CN111743885B - 一种对羟基苯乙酸在预防和/或治疗心血管疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种对羟基苯乙酸在预防和/或治疗心血管疾病中的应用，本发明首次发现对羟基苯乙酸对血管和心脏损伤具有较好的治疗作用。对于血管内皮细胞生长因子受体抑制剂(PTK787)诱导的斑马鱼体间血管(ISV)损伤和肠下静脉(SIV)生长情况，对羟基苯乙酸均有显著的促进血管生成的作用，能明显的增加血管的生成数量和血管长度。对维拉帕米诱导的斑马鱼心力衰竭和特非那定诱导的心率失常，对羟基苯乙酸有显著的保护心脏的作用，能明显的减少心脏扩张、减轻静脉淤血和促使心率趋于正常。

Description

一种对羟基苯乙酸在预防和/或治疗心血管疾病中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种对羟基苯乙酸在预防和/或治疗心血管疾病中的应用。
背景技术
心血管疾病是一种常发病，具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多”等特点，严重威胁人类健康。心脑血管疾病每年造成全世界1500万人的死亡，居各种死因首位。目前，治疗心血管药物存在肝毒性、肌肉损伤等安全性问题，使心血管药物的研发形势严峻，对安全有效心血管药物的研发需求迫切。
斑马鱼是心血管疾病药物发现早期快速筛选和靶点定位的重要模式生物。斑马鱼与人类基因有高度的相似性，具有脊椎动物大部分的组织器官，并与哺乳动物具有相似的心血管、神经以及代谢系统，可以提供广泛的信息来研究人类疾病相关的基因变异，有助于识别疾病的机制。另外，斑马鱼个体体积小，易于饲养，繁殖周期短，产卵量大，胚体透明，易于观察，便于实验操作。
发明内容
本发明提供对羟基苯乙酸(HPA)或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗心血管疾病中的应用。
本发明的另一实施方案提供对羟基苯乙酸或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗心血管疾病的药物中的应用。
本发明的另一实施方案提供对羟基苯乙酸或其药学上可接受的盐在制备促进血管生成和/或心脏保护作用的药物中的应用。
本发明的另一实施方案提供一种具有促进血管生成和/或心脏保护作用的药物组合物，其特征在于该药物组合物以对羟基苯乙酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。该药物组合物还可包括其他促进血管生成和/或心脏保护作用的药物。该药物组合物还可包括药学上可接受的辅料(例如载体、稀释剂、赋形剂等)。该药物组合物的剂型选自固体制剂、液体制剂或半固体制剂，优选片剂、胶囊或注射剂。
与现有技术相比，本发明的优点在于：首次发现HPA对血管和心脏损伤具有较好的治疗作用。对于血管内皮细胞生长因子受体抑制剂(PTK787)诱导的斑马鱼体间血管(Intersegmental vessel，ISV)损伤和肠下静脉(Subintestinal vein vessel，SIV)生长情况，HPA均有显著的促进血管生成的作用，能明显的增加血管的生成数量和血管长度。对维拉帕米诱导的斑马鱼心力衰竭和特非那定诱导的心率失常，对羟基苯乙酸有显著的保护心脏的作用，能明显的减少心脏扩张、减轻静脉淤血和促使心率趋于正常。
附图说明
图1是HPA对斑马鱼ISV生长影响的代表图。
图2是HPA对斑马鱼SIV生长的影响。A：HPA对SIV出芽数的影响；B：HPA对SIV血管长度的影响；C：HPA对斑马鱼SIV生长影响的代表图。
图3是HPA对斑马鱼心力衰竭的影响。A：HPA对心脏扩张面积的影响；B：HPA对静脉淤血的影响；C：HPA对斑马鱼心力衰竭影响的代表图。
图4是HPA对斑马鱼心率失常的影响。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好地理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
HPA对斑马鱼体间血管损伤、肠下静脉生长、心力衰竭和心率失常的影响。
1.实验动物
本发明血管损伤和肠下静脉生长实验所用动物为血管荧光转基因Tg(fli-1:EGFP)系斑马鱼，心力衰竭实验所用动物为AB野生型斑马鱼，心率失常实验所用动物为心脏荧光转基因Tg(cmlc2:GFP)系斑马鱼。在28℃、黑暗/照明(10：14)光周期的条件下饲养，每天定时定量喂食丰年虾。交配放鱼时，按1:2的比例取健康成熟的雌雄斑马鱼，获得受精卵。1hpf(hours post fertilization)收集胚胎，用养鱼水对受精卵进行清洗。为避免发育过程中的色素沉着影响结果，在Tg(fli-1:EGFP)系斑马鱼胚胎的养鱼水中加入0.003％的1-苯基-2-硫脲(1-phenyl-2-thiourea，PTU，Sigma)。发育至24hpf的胚胎用于ISV生成实验，另一部分胚胎发育至72hpf用于SIV生成实验。发育至48hpf的AB野生型斑马鱼胚胎和Tg(cmlc2:GFP)系斑马鱼胚胎分别用于心力衰竭和心率失常的实验，所有胚胎放入28℃光照培养箱中培养。
2.分组与给药
2.1斑马鱼ISV生成实验
发育至24hpf的Tg(fli-1:EGFP)系斑马鱼胚胎，加入1mg/mL的链酶蛋白酶E溶液脱去卵膜。将胚胎随机分为6组，即正常对照组，模型对照组，阳性对照组和HPA低、中、高剂量组，置于24孔板中每组2个复孔，每孔10枚胚胎。除了正常对照组外其余各组加入含0.25μg/mL PTK787的养鱼水2mL，阳性对照组再加入丹参素钠(终浓度100μg/mL)，HPA低、中、高剂量组分别加入HPA溶液(终浓度6.25、12.5、25μg/mL)。给药24h后，ISV生成实验利用荧光显微镜观察斑马鱼ISV生成情况并统计完整型血管和缺陷型血管的数目。
2.2斑马鱼SIV生成实验
发育至72hpf的Tg(fli-1:EGFP)系斑马鱼胚胎，随机分为5组，即正常对照组，阳性对照组及HPA低、中、高剂量组，置于24孔板中每组2个复孔，每孔10枚胚胎。阳性对照组加入丹红注射液(终浓度9μL/mL)，HPA低、中、高剂量组分别加入HPA溶液(终浓度6.25、12.5、25μg/mL)。给药24h后，利用荧光显微镜观察斑马鱼SIV拱形结构外围的出芽数，采用Image ProPlus 5.0手动测量SIV血管生成长度。
2.3斑马鱼心力衰竭实验
发育至48hpf的AB野生型斑马鱼胚胎，加入1mg/mL的链酶蛋白酶E溶液脱去卵膜。将胚胎随机分为6组，即正常对照组，模型对照组，阳性对照组(地高辛，终浓度16μg/mL)和HPA低、中、高剂量组(终浓度12.5、25、50μg/mL)，置于24孔板中每组2个复孔，每孔10枚胚胎，养鱼水2mL。4h后除了正常对照组外其余各组加入造模药维拉帕米(终浓度200μg/mL)，30min后利用显微镜观察斑马鱼心脏扩张和静脉淤血情况。采用Image Pro Plus 5.0手动测量心脏扩张和静脉淤血面积。
2.4斑马鱼心率失常实验
胚胎发育至48hpf的Tg(cmlc2:GFP)系斑马鱼胚胎，加入1mg/mL的链酶蛋白酶E溶液脱去卵膜。将胚胎随机分为6组，即正常对照组，模型对照组，阳性对照组(丹红注射液，终浓度9μL/mL)和HPA低、中、高剂量组(终浓度12.5、25、50μg/mL)，置于24孔板中每组2个复孔，每孔10枚胚胎，加入含造模药特非那定(15μM)的养鱼水2mL。24h后利用荧光显微镜观察统计斑马鱼心率。
3.观察统计
各组指标均以
Figure BDA0002635340950000041
表示，使用SPSS13.0统计软件进行统计描述，多个样本均数采用单因素方差分析，组间比较采用t检验。
4.结果
4.1 HPA对斑马鱼ISV生成的影响
从斑马鱼背主动脉或脊椎主静脉发芽延伸并连接到背部脊索血管的ISV定义为完整型血管，并未与背部脊索血管连接的ISV定义为缺陷型血管。与正常组相比，PTK787模型组斑马鱼中完整型血管显著减少，只生长出来部分缺陷型血管(P＜0.05)(表1，图1)，大部分血管没有出芽生长，表明造模成功。与模型组相比，HPA组的完整型血管显著增加(P＜0.01)，且随着HPA浓度的升高而增加，呈现剂量依赖性。另外，HPA组的完整型血管数目也比阳性药组的高，表明HPA具有显著地诱导斑马鱼ISV生成的活性。
表1 HPA的斑马鱼ISV生成活性(n＝10，
Figure BDA0002635340950000042
).
Figure BDA0002635340950000043
注：与正常组比较#P<0.05；与模型组比较*P<0.05，**P<0.01
4.2 HPA对斑马鱼SIV生成的影响
HPA的低、中、高剂量组中斑马鱼SIV拱形结构外围的出芽数与正常组相比有一定的增加，SIV的静脉血管长度增加(图2)，表明HPA具有诱导斑马鱼SIV生成的活性。
4.3 HPA对斑马鱼心力衰竭的影响
与正常组相比，模型组斑马鱼的心脏扩张面积和静脉淤血面积显著增加(P＜0.01)(图3)，表明造模成功。与模型组相比，HPA组的心脏扩张面积和静脉淤血面积显著减小(P＜0.01)，且减小程度超过了阳性药组。表明HPA显著地抑制了维拉帕米诱导的斑马鱼心力衰竭，具有保护斑马鱼心脏的活性。
4.4 HPA对斑马鱼心律失常的影响
与正常组相比，模型组斑马鱼的心率明显变慢(P＜0.01)(图4)，且心脏跳动无力不规律，表明造模成功。与模型组相比，HPA组的心率不同程度的趋于正常，特别是中高剂量组的心率超过了阳性药组(P＜0.05)，表明HPA能改善特非那定诱导的斑马鱼心律失常，具有保护斑马鱼心脏的活性。
5.结论
对羟基苯乙酸能够促进斑马鱼体间血管和肠下静脉血管的生长，能明显的减少心脏扩张、减轻静脉淤血和促使心率趋于正常，有望开发作为预防和/或治疗为心血管疾病的药物。

Claims (1)

1.对羟基苯乙酸或其药学上可接受的盐在制备促进血管生成的药物中的应用。
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