CN101781329A - 用于治疗的丙泊酚衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供丙泊酚的衍生物及其制备方法和用途，丙泊酚的衍生物是通过对其结构的羟基基团进行化学修饰所得，所涉及的丙泊酚的衍生物可以在药物组合物中使用，可以用于生产麻醉用的药物。

Description

用于治疗的丙泊酚衍生物

技术领域：

本发明涉及用于治疗的丙泊酚衍生物及其制备方法和用途。

技术背景：

在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点：如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL，Int rduction，history anddevelpment，In：Padfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。

除了镇静剂和麻醉剂的效果外，丙泊酚还有一系列的其它生物学和医学应用。例如，据报道它曾用作止吐药[McCollum JSC等，Anesthesia 43(1988)239]、抗癫痫病药[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]和止痒药[Borgeat等，Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠剂量，即丙泊酚达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫痫活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已经报道短时间静脉内注射低于麻醉剂量的丙泊酚在治疗难治的偏头痛和非偏头痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，40(2000)224-230]。已进一步推测丙泊酚可以用作抗焦虑药[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神经保护药[Velly等，Anes thesiology 99(2003)368-75]和肌肉松弛药[0’Shea等，J.Neurosci.24(2004)2322-7]，并且由于它在生物体系内具有抗氧化性能，因而可进一步用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤。这些病症被认为同活性氧的产生有关，因此能用抗氧化剂来治疗。例如，参见Hendler等的美国专利6,254,853。

丙泊酚典型地配制成水包油乳剂用于临床应用。该制剂具有有限的保存期，并且对细菌和真菌污染敏感，所述细菌和真菌污染导致术后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995)147]。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染。

丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[Dolin SJ，Drugs and pharmacology，In：N.Padfield，Ed.Total IntravenousAnesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[Fulton B.和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。

据进一步的报道，丙泊酚的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药[Reves JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics.In：R.D.Miller等，Eds，Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000]。应用麻醉诱导剂量的丙泊酚的呼吸后果包括气量降低和呼吸暂停，这在高达83％的患者中发生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。还已知诱导剂量的丙泊酚有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的[Reves等见上]。与快速浓注丙泊酚后的血浆浓度峰有关的低血压，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的知觉丧失，这使得丙泊酚只适于简单的治疗。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，并且通常认为由于非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。

除了它用于麻醉的诱导和维持外，丙泊酚还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能已开拓性的用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。丙泊酚也曾作为镇静用于接受成像诊断或放射治疗的儿童。最近的发展是丙泊酚用于患者控制的镇静。这项技更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。

与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，丙泊酚提供相似的或更好的镇静效果[参见Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与丙泊酚相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的丙泊酚制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受，所以丙泊酚用于需要长时间镇静的患者的方法还没有很好地确定。

由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如Cozanitis，D.A.等，Acta Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；以及参见U.S.专利5,496,537和5,288,597]。然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展。

Stella等申请的美国专利6,204,257中描述了水溶性和稳定的丙泊酚前药，它的发展使得可能针对迄今尚未满足的需要，并探究水溶性丙泊酚前药作为治疗剂的药学优点。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的丙泊酚的衍生物。

其结构是：

n代表0、或1；

R为带羟基的氨基酸的去羟基部分、带羟基的脯氨酸的去羟基部分或苹果酸的去羟基部分；

或为

其中m代表0、1、2或3，R1为氨基酸的羰基部分即

所述带羟基的氨基酸优选为丝氨酸、苏氨酸、羟基脯氨酸

更详细的来说本发明的化合物包括其药用盐以及它们的水合物。

本发明的化合物有很好的溶解性，这一特征在制成静脉给药制剂尤其重要。

当R为带羟基的氨基酸的去羟基部分(以丝氨酸为例)，可按以下流程进行

A制备：

流程A

流程A中丝氨酸保护的基团Pg1和Pg2在特定的条件下是可以除去的，对于氮原子有用的保护基的非限制性的例子包括丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)部分，用于羧基的保护基包括叔丁基、苄基和9-芴基甲基酯。

当R为

时，可按以下流程进行B制备：

流程B

流程B中1步骤用2-溴乙醇，N，N-二甲氨基吡啶，二环已基碳二亚胺，反应温度0-25℃，反应时间6-24小时；2步骤3-溴丙醇，N，N-二甲氨基吡啶，二环已基碳二亚胺，反应温度0-25℃，反应时间6-24小时；3步骤用氯碘甲烷，碳酸氢钠，反应温度0-50℃，反应时间1-10小时。

本发明所用的氨基酸中包含存在手性氨基酸的，本发明包含这些手性氨基酸。

本发明所述的化合物根据需要可以制备成相应的药学上可接受的盐。例如，与化合物氨基部分成盐如无机酸硫酸、盐酸、磷酸或有机酸如柠檬酸、马来酸等；与化合物羧基部分形成的盐如钠盐、钾盐、镁盐或有机碱形成的盐。

本发明的化合物是有用的，因为它们在包括人类的动物中具有药理活性。特别是该化合物可用做手术中的麻醉剂。

本发明化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

本发明化合物按总重量给药，其量为每kg体重0.01-60mg，最好是24h的用量为每kg体重0.1-20mg，亦可采用几次给药方法。

最佳方案是一天一次给予本发明的一种或多种活性化合物的量为1-30mg/kg体重，优选剂量为2-20mg/kg体重。为了符合人或兽用的理想给药方案，这一剂量可视病情轻重、治疗难易以及所用化合物的不同上下波动，或遵医嘱。

本发明的典型化合物如下：

(化合物A)

(化合物B)

(化合物C)

(化合物D)

(化合物E)

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1：化合物A的制备

将丙泊酚1.78g，溶解在20ml乙腈中，室温下慢慢滴加三氯氧磷溶液3ml，滴毕，室温搅拌反应5小时，慢慢加入冰水搅拌水解反应2小时，减压蒸干溶剂，用四氢呋喃30ml溶解，加入氨基用BOC保护、羧基用苄基保护的丝氨酸3g，加入三苯基磷2g，慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酯溶液2ml，室温反应5小时，反应毕，减压蒸干，加入乙酸乙酯50ml溶解，过滤不溶物，用色谱法纯化(用正己烷至10％的乙酸乙酯/正己烷洗脱)粗产品，合并滤液，蒸干，然后用30％的三氟乙酸在二氯甲烷20ml溶解，搅拌45分钟，蒸干，用甲醇30ml溶解，用10％钯碳氢化反应8小时，过滤，滤液蒸干，用水溶解，乙酸乙酯提取10ml×2次，水层蒸干得化合物A 0.21g。

实施例2：化合物B的制备。

按照实施1的方法制备不同的是用O-(羟甲基)-2，6-二异丙基苯酚代替丙泊酚。

实施例3：化合物C的制备。

按照实施例1的方法制备不同的是用丁二酰氯代替三氯氧磷。

实施例4：化合物D的制备

将丙泊酚1.78g，溶解在20ml乙腈中，室温下慢慢滴加三氯氧磷溶液3ml，滴毕，室温搅拌反应5小时，慢慢加入冰水搅拌水解反应2小时，减压蒸干溶剂得丙泊酚的磷酸酯；将BOC保护的丙氨酸3克、2-溴乙醇2.5g、N，N-二甲氨基吡啶3g和二环己基碳二亚胺3g溶解在四氢呋喃中，室温搅拌10小时，真空浓缩，用色谱法纯化(用正己烷至30％的乙酸乙酯/正己烷洗脱)粗产品，合并滤液，蒸干得中间体A；将丙泊酚的磷酸酯2g和中间体A 2.5g用四氢呋喃30ml溶解，加入三苯基磷2g，慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酯溶液2ml，室温反应5小时，反应毕，减压蒸干，加入乙酸乙酯50ml溶解，过滤不溶物，用色谱法纯化(用正己烷至10％的乙酸乙酯/正己烷洗脱)粗产品，合并滤液，蒸干，然后用二氯甲烷20ml溶解，通入氯化氢气体至饱和，搅拌反应5小时，过滤，得化合物D的盐酸盐，用蒸馏水溶解后调pH为8左右，水层冷冻干燥得化合物D 0.13g。

实施例5：化合物E的制备

按照实施例4的方法制备不同的是用丁二酰氯代替三氯氧磷。

实施例6：化合物A的注射液的制备

处方：

化合物A     250g

注射用水    1000ml

制成        1000ml

制法：称取处方量的化合物C，加注射用水1000ml，搅拌用盐酸调pH为5.0；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，即得化合物A注射液。

实施例7：注射用化合物A制备

处方：化合物A          3000g

      注射用水         1000ml

制成100瓶

将化合物A用注射用水溶解后，用盐酸调pH为5左右，加针用活性炭吸附30分钟后经除炭、除菌过滤(0.22μm)，经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖即得注射用化合物A。

实施例8：化合物A在试验犬外科手术中的效果实验：

方法：13只实验犬全部做开腹腔外科手术。术前24小禁食水。皮肤清洁处理，腹部备皮。静脉滴注化合物A20mg/kg的量，麻醉起效后呼吸减慢，肢体活动逐渐减少乃至消失，眼球固定与角膜反射迟钝至逐渐消失。迅速进行气管插管。

麻醉效果评价指标：注射后观察动物的肢体动作、疼痛反射和眼部情况等，了解麻醉深度，记录麻醉起效时间、单次剂量麻醉维持时间、重复剂量维持时间、重复次数及动物在试验中的死亡情况等麻醉效果的评价指标。

统计学分析：采用SPSS13.0软件对数据进行分析。

结果：13只实验犬(体重19.0±2.7kg)，均采用化合物C麻醉，进行开腹术和胆道周围进行局部手术。起效时间(36±5)s，首次剂量维持时间(15.8±4.8)分钟，手术时间(60.1±15.9)分钟，重复给药3.8次，重复剂量维持时间(13.0±4.2)分钟。手术中实验犬无牵拉反应，肌肉松弛度满意，麻醉效果平稳，无心跳停止等麻醉紧急情况出现。术后苏醒时间5-18分钟，苏醒后试验犬无不良反应，精神状态良好，马上恢复自主呼吸和自主活动，存活率100％。实验犬后存活时间均达到实验要求。

Claims (3)

1.通式(I)的化合物或其水合物和它们的药用盐：

n代表0、或1；

R为带羟基的氨基酸的去羟基部分、带羟基的脯氨酸的去羟基部分或苹果酸的去羟基部分；

或为

其中m代表0、1、2或3，R1为氨基酸的羰基部分即

2.一种药用组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量如权利要求1所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

3.根据权利要求3所述药物组合物的用途，用于生产麻醉用的药物。