CN104739753A - 一种稳定的油性伊维菌素浇泼剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种伊维菌素浇泼剂及其制备方法。所述伊维菌素浇泼剂pH＝5～7，粘度为40～80厘泊，含有伊维菌素，润肤剂，pH缓冲剂和油溶剂；其中所述润肤剂由体积比1:1～1:11的肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯组成，所述缓冲剂为三乙醇胺，所述油溶剂为异丙醇。本发明所述的伊维菌素浇泼剂，透皮吸收性好，稳定性好，使用方便，对牲畜体内外寄生虫有很好的防治效果。

Description

一种稳定的油性伊维菌素浇泼剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种油性伊维菌素浇泼剂及其制备方法。

背景技术

伊维菌素是阿维菌素(Avermectin)经化学加氢后的还原产物。其驱虫和杀虫机理特殊，不同于一般的驱虫药物：它主要作用于寄生虫的神经系统，使神经冲动传导发生阻断，导致虫体麻痹死亡。伊维菌素对畜、禽的蠕虫、线虫、蛔虫有强大的杀灭功能，广泛用于牛，羊，猪，禽以及宠物猫狗等动物的寄生虫防治，如牛的各种胃肠道线虫，肺丝虫，吸吮线虫和外寄生虫牛皮蝇蛆，痒螨，疥螨，虱；羊的各种胃肠道线虫和外寄生虫痒螨，疥螨，毛虱，羊鼻蝇幼虫等。伊维菌素因其量小、广谱、高效、安全、无残留、无副作用、低毒的特点，被认为最有前途的超级环保抗生素杀虫药。另外，伊维菌素不易产生耐药性，与其他杀虫药无交叉抗药性。目前国内已经上市的伊维菌素制剂有伊维菌素注射剂，伊维菌素溶液，伊维菌素片三个剂型等，其中溶液剂和片剂都属于口服剂型。这些剂型都存在一些不足。

伊维菌素口服剂:口服给药尽管使用简单方便，但生物利用度不高，特别是牛，羊等反刍动物，胃中存留的某些微生物能够分解相当部分药物，使其效力大大降低。

伊维菌素注射剂:注射给药尽管提高了生物利用度，但欲达到最佳效果须皮下注射，而非肌肉注射。皮下注射需要一定的专业技能，且相对较费时费力，使其推广受到一定的限制。

浇泼剂是透皮吸收制剂中的一种，是根据动物的生理特点和用药特点设计的新剂型，具有如下优点：

1.可避免药物在胃肠道微生物作用下降解。

2.药物的吸收不受胃肠道功能等消化系统的影响，减少个体差异带来的驱虫效果不稳定。

3.血药浓度比较恒定，避免其它给药方式引起的血药浓度峰谷现象，降低了药物与剂量相关的脉冲给药引起的毒副作用。

4.透皮吸收给药，吸收稳定，药物的作用时间更为长久。

5.使用方便，不用捕捉动物，不用逐只灌药或注射给药，减少了应激反应，避免了对动物生长的不利影响。

6.使用方法简便，对小动物可直接涂抹，对大动物可沿背部浇泼，不需要专业兽医进行操作，普通饲养人员或动物主人即可操作，因此，更易推广。

现有技术中，也出现了包括伊维菌素的复方浇泼剂。如公开号CN101879175A的中国发明专利申请(公开日2010年11月10日)“一种伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂及其制备方法”，公开了一种防治动物体内外寄生虫的伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，其配方为：伊维菌素0.5～1％(w/v)，左旋咪唑5～10％(w/v)，辛葵酸甘油酯20～50％(w/v)，油性月桂氮卓酮1～3％(w/v)，药用大豆油加至100％(v/v)。配方中，辛葵酸甘油酯为药物溶解剂，油性月桂氮卓酮是透皮吸收促进剂，药用大豆油是油性稀释剂。该发明虽报道了皮护急性毒性、过敏反应、刺激性和犬药效试验，但没有公开制剂的稳定性数据，以及对透皮吸收制剂最重要的透皮吸收、生物利用度等指标，更没有报道以牛为靶动物的抗寄生虫试验。

发明内容

针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种新的稳定的油性伊维菌素浇泼剂。本发明所述的伊维菌素浇泼剂，采用透皮缓释给药途径，使药物缓慢释放而充分吸收，体内有效浓度维持时间长，扩大了施药安全范围，降低了毒副作用。由于采用浇泼剂型使施药更为简单易行，牧户均可自行给药，更有利于大面积疫病的防治。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种伊维菌素浇泼剂，pH＝5～7，粘度为40～80厘泊，含有伊维菌素，润肤剂，pH缓冲剂和油溶剂，每100ml所述伊维菌素浇泼剂含有：伊维菌素0.1～5.0g，所述润肤剂20～50ml，所述缓冲剂0.01～0.1ml，以及余量的所述油溶剂。

优选的，所述润肤剂由体积比1:1～1:11的肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯组成。

更优选的，所述润肤剂由体积比1:5～1:9的肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯组成。

优选的，所述pH缓冲剂为三乙醇胺。

优选的，所述油溶剂选自异丙醇、丙二醇和乙酸乙酯中一种或多种；更优选的，所述油溶剂为异丙醇。

作为一种优选的实施方式，本发明提供一种伊维菌素浇泼剂，pH＝5～7，粘度为40～80厘泊，每100ml所述伊维菌素浇泼剂中含有伊维菌素0.1～5.0g，体积比为1:1～1:11的肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯组成的润肤剂20～50ml，三乙胺0.01～0.1ml，以及余量的异丙醇。

作为一种更优选的实施方式，本发明提供一种伊维菌素浇泼剂，pH＝5～7，粘度为40～80厘泊，每100ml所述伊维菌素浇泼剂中含有伊维菌素0.1～5.0g，体积比为1:5～1:9的肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯组成的润肤剂20～50ml，三乙胺0.01～0.1ml，以及余量的异丙醇。

为了给药方便，本发明所述伊维菌素浇泼剂还可以含有染料；所述染料选自专利蓝V或油溶紫，优选专利蓝V。

优选的，本发明每100ml所述伊维菌素浇泼剂含有0.01～0.05g所述染料。

本发明的另一个目的在于提供所述伊维菌素浇泼剂的制备方法，在氮气保护下，经过如下步骤：

a.在搅拌装置中加入部分所述油溶剂；

b.加入配方量的伊维菌素，搅拌5～10分钟；

c.加入配方量的所述润肤剂，搅拌10～20分钟；

d.加入配方量的所述pH缓冲剂，搅拌10～20分钟；

e.用剩余所述油溶剂定容到所需体积，搅拌10～20分钟，即得。

优选的，所述氮气保护的具体操作为：用罐压为1Pa氮气吹扫所述搅拌装置三次，然后氮气压力降低至0.2～0.5Pa，优选0.2Pa，持续至制备过程结束。

优选的，在氮气吹扫所述搅拌装置之后，加入所述油溶剂前，先用少量所述油溶剂冲洗所述搅拌装置。

优选的，所述搅拌装置为磁力搅拌罐。

优选的，搅拌速度为120～140RPM，优选为135RPM。

作为一个优选的实施例方式，本发明提供一种适于工业化生产的所述伊维菌素浇泼剂的制备方法，具体操作如下：

I.用罐压为1Pa氮气吹扫磁力搅拌罐三次，然后氮气压力降低至0.2～0.5Pa，优选0.2Pa，持续至制备过程结束；

II.用少量所述油溶剂冲洗磁力搅拌罐；

III.冲洗后的磁力搅拌罐中加入约二分之一体积的所述油溶剂；

IV.加入配方量的伊维菌素，转速120～140RPM，搅拌5～10分钟；

V.加入配方量的所述润肤剂，转速120～140RPM，搅拌10～20分钟；

VI.加入配方量的所述pH缓冲剂，转速120～140RPM，搅拌10～20分钟；

VII.用剩余所述油溶剂定容到所需体积，转速120～140RPM，搅拌10～20分钟，即得。

本发明所述制备方法，还包括在用所述油溶剂定容前，先加入配方量的所述染料，搅拌5～20分钟。

本发明的透皮性优异，原因在于：1)所述润肤剂选用化妆品级别的肉豆蔻酸异丙酯与鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯，其中肉豆蔻酸酸异丙酯为促渗透剂，鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯为乳化剂。特定体积比的两者构成的润肤剂组合物具有附着性强，扩张性好，透皮性高的特点。2)本发明所述伊维菌素浇泼剂粘度为40～80厘泊，使肉豆蔻酸异丙酯与鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯达到最佳乳化效果，此时肉豆蔻酸异丙酯渗透性能最好。3)通过pH缓冲剂调节产品pH值为5～7，使伊维菌素分子扩散性能最好。

本发明的伊维菌素浇泼剂，是一种油性非水制剂，所以在生产前以及生产中都需要用氮气隔绝空气中的氧气及水汽，防止爆炸和带入水分。

本发明所述伊维菌素浇泼剂，不但驱虫范围广泛，而且安全指数高，操作容易，使用方便。经皮吸收后，对牛羊体内的各种线虫和所有体外寄生虫，如牛的各种胃肠道线虫，肺丝虫，吸吮线虫和外寄生虫牛皮蝇蛆，痒螨，疥螨，虱；羊的各种胃肠道线虫和外寄生虫痒螨，疥螨，毛虱，羊鼻蝇幼虫等都有极强的驱虫和杀灭作用。经过试验证明，本发明所述伊维菌素浇泼剂的驱虫效果与伊维菌素注射剂相当。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为试验例1中3个组别的IVM血药浓度-时间曲线图，其中“▲”标记的是注射组，“■”标记的是美国组，“◆”标记的是实施例3组。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

实施例1本发明所述伊维菌素浇泼剂处方优选

伊维菌素在水中几乎不溶，在甲醇，乙酸乙酯或三氯甲烷中易溶，在乙醇或丙酮中溶解。为了使药物缓慢释放，有效血药浓度能维持较长时间，以达到较好的治疗目的，选择促渗透剂为肉豆蔻酸酸异丙酯，溶剂为异丙醇，乳化剂为鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯，缓冲剂为三乙醇胺；肉豆蔻酸酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯的组合物为润肤剂。根据各辅料的作用，固定其它组分，选择肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯进行2因素3个水平的试验。每100ml伊维菌素浇泼剂的具体组成为：

伊维菌素0.5g，润肤剂18～22ml，三乙醇胺0.05ml，专利蓝V0.01g，余量为异丙醇。

以各实验组的体外累计渗透量高低作为考核指标，对所制备的样品进行检测，初步筛选出优选的处方，同时和美国默克公司产品Pour-On(批号803790)进行累计渗透量的对比，再根据稳定性试验等确定最优处方。

处方设计：见表1。

表1 处方筛选表

体外累计渗透量测定方法：

将SD大鼠处死，取腹部皮肤，除去表皮上的毛及皮下脂肪组织，然后以生理盐水冲洗干净，将角质层完整的皮肤用吸水纸吸干表面水分，剪成直径约2.8cm的圆片，作为体外透皮试验的渗透层。用RYJ-6B型透皮扩散仪测定累计渗透量，皮肤的表皮外裸部分向上，用夹子固定在杯子和接受池之间。杯子中精密加入2.0ml伊维菌素浇泼剂溶液，接受池中加入6.5ml30％的乙醇生理盐水作为接收液，设置磁力搅拌转速为200r/分钟，恒温水浴为32℃，于透皮试验开始后在固定时间点(8h、12h、24h)用一次性注射器吸取接受液1.5ml，同时立即补充等量的新鲜的30％的乙醇生理盐水用，样品用0.22um滤膜过滤，取滤液20ul以高效液相色谱法测定样品中伊维菌素的含量,计算各浇泼剂配方的累计渗透量。

处方筛选实验结果：见表2。

表2 体外渗透量测定结果

处方1的1号实验24小时渗透量异常偏高，估计试验过程中鼠皮漏液所致，该数据舍弃，仅用2号实验和3号实验来计算平均累计渗透量。各处方的平均累计渗透量见表3所示。

表3 累计渗透量均值         (μg/cm²)

从9个处方的体外渗透量试验结果看出，处方5，处方6和处方9三个处方24小时渗透量最高。因此，初步优选出上述3个处方进行稳定性试验。

影响因素实验

配制处方5、处方6、处方9三个配方的产品，进行稳定性试验，从中优选最佳配方。

将处方5、处方6、处方9三种配方的制剂样品于制备当日测定含量，测定结果见表4。

表4 三个处方配制产品含量测定结果

^a：H₂B_1a和H₂B_1b分别是伊维菌素的两个组分，本发明所述的伊维菌素浇泼剂要求H₂B_1a/(H₂B_1a+H₂B_1b)％≥90％。

光照实验

将处方5、处方6、处方9三种配方的制剂样品于制备当日测定含量后取50ml，置于50ml白色容量瓶中，用封口膜密封玻璃塞，分别置于(4500±500)LX强光条件下，于5d、10d取样，取样时观察液面是否在刻度，不在刻度用空白辅料补充至刻度。经HPLC检测含量，同时观察制剂的颜色变化。实验结果见下表5。

表5 强光照试验结果

3个月加速试验

将处方5、处方6、处方9此3种配方的制剂样品于当日测定含量后取50ml，置于50ml白色容量瓶中，用封口膜密封玻璃塞，分别置于40±2℃恒温培养箱中，作用三个月后取样。取样时观察液面是否在刻度，不在刻度用空白辅料补充至刻度。经HPLC检测含量，同时观察制剂的颜色变化。实验结果见表6。

表6 三个月加速试验结果

讨论：

1)制剂的光稳定性：处方5＞处方6＞处方9。根据试验结果，各样品制剂的光稳定性均较强，但为增加的产品稳定性，依然采用遮光包装。

2)根据三月加速试验结果可得，各制剂的温度敏感性：处方5＞处方6＞处方9。

综上，根据稳定性试验的结果，初步确定处方5为最佳配方。

实施例2透皮性影响因素的优选

经过预实验发现，润肤剂在浇泼剂中的用量及制剂的pH值对浇泼剂的透皮性影响较大。因此，以实施例1中筛选出的处方5为基础，进行了如下的研究。

1.处方中润肤剂用量比例(不同粘度)对累计渗透量的影响

润肤剂占配方的重量百分比分别为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％时，用NDJ-5S数显粘度计测定溶液的粘度，用RYJ-6B型透皮扩散仪测定溶液24H时的累计渗透量，结果见表7。

表7 不同润肤剂用量对渗透量的影响

从表7看出，制剂粘度随润肤剂用量的增加而增大。当润肤剂比例小于20％时，累计渗透量随润肤剂用量增加而升高；润肤剂比例为20％～50％时，粘度范围为41～76，24h累计渗透量＞7.0μg/cm²，其中润肤剂比例为30％时，24h累计渗透量最大(为7.23μg/cm²)。但是随着润肤剂比例继续增加，累计渗透量反而下降。因此，本发明所述伊维菌素浇泼剂中，润肤剂的用量比例优选为20％～50％，考虑产品成本，可以选择润肤剂比例为20％。

2.不同pH值对渗透率的影响

用冰醋酸调节浇泼剂的pH值分别为1、3，用三乙醇胺调节溶液的pH值分别为5、7、9。用RYJ-6B型透皮扩散仪测定溶液24H时的累计渗透量，结果见表8。

表8 不同pH值对渗透量的影响

从表8可以看出，浇泼剂24h累计渗透量随制剂的pH值升高呈现先升后降的变化趋势，制剂的pH值在5～7时，24h小时累计渗透量明显高于其它pH条件的制剂。因此，本发明所述伊维菌素浇泼剂的pH值优选为5～7。

实施例3一种伊维菌素浇泼剂

处方(100L):

本实施例所述伊维菌素浇泼剂，通过如下步骤制备：

1)用罐压为1Pa氮气吹扫磁力搅拌罐三次，然后氮气压力降低至0.2Pa，持续至制备过程结束；

2)用适量的异丙醇冲洗磁力搅拌罐，然后在烧杯中加入约40L异丙醇，开启磁力搅拌罐，转速130RPM；

3)500g伊维菌素加入磁力搅拌罐中，搅拌15分钟使溶解至澄清透明；

4)肉豆蔻酸异丙酯2L和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯18L，加入磁力搅拌罐中，搅拌15分钟；

5)三乙醇胺0.05L加入磁力搅拌罐中，搅拌15分钟，测量pH值使其在5～7之间；

6)专利蓝V10g加入磁力搅拌罐中，搅拌15分钟后停止搅拌，放置10分钟，用异丙醇定容至100L，开启磁力搅拌，130RPM，搅拌15分钟即可。

实施例4一种伊维菌素浇泼剂

处方：(100L)

本实施例所述伊维菌素浇泼剂，通过如下方法制备：

1)用罐压为1Pa氮气吹扫磁力搅拌罐三次，然后氮气压力降低至0.5Pa，持续至制备过程结束；

2)用少量所述油溶剂冲洗磁力搅拌罐，开启磁力搅拌罐，转速140RPM；

3)冲洗后的磁力搅拌罐中加入约40L所述油溶剂；

4)称取1000g伊维菌素，加入磁力搅拌罐中，搅拌5分钟；

5)量取肉豆蔻酸异丙酯4L和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯24L，加入磁力搅拌罐，搅拌10分钟；

6)量取三乙醇胺0.06L，加入磁力搅拌罐，搅拌10分钟；

7)称取专利蓝V10g加入磁力搅拌罐，搅拌10分钟后停止搅拌，放置10分钟，用异丙醇定容至100L，开启磁力搅拌罐，120RPM，搅拌15分钟即可。

实施例5一种伊维菌素浇泼剂

处方(100L):

本实施例所述伊维菌素浇泼剂，通过如下方法制备：

1)用罐压为1Pa氮气吹扫磁力搅拌罐三次，然后氮气压力降低至0.3Pa，持续至制备过程结束；

2)用少量所述油溶剂冲洗磁力搅拌罐，开启磁力搅拌罐，转速120RPM；

3)冲洗后的磁力搅拌罐中加入约40L所述油溶剂；

4)称取5000g伊维菌素，加入磁力搅拌罐中，搅拌10分钟；

5)量取肉豆蔻酸异丙酯5L和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯35L，加入磁力搅拌罐，搅拌20分钟；

6)量取三乙醇胺0.08L，加入磁力搅拌罐，搅拌20分钟；

7)称取油溶紫10g加入磁力搅拌罐，搅拌20分钟后停止搅拌，放置10分钟，用异丙醇定容至100L，开启磁力搅拌罐，120RPM，搅拌15分钟即可。

实施例6一种伊维菌素浇泼剂

处方(1000L)：

本实施例所述伊维菌素浇泼剂，通过如下方法制备：

1)用罐压为1Pa氮气吹扫磁力搅拌罐三次，然后氮气压力降低至0.4Pa，持续至制备过程结束；

2)用少量所述油溶剂冲洗磁力搅拌罐，开启磁力搅拌罐，转速130RPM；

3)冲洗后的磁力搅拌罐中加入约400L所述油溶剂；

4)称取25Kg伊维菌素，加入磁力搅拌罐中，搅拌5分钟；

5)量取肉豆蔻酸异丙酯30L和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯270L，加入磁力搅拌罐，搅拌15分钟；

6)量取三乙醇胺0.5L，加入磁力搅拌罐，搅拌15分钟；

7)称取专利蓝V0.1Kg加入磁力搅拌罐，搅拌15分钟后停止搅拌，放置10分钟，用异丙醇定容至1000L，开启磁力搅拌罐，130RPM，搅拌15分钟即可。

实施例7一种伊维菌素浇泼剂

处方(1000L)：

本实施例所述伊维菌素浇泼剂，通过如下方法制备：

1)用罐压为1Pa氮气吹扫磁力搅拌罐三次，然后氮气压力降低至0.2Pa，持续至制备过程结束；

2)用少量所述油溶剂冲洗磁力搅拌罐，开启磁力搅拌罐，转速140RPM；

3)冲洗后的磁力搅拌罐中加入约400L所述油溶剂；

4)称取5Kg伊维菌素，加入磁力搅拌罐中，搅拌10分钟；

5)量取肉豆蔻酸异丙酯20L和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯180L，加入磁力搅拌罐，搅拌20分钟；

6)量取三乙醇胺0.5L，加入磁力搅拌罐，搅拌20分钟；

7)称取专利蓝0.1Kg加入磁力搅拌罐，搅拌20分钟后停止搅拌，放置10分钟，用异丙醇定容至1000L，开启磁力搅拌罐，140RPM，搅拌10分钟即可。

用实施例3的伊维菌素浇泼剂进行如下临床试验。

试验例1伊维菌素浇泼剂在牛体内的药代动学研究

1.试验药品

1)本发明实施例3的伊维菌素浇泼剂

2)北京中农华威制药有限公司生产的1％伊维菌素注射液(商品名伊力佳，批号20100602)

3)美国默沙东公司生产的0.5％伊维菌素浇泼剂(商品名Ivomec批号803790)

2.试验方法

试验动物为10头蒙古黄牛，在呼和浩特市托克托县汇利奶牛养殖小区饲养，每天按小区饲养程序正常饲养，自由饮水，给药前正常饲喂2周，以适应环境。

采用双周期交叉试验设计方案，2011年6月第一轮试验：10头牛随机分成4组，分别为实施例3的伊维菌素浇泼剂组试验牛3头；美国伊维菌素浇泼剂组试验牛3头；伊维菌素注射剂试验牛2头；空白对照组试验牛2头。

2012年3月第二轮试验：9头牛随机分成3组，分别为实施例3的伊维菌素浇泼剂组试验牛3头；美国伊维菌素浇泼剂组试验牛3头；伊维菌素注射剂试验牛3头。

浇泼剂施药方法为沿牛背部脊柱由肩部至尾根部浇泼给药；注射剂采用颈部皮下注射给药。

给药前对各试验牛逐个进行体重计算(按内蒙古自治区标注计量局(1989-11-30批准)的牛体重计算标准进行)，方法如下：体重(kg)＝[(胸围2×体斜长)/10800]±30kg。两个浇泼剂组给药剂量为500μg/kg体重，注射剂组给药剂量为200μg/kg体重。

给药前采空白血液，分别于给药后2、4、12h，1、2、3、5、9、15、23、33、45、60d采集血样。

牛只站立式保定，颈静脉采血，每次采血10mL左右，置于含肝素的离心管中，4000rpm离心10min，分离血浆，-20℃冰箱保存，待测。

3.试验结果

各试验药品的药代动力学数据详见表9和图1。

表9 IVM药代动力学参数

从表9数据和图1可以看出，牛按500μg/kg体重背部给予实施例3的伊维菌素浇泼剂和美国默克公司的浇泼剂后，药代动力学参数证明其可经皮肤吸收，实施例3组与美国组主要药代动力学参数如下：药时曲线下面积(AUC)分别为：293.62±12.09d·ng/mL和338.28±29.57day·ng/mL，峰浓度(C_max)分别为23.61±4.76ng/mL和23.09±3.90ng/mL，达峰时间(T_max)分别为4.27±0.79d和4.65±0.89d(P>0.05)，说明两种浇泼剂药物药动学参数差异不显著，两个制剂具有生物等效性。

从以上数据还可得出：实施例3的伊维菌素浇泼剂和美国默克公司的浇泼剂相对注射剂具有较大的表观分布容积(V/F)，表明其组织摄取量大，排泄较慢，在体内能保持较长的时间，而其他的数据也验证了这一点，如1)达峰时间较注射组慢了3天左右的时间；2)在峰浓度为注射组1/3倍左右的情况下，到60天还能测到微量药物浓度。

另外，两组浇泼剂与注射剂(中农)对比得出的相对生物利用度(Fr)分别为22.8％和26.3％。

试验例2体外寄生虫试验—牛皮蝇

1.试验药品

本发明实施例3的伊维菌素浇泼剂

北京中农华威制药有限公司生产的1％伊维菌素注射液(商品名伊力佳，批号20100602)

2.试验方法

动物入选标准：选择未经过驱虫处理的养殖户，通过对牛背部触诊检查，选择自然感染牛皮蝇蛆的牛(背部蝇蛆≥3个)为本次实验的阳性牛。以牛皮蝇皮下第2龄、第3龄幼虫为药物靶寄生虫。对牛通过触摸检查试验牛背部瘤包，根据瘤包轮廓清晰、质感坚实、瘤包孔较洁净等现象，来确认其中自然感染存有牛皮蝇蛆II、III龄期幼虫；按照每个瘤包内存有1个虫体，计算感染数量，选择符合标准的牛进行试验。

牛体重计算，按内蒙古自治区标准计量局(1989-11-30批准)的牛体重计算标准进行，公式：体重(kg)＝[(胸围²×体斜长)/10800]±30kg。

本次实验共选用80头自然感染牛皮蝇的成年牛。

①按照试验要求，分高、中(推荐剂量)、低三个剂量组(高、低剂量组各10头，推荐剂量组40头)。

高剂量组：15ml/100kg体重；

中剂量组(推荐剂量组)：10ml/100kg体重；

低剂量组：5ml/100kg体重。

②空白对照组(10头)：不给药。

③对照药物组(10头)：1％伊维菌素注射液，2ml/100kg。

2012年2月上旬在内蒙古洪格尔苏木按照动物入选标准选择合适的肉牛，然后分组给药，根据以前预实验结果(预实验结果是牛皮蝇48小时后全部杀死)，在给药3d之后，开始从瘤包中挤出幼虫，检查牛皮蝇蛆II、III龄期幼虫的存活情况。其判断标准为：活虫为虫体饱满充盈，表面具有一定的光泽度、并有触摸弹性，幼虫能够蠕动；死虫丧失蠕动能力，没有光泽度和弹性感，虫体萎缩。

试验结果：见表10。

表10 牛皮蝇治疗效果

本次临床试验的结果表明：0.5％伊维菌素浇泼剂在牛背部皮肤施药72小时后，推荐剂量组、低剂量组、高剂量组的牛皮蝇蛆II、III龄期皮下幼虫全部死亡；不治疗组瘤包内的II、III龄期蝇蛆全部存活。据此试验结果判定：0.5％伊维菌素浇泼剂的推荐剂量组、低剂量组、高剂量组，均对牛皮蝇蛆II、III龄期皮下幼虫的杀虫率达到100％。两种剂型的杀虫效果相当。

本次试验各种剂量的浇泼剂施药后，均未见用药局部疼痛、瘙痒、皮毛损伤和寝食不安等任何不良的临床反应；其中的2头母牛在施药2周后，先后正常产犊。在对照的1％伊维菌素皮下注射组的2头试验牛中，皮下注射给药后均出现了用药局部的疼痛反应，30分钟左右疼痛症状消失。

试验例3体内寄生虫-消化道线虫

1.试验药品

本发明实施例3的伊维菌素浇泼剂

北京中农华威制药有限公司生产的1％伊维菌素注射液(商品名伊力佳，批号20100602)

2.试验方法

试验前，在内蒙古红格尔苏木自然放牧的养殖户中，选取养殖规模在30～50头之间且没有进行驱虫的牛群，采集牛的粪便，用麦克马斯特氏虫卵计数法进行虫卵计数，计算感染数量；同时随机抽取2-3头牛宰杀进行线虫种类鉴别。选取80头成年肉牛，年龄在3～5岁之间，分成5组：

①按照试验要求，分高、中(推荐剂量)、低三个剂量组(高、低剂量组各10头，推荐剂量组40头)。

高剂量组：15ml/100kg体重；

中剂量组(推荐剂量组)：10ml/100kg体重；

低剂量组：5ml/100kg体重。

②空白对照组(10头)：不给药。

③对照药物组(10头)：1％伊维菌素注射液，2ml/100kg。

牛体重计算，按内蒙古自治区标准计量局(1989-11-30批准)的牛体重计算标准进行，公式：体重(kg)＝[(胸围²×体斜长)/10800]±30kg。

给药后注意观察试验动物反应和健康状况，给药后于1d、2d、3d、4d、5d、6d、7d、10d、15d检查粪便中的虫卵，并分类鉴定和计数，检查牛粪便中虫卵转阴情况，对照组采取同样的方法进行检查；15d后每组剖杀试验动物各3头，对消化道内的线虫寄生存活情况进行统计评估，最终确定杀虫效果。

一般临床观察：每天2次，对每头牛进行临床观察，记录临床症状。

驱虫效果判断标准：给药后，按照上述时间段以麦克马斯特氏法进行粪便虫卵检查，最终杀牛取虫鉴定，通过计算各组驱虫率、驱净率并与药物对照组进行统计分析，以确定供试药物驱杀消化道线虫的有效性，评价驱虫效果(其结论为治愈、有效、无效)。

3.试验结果：见表11。

表11 消化道线虫治疗效果

本次临床试验的结果显示：实施例3制备的伊维菌素浇泼剂的推荐剂量组(中剂量组)、低剂量组、高剂量组和注射对照组施药后，连续观察5天，于施药后第三天现排卵转阴结果，连续3天观察持续虫卵零检出率。低剂量组延迟一天，但从第四天起连续3天观察，粪便中未检出虫卵，粗计驱虫率和驱净率均达100％。本发明的伊维菌素浇波剂(实施例3)中剂量组与注射组治疗效果相当。

总之，本发明提供了一种专用于牛、羊等牲畜体内外寄生虫防治的伊维菌素浇泼剂，其透皮吸收性好，对寄生虫的防治效果与伊维菌素注射液相当，但是使用较后者方便安全，适于大规模使用。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种伊维菌素浇泼剂，pH＝5～7，粘度为40～80厘泊，含有伊维菌素，润肤剂，pH缓冲剂和油溶剂，每100ml所述伊维菌素浇泼剂含有：伊维菌素0.1～5.0g，所述润肤剂20～50ml，所述缓冲剂0.01～0.1ml，以及余量的所述油溶剂。

2.根据权利要求1所述的伊维菌素浇泼剂，其特征在于，所述润肤剂由体积比1:1～1:11的肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯组成；

优选的，所述润肤剂由体积比1:5～1:9的肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯组成。

3.根据权利要求1或2所述的所述的伊维菌素浇泼剂，其特征在于，所述pH缓冲剂为三乙醇胺；

优选的，所述油溶剂选自异丙醇、丙二醇和乙酸乙酯中一种或多种；更优选的，所述油溶剂为异丙醇。

4.一种伊维菌素浇泼剂，pH＝5～7，粘度为40～80厘泊，每100ml所述伊维菌素浇泼剂中含有伊维菌素0.1～5.0g，体积比为1:1～1:11的肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯组成的润肤剂20～50ml，三乙胺0.01～0.1ml，以及余量的异丙醇；

优选的，所述伊维菌素浇泼剂，pH＝5～7，粘度为40～80厘泊，每100ml所述伊维菌素浇泼剂中含有伊维菌素0.1～5.0g，体积比为1:5～1:9的肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯组成的润肤剂20～50ml，三乙胺0.01～0.1ml，以及余量的异丙醇。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的伊维菌素浇泼剂，其特征在于，还可以含有染料；所述染料选自专利蓝V或油溶紫，优选专利蓝V；

优选的，每100ml所述伊维菌素浇泼剂含有0.01～0.05g所述染料。

6.权利要求1至5中任一项所述的伊维菌素浇泼剂的制备方法，其特征在于，在氮气保护下，经过如下步骤：

a.在搅拌装置中加入部分所述油溶剂；

b.加入配方量的伊维菌素，搅拌5～10分钟；

c.加入配方量的所述润肤剂，搅拌10～20分钟；

d.加入配方量的所述pH缓冲剂，搅拌10～20分钟；

e.用剩余所述油溶剂定容到所需体积，搅拌10～20分钟，即得。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氮气保护的具体操作为：用罐压为1Pa氮气吹扫所述搅拌装置三次，然后氮气压力降低至0.2～0.5Pa，优选0.2Pa，持续至制备过程结束；

优选的，在氮气吹扫所述搅拌装置之后，加入所述油溶剂前，先用少量所述油溶剂冲洗所述搅拌装置。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌装置为磁力搅拌罐；

优选的，搅拌速度为120～140RPM，优选为135RPM。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，具体操作如下：

I.用罐压为1Pa氮气吹扫磁力搅拌罐三次，然后氮气压力降低至0.2～0.5Pa，优选0.2Pa，持续至制备过程结束；

II.用少量所述油溶剂冲洗磁力搅拌罐；

III.冲洗后的磁力搅拌罐中加入约二分之一体积的所述油溶剂；

IV.加入配方量的伊维菌素，转速120～140RPM，搅拌5～10分钟；

V.加入配方量的所述润肤剂，转速120～140RPM，搅拌10～20分钟；

VI.加入配方量的所述pH缓冲剂，转速120～140RPM，搅拌10～20分钟；

VII.用剩余所述油溶剂定容到所需体积，转速120～140RPM，搅拌10～20分钟，即得。

10.根据权利要求6至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括在用所述油溶剂定容前，先加入配方量的染料，搅拌5～20分钟。