CN114588108A - 含抗虫剂的油溶性溶液剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含抗虫剂的油溶性溶液剂及其制备方法和应用。所述含抗虫剂的油溶性溶液剂包括：抗虫剂0.1％‑8.0％，抗氧化剂0.005％‑1.0％，促渗剂1.0％‑30％，余量为油溶剂；其中，所述促渗剂包括肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯，或肉豆蔻酸异丙酯和氮酮；所述油溶剂包括丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。本发明所述含抗虫剂的油溶性溶液剂可作为驱虫药使用，具有良好的高低温耐受性，生物利用度高效，且生产使用安全，符合国家兽药质量标准，质量长期稳定，适用地域范围更广。
Description
技术领域
本发明涉及一种含抗虫剂的油溶性溶液剂及其制备方法和应用。
背景技术
大环内酯类抗虫剂的药理作用如下：通过增加虫体的抑制性递质γ-氨基丁酸的释放，以及打开谷氨酸控制的氯离子通道，增强神经膜对氯离子的通透性从而阻断神经信号的传递，最终导致虫体神经麻痹、肌肉细胞失去收缩能力而死亡。莫昔克丁、多拉菌素、阿维菌素、伊维菌素、米尔贝霉素或米尔贝肟等均为大环内酯类抗虫剂，用于预防和治疗动物体内外寄生虫病，外寄生虫有螨，蜱，虱，蛆等。
莫昔克丁和多拉菌素作为新一代广谱、高效、低毒的新型大环内酯类抗虫剂，与其他大环内酯类抗寄生虫药(如伊维菌素和阿维菌素)相比，莫昔克丁和多拉菌素的不同之处在于其为单一成分，有着更高的抗虫活性和长效、安全、耐药性更低等特性，尤其对线虫(成虫和幼虫)和节肢动物，在极低的剂量下就有很好的抗虫活性。
目前国内外市场上关于新一代大环内酯类抗虫剂莫昔克丁和多拉菌素浇泼剂多使用了相关有机溶剂。例如，多拉菌素浇泼剂如商品Dectomax(5mg/mL Pour-On Solutionfor Cattle)，该产品则使用了有机溶剂异丙醇作为溶剂，生产安全性相对更受挑战，生产厂房防爆等级要求更高。使用时若采用喷雾形式、浇泼形式，因溶剂挥发性强，特别对于高温地区，不便于现场施用人员。在中国专利CN101401782B提到的多拉菌素浇泼剂则主要有丙二醇、无水乙醇作为溶剂和辅剂，同理有机溶剂的使用均有上述缺点。
而莫昔克丁浇泼剂国外相关产品中则使用了有机溶剂苯甲醇作为溶剂溶解莫昔克丁。同理该类型浇泼剂安全环保上均受到相应挑战。在US6514951专利使用了5％-20％的芳香烃溶剂(AROMATIC 150)，产品CYDECTIN Pour on用此溶剂溶解莫昔克丁，因该芳香烃闪点低，毒性大，气味大，且主要作为化工产品在用，因此用有机溶剂在相关浇泼剂产品上都有一定限制和缺点。浙江海正药业的发明专利CN102133173B虽解决了有机溶剂在生产使用上存在的缺陷，但产品海达宁在使用温度低时存在冻结状态，对于产品整体摇匀存在均一性风险，造成单次使用剂量可能过小或者过大而导致使用效果达不到或者过剂量的毒性产生。
因此，亟需一种不含有机溶剂，且产品高低温耐受性良好，生物利用度高效的含抗虫剂的油溶性溶液剂。
发明内容
本发明为了解决现有技术中含抗虫剂的浇泼剂存在的高低温耐受性差、生物利用度低、生产安全性差等缺陷，从而提供了一种含抗虫剂的油溶性溶液剂及其制备方法和应用。本发明所述含抗虫剂的油溶性溶液剂可作为驱虫药使用，其具有良好的高低温耐受性，生物利用度高效，且生产使用安全，符合国家兽药质量标准，质量长期稳定，适用地域范围更广。
本发明采用以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供一种含抗虫剂的油溶性溶液剂，其包括以下组分：
抗虫剂0.1％-8.0％，
抗氧化剂0.005％-1.0％，
促渗剂1.0％-30％，
余量为油溶剂；
其中，所述促渗剂包括肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯，或肉豆蔻酸异丙酯和氮酮；
所述油溶剂包括第一油溶剂，所述第一油溶剂为丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；
百分比为各组分占所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的质量百分比。
本发明中，所述抗虫剂可为大环内酯类抗虫剂，是抗动物体内外寄生虫的活性成分，例如莫昔克丁、多拉菌素、阿维菌素、伊维菌素、米尔贝霉素或米尔贝肟。较佳地，所述抗虫剂为莫昔克丁或多拉菌素。
本发明中，所述抗虫剂的含量较佳地为0.1％-5.0％，更佳地为0.3％-3.0％，例如可为0.5％、1％、或2.5％。
本发明中，所述丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯可以提高药物溶解性，兼有促渗剂的功效，可以促进药物透皮吸收。所述丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯中，丙二醇二辛酸酯和二醇二癸酸酯的质量比一般为7：3-6：4。
本发明中，所述油溶剂较佳地还包括第二油溶剂，所述第一油溶剂选自橄榄油、棉籽油、大豆油、蓖麻油、中链甘油三酸酯、油酸乙酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酯和辛酸癸酸琥珀酸三甘酯中的一种或几种。其中，所述第二油溶剂的含量较佳地为10％-50％，例如10％、20％、35％、40％或50％；百分比为所述第二油溶剂占所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的质量百分比。
较佳地，所述油溶剂为丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/橄榄油复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/大豆油复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/棉籽油复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/中链甘油三酸酯复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/辛酸癸酸琥珀酸三甘酯复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/鲸蜡硬脂醇辛酸酯复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/鲸蜡硬脂醇异壬酯复合油溶剂。
本发明中，所述“余量为油溶剂”是指所述含抗虫剂的油溶性溶液剂中除抗虫剂、促渗剂、抗氧化剂和其他可能的成分以外，由油溶剂补足100％。所述“余量为油溶剂”并不排除所述含抗虫剂的油溶性溶液剂还包括除抗虫剂、促渗剂、抗氧化剂和油溶剂以外的其他成分。
本发明中，所述油溶剂的含量较佳地为50％以上。
本发明中，当所述促渗剂为肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯时，所述肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯的质量比较佳地为(1-2)：1，更佳地为2：1。较佳地，所述促渗剂的含量为15％，其中，所述肉豆蔻酸异丙酯的含量为10％，所述棕榈酸异丙酯的含量为5％。
本发明中，当所述促渗剂为肉豆蔻酸异丙酯和氮酮时，所述肉豆蔻酸异丙酯和氮酮的质量比较佳地为(1-2)：1，更佳地为2：1。较佳地，所述促渗剂的含量为15％，其中，所述肉豆蔻酸异丙酯的含量为10％，所述氮酮的含量为5％。
本发明中，所述抗氧化剂可为本领域常规，较佳地选自叔丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯/和三乙醇胺中的一种或多种。
本发明中，所述抗氧化剂的含量较佳地为0.01％-0.5％，例如为0.01％、0.025％、0.05％、0.125％或0.25％。
本发明中，所述含抗虫剂的油溶性溶液剂较佳地还包括成膜剂。所述成膜剂主要用于提高溶液的粘度，施用后药物在皮肤上固化成药物膜层，缓慢释放达到长效作用；同时所述成膜剂可以使得该疏水性油溶性体系溶液在雨雪天气都可使用，可有效防止药物被雨水冲刷掉，且在局部地区或者我国高温夏天天气，产品稳定性好，动物皮肤湿润时药物也不会被汗水带走。
其中，所述成膜剂可为本领域常规的食用级或化妆品级成膜剂，较佳地为聚丁烯或聚异丁烯。
其中，所述成膜剂的用量较佳地为1.0％-30％，更佳地为5％-25％，例如5％、10％、12％、15％、20％或25％，百分比为占所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的质量百分比。
本发明中，所述含抗虫剂的油溶性溶液剂较佳地还包括色素。所述色素主要用于在如大量动物同时使用时，作为区分给药动物和非给药动物。
其中，所述色素可为本领域常规的食用级或化妆品级色素，较佳地选自油溶紫、油溶蓝、柠檬黄、日落黄、油溶橄榄绿、油溶胡萝卜素和油溶叶黄素中的一种或多种。
其中，所述色素的用量可为0.01％-1.0％，较佳地为0.01％-0.05％，例如0.03％，百分比为占所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的质量百分比。
本发明中，所述含抗虫剂的油溶性溶液剂不含有毒性、闪点低等对环境和人以及动物有危害的有机溶剂。
本发明还提供一种所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法，其包括：将所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的各组分混合，过滤，即得。
其中，所述混合可采用本领域常规的混合方式进行，一般为搅拌。
较佳地，所述混合包括先将所述抗氧化剂加入所述促渗剂中搅拌溶解，再加入所述抗虫剂搅拌溶解，然后加入其余组分搅拌混合均匀；或者，所述混合包括先将所述抗氧化剂加入所述促渗剂中搅拌溶解，再依次加入色素油溶剂的一部分和所述抗虫剂搅拌溶解，然后加入其余组分搅拌混合均匀。
其中，所述过滤可采用本领域常规的过滤方式进行。所述过滤较佳地为滤芯过滤，所述滤芯较佳地为10μm滤芯。
在实际生产中，所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法还可包括罐装、贴签、装盒、装箱、检测合格后成品入库等操作。
本发明还提供一种所述含抗虫剂的油溶性溶液剂在制备预防和治疗动物体内外寄生虫病的药物中的应用。
本发明中，所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的使用方式可为浇泼、喷洒或涂覆。
本发明中，所述外寄生虫可为线虫或节肢动物，例如螨、蜱、虱或蛆。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的含抗虫药的油溶性溶液剂可作为驱虫药用于预防和治疗动物体内外寄生虫病，其具有以下优势：
1、耐高温、低温条件(产品凝固点＜-20℃)，高温稳定，低温不冻结，粘稠度随温度变化小，区别于现有同类型浇泼剂产品低温冻结状态不易于使用，适用地域范围更广，南北地区均可使用。
2、在皮肤的扩散渗透性更佳，从而可以达到高效的生物利用度，优于同类产品。
3、对动物皮肤无刺激，质量长期稳定，符合国家兽药质量标准。
4、使用方式多样，可作为浇泼或者喷洒以及涂覆使用。
5、生产过程简便，未使用有毒性、闪点低等的有机溶剂等，生产安全，环保性强，生产厂房不需要防爆条件。
附图说明
图1为效果实施例1的含抗虫剂的油溶性溶液剂的渗透曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
含抗虫剂的油溶性溶液剂的配方如下：
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯搅拌至溶解，混合均匀；
(4)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例2
含抗虫剂的油溶性溶液剂的配方如下：
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入聚丁烯和丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀；
(5)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例3
含抗虫剂的油溶性溶液剂的配方如下：
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入聚丁烯和油溶剂搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀；
(5)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例4
含抗虫剂的油溶性溶液剂的配方如下：
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入聚丁烯和丙油溶剂搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀；
(5)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例5
含抗虫剂的油溶性溶液剂的配方如下：
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入油溶剂搅拌至溶解，混合均匀；
(4)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例6
含抗虫剂的油溶性溶液剂的配方如下：
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入第一油溶剂丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，再加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入聚异丁烯和第二油溶剂橄榄油搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀；
(5)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例7
含抗虫剂的油溶性溶液剂的配方如下：
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入聚丁烯和油溶剂搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀；
(5)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例8
含抗虫剂的油溶性溶液剂的配方如下：
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入聚异丁烯和油溶剂搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀；
(5)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例9
含抗虫剂的油溶性溶液剂的配方如下：
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入多拉菌素，搅拌溶解；
(3)加入聚丁烯和油溶剂搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀；
(5)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例10
含抗虫剂的油溶性溶液剂的配方如下：
| 成分 | 物料 | 用量 |
| 抗虫剂 | 多拉菌素 | 2.5％ |
| 抗氧化剂 | 三乙醇胺 | 0.125％ |
| 促渗剂 | 肉豆蔻酸异丙酯/氮酮 | 10％/5％ |
| 成膜剂 | 聚异丁烯 | 25％ |
| 色素 | 油溶胡萝卜素 | 0.03％ |
| 油溶剂 | 丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯 | 余量 |
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/氮酮，搅拌溶解；
(2)加入多拉菌素，搅拌溶解；
(3)加入聚异丁烯和油溶剂搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀；
(5)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例11
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入阿维菌素，搅拌溶解；
(3)加入油溶剂搅拌至溶解，混合均匀；
(4)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例12
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入伊维菌素，搅拌溶解；
(3)加入油溶剂搅拌至溶解，混合均匀；
(4)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
实施例13
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入米尔贝肟，搅拌溶解；
(3)加入油溶剂搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀；
(5)溶液经10μm滤芯过滤；半成品取样检测；过滤液进行瓶灌装，封口旋盖；最后进行贴签、装盒、装箱，检测合格后成品入库。
对抗虫剂在油溶剂的溶解性分析如下：莫昔克丁可溶中链甘油三酸酯(10g莫昔克丁溶解于150g中链甘油三酸酯)；莫昔克丁易溶于丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(10g莫昔克丁溶解于80g丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。对体系单因素考察设计了3组对比例。其中海达宁的体系如对比例1(油溶剂体系为中链甘油三酸酯，促渗透体系为肉豆蔻酸异丙酯)；对比例2(油溶剂体系为丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，促渗透体系为肉豆蔻酸异丙酯)；对比例3(油溶剂体系为中链甘油三酸酯，促渗透体系为肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯复合体系)。
对比例1(海达宁对照品)
| 成分 | 物料 | 用量 |
| 抗虫剂 | 莫昔克丁 | 0.5％ |
| 抗氧化剂 | 叔丁基羟基茴香醚 | 0.05％ |
| 促渗剂 | 肉豆蔻酸异丙酯 | 10％ |
| 色素 | 油溶紫 | 0.03％ |
| 油溶剂 | 中链甘油三酯 | 余量 |
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入中链甘油三酯搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀，即得。
对比例2
| 成分 | 物料 | 用量 |
| 抗虫剂 | 莫昔克丁 | 0.5％ |
| 抗氧化剂 | 叔丁基羟基茴香醚 | 0.05％ |
| 促渗剂 | 肉豆蔻酸异丙酯 | 10％ |
| 色素 | 油溶紫 | 0.03％ |
| 油溶剂 | 丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯 | 余量 |
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀，即得。
对比例3
| 成分 | 物料 | 用量 |
| 抗虫剂 | 莫昔克丁 | 0.5％ |
| 抗氧化剂 | 叔丁基羟基茴香醚 | 0.05％ |
| 促渗剂 | 肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯 | 10％/5％ |
| 色素 | 油溶紫 | 0.03％ |
| 油溶剂 | 中链甘油三酯 | 余量 |
该含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法如下：
(1)将抗氧化剂加入肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯，搅拌溶解；
(2)加入莫昔克丁，搅拌溶解；
(3)加入中链甘油三酯搅拌至溶解，混合均匀；
(4)加入色素搅拌溶解，混合均匀，即得。
效果实施例1
选择SD大鼠腹部皮肤，配置30％的乙醇生理盐水作为接受液，利用TPY-2型药物透皮扩散试验仪进行试验。
将SD大鼠处死，取腹部皮肤，除去表皮上的毛及皮下脂肪组织，然后以生理盐水冲洗干净，将角质层完整的皮肤用吸水纸吸干表面水分，剪成直径约2.8cm的圆片，作为体外透皮试验的渗透层。用TPY-2型透皮扩散仪测定累计渗透量，皮肤的表皮外裸部分向上，用夹子固定在杯子和接受池之间。杯子中精密加入2.0mL的待测含抗虫剂的油溶性溶液剂，接受池中加入6.5mL 30％的乙醇生理盐水作为接收液，皮肤的表皮与接收液相接触，设置磁力搅拌转速为200r/分钟，恒温水浴为32℃，于透皮试验开始后在固定时间点(2、4、6、8h、10、12h、24h)用一次性注射器吸取接受液1.5mL，同时立即补充等量的新鲜的30％的乙醇生理盐水用，样品用0.22μm滤膜过滤，取滤液50uL以高效液相色谱法测定样品中莫昔克丁的含量，计算各溶液剂的累计渗透量。
试验结果如表1和图1所示。
表1 大鼠透皮吸收试验结果
由表1可知：实施例药物累计渗透量优于对比例药物累计渗透量，因此可推论体内药物吸收更佳，生物利用度更优。
效果实施例2
测试不同温度下溶液剂的粘度，测试方法为：取适量溶液剂置于容器中，用DVS旋转粘度计(BROOKFIELD)在100转/分钟转速进行检测(转子型号为1号转子。同时观察不同温度下溶液剂的流动状态。测试结果如表2-1和2-2所示。
表2-1 不同温度下溶液剂的流动状态
表2-2 不同温度下溶液剂的粘度
| 取样时间 | -20℃ | -8℃ | 0℃ | 2-8℃ | 25℃ | 40℃ | 60℃ |
| 对比例1 | 凝固 | 129.3 | 100.1 | 63.8 | 35.8 | 26.2 | 10.3 |
| 实施例2 | 130.5 | 110.4 | 74.3 | 63.4 | 34.9 | 23.2 | 10.1 |
| 实施例3 | 129.3 | 109.2 | 72.2 | 63.4 | 34.9 | 23.2 | 10.1 |
| 实施例4 | 128.1 | 105.2 | 70.4 | 62.5 | 33.5 | 22.6 | 10.0 |
| 实施例5 | 125.3 | 104.6 | 69.9 | 60.8 | 32.5 | 21.3 | 9.9 |
由表2-1和2-2可知，海达宁粘度变化较大，低温粘稠不易流动；本发明的实施实例制得的溶液剂粘度变化不大，低温仍易流动，且均符合质量标准在25℃时，粘度在30.0～38.0mPa·s范围。
效果实施例3
对实施实例1-7的莫昔克丁浇泼溶液剂进行了10天影响因素试验考察。影响因素条件为高温60℃和光照照度6000Lux，于0天、5天、10天检查莫昔克丁含量和杂质的变化。测试方法具体见兽药质量标准莫昔克丁浇泼溶液(含量测定照高效液相色素法)。试验结果如表3所示。
表3 溶液剂10天60℃与光照6000lux影响因素试验结果
由表3可知：实施例1-7方法所制备的莫昔克丁浇泼溶液剂对高温60℃和光照6000Lux照度条件均稳定。莫昔克丁含量和有关物质变化幅度较小，符合质量标准。
效果实施例4
按照实施实例方法生产0.5％莫昔克丁浇泼溶液剂，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件进行加速稳定性试验，模拟成品包装(内包装溶液放置在500mL HDPE瓶，外包装为小盒)，于1个月、2个月、3个月和6个月进行取样检测重点考察项目(含量、肉豆蔻酸异丙酯、粘度等)并对数据进行分析。试验结果如表4所示。
表4 加速试验(40℃±2℃、75％±5％RH，6个月)质量稳定性数据
由表4可知：加速6个月试验数据合格，符合莫昔克丁浇泼溶液药品质量标准，可推论产品常温储存可至少保证2年有效期。
Claims (10)
1.一种含抗虫剂的油溶性溶液剂，其特征在于，其包括以下组分：
抗虫剂0.1％-8.0％，
抗氧化剂0.005％-1.0％，
促渗剂1.0％-30％，
余量为油溶剂；
其中，所述促渗剂包括肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯，或肉豆蔻酸异丙酯和氮酮；
所述油溶剂包括第一油溶剂，所述第一油溶剂为丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；
百分比为各组分占所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的质量百分比。
2.根据权利要求1所述的含抗虫剂的油溶性溶液剂，其特征在于，所述抗虫剂为大环内酯类抗虫剂，优选为莫昔克丁、多拉菌素、阿维菌素、伊维菌素、米尔贝霉素或米尔贝肟；较佳地，所述抗虫剂为莫昔克丁或多拉菌素；
和/或，所述抗虫剂的含量为0.1％-5.0％，较佳地为0.3％-3.0％，例如0.5％、1％、或2.5％。
3.根据权利要求1所述的含抗虫剂的油溶性溶液剂，其特征在于，所述丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯中，丙二醇二辛酸酯和二醇二癸酸酯的质量比为7：3-6：4；
和/或，所述油溶剂的含量为50％以上。
4.根据权利要求1所述的含抗虫剂的油溶性溶液剂，其特征在于，所述油溶剂还包括第二油溶剂，所述第二油溶剂选自橄榄油、棉籽油、大豆油、蓖麻油、中链甘油三酸酯、油酸乙酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酯和辛酸癸酸琥珀酸三甘酯中的一种或几种；其中，所述第二油溶剂的含量较佳地为10％-50％，例如10％、20％、35％、40％或50％；百分比为所述第二油溶剂占所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的质量百分比；
较佳地，所述油溶剂为丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/橄榄油复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/大豆油复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/棉籽油复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/中链甘油三酸酯复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/辛酸癸酸琥珀酸三甘酯复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/鲸蜡硬脂醇辛酸酯复合油溶剂，或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯/鲸蜡硬脂醇异壬酯复合油溶剂。
5.根据权利要求1所述的含抗虫剂的油溶性溶液剂，其特征在于，所述促渗剂为肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯，所述肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯的质量比为(1-2)：1，较佳地为2：1；较佳地，所述促渗剂的含量为15％，其中，所述肉豆蔻酸异丙酯的含量为10％，所述棕榈酸异丙酯的含量为5％；
或者，所述促渗剂为肉豆蔻酸异丙酯和氮酮，所述肉豆蔻酸异丙酯和氮酮的质量比为(1-2)：1，较佳地为2：1；较佳地，所述促渗剂的含量为15％，其中，所述肉豆蔻酸异丙酯的含量为10％，所述氮酮的含量为5％。
6.根据权利要求1所述的含抗虫剂的油溶性溶液剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自叔丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯/和三乙醇胺中的一种或多种；
和/或，所述抗氧化剂的含量为0.01％-0.5％，例如0.01％、0.025％、0.05％、0.125％或0.25％。
7.根据权利要求1所述的含抗虫剂的油溶性溶液剂，其特征在于，所述含抗虫剂的油溶性溶液剂还包括成膜剂；
其中，所述成膜剂较佳地为聚丁烯或聚异丁烯；
其中，所述成膜剂的用量较佳地为1.0％-30％，更佳地为5％-25％，例如5％、10％、12％、15％、20％或25％，百分比为占所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的质量百分比。
8.根据权利要求1所述的含抗虫剂的油溶性溶液剂，其特征在于，所述含抗虫剂的油溶性溶液剂还包括色素；
其中，所述色素较佳地选自油溶紫、油溶蓝、柠檬黄、日落黄、油溶橄榄绿、油溶胡萝卜素和油溶叶黄素中的一种或多种；
其中，所述色素的用量较佳地为0.01％-1.0％，更佳地为0.01％-0.05％，例如0.03％，百分比为占所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的质量百分比。
9.一种如权利要求1～8中任一项所述的含抗虫剂的油溶性溶液剂的制备方法，其包括：将所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的各组分混合，过滤，即得；
较佳地，所述混合包括先将所述抗氧化剂加入所述促渗剂中搅拌溶解，再加入所述抗虫剂搅拌溶解，然后加入其余组分搅拌混合均匀；或者，所述混合包括先将所述抗氧化剂加入所述促渗剂中搅拌溶解，再依次加入色素油溶剂的一部分和所述抗虫剂搅拌溶解，然后加入其余组分搅拌混合均匀；
较佳地，所述过滤为滤芯过滤，所述滤芯较佳地为10μm滤芯。
10.一种如权利要求1～8中任一项所述的含抗虫剂的油溶性溶液剂在制备预防和治疗动物体内外寄生虫病的药物中的应用；
其中，所述含抗虫剂的油溶性溶液剂的使用方式较佳地为浇泼、喷洒或涂覆。
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