CN102382133A - 一种磷丙泊酚钠的制备及纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种磷丙泊酚钠的制备和纯化方法，是将丙泊酚在碘化物的催化作用下和氯溴甲烷生成O-氯甲基2，6二异丙基苯酚；O-氯甲基2，6二异丙基苯酚和烷基胺磷酸盐在碘化钾的作用下生成水溶性的磷丙泊酚钠，成为丙泊酚的前药。磷丙泊酚钠在合适的溶剂中纯化，得到纯度很高的磷丙泊酚钠。该合成步骤简单，加入的催化剂缩短反应时间，节省溶剂，反应条件温和，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种磷丙泊酚钠的制备及纯化方法。
技术背景：
在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点：如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL，Intrduction，history anddevelpment，In：Padfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。
除了镇静剂和麻醉剂的效果外，丙泊酚还有一系列的其它生物学和医学应用。例如，据报道它曾用作止吐药[McCollum JSC等，Anesthesia43(1988)239]、抗癫痫病药[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]和止痒药[Borgeat等，Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠剂量，即丙泊酚达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫痫活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已经报道短时间静脉内注射低于麻醉剂量的丙泊酚在治疗难治的偏头痛和非偏头痛方面十分有效[KruszJC等，Headache，40(2000)224-230]。已进一步推测丙泊酚可以用作抗焦虑药[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神经保护药[Velly等，Anesthesiology 99(2003)368-75]和肌肉松弛药[0’Shea等，J.Neurosci.24(2004)2322-7]，并且由于它在生物体系内具有抗氧化性能，因而可进一步用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤。这些病症被认为同活性氧的产生有关，因此能用抗氧化剂来治疗。例如，参见Hendler等的美国专利6,254,853。
丙泊酚典型地配制成水包油乳剂用于临床应用。该制剂具有有限的保存期，并且对细菌和真菌污染敏感，所述细菌和真菌污染导致术后感染[BennettSN等，N Engl J Med 333(1995)147]。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染。
丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[Dolin SJ，Drugs and pharmacology，In：N.Padfield，Ed.TotalIntravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[Fulton B.和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。
据进一步的报道，丙泊酚的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药[Reves JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics.In：R.D.Miller等，Eds，Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000]。应用麻醉诱导剂量的丙泊酚的呼吸后果包括气量降低和呼吸暂停，这在高达83％的患者中发生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。还已知诱导剂量的丙泊酚有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的[Reves等见上]。与快速浓注丙泊酚后的血浆浓度峰有关的低血压，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的知觉丧失，这使得丙泊酚只适于简单的治疗。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，并且通常认为由于非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。
除了它用于麻醉的诱导和维持外，丙泊酚还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能已开拓性的用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。丙泊酚也曾作为镇静用于接受成像诊断或放射治疗的儿童。最近的发展是丙泊酚用于患者控制的镇静。这项技更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。
与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，丙泊酚提供相似的或更好的镇静效果[参见Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与丙泊酚相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的丙泊酚制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受，所以丙泊酚用于需要长时间镇静的患者的方法还没有很好地确定。
由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如Cozanitis，D.A.等，Acta Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；以及参见U.S.专利5,496,537和5,288,597]。然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展。
美国专利US6204257中描述了一些丙泊酚的水溶性前药，但其制备过程复杂，合成成本高，并不适用于大生产；CN101367834A合成步骤简单，此反应容易进行，但丙泊酚和氯溴甲烷在四氢呋喃中反应所使用的氯溴甲烷的量为丙泊酚摩尔量的至少10倍甚至30倍量，而我们将反应的溶剂量减少至氯溴甲烷的量为丙泊酚摩尔量不超过10倍，大大节省了溶剂量。反应中加入碘化物催化反应，使反应更能快速进行，加快反应时间。在从O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚合成磷丙泊酚钠，所使用的为烷基胺磷酸盐，避免使用有刺激性气味的三乙胺，保护人体健康，且加入烷基胺磷酸盐的量也低于CN101367834A专利所述的三乙胺和磷酸的量，综上所述我们发明的合成方法更适合工业大生产，溶剂可以回收套用，降低生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和，容易操作，生产成本低，适用于工业化生产的磷丙泊酚钠的制备方法。
本发明是通过如下技术来实现的：
本方法是步骤是：
1、在反应釜中加入丙泊酚1kg、5.6L四氢呋喃、氯溴甲烷5.8kg、氢氧化钠450g和9g碘化钾，搅拌升温至65～75℃反应，约反应2小时后反应结束，反应液降温至室温，过滤反应液，60℃减压蒸除溶剂，残余物在70Pa80℃条件下蒸馏，并收集馏分，得淡黄色油状物，O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚924g。
更具体的说上述步骤中反应所加入的有机溶剂为：四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜中的一种或几种，优选四氢呋喃。溶剂加入量(V)为丙泊酚加入量(W)的2～15倍；
该步反应用到的缚酸剂为金属氢氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等，其用量为丙泊酚摩尔量的0.5～5倍，优选2倍。
反应中与丙泊酚上的酚羟基反应的二卤代烷包括氯溴甲烷、溴碘甲烷、二碘甲烷，其用量为丙泊酚摩尔量的2～10倍，优选8倍量。
该反应中采用碘化钾作为反应催化剂，实验证明，加入催化剂后能明显减少卤代甲烷的用量及反应时间，能有效降低生产成本并减少污染。所用的催化剂可为碘化钾、碘化银、碘化钠、碘化亚酮、碘粒中的一种或几种，优选碘化钾、碘化钠。其加入量为原料摩尔数的0.001～0.1倍。
上述反应温度在30℃与85℃之间，优选65～75℃。
2、取12L乙腈，加入反应釜，再加入三乙胺磷酸盐2.5kg，加热搅拌至固体完全溶解，取9g碘化钾加入反应釜中，然后慢慢加入900g O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚，加热至65～75℃反应，反应结束后，60℃减压蒸除溶剂，残余物中加入5L水，搅拌，用盐酸调pH至1.5，然后用15L的乙酸乙酯萃取水层，再用饱和氯化钠(5L×2)洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，干燥结束后60℃减压蒸除乙酸乙酯后，加入4L无水乙醇，用饱和氢氧化钠调pH至7.5，继续搅拌有大量固体生成，过滤，固体用适量的丙酮洗涤，烘干后得白色固体726g，即磷丙泊酚钠粗品。
该步反应所加入的有机溶剂为：乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选乙腈、四氢呋喃，其加入量(V)为O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚加入量(W)的6～40倍。烷基胺磷酸盐包括三乙胺磷酸盐、二乙胺磷酸盐、乙二胺磷酸盐、二异丙基乙基胺磷酸盐等，其加入量为O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚摩尔量的1～10倍，优选3倍。
该步骤中使用碘化钾作为反应催化剂，所用的催化剂可为碘化钾、碘化银、碘化钠、碘化亚酮、碘粒中一种或几种，优选碘化钾、碘化钠。其加入量为原料摩尔数的0.001～0.1倍。
上述反应温度在30℃与85℃之间，优选65～75℃。
上述步骤中用到的萃取溶剂可为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚中的一种或几种。
特别说明的是，上述反应结束后除去溶剂，加入适量的水，用盐酸调pH至1.5，然后用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，向残余物中加入乙醇适量，用饱和氢氧化钠调pH至7.5，有大量固体析出，过滤，用丙酮洗涤。
上述处理步骤中调pH所用的酸为乙酸、硫酸、盐酸或磷酸中的一种或几种。pH调节为1～2.5。
上述处理步骤中调pH所用的碱为无机碱的一种或几种，优选氢氧化钠、氢氧化钾，pH调节为7.0～9.0。
上述处理步骤中用于溶解蒸除乙酸乙酯的残留物的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种。
3、将700g磷丙泊酚钠粗品置10L反应瓶中，加入7.7L 90％异丙醇水溶液于60℃左右溶解上述固体，待溶液溶清后加入0.5％的药用炭搅拌20min，过滤，滤液搅拌析晶，过滤即得。所得固体在35～50℃减压干燥，得磷丙泊酚钠精制品614g。
上述重结晶步骤中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种。加入量为磷丙泊酚钠的4～15(W/V)倍。
上述重结晶步骤中加水量为有机溶剂加入量的0.01～1倍。
上述重结晶步骤中加入药用炭的量(W)为溶剂(V)的0.01～1％
本发明操作简单，成本低，产率高，反应条件温和，适合工业化生产磷丙泊酚钠的制备路线。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
具体实施方式：
实施例1：磷丙泊酚钠的制备
a、在500ml反应瓶中加入丙泊酚20g、四氢呋喃200ml、氯溴甲烷115g、氢氧化钠10g、碘化钾20mg，搅拌升温至70℃反应，反应结束后50℃减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚18g。
b、取200ml乙腈，加入反应瓶中，再加入三乙胺磷酸盐35g，加热搅拌至固体完全溶解，取60mg碘化钠加入反应釜中，然后慢慢加入15g O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚，加热至70℃反应，反应结束后，60℃减压蒸除溶剂，残余物中加入100ml水，搅拌滴加盐酸调pH至1.5后，用乙酸乙酯萃取水层，再用饱和氯化钠洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，干燥结束后60℃减压蒸除乙酸乙酯后，加入80ml无水乙醇，用饱和氢氧化钠调无水乙醇溶液pH至7.5，有大量固体析出，过滤，固体用适量的丙酮洗涤，烘干后得白色固体16g，即磷丙泊酚钠粗品。
实施例2：磷丙泊酚钠的制备
a、在10L反应釜中加入丙泊酚1kg、四氢呋喃6.0L、氯溴甲烷5.5kg、氢氧化钠400g、碘化钾2.6g，搅拌升温至65～70℃反应，反应结束后50℃减压蒸除溶剂，残余物在70Pa80℃条件下粗蒸，的淡黄色油状物0.91kgO-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚。
b、取10L乙腈，加入反应釜，再加入三乙胺磷酸盐3.0kg，加热搅拌至固体完全溶解，取5g碘化钾加入反应釜中，然后慢慢加入900g O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚，加热至60℃反应，反应结束后，60℃减压蒸除溶剂，残余物中加入3L水，搅拌过程中滴加盐酸调pH至1.5后，用20L的乙酸乙酯萃取水层，再用饱和氯化钠(3L×2)洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，干燥结束后60℃减压蒸除乙酸乙酯后，加入3L无水乙醇，用饱和氢氧化钠调无水乙醇溶液pH至7.5，搅拌有大量固体生成，过滤，固体用适量的丙酮洗涤，烘干后得白色固体714g，即磷丙泊酚钠粗品。
实施例3：磷丙泊酚钠的制备
a、在5L反应釜中加入丙泊酚500g、乙腈8.0L、氯溴甲烷5.0kg、氢氧化钾500g，搅拌升温至65℃反应，反应结束后60℃减压蒸除溶剂，残余物精馏，得淡黄色油状物O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚0.411kg。
b、取5L乙腈，加入反应釜，再加入二乙胺磷酸盐2.0kg，加热搅拌至固体完全溶解，取5g碘化钾加入反应釜中，然后慢慢加入400g O-氯甲基2，6-二异丙基苯酚，加热至70℃反应，反应结束后，60℃减压蒸除溶剂，残余物中加入4L水，搅拌中滴加盐酸调pH至1.5后，用18L的甲基叔丁基醚萃取水层，再用饱和氯化钠(2L×2)洗涤甲基叔丁基醚层，无水硫酸钠干燥，干燥结束后45℃减压蒸除甲基叔丁基醚后，加入2.5L丙酮，用饱和氢氧化钠调丙酮pH至7.5，搅拌有大量固体生成，过滤，固体用适量的丙酮洗涤，减压烘干后得白色固体428g，即磷丙泊酚钠粗品。
实施例4：磷丙泊酚钠的制备
a、在1000ml反应瓶中加入丙泊酚50g、乙腈450ml、氯碘甲烷240g、氢氧化钠16g，搅拌升温至60℃反应，反应结束后50℃减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚38g。
b、取500ml乙腈，加入反应瓶中，再加入三乙胺磷酸盐80g，加热搅拌至固体完全溶解，取60mg碘化钠加入反应釜中，然后慢慢加入30g O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚，加热至65℃反应，反应结束后，60℃减压蒸除溶剂，残余物中加入100ml水，搅拌滴加乙酸调pH至1.5后，用甲苯萃取水层，再用饱和氯化钠洗涤甲苯层，无水硫酸钠干燥，干燥结束后80℃减压蒸除甲苯后，加入100ml丙酮，用饱和氢氧化钠调丙酮溶液pH至7.5，有大量固体析出，过滤，固体用适量的丙酮洗涤，烘干后得白色固体31g，即磷丙泊酚钠粗品。
实施例5：磷丙泊酚钠的纯化
取磷丙泊酚钠粗品18g，用20％丙酮水溶液200ml，在60℃左右溶解上述固体，待溶液溶清后加入0.5％的药用炭搅拌10min，过滤除去药用炭，搅拌析晶，过滤即得白色固体，用丙酮洗涤白色固体。所得固体在45～50℃减压干燥24小时，得类白色固体11g。
实施例6：磷丙泊酚钠的纯化
取磷丙泊酚钠粗品1kg进行重结晶，用10％异丙醇水溶液11L，在60℃左右溶解上述固体，待溶液溶清后，搅拌析晶，过滤即得白色固体，用无水乙醇洗涤白色固体。所得固体在45～50℃减压干燥24小时，得类白色固体887g。
实施例7：磷丙泊酚钠的纯化
取磷丙泊酚钠粗品500g，用95％乙醇水溶液4.5L，在70℃左右溶解上述固体，待溶液溶清后加入0.5％的药用炭搅拌20min，过滤除去药用炭，搅拌析晶，过滤即得白色固体，用丙酮洗涤白色固体。所得固体在45～50℃减压干燥20小时，得类白色固体455g。
Claims (10)
1.一种磷丙泊酚钠的制备及纯化方法，其特征在于丙泊酚通过先与氯溴甲烷在碘化物的催化作用下反应制成O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚，O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚再进一步与烷基胺磷酸盐在碘化钾的作用下反应制成磷丙泊酚钠，用适当的有机溶剂重结晶磷丙泊酚钠，得磷丙泊酚钠精制品。
2.如权利要求1所述制备方法，其制备O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚是通过如下步骤：在反应釜中加入丙泊酚、氯溴甲烷、四氢呋喃、氢氧化钠、少量碘化钾，搅拌升温至30℃～90℃反应，反应约1～3小时反应结束，减压蒸除溶剂，得黄色油状物即O-氯甲基2，6-二异丙基苯酚。
3.如权利要求1所述制备方法，其制备磷丙泊酚钠是通过如下步骤：取乙腈加入反应釜中，再加入三乙胺磷酸盐，加热搅拌，取少许碘化钾加入反应釜中，滴加O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚，30℃～90℃反应1～3个小时，蒸除溶剂，加入适量的水，用酸调pH至1.5左右，然后用有机溶剂萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，加入适量的醇和酮有机溶剂，用饱和氢氧化钠调pH至7.5，析出固体过滤，丙酮洗涤，得磷丙泊酚钠粗品。
4.如权利要求1所述纯化方法，其精制过程是通过如下方法达到：取磷丙泊酚钠粗品，加入80～95％乙醇溶液在40℃～60℃左右溶解上述固体，待溶液溶清后加入药用炭搅拌，过滤，搅拌析晶，搅拌析出固体，过滤，用丙酮洗涤，即得。所得固体在35～50℃减压干燥，得磷丙泊酚钠精制品。
5.如权利要求1、2所述制备方法，其特征在于反应溶剂为：四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜。加入量(V)为丙泊酚加入量(W)的2～15倍。
6.如权利要求1、3所述制备方法，其特征在于反应溶剂为：乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃，其加入量(V)O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚加入量(W)的6～40倍。
7.如权利要求2、3所述制备方法，其特征在于所用到的催化剂为碘化钾、碘化银、碘化钠、碘化亚酮、碘粒，其加入量为丙泊酚和O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚加入摩尔数的0.001～0.1倍。
8.如权利要求2所述制备方法，其特征在于所用到的缚酸剂可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，加入量为丙泊酚摩尔比的0.5～5倍。
9.如权利要求2所述制备方法，其特征在于反应加入的卤代甲烷，可以是氯碘甲烷，二碘甲烷，氯溴甲烷，反应加入的卤代甲烷的量为丙泊酚摩尔比的2～10倍量。
10.如权利要求3所述制备方法，其特征在于用到了烷基胺磷酸盐，可以是三乙胺磷酸盐、二乙胺磷酸盐、乙二胺磷酸盐、二异丙基乙基胺磷酸盐，加入量为O-氯甲基2，6-二异丙基苯酚摩尔比的1～10倍。
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