CN103301077B - 注射用埃索美拉唑钠组合物及其制备方法 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明实施例公开了一种注射用埃索美拉唑钠组合物，药物有效成分包括如下，埃索美拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠溶液以及注射用水，所述埃索美拉唑钠、依地酸二钠每千支的含量分别为42.5g、0.5g-1.5g，本发明实施例还公开了一种注射用埃索美拉唑钠组合物的制备方法，将各药物有效成份先经过搅拌、溶解、调节PH值、过滤除菌、半成品检验、预冻、升华以及解析后得到注射用埃索美拉唑钠组合物，本方法操作简单、制作成本低。
Description
技术领域
本发明涉及埃索美拉唑钠领域，尤其涉及一种注射用埃索美拉唑钠组合物及其制备方法。
背景技术
质子泵抑制剂（PPI）是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。奥美拉唑作为第一种PPI药物，其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。埃索美拉唑，商品名耐信（Nexium），是奥美拉唑的单一异构体，即（S）-异构体。由于具有代谢优势，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI。
虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。
发明内容
本发明实施例所要解决的技术问题在于，提供一种无法口服给药的患者的注射用埃索美拉唑钠。
所述注射用埃索美拉唑钠组合物，药物有效成分包括如下，埃索美拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠溶液以及灭菌注射用水，所述埃索美拉唑钠、依地酸二钠每千支的含量分别为42.5g、0.5g-1.5g。
所述氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/L-1.0mol/L。
相应地，本发明实施例还提供了一种工艺简单、操作方便，制作成本低的注射用埃索美拉唑钠组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）药液的配制：先按上述处方量将原料称取好，对配制用的注射用水进行细菌内毒素检测合格后，将处方量部分注射用水加入到配液罐中，开启冷热循环水控制水温15-30℃，将处方量的埃索美拉唑钠，在35-45HZ搅拌状态下依次加入配液罐中，搅拌溶解后，将已称取的依地酸二钠加入配液罐中，搅拌使罐内物料全部溶解，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值，使其药液的PH值控制在10.0-11.0；将剩余的注射用水全部加入配液罐中，加入活性炭搅拌，药液经板框过滤器脱炭过滤，然后经除菌滤芯循环过滤，经取样口取样进行中间体检验，检测合格后，药液经除菌过滤至无菌室灌装；
（2） 冻干：预冻，使料温降至-35℃以下，保温40分钟以上；-25℃-5℃升华至冰线消失，升华过程控制料温不超过-15℃，升华过程控制真空度为10-16pa；解析，逐渐升温，保持在设定温度下至干燥结束，压盖、铝封，即得。
所述步骤（1）中将剩余的注射用水全部加入配液罐中，加入活性炭搅拌约10分钟，药液经板框过滤器脱炭过滤后，然后经1.0μm、0.45μm、0.22μm除菌滤芯循环过滤15分钟，经取样口取样进行中间体检验，检测合格后，药液经除菌过滤至无菌室灌装。
所述氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/L-1.0mol/L。
所述步骤（2）中 冻干：预冻：使料温降至-35℃以下，保温40分钟以上；升华：-25℃-5℃升华至冰线消失，升华过程控制料温不超过-15℃，升华过程控制真空度为12-16pa；解析：逐渐升温到25℃，保持在该温度下至干燥结束，压盖、铝封，即得。
实施本发明实施例，具有如下有益效果：
本发明实施例通过对药物有效成份埃索美拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠溶液以及注射用水的加工制作，制成了适合无法口服给药的患者注射用组合物，本方法操作简单、制作成本低。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将通过具体实施例对本发明作进一步地详细描述。
本实施例一种注射用埃索美拉唑钠组合物，药物有效成分包括如下，埃索美拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠溶液以及注射用水，所述埃索美拉唑钠、依地酸二钠每千支的含量分别为42.5g、1.5g。
具体处方如下：
埃索美拉唑钠 42.5g
依地酸二钠 1.5g
0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 1500ml
共制成 1000支
工艺
（1）药液的配制：先将处方量80%的注射用水加入到配液罐中，开启冷热循环水控制水温15-30℃，称取处方量的埃索美拉唑钠，在35-45HZ搅拌状态下依次加入配液罐中，经10分钟搅拌溶解后，将已称取的依地酸二钠加入配液罐中。经5分钟搅拌使罐内物料全部溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值，使其药液的PH值控制在10.0-11.0之间。补加注射用水至处方全量，加入已称好的活性炭搅拌约10分钟。药液经板框过滤器脱炭过滤后，然后经1.0μm、0.45μm、0.22μm除菌滤芯循环过滤15分钟，经取样口取样进行中间体检验，检测合格后，药液经除菌过滤至无菌室灌装。
（2）预冻：使料温降至-35℃以下，保温40分钟以上；升华：-25℃-5℃升华至冰线消失，升华过程控制料温不超过-15℃，升华过程控制真空度为12-16pa；解析：逐渐升温到25℃，保持在该温度下至干燥结束，压盖、铝封，即得。
药理毒理及临床研究资料综述
药理作用：
本品为胃壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的质子泵抑制作用减少胃酸分泌，奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。
埃索美拉唑为一弱碱性药物，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转换为活性形式，从而抑制该部位的H+/ K+ -ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均产生抑制。
胃食管反流病（GERD）患者每天口服埃索美拉唑20mg和40mg，5天后其24小时内维持胃内pH＞4的平均时间分别为13小时和17小时。埃索美拉唑口服和静脉给药的效果相似。
用AUC（血药浓度-时间曲线下面积）作为血浆浓度的替代指标，也可以显示口服给药后胃酸分泌抑制与药物暴露之间的关系。
反流性食管炎患者口服埃索美拉唑40mg4周，愈合率约为78%，8周后为93%。
在抗酸药物治疗期间，胃酸分泌减少会导致血清胃泌素增高。在一些长期口服埃索美拉唑治疗的患者中，观察到肠嗜铬样（ECL）细胞的增多，这可能与血清胃泌素水平的升高有关。
在长期使用抗酸药物治疗期间，有胃腺囊肿发生率一定程度增多的报道。这些反应 是显著抑制泌酸后的生理性反应，其为良性和可逆性的。
毒理研究：
在常规的单次及多次给药毒性研究、致畸和致突变等临床前相关试验研究中，没有证据显示埃索美拉唑对人类有特殊的危害。大鼠口服消旋混合物（奥美拉唑）的致癌性研究发现了胃的肠嗜铬样（ECL）细胞增生和类癌。这些效应继发于胃酸产生的持续减少和显著的高胃泌素血症，见于长期使用胃酸分泌抑制剂后的大鼠。
临床应用：
胃食管反流病 用于治疗反流性食管炎和（或）具有严重反流症状的患者。静脉应用埃索美拉唑可使糜烂性食管炎的治愈率达到80%，当胃食管反流病患者有吞咽困难、呕吐、出血等并发症时，静脉给予埃索美拉唑能迅速有效地抑制胃酸分泌，长时间维持胃内pH>4，从而达到良好的治疗效果。
上消化道出血 对于非食管静脉曲张性上消化道出血的处理，通常首先在胃镜下止血， 止血成功后迅速应用药物提高胃内pH至6以上，以促进血小板凝集和防止血栓溶解，预防再出血。目前公认能迅速提高胃内pH>6以上，以奥美拉唑80 mg即刻静注，继以8 mg/h维持静脉滴注的抑酸效果较为理想。埃索美拉唑的抑酸作用优于奥美拉唑且持续时间更长， 勿庸置疑，其用于治疗急性上消化道出血将更为有效且方便。
应激性溃疡 胃内pH改变与胃黏膜病变密切相关，如能有效控制胃酸分泌和胃腔内酸度，某种程度上就能控制并治愈胃黏膜在应激状态时的病理改变。现有研究表明，静脉注射奥美拉唑能快速提高胃内pH，有效治疗应激性溃疡。由于埃索美拉唑维持胃内pH>4的时间更长，相信其用于治疗应激性溃疡效果更为显著。
总之，新一代注射用PPI埃索美拉唑钠因具有独特的药代动力学特点，其抑酸能力较口服埃索美拉唑及其他注射用PPI更快、更有效。对于临床需要使用PPI却无法口服给药的患者，如急性上消化道出血和应激性溃疡等，注射用埃索美拉唑可提供强效抑酸和全面的保护。
以上所揭露的仅为本发明一种较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。
Claims (3)
1.一种注射用埃索美拉唑钠组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)药液的配制：先按处方量埃索美拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠溶液以及注射用水，所述埃索美拉唑钠、依地酸二钠每千支的含量分别为42.5g、0.5g-1.5g，氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/L-1mol/L称取好，对配制用的注射用水进行细菌内毒素检测合格后，将处方量部分注射用水加入到配液罐中，开启冷热循环水控制水温15-30℃，将处方量的埃索美拉唑钠，在35-45HZ搅拌状态下依次加入配液罐中，搅拌溶解后，将已称取的依地酸二钠加入配液罐中，搅拌使罐内物料全部溶解，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值，使其药液的PH值控制在10.0-11.0；将剩余的注射用水全部加入配液罐中，加入活性炭搅拌，药液经板框过滤器脱炭过滤，然后经除菌滤芯循环过滤，经取样口取样进行中间体检验，检测合格后，药液经除菌过滤至无菌室灌装；
(2)冻干：预冻，使料温降至-35℃以下，保温40分钟以上；-25℃-5℃升华至冰线消失，升华过程控制料温不超过-15℃，升华过程控制真空度为12-16pa；解析，逐渐升温，保持在设定温度下至干燥结束，压盖、铝封，即得；
所述步骤(1)中将剩余的注射用水全部加入配液罐中，加入活性炭搅拌约10分钟，药液经板框过滤器脱炭过滤后，然后经1.0μm、0.45μm、0.22μm除菌滤芯循环过滤15分钟，经取样口取样进行中间体检验，检测合格后，药液经除菌过滤至无菌室灌装。
2.根据权利要求1所述的注射用埃索美拉唑钠组合物的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/L。
3.根据权利要求1所述的注射用埃索美拉唑钠组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中冻干：预冻：使料温降至-35℃以下，保温40分钟以上；升华：-25℃-5℃升华至冰线消失，升华过程控制料温不超过-15℃，升华过程控制真空度为12-16pa；解析：逐渐升温到25℃，保持在该温度下至干燥结束，压盖、铝封，即得。
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