CN114404365B - 头孢洛宁乳房注入剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢洛宁乳房注入剂及其制备方法和应用。所述头孢洛宁乳房注入剂，以3g所述头孢洛宁乳房注入剂计，包括头孢洛宁120mg～360mg、乳化剂120mg～360mg以及油性溶剂；其中，所述乳化剂为质量比为(3～5):(2～4):1的吐温、司盘和卵磷脂的混合物。所述头孢洛宁乳房注入剂在乳腺内分散性好，且长期储存过程中不易沉降、稳定性好。同时，还具有疗效好、弃奶期短的优点。

Description

头孢洛宁乳房注入剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种头孢洛宁乳房注入剂及其制备方法和应用。
背景技术
奶牛乳房炎是奶牛的一种常见多发疾病，其防治难度大、治疗成本高，不但给奶牛养殖造成巨大的经济损失，而且也成为困扰奶牛养殖业发展的一个重要制约因素。干乳期是奶牛分娩前停止泌乳的时期，一般持续2个月左右，是乳腺恢复的重要时期，也是奶牛乳房炎防治的最佳时期。干奶期治疗的主要目的在于降低乳房现有感染水平以及预防新感染发生，为达到这两个目标，需要使用广谱、长效的抗菌药物进行干奶期治疗。
头孢洛宁是第一代半合成头孢菌素类抗生素，对引起奶牛乳房炎的金黄色葡萄球菌、链球菌有较强的杀灭作用，而且其毒性小、过敏反应少。因此将头孢洛宁开发为干乳期乳房注入剂，有较好的临床应用价值。
传统的乳房注入剂主要是油性混悬剂，混悬剂与疗效相关的两个关键因素在于混悬剂的均匀性和定量的用药剂量。然而，传统的头孢洛宁乳房注入剂普遍存在乳腺内分散性差的问题，且长期储存过程中易沉降、稳定性差。另外，由于乳房炎主要风险期在干奶初期和围产期(即产奶初期)，因此在保证乳房注入剂良好分散性的同时，还需要保证干乳期用药能够涵盖整个干奶周期。但是传统的乳房注入剂在干奶期较长的情况下，药物浓度无法维持至围产期，或能够维持至围产期，但是弃奶期长。
发明内容
基于此，本发明提供一种在乳腺内分散性好，长期储存过程中不易沉降、稳定性好，同时在围产期依然能够保证较高的药物浓度，且弃奶期短的头孢洛宁乳房注入剂及其制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供一种头孢洛宁乳房注入剂，以3g所述头孢洛宁乳房注入剂计，包括头孢洛宁120mg～360mg、乳化剂120mg～360mg以及油性溶剂；
其中，所述乳化剂为质量比为(3～5):(2～4):1的吐温、司盘和卵磷脂的混合物。
在其中一个实施例中，所述油性溶剂为中链脂肪酸甘油酯和/或油酸乙酯。
在其中一个实施例中，所述油性溶剂为质量比为(0.5～1.5):(0.5～1.5)的中链脂肪酸甘油酯和油酸乙酯。
在其中一个实施例中，所述头孢洛宁与所述乳化剂的质量比为1:(1～1.2)。
在其中一个实施例中，以3g所述头孢洛宁乳房注入剂计，包括头孢洛宁340mg～360mg、乳化剂340mg～360mg以及油性溶剂。
本发明的第二方面，提供所述的头孢洛宁乳房注入剂的制备方法，包括如下步骤：
混合所述乳化剂和所述油性溶剂，对所得混合物进行第一次均质，制备均质液；
混合所述均质液与所述头孢洛宁，对所得混合物进行第二次均质，制备所述头孢洛宁乳房注入剂。
在其中一个实施例中，第一次均质的条件包括：压力为450bar～550bar。
在其中一个实施例中，第二次均质的条件包括：压力为950bar～1050bar。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的头孢洛宁乳房注入剂在制备防治奶牛乳房炎的药物中的应用。
上述头孢洛宁乳房注入剂通过将特定比例的吐温、司盘和卵磷脂复配作为乳化剂，可使制备得到的头孢洛宁乳房注入剂在乳腺内乳汁环境中形成类似水包油的乳浊液稳定态，实现优异的分散效果，进而优化头孢洛宁对于乳房炎的治疗效果。同时，该头孢洛宁乳房注入剂稳定性好，放置24个月后的沉降体积比依旧可维持在90％以上，轻摇即散，确保给药准确、均匀。
另外在研究中还发现，上述头孢洛宁乳房注入剂还具有如下优点：
(1)疗效好、长效，通过有效性考察惊喜发现120mg～360mg各剂量下均可取得良好的防治效果，为低剂量用药提供了方案，符合减量化用药目的；通过药物含量检测惊喜发现该处方延缓了干奶周期内乳腺中药物的消除，各剂量下围产期药物浓度依旧很高，满足易感染期(干奶初期和围产期)的防治需求；
(2)弃奶期短，通过药物含量检测惊喜发现虽然产奶初期奶中药物含量高，但是由于在乳腺中分散性好，挤奶时易于清除，挤5次奶(产后60h)后即可满足残留限量要求，并且与干奶周期、给药剂量相关性小，给药120mg～360mg、干奶40～60天，都可实现产后60h弃奶期，即同时保证了用药效果和解决了弃奶期问题。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的头孢洛宁乳房注入剂及其制备方法和应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本文中，“一种或多种”指所列项目的任一种、任两种或任两种以上。
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的可选范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。
本发明中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
本发明的提供一种头孢洛宁乳房注入剂，以3g所述头孢洛宁乳房注入剂计，包括头孢洛宁120mg～360mg、乳化剂120mg～360mg，以及油性溶剂；其中，乳化剂为质量比为(3～5):(2～4):1的吐温、司盘和卵磷脂的混合物。
进一步地，乳化剂中，吐温、司盘和卵磷脂的质量比为(3.5～4.5):(2.5～3.5):1。在其中一个具体的示例中，乳化剂中，吐温、司盘和卵磷脂的质量比为4:3:1。
在其中一个具体的示例中，吐温选自吐温20、吐温40、吐温60和吐温80中的一种或多种。进一步地，吐温为吐温20。
在其中一个具体的示例中，司盘为司盘20和司盘80中的一种或两种。进一步地，司盘为司盘80。
在其中一个具体的示例中，油性溶剂为中链(碳原子数为6个～12个)脂肪酸甘油酯和/或油酸乙酯。进一步地，油性溶剂为质量比为(0.5～1.5):(0.5～1.5)的中链脂肪酸甘油酯和油酸乙酯。更进一步地，油性溶剂为质量比为(0.8～1.2):(0.8～1.2)的中链脂肪酸甘油酯和油酸乙酯。在其中一个具体的示例中，油性溶剂为质量比为1:1的中链脂肪酸甘油酯和油酸乙酯。
在其中一个具体的示例中，头孢洛宁与乳化剂的质量比为(0.5～1.5):(0.5～1.5)。进一步地，头孢洛宁与乳化剂的质量比为1:(1～1.2)。在其中一个具体的示例中，头孢洛宁与乳化剂的质量比为1:1。
在其中一个具体的示例中，以3g头孢洛宁乳房注入剂计，包括头孢洛宁340mg～360mg、乳化剂340mg～360mg以及油性溶剂。
在其中一个具体的示例中，以3g头孢洛宁乳房注入剂计，包括头孢洛宁340mg～360mg、乳化剂340mg～360mg以及余量的油性溶剂。
本发明还提供所述的头孢洛宁乳房注入剂的制备方法，包括如下步骤：
混合乳化剂和油性溶剂，对所得混合物进行第一次均质，制备均质液；
混合均质液与头孢洛宁，对所得混合物进行第二次均质，制备头孢洛宁乳房注入剂。
在其中一个具体的示例中，第一次均质的条件包括：压力为450bar～550bar。具体地，第一次均质的压力包括但不限于：450bar、460bar、470bar、480bar、490bar、500bar、510bar、520bar、530bar、540bar、550bar。
在其中一个具体的示例中，第一次均质的次数为1次。
在其中一个具体的示例中，第二次均质的条件包括：压力为950bar～1050bar。具体地，第二次均质的压力包括但不限于：950bar、960bar、970bar、980bar、990bar、1000bar、1010bar、1020bar、1030bar、1040bar、1050bar。
在其中一个具体的示例中，第二次均质的次数为2次。
本发明还提供第一方面所述的头孢洛宁乳房注入剂在制备防治奶牛乳房炎的药物中的应用。具体地，防治奶牛乳房炎的药物是指在干奶期防治奶牛乳房炎的药物。
以下为具体的实施例。
实施例1
本实施例为一种头孢洛宁乳房注入剂，每3g的成分组成为：
Figure BDA0003476640670000071
上述头孢洛宁乳房注入剂的制备方法如下：
(1)将司盘80、卵磷脂、吐温20加入至中链脂肪酸甘油酯中，用高压均质机均质1次，压力为500bar，得液体A；
(2)将主药头孢洛宁投入到液体A中，用高压均质机低温均质2遍，压力为1000bar，得头孢洛宁乳房注入剂。
实施例2
本实施例为一种头孢洛宁乳房注入剂，每3g的成分组成为：
Figure BDA0003476640670000072
上述头孢洛宁乳房注入剂的制备方法如下：
(1)将司盘80、卵磷脂、吐温20加入至油酸乙酯中，用高压均质机均质1次，压力为500bar，得液体A；
(2)将主药头孢洛宁投入到液体A中，用高压均质机低温均质2遍，压力为1000bar，得头孢洛宁乳房注入剂。
实施例3
本实施例为一种头孢洛宁乳房注入剂，每3g的成分组成为：
Figure BDA0003476640670000081
上述头孢洛宁乳房注入剂的制备方法如下：
(1)将司盘80、卵磷脂、吐温20加入至油酸乙酯和中链脂肪酸甘油酯的混合物中，用高压均质机均质1次，压力为500bar，得液体A；
(2)将主药头孢洛宁投入到液体A中，用高压均质机低温均质2遍，压力为1000bar，得头孢洛宁乳房注入剂。
实施例4
本实施例为一种头孢洛宁乳房注入剂，每3g的成分组成为：
Figure BDA0003476640670000082
上述头孢洛宁乳房注入剂的制备方法如下：
(1)将司盘80、卵磷脂、吐温20加入至油酸乙酯和中链脂肪酸甘油酯的混合物中，用高压均质机均质1次，压力为500bar，得液体A；
(2)将主药头孢洛宁投入到液体A中，用高压均质机低温均质2遍，压力为1000bar，得头孢洛宁乳房注入剂。
对比例1
本对比例为一种头孢洛宁乳房注入剂，每3g的成分组成为：
Figure BDA0003476640670000091
上述头孢洛宁乳房注入剂的制备方法如下：
(1)将司盘80、卵磷脂、吐温20加入至油酸乙酯和中链脂肪酸甘油酯的混合物中，用高压均质机均质1次，压力为500bar，得液体A；
(2)将主药头孢洛宁投入到液体A中，用高压均质机低温均质2遍，压力为1000bar，得头孢洛宁乳房注入剂。
对比例2
本对比例为一种头孢洛宁乳房注入剂，每3g的成分组成为：
Figure BDA0003476640670000092
上述头孢洛宁乳房注入剂的制备方法如下：
(1)将司盘80、卵磷脂、吐温20加入至油酸乙酯和中链脂肪酸甘油酯的混合物中，用高压均质机均质1次，压力为500bar，得液体A；
(2)将主药头孢洛宁投入到液体A中，用高压均质机低温均质2遍，压力为1000bar，得头孢洛宁乳房注入剂。
测试例1
本测试例考察实施例和对比例的头孢洛宁乳房注入剂的稳定性-沉降及再分散性考察。
测试方法：将样品灌装到西林瓶中长期放置24个月，分别测量其沉降体积比(沉降体积比F＝Hu/H0，其中，H0为混悬液的总高度，Hu为沉降物高度)。
测定沉降体积比后倒置反转西林瓶(一反一正为一次)，记录将西林瓶底沉降物重新分散所需的翻转次数。
测试结果：如表1所示：
表1
24个月沉降体积比 再分散性
实施例1 0.92 7
实施例2 0.93 6
实施例3 0.93 7
实施例4 0.48 11
对比例1 0.33 42
对比例2 0.54 18
测试例2
本测试例考察实施例和对比例的头孢洛宁乳房注入剂与牛奶的混合分散性。
测试方法：取500mL西林瓶，向其中倒入400mL牛奶，再将1支样品(3g)轻轻注入西林瓶，倒置反转西林瓶(一正一倒为一次)，记录混合分散所需的翻转次数，并观察混合后静置24h是否分层。
测试结果：如表2所示：
表2
翻转次数 是否分层
实施例1 18 否
实施例2 21 否
实施例3 22 否
实施例4 26 否
对比例1 63 是
对比例2 45 否
测试例3
本测试例考察实施例和对比例的头孢洛宁乳房注入剂的有效性。
测试方法：在牧场选取干奶前1个月未经抗生素治疗的奶牛350头，随机分成7组。受试组各50头，对照组50头，受试组进入干乳期的奶牛在进行最后一次挤奶后经乳管向每个乳区分别注入1支(3g)样品，给药后轻轻按摩乳区以便药物分散至乳腺的乳池内。给药后奶牛不再挤奶直至产后泌乳重新幵始。对照组不给药。对每头奶牛在干奶期(用药前)以及产后3天，每个乳区取乳样进行体细胞计数和细菌学检查。
感染：如果一种病原体在釆集的此乳区样本中发现，或者奶牛在干奶期患有临床型乳房炎的，认为是感染。如果一种病原体在用药前未被分离出来且同样的病原体在产后釆集的此乳区样本中发现，则可认为该乳区被新感染。
治愈：如果一种病原体在用药前被分离出来且同样的病原体在产后釆集的此乳区样本中未发现，同时奶牛在干奶期未患有临床型乳房炎的，则可认为该乳区被治愈。
有效率：p＝(对照组感染率-受试组感染率)/对照组感染率*100％
测试结果：如表3所示：
表3
Figure BDA0003476640670000121
测试例4
本测试例考察实施例和对比例的头孢洛宁乳房注入剂给药后乳腺中药物含量检测及弃奶期。
测试方法：在牧场选取干奶前1个月未经抗生素治疗且干奶期不等(在40-60天以上)的奶牛300头，随机分成6组，受试组各50头。在奶牛泌乳期最后一次挤奶后经乳管向每个乳区分别注入1支(3g)样品，给药后轻轻按摩乳区以便药物分散至乳腺的乳池内。给药后奶牛不再挤奶直至产后泌乳重新开始。每头奶牛在给药前采集各乳区混合奶样，作为空白奶样；采集产后前6次挤奶时收集的各乳区混合奶样，即产后3天，每天在正常挤奶时间(8:00，20:00)，各采集奶样一份。每次釆样时清洗乳区并对乳头消毒，将每头奶牛各乳区的奶样挤净并混匀，从中取100mL检测。
测试结果：如表4所示：
表4
Figure BDA0003476640670000131
注：ND为未检出，低于检测限2μg/kg。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种头孢洛宁乳房注入剂，其特征在于，以3g所述头孢洛宁乳房注入剂计，包括头孢洛宁120mg～360mg、乳化剂120mg～360mg以及油性溶剂；
其中，所述乳化剂为质量比为(3～5):(2～4):1的吐温20、司盘80和卵磷脂的混合物；
所述头孢洛宁与所述乳化剂的质量比为1:(1～1.2)。
2.根据权利要求1所述的头孢洛宁乳房注入剂，其特征在于，所述油性溶剂为中链脂肪酸甘油酯和/或油酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的头孢洛宁乳房注入剂，其特征在于，所述油性溶剂为质量比为(0.5～1.5):(0.5～1.5)的中链脂肪酸甘油酯和油酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的头孢洛宁乳房注入剂，其特征在于，所述头孢洛宁与所述乳化剂的质量比为1:1。
5.根据权利要求1～4任一项所述的头孢洛宁乳房注入剂，其特征在于，以3g所述头孢洛宁乳房注入剂计，包括头孢洛宁340mg～360mg、乳化剂340mg～360mg以及油性溶剂。
6.根据权利要求5所述的头孢洛宁乳房注入剂，其特征在于，以3g头孢洛宁乳房注入剂计，包括头孢洛宁340mg～360mg、乳化剂340mg～360mg以及余量的油性溶剂。
7.权利要求1～6任一项所述的头孢洛宁乳房注入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
混合所述乳化剂和所述油性溶剂，对所得混合物进行第一次均质，制备均质液；
混合所述均质液与所述头孢洛宁，对所得混合物进行第二次均质，制备所述头孢洛宁乳房注入剂。
8.根据权利要求7所述的头孢洛宁乳房注入剂的制备方法，其特征在于，第一次均质的条件包括：压力为450bar～550bar。
9.根据权利要求7或8所述的头孢洛宁乳房注入剂的制备方法，其特征在于，第二次均质的条件包括：压力为950bar～1050bar。
10.权利要求1～6任一项所述的头孢洛宁乳房注入剂在制备防治奶牛乳房炎的药物中的应用。
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