CN101879175A - 一种伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种防治动物体内外寄生虫的伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，其配方为：伊维菌素0.5～1％(w/v)，左旋咪唑5～10％(w/v)，辛癸酸甘油酯20～50％(w/v)，油性月桂氮卓酮1～3％(w/v)，药用大豆油加至100％(v/v)。配方中v是体积单位ml，w是重量单位g。其中伊维菌素是抗寄生虫药，左旋咪唑是抗蠕虫药，兼有免疫增强作用，辛癸酸甘油酯为药物溶解剂，油性月桂氮卓酮是透皮吸收促进剂，药用大豆油为油性稀释剂。伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂应用范围广，大动物、小动物和经济动物均可使用；给药方法简单，直接浇泼或患处涂抹，尤其适合野外放牧的牛和羊，雨水、雪水冲不掉药物，具有水性擦剂无法比拟的优点。

Description

一种伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂及其制备方法，应用于动物医药、动物保健等领域。

背景技术

目前，我国养殖行业的管理日趋成熟，防疫措施也比较到位，但是不论是家养、还是集中饲养的动物，因为卫生条件的限制，常易感染多种体内外寄生虫。寄生虫在侵入动物体内或在体内移行寄生的过程中，常对动物造成机械性损伤，同时寄生在动物体内外的各种寄生虫常常经口入或体表吸收的方式夺取动物的营养，导致动物营养不良、消瘦、贫血、发育滞缓甚至于死亡，野外放牧的牛和羊更容易患寄生虫病。

寄生虫在生长、发育和繁殖过程中所产生的分泌物、排泄物等均对动物具有毒性作用，某些寄生虫除本身作为病原体危害动物外，还可携带其它病原体传播疾病，造成动物的合并感染。寄生虫造成的损失大多刚开始是隐性的，不表现死亡，没有明显的病症，一般不被人们所见，然而，它可严重影响动物的健康，更主要是把疾病传染给人类。

感染了寄生虫的宠物初期并没有明显的临床症状，常常被人们忽视，可是宠物现在是人类最亲密的朋友，与人类接触最紧密，能把疾病传播给人类，寄生虫病是人畜共患的疾病，宠物一旦感染疥螨将严重威胁人类健康。寄生于动物体内外的多种寄生虫有难治愈、难彻底根除的特点，在杀灭寄生虫的过程中，常常引起动物身体中毒、身体素质不断下降等不良反应，总之各种寄生虫给人类带来了间接的严重危害，为丞待解决的一大难题。

伊维菌素是一类具有抗寄生虫活性的大环内酯类抗生素，是新型、广谱、高效、低毒的药物，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。经临床验证，动物使用伊维菌素后没有毒性反应，药物可被吸收并分布在全身组织中，存留在皮肤及脂肪上的时间比在内脏器官长，不引起流产，不致畸胎。见[闻礼永、夏昭华等.国产伊维菌素驱除犬钩虫、巴西日圆线虫、鼠蛲虫的效果.中国人兽共患病杂志，1999，(1)]

左旋咪唑是咪唑类广谱驱虫药，毒性低，用于蠕虫、蛔虫、钩虫、蛲虫、丝虫等疾病，对多数胃肠道线虫有效，本品还有明显的免疫增强功能。此外，对丝虫成虫及微丝蚴也有一定的抗虫作用，对牛、羊主要是消化道线虫和肺线虫有极佳的驱虫作用，对于嗜酸性粒细胞增多症及蛔、丝虫混合效果较佳，对于苯并咪唑耐药的捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫，应用左旋咪唑仍有高效。见[王建元.左旋咪唑的研究现状与展望.中国兽医科技，1982，(8)]。

伊维菌素对多种寄生虫有驱杀作用，是兽药领域内公认的广谱、高效、安全、残留少、无抗药性的抗寄生虫药；左旋咪唑是广谱驱虫药，在人类驱虫用药中应用较多，安全系数高，还有免疫增强的作用。伊维菌素与左旋咪唑联用，可使驱虫范围更广，同时还能增强动物的免疫功能。

针对动物的生理特征和用药习惯，选取低毒、无副作用的药物是最先要考虑的要素，然后再考虑给药途径和方法，把药物的毒性控制到最低点，把动物的死亡率降低到零。因此，筛选毒性低的原辅料、探索新的给药途径及新剂型，是研究抗寄生虫类药物的重点。

伊维菌素、左旋咪唑在动物保健领域中常见的是单方制剂，剂型大多是注射剂和预混剂，因伊维菌素的中毒剂量很低，注射给药有时会造成动物的死亡，给养殖户带来的经济损失很大。对于动物来说，给药方法和制剂的研究非常重要，伊维菌素注射给药不仅疼痛、死亡率高，而且注射方法是皮下注射，必须由专业兽医操作，危险系数大，方式繁琐；口服制剂的毒性仅次于注射剂，逐个给动物灌药，操作麻烦，对大型养殖场来说很难接受；透皮吸收制剂的毒性最小，药物经表皮、真皮、皮下丰富的毛细血管吸收后进入全身血循环，达到治疗目的，动物易于接受，养殖户使用方便。

传统的片剂、注射剂、预混剂等剂型已难以满足现在畜牧业的发展和需要，透皮吸收制剂在动物保健领域内的应用越来越受到重视，在动物保健领域内的发展前景非常看好。大多数动物皮肤角质层厚度均小于人体皮肤，毛孔密度高，药物的渗透比人体皮肤容易，因此透皮吸收制剂更适于动物应用，药物经皮吸收后不仅见效快，而且维持时间长，没有任何不良反应。

浇泼剂是透皮吸收制剂中的一种，是根据动物的生理特点和临床用药特点设计的新剂型，浇泼剂具有以下优点：

(1)通过皮肤给药，可以避免或减少口服给药出现的肝脏首过效应(first-pass effect)，不受胃肠因素影响，药物直接进入血循环，有效吸收完全、彻底。

(2)所有体内外寄生虫都可以有效杀灭，适用范围广，各种家畜、宠物、经济动物均可使用。

(3)见效快，维持时间长，用药三天即可见效，至少在20天内杀灭寄生虫，并且维持效用45天。隔离动物，不与粪便接触，可维持两个月体内无寄生虫。

(4)本品没有新陈代谢的问题，药物可被吸收并分布在全身组织中，存留在皮肤及脂肪上的时间比在内脏器官长。

(5)本品没有毒、副作用。经临床验证动物使用后没有毒性反应，孕畜使用不引起流产，不致畸胎。

(6)优化了给药途径，临床使用方法简便，不用捕捉动物，不用逐个灌药或注射给药，减少了应激反应。

(7)不需要专业兽医进行操作，动物主人可直接操作，方法容易掌握，动物主人乐于接受，避免了注射给药引起的肌肉坏死和孕畜流产等问题。

浇泼剂的使用方法简便，对小动物可直接涂抹，对大动物可沿背部浇泼，药物经皮肤吸收而发挥药效，对动物不产生刺激和应激反应，保证了药效与用药安全，真正做到了关爱动物、关注健康。

动物保健领域迫切需要一种抗寄生虫浇泼剂问世，鉴于此，本发明人通过大量的试验，发明了伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，以高效渗透促进剂为附加剂，以油性溶媒为稀释剂，经特殊工艺制备而成油性浇泼剂，特别适用于野外放牧的牛、羊等大动物，雨水、雪水不容易冲掉药物，具有其它水性擦剂无法比拟的优点。

发明内容

本发明提供了一种伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂。

本发明还提供了伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的制备方法。

本发明提供的伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，其配方为：伊维菌素0.5～1％(w/v)，左旋咪唑5～10％(w/v)，辛癸酸甘油酯20～50％(w/v)，油性月桂氮卓酮1～3％(w/v)，药用大豆油加至100％(v/v)。配方中v是体积单位ml，w是重量单位g。其中伊维菌素是抗寄生虫药，左旋咪唑是抗蠕虫药，兼有免疫增强作用，辛癸酸甘油酯为药物溶解剂，油性月桂氮卓酮是透皮吸收促进剂，药用大豆油为油性稀释剂。

本发明所述的油性稀释剂是指生物可接受的物质，可以是植物油、动物油、合成油中的一种或几种。其中，植物油选自精制大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、椰子油、菜籽油、葵花子油、芝麻油或棉子油中的一种或几种；动物油选自鱼油、油酸、鲸蜡油、单、双、三甘油酯中的一种或几种；合成油选自亚油酸、氢化蓖麻油、氢化花生油、氢化棉子油中的一种或几种。优选植物油。

本发明所述的药物溶解剂选自苯甲酸苄酯、共轭亚油酸、共轭亚油酸乙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、辛癸酸甘油酯或甘油三乙酯中的一种或两种，优选辛癸酸甘油酯和苯甲酸苄酯。

本发明所述的透皮吸收促进剂选自一种油性月桂氮卓酮。

本发明提供的伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂制备方法，是将伊维菌素用药物溶解剂溶解，左旋咪唑用药物溶解剂溶解，两液合并，加入油性月桂氮卓酮，用油定容至所需的体积，搅拌均匀，得到淡黄色的油性澄明溶液。

本发明提供的伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，没有添加具有毒副作用的增溶剂，所用的附加剂均为可降解和生物相容，辛癸酸甘油酯、油性月桂氮卓酮、药用大豆油对皮肤均无刺激，药用大豆油是优良的溶剂，对机体无害，是透皮溶液的主要附加剂；辛葵酸甘油酯系中等碳链的脂肪酸甘油三酯，在外用制剂中属新型的无害、低毒溶媒，具有良好的抗氧化性和渗透性，溶液细腻、澄清，是理想的溶剂；油性月桂氮卓酮是透皮吸收促进剂，在透皮吸收制剂中添加量低于3％，在浇泼剂中应用较广。另外，辛癸酸甘油酯、油性月桂氮卓酮在化妆品行业中广泛应用，说明其对皮肤和机体的安全系数很高。

此外，本发明提供的浇泼剂，生产工艺的重现性好，有利于工业化批量生产，其安全性比较高，保证了动物的健康，也就保证了人类的健康。

具体实施方式

实例1：伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的制备

伊维菌素            1g

左旋咪唑            10g

辛癸酸甘油酯        40g

油性月桂氮卓酮      3g

药用大豆油          加至100ml

制备方法：

将伊维菌素用辛癸酸甘油酯溶解，左旋咪唑用辛癸酸甘油酯溶解，两液合并，加入油性月桂氮卓酮，用药用大豆油定容至所需的体积，搅拌均匀，得到淡黄色的油性澄明溶液。

实例2：伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的制备

伊维菌素        1g

左旋咪唑        10g

辛癸酸甘油酯    40g

油性月桂氮卓酮    2g

精制玉米油        加至100ml

制备方法：

将伊维菌素用辛癸酸甘油酯溶解，左旋咪唑用辛癸酸甘油酯溶解，两液合并，加入油性月桂氮卓酮，用精制玉米油定容至所需的体积，搅拌均匀，得到淡黄色的油性澄明溶液。

实例3：伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的制备

伊维菌素                0.5g

左旋咪唑                5g

苯甲酸苄酯              30g

油性月桂氮卓酮          1g

精制葵花籽油            加至100ml

制备方法：

将伊维菌素用苯甲酸苄酯溶解，左旋咪唑用苯甲酸苄酯溶解，两液合并，加入油性月桂氮卓酮，用精制葵花籽油定容至所需的体积，搅拌均匀，得到淡黄色的油性澄明溶液。

实验例1  伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的皮肤急性毒性

本试验是研究伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的皮肤急性毒性。按照中国食品药品管理监督局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，设计试验方案。试验动物为一级新西兰兔，体重2.0～2.5公斤，取健康兔12只，雌雄各半，随机分为3组，空白溶媒对照组、完整皮肤给药组和破损皮肤给药组，每组4只，每只涂抹给药0.5ml。

给药前24h，将试验兔背部脊柱两侧用去毛剂脱毛，面积约3cm×3cm。给药前检查去毛皮肤是否因去毛而受损伤，75％酒精消毒后，将空白溶媒涂在脊柱脱毛区域，为空白溶媒对照组；将伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂涂在脊柱脱毛区完整皮肤的为完整皮肤给药组；采用16号针头，在脱毛的皮肤上划“#”字，以皮肤渗血为度，将伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂涂在脊柱脱毛区破损皮肤的为破损皮肤给药组。

24h后用温水及酒精棉去除皮肤表面的受试物，观察试验兔全身中毒表现及死亡情况，包括动物的体重(表1)、脱毛区皮肤红肿程度、毛发、眼睛和粘膜的变化，呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等的变化，记录，然后涂抹相同的受试物，连续7d以同样方法重复操作，结果见表1。

表1.完整皮肤和破损皮肤试验对兔体重的影响

试验结果表明，空白溶媒对照组、完整皮肤给药组和破损皮肤给药组的试验兔全部存活，各组试验兔的采食、体重、脱毛区皮肤、眼睛结膜和口腔粘膜没有明显变化，呼吸、循环、中枢神经系统和四肢活动均未见明显异常，证明伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的毒性很小，临床用药安全。

实验例2  伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的皮肤过敏反应

本试验是研究伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的皮肤过敏反应。按照中国食品药品管理监督局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，设计试验方案。试验动物为一级白色豚鼠，体重300～400g，取健康豚鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，受试药物组(伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂)、空白溶媒对照组和阳性物对照组(1％ 2，4-二硝基氯代苯)，每组10只，每只涂抹给药0.2ml。

给药前24h，两侧用去毛剂脱毛3cm×3cm，给药前检查去毛皮肤是否因去毛而受损伤，75％酒精消毒后，将受试药物涂在动物左侧脱毛区，然后用2层纱布(2.5cm×2.5cm)和一层玻璃纸覆盖，再用无刺激性胶布加以固定，持续6h，用温水及酒精棉清洗给药部位，分别于第7、14d左侧脱毛区以同样方法重复一次。空白溶媒对照组与阳性物对照组方法同上。激发接触：于末次给受试物致敏后14d，将受试物0.2ml涂在动物右侧脱毛区，用纱布和玻璃纸覆盖、胶带固定，持续6h后，用温水及酒精棉去除受试物。

结果观察及评价：在自然光线下密切观察即刻和24、48、72h皮肤过敏反应及恢复情况，按表2皮肤过敏反应程度的评分标准对皮肤红斑和水肿进行评分。并注意观察致敏后72h内动物是否有哮喘、站立不稳或休克之类的严重全身性过敏反应。计算过敏反应发生率。根据表3判断过敏反应发生程度，试验结果见表4.

发生过敏反应的动物数

表2.皮肤过敏/刺激反应程度的评分标准

表3.皮肤致敏性评价标准

表4.对豚鼠皮肤过敏试验结果

按皮肤过敏反应评分标准和致敏率分类来判断，阳性物对照组(1％2，4-二硝基氯代苯)使动物脱毛区的皮肤呈现中度红斑和轻度水肿，空白溶媒对照组与受试药物组的豚鼠脱毛区皮肤6、72h未见红斑、水肿，表明伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂对豚鼠未见过敏反应，对动物机体免疫系统影响很小。

实验例3  伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的刺激试验

本试验是研究伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的刺激试验。按照中国食品药品管理监督局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，设计试验方案。试验动物为一级新西兰兔，体重2.0～2.5公斤，取健康兔8只，雌雄各半，随机分为2组，完整皮肤给药组与破损皮肤给药组，每组4只，每只涂抹给药0.5ml。同时设空白溶媒对照组，与完整皮肤给药组与破损皮肤给药组进行对比，方法采用同体左右侧自身对比法。

给药前24h，将试验兔背部脊柱两侧用去毛剂脱毛，面积约3cm×3cm。给药前检查去毛皮肤是否因去毛而受损伤，75％酒精消毒后，将空白溶媒涂在试验兔脊柱左侧脱毛区域，为空白溶媒对照组；将伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂涂在脊柱右侧脱毛区完整皮肤的为完整皮肤组；采用16号针头，在右侧脱毛的皮肤上划“#”字，以皮肤渗血为度，将伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂涂在脊柱脱毛区破损皮肤的为破损皮肤组。

24h后用温水及酒精棉去除皮肤表面的受试物，观察，然后涂抹相同的受试物，连续3d以同样方法重复操作。并于末次涂药后24、48、72h观察试验兔脱毛皮肤的刺激程度。皮肤刺激反应评分标准见表2、皮肤刺激强度评价标准见表5。

表5  皮肤刺激强度评价标准

试验结果表明，完整皮肤给药组、破损皮肤给药组对皮肤刺激的总分值小于0.5，属于无刺激性。

表6.对试验兔皮肤刺激反应的试验结果

试验结果表明，伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂对试验兔无刺激性，临床用药安全可行。

实验例4  伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂治疗犬寄生虫病的疗效试验

本试验是研究伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂治疗犬寄生虫病的疗效试验。按照农业部《临床试验技术规范》的要求，设计试验方案。选择经临床和镜检确诊疥螨感染阳性的患犬，淘汰有长期皮肤病史的患犬、近2月使用过伊维菌素或抗真菌药物的患犬、伴有其他较严重皮肤病(如湿疹和皮炎等)的患犬以及有螨虫和真菌等混合感染的患犬，选取70例患犬随机分为4组，每组20例，其中1组为10例患犬，进行试验性治疗。

试验Ⅰ组：伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，规格10ml:伊维菌素0.1g+盐酸左旋咪唑1.0g，0.1ml/kg.BW，用注射器吸取药液，涂擦于患处。

试验Ⅱ组：伊维菌素注射液，规格5ml:50mg，0.05ml/kg.BW，皮下注射，同时配合盐酸左旋咪唑擦剂，规格10ml:1g，0.2ml/kg.BW，涂擦于患处。

试验Ⅲ组：伊维菌素注射液，规格5ml:50mg，0.05ml/kg.BW，皮下注射。

以上3组均间隔7天用药一次，连用3次，犬的饲养管理在用药期间仍按常规进行。

试验Ⅳ组：伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，规格10ml:伊维菌素0.1g+盐酸左旋咪唑1.0g，0.5ml/kg.BW，用注射器吸取药液，涂擦于患处。连续给药3天，患犬饮食和精神未出现异常。

每周观察记录4组的症状改善情况(主要记录皮肤出现痘疹、皮屑、瘙痒、脱毛等症状)，每周进行一次的犬体活螨显微镜检复查，观察药物对螨虫的驱杀情况，并记录复查结果。同时用饱和盐水漂浮法检查消化道蠕虫卵，观察虫卵转阴率，连续4周，统计每组的治愈率，并进行治疗效果比较。

试验Ⅰ组和试验Ⅱ组在第1次用药后，皮肤痘疹及瘙痒症状减轻，皮屑减少；第2次用药后，痂皮处仍有少量皮屑；第3次用药后，皮肤颜色恢复正常，有新毛长出。

试验Ⅲ组在第1次用药后瘙痒症状减轻，直至第3次用药后，皮肤痘疹及皮屑减少，新毛稀疏。

用药后患犬饮食、粪便及精神状态均未出现异常反应，而且用药1周后患犬即全部治愈，表明伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂与其他伊维菌素制剂一样，在临床使用是安全的。

螨虫检查结果见表7，蠕虫检查结果见表8。

表7  螨虫检查结果

由表7可见，试验Ⅰ组和试验Ⅱ组在用药后第1周，螨虫检查转阴率达75％，第3周后则全部为阴性；而试验Ⅲ组在用药后第1周，螨虫检查转阴率仅为65％，第3周后仍有阳性，直至第4周后才全部转阴。

表8  蠕虫检查结果

由表8可见，试验Ⅰ组和试验Ⅱ组在用药后第1周，蠕虫卵转阴率分别达到80％、85％、95％，给药后第3周，转阴率均为100％；而试验Ⅲ组在用药后第1周，蠕虫卵检查转阴率仅为70％，第4周后仍有阳性。

试验结果表明，伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂与伊维菌素注射液配合左旋咪唑擦剂的效果基本一致，比单独使用伊维菌素注射液的疗效好。

Claims (6)

1.一种伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，其特征为，由伊维菌素、左旋咪唑、辛癸酸甘油酯、油性月桂氮卓酮和药用大豆油组成的油性溶液。其中伊维菌素是抗寄生虫药，左旋咪唑是抗蠕虫药，兼有免疫增强作用，辛癸酸甘油酯为药物溶解剂，油性月桂氮卓酮为透皮吸收促进剂，药用大豆油为油性稀释剂。

2.根据权利要求1所述的浇泼剂，其中油性稀释剂选自植物油、动物油、合成油中的一种或几种；植物油选自精制大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、椰子油、菜籽油、葵花子油、芝麻油或棉子油中的一种或几种；动物油选自鱼油、油酸、鲸蜡油、单、双、三甘油酯中的一种或几种；合成油选自亚油酸、氢化蓖麻油、氢化花生油、氢化棉子油、乳化单硬脂酸酯中的一种或几种。

3.根据权利要求1或2任一所述的浇泼剂，其中药物溶解剂选自苯甲酸苄酯、共轭亚油酸、共轭亚油酸乙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、辛癸酸甘油酯或甘油三乙酯中的一种或两种。

4.根据权利要求1或2任一所述的浇泼剂，其中透皮吸收促进剂选自一种油性月桂氮卓酮。

5.根据权利要求1或2所述的浇泼剂，其中伊维菌素0.5～1％(w/v)，左旋咪唑5～10％(w/v)，辛癸酸甘油酯20～50％(w/v)，油性月桂氮卓酮1～3％(w/v)，药用大豆油加至100％(v/v)。配方中v是体积单位ml，w是重量单位g。

6.根据权利要求1-5任一所述浇泼剂的制备方法，其特征为将伊维菌素用药物溶解剂溶解，左旋咪唑用药物溶解剂溶解，两液合并，加入油性月桂氮卓酮，用油定容至所需的体积，搅拌均匀，得到淡黄色的油性澄明溶液。