CN115504972A - 异恶唑类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类通式(I)所示的新型异恶唑类FXR激动剂、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备预防或/和治疗FXR相关疾病的药物用途。所述的异恶唑类衍生物具有优异的FXR激动活性和安全性，具有广阔的应用前景。

Description

异恶唑类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新的异恶唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗FXR相关疾病的药物中的用途。本发明中涉及的衍生物结构在该领域中具有独特性和新颖性。
背景技术
类法尼醇X受体(FXR，NR1H-4)主要表达于肝、食道、胃、十二指肠、小肠、结肠等，胆汁酸如鹅脱氧胆酸(CDCA)或其牛磺酸或甘氨酸酰胺偶联物是其内源性配体。胆汁酸与FXR结合后激活FXR，通过与视黄醇类X受体(RXR)的异二聚体复合物来控制多种基因的表达，包括在肝脏和循环中参与胆汁酸、胆固醇、三酸甘油酯、脂蛋白动态平衡的基因表达。FXR的激活可以抑制胆酸的合成，这种作用可以通过两个互相补充的机制进行。在肝脏中，当胆汁酸水平过高时，胆汁酸能够作为生理配体与FXR结合，刺激SHP的表达，而SHP能够与LRH-1或者LXPα形成二聚体从而使这两个转录调控因子失活，进而抑制CYP7α1的基因转录，减少CYP7α1蛋白的表达。作为胆固醇合成的限速酶，CYP7α1表达量的降低可以减少体内肌固醇的合成，进而使胆汁酸的合成减少。在小肠组织中，FXR的激活可以诱导内分泌荷尔蒙FGF19的转录表达，FGF19分泌之后能够进入门脉循环，进而结合到肝脏上的FGFR4受体上，FGF9与FGFR4的结合又能够激活肝脏中的MAPK信号通路，导致CYP7α1蛋白表达的下调，从而通过另一条路径减少胆汁酸的合成。另外FXR与胆汁酸结合之后还能够诱导BABP的转录表达，增强胆汁的重吸收、增强胆汁酸的肝肠循环。FXR还可以调控胆汁酸运载体MRP2和胆盐输出泵BSEP的表达，促进胆汁输出，抑制胆汁摄入。通过这一系列的作用，FXR的激活可以调控胆酸的合成、转运与代谢，减少胆汁酸在肝脏的淤积，减轻肝脏负担减少脂肪肝的发生。另外，FXR激活之后能够抑制肝脏中涉及脂肪生成和甘油三脂合成的关键基因(如SREBP-1c等)的表达、调节外周组织中胰岛素的敏感性，从而降低甘油三脂和血糖水平。此外，FXR还被证明调节超出代谢的复杂生物流程，如肝再生或肠屏障的完整性。FXR还对肠和肝脏的免疫系统有控制，有一定的抗炎作用。因此，FXR激动剂对非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、糖脂代谢综合征、胆汁淤积性肝病等均有潜在的治疗作用。
奥贝胆酸(Obeticholic Acid)是一种比内源性配体CDCA活性更高的FXR受体激动剂，在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的IIa期临床研究中显示出对胰岛素敏感性有显著改善以及其他代谢方面的有益作用(Gastroenterology，2013，145，574-582)，奥贝胆酸的IIb期研究显示72周的治疗对非酒精性肝炎(NASH)的组织病理学的改进也有益。III期临床研究显示，奥贝胆酸可以改善肝纤维化、脂肪性肝炎的组织学特征以及肝脏的生化指标(Journal of Hepatology.2019，70).在治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)方面，奥贝胆酸于2016年5月获美国FDA批准上市，于2016年12月获欧盟批准上市。然而，奥贝胆酸作为胆酸类FXR激动剂，具有明显的安全性缺陷，如临床研究中发现奥贝胆酸具有严重的瘙痒、肝毒性、心血管风险等副作用，极大地限制了奥贝胆酸的应用。现有文献表明，非胆酸类FXR激动剂可能降低毒副作用，因此，开发全新结构类型的非胆酸类FXR激动剂是该领域研究热点。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和未满足的临床需求，本发明的目的是提供一类全新结构的FXR激动剂及其应用，为预防或/和治疗FXR相关疾病提供一类新的潜在药物。
本发明所述的异恶唑类FXR激动剂，是含有有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure BSA0000245472110000021
其中：
R1和R2各自独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R3选自环丙基、异丙基；
R4选自以下任一结构：
Figure BSA0000245472110000022
更优选的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
R1和R2各自独立选自氢、氯、三氟甲基、三氟甲氧基；
R3选自环丙基、异丙基；
R4选自以下任一结构：
Figure BSA0000245472110000023
更优选的本发明化合物包括，但不限于：
Figure BSA0000245472110000031
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所述化合物或其可药用的盐及适当的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明涉及的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备治疗FXR相关疾病的药物中的用途。
本发明同时涉及所述化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备预防或/和治疗胆汁淤积性肝病、药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、胆石症、胆囊炎、炎症性肠病、糖尿病、肥胖症、高血脂及动脉粥样硬化中至少一种疾病的药物中的用途。
发明的详细说明
除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
本文中所示的任何通式或结构，包括通式(I)的化合物在内，还意在表示所述化合物的未标记形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的分子式所示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。本发明的化合物中可包含的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，在本发明的化合物中，未明确指明为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当明确以“H”或“氢”标明某位置时，应理解为该位置为其同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明确标明氘(D)的任何原子意在表示氘。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
附图说明
图1：肝切片HE染色结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出各种变化均应在本申请权利要求的保护范围之内。
实施例1
4-{1-[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲基]哌啶-4-甲氧基}苯甲酸(I-1)
Figure BSA0000245472110000041
第一步
2，6-二氯苯甲醛肟(2a)
在0℃下，将3N氢氧化钠(10.94mL，32.86mmol)溶液，分批滴加到由盐酸羟胺(1.31g，32.86mmol)在水(1.7mL)中形成的悬浮液中。向混合物滴加由2，6-二氯苯甲醛(5.00g，28.57mmol)在乙醇(1.7mL)中形成的溶液。混合均匀后90℃下加热反应12小时。反应混合物加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得到白色固体5.32g，产率为98％。
第二步
2，6-二氯苯甲醛氯代肟(3a)
将已溶于DMF(5.5mL)中的2，6-二氯苯甲醛肟2a(5.32g，28.00mmol)缓慢滴加到由N-氯代丁二酰亚胺(4.19g，31.36mmol)在DMF(5.0mL)中形成的溶液中。滴毕，加热40℃反应1小时。结束后反应液在室温下冷却，倾倒在10倍量的0℃冰水里，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂得到白色固体4.45g，产率为71％。
第三步
5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-异恶唑-4-甲酸甲酯(4a)
将三乙胺(5.5mL，39.65mmol)滴加到3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(2.82g，19.82mmol)中，混合物室温下搅拌30分钟。随后，冷却到10℃，将已溶于EtOH(5mL)的2，6-二氯苯甲醛氯代肟3a(4.45g，19.82mmol)缓慢滴加到上述混合物中。滴毕，室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相依次以水(20mL×1)，饱和食盐水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，10∶2，v/v)纯化得到白色固体3.46g，产率为56％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.50(m，3H)，3.68(s，3H)，3.00-2.82(m，1H)，1.43-1.23(m，4H).
第四步
4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-异恶唑(5a)
将5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-异恶唑-4-甲酸甲酯4a(3.46g，11.08mmol)在THF(5mL)中形成的溶液冷却到0℃。同时维持温度在-10℃和0℃之间，添加LiAlH4(0.84g，22.17mmol)，所得混合物搅拌30分钟。随后，在0℃下依次缓慢加入水(1mL)，加入15％氢氧化钠溶液(1mL)，再加入水(3mL)，升温到室温搅拌15分钟。经硅藻土过滤，THF洗涤滤饼。滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相以无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机溶剂得到白色固体2.97g，产率为90％。将其溶于CH2Cl2(5mL)中，所得混合物在冰浴中冷却，同时将已溶于CH2Cl2(5.5mL)的三溴化磷(1mL，9.96mmol)缓慢滴加到上述混合物中，在-5℃下搅拌反应2小时。蒸发掉溶剂获得黄色油状液体，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，10∶1，v/v)纯化得到白色固体2.84g，产率为90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.58(m，3H)，4.46(s，2H)，2.48-2.42(m，1H)，1.24-1.13(m，4H).
第五步
4-((4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7a)
在室温下，向对羟基苯甲酸甲酯6a(5.10g，33.52mmol)的乙腈(30mL)溶液中，添加1-Boc-4-溴甲基哌啶(13.99g，50.28mmol)，K2CO3(13.90g，100.56mmol)和催化量的KI，将反应混合物加热至回流24小时后，过滤反应混合物并蒸发有机溶剂，得到无色油状产物。经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，10∶2，v/v)纯化得到白色固体7.24g，产率为62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94-7.87(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，4.04-3.93(m，2H)，3.92(d，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.81-2.65(m，2H)，2.00-1.89(m，1H)，1.81-1.70(m，2H)，1.40(s，9H)，1.24-1.10(m，2H).
第六步
4-(哌啶-4-甲氧基)苯甲酸甲酯(8a)
在冰浴条件下，向4-{[4-(甲氧羰基)苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯7a(7.24g，20.72mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，缓慢滴加三氟乙酸/CH2Cl2(1∶1，10mL)。滴毕，反应在室温搅拌90分钟。用乙酸乙酯稀释，依次以2N NaOH(20mL×2)，饱和食盐水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸除有机溶剂，得到淡黄色固体4.79g，产率为93％。
第七步
4-(1-(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸甲酯(9a)
在室温下，4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-异恶唑5a(2.00g，5.76mmol)溶于乙腈后，缓慢滴加到由4-(哌啶-4-甲氧基)苯甲酸甲酯8a(1.44g，5.76mmol)和K2CO3(2.39g，17.29mmol)的乙腈溶液中。滴毕，混合物在室温搅拌3小时。硅藻土过滤，减压蒸发溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，10∶3，v/v)纯化得到无色油状液体2.33g，产率为78％。
第八步
4-(1-(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-1)
将4-{1-[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲基]哌啶-4-甲氧基}苯甲酸甲酯9a(2.33g，4.52mmol)溶于THF/CH3OH/H2O的混合溶剂中，加入LiOH(0.23g)，加完后常温反应3小时，减压蒸发溶剂，加1N HCl酸化，析出固体，抽滤得白色固体1.82g，产率为80％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71-7.63(m，3H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，3.87(d，J＝6.1Hz，2H)，3.39(s，2H)，2.40-2.21(m，1H)，1.96-1.73(m，4H)，1.69-1.60(m，1H)，1.32-1.00(m，8H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.04，167.37，162.49，159.87，159.39，135.09，134.97，132.63，131.78，128.82，128.05，123.49，115.07，114.72，71.80，60.35，52.18，30.82，28.33，8.47，7.75.ESI-MS m/z：499.1[M-H]-.
实施例2
3-(1-(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-2)
Figure BSA0000245472110000071
参照I-1的制备方法，得到白色固体1.39g，产率为31％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.45(m，5H)，7.30-7.20(m，1H)，6.94(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，3.73(d，J＝5.8Hz，2H)，3.24(s，2H)，2.40-2.26(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.71-1.56(m，3H)，1.26-0.94(m，8H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ171.15，168.99，159.93，158.77，137.40，134.96，132.43，129.39，128.67，128.43，121.92，117.81，114.92，111.91，72.41，52.93，50.56，35.53，28.91，8.29，7.61.ESI-MS m/z：499.1[M-H]-.
实施例3
3-(1-(5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-3)
Figure BSA0000245472110000072
参照I-1的制备方法，得到白色固体0.68g，产率为29％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.59(m，2H)，7.54-7.46(m，3H)，7.41-7.31(m，2H)，7.13-7.08(m，1H)，3.86(d，J＝5.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.71-2.63(m，2H)，2.37-2.31(m，1H)，1.88-1.77(m，2H)，1.67-1.59(m，3H)，1.12-1.07(m，2H)，1.07-0.99(m，4H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.77，167.36，159.48，158.64，146.18，132.84，131.87，131.49，129.62，127.44，123.10，121.51，121.27，120.88，119.08，118.71，110.79，72.08，52.20，49.78，35.18，28.43，7.81，7.23.ESI-MS m/z：515.1[M-H]-.
实施例4
4-(1-(5-环丙基-3-(2-三氟甲基苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-4)
Figure BSA0000245472110000073
参照I-1的制备方法，得到白色固体0.56g，产率为38％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.90(m，2H)，7.88-7.85(m，2H)，7.82-7.77(m，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.85(d，J＝4.8Hz，2H)，2.35-2.27(m，1H)，2.19-2.11(m，1H)，1.81-1.70(m，4H)，1.37-1.27(m，2H)，1.17-1.14(m，2H)，1.14-1.12(m，2H)，1.08-1.04(m，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.47，166.95，162.11，161.02，132.33，131.33，130.48，130.07，128.30，128.00，126.71，126.45，125.02，122.99，114.25，71.63，51.35，47.39，31.39，29.43，27.61，7.87.ESI-MS m/z：499.1[M-H]-.
实施例5
4-(1-(5-异丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-5)
Figure BSA0000245472110000081
参照I-1的制备方法，得到白色固体0.41g，产率为42％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74-7.65(m，3H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.85(d，J＝6.1Hz，2H)，3.34-3.30(m，2H)，2.74-2.67(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.85-1.75(m，4H)，1.36-1.29(m，8H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.48，166.93，162.00，159.12，134.53，133.12，131.35，129.20，128.39，126.13，123.09，114.30，71.29，59.79，50.05，32.54，25.94，25.09，20.77.ESI-MS m/z：501.1[M-H]-.
实施例6
3-(1-(5-异丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-6)
Figure BSA0000245472110000082
参照I-1的制备方法，得到白色固体0.58g，产率为30％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.69(m，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.16(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.83(d，J＝5.7Hz，2H)，3.33-3.29(m，2H)，2.75-2.67(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.85-1.76(m，4H)，1.37-1.28(m，8H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ175.30，167.04，159.12，158.42，134.53，133.12，132.23，129.78，129.21，126.15，121.69，119.29，114.66，103.17，71.22，50.08，46.74，32.62，25.93，25.14，20.78.ESI-MS m/z：501.1[M-H]-.
实施例7
4-(1-(5-异丙基-3-(2-三氟甲基苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-7)
Figure BSA0000245472110000083
参照I-1的制备方法，得到白色固体0.87g，产率为40％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.91(m，1H)，7.89-7.84(m，3H)，7.84-7.75(m，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.85(d，J＝5.7Hz，2H)，2.99-2.86(m，1H)，2.75-2.55(m，2H)，1.94-1.90(m，1H)，1.87-1.65(m，4H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)，1.27-1.22(m，1H)，1.20-1.16(m，1H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.42，167.37，162.48，161.49，133.02，131.78，128.55，127.47，125.43，123.50，121.42，119.98，114.72，103.54，71.79，50.97，47.08，32.90，26.24，25.53，23.20，21.56，21.19.ESI-MS m/z：501.5[M-H]-.
实施例8
3-(1-(5-异丙基-3-(2-三氟甲基苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-8)
Figure BSA0000245472110000091
参照I-1的制备方法，得到自色固体0.75g，产率为37％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86-7.64(m，3H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.18-7.10(m，1H)，4.02(s，2H)，3.80(d，J＝5.8Hz，2H)，2.98-2.85(m，1H)，2.67-2.49(m，2H)，1.99-1.87(m，1H)，1.87-1.53(m，4H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，1.26-1.20(m，1H)，1.19-1.13(m，1H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.50，161.58，158.95，157.07，133.05，132.65，130.95，130.18，128.49，127.17，125.47，122.74，122.05，120.02，119.73，115.01，102.70，71.99，51.53，48.34，33.09，26.25，21.14，14.53.ESI-MS m/z：501.4[M-H]-.
实施例9
4-(1-(5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-9)
Figure BSA0000245472110000092
参照I-1的制备方法，得到白色固体0.86g，产率为29％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78-7.71(m，2H)，7.62-7.57(m，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.83(d，J＝6.2Hz，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.63-2.57(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)，1.80-1.66(m，4H)，1.40-1.27(m，8H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ173.38，166.90，161.96，159.29，145.72，132.44，132.13，131.30，128.25，123.05，122.01，121.66，118.54，114.25，102.53，71.21，50.24，46.71，32.33，25.76，25.19，20.74.ESI-MS m/z：517.1[M-H]-.
实施例10
3-(1-(5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基苯基)异恶唑-4-甲基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-10)
Figure BSA0000245472110000101
参照I-1的制备方法，得到白色固体0.74g，产率为26％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.60(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.40(s，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，3.74(d，J＝4.9Hz，2H)，3.21(s，2H)，2.66-2.60(m，2H)，1.91-1.89(m，2H)，1.82-1.71(m，2H)，1.64-1.59(m，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)，1.06-0.99(m，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.21，168.36，159.24，158.50，146.21，131.78，131.42，129.28，127.40，123.26，121.49，121.23，120.80，118.67，118.33，114.55，109.77，72.00，52.21，49.88，35.18，28.47，25.81，20.53.ESI-MS m/z：517.1[M-H]-.
实施例11
4-(1-(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲酰基)哌啶-4-甲氧基)苯甲酸(I-11)
Figure BSA0000245472110000102
将4-(哌啶-4-甲氧基)苯甲酸甲酯8a(1.00g，4.01mmol)和CH2Cl2(5mL)搅拌混合均匀，边搅拌边用恒压滴液漏斗滴加5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-异恶唑-4-甲酰氯(1.40g，4.41mmol)，滴毕，室温下反应3小时。用CH2Cl2/水混合溶剂萃取，合并有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，10∶3，v/v)纯化得到白色固体1.80g，产率为85％。将其溶于THF/CH3OH/H2O的混合溶剂中，加入LiOH(0.18g)，加完后常温反应3小时，减压蒸发溶剂，加1N HCl酸化，析出固体，抽滤得白色固体1.59g，产率为91％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.84(m，2H)，7.65-7.58(m，2H)，7.58-7.50(m，1H)，7.01-6.94(m，2H)，3.86(d，J＝6.1Hz，2H)，3.22-2.63(m，4H)，2.28-2.21(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.84-1.64(m，2H)，1.22-1.14(m，4H)，1.09-0.99(m，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.23，167.56，162.51，160.44，158.19，134.96，132.93，131.77，128.99，127.18，123.80，114.64，112.55，72.07，51.20，35.51，28.68，9.39，8.75.ESI-MS m/z：513.1[M-H]-.
实施例12
2-(6-((1-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(I-12)
Figure BSA0000245472110000111
第一步
2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(4b)
4-氯乙酰乙酸乙酯(4.25ml，31.43mmol)溶于0℃的20ml浓硫酸中，形成的淡黄色粘稠溶液置于冰浴冷却至-5℃左右，分批加入间苯二酚(3.15g，28.57mmol)，控制内温低于0℃，加毕，室温搅拌2h，反应液倒入50ml冰水中，有白色固体析出，抽滤，水洗(5ml×2)滤饼，干燥得米白色固体5.6g，粗品收率82.3％。取上述粗品(2g，9.50mmol)于200ml单颈瓶中，加入1N NaOH溶液(100ml)，溶液立即变成浓黄色，上述溶液置于油浴中加热回流2h，反应完，冷却至室温，以浓硫酸调节PH至2-3，所得溶液以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得灰褐色柱状结晶1.3g，粗品收率71.2％。取上述粗品(1g，5.20mmol)混悬于10ml甲醇中，滴加0.5ml浓硫酸，滴毕，升温回流反应约4h，反应完，减压蒸除甲醇，残余液体倾入30ml水中，以乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，分别以饱和碳酸氢钠溶液(15ml×2)洗涤，饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得黄褐色油状物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，80∶20，v/v)纯化得淡黄色固体0.75g，收率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.54(s，1H)，7.69(s，1H)，7.33(d，J＝8.41Hz，1H)，6.87(d，J＝1.89Hz，1H)，6.75，6.72(dd，J＝2.01，8.40Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.63(s，3H).
第二步
2-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(5b)
2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4b(2.25g，10.91mmol)溶于甲醇中，加入催化量钯碳(0.22g)，以氢气置换三次，通入氢气于室温下搅拌24小时，反应完，硅藻土过滤，洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，得灰白色固体2.09g，收率92％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.97(d，J＝8.71Hz，1H)，6.31-6.34(m，2H)，4.82(brs，1H)，4.75(t，J＝9.10Hz，1H)，4.26，4.24(dd，J＝5.72，9.10Hz，1H)，3.74-3.84(m，1H)，3.72(s，3H)，2.74，2.69(dd，J＝5.72，16.41Hz，1H)，2.55，2.50(dd，J＝9.11，16.41Hz，1H).
第三步
4-(((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6b)
在室温下，向2-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯5b(2.09g，10.04mmol)的乙腈(30mL)溶液中，添加1-Boc-4-溴甲基哌啶(2.79g，10.04mmol)，K2CO3(4.16g，30.11mmol)和催化量的KI，将反应混合物加热至回流24小时后，过滤反应混合物并蒸发有机溶剂，得到无色油状产物。经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，10∶3，v/v)纯化得到白色固体2.53g，产率为62％。
第四步
2-(6-(哌啶-4-基甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(7b)
在冰浴条件下，向4-(((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯6b(2.53g，6.24mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，缓慢滴加三氟乙酸/CH2Cl2(10mL)。滴毕，反应在室温搅拌90分钟。用乙酸乙酯稀释，依次以2N NaOH(20mL×2)，饱和食盐水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发，得到淡黄色固体1.21g，产率为64％。
第五步
2-(6-((1-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(8b)
在室温下，4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-异恶唑(1.64g，4.71mmol)溶于乙腈后，缓慢滴加到由2-(6-(哌啶-4-基甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7b(1.21g，3.96mmol)和K2CO3(1.64g，11.89mmol)的乙腈溶液中。滴毕，混合物在室温搅拌3小时。硅藻土过滤，减压蒸发溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，10∶3，v/v)纯化得到无色油状液体1.48g，产率为65％。
第六步
2-(6-((1-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(I-12)
将2-(6-((1-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8b(1.48g，2.59mmol)溶于THF/CH3OH/H2O的混合溶剂中，加入LiOH(0.15g)，加完后常温反应3小时，减压蒸发溶剂，加1NHCl酸化，析出固体，抽滤得白色固体1.03g，产率为71％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.51(m，3H)，7.11-7.01(m，1H)，6.39-6.31(m，2H)，4.28-4.05(m，2H)，3.72-3.65(m，3H)，3.61(s，2H)，2.80-2.55(m，4H)，1.72-1.62(m，2H)，1.34(dd，J＝17.6，11.8Hz，2H)，1.22(d，J＝9.6Hz，2H)，1.18-1.08(m，4H)，0.97-0.78(m，2H).ESI-MS m/z：555.1[M-H]-.
实施例13
2-(6-((1-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)乙酸(I-13)
Figure BSA0000245472110000131
参照实施例12的制备方法，得到白色固体1.19g，产率为31％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(d，J＝1.7Hz，1H)，6.84-6.80(m，1H)，3.74(d，J＝5.7Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.21(s，2H)，2.66(d，J＝10.6Hz，2H)，2.34-2.28(m，1H)，1.90-1.89(m，1H)，1.83-1.79(m，2H)，1.62(d，J＝9.7Hz，2H)，1.12-1.08-1.04(m，2H)，1.07-1.04(m，2H)，1.03-0.98(m，2H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ172.26，170.74，159.51，157.04，155.53，142.21，134.58，132.04，128.28，128.03，121.12，120.35，114.27，111.89，111.46，96.65，72.57，52.55，50.18，29.66，28.57，21.32，7.87，7.23.ESI-MS m/z：553.1[M-H]-.
实施例14
6-((1-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-萘甲酸(I-14)
Figure BSA0000245472110000132
参照I-1的制备方法，得到白色固体0.69g，产率为43％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51-8.50(m，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，2H)，7.92-7.89(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，4.20(s，2H)，3.95-3.88(m，2H)，2.36-2.32(m，1H)，2.24-2.11(m，2H)，1.99-1.95(m，1H)，1.86-1.78(m，4H)，1.35-1.32(m，2H)，1.17-1.16(m，2H)，0.87-0.81(m，2H).ESI-MS m/z：549.1[M-H]-.
实施例15
含活性剂I-1的片剂：
Figure BSA0000245472110000133
Figure BSA0000245472110000141
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉过筛加入至上述颗粒中压片成型。
实施例16本发明化合物对FXR的激动活性测定
将不同浓度的测试化合物与FXR-LBD，荧光素-SRC2-2和Tb抗GST抗体混合加入在384孔板中，并以CDCA作为阳性对照。将384孔板在平板振荡器上混合，并在室温下避光孵育3小时。采用EnVision多标签读取器(PerkinElmer)来检测不同波长的TR-FRET信号。通过将520nm处的发射信号除以495nm处的发射信号来计算TR-FRET比。激动效率％＝(化合物信号-空白信号)/(对照信号-空白信号)×100，以CDCA为对照信号，以DMSO为空白信号。EC50值是采用GraphPad 5.00获得。实施例化合物FXR激动活性EC50值见表1。
表1：FXR激动活性
Figure BSA0000245472110000142
结论：本发明化合物对FXR均具有明显的激动活性，其中I-1、I-5和I-9具有较优异的激动活性。
实施例17 本发明化合物对非酒精性脂肪肝的改善作用
将八周龄C57BL/6小鼠随机分成正常组、模型组、阳性对照组和待测化合物治疗组，每组7只。模型组以及给药组小鼠给予西方饮食饲料(含有21.1％的脂肪，41％的果糖，1.25％的胆固醇)，辅以23.1g/L果糖和18.9g/L葡萄糖的饮用水，每周腹腔注射2次CCl4橄榄油溶液，四氯化碳注射量为0.2μL/g，连续造模12周诱导NASH模型。从模型诱导第8周开始，通过给正常组和模型组小鼠灌胃0.5％羧甲基纤维素钠溶液，给药组小鼠灌胃奥贝胆酸(20mg/kg)或I-9(10mg/kg)，每天一次，连续4周。末次给药后，禁食小鼠8h后麻醉下通过眼眶取血收集血液，随后处死小鼠取出肝脏，生理盐水清洗后统一剪取左叶合适大小的肝脏组织泡在组织固定液中进行固定。其余组织放在冻存管内通过液氮封存后放入-80℃冰箱保存备用。取肝脏组织以HE染色观察脂肪肝改善情况，染色结果见附图1。
实验结果表明：非酒精性脂肪肝模型小鼠长期给药后，相比于奥贝胆酸(20mg/kg)，I-9(10mg/kg)在肝脂肪变性程度、炎症浸润和气球样病变方面得到更明显的改善，表明本发明化合物I-9改善非酒精性脂肪肝的作用明显优于奥贝胆酸，且所用剂量更低，具有更广阔的药用开发前景。
实施例18 本发明化合物亚急性毒性研究
将八周龄ICR小鼠随机分组，每组12只，雌雄各半。分别设置为空白组，I-5(250mg/kg)，I-5(500mg/kg)，I-9(250mg/kg)，I-9(500mg/kg)。连续给药30天。实验开始及实验后每周一次动物体重，并记录每日饲料摄入量，饮水摄入量。每天观察并记录动物的一般表现、行为、中毒症状和死亡情况(实验动物被毛、皮肤、眼睛、粘膜、及其分泌物、呼吸、循环、自主神经系统、躯体和肢体活动情况、精神行为、尾巴颜色以及粪便、尿液的颜色与其他的理化性质等)。开笼对小鼠进行逐个检查，以便确定小鼠是否出现中毒症状，记录出现症状的时间以及先后次序等。如果发现有死亡的或者是处于濒死状态的小鼠，应及时进行处理，详细记录小鼠症状，死亡时间，对主要脏器进行固定，作组织病理学检查。实验期末禁食12小时取血，颈脱臼处死，对每只小鼠进行脏器大体观察。肝、肾、脾、睾丸、心脏、肺脏、脑等器官进行称重，计算脏体比。同时进行血象、血生化检查，留取肝、肾、脾、胃、肠、睾丸、卵巢进行病理组织学观察。血象按全自动血液分析仪进行测定。血生化检查取血清用全自动生化分析仪进行测定。脏器石蜡切片，以HE染色。
实验结果表明：整个实验过程中无动物死亡，本发明化合物给药组与正常组的体重、饮食饮水、一般表现及行为、血象及血生化结果等均无明显差异；大体解剖肉眼观察及组织学检查结果表明，各个剂量组脏器未发现明显病变；上述结果表明，本发明化合物I-5和I-9亚急性毒性较小，适合作为药物进行开发。

Claims (6)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure FSA0000245472100000011
其中：
R1和R2各自独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R3选自环丙基、异丙基；
R4选自以下任一结构：
Figure FSA0000245472100000012
2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：
R1和R2各自独立选自氢、氯、三氟甲基、三氟甲氧基；
R3选自环丙基、异丙基；
R4选自以下任一结构：
Figure FSA0000245472100000013
3.权利要求1-2任意一项所定义的通式(I)化合物或其可药用的盐，所述化合物选自：
Figure FSA0000245472100000014
4.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一所述的化合物或其可药用盐及适当的载体或赋形剂。
5.权利要求1-3任意一项所定义的化合物或其可药用的盐、或权利要求4所述药物组合物在制备治疗类法尼醇X受体相关疾病的药物中的用途。
6.权利要求1-4任意一项所定义的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备预防或/和治疗胆汁淤积性肝病、药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、胆石症、胆囊炎、炎症性肠病、糖尿病、肥胖症、高血脂及动脉粥样硬化中至少一种疾病的药物中的用途。
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