CN102633831A - 甲磷丙泊酚二钠二水合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种甲磷丙泊酚二钠二水合物及其制备方法和用途，具体表现可以不同方式析晶得到多种晶型，可用于制备麻醉的药物。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及甲磷丙泊酚二钠二水合物及其制备方法和用途。
技术背景：
在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点：如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL，Intrduction，history anddevelpment，In：Padfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterwor th Heinemann，Oxford 2000]。
除了镇静剂和麻醉剂的效果外，丙泊酚还有一系列的其它生物学和医学应用。例如，据报道它曾用作止吐药[McCollum JSC等，Anesthesia 43(1988)239]、抗癫痫病药[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]和止痒药[Borgeat等，Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠剂量，即丙泊酚达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫痫活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已经报道短时间静脉内注射低于麻醉剂量的丙泊酚在治疗难治的偏头痛和非偏头痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，40(2000)224-230]。已进一步推测丙泊酚可以用作抗焦虑药[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神经保护药[Velly等，Anesthesiology 99(2003)368-75]和肌肉松弛药[O’Shea等，J.Neurosci.24(2004)2322-7]，并且由于它在生物体系内具有抗氧化性能，因而可进一步用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤。这些病症被认为同活性氧的产生有关，因此能用抗氧化剂来治疗。例如，参见Hendler等的美国专利6,254,853。
丙泊酚典型地配制成水包油乳剂用于临床应用。该制剂具有有限的保存期，并且对细菌和真菌污染敏感，所述细菌和真菌污染导致术后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995)147]。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染。
丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[Dolin SJ，Drugs and pharmacology，In：N.Padfield，Ed.Total IntravenousAnesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[Fulton B.和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。
据进一步的报道，丙泊酚的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药[Reves JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics.In：R.D.Miller等，Eds，Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000]。应用麻醉诱导剂量的丙泊酚的呼吸后果包括气量降低和呼吸暂停，这在高达83％的患者中发生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。还已知诱导剂量的丙泊酚有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的[Reves等见上]。与快速浓注丙泊酚后的血浆浓度峰有关的低血压，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的知觉丧失，这使得丙泊酚只适于简单的治疗。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，并且通常认为由于非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。
除了它用于麻醉的诱导和维持外，丙泊酚还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能已开拓性的用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。丙泊酚也曾作为镇静用于接受成像诊断或放射治疗的儿童。最近的发展是丙泊酚用于患者控制的镇静。这项技更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。
与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，丙泊酚提供相似的或更好的镇静效果[参见Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与丙泊酚相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的丙泊酚制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受，所以丙泊酚用于需要长时间镇静的患者的方法还没有很好地确定。
由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如Cozanitis，D.A.等，Acta Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；以及参见U.S.专利5,496,537和5,288,597]。然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展。
中国专利CN101792462A描述了丙泊酚磷酸酯及其药用的盐。本发明人在此基础上做了进一步的研究获得甲磷丙泊酚二钠二水合物及其多种有实际应用价值的晶型。
发明内容：
本发明的目的在于提供甲磷丙泊酚二钠二水合物及其制备方法及用途，该水合物不仅易吸收、纯度高、稳定性好，并且能实现工业化生产。
本发明的另一目的提供一种甲磷丙泊酚二水合物的药物组合物及其用途。
本发明的再一目的提供了两种新的晶型的甲磷丙泊酚二钠二水合物。
甲磷丙泊酚二钠二水合物的结构式如下所示：
甲磷丙泊酚二钠二水合物的制备方法是：向装有甲磷丙泊酚二钠粗品的容器中，加入6～20L/Kg量甲醇∶异丙醇∶水的溶剂，搅拌升温至40℃～70℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于0℃～15℃放置结晶8小时～24小时，过滤，所得固体用丙酮洗涤，晾干后，加入2～20倍量的重结晶溶剂，搅拌升温至40℃～80℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液析晶，过滤，所得固体甲磷丙泊酚二水合物。
上述甲磷丙泊酚二钠二水合物的制备方法中所述重结晶溶剂为甲醇∶异丙醇的混合溶剂、甲醇∶丙酮的混合溶剂、甲醇∶乙醇的混合溶剂、乙醇∶异丙醇或乙醇，优选乙醇为结晶溶剂。上述所述的甲醇、异丙醇、丙酮或乙醇溶剂中的含水量不得过1％。
本发明人在制备甲磷丙泊酚二钠二水合物的过程中另人惊奇的发现甲磷丙泊酚二钠二水合物可以以两中晶型存在，一种是晶型A，另一种是晶型B。
晶型A的制备方法是：甲磷丙泊酚二钠二水合物的制备方法是：向装有甲磷丙泊酚二钠粗品的容器中，加入6～20L/Kg量甲醇∶异丙醇∶水＝10∶85∶15的溶剂，搅拌升温至40℃～70℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于0℃～15℃放置结晶8小时～24小时，过滤，所得固体用丙酮洗涤，晾干后，加入6～20倍量的乙醇∶异丙醇＝1∶1，搅拌升温至40℃～80℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液快速冷却下搅拌析晶，过滤，得甲磷丙泊酚二钠二水合物的晶型A固体。
晶型A的粉末X-衍射特征如表1所示
表1：晶型A粉末X-衍射参数
晶型B的制备方法是：甲磷丙泊酚二钠二水合物的制备方法是：向装有甲磷丙泊酚二钠粗品的容器中，加入6～20L/Kg量甲醇∶异丙醇∶水＝10∶85∶15的溶剂，搅拌升温至40℃～70℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于0℃～15℃放置结晶8小时～24小时，过滤，所得固体用丙酮洗涤，晾干后，加入4-10倍量的乙醇，搅拌升温至40℃～80℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却析晶，过滤，得柱状甲磷丙泊酚二钠二水合物的晶型B固体。
晶型B的特征如表2所示
表2：晶型B粉末X-衍射参数
本发明提供的甲磷丙泊酚二钠二水合物药物组合物中甲磷丙泊酚二钠二水合物重量含量为0.01-99％，其中优选每单位制剂(如每片、每瓶、每袋)含有甲磷丙泊酚二钠二水合物50mg-3000mg，优选100mg-1500mg，更优选250mg-1000mg。
本发明的甲磷丙泊酚二钠二水合物的药物组合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉或鼻腔等。
本发明的甲磷丙泊酚二钠二水合物的药物组合物给药途径可为静脉形式给药。注射包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射或穴位注射等。
给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。
本发明的甲磷丙泊酚二钠二水合物输液制剂及针剂的制备方法是将甲磷丙泊酚二钠二水合物和注射用水混合，或者与静脉可接受的辅料，如渗透压调节剂、pH调节剂混合后，再与注射用水混合，通过以下几个步骤实现得到：
a.将甲磷丙泊酚二钠二水合物加注射用水溶解，加或不加药物可接受的载体混合。
b.调pH值；
c.过滤；
d.灌封；
e.灭菌。
所述pH调节剂选自有机酸或无机酸如盐酸、硫酸、乳酸、磷酸、枸橼酸、氨基酸等。
甲磷丙泊酚二钠二水合物冻干粉针的制备方法含有以下几步：
a.甲磷丙泊酚二水合物加注射用水溶解，加或不加支架剂或稳定剂；
b.调pH值；
c.除热原；
d.除菌；
e.灌封；
f.冻干。
所述支架剂选择药学上可接受的支架剂，优选葡萄糖、氯化钠、乳糖、水解明胶、甘露醇、氨基酸等或他们的组合物。
所述的pH值调节剂有机酸、无机酸或酸性缓冲盐体系，如盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、氨基酸、醋酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲体系。
本发明的甲磷丙泊酚二钠二水合物较之其无水合物保持了其水溶性，且由于低吸湿性具有出乎意料的改善的可处理性，这使其可用于口服以及胃肠外给药。
此外甲磷丙泊酚二钠二水合物在制备和压制(压缩行为)中较之无水合物显示粗改善的可处理性，从而适用于固体制剂。
甲磷丙泊酚二钠二水合物还表现出更好的固态稳定性。这里的固态稳定性指在环境和/或加速储存条件下的API稳定性。例如，甲磷丙泊酚二钠二水合物较之无水合物具有更低的吸湿性。
本发明的甲磷丙泊酚二钠二水合物的组合物可用于制备麻醉的药物，用作手术中的麻醉剂。
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于实施例的范围。
说明书附图：
附图1：甲磷丙泊酚二钠二水合物空间结构
附图2：甲磷丙泊酚二钠二水合物晶型A粉末X衍射图
附图3：甲磷丙泊酚二钠二水合物晶型B粉末X衍射图
具体实施方式：
实施例1：甲磷丙泊酚二钠二水合物的制备
甲磷丙泊酚二钠300g投入到容器中，加入3300ml的甲醇∶异丙醇∶水＝10∶85∶10，搅拌升温至60℃，保温搅拌20分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于5℃放置结晶8小时，过滤，所得固体用6倍量99.8％的乙醇重结晶，滤液冷却至室温后于0℃放置结晶15小时，过滤，烘干得甲磷丙泊酚二钠二水合物212g(晶型为B)。
选取好的晶体做单晶分析测的数据如下：
元素配比C13 H23 Na2 O7P
空间结构见附图1
单胞结构参数：
Volume 1709.0(5)A^3
a＝19.758(5)A alpha＝90deg.
b＝5.7548(14)A beta＝103.125(4)deg.
c＝15.416(4)A gamma＝90deg.
X粉末衍射图见附图3
水分测定数据：9.9％
有关物质：0.02％(归一化法计)
含量测定：99.87％
实施例2：甲磷丙泊酚二钠二水合物的制备
甲磷丙泊酚二钠300g投入到容器中，加入3300ml的甲醇∶异丙醇∶水＝10∶80∶10，搅拌升温至60℃，保温搅拌20分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于5℃放置结晶8小时，过滤，加入10倍量的乙醇∶异丙醇＝1∶1，搅拌升温至40℃～80℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液快速冷却下搅拌析晶，过滤，烘干得甲磷丙泊酚二钠二水合物的晶型A固体。
水分测定数据：9.6％
有关物质：0.08％(归一化法计)
含量测定：99.92％
X粉末衍射图见附图2
实施例3：注射用甲磷丙泊酚二钠二水合物的制备
在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的甲磷丙泊酚二钠二水合物，搅拌使溶解，慢慢加入枸橼酸，调pH为9.1，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-45℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分小于8％％，压塞，轧盖。
实施例4：甲磷丙泊酚二钠二水合物注射液的制备
在配液容器中加入4500ml的注射用水，加入准确处方量的甲磷丙泊酚二钠二水合物，搅拌使溶解，慢慢加入枸橼酸，调pH为8.8，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量灌封。
实施例5：甲磷丙泊酚二钠二水合物注射液的制备
称取处方量的甲磷丙泊酚二钠二水合物、碳酸氢钠和碳酸钠，加注射用水29L，搅拌；用枸橼酸调pH为8.86，补加水至全量，向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤，冲氮气，灌封于30ml玻璃输液瓶中，121℃流动蒸汽灭菌8分钟，即得甲磷丙泊酚二钠二水合物注射液。
实施例6：：甲磷丙泊酚二钠二水合物片的制备方法
处方：
制法：配制4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取20g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取60g淀粉和处方量的甲磷丙泊酚二钠二水合物、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬酯酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。
实施例7：丙泊酚磷酸二钠二水合物在试验犬外科手术中的效果实验：
方法：13只实验犬全部做开腹腔外科手术。术前24小禁食水。皮肤清洁处理，腹部备皮。静脉滴注丙泊酚磷酸二钠二水合物30mg/kg的量，麻醉起效后呼吸减慢，肢体活动逐渐减少乃至消失，眼球固定与角膜反射迟钝至逐渐消失。迅速进行气管插管。
麻醉效果评价指标：注射后观察动物的肢体动作、疼痛反射和眼部情况等，了解麻醉深度，记录麻醉起效时间、单次剂量麻醉维持时间、重复剂量维持时间、重复次数及动物在试验中的死亡情况等麻醉效果的评价指标。
统计学分析：采用SPSS13.0软件对数据进行分析。
结果：13只实验犬(体重18.5±2.1kg)，均采用丙泊酚磷酸二钠二水合物麻醉，进行开腹术和胆道周围进行局部手术。起效时间(31±5)s，首次剂量维持时间(16.3±3.5)分钟，手术时间(22.1±15.9)分钟，重复给药3.7次，重复剂量维持时间(12.1±2.5)分钟。手术中实验犬无牵拉反应，肌肉松弛度满意，麻醉效果平稳，无心跳停止等麻醉紧急情况出现。术后苏醒时间5-15分钟，苏醒后试验犬无不良反应，精神状态良好，马上恢复自主呼吸和自主活动，存活率100％。实验犬后存活时间均达到实验要求。
实施例8：甲磷丙泊酚二钠二水合物与甲磷丙泊酚二钠无水合物长期稳定性研究长期留样试验结果
实施例9：甲磷丙泊酚二钠二水合物与甲磷丙泊酚二钠无水合物可压性比较研究
分别取甲磷丙泊酚二钠二水合物与甲磷丙泊酚二钠无水合物细粉，置适宜模具中，同等压力(30kgf)压制成片，取两种片子，考察硬度，甲磷丙泊酚二钠二水合物压制所得片硬度为8.2kgf，甲磷丙泊酚二钠无水合物压制所得片硬度为2.1kgf。甲磷丙泊酚二钠二水合物可压性能优于其无水物良好。
实施例10：晶型A与晶型B的比较
通过测定两种晶型的粉末X-衍射参数，两种晶型的晶面距，2θ角及相对强度参数存在明显差异，见表1，2及附图2，3。
Claims (10)
1.甲磷丙泊酚二钠二水合物或其多晶型，所述甲磷丙泊酚二钠二水合物的化学结构式如下所示：
2.一种甲磷丙泊酚二钠二水合物的晶型A，所述晶型A的特征为
3.一种甲磷丙泊酚二钠二水合物的晶型B，所述晶型B的特征为
4.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有的活性成份为权利要求1所述的甲磷丙泊酚二钠二水合物或其多晶型，重量含量为0.01～99％。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物为非肠道给药制剂。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服给药制剂。
7.根据权利要求4所述药物组合物在制备麻醉药物的应用。
8.一种制备甲磷丙泊酚二钠二水合物的制备方法是：向装有甲磷丙泊酚二钠粗品的容器中，加入6～20L/Kg量甲醇∶异丙醇∶水的溶剂，搅拌升温至40℃～70℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于0℃～15℃放置结晶8小时～24小时，过滤，所得固体用丙酮洗涤，晾干后，加入2～20倍量的重结晶溶剂，搅拌升温至40℃～80℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液析晶，过滤，所得固体甲磷丙泊酚二水合物。
9.一种制备甲磷丙泊酚二钠二水合物晶型A的制备方法是：向装有甲磷丙泊酚二钠粗品的容器中，加入6～20L/Kg量甲醇∶异丙醇∶水＝10∶85∶15的溶剂，搅拌升温至40℃～70℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于0℃～15℃放置结晶8小时～24小时，过滤，所得固体用丙酮洗涤，晾干后，加入6～20倍量的乙醇∶异丙醇＝1∶1，搅拌升温至40℃～80℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液快速冷却下搅拌析晶，过滤，得甲磷丙泊酚二钠二水合物的晶型A固体。
10.一种制备甲磷丙泊酚二钠二水合物晶型B的制备方法是：向装有甲磷丙泊酚二钠粗品的容器中，加入6～20L/Kg量甲醇∶异丙醇∶水＝10∶85∶15的溶剂，搅拌升温至40℃～70℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于0℃～15℃放置结晶8小时～24小时，过滤，所得固体用丙酮洗涤，晾干后，加入4～10倍量的乙醇，搅拌升温至40℃～80℃，保温搅拌5分钟～30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却析晶，过滤，得柱状甲磷丙泊酚二钠二水合物的晶型B固体。
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| CN1671395A (zh) * | 2001-12-21 | 2005-09-21 | 吉尔福德药物有限公司 | 用于制备醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法 |
| CN101845057A (zh) * | 2009-03-27 | 2010-09-29 | 四川大学 | 取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物及制备方法 |
| CN102351895A (zh) * | 2011-08-08 | 2012-02-15 | 陕西合成药业有限公司 | 甲磷丙泊酚二钠水合物及其制备方法和用途 |
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2011
- 2011-08-08 CN CN2011102263794A patent/CN102351895A/zh active Pending
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2012
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Patent Citations (3)
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