CN114129578A - 甲磷丙泊酚钠在制备宠物麻醉、镇静药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了甲磷丙泊酚钠在制备宠物麻醉、镇静催眠药物制剂中的应用,属于化学药物制剂领域,药物制剂为甲磷丙泊酚钠冻干粉针剂或甲磷丙泊酚钠注射液,通过注射递送;药物制剂包含甲磷丙泊酚钠以及一种或一种以上的药用辅料。本发明所述甲磷丙泊酚钠药物制剂用于宠物手术麻醉,尤其是猫麻醉、镇静效果突出,生物利用度较好。
Description
技术领域
本发明属于兽用化学药物技术领域,具体涉及磷丙泊酚钠在制备宠物麻醉、镇静药物中的应用。
背景技术
丙泊酚的在临床上应用较为普遍,是一个临床上成熟的静脉麻醉药,广泛用于全身麻醉的诱导和维持,具有起效快、易苏醒等优点。但是丙泊酚注射疼痛、降低收缩压、舒张压和平均动脉血压,导致临床引起低血压,同时呼吸抑制也是丙泊酚不可忽视的风险。因此丙泊酚在心血管、脑损伤和慢性低血压的临床应用中存在极大的弊端。
磷丙泊酚钠(Fospropofol disodium),化学名为2,6-二异丙基苯氧甲基磷酸二钠,磷丙泊酚钠是丙泊酚的水溶性前体药物,是一种应用于诊断和治疗阶段的镇静催眠药。磷丙泊酚钠水溶性好,所以在制剂的过程中可直接用水做溶剂,避免使用共溶剂和表面活性剂提高了用药安全性。磷丙泊酚钠是丙泊酚的前体药,本身没有药物活性,但该药物水溶性好,进入体内后通过碱性磷酸酶的作用代谢为丙泊酚活性成分,从而发挥药物活性。
磷丙泊酚目前已制备为注射液主要用于人体静脉注射,专利CN102784099A提供了一种含有磷丙泊酚钠组合制剂其中含有磷丙泊酚钠注射液及其应用,用于手术中的麻醉,并将磷丙泊酚钠注射液的pH调节至人体能够耐受的范围。磷丙泊酚钠中释放的丙泊酚血药浓度峰值(2.1±0.6)μg/mL,平均约8min,受试对象应用本品后完全恢复镇静效应的时间为20min 至45min。
许多因素会影响给药的负荷剂量和/或维持剂量。由于人体和动物对药物耐受程度不同,存在灵敏性、代谢的差异。磷丙泊酚钠在宠物,尤其是猫的临床手术麻醉中的具体效果、代谢情况、最佳用药剂量等尚未报道。依据使用客体反应性变化选定剂型,调整负荷剂量和/或维持剂量,实现相对稳定的血药浓度,达到麻醉深度稳定、可控性强、苏醒质量好和生命体征平稳的目的仍需进行针对性的研究。
发明内容
基于以上的实际中存在的问题,为了避免丙泊酚制剂使用时的风险,本发明旨在提供甲磷丙泊酚钠制剂在制备宠物麻醉、镇静催眠药物制剂中的应用。
本发明提供了甲磷丙泊酚钠在制备用于动物麻醉、镇静催眠药物制剂中的用途,其特征在于,所述药物制剂通过注射递送,所述宠物麻醉、镇静催眠的药物制剂包含甲磷丙泊酚钠以及一种或一种以上的药用辅料。
优选地,药物制剂为甲磷丙泊酚钠冻干粉针剂或甲磷丙泊酚钠注射液。
其中,优选地,甲磷丙泊酚钠注射液为一种甲磷丙泊酚钠注射液,其制备方法包括以下步骤,(1)油相制备:按质量体积比计,取甲磷丙泊酚钠2-2.5%w/v、大豆油8-10%w/v,加入蛋黄卵磷脂2-3%w/v,加热至60℃,搅拌分散后即得;(2)水相制备:取甘油3-8%w/v加入注射用水搅拌溶解后加热至60℃即得;(3)将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配置量,获得注射液中甲磷丙泊酚钠的终浓度为2.1%(w/v),在一定压力下过两步高压均质机,均质三次得到乳剂,分装至西林瓶中,密封、高压蒸汽灭菌得到脂肪乳液。
优选地,甲磷丙泊酚钠冻干粉针剂的制备方法为:按质量体积比计,称取甲磷丙泊酚钠20-30%w/v、β-环糊精5-10%w/v、泊洛沙姆188 0.3-0.5%w/v,溶解于注射用水中,得到澄清溶液,加入注射用活性炭,搅拌20分钟,过滤脱碳,冻干得到无菌粉;经分装、密封、高压蒸汽灭菌得到冻干粉针剂。
本申请的甲磷丙泊酚钠药物制剂可以用于手术中的麻醉。
本申请的甲磷丙泊酚钠药物制剂用于宠物,宠物为猫。
优选地,甲磷丙泊酚钠冻干粉针剂或甲磷丙泊酚钠注射液给药剂量均为7-8mg/kg。
有益效果:
1.本发明提供了甲磷丙泊酚钠在制备宠物,尤其是猫手术麻醉、镇静催眠药物制剂中的应用,甲磷丙泊酚钠在猫麻醉中的用药剂量具体为5-8mg/kg,诱导麻醉时间为1-2min,麻醉时间为10-15min,苏醒时长为1-2min,是一种适于猫用的麻醉时长和苏醒时间均较优的一种麻醉药物。
2.本发明将含有甲磷丙泊酚钠的麻醉镇静药物制剂用于猫,心率、血压、体温等各指标都相对保持稳定,呼吸频率未显著降低,安全性明显高于丙泊酚,生物利用度好,半衰期较短,在体内代谢迅速。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式,对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。
实施例1
一种甲磷丙泊酚钠脂肪乳注射液的制备方法:
油相制备:按组方量取甲磷丙泊酚钠、大豆油,加入蛋黄卵磷脂,加热至60℃,搅拌分散后即得;水相制备:取甘油加入适量注射用水中,搅拌溶解后加热至60℃即得;将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配置量,终浓度为2.1%(w/v),在一定压力下过两步高压均质机,均质三次得到乳剂,分装至西林瓶中,密封、高压蒸汽灭菌得到脂肪乳液。
组方列表如下:
组方 | 比例 |
甲磷丙泊酚钠 | 2.3%w/v |
大豆油 | 8%w/v |
卵磷脂 | 2.5%w/v |
甘油 | 5%w/v |
注射用水 | 加至100% |
实施例2
一种甲磷丙泊酚钠冻干粉针剂:按组方量称取甲磷丙泊酚钠、β-环糊精、泊洛沙姆188,溶解于一定量的注射用水中,得到澄清溶液,加入适量注射用活性炭,搅拌20分钟,过滤脱碳,滤液用适量注射用水定量,冻干得到无菌粉;经分装、密封、高压蒸汽灭菌得到冻干粉针剂。
组方列表如下:
组方 | 比例 |
甲磷丙泊酚钠 | 25%w/v |
β-环糊精 | 8%w/v |
泊洛沙姆188 | 0.4%w/v |
注射用水 | 定量至100% |
实施例3宠物猫麻醉效果试验
采用心电监护仪连续记录心率、血氧饱和度、血压、体温等指标,试验用猫选取体重均匀(体重为2-5kg),健康的猫6只分为两组,每组各3只:采用市售丙泊酚乳状注射液与实施例1甲磷丙泊酚钠脂肪乳注射液做临床对比实验,市售丙泊酚乳状液给药剂量为 5-6mg/kg,甲磷丙泊酚钠脂肪乳注射液给药剂量为5-8mg/kg。
实验数据显示,在猫单次静脉注射甲磷丙泊酚钠脂肪乳注射液1-2min后,动物开始无意识。给药前动物心率为130-150次/分,血氧饱和度为95-100,血压为85/135左右,体温为37.6-38.5℃,呼吸频率为30-40次/分;给药1min后心率下降为110-130次/分,血氧饱和度为90-95,血压在1-2min内出现下降的趋势,下降到65/120左右,体温稍有降低,为36.5℃ -37.6℃,之后血压逐步回升到正常范围,呼吸频率基本保持不变,为30-35次/分。给药结束后1-2min内实验动物苏醒,给药后心率、血压、体温稍有下降,呼吸频率保持不变。
在猫单次静脉注射市售丙泊酚钠脂肪乳注射液1-2min后,动物开始无意识。给药前动物心率为130-150次/分,血氧饱和度为95-100,血压为85/135左右,体温为37.6-38.5℃,呼吸频率为30-40次/分;给药1min后心率下降为100-120次/分,血氧饱和度为85-90,血压在1-4min内出现显著下降趋势,下降至30/80左右,体温稍有降低,为36.0℃-37.4℃,4min后血压逐步回升到正常范围,呼吸频率出现显著减低现象,为20-23次/分。给药结束后3-4min内实验动物苏醒,给药后心率、血压、体温均有下降趋势,且呼吸频率显著降低,说明市售丙泊酚对猫具有较严重的呼吸抑制作用。甲磷丙泊酚钠脂肪乳注射液与市售丙泊酚乳状注射液相比,诱导时间基本一致,停药后使用甲磷丙泊酚钠脂肪乳注射液的苏醒时间略快于使用市售丙泊酚注射液,且呼吸抑制作用明显降低,根据实验结果显示甲磷丙泊酚钠能使猫产生嗜睡和镇静作用。且各项指标显示均比市售丙泊酚钠脂肪乳注射液优越。
综上所述,丙泊酚的水溶性前药甲磷丙泊酚钠注射液是一个可以代替丙泊酚注射液的一种用于猫且较安全的镇静剂和麻醉剂。
实施例4宠物猫生物利用度试验
将甲磷丙泊酚钠进行猫的药代动力学试验。选取10只健康猫进行试验,用生理盐水将甲磷丙泊酚钠冻干粉(实施例2)配制成溶液,通过试验猫前臂头静脉注射配制好的甲磷丙泊酚钠溶液,剂量为7mg/kg(以丙泊酚计为4mg/kg)。采用猫前肢静脉采血法,在给药前采集猫空白血液。给药结束后1min、2min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、 1h、2h采血;每次采血量2mL左右,置于肝素钠浸润后的离心管中,离心分离血浆,样品经处理后用高效液相色谱法进行检测,采用WinNonLin8.1药物代谢动力学分析软件对试验数据进行处理和统计。
检测结果显示,猫静脉注射7mg/kg b.w.甲磷丙泊酚钠后,血液中丙泊酚达峰浓度Cmax 为0.75mg/L,达峰时间Tmax为3.4min,消除半衰期为20.6min,该药物在猫体内吸收转化迅速,甲磷丙泊酚钠进入体内后迅速转化成丙泊酚发挥作用,半衰期较短,在体内代谢迅速。
实施例5安全性试验
采用心电监护仪连续记录心率、体温、血氧饱和度,血压等指标,试验用猫体重为2-5kg,采用本实施例2的甲磷丙泊酚钠冻干粉针剂,给药剂量为临床用量(5-8mg/kg)的3倍、5 倍和8倍(以丙泊酚计),对照组注射生理盐水。
临床3倍用量:
将甲磷丙泊酚钠进行猫的安全性试验。选取6只健康猫进行试验,体重范围为3-5kg。用生理盐水将甲磷丙泊酚钠(实施例2)配制成溶液,其中三只猫通过试验猫前臂头静脉注射配制好的甲磷丙泊酚钠溶液,注射用量为临床用量的3倍量(以丙泊酚计),给药范围为27-30mg/kg,注射后血压、心率呈明显下降趋势,体温变化不大,注射后平均40-50min 后苏醒。另外3只猫通过试验猫前臂头静脉注射丙泊酚乳状液:注射后约40min后苏醒,血压、心率和体温与甲磷丙泊酚一致,苏醒时间略有延长,麻醉效果略高于丙泊酚。
临床5倍用量:
将甲磷丙泊酚钠进行猫的安全性试验。选取6只健康猫进行试验,体重范围为3-5kg。用生理盐水将甲磷丙泊酚钠(实施例2)配制成溶液,其中三只猫通过试验猫前臂头静脉注射配制好的甲磷丙泊酚钠溶液,注射用量为临床用量的5倍量(以丙泊酚计),给药范围为45-50mg/kg,注射后平均约70min后苏醒,另外3只猫注射市售丙泊酚5倍临床用量,注射后5min内死亡。
临床8倍用量:
将甲磷丙泊酚钠进行猫的安全性试验。选取3只健康猫进行试验,体重范围为3-5kg。用生理盐水将甲磷丙泊酚钠(实施例2)配制成溶液,注射用量为临床用量的8倍量(以丙泊酚计),给药范围为70-75mg/kg,注射后20min内死亡。
对照组,注射生理盐水,连续观察30min,无不良反应。
Claims (8)
1.甲磷丙泊酚钠在制备用于动物麻醉、镇静催眠药物制剂中的用途,其特征在于,所述药物制剂通过注射递送,所述的动物麻醉、镇静催眠药物制剂包含甲磷丙泊酚钠以及一种或一种以上的药用辅料。
2.根据权利要求1所述的用途,所述药物制剂为甲磷丙泊酚钠冻干粉针剂或甲磷丙泊酚钠注射液。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述甲磷丙泊酚钠注射液为一种甲磷丙泊酚钠脂肪乳注射液,其制备方法包括以下步骤,(1)油相制备:按质量体积比计,取甲磷丙泊酚钠2-2.5%w/v、大豆油8-10%w/v,加入蛋黄卵磷脂2-3%w/v,加热至60℃,搅拌分散后即得油相;(2)水相制备:取甘油3-8%w/v加入注射用水搅拌溶解后加热至60℃即得水相;(3)将所述油相和水相混合搅拌后加注射用水至配置量,甲磷丙泊酚钠的终浓度为2.1%w/v,过两步高压均质机,均质三次得到乳剂,分装至西林瓶中,密封、高压蒸汽灭菌得到脂肪乳液。
4.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述甲磷丙泊酚钠冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤,按质量体积比计,称取甲磷丙泊酚钠20-30%w/v、β-环糊精5-10%w/v、泊洛沙姆188 0.3-0.5%w/v,溶解于注射用水中,得到澄清溶液,加入注射用活性炭,搅拌20分钟,过滤脱碳,冻干得到无菌粉;经分装、密封、高压蒸汽灭菌得到冻干粉针剂。
5.根据权利要求1所述的用途,所述的药物制剂用于手术麻醉。
6.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述动物为宠物。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述宠物为猫。
8.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,甲磷丙泊酚钠冻干粉针剂或甲磷丙泊酚钠注射液的给药剂量为5-8mg/kg。
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