CN101792462A - 丙泊酚磷酸酯及其药用盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
丙泊酚磷酸酯及其药用盐的制备方法，该制备方法包括以下几步：a.在温度为-15～10℃条件下，将三氯氧磷或三溴氧磷慢慢滴加到吡啶溶液中搅拌反应10分钟～2小时；b.控制温度在-15～25℃，将丙泊酚慢慢滴加到步骤a的溶液中反应30分钟～5小时；c.在步骤b的反应液慢慢加入水水解，反应时间10分钟～2小时；d.慢慢滴加酸调步骤c的溶液的pH值为1～3之间，过滤，得到的固体用水洗涤，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品，将丙泊酚磷酸酯粗品经过重结晶得到丙泊酚磷酸酯精制品。将丙泊酚磷酸酯与碱反应可制备丙泊酚磷酸酯的药用盐。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及丙泊酚磷酸酯及其药用盐的制备方法。
技术背景：
在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点：如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL，Intrduction，history anddevelpment，In：Padfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，0xford 2000]。
除了镇静剂和麻醉剂的效果外，丙泊酚还有一系列的其它生物学和医学应用。例如，据报道它曾用作止吐药[McCollum JSC等，Anesthesia 43(1988)239]、抗癫痫病药[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]和止痒药[Borgeat等，Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠剂量，即丙泊酚达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫痫活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已经报道短时间静脉内注射低于麻醉剂量的丙泊酚在治疗难治的偏头痛和非偏头痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，40(2000)224-230]。已进一步推测丙泊酚可以用作抗焦虑药[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神经保护药[Velly等，Anesthesiology 99(2003)368-75]和肌肉松弛药[O’Shea等，J.Neurosci.24(2004)2322-7]，并且由于它在生物体系内具有抗氧化性能，因而可进一步用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤。这些病症被认为同活性氧的产生有关，因此能用抗氧化剂来治疗。例如，参见Hendler等的美国专利6,254,853。
丙泊酚典型地配制成水包油乳剂用于临床应用。该制剂具有有限的保存期，并且对细菌和真菌污染敏感，所述细菌和真菌污染导致术后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995)147]。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染。
丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[Dolin SJ，Drugs and pharmacology，In：N.Padfield，Ed.Total IntravenousAnesthesia，Butterworth Heinemann，0xford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[Fulton B.和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。
据进一步的报道，丙泊酚的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药[Reves JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics.In：R.D.Miller等，Eds，Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000]。应用麻醉诱导剂量的丙泊酚的呼吸后果包括气量降低和呼吸暂停，这在高达83％的患者中发生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。还已知诱导剂量的丙泊酚有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的[Reves等见上]。与快速浓注丙泊酚后的血浆浓度峰有关的低血压，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的知觉丧失，这使得丙泊酚只适于简单的治疗。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，并且通常认为由于非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。
除了它用于麻醉的诱导和维持外，丙泊酚还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能已开拓性的用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。丙泊酚也曾作为镇静用于接受成像诊断或放射治疗的儿童。最近的发展是丙泊酚用于患者控制的镇静。这项技更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。
与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，丙泊酚提供相似的或更好的镇静效果[参见Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与丙泊酚相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的丙泊酚制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受，所以丙泊酚用于需要长时间镇静的患者的方法还没有很好地确定。
由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如Cozanitis，D.A.等，Acta Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；以及参见U.S.专利5,496,537和5,288,597]。然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展。
美国专利US6254853中描述了丙泊酚磷酸酯的制备方法，然而此种制备方法对于大生产来说是不适用的。
中国专利申请号2000910040177.3公开了一中丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，此中制备方法中需要用到有毒的有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂；反应过程需要的时间也较长。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种无有毒溶剂污染、收率高、反应时间短、纯度高的制备丙泊酚磷酸酯和其药用盐的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
a.在温度为-15～10℃条件下，将三氯氧磷或三溴氧磷慢慢滴加到吡啶溶液中搅拌反应10分钟～2小时；
b.控制温度在-15～25℃，将丙泊酚慢慢滴加到步骤a的溶液中反应30分钟～5小时；
c.在步骤b的反应液慢慢加入水水解，反应时间10分钟～2小时；
d.慢慢滴加酸调步骤c的溶液的pH值为1～3之间，过滤，得到的固体用水洗涤，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品，将丙泊酚磷酸酯粗品经过重结晶得到丙泊酚磷酸酯精制品。
上述合成步骤化学反应(以三氯溴磷为列)如下：
本发明的丙泊酚磷酸酯药用盐的制备方法是将丙泊酚磷酸酯慢慢加入到碱溶液中，搅拌反应10分钟～2小时，加入乙醇或丙酮，搅拌10分钟～2小时，过滤得丙泊酚磷酸酯药用盐的粗品，经重结晶，烘干得丙泊酚磷酸酯药用盐精制品；或将丙泊酚磷酸酯慢慢用乙醇或丙酮溶解中，慢慢加入碱溶液，10～50℃搅拌反应10分钟～2小时，-15-25℃温度下析晶1～24小时，过滤得丙泊酚磷酸酯药用盐的粗品，经重结晶，烘干得丙泊酚磷酸酯药用盐精制品。
上述步骤a中，所述三氯氧磷或三溴氧磷与吡啶的体积的体积比为1∶1～30，优选1∶5～10。
上述步骤b中，所述丙泊酚的用量为三氯氧磷摩尔比的0.5～1.0，优选0.9～1.0。
上述步骤c中，水解温度为-10℃～60℃，优选-10℃～30℃；
上述步骤d中，重结晶的溶剂为醇-水体系、酮-水体系、或醇-酮-水体系，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇等，酮为丙酮或丁酮等。
本发明的丙泊酚磷酸酯药用盐的制备方法，其特征在于制备丙泊酚磷酸酯单盐时丙泊酚磷酸酯与一元碱摩尔比为1∶1，与二元碱摩尔比为1∶0.5，制备丙泊酚磷酸酯双盐时丙泊酚磷酸酯与一元碱摩尔比为1∶2，与二元碱摩尔比为1∶1。
本发明的丙泊酚磷酸酯药用盐的制备方法，其中所述丙泊酚磷酸酯药用盐为丙泊酚磷酸酯的钠盐、丙泊酚磷酸酯的钾盐或丙泊酚磷酸酯的氨基酸盐；所述重结晶溶剂为醇-水体系、酮-水体系、或醇-酮-水体系，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇等，酮为丙酮或丁酮等。
本发明所提供的磷酸酯的制备方法具有下述优势：
(1)本发明的反应条件温和，操作简便；反应收率可达80％以上。
(2)本发明的反应过程中，不需要加入有毒的二氯甲烷等有机溶剂，更加经济及环保。
(3)本发明制备方法制备出的产品外观好纯度高可达99.5％以上。
具体实施方式：
实施例1：丙泊酚磷酸酯的制备
在反应釜中加入25L吡啶溶液，降温冷却至0℃，慢慢滴加三溴氧磷(3L)；滴毕，0℃搅拌反应1小时，慢慢滴加丙泊酚(5kg)，控制温度不超过10℃，滴毕，室温反应2小时，将反应溶液慢慢加水40L，控制水解温度不超过30℃，水解反应1小时，用盐酸调pH值为1～3，过滤，用水洗涤，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品7.5kg，将粗品用40％的乙醇溶液重结晶，过滤，烘干得丙泊酚磷酸酯精制品7kg，纯度为99.6％(色谱法检测)。
实施例2：丙泊酚磷酸酯的制备
在反应釜中加入25L吡啶溶液，降温冷却至0℃，慢慢滴加三氯氧磷(2.5L)；滴毕，5℃搅拌反应40分钟，慢慢滴加丙泊酚(4.9kg)，控制温度不超过5℃，滴毕，室温反应1.5小时，将反应溶液慢慢加水30L，控制水解温度不超过30℃，水解反应30分钟，用盐酸调pH值为1～3，过滤，用水洗涤，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品7.1kg，将粗品用50％的乙醇溶液重结晶，过滤，烘干得丙泊酚磷酸酯精制品6.5kg，纯度为99.7％。
实施例3：丙泊酚磷酸酯的制备
在反应釜中加入25L吡啶溶液，降温冷却至-15℃，慢慢滴加三氯氧磷(2.5L)；滴毕，5℃搅拌反应30分钟，慢慢滴加丙泊酚(4.9kg)，控制温度不超过5℃，滴毕，室温反应1小时，将反应溶液慢慢加水25L，控制水解温度不超过30℃，水解反应60分钟，用盐酸调pH值为1～3，过滤，用水洗涤，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品7.2kg，将粗品用30％的丙酮溶液重结晶，过滤，烘干得丙泊酚磷酸酯精制品6.6kg，纯度为99.8％。
实施例4：丙泊酚磷酸酯的制备
在反应釜中加入25L吡啶溶液，降温冷却至-15℃，慢慢滴加三氯氧磷(2.5L)；滴毕，5℃搅拌反应30分钟，慢慢滴加丙泊酚(4.9kg)，控制温度不超过5℃，滴毕，室温反应1小时，将反应溶液慢慢加水25L，控制水解温度不超过30℃，水解反应60分钟，用盐酸调pH值为1～3，过滤，用水洗涤，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品7.4kg，将粗品用丙酮∶乙醇∶水＝1∶1∶3的溶液重结晶，过滤，烘干得丙泊酚磷酸酯精制品6.8kg，纯度为99.8％。
实施例5：丙泊酚磷酸酯二钠的制备
将丙泊酚磷酸酯1mol用丙酮溶解滴加40％浓度的氢氧化钠溶液(含氢氧化钠2mol)，10～50℃搅拌反应1小时，冷却析晶，过滤得丙泊酚磷酸酯二钠粗品，将粗品用丙酮∶乙醇∶水＝10∶10∶80的溶液重结晶，过滤得丙泊酚磷酸酯二钠精制品，纯度为99.9％。
实施例6：丙泊酚磷酸酯精氨酸盐的制备
将丙泊酚磷酸酯1mol用丙酮溶解慢慢加入精氨酸2mol，搅拌反应2小时，过滤得丙泊酚磷酸酯精氨酸盐，将粗品用丙酮∶水＝15∶85的溶液重结晶，过滤得丙泊酚磷酸酯精氨酸盐，纯度为99.8％。
实施例7：丙泊酚磷酸酯二钾的制备
将丙泊酚磷酸酯1mol慢慢加入到30％浓度的碳酸钾(含碳酸钾2mol)溶液中，搅拌反应1小时，加入10倍量的丙酮，搅拌1小时，过滤得丙泊酚磷酸酯二钾粗品，将粗品用丙酮∶乙醇∶水＝5∶10∶85的溶液重结晶，过滤得丙泊酚磷酸酯二钾精制品，纯度为99.7％。
实施例8：丙泊酚磷酸酯一钾的制备
将丙泊酚磷酸酯1mol慢慢加入到30％浓度的碳酸钾(含碳酸钾1mol)溶液中，搅拌反应1小时，加入10倍量的丙酮，搅拌1小时，过滤得丙泊酚磷酸酯一钾粗品，将粗品用丙酮∶乙醇∶水＝5∶10∶85的溶液重结晶，过滤得丙泊酚磷酸酯一钾精制品，纯度为99.5％。
Claims (7)
1.一种丙泊酚磷酸酯的制备方法，该方法含有以下步骤：
a.在温度为-15～10℃条件下，将三氯氧磷或三溴氧磷慢慢滴加到吡啶溶液中搅拌反应10分钟～2小时；
b.控制温度在-15～25℃，将丙泊酚慢慢滴加到步骤a的溶液中反应30分钟～5小时；
c.在步骤b的反应液慢慢加入水水解，反应时间10分钟～2小时；
d.慢慢滴加酸调步骤c的溶液的pH值为1～3之间，过滤，得到的固体用水洗涤，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品，将丙泊酚磷酸酯粗品经过重结晶得到丙泊酚磷酸酯精制品。
2.根据权利要求1所述丙泊酚磷酸酯的制备方法，其特征在于步骤a中三氯氧磷或三溴氧磷与吡啶的体积的体积比为1∶1～30。
3.根据权利要求1所述丙泊酚磷酸酯的制备方法，其特征在于步骤b中丙泊酚的用量为三氯氧磷摩尔比的0.5～1.0。
4.根据权利要求1所述丙泊酚磷酸酯的制备方法，其特征在于步骤d中，重结晶的溶剂为醇-水体系、酮-水体系或醇-酮-水体系。
5.丙泊酚磷酸酯药用盐的制备方法，将丙泊酚磷酸酯慢慢加入到碱溶液中，搅拌反应10分钟～2小时，加入乙醇或丙酮，搅拌10分钟～2小时，过滤得丙泊酚磷酸酯药用盐的粗品，经重结晶，烘干得丙泊酚磷酸酯药用盐精制品；或将丙泊酚磷酸酯慢慢用乙醇或丙酮溶解中，慢慢加入碱溶液，10～50℃搅拌反应10分钟～2小时，-15-25℃温度下析晶1～24小时，过滤得丙泊酚磷酸酯药用盐的粗品，经重结晶，烘干得丙泊酚磷酸酯药用盐精制品。
6.根据权利要求5所述丙泊酚磷酸酯药用盐的制备方法，其特征在于制备丙泊酚磷酸酯单盐时丙泊酚磷酸酯与一元碱摩尔比为1∶1，与二元碱摩尔比为1∶0.5，制备丙泊酚磷酸酯双盐时丙泊酚磷酸酯与一元碱摩尔比为1∶2，与二元碱摩尔比为1∶1。
7.根据权利要求5所述丙泊酚磷酸酯药用盐的制备方法，其特征在于重结晶溶剂为醇-水体系、酮-水体系、或醇-酮-水体系。
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