CN113557015A - 杀寄生虫制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

包含大环内酯的用于内寄生虫的皮肤控制的制剂及其使用方法。

Description

杀寄生虫制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请是在专利合作条约下提交的国际申请，并要求2018年12月21日提交的美国临时专利申请号62/783,434的优先权，其内容整体并入本文。
背景
1. 领域
本发明涉及用于动物中的内寄生虫的皮肤控制的杀寄生虫制剂和方法。
2.相关技术的描述
持续需要用于控制动物中的内寄生虫的组合物和方法。例如，狗和猫的胃肠道线虫感染一直受到关注。在狗中，在大多数情况下，这样的感染是由三个线虫科蛔虫科（Ascarididae）、钩口科（Ancylostomatidae）和鞭虫科（Trichuridae）的物种引起。在猫中，主要是两个线虫科蛔虫科和钩口科，它们已在世界范围内传播。这些感染，诸如线虫、钩虫和鞭虫，会引起相当大的问题，特别是在年轻的、成长中的狗、猫以及人类中。
除了上面提到的胃肠道线虫感染之外，还有其它严重的线虫寄生虫病，例如丝虫病，它们具有高度的宿主特异性。
寄生虫犬恶丝虫（Dirofilaria immitis）是一种在北美洲至南美洲、非洲、亚洲和澳洲的部分地区流行的丝虫，是重要的犬科动物和猫科动物心血管恶丝虫病(心丝虫病)的病因。在狗和猫的犬恶丝虫感染期间发生的在心血管系统内的严重病理生理变化可以在宿主动物中导致该疾病的剧烈进程。
虽然有针对胃肠道线虫的杀内寄生虫剂和其它对狗和猫中的犬恶丝虫起作用的药剂，但是已知的制剂的有效性并不总是完全令人满意的。因此，持续需要提供治疗和控制这样的内寄生虫和线虫的方法和组合物，以便治愈已经感染的动物并保持尚未感染的动物处于健康状态。
本发明的组合物和方法提供了该技术问题的解决方案。
概述
本申请提供了一种杀寄生虫制剂，其包含约0.1至约10重量%的一种或多种大环内酯、约60至约95重量%的一种或多种选自苯甲醇类和任选地被取代的吡咯烷酮类的溶剂、和约5至约60重量%的一种或多种选自环状碳酸酯和内酯的共溶剂，其中所述一种或多种大环内酯是唯一杀寄生虫的活性化合物。
本申请也涉及一种杀寄生虫制剂，其包含约0.5至约5重量%的一种或多种大环内酯、约80至约95重量%的一种或多种选自苯甲醇类和任选地被取代的吡咯烷酮类的溶剂、和约10至约20重量%的一种或多种选自环状碳酸酯和内酯的共溶剂。
还提供了控制动物中的内寄生虫的方法，其包括向所述动物应用本发明的杀寄生虫制剂。
详细描述
在进一步描述主题公开内容之前，应当理解，本公开内容不限于以下描述的本公开内容的特定实施方案，因为可以做出特定实施方案的变体并且仍然落入所附权利要求的范围内。还应该理解，所采用的术语是为了描述特定实施方案的目的而不意图是限制性的。相反，本公开内容的范围将由所附权利要求确定。
在本说明书和所附权利要求中，单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数形式，除非上下文另外清楚地指明。除非另外定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
本申请涉及杀寄生虫组合物，其包含大环内酯，诸如除虫菌素、22,23-二氢除虫菌素B1 (伊维菌素)或米尔倍霉素。
现在已经发现了用于大环内酯的皮肤应用的新制剂，它们特别适用于在动物（诸如人类、家畜和宠物）中的内寄生虫诸如胃肠道线虫（例如，线虫、钩虫和鞭虫）和心血管线虫（例如，恶丝虫）的皮肤控制。
根据本发明的制剂具有以下组成：
基于制剂的总重量，在1-10重量%的浓度的大环内酯；
基于制剂的总重量，在0至95重量%的浓度的选自苯甲醇或任选地被取代的吡咯烷酮类的溶剂；
如果需要的话，基于制剂的总重量，在5.0至60重量%的浓度的选自环状碳酸酯或内酯的其它溶剂；
如果需要的话，基于制剂的总重量，在0.01至10重量%的浓度的选自增稠剂、铺展剂、着色剂、抗氧化剂、抛射剂、防腐剂、粘着剂、乳化剂的其它辅助剂。
杀寄生虫的活性化合物
因此，本发明涉及组合物，其包括大环内酯，具体地，除虫菌素类、B1 22,23-二氢除虫菌素类(伊维菌素类)或米尔倍霉素类。
除虫菌素类是通式(I)的大环内酯内酯化合物或化合物混合物
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
基团R1至R4可以具有在下面表1中给出的含义，且X可以代表在C22和C23位置之间的单键或双键(--C22R1—X—C23R2--)。
当键是双键时，在C22和C23位置处不存在取代基(R1、R2)。
Figure 962567DEST_PATH_IMAGE002
22,23-二氢除虫菌素B1代表伊维菌素B1；
sec-Bu=仲丁基；iso-Pr=异丙基；Chx=环己基；-Me=甲基。
通式(I)的除虫菌素类和B122,23-二氢除虫菌素类(伊维菌素类)经常作为混合物使用。在这方面，基本上含有B1除虫菌素类及其氢化产物B122,23-二氢除虫菌素类(伊维菌素)的产品阿巴克丁是特别令人感兴趣的。
此外，半合成的大环内酯司拉克丁(5-肟基-25-环己基除虫菌素B1单糖)源自除虫菌素类：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
依立诺克丁((4”R)-4”(乙酰基氨基)-4”-脱氧除虫菌素B1)同样源自除虫菌素类；该术语被理解为是指90%或更多的组分B1a 和10%或更少的组分B1b 的混合物：
Figure 286232DEST_PATH_IMAGE004
组分B1a : R═C2H5
组分B1b : R═CH3。
虽然米尔倍霉素类具有与除虫菌素类或B122,23-二氢除虫菌素类(伊维菌素类)相同的大环内酯环结构，但它们在位置13不携带任何取代基（即缺失夹竹桃糖二糖片段）(R5=氢)。
可作为实例提及的来自大环内酯类的米尔倍霉素类是具有通式(II)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中
基团R1至R5具有在下面表2中给出的含义：
Figure 879018DEST_PATH_IMAGE006
iso-Pr =异丙基。
关于米尔倍霉素类，还可提及米尔倍霉素肟，其通常用作80%米尔倍霉素A45-肟和20%米尔倍霉素A35-肟的混合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
米尔倍霉素A4肟: R═--CH2CH3
米尔倍霉素A4肟: R═--CH3。
根据本发明特别感兴趣的上述大环内酯的那些是：
除虫菌素B1a /B1b (或阿巴克丁)
22,23-二氢除虫菌素(B1a/B1b) (或伊维菌素B1a /B1b )
多拉克汀
莫昔克丁
司拉克丁
依立诺克丁。
在某些实施方案中，所述制剂含有额外的杀寄生虫的活性化合物，诸如杀外寄生虫的化合物。杀外寄生虫的化合物的例子包括、但不限于：新烟碱类(诸如呋虫胺、吡虫啉和烯啶虫胺)、苯基吡唑类(诸如氟虫腈)、有机磷酸酯类(诸如毒死蜱、敌敌畏和马拉硫磷)、氨基甲酸酯类(诸如卡巴立和残杀威)、甲脒类(诸如阿米曲士)、噁二嗪类(诸如茚虫威)、昆虫生长调节剂类(诸如甲氧普烯、苯氧威和吡丙醚)、除虫菊素类和拟除虫菊酯类(诸如扑灭司林、fluzenprox和依芬普司)和多杀霉素类(诸如多杀菌素)。
在一个优选的实施方案中，一种或多种大环内酯是存在于本发明的制剂中的唯一杀寄生虫的化合物。
在本发明的含义内，活性物质也被理解为它们的药学上可接受的盐、水合物和前药，只要它们可以被使用。
上述活性物质可以在适当的情况下根据取代基的性质和数量以立体异构体的形式（例如几何和/或光学异构体或位置异构体）或以不同组成的相应异构体混合物的形式存在。根据本发明可以使用纯异构体和具有相应作用的异构体混合物。
根据本发明的制剂含有浓度为0.1-10重量%、优选0.5-5重量%、更优选1-3重量%的活性物质。
在其它实施方案中，根据本发明的制剂含有约0.1重量%、约0.25重量%、约0.5重量%、约0.75重量%、约1.0重量%、约1.25重量%、约1.5重量%、约1.75%、约2.0重量%、约2.25重量%、约2.5重量%、约2.67重量%、约2.75重量%、约3.0重量%、约3.25重量%、约3.5重量%、约3.75重量%、约4.0重量%、约4.25重量%、约4.5重量%、约4.75重量%、约5.0重量%、约5.25重量%、约5.5重量%、约5.75重量%、约6.0重量%、约6.25重量%、约6.5重量%、约6.75重量%、约7.0重量%、约7.25重量%、约7.5重量%、约7.75重量%、约8.0重量%、约8.25重量%、约8.5重量%、约8.75重量%、约9.0重量%、约9.25重量%、约9.5重量%、约9.75重量%或约10.0重量%的浓度的活性物质。
在使用前稀释的制剂含有0.5-90重量%、优选1-50重量%的浓度的活性物质。
一般而言，已经证实每月一次施用每公斤体重约0.5至约50 mg、优选1-20 mg活性物质的量以达到有效的结果是有利的。
例如，可以将10 mg活性物质施用给重量为3.0-9.0磅的动物(例如，狗)；可以将25mg活性物质施用给重量为9.1-20.0磅的动物(例如，狗)；可以将62.5 mg活性物质施用给重量为20.1-55.0磅的动物(例如，狗)；可以将100 mg活性物质施用给重量为55.1-88磅的动物(例如，狗)；可以将125 mg活性物质施用给重量为88.1-110磅的动物(例如，狗)；等。
可以施用制剂以提供期望的结果，例如每天1次、每周1次或有利地每个月1次，或甚至更低的频率，例如每两个月一次。在某些实施方案中，例如对于肠道寄生虫的治疗，单次施用可能是有效的。在其它实施方案中，例如为了预防心丝虫病，重复施用（例如，每月一次施用）是优选的。
溶剂
合适的溶剂包括苯甲醇或任选地被取代的吡咯烷酮类。任选地被取代的吡咯烷酮类的例子包括2-吡咯烷酮、1-(C2-20-烷基)-2-吡咯烷酮，尤其是1-乙基吡咯烷酮、1-辛基吡咯烷酮、1-十二烷基吡咯烷酮、1-异丙基吡咯烷酮、1-(仲-或叔-或正-丁基)吡咯烷酮、1-己基吡咯烷酮、1-(C2-20-烯基)-2-吡咯烷酮诸如1-乙烯基-2-吡咯烷酮、1-(C3-8-环烷基)-2-吡咯烷酮诸如1-环己基吡咯烷酮、1-(C1-6-羟基烷基)-2-吡咯烷酮、1-(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)-2-吡咯烷酮诸如1-(2-羟基乙基)-吡咯烷酮、1-(3-羟丙基)吡咯烷酮、1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷酮、1-(3-甲氧基丙基)吡咯烷酮以及1-苄基吡咯烷酮。特别优选的是苯甲醇或正十二烷基-或正辛基吡咯烷酮。
在其它实施方案中，具有非常好的大环内酯溶解性能的溶剂可以用在制剂中，诸如乙醇、异丙醇、丙二醇、2-己基癸烷醇、辛基十二烷醇、己二酸二丁酯、中链甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、碳酸丙烯酯、二丙二醇单甲醚、二乙二醇单乙基醚和酮类。
在其它实施方案中，在制剂中可使用具有良好铺展性能的溶剂，诸如2-己基癸烷醇、辛基十二烷醇、2-辛基十二烷醇肉豆蔻酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、己酸鲸蜡基乙酯、椰油醇-辛酸酯/癸酸酯、椰油酸癸酯、油酸癸酯、油酸乙酯、异鲸蜡醇棕榈酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂醇异硬脂酸酯、棕榈酸辛酯、硬脂酸辛酯、油醇芥酸酯、中链甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、二丙二醇单甲醚、二乙二醇单乙基醚、鲸蜡基聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和西甲硅油。
在某些实施方案中，优选的是，具有良好大环内酯溶解性能且具有良好铺展性能的溶剂，诸如2-己基癸烷醇、辛基十二烷醇、己二酸二丁酯、二丙二醇单甲醚、二乙二醇单乙基醚、中链甘油三酯、丙二醇-二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
这些溶剂可以单独使用，或与其它溶剂(共溶剂)混合使用。
所述溶剂以至少约60至约95重量%、优选地至少约85至约95重量%的浓度存在。
在其它实施方案中，所述溶剂以至少65重量%、至少70重量%、至少75重量%、至少80重量%、至少81重量%、至少82重量%、至少83重量%、至少84重量%、至少85重量%、至少86重量%、至少87重量%、至少88重量%、至少89重量%、至少90重量%、至少91重量%、至少92重量%、至少93重量%、至少94重量%、至少95重量%、至少96重量%、至少97重量%、至少98重量%、至少99重量%的浓度存在。
在其它实施方案中，所述溶剂以约60至约95重量%、约65至约95重量%、约70至约95重量%、约75至约95重量%、约80至约95重量%、约81至约95重量%、约82至约95重量%、约83至约95重量%、约84至约95重量%、约85%至约95重量%、约86至约95重量%、约87至约95重量%、约88至约95重量%、约89至约95重量%、约90至约95重量%、约91至约95重量%、约92至约95重量%、约93至约95重量%、约94至约95重量%、约85%至约95重量%、约85至约94重量%、约85至约93重量%、约85至约94重量%、约85至约93重量%、约85至约92重量%、约85至约91重量%、约85至约90重量%、约85至约89重量%、约85至约88重量%、约85至约87重量%、约85至约86重量%、约86至约88重量%或约87至约89%的浓度存在。
共溶剂
合适的其它溶剂或共溶剂包括环状碳酸酯或内酯。示例性的共溶剂包括、但不限于碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯和γ-丁内酯。
所述共溶剂以5.0-60重量%、优选7.5-40重量%、更优选10-20重量%的浓度存在。
在其它实施方案中，所述共溶剂以约11至约20重量%、约12至约20重量%、约13至约20重量%、约14至约20重量%、约15至约20重量%、约16至约20重量%、约17至约20重量%、约18至约20重量%、约10至约19重量%、约10至约18重量%、约10至约17重量%、约10至约16重量%、约10至约15重量%、约10至约14重量%、约10至约13重量%、约10至约12重量%、约11至约13重量%、约12至约14重量%、约13至约15重量%、约14至约16重量%、约15至约17重量%、约16至约18重量%、约17至约19重量%或约18至约20重量%的浓度存在。
溶剂和共溶剂的组合浓度通常是至少90重量%。优选地，溶剂和共溶剂的组合浓度是至少95重量%。更优选地，溶剂和共溶剂的组合浓度是至少97重量%。
在其它实施方案中，溶剂和共溶剂的组合浓度是从约90至约99.9重量%、从约91至约99.9重量%、从约92至约99.9重量%、从约93至约99.9重量%、从约94至约99.9重量%、从约95至约99.9重量%、从约96%至约99.9重量%、从约97至约99.9重量%、从约98至约99.9重量%、从约99至约99.9重量%、从约90至约99.5重量%、从约90至约99重量%、从约90至约98重量%、从约90至约97重量%、从约90至约96重量%、从约90至约95重量%、从约90至约94重量%、从约90至约93重量%、从约90至约92重量%或从约90至约91重量%。
优选地，溶剂和共溶剂的组合浓度是从约97至约99.9重量%、从约97.5至约99.9重量%、从约98至约99.9重量%、从约98.5至约99.9重量%、从约99至约99.9重量%、从约99.5至约99.9重量%、从约97至约99.5重量%、从约97至约99重量%、从约97至约98.5重量%或从约97至约98重量%。
在其它实施方案中，溶剂和共溶剂的组合浓度是约95重量%、约95.5重量%、约96重量%、约96.5重量%、约97重量%、约97.5重量%、约98重量%、约98.5重量%、约99重量%、约99.5重量%或约99.9重量%。
辅助剂
本发明的制剂可以任选地含有例如从0.01%至10重量%的浓度的其它辅助剂。优选地，如果存在的话，其它辅助剂的浓度是从0.025%至5重量%。更优选地，如果存在的话，其它辅助剂的浓度是0.05-1重量%。
合适的其它辅助剂包括：防腐剂、增稠剂、着色剂、铺展油、抗氧化剂、光稳定剂、粘着剂或增粘剂、乳化剂、抛射剂、增加粘度的物质和乳剂稳定剂、润湿剂、载体、润滑剂和助流剂。
防腐剂包括，例如，苯甲醇(除非已经作为溶剂存在)、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类和正丁醇。
增稠剂包括，例如，无机增稠剂诸如皂粘土、胶体硅酸、单硬脂酸铝，有机增稠剂诸如纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
着色剂包括所有允许在动物上使用的着色剂，其可以溶解或悬浮。
铺展油包括，例如，己二酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸异丙酯、二丙二醇壬酸酯、环状和非环状硅油诸如聚二甲基硅氧烷类及其与环氧乙烷、环氧丙烷和福尔马林的共聚物和三元共聚物、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇。
抗氧化剂包括，例如，亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐诸如偏亚硫酸氢钾、抗坏血酸、丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴香醚(BHA)、生育酚。当存在时，抗氧化剂通常以0.2重量%或更低、优选0.1重量%或更低的浓度存在于制剂中。
光稳定剂包括，例如，来自二苯甲酮类或2-苯基苯并咪唑-5-磺酸(novantisolacid)类的物质。
粘着剂或增粘剂包括，例如，纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然的聚合物诸如海藻酸盐、明胶。
可用于乳剂中的油包括，例如，石蜡油、硅油、天然的植物油诸如芝麻籽油、扁桃仁油、蓖麻油、合成的甘油三酯诸如辛酸/癸酸甘油二酯、与C8-12链长度的植物脂肪酸或与其它特别选择的天然脂肪酸的甘油三酯混合物、饱和或不饱和脂肪酸（其还可以含有羟基）的偏甘油酯混合物以及C8/C10-脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯。
可用于乳剂中的脂肪酸酯包括，例如，硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酰基酯、月桂酸己酯、二丙二醇壬酸酯、中链长度的支链脂肪酸与C16-C18链长度的饱和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、C12-C18链长度的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸异丙酯、油醇油酸酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡质脂肪酸酯诸如邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、与后者有关的酯混合物和其它脂肪醇诸如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡基硬脂醇和油醇。
脂肪酸包括，例如，油酸和它的混合物。
乳化剂包括非离子型表面活性剂，诸如聚氧乙基化的蓖麻油、聚氧乙基化的脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙基硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚；
两性的表面活性剂，诸如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠(di-Na N-lauryl-β-ininodipropionate)或卵磷脂；
阴离子型表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、单/二烷基-聚乙二醇醚正磷酸酯单乙醇胺盐；和
阳离子的表面活性剂，诸如鲸蜡基三甲基氯化铵。
其它辅助剂是可以与其一起将根据本发明的制剂喷雾或喷射到皮肤上的试剂。这些是喷雾罐所需的常规抛射剂气体，诸如丙烷、丁烷、二甲基醚、CO2或卤化的低级烷烃或它们彼此的混合物。
增加粘度的物质和乳剂稳定剂包括，例如，羧甲纤维素、甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、海藻酸盐、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物、聚乙二醇、蜡类、胶体二氧化硅或所述物质的混合物。
载体包括所有生理上可接受的固体惰性物质。合适的是无机和有机物质。无机物质的例子是氯化钠、碳酸盐诸如碳酸钙、碳酸氢盐、氧化铝、二氧化硅、粘土、沉淀的或胶体二氧化硅和磷酸盐。
润滑剂和助流剂包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和皂粘土。
内寄生虫
虽然对温血物种具有低毒性，但是根据本发明的制剂适用于对抗和/或预防病原性内寄生虫，其发生在人类中和有用动物、育种动物、动物园动物、实验室动物、实验动物和爱好动物（即宠物）的动物饲养和动物育种中。在该背景下，它们对害虫的所有或个别发育阶段（例如，幼虫、未成熟的成虫、成虫）以及抗性和通常敏感的物种具有活性。通过对抗病原性内寄生虫，目的是减少疾病、死亡率和产量下降（例如在肉、奶、毛、皮、蛋、蜜等的生产中），从而活性物质的应用使得能够更经济地和更简单地进行动物饲养。
病原性内寄生虫包括绦虫类、吸虫类、线虫类和Acantocephala，特别是：
来自假叶目(Pseudophyllidea)的，例如：裂头属(Diphyllobothrium spp.)、迭宫绦虫属(Spirometra spp.)、Schistocephalus spp.、舌状绦虫属(Ligula spp.)、吸叶绦虫属(Bothridium spp.)、复殖孔绦虫属(Diplogonoporus spp.)。
来自圆叶目(Cyclophyllidea)的，例如：中殖孔绦虫属(Mesocestoides spp.)、裸头绦虫属(Anoplocephala spp.)、Paranoplocehala spp.、蒙尼茨绦虫属(Monieziaspp.)、Thysanosomsa spp.、曲子宫绦虫属(Thysaniezia spp.)、无卵黄腺绦虫属(Avitellina spp.)、西里西亚绦虫属(Stilesia spp.)、鸣绦虫属(Cittotaenia spp.)、Andyra spp.、伯特绦虫属(Bertiella spp.)、血寄生绦虫属(Taenia spp.)、棘球绦虫属(Echinococcus spp.)、泡尾绦虫属(Hydatigera spp.)、代凡绦虫属(Davainea spp.)、瑞列绦虫属(Raillietina spp.)、膜壳绦虫属(Hymenolepis spp.)、棘鳞绦虫属(Echinolepis spp.)、棘叶绦虫属(Echinocotyle spp.)、双睾绦虫属(Diorchis spp.)、犬复孔绦虫属(Dipylidium spp.)、约优克斯绦虫属(Joyeuxiella spp.)、复孔绦虫属(Diplopylidium spp.)。
来自单殖亚纲(Monogenea)的，例如：三代虫属(Gyrodactylus spp.)、指环虫属(Dactylogyrus spp.)、多盘吸虫属(Polystoma spp.)。
来自复殖亚纲(Digenea)的，例如：双穴吸虫属(Diplostomum spp.)、茎穴吸虫属(Posthodiplostomum spp.)、血吸虫属(Schistosoma spp.)、毛血吸虫属(Trichobilharzia spp.)、鸟毕吸虫属(Omithobilharzia spp.)、澳毕吸虫属(Austrobilharzia spp.)、巨毕吸虫属(Gigantobilharzia spp.)、彩蚴吸虫属(Leucochloridium spp.)、短咽类吸虫属(Brachylaima spp.)、棘口吸虫属(Echinostomaspp.)、棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸虫属(Echinochasmus spp.)、低颈吸虫属(Hypoderaeum spp.)、片形吸虫属(Fasciola spp.)、拟片形吸虫属(Fasciolidesspp.)、姜片虫属(Fasciolopsis spp.)、环腔吸虫属(Cyclocoelum spp.)、盲腔吸虫属(Typhlocoelum spp.)、同盘吸虫属(Paramphistomum spp.)、杯殖吸虫属(Calicophoronspp.)、殖盘吸虫属(Cotylophoron spp.)、Gigantoctyle spp.、菲策吸虫属(Fischoederius spp.)、Gastrothylacus spp.、背孔吸虫属(Notocotylus spp.)、下弯吸虫属(Catatropis spp.)、斜睾吸虫属(Plagiorchis spp.)、前殖吸虫属(Prosthogonimusspp.)、双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)、阔盘吸虫属(Eurytema spp.)、隐孔吸虫属(Troglotrema spp.)、并殖吸虫属(Paragonimus spp.)、豆形肛瘤吸虫属(Collyriclumspp.)、侏形吸虫属(Nanophyetus spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、次睾吸虫属(Metorchis spp.)、异形吸虫属(Heterophyes spp.)、后殖吸虫属(Metagonimus spp.)。
来自嘴刺目（Enoplida）的，例如：鞭虫属(Trichuris spp.) (例如，犬鞭虫（Trichuris vulpis）)、毛细线虫属(Capillaria spp.)、Trichomosoides spp.、毛线虫属(Trichinella spp.)。
来自小杆亚纲(Rhabditia)的，例如：Micronema spp.、类圆线虫属(Strongyloides spp.)。
来自圆线虫目(Strongylida)的，例如：圆线虫属(Strongylus spp.)、三齿线虫属(Triodontophorus spp.)、食管齿属(Oesophagodontus spp.)、毛线属(Trichonemaspp.)、辐首线虫属(Gyalocephalus spp.)、柱咽属(Cylindropharynx spp.)、杯口线虫属(Poteriostomum spp.)、Cyclococercus spp.、杯冠属（Cylicostephanus spp. ）、结节线虫属(Oesophagostomum spp.)、夏柏特线虫属(Chabertia spp.)、冠尾线虫属(Stephanurus spp.)、钩口线虫属(Ancylostoma spp.)（例如，犬钩口线虫（Ancylostoma caninum））、钩虫属（Uncinaria spp.）（例如，狭头刺口钩虫（Uncinaria stenocephala））、仰口线虫属（Bunostomum spp.）、球头线虫属(Globocephalus spp.)、比翼属(Syngamusspp.)、Cyathostoma spp.、后圆线虫属(Metastrongylus spp.)、网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)、缪勒线虫属(Muellerius spp.)、原圆线虫属(Protostrongylusspp.)、新圆线虫属(Neostrongylus spp.)、囊尾属(Cystocaulus spp.)、肺圆线虫属(Pneumostrongylus spp.)、Spicocaulus spp.、Elaphostrongylus spp.、拟马鹿圆线虫属(Parelaphostrongylus spp.)、环体线虫属(Crenosoma spp.)、Paracrenosoma spp.、管圆线虫属(Angiostrongylus spp.)、猫圆线虫属(Aelurostrongylus spp.)、类丝虫属(Filaroides spp.)、副类丝虫属(Parafilaroides spp.)、毛圆线虫属(Trichostrongylusspp.)、血矛线虫属(Haemonchus spp.)、胃线虫属(Ostertagia spp.)、马歇尔线虫属(Marshallagia spp.)、古柏线虫属(Cooperia spp.)、细颈线虫属(Nematodirus spp.)、猪圆形属(Hyostrongylus spp.)、尖柱线虫属(Obeliscoides spp.)、裂口线虫属(Amidostomum spp.)、沃鲁线虫属(Ollulanus spp.)。
来自尖尾目(Oxyurida)的，例如：尖尾线虫属(Oxyuris spp.)、蛲虫属(Enterobius spp.)、栓尾线虫属(Passalurus spp.)、管状线虫属(Syphacia spp.)、无刺线虫属(Aspiculuris spp.)、异刺线虫属(Heterakis spp.)；
来自禽蛔虫目(Ascaridia)的，例如：蛔虫属(Ascaris spp.)、狮弓蛔属(Toxascaris spp.) (狮弓蛔线虫(Toxascaris leonina))、弓蛔虫属(Toxocara spp.)(例如，犬弓蛔虫(Toxocara canis))、副蛔虫属(Parascaris spp.)、异尖属(Anisakisspp.)、禽蛔虫属(Ascaridia spp.)；
来自旋尾目(Spirurida)的，例如：颚口线虫属(Gnathostoma spp.)、泡翼线虫属(Physaloptera spp.)、吸吮线虫属(Thelazia spp.)、筒线虫属(Gongylonema spp.)、丽线虫属(Habronema spp.)、副柔线虫属(Parabronema spp.)、德拉西线虫属(Draschiaspp.)、龙线虫属(Dracunculus spp.)
来自Filariida的，例如：冠丝虫属(Stephanofilaria spp.)、副丝虫属(Parafilaria spp.)、腹腔丝虫属(Setaria spp.)、罗阿丝虫属(Loa spp.)、恶丝虫属(Dirofilaria spp.) (例如，犬恶丝虫)、光丝虫属(Litomosoides spp.)、布鲁丝虫属(Brugia spp.)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)、盘尾丝虫属(Onchocerca spp.)。
来自Gigantorhynchida的，例如：细颈棘头虫属(Filicollis spp.)、念珠棘虫属(Moniliformis spp.)、巨吻棘头虫属(Macracanthorhynchus spp.)、前睾棘头虫属(Prosthenorchis spp.)。
本发明的组合物有利地用于预防由恶丝虫属（诸如犬恶丝虫）引起的心丝虫病。在为了预防心丝虫病施用组合物之前，优选地测试动物的现有心丝虫感染。如果检测到成虫心丝虫，则优选地在应用本发明的组合物预防心丝虫病之前用对恶丝虫属有效的杀成虫剂处理动物。
本发明的组合物还有利地用于治疗和/或控制肠道寄生虫（例如，钩虫、线虫和/或鞭虫）。在某些实施方案中，所述钩虫是犬钩口线虫或狭头刺口钩虫。在某些实施方案中，所述线虫是犬弓蛔虫或狮弓蛔线虫。
动物
生产家畜和育种动物包括哺乳动物，例如，牛，马，绵羊，猪，山羊，骆驼，水牛，驴，兔，扁角鹿，驯鹿，毛皮动物，例如，水貂、毛丝鼠或浣熊，禽类，例如，鸡、鹅、火鸡、鸭和鸵鸟。
实验室和实验动物包括，例如，小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。
宠物包括，例如，狗和猫。
施用模式
可以预防性地以及治疗性地进行施用。
将活性化合物直接或以合适制剂的形式如下施用：皮肤地，通过环境处理，或借助于含活性化合物的成形制品，例如条、板、带、项圈、耳标、肢体缚带、标识器。
例如，以沐浴、浸渍、喷雾、浇淋、点涂、洗涤、洗发、倾倒和撒粉的形式进行皮肤施用。
本发明的制剂可以是任何适合应用于动物（例如动物的皮肤）的形式。例如，通过用一定量的增稠剂处理如上所述制备的溶液以形成具有乳膏状稠度的透明物质，可以制备应用于或刷在皮肤上的凝胶。所应用的增稠剂是上文进一步指出的增稠剂。
将浇淋和点涂制剂浇淋或喷雾在皮肤的有限区域上，使活性化合物铺展在体表上。
通过将活性化合物溶解、悬浮或乳化在皮肤耐受的上述合适溶剂或溶剂混合物中来制备浇淋和点涂制剂。如果合适的话，添加其它辅助剂，诸如着色剂、抗氧化剂、光稳定剂和增粘剂。
合适的制剂包括：
在稀释后施用的溶液或浓缩物，用于皮肤的溶液，浇淋和点涂制剂，凝胶剂；
用于皮肤施用的乳剂和混悬液，以及半固体制剂；
将活性化合物掺入乳膏基质或水包油或油包水乳液基质中的制剂；
固体制剂，诸如粉剂，或含有活性化合物的成形制品。
将用于皮肤的溶液滴涂、刷涂、摩擦、喷雾、泼洒来应用，或通过浸渍、沐浴或洗涤来应用。
通过将活性化合物溶解在合适的溶剂中，并且如果合适的话添加添加剂诸如增溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂和防腐剂，制备溶液。
根据本发明，特别优选的是浇淋或点涂制剂。这些以相对少量，通常为0.1-20 ml、优选0.4-10 ml的量应用于待治疗动物的体表的小部分。
在一个优选的实施方案中，将浇淋或点涂制剂包装为在单剂量施用管中的即用型溶液。
适用于浇淋或点涂制剂的溶剂是上面提到的那些。
点涂或浇淋制剂也可以配制成乳液浓缩剂。在这方面，将活性化合物以升高的浓度与分散剂一起溶解在溶剂中。用户将给定量的这种浓缩物加入水中，然后自发地或在摇动后形成乳液。上述物质可以用作溶剂，而同样上面提到的离子和非离子乳化剂可以用作分散剂。
乳液为油包水型或水包油型。如下制备它们：将活性化合物溶解在疏水相或亲水相中，并借助于合适的乳化剂和如果合适的话其它辅助剂（诸如着色剂、吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂、增加粘度的物质），将该相与其它相的溶剂一起均质化。
如下制备悬浮液：将活性化合物悬浮在赋形剂液体中，如果合适的话，加入其它辅助剂诸如润湿剂、着色剂、吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂和光稳定剂。
用于皮肤施用的半固体制剂与上述悬浮液和乳剂的区别仅在于它们的较高粘度。
为了制备固体制剂，将活性化合物与合适的载体混合，如果合适的话加入辅助剂，并根据需要配制混合物。
本发明的制剂已被证明可安全地用于伴随地接受ACE抑制剂、抗惊厥药、抗组胺药、抗微生物剂、软骨保护剂、皮质类固醇、免疫治疗剂、MAO抑制剂、NSAID、眼科药物、拟交感神经药、合成的雌激素、甲状腺激素和尿酸化剂的动物。
实施例-狗的点涂治疗
实施例1
莫昔克丁 2.50 g
苯甲醇 87.79 g
碳酸丙烯酯 16.50 g
丁基羟基甲苯(BHT) 0.10 g。
在本说明书中引用的所有参考文献都通过引用并入本文，好像每篇参考文献明确地且单独地指出通过引用并入。任何参考文献的引用是针对其在提交日期之前的公开，且不应解释为承认本公开内容由于在先发明丧失早于这样的参考文献的资格。
应该理解，上述要素中的每一个、或者两个或更多个要素一起也可以在不同于上述类型的其它类型的方法中找到有用的应用。不经进一步分析，上述内容将如此充分地揭示本公开内容的主旨，以致于其他人通过应用当前知识可以容易地使其适应各种应用，而不会遗漏从现有技术的角度来看适当构成在所附权利要求中阐述的本公开内容的一般或具体方面的基本特点的特征。前述实施方案仅作为示例呈现；本公开内容的范围仅由以下权利要求限定。

Claims (29)

1.一种杀寄生虫制剂，其包含约0.1至约10重量%的一种或多种大环内酯、约60至约95重量%的一种或多种选自苯甲醇类和被取代的吡咯烷酮类的溶剂、和约5至约60重量%的一种或多种选自环状碳酸酯和内酯的共溶剂，其中所述一种或多种大环内酯是唯一杀寄生虫的活性化合物。
2.权利要求1的杀寄生虫制剂，所述制剂包含约0.5至约5重量%的一种或多种大环内酯、约75至约95重量%的一种或多种选自苯甲醇类和被取代的吡咯烷酮类的溶剂、和约10至约20重量%的一种或多种选自环状碳酸酯和内酯的共溶剂。
3.权利要求1或2的杀寄生虫制剂，所述制剂进一步包含辅助剂，所述辅助剂选自：防腐剂、增稠剂、着色剂、抗氧化剂、光稳定剂、增粘剂和它们的组合。
4.权利要求3的杀寄生虫制剂，其中所述辅助剂是抗氧化剂。
5.权利要求3或4的杀寄生虫制剂，其中所述辅助剂是丁羟甲苯(BHT)。
6.权利要求1-5中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述大环内酯选自：除虫菌素B1a /B1b 、22,23-二氢除虫菌素(B1a/B1b)、多拉克汀、莫昔克丁、司拉克丁和依立诺克丁。
7.权利要求1-6中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述大环内酯是莫昔克丁。
8.权利要求1-7中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述一种或多种溶剂是苯甲醇。
9.权利要求1-8中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述一种或多种共溶剂是碳酸丙烯酯。
10.权利要求1-9中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述大环内酯是莫昔克丁，其中所述溶剂是苯甲醇，且其中所述共溶剂是碳酸丙烯酯。
11.权利要求10的杀寄生虫制剂，其中苯甲醇是唯一溶剂且其中碳酸丙烯酯是唯一共溶剂。
12.权利要求1-11中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述制剂是点涂制剂。
13.一种杀寄生虫制剂，其包含约0.5至约5重量%的一种或多种大环内酯、约80%至约95重量%的一种或多种选自苯甲醇类和被取代的吡咯烷酮类的溶剂、和约10至约20重量%的一种或多种选自环状碳酸酯和内酯的共溶剂。
14.权利要求13的杀寄生虫制剂，其中所述大环内酯是所述制剂中的唯一杀寄生虫的活性物质。
15.权利要求13或14的杀寄生虫制剂，所述制剂进一步包含辅助剂，所述辅助剂选自：防腐剂、增稠剂、着色剂、抗氧化剂、光稳定剂、增粘剂和它们的组合。
16.权利要求15的杀寄生虫制剂，其中所述辅助剂是抗氧化剂。
17.权利要求15或16的杀寄生虫制剂，其中所述抗氧化剂是丁羟甲苯(BHT)。
18.权利要求13-17中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述大环内酯选自：除虫菌素B1a /B1b 、22,23-二氢除虫菌素(B1a/B1b)、多拉克汀、莫昔克丁、司拉克丁和依立诺克丁。
19.权利要求13-18中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述大环内酯是莫昔克丁。
20.权利要求13-19中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述一种或多种溶剂是苯甲醇。
21.权利要求13-20中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述一种或多种共溶剂是碳酸丙烯酯。
22.权利要求13-21中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述大环内酯是莫昔克丁，其中所述溶剂是苯甲醇，且其中所述共溶剂是碳酸丙烯酯。
23.权利要求22的杀寄生虫制剂，其中苯甲醇是唯一溶剂且其中碳酸丙烯酯是唯一共溶剂。
24.权利要求13-23中的任一项的杀寄生虫制剂，其中所述制剂是点涂制剂。
25.一种控制动物中的内寄生虫的方法，所述方法包括向所述动物施用权利要求1-24中的任一项的杀寄生虫制剂。
26.权利要求25所述的方法，其中所述动物选自人、家畜动物和宠物。
27.权利要求25或26所述的方法，其中所述动物是狗或猫。
28.权利要求25-27中的任一项所述的方法，其中将所述制剂应用于所述动物的皮肤。
29.权利要求1-24中的任一项的杀寄生虫制剂用于控制动物中的内寄生虫的用途。
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