CN101756913A - 注射用磷丙泊酚钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种注射用磷丙泊酚钠的制备方法，该方法所得制剂无需添加填充辅料及稳定剂，减少了输液制剂的配方数，该注射用磷丙泊酚钠的制备方法包括以下几步：在配液容器中加入5％-98％的注射用水，加入准确处方量90％-110％的磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，慢慢滴加pH值调节剂，调pH为5.0-8.5，补加水至全量，然后加入0.01％-1.0％(W/V)的药用炭，搅拌15-60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分0.1％-8％，压塞，轧盖。
Description
技术领域：
本发明涉及含有磷丙泊酚钠为主要药效成分的注射剂的制剂制备方法。
技术背景：
在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点：如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL，Intrduction，history anddevelpment，In：Padfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。
除了镇静剂和麻醉剂的效果外，丙泊酚还有一系列的其它生物学和医学应用。例如，据报道它曾用作止吐药[McCollum JSC等，Anesthesia 43(1988)239]、抗癫痫病药[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]和止痒药[Borgeat等，Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠剂量，即丙泊酚达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫痫活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已经报道短时间静脉内注射低于麻醉剂量的丙泊酚在治疗难治的偏头痛和非偏头痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，40(2000)224-230]。已进一步推测丙泊酚可以用作抗焦虑药[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神经保护药[Velly等，Anesthesiology 99(2003)368-75]和肌肉松弛药[O’Shea等，J.Neurosci.24(2004)2322-7]，并且由于它在生物体系内具有抗氧化性能，因而可进一步用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤。这些病症被认为同活性氧的产生有关，因此能用抗氧化剂来治疗。例如，参见Hendler等的美国专利6,254,853。
丙泊酚典型地配制成水包油乳剂用于临床应用。该制剂具有有限的保存期，并且对细菌和真菌污染敏感，所述细菌和真菌污染导致术后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995)147]。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染。
丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[Dolin SJ，Drugs and pharmacology，In：N.Padfield，Ed.Total IntravenousAnesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[Fulton B.和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。
据进一步的报道，丙泊酚的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药[Reves JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics.In：R.D.Miller等，Eds，Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000]。应用麻醉诱导剂量的丙泊酚的呼吸后果包括气量降低和呼吸暂停，这在高达83％的患者中发生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。还已知诱导剂量的丙泊酚有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的[Reves等见上]。与快速浓注丙泊酚后的血浆浓度峰有关的低血压，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的知觉丧失，这使得丙泊酚只适于简单的治疗。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，并且通常认为由于非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。
除了它用于麻醉的诱导和维持外，丙泊酚还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能已开拓性的用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。丙泊酚也曾作为镇静用于接受成像诊断或放射治疗的儿童。最近的发展是丙泊酚用于患者控制的镇静。这项技更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。
与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，丙泊酚提供相似的或更好的镇静效果[参见Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与丙泊酚相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的丙泊酚制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受，所以丙泊酚用于需要长时间镇静的患者的方法还没有很好地确定。
由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如Cozanitis，D.A.等，Acta Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；以及参见U.S.专利5,496,537和5,288,597]。然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展。
Stella等申请的美国专利6,204,257中描述了水溶性稳定的丙泊酚前药，它的发展使得可能针对迄今尚未满足的需要，并探究水溶性丙泊酚前药作为治疗剂的药学优点。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种丙泊酚前药磷丙泊酚钠冻干制剂的制备方法，该方法所得的制剂不需要添加特殊的稳定剂，减少了输液制剂中的配方数。
本发明所述的磷丙泊酚钠的分子结构如下所示：
本发明磷丙泊酚钠也包含了它的水合物。
本发明的目的是通过以下措施实现的：
一种注射用磷丙泊酚钠的制备方法，其制备过程为：把活性成分磷丙泊酚钠溶于注射用水中，用酸调pH为5.0-8.5，再经药用炭吸附热源，过滤，分装于冻干西林瓶中经冷冻干燥制备而成。
pH值调节剂采用一种或多种可用于注射剂生产的有机酸、无机酸或酸性缓冲盐体系，如盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、氨基酸、醋酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲体系等
本发明的制备方法包括以下几步：在配液容器中加入5％-98％的注射用水，加入准确处方量90％-110％的磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，慢慢滴加pH值调节剂，调pH为5.0-8.5，补加水至全量，然后加入0.01％-1.0％(W/V)的药用炭，搅拌15-60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分0.1％-8％，压塞，轧盖。
本发明制备方法所制备的制剂无血管刺激性、无溶血性
具体实施方式：
实施例1：注射用磷丙泊酚钠的制备
处方：磷丙泊酚钠 372g
注射用水 2000ml
制成1000瓶
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，慢慢加入柠檬酸，调pH为8.0，补加水至全量，然后加入0.05％％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品在-40℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分2％，压塞，轧盖。
实施例2：注射用磷丙泊酚钠的制备
处方：磷丙泊酚钠 372g
注射用水 2000ml
制成1000瓶
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，慢慢加入醋酸，调pH为7.0，补加水至全量，然后加入0.05％％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品在-40℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分1％，压塞，轧盖。
实施例3：注射用磷丙泊酚钠的制备
处方：磷丙泊酚钠 530g
注射用水 2500ml
制成1000瓶
在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，慢慢加入乳酸，调pH为7.8，补加水至全量，然后加入0.05％％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品在-40℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分3％，压塞，轧盖。
实施例4：注射用磷丙泊酚钠溶血性试验
方法和结果
自兔心脏取血约15ml，放入洁净烧杯中，用玻璃棒搅拌去处纤维蛋白原使成脱纤血液，然后将血移入10ml离心管中，加入生理盐水适量，轻轻混匀后，以2500转/分离心5分钟，除去上层液体，如此反复，直至上层液体无色透明，最后将所得红细胞按其体积以灭菌生理盐水稀释成2％混悬液供试验用。
取洁净玻璃管7支，按表1配比量依次加入2％红细胞悬液和生理盐水，混匀后于37℃恒温水中放置半小时，然后按表1加入不同量的受试药液(第6管不加供试品作为空白对照管，第7管仍加供试品，并用蒸馏水代替生理盐水作为阳性对照管)，摇匀后，置37℃水浴中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔一小时观察一次，连续观察4小时。2小时每第3管不产生溶血作用的药物认为科可供注射用。结果见表1、附图1。凝血、凝集的判断标准见表2。
结论注射用注射用磷丙泊酚钠体外对家兔红细胞无溶血及致凝集作用。
实施例5：注射用磷丙泊酚钠过敏性试验
方法和结果
取豚鼠18只，随机分为生理盐水对照组、4％新鲜蛋清生理盐水阳性对照组和注射用磷丙泊酚钠灭菌注射用水组，每组6只。各组豚鼠隔日腹腔注射所试溶液0.5ml，连续3次。然后每组各取3只豚鼠分别置于首次给药后的第14天和21天后脚掌外侧静脉或前肢头静脉注射1ml所试溶液攻击。观察给药后30分钟内豚鼠的反应，并按表3所列反应分级。试验结果见表4。
试验结果显示：豚鼠于第14天以注射用磷丙泊酚钠灭菌注射用水溶液攻击后，2只豚鼠出现轻微的颤抖反应，其中1只豚鼠出现呕吐反应，另外1只豚鼠无明显反应；第14天以灭菌生理盐水攻击后豚鼠均无明显反应。第21天以注射用磷丙泊酚钠灭菌注射用水溶液和灭菌生理盐水攻击后豚鼠均出现轻微的颤抖反应。第14、21天以蛋清生理盐水攻击后，豚鼠均出现呼吸困难、痉挛、抽搐，最后死亡。
表1注射用磷丙泊酚钠的体外溶血试验
注：“-”表示4小时内无溶血现象；“+”表示15分钟即完全溶血。
表2红细胞溶血、凝集的判断标准
表3豚鼠过敏反应级数
注：反应级数≥2时过敏试验不及格，反应级数＜2时过敏反应合格。
表4注射用磷丙泊酚钠的过敏性试验结果
结论注射用磷丙泊酚钠对豚鼠的全身过敏性试验合格。
实施例6注射用磷丙泊酚钠血管刺激性试验
方法和结果
取健康无伤家兔3只，按无菌操作方法每只家兔一侧耳缘静脉注射注射用磷丙泊酚钠灭菌注射用水溶液，另一侧耳缘静脉注射等体积的灭菌生理盐水作为对照，给药体积为2ml/kg(相当于临床给药剂量)，静脉推注速度为1ml/分钟，连续3天，每天1次。给药期间每次给药前观察耳缘静脉及周围组织有无静脉淤血、出血、水肿和坏死等现象，然后颈动脉放血处死家兔，从耳根部剪下兔耳，用10％福尔马林固定，进行病理切片检查，观察耳缘静脉内皮细胞是否变性及坏死、管腔内有无充血或血栓形成、管壁及周围组织有无炎细胞浸润等变化。
结果显示：兔耳缘静脉连续3天静脉注射用磷丙泊酚钠灭菌注射用水溶液和灭菌生理盐水后，给药期间和末次给药24小时后，肉眼观察兔耳缘及周围组织除注射部位有轻度出血外，其它部位未见明显病理改变。
结论 注射用磷丙泊酚钠连续3天静脉注射对家兔耳缘静脉无明显的刺激作用。
Claims (3)
1.一种注射用磷丙泊酚钠的制备方法，其制备过程为：把活性成分磷丙泊酚钠溶于注射用水中，用酸调pH为5.0-8.5，再经药用炭吸附热源，过滤，分装于冻干西林瓶中经冷冻干燥制备而成。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于pH值调节剂采用一种或多种可用于注射剂生产的有机酸、无机酸或酸性缓冲盐体系。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：在配液容器中加入5％-98％的注射用水，加入准确处方量90％-110％的磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，慢慢滴加pH值调节剂，调pH为5.0-8.5，补加水至全量，然后加入0.01％-1.0％(W/V)的药用炭，搅拌15-60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分0.1％-8％，压塞，轧盖。
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