CN113440522B - 一种吲哚丙酸在制备用于治疗自闭症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吲哚丙酸在制备用于治疗自闭症药物中的应用，涉及药物新用途的技术领域。本发明发现吲哚丙酸能显著改善自闭症症状，而且未见明显的副作用。所述吲哚丙酸可用于开发治疗自闭症的新型药物，具有广阔的医用前景和经济价值。

Description

一种吲哚丙酸在制备用于治疗自闭症药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物新用途的技术领域，具体涉及一种吲哚丙酸在制备用于治疗自闭症药物中的应用。
背景技术
自闭症(autism)，又称孤独症或孤独性障碍(autistic disorder)等，是广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder，PDD)的代表性疾病。自闭症儿童中，智力水平表现很不一致，少数患者在正常范围，大多数患者表现为不同程度的智力障碍。自闭症症状在儿童3岁之前开始显现，大多存在社交障碍，重复刻板行为，孤独症倾向于呈现家族性，通常认为与遗传有关。研究表明在美国，自闭症在儿童和青少年中的发病率是59分之一，中国自闭症发病率达1％，目前自闭症谱系障碍人群已超1000万，其中12岁以下的儿童约有200多万。自闭症的患病率存在明显的性别差异，男女比例为3-4：1。目前暂无有效的治疗药物，可进行行为学训练，益生菌辅助治疗,因此寻找合适的治疗靶点是当前亟待解决的问题。
目前，自闭症的治疗暂无特效药物，自闭症治疗过程中应用的药物也非常有限，主要治疗自闭症患者的一些焦虑症状。吲哚丙酸主要用作医药中间体及植物生长激素，目前未见其具有治疗自闭症功效的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种吲哚丙酸在制备用于治疗自闭症药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：提供一种吲哚丙酸在制备用于治疗自闭症药物中的应用。
吲哚丙酸是色氨酸代谢过程中形成的产物，色氨酸代谢途径能产生多种神经递质及大脑调节因子，吲哚丙酸是色氨酸代谢产物在调节神经炎症及抗氧化应激中有着很好的作用。来自饮食、肠道菌群和宿主代谢的激动剂如吲哚丙酸可通过血脑屏障激活芳烃受体(AHR)。从而影响到星形胶质细胞和小胶质细胞,抑制促炎核factor-κB(NF-κB)信号以及趋化因子，单核细胞生产。吲哚丙酸(IPA)为AHR的激动剂，可参与大脑小胶质细胞和星形胶质细胞的调节作用。但目前未见其具有治疗自闭症功效的报道。
发明人在研究中意外发现吲哚丙酸能显著改善自闭症症状，而且未见明显的副作用。因此，吲哚丙酸可用于开发治疗自闭症的新型药物，具有广阔的医用前景和经济价值。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述药物通过改善社交缺陷治疗自闭症。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述药物通过改善认知功能障碍治疗自闭症。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述药物用于皮下注射或口服给药。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述药物口服给药的用量为20mg/kg。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括吲哚丙酸和药学上可接受的载体，所述吲哚丙酸的分子式为：C11H11NO2。
作为本发明药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物中吲哚丙酸的含量为20mg/kg。
作为本发明药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物用于皮下注射或口服给药。
本发明的有益效果：本发明提供的一种吲哚丙酸在制备用于治疗自闭症药物中的应用，将吲哚丙酸应用于治疗自闭症，不仅为制备治疗自闭症的药物提供了一种新来源，同时也发掘出了吲哚丙酸新的药用价值。
附图说明
图1：A：三室社交实验原理图；B：小鼠三室社交实验统计图。
图2：A：新物体识别实验原理图；B：小鼠对新旧物体接触时间统计图。
图3：A：火山图筛选出差异代谢物；B：显著的差异代谢物热图；C：df/+小鼠粪便中吲哚丙酸及吲哚相对丰富度分析图。
图4：A：吲哚丙酸给药的流程图；B：小鼠社交阶段分别与小鼠和空笼的接触时间统计图；C：小鼠分别与新老鼠与熟悉老鼠的接触时间统计图。
图5：A：小鼠熟悉阶段对两个相同的物体接触统计图；B：小鼠认知阶段对旧物体与新物体接触时间统计图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1自闭症小鼠模型的构建
自闭症模型16p11.2+/-(df/+)小鼠购买于美国Jax Lab实验室，后进行繁殖，选用6-8周龄雄性df/+小鼠和同笼产生的野生型(WT)小鼠用实验。
实施例2三室社交实验
选取10只健康的对照WT小鼠为对照组，然后选取10只雄性8周龄的自闭症模型df/+小鼠为实验组。通过三室社交实验检测自闭症模型小鼠是否存在社交障碍以及社交新颖性缺陷。三室社交装置是一个长方形的盒子，盒子的长、宽和高分别为60cm、40cm和20cm，分成三个相互连接的腔室。小鼠首先在一个由透明有机玻璃隔开的三室装置中习惯10分钟。在第二个10分钟的时间里，测试小鼠可以与笼子(空的)或基因型、年龄、性别匹配的老鼠(老鼠1)互动接触，随后，在第三个10分钟的时间里，将第二只陌生老鼠(老鼠2)引入之前的空笼子，如图1A所示，使用Etho Vision XT 10软件包记录并测量小鼠与空笼以及其他小鼠的接触时间。如图1B所示，在小鼠与空笼的接触时间对比中，无论是自闭症模型小鼠还是对照小鼠都与小鼠的接触时间明显多于空笼。但在社交新颖性识别阶段，自闭症模型小鼠对新小鼠的偏好明显低于正常对照组，说明自闭症模型小鼠存在社交新颖性缺陷。
实施例3新物体识别实验
选取10只健康的对照WT小鼠为对照组，然后选取10只雄性8周龄的自闭症模型df/+小鼠为实验组。通过新物体识别实验验证小鼠的认知能力。为了能让小鼠适应实验环境，先将小鼠放在旷场箱中适应10分钟，旷场箱的长、宽、高都是40cm，然后放回到小鼠笼子，24小时后开始实验，如图2A所示。实验开始，首先将两个相同的物体放到旷场箱中，小鼠进行10分钟的自由探索，使用Etho Vision XT 10软件包记录小鼠与两个相同的物体的接触时间。探索阶段两小时后，一个物体被一个新物体取代，小鼠继续探索物体10分钟，记录小鼠对物体的嗅探或直接接触物体所花费的时间。如图2B所示，当一个物体被一个新物体取代后，df/+小鼠对旧物体的探索时间没有明显变化，而对照组小鼠对就物体的表明自闭症模型df/+小鼠存在明显的认知障碍。
实施例4粪便代谢物测序
对16p11.2+/-自闭症模型小鼠与WT小鼠的粪便代谢物进行测序，检测两组粪便中代谢物的差异。如图3A所示，自闭症模型小鼠粪便代谢物火山图分析(VIP>1.0,P值<0.05)筛选出差异显著的代谢物。再通过进一步分析确定特定的差异代谢物，热图显示df/+小鼠粪便吲哚丙酸含量明显减低，如图3B所示,对吲哚丙酸以及其前体吲哚进行相对丰富度分析，发现16p11.2+/-自闭症模型小鼠粪便代谢物吲哚丙酸含量明显减低，如图3C所示。
实施例5 16p11.2+/-自闭症模型小鼠给药：三室社交实验
本实验分为两组，选取9只实验组16p11.2+/-自闭症模型小鼠口服给药，用药剂量为20mg/kg，持续给药2周。选用长、宽、高分别为60cm、40cm、20cm的盒子作为三室社交装置。小鼠首先在一个由透明有机玻璃隔开的三室装置中习惯10分钟。在第二个10分钟的时间里，测试小鼠可以与笼子(空的)或基因型、年龄、性别匹配的老鼠(老鼠1)互动接触，随后，在第三个10分钟的时间里，将第二只陌生老鼠(老鼠2)引入之前的空笼子，使用EthoVision XT 10软件包记录并测量小鼠与空笼以及其他小鼠的接触时间。由图4B可知，无论是否经过吲哚丙酸干预，与空笼比较，自闭症模型小鼠对小鼠的偏爱较大，与正常对照鼠相比无明显差异，表明自闭症模型小鼠对小鼠的社交能力无明显缺陷。由图4C可知在社交新颖性识别阶段，经药物吲哚丙酸干预后，自闭症模型df/+小鼠的社交新颖性明显提高，表明吲哚丙酸能提高自闭症小鼠的社交新颖性。
实施例6 16p11.2+/-自闭症模型小鼠给药：新物体识别实验
本实验分为两组，选取9只实验组16p11.2+/-自闭症模型小鼠口服给药，用药剂量为20mg/kg，持续给药2周。通过新物体识别实验验证小鼠的认知能力。选用长、宽、高都是40cm的旷场箱，先将小鼠放在旷场箱中适应10分钟，让小鼠适应实验环境然后放回到小鼠笼子，24小时后开始实验。实验开始，首先将两个相同的物体放到旷场箱中，小鼠进行10分钟的自由探索，使用Etho Vision XT 10软件包记录小鼠与两个相同的物体的接触时间。探索阶段两小时后，一个物体被一个新物体取代，小鼠继续探索物体10分钟，记录小鼠对物体的嗅探或直接接触物体所花费的时间。由图5B可知，经吲哚丙酸干预后，自闭症模型df/+小鼠对新物体所花费的时间高于旧物体，表明自闭症模型df/+小鼠的认知明显提高，可见吲哚丙酸能提高自闭症小鼠的认知功能，这一功能在自闭症患者在常常出现障碍。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (3)

1.吲哚丙酸作为唯一活性成分在制备用于治疗自闭症的药物中的应用；所述药物通过改善社交缺陷或改善认知功能障碍治疗自闭症。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于皮下注射或口服给药。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物口服给药的用量为20mg/kg。
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