CN102397246A - 一种注射用磷丙泊酚钠及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提及一种注射用磷丙泊酚钠及其制备方法和用途。该注射用磷丙泊酚钠含有0.5g～1.5g的磷丙泊酚钠，含有0～1.0g的赋形剂，含有0～0.1g的促稳定剂及pH调节剂。制备时将活性成分磷丙泊酚钠及辅料溶于注射用水中，加pH调节剂调节pH为8.5～10.5，再加活性炭吸附热原，过滤，分装，冻干制得。用于手术中麻醉剂使用。

Description

一种注射用磷丙泊酚钠及其制备方法和用途

技术领域：

本发明涉及一种注射用磷丙泊酚钠及其制备方法和用途。

技术背景：

在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点：如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL，Intrduction，history anddevelpment，In：Padfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。

除了镇静剂和麻醉剂的效果外，丙泊酚还有一系列的其它生物学和医学应用。例如，据报道它曾用作止吐药[McCollum JSC等，Anesthesia43(1988)239]、抗癫痫病药[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]和止痒药[Borgeat等，Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠剂量，即丙泊酚达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫痫活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已经报道短时间静脉内注射低于麻醉剂量的丙泊酚在治疗难治的偏头痛和非偏头痛方面十分有效[KruszJC等，Headache，40(2000)224-230]。已进一步推测丙泊酚可以用作抗焦虑药[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神经保护药[Velly等，Anesthesiology 99(2003)368-75]和肌肉松弛药[O’Shea

等，J.Neurosci.24(2004)2322-7]，并且由于它在生物体系内具有抗氧化性能，因而可进一步用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤。这些病症被认为同活性氧的产生有关，因此能用抗氧化剂来治疗。例如，参见Hendler等的美国专利6,254,853。

丙泊酚典型地配制成水包油乳剂用于临床应用。该制剂具有有限的保存期，并且对细菌和真菌污染敏感，所述细菌和真菌污染导致术后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995)147]。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染。

丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[Dolin SJ，Drugs and pharmacology，In：N.Padfield，Ed.Total IntravenousAnesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[Fulton B.和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。

据进一步的报道，丙泊酚的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药[Reves JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics.In：R.D.Miller等，Eds，Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000]。应用麻醉诱导剂量的丙泊酚的呼吸后果包括气量降低和呼吸暂停，这在高达83％的患者中发生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。还已知诱导剂量的丙泊酚有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的[Reves等见上]。与快速浓注丙泊酚后的血浆浓度峰有关的低血压，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的知觉丧失，这使得丙泊酚只适于简单的治疗。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，并且通常认为由于非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。

除了它用于麻醉的诱导和维持外，丙泊酚还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能已开拓性的用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。丙泊酚也曾作为镇静用于接受成像诊断或放射治疗的儿童。最近的发展是丙泊酚用于患者控制的镇静。这项技更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。

与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，丙泊酚提供相似的或更好的镇静效果[参见Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与丙泊酚相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的丙泊酚制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受，所以丙泊酚用于需要长时间镇静的患者的方法还没有很好地确定。

由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如Cozanitis，D.A.等，Acta Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；以及参见U.S.专利5,496,537和5,288,597]。然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展。

美国专利US6254853、US6204257中描述了一些丙泊酚的水溶性前药。它们的提出可能针对迄今尚未满足的需要，并探索水溶性丙泊酚前药作为有效药物使用的优点。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种注射用磷丙泊酚钠。该药物制剂含有0.2625g～1.5g的磷丙泊酚钠，含有0～1.0g的赋形剂，含有0～0.1g的促稳定剂及pH调节剂。

该药物制剂中所包含的磷丙泊酚钠的分子结构如下所示

本发明所述的注射用磷丙泊酚中所提及的磷丙泊酚钠包括它的水合物、无水物及溶剂化合物。

本发明中所述赋形剂为甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸中的一种或几种。也可以不加入上述任何一种赋形剂。

本发明中所述促稳定剂为金属离子包括金属离子络合剂、抗氧化剂，具体为依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸中的一种或几种。也可以不加入上述任何一种促稳定剂。

本发明中所述pH调节剂并非一定加入，加入pH调节剂时，pH调节剂可选盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、磷酸、碳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、氢氧化钠、各类氨基酸中的一种或几种。

本发明的另一目的在于提供注射用磷丙泊酚钠的制备方法。

本发明是通过以下措施实现的：

一种注射用磷丙泊酚钠的制备方法，其制备过程为：将活性成分磷丙泊酚钠及辅料溶于注射用水中，加pH调节剂调节pH为8.5～10.5，再加活性炭吸附热原，过滤，分装，冻干制得。

本发明所述的制备方法包括以下几步，在配液容器中加入10％～95％的注射用水，加入处方量90％～115％的磷丙泊酚钠及辅料，搅拌使溶解，加入pH调节剂，调节pH至8.5～10.5，补加水至全量，然后加入0.01％～1％(W/V)的药用炭，搅拌10～60分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品冷冻干燥，控制产品水分0.1％～5％，压塞，轧盖既得。

本发明所述制备方法中产品pH调节为8.5～10.5，试验中发现，在此pH下，所制得的注射用磷丙泊酚钠有着极好的复溶性。与低pH制备的产品比较，其不溶性微粒及可见异物检验，均有明显改善。

本发明的另一个目的在于提供一种用于镇静催眠的制剂。其给药剂量为初始静脉推注6.5mg/kg需要时接着通过补充剂量1.6mg/kg，初始剂量不得过577.5mg，追加剂量不得过140mg。可用于手术中麻醉。

磷丙泊酚钠经代谢成丙泊酚。从磷丙泊酚钠中释放的丙泊酚与丙泊酚在适时药理学效应上有所差别。给健康受试者快速静脉注射本品10mg/kg，镇静效果用改良观察者觉醒/镇静评分(MOAA/S)并综合PK和PD的结果。从磷丙泊酚钠中释放的丙泊酚血药浓度峰值(2.1±0.6)μg/mL，平均约8min。受试对象应用本品后完全恢复镇静效应的时间为20min至45min。

本发明制备方法所制备的制剂无血管刺激性、无溶血性。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

具体实施方式：

实施例1：注射用磷丙泊酚钠的制备

处方  磷丙泊酚钠    1050g

      注射用水      5000ml

                                         

                    制成1000瓶

在配液容器中加4000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品-50℃预冻4小时，抽真空，保持真空度＜20Pa，缓慢升温至-20℃，保持20小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，压力回升试验＜30Pa/min，压塞，轧盖既得。

实施例2：注射用磷丙泊酚钠的制备

处方

在配液容器中加4000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠、甘露醇及依地酸钙钠，搅拌使溶解，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品-50℃预冻4小时，抽真空，保持真空度＜20Pa，缓慢升温至-20℃，保持20小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，压力回升试验＜30Pa/min，压塞，轧盖既得。

实施例3：注射用磷丙泊酚钠的制备

处方

在配液容器中加3000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠、甘露醇，搅拌使溶解，滴加乙酸调节溶液pH至8.5，补加水至全量，然后加入0.02％(W/V)的药用炭，搅拌45分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品-50℃预冻4小时，抽真空，保持真空度＜20Pa，缓慢升温至-20℃，保持20小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，压力回升试验＜30Pa/min，压塞，轧盖既得。

实施例4：注射用磷丙泊酚钠的制备

处方

在配液容器中加5000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠、甘露醇及依地酸二钠，搅拌使溶解，加入适量柠檬酸调节溶液pH至9.0，然后加入0.02％(W/V)的药用炭，搅拌30分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品-50℃预冻4小时，抽真空，保持真空度＜20Pa，缓慢升温至-20℃，保持20小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，压力回升试验＜30Pa/min，压塞，轧盖既得。

实施例5：注射用磷丙泊酚钠的制备

处方

在配液容器中加3500ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠、山梨醇及依地酸，搅拌使溶解，加入适量精氨酸调节溶液pH至9.5，补加水至全量，然后加入1％(W/V)的药用炭，搅拌10分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品-50℃预冻4小时，抽真空，保持真空度＜20Pa，缓慢升温至-20℃，保持20小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，压力回升试验＜30Pa/min，压塞，轧盖既得。

实施例6：注射用磷丙泊酚钠的制备

处方

在配液容器中加1500ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠、甘氨酸及依地酸钙钠，搅拌使溶解，加入适量碳酸钠调节溶液pH至10.5，补加水至全量，然后加入0.5％(W/V)的药用炭，搅拌10分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品-50℃预冻4小时，抽真空，保持真空度＜20Pa，缓慢升温至-20℃，保持20小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，压力回升试验＜30Pa/min，压塞，轧盖既得。

实施例7：注射用磷丙泊酚钠水合物的制备

磷丙泊酚钠水合物    1050g(以磷丙泊酚钠计)

注射用水            5000ml

                                               

                    制成1000瓶

在配液容器中加4000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠水合物，搅拌使溶解，用乙酸调pH为9.1，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品-50℃预冻4小时，抽真空，保持真空度＜20Pa，缓慢升温至-20℃，保持20小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，压力回升试验＜30Pa/min，压塞，轧盖既得。

实施例8：注射用磷丙泊酚钠溶剂化合物的制备

磷丙泊酚钠溶剂化合物  1050g(以磷丙泊酚钠计)

注射用水              5000ml

                                            

                      制成1000瓶

在配液容器中加4000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠溶剂化合物，搅拌使溶解，用乙酸调pH为9.2，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品-50℃预冻4小时，抽真空，保持真空度＜20Pa，缓慢升温至-20℃，保持20小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，压力回升试验＜30Pa/min，压塞，轧盖既得。

实施例9：注射用磷丙泊酚钠溶血性试验

自家兔心脏取血约15ml，放入洁净的烧杯中，用玻璃棒搅拌去除纤维蛋白质使成脱纤血液，然后将血移入10ml离心管中，加入生理盐水适量，轻轻混匀后，以2500转/分离5min，除去上层液体，如此反复，直至上层液体无色透明，最后将所得红细胞按其体积以灭菌生理盐水稀释制成2％混悬液供试验用。

取洁净玻璃管7支，按表1配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水，混匀后于37℃恒温水中放置0.5h，然后按表1加入不同量的受试液(第6管不加供试品作为空白对照管，第7管仍加供试品，并用蒸馏水代替生理盐水作为阳性对照管)，摇匀后，置37℃恒温水中。开始每隔15min观察一次，1h后，每隔一小时观察一次，连续观察4h。2h每第3管不产生溶血作用的药物认为可供注射用。结果见表1。凝血、凝集的判断标准见表2。

表1注射用磷丙泊酚钠的体外溶血性试验

注：“-”表示4小时内无溶血现象；“+”表示15min即完全溶血。

表2红细胞凝血、凝集的判断标准

结论：注射用磷丙泊酚钠体外对家兔红细胞无溶血性及凝集作用。

实施例10：注射用磷丙泊酚钠过敏性试验

取豚鼠18只，随机分为生理盐水对照组、4％新鲜蛋清生理盐水阳性对照组和注射用磷丙泊酚钠灭菌注射用水组，每组6只。各组豚鼠隔日腹腔注射所试溶液0.5ml，连续3次。然后每组各取3只豚鼠分别置于首次给药后的第14天和第21天后脚掌外侧静脉或前肢头静脉注射1ml所试溶液攻击。观察给药后30min内豚鼠的反应，并按表3所列反应分级。实验结果见表4.

试验结果显示：豚鼠与第14天以注射用磷丙泊酚钠灭菌注射用水攻击后，1只豚鼠出现轻微的颤抖反应；第14天以灭菌生理盐水攻击后豚鼠均无明显反应。第21天以注射用磷丙泊酚钠灭菌注射用水和灭菌生理盐水攻击后豚鼠均出现轻微的颤抖反应。第14、21以蛋清生理盐水攻击后，豚鼠均出现呼吸困难、痉挛、抽搐，最后死亡。

表3豚鼠过敏反应级数

注：反应级数≥2时过敏反应不及格；反应级数＜2时过敏反应及格。

表4注射用磷丙泊酚钠过敏性试验结果

结论：注射用磷丙泊酚钠对豚鼠的全身过敏性试验合格。

实施例11：注射用磷丙泊酚钠血管刺激性试验

取健康无伤的家兔3只，按无菌操作方法每只家兔一侧耳缘静脉注射注射用磷丙泊酚钠灭菌注射用水溶液，另一侧耳缘静脉注射等体积的灭菌生理盐水作为对照，给药体积为2ml/Kg(相当于临床给药剂量)，静脉推注速度为1ml/min，连续3天，每天1次。给药期间每次给药前观察耳缘静脉及周围组织有无淤血、出血、水肿和坏死等现象，然后颈动脉放血处死家兔，从耳根部剪下兔耳，用10％福尔马林固定，进行病理切片检查，观察耳缘静脉内皮细胞是否变性及坏死、管腔内有无充血或血栓形成、管壁及周围组织有无炎细胞侵润等变化。

结果显示兔耳缘连续3天静脉注射用磷丙泊酚钠灭菌注射用水溶液和灭菌生理盐水后，给药期间和末次给药24h后，肉眼观察兔耳边缘及周围组织除注射部位有轻度出血外，其它部位未见明显病理改变。

结论注射用磷丙泊酚钠连续3天静脉注射对家兔耳缘静脉无明显的刺激作用。

实施例12：注射用磷丙泊酚钠在实验犬外科手术中的效果实验

13只实验犬全部做开腹腔外科手术。术前24h禁食水。皮肤清洁处理，腹部备皮。静脉滴注注射用磷丙泊酚钠20mg/Kg。麻醉起效后呼吸减慢，肢体活动逐渐减少乃至消失，眼球固定与角膜反射迟钝至逐渐消失。迅速进行气管插管。

麻醉效果评价指标：注射后观察动物肢体动作、疼痛反射和眼部情况等，了解麻醉深度，记录麻醉起效时间、单次剂量麻醉维持时间、重复剂量维持时间、重复次数及动物在实验中的死亡情况等麻醉效果的评价指标。

统计学分析：采用SPSS13.0软件对数据进行分析

结果：13只实验犬(体重19.0±2.6Kg)，均采用注射用磷丙泊酚钠麻醉，进行开腹手术和肝道进行局部手术。起效时间(37.5±5)s，首次剂量维持时间(15.7±4.9)min，手术时间(60.6±15.5)min，重复给药3.8次，重复剂量维持时间(13.1±4.3)min.手术中实验犬无牵拉反应，肌肉松弛度满意，麻醉效果平稳，无心跳停止等麻醉紧急情况出现。术后苏醒时间5-18min，苏醒后实验犬无不良反应，精神状况良好，马上恢复自主呼吸和自主活动，存活率100％。实验犬术后存活时间均达到实验要求。

实施例13：注射用磷丙泊酚钠稳定性考察

取注射用磷丙泊酚钠，放置于相对湿度75％的，温度40℃生化培养箱中，分别于1、2、3、6个月末取样，考察外观、不溶性微粒，可见异物、有关物质、含量。结果见表5

表5注射用丙泊酚钠稳定性考察

经考察，加速放置6个月，本品质量无明显变化。

实施例12：不同pH条件下制备的产品不溶性微粒比较

在配液容器中加4000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，溶液等分为7份，分别加入乙酸调节溶液pH至6.5、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.5，然后加入0.02％(W/V)的药用炭，搅拌30分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品-50℃预冻4小时，抽真空，保持真空度＜20Pa，缓慢升温至-20℃，保持20小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，压力回升试验＜30Pa/min，压塞，轧盖既得。取不同pH产品，分别加入30ml蒸馏水，依法测定，结果见表6。

表6：不同pH产品复溶性比较

结果表明，当pH8.5以上时，产品复溶性有较大改善。

Claims (12)

1.一种注射用磷丙泊酚钠，其特征在于含有0.2625g～1.5g的磷丙泊酚钠，含有0g～1.0g的赋形剂，含有0g～0.1g的促稳定剂及pH调节剂。

2.一种注射用磷丙泊酚钠的制备方法，其制备过程为：将活性成分磷丙泊酚钠及赋形剂、促稳定剂溶于注射用水中，加pH调节剂调节pH为8.5～10.5，再加活性炭吸附热原，过滤，分装，冻干制得。

3.如权利要求1、2所述注射用磷丙泊酚钠及其制备方法中所涉及的赋形剂为甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸中的一种至几种。

4.如权利要求1、2所述注射用磷丙泊酚钠及其制备方法中所涉及的促稳定剂为金属离子络合剂、抗氧化剂。

5.如权利要求1、2、4所述注射用磷丙泊酚钠及其制备方法中所涉及的促稳定剂具体为依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸中的一种至几种。

6.如权利要求1、2所述注射用磷丙泊酚钠及其制备方法中所涉及的pH调节剂为盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、磷酸、碳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、氢氧化钠、各类氨基酸中的一种至几种。

7.如权利要求1、2、3所述赋形剂，其各组分加入量为0g～1.0g。

8.如权利要求1、2、4、5所述促稳定剂，其各组分加入量为0g～0.1g。

9.如权利要求2所述制备方法，其特征在于：在配液容器中加入10％～100％的注射用水，加入处方量90％～115％的磷丙泊酚钠及辅料，搅拌使溶解，加入pH调节剂，调节pH至8.5～10.5，补加水至全量，然后加入0.01％～1％(W/V)的药用炭，搅拌10～60分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品冷冻干燥，控制产品水分0.1％～15％，压塞，轧盖既得。

10.如权利要求2、9所述注射用磷丙泊酚钠及其制备方法所涉及的磷丙泊酚钠包括它的水合物、无水物及溶剂化合物。

11.如权利要求2、9所述制备方法，其pH范围为8.5～10.5。

12.如权利要求1所述注射用磷丙泊酚钠的用途，用于手术中的麻醉剂。