CN102558224A - 甲磷丙泊酚钠水合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种甲磷丙泊酚钠水合物，具体表现为一种复式水合物盐，含有5～9个结晶水，可以在异丙醇-水-乙醇混合溶液中得到，可用于制备麻醉的药物，用作手术中的麻醉剂。

Description

甲磷丙泊酚钠水合物及其制备方法和用途

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及甲磷丙泊酚钠的水合物及其制备方法和用途。

技术背景：

在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点：如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL，Intrduction，history anddevelpment，In：Padfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。

丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[Dolin SJ，Drugs and pharmacology，In：N.Padfield，Ed.Total IntravenousAnes thesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[Fulton B.和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。

由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如Cozanitis，D.A.等，Acta Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；以及参见U.S.专利5,496,537和5,288,597]。然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展。

为了解决丙泊酚的缺点，人们对于丙泊酚做了进一步的研究，美国专利US6254853、US6204257中描述了一些丙泊酚的水溶性前药。通过对丙泊酚酚羟基的修饰得到一系列的新的衍生物。2008年，美国EISAI公司推出了一种甲磷丙泊酚二钠的制剂Lusedra。甲磷丙泊酚二钠为丙泊酚的前体药物。经静脉注射后，在碱性磷酸酶的代谢下，每1mmol磷丙泊酚二钠产生丙泊酚1mmol，甲磷丙泊酚二钠1.86mg相当于丙泊酚1mg。甲磷丙泊酚二钠经代谢成丙泊酚，相当于丙泊酚的脂肪乳剂。然而从磷丙泊酚二钠中释放的丙泊酚与丙泊酚在适时药理学效应上有所差别。

我们对甲磷丙泊酚进行研究，得到了一些与其不同的药用盐水合物，具有良好的理化性质及使用特性。

发明内容：

本发明的目的在于提供甲磷丙泊酚钠水合物，该水合物不仅易吸收、纯度高、稳定性好，并且能实现工业化生产，结构上与原有的甲磷丙泊酚二钠有明显的不同。

甲磷丙泊酚钠水合物的结构式如下式所示(式1)：

式1

以上所述甲磷丙泊酚钠水合物具体来说具有如图结构(图1)

该化合物是通过一个钠将两分子的甲磷丙泊酚连接形成的复式结构。

以上结构可以通过交联得到如图示晶型(图2)，在此过程中引入5到9个结晶水，更为准确的来说，大部分情况下，其结晶水为7个。

本化合物形成晶格过程中，存在游离水引入可能。在游离水存在条件下，n有可能高达9，可以通过烘干除去这部分的游离水。较高的温度或是较长的烘干时间在使得游离水脱失的过程中，还有可能使得该结构中部分结晶水随之失去，从而导致n可能为5、6甚至更少。但是结晶水的损失不应认为该化合物产生了实质性的改变，对其作为药用的性能是无影响的。

本发明的另一目的提供一种甲磷丙泊酚钠水合物的制备方法。

甲磷丙泊酚钠水合物的制备方法是：向装有甲磷丙泊酚的容器中，加入1到10倍量甲醇或乙醇，搅拌溶解。加入饱和氢氧化钠调节pH至7.0～9.5，充分搅拌，加入2到50倍量的含有异丙醇、丙酮的单一组分或多个组分的溶液，加热搅拌，冷却析晶2小时～24小时，过滤，所得固体用冷异丙醇或冷丙酮洗涤，30℃～65℃下干燥，加异丙醇-水-乙醇混合溶液重结晶，即得甲磷丙泊酚钠水合物。

上述制备方法中所述重结晶溶剂为异丙醇-水-乙醇混合溶液，其中含异丙醇比例为25～50％(V/V)、水比例为3～15％(V/V)、乙醇比例为30～70％(V/V).本发明的另一目的提供一种甲磷丙泊酚钠水合物的药物组合物及其用途。

本发明所提及的甲磷丙泊酚是用于药用的，与相应的药用载体共同制备用于医疗目的的制剂。

本发明的甲磷丙泊酚钠水合物药物组合物中，甲磷丙泊酚钠水合物重量含量为0.01-99％，其中优选每单位制剂(如每片、每瓶、每袋)含有甲磷丙泊酚钠水合物50mg-3000mg，优选100mg-1500mg，更优选250mg-1000mg。

本发明的甲磷丙泊酚钠水合物的药物组合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉或鼻腔等。

本发明的甲磷丙泊酚钠水合物的药物组合物给药途径可为静脉形式给药。注射包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射或穴位注射等。

给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。

本发明的甲磷丙泊酚钠水合物输液制剂及针剂的制备方法是将甲磷丙泊酚钠水合物和注射用水混合，或者与静脉可接受的辅料，如渗透压调节剂、pH调节剂混合后，再与注射用水混合，通过以下几个步骤实现得到：

a.将甲磷丙泊酚钠水合物加注射用水溶解，加或不加药物可接受的载体混合。

b.调pH值；

c.过滤；

d.灌封；

e.灭菌。

所述的渗透压调节剂选自葡萄糖、氯化钠、氯化钾、硼砂或它们的组合物。

所述pH调节剂选自有机酸或无机酸如盐酸、硫酸、乳酸、磷酸、枸橼酸、氨基酸等。

甲磷丙泊酚钠水合物冻干粉针的制备方法含有以下几步：

a.将甲磷丙泊酚钠水合物加注射用水溶解，加或不加支架剂或稳定剂；

b.调pH值；

c.除热原；

d.除菌；

e.灌封；

f.冻干。

所述支架剂选择药学上可接受的支架剂，优选葡萄糖、氯化钠、乳糖、水解明胶、甘露醇、氨基酸等或他们的组合物。

所述的pH值调节剂有机酸、无机酸或酸性缓冲盐体系，如盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、氨基酸、醋酸、马来酸、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲体系。

本发明的甲磷丙泊酚钠水合物的组合物可用于制备麻醉的药物，用作手术中的麻醉剂。

附图说明：

图1为甲磷丙泊酚钠水合物结构图

图2为甲磷丙泊酚钠水合物晶体空间结构图

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于实施例的范围。

具体实施方式：

实施例1：甲磷丙泊酚钠水合物的制备

向装有50g甲磷丙泊酚的容器中，加入300ml甲醇，搅拌溶解，加入饱和氢氧化钠调节pH至8.5，充分搅拌，加入2000ml的异丙醇，加热搅拌，冷却析晶2小时～24小时，过滤，所得固体用冷异丙醇或冷丙酮洗涤，30℃～65℃下干燥，即得甲磷丙泊酚钠水合物。

结晶水个数测定：

取甲磷丙泊酚钠水合物适量，加入水∶乙醇∶异丙醇(5∶60∶35)混合溶液加热溶清，放置析晶，将制得的晶体做单晶分析，结果见图1、图2。扣除其游离水，得其结晶水数目为7个(以双分子复式结构计)。

有关物质的测定：采用高效液相法，测得有关物质为0.08％；

含量的测定：采用高氯酸滴定法，测定含量为99.3％。

实施例2：甲磷丙泊酚钠水合物的制备

取实施例1甲磷丙泊酚钠水合物，置烘箱中60℃烘干至含水量不同的产品，即得不同结晶水甲磷丙泊酚钠。当烘至含水量为14.4％时，结晶水数目为6，当烘至10.1％时，结晶水数目为4。

实施例3：注射用甲磷丙泊酚钠的制备

处方：

在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的甲磷丙泊酚钠水合物，搅拌使溶解，慢慢加入枸橼酸，调pH为8.5，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-45℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分1％，压塞，轧盖。

实施例3：甲磷丙泊酚钠水合物注射液的制备

处方：

在配液容器中加入2700ml的注射用水，加入准确处方量的甲磷丙泊酚钠水合物、碳酸钠、碳酸氢钠，搅拌使溶解，慢慢加入枸橼酸，调pH为8.9，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量灌封。

实施例4：甲磷丙泊酚钠水合物氯化钠输液的制备

处方：

称取处方量的甲磷丙泊酚钠水合物和氯化钠，加注射用水9.5L，搅拌；用枸橼酸调pH为8.0，补加水至全量，向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，115℃流动蒸汽灭菌30分钟，即得甲磷丙泊酚钠水合物氯化钠输液。

实施例5：：甲磷丙泊酚钠水合物片的制备方法

处方：

制法：配制4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取30g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取90g淀粉和处方量的甲磷丙泊酚钠水合物、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬酯酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。

实施例9：甲磷丙泊酚钠水合物在试验犬外科手术中的效果实验：

方法：13只实验犬全部做开腹腔外科手术。术前24小禁食水。皮肤清洁处理，腹部备皮。静脉滴注甲磷丙泊酚钠水合物30mg/kg的量，麻醉起效后呼吸减慢，肢体活动逐渐减少乃至消失，眼球固定与角膜反射迟钝至逐渐消失。迅速进行气管插管。

麻醉效果评价指标：注射后观察动物的肢体动作、疼痛反射和眼部情况等，了解麻醉深度，记录麻醉起效时间、单次剂量麻醉维持时间、重复剂量维持时间、重复次数及动物在试验中的死亡情况等麻醉效果的评价指标。

统计学分析：采用SPSS13.0软件对数据进行分析。

结果：13只实验犬(体重18.7±2.3kg)，均采用化合物C麻醉，进行开腹术和胆道周围进行局部手术。起效时间(30±5)s，首次剂量维持时间(16.4±3.9)分钟，手术时间(61.1±15.9)分钟，重复给药3.7次，重复剂量维持时间(13.1±3.5)分钟。手术中实验犬无牵拉反应，肌肉松弛度满意，麻醉效果平稳，无心跳停止等麻醉紧急情况出现。术后苏醒时间5-15分钟，苏醒后试验犬无不良反应，精神状态良好，马上恢复自主呼吸和自主活动，存活率100％。实验犬后存活时间均达到实验要求。

Claims (9)

1.一种甲磷丙泊酚钠水合物，结构如式I

式I

2.如权利要求1所述化合物，其中特别提出的是n为7。

3.甲磷丙泊酚钠水合物制备方法为：向装有甲磷丙泊酚的容器中，加入1到10倍量醇，搅拌溶解。加入饱和氢氧化钠调节pH至7.0～9.5，充分搅拌，加入2到50倍量的含有异丙醇、丙酮的单一组分或多个组分的溶液，加热搅拌，冷却析晶2小时～24小时，过滤，所得固体用冷异丙醇或冷丙酮洗涤，30℃～65℃下干燥，加异丙醇-水-乙醇混合溶液重结晶，即得甲磷丙泊酚钠水合物。

4.如权利要求2所述制备方法，其特征在于所涉及的醇可以为甲醇、乙醇。

5.如权利要求2所述制备方法，其特征在于所涉及的异醇可以为异丙醇、丙酮中的一种，也可视为异丙醇丙酮混合体系。

6.如权利要求2所述制备方法，其特征在于所涉及的异丙醇-水-乙醇混合溶液中含异丙醇比例为25～50％(V/V)、水比例为3～15％(V/V)、乙醇比例为30～70％(V/V)。

7.一种药用组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量如权利要求1所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述药物组合物，其特征在于所述药学可接受的载体可以为醋酸-醋酸钠体系及碳酸钠-碳酸氢钠体系。

9.根据权利要求7所述药物组合物的用途，用于生产麻醉用的药物。

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