CN112137998A - 一种活性成分在制备防治坏死性小肠结肠炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种活性成分的用途，其特征在于：为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure DDA0002718231900000011
其中:R1、R2、R3、R4为环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素；所述用途为用于制备防治坏死性小肠结肠炎(NEC)的药物。经研究表明该活性成分可以应用于预防及治疗NEC，改善肠道因坏死性小肠结肠炎导致的病理损伤，降低死亡率，并减少由于疾病引起的认知功能下降、学习记忆能力减退等后遗症的发生，减轻NEC神经发育后遗症给家庭和社会增加的负担，具有极大的推广价值。

Description

一种活性成分在制备防治坏死性小肠结肠炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种小分子化合物，具体地，涉及一种活性成分在制备防治NEC所致肠道损伤及神经发育迟缓药物中的应用。
背景技术
新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC，Necrotizing enterocolitis)是新生儿期常见的危及生命的胃肠道疾病，主要累及极低出生体重的早产儿，以不同程度的肠道粘膜损伤、坏死和肠穿孔为特征，发病率在3-15％之间。尽管近年来新生儿重症监护水平不断提高，由于缺乏有效的治疗方案，NEC总死亡率一直没有明显下降。据报道，新生儿NEC的平均死亡率为20-30％，而需要手术治疗的患儿死亡率则高达50％。值得重视的是，NEC不仅起病凶险，病死率高，并且系统的文献回顾显示，50％以上的NEC患儿存在神经发育迟缓，其神经发育结果明显差于单纯的早产儿，主要表现为认知功能损害、分析判断能力和解决问题能力下降和注意力缺陷，造成严重的家庭及社会负担。
坏死性小肠结肠炎与传统意义上的肠道炎症不同，多累及早产儿，以未成熟肠道为基础，多种危险因素(肠缺血缺氧、喂养不当等)共同作用致使肠道严重损伤，迄今为止，坏死性小肠结肠炎的确切病因和发病机制尚不十分清楚，针对NEC患儿远期神经发育迟缓的机制更是远未阐明。
NEC的治疗与传统肠炎完全不同，且近年来一直缺乏突破性进展，目前，NEC的治疗措施主要包括禁食、必要时胃肠减压、静脉营养支持、抗感染、维持水电解质酸碱平衡等对症治疗，内科保守治疗无效时积极进行外科干预等措施。
内科治疗均为非特异性治疗，然而NEC患儿的抗生素选择、剂量、疗程及其引起的耐药和二重感染，禁食后开奶时机，营养管理及静脉支持相关的并发症等诸多问题难以解决，直接导致患儿住院治疗时间延长，加重患儿家庭的经济和心理负担。外科手术治疗可切除坏死肠道组织，但可造成NEC患儿死亡风险增加，术后还可出现肠狭窄和短肠综合征等并发症，且最佳手术时机由于缺乏客观、量化、一致的评估体系而无法确定。此外，目前对于改善幸存患儿的远期神经发育迟缓的治疗手段几乎空白。因此迫切需要研究寻找有效治疗NEC的新药物，为今后临床NEC的综合治疗提供新思路。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种小分子化合物，该化合物具有制备防治坏死性小肠结肠炎(NEC)所致的肠道损伤及远期神经发育迟缓药物中应用的效果。
本发明提供了一种活性成分的用途，其特征在于：为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002718231880000021
其中:R1、R2、R3、R4为环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素；
所述用途为用于制备防治坏死性小肠结肠炎的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征还在于：所述活性成分用于制备缓解和改善肠道因坏死性小肠结肠炎导致的病理损伤的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征还在于：所述活性成分用于制备提高坏死性小肠结肠炎生存率的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征还在于：所述活性成分用于制备由坏死性小肠结肠炎导致的神经发育迟缓、和/或学习记忆能力下降的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征还在于：所述活性成分用于制备提高远期生物体在水迷宫空间探索试验中的空间学习记忆能力的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征还在于：所述药物中所述活性成分的用量为药物总重量的10-8-100％。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征还在于：所述药物的有效剂量为每天5-10mg/kg；
或
所述药物的有效剂量为每两天15-20mg/kg。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征还在于：所述药物的剂型为经胃肠道以外给药途径剂型或经胃肠道给药剂型。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征还在于：所述药物的给药途径剂型选自注射给药剂型、呼吸道给药剂型、滴鼻剂、皮肤给药剂型、黏膜给药剂型或腔道给药剂型、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂；
所述注射给药剂型的输注方式选自静脉内输注、腹膜内注射、皮下输注、肌肉输注。
此外，本发明还提供了一种新生儿坏死性小肠结肠炎动物模型，其特征在于：包含用于新生儿坏死性小肠结肠炎动物模型的，经人工喂养、缺氧和冷刺激诱导的啮齿类动物。
附图说明
图1是新生小鼠经口插管人工喂养示意图；
图2是新生小鼠肠道组织病理学改变图；
其中，图2a为正常组(200x)；
图2b为正常组(400x)；
图2c为NEC模型组(200x)；
图2d为NEC模型组(400x)；
图2e为NEC造模+活性成分治疗组(200x)；
图2f为NEC造模+活性成分治疗组(400x)；
图3是小鼠生存曲线图；
图4是青春期小鼠在水迷宫空间探索试验中轨迹图；
其中，图4a为正常组；
图4b为NEC模型组；
图4c为NEC造模+活性成分治疗组。
具体实施方式
一、实验材料：
1.活性物质：购自于Selleck公司(MCC950 Sodium)，分子式为C20H23N2O5S.Na，分子量426.46。
Figure BDA0002718231880000051
2.实验小鼠：7日龄的C57BL/6小鼠，雌雄不限，购自上海西尔普-必凯
实验动物公司，饲养于上海交通大学附属新华医院实验动物中心。所有小鼠均在湿度控制、温度23-25℃且以12小时光/暗周期的保育箱中饲养。所有实验过程中尽可能减少小鼠所受到的伤害和痛苦。
3.鼠乳替代品：参考多篇国内外文献报道的经典33％Esbilac配方配制：15gSimilac Neosure(Abbott Nutrition,USA)和75ml Esbilac canine milk replacer(PetAg,USA)。
二、随机分组：
对照组：从出生开始到取材均母乳喂养。
NEC模型组：7日龄小鼠与母鼠分开，至于保育箱中，人工喂养鼠乳替代品0.1ml/4h/日定时喂养；每天予以缺氧和冷刺激2次，持续4天；
NEC+活性成分治疗组：7日龄小鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养鼠乳替代品0.1ml/4h/日定时喂养；每天予以缺氧和冷刺激2次，持续4天；每天每只小鼠腹腔注射10mg/kg体重的活性成分注射液。
三、造模方法：
S1.人工喂养：1ml注射器抽取适量鼠乳替代品，使用清洁PICC管进行灌胃(图1)。灌胃成功可透过小鼠腹部皮肤看见白色充盈的胃。每次灌胃后，用酒精棉球消毒PICC管后再给下一只灌胃。
S2.缺氧和冷刺激：紧接着灌胃后，将小鼠暴露在5％氧气，95％氮气中，每天2次，每次10分钟。小鼠缺氧后，立即将小鼠置入预冷的盒子中，放进4度冰箱，冷刺激10分钟。随后，小鼠注意复温保暖。
注：需全程操作注意观察小鼠状态，是否吐奶、腹胀、腹泻、排泄物异常等。
S3.标本收集：建模共4天，空腹12h后断头术安乐死小鼠，收集回肠末端。
四、肠组织病理学检查：
取回肠末端HE染色，由病理科医师根据Nadler标准进行双盲法评分独立进行病理评分。
关于Nadler病理评分标准：
0分：肠道绒毛及上皮完整，组织结构正常；
1分：轻微黏膜下或固有层肿胀分离；
2分：中度黏膜下和/或固有层分离，黏膜下和/或肌层水肿；
3分：重度黏膜下和/或固有层分离，黏膜下和/或肌层水肿，局部绒毛脱落；
4分：肠绒毛消失伴肠坏死。
病理评分≥2分者视为NEC样肠道损伤。
结论：
如图2所示比较光镜下观察肠道组织形态学改变，其结果如下：
对照组：组织结构完整，黏膜层未见明显损伤，肠绒毛排列规则，上皮细胞排列紧密，固有层未见明显水肿(图2a,b)。
NEC模型组：组织黏膜层损伤，粘膜层固有层水肿,黏膜下层固有层中度至重度分离，肌层断裂，腺体排列紊乱，黏膜上皮细胞及肠绒毛脱落，并可见炎性细胞浸润，类似于临床NEC患儿肠道病理损伤(图2c,d)。
NEC+活性成分治疗组：组织结构完整，黏膜层未见明显损伤，上皮细胞排列紧密，固有层未见明显水肿，未见明显炎性细胞浸润(图2e,f)。
五、小鼠生存率情况(图3)：
对照组：生存率100％
NEC模型组：生存率65.5％
NEC+活性成分治疗组：生存率90.9％
六、青春期小鼠进行水迷宫空间探索试验：
注：水迷宫空间探索试验在小鼠4周龄开始。
S1.青春期小鼠分组及处理：
对照组：3周内母乳喂养，3周断奶后，自由饮食至28日龄；
NEC模型组：造模处理同上，在4天造模后，由母鼠喂养至3周，随后断奶，自由饮食至28日龄；
NEC+活性成分治疗组：造模处理及给药方法同上，在4天造模后，由母鼠喂养至3周，随后断奶，自由饮食至28日龄；
S2.水迷宫空间探索实验：
该实验连续进行六天，包括五天的训练阶段和最后一天的空间探索实验。
该实验在直径为100厘米的圆形水池中进行，水池充满用可食用色素染白的水并且水温保持在21-22℃。在训练阶段，直径为6厘米的圆形平台隐藏在固定位置的水面下方1厘米处，放置于东南象限。每天开始时将小鼠从四个不同象限(东北、西北、东南、西南)之一面向池壁放入水中，每次训练小鼠共游泳60s来寻找隐藏的站台。如果成功地找到站台，小鼠可以得到在站台上的10s休息时间；如果60s内未能成功找到站台，就由实验人员将鼠人工置于站台上，且同样给予10s的休息时间。经过5天的训练之后，最后一天开始空间探索实验，将平台移走。任选一相同入水点将小鼠放入水中，自由游泳60秒，记录小鼠在60s内的游泳路径。
观察不同组别小鼠的空间定位能力及在空间探索过程中的变化规律。搜索策略和趋触性是衡量动物分析判断能力和解决问题能力的两个指标。小鼠寻找平台的方式大致可分为四种：边缘式、随机式、趋向式及直线式。不同的搜索方式代表小鼠以不同的策略寻找平台。正常动物的搜索策略随着训练次数的增加而呈现“边缘式→随机式→趋向式→直线式”的变化规律。存在认知障碍的小鼠搜索策略会发生异常变化。比如只有“边缘式→随机式”，或者“随机式→边缘式”，趋向式和直线式比较少见。
结果如图4所示：
对照组：寻找平台的方式为直线式或趋向式(图4a)。
NEC模型组：寻找平台的方式为随机式或边缘式(图4b)。
NEC+活性成分治疗组：寻找平台的方式为直线式或趋向式(图4c)。
结果分析：在肠组织病理学检查和水迷宫空间探索实验中，与正常对照组相比，NEC组小鼠肠道病理损伤重，青春期学习记忆能力下降，而NEC+活性成分治疗组肠道病理损伤显著改善，幸存小鼠青春期学习记忆能力提高。
经上述试验结果表明：
在以人工喂养、缺氧、冷刺激三因素诱导的坏死性小肠结肠炎模型中，小鼠具有典型的NEC样肠道损伤及脑损伤特点且幸存小鼠青春期学习记忆能力明显下降，采用活性成分处理后，首次发现其能有效防治坏死性小肠结肠炎，包括提高坏死性小肠结肠炎小鼠的生存率，显著改善肠道的病理损伤，提高幸存小鼠青春期学习记忆能力。这表明活性成分可以应用于预防及治疗NEC患儿，降低发病率和死亡率，并减少由于疾病引起的认知功能下降、学习记忆能力减退等后遗症的发生，减轻NEC神经发育后遗症给家庭和社会增加的负担，具有极大的推广价值。

Claims (10)

1.一种活性成分的用途，其特征在于：为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0002718231870000011
其中:R1、R2、R3、R4为环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素；
所述用途为用于制备防治坏死性小肠结肠炎的药物。
2.如权利要求1所述的一种活性成分的用途，其特征在于：
所述活性成分用于制备缓解和改善肠道因坏死性小肠结肠炎导致的病理损伤的药物。
3.如权利要求1所述的一种活性成分的用途，其特征在于：
所述活性成分用于制备提高坏死性小肠结肠炎生存率的药物。
4.如权利要求1所述的一种活性成分的用途，其特征在于：
所述活性成分用于制备由坏死性小肠结肠炎导致的神经发育迟缓、和/或学习记忆能力下降的药物。
5.如权利要求1所述的一种活性成分的用途，其特征在于：
所述活性成分用于制备提高远期生物体在水迷宫空间探索试验中的空间学习记忆能力的药物。
6.如权利要求1所述的一种活性成分的用途，其特征在于：
所述药物中所述活性成分的用量为药物总重量的10-8-100％。
7.如权利要求1所述的一种活性成分的用途，其特征在于：
所述药物的有效剂量为每天5-10mg/kg；
或
所述药物的有效剂量为每两天15-20mg/kg。
8.如权利要求1所述的一种活性成分的用途，其特征在于：
所述药物的剂型为经胃肠道以外给药途径剂型或经胃肠道给药剂型。
9.如权利要求1所述的一种活性成分的用途，其特征在于：
所述药物的给药途径剂型选自注射给药剂型、呼吸道给药剂型、滴鼻剂、皮肤给药剂型、黏膜给药剂型或腔道给药剂型、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂；
所述注射给药剂型的输注方式选自静脉内输注、腹膜内注射、皮下输注、肌肉输注。
10.新生儿坏死性小肠结肠炎动物模型，其特征在于：
包含用于新生儿坏死性小肠结肠炎动物模型的，经人工喂养、缺氧和冷刺激诱导的啮齿类动物。
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