m, 6 H).
[1177] LCMS: m/z 289,2 (M+H)+ (ES+). Etapa G: 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-isopropoxipiridina
F
F H2N
OCN N O N O
[1178] A uma solução de 4-fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6- isopropilanilina (4 g, 13,87 mmol, 1 eq) em THF (80 mL) foi adicionado TEA (2,81 g, 27,74 mmol, 3,86 mL, 2 eq). A mistura foi resfriada a 0 °C e depois foi adicionado trifosgênio (1,65 g, 5,55 mmol, 0,4 eq) à mistura. A mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 100: 1 a 30: 1) para obter o composto do título (1,9 g, 44% de rendimento) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa. Intermediário A20: 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina Etapa A: 4-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno O2N
[1179] A uma mistura de 2,3-di-hidro-1H-indeno (60 g, 507,72 mmol, 62,50 mL, 1 eq) em H2SO4concentrado (30 mL) foi adicionada uma mistura de HNO 3 (50 mL, 69% em peso em água) e H2SO4 concentrado (50 mL) gota a gota a 0 °C durante um período de 3,5 horas. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em água gelada (600 mL) e extraída com acetato de etila (2 × 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 mL), solução aquosa saturada de NaHCO3 (500 mL) e salmoura (2 × 500 mL). A camada orgânica foi seca em Na 2SO4 anidro, filtrada e concentrada in in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1: 0 a 100: 1) para obter o composto do título (55 g, 66 %) como um óleo incolor.
[1180] 1H NMR (CDCl3): δ 7,98 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 3,41 (t, 2 H), 302 (t, 2 H) e 2,22-2,20 (m, 2 H). Etapa B: 2,3-Di-hidro-1H-inden-4-amina O2N H2N
[1181] A uma solução de 4-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno (55 g, continha outro regio-isômero) em MeOH (500 mL) foi adicionado Pd/C (5 g, carga de 10% em peso de carvão ativado) sob atmosfera N2 . A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada sob H 2 (50 psi) a 20 °C por 12 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1: 0 a 100: 4) para produzir o composto do título (19,82 g, 43% de rendimento, 96,39% de pureza em LCMS) como um óleo marrom.
[1182] 1H NMR (CDCl3): δ 7,01 (t, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 3,57 (br s, 2 H), 2,93 (t, 2 H), 2,75 (t, 2 H) e 2,16-2,08 (m, 2 H).
[1183] LCMS: m/z 134,2 (M+H)+ (ES+). Etapa C: N-(2,3-Di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida
O H2N N
H
[1184] A uma solução de 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (19,8 g, 148,66 mmol, 1 eq) e TEA (19,56 g, 193,26 mmol, 1,3 eq) em DCM (300 mL) foi adicionado gota a gota Ac2O (17,45 g, 170,96 mmol, 1,15 eq) durante 6 minutos a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 16 °C e agitada por 1,4 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em água (500 mL) e extraída com DCM (2 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na2SO4 em anidro, filtradas e concentradas sob in vacuo para obter o composto do título (25,74 g, 96% de rendimento, 96,69% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1185] 1H NMR (CDCl3): δ 7,70 (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 2,95 (t, 2 H), 2,81 (t, 2 H), 2,18 (s, 3 H) e 2,15-2,08 (m, 2 H).
[1186] LCMS: m/z 176,2 (M+H)+ (ES+) Etapa D: N-(5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida
O O N
N H H Br
[1187] N-(2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (34,6 g, 197,46 mmol, 1 eq), ácido p-toluenossulfônico (18,70 g, 108,60 mmol, 0,55 eq) e Pd (OAc)2 ( 2,22 g, 9,87 mmol, 0,05 eq) foram suspensos em tolueno (400 mL) e agitados a 20 °C por 0,5 hora sob atmosfera de ar. Foi adicionado NBS (38,66 g, 217,20 mmol, 1,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 × 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 10: 1 a 2: 1) para produzir o composto do título (13,9 g, 27% de rendimento, 98,1% de pureza em LCMS) como um sólido marrom.
[1188] 1H NMR (CDCl3): δ 7,33 (d, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 2,92- 2,83 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H) e 2,10-2,02 (m, 2 H).
[1189] LCMS: m/z 254,1 (M+H)+ (ES+). Etapa E: 5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
O N H2N
H Br Br
[1190] Uma mistura de N-(5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (45,68 g, 179,76 mmol, 1 eq) em EtOH (200 mL) e HCl concentrado (300 mL, 36 em peso % em água) foi agitada a 80 ° C durante 36 horas. A mistura de reação foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo e precipitou algum sólido. A suspensão foi filtrada. O resíduo de filtro foi lavado com água gelada (50 mL) e seco in vacuo para obter o composto do título (34,1 g, 72% de rendimento, 94,08% de pureza em LCMS, sal HCl) como um sólido cinza.
[1191] 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,67 (br s, 2 H), 7,24 (d, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 2,85 (t, 2 H), 2,79 (t, 2 H) e 2,04-1,96 (m, 2 H).
[1192] LCMS: m/z 212.0 (M+H)+ (ES+). Etapa F: 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
HO OH
B + H2N H2N Br O N
O N
[1193] Uma solução de ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico (25,11 g, 164,15 mmol, 1,2 eq), 5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (34 g, 136,80 mmol, 1 eq, sal HCl) e K2CO3 (60,50 g, 437,74 mmol, 3,2 eq) em dioxano (500 mL) e H2O (100 mL) foram desgaseificados com nitrogênio por 15 minutos antes de Pd (dppf) Cl2.Foi adicionado CH2Cl2 (6 g, 7,35 mmol, 0,053 eq). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 12 horas. A mistura foi vertida em água gelada (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 × 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 700 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1: 0 a 10: 1) para obter o composto do título (27,4 g, 79% de rendimento, 95% de pureza em LCMS) como um sólido marrom.
[1194] 1H NMR (CDCl3): δ 8,22 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,77 (br s, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H) e 2,21-2,13 (m, 2 H).
[1195] LCMS: m/z 241,2 (M+H)+ (ES+). Etapa G: 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-iden-5-il)-2-metoxipiridina H2N OCN
O N O N
[1196] A uma solução de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina (11 g, 45,78 mmol, 1 eq) e TEA (5,10 g, 50,35 mmol, 1,1 eq) em THF (275 mL) foi adicionado bis(triclorometil) carbonato (4,93 g, 16,61 mmol, 0,36 eq) em partes a 0°C. Então a mistura de reação foi agitada a 16 °C por 0,5 hora. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo de filtro foi lavado com THF (2 L). O filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o composto do título (9,04 g, 74%) como um sólido amarelo claro.
[1197] 1H NMR (CDCl3): δ 8,28 (d, 1 H), 7,20-7,16 (m, 3 H), 7,02 (s, 1 H), 4,16 (s, 3 H), 3,04-2,99 (m, 4 H) e 2,23-2,15 (m, 2 H). Intermediário A21: 8-Isocianato-1,2,3,5-tetrahidro-s-indaceno Etapa A: 1,2,3,7-Tetra-hidro-s-indacen-4-amina
[1198] O 8-nitro-1,2,3,5-tetra-hidro-s-indaceno (700 mg, 3,48 mmol) foi dissolvido em uma mistura de dioxano/ etanol/ água (10 ml/ 6 ml/ 4 ml). Foi adicionado pó de ferro (1,17 g, 20,9 mmol) e cloreto de amônio (0,93 g, 17,4 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 15 minutos. Foi adicionado acetato de etila (50 mL) e a mistura foi filtrada sobre Celite ®. Os sólidos foram lavados com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram evaporadas. O produto bruto foi filtrado sobre sílica, utilizando acetato de etila como eluente, para gerar o composto do título (580 mg, 97%) como um óleo castanho que solidificou após repouso.
[1199] 1H NMR (CDCl3) δ 6,88 (s, 1 H), 6,85 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 3,68 (s, br, 2H) 3,36 (s, 2 H), 2,93 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,14 (m, 2H).
Etapa B: 8-isocianato-1,2,3,5-tetra-hidro-s-indaceno
[1200] A uma solução de fosgênio (1,4 mL, 20% em peso de tolueno, 2,6 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 1,2,3,7- tetrahidro-s-indacen-4-amina (180 mg 1,05 mmol) em tolueno (20 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi então aquecida a refluxo durante 70 minutos e, após arrefecimento, foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título como um óleo marrom (207 mg, 100%). O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[1201] 1H NMR (CDCl3): mistura de isômeros δ 7,18, 7,12 (m, 1H), 6,94, 6,80 (m, 1H), 6,52, 6,50 (s, 1H), 3,38, 3,34 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,16 (m, 2H). Intermediário A22: 5-Cloro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno
[1202] A uma solução de 4-cloro-2,6-diisopropilanilina (0,105 g, 0,496 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionada uma solução de fosgênio (0,65 mL, 20% em peso de tolueno, 1,22 mmol) e a mistura de reação foi refluxada por 1 hora. Mediante o arrefecimento, a mistura foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título como um óleo laranja (0,111 g, 94%).
[1203] 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (d, 2H), 3,17 (h, 2H), 1,24 (d, 12H). Preparação de Exemplos Exemplo 1: 2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida, sal sódico
[1204] N,N-dimetil-2-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P1) (67 mg, 0,287 mmol) foi dissolvida em THF seco (2 mL) e terc-butóxido de sódio (2 M em THF) (0,151 mL, 0,301 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 1 hora, foi adicionada uma solução de4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indaceno (Intermediário A1) (60 mg, 0,301 mmol) em THF (1 mL). A mistura de reação foi então agitada a temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado EtOAc (6 mL) e a suspensão foi agitada durante 1 hora. O precipitado incolor resultante foi recolhido por filtração, lavado com EtOAc e seco sob vacuo para gerar o composto do título (15 mg, 11%) como um sólido branco.
[1205] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,55-7,54 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,95-1,87 (m, 4H).
[1206] LCMS; m/z 432 (M+H)+ (ES+). Exemplo 2: 2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida
[1207] N-Metil-2-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Intermediário P2) (58 mg, 0,251 mmol) foi dissolvida em THF seco (2 mL) e terc-butóxido de sódio (2 M em THF) (0,125 mL, 0,251 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 1 hora, foi adicionada uma solução de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) (50 mg, 0,251 mmol) em THF (1 mL). A mistura de reação foi então agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, dissolvida em DMSO (2 mL) e purificada por HPLC prep de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (29,6 mg, 27%) de um pó incolor.
[1208] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H),
2,62 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,05-1,82 (m, 4H). One exchangeable proton not visible.
[1209] LCMS; m/z 418 (M+H)+ (ES+), 416 (M-H)- (ES-). Exemplo 3: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1210] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1- il)-N,N- dimetilacetamida, sal sódico (Exemplo 1) de 1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P3) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (30 mg, 27%) como um sólido incolor.
[1211] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,82-2,71 (m, 6H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,47-2,42 (m, 4H), 2,01-1,80 (m, 4H), 1,69-1,61 (m, 4H). One exchangeable proton not visible.
[1212] LCMS; m/z 444 (M+H)+ (ES+), 442 (M-H)- (ES-). Exemplo 4: 1-(1-Acetilazetidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[1213] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N-
((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P4) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (8 mg, 11%) como um sólido branco.
[1214] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,35-5,22 (m, 1H), 4,63-4,54 (m, 1H), 4,41-4,22 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 10,1, 5,5 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,99-1,87 (m, 4H), 1,81 (s, 3H). One exchangeable proton not visible.
[1215] LCMS; m/z 444 (M+H)+ (ES+). Exemplo 5: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-metil-4- oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a] pirazina-2-sulfonamida, sal sódico
[1216] 5-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- sulfonamida (Intermediário P5) (59,8 mg, 0,260 mmol) foi dissolvido em THF: DMF (1: 1) (4 mL) e terc-butóxido de sódio (2M em THF) (0,136 mL, 0,273 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 1 hora, foi adicionado 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (54,3 mg, 0,273 mmol) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. Foi adicionado acetato de etila (6 mL) e a suspensão foi agitada por 15 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila (2 mL), triturado com acetato de etila (5 mL) por 1 hora, filtrado e seco sob pressão reduzida para gerar o composto do título (73 mg, 60%) como um sólido branco.
[1217] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,47 (s, 1H), 6,79-6,74 (m, 2H), 4,38-4,32 (m, 2H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,79-2,71 (m, 4H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,95-1,86 (m, 4H).
[1218] LCMS; m/z 430 (M+H)+ (ES+). Exemplo 6: ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-1-(2-(metilamino)etil)-1H-pirazol-5-carboxílico
[1219] A 5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- sulfonamida (Intermediário P5) (80,5 mg, 0,350 mmol) foi dissolvida em THF (10 mL) e sódio foi adicionado terc-butóxido (2M em THF) (0,184 ml, 0,367 mmol). Após agitação durante 1 hora, foi adicionado 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indaceno (Intermediário A1) (69,7 mg, 0,350 mmol) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com THF (1 mL), triturado com acetato de etila (5 mL) por 1 hora, filtrado e purificado por cromatografia (aparelho Companion, RP Flash C18, coluna de 13 g, 0-50% acetonitrilo/bicarbonato de amônio 10 mM). O composto obtido foi triturado com TBME (2 mL) durante 2 horas, filtrado e seco sob pressão reduzida para gerar o composto do título (91 mg, 56%) como um sólido branco. A abertura de anel ocorreu na purificação.
[1220] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,58 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,72- 4,56 (m, 2H), 3,57-3,38 (m, 2H), 2,83-2,58 (m, 11H), 1,98-1,82 (m, 4H). Three exchangeable protons not visible.
[1221] LCMS; m/z 448 (M+H)+ (ES+). Exemplo 7: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1222] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N-
metilacetamida (Exemplo 2) de 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P6) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (20 mg, 27%) como um sólido incolor.
[1223] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,69 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,21 (s, 6H), 2,03- 1,87 (m, 4H).
[1224] LCMS; m/z 418 (M+H)+ (ES+), 416 (M-H)- (ES-). Exemplo 8: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-5-((dimetilamino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1225] Preparado de acordo com o procedimento geral de ácido 3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-(2-(metilamino)etil)- 1H-pirazol-5-carboxílico (Exemplo 6) de 1-(2-(dimetilamino)etil)-5- ((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P7) e 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (40,1 mg, 46 %) como um sólido branco.
[1226] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,83-2,71 (m, 6H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,26 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 1,98-1,85 (m, 4H). One exchangeable proton not visible.
[1227] LCMS; m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)- (ES-). Exemplo 9: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1228] Preparado de acordo com o procedimento geral de ácido 3-(N - ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-(2-(metilamino)etil)- 1H-pirazol-5-carboxílico (Exemplo 6) de 1-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P8) e 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (23,7 mg, 27 %) como um sólido branco.
[1229] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,00-1,83 (m, 4H), 1,51 (s, 6H). Two exchangeable protons not visible.
[1230] LCMS; m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-). Exemplo 10: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-metil- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-sulfonamida
[1231] Preparado de acordo com o procedimento geral de ácido 3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-(2-(metilamino)etil)- 1H-pirazol-5-carboxílico (Exemplo 6) a partir de 5-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-sulfonamida (Intermediário P9) e 4-isocianato-1 , 2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (16 mg, 26%) como um sólido incolor.
[1232] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,05-1,86 (m, 4H).
[1233] LCMS; m/z 416 (M+H)+ (ES+). Exemplo 11: 1-((1-(Dimetilamino)ciclopropil)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1234] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) de 1-((1-(dimetilamino)ciclopropil)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P10) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (16 mg, 78 %) como um sólido incolor.
[1235] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,13 (s, 6H), 1,95-1,85 (m, 4H), 0,69-0,64 (m, 2H), 0,55-0,50 (m, 2H).
[1236] LCMS; m/z 445 (M+H)+ (ES+). Exemplo 12: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(1- metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[1237] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P11) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7 -hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (25 mg, 25%) como um sólido branco.
[1238] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,28-9,98 (br s, 1H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,13 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3,99-3,81 (m, 2H), 3,66-3,48 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,07-1,80 (m, 4H).
[1239] LCMS; m/z 416 (M+H)+ (ES+); 414 (M-H)- (ES-). Exemplo 13: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(2- (metilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1240] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) de 2,2,2-trifluoro-N-metil-N-(2-(3-sulfamoil-1H-pirazol- 1-il)etil)acetamida (Intermediário P12) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (5,4 mg, 9%) como um sólido incolor.
[1241] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,91 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Two exchangeable protons not visible.
[1242] LCMS; m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)- (ES-). Exemplo 14: 1-(Azetidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3- sulfonamida Etapa A: Benzil 3-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato, sal sódico
[1243] Dissolveu-se 3-(3-sulfamoil-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de benzila (Intermediário P13) (283 mg, 0,294 mmol) em THF (5 mL) e 2M terc- butóxido de sódio em THF (0,368 mL, 0,736 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, foi adicionado 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (147 mg, 0,736 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura foi então concentrada até à secura para produzir um sólido amarelo que foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte.
[1244] LCMS; m/z 558,5 (M+Na)+ (ES+). Etapa B: 1-(Azetidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1245] Benzil 3-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato, sal sódico (162 mg, 0,29 mmol) e 5% de Pd/C (61,7 mg) foram suspensos em EtOH (3 mL) e hidrogenados a 5 bar H2 a temperatura ambiente por 17 horas. A reação mostrou ~50% de conversão, de modo que a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o resíduo de filtro foi lavado com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi evaporado até a secura, foi adicionado Pd/C adicional a 5% (61,7 mg) e a mistura de reação foi agitada sob 5 bar H2 a temperatura ambiente por 67 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite ® e o resíduo de filtro foi lavado com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi evaporado até a secura e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (5 mg, 4%) como um sólido branco.
[1246] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,46 (p, J = 7,9 Hz, 1H), 4,37-4,21 (m, 4H), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,00-1,85 (m, 4H). One exchangeable proton not visible.
[1247] LCMS; m/z 402,3 (M+H)+ (ES+); 400.0 (M-H)- (ES-). Exemplo 15: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1248] Preparado de acordo com o procedimento geral de ácido 3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-(2-(metilamino)etil)- 1H-pirazol-5-carboxílico (Exemplo 6) de 1-(2-(dimetilamino)etil)-5-isopropil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P14) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediério A1) para gerar o composto do título (47 mg, 39 %) como um sólido branco.
[1249] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,28-9,98 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,09 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1250] LCMS; m/z 460,5 (M+H)+ (ES+); 458,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 16: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropil- fenil)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1251] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) de 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P6) e 5-fluoro-2-isocianato-1,3-di-isopopilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (30 mg, 29%) como um sólido incolor.
[1252] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,90 (br s, 1H),7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,05 (br s, 12H).
[1253] LCMS; m/z 440,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 17: 1-(1-(Dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1254] Foi adicionado terc-butóxido de sódio (2 M em THF) (0,23 mL, 0,460 mmol) a uma solução de 1-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol- 3-sulfonamida (Intermediário P15) (107 mg, 0,434 mmol) em THF (6 mL) e agitou- se a temperatura ambiente durante 1 hora. Então, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (95 mg, 0,478 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (cartucho de 13 g, 5-50% de MeCN/bicarbonato de amônio 10 mM) para gerar o composto do título (117 mg, 59%) como um sólido incolor.
[1255] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 8,03-7,91 (m, 2H), 6,93 (s, 1H),
6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66-2,55 (m, 6H), 2,01-1,86 (m, 10H), 1,53 (s, 6H).
[1256] LCMS; m/z 446 (M+H)+ (ES+). Exemplo 18: (S)-1-(2-(Dimetilamino)propil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1257] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) de (S)-1-(2-(dimetilamino)propil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P16) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (57 mg, 48%) como um sólido branco.
[1258] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 13,7, 7,1 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,22 (s, 6H), 1,94 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H). One exchangeable proton not visible.
[1259] LCMS; m/z 432,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 19: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-((1- metilazetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1260] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N-
((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-((1-metilazetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P17) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7 -hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (19 mg, 13%) como um sólido branco.
[1261] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,86-3,77 (m, 2H), 3,72- 3,62 (m, 2H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,91 (p, J = 7,4 Hz, 4H). One exchangeable proton not visible.
[1262] LCMS; m/z 430,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 20: (S)-N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)-1-((1- metilazetidin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1263] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) de (S)-1-((1-metilazetidin-2-il)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P18) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (24 mg, 23%) como um sólido branco.
[1264] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,51 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,38-3,28 (m, 1H), 2,88 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,01-1,82 (m, 6H).
[1265] LCMS; m/z 430,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 21: (R)-N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-((1- metilpirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1266] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de (R)-1-((1-metilpirrolidina-2-il)metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P19) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (96 mg, 59%) como um sólido branco.
[1267] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 13,7, 5.0 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 13,7, 6,5 Hz, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,79-1,66 (m, 1H), 1,65-1,46 (m, 3H). One exchangeable proton not visible.
[1268] LCMS; m/z 444,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 22: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1- (pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1269] Foi adicionado terc-butóxido de sódio (2M em THF) (0,033 mL, 0,066 mmol) a uma solução de 1-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P20) (15 mg, 0,063 mmol) em THF (2 mL) e agitada a temperatura ambientedurante 1 hora. Então, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (14 mg, 0,070 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos
Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (3,5 mg, 13%) como um sólido branco.
[1270] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,81 (br s, 1H), 8,79 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,48 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 4H).
[1271] LCMS; m/z 439,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 23: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1H-imidazol-4-sulfonamida
[1272] A uma solução de 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-imidazol-4- sulfonamida (Intermediário P21) (105 mg, 0,481 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionado terc-butóxido de sódio (2M em THF) (0,3 mL, 0,600 mmol) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (105 mg, 0,527 mmol) em THF (2,5 mL) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo, o resíduo dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado por HPLC preparativa para gerar o composto do título (44 mg, 22 %) como um sólido branco.
[1273] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,11 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63- 2,55 (m, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,94 (p, J = 7,4 Hz, 4H). One exchangeable proton not visible.
[1274] LCMS; m/z 418,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 24: 1-Ciclopropil-5-((dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
O O
O N NH2 N S O
S N N HN O HN N N
[1275] A uma solução de 1-ciclopropil-5-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P22) (4,5 g, 18,42 mmol, 1 eq) em THF (50 mL) foi adicionado t-BuONa (1,86 g, 19,34 mmol, 1,05 eq). Depois adicionou-se 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (3,67 g, 18,42mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 10 minutos e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna: Synergi Max-RP; 250mm * 50mm * 10µm; fase móvel: [água (10 mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 5%-35%, 20 minutos) para produzir o composto do título (5,1 g, 61,8% de rendimento, 99% de pureza por HPLC, ácido livre) como um sólido branco.
[1276] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 3,82-3,78 (m, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 2,80-2,76 (m, 4 H), 2,59-2,55 (m, 4 H), 2,21 (s, 6 H), 1,97-1,89 (m, 4 H) e 1,11-1,04 (m, 4 H).
[1277] LCMS: m/z 444,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 24B: 1-Ciclopropil-5-((dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
O O O O N S O N S O N HN N HN HN HN
N N free acid ácido livre sodium salt sal sódico
[1278] A uma solução de 1-ciclopropil-5-((dimetilamino)metil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 24) (3,7 g, 8,34 mmol, 1 eq) em THF (50 mL) foi adicionado t-BuONa (801 mg, 8,34 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 hora e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com TBME (25 mL). Depois a mistura foi filtrada para produzir o composto do título. O composto do título combinado com outro lote (3,7 g) obtido em paralelo foi redissolvido em H 2O (300 mL) e liofilizado para produzir o composto do título (6,8 g, 87,36% de rendimento, 100% de pureza por HPLC, sal sódico) como um sólido branco.
[1279] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,53 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 3,65-3,61 (m, 1 H), 3,49 (s, 2 H), 2,76-2,72 (m, 4 H), 2,65-2,60 (m, 4 H), 2,18 (s, 6 H), 1,92-1,86 (m, 4 H), 1,08-1,05 (m, 2 H), 0,95-0,93 (m, 2 H).
[1280] LCMS: m/z 444,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 25: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamida, sal sódico
[1281] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1- il)-N,N- dimetilacetamida, sal sódico (Exemplo 1) de 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3- triazol-4-sulfonamida (Intermediário 23) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (53 mg, 49%) como um sólido branco.
[1282] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,69 - 2,62 (m, 6H), 2,18 (s, 6H), 1,90 (p, J = 7,4 Hz, 4H). NH missing.
[1283] LCMS; m/z 419,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 26: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1284] 5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A3) (100 mg, 0,416 mmol) foi dissolvido em THF seco (5 mL). Foi adicionada trietilamina (70 µL, 0,502 mmol), seguida por uma solução de carbonato de bis(triclorometil) (123 mg, 0,416 mmol) em THF (1 mL). A pasta foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas antes de ser filtrada. O sólido foi lavado com THF (5 mL) e DCM (5 mL) e depois o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina como um sólido amarelo pálido que foi usado sem purificação adicional.
[1285] 1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (45 mg, 0,206 mmol) (Intermediário P6) foi dissolvido em THF seco (2 mL). Foi adicionado terc- butóxido de sódio (2M em THF) (104 µL, 0,208 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada uma solução de 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il) -2-metoxipiridina (55 mg, 0,205 mmol) em DMF (2 mL) e a mistura foi agitada durante a noite. O THF foi removido in vacuo. Foi adicionado DMSO (1 mL) e a solução resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (16 mg, 16%) como um pó incolor.
[1286] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,70 (br s, 1H), 8,12 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 - 6,71 (m, 1H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,99 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
[1287] LCMS; m/z 485,4 (M+H)+ (ES+); 483,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 27: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
[1288] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N-
metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Intermediário P24) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (23 mg, 21 %) como um sólido branco.
[1289] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,41 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,31 (s, 6H), 1,94 (p, J = 7,4 Hz, 4H).
[1290] LCMS; m/z 419,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 28: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((7-fluoro-5- (piridin-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1291] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 1-(2- (dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P6) e 7-fluoro-5- (piridin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A4) para gerar o composto do título (3,1 mg, 4%) como um pó incolor.
[1292] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,06 (p, J = 7,4 Hz, 2H). NH not observed.
[1293] LCMS; m/z 473,4 (M+H)+ (ES+); 471.0 (M-H)- (ES-). Exemplo 29: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1294] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 1-(2- (dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P6) e 7-fluoro-5- (2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A5) para gerar o composto do título (4,1 mg, 6%) como um pó incolor.
[1295] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,05 (p, J = 7,6 Hz, 2H).
[1296] LCMS; m/z 503,5 (M+H)+ (ES+); 501,2 (M-H)- (ES-). Exemplo 30: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3- il)fenil)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1297] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (Intermediário A6) (0,5 g, 2,17 mmol) e TEA (439 mg, 4,34 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado trifosgênio (257 mg, 868,51 µmol) em porções a 5 °C. Então a mistura de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o intermediário 3-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)piridina (0,2 g, bruto) como um óleo amarelo.
[1298] A uma solução de 1-(2-(dimetilamino) etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P6) (100 mg, 458,14 µmol) em THF (10 mL) foi adicionado MeONa (29 mg, 549,76 µmol) e 3-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)piridina (129 mg, 503,95 µmol). Depois a solução foi agitada a 70 °C durante 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (20 mg, 9%) como um sólido amarelo.
[1299] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,51 - 8,48 (m, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 2,8, 10.0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,16 - 3,10 (m, 1H), 2,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1300] LCMS; m/z 475,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 31: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(1- metilazetidin-4-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida
[1301] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P25) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7 -hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (22 mg, 25%) como um sólido branco.
[1302] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,55 (bs, 1H), 7,91 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 3,00 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 4H), 1,93 (t, J = 7,3 Hz, 4H).
[1303] LCMS; m/z 444,6 (M+H)+ (ES+). Exemplo 32: 1-(3-(Dimetilamino)propil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-
indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1304] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 1-(3- (dimetilamino)propil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P26) e 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (52 mg, 55%) como um sólido incolor.
[1305] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,86 - 7,75 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,13 - 1,83 (m, 6H). NH não foi observado e um CH2 estava sob o sinal da água.
[1306] LCMS; m/z 432,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 33: 1-(2-Cianopropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1307] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) de 1-(2-cianopropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P27) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (34 mg, 28%) como um sólido incolor.
[1308] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 6H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H),
2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 - 1,88 (m, 4H).
[1309] LCMS; m/z 414,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 34: 1-(Cianometil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1310] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) de 1-(cianometil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P28) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (33 mg, 33 %) como um pó incolor.
[1311] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H). NH não observado.
[1312] LCMS; m/z 386 (M+H)+ (ES+); 384 (M-H)- (ES-). Exemplo 35: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(oxazol- 2-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1313] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-(oxazol-2-ilmetil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P29) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (27 mg, 25%) como um sólido branco.
[1314] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,24 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H). NH not observed.
[1315] LCMS; m/z 428 (M+H)+ (ES+); 426 (M-H)- (ES-). Exemplo 36: N-((5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-5- ((dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1316] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1-etil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P30) e 5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina (Intermediário A3, Etapa B) para gerar o composto do título (24 mg, 24%) como um pó incolor.
[1317] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,92 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[1318] LCMS; m/z 470,3/472,3 (M+H)+ (ES+); 468,4/470,2 (M-H)- (ES-). Exemplo 37: 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1319] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P30) e 5-(2-
metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A3) para gerar o composto do título (29 mg, 28%) como um pó incolor.
[1320] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 - 6,71 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[1321] LCMS; m/z 499,4 (M+H)+ (ES+); 497,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 38: ((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((1-isopropil- 5-(1-(trimetilamônio)etil)-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida
[1322] Foi adicionado terc-butóxido de sódio (2 M em THF) (0,24 mL, 0,480 mmol) a uma solução de 1-(1-isopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-il)-N,N,N- trimetiletanamina trifluoroacetato (Intermediário P31) (90 mg, 0,233 mmol) em THF (2 mL) e agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (51,1 mg, 0,256 mmol) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno-(Intermediário A1) (51,1 mg, 0,256 mmol) e a mistura foi agitada por 24 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em DMSO (2 mL), filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (35 mg, 31%) como um sólido branco.
[1323] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,44 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,07 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,97 - 4,85 (m, 1H), 3,01 (s, 9H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 - 2,57 (m, 4H), 1,96 - 1,81 (m, 4H), 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[1324] LCMS; m/z 474,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 39: ((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((1-metil-5-
(1-(trimetilamônio)etil)-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida
[1325] Preparado de acordo com o procedimento geral de ((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((1-isopropil-5-(1-(trimetilamônio)etil)-1H- pirazol-3-il)sulfonil)amida (Exemplo 38) a partir de N,N,N-trimetil-1-(1-metil-3- sulfamoil-1H-pirazol-5-il)etan-1-aminio-2,2,2-trifluoroacetato (Intermediário P32) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (27 mg, 37%) como um sólido branco.
[1326] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,45 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,01 (s, 9H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,72 - 2,57 (m, 4H), 1,98 - 1,80 (m, 4H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[1327] LCMS; m/z 446,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 40: 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N-((7-fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1328] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1-etil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P30) e 7-fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-amina (Intermediário A4) para gerar o composto do título (5 mg, 6 %) como um pó incolor.
[1329] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,03 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[1330] LCMS; m/z 487,5 (M+H)+ (ES+); 485,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 41: 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N-((7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1331] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P30) e 7- fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A5) para gerar o composto do título (5 mg, 7%) como um pó incolor.
[1332] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,02 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[1333] LCMS; m/z 517,4 (M+H)+ (ES+); 515,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 42: 1-Ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1334] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)- 1Hpirazol-3-sulfonamida (Intermediário P33) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (83 mg, 52 %)
como um sólido branco.
[1335] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,17 (s, 6H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 - 1,14 (m, 1H), 1,08 - 0,97 (m, 3H).
[1336] LCMS; m/z 458,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 43: 5-(1-(Azetidin-1-il)propil)-1-ciclopropil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1337] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 5-(1-(azetidin-1-il)propil)-1-ciclopropil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P34) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7 -hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (42 mg, 36%) como um sólido branco.
[1338] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,00 - 1,87 (m, 6H), 1,77 - 1,63 (m, 1H), 1,63 - 1,49 (m, 1H), 1,20 - 1,12 (m, 1H), 1,12 - 1,01 (m, 3H), 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[1339] LCMS; m/z 484,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 44: 1-Ciclopropil-5-(1- (dimetilamino)propil)--N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1340] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N-
((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)propil)- 1Hpirazol-3-sulfonamida (Intermediário P35) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (40 mg, 31 %) como um sólido branco.
[1341] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,16 (s, 6H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,77 - 1,63 (m, 1H), 1,20 - 0,98 (m, 4H), 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[1342] LCMS; m/z 472,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 45: 5-(1-(Azetidin-1-il)etil)-1-ciclopropil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il) carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1343] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 5-(1-(azetidin-1-il)etil)-1-ciclopropil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P36) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (11 mg, 12%) como um sólido branco.
[1344] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,92 - 3,79 (m, 2H), 3,24 - 3,05 (m, 4H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,01 - 1,87 (m, 6H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,15 - 1,02 (m, 4H).
[1345] LCMS; m/z 470,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 46: 5-(1-(Azetidin-1-il)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Enantiômero 1)
Enantiômero 1, sal sódico Etapa A: 5-(1-(Azetidin-1-il)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Enantiômero 1) enantiômero B ácido livre
[1346] A uma solução de 5-(1-(azetidin-1-il)etil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, enantiômero B (Intermediário P38) (3,4 g, 13,92 mmol, 1 eq.) em THF (100 mL) e DMF (13 mL) foi adicionado t-BuONa (2 M, 6,96 mL, 1 eq) e a mistura de reação foi agitada por 20 minutos. Em seguida, foi adicionada uma solução de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (2,77 g, 13,92 mmol, 1 eq) em THF (20 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos. A LCMS mostrou que o material inicial foi consumido completamente e a massa desejado foi detectado. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com MTBE (150 mL) e um sólido foi formado. A mistura foi filtrada. O resíduo de filtro foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (2,77 g, 43%) como um sólido branco.
[1347] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 6,93 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,78-3,74 (m, 1 H), 3,23-3,13 (m, 4 H), 2,81-2,77 (t, 4 H), 2,61-2,57 (m, 4 H), 1,98-1,92 (m, 6 H), 1,16 (d, 3 H).
[1348] LCMS m/z 444,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(1-(Azetidin-1-il)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Enantiômero 1)
ácido livre sal sódico
[1349] A uma solução de 5-(1-(azetidin-1-il)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Enantiômero 1) (3,5 g, 7,89 mmol, 1 eq, ácido livre) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de t- BuONa em THF (2 M, 3,95 mL, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com MBTE (100 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi combinado com outro lote de produto (350 mg, bruto) e redissolvido em H 2O e liofilizado para produzir o composto do título (2,96 g, 69%) como um sólido amarelo claro.
[1350] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,58 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 3,09 - 3,00 (m, 4H), 2,75 - 2,71 (m, 4H), 2,63 - 2,60 (m, 4H), 1,91 - 1,86 (m, 6H), 1,09 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
[1351] LCMS; m/z 444,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 47: 5-(1-(Azetidin-1-il)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Enantiômero 2) Enantiômero 2, sal sódico Etapa A: 5-(1-(Azetidin-1-il)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Enantiômero 2) enantiômero A enantiômero 2, ácido livre
[1352] Uma solução de terc-butóxido de sódio em THF (2 M, 3,27 mL) foi adicionada a uma solução de 5-(1-(azetidin-1-il)etil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, enantiômero A (Intermediário P37) (1,6 g, 6,55 mmol) em THF (20 mL) e DMF (20 mL) a 20 °C. A reação foi agitada por 10 minutos a 20 ° C, antes de uma solução de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (913 mg, 4,58 mmol, 0,7 eq) em THF (12 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com MTBE (96 mL) e o sólido foi filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (581 mg, 20%) como um sólido branco.
[1353] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 6,93 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,78-3,74 (m, 1 H), 3,23-3,13 (m, 4 H), 2,81-2,77 (t, 4 H), 2,61-2,57 (m, 4 H), 1,98-1,92 (m, 6 H), 1,16 (d, 3 H).
[1354] LCMS: m/z 444,2 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 5-(1-(Azetidin-1-il)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Enantiômero 2) enantiômero 2, ácido livre enantiômero 2, sal sódico
[1355] A uma solução de 5-(1-(azetidin-1-il)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Enantiômero 2) (950 mg, 2,10 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de t-BuONa em THF (2 M, 1,05 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 hora e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com MTBE (30 mL) e o sólido foi filtrado. O resíduo de filtro foi redissolvido em THF (20 mL) e a solução resultante foi adicionada gota a gota a 60 mL de MTBE. Algum precipitado se formou ao mesmo tempo. A suspensão foi filtrada para produzir o composto do título (760 mg) como um sólido esbranquiçado. O produto combinado com outro lote de produto (200 mg) foi redissolvido em água desionizada (40 mL) e depois liofilizado para produzir o composto do título (841 mg, 78%).
[1356] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,55 - 3,52 (m, 1), 3,11- 3,01 (m, 4 H), 2,76 - 2,73 (m, 4 H), 2,64 - 2,61 (m, 4 H), 1,93 -1,86 (m, 6 H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[1357] LCMS m/z 444,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 48: 4-(2-(3-((5-((Dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)ureido)-5-fluoro-3-isopropilfenil)picolinamida
[1358] 4-(2-Amino-5-fluoro-3-isopropilfenil)picolinonitrilo (Intermediário A12) (0,05 g, 0,196 mmol) foi dissolvido em THF seco (2 mL). Foi adicionada trietilamina (0,030 mL, 0,215 mmol) e uma solução de carbonato de bis (triclorometil) (0,058 g, 0,196 mmol) em THF (1 mL). A mistura espessa e opaca foi agitada durante duas horas. O THF foi removido in vacuo e a mistura foi suspensa em tolueno (10 mL) e filtrada através de um cartucho separador de fase lavando com tolueno (10 mL). Após concentração in vacuo, 4-(5-fluoro-2- isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrilo foi isolado como um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. O isocianato foi dissolvido em THF seco (2 mL).
[1359] Uma suspensão de 5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P39) (0,043 g, 0,196 mmol) em THF seco (2 mL) foi tratada com hidreto de sódio (10 mg, 0,250 mmol), que haviam sido previamente lavados com iso-hexanos (5 mL) para remover o óleo de silicone. A suspensão foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, antes da solução previamente preparada de 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrilo ser adicionada em uma porção única. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DMSO (2 mL) e depois purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica). Após concentração do produto contendo frações, o composto do título (16 mg, 15%) foi isolado como um pó incolor. Ocorreu hidrólise do nitrilo durante a reação.
[1360] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 10,1, 3.0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,17 - 2,96 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,11 (br s, 6H).
[1361] LCMS; m/z 518,4 (M+H)+ (ES+); 516,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 49: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-5- (1-(3-metilazetidin-1-il))etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1362] A uma solução de 1-metil-5-(1-(3-metilazetidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P40) (75 mg, 0,290 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado terc-butóxido de sódio (2 M em THF) (0,15 mL, 0,300 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidrosindaceno (Intermediário A1) (58 mg, 0,291 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (6 mL) e extraída duas vezes com H 2O (2 mL) contendo algumas gotas de 2 M NaOH. Os extratos aquosos combinados foram carregados em uma coluna de fase reversa e purificados por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 13 g, 5-75% de MeCN/bicarbonato de amônio 10 mM) para gerar um sólido incolor claro. O produto foi ainda purificado por HPLC preparativa para gerar o composto do título (72 mg, 54%) como um sólido incolor claro.
[1363] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 - 3,62 (m, 1H), 3,39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,75 - 2,64 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,47 - 2,33 (m, 1H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[1364] LCMS; m/z 458,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 50: 5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-ciclopropil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1365] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(azetidin-1- ilmetil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P41) e 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (72 mg, 49%) como um sólido incolor claro.
[1366] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,28 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,03 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,10 - 0,98 (m, 4H).
[1367] LCMS; m/z 456,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 51: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s--indacen- 4-il)carbamoil) -1-neopentil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1368] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1-neopentil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P42) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (16 mg, 28 %) como um pó incolor.
[1369] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,17 (s, 6H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,92 (s, 9H).
[1370] LCMS; m/z 474,2 (M+H)+ (ES+); 472,4 (M-H)- (ES-).
Exemplo 52: 5-(1-(Dimetilamino)ciclopropil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1371] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 5-(1-(dimetilamino)ciclopropil)-1-isopropil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P43) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (22 mg, 25 %) como um sólido branco.
[1372] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,96 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 - 2,52 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 1,91 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,07 - 1,00 (m, 2H), 0,85 - 0,78 (m, 2H).
[1373] LCMS; m/z 472,5 (M+H)+ (ES+); 470,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 53: 5-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1374] Foi adicionado tert-butóxido de sódio (2 M em THF) (0,103 mL, 0,206 mmol) a uma solução de 5-(2-(dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P44) (51 mg, 0,196 mmol) em THF (2 mL) e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (43 mg, 0,216 mmol) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com THF (2 mL) e MTBE (4 mL). O sólido foi dissolvido em MeCN e evaporado a vácuo para gerar o composto do título (63 mg, 64%).
[1375] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,58 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,51
(sept, J = 6,5 Hz, 1H), 2,79 - 2,70 (m, 6H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,89 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[1376] LCMS; m/z 460,6 (M+H)+ (ES+). Exemplo 54: 5-(2-(Dimetilamino)propan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1377] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(2- (dimetilamino)propan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P45) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (4,8 mg, 4 %) como um sólido incolor claro.
[1378] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,10 (s, 6H), 1,89 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,32 (s, 6H). NH not resolved.
[1379] LCMS; m/z 446,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 55: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 5-((dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1380] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida(Exemplo 26) de 5-((dimetilamino)metil)-1-etil-1H-pirazol- 3-sulfonamida (Intermediário P30) e 4-(2-amino-5-fluoro-3 - isopropilfenil)picolinonitrilo (Intermediário A12) para gerar o composto do título (7 mg, 6%) como um pó incolor.
[1381] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,02 (br s, 1H), 8,65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 3.0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,21 - 3,02 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1382] LCMS; m/z 514,6 (M+H)+ (ES+); 512,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 56: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)- 5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1383] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida(Exemplo 26) de 5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P39) e 4-(2-amino-5-fluoro-3- isopropilfenil)picolinonitrilo (Intermediário A12) para gerar o composto do título (8 mg, 7%) como um pó incolor.
[1384] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,07 - 7,97 (m, 2H), 7,73 - 7,61 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 9,9, 3.0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,12 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1385] LCMS; m/z 500,5 (M+H)+ (ES+); 498,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 57: 1- (terc-Butil)-5-((dimetilamino) metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1386] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N-
metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-(terc-butil)-5-((dimetilamino)metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P46) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (15 mg, 28 %) como um sólido branco.
[1387] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,78 (bs, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,17 (s, 6H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,62 (s, 9H).
[1388] LCMS; m/z 460,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 58: 5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-(tert-butil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1389] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(azetidin-1- ilmetil)-1-(terc-butil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1390] (Intermediário P47) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (45 mg, 31%) como um sólido branco.
[1391] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,78 (bs, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,22 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,02 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,60 (s, 9H).
[1392] LCMS; m/z 472,8 (M+H)+ (ES+). Exemplo 59: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((5-fluoro-3-isopropil-[1,1'-bifenil]-2- il)carbamoil) -1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1393] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1- isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P48) e 5-fluoro-3-isopropil-[1,1'- bifenil]-2-amina (Intermediário A7) para gerar o composto do título (36 mg, 32%) como um pó incolor.
[1394] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 10,1, 3.0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,9, 3.0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,83 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,95 (sept, J = 7,9 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1395] LCMS; m/z 502 (M+H)+ (ES+); 500 (M-H)- (ES-). Exemplo 60: N-((2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-fluoro-6- isopropilfenil)carbamoil)-5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1396] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P39) e 2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4- fluoro-6-isopropilanilina (Intermediate A9) para gerar o composto do título (16 mg, 22%) como um pó incolor.
[1397] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 10,1,
3.0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,7, 3.0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,08 - 2,92 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1398] LCMS; m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-). Exemplo 61: 5-((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1399] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P39) e 4-(2-amino-6-fluoro-3- isopropilfenil)picolinonitrilo (Intermediário A6) para gerar o composto do título (36 mg, 34 %) como um pó incolor.
[1400] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8.0, 4,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 10,1, 3.0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,9, 3.0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,04 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1401] LCMS; m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)- (ES-). Exemplo 62: 5-((Dimetilamino) metil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(pirimidin-5- il)fenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1402] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1- isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P48) e 4-fluoro-2-isopropil-6- (pirimidina-5-il)anilina (Intermediário A11) para gerar o composto do título (17 mg, 12%) como um pó incolor.
[1403] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 3.0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,81 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,03 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1404] LCMS; m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-). Exemplo 63: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(pirimidin-5- il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1405] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P39) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(pirimidin-5- il)anilina (Intermediário A11) para gerar o composto do título (14 mg, 10 %) como um pó incolor.
[1406] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 3.0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,06 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[1407] LCMS; m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-). Exemplo 64: ((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((1-metil-5- ((trimetilamônio)metil)-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida
[1408] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de N,N,N-trimetil-1-(1-metil-3-sulfamoil-1H- pirazol-5-il) 2,2,2-trifluoroacetato de metanamina (Intermediário P49) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (22 mg, 25%) como um pó branco.
[1409] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,45 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,66
(s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,05 (s, 9H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,90 (p, J = 7,4 Hz, 4H). LCMS; m/z 432,5 (M)+ (ES+). Exemplo 65: N-((3'-Ciano-5-fluoro-3-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamoil)-5- ((dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1410] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1- isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P48) e 2'-amino-5'-fluoro-3'- isopropil-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrila (Intermediário A8) para gerar o composto do título (28 mg, 24%) como um pó incolor.
[1411] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,9, 3.0 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,79 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,00 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,15 (s, 6H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,09 (s, 6H).
[1412] LCMS; m/z 527 (M+H)+ (ES+); 525 (M-H)- (ES-). Exemplo 66: N-((3'-Ciano-5-fluoro-3-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamoil)-5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1413] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P39) e 2'-amino-5'-fluoro-3'-isopropil-[1,1'- bifenil]-3-carbonitrila (Intermediário A8) para gerar o composto do título (37 mg, 34%) como um pó incolor.
[1414] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 2H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,9, 3.0 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,04 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,10 (br s, 6H).
[1415] LCMS; m/z 499 (M+H)+ (ES+); 497 (M-H)- (ES-). Exemplo 67: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1416] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1- isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P48) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridina-4-il)anilina (Intermediário A10) para gerar o composto do título (44 mg, 43%) como um pó incolor.
[1417] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,9, 3.0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,81 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,98 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,15 (s, 6H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1418] LCMS; m/z 533 (M+H)+ (ES+); 531 (M-H)- (ES-). Exemplo 68: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1419] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-
1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P39) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridina4-il)anilina (Intermediário A10) para gerar o composto do título (15 mg, 16 %) como um pó incolor.
[1420] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 3.0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,02 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1421] LCMS; m/z 505 (M+H)+ (ES+); 503 (M-H)- (ES-). Exemplo 69: 5-(Azetidin-1-ilmetil)-1-etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1422] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(azetidin-1- ilmetil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P50) e 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (52 mg, 40 %) como um sólido branco.
[1423] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,22 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,01 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[1424] LCMS; m/z 444,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 70: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1- isopropil-5 -((metilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1425] Foi adicionado terc-butóxido de sódio (2 M em THF) (0,152 mL, 0,305 mmol) a uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-((1-isopropil-3-sulfamoil-1H- pirazol-5-il)metil)-N-metilacetamida (Intermediário P51) (100 mg, 0,305 mmol) em THF (6 mL) e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (67 mg, 0,336 mmol) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados. MeOH (0,3 mL) e K2CO3 (44 mg, 0,318 mmol) foram adicionados e agitados por 16 horas. Outro equivalente de K2CO3 (44 mg, 0,318 mmol) foi adicionado e agitado por mais 16 horas. Os voláteis foram evaporados e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (23 mg, 17%) como um sólido branco.
[1426] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,70 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,33 (bs, 1H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,92 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Falta um próton cambiável.
[1427] LCMS; m/z 432,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 71: 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1428] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-(2-(dimetilamino)etil)-5- ((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P30) e 5-fluoro-2- isocianato-1,3-di-isopopilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (53 mg, 45 %).
[1429] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,96 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,04 - 2,91 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 - 0,93 (m, 12H).
[1430] LCMS; m/z 454,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 72: 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-- indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1431] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-(2-((dimetilamino)etil)-5- ((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P30) e 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (44 mg, 39 %).
[1432] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,79 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,16 (s, 6H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[1433] LCMS; m/z 432,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 73: 5-(Azetidin-1-ilmetil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1434] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 5-(azetidin-1-ilmetil)-1-isopropil-1H-pirazol- 3-sulfonamida (Intermediário P52) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (88 mg, 54 %) como um sólido branco.
[1435] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,78 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,74 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,18 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,03 - 1,97 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m,
4H), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 6H). LCMS; m/z 458,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 74: 5-((dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3- il)fenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1436] 5-((Dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P48; 0,020 g, 0,081 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (0,030 g, 0,244 mmol) foram dissolvidos em MeCN seco (1 mL) a temperatura ambiente e agitada por 10 minutos, tornando a mistura homogênea. Difenil carbonato (0,019 g, 0,089 mmol) foi adicionado como um sólido e a mistura de reação ligeiramente turva foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Isto foi repetido 4 vezes a diferentes temperaturas. As misturas de reação brutas foram combinadas e adicionadas a 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (Intermediário A6) (36,4 mg, 0,158 mmol). A mistura foi então aquecida até 70 °C durante 2 horas, evaporada até a secura in vacuo e o resíduo marrom obtido triturado com 1: 4 EtOAc: DCM (4 mL). O filtrado foi então purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (26 mg, 30%) como um sólido branco.
[1437] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,91 (br s, 1 H), 8,60 - 8,39 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,73 (dt, 1 H), 7,36 (ddd, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 4,80 (sept, 1 H), 3,48 (s, 2 H), 3,04 - 2,93 (m, 1 H), 2,15 (s, 6 H), 1,38 (d, 6 H) e 1,09 (d, 6 H).
[1438] LCMS; m/z 503,6 (M+H)+ (ES+); 501,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 75: N-((4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-5- ((dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1439] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1-
(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P48) e 5- cloro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A22) para gerar o composto do título (11 mg, 11 %) como um sólido branco.
[1440] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,82 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,95 (sept, J = 6,9 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,05 (br s, 12H).
[1441] LCMS; m/z 484/486 (M+H)+ (ES+); 482/484 (M-H)- (ES-). Exemplo 76: 5-(((2,2-Difluoroetil)(metil)amino)metil)-N-(((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1442] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- (dimetilamino) etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-isopropil -1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Exemplo 53) a partir de 5-(((2,2- difluoroetil)(metil)amino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida(Intermediário P53) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno(Intermediário A1) para gerar o composto do título (70 mg, 55%).
[1443] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,55 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,12 (tt, J = 55,7, 4,3 Hz, 1H), 4,67 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,84 - 2,72 (m, 6H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,88 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1444] LCMS; m/z 496,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 77: 5-((((2-Fluoroetil)(metil)amino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1445] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- (dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-isopropil -1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Exemplo 53) a partir de 5-(((2- fluoroetil)(metil)amino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P54) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (42 mg, 33%).
[1446] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,74 - 4,65 (m, 1H), 4,52 (dt, J = 47,8, 4,8 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,71 - 2,60 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,89 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1447] LCMS; m/z 478,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 78: 5-(1-(Dimetilamino)ciclopropil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1448] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- (dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-isopropil- 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Exemplo 53) a partir de 5-(1- (dimetilamino)ciclopropil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida(Intermediário P55) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (64 mg, 65%) como um sólido branco.
[1449] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,55 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,16 (s, 6H), 1,88 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,01 - 0,92 (m, 2H), 0,88 - 0,71 (m, 2H). LCMS; m/z 444,5 (M+H)+ (ES+); 442,1 (M-H)- (ES-). Exemplo 79: 5-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1450] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(2- (dimetilamino)etil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P56) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (70 mg, 57 %) como um vidro claro, que gerou um sólido branco após ser arranhado.
[1451] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,36 (s, 6H), 1,95 (p, J = 7,4 Hz, 4H). NH not observed.
[1452] LCMS; m/z 432,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 80: 4-(Dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1, 5-a]piridina-2-sulfonamida
[1453] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 4-(dimetilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-2-sulfonamida (Intermediário P57) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (57 mg, 64%) como um sólido castanho claro.
[1454] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,20 - 4,12 (m, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 9,9, 5,3 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,5, 4H), 2,24 (s, 6H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 2,02 - 1,82 (m, 6H), 1,74 - 1,61 (m, 1H).
[1455] LCMS; m/z 444,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 81: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1456] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil))sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P48) e 5-fluoro-2-isocianato-1,3-di- isopopilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (35 mg, 36 %) como um pó incolor.
[1457] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,92 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,83 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,95 (sept, J = 7,1 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,05 (br s, 12H).
[1458] LCMS; m/z 468 (M+H)+ (ES+); 466 (M-H)- (ES-). Exemplo 82: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1459] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(1- (dimetilamino)propil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P58) e 5- fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (17 mg, 19 %) como um sólido cristalino.
[1460] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,91 - 4,80 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 10.0, 4,7 Hz, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 (br s, 12H), 0,75 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[1461] LCMS; m/z 496,6 (M+H)+ (ES+).
Exemplo 83: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1462] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(1- (dimetilamino)propil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P58) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (11 mg, 13 %) como um sólido cristalino incolor.
[1463] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,87 - 4,76 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 9,8, 4,7 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,11 (s, 6H), 1,94 - 1,78 (m, 5H), 1,71 - 1,56 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[1464] LCMS; m/z 474,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 84: N- ((4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-5-(1- (dimetilamino)propil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1465] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(1- (dimetilamino)propil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P59) e 5- cloro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A22) para gerar o composto do título (15 mg, 25 %) como um vidro incolor, que produziu um sólido branco após ser arranhado.
[1466] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,99 (br s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), 2,10
(s, 6H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,69 - 1,54 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 12H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[1467] LCMS; m/z 484,5/486,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 85: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1468] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(1- (dimetilamino)propil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P59) e 5- fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (18 mg, 32 %) como um vidro incolor, que produziu um sólido branco após ser arranhado.
[1469] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,95 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 3,03 - 2,94 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,69 - 1,56 (m, 1H), 1,04 (app. br s, 12H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[1470] LCMS; m/z 468,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 86: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((5-fluoro-3-isopropil-[1,1'-bifenil]-2- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1471] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- (dimetilamino)etil)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 26) a partir de 5-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P39) e 4-(2-amino-6-fluoro-3- isopropilfenil)picolinonitrilo (Intermediário A7) para gerar o composto do título (14 mg, 14 %) como um spolido incolor.
[1472] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 3H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,99 (sept, J = 7,6 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1473] LCMS; m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-). Exemplo 87: N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-5 -((metilamino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1474] Foi adicionado 2 M terc-butóxido de sódio em THF (47,2 µL, 0,094 mmol) a uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-metil-N-((1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol- 5-il)metil)acetamida (Intermediário P60) (27 mg, 0,090 mmol) em THF (2 mL) e agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (20 mg, 0,100 mmol) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados. MeOH (0,1 mL) e K2CO3 (13 mg, 0,094 mmol) foram adicionados e agitados por 16 horas. Os voláteis foram evaporados e o produto bruto foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 12 g, 5-50% de MeCN/10 mM de bicarbonato de amônio) para gerar o composto do título (15 mg, 39%) como um sólido branco.
[1475] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,74 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,92 (p, J = 7,3 Hz, 4H). Dois prótons intercambiáveis não observados.
[1476] LCMS; m/z 404,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 88: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1477] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P48) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (5 mg, 7 %) como um sólido branco.
[1478] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,85 - 4,75 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,15 (s, 6H), 1,92 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[1479] LCMS; m/z 446,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 89: 5-(1-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, Enantiômero 1
O O O O O O N S N S N N N N H H H H
N N N N Enantiomer 1 Enantiômero 1 Single enantiomer of unknown Enantiômero absolutesimples de estequometria stereochemistry absoluta desconhecida
[1480] Preparado por separação quiral de 5-(1-(dimetilamino)etil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Exemplo 97) (142,3 mg, 0,330 mmol) por coluna SFC (AmyC (20 mm x 250 mm, 5 µm), 40 °C, taxa de fluxo de 50 mL/min a 100 BarG isocrático 20: 80 MeOH: CO2 com 90,2 v/v de NH3, monitorando a 210 nm) para produzir o composto do título (35 mg, 24%).
[1481] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,77 (br s, 1H), δ 8,00 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,94 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,13 (s, 6H), 2,01 - 1,85 (m, 4H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[1482] LCMS; m/z 432,5 (M+H)+ (ES+); 430,4 (M-H)- (ES-).
Exemplo 90: 5-(1-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, Enantiômero 2
O O O O O O N S N S N N N N H H H H
N N N N Enantiômero 2 Enantiomer Enantiômero simples2de estequometria Single absoluta enantiomer of unknown desconhecida absolute stereochemistry
[1483] Preparado por separação quiral de 5-(1-(dimetilamino)etil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Exemplo 97) (142,3 mg, 0,330 mmol) por coluna SFC (AmyC (20 mm x 250 mm, 5 µm), 40 °C, taxa de fluxo de 50 mL/min a 100 BarG isocrático 20: 80 MeOH: CO2 com 90,2 v/v de NH3, monitorando a 210 nm) para produzir o composto do título (29 mg, 20%).
[1484] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,73 (br s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,95 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,13 (s, 6H), 2,05 - 1,83 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[1485] LCMS; m/z 432,4 (M+H)+ (ES+); 430,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 91: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, Enantiômero 1
O O O O O O N S N S N N N N H H H H
N N N N Enantiomer Enantiômero11 Single enantiomer Enantiômero simplesofdeunknown estequometria absolute stereochemistry absoluta desconhecida
[1486] Preparado por separação quiral de 5-(1-(dimetilamino)propil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Exemplo 94) (68,8 mg, 0,330 mmol) por coluna SFC (AmyC (20 mm x 250 mm, 5 µm), 40 °C, taxa de fluxo de 50 mL/min a 100 BarG isocrático 20: 80 MeOH: CO2 com 90,2 v/v de NH3, monitorando a 210 nm) para produzir o composto do título (20 mg, 29%).
[1487] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,73 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,92 (s, 1H),
6,66 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,13 (s, 6H), 2,00 - 1,87 (m, 4H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,75 - 1,53 (m, 1H), 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[1488] LCMS; m/z 446,4 (M+H)+ (ES+); 444,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 92: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, Enantiômero 2
O O O O O O N S N S N N N N H H H H
N N N N Enantiomer2 2 Enantiômero Single enantiomer Enantiômero ofestequometria simples de unknown absolute absoluta stereochemistry desconhecida
[1489] Preparado por separação quiral de 5-(1-(dimetilamino)propil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Exemplo 94) (68,8 mg, 0,330 mmol) por coluna SFC (AmyC (20 mm x 250 mm, 5 µm), 40 °C, taxa de fluxo de 50 mL/min a 100 BarG isocrático 20: 80 MeOH: CO2 com 90,2 v/v de NH3, monitorando a 210 nm) para produzir o composto do título (20 mg, 29%).
[1490] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,73 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 9,4, 5,1 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,12 (s, 6H), 1,99 - 1,87 (m, 4H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,73 - 1,58 (m, 1H), 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[1491] LCMS; m/z 446,4 (M+H)+ (ES+); 444,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 93: 5-(1-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1492] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(1-
(dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P61) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (34 mg, 50 %) como um sólido incolor.
[1493] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,97 - 4,82 (m, 1H), 3,99 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,14 (s, 6H), 1,98 - 1,85 (m, 4H), 1,43 - 1,33 (m, 6H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[1494] LCMS; m/z 460,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 94: 5-(1-(Dimetilamino)propil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1495] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(1- (dimetilamino)propil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P59) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (77 mg, 62 %) como um sólido branco.
[1496] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,73 (br s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,13 (s, 6H), 1,98 - 1,88 (m, 4H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 1H), 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[1497] LCMS; m/z 446,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 95: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-(3- hidroxi-1-metilazetidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1498] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1-
(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(3-hidroxi-1- metilazetidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P62) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (66 mg, 40 %) como um sólido branco.
[1499] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,75 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,99 - 1,90 (m, 4H).
[1500] LCMS; m/z 446,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 96: 5-(1-(Azetidin-1-il)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1501] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(1-(azetidin-1- il)etil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P63) e 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (40 mg, 10 %) como um sólido branco.
[1502] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,76 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 3,22 - 3,05 (m, 6H), 2,78 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 - 1,89 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[1503] LCMS; m/z 444,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 97: 5-(1-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1504] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(1- (dimetilamino)etil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P64) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (222 mg, 77 %) como um sólido branco.
[1505] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,73 (br s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,96 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,14 (s, 6H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[1506] LCMS; m/z 432,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 98: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-5- (pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1507] 1-Metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P65) (35 mg, 0,143 mmol) foi dissolvido em 2-MetF (0,5 mL) e DMF (0,5 mL), e foi adicionado 2 M terc-butóxido de sódio em THF (0,079 mL, 0,158 mmol). Após 1 hora, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (31,4 mg, 0,158 mmol) seguido de 2-MetF (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias. Foi adicionado EtOAc (3 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 13 g, 5-50% de MeCN/10 mM bicarbonato de amônio) para gerar um sólido branco (30 mg). O sólido branco obtido foi suspenso em EtOAc (1 mL) e 1 equivalente molar de 2 M terc-butóxido de sódio em THF foi adicionado. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um vidro amarelo pálido. Foi adicionada uma mistura 1: 1 de MTBE: MeCN (2 mL) e a mistura de reação foi deixada em repouso por 2 horas. A porção solúvel foi decantada e concentrada até a secura para produzir o composto do título (23 mg, 32%) como um sólido branco.
[1508] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,44 - 2,37 (m, 4H), 2,02 - 1,76 (m, 4H), 1,76 - 1,58 (m, 4H).
[1509] LCMS; m/z 444,5 (M+H)+ (ES+); 442,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 99: N- ((4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-5-((3- fluoroazetidin-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1510] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-((3- fluoroazetidin-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P66) e 5- fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (28 mg, 40 %) como um sólido branco.
[1511] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,96 (br s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,92 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,16 (dp, J = 5.0, 57,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,06 (d, J = 12.0 Hz, 12H).
[1512] LCMS; m/z 470,5 (M+H)+ (ES+); 468,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 100: 5-((3-Fluoroazetidin-1-il)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1513] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-((3- fluoroazetidin-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P66) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (25 mg, 38 %) como um sólido branco.
[1514] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,77 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,17 (dp, J = 5.0, 57,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,95 (p, J = 7,4 Hz, 4H).
[1515] LCMS; m/z 448,5 (M+H)+ (ES+); 446,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 101: N- ((4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil-5- (pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1516] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 1-metil-5- (pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P65) e 5-fluoro-2- isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (18 mg, 26 %) como um sólido branco.
[1517] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,44 (br s, 4H), 1,68 (br s, 4H), 1,04 (br s, 12H).
[1518] LCMS; m/z 466,5 (M+H)+ (ES+); 464,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 102: 5-((Dietilamino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1519] Foi adicionado terc-butóxido de sódio, 2 M em THF (78 µL, 0,156 mmol) a uma solução de 5-((dietilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P67) (35 mg, 0,142 mmol) em 2-MetF (2 mL) e agitado por 30 minutos. Depois adicionou-se 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (31 mg, 0,156 mmol) e a reação foi agitada por mais 2 dias. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com EtOAc e seco para gerar o composto do título (26 mg, 38%) como um sólido branco.
[1520] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,45 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,89 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
[1521] LCMS; m/z 446,5 (M+H)+ (ES+); 444,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 103: 5-((Dietilamino)metil)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1522] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((dietilamino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Exemplo 102) a partir de 5- ((dietilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P67) e 5- fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (53 mg, 75%) como um sólido branco.
[1523] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,39 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,45 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
[1524] LCMS; m/z m/z 468,5 (M+H)+ (ES+); 466,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 104: 5-((Etil(metil)amino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1525] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 5-((etil(metil)amino)metil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P68) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (32 mg, 48 %) como um pó branco.
[1526] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1527] LCMS; m/z 432,5 (M+H)+ (ES+); 430,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 105: 5-((Ciclopropil(metil)amino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1528] Foi adicionado terc-butóxido de sódio, 2 M em THF (79 µL, 0,158 mmol) a uma solução de 5-((ciclopropil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida(Intermediário P69) (35 mg, 0,143 mmol) em THF (2 mL) e agitado por 30 minutos. Depois adicionou-se 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) (32 mg, 0,161 mmol) e a reação foi agitada por mais 2 dias. O THF foi evaporado in vacuo, o resíduo dissolvido em uma mistura de DMF/água/THF e purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 12 g, 5-50% de MeCN/bicarbonato de amônio 10 mM) para produzir um sólido branco. Este sólido (32 mg) foi dissolvido em THF (1 mL), tratado com terc-butóxido de sódio, 2 M em THF (38 µL, 0,076 mmol) e agitado por 1 hora. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com EtOAc e seco para gerar o composto do título (17 mg, 25%) como um sólido branco.
[1529] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,89 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,74-1,68 (m, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,32 (m, 2H).
[1530] LCMS; m/z 444,4 (M+H)+ (ES+); 442,1 (M-H)- (ES-). Exemplo 106: 5-(Azetidin-1-ilmetil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1531] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((ciclopropil(metil)amino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1 -metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Exemplo 105) a partir de 5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P70) e 4- isocianato-1, 2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (15 mg, 21%) como um pó branco.
[1532] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,12 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,90 (p, J = 7,4 Hz, 4H).
[1533] LCMS; m/z 430,5 (M+H)+ (ES+); 428.0 (M-H)- (ES-). Exemplo 107: 5-((Ciclopropil(metil)amino)metil)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1534] Foi adicionado terc-butóxido de sódio, 2 M em THF (79 µL, 0,158 mmol) a uma solução de 5-((ciclopropil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida(Intermediário P69) (35 mg, 0,143 mmol) em THF (2 mL) e agitado por 30 minutos. Em seguida, foi adicionado 5-fluoro-2-isocianato-1,3- diisopropilbenzeno (Intermediário A2) (35 mg, 0,158 mmol) e a reação foi agitada por mais 2 dias. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com EtOAc e seco para gerar o composto do título (47 mg, 67%) como um sólido branco.
[1535] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,38 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H), 0,45 (m, 2H), 0,33 (m, 2H).
[1536] LCMS; m/z m/z 466,5 (M+H)+ (ES+); 464,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 108: 5-(Azetidin-1-ilmetil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1537] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((ciclopropil(metil)amino)metil)-N- ((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Exemplo 107) a partir de 5-(azetidin-1- ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P70) e 5-fluoro-2- isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (46 mg, 63%) como um sólido branco.
[1538] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,38 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,12 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1539] LCMS; m/z 452,5 (M+H)+ (ES+); 450,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 109: 5-((Etil(metil)amino)metil)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1540] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((ciclopropil(metil)amino)metil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Exemplo 107) a partir de 5- ((etil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida(Intermediário P68) e 5- fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (39 mg, 54%) como um sólido branco.
[1541] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,39 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,11 - 0,95 (m, 15H).
[1542] LCMS; m/z 454,5 (M+H)+ (ES+); 452,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 110: N- ((4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-5- ((isopropil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1543] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((ciclopropil(metil)amino)metil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Exemplo 107) a partir de 5- ((isopropil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida(Intermediário P71) e 5-fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (45 mg, 64%) como um sólido branco.
[1544] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,39 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,83 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1545] LCMS; m/z 468,5 (M+H)+ (ES+); 466,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 111: N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5- ((isopropil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1546] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 5-((propil(metil)amino)metil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P71) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (33 mg, 51 %) como um sólido branco.
[1547] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,65 (bs, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1548] LCMS; m/z 446,5 (M+H)+ (ES+); 444,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 112: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropil- fenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1549] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((ciclopropil(metil)amino)metil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Exemplo 107) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida(Intermediário P39) e 5- fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (41 mg, 55%) como um sólido branco.
[1550] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,37 (s, 1H), 6,78 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 12H).
[1551] LCMS; m/z 440,4 (M+H)+ (ES+); 438,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 113: N-((4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1552] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((ciclopropil(metil)amino)metil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico (Exemplo 107) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida(Intermediário P39) e 5- cloro-2-isocianato-1,3-diisopropil-benzeno (Intermediário A22) para gerar o composto do título (43 mg, 64%) como um sólido branco.
[1553] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,46 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1554] LCMS; m/z 456,4/458,4 (M+H)+ (ES+); 454,3/456,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 114: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1555] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P39) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (38 mg, 66 %) como um sólido branco.
[1556] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,74 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,17 (s, 6H), 1,94 (quin, J = 7,4 Hz, 4H).
[1557] LCMS; m/z 418,45 (M+H)+ (ES+); 416,36 (M-H)- (ES-). Exemplo 115: 5-(1-(Dimetilamino)-2,2,2-trifluoroetil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1558] Foi adicionado terc-butóxido de sódio, 2 M em THF (0,147 mL, 0,293 mmol) a uma solução de 5-(1-(dimetilamino)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P72) (80 mg, 0,279 mmol) em THF (1 mL) e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (61,2 mg, 0,307 mmol) em THF (1mL) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 12 g, 5-50% de MeCN/bicarbonato de amônio 10 mM), seguido por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (9 mg, 7%) como um sólido incolor.
[1559] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,14 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,55 (t, J =
7,4 Hz, 4H), 2,34 (s, 6H), 1,99 - 1,83 (m, 4H).
[1560] LCMS; m/z 486,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 116: N - ((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1- isopropil-5-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino) metil) -1H-pirazol-3-sulfonamida
[1561] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 1-isopropil-5- ((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P73) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (17 mg, 76 %) como um sólido branco.
[1562] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,81 - 4,75 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,92 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[1563] LCMS; m/z 514,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 117: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil- 5-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1564] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N- dimetilacetamida, sal sódico (Exemplo 1) a partir de 1-metil-5-((metil(2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P74) e 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (110 mg, 83%).
[1565] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,54 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,77
(s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,25 (q, J = 10,1 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,89 (p, J = 7,4 Hz, 4H).
[1566] LCMS; m/z 486,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 118: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-((1- metil-1H-imidazol-2-il)metil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1567] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P75) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7 -hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (34 mg, 21%) como um sólido branco.
[1568] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 4H).
[1569] LCMS; m/z 441,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo119: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1- (piridin-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sódio sal
[1570] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-
dimetilacetamida, sal sódico (Exemplo 1) a partir de 1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P76) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (15 mg, 16%) como um sólido branco.
[1571] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,47 (ddd, J = 4,9, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,05 – 7,98 (m, 1H), 7,92 – 7,86 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1.0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,87 (p, J = 7,5 Hz, 4H).
[1572] LCMS; m/z 424 (M+H)+ (ES+). Exemplo 120: : N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1- (tiazol-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1573] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N- dimetilacetamida, sal sódico (Exemplo 1) a partir de 1-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Intermediário P77) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (16 mg, 24%) como um sólido branco.
[1574] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 8H), 1,93 - 1,87 (m, 4H).
[1575] LCMS; m/z 430 (M+H)+ (ES+). Exemplo 121: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1- (piridin-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1576] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida (Exemplo 2) a partir de 1-(pirimidin-3-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P78) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (16 mg, 17%) como um sólido branco.
[1577] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,12 (br s, 1H), 9,11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,25 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,3, 4,7, 0,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,88 (p, J = 7,4 Hz, 4H).
[1578] LCMS; m/z 424 (M+H)+ (ES+); 422 (M-H)- (ES-). Exemplo 122: 5-(3- (Dimetilamino)oxetan-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1579] 5-(3-(Dimetilamino)oxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P79) (65 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 4: 1 THF: DMF (2,5 mL) e terc-butóxido de sódio (2 M em THF; 0,117 mL, 0,233 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, foi adicionado 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (46,5 mg, 0,233 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em cromatografia flash de fase reversa C18 (coluna de 12 g, 10-40% de MeCN/10 mM de bicarbonato de amônio) para gerar o composto do título (20 mg, 20%) como um sólido branco.
[1580] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,82 (br s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,21 (s, 6H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H).
[1581] LCMS; m/z 460,3 (M+H)+ (ES+); 458,2 (M-H)- (ES-). Exemplo 123: N-((4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-5-(((2- hidroxiel)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1582] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P80) e 5-fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (28 mg, 32 %) como um sólido branco.
[1583] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,97 (br s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,93 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,48 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,52 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,06 (br s, 12H).
[1584] LCMS; m/z 470,5 (M+H)+ (ES+); 468,2 (M-H)- (ES-). Exemplo 124: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1585] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P80) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (22 mg, 27 %) como um sólido branco.
[1586] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,71 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,47 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,52 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 4H).
[1587] LCMS; m/z 448,5 (M+H)+ (ES+); 446,1 (M-H)- (ES-). Exemplo 125: N-((4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-5-(((2- metoxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1588] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1- il)-N,N- dimetilacetamida, sal sódico (Exemplo 1) a partir de 5-(((2- metoxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P81) e 5-fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (22 mg, 39 %) como um sólido branco.
[1589] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,37 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,45 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,51 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1590] LCMS; m/z 484,5 (M+H)+ (ES+); 482,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 126: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-(((2- metoxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1591] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1- il)-N,N- dimetilacetamida, sal sódico (Exemplo 1) a partir de 5-(((2- metoxietil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P81) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (32 mg, 47%) como um sólido branco.
[1592] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,59 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,44 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,90 (p, J = 7,5 Hz, 4H).
[1593] LCMS; m/z 462,4 (M+H)+ (ES+); 460,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 127: N-((4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil-5- (morfolinometil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1594] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N- dimetilacetamida, sal sódico (Exemplo 1) a partir de 1-metil-5 (morfolinometil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P82) e 5-cloro-2-isocianato-1,3- diisopropilbenzeno (Intermediário A22) para gerar o composto do título (38 mg, 53%) como um sólido branco.
[1595] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,45 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,36 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1596] LCMS; m/z 498,4/500,5 (M+H)+ (ES+); 496,3/498,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 128: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil- 5-(morfolinometil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1597] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 1-metil-5- (morfolineometil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P82) e 4-isocianato-
1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (12 mg, 18 %) como um sólido branco.
[1598] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,81 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,36 (m, 4H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 4H).
[1599] LCMS; m/z 460,4 (M+H)+ (ES+); 458,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 129: N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)metil)-N-metilacetamida
[1600] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida(Exemplo 2) a partir de N-((1-isopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- il)metil)-N-metilacetamida (Intermediário P83) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (20 mg, 38%) como um sólido branco.
[1601] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,77 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,75 - 4,61 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,90 (p, J = 7,6 Hz, 4H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[1602] LCMS; m/z 474,5 (M+H)+ (ES+) Exemplo 130: 5-(Azetidina-1-carbonil)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropifenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1603] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-(3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-
dimetilacetamida, sal sódico (Exemplo 1) a partir de 5-(azetidina-1-carbonil)-1- isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P91) e 5-fluoro-2-isocianato-1,3- diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (46 mg, 48%) como um sólido branco.
[1604] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,26 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,22 - 2,93 (m, 2H), 2,26 (app. pent, J = 7,7 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1605] LCMS; m/z 494,4 (M+H)+ (ES+); 492,3 (M-H)- (ES-) Exemplo 131: 5-(Azetidina-1-carbonil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal amônio parcial
[1606] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Exemplo 17) a partir de 5-(azetidina-1- carbonil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P91) e 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (47 mg, 53 %) como um sólido branco.
[1607] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,77 (s, 1H), 6,92 - 6,68 (m, 2H), 5,28 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 1,90 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1608] LCMS; m/z 472,5 (M+H)+ (ES+); 470,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 132: 3-(N-((4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N,1- dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1609] Foi adicionado HATU (68,8 mg, 0,181 mmol) a uma solução de ácido 3-(N-((4-cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico, sal dissódico (Intermediário P90) (73,4 mg, 0,151 mmol) e metilamina (83 µL, 0,166 mmol) em DMF (1 mL). Foi adicionado TEA (21 µL, 0,151 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. Água (1 mL) foi adicionada lentamente e a mistura foi agitada por 1 hora, filtrada e o sólido coletado triturado em água (3 mL) por 0,5 hora. A suspensão foi filtrada, o sólido lavado com água (0,5 mL) e MTBE (1 mL) e depois purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 13 g, 0-50% de MeCN/10 mM de bicarbonato de amônio). O produto foi triturado com MTBE (2 mL) durante 1 hora, filtrado e seco a vácuo durante 15 horas para geraar o composto do título (7 mg, 10%) como um sólido branco.
[1610] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,74 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,05 - 1,01 (m, 12H).
[1611] LCMS; m/z 456,4 e 458,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 133: 3-(N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1612] Uma mistura de (4-(dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5- (dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amida (Intermediário P92) (70 mg, 0,184 mmol) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)anilina (Intermediário A14) (40 mg, 0,167 mmol) em MeCN (1 mL) foi agitada a 50 °C por 1 hora. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar a carboxamida desejada como um sólido branco (21 mg). A uma solução da carboxamida (21 mg) em THF (0,5 mL), foi adicionada uma solução de 2,0 M NaOtBu em THF (1,0 eq). A mistura foi agitada durante 1 hora, o solvente foi evaporado e o sólido triturado com THF/MTBE. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco in vacuo para gerar o composto do título (5 mg, 6%) como um sólido branco.
[1613] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,39 (s, 1H), 6,81 (td, J = 10,6, 2,9 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 5H), 3,28 - 3,11 (m, 3H), 3,04 - 2,97 (m, 7H), 1,57 - 1,43 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1614] LCMS; m/z 496,5 (M+H)+ (ES+); 494,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 134: 3-(N-((2-isopropil-5-(pirimidin-5-il)fenil)carbamoil)sulfamoil)- N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1615] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4- fluoro-2-isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1- trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico (Exemplo 133 ) a partir de (4- (dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5-(dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)amida (Intermediário P92) e 2-isopropil-5-(pirimidin-5-il)anilina (Intermediário A16) para gerar o composto do título (27 mg, 23%) como um sólido branco.
[1616] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 9,15 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1617] LCMS; m/z 472,4 (M+H)+ (ES+); 470,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 135: 3-(N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H- pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1618] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4- fluoro-2-isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1- trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico (Exemplo 133 ) a partir de (4- (dimetilamino)piridin-1-ium-1-carbonil)((5-(dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)amida (Intermediário P92) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il) anilina (Intermediário A13) para fornecer o composto do título (40 mg, 20%) como um sólido branco.
[1619] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,95 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 9,9, 3.0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,99 (s, 6H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1620] LCMS; m/z 492,4 (M+H)+ (ES+); 490,3 (M-H)- (ES-) Exemplo 136: 3-(N-((2-isopropil-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1621] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4- fluoro-2-isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1- trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico (Exemplo 133 ) a partir de (4- (dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5-(dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)amida (Intermediário P92) e 2-isopropil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Intermediário A15) para gerar o composto do título (6 mg, 5 %) como um sólido branco.
[1622] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,09 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1623] LCMS; m/z 474,5 (M+H)+ (ES+); 472,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 137: 3-(N-((4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N- (cianometil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1624] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N, 1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((4-cloro-2,6-di- isopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P90) e 2-(metilamino)acetonitrila, HCl para gerar o composto do título (26 mg, 42%).
[1625] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 11,25 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,14 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,98 - 2,85 (m, 2H), 1,05 (br s, 12H),
[1626] LCMS; m/z 495,5 e 497,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 138: 3-(N-((2,6-Diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N-isopropil-1- metil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1627] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P88) e isopropilamina para gerar o composto do título (28 mg, 45%) como um sólido branco.
[1628] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 2,90 - 2,86 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,05 - 1,03 (m, 12H).
[1629] LCMS; m/z 450 (M+H)+ (ES+). Exemplo 139: N-((2,6-Diisopropilfenil)carbamoil)-5-(3-fluoroazetidina-1-
carbonil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1630] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3- (N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P88) e 3- fluoroazetidina, HCl. O sal sódico foi gerado dissolvendo o ácido livre (19 mg, 0,041 mmol) em THF (1 mL) e adicionando uma solução 2 M de terc-butóxido de sódio (20,50 µL, 0,041 mmol) em THF. A suspensão foi agitada durante 2 horas e filtrada. O sólido recolhido foi lavado com EtOAc (2 mL) e seco sob pressão reduzida durante 6 horas para gerar o composto do título (6 mg, 8%) como um sólido branco.
[1631] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,32 (s, 1H), 7,11 - 7,10 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,51 - 5,33 (m, 1H), 4,63 - 4,59 (m, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 2H), 4,11 - 4,01 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1632] LCMS; m/z 466 (M+H)+ (ES+) Exemplo 140: N-(Cianometil)-3- (N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1633] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P88) e 2- (metilamino)acetonitrila, HCL para gerar o composto do título (25 mg, 33%) como um sólido branco.
[1634] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,59 (s, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,08 - 3,05 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 12H). Nõ foi observado NH acídico.
[1635] LCMS; m/z 461 (M+H)+ (ES+). Exemplo 141: 3-(N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)fenil) carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1636] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4- fluoro-2-isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1- trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico (Exemplo 133 ) a partir de (4- (dimetilamino)piridin-1-io-1-carbonil)((5-(dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)amida (Intermediário P92) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (Intermediário A6) para gerar o composto do título (23 mg, 9%) como um sólido branco.
[1637] 1H NMR (DMSO-d6, 70 ºC) δ 8,55 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 7,8, 2.0 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 10,2, 3.0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,1, 3.0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,26 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,04 (s, 6H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H). NH not observed.
[1638] LCMS; m/z 489,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 142: 3-(N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(pirimidin-5-il)fenil) carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1639] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4- fluoro-2-isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-
trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico (Exemplo 133 ) a partir de (4- (dimetilamino)piridin-1-ium-1-carbonil)((5-(dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)amida (Intermediário P92) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridim-5-il)anilina (Intermediário A11) para gerar o composto do título (44 mg, 16 %) como um sólido branco.
[1640] 1H NMR (DMSO-d6, 70 ºC) δ 9,03 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,30 (bs, 1H), 7,11 (dd, J = 10,2, 3.0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,26 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04 (s, 6H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1641] LCMS; m/z 490,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 143: N-Cianopropil-3- (N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1642] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P88) e N- metilciclopropanamina, HCL para gerar o composto do título (45 mg, 55%) como um sólido branco.
[1643] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 11,04 (s, 1H), 7,96 - 7,86 (2 x s, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,09 - 2,84 (m, 6H), 1,18 - 1,14 (m, 12H), 0,55 - 0,52 (m, 4H). LCMS; m/z 462 (M+H)+ (ES+). Exemplo 144: 3-(N-((2,5-Diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N, N,1-trimetil- 1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1644] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-
fluoro-2-isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1- trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico (Exemplo 133 ) a partir de (4- (dimetilamino)piridin-1-ium-1-carbonil)((5-(dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)amida (Intermediário P92) e -2,5-diisopropilanilina (Intermediário A17) para gerar o composto do título (8 mg, 7 %) como um sólido branco.
[1645] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,05 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,04 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,75 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[1646] LCMS; m/z 436,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 145: 5-(Azetidina-1-carbonil)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropifenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal sódico
[1647] Cloridrato de azetidina (17 mg, 0,182 mmol), NaHCO3 (30 mg, 0,357 mmol) e HATU (68 mg, 0,179 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 3-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P89) (70 mg, 0,149 mmol) em DMF (1 mL) e agitado por 20 horas. A reação foi extinta com água (1 mL) e purificada por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 12 g, 5-50% de MeCN/bicarbonato de amônio 10 mM) para gerar o ácido livre (59 mg, 84%) como um sólido branco. O sal sódico foi gerado dissolvendo o ácido livre (55 mg, 0,12 mmol) em THF (3 mL) e adicionando uma solução 2 M de terc-butóxido de sódio (63 µL, 0,126 mmol) em THF. A suspensão foi agitada durante 30 minutos e filtrada. O sólido recolhido foi lavado com EtOAc (2 mL), misturado com MeCN (3 mL), filtrado e seco a vácuo para gerar o composto do título (29 mg, 40%) como um sólido branco.
[1648] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,29 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,27 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 7,7 Hz, 12H).
[1649] LCMS; m/z 466,4 (M+H)+ (ES+); 464,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 146: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-N-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5 -carboxamida
[1650] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil) sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87) e isopropilamina para gerar o composto do título (14 mg, 24%) como um sólido branco.
[1651] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,09 - 3,98 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 - 1,91 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1652] LCMS; m/z 446 (M+H)+ (ES+). Exemplo 147: 3-(N-((4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N- isopropil-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1653] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5-(azetidina-1- carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, sal sódico (Exemplo 145) a partir de ácido 3-(N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P89) e N-metilpropano-2-amina para gerar o composto do título (33 mg, 45 %) como um sólido branco.
[1654] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 11,18 (bs, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,92 & 6,80 (2 x s, 1H), 6,90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4,67 & 3,96 (2 x m, 1H), 3,89 & 3,87
(2 x s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,85 & 2,82 (2 x s, 3H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,04 (bs, 12H).
[1655] LCMS; m/z 482,4 (M+H)+ (ES+); 480,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 148: N,N-Dietil-3-(N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1656] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5-(azetidina-1- carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, sal sódico (Exemplo 145) a partir de ácido 3-(N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P89) e dietilamina para gerar o composto do título (26 mg, 34%) como um sólido branco.
[1657] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,35 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 - 3,28 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 1,12 (bs, 6H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1658] LCMS; m/z 482,4 (M+H)+ (ES+); 480,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 149: N-Etil-3-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1659] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5-(azetidina-1- carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, sal sódico (Exemplo 145) a partir de ácido 3-(N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P89) e N-metiletanamina para gerar o composto do título (24 mg, 33%) como um sólido branco.
[1660] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,34 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,58 & 6,52 (2 x s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,52 - 3,35 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3.0 & 2,96 (2 x s, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 12H).
[1661] LCMS; m/z 468,4 (M+H)+ (ES+); 466,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 150: 3-(N-((4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N,1- dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1662] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5-(azetidina-1- carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, sal sódico (Exemplo 145) a partir de ácido 3-(N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P89) e metilamina para gerar o composto do título (26 mg, 39%) como um sólido branco.
[1663] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (bs, 1H), 8,62 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,89 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,95 (sept, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,02 (bs, 12H).
[1664] LCMS; m/z 440,4 (M+H)+ (ES+); 438,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 151: 5-(Azetidina-1-carbonil)-N-((2,6-diisopropifenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1665] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P88) e azetidina, HCL para gerar o composto do título (6 mg, 8%) como um sólido branco.
[1666] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,38 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,29 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,07 - 3,97 (m, 5H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 2,31 - 2,22 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 12H). NH acídico não observado.
[1667] LCMS; m/z 448 (M+H)+ (ES+). Exemplo 152: N-Ciclopropil-3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1668] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil) sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87) e N-metilciclopropanamina, HCL para gerar o composto do título (28 mg, 34 %) como um sólido branco.
[1669] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,90 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,16 (br s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,99 - 1,91 (m, 4H), 0,60 - 0,50 (m, 4H). Um proton intercambiável não observado.
[1670] LCMS; m/z 458 (M+H)+ (ES+). Exemplo 153: N-(Cianometil)-3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de amônio parcial
[1671] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5-(azetidina-1- carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-
sulfonamida, sal sódico (Exemplo 145) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87) e 2-(metilamino)acetonitrilo, HCL para gerar o composto do título (33 mg, 46 %) como um sólido branco.
[1672] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,75 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,92 (quin, J = 7,4 Hz, 4H).
[1673] LCMS; m/z 457,4 (M+H)+ (ES+); 455,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 154: 5-(Azetidina-1-carbonil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1674] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5-(azetidina-1- carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, sal sódico (Exemplo 145) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87) e azetidina, HCL para gerar o composto do título (40 mg, 55 %) como um sólido branco.
[1675] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,93 (bs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,34 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,05 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 1,95 (quin, J = 7,4 Hz, 4H).
[1676] LCMS; m/z 444,5 (M+H)+ (ES+); 442,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 155: 3-(N-((2,6-Diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N,1-dimetil- 1H-pirazol-5-carboxamida
[1677] Metilamina em THF (108 µL, 0,217 mmol) e HATU (82 mg, 0,217 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 3-(N-((2,6- diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P88) (70 mg, 0,155 mmol) em DMF (1 mL) e agitados por 20 horas. A reação foi extinta com água (0,1 mL) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação básica) para gerar o composto do título (26 mg, 40%) como um sólido branco.
[1678] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,07 (bs, 1H), 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,73 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,06 - 1,00 (m, 12H).
[1679] LCMS; m/z 422,4 (M+H)+ (ES+); 420,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 156: 3-(N-((2,6-Diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N-etil-N,1- dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1680] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((2,6- diisopropilfenil) carbamoil) sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 155) a partir de ácido 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P88) e N- metiletanamina para gerar o composto do título (10 mg, 14%) como um sólido branco.
[1681] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 11,09 (bs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,96 & 6,87 (2 x s, 1H), 3,92 & 3,90 (2 x s, 3H), 3,46 & 3,31 (2 x q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,98 (br s, 5H), 1,16 - 1.0 (m, 15H).
[1682] LCMS; m/z 450,5 (M+H)+ (ES+); 448,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 157: 3-(N-((2,6-Diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N-dietil-1- metil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1683] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((2,6- diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 155) a partir de ácido 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P88) e dietilamina para gerar o composto do título (33 mg, 45%) como um sólido branco.
[1684] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 11,09 (bs, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (sept, J = 6,8 Hz, 2H), 1,20 - 0,95 (m, 18H).
[1685] LCMS; m/z 464,5 (M+H)+ (ES+); 462,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 158: 3-(N-((2,6-Diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N-isopropil- N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1686] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((2,6- diisopropilfenil) carbamoil) sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 155) a partir de ácido 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P88) e N-metilpropan- 2-amina para gerar o composto do título (47 mg, 58 %) como um sólido branco.
[1687] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 11,13 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,02 (s, 0,5H), 6,90 (s, 0,5H), 4,74 - 4,57 (m, 1H), 3,92 -3,78 (m, 3H), 2,95 -2,93 (m, 2H), 2,85 -2,82 (m, 3H), 1,11 - 1,08 (m, 18H).
[1688] LCMS; m/z 464 (M+H)+ (ES+). Exemplo 159: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil- 5-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1689] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5- (azetidina- 1-carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Exemplo 130) a partir de 1-metil-5- (pirrolidina-1-carbonil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P86) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (intermediário A1). O produto bruto foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 13 g, 0-50% de MeCN/10 mM de bicarbonato de amônio) para gerar o composto do título (25 mg, 28%) como um sólido branco.
[1690] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 10,9 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,52 e 3,47 (2 x t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,02 - 1,75 (m, 8H).
[1691] LCMS; m/z 458 (M+H)+ (ES+). Exemplo 160: 3-(N-((4-Fluor-2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N, N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1692] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5- (azetidina- 1-carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Exemplo 130) a partir de N,N,1-trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- carboxamida (Intermediário P84) e 5-fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A2) para gerar o composto do título (55 mg, 67%) como um sólido branco.
[1693] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,35 (s, 1H), 6,79 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 12H).
[1694] LCMS; m/z 454 (M+H)+ (ES+).
Exemplo 161: 5-(3-Fluoroazetidina-1-carbonil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal amônio parcial
[1695] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5-(azetidina-1- carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, sal sódico (Exemplo 145) a partir deácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87) e 3-fluoroazetidina, HCL para gerar o composto do título (36 mg, 50 %) como um sólido branco.
[1696] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,74 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,45-5,26 (m, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 1H), 4,44 - 4,22 (m, 2H), 4,08 - 3,95 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,85 (quin, J = 7,5 Hz, 4H).
[1697] LCMS; m/z 462,4 (M+H)+ (ES+); 460,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 162: N-Etil-3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1698] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5-(azetidina-1- carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonamida, sal sódico (Exemplo 145) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87) e N-metiletanamina para gerar o composto do título (31 mg, 44 %) como um sólido branco.
[1699] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 10,98 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,96- 6,87 (m, 2H), 3,90 & 3,88 (2 x s, 3H), 3,47 e 3,33 (2 x q, J = 7.0 Hz, 2H), 3,00 e
2,97 (2 x s, 3H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,94 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,15-1,08 (m, 3H).
[1700] LCMS; m/z 446,4 (M+H)+ (ES+); 444,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 163: N-((2,6-Diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil-5-(pirrolidina-1- carbonil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[1701] Preparado de acordo com o procedimento geral para 5- (azetidina- 1-carbonil)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonamida (Exemplo 130) a partir de 1-metil-5- (pirrolidina-1-carbonil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P86) e 2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (intermediário A18). O produto bruto foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 12 g, 5-50% de MeCN/10 mM de bicarbonato de amônio) para gerar o composto do título (40 mg, 43%) como um sólido incolor.
[1702] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 11,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,57 - 3,40 (m, 4H), 3,03 - 2,85 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 4H), 1,04 (br s, 12H).
[1703] LCMS; m/z 462,5 (M+H)+ (ES+). Exemplo 164: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-N-isopropil-N,1-dimetil-1H-pirazol-5 -carboxamida
[1704] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil) sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (Intermediário P85) e N- metilpropan-2-amina para gerar o composto do título (25 mg, 42 %) como um sólido branco.
[1705] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,74 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 & 6,67 (2 x s, 1H), 4,68 & 4,03 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,92 (quin, J = 7,4 Hz, 4H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Próton acídico não observado.
[1706] LCMS; m/z 460,5 (M+H)+ (ES+); 458,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 165: N,N-dimetil-3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5 -carboxamida
[1707] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil) sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (Intermediário P85) e dietilamina para gerar o composto do título (35 mg, 58%) como um sólido branco.
[1708] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 10,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,45 & 3,30 (2 x m, 4H), 2,78 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,94 (quin, J = 7,4 Hz, 4H), 1,18 - 1,05 (m, 6H).
[1709] LCMS; m/z 460,5 (M+H)+ (ES+); 458,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 166: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil) sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1710] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil) sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (Intermediário P85) e metilamina para gerar o composto do título (18 mg, 35 %) como um sólido branco.
[1711] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 8,61 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,87 (quin, J = 7,5 Hz, 4H).
[1712] LCMS; m/z 418,4 (M+H)+ (ES+); 416,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 167: 3-(N-((2,6-Diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil- 1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1713] N,N,1-Trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermediário P84) (105 mg, 0,452 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e 2 M terc-butóxido de sódio em THF (0,237 mL, 0,475 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, foi adicionado 2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediate A18) (92 mg, 0,452 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 horas. A suspensão foi filtrada e lavada com THF (1 mL). O sólido recolhido foi triturado com EtOAc (5 mL) durante 1 hora, filtrado e seco a vácuo para gerar o composto do título (137 mg, 64%) como um sólido branco.
[1714] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,37 (br s, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,15 - 3,13 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[1715] LCMS; m/z 436 (M+H)+ (ES+). Exemplo 168: 3-(N-((4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)- N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1716] 4-Cloro-2,6-diisopropilanilina, HCl (51,9 mg, 0,209 mmol) e trietilamina (0,064 ml, 0,460 mmol) foram dissolvidos em THF seco (5 mL).
Trifosgênio (49,6 mg, 0,167 mmol) foi adicionado à mistura a temperatura ambiente e agitado por 5 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e seca azeotropicamente com tolueno (1 mL x 3). Foi adicionado THF seco (2 mL) ao resíduo e N,N,1-trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermediário P84) (48,6 mg, 0,209 mmol) foi adicionado à mistura. Após 30 minutos, foi adicionado hidreto de sódio a 60% (20,91 mg, 0,523 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 15 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre MgSO4, concentradas in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 25 g, 5-100% EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (17 mg, 17%) como um sólido branco.
[1717] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 11,24 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 1,17 - 0,93 (br d, 12H).
[1718] LCMS; m/z 469 e 471 (M+H)+ (ES+). Exemplo 169: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil) sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
[1719] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((2,6- diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico (Exemplo 167) a partir de N,N,1-trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- carboxamida (Intermediário P84) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para gerar o composto do título (235 mg, 64%) como um sólido branco.
[1720] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,51 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,93 - 1,86 (m, 4H).
[1721] LCMS; m/z 432 (M+H)+ (ES+).
Exemplo 170: 2-((Dimetilamino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida, e Exemplo 171: 5-((Dimetilamino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
[1722] Foi adicionado tert-butóxido de sódio, 2 M em THF (0,120 mL, 0,241 mmol) a uma solução de uma mistura de 2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-4-sulfonamida e 5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-4- sulfonamida (Intermediários P93 e P94) (50 mg, 0,229 mmol) em THF (1 mL) e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (47,9 mg, 0,241 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia (Aparelho complementar, RP Flash C18, coluna de 12 g, 5-50% de MeCN/bicarbonato de amônio 10 mM) para gerar 2 - ((dimetilamino)metil)-N-( (1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-imidazol-4- sulfonamida (Exemplo 170) (44 mg, 46%) e 5-((dimetilamino)metil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-imidazol-4- sulfonamida (Exemplo 171) (3 mg, 3%), ambos como sólidos incolores. Exemplo 170: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 - 2,53 (m, 10H), 1,96 - 1,84 (m, 4H) (1 NH intercambiável não observado).
[1723] LCMS; m/z 418,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 171: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,70 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,14 (s, 6H), 1,99 - 1,86 (m, 4H).
[1724] LCMS; m/z 418,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 172: : 3-(N-((4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil) sulfamoil)-N- (2-hidroxietil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1725] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((4-cloro- 2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 132) a partir de ácido 3-(N-((4-cloro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P90) e 2-(metilamino)etanol para gerar o composto do título (10 mg, 18%) como um sólido branco.
[1726] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 11,18 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,96 - 4,79 (m, 1H), 3,93 - 3,86 (m, 3H), 3,64 - 3,41 (m, 4H), 3,06 - 2,88 (m, 5H), 1,08 (br s, 12H).
[1727] LCMS; m/z 500,4/502,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 173: 3-(N-((2,6-Diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N-(2- hidroxietil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
[1728] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((2,6- diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 155) a partir de ácido 3-(N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P88) e 2- (metilamino)etanol para gerar o composto do título (8 mg, 11%) como um sólido branco.
[1729] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 11,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,02 & 7.0 (2 x s, 1H), 4,96 & 4,81 (t, J = 5.0 & 5,7 Hz, 1H), 3,94 & 3,89 (2 x s, 3H), 3,59 & 3,40 (2 x t, J = 5,6 & 5,1 Hz,
2H), 3,50 (2 x t, J = 5,6 & 5,2 Hz, 2H), 3,03 & 2,98 (2 x s, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,06 (br s, 12H).
[1730] LCMS; m/z 466,5 (M+H)+ (ES+); 464,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 174: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-N-(2-hidroxi-etil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de amônio parcial
[1731] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((2,6- diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 155) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87) e etanolamina para gerar o composto do título (18 mg, 25%) como um sólido branco.
[1732] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,61 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,48 (app q, J = 6.0 Hz, 2H), 3,27 (app q, J = 6.0 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Um proton intercambiável não observado.
[1733] LCMS; m/z 448,4 (M+H)+ (ES+); 446,4 (M-H)- (ES-). Exemplo 175: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-N-(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de amônio parcial
[1734] Preparado de acordo com o procedimento geral para 3-(N-((2,6-
diisopropilfenil) carbamoil)sulfamoil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (Exemplo 155) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87) e 2-metoxietan-1-amina para gerar o composto do título (37mg, 51%) como um sólido incolor.
[1735] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,93 (br s, 1H), 8,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,44 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 4H).
[1736] LCMS; m/z 462,4 (M+H)+ (ES+); 460,3 (M-H)- (ES-). Exemplo 176: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-N-(2-hidroxi-etil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal de amônio parcial
[1737] Preparado de acordo com o procedimento geral para N-((2,6- diisopropilfenil) carbamoil)-1-metil-5-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3- sulfonamida (Exemplo 163) a partir de ácido 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, sal dissódico (Intermediário P87) e 2-(metilamino)etanol para gerar o composto do título (39 mg, 54%) como um sólido branco.
[1738] 1H NMR (DMSO-d6), rotâmeros; δ 7,69 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,10 & 6,74 (2 x s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,96 & 4,84 (2 x t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 & 3,80 (2 x s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,55 - 3,41 (m, 3H), 3,06 & 2,97 (2 x s, 3H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,92 (p, J = 7,5 Hz, 4H).
[1739] LCMS; m/z 462,42 (M+H)+ (ES+); 460,30 (M-H)- (ES-).
[1740] Os compostos dos exemplos 177-178 foram sintetizados por métodos análogos aos descritos acima e abaixo.
Espectro H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), m/z 7,73 - 7,72 (m, 1H), 7,63 493,0
O O O S - 7,53 (m, 2H), 7,23 (d, J (M+H
N N
H H N N N = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J )+ CN = 7,7 Hz, 1H), 6,52 (s, (ES+) 492, 177 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, ; 6 N-((5-(3-Cianofenil)-2,3-di-hidro- 2H), 3,49 (s, 2H), 2,92 491,3 1H-inden-4-il)carbamoil)-5- (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64 (M- ((dimetilamino)metil)-1-etil-1H- (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,17 H)- pirazol-3-sulfonamida (s, 6H), 1,98 (p, J = 7,5 (ES-). Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 1 H NMR (DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), O O O 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
S N N 7,92 (s, 1H), 7,22 (d, J =
H H N N 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = m/z N N OMe 7,7 Hz, 1H), 6,89 (dd, J 513,5 512, 178 = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (M+H 62 1-(1-(Dimetilamino)-2- - 6,72 (m, 1H), 6,64 (d, J )+ metilpropan-2-il)-N-((5-(2- = 2,4 Hz, 1H), 3,89 (s, (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H- 2H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, pirazol-3-sulfonamida 2H), 2,58 (s, 2H), 1,97 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,92 (s, 6H), 1,53 (s, 6H). Tabela 1: Dados de 1H NMR e MS
Exemplo 179: 3-(N-((4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6-isopropil- fenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico Etapa A: 3-(N-((4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6- isopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida
F O F O O N O S OCN N N N O H H
N S N N NH2 N
O O O N N O
[1741] A uma solução de N, N, 1-trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5- carboxamida (Intermediário P84) (1,7 g, 7,32 mmol, 1 eq) em THF (20 mL) foi adicionado t-BuONa (703 mg 7,32 mmol, 1 eq) a 25 °C e agitada durante 0,5 hora. Então 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-isopropoxipiridina (Intermediário A19) (2,30 g, 7,32 mmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 0,5 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Welch Ultimate XB_C18, 41 mm*235 mm*20/40 µm; fase móvel: [água (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0%-30%, 35 min) para obter o composto do título (2,34 g, 59% de rendimento, 98% de pureza em HPLC) como um sólido branco.
[1742] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,03 (d, 1 H), 7,65 (br s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 5,30-5,21 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,09-3,03 (m, 1 H), 3,00 (s, 6 H), 1,30 (d, 6 H) e 1,07 (d, 6 H).
[1743] LCMS: m/z 547,4 (M+H)+ (ES+). Etapa B: 3-(N-((4-Fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6- isopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
F F O O O O O O S S N N N N H H H H N N N N N N
O O N O O N sal sódico sodium salt A uma solução de 3-(N-((4-fluoro-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-6-
isopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (1,71 g, 3,13 mmol, 1 eq, forma livre) em THF (40 mL) foi adicionado t-BuONa (300 mg, 3,13 mmol, 1 eq) a 25 °C. Depois a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com MTBE (100 mL). O sólido foi dissolvido em água (100 mL) e depois liofilizado para obter o composto do título (1,60 g, 90% de rendimento, 99,9% de pureza em HPLC) como um sólido branco. 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7,95 (d, 1 H), 7,37 (br s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,93- 6,90 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,29-5,22 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,15- 3,09 (m, 1 H), 3,01 (d, 6 H), 1,29 (d, 6 H) e 1,05 (d, 6 H). LCMS: m/z 547,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 180: 3-(N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)sulfamoil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, sal sódico
O O O O N
N S + OCN N N
O H H N
N S O N N NH2
O O N O N
[1744] Uma solução de N,N,1-trimetil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermediário P84) (6,59 g, 28,39 mmol, 0,9 eq) e t-BuONa (3,33 g, 34,70 mmol, 1,1 eq) em THF (200 mL) foi agitada a 16 °C durante 0,5 hora. Então, 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A20) (8,4 g, 31,54 mmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 16°C durante 0,5 hora e depois filtrada. O resíduo de filtro foi lavado com MeCN (125 mL). Em seguida, o sólido foi dissolvido em H2O (100 mL) e filtrado. O filtrado foi liofilizado para obter o composto do título (8,02 g, 49% de rendimento, 99,54% de pureza em LCMS, sal de Na) como um sólido branco.
[1745] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,02 (d, 1 H), 7,42 (br s, 1 H), 7,10-7,02 (m, 2 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,84 (d, 6 H), 3,02 (d, 6 H), 2,87 (t, 2 H), 2,72 (t, 2 H) e 1,97-1,90 (m, 2 H).
[1746] LCMS: m/z 499,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 181: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,7-tetra-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal de potássio
[1747] A uma solução de 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermediário P6) (130 mg, 0,52 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado terc- butóxido de potássio (68 mg, 0,6 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. Foi adicionado 8-isocianato-1,2,3,5-tetra-hidro-s- indaceno (Intermediário A21) (110 mg, 0,52 mmol) e a mistura foi agitada durante 4 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e DMSO (0,75 mL) foi adicionado. A mistura (filtrada sobre algodão quando sólidos estavam presentes) foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (Métodos Gerais, preparação de água-metanol) para gerar o composto do título (65 mg, 27%) como um sólido branco.
[1748] 1H NMR (metanol-d4): mistura de isômeros δ 7,67 (d, 1H), 7,11, 7,04 (s, 1H), 6,81, 6,75 (d, 1H), 6,66, 6,43 (d, 1H), 6,37 (dt, 1H), 4,32 (td, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,97 – 2,85 (m, 4H), 2,80 (td, 2H), 2,31 (d, 6H), 2,13 – 1,92 (m, 2H).
[1749] LCMS: m/z 416 (M+H)+ (ES+); 414 (M-H)- (ES-). Exemplo 182: 1-(2-(Dimetilamino)etil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1H-pirazol-4-sulfonamida
H O N
O O NH NH2
S S N O O N N N N C N O N
[1750] A uma solução de 1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-sulfonamida (Intermediário P95) (103 mg, 471,88 µmol, 1 eq) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (94 mg, 471,88 µmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado MeONa (25 mg, 471,88 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 70 °C durante 0,5 hora e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna: Fenomenex Gemini C18, 150 mm * 25 mm * 10µm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 11,5 min) para obter o composto do título (71,14 mg, 34% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1751] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,20 (t, 2 H), 2,77 (t, 4 H), 2,65-2,60 (m, 6 H), 2,16 (s, 6 H), 1,96-1,88 (m, 4 H).
[1752] LCMS: m/z 418,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 183: 1-(1-(Dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-4-sulfonamida
O NH2 OCN H
S O HN N N O S N N N O O N N
[1753] A uma solução de 1-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol- 4-sulfonamida (Intermediário P96) (50 mg, 202,98 µmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (19,51 mg, 202,98 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 20 °C durante 10 minutos. Depois adicionou-se 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) (40,44 mg, 202,98 µmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos a 20 °C e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa(coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm * 25 mm * 5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v), B: MeCN]; B%: 10%-40%, 10 min) para obter o composto do título (32,72 mg, 35% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1754] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,14 (s, 1 H), 7,85 (br s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 2,77 (t, 4 H), 2,61-2,56 (m, 6 H), 1,94-1,89 (m, 10 H) e 1,49 (s, 6 H).
[1755] LCMS: m/z 446,3 (M+H)+ (ES+).
[1756] Os compostos dos exemplos 184-210 foram sintetizados por métodos análogos aos descritos acima.
Espectro 1H Ex Estrutura e Nome MS MW
NMR 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 6,76 (s, m/z 1H), 6,28 - 6,24 497,2 (m, 1H), 3,86 (s, (M+H)+ 3H), 3,78 - 3,74 184 (ES+); 496,6 1-Ciclopropil-N-((5-(2-metoxipiridin- (m, 2H), 3,63 - 495,0 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- 3,57 (m, 1H), 2,88 (M-H)- il)carbamoil)-5-((metilamino)metil)- (t, J = 7,4 Hz, 2H), (ES-). 1H-pirazol-3-sulfonamida, sal 2,72 (t, J = 7,4 sódico Hz, 2H), 2,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,10 - 1,04 (m, 2H), 0,97 - 0,92 (m, 2H). 1 H NMR (DMSO- m/z d6) δ 8,06 (d, J = 539,3 5,3 Hz, 1H), 7,45 (M+H)+ (s, 1H), 7,08 (d, J 185 (ES+); 538,7 = 7,7 Hz, 1H), 537,1 7,04 (d, J = 7,6 (M-H)- 1-Isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4- Hz, 1H), 6,95 (d, J (ES-). il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- = 5,3 Hz, 1H),
il)carbamoil)-5-(1-metilpirrolidin-2- 6,78 (s, 1H), 6,24 il)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal (s, 1H), 4,75 sódico (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 - 2,19 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,89 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,85 - 1,58 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,22 m/z (d, J = 7,7 Hz, 541,3 1H), 7,12 (d, J = (M+H)+ 7,6 Hz, 1H), 6,88 186 (ES+); 540,7 5-(1-(Dimetilamino)propil)-1- (dd, J = 5,3, 1,4 539,3 isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)- Hz, 1H), 6,72 (d, J (M-H)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4- = 1,4 Hz, 1H), (ES-). il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 6,57 (s, 1H), 4,86 sulfonamida (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 2,90 (t, J =
7,4 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, m/z J = 5,3, 1,5 Hz, 513,3 1H), 6,73 - 6,71 (M+H)+ 187 (m, 1H), 6,55 (s, (ES+); 512,6 5-((Dimetilamino)metil)-1-isopropil- 1H), 4,81 (sept, J 511,3 N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- = 6,6 Hz, 1H), (M-H)- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H- 3,88 (s, 3H), 3,50 (ES-). pirazol-3-sulfonamida (s, 2H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,95 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz,
6H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,74 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, m/z 1H), 6,95 - 6,91 498,4 (m, 1H), 6,87 - (M+H)+ 6,79 (m, 2H), 6,61 188 (ES+); 497,6 (s, 1H), 4,23 (q, J 496,1 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N-((5- = 7,2 Hz, 2H), (M-H)- (3-metoxifenil)-2,3-di-hidro-1H- 3,76 (s, 3H), 3,51 (ES-). inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3- (s, 2H), 2,90 (t, J sulfonamida = 7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,8 Hz, m/z 1H), 7,82 (d, J = 519,1 518,4 189 73,2 Hz, 1H), 7,62 (M+H)+ 9 1-(2-Cianopropan-2-il)-N-((5-(2- (br s, 1H), 7,20 (ES+) (difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di- (dd, J = 5,3, 1,5 hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)-1H- Hz, 1H), 7,08 (d, J pirazol-3-sulfonamida = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,5
Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,96 (s, 6H), Um próton permutável não observado. 1 H NMR (DMSO- d6) δ 11,17 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95 (br s, m/z 1H), 7,09 (d, J = 483,2 482,5 190 8,2 Hz, 1H), 6,87 (M+H)+ 1 1-(2-Cianopropan-2-il)-N-((5-(2- (dd, J = 5,3, 1,4 (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di- Hz, 1H), 6,77 -
hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)-1H- 6,66 (m, 3H), 4,53 pirazol-3-sulfonamida (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,00 (s, 6H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,05 (dd, J = m/z 5,3, 0,7 Hz, 1H), 499,2 498,6 191 7,73 (d, J = 2,4 (M+H)+ 0 Hz, 1H), 7,37 (s, (ES+) 1H), 7,07 (d, J = N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 7,7 Hz, 1H), 7,03 hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1-(2- (d, J = 7,7 Hz, metil-1-(metilamino)propan-2-il)-1H- 1H), 6,92 (dd, J = pirazol-3-sulfonamida, sal sódico 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,77 - 6,75 (m, 1H), 6,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,35 - 1,24 (m, 1H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), m/z 7,02 (d, J = 8,2 541,2 Hz, 1H), 6,96 - (M+H)+ 6,93 (m, 1H), 6,83 540,6 192 (ES+); (s, 1H), 6,61 (d, J 3 N-((5-(2-Ciclopropoxipiridin-4-il)-2,3- 539,3 = 8,4, 3,4 Hz, 1H), di-hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- (M-H)- 6,35 - 6,30 (m, 1-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2- (ES-) 1H), 4,49 (t, J = il)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal 8,8 Hz, 2H), 4,22 - sódico 4,17 (m, 1H), 3,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,92 (s, 6H), 1,48
(s, 6H), 0,81 - 0,64 (m, 4H), Um CH2 obscurecido por pico de DMSO. 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,32 m/z - 6,29 (m, 1H), 497,1 496,5 193 4,92 - 4,85 (m, (M+H)+ 8 N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di- 1H), 3,86 (s, 3H), (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1-(1- 2,88 (t, J = 7,4 metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-3- Hz, 2H), 2,83 - sulfonamida, sal sódico 2,67 (m, 5H), 2,45 - 2,39 (m, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,94 (p, J = 7,6 Hz, 2H).
H NMR (DMSO- d6) δ 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 6,86 m/z (d, J = 1,4 Hz, 539,1 538,6 194 1H), 6,32 (d, J = (M+H)+ 6 N-((5-(2-Ciclopropoxipiridin-4-il)-2,3- 2,3 Hz, 1H), 4,20 (ES+) di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1- (tt, J = 6,2, 3,1 (1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2- Hz, 1H), 2,87 (t, J il)-1H-pirazol-3-sulfonamida, sal = 7,4 Hz, 2H), sódico 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,98 – 1,89 (m, 8H), 1,49 (s, 6H), 0,81 - 0,74 (m, 2H), 0,70 - 0,64 (m, 2H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 8,07 (d, J = 5,3, 1H), 7,97 (d, m/z J = 2,5 Hz, 1H), 481,3 480,5 195 7,38 (br s, 1H), (M+H)+ 4 1-(2-Cianopropan-2-il)-N-((5-(2- 7,08 (d, J = 7,6 (ES+) metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- Hz, 1H), 7,04 (d, J inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3- = 7,6 Hz, 1H), sulfonamida, sal sódico 6,94 (dd, J = 5,3,
1,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,97 (s, 6H), 2,73 (p, J = 7,5 Hz, 2H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,93 (br, s, 1H), 8,70 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (br, s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), m/z 7,27 (d, J = 7,7 508,4 507,6 196 Hz, 1H), 7,21 (d, J (M+H)+ 1 N-((5-(2-Cianopiridin-4-il)-2,3-di- = 7,7 Hz, 1H), (ES+) hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1-(1- 6,55 (d, J = 2,4 (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)- Hz, 1H), 2,94 (t, J 1H-pirazol-3-sulfonamida = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,01 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,92 (s, 6H), 1,52 (s, 6H).
H NMR (DMSO- d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,44 - 7,40 m/z (m, 1H), 7,23 (d, J 483,5 482,6 197 = 7,6 Hz, 1H), (M+H)+ 0 1-(1-(Dimetilamino)-2-metilpropan- 7,13 (d, J = 7,6 (ES+) 2-il)-N-((5-(piridin-3-il)-2,3-di-hidro- Hz, 1H), 6,62 (d, J 1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- = 2,4 Hz, 1H), 3-sulfonamida 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,59 (s, 2H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93 (s, 6H), 1,53 (s, 6H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,91 (s, m/z 1H), 6,67 (d, J = 432,3 431,5 198 2,3 Hz, 1H), 4,28 (M+H)+ 5 (R)-1-(1-(Dimetilamino)propan-2-il)- (dd, J = 13,7, 7,1 (ES+) N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- Hz, 1H), 4,10 (dd, indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- J = 13,7, 6,9 Hz, 3-sulfonamida 1H), 3,14 – 3,03
(m, 1H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,22 (s, 6H), 1,94 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), Um Permutável não observado. 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,39 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,72 (t, J m/z = 6,3 Hz, 2H), 419,4 418,5 199 3,23 - 3,17 (m, (M+H)+ 1 2H), 2,77 (t, J = 2-(2-(Dimetilamino)etil)-N- (ES+) 7,4 Hz, 4H), 2,63 ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- (t, J = 7,4 Hz, 4H), 4-il)carbamoil)-2H-1,2,3-triazol-4- 2,45 (s, 6H), 1,93 sulfonamida (p, J = 7,4 Hz, 4H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,12 m/z (s, 2H), 6,67 (s, 484,8/ 484,0 200 1H), 2,95 (app, p, 485,7 6 J = 6,8 Hz, 2H), (M+H)+ N-((4-Chloro-2,6- 2,58 (s, 2H), 1,94 (ES+) diisopropilfenil)carbamoil)-1-(1- (s, 6H), 1,52 (s, (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)- 6H), 1,05 (d, J =
1H-pirazol-3-sulfonamida 6,9 Hz, 12H), Um Permutável não observado. 1 H NMR (DMSO- d6) δ 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 m/z Hz, 1H), 3,01 - 468,5 467,6 201 2,91 (m, 2H), 2,58 (M+H)+ 0 1-(1-(Dimetilamino)-2-metilpropan- (s, 2H), 1,94 (s, (ES+) 2-il)-N-((4-fluoro-2,6- 6H), 1,52 (s, 6H), diisopropilfenil)carbamoil)-1H- 1,05 (d, J = 6,8 pirazol-3-sulfonamida Hz, 12H), Um Permutável não observado. 1 H NMR (DMSO- d6) δ 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,78 m/z (t, J = 7,4 Hz, 4H), 444,3 443,5 202 2,72 (s, 2H), 2,60 (M+H)+ 6 1-(1-((Dimetilamino)metil) (t, J = 7,4 Hz, 4H), (ES+) ciclopropil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- 2,17 (s, 6H), 1,93 hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H- (p, J = 7,5 Hz,
pirazol-3-sulfonamida 4H), 1,27 - 1,21 (m, 2H), 1,06 - 1,01 (m, 2H), Um Permutável não observado. 1 H NMR (DMSO- d6) δ 10,67 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 13,8, 7,1 m/z Hz, 1H), 4,10 (dd, 432,3 431,5 203 J = 13,8, 6,9 Hz, (M+H)+ 5 1H), 3,12 - 3,08 (S)-1-(1-(Dimetilamino)propan-2-il)- (ES+) (m, 1H), 2,78 (t, J N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- = 7,4 Hz, 4H), indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol- 2,60 (t, J = 7,4 3-sulfonamida Hz, 4H), 2,21 (s, 6H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,38 (d, J = m/z 2,2 Hz, 1H), 2,79 - 432,2 431,5 204 2,71 (m, 6H), 2,64 (M+H)+ 5 N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s- (t, J = 7,4 Hz, 4H), (ES+) indacen-4-il)carbamoil)-1-(2-metil-1- 2,17 (d, J = 6,2 (metilamino)propan-2-il)-1H-pirazol- Hz, 3H), 1,89 (p, J 3-sulfonamida, sal sódico = 7,4 Hz, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,34
- 1,25 (m, 1H), Um Permutável não observado. 1 H NMR (DMSO- d6) δ 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,92 - 4,85 (m, 1H), 2,82 m/z - 2,68 (m, 7H), 430,2 429,5 205 2,64 (t, J = 7,3 (M+H)+ 3 N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s- Hz, 4H), 2,46 - (ES+) indacen-4-il)carbamoil)-1-(1- 2,40 (m, 1H), 2,38 metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-3- - 2,29 (m, 1H), sulfonamida, sal sódico 2,28 (s, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,89 (p, J = 7,4 Hz, 4H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 7,75 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,05 (s, m/z 2H), 3,68 (s, 1H), 430,3 2,77 (t, J = 7,4 (M+H)+ 206 Hz, 4H), 2,63 (t, J (ES+); 429,5 = 7,3 Hz, 4H), 428,4 1-Ciclopropil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- 2,46 (s, 3H), 1,93 (M-H)- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5- (p, J = 7,4 Hz, (ES-). ((metilamino)metil)-1H-pirazol-3- 4H), 1,09 - 0,96 sulfonamida (m, 4H), NH amina e NH ácida não estão resolvidas. 1 H NMR (DMSO- d6) δ 7,68 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,37 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,2 m/z Hz, 2H), 3,39 (s, 434,2 207 2H), 2,95 (t, J = 433,5 (M+H)+ 8,6 Hz, 2H), 2,71 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N- (ES+). (t, J = 7,4 Hz, 2H), ((3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6- 2,60 (t, J = 7,3 b]furan-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3- Hz, 2H), 2,14 (s, sulfonamida, sal sódico 6H), 1,89 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 1 H NMR (DMSO- d6) δ 7,19 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,43 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,2 m/z Hz, 2H), 3,38 (s, 434,4 208 2H), 3,07 (t, J = 433,5 5-((Dimetilamino)metil)-1-etil-N- (M+H)+ 8,7 Hz, 2H), 2,71 ((3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6- (ES+). (t, J = 7,3 Hz, 2H), b]furan-8-il)carbamoil)-1H-pirazol-3- 2,60 (t, J = 7,4 sulfonamida, sal sódico Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,86 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
H NMR (DMSO- d6) δ 7,59 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,72 (pent,, J = 6,5 Hz, 1H), 3,12 - 3,06 (m, 1H), 2,75 (t, J m/z = 7,4 Hz, 4H), 472,3 2,62 (t, J = 7,3 (M+H)+ Hz, 4H), 2,23 - 209 (ES+); 471,6 2,17 (m, 2H), 2,16 470,2 N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s- (s, 3H), 1,88 (p, J (M-H)- indacen-4-il)carbamoil)-1-isopropil- = 7,5 Hz, 4H), (ES-). 5-(1-metilpirrolidin-2-il)-1H-pirazol- 1,84 - 1,72 (m, 3-sulfonamida, sal sódico 2H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H), Uma NH não observada. 1 H NMR (DMSO- d6) δ 11,21 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), m/z 6,90 (s, 1H), 4,89 447,3 (sept, J = 6,6 Hz, (M+H)+ 1H), 3,67 (s, 2H), 210 (ES+); 446,6 2,77 (t, J = 7,4 5-((Dimetilamino)metil)-N- 445,2 Hz, 4H), 2,61 (t, J ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- (M-H)- = 7,2 Hz, 4H), 4-il)carbamoil)-1-isopropil-1H-1,2,4- (ES-). 2,19 (s, 6H), 1,92 triazol-3-sulfonamida (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,39 (d, J =
6,6 Hz, 6H). Tabela 2: Dados de 1H NMR e MS EXEMPLOS - ESTUDOS BIOLÓGICOS NLRP3 e Piroptose
[1757] Está bem estabelecido que a ativação de NLRP3 leva à piroptose celular e esta característica desempenha um papel importante na manifestação de doença clínica (Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). Portanto, antecipa-se que os inibidores de NLRP3 bloqueiam a piroptose, bem como a liberação de citocinas pró- inflamatórias (por exemplo, IL-1β) da célula. Células THP-1: Cultura e Preparação
[1758] As células THP-1 (ATCC # TIB-202) foram cultivadas em RPMI contendo L-glutamina (Gibco # 11835) suplementadas com piruvato de sódio a 1 mM (Sigma # S8636) e penicilina (100 unidades/ml)/estreptomicina (0,1 mg/ml) (Sigma # P4333) em 10% de Soro Fetal Bovino (FBS) (Sigma # F0804). As células foram rotineiramente passadas e cultivadas até a confluência (~ 106células / ml). No dia do experimento, as células THP-1 foram colhidas e suspensas novamente em meio RPMI (sem FBS). As células foram então contadas e a viabilidade (>90%) foi checada por azul de tripano (Sigma # T8154). Diluições apropriadas foram feitas para produzir uma concentração de 625.000 células/ml. A esta solução celular diluída foi adicionado LPS (Sigma # L4524) para produzir 1 µg/ml da Concentração Final de Ensaio (FAC). 40µl da preparação final foram aliquotados em cada poço de uma placa de 96 poços. A placa então preparada foi usada para a triagem de compostos. Ensaio de Piroptose com Células THP-1
[1759] O seguinte método etapa por etapa do ensaio foi seguido para a triagem de compostos.
1. Semeie células THP-1 (25.000 células/poço) contendo 1,0 µg/ml de LPS em 40 µl de meio RPMI (sem FBS) em placas de cultura celular de 96 poços, com fundo preto, revestidas com poli-D-lisina (VWR # 734-0317)
2. Adicione 5 µl de composto (8 pontos de diluição de meio log, com 10 µM de dose superior) ou veículo (DMSO 0,1% FAC) aos poços apropriados
3. Incube durante 3 horas a 37° C em 5% CO2
4. Adicione 5 µl de nigericina (Sigma # N7143) (FAC 5µM) a todos os poços
5. Incube durante 1 hora a 37 °C e 5% CO2
6. No final do período de incubação, centrifugue as placas a 300xg durante 3 minutos e remova o sobrenadante
7. Em seguida, adicione 50µl de resazurina (Sigma # R7017) (FAC 100 µM de resazurina em meio RPMI sem FBS) e incube as placas durante mais 1-2 horas a 37 °C e 5% de CO2
8. As placas foram lidas em um leitor Envision no Ex 560nm e Em 590nm
9. Os dados de IC50 são ajustados a uma equação de regressão não linear (log inibidor vs 4-parâmetros de inclinação de resposta variável) Mapa da Placa de 96 poços 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A Alto Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10 Baixo B Alto Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10 Baixo C Alto Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10 Baixo D Alto Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10 Baixo E Alto Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10 Baixo F Alto Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10 Baixo G Alto Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10 Baixo H Alto Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10 Baixo Alto MCC950 (10 (uM)uM) Diluição de meio log de 8 pontos composta Baixo Controle sem fármacos
[1760] Os resultados do ensaio de piroptose realizado estão resumidos na Tabela 3 abaixo como THP IC50. Ensaio de Liberação de IL1β em Sangue Total Humano
[1761] Para entrega sistêmica, a capacidade de inibir o NLRP3 quando os compostos estão presentes na corrente sanguínea é de grande importância. Por este motivo, a atividade inibidora de NLRP3 de vários compostos no sangue total humano foi investigada de acordo com o protocolo a seguir.
[1762] O sangue total humano em tubos de Li-heparina foi obtido de doadores saudáveis de um painel de doadores voluntários.
1. Coloque 80 µl de sangue total contendo 1 µg/ml de LPS em uma placa de cultura de células de fundo claro com 96 poços (Corning # 3585)
2. Adicione 10 µl de composto (8 pontos de diluição de meio log com 10 µM de dose superior) ou veículo (DMSO 0,1% FAC) aos poços apropriados
3. Incube durante 3 horas a 37 °C, 5% de CO 2
4. Adicione 10 µl de nigericina (Sigma # N7143) (10µM de FAC) a todos os poços
5. Incube durante 1 hora a 37 °C e 5% CO 2
6. No final do período de incubação, gire as placas a 300xg durante 5 minutos para granular as células e remova 20 µl de sobrenadante e adicione às placas de fundo v de 96 poços para análise de IL-1β (nota: essas placas contendo os sobrenadantes podem ser armazenadas a -80 ° C para análise posterior)
7. A IL-1β foi medida de acordo com o protocolo do fabricante (Kit Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 AL220F-5000)
8. Os dados de IC 50 são ajustados a uma equação de regressão não linear (inibidor de log versus 4-parâmetros de inclinação de resposta variável)
[1763] Os resultados do ensaio de sangue total humano estão resumidos na Tabela 3 abaixo como HWB IC50. Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 1 +++ * 106 +++ *** 2 +++ ** 107 ++ ND 3 +++ *** 108 +++ ***** 4 ++ ND 109 +++ ***** 5 + ND 110 +++ ***** 6 + ND 111 +++ **** 7 +++ ***** 112 +++ *****
Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 8 +++++ ***** 113 ++++ *** 9 ++++ **** 114 +++++ ***** 10 +++ ** 115 +++++ *** 11 +++ *** 116 ++++ * 12 ++ *** 117 +++ ND 13 +++ **** 118 +++++ **** 14 +++ ** 119 ++ ND 15 +++ *** 120 ++ ND 16 + ND 121 ++ ND 17 ++++ *** 122 +++ *** 18 ++++ **** 123 +++ ***** 19 +++ ** 124 ++++ ***** 20 ++++ ***** 125 ++ ND 21 +++ **** 126 +++ ** 22 ++ ND 127 ++ ND 23 ++ ** 128 ++ ND 24 +++++ **** 129 ++++ **** 25 +++ ** 130 +++ ND 26 ++++ ***** 131 ++++ *** 27 +++ **** 132 +++ ** 28 +++ ** 133 ++ **** 29 +++++ ***** 134 ++ ND 30 +++ **** 135 ++ ***** 31 ++ ND 136 ++ ND 32 ++ ND 137 ++ ND 33 ++++ *** 138 + ND 34 +++ ** 139 ++ *** 35 ++++ * 140 + ND 36 ++ ND 141 ++++ ***** 37 +++++ ***** 142 +++ *****
Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 38 ++ ND 143 ++++ *** 39 ++ ND 144 +++ * 40 +++++ ***** 145 ++++ ***** 41 +++++ ***** 146 + ND 42 +++++ **** 147 ++++ **** 43 +++++ ***** 148 +++ ND 44 +++++ ***** 149 +++ **** 45 +++++ ***** 150 +++ ***** 46 ++++ ***** 151 +++ ***** 47 ++++ ***** 152 ++++ **** 48 ++ ND 153 +++ *** 49 ++++ **** 154 ++++ ** 50 ++++ **** 155 +++ **** 51 ++++ **** 156 ++ ** 52 ++++ **** 157 ++ ND 53 +++ **** 158 +++ **** 54 ++++ **** 159 ++ ND 55 ++++ ***** 160 +++ ***** 56 ++++ ***** 161 ++ ND 57 +++++ * 162 ++++ **** 58 ++++ ** 163 ++ ND 59 ++ ** 164 ++++ ** 60 +++ **** 165 ++++ *** 61 ++++ ***** 166 ++ ND 62 ++ ND 167 +++ ***** 63 ++ ND 168 ++++ ** 64 ++ ***** 169 ++++ ***** 65 +++ *** 170 + ND 66 ++++ ***** 171 +++ *** 67 ++++ ***** 172 ++++ ***
Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 68 +++++ ***** 173 ++ ND 69 ++++ ***** 174 + ND 70 ++++ **** 175 + ND 71 +++ ***** 176 ++++ ***** 72 +++++ ***** 177 ++++ **** 73 +++++ **** 178 +++++ ***** 74 +++ **** 179 +++ ** 75 ++++ ** 180 +++++ ***** 76 ++++ * 181 ++++ **** 77 +++++ ** 182 ++ ND 78 ++++ *** 183 ++++ *** 79 +++ *** 184 ++++ ***** 80 +++++ **** 185 ++++ *** 81 +++ ND 186 ++++ ***** 82 +++ **** 187 +++++ ***** 83 +++++ ***** 188 ++ ND 84 +++++ *** 189 ++++ ***** 85 +++++ ***** 190 ++++ ***** 86 +++ **** 191 +++++ ***** 87 ++++ **** 192 ++++ ***** 88 +++++ **** 193 +++++ ***** 89 +++++ ***** 194 +++++ ***** 90 +++++ ***** 195 +++++ ***** 91 +++++ ***** 196 +++++ ***** 92 +++++ ***** 197 +++ ***** 93 +++++ ***** 198 +++ **** 94 +++++ ***** 199 +++ *** 95 +++ *** 200 +++ ND 96 ++++ ***** 201 ++ ND 97 +++++ ***** 202 ++++ *****
Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 Exemplo Nº THP IC50 HWB IC50 98 ++++ **** 203 +++ ND 99 ++ *** 204 ++++ **** 100 +++ ** 205 +++++ *** 101 +++ ***** 206 ++++ **** 102 ++++ *** 207 +++++ **** 103 ++ **** 208 +++ ** 104 ++++ **** 209 +++++ **** 105 +++ ND 210 +++++ *** Tabela 3: Atividade inibidora de NLRP3 [THP IC50 (≤0,04 µM = +++++, ≤0,16 µM = ++++, ≤0,64 µM = +++, ≤2,56 µM = ++, ≤10 µM = +, não determinado = ND)] [HWB IC50 (≤0,4 µM = *****, ≤0,8 µM = ****, ≤1,6 µM = ***, ≤3,2 µM = **, ≤10 µM = *, não determinado = ND)] Protocolo PK
[1764] Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados em ratos Sprague Dawley machos (Charles River, Reino Unido, 250-350g; ou Vital River Laboratory Animal Technology Co., Pequim, China, 7-9 semanas de idade). Os animais foram abrigados individualmente durante o estudo e mantidos em um ciclo de 12 horas claro/escuro. Os animais tiveram livre acesso a comida e água, exceto que alguns animais administrados por via oral foram privados de alimentos durante a noite antes do estudo.
[1765] Para administração intravenosa, os compostos foram formulados como uma solução em água ou DMSO: PBS [10: 90] em volume de dosagem de 2 mL/kg e administrados através da veia da cauda. Para administração oral, os compostos foram formulados como uma solução em água ou DMSO: água [10: 90] em volume de dosagem de 5 mL/kg e administrados por via oral.
[1766] Foram coletadas amostras de sangue em série (cerca de 120-300 μL) de cada animal em cada um dos 8 momentos após a dose (0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 h) ou em cada um dos 12 momentos pós-dose (0,03, 0,1, 0,17, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 h) ou pré-dose e em cada um dos 9 momentos pós-dose (0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 h). As amostras foram mantidas em gelo durante não mais de 30 minutos antes da centrifugação (10.000 rpm (8.385g)
durante 3 minutos; ou 5.696 rpm (3.000g) durante 15 minutos) para geração de plasma.
O plasma foi congelado em gelo seco antes da bioanálise.
Os parâmetros PK foram gerados a partir de dados de LC-MS/MS usando o software Dotmatics ou Phoenix WinNonlin 6,3. Exemplo Dose AUC T½ Vdss Cl Nº (mg/kg) (ng · h/mL) (h) (L/kg) (mL/min/kg) 7 1 6422,2 3,7 0,38 2,6 8 2,5 1126,5 1,3 1,32 37,0 9 1 3777,3 1,6 0,12 4,4 17 1 15782,7 2,5 0,18 1,1 20 1,58 11304,6 2,9 0,32 2,4 24 1 3475,8 1,2 0,36 4,9 26 1,69 1145,0 1,2 0,6 24,6 37 1,7 2710,4 3,8 1,23 10,5 44 1 1278,8 1,0 0,84 13,0 45 1,64 3457,0 1 0,58 10,0 47 1 3895,2 1,1 0,33 4,3 50 1 6210,6 2,8 0,53 2,7 60 1 259,1 0,5 0,98 65,6 61 1 259,0 0,5 0,75 64,9 64 1 3118,7 1,2 0,21 5,3 66 1 375,4 1,2 1,14 51,5 67 1 247,8 0,3 1,32 67,2 68 1 356,0 0,5 0,8 47,6 69 1 6626,6 2,2 0,34 2,7 70 1 11371 3,5 0,39 1,5 72 1,65 7969,2 1,5 0,39 3,5 83 1 4007,3 0,8 0,25 4,2 92 1,4 2777,5 2,4 0,51 8,5 93 1 4252,9 3,5 0,51 4,3 96 1,65 4896,0 3,2 0,66 5,8
Exemplo Dose AUC T½ Vdss Cl Nº (mg/kg) (ng · h/mL) (h) (L/kg) (mL/min/kg) 97 1 4439,1 3,5 0,38 3,8 104 1 2492,6 1,0 0,47 6,7 106 1 4399,1 3,2 0,48 3,8 108 1 1496,3 4,3 1,64 11,2 109 1 1022,7 1,4 1,4 16,3 111 1 2619,9 4,3 1,03 6,9 112 1 1278,5 3,2 2,19 13,1 113 2,2 4229,8 3,3 1,71 10,8 114 1 4698,7 1,1 0,27 3,8 124 1 2067,0 14,2 1,9 8,1 131 1 302,7 1,6 1,66 55,3 133 1 182,5 2,3 2,72 91,3 135 1 661,2 12,1 3,03 25,2 141 1 274,4 6,3 3,95 60,7 145 1 415,0 6,4 7,96 40,3 160 1 283,3 3,3 4,08 59,2 162 2,46 1723,1 0,1 0,24 25,0 167 0,83 333,7 0,5 0,99 48,7 168 3,34 353,3 1,3 10,55 160,9 169 5,05 3389,9 25,3 17,78 24,8 176 2,41 786,6 0,3 2,37 114,1 178 1 896 5,8 0,78 19 Tabela 4: Dados PK (administração intravenosa)
AUC Exemplo Dose Cmax Tmax T½ Cl/F Bioacessibi- (ng · Nº (mg/kg) (ng/mL) (h) (h) (mL/min/kg) lidade h/mL) 7 4,5 3245,7 15233,3 1,0 3,0 5,0 52,7 17 3 2813,2 8763,5 0,67 2,3 6,1 18,5 24 3 6688,6 21246,8 1,0 2,2 2,4 203,8
AUC Exemplo Dose Cmax Tmax T½ Cl/F Bioacessibi- (ng · Nº (mg/kg) (ng/mL) (h) (h) (mL/min/kg) lidade h/mL) 70 2 2411 19053 1,3 3,3 1,8 84 89 4,2 7465,0 17003,1 0,38 1,2 4,2 ND 90 3,87 5665,0 11115,9 0,5 1,1 6,0 ND 96 4,17 2340,0 5646,9 0,5 2,9 12,3 45,6 113 5,5 1095,2 3309,1 0,36 ND 18,0 31,3 114 3 7178,7 12914,8 0,58 1,5 4,1 91,6 160 5 494,7 769,7 0,17 9,7 109,8 54,3 169 3 599,6 1052,0 0,25 3,4 49,5 62,0 178 3 113 504 0,5 5,0 112 19 Tabela 5: Dados de farmacocinética (administração oral) (ND = não determinado)
[1767] Como é evidente dos resultados apresentados na Tabela 3, surpreendentemente, apesar das diferenças estruturais em relação aos compostos da técnica anterior, os compostos da invenção mostram altos níveis de atividade inibidora de NLRP3 no ensaio de piroptose e no ensaio de sangue total humano.
[1768] Como é evidente dos resultados apresentados nas Tabelas 4 e 5, os compostos da invenção mostram propriedades farmacocinéticas vantajosas, por exemplo, meia-vida T½, área sob a curva AUC, depuração Cl e/ou biodisponibilidade, em comparação com os compostos da técnica anterior.
[1769] Será entendido que a presente invenção foi descrita acima apenas a título de exemplo. Os exemplos não se destinam a limitar o escopo da invenção. Várias modificações e modalidades podem ser feitas sem se afastar do escopo e espírito da invenção, que é definido apenas pelas reivindicações a seguir.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I):
O O Q 1 R S R2
W
N N
X A H H 3 Z (R )m Y Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que: Q é selecionado de O ou S; W, X, Y e Z são, cada um, independentemente N, O, S, NH ou CH, em que pelo menos um dentre W, X, Y e Z é N ou NH; R1 é um grupo monovalente compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, em que -R1 contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio; ou R1 é um grupo divalente compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, em que -R1- contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio, e em que -R1- está diretamente ligado a quaisquer dois W, X, Y ou Z adjacentes; R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; m é 0, 1, 2 ou 3; cada R3 é independentemente um grupo halo, -OH, - NO2, -NH2, -N3, -SH, ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e em que opcionalmente qualquer R3, e quaisquer dois W, X, Y ou Z adjacentes podem formar juntos um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros fundidos ao anel A, em que o grupo cíclico fundido ao anel A pode opcionalmente ser substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é monocíclico.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que W, X, Y e Z são, cada um, independentemente N, NH ou CH.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois dentre W, X, Y e Z são N ou NH.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 está diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel A.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo monovalente compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, em que -R1 contém de 1 a 7 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que -R1 é um grupo de cadeia linear ou ramificada.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6 ou reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que -R1 tem a fórmula: R13 R14 R15 10
R
N C C C R11 R13 R14 R15 p q r em que: p é 0 ou 1; q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou um grupo heterocíclico saturado, alquil ou cicloalquil, ou R10 e R11, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico saturado; cada R13, R14 e R15 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo halo, -CN, -OH, alquil, -O-alquil, cicloalquil, - O-cicloalquil, heterocíclico saturado ou -O-(heterocíclico saturado) e/ou quaisquer dois R13, dois R14 ou dois R15 podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo C=O e/ou quaisquer dois R 13, R14 ou R15 podem, juntamente com o átomo de carbono ou átomos de carbono aos quais estão ligados, formar um grupo cicloalquil ou heterocíclico saturado; em que opcionalmente R11 juntamente com qualquer R13, R14 ou R15 pode, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado; em que qualquer grupo heterocíclico saturado, alquil ou cicloalquil pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos halo, - CN, -OH, oxo (=O), alquil, haloalquil, -O-alquil e/ou -O-haloalquil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6 ou reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que -R1 tem a fórmula: R10 R13 R14 R15 R11 N C C C R12 R13 R14 R15 p q r em que: p é 0 ou 1; q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados a partir de um grupo heterocíclico saturado, alquil ou cicloalquil, ou R10 e R11, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,
formam um grupo heterocíclico saturado, ou R10, R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico saturado; cada R13, R14 e R15 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo halo, -CN, -OH, alquil, -O-alquil, cicloalquil, - O-cicloalquil, heterocíclico saturado ou -O-(heterocíclico saturado) e/ou quaisquer dois R13, dois R14 ou dois R15 podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo C=O e/ou quaisquer dois R 13, R14 ou R15 podem, juntamente com o átomo de carbono ou átomos de carbono aos quais estão ligados, formar um grupo cicloalquil ou heterocíclico saturado; em que opcionalmente R11 juntamente com qualquer R13, R14 ou R15 pode, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado; em que qualquer grupo heterocíclico saturado, alquil ou cicloalquil pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos halo, -CN, -OH, oxo (=O), alquil, haloalquil, -O-alquil e/ou -O-haloalquil.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo divalente compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, em que -R1- é um grupo hidrocarbileno saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído, em que o grupo hidrocarbileno inclui pelo menos um heteroátomo N em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um ou mais outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 contém apenas átomos selecionados do grupo que consiste em átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio e halogênio.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 compreende pelo menos um átomo de nitrogênio que não está diretamente ligado a um átomo hibridizado sp2.
13. Composto, de acordo com qualquer uma reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; - ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; - SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα- SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; - COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; ou -Rα- OCORβ; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou grupo C2-C6 cíclico, e em que qualquer -Rβ pode opcionalmente ser substituído por um ou mais C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN,-C≡CH, oxo (=O) ou grupo heterocíclico de 4 a 6 membros.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é substituído na posição α e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é substituído nas posições α e α', e em que R 2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo aril fundido ou heteroaril fundido, em que um primeiro anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao grupo aril ou heteroaril nas posições α, β e um segundo anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao grupo aril ou heteroaril através das posições α', β', e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo cíclico substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático está diretamente ligado ao átomo do anel α do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que cada substituinte nas posições α e α 'compreende um átomo de carbono.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que Q é O.
21. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste em:
O
O
O O O
O O S N
N H
O O
S N S N H
N H N H
H H N
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N N H H
N N N N OMe N
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O O O O S
N S S O O
O N
N N HN
H H N
O N N HN
N
O N
H
O
HN N
S
O O N
N N e .
22. Sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de um composto caracterizado pelo fato de que é de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.
23. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal, solvato ou pró-fármaco, de acordo com a reivindicação 22, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 22, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é para uso medicinal.
25. Composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, em que a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição de NLRP3.
26. Composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) inflamação; (ii) uma doença autoimune; (iii) câncer; (iv) uma infecção; (v) uma doença do sistema nervoso central; (vi) uma doença metabólica; (vii) uma doença cardiovascular; (viii) uma doença respiratória; (ix) uma doença hepática; (x) uma doença renal; (xi) uma doença ocular; (xii) uma doença de pele; (xiii) uma condição linfática; (xiv) um distúrbio psicológico; (xv) doença do enxerto versus hospedeiro; (xvi) alodinia; e (xvii) qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linhagem germinativa ou mutação não silenciosa somática em NLRP3.
27. Composto, sal, solvato, pró-droga ou composição farmacêutica farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é selecionada a partir de: (i) inflamação; (ii) uma infecção; (iii) uma doença cardiovascular; (iv) uma doença respiratória; (v) uma doença hepática; (vi) uma doença renal; (vii) uma doença ocular; (viii) uma doença de pele; (ix) um distúrbio psicológico; (x) uma condição linfática; e/ou (xi) qualquer doença, distúrbio ou condição em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3.
28. Composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS); (ii) síndrome de Muckle-Wells (MWS); (iii) síndrome autoinflamatória ao frio familiar (FCAS); (iv) doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID); (v) febre familiar do Mediterrâneo (FMF); (vi) artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA);
(vii) hiperimunoglobulinemia D e síndrome periódica da febre (HIDS); (viii) Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TNF) (TRAPS); (ix) Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica; (x) Doença de Still de Início Adulto (AOSD); (xi) Policondrite Recidivante; (xii) Síndrome de Schnitzler; (xiii) Síndrome de Sweet; (xiv) Doença de Behçet; (xv) Síndrome Antissintetase; (xvi) Deficiência do Antagonista do Receptor de Interleucina 1 (DIRA); e (xvii) Haploinsuficiência de A20 (HA20).
29. Método de inibir NLRP3, caracterizado pelo fato de que compreende o uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável conforme definido na reivindicação 22, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 23, para inibir NLRP3.
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