CN106361685A - 一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2~5份、聚乳酸8~12份、苯甲酸苄酯70~90份、泊洛沙姆188 0.01~5份，单乙醇胺0.01~2份，山梨酸钾5~20份；本发明能能同时驱杀多种不同类别的寄生虫；同时具有适于群体给药的理化特性，用于注射给药者，对局部应无刺激性；价格低廉，可在畜牧生产上大规模推广应用；食品动物应用后，药物不残留于肉、蛋和乳及其制品中，本发明不仅具有制备工艺简单，给药方便，可延长药物作用时间，减少药物的剂量，降低药物的副作用，而且，可以改进病人/施用动物的依从性和舒适感。

Description

一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药制剂技术领域，尤其涉及一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂及其制备方法。
背景技术
寄生虫病是目前危害人类和动物最严重的疾病之一。其中很多寄生虫病属于人畜共患病。我国各种寄生虫感染动物的情况，没有精确的统计数字，1999年国际兽疫局的调查发现、蠕虫在世界范围内已成为头号动物疾病。每年世界上用于驱虫的药费竟高达30亿美元。由此可见，积极开展寄生虫病的防治，对于保护人类和动物的健康均有重要意义，药物防治是动物寄生虫病防治的一个重要环节，对发展畜牧业具有重大的社会和生产意义。
早期的抗寄生虫药多为植物源性的，如山道年、槟榔、绵马、土荆芥油等。近些年来，我国自行生产的阿维菌素类药物、吡喹酮、地克珠利、马杜霉素、盐霉素等药物，使我国较普遍发生和流行的、危害严重的畜禽寄生虫病得到了有效的防治。
随着集约化养殖业的迅猛发展客观上也需要研制开发高效、缓释、经济和给药方便的兽用新制剂。缓控释制剂可在预定的较长时间内停留在动物体内某些部位，为患病动物提供平稳的有效血药浓度，使疗效-剂量最佳化，减少用药量和投药次数以及药物的毒副作用。在各种缓控释制剂中，当药物口服吸收生物利用度差或不适于口服给药、病程急或病情严重时，注射给药就成为必要的给药方式。因此可注射缓控释制剂以其优良的药动学特征很受兽医临床欢迎。
左旋咪唑（levamisole，LMS）本属咪唑类广谱驱肠虫药，用于蛔虫、钩虫、蛲虫和粪类圆线虫等感染性疾病的治疗，对丝虫亦有一定疗效。近年来，随着对其免疫调节作用的发掘，使它在临床上已得到了更为广泛的应用。LMS在应用过程中易发生不良反应，尤其长期连续使用，80%~95％患者可出现头痛、腔晕、嗜睡、感觉过敏、高度惊厥状态等精神症状和恶心、呕吐、胰痛、腹泻、厌食等消化道症状，常因此而被迫停药，这些不良反应与左旋咪唑的用药次数有很大关系。
缓控释制剂亦称为长效制剂或延效制剂，是在规定的环境中，通过适当的制剂方法，延长药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用的一类制剂。缓控释制剂在体内保持平稳而有效的血药浓度，可减少给药次数，方便用药，也可以维持稳定治疗，降低由于服药次数过多，药物浓度过高而引发的毒副反应，从而以提高患者服药依从性，方便进一步治疗。近年来，缓释制剂的研制多集中在口服制剂的开发上，口服缓释制剂由于自身存在的缺陷，带来了药物的释药曲线不稳定，缓释时间短等问题。注射植入剂虽可以延缓药物的释放，但因其在使用的过程中需借助大孔径注射针头将药物植入皮下，故也造成使用不便等缺陷。一些在胃肠道内不稳定、需长期给药的药物就有必要开发新的、更为有效的缓释制剂。
目前上市的抗寄生虫药的长效注射制剂主要是注射油剂，混悬剂、缓释巨丸等传统剂型，也已经有注射微球、脂质体、固体植入剂等研究报道，但是它们都存在制剂稳定性差、制备过程复杂，副作用较大等缺点，传统的乳剂由于稳定性、毒性、容易扩散到体液环境使它很难成为一种注射型的长效制剂，脂质体也因为很容易被巨噬细胞清除，很难保持足够的有效血药浓度，稳定性差、难灭菌问题和载药量较低等限制了它作为注射型长效制剂的应用。而注射型微球则主要存在制备工艺复杂，步骤较多，导致参数难于控制，产品批之间质量差异较大，稳定性差和从注射部位迁移等问题。而传统植入剂则存在给药不便，局部刺激性和肌肉毒性等问题受到限制。
传统的乳剂粗在诸如稳定性，毒性、容易扩散到体液环境使它很难成为一种长效制剂；脂质体存在容易被巨噬细胞清除，很难保持足够的偶小血药浓度等问题，且它的稳定性问题、灭菌问题和载药量较低也限制了它作为注射型长效制剂的应用；而注射型微球的问题主要在于制备过程复杂，导致参数难于控制，产品质量稳定性差异较大，微球还存在着灭菌、稳定、从注射部位迁移等问题；传统植入剂主要是给药不便，局部肌肉毒性等问题；而注射型混悬剂和油剂同样存在着稳定性、安全性的问题。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术中存在的不足而提供的一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂及其制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2~5份、聚乳酸8~12份、苯甲酸苄酯70~90份、泊洛沙姆188 0.01~5份，单乙醇胺0.01~2份，山梨酸钾5~20份。
一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑3~4.5份、聚乳酸9~11份、苯甲酸苄酯75~85份、泊洛沙姆188 1~4份，单乙醇胺0.5~1.5份，山梨酸钾8~17份。
一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑4份、聚乳酸10份、苯甲酸苄酯80份、泊洛沙姆188 2份，单乙醇胺1份，山梨酸钾10份。
一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂的制备方法，其特征在于：具有以下步骤：
步骤1）、取70%~80%所述份量的苯甲酸苄酯放入浓配罐中，加热至30~60摄氏度，边搅拌边加入所述份量的聚乳酸，加入聚乳酸以后在30~60摄氏度的环境下保温10~14小时，保温的同时，进行搅拌，获得混合液1；
步骤2）、取10%~15%所述份量的苯甲酸苄酯放入洁净的容器中，取所述份量的盐酸左旋咪唑加入到10%~15%份量的苯甲酸苄酯中，搅拌20~40分钟，使苯甲酸苄酯完全溶解，获得混合液2；
步骤3）、将混合液2加入到步骤1)中获得的混合液1）中，获得混合液3，将混合液3定温至35~65摄氏度，并在35~65摄氏度的状态下搅拌1~3个小时，使混合液3混合均匀；
步骤4）、将混合液3使用过滤器进行粗滤，粗滤后的混合液3放入稀配罐中，取10%~15%份量的苯甲酸苄酯将步骤1）中的浓配罐、步骤2）中的容器和过滤器中残留的混合液1、混合液2和混合液3冲入到稀配罐中，然后循环搅拌5~10分钟；获得药液1；
步骤5）、将药液1放在震荡器上震荡1~5分钟，然后将单乙醇胺和泊洛沙姆188加入到药液1中，加入的同时进行搅拌，将药液1的pH值定在3.2~4.3；获得药液2；
步骤6）、将山梨酸钾加入到药液2中，边加入的同时进行搅拌，充分溶解后在室温下放置20~30小时，然后使用微孔滤膜进行过滤，过滤后即可获得所述的兽用左旋咪唑凝胶植入剂。
所述的泊洛沙姆188可以使用吐温、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、HP-B-CD中的一种或多种进行替代。
所述的单乙醇胺可以使用钠盐、乳酸、醋酸及其钠盐、枸橼酸及其钠盐、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种进行替代。
所述的山梨酸钾可以使用羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞中的一种或多种进行替代。
步骤2）中所述的容器为不锈钢桶；步骤5）中所述的震荡器为涡旋振荡器。
本发明是一种简单、安全、稳定、高效的长效注射剂，由水不溶的聚乳酸溶解在能与水相混溶的生理适应的苯甲酸苄酯中，药物通过混合溶解或者分散在这种含有聚乳酸的苯甲酸苄酯中，注射入肌体后，与水相混溶的苯甲酸苄酯就会扩散到周围的体液环境中，而体液环境中的液体就会扩散到聚合物基质中从而导致聚合物形成固体或半固体的原位凝胶系统，这种沉淀性原位凝胶系统就会缓慢的释放药物或者生物活性物质。本发明在使用时应用剂量小、驱杀寄生虫的效果好，对宿主的毒性较小；对成虫、幼虫，甚至虫卵都有加高的驱杀效果；驱虫范围广，动物寄生虫多系混合感染，特别是不同类别寄生虫的混合感染，本发明能能同时驱杀多种不同类别的寄生虫；同时具有适于群体给药的理化特性，用于注射给药者，对局部应无刺激性；价格低廉，可在畜牧生产上大规模推广应用；食品动物应用后，药物不残留于肉、蛋和乳及其制品中。本发明不仅具有制备工艺简单，给药方便，可延长药物作用时间，减少药物的剂量，降低药物的副作用，而且，可以改进病人/施用动物的依从性和舒适感。
具体实施方式
实施例1：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑4克、聚乳酸10克、苯甲酸苄酯80克、泊洛沙姆188 2克，单乙醇胺1克，山梨酸钾10克。
一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂的制备方法，其特征在于：具有以下步骤：
步骤1）、取70%所述份量的苯甲酸苄酯放入浓配罐中，加热至37摄氏度，边搅拌边加入所述份量的聚乳酸，加入聚乳酸以后在37摄氏度的环境下保温12小时，保温的同时，进行搅拌，获得混合液1；
步骤2）、取15%所述份量的苯甲酸苄酯放入洁净的不锈钢桶中，取所述份量的盐酸左旋咪唑加入到15%份量的苯甲酸苄酯中，搅拌30分钟，使苯甲酸苄酯完全溶解，获得混合液2；
步骤3）、将混合液2加入到步骤1)中获得的混合液1）中，获得混合液3，将混合液3定温至40摄氏度，并在40摄氏度的状态下搅拌2个小时，使混合液3混合均匀；
步骤4）、将混合液3使用过滤器进行粗滤，粗滤后的混合液3放入稀配罐中，取15%份量的苯甲酸苄酯将步骤1）中的浓配罐、步骤2）中的容器和过滤器中残留的混合液1、混合液2和混合液3冲入到稀配罐中，然后循环搅拌8分钟；获得药液1；
步骤5）、将药液1放在涡旋振荡器上震荡2分钟，然后将单乙醇胺和泊洛沙姆188加入到药液1中，加入的同时进行搅拌，将药液1的pH值定在3.5；获得药液2；
步骤6）、将山梨酸钾加入到药液2中，边加入的同时进行搅拌，充分溶解后在室温下放置24小时，然后使用微孔滤膜进行过滤，先经0.45μm微孔滤膜过滤器粗滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤后，即可获得所述的兽用左旋咪唑凝胶植入剂。
所述的泊洛沙姆188可以使用吐温、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、HP-B-CD中的一种或多种进行替代。
所述的单乙醇胺可以使用钠盐、乳酸、醋酸及其钠盐、枸橼酸及其钠盐、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种进行替代。
所述的山梨酸钾可以使用羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞中的一种或多种进行替代。
本发明显著减少注射次数，减少动物注射应激，增强药物使用的顺从性。用药次数的减少，保障了用药时间，避免了耐药菌株的迅速发展，继而可以延长新兽药的使用寿命。提高药物血药浓度，减少药物总使用剂量；能够长期处于有效血药浓度，可提高药效。血药浓度曲线无明显的波峰波谷，能减少药物的毒副作用，降低动物使用上的风险。可将药物传递到作用部位，消除和减少了副作用。
实验：兽用左旋咪唑凝胶植入剂的形成情况及生产的质量稳定性。
取兽用左旋咪唑凝胶植入剂0.2 mL缓慢滴入含有5 mL释放介质（磷酸盐缓冲溶液pH 7.4加0.5%的吐温80加5%的甲醇）的玻璃离心管中，旋紧盖子，将玻璃离心管放置到37℃的恒温振荡培养箱中，设置振荡速度为30 rpm。在不同的间隔时间将释放介质缓慢取用新鲜的释放介质进行更换，间隔时间分别为1、2、3、4、5、9、14 h每个样品测定2次。
采用正交表进行正交试验，见表1、2。根据结果进行综合评分（综合分=释放分×0.8＋胶凝分×0.2）。
表1 因素和水平
表2 试验正交分组
结果见表3
表3试验正交结果
结果表明，制备兽用左旋咪唑凝胶植入剂选择浓度为12%的聚乳酸作为微载体较为合适，苯甲酸苄酯作为聚乳酸的溶剂效果最好。
兽用左旋咪唑凝胶植入剂的制备与方案设定，将适量苯甲酸苄酯加入到电加热配液罐中加热，准确称量2400 g聚乳酸加到盛有苯甲酸编制的配液罐中并加热搅拌至溶解；然后再准确称量600 g左旋咪唑加已充分溶解的溶液中，搅拌至充分溶解，再补充苯甲酸苄酯到全量即20 L，使药物充分混合与溶解，再将此溶液放置在室温下存放24 h，取样检测。采用正交表进行正交试验，见表4、5。
表4 因素和水平
表5试验正交结果
评价指标与结果见表6
表6 试验正交结果
试验结果表明，根据实验室阶段确定的处方，按照车间生产情况设定的温度与混合时间，显示8 h-50℃12 h-37℃、24 h-37℃（时间-温度）均能达到要求，考虑到混匀时间12 h和24 h对结果无明显影响，更好的节约成本及增加生产产率将混匀时间定为12 h较为理想。
产品使用报告1：
驻马店牧康养殖有限公司有栏育肥猪3000头，父母代母猪300头，2015年9月10日前后，发生明显的持续性腹泻，并且排除带粘液和血的粪便，采食量下降三分之一，体重增长明显降低，并且有零星死亡，幼畜发育受阻，进行性贫血，严重消瘦，下颌水肿，还有神经症状，最后虚脱而死亡。曾经按照感染大肠杆菌病治疗一个星期，效果不明显，而后怀疑是寄生虫病后改用本发明制剂，每头5ml，给药一次，第三天起，症状基本得到控制，3至5天期间未发生死亡，至第5天猪群采食量及生长状况恢复正常。
产品使用报告2：
焦作泌阳伊赛牛业游戏公司有存栏肉牛6000余头，其中犊牛2000余头，在犊牛的养殖过程中经常出现腹泻症状，抗病力差，容易继发感染各种细菌性疾病，特别容易病毒性感冒咳嗽，继而生长缓慢，2015年10月3日，牛场突然有300多头犊牛出现拉稀腹泻等症状，表现明显的持续性腹泻，排除带粘液和血的粪便；幼畜发育受阻，进行性贫血，严重消瘦，下颌水肿，还有神经症状，最后虚脱而死亡。采用本发明对感染的300多头犊牛每头皮下注射10ml，给药一次，从用药第三天开始拉稀腹泻症状消失，牛群精神状态逐渐好转，5天后基本痊愈。
以下实施例中兽用左旋咪唑凝胶植入剂的制备方法与实施例1相同，不再赘述。
实施例2：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2克、聚乳酸8克、苯甲酸苄酯70克、泊洛沙姆188 0.01克，单乙醇胺0.01克，山梨酸钾5克。
实施例3：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑20克、聚乳酸80克、苯甲酸苄酯700克、泊洛沙姆188 0.1克，单乙醇胺0.1克，山梨酸钾50克。
实施例4：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑5克、聚乳酸12克、苯甲酸苄酯90克、泊洛沙姆188 5克，单乙醇胺2克，山梨酸钾20克。
实施例5：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑50克、聚乳酸120克、苯甲酸苄酯900克、泊洛沙姆188 50克，单乙醇胺20克，山梨酸钾200克。
实施例6：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2克、聚乳酸12克、苯甲酸苄酯70克、泊洛沙姆188 0.01克，单乙醇胺0.01克，山梨酸钾5克。
实施例7：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2克、聚乳酸8克、苯甲酸苄酯90克、泊洛沙姆188 0.01克，单乙醇胺0.01克，山梨酸钾5克。
实施例8：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2克、聚乳酸8克、苯甲酸苄酯70克、泊洛沙姆188 5克，单乙醇胺0.01克，山梨酸钾5克。
实施例9：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2克、聚乳酸8克、苯甲酸苄酯70克、泊洛沙姆188 0.01克，单乙醇胺2克，山梨酸钾5克。
实施例10：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2克、聚乳酸8克、苯甲酸苄酯70克、泊洛沙姆188 0.01克，单乙醇胺0.01克，山梨酸钾20克。
实施例11：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2克、聚乳酸12克、苯甲酸苄酯90克、泊洛沙姆188 0.01克，单乙醇胺0.01克，山梨酸钾5克。
实施例12：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2克、聚乳酸8克、苯甲酸苄酯90克、泊洛沙姆188 5克，单乙醇胺0.01克，山梨酸钾5克。
实施例13：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2克、聚乳酸12克、苯甲酸苄酯90克、泊洛沙姆188 5克，单乙醇胺2克，山梨酸钾20克。
实施例14：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑5克、聚乳酸8克、苯甲酸苄酯90克、泊洛沙姆188 5克，单乙醇胺2克，山梨酸钾20克。
实施例15：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑5克、聚乳酸12克、苯甲酸苄酯70克、泊洛沙姆188 5克，单乙醇胺2克，山梨酸钾20克。
实施例16：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑5克、聚乳酸12克、苯甲酸苄酯90克、泊洛沙姆188 0.01克，单乙醇胺2克，山梨酸钾20克。
实施例17：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑5克、聚乳酸12克、苯甲酸苄酯90克、泊洛沙姆188 5克，单乙醇胺0.01克，山梨酸钾20克。
实施例18：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑5克、聚乳酸12克、苯甲酸苄酯90克、泊洛沙姆188 5克，单乙醇胺2克，山梨酸钾5克。
实施例19：一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑5克、聚乳酸12克、苯甲酸苄酯70克、泊洛沙姆188 5克，单乙醇胺2克，山梨酸钾5克。

Claims (8)

1.一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑2~5份、聚乳酸8~12份、苯甲酸苄酯70~90份、泊洛沙姆188 0.01~5份，单乙醇胺0.01~2份，山梨酸钾5~20份。
2.一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑3~4.5份、聚乳酸9~11份、苯甲酸苄酯75~85份、泊洛沙姆188 1~4份，单乙醇胺0.5~1.5份，山梨酸钾8~17份。
3.一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料组成：盐酸左旋咪唑4份、聚乳酸10份、苯甲酸苄酯80份、泊洛沙姆188 2份，单乙醇胺1份，山梨酸钾10份。
4.一种兽用左旋咪唑凝胶植入剂的制备方法，其特征在于：具有以下步骤：
步骤1）、取70%~80%所述份量的苯甲酸苄酯放入浓配罐中，加热至30~60摄氏度，边搅拌边加入所述份量的聚乳酸，加入聚乳酸以后在30~60摄氏度的环境下保温10~14小时，保温的同时，进行搅拌，获得混合液1；
步骤2）、取10%~15%所述份量的苯甲酸苄酯放入洁净的容器中，取所述份量的盐酸左旋咪唑加入到10%~15%份量的苯甲酸苄酯中，搅拌20~40分钟，使苯甲酸苄酯完全溶解，获得混合液2；
步骤3）、将混合液2加入到步骤1)中获得的混合液1）中，获得混合液3，将混合液3定温至35~65摄氏度，并在35~65摄氏度的状态下搅拌1~3个小时，使混合液3混合均匀；
步骤4）、将混合液3使用过滤器进行粗滤，粗滤后的混合液3放入稀配罐中，取10%~15%份量的苯甲酸苄酯将步骤1）中的浓配罐、步骤2）中的容器和过滤器中残留的混合液1、混合液2和混合液3冲入到稀配罐中，然后循环搅拌5~10分钟；获得药液1；
步骤5）、将药液1放在震荡器上震荡1~5分钟，然后将单乙醇胺和泊洛沙姆188加入到药液1中，加入的同时进行搅拌，将药液1的pH值定在3.2~4.3；获得药液2；
步骤6）、将山梨酸钾加入到药液2中，边加入的同时进行搅拌，充分溶解后在室温下放置20~30小时，然后使用微孔滤膜进行过滤，过滤后即可获得所述的兽用左旋咪唑凝胶植入剂。
5.根据权利要求1所述的兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：所述的泊洛沙姆188可以使用吐温、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、HP-B-CD中的一种或多种进行替代。
6.根据权利要求1所述的兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：所述的单乙醇胺可以使用钠盐、乳酸、醋酸及其钠盐、枸橼酸及其钠盐、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种进行替代。
7.根据权利要求1所述的兽用左旋咪唑凝胶植入剂，其特征在于：所述的山梨酸钾可以使用羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞中的一种或多种进行替代。
8.根据权利要求4所述的兽用左旋咪唑凝胶植入剂的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述的容器为不锈钢桶；步骤5）中所述的震荡器为涡旋振荡器。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111346046A (zh) * 2020-03-06 2020-06-30 安徽农业大学 一种含莫西菌素注射用缓释凝胶制剂及制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1895266A (zh) * 2006-06-09 2007-01-17 甘肃省畜牧兽医研究所 鸡用缓释复方免疫增强剂
CN101491494A (zh) * 2009-02-26 2009-07-29 上海交通大学 一种兽用吡喹酮缓释植入剂及其制备方法
CN103860576A (zh) * 2012-12-14 2014-06-18 青岛宝依特生物制药有限公司 一种宠物用复方左旋咪唑凝胶剂及其制备工艺

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1895266A (zh) * 2006-06-09 2007-01-17 甘肃省畜牧兽医研究所 鸡用缓释复方免疫增强剂
CN101491494A (zh) * 2009-02-26 2009-07-29 上海交通大学 一种兽用吡喹酮缓释植入剂及其制备方法
CN103860576A (zh) * 2012-12-14 2014-06-18 青岛宝依特生物制药有限公司 一种宠物用复方左旋咪唑凝胶剂及其制备工艺

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李捷玮，等: "《常用药物辅料手册》", 30 June 2000, 第二军医大学出版社 *
罗明生，等: "《药剂辅料大全》", 31 January 2006, 四川科学技术出版社 *
赵应征: "《生物药物制剂学》", 30 June 2011, 浙江大学出版社 *
赵文成，等: "左旋咪唑在兽医临床中的应用", 《养殖技术顾问》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111346046A (zh) * 2020-03-06 2020-06-30 安徽农业大学 一种含莫西菌素注射用缓释凝胶制剂及制备方法

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