CN102391305B - 丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物及其制备方法和应用。所说该水合物的结构如式（Ⅰ）所示，式中的x为1~10的整数。该水合物在血浆中可迅速释放出具有镇静催眠和/或麻醉作用的丙泊酚，且不易吸潮，稳定性好，质量易控，满意地解决了目前该磷酸酯二钠盐化合物因吸湿性强导致的难以控制其水分含量和制定质量标准的问题，适于大规模工业化生产。

Description

丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种丙泊酚的衍生物，具体讲是一种丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物，以及其制备方法和在药学中的应用。

背景技术

    丙泊酚（Propofol），化学名称为2,6-二异丙基苯酚，是目前临床上广泛应用的全身麻醉诱导、维持及重症监护时的镇静药物，具有起效快，代谢失活快的特点。该化合物为烷基酚的衍生物，具有高脂溶性，室温下为油状，不溶于水。

该化合物于1977年由Kay和Rolly首次报道了用于麻醉诱导的临床试验，但因其制剂因在临床应用中存在的问题而被淘汰。自1983年改为了目前临床上仍在使用的含１%的丙泊酚、10%大豆油、2.25%甘油和1.2%纯化卵磷脂的乳剂，即一种含药的脂肪乳，在许多国家至今都在广泛应用于临床。但该制剂在临床应用中依然存在问题。除产生与药物剂量相关的血压下降、心率减慢、呼吸暂停等药理学的不良反应外，其它的不良反应主要是与其以脂肪乳剂作为载体有关，如引起注射部位疼痛、血栓性静脉炎、高脂血症、潜在的致命性细菌感染、长期输注时输液管线的破裂和堵塞、过敏反应以及丙泊酚输注综合征（propofol infusion syndrome）等。为此，寻找水溶性的丙泊酚类似物和/或水溶性丙泊酚化合物的前药是主要研究方向之一，并以水溶性丙泊酚化合物的前药最有前景。

4-磷酰基二钠盐-2,6-二异丙基苯酚丁酸酯，即丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐，是已在公开号为CN101885735A等文献中有报道的丙泊酚水溶性前体药物，可通过如静脉注射等静脉途径或如口服等非静脉途径给药，在生物体内能很快释放出丙泊酚而产生镇静催眠和/或麻醉作用。但由于该二钠盐的吸湿性较强，导致了难以控制其水分含量及制定其质量标准，并还带来了大规模工业化生产上的困难。

发明内容

    针对上述情况，本发明首先提供了一种丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物，并进一步提供了该水合物的制备方法及其在药学中的应用。

    本发明的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物，结构如式（Ⅰ）所示，式中的x为1~10的整数。

（Ⅰ）

在上述的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物中，式（Ⅰ）结构中的x优选为1~6的整数，或者是x=10。

由于丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐本身具有较好的水溶性，其水合物同样也具有很好的水溶性，因此，通过常用的溶剂转换方式，或进一步配合升温溶解—降温析出的温度变化方式，将其制备得到。典型的制备方法可包括两种不同的方式：

方式一，将丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐用水充分溶解后，加入药学中允许使用的水溶性有机溶剂，析出晶体并分离。实验显示，用水溶解所说的二钠盐时，从室温至沸点间的温度改变，影响并不显著；

方式二，将丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐与药学中允许使用的水溶性有机溶剂混合后，加入水并在≤80℃条件下加热使所说的二钠盐完全溶解，然后冷却，析出晶体并分离。

根据化学操作常识，降低结晶时的温度可有利于晶体的析出。试验显示，为方便操作，通常冷却至5~25℃，都可以取得较满意的结晶效果。

在上述的制备方法中，所说的药学中允许使用的水溶性有机溶剂为C_1-3的醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜中的至少一种。其中，所说的药学中允许使用的水溶性有机溶剂可优选为异丙醇或丙酮。

实验显示，在上述以溶剂转换方式进行制备的不同操作中，原料（重量）和溶剂（毫升）的优选比例关系是：丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐、水及水溶性有机溶剂为1g:(1~5ml):(5~50ml)；更为优选的比例关系是：丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐、水及水溶性有机溶剂为1g:2ml:15ml。

将以上述由溶剂中析出并分离得到的析出物，于＜80℃条件下干燥至恒重，更优选的是在室温~60℃的温度条件下干燥至恒重。即得相应的水合物产品。在批量制备中，按此方法制备得到的水合物产物，每摩尔的含水量在4~31wt%范围内，常用的含水量范围一般可以控制为8~22 wt%。实验结果表明，在以所说的溶剂转换方式进行结晶时，通过选择和改变所用的有机溶剂，和/或改变对析出晶体的干燥温度，可以实现对最终得到的水合物产品中所含结晶水的数量进行调整和控制，以适应和满足不同需要。因此，通过简单的试验和调整，即可得到含有所需数量结晶水的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物产品。

本发明上述的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物作为丙泊酚的一种前药，可以按目前常规方式与一种或多种药学上可以接受的载体、赋形剂等其它成分，制备成相应的可供使用的药物制剂，以相应的静脉或静脉外给药途径供临床应用，对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用。例如，作为优选的制剂可以为静脉注射制剂，其中该前药的含量可以在较大如0.5~30(w/v)%范围，更常用的可在2~10(w/v)%的范围内变化，给药剂量、方式等均无特殊限制。

试验结果还表明，本发明上述丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物，具有不易吸潮、稳定性好和质量易控等显著优点，从而满意地解决了目前丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐因吸湿性强导致的难以控制其水分含量和制定质量标准的问题。

以下结合由附图所示实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

附图说明

图1是实施例1（X=10）时，丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐十水合物的单晶衍射分子结构图。

图2是实施例2丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐六水合物的TG图。

图3是实施例2丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐六水合物的IR图。

图4是实施例2丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐六水合物的X粉末衍射图。

图5是实施例3丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐五水合物的TG图。

图6是实施例3丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐五水合物的IR图。

图7是实施例3丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐五水合物的X粉末衍射图。

图8是实施例4丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐四水合物的TG图。

图9是实施例4丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐四水合物的IR图。

图10是实施例4丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐四水合物的X粉末衍射图。

图11是实施例5丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐三水合物的TG图。

图12是实施例5丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐三水合物的IR图。

图13是实施例5丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐三水合物的X粉末衍射图。

图14是实施例6丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二水合物的TG图。

图15是实施例6丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二水合物的IR图。

图16是实施例6丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二水合物的X粉末衍射图。

具体实施方式

实施例1

于50 ml单口瓶中加入丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐5.0 g，加水12 ml于50 ℃搅拌溶解，全溶后加活性炭适量脱色5分钟，过滤，将70 ml异丙醇于搅拌下加至滤液中，搅拌至室温后冷藏放置，待析晶完全后。过滤，得丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物白色结晶，室温阴干24小时至恒重后得4.4 g水合物，收率62.48%，含水29%。

将所得的析出产物晶体进行单晶衍射测定，仪器型号：RIGAKU CCD SATURN 724⁺。测得此结晶为单斜晶系，属空间群 P2(1)，晶体中，4个Na+与16个H₂O中的O原子构成四个畸变配位多面体。其中，Na2、Na3为畸变八面体构型，而Na1、Na4则是三方双锥构型。O13，O14 / O15，O16 / O17，O18分别是Na1、Na2、Na3、Na4和H₂O所成配位多面体间的桥联氧原子，如图1所示。因此，化学式为：2[(C₁₆H₂₃O₆P)₂-]·[4Na+16(H₂O)]·4H₂O。这样，平均每个分子中含有10个H₂O，其中，8个水分子与Na配位，2个水分子未参与配位，处于分子的其他位置。

实施例2

于50 ml单口瓶中加入丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐5.0 g，加水12 ml于50 ℃搅拌溶解，全溶后加活性炭适量脱色5分钟，过滤，将60 ml丙酮于搅拌下加至滤液中，搅拌至室温后冷藏放置，待析晶完全后。过滤，得丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物白色结晶，室温阴干10小时至恒重，得4.5 g水合物，收率70.65%，含水量为21.5%。

对所得到的水合物产物进行热重分析（仪器：日本精工公司EXSTAR6000 TG/DTA 6300型热重分析仪；升温速率：10℃/min；载气：氮气。以下同此）。TG显示其水合物至80℃失重为21.5%，相当于其水合物产物中含有6个结晶水，如图2所示。而对水合物产品的干燥温度超过80℃，将重新得到失去全部结晶水的“二钠盐”。

以溴化钾压片法测定红外吸收光谱（仪器：美国Nicolet公司Nicolet 6700型傅里叶变换红外光谱仪。以下均同此），IR分析检测结果如图3所示。其中，波数在1650~1670左右的吸收峰为水分子的弯曲振动吸收峰，波数在3400左右的吸收峰为水分子O-H伸缩振动的吸收峰。

对产物进行X粉末衍射测定（仪器：X^,pert Pro MPD X射线衍射仪；检测条件：铜靶，电压40 kv，电流35 mA，取样角度0~50度；步进：0.03。以下均同此），结果如图4所示。

实施例3

取5 g实施例2中所得水合物于35℃干燥2小时，得产物4.83 g，含水18.8%。对所得到的水合物产物进行热重分析。仪器：日本精工公司EXSTAR6000 TG/DTA 6300型热重分析仪，升温速率：10℃/min，载气：氮气（以下均同此）。TG显示其水合物至80℃失重为21.5%，相当于其水合物产物中含有5个结晶水，如图5所示。

以溴化钾压片法测定红外吸收光谱。IR分析检测结果如图6所示。其中，波数在1650~1670左右的吸收峰为水分子的弯曲振动吸收峰，波数在3400左右的吸收峰为水分子O-H伸缩振动的吸收峰。

对产物进行X粉末衍射测定，其结果如图7所示。

实施例4

取5 g实施例2中所得水合物于40℃干燥2小时，得产物4.67 g，含水15.8%。对所得到的水合物产物进行热重分析。仪器：日本精工公司EXSTAR6000 TG/DTA 6300型热重分析仪，升温速率：10℃/min，载气：氮气（以下均同此）。TG显示其水合物至80℃失重为21.5%，相当于其水合物产物中含有4个结晶水，如图8所示。

以溴化钾压片法测定红外吸收光谱。IR分析检测结果如图9所示。其中，波数在1650～1670左右的吸收峰为水分子的弯曲振动吸收峰，波数在3400左右的吸收峰为水分子O-H伸缩振动的吸收峰。

对产物进行X粉末衍射测定，其结果如图10所示

实施例5

取5 g实施例2中所得水合物于45℃干燥2小时，得产物4.47 g，含水11.1%。（对所得到的水合物产物进行热重分析。仪器：日本精工公司EXSTAR6000 TG/DTA 6300型热重分析仪，升温速率：10℃/min，载气：氮气（以下均同此）。TG显示其水合物至80℃失重为21.5%，相当于其水合物产物中含有3个结晶水，如图11所示。

以溴化钾压片法测定红外吸收光谱。IR分析检测结果如图12所示。其中，波数在1650~1670左右的吸收峰为水分子的弯曲振动吸收峰，波数在3400左右的吸收峰为水分子O-H伸缩振动的吸收峰。

对产物进行X粉末衍射测定，其结果如图13所示。

实施例6

取5 g实施例2中所得水合物于50℃干燥2小时，得产物4.30 g，含水8.43%。对所得到的水合物产物进行热重分析。仪器：日本精工公司EXSTAR6000 TG/DTA 6300型热重分析仪，升温速率：10℃/min，载气：氮气（以下均同此）。TG显示其水合物至80℃失重为21.5%，相当于其水合物产物中含有2个结晶水，如图14所示。

以溴化钾压片法测定红外吸收光谱。IR分析检测结果如图15所示。其中，波数在1650~1670左右的吸收峰为水分子的弯曲振动吸收峰，波数在3400左右的吸收峰为水分子O-H伸缩振动的吸收峰。

对产物进行X粉末衍射测定，其结果如图16所示。

实施例7

于50ml单口瓶中加入丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐5.0g，加70ml异丙醇混合，于50 ℃加水12ml，搅拌溶解，全溶后加活性炭适量脱色5分钟，过滤，滤液冷至室温有结晶析出，冷藏放置（5℃），待析晶完全后。过滤，得丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物白色结晶，室温阴干24小时至恒重后得4.3g水合物，收率61.06%，含水29.5%。

实施例8

50ml单口瓶中加入丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐5.0g，加70ml丙酮混合，于50℃加水12ml，搅拌溶解，全溶后加活性炭适量脱色5分钟，过滤，滤液冷至室温有结晶析出，冷藏放置（5℃），待析晶完全后。过滤，得丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物白色结晶，室温阴干10小时至恒重后得4.3 g水合物，收率67.51%，含水21.7%。

实施例9

于50ml单口瓶中加入丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐5.0g，加70ml四氢呋喃混合,于50℃加水10ml，搅拌溶解，全溶后加活性炭适量脱色5分钟，过滤，滤液冷至室温有结晶析出，冷藏放置（5℃），待析晶完全后。过滤，得丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物白色结晶，室温阴干12小时至恒重后得4.4g水合物，收率62.48%，含水30.5%。

实施例10

湿稳定性试验：按中国药典2010版附录XIXC中指定的《药物稳定性试验指导原则》中指定的高湿影响因素考察方法，将丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐及本发明不同的水合物分别放置于恒湿密闭环境中的开口容器中，在25℃于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐（对照）及其水合物（本发明产物）的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿性增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液试验，根据不同相对湿度的要求，选择NaCl饱和溶液（15.5~60℃，相对湿度75%±1%）或KNO₃饱和溶液（25℃，相对湿度92.5%）。试验结果见表1。

表1  丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐及其水合物的湿稳定性试验结果

实施例11

动物试验：丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二水合物（实施例6产物）的初步药效学试验数据（静脉注射给药）

将雌雄各半的昆明小鼠60只，随机分为实施例6的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二水合物的试验组（n=30）和阳性对照药物得普利麻（Diprivan^TM）的对照组（n=30），采用序贯法测定丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二水合物和得普利麻（Diprivan^TM）的麻醉的半数有效量ED₅₀。试验中经小鼠尾静脉注射给药，以小鼠前爪翻正反射（Forepaw Righting Reflex，FRR）消失作为判断麻醉的终点指标；小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。

结果表明：本发明丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二水合物的ED₅₀为147.3 mg/kg，95%可信区间为130.1～158.7 mg/kg，得普利麻（Diprivan^TM）对照组的ED₅₀为9.8 mg/kg，95%可信区间为7.8～13.2mg/kg。在ED₅₀测定过程中，观察到本发明丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二水合物组的翻正反射消失时间为145.6±60.7秒，恢复时间为27.8±14.2分钟，其起效时间明显长于得普利麻（Diprivan^TM）对照组（起效时间为10±2秒，恢复时间为9.1±2.4分钟）。表明本发明的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二水合物可具有确切、可逆的麻醉作用。

实施例12

动物试验：丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐四水合物（实施例4产物）的初步药效学试验数据（静脉注射给药）

将雌雄各半的昆明小鼠60只，随机分为实施例4的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐四水合物的试验组（n=30）和阳性对照药物得普利麻（Diprivan^TM）的对照组（n=30），采用序贯法测定丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐四水合物和得普利麻（Diprivan^TM）的麻醉的半数有效量ED₅₀。试验中经小鼠尾静脉注射给药，以小鼠前爪翻正反射（Forepaw Righting Reflex，FRR）消失作为判断麻醉的终点指标；小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。

结果表明：本发明丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐四水合物的ED₅₀为161.4 mg/kg，95%可信区间为142.5～176.8 mg/kg，得普利麻（Diprivan^TM）对照组的ED₅₀为9.6 mg/kg，95%可信区间为7.5～12.8 mg/kg。在ED₅₀测定过程中，观察到本发明丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐四水合物组的翻正反射消失时间为150.3±49.8秒，恢复时间为26.9±13.7分钟，其起效时间明显长于得普利麻（Diprivan^TM）对照组（起效时间为11±3秒，恢复时间为8.9±2.7分钟）。表明本发明的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐四水合物可具有确切、可逆的麻醉作用。

实施例13

动物试验：丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐六水合物（实施例2产物）的初步药效学试验数据（静脉注射给药）

将雌雄各半的昆明小鼠60只，随机分为实施例2的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐六水合物的试验组（n=30）和阳性对照药物得普利麻（Diprivan^TM）的对照组（n=30），采用序贯法测定丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐六水合物和得普利麻（Diprivan^TM）的麻醉的半数有效量ED₅₀。试验中经小鼠尾静脉注射给药，以小鼠前爪翻正反射（Forepaw Righting Reflex，FRR）消失作为判断麻醉的终点指标；小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。

结果表明：本发明丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐六水合物的ED₅₀为173.4 mg/kg，95%可信区间为162.5～183.8 mg/kg，得普利麻（Diprivan^TM）对照组的ED₅₀为9.9 mg/kg，95%可信区间为7.9～14.1 mg/kg。在ED₅₀测定过程中，观察到本发明丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐六水合物组的翻正反射消失时间为152.3±61.2秒，恢复时间为26.1±13.8分钟，其起效时间明显长于得普利麻（Diprivan^TM）对照组（起效时间为9±3秒，恢复时间为8.8±2.6分钟）。表明本发明的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐六水合物可具有确切、可逆的麻醉作用。

实施例14

动物实验：丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐十水合物（实施例1产物）的初步药效学试验数据（静脉注射给药）

将雌雄各半的昆明小鼠60只，随机分为实施例1的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐十水合物的试验组（n=30）和阳性对照药物得普利麻（Diprivan^TM）对照组（n=30），采用序贯法测定丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐十水合物和得普利麻（Diprivan^TM）的麻醉的半数有效量ED₅₀。试验中经小鼠尾静脉注射给药，以小鼠前爪翻正反射（Forepaw Righting Reflex，FRR）消失作为判断麻醉的终点指标；小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。

结果表明：本发明丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐十水合物的ED₅₀为194 mg/kg，95%可信区间为179.8～204.1 mg/kg，得普利麻（Diprivan^TM）对照组的ED₅₀为10.4 mg/kg，95%可信区间为8.1～12.9 mg/kg。在ED₅₀测定过程中，观察到本发明丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐十水合物组的翻正反射消失时间为168±39秒，恢复时间为26.9±14.6分钟，其起效时间明显长于得普利麻（Diprivan^TM）对照组（起效时间为9±5秒，恢复时间为8.2±4.7分钟）。表明本发明的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐十水合物具有确切、可逆的麻醉作用。

实施例15

动物实验：丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐的二、三、五水合物（分别为实施例6、5、3的产物）的初步药效学试验数据（口服给药/灌胃）

将雌雄各半的昆明小鼠120只，随机分为实施例6的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二水合物的试验组（n=30）、实施例5的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐三水合物的试验组（n=30）、实施例3的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐五水合物的试验组（n=30）和阳性对照药物得普利麻（Diprivan^TM）对照组（n=30），采用序贯法测定各药物组的麻醉的半数有效量ED₅₀。试验中小鼠经口灌胃给药，以小鼠前爪翻正反射（Forepaw Righting Reflex，FRR）消失作为判断麻醉的终点指标；小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。

结果表明：本发明丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐二、三、五水合物的ED₅₀分别为496±67 mg/kg、534±89 mg/kg和643±125 mg/kg，得普利麻（Diprivan^TM）对照组的ED₅₀为210±18 mg/kg。在ED₅₀测定过程中，观察到本发明丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐的二、三、五水合物组的翻正反射消失时间分别为28±13分钟、30±16分钟和32±22分钟，恢复时间分别为176±46分钟、163±50分钟和160±39分钟，其起效时间和恢复时间均明显长于得普利麻（Diprivan^TM）对照组（起效时间为19±6分钟，恢复时间为82±21分钟）。表明本发明的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐的二、三、五水合物非静脉途径给药也具有确切、可逆的麻醉作用。

Claims (9)

1.丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物，结构如式（Ⅰ）所示，式中的x为2-6的整数或10，

（Ⅰ）                   。

2.权利要求1所述的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物的制备方法，其特征是将丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐用水充分溶解后，加入药学中允许使用的水溶性有机溶剂，析出晶体并分离，于＜80℃条件下干燥至恒重，即得相应的水合物产品，所说的药学中允许使用的水溶性有机溶剂为C_1-3的醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜中的至少一种。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是溶解时所述丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐的重量与水及水溶性有机溶剂体积的比例关系为1g:(1~5ml):(5~50ml)。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是溶解时所述丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐的重量与水及水溶性有机溶剂体积的比例关系为1g:2ml:15ml。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是由溶剂中析出并分离得到的析出晶体在室温~60℃温度条件下干燥至恒重。

6.权利要求1所述的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物的制备方法，其特征是将丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐与药学中允许使用的水溶性有机溶剂混合后，加入水并在≤80℃条件下加热使所说的二钠盐完全溶解，然后冷却析出晶体并分离，于＜80℃条件下干燥至恒重，即得相应的水合物产品。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所说的水溶性有机溶剂为异丙醇或丙酮，丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐的重量与水及水溶性有机溶剂体积的比例关系为1g:(1~5ml):(5~50ml)。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是所说的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐的重量与水及水溶性有机溶剂体积的比例关系为1g:2ml:15ml。

9.权利要求1所述的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物在作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物制备中的应用。

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