DE202014011208U1 - C1-INH Zusammensetzungen für die Vorbeugung und Behandlung von Störungen, die mit C1-Esterasehemmer-Defizienz assoziiert sind - Google Patents

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Abstract

Zusammensetzung, umfassend mindestens einen C1-Esterasehemmer, wobei der mindestens eine C1-Esterasehemmer in 400 E/ml bis 500 E/ml vorhanden ist, zur Verwendung in der Behandlung, Hemmung oder Vorbeugung von hereditärem Angioödem (HAE), und wobei(i) die Zusammensetzung für subkutane Verabreichung ist,(ii) das hereditäre Angioödem HAE Typ I oder Typ II ist,(iii) die Zusammensetzung mindestens eine Aminosäure oder ein Salz davon umfasst,(iv) einen pH-Wert zwischen 6,5 und 8,0 hat, und(v) einen Puffer umfasst, der 10-30 mM Natriumcitrat umfasst.

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet therapeutischer Mittel. Speziell stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Störungen, die mit C1-Esterasehemmer-Defizienz assoziiert sind, bereit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Einige Veröffentlichungen und Patentdokumente werden im Zuge der Beschreibung zitiert, um den Stand der Technik zu beschreiben, zu dem diese Erfindung gehört. Komplette Zitierungen dieser Referenzen können im Zuge der Beschreibung gefunden werden. Jede dieser Zitierungen ist hiermit durch Verweis einbezogen, als ob sie in ihrer Gesamtheit dargelegt wäre.
  • Hereditäres Angioödem (HAE) ist eine seltene, lebensbedrohliche genetische Störung, die durch eine Defizienz des C1-Esterasehemmers (siehe allgemein www.haei.org und www.haea.org) verursacht wird. Mindestens 6500 Menschen in den Vereinigten Staaten und mindestens 10000 Menschen in Europa haben HAE. HAE-Patienten erfahren wiederkehrende, unvorhersehbare, schwächende, lebensbedrohliche Anfälle von Entzündung und submuköser/subkutaner Schwellung. Die Entzündung ist typischerweise eine des Kehlkopfs, Unterleibs, Gesichts, der Extremitäten und des Urogenitaltrakts. Diese genetische Störung ist das Ergebnis eines Defekts in dem Gen, das die Synthese des C1-Esterasehemmers kontrolliert. Dementsprechend ist das Wiederherstellen der Spiegel von aktivem C1-Esterasehemmer in diesen Patienten auf oder nahezu auf normale Spiegel eine wirksame Maßnahme für die Behandlung von HAE. Dennoch sind neue und verbesserte Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung von Störungen, die mit einer Defizienz des C1-Esterasehemmers, wie beispielsweise HAE, assoziiert sind, wünschenswert.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden Verfahren für das Hemmen, Behandeln und/oder Vorbeugen einer Störung, die mit einer Defizienz vom C1-Esterasehemmer in einem Subjekt assoziiert ist, bereitgestellt. In einer bestimmten Ausführungsform umfasst das Verfahren das Verabreichen einer Zusammensetzung, umfassend mindestens einen C1-Esterasehemmer.
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden auch therapeutische Zusammensetzungen bereitgestellt. In einer bestimmten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mindestens einen C1-Esterasehemmer und optional mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für die Zuführung (z.B. intravenöse oder subkutane Zuführung). Kits, die eine Zusammensetzung umfassen, umfassend mindestens einen C1-Esterasehemmer, werden hierin auch bereitgestellt.
  • Figurenliste
    • 1 stellt eine Aminosäuresequenz des menschlichen C1-Esterasehemmers bereit.
    • 2 stellt eine graphische Darstellung des Effekts der Proteinkonzentration auf die Viskosität für die anfänglichen Rotationskonzentrationsproben bereit.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Wiederherstellung von aktiven C1-Esterasehemmer-Spiegeln in Patienten mit einer Störung, die mit defizienten oder reduzierten Spiegeln von aktivem C1-Esterasehemmer (z.B. HAE) assoziiert ist, ist eine wirksame Maßnahme für die Behandlung solcher Störungen. Derzeit wird C1-Esterasehemmer (wie beispielsweise Cinryze® (ViroPharma, Inc.; Exton, PA)) an einen Patienten durch medizinisches Fachpersonal intravenös verabreicht. Hierin werden Formulierungen von einem C1-Esterasehemmer (wie beispielsweise Cinryze®) bereitgestellt, die auch für die subkutane (SC) Verabreichung wirksam sind. Überraschenderweise reicht die subkutane Verabreichung des C1-Esterasehemmers aus, um die Blutspiegel des C1-Esterasehemmers aufrechtzuerhalten. Die SC Verabreichung eines C1-Esterasehemmers erfüllt einen unerfüllten medizinischen Bedarf aufgrund der Beschränkungen von intravenöser Verabreichung in HAE-Patienten.
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen und Verfahren für das Hemmen (z.B. Reduzieren oder Verlangsamen), Behandeln und/oder Vorbeugen einer Störung, in einem Subjekt, die mit einer C1-Esterasehemmer-Defizienz assoziiert ist, bereitgestellt. In einer bestimmten Ausführungsform umfassen die Verfahren das Verabreichen (z.B. subkutan oder intravenös) mindestens eines C1-Esterasehemmers an ein Subjekt, das diesen benötigt. In einer bestimmten Ausführungsform wird der C1-Esterasehemmer nach einer anfänglichen intravenösen Verabreichung des C1-Esterasehemmers subkutan verabreicht.
  • C1-Esterasehemmer sind auch als C1-Hemmer (C1 INH) bekannt. C1-Esterasehemmer sind Hemmer von Komplement C1 und gehören zu der Superfamilie von Serin-Proteasehemmern. Menschlicher C1-Esterasehemmer ist ein Protein mit 500 Aminosäuren, einschließlich einer Signalsequenz mit 22 Aminosäuren (Carter et al. (1988) Eur. J. Biochem., 173 : 163). Im Plasma ist der C1-Esterasehemmer ein stark glycosyliertes Glycoprotein mit ungefähr 76 kDa (Perkins et al. (1990) J. Mol. Biol., 214:751). Die Aktivität eines C1-Esterasehemmers kann durch bekannte Verfahren erfasst werden (siehe z.B. Drouet et al. (1988) Clin. Chim. Acta., 174:121-30). In einer bestimmten Ausführungsform ist der C1-Esterasehemmer menschlich. Eine Aminosäuresequenz von menschlichem C1-Esterasehemmer wird in GenBank Hinterlegungsnummer CAA30314 (siehe auch GeneID: 710, welche auch die Nukleotidsequenz des C1-Esterasehemmers bereitstellt) und in 1 bereitgestellt. Ein C1-Esterasehemmer zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung kann eine Aminosäuresequenz aufweisen, die mindestens 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99, oder 100% Identität zu der Aminosäuresequenz von 1 aufweist. Der C1-Esterasehemmer kann aus Plasma (z.B. menschlichem Plasma) isoliert oder aufgereinigt oder rekombinant hergestellt werden. Wenn aus Plasma aufgereinigt, kann der C1-Esterasehemmer nanofiltriert und pasteurisiert werden. In einer bestimmten Ausführungsform ist der aus Plasma abgeleitete C1-Esterasehemmer Cinryze®. In einer bestimmten Ausführungsform liegt der C1-Esterasehemmer in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in hoher Konzentration vor. Tatsächlich wurden Zusammensetzungen, die sehr hohe Niveaus von C1-Esterasehemmer umfassen, als überraschend stabil und aktiv bestimmt. In einer bestimmten Ausführungsform liegt der C1-Esterasehemmer mit etwa 250 E/ml bis etwa 1000 E/ml, etwa 400 E/ml bis etwa 600 E/ml oder etwa 500 E/ml vor.
  • In einer bestimmten Ausführungsform enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kein Citrat oder Citronensäure. Die Zusammensetzungen ohne Citrat oder Citronensäure sind besonders nützlich für die subkutane Verabreichung des C1-Esterasehemmers, da Citrat/Citronensäure eine Reaktion an der Injektionsstelle bewirken kann. In einer bestimmten Ausführungsform ist der Puffer der vorliegenden Zusammensetzungen Natriumphosphat (z.B. etwa 5 mM bis etwa 50 mM Natriumphosphat, etwa 10 mM bis etwa 30 mM Natriumphosphat oder etwa 20 mM Natriumphosphat). In einer bestimmten Ausführungsform (z.B. für intravenöse Verabreichung) umfasst der Puffer der vorliegenden Zusammensetzungen eine Carboxyl-Gruppe. Zum Beispiel kann der Puffer, ohne Limitierung, Citrat, Succinat, Tartrat, Maleat, Acetat und Salze davon sein. In einer bestimmten Ausführungsform ist der Puffer der vorliegenden Erfindung Citrat oder Natriumcitrat (z.B. etwa etwa 5 mM bis etwa 50 mM Natriumcitrat, etwa 10 mM bis etwa 30 mM Natriumcitrat oder etwa 20 mM Natriumcitrat).
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können einen pH-Bereich von etwa 6,5 oder höher, besonders etwa 6,5 bis etwa 8,0, besonders etwa 6,5 bis 7,5 und ganz besonders etwa 6,5 bis etwa 7,0 aufweisen.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch Polysorbat 80 (TWEEN) umfassen.
  • Zusammensetzungen, die Polysorbat 80 umfassen, sind besonders nützlich, da sie Proteinaggregation reduzieren/abschwächen. Polysorbat 80 kann auch Proteininteraktionen einschränken, wenn die Zusammensetzung in Kontakt mit Silikon enthaltenden Schmiermitteln/Ölen, wie beispielsweise solchen, die in Spritzen und anderen Verabreichungsvorrichtungen verwendet werden, kommt. Zusammensetzungen, die Polysorbat 80 umfassen, sind auch nützlich für lyophilisierte Zubereitungen. In einer bestimmten Ausführungsform liegt das Polysorbat 80 in einer Konzentration von etwa 0,01% bis etwa 0,1%, besonders etwa 0,025% bis etwa 0,075%, besonders etwa 0,05% vor.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann auch Saccharose umfassen. Saccharose kann als Füllstoff („bulking“ agent) und auch als Lyo-Schutzmittel hinzugefügt werden. In einer bestimmten Ausführungsform wird Saccharose zu Zusammensetzungen, die lyophilisiert werden sollen, hinzugefügt. In einer bestimmten Ausführungsform umfassen die Zusammensetzungen etwa 25 mM bis etwa 125 mM Saccharose, besonders etwa 50 mM bis etwa 100 mM Saccharose.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch mindestens eine Aminosäure oder ein Salz davon umfassen, besonders Methionin und/oder Arginin. Arginin trägt eine positive Ladung an seiner Seitenkette, kann verwendet werden, um Lösungen mit Phosphat zu puffern. Methionin verhält sich als Stabilisator (z.B. durch das Einschränken von Oxidation). Die Aminosäuren können in der Zusammensetzung als einzelne Aminosäuren vorliegen oder als kurze Peptide (z.B. 2 bis etwa 5 Aminosäuren, besonders Di-Peptide oder Tri-Peptide) vorliegen.
  • Wie oben erwähnt umfasst die vorliegenden Erfindung Verfahren zum Behandeln, Hemmen und/oder Vorbeugen jeglichen Zustands oder jeglicher Krankheit, die mit einer absoluten oder relativen Defizienz von funktionalem C1-Esterasehemmer assoziiert ist. Solche Störungen schließen ohne Limitierung erworbenes Angioödem (AAE) und hereditäres Angioödem (HAE) ein. In einer bestimmten Ausführungsform ist die Störung HAE und/oder die damit assoziierten Anfälle. Wie oben erwähnt ist HAE eine lebensbedrohliche und schwächende Krankheit, die sich als wiederkehrende submuköse/subkutane Schwellungsschübe aufgrund einer Defizienz vom C1-Esterasehemmer äußert (Zuraw, B.L. (2008) N. Engl. J. Med., 359: 1027- 1036). In einer bestimmten Ausführungsform ist das hereditäre Angioödem von Typ I oder Typ II. Sowohl Typ I als auch Typ II weisen ein beschädigtes Gen für die Synthese vom C1-Esterasehemmer auf, das entweder keinen C1-Hemmer (HAE Typ I) oder einen nicht-funktionalen C1-Hemmer (HAE Typ II) herstellt (Rosen et al. (1965) Science 148: 957-958; Bissler et al. (1997) Proc. Assoc. Am. Physicians 109: 164-173; Zuraw et al. (2000) J. Allergy Clin. Immunol. 105: 541-546; Bowen et al. (2001) Clin. Immunol. 98: 157-163).
  • Die Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung von mindestens einem C1-Esterasehemmer. Zusammensetzungen, die mindestens einen C1-Esterasehemmer und optional mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger (z.B. geeignet für die subkutane oder intravenöse Verabreichung) umfassen, werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Solche Zusammensetzung können in einer therapeutisch wirksamen Menge an einen Patienten, der dessen bedarf, für die Behandlung einer Störung, die mit C1-Esterasehemmer-Defizienz assoziiert ist, verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Kits, die mindestens eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfassen, z.B. eine Zusammensetzung, die mindestens einen C1-Esterasehemmer und optional mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger (z.B. geeignet für die subkutane oder intravenöse Verabreichung) umfasst. Die Kits können weiterhin mindestens eines von Rekonstitutionspuffer(n), Spritzen (z.B. Einwegspritzen) für die parenterale (z.B. subkutane) Injektion und Anleitungsmaterial umfassen. In einer bestimmten Ausführungsform umfasst das Kit mindestens eine vorbeladene Spritze, die den C1-Esterasehemmer und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für die Verabreichung umfasst. Zum Beispiel kann die Spritze mit mindestens einem C1-Esterasehemmer mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für die Verabreichung (z.B. subkutane oder intravenöse Verabreichung) beladen werden. Alternativ kann eine einzelne Spritze mit lyophilisiertem C1-Esterasehemmer beladen werden. In einer bestimmten Ausführungsform weisen die vorbeladenen Spritzen eine pharmazeutische Zusammensetzung auf, die Polysorbat 80 als eine Komponente umfasst (z.B. in einer Menge, die Protein-Silikon-Interaktion oder Proteinaggregation verhindert). Die Wirkstoffe und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, zum Beispiel durch Injektion (z.B. für lokale (direkte) oder systemische Verabreichung). In einer bestimmten Ausführungsform wird die Zusammensetzung subkutan oder intravenös verabreicht. Im Allgemeinen werden die pharmazeutisch annehmbaren Träger der Zusammensetzung ausgewählt aus der Gruppe von Verdünnungsmitteln, Konservierungsmitteln, Lösungsvermittlern, Emulgierungsmittel, Adjuvantien und/oder Trägerstoffen. Die Zusammensetzung kann einschließen: Verdünnungsmittel mit unterschiedlichem/r Puffergehalt (z.B. Tris-HCI, Acetat, Phosphat), pH-Wert und lonenstärke; und Zusätze wie beispielsweise Detergenzien und lösungsvermittelnde Wirkstoffe (z.B. Tween 80, Polysorbat 80), Antioxidantien (z.B. Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit), Konservierungsmittel (z.B. Thimersol, Benzylalkohol) und Füllmittel (z.B. Laktose, Mannitol). Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel in flüssiger Form zubereitet werden, oder kann in getrockneter Form vorliegen (z.B. lyophilisiert für die später Rekonstitution).
  • In einer bestimmten Ausführungsform werden die Zusammensetzungen in lyophilisierter Form formuliert. Wenn die Zusammensetzungen in lyophilisierter Form bereitgestellt werden, werden die Zusammensetzungen vor der Verwendung (z.B. innerhalb einer Stunde, Stunden oder Tagen oder mehr vor der Verwendung) durch einen zweckdienlichen Puffer (z.B. steriles Wasser, eine sterile Salzlösung oder eine sterile Lösung, die die zweckdienlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger (z.B. um die Zusammensetzung wie oben beschrieben zu rekonstituieren)) rekonstituiert. Der/die Rekonstitutionspuffer kann/können in den Kits der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden oder kann/können separat erhalten oder bereitgestellt werden.
  • Wie hierin verwendet schließt „pharmazeutisch annehmbarer Träger“ jegliches und alle Lösungsmittel, Dispersionsmedium und dergleichen ein, welche für den gewünschten Weg der Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung zweckdienlich sein können, wie im vorhergehenden Absatz beispielhaft dargelegt. Die Verwendung von solchen Medien für pharmazeutisch aktive Substanzen ist im Stand der Technik bekannt. Außer wenn ein konventionelles Medium oder Wirkstoff mit den zu verabreichenden Molekülen inkompatibel ist, wird seine Verwendung in der pharmazeutischen Zubereitung in Betracht gezogen.
  • Die Auswahl einer geeigneten pharmazeutischen Zubereitung hängt vom gewählten Verabreichungsverfahren ab. In diesem Zusammenhang umfasst eine pharmazeutische Zubereitung die Moleküle, die in einem Medium, das mit dem Gewebe, zu dem es verabreicht wird, kompatibel ist, aufgelöst sind. Verfahren für das Zubereiten von parenteral oder subkutan zuführbaren Zusammensetzungen sind im Stand der Technik wohlbekannt (siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Science (E.W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA)).
  • Wie oben erwähnt werden die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung parenteral zugeführt - zum Beispiel durch intravenöse Injektion in den Blutstrom und/oder durch subkutane Injektion. Pharmazeutische Zubereitungen für parenterale, intravenöse und subkutane Injektion sind im Stand der Technik bekannt. Falls parenterale Injektion als Verfahren für die Verabreichung der Moleküle ausgewählt wird, sollten Maßnahmen eingehalten werden, um sicherzustellen, dass ausreichende Mengen der Moleküle ihre Zielzellen erreichen, um einen biologischen Effekt auszuüben.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als den aktiven Inhaltsstoff in einer engen Beimischung mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, können gemäß konventioneller pharmazeutischer Zusammensetzungstechniken zubereitet werden. Der Träger kann eine breite Vielfalt an Formen annehmen, abhängig von der Form der für die Verabreichung, z.B. parenteral oder subkutan, gewünschten Zubereitung. Für parenterale wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen oder für Konservierungszwecke, eingeschlossen werden können.
  • Injizierbare Suspensionen können auch zubereitet werden, in welchem Falle zweckdienlich flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen verwendet werden können.
  • Eine pharmazeutische Zubereitung der Erfindung kann für die Erleichterung der Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung in Dosierungseinheitsform formuliert werden. Dosierungseinheitsform wie hierin verwendet bezieht sich auf eine physikalische diskrete Einheit der pharmazeutischen Zubereitung, die für den sich der Behandlung unterziehenden Patienten zweckdienlich ist. Jede Dosierung sollte eine Menge an aktivem Inhaltsstoff enthalten, die so berechnet ist, dass sie den gewünschten Effekt in Verbindung mit dem ausgewählten pharmazeutischen Träger bewirkt. Dosierungseinheiten können proportional erhöht oder verringert werden, basierend auf dem Gewicht des Patienten. Zweckdienliche Konzentrationen zur Linderung eines bestimmten pathologischen Zustands können durch Berechnungen von Dosierungskonzentrationskurven bestimmt werden. Zweckdienliche Dosierungseinheiten können auch durch das Ermitteln der Wirksamkeit der Behandlung bestimmt werden.
  • Die pharmazeutische Zubereitung, die die Moleküle der vorliegenden Erfindung umfasst, kann in zweckdienlichen Intervallen verabreicht werden, zum Beispiel täglich, jeden zweiten Tag, alle drei Tage, 5 von allen 7 Tagen oder mindestens einmal, zweimal oder dreimal pro Woche oder mehr, bis die pathologischen Symptome reduziert oder gelindert sind, wonach die Dosierung auf ein Erhaltniveau reduziert werden kann. Das zweckdienliche Intervall in einem speziellen Fall würde normalerweise vom Zustand des Patienten abhängen.
  • In einer bestimmten Ausführungsform liegt der C1-Esterasehemmer in der Zusammensetzung vor oder wird verabreicht im Bereich von: etwa 100 Einheiten bis etwa 10000 Einheiten; etwa 500 Einheiten bis etwa 5000 Einheiten; etwa 1000 Einheiten bis etwa 3500 Einheiten oder etwa 1500 Einheiten bis etwa 2500 Einheiten. In einer bestimmten Ausführungsform werden mindestens 2000 Einheiten verwendet. In einer bestimmten Ausführungsform wird eine hohe Initialdosis des C1-Esterasehemmers (wie oben aufgelistet (kann intravenös verabreicht werden)) verwendet, gefolgt von geringeren Erhaltdosen. Zum Beispiel kann die hohe Initialdosis 1,5-, 2-, 3-, 4- oder 5-mal die der nachfolgenden Dosen sein. In einer bestimmten Ausführungsform liegt der C1-Esterasehemmer in der Erhaltzusammensetzung vor oder wird für die Aufrechterhaltung im Bereich von etwa 100 Einheiten bis etwa 5000 Einheiten; etwa 250 Einheiten bis etwa 2000 Einheiten; etwa 250 Einheiten bis etwa 1000 Einheiten; oder etwa 500 Einheiten verabreicht. Die hohe Initialdosis des C1-Esterasehemmers ist in den Verfahren der vorliegend beanspruchten Erfindung optional (kann z.B. bei prophylaktischen Verfahren optional sein). In einer bestimmten Ausführungsform wird der C1-Esterasehemmer mit einer Häufigkeit und Dosierung so verabreicht, dass das C1-Esterasehemmer-Spiegel auf mindestens 0,3 oder ganz besonders 0,4 E/ml oder mehr bis zu etwa 1 E/ml (1 Einheit/ml ist die mittlere Menge von in 1 ml normalen menschlichen Plasma vorliegenden C1-Hemmer) im Blut des Subjekts erhöht wird. Zum Beispiel kann der C1-Esterasehemmer-Spiegel bei oder über 0,4 E/ml für mindestens 50%, mindestens 75%, mindestens 90%, mindestens 95% oder mehr der Zeit oder die ganze Zeit (z.B. die Zeit, während der der Arzneistoff verabreicht wird) gehalten werden. Zum Beispiel führt die Verabreichung einer 2000E Initialdosis von C1-Esterasehemmer, gefolgt von 250E jeden Tag oder 500E jeden zweiten Tag zur Aufrechterhaltung gerade unterhalb von 0,4 E/ml im Blut. Weiterhin führt die Verabreichung einer 2000E Initialdosis von C1-Esterasehemmer, gefolgt von 1000E alle drei Tage zur Aufrechterhaltung von etwa 0,4 E/ml im Blut. Insbesondere können für die Erleichterung der Verwendung durch den Patienten weniger häufige Verabreichungen bevorzugt sein. Die Verabreichung einer 2000E Initialdosis von C1-Esterasehemmer, gefolgt von 500E jeden Tag mit Wochenendaussetzungen von der Verabreichung (also 5 von 7 Tagen) führt auch zu der Aufrechterhaltung von etwa 0,4 E/ml oder höher im Blut. Insbesondere führt die Verabreichung von nur der Erhaltdosen zu erhöhten und physiologisch relevanten Blutspiegeln des C1-Esterasehemmers, aber verzögert im Vergleich zu jenen, die eine anfängliche hohe Dosis erhalten.
  • Definitionen
  • Die Singularformen „ein“, „eine“, „eines“ und „der“, „die“, „das“ schließen die Pluralentsprechungen ein, außer der Kontext schreibt explizit gegenteiliges vor.
  • Wie hierin verwendet kann der Begriff „etwa“ sich auf ±5%, ±2% oder ±1% beziehen. Wie hierein verwendet beziehen sich die Begriffe „Wirt“, „Subjekt“ und „Patient“ auf jegliches Tier, einschließlich Menschen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff „vorbeugen“ auf die prophylaktische Behandlung eines Subjekts, welches von der Entwicklung eines Zustands (z.B. HAE oder HAE-Anfall) gefährdet ist, was zu einer Verringerung der Wahrscheinlichkeit führt, dass das Subjekt den Zustand entwickeln wird. Der Begriff „behandeln“ wie hierin verwendet bezieht sich auf jegliche Art der Behandlung, die einen Nutzen für einen Patienten, der von einer Störung betroffen ist, mit sich bringt, einschließlich der Verbesserung des Zustands des Patienten (z.B. bei einem oder mehreren Symptomen), Verzögerung des Fortschreitens des Zustands, usw. In einer bestimmten Ausführungsform führt die Behandlung von HAE zu mindestens einer Reduktion der Schwere und/oder oder Anzahl von HAE-Anfällen. Die Formulierung „wirksame Menge“ bezieht sich auf die Menge des therapeutischen Wirkstoffs, die zu einer Verbesserung des Patientenzustands führt. Eine „therapeutisch wirksame Menge“ einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung bezieht sich auf eine Menge, die wirksam ist, um die Symptome einer bestimmten Störung oder Krankheit zu verhindern, hemmen, behandeln oder mindern.
  • „Pharmazeutisch annehmbar“ bedeutet, dass eine Zulassung durch eine regulatorische Behörde der Bundes- oder einer Staatsregierung vorliegt oder es im US-Arzneibuch oder einem anderen allgemein anerkannten Arzneibuch zur Verwendung in Tieren, und ganz besonders in Menschen, aufgelistet ist.
  • Ein „Träger“ bezieht sich zum Beispiel auf ein Verdünnungsmittel, Adjuvans, Konservierungsmittel (z.B. Thimersol, Benzylalkohol), Antioxidans (z.B. Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit), Lösungsvermittler (z.B. TWEEN 80, Polysorbat 80), Emulgierungsmittel, Puffer (z.B. Tris-HCI. Acetat, Phosphat), Wasser, wässrige Lösungen, Öle, Füllmittel (z.B. Laktose, Mannitol), Cryo-/Lyo-Schutzmittel, Tonizitätsmodifizierer, Hilfsstoff, Hilfsmittel oder Vehikel, mit dem/denen ein aktiver Wirkstoff der vorliegenden Erfindung verabreicht wird. Geeignete pharmazeutische Träger sind in „Remington's Pharmaceutical Sciences“ von E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, PA); Gennaro, A. R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Lippincott, Williams and Wilkins); Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y.; und Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington beschrieben.
  • Der Begriff „isoliert“ kann sich auf Protein, Nukleinsäure, Verbindung oder Zelle beziehen, das/die ausreichend aus der Umgebung, mit der es/sie natürlicherweise assoziiert wäre, getrennt worden ist (z.B. so dass es/sie in „im Wesentlichen reiner“ Form vorliegt). „Isoliert“ heißt nicht unbedingt den Ausschluss künstlicher oder synthetischer Mischungen mit anderen Verbindungen oder Materialien oder des Vorliegens von Unreinheiten, die nicht die grundlegende Aktivität beeinflussen und die zum Beispiel aufgrund von unvollständiger Aufreinigung vorliegen können.
  • Der Begriff „im Wesentlichen rein“ bezieht sich auf eine Zubereitung, die mindestens 50-60% bezogen auf das Gewicht eines bestimmten Materials (z.B. Nukleinsäure, Oligonukleotid, Protein, usw.) umfasst. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Zubereitung mindestens 75% bezogen auf das Gewicht, besonders 90-95% oder mehr bezogen auf das Gewicht der bestimmten Verbindung. Reinheit wird durch Verfahren gemessen, die für die bestimmte Verbindung angemessen ist (z.B. chromatographische Verfahren, Agarose- oder Polyacrylamid-Gelelektrophorese, HPLC-Analyse und dergleichen).
  • Das folgende Beispiel wird bereitgestellt, um die verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen. Das Beispiel ist veranschaulichend und nicht dafür vorgesehen, die Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • BEISPIEL
  • Rotationskonzentrationsuntersuchungen
  • Das Protein wurde in den Rotationskonzentrator (spin concentrator) geladen und bei 10500 rpms für 5 bis 10 Minuten rotiert. Als die Proben das Rotieren beendeten, wurden die Endvolumina in den Rotationskonzentratoren aufgezeichnet und eine grobe Proteinkonzentration wurde für jede berechnet. Zusätzliches Protein wurde zu den Rotationskonzentratoren hinzugefügt und rotiert, bis die gewünschte Proteinkonzentration erreicht wurde, zu welchem Zeitpunkt eine UV-Messung ausgeführt wurde. Bei jeder angezielten Proteinkonzentration wurde eine UV- und eine Viskositätsmessung durchgeführt. Die obige Prozedur wurde fortgeführt, bis die Viskosität des Proteins ein weiteres Konzentrieren der Probe verhinderte.
  • Viskositätsmessungen
  • Die Viskosität wurde durch Messen des Zeitraums, die eine Probe benötigte, um bis zu einer vorbestimmten Distanz in eine Gelladungspipettenspitze gezogen zu werden, bestimmt. Um die Probenviskosität zu berechnen, wurde zunächst eine Standardkurve unter Verwendung einer Standardreihe mit bekannten Viskositäten erstellt. Saccharose- (oder Brix-)Lösungen sind für das Erstellen einer solchen Kurve geeignet, aber jegliches Material mit bekannter Viskosität bei einer definierten Temperatur sollte zweckdienlich sein.
  • Um eine Messung auszuführen, wird der Pipettenkolben heruntergedrückt, die Pipettenspitze wird in das Probenröhrchen eingeführt, der Kolben wird gelöst und die Zeit, die die Flüssigkeit benötigt, um eine vorbestimmte Distanz in der Pipettenspitze zu wandern, wurde mit einer Stoppuhr gemessen. Die in diesen Experimenten verwendete Distanz waren 30 µl Wasser. Es ist wichtig anzumerken, dass eine Pipettenspitze nur für eine einzige Messung verlässlich ist, so dass mehrere Spitzen verwendet werden, um Replika-Messungen einer Probe auszuführen. Auch sollte das in die Pipettenspitze zu ziehende Volumen größer sein als das Volumen, das auf der Spitze markiert ist, um einen gleichmäßigen Zug während einer Messung sicherzustellen. Bei einer 30 µl Volumenmarkierung auf der Pipettenspitze wurde die Mikropipette eingestellt, um 42 µl zu ziehen.
  • Ergebnisse
  • Das vorliegende Beispiel bestimmte die Fähigkeit, eine flüssige Formulierung von C1 INH mit höherer Konzentration als Monoformulierung zu entwickeln. Die anfänglichen Untersuchungen richteten sich auf die Konzentrierung der Stammlösung von C1 INH unter Verwendung eines Rotationskonzentrationsverfahrens. Die Lösungen wurden anfänglich in Bezug auf den pH-Wert eingestellt, aber kein anderer Hilfsstoff wurde hinzugefügt. Drei pH-Werte wurden untersucht (pH 5,9, 6,9 und 7,9). Nach Rotationskonzentration blieben alle Lösungen klar bis zu Konzentrationen bis ∼500 E/ml (ungefähr 100 mg/ml) für alle getesteten pH-Werte (Tabelle 1). Während die Löslichkeitsgrenze in diesen Untersuchungen nicht erreicht wurde, gab es messbare Erhöhungen der Viskosität, als die Konzentrationen 300 E/ml überschritten (Tabelle 2). Bei allen pH-Werten beginnt die Viskosität merklich anzusteigen, wenn die C1 INH-Konzentration 400 E/ml übersteigt. Tabelle 1: Endkonzentrationen (in E/ml) und Viskositäten für die während der Rotationskonzentrationsexperimente erstellten Proben. Diese Werte basierten auf der anfänglichen Konzentration von 160 E/ml des anfänglichen Massen-Arzneimittels.
    7,9 6,9 5,9
    E/ml Viskosität E/ml Viskosität E/ml Viskosität
    93,12 0,99 182,4 4,23 187,2 2,36
    415,18 3,95 289,4 4,90 296,9 7,71
    454,81 13,74 378,6 12,08 396,7 5,46
    501,17 30,43 479,0 14,67 478,8 24,09
  • Eine größere Machbarkeitsuntersuchung wurde durch Prüfen von unterschiedlichen Puffern (20 mM Phosphat, 20 mM Citrat und 20 mM Tris) bei jedem der drei Ziel-pH-Werte durchgeführt. Proben mit sowohl 400 E/ml als auch 500 E/ml wurden erstellt und auf ihre Stabilität nach einer Woche bei 40°C und nach zwei Wochen bei 25°C hin bewertet. Die anfänglichen Viskositätsniveaus waren weit über den Werten für reines Wasser (∼1mPa-s), aber weit innerhalb der Grenzen, die gewöhnlich für die Verwendung als injizierbares Produkt angesetzt werden (Tabelle 2). Die Viskositätswerte für die 400 E/ml Proben waren geringer als bei 500 E/ml, gewöhnlich um 7 bis 10 mPa-s. Nach Lagerung bei 40°C für eine Woche erhöhte sich die Viskosität von allen Proben. Bei pH 5,9 gelierten alle davon, wahrscheinlich aufgrund thermisch induzierter Aggregation. Für die übrigen Formulierungen erhöhte sich die Viskosität zu einem gewissen Ausmaß. In manchen Fällen überschritten diese Werte 30 mPa-s. Die Erhöhung der Viskosität war geringer nach 25°C-Lagerung als bei 40°C. Es gab wenig bis gar keine Änderung für die Testproben bei pH 6,9, was bedeutet, dass pH 6,9 vorteilhafter für die Stabilität bei Langzeitlagerung sein kann. Tabelle 2: Viskosität bei t0 und nach einer Woche Lagerung bei 40°C (t1). Viskosität ist in mPa-s angezeigt.
    pH [C1 INH] Puffer t0 t1 t2
    5,9 400 Phosphat 13,3 ± 0,6 Gel 17,4 ± 2,1
    500 24,6 ± 1,5 Gel 36,9 ± 7,3
    400 Histidin 14,7 ± 0,8 Gel 19,1 ± 2,5
    500 27,7 ± 3,8 Gel 27,7 ± 3,8
    6,9 400 Phosphat 12,2 ± 1,5 16,1 ± 0,6 11,9 ± 3,0
    500 20,8 ± 2,0 35,3 ± 2,1 32,1 ± 7,7
    400 Citrat 7,4 ± 0,8 9,2 ± 0,7 7,1 ± 0,6
    500 14,4 ± 3,2 19,8 ± 1,1 12,6 ± 0,5
    7,9 400 Phosphat 8,2 ± 1,2 12,8 ± 0,7 22,0 ± 3,5
    500 16,2 ± 1,4 23,1 ± 2,1 25,5 ± 7,5
    400 Tris 14,1 ± 0,7 18,7 ± 0,7 30,0 ± 3,8
    500 20,5 ± 0,9 33,3 ± 6,2 31,0 ± 1,8
  • Insbesondere hatten bei pH 6,9 Citrat-Formulierungen niedrigere Viskositätswerte als für Phosphat, während bei pH 7,9 Phosphat-Puffer niedrigere Viskositäten ergab als Tris-Puffer. Höhere Viskositäten bedeuten, dass eine größere Kraft benötigt wird, um ein definiertes Volumen des Arzneimittels innerhalb eines bestimmten Zeitrahmens zuzuführen.
  • Die Reinheit per RP HPLC war anfänglich nahe 86 bis 87% für die Formulierungen bei pH 6,9 und darüber (Tabelle 3). Die anfänglichen Niveaus waren niedriger bei pH 5,9, was darauf hindeutet, dass ein gewisser Abbau schon während des Prozesses des Erstellens der Proben stattgefunden hatte. Nach Lagerung für eine Woche bei 40°C gelierten die pH 5,9-Proben, was die Analyse durch RP HPLC unmöglich machte. Für alle anderen Proben war die prozentuale Reinheit im Wesentlichen unverändert, was bedeutet, dass wenig oder gar kein chemischer Abbau bei Lagerung unter diesen Bedingungen stattfindet. Tabelle 3: Prozent Reinheit per RP HPLC nach Lagerung bei 25°C (t2) oder 40°C (t1).
    pH [C1 INH] Puffer t0 t1 t2
    5,9 400 Phosphat 82,87 ± 0,75 Gel 81,10 ± 2,11
    500 84,74 ± 1,24 Gel 83,61 ± 1,02
    400 Histidin 84,11 ± 1,53 Gel 85,34 ± 1,55
    500 86,36 ± 0,76 Gel 82,99 ± 0,64
    6,9 400 Phosphat 87,14 ± 0,67 88,59 ± 0,29 85,19 ± 2,00
    500 86,44 ± 1,49 85,65 ± 1,32 84,07 ± 1,24
    400 Citrat 86,67 ± 1,36 82,92 ± 1,48 86,03 ± 0,87
    500 86,89 ± 1,24 86,74 ± 0,88 84,42 ± 1,19
    7,9 400 Phosphat 86,09 ± 1,14 85,29 ± 0,84 85,98 ± 0,90
    500 86,47 ± 1,15 83,57 ± 1,33 84,00 ± 0,97
    400 Tris 87,14 ± 0,98 81,74 ± 7,89 86,14 ± 0,81
    500 88,74 ± 0,82 87,24 ± 1,47 87,30 ± 0,95
  • Für Proben, die für zwei Wochen bei 25°C gelagert wurden, gab es wenig Verluste, vergleichbar zu dem was bei t1 beobachtet wurde. Zusammengenommen deuten die RP HPLC-Daten an, dass es wenig Verluste aufgrund von chemischem Abbau gibt. Höherer pH scheint die Abbaurate zu verringern und es kann eine gewisse Sensitivität bezüglich der Pufferzusammensetzung geben. Während die chemische Stabilität von C1 INH nach Lagerung unverändert zu sein scheint, wurde eine gewisse physikalische Instabilität beobachtet wie per SEC angezeigt (Tabelle 4). Es liegen andere Proteine in der C1 INH-Mischung vor, was zu einer gesamten „Reinheit“ von etwa 67% bei t0 führt. Nach Lagerung bei 40°C für eine Woche (t1) verringerte sich der gesamte Monomergehalt der Proben auf 54-56% für die Proben mit pH 6,9 und höher. Es gab kaum einen Unterschied zwischen den zwei unterschiedlichen pH-Bedingungen, den unterschiedlichen Puffern und den zwei Proteinkonzentrationen. Wenn für zwei Wochen bei 25°C gelagert (t2), gelierten die pH 5,9-Proben nicht wie sie es bei der höheren Lagertemperatur taten. Jedoch gab es beträchtlich höheren Abbau, besonders mit Histidin-Puffer. Für diese bei pH 6,9 oder 7,9 war der per SEC gemessene Verlust etwa 2% oder ähnlich, verglichen mit dem 10-12% Verlust bei der höheren Temperatur in der Hälfte der Zeit. Tabelle 4: Monomergehalt per SEC nach Lagerung bei 25°C (t2) oder 40°C (t1).
    pH [C1 INH] Puffer t0 t1 t2
    5,9 400 Phosphat 68,32 ± 1,04 Gel 62,56 ± 0,94
    500 67,19 ± 0,14 Gel 61,46 ± 0,14
    400 Histidin 64,68 ± 0,42 Gel 46,58 ± 1,09
    500 66,60 ± 0,08 Gel 44,48 ± 1,04
    6,9 400 Phosphat 67,85 ± 0,22 55,29 ± 0,36
    500 67,41 ± 0,36 54,79 ± 0,14 65,45 ± 0,23
    400 Citrat 67,82 ± 0,07 56,14 ± 0,41 65,49 ± 0,16
    500 67,43 ± 0,30 56,59 ± 0,33 65,03 ± 0,36
    7,9 400 Phosphat 67,85 ± 0,09 54,96 ± 0,52 61,31 ± 0,25
    500 67,58 ± 0,40 55,57 ± 0,56 64,98 ± 0,50
    400 Tris 67,63 ± 0,27 55,40 ± 0,30 65,70 ± 0,56
    500 67,67 ± 0,47 56,18 ± 0,64 66,19 ± 0,84
  • Die Daten deuten an, dass die Abbaurate bei 4°C etwa 13-fach bis 35-fach langsamer als bei 25°C sein wird. Die höhere Schätzung resultiert aus der Anwendung eines Arrhenius-Plots. Die niedrigere Schätzung resultiert aus dem Bestimmen des durchschnittlichen Verlustes, wenn die Temperatur um 5°C verringert wird, und Extrapolieren auf eine Lagertemperatur von 4°C. Unter Verwendung der derzeitigen Daten als Indikator sagt dies einen Verlust von etwa 3 bis 10% Verlust nach zwei Jahren bei gekühlten Temperaturen voraus. Mit anderen Worten scheint eine flüssige Formulierung basierend auf diesen Daten ziemlich stabil zu sein. Des Weiteren sind die Abbauraten grob vergleichbar zwischen 400 E/ml und 500 E/ml Proben, was darauf hindeutet, dass das Entwickeln der Formulierung mit höherer Konzentration genauso realisierbar ist.
  • Die Abbaurate ist viel schneller bei pH 5,9, was zu Gelierung bei 40°C und größere Verlusten bei 25°C führt. Somit wird sich weiteres Screening von pH/Puffer auf den Bereich von pH 6,5 bis 8,0 richten. Es gibt einen klaren Puffereffekt auf die Viskosität und möglicherweise auch auf die Stabilität.
  • Die Untersuchungen zeigten, dass es keine Löslichkeitsgrenze beim Erstellen von C1 INH bei Konzentrationen von bis zu 500 E/ml gibt. Es gibt eine Erhöhung der Viskosität, sobald die Konzentrationen den 400-500 E/ml Bereich erreichen (was Puffer-abhängig ist, wobei Citrat besser ist als Phosphat, welche besser ist als Tris), aber sie sind handhabbar und erlauben noch die einfache Zuführung durch Injektion mit Standard-Spritzensystemen. Allgemein ist C1 INH wie per RP HPLC bestimmt relativ stabil gegenüber chemischem Abbau.
  • Während bestimmte der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben und oben speziell beispielhaft dargestellt wurden, ist nicht vorgesehen, dass die Erfindung auf solche Ausführungsformen beschränkt ist. Verschiedene Modifikationen können dazu eingebracht werden, ohne vom Geltungsbereich und dem Geist der vorliegenden Erfindung, wie in den folgenden Ansprüchen dargelegt, abzuweichen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Carter et al. (1988) Eur. J. Biochem., 173 : 163). Im Plasma ist der C1-Esterasehemmer ein stark glycosyliertes Glycoprotein mit ungefähr 76 kDa (Perkins et al. (1990) J. Mol. Biol., 214:751). Die Aktivität eines C1-Esterasehemmers kann durch bekannte Verfahren erfasst werden (siehe z.B. Drouet et al. (1988) Clin. Chim. Acta., 174:121-30 [0008]
    • Zuraw, B.L. (2008) N. Engl. J. Med., 359: 1027- 1036 [0015]
    • Zuraw et al. (2000) J. Allergy Clin. Immunol. 105: 541-546; Bowen et al. (2001) Clin. Immunol. 98: 157-163 [0015]
    • Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington beschrieben [0030]

Claims (10)

  1. Zusammensetzung, umfassend mindestens einen C1-Esterasehemmer, wobei der mindestens eine C1-Esterasehemmer in 400 E/ml bis 500 E/ml vorhanden ist, zur Verwendung in der Behandlung, Hemmung oder Vorbeugung von hereditärem Angioödem (HAE), und wobei (i) die Zusammensetzung für subkutane Verabreichung ist, (ii) das hereditäre Angioödem HAE Typ I oder Typ II ist, (iii) die Zusammensetzung mindestens eine Aminosäure oder ein Salz davon umfasst, (iv) einen pH-Wert zwischen 6,5 und 8,0 hat, und (v) einen Puffer umfasst, der 10-30 mM Natriumcitrat umfasst.
  2. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei der mindestens eine C1-Esterasehemmer in 500 E/ml vorhanden ist.
  3. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der mindestens eine C1-Esterasehemmer formuliert ist für die Verabreichung in einer Dosis im Bereich von 500 Einheiten bis etwa 5000 Einheiten, 1000 Einheiten bis 3500 Einheiten oder 1500 Einheiten bis 2500 Einheiten.
  4. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der mindestens eine C1-Esterasehemmer formuliert ist für die Verabreichung an jedem Tag, jedem zweiten Tag, alle 3 Tage, ein Mal pro Woche, zwei Mal pro Woche oder drei Mal pro Woche.
  5. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verabreichung des mindestens einen C1-Esterasehemmers zu erhöhten Spiegeln des C1-Esterasehemmers im Blut des Subjekts führt, wobei die Blutspiegel des C1-Esterasehemmers auf mindestens 0,3 E/ml, 0,4 E/ml oder bis zu 1 E/ml erhöht werden.
  6. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Blutspiegel des C1-Esterasehemmers für mindestens 50%, mindestens 75%, mindestens 90% oder mindestens 95% der Zeit auf oder über 0,4 E/ml gehalten werden.
  7. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei: (i) die Verabreichung des mindestens einen C1-Esterasehemmers zur vorbeugenden Behandlung von HAE führt, (ii) die Behandlung von HAE zu mindestens einer Reduktion des Schweregrads und/oder Anzahl der HAE-Anfälle führt, oder (iii) die Verabreichung des mindestens einen C1-Esterasehemmers zur Behandlung eines HAE-Anfalls führt.
  8. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung einen Puffer umfasst, der 20 mM Natriumcitrat umfasst.
  9. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 hat.
  10. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung aus einer lyophilisierten Form durch Rekonstituieren in einem Puffer vor der Verabreichung gebildet wird.
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