CN101107015A - 乳腺炎用注入剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有主剂、中链脂肪酸单甘油酯和油性基剂的乳腺炎用注入剂,通过中链脂肪酸单甘油酯提高主剂的扩散、分散性,主剂的溶出性提高,吸收性提高,与以往的乳腺炎用注入剂相比具有即效性,残留时间短,而且可以期待无浪费、有效地利用主剂。
Description
技术领域
本发明涉及通过提高主剂从基剂的溶出性来提高主剂的药理作用的乳腺炎(乳房炎)用注入剂(注入剤)。
背景技术
历来奶牛和山羊等为了得到乳汁而饲养的家畜经常患乳腺炎。乳腺炎是家畜的乳房感染葡萄球菌(例如,Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌))、大肠菌(Escherichia coli(大肠杆菌))、其它引起炎症的病原菌而患上的疾病或与这些细菌相关的疾病。乳腺炎的发病率高,结果乳量减少、乳质下降、从产乳动物群除去患病动物的间苗(間引き)次数增加,因此,对于生产乳汁的从业者来说,乳腺炎是关系到存亡问题的重大疾病。
因此,为了预防乳腺炎的发病,生产乳汁的从业者通过擦拭乳头、洗涤乳头、将乳头浸渍于消毒液中等各种方法保持乳头的卫生。但是,即使这样实施保持乳头的卫生的方法,也难以防止乳腺炎的发病。
因此,乳腺炎发病时,迄今大多采用向患乳腺炎的家畜乳房内注入乳腺炎用注入剂的治疗方法。乳腺炎用注入剂大多是将含有抗生素的主剂混悬于菜籽油等油性基剂中而成的,通过直接将该乳腺炎用注入剂注入乳房,乳腺炎大多得到治愈或者症状减轻。
对于乳腺炎用注入剂的主剂,过去使用青霉素类抗生素,之后使用合成青霉素类抗生素,随后又变化为头孢类(セフエム系)抗生素,现在最常用头孢类抗生素。
此外,对于油性基剂,使用玉米油、菜籽油、花生油、橄榄油、棉籽油等。
另一方面,作为注入容器,过去使用铝管+盖针(アルミチュ一ブ+キヤツプ針),其后使用铝管+单触式盖(アルミチュ一ブ+ヮンタツチキヤツプ),近年多使用注射器。
另外,作为公开用于治疗乳腺炎的乳腺炎用注入剂的现有技术信息,例如有专利文献1、专利文献2。
专利文献1:日本特开2001-206849号公报
专利文献2:日本特表2001-511451号公报
发明内容
迄今所使用的乳腺炎用注入剂大多如上所述,一般为仅将主剂混悬于油性基剂中而成的,对基剂几乎未加以研究,这是现状。
因此,上述以往的乳腺炎用注入剂有以下问题:主剂从油性基剂的溶出性(释放性)低,因此主剂的吸收性也低,结果不能期待通过主剂实现的充分的药理作用;进一步由于溶出性、吸收性低,主剂的实际用量增加,在动物体内的残留时间延长。
本发明是鉴于上述问题而提出的,其目的在于提供通过提高基剂的扩散、分散性提高主剂的溶出性而提高了主剂的药理作用的乳腺炎用注入剂。
本发明涉及乳腺炎用注入剂,其含有主剂、中链脂肪酸单甘油酯(中鎖脂肪酸モノグリセライド)、油性基剂。
在上述方案中,优选上述中链脂肪酸单甘油酯的配合量为整体的0.5重量%以上。
根据本发明的乳腺炎用注入剂,由于含有主剂、中链脂肪酸单甘油酯和油性基剂,主剂的扩散、分散性由于中链脂肪酸单甘油酯而提高,由此主剂的溶出性提高,吸收性提高,因此与以往的乳腺炎用注入剂相比,具有即效性,残留时间短,而且由于可以期待无浪费、有效地利用主剂,因此可以发挥能够降低主剂的用量的优异效果。
附图说明
[图1]是通过溶出试验法第2法(桨法)测定的MCM配合浓度在0~10质量%梯度变化时的CEZ溶出率曲线图。
[图2]是乳腺炎用注入剂在牛中的CEZ血液中浓度变化曲线图。
[图3]是乳腺炎用注入剂在牛中的CEZ乳汁中浓度变化曲线图。
[图4]是通过溶出试验法第2法(桨法)测定的CEZ溶出量曲线图。
[图5]是通过溶出试验法第2法(桨法)测定的CEZ溶出率曲线图。
[图6]是改变CEZ配合比例对牛给药时的CEZ乳汁中浓度变化曲线图。
[图7]是CEZ乳汁中浓度变化曲线图。
[图8]是CEZ血液中浓度变化曲线图。
[图9]是每次给药的Cmax变化曲线图。
具体实施方式
本发明涉及在将中链脂肪酸单甘油酯配合于油性基剂而成的物质中分散或溶解主剂,并根据需要添加添加剂而得到的乳腺炎用注入剂,乳腺炎用注入剂的主剂包括抗生素、抗真菌剂、抗菌肽、合成抗菌剂等抗菌剂;以及非甾体抗炎剂;免疫刺激剂(免疫赋活剤)等。对于抗生素,可以使用以往所使用的氨基糖苷类、头孢类、四环素类、青霉素类、大环内酯类、其它抗生素、它们的复合制剂等。作为上述头孢类的抗生素,可以使用以往使用的头孢洛宁、苄星头孢匹林、头孢匹林钠、头孢唑啉、头孢呋辛钠等。此外,作为非甾体性抗炎剂(Non-steroidal anti-inflamatory drugs:NSAIDs),可以使用甘草甜素、阿司匹林、水杨酸钠、吡罗昔康、酮洛芬、氟尼辛等。要说明的是,本发明中所使用的主剂不限于上述药物,可以使用各种药物。
上述油性基剂是为了有效地分散主剂且得到作为乳腺炎用注入剂的良好流动性而使用的,对于油性基剂,可以使用以往所使用的玉米油、菜籽油、花生油、橄榄油、棉籽油等。
此外,作为上述添加剂,可以使用着色剂、分散剂等。
上述中链脂肪酸单甘油酯(下文简称为MCM)是甘油脂肪酸酯的1种,通过将MCM配合于油性基剂中,可以期待作为能够提高主剂的溶出性(释放性)的扩散剂的作用。即,已知上述MCM有界面扩散剂、促进难吸收性药物吸收的作用、抗菌活性等作用,因此,MCM一直用作透皮吸收制剂、栓剂的基剂等。但是,对于本发明所述的配合上述MCM而成的乳腺炎用注入剂,无制备或发表的例子。
作为上述MCM,有C8~C12的MCM,本发明中可以使用C8~C12的任意一种MCM。作为市售品,可以举出碳原子数为8的辛酸单酯サンソフト707(太阳化学株式会社制)或碳原子数为12的月桂酸单酯サンソフト757(太阳化学株式会社制)等,但是不限于此,也可以使用其它的各种单甘油酯。虽然MCM本身的乳化力弱,但是具有通过少量配合于油相中,降低油相表面张力的作用,并且配合有MCM的油相由于表面张力降低,具有在界面上易扩散的性质。
因此,本发明人考虑,通过将MCM配合于油性基剂中,油性基剂的扩散性和主剂的释放性是否会提高,并且实施了各种试验进行验证。
结果,令人惊讶地发现,当初所期待的主剂的释放性提高,同时主剂的吸收促进效果提高,不仅如此,由此可以提供具有即效性的、在动物体内的残留时间少、进而使用少量主剂即可得到良好药理作用的乳腺炎用注入剂,从而完成了本发明。
以下举出实施例对本发明进行更具体的说明,但是本发明不被这些实施例所限定。
[实施例1]
作为MCM,使用碳原子数为8的辛酸单酯サンソフト707(太阳化学株式会社制),制备具有表1的组成的注入剂1(3g)。
[表1]
注入剂1
主剂 头孢唑啉(CEZ) 150mg(效价)
MCM 75mg(2.5重量%)
添加剂 食用蓝色1号 25mg
油性基剂 菜籽油 余量
合计 3g
将上述注入剂1填充于申请人公司通常使用的乳腺炎软膏用塑料注射器中,试制乳腺炎用注入剂。试制的上述注入剂1表现出适于用作乳腺炎用注入剂的物性。
1.改变MCM配合比例进行的溶出性试验
对于注入剂1,根据日本药局方一般试验法的溶出试验法第2法(桨法),使用磷酸缓冲液(pH6.5)(将磷酸2氢钾(和光纯药株式会社制)4.86g、磷酸氢2钠·12水(和光纯药株式会社制)5.12g混合于1L的蒸馏水中调节pH而成)作为试验液,以转速25r.p.m.进行试验,随着时间的推移,对试验液进行取样,根据动物用抗生物质医药品基准、力价试验法的液相色谱(下文称为HPLC法)对溶出于试验液的CEZ浓度、即CEZ的溶出率进行测定。此时,在0~10重量%的范围梯度地改变MCM的配合浓度进行试验。其结果如图1所示。
图1中,表现出最高溶出率的为配合MCM2.5重量%的处方。在该试验中,由于MCM的配合浓度高时主剂的扩散能力高,因而预测配合10重量%表现出最优异的溶出,但是与该预测相反,配合2.5重量%表现出最优异的溶出性。考虑这是由于,MCM的特性之一的作为难溶性药物的溶解助剂、增溶剂的性质对CEZ的溶出有影响。
2.配合MCM对牛给药时CEZ的血液中、乳汁中浓度变化试验
对于注入剂1,血液中、乳汁中浓度变化的试验通过下述方法进行。要说明的是,试剂只要不特别说明,使用和光纯药工业株式会社制造的。
·血液中浓度变化测定方法(HPLC法)
为了研究血液中浓度的变化,进行血清分析。预先制备下述溶液。
1)样品溶液的制备
正确量取血清2ml,用蒸馏水溶解磷酸二氢钾(ナカライテスク株式会社制)87.1g、柠檬酸一水合物(ナカライテスク株式会社制)39.9g,使总量为1000ml,加入用1NKOH将pH调节为5.3±0.1的pH5.3磷酸缓冲液20ml,混合后,导入预先用甲醇5ml和水10ml处理的固相提取柱Sep-pak plus C18 cartridge(Waters公司制)。导入后,用20ml水洗涤柱后,用乙腈5ml洗脱CEZ,在40℃以下减压蒸馏除去溶剂。用蒸馏水溶解磷酸二氢钾7.0g、磷酸氢二钠12水合物6.0g,使总量为1000m,在残渣中正确加入用磷酸将pH调节为6.0±0.1的pH6.0磷酸缓冲液1ml,通过超声波处理(1min)再次溶解后,用エキクロデイスク13CR(0.45μm过滤膜)(日本ポ一ル株式会社制)过滤,作为样品溶液。
2)标准溶液的制备
精密称量对应于常用标准头孢唑啉25mg(效价)的量,用蒸馏水溶解磷酸二氢钾3.4g、磷酸氢二钠(无水)10.65g,使总量为1000ml,用pH被磷酸调节为6.0±0.1的pH7.0磷酸缓冲液溶解,制成浓度为500μg(效价)/ml的透明标准原液。正确量取标准原液适当量,用pH6.0磷酸缓冲液梯度地稀释,制备5.0、1.0、0.5、0.25和0.10μg(效价)/ml的标准溶液。
对所制备的样品溶液和标准溶液200μl,在下述条件下通过液相色谱法进行试验,求出CEZ的峰面积。通过由标准溶液色谱图的峰面积作成的标准曲线的回归方程,算出样品溶液中CEZ的浓度。
[HPLC条件(离子对梯度)]
检测波长:UV270nm
色谱柱:Inertsil PH 5μm4.6×250nm(GLサイエンス株式会社制)
柱温:25℃
流速:1ml/1min
流动相:A液(pH3.0、磷酸)
TBA液∶乙腈=9∶1
B液(pH3.0、磷酸)
TBA液∶乙腈∶甲醇=55∶30∶15
对于TBA液,用蒸馏水溶解硫酸四丁基铵(ナカライテスク株式会社制)0.34g、磷酸氢二钠12水合物17.9g,使总量为1000ml。
经过时间和B液浓度的变化如表2所示。
[表2]
时间程序(分析时间45分钟)
经过时间(分钟) B液浓度(%)
12 8
25 20
30 20
35 8
44 8
乳汁中浓度变化测定(生物测定法)
对于注入剂1,为了研究乳汁中浓度变化,进行乳汁分析。预先制备下述溶液。
1)培养基和缓冲液
传代保存用培养基:ミル·ピ一斜面用琼脂培养基(ミル·ピ一No.1培养基)(极东制药工业株式会社制,以下的培养基也同样)
增殖用培养基:ミル·ピ一菌株用肉汤培养基(ミル·ピ一No.2培养基)
试验用培养基:ミル·ピ一デイスク用琼脂培养基(ミル·ピ一No.3培养基)
磷酸缓冲液(pH6.0):用蒸馏水约750ml溶解磷酸二氢钾3.5g、磷酸氢二钠12水3.0g,用磷酸将pH调节为6.0±0.1后,再加入蒸馏水制成1000ml。
2)试验菌
试验菌:Bacillus stearothermophilus var.calidolactis C-953
试验菌液的制备:使用时,使在传代保存用培养基中重复传代的试验菌在增殖用培养基中增殖,在55±1℃下培养17±1小时,制成菌液。
3)试验用平板的调制
以5∶1的比例将保温于约55℃的试验用培养基和试验菌液混合,将其分注于内径为90mm的灭菌完毕的塑料制皿(シヤ一レ)中,各10mL,使其在水平板上冷却、固化。然后,使用穿孔器(东洋测定器株式会社制),在内接于从平板的中心点开始半径约为25mm的圆周的大致正方形的各顶点的位置上,穿4个直径8mm的孔,作为试验用平板。
4)试验溶液的制备
在要测定前,在室温将在-15℃以下冷冻保存的样品融解后,正确量取其1mL于带盖离心沉淀管(共栓付遠心沈澱管)中。在其中加入甲醇20ml,振荡10分钟后,以3000r.p.m.离心分离5分钟,将上清转移至梨型烧瓶中。在其中加入正丙醇(关东化学株式会社制)1ml,在45℃以下减压馏去。向残渣中加入磷酸缓冲液(pH6.0)5ml进行溶解,制成样品溶液。
5)标准溶液的制备
将常用标准头孢唑啉适当量溶解于少量的丙酮(Fisher ScientificInternational公司制)中,进一步用磷酸缓冲液(pH6.0)稀释,制备浓度约1mg(效价)/ml的透明标准原液。原液保存于5℃以下,在10日以内使用。使用时,正确量取标准原液适当量,用磷酸缓冲液(pH6.0)正确稀释,分别制备浓度为0.16、0.08、0.04、0.02和0.01μg(效价)/ml的稀释液,制成标准溶液。另外正确量取标准原液适当量,用磷酸缓冲液(pH6.0)正确稀释,制备浓度为0.04μg(效价)/ml的稀释液,制成中心常用标准稀释液(中心常用標準希釈液)。
使用所制备的溶液,通过Microbioassay法分析乳汁。即,在试验用平板的穿孔内分别注入样品溶液和标准溶液50μl,在55±1℃培养55小时以上。测定所出现的抑菌圈直径,求出由标准溶液的抑菌圈直径作成的标准曲线的回归方程,在其中代入样品溶液的抑菌圈直径算出样品溶液中的CEZ浓度。用所算出的CEZ浓度乘以再溶解时的稀释倍率,求出样品中的CEZ浓度。要说明的是,测定的结果,得不到明确的抑菌圈时以及计算的结果为检测限值以下时,其成绩记录为检测限值以下(ND)。
在下述表3所示的条件下,将注入剂1(配合有MCM2.5重量%、CEZ150mg)、和对照药セフアメジンQR(不含有MCM,含有CEZ150mg的头孢唑啉油性注入剂:日本全药工业株式会社制)各供试药物注入Holstein种奶牛(ホルスタイン種搾乳牛)各5头的乳房,研究CEZ的血液中浓度变化和乳汁中浓度变化。
[表3]
供试动物 | Holstein种奶牛5头 |
供试药物 | 注入剂1:配合MCM 2.5重量%、CEZ150mg对照药:セフアメジンQR(CEZ150mg) |
给药 | 每1个乳区(分房)一支供试药物(150mg效价),注入4个乳区 |
取样 | 血液:pre、给药后0.5、1、2、3、4、6、8、24h乳汁:pre、给药后6、24、30、48、54、72h |
分析 | 血清:HPLC法 奶牛:生物测定法 |
图2所示为施与了乳腺炎用注入剂1的牛的CEZ血液中浓度变化结果,检测限值为0.015μg(效价)/ml,采集其以上的值作为数据。
由图2的结果可知,配合有MCM的处方与セフアメジンQR相比,血液中浓度上升快,而且最高血液中浓度(Cmax)也增高。
可知配合有MCM2.5重量%的注入剂1可以在短时间内迅速地提高CEZ的血液中浓度,因此,可以期待通过主剂实现的即效药理效果。
图3为施与乳腺炎用注入剂1和セフアメジンQR的牛的CEZ乳汁中浓度变化结果。
图3中,在各给药组间未发现大的差异。此外,配合MCM的处方与セフアメジンQR相比,乳汁中浓度增高,认为比セフアメジンQR向乳汁中的溶出高。这与溶出试验的结果一致。
另一方面,对于配合有MCM2.5重量%的注入剂1,与现有的セフアメジンQR相比,表现出CEZ血液中浓度的快速上升,进一步地,最高血液中浓度、乳汁中浓度也具有显著差异。CEZ是杀菌性抗菌剂,若可以短时间在血液和乳汁中保持足够的浓度,则可以发挥药理效果,所以可知上述能够实现快速的血液中浓度上升和维持最高血液中浓度的注入剂1对乳腺炎的治疗是非常有效的。此外,配合有MCM2.5重量%的注入剂1由于扩散、分散性优异,主剂易在乳汁中溶出,吸收性也高,所以可以维持高的主剂利用率。
由此想到,减少注入剂中所含有的CEZ量是否也可以发挥与现有的セフアメジンQR同等的效果,因而实施了下述试验。
分别单独投入下述注入剂各1g:制剂中的CEZ含量与以往处方相同为150mg/3g的处方(注入剂1)、如下表4所示的为其2分之1(CEZ75mg/3g)的处方(注入剂2)、如下表5所示的为其3分之1(CEZ50mg/3g)的处方(注入剂3);以及作为对照药的セフアメジンQR 1g,每隔规定时间对在试验液中溶出的CEZ溶出量和溶出率进行测定。
[实施例2]
[表4]
注入剂2
主剂 头孢唑啉(CEZ) 75mg(效价)
MCM 75mg(2.5重量%)
添加剂 食用蓝色1号 25mg
油性基剂 菜籽油 余量
合计 3g
将上述注入剂2填充于申请人公司通常使用的乳腺炎软膏用塑料注射器中,试制乳腺炎用注入剂。试制的上述注入剂2表现出适于用作乳腺炎用注入剂的物性。
[实施例3]
[表5]
注入剂3
主剂 头孢唑啉(CEZ) 50mg(效价)
MCM 75mg(2.5重量%)
添加剂 食用蓝色1号 25mg
油性基剂 菜籽油 余量
合计 3g
将上述注入剂3填充于申请人公司通常使用的乳腺炎软膏用塑料注射器中,试制乳腺炎用注入剂。试制的上述注入剂3表现出适于用作乳腺炎用注入剂的物性。
1.改变MCM配合比例进行的溶出性试验
上述注入剂1、注入剂2、注入剂3和对照药セフアメジンQR的溶出量如图4所示、溶出率如图5所示。如图5所示,配合有MCM的CEZ1/3处方的注入剂3,立即开始溶出,用10分钟溶出约100%。即使是配合有MCM的CEZ与以往等量的处方以及为1/2的处方(注入剂2),也用40分钟溶出约100%。
由上可知,对于配合有MCM的处方,即使改变CEZ配合比例,也分别在短时间内溶出100%。
2.改变CEZ配合比例对牛进行给药时CEZ血液中、乳汁中浓度变化试验
血液浓度、乳汁浓度分别通过与上述相同的方法进行测定。
在早上挤奶后将下表6所示的注入剂2:CEZ75mg/3g(2分之1处方)、注入剂3:CEZ50mg/3g(3分之1处方)、和作为对照药物的3g中含有150mg CEZ的セフアメジンQR的供试药物注入Holstein种奶牛各6头的乳房,重复此操作3天,研究血液中浓度变化和乳汁中浓度。
[表6]
供试动物 | Holstein种奶牛6头 |
供试药物 | 注入剂2:配合MCM2.5重量%、CEZ75mg注入剂3:配合MCM2.5重量%、CEZ50mg对照药:セフアメジンQR(CEZ150mg) |
给药 | 每1个乳区一支供试药物,注入4个乳区重复此操作3天 |
取样 | 血液:pre、给药后0.5、1、2、3、4、6、8、24h乳汁:pre、第1天给药期间的早晚挤奶时以及最终给药后6、24、30、48、54、72h |
分析 | 血清:HPLC法奶牛:生物测定法 |
表7所示为血液浓度变化。对于血液,在给药前和第1天给药后0.5、1、3、4、6、8、24小时后的各时间点取样。血液浓度的检测限值(ND)为0.05μg(效价)/ml以下。
[表7]
血液中浓度变化(μg(效价)/ml)
组 | 个体序号 | 给药前0 | 经过时间(小时) | ||||||
0.5 | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 24 | |||
注入剂2CEZ75mg | ABCDEF | NDNDNDNDNDND | NDNDND0.0180.0320.020 | 0.0170.0360.015ND0.0280.022 | ND0.051NDND0.0330.022 | NDNDNDNDND0.018 | NDNDNDNDNDND | NDNDNDNDNDND | NDNDNDNDNDND |
注入剂3CEZ50mg | ABCDEF | NDNDNDNDNDND | 0.02000.0372ND0.04220.02910.0310 | 0.02320.0289ND0.04070.03140.0380 | ND0.0164NDNDNDND | NDNDNDNDNDND | NDNDNDNDNDND | NDNDNDNDNDND | NDNDNDNDNDND |
对照药セフアメジンQR | ABCDEF | NDNDNDNDNDND | 0.0603NDND0.04420.0154ND | 0.0843NDND0.05960.02260.0167 | 0.04100.02110.01670.03480.04330.0282 | 0.02470.0322ND0.03180.03490.0319 | 0.02500.0228NDND0.01980.0182 | 0.02080.0188NDND0.0203ND | NDNDNDNDNDND |
由上表7可知,对于配合有MCM的注入剂2、3,上升快,此外消失也快,セフアメジンQR中,在8小时后检测不出来,而对于注入剂2,在4小时后检测不出来;对于注入剂3,在2小时后检测不出来。其中虽然由于注入剂2、3的主剂量少,在血液浓度上反映不大,但是若从主剂浓度少,为2分之1或3分之一来看,则血液中浓度高。
因此,通过配合有MCM的注入剂,可无浪费、有效地利用主剂,这样有可能能够降低主剂的用量。
与上述血液中浓度变化的测定同样地,测定挤奶时所取的乳汁中的浓度变化,其测定结果如表8和图6所示。对于乳汁,在3天给药期间以及直至最终给药后第72小时的早晚挤奶时取样。最终给药后72小时为最终给药后第3天的早上。乳汁中浓度的检测限值(ND)为0.05μg(效价)/ml以下。
[表8]
乳汁中浓度变化(μg(效价)/mL)
组 | 个体序号 | 第1天 | 第2天 | 第3天 | 最终给药后 | |||||||
早 | 晚 | 早 | 晚 | 早 | 6h | 24h | 30h | 48h | 54h | 72h | ||
注入剂2CEZ75mg | ABCDEF | NDNDNDNDNDND | 20.3321.9726.2415.7610.9519.79 | 1.591.843.161.300.510.80 | 16.3315.8628.0718.389.0616.32 | 0.571.142.051.120.371.48 | 15.811D.2418.9310.7916.814.88 | 0.670.921.281.560.530.79 | 0.120.290.150.470.110.16 | NDNDNDNDNDND | NDNDNDNDNDND | NDNDNDNDNDND |
平均±SD | -- | 19.175.27 | 1.530.93 | 17.306.16 | 1.120.61 | 14.523.39 | 0.960.39 | 0.220.14 | -- | -- | -- | |
注入剂3CEZ50mg | ABCDEF | NDNDNDNDNDND | 16.963012.55009.765014.707018.05605.7410 | 0.39400.72101.38101.17400.59400.9070 | 6.86005.14808.635027.231017.73008.2950 | 0.54500.54300.74101.11900.44701.0930 | 9.922016.651012.068012.487012.68206.6660 | 0.52700.88400.62501.32401.14301.2610 | 0.05700.11300.17400.18900.06600.2280 | NDNDNDNDNDND | NDNDNDNDNDND | NDNDNDNDNDND |
平均±SD | -- | 12.96374.6376 | 0.86180.3686 | 12.31658.5163 | 0.74800.2934 | 11.77933.2472 | 0.96070.3353 | 0.13680.0711 | -- | -- | -- | |
对照药セフアメジンQR | ABCDEF | NDNDNDNDNDND | 23.874010.451020.164027.528011.724021.6560 | 2.40505.43706.88705.12605.68402.6460 | 22.792017.794026.143017.730019.359025.5950 | 3.82805.7208.95504.32105.71603.2080 | 19.505030.312023.741033.334025.481019.7010 | 5.64506.61409.62606.84205.41505.0850 | ND1.96504.43100.88301.41000.9770 | ND0.35100.78000.07300.38800.1100 | ND0.05100.2880ND0.1110ND | NDNDNDNDNDND |
平均±SD | -- | 19.23286.7911 | 4.71421.8115 | 21.56883.8078 | 5.30002.0619 | 25.34575.6044 | 6.53781.6615 | -- | -- | -- | -- |
根据图6、表8可知,对于任意的给药组,给药后初次挤奶时乳汁中浓度最高,次日的早上降低。但是,对于给药后初次挤奶时的浓度,配合有MCM的注入剂2和3中,第1天、第2天、第3天都表现出大致相同的值,与此相对,セフアメジンQR表现出每日增加的趋势。即使在给药后第24小时的样品中也同样地发现增加的趋势,因此认为セフアメジンQR在乳槽(乳槽)内缓慢蓄积,而注入剂2和3无蓄积性。
此外,对于乳汁中的浓度,セフアメジンQR最高,次之为2分之1处方的注入剂2,最低的为3分之1处方的注入剂3,但是尽管注入剂2制剂中主剂的量为セフアメジンQR的2分之1,实际的乳汁中浓度为相同程度,所以确认配合有MCM的处方与セフアメジンQR相比,表现出高的溶出性。
进一步地,若观察停药时间,则如表8的乳汁中浓度变化所示,配合有MCM的注入剂2和3中,第30小时为最终检出时间点,而セフアメジンQR中,直至第54小时仍可检出,注入剂2和3相对于セフアメジンQR缩短24小时。因此,与セフアメジンQR相比,配合有MCM的注入剂有可能能够将停药时间缩短1天(24小时)。
3.主剂与现有制剂等量时的CEZ滞留性试验
如上述试验中得到的那样,将配合有MCM的注入剂重复给药,乳汁中的CEZ浓度表现出降低的趋势,与此相对地,施予头孢唑啉钠QR时,未发现这样的减少趋势,因此认为CEZ乳汁中浓度的降低是配合有MCM的处方特有的现象。由于MCM具有吸收促进作用,认为连续给药对CEZ的吸收性有影响,所以考虑即使主剂与现有制剂等量,只要是通常的用法用量是否也可以缩短停药时间,因此实施了下述试验。
作为MCM,使用碳原子数为8的辛酸单酯サンソフト707(太阳化学株式会社制),制备具有表9的组成的注入剂4(3g)。
[实施例4]
使用与实施例1相同的注入剂1(配合有MCM2.5重量%、CEZ150mg),在下表9所示的条件下,将该注入剂1、和作为对照药的セフアメジンQR(不含有MCM、含有CEZ150mg的头孢唑啉油性注入剂:日本全药工业株式会社制)的各供试药物注入Holstein种奶牛各4头的乳房中,1日1次,注入3天,研究CEZ的乳汁中浓度变化和血液中浓度变化。对于血液,在第1天~第3天每次给药后0.5、1、2、4、8和12小时后取样,对于乳汁,在第1天~第3天的早晚、最终给药后的12、24、36、48、60、72小时后取样,分别进行测定。
[表9]
供试动物 | Holstein种奶牛4头 |
供试药物 | 注入剂1:配合有MCM2.5重量%、CEZ150mg对照药:セフアメジンQR(CEZ150mg) |
给药 | 每1个乳区一支供试药物,注入4个乳区重复此操作3天 |
取样 | 血液:第1天~第3天每次给药后0.5、1、2、4、8、12h乳汁:第1天~第3天的早晚挤奶时和最终给药后12、24、36、48、60、72h |
分析 | 血清:HPLC法奶牛:生物测定法 |
(1)供试药物给药后乳汁中浓度变化
CEZ的乳汁中浓度变化如表10和图7所示。表10的乳汁中浓度的检测限值(ND)为0.05μg(效价)/ml以下。
[表10]
乳汁中浓度变化(μg(效价)/ml)
供试药物 | 个体序号 | 第1天 | 第2天 | 第3天 | 最终给药后经过时间 | |||||||
早 | 晚 | 早 | 晚 | 早 | 12 | 24 | 36 | 48 | 60 | 72 | ||
注入剂1 | ABCD | NDNDNDND | 30.2824.5518.7813.92 | 3.931.471.930.79 | 24.5618.7719.4710.95 | 2.231.211.130.64 | 16.569.7615.087.73 | 1.570.531.160.85 | 0.140.060.11ND | NDNDNDND | NDNDNDND | NDNDNDND |
平均±SD | -- | 21.897.09 | 2.031.35 | 18.445.62 | 1.300.67 | 12.284.21 | 1.280.44 | -- | -- | -- | -- | |
对照药QR | ABCD | NDNDNDND | 21.1823.8717.828.94 | 8.343.123.380.62 | 24.0826.9114.027.71 | 10.124.563.101.17 | 26.8523.2116.899.95 | 6.584.693.290.93 | 2.350.630.730.11 | 0.360.240.06ND | 0.11NDNDND | NDNDNDND |
平均±SD | -- | 17.956.50 | 3.873.23 | 18.218.93 | 4.743.85 | 18.987.10 | 3.872.38 | 0.960.97 | -- | -- | -- |
a)注入剂1
表10中,对于在第1天~第3天的每个早上施予供试药物起12小时后的每次给药初次(夜晚)挤奶时的各乳汁中CEZ浓度(平均),第1次为21.89±7.09μg(效价)/ml、第2次为18.44±5.62μg(效价)/ml、第3次为12.28±4.21μg(效价)/ml,在本试验中也发现每次给药,CEZ浓度有降低的趋势。此外,对于施予供试药物起24小时后的次日(早上)挤奶时的乳汁中CEZ浓度,第1次为2.03±1.35μg(效价)/ml、第2次为1.30±0.67μg(效价)/ml、第3次为1.28±0.44μg(效价)/ml,与上述每次给药初次挤奶时相比,大幅降低。
对于乳汁中CEZ的最终检出时间点,4头中1头为最终给药后36小时,最终给药后48小时时4头都为检测限值以下。
b)对照药物(セフアメジンQR)
表10中,对于在第1天~第3天的早上施予供试药物起12小时后的每次给药初次(早上)挤奶时的乳汁中CEZ浓度,第1次为17.95±6.50μg(效价)/ml、第2次为18.21±8.93μg(效价)/ml、第3次为18.98±7.10μg(效价)/ml。此外,对于施予供试药物起24小时后的次日(早上)挤奶时的乳汁中CEZ浓度,第1次为3.87±3.23μg(效价)/ml、第2次为4.74±3.85μg(效价)/ml、第3次为3.87±2.38μg(效价)/ml,与上述每次给药初次挤奶时相比,大幅降低。
对于乳汁中CEZ的最终检出时间点,4头中1头为最终给药后36小时、2头为48小时、剩余的1头为60小时,最终给药后72小时4头都为检测限值以下。
2)供试药物给药后的血液中浓度变化
CEZ的血液中浓度变化如图8所示。此外,每次给药的Cmax变化如图9所示。
a)注入剂1
注入剂1每次给药后,在0.5~2小时达到最高血液中浓度,每次给药24小时后,4头都为检测限值以下。对于每次给药的Cmax,第1次为0.04±0.03μg(效价)/ml、第2次为0.06±0.04μg(效价)/ml、第3次为0.08±0.04μg(效价)/ml。
b)对照药(セフアメジンQR)
对照药每次给药后,在0.5~8小时达到最高血液中浓度,每次给药24小时后,4头都为检测限值以下。对于每次给药的Cmax,第1次为0.05±0.02μg(效价)/ml、第2次为0.04±0.01μg(效价)/ml、第3次为0.03±0.01μg(效价)/ml。
通过上述试验,如表10所示,乳汁中的最终检出时间点,注入剂1为36小时;对照药为60小时,因此表明,即使是主剂与现有制剂等量的注入剂1,与上述试验结果同样,通过使用配合有MCM的基剂,与现有制剂相比,有可能将停药时间缩短24小时。
此外发现,在仅配合有MCM的处方中发现的多次给药时乳汁中CEZ浓度的降低,上述试验也同样地表现出来。另一方面,若观察血液中浓度,则注入剂1的Cmax在每次给药时表现出上升的趋势,认为重复给药,吸收性增加。由于血液中浓度本身低,难以认为乳汁中浓度的降低份全部转移至血液中,但是认为该吸收性的增加是乳汁中浓度降低的原因之一。
然后,除了上述实施例1~4之外,改变主剂的情况以及改变MCM的添加量的情况的实施例5~9如表11所示。可知中链脂肪酸单甘油酯(MCM)的添加量即使如实施例9那样添加0.5重量%这种少量,也显著地提高乳腺炎用注入剂主剂的溶出性。因此,若在乳腺炎用注入剂中添加0.5重量%以上的MCM,则主剂的溶出性提高,由此吸收性提高,从而与以往的乳腺炎用注入剂相比,有效地利用了主剂,所以可以减少主剂的用量。
[表11]
主剂 | MCM | 添加剂 | 油性基剂 | 物性 | |
实施例1(注入剂1) | 头孢唑啉(CEZ)150mg(效价) | 75mg(2.5重量%) | 食用蓝色1号25mg | 菜籽油余量 | ○ |
实施例2(主入剂2) | 头孢唑啉(CEZ)75mg(效价) | 75mg(2.5重量%) | 食用蓝色1号25mg | 菜籽油余量 | ○ |
实施例3(注入剂3) | 头孢唑啉(CEZ)50mg(效价) | 75mg(2.5重量%) | 食用蓝色1号50mg | 菜籽油余量 | ○ |
实施例4(注入剂1) | 头孢唑啉(CEZ)150mg(效价) | 75mg(2.5重量%) | 食用蓝色1号25mg | 菜籽油余量 | ○ |
实施例5 | 硫姆林碱(チアムリン塩基)300mg(效价) | 1500mg(50重量%) | 食用蓝色1号25mg | 菜籽油余量 | ○ |
实施例6 | 硫姆林富马酸盐250mg | 30mg(1.0重量%) | 食用蓝色1号25mg | 菜籽油余量 | ○ |
实施例7 | 苄青霉素普鲁卡因30万单位硫酸卡那霉素300mg(效价) | 75mg(2.5重量%) | 食用蓝色1号25mg | 菜籽油余量 | ○ |
实施例8 | 苄青霉素普鲁卡因30万单位硫酸双氢链霉素300mg(效价) | 75mg(2.5重量%) | 食用蓝色1号25mg | 菜籽油余量 | ○ |
实施例9 | 氯唑西林钠200mg(效价)、氨苄西林75mg(效价) | 15mg(0.5重量%) | 食用蓝色1号25mg | 菜籽油余量 | ○ |
[实施例5]
由硫姆林碱300mg(效价)、MCM1500mg(50重量%)、食用蓝色1号25mg、菜籽油余量制备本发明的注入剂3g。实施例4的注入剂表现出适于用作乳腺炎用注入剂的物性。
[实施例6]
由硫姆林富马酸盐250mg、MCM30mg(1.0重量%)、食用蓝色1号25mg、菜籽油余量制备本发明的注入剂3g。实施例5的注入剂表现出适于用作乳腺炎用注入剂的物性。
[实施例7]
由苄青霉素普鲁卡因30万单位、硫酸卡那霉素300mg效价、MCM75mg(2.5重量%)、食用蓝色1号25mg、菜籽油余量制备本发明的注入剂3g。实施例6的注入剂表现出适于用作乳腺炎用注入剂的物性。
[实施例8]
由苄青霉素普鲁卡因30万单位、硫酸双氢链霉素300mg效价、MCM75mg(2.5重量%)、食用蓝色1号25mg、菜籽油余量制备本发明的注入剂3g。实施例7的注入剂表现出适于用作乳腺炎用注入剂的物性。
[实施例9]
由氯唑西林钠200mg(效价)、氨苄西林75mg(效价)、MCM15mg(0.5重量%)、食用蓝色1号25mg、菜籽油余量制备本发明的注入剂3g。实施例8的注入剂表现出适于用作乳腺炎用注入剂的物性。
要说明的是,本发明的乳腺炎用注入剂不仅限于上述实施例,不言而喻地,在不脱离本发明要旨的范围内,可以进行各种改变。
产业实用性
本发明的乳腺炎用注入剂可以提高主剂的扩散、分散性,提高主剂的溶出性,提高吸收性,与以往的乳腺炎用注入剂相比具有即效性,可以缩短残留时间,实现主剂用量的减少。
Claims (2)
1.乳腺炎用注入剂,其含有主剂、中链脂肪酸单甘油酯和油性基剂。
2.权利要求1所述的乳腺炎用注入剂,其中,所述中链脂肪酸单甘油酯的配合量为整体的0.5重量%以上。
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Cited By (5)
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---|---|---|---|---|
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CN103230365B (zh) * | 2013-03-19 | 2014-12-03 | 中国牧工商(集团)总公司 | 一种在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂 |
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