BR112019023737A2 - Preparação de inibidor de c1-esterase (c1-inh), kit que consiste em um primeiro receptáculo contendo a preparação de c1-inh, kit que consiste em uma seringa pré-cheia com a preparação de c1-inh, kit que consiste em um dispositivo adequado para aplicação subcutânea, tal como um injetor no corpo e uso de histidina para aumentar a biodisponibilidade de c1-inh administrado por via subcutânea - Google Patents
Preparação de inibidor de c1-esterase (c1-inh), kit que consiste em um primeiro receptáculo contendo a preparação de c1-inh, kit que consiste em uma seringa pré-cheia com a preparação de c1-inh, kit que consiste em um dispositivo adequado para aplicação subcutânea, tal como um injetor no corpo e uso de histidina para aumentar a biodisponibilidade de c1-inh administrado por via subcutânea Download PDFInfo
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Abstract
a presente invenção refere-se a uma preparação de inibidor de c1-esterase (c1-inh) estável, que é líquida ou liofilizada, caracterizada por um teor de histidina de 5 a 400 mm, mas não contém citrato ou fosfato. a presente invenção ainda se refere a um kit que inclui a preparação de c1-inh.
Description
PREPARAÇÃO DE INIBIDOR DE Cl-ESTERASE (Cl-INH) , KIT QUE CONSISTE EM UM PRIMEIRO RECEPTÁCULO CONTENDO A PREPARAÇÃO DE Cl “INH, KIT QUE CONSISTE EM UMA. SERINGA PRÉ-CHE IA COM A PREPARAÇÃO DE Cl-INH, KIT QUE CONSISTE EM UM DISPOSITIVO ADEQUADO PARA APLICAÇÃO SUBCUTÂNEA, TAL COMO UM INJETOR NO CORPO E USO DE HISTIDINA PARA AUMENTAR A. BIODISPONIBILID.A.DE DE Cl-INH ADMINISTRADO POR VIA SUBCUTÂNEA.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a una formulação de uma preparação de Cl-Inh de alta pureza e a um. processo de purificação para obter o inibidor da Cl-esterase (Cl-Inh ou C1I de alta pureza a partir de uma fonte que contém Cl-Inh.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
[002]O inibidor de Cl-esterase é uma glicoproteina de cadeia única com 478 resíduos de aminoácidos e um peso monomolecular aparente de aproximadamente 106 kDa medido por eletroforese em SDS. Ele é principalmente produzido no fígado e está presente no plasma humano normal em concentrações de cerca, de 0,14 a 0,38 mg/m.L, que é equivalente a 1 unidade/mL de plasma [Production of Plasma Proteins for Therapeutic Use, First Edition, 241-258, Edited by Joseph Bertolini, Neil Goss and John Curling, 2013 John Wiley & Sons].
[003]Uma deficiência qualitativa ou quantitativa de Cl-Inh é conhecida para ser a. causa fundamentai de angioedema hereditário ou congênito (HAE), que é uma doença hereditária e rara, manifestando-se como inchaço da derme, tecido subcutâneo, mucosa e tecidos submucosos. O angioedema é uma. doença potencialmente fatal, já que pode ocorrer a obstrução da traqueia ou do tubo de ar e, finalmente, asfixia.
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[004] Uma via de tratamento possível é a substituição da proteína com defeito ou ausente coin o inibidor funcional da. Cl-esterase, durante um ataque agudo ou como um tratamento profilático ao longo da vida. Em qualquer um dos casos, é aconselhável administrar um concentrado de Cl-Inh da mais alta pureza possivel, a fim de omitir o desenvolvimento de efeitos adversos, tal como o desenvolvimento de anticorpos direcionados contra Cl-Inh, O produto escolhido deve, portanto, estar praticamente livre de quaisquer outras proteínas, bem. como de agregados de Cl~Tnh ou. Cl-Inh degradado ou disfuncional para, facilitar, em particular, o tratamento profilático ao longo da vida sem desenvolvimento de anticorpos ou outro evento adverso. Nos casos de ataques agudos com obstrução da traqueia, a administração de preparações de Cl-Inh no estágio mais cedo possível é indicada clinicamente para evitar possível asfixia.
[005] As ditas deficiências podem ser corrigidas por terapia de substituição com injeção intravenosa ou subcutânea de preparações de Cl-Inh de plasma sanguíneo ou de origem recombinante. No entanto, os tratamentos são afetados pelo risco de introdução de patogenos, por exemplo, vírus, em um paciente e, portanto, geram distúrbios adicionais. É, dessa forma, aconselhável aplicar apenas composições de Cl-Inh para restaurar Cl-Inh em níveis fisiológicos, que passaram por etapas de redução de patogenos durante a fabricação compreendendo etapas de redução e de inativação.
[0u6] Embora os concensraoos de C.j. —.i.nn. oe a.ita pureza e baixo teor de agregados sejam conhecidos, essas preparações sofrem por serem instáveis na forma líquida, em
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3/36 particular. Consequentemente, as preparações estáveis de ClInh eram conhecidas apenas como produtos liofilizados, com a desvantagem de perder um tempo valioso durante a reconstituição para o tratamento de ataques agudos que afetam a traqueia, pondo, dessa forma, em risco a vida de um paciente durante um ataque agudo de HAE.
[007] Vários processos para, a purif icação de Cl-Inh incorporando na maioria dos casos pelo menos uma precipitação e várias etapas cromatográficas foram descritos durante as últimas décadas.
[008] Sim. e Reboui descrevem tal processo. A precipitação de polietileno glicol (PEG) é realizada no plasma sanguíneo, seguida por cromatografia de troca aniônica (AEX) com uma resina de DEAE e cromatografia com uma resina. Concanavalin-A. O produto obtido apresentou uma pureza superior a 95% no gel de SDS-page com pelo menos 2 impurezas de 60 kDa e 30 kDa.
[009]Prograis et ai. descrevem um processo de purificação para Cl-Inh começando com o fracionamento de PEG de plasma humano, seguido por cromatografia de AEX em uma resina de DEAE e cromatografia de quelato de metal. Finalmente, o processo incluiu uma cromatografia de adsorção imune. O Cl-Inh foi mantido em cloreto de sódio tamponado com fosfato (PBS) e mostrou uma leve impureza, de cerca de 93 kDa em SDS-PAGE sob condições não redutoras.
[0010] Teh e Froger descrevem a purificação de
Cl-Inh por adsorção em. lote de criossobrenadante com. uma resina de DEAE seguida por precipitação de PEG e cromatografia de troca catiônica em uma resina de CM. O produto liofilizado e tratado termicamente exibiu uma pureza
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4/36 de mais de 95% em urn gel de SDS-PAGE com acenas urna banda visível .
[0011j US-4.915.945 refere-se a um. processo para a purificação do inativador de Cl, que compreende a adsorção em lote de criossobrenadante com uma resinai de DEAE seguida por adsorção em lote do sobrenadante da etapa de adsorção de DEAE com urna resina de QAE. O Cl-Inh é eluído a partir da resina de QAE e precipitado por sulfato de amônio e o precipitado redissolvido submetido a cromatografia de interação hidrofóbica (HIC) sobre Phenyl-Sepharose®,
[0012] O processo de purificação de US 5.030.578 consiste em fracionamento de PEG de plasma sanguíneo, cromatografia sobre jacalina-agarose e HIC em relação a Phenyl-Sepharose®. O produto é dito ser sem quaisquer vestígios de contaminantes de acordo com SDS-PAGE e é formulado com PBS.
[0013] O documento WO-A2-01/46219 refere-se a um método pars, a produção de uma composição contendo Cl-Inh, que inclui a ligação de Cl-Inh a uma primeira resina de troca aniônica, eiuição de Cl-Inh ligado e precipitação de PEG, em que o Cl-Inh permanece no sobrenadante. O sobrenadante da precipitação de PEG ê tratado com reagentes S/D paru inativação do vírus e Cl-Inh é então ligado a uma segunda resina de troca aniônica. O eluato contendo Cl-Inh da segunda resina de troca aniônica é posteriormente submetido à nanofiltração e após troca para um tampão de citrato de sódio-trealose-cloreto de sódio liofilizado. O produto obtido apresentou uma atividade específica de cerca de 6 unidades/mg de proteína e uma razão de antígeno/atividade de cerca de
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[0014j Kumar et al. descreveram um processo de purificação que consiste em 3 etapas cromatográficas para obter Cl-Inh de alia pureza. Ά primeira etapa. captura Cl-Inh do plasma humano com uma resina de DEAE e é seguida por HIC em uma resina de fenila e uma etapa de polimento que compreende cromatografia de troca, catiônica (CEX) em uma. resina de TMA.E. Finaimente, o tampão foi trocado para citrato de sódio a 10 mM, glicina a 0,13 M e tampão de sódio a 0,14 M a pH :::: 6,8. A pureza foi determinada como sendo 98 a 99% por SDS-PAGE, SEC e RP-HPLC.
[0015] Feussner et ai. descreveram uma comparação bioquímica de quatro concentrados de Cl-Inh comercialmente disponíveis. Os concentrados são Berinert®, Ruconest®, Cinryze® e Cetor® dos quais Ruconest® é de origem transgênica ao passo que os restantes 3 concentrados são produtos derivados de plasma. Todas as preparações estão disponíveis apenas como produtos liofilizados.
[0016] O documento WO-A2-2014/145519 refere-se a composições de Cl-Inh formuladas com citrato, fosfato, nistidina ou Tris em vários valores de pH. As composições formuladas com histidina apresentaram uma redução do teor de monômero de cerca de 30% dentro de 2 semanas de armazenamento a 2 5 ° C .
[0017j Até o momento, não foi possível satisfazer os requisitos de aita pureza para o tratamento a longo prazo, a compatibilidade com a glicosilação humana e a necessidade de um. produto líquido e estável, a fim de evitar o desenvolvimento de anticorpo, prover maior compatibilidade com os seres humanos e ter um produto iíquido para uso imediato, se necessário.
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SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0018 ] A. presente invenção é baseada na descoberta surpreendente de que a histidina estabiliza suficientemente Cl-Inh em composições liquidas e liofilizadas.
[0019; Dessa, forra, de acordo com um primeiro aspecto, a invenção provê uma preparação de inibidor de Clesterase (Cl-Inh), em que a preparação de Cl-Inh contém teor de histidina em uma concentração na faixa de 5 a 400 mM, mas não contém citrato ou fosfato.
[0020] O Cl-Inh de acordo com a. invenção é, em particular, um Cl-Inh de uma fonte natural, tal como sangue, e obtido por uma purificação que compreende a adsorção em lote de crioplasma pobre em uma resina de amino-etila quaternária. (QAE) , tratamento de solvente/detergente (S/D) do eluato de QAE para a inativação de vírus, cromatografia de troca aniônica em uma resina de dietil-amino-etila (DEAE) seguida, por uma. precipitação de polietileno-glrcol !PEG; , cromatografia de troca catiônica em uma resina de carbóximetila (CM; e uma cromatografia de interação hidrofóbica de polimento (HIC). A solução intermediária resultante é nanofiltrada para remoção de patógeno e formulada com histidina e, eventualmente, pelo menos um aminoácido adicional selecionado de arginina e glicina. G produto final é estável como um líquido a 1 °C a 8 °C ou liofilizado até à temperatura ambiente.
[0021j Esta combinação de etapas do processo aeva a compos!çoes ce ci — In.h. serivadas ce prasma ce sangue humano de pureza suficientemente aita, determinadas por cromatografia liquida de alta pressão com exclusão por
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7/36 tamanho (SE-HPLC ou SEC) . As composições de Cl-Inh da presente invenção são estáveis o suficiente para o armazenamento a longo prazo. Isto significa que a. geração de fragmentos de Cl-Inh é minimizada e as moléculas de monômero de Cl-Inh têm uma baixa tendência a formar polímeros.
[0C22j De acordo com um segundo aspecto, a. invenção provê um kit que consiste em um primeiro receptáculo que contém a preparação de Cl-Inh de acordo com o primeiro aspecto, um segundo receptáculo que contém água para injeção e um. conjunto de transferência, que permite a reconstituição do liofilizado de maneira, estéril, em que a preparação de ClInh é iiofilizada.
[0023] De acordo com um terceiro aspecto, a invenção provê um. kit que consiste em uma seringa pré-cheía com a preparação de Cl-Inh de acordo com o primeiro aspecto, em que a preparação de Cl-Inh é líquida e em que a preparação é estável por pelo menos 12 meses quando é armazenada a 1 a S °C, em particular durante pelo menos 2A meses a. 1 a. 8 °C.
[0024 Ί De acordo com. um quarto aspecto, a. invenção provê um kit que consiste em uma seringa pré-cheia com a preparação de Cl-Inh de acordo com o primeiro aspecto, em que a preparação de Cl-Inh é líquida e em que a preparação é estável por pelo menos 12 meses quando é armazenada a 1 a 8 °C, em. particular durante pelo menos 24 meses a 1 a 8 °C.
[002oj De acordo com um quinto aspecto, a invenção refere-se ao uso de histidina para a estabilização de Cl-Inh, em que a histidina é adicionada ao tampão da formulação de Cl-Inh e em que a concentração de histidina estâ na faixa de 5 a 400 mil.
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[0026] De acordo com um sexto aspecto, a Invenção refere-se ao uso de histidina para aumentar a biodisponibiiidade de Cl~Inh administrado por via. subcutânea, em que a histidina é adicionada ao tampão de formulação de Cl-Inh antes da administração e em que a concentração de histidina. está na. faixa de 5 a 400 mM.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0027] A Figura 1 representa um cromatograma de SEC típico de uma composição de Cl-Inh obtida pelo processo descrito abaixo e usado como material de partida para estudos de estabilidade. O sinal monomolecular tem seu. máximo em 9f 069 minutos e também duas frações de peso não monomolecular em 7,565 e 11,625 minutos foram integradas. A área sob a curva. (AUC; do sinal monomolecular representa 99, 38¾ da A.UC total.
[00281 A Figura 2 representa um cromatograma de SEC típico de ursa composição de Cl-Inh contendo maiores quantidades de fração de peso não monomolecular. O sinal monomolecular também é dominante, mas sua AUC é de apenas 75,38%. As duas frações de peso não monomolecular em 7,735 e 10,937 minutos são claramente visíveis. Tais preparações não foram obtidas pelo processo descrito abaixo e não foram usadas em um. estudo de estabilidade. O objetrvo da figura 2 é apenas ilustrar frações de peso não monomolecular típicas. Os sinais visíveis em cerca de 15 a 16 minutos são causados pela frente de solvente gerada no método de SEC e, portanto, não são considerados para, a quantificação.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0029] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção provê uma preparação estável que compreende
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Cl-Inh de alta pureza em uma formulação com o aminoácido histidina. Os inventores descobrir ara surpreendentemente que a histidina. já em baixas concentrações é capaz de prover estabilidade, em particular estabilidade de armazenamento, ãs preparações de Cl-Inh. Especificamente, as concentrações de histidina. tão baixas quanto 5 mM são capazes de estabilizar o Cl-Inh nas preparações. Dessa forma, a concentração de histidina é de pelo menos 5 mM.
[0030J Como aqui usado, o termo histidina refere-se à L-histidina proteinogênica. A histidina pode ser adicionada à preparação de Cl-Inh na forma pura, na forma de monocloridrato, um mono-hidrato ou na forma de um sal, diferente do monocloridrato. O limite inferior da concentração de histidina. pode ser 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 11 mM ou 15 mM.
[0031] Como mostrado nos Exemplos, as concentrações de histidina de 15 mM e 30 mM têm um forte efeito na estabilização da preparação de Cl-Inh. Dessa forma, de acordo com uma realização preferida, o limite inferior da concentração de histidina é 8 mM. Mais preferencialmente, o limite inferior da concentração de histidina é 10 mM. Mais preferencialmente, o limite inferior da concentração de histidina é de 15 mM.
[0 032Ί Em. principio, com relação à propriedade estabilizadora, não deve haver limite superior. Por razões práticas e, em particular, considerando a osmolalidade da preparação, uma concentração de 4 00 mM parece ser um limite superior razoável. Dessa forma, de acordo com uma realização, a concentração de histidina da preparação de Cl-Inh é 400 mM ou menos
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[0033] Por conseguinte, a concentração de histidina pode ser, por exemplo, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 #í, 12 mM, 13 mH, 14 mM, 15 mM, 16 #í, 17 mM, 18 mM, 19 mM ou 20 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 4 5 mM, 50 mM, 60 mM, 7 0 mM, 8 0 mM, 90 mM, 100 mM, 110 mM, 120 mM, 130 mM, 140 mM, 150 mM, 160 mM, 17 0 mM, 180 mM, 190 mM, 200 mM, 210 mM, 220 mM, 230 mM, 24 0 mM, 250 mM, 260 mM, 270 mM, 280 mM, 290 mM, 300 mM, 310 mM, 320 mM, 330 mM, 340 mM, 350 mM, 360 mM, 370 mM, 380 mM, 390 mM ou 400 mM.
[0034] Como mostrado nos exemplos, histidina a 200 mM é capaz de estabilizar preparações de Cl-lnh com concentrações de Cl-lnh de 500 lU/mL. De acordo com uma realização adicional, a concentração de histidina é de 300 mM ou menos. De acordo com uma realização adicional, a concentração é de 250 mM ou menos. A concentração de histidina também pode ser 200 mM ou menos.
[0035] De acordo com uma realização, a concentração de histidina está na faixa de 5 a 4 00 mM. De acordo com uma realização adicional, a concentração de histidina está na faixa de 8 a 300 mM. De acorda com uma realização adicional, a concentração de histidina está na faixa de 10 a 250 mM. De acordo cora uma realização adicional, a concentração de hrstidina. está, na faixa de 12 a 200 mM. De acordo com uma realização adicional, a concentração de hrstidina està na faixa de 14 a 150 mM.
[0036] O termo alta pureza, no sentido da invenção, define uma composição de proteína com. Cl-lnh de uma fonie natural, em particular sangue humano ou uma. fração deste, como o componente principal, em que a porcentagem de outros componentes de proteína ê inferior a 2% em peso. Além
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11/36 disso, era uma composição de Cl-Inh de alta pureza, o Cl-Inh está quase exclusivamen.te 0.0 estado m.onom.érico, rsto é, a NMF está abaixo de 2% em peso.
[0037] Devido ao efeito estabilizador da histidina, a preparação de Cl-Inh da presente invenção não requer componentes de tampão geralmente usados para. Cl-Inh, tal como tampão de fosfato de tampão de citrato. Os tampões de citrato têm a desvantagem que eles podem causar irritações locais quando administrados a um paciente.
[0038] Por conseguinte, na preparação de Cl-Inh da invenção de preferência tampões de fosfato ou de citrato estão ausentes. Mais preferencialmente, ambos cs tampões de fosfato e de citrato estão ausentes.
[0G39j Ά preparação de Cl-Inh pode estar no estado liquido ou liofilizada. Uma realização preferida do primeiro aspecto é uma preparação estável de Cl-Inh, que é estável durante pelo menos 24 meses a 1 °C a 30 °C, em particular a 1 °C a 25 °C.
[004Oj De acordo com uma realização, a preparação compreende Cl-Inh de alta pureza a uma concentração de 50 a 2500 IU/mL, tal como a uma concentração de 50 IU/mL, 60 IU/mL, 7 0 IU/mL, 8 0 IU/mL, 90 IU/mL, 100 IU/mL, 150 IU/mL, 200 IU/mL, 250 IU/mL, 300 IU/mL, 350 IU/mL, 400 IU/mL, 450 IU/mL, 500 IU/mL, 550 IU/mL, 600 IU/mL, 650 IU/mL, 700 IU/mL, 750 IU/mL, 800 IU/mL, 850 IU/mL, 900 IU/mL, 950 IU/mL, 10000 IU/mL, 1100 IU/mL, 1200 IU/mL, 1300 IU/mL, 1400 IU/mL, 1500 IU/mL, 1600 IU/mL, 1700 IU/mL, 1800 IU/m.L, 190 0 IU/mL, 2 000 IU/mL, 2100 IU/m.L, 22 00 IU/m.L, 2300 IU/mL, 2400 IU/mL ou 2500 IU/mL, De preferência, a concentração de Cl-Inh está na faixa de 100 a 1500 IU/mL, mais
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12/36 preferencialmente na faixa de 150 a 1000 lU/mh. Ne caso de uira. preparação liofiiizada de Cl-Inh, no contexto deste pedido, a. concentração de Cl-Inh é definida como concentração após reconstituição.
[0041] Um produto de Cl-Inh com a pureza necessária é obtido pelo processo a seguir. A tini de obter as composições de Cl-Inh derivadas de plasma de sangue humano de pureza suficientemente alta, o seguinte processo de purificação pode ser aplicado.
[0 042Ί A. neparina é adicionada, ao críoplasma pobre res.t. r.j. aoo. Após a cageura pel a. res.i. na. oe qmE e subsequente eluição, uma etapa de inativação do virus é realizada com uma combinação de um solvente e um detergente (tratamento de S/D; . Ά solução tratada com S/D é posteriormente diluída com água.
[0043] Esta solução diluída é subsequentemente submetida a uma cromatografia de troca aniônica, na qual o Cl-Inh é ligado á resina e depois eluído com NaCi em uma solução tamponada. O eluato obtido é resfriado a 5 °C 1 4 °C antes de iniciar a precipitação com PEG.
[0044Ί Uma solução de PEG-4000 de cerca de 60% é misturada com o eluato para precipitar as proteínas indesejadas. Após a. remoção do precipitado, por exemplo, por filtração em. profundidade, o filtrado de Cl-Inh obtido é misturado com PEG sólido para precipitar Cl-Inh. As partículas sólidas são separadas do líquido, por exemplo, por filtração em profundidade, e a pasta obtida, gue pode ser armazenada congelada, é mantida. para o processamento adicional, pois contém Cl-Inh.
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Γ 0 045 J
A pasta de Cl-lnh é solubilizada em um tampão a pH = 6,0 ± 0,2 e a. solução obtida é posteriormente clarificada. A solução clarificada é submetida a cromatografia de troca catiônica. As impurezas são lavadas a partir da resina carregada e Cl-lnh é então eluido uma pureza
90%
A. cromatografia de H1C realizada, com.
Cl-lnh.
eluida na troca catiônica para obter uma pureza de
99% de
Cl-lnh forma demonstrado por monomérico
ÍUDF) hist id. in a.
é ligado à resina e diminui a força ioiu ca pura uma
O tampão uma membrana sem polímeros impurezas que é
SEC A.UC di ferente pico trocado por uma de 10 kDa contra cloreto de sódio e aminoácidos.
ultra-/diafiltração um tampão contendo eluato de Cl-lnh tampão obtido é pré-fIltrado s ub s e qu. entemente submetido nanofiltração para a remoção do patógeno. O nanofiltrado obtido é depois submetido a outra
UDF com membrana kha para ser concentrado na.
desejada de Cl-lnh e formulado com. os excipientes desejados.
[0047] Alternativamente, o produto de Cl-lnh pode ser obtido por processos conhecidos da técnica anterior, como Kumar et al.
[0048] Verificou-se surpreendentemente que não é necessário que as preparações liofillzadas da. presente invenção adicionem agentes de volume para obter um bolo de liofilização que permita uma rápida reconstituição.
[004 9] A preparação de Cl-lnh de acordo com o prim.ei.ro aspecto pode compreender aminoácidos adicionais de ocorrência natural além da histidina.
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[0050j Por exemplo, a preparação de Cl-Iiih pode compreender um, dois, três, quatro, cinco ou seis amenoácidos adicionais de ocorrência. natural. De acordo com uma realização do primeiro aspecto, a preparação de Cl-lnh compreende um ou dois aminoácidos adicionais selecionados a partir de arginina e glicina.
[0051] Como aqui usado, o termo arginina refere-se à L-arginina proteinogênica. A arginina pode ser adicionada à preparação de Cl-lnh na forma pura, na forma de monocloridrato, um mono-hidrato ou na forma de um sai diferente de monocloridrato. A glicina pode ser adicionada à preparação de Cl-lnh na forma pura, na forma de monocloridrato, um mono-hidrato ou na forma de um sal. A arginina pode estar presente em uma concentração na faixa de 5 a. 4 00 mM. A concentração de arginina pode ser 5 mM, 6 mM, 7 mM, S mM, 9 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM, 100 mM, 110 mM, 12 0 mM, 130 mM, 14 0 mM, 150 mM, 160 mM, 170 mM, 180 mM, 190 mM, 200 mM, 210 mM, 220 mM, 230 mM, 240 mM, 250 mM, 260 mM, 27 0 mM, 280 mM, 2 90 mM, 300 mM, 310 mM, 32 0 mM, 33 0 mM, 34 0 mM, 350 mM, 360 mM, 370 mM, 380 mM, 390 mM ou 400 mM.
[0052] De acordo com uma realização do primeiro aspecto, a concentração de arginina está na faixa de 10 a 300 mM. De acordo com uma. realização adicional, a concentração de arginina está na faixa de 20 a 250 mM. De acordo com uma realização adicional, a concentração de arginina está na faixa, de 30 a. 150 mM. De acordo com. uma realização adicional, a concentração de arginina está, na faixa de 50 a 100 mM.
[0053] A glicina pode estar presente em uma concentração na faixa de 2 a 200 mM. A concentração de
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15/36 glicina na preparação de Cl-Inh pode ser 2 mM, 3 mM, 4, mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 ι·ιΜ, 9 mM, 10 mM, 15 mM, 2 0 mM, 2 5 mM, 3 0 mM, 35 mM, 4 0 mM, 4 5 mM, 50 mM, 60 mM, 7 0 mM, 8 0 mM, 90 mM, 10 0 mM, 110 mM, 12 0 mM, 13 0 mM, 14 0 mM, 150 mM, 160 mM, 17 0 mM, 180 mM, 190 mM or 200 mM.
[0054j De acordo com uma realização do primeiro aspec so, a. coacenura. çao ee g j. 1cina esua na .1.aj.xa d.e 5 a 2 0u mM. De acordo com uma realização adicional, a concentração de glicina está na faixa de 7 a 150 mM. De acordo com uma realização adicional, a. concentração de glicina. está na faixa de 8 a. 80 mM. De acordo com uma. realização adicional, a concentração de glicina está na faixa de 9 a 60 mM.
[0055] De acordo com uma realização, a preparação de Cl-Inh contém, ambas arginina e glicina. De acordo com uma realização adicional, a concentração de arginina estã na faixa de 50 a 100 mM e a concentração de glicina está na faixa de 9 a 60 mM.
[0056] A. partir dos experimentos, parece que, sem querer estar vinculado â teoria de que, além da. presença, de histidina, a osmolalidade é importante para a estabilidade de Cl-Inh. De acordo com uma realização do primeiro aspecto, a osmolalidade da preparação de Cl-Inh está na faixa de 200 a 800 mOsmol/kg. De acordo com uma realização adicionai, a osmolalidade está na. faixa de 200 a 600 mOsmol/kg. De acordo com uma realização adicional, a osmolalidade está na faixa de 250 a 500 mOsmol/kg.
[0057j Para atingir a osmolalidade, a concentração total de aminoácidos está, de preferência na faixa de 50 a 600 mM. De acordo com uma realização adicional, a concentração total de aminoácidos está na faixa de 80 a 400
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16/36 mM. De acordo com rima realização adicional, a concentração total de aminoácidos está na. faixa de 90 a 350 mM. De acordo com uma realização adicionai, a concentração total de aminoácidos está na faixa de 100 a 280 mM.
[0058] A preparação de Cl-Inh de acordo com a invenção pode ainda compreender um sal. O sai é de preferência, selecionado a partir do grupo consistindo em. NaCl, NaSOí, MgSO4, MgCl2, CaCl2 e KC1 ou mistura destes.
[0059] O sal pode estar presente em uma concentração na. faixa de 5 a 2 00 mH. A concentração de sal na preparação de Cl-Inh pode ser 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 15 mM, 2 0 mM, 2 5 mM, 3 0 mM, 3 5 mM, 4 0 mM, 4 5 mM, 5 0 mM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM, 100 mM, 110 mM, 120 mM, 130 mM, 140 mM, 150 mM, 160 mM, 170 mM, 180 mM, 190 mM ou 200 mM.
[0u60j 1..Ό acordo com uma. realizaçao, a concentração de sal está na faixa de 8 a 150 mM. De acordo com uma realização adicional, a concentração de sal está na faixa de 10 a 100 mM. De acordo com uma realização adicional, a. concentração de sal está na faixa de 15 a 80 mM. De acordo com uma realização adicional, a concentração de sal está na faixa de 20 a 60 mM.
[0061] De acordo com uma realização do primeiro aspecto, o sai é cloreto de sódio (NaCl) . Por conseguinte, a preparação de Cl-Tnn pode compreender glicina e cloreto de sódio. Alternativamente, a preparação de Cl-Inh pode compreender arginina e cloreto de sódio. De acordo com uma realização, a preparação de Cl-Inh compreende arginina e cloreto de sódio.
[0062Ί No estado liofilizado, a preparação de Cl-Inh de acordo com o primeiro aspecto é estável por pelo
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17/36 menos 18 meses a 1 °C a 30 °C, em particular· a 1 °C a 25 °C, em que a preparação não contém citrato ou fosfato. As propriedades exigidas são obtidas pelas formulações da presente invenção em combinação com as purezas de Cl-Inh obtidas pelo processo descrito acima ou por outros processos conhecidos da. técnica, anterior, como Kumar et ai.
[0063 j Uma. realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação de Cl-Inh em um estado liofilizado que compreende Cl-Inh de alta pureza em uma concentração de 50 a 2500 lU/mL após a. reconstituição, em. particular 1.00 a 1500 lU/mL, de preferência 150 a 1000 IU/m.L, que é adequada para a aplicação subcutânea ou intravenosa, é formulada com histidina e um ou dois aminoácidos adicionais selecionados a partir de arginina. e glícina.
[0064 j Uma. realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação iiofilizada que compreende Cl-Inh de alta pureza em um tampão de formulação contendo histidina, cloreto de sódio e um ou um segundo aminoãcido adicional selecionado a partir de qlicina e arginina, em. que a preparação tem uma osmolalidade de 200 a 800 mOsmol/kg e um valor de pH de 6,0 a 8,0, em particular um valor de pH na faixa de 7,0 a 7,8, de preferência um valor de pH de 7,1 a
[0065Ί Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação Iiofilizada que compreende Cl-Inh de alta pureza em um tampão de formulação contendo histidina, cloreto de sõdio e arginina, em. que a. preparação tem uma. osmolalidade de 200 a 800 mOsmol/kg, em particular de 250 a 500 mOsmol/kg, e um valor de pH de 6,0 a 8,0, em
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18/36 particular um valor de pH na faixa de 7,0 a 7,8, de preferência urn valor de pH de 7,1 a. 7,5.
[0066Ί Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação liofilizada de Cl-Inh que compreende um tampão de formulação que consiste em cloreto de sódio a 10 a. 100 mM, histidina a 5 a 400 mM e arginina a 5 a 400 mM, caracterizada por uma osmolalidade de 200 a 800 mOsmol/kg, em particular de 250 a 500 mOsmol/kg, e um valor de pH de 6,0 a 8,0, em particular por um valor de pH na faixa de 7,0 a 7,8, de preferência um valor de pH de 7,1 a 7,5.
[0067j Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação liofilizada de Cl-Inh contendo 200 ± 50 XU/mL de Cl-Inh, cloreto de sódio a 25 a 35 mM, histidina a 10 a 2 0 mM e arginina. a 7 0 a. 90 mM, em particular histidina a cerca de 16 mM, arginina. a cerca de 80 mM, glicina a cerca de 40 mM e NaCl a cerca de 31 mM, que é ajustada a um pH de 7,1 a 7,5.
[0068Ί Uma. realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação liofilizada. de Cl-Inh contendo 500 ± 125 lU/mL de Cl-Inh, cloreto de sódio a 25 a 35 mM, histidina a 10 a 20 mM e arginina a 70 a 90 mM, em particular histidina a cerca de 16 mM, arginina a cerca de 80 mM, glicina a cerca de 40 mM e NaCl a. cerca, de 31 mM, que é ajustada a um pH de 7,1 a. 7,5.
[0069] Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação liofilizada de Cl-Inh contendo 1000 ± 250 lU/mL de Cl-Inh, cloreto de sódio a 25 a. 35 mM, histidina a 10 a 20 mM e arginina a 70 a 90 mM, em. particular histidina a cerca de 16 mM, arginina a cerca de 80
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19/36 κιΜ, glicina a cerca de 40 mid e NaCl a cerca de 31 1¾ que é ajustada a urn pH de 7,1 a 7,5.
[0070] De acordo com uma realização do primeiro aspecto, a preparação compreendendo Cl-Inh de alta pureza é uma preparação líquida e estável por pelo menos 12 meses a 1 °C a 8 °C, em particular por pelo menos 24 meses a 1 cC a 8 °C, em que a preparação não contém citrato ou fosfato. As propriedades exigidas são obtidas pelas formulações da presente invenção em combinação com as purezas de Cl-Inh obtidas pelo processo descrito acima ou por outros processos conhecidos da. técnica, anterior, tal como Kumar et al.
[0071j Uma realização preferida do primeiro aspecto da presente invenção é a preparação líquida de ClInh, que é estável durante pelo menos um mês á temperatura ambiente, em particular a temperaturas até 25 ®C. Tal preparação pode ser realizada convenientemente em viagens curtas ou pode ser realizada por um paciente durante 24 noras por dia. como um possível tratamento de emergência imediato.
[0072Ί Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto da presente invenção é o Cl-Inh líquido, que é estável por pelo menos um mês à temperatura ambiente, em particular a temperaturas de ate 25 °C, depois de ter sido armazenado por até 13 meses a 1 a 8 °C.
[0073] Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação líquida de Cl-Inh que compreende Cl-Inh de alta pureza a uma concentração de 50 a 2500 TU/mL, em particular 100 a 1500 lü/mL, de preferência 150 a 1000 lU/mL, que é adequada para a aplicação subcutânea ou intravenosa, é formulada com hístidina e um ou dois
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20/36 arainoácidos adicionais selecionados a partir de arginina e gl. 1 cina..
[0074j Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação líquida de Cl-Inh em um tampão de formulação contendo hlstidina, cloreto de sódio e um ou um segundo aminoácido adicional selecionado a partir de glicína. e arginina, em que a preparação tem uma osmolalídade de 200 a 800 mOsmol/kg, em particular de 250 a 500 mOsmol/kg, e um valor de pH de 6,0 a 8,0, em particular um valor de pH na faixa de 7,0 a 7,8, de preferência um valor de pH de 7,1 a Γ7 Γ-1
[0075] Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação liquida de Cl-Inh em um tampão de formulação que compreende hlstidina, cloreto de sódio e arginina, em. que a preparação tem. uma osmolalídade de 2 00 a 8 00 mOsmol/kg, em particular de 250 a 500 mOsmol/kg e um valor de pH de 6,0 a 8,0, em particular um valor de pH na faixa de 7,0 a 7,8, de preferência um valor de pH de 7,1 a Γ7 Γ-1
[0076] Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto é a preparação liquida que compreende Cl-inh de alta pureza em um tampão de formulação consistindo em cloreto de sódio a 10 a 100 mM, hlstidina a 5 a 400 mM e arginina a 5 a 400 mM, caracterizada por uma osm.ola.lida.de de 200 a 800 mOsmol/kg, em particular de 250 a 500 mOsmol/kg, e um valor de pH de 6,0 a 8,0, em particular por um valor de pH na faixa de 7,0 a. 7,8, de preferência, um valor de pH de 7,1 a 7,5. Uma realização preferida, adicional do segundo aspecto é a preparação liguida de Cl-Inh em um tampão de formulação que consiste em cloreto de sódio a 10 a 100 raM, hlstidina a 10 a
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100 mM e arginina a 3 0 a 2 00 mM, caracterizada por uma osmolalidade de 200 a 800 mOsmol/kg, em particular de 250 a 500 mOsmol/kg, e um valor de pH de 6,0 a. 8,0, em particular por um valor de pH na faixa de 7,0 a 7,8, de preferência um valor de pH de 7,1 a 7,5.
[0077j Uma realização preferida adicional do segundo aspecto é a. preparação liquida de Cl-Inh em um tampão de formulação que consiste em cloreto de sódio a 20 a 50 mM, histidina a 10 a 50 mM e arginina a 50 a 150 rnM, caracterizada por uma osmolalidade de 200 a. 800 mOsmol/kg, em. particular de 250 a 500 mOsmol/kg, e um valor de pH de 6,0 a 8,0, em particular por um valor de pH na faixa de 7,0 a 7,8, de preferência um valor de pH de 7,1 a 7,5.
[0078] Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto, a preparação liquida de Cl-Inh compreendendo cloreto de sódio a 25 a 40 mM, histidina a 100 a 140 mM, arginina a 90 a 130 mM e glicina a 5 a 30 mM, caracterizada por uma osm.olalida.de de 380 a 500 mOsmol/kg, e um. valor de pH de 6,0 a 8,0, em particular por um valor de pH na faixa de 7,0 a 7,8, de preferência um valor de pH de 7,1 a 7,5.
[0079] Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto é uma preparação liquida de Cl-Inh compreendendo 200 1 50 IU/m.L· de Cl-Inh, cloreto de sódio a 20 a 50 mM, histidina a 10 a 20 mM e arginina a 70 a 90 mM, em particular histidina a cerca de 16 mM, arginina a cerca de 80 mM, glicina. a. cerca, de 40 mM e NaCl a cerca de 31 mM, que é ajustada a um pH de 7,1 a 7,5.
[0080] Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto é uma preparação liquida de Cl-Inh contendo
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200 ± 50 IU/mL de Cl-Inh, cloreto de sódio a 25 a 35 mM, histidina a 10 a 20 mM, arginina a 70 a 90 mM e glicina a 35 a. 65 mN, era particular histidina a cerca de 15 mM, arginina a cerca de SO mM, glicina a cerca de 55 mM e NaCl a cerca de 30 mM, que é ajustada a urn pH de 7,1 a 7,5.
[0081] Uma realização preferida adicionai do primeiro aspecto está compreendendo a preparação liquida de Cl-Inh contendo 500 ± 125 IU/mL de Cl-Inh, de cloreto de sódio a 25 a 35 mM, histidina a 25 a 35 mM e arginina a 100 a 110 mM, em particular histidina a cerca de 30 mM, arginina a j. 05 mM e NaC.j. a cer ca, oe ou mM, que e a j u.s uada. a um ρΗ ce /, j. r7 ΓΛ cl ' f »
[0082] Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto da preparação líquida, que compreende Cl-Inh oe aj. ta pureza .rormur a.d.a para, conusr ou0 1 j.25 IiJ/mLi de ClInh, de cloreto de sódio a 25 a 35 mM, histidina a 115 a 125 mM, arginina a 105 a 115 mM e glicina a 15 a 25 mM, em particular histidina a cerca, de 120 mM, arginina. a cerca de 110 mM, glicina a. cerca de 20 mM e NaCl a cerca de 33 mM, que é ajustada a um pH de 7,1 a 7,5.
[0083] Uma realização preferida adicional do primeiro aspecto ê a preparação líquida de Cl-Inh contendo 1000 ± 250 IU/mL de Cl-Inh, de cloreto de sódio a 25 a 35 mM, histidina. a 10 a 20 mM e arginina. a 70 a 90 mM, em particular histidina a cerca de 16 mM, arginina a cerca de 80 mM, glicina a cerca de 40 mM e NaCl a cerca de 31 mM, que ê ajustada a um pH de 7,1 a 7,5. A preparação de Cl-Inh de acordo com o primeiro aspecto é particularmente útil para o tratamento de angioedema hereditário ou congênito (HAE).
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[0084j Dessa forma, de acordo com um segundo aspecto, a invenção provê uma preparação Cl-Inh para uso no tratamento de angioedema hereditário ou congênito (HA.E), em que a preparação de Cl-Inh é definida de acordo com o primeiro aspecto.
[0G85j A preparação de Cl-Inh pode ser administrada em particular parenteralmente, tal como por administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea. De acordo com uma realização do segundo aspecto, o uso é caracterizado por uma administração subcutânea da preparação de Cl-Inh.
[0086] Os inventores mostraram adicionalmente que as composições de Cl-Inh formuladas com histidina têm uma alta biodisponibilidade quando administradas por via subcutânea. De acordo com uma realização, a preparação de ClInh de acordo com a invenção tem uma biodisponibilidade de mais de 60%, de preferência mais de 70%, mais preferencialmente de mais de 80%, mais preferencialmente de mais de 90%, quando é administrada por via subcutânea da biodisponibilidade em comparação com um Cl-Inh administrado por via intravenosa na mesma dose. A alta biodisponibilidade da preparação de Cl-Inh guando administrada por via subcutânea é mostrada na Tabela. 8.
[0087Ί Especificamente, como confirmado pelos resultados experimentais mostrados na Tabela 8, altas concentrações de histidina levam a biodisponibilidades particularmente altas de Cl-Inh na administração subcutânea da preparação de Cl-Inh de acordo com a invenção, em. particular em altas concentrações de Cl-Inh de cerca de 500 lU/mL. Por conseguinte, as preparações de Cl-Inh com a
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24/36 concentração de Cl-Inh superior a 300 lU/mL, eia particular, 300 IU/m.L· a 1000 IU/m.L·. A concentração de histidzna. está de preferência na faixa de 50 mM a 4 00 mM, mais preferencialiaente na faixa de 70 a 300 mM. De acordo com uma realização adicional, a concentração de histidina está na faixa, de 80 a. 200 mM. De acordo com uma realização adicional, a concentração de histidina. está na. faixa de 100 a 150 mM. De acordo com uma realização adicionai, a concentração de histidinai está na faixa de liO a 130 mM.
[0088] De acordo com um terceiro aspecto, a invenção provê um kit que consiste em um primeiro receptáculo contendo a preparação de Cl-Inh de acordo com o primeiro aspecto, um segundo receptáculo contendo água para injeção e um conjunto de transferência que permite a reconstituição do iiofilizado de maneira estéril. A. preparação reconstituída de Cl-Inh pode ser armazenada até um mês antes da aplicação à temperatura ambiente de até 20 a 25 °C.
[0089] De acordo com um quarto aspecto, a invenção provê um kit que consiste em uma seringa pré-cheia com a preparação de Cl-Inh de acordo com o primeiro aspecto, em que a preparação de Cl-Inh é líquida e em que a preparação é estável por pelo menos 12 meses quando é armazenada a 1 a 8 °C, em particular durante pelo menos 24 meses a. 1 a. 8 °C.
[0090Ί De acordo com uma realização do quarto aspecto, a preparação de Cl-Inh é estável por pelo menos 2 3 meses quando é armazenada ala 8 °C e por um mês adicional após o aquecimento à temperatura ambiente com o pré-requiszto de que uma temperatura ambiente de 20 a 25 °C não é excedida dentro do dito mês adicional. Um efeito particularmente positivo do kit, de acordo com o quarto aspecto, é a
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25/36 possibilidade de transportar o kit sem refrigeração enquanto está a caoilnho do uso imediato era caso de ataque agudo. Adieionalmente, devido à. estabilidade, ainda será possível usar o kit com segurança após, por exemplo, 2 a 3 semanas em temperatura ambiente para tratamento profilático. 0 tratamento profilático é geralmente feito duas vezes por semana.
[0091Ί De acordo com uma realização adicional do quarto aspecto, o kit consiste em um dispositivo adequado para aplicação s.c., tal como um Injetor No Corpo, précheio com a preparação de Cl-Inh do primeiro aspecto em. que a preparação de Cl-Inh é liquida, em que a preparação é estável por pelo menos 23 meses quando é armazenada a 1 a 8 °C e por pelo menos um mês adicional após o aquecimento â temperatura ambiente com o pré-requisito de que uma temperatura ambiente de 20 a 25 °C não seja excedida dentro do dito mês adicional.
[0092] De acordo com um quinto aspecto, a invenção refere-se ao uso de histidina para a. estabilização de Cl-Inh, em que a histidina é adicionada ao tampão de formulação de Cl-Inh e em que a concentração de histidina está na faixa de 5 a 400 mil.
[0093] No uso de acordo com o quinto aspecto, uma. concentração de histidina pode ser usada como definido para a preparação de Cl-Inh do primeiro aspecto. Além disso, uma concentração de Cl-Inh pode ser usada como definido para a preparação de Cl-Inh do primeiro aspecto. O tampão de formulação de Cl-Inh pode adicionalmente conter qualquer um dos componentes definidos para a preparação de Cl-Inh do primeiro aspecto. A preparação de Cl-Inh que é estabilizada pela histidina pode ser líquida ou liofilizada.
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[0094J Além disso, a razão entre a concentração molar de histidina e o teor de Cl-Inh em IU/mL pode estar na faixa de 1 (mM): 500 (IU/mL) a 8: 1. De preferência, a razão entre a concentração molar de histidina e o teor de Cl-Inh em IU/mL está na faixa de 1: 50 a 4: 1. Mais preferencialmente, a. razão entre a concentração molar de histidina e o teor de Cl-Inh em IU/mL está na faixa de 1: 20 a 1: 1.
[0095] De acordo com um sexto aspecto, a invenção refere-se ao uso de histidina para aumentar a biodlsponibilidade de Cl-Inh administrado por via subcutânea, em. que a histidina é adicionada ao tampão de formulação de Cl-Inh antes da administração e em que a concentração de histidina está na faixa de 5 a 400 mM.
[0G96j No uso de acordo com o sexto aspecto, uma concentração de histidina pode ser usada conforme definido para a preparação de Cl-Inh do primeiro aspecto. Além disso, uma concentração de Cl-Inh pode ser usada como definido para a preparação de Cl-Inh do primeiro aspecto. O tampão de formulação de Cl-Inh pode adicionalmente conter qualquer um dos componentes definidos para a preparação de Cl-Inh do primeiro aspecto. A preparação de Cl-Inh que é estabilizada pela histidina pode ser líquida ou liofiiizada.
[0097] Para alcançar uma alta biodisponibi.1idade de Cl-Inh administrado por via subcutânea, a razão entre a concentração molar de histidina e o teor de Cl-Inh em IU/mL pode estar na faixa de 1 (mM) : 500 (IU/mL·) a 8: 1. De preferência, a razão entre a. concentração molar de histidcna e o teor de Cl-Inh em IU/m.L está, na faixa de 1: 50 a 4 : 1. Mais preferencialmente, a razão entre a concentração molar de
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27/36 histidina e o teor de Cl-lnh em lU/mL está na faixa de 1: 10 a i : 1.
Determinação da pureza por cromatografia de exclusão por tamanho (see)
[0098] SEC é usada para determinar a pureza da solução de inibidor de Cl. Um sistema de HPLC padrão equipado com uma. coluna de SEC Tosoh TSKgel® - Super SW3000 e um. detector de UV a 280 nm pode ser usado. O tampão de execução contém fosfato de sódio a 40 mM e cloreto de sódio a 300 mM a pH = 6,95 e a taxa de fluxo recomendada pelo fabricante da coluna de 0,3 rnL/min é usada.
[0099j Para a avaliação do cromatograma, as áreas sob a curva de uma amostra de produto são integradas, resumidas e as áreas de pico individuais são calculadas como % da área total de pico. O Cl-lnh monomolecular elui em cerca de 9,2 minutos e os sinais anteriores ou posteriores a este sinal dominante representam a fração não monomerica. Bons resultados são obtidos com as configurações acima descritas, com concentrações de proteína, de cerca de 5 mg/mL, um volume de injeção de 10 pL e integração de 2 a 13 minutos, O sinal de Cl-lnh monomolecular é dominante e sua integração a partir de cerca de 8,6 a 10,3 minutos fornece bons resultados para as preparações suficíentemente puras.
Determinação de biodisponib11 idade
[00100] Para determinar a biodisponibilidade de Cl-lnh administrado por via subeutânea em comparação com Cllnh administrado por via intravenosa, um estudo em. animal foi realizado. Devido à. semelhança da pele humana e suína, porcos foram escolhidos como animais. As farmacocinéticas de Cl-lnh administrado s.c. e i.v. foram determinadas e a
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28/36 biodisponibilidade cie Cl-fnh administrado s.c. foi calculada como % da área sob a curva (AUCi de Cl-lnh admrnistrado i.v. da mesma dose (TU/kg) , Os níveis de sangue de Cl-lnh foram monitorados por 168 horas após uma única injeção.
Definição de estabilidade
[00101] Ά estabilidade de acordo com a. presente invenção refere-se â estabilidade de armazenamento, isto é, e em particular uma baixa tendência a agregar a formação durante o armazenamento por um período definido, em particular por mais de 6 meses. Por conseguinte, uma preparação é considerada como estável, geralmente tem uma baixa tendência para formar agregados. A estabilidade de uma preparação específica é ainda dependente do tempo predefinido, da temperatura de armazenamento e do estado agregado.
[00102] Por conseguinte, uma preparação liofilizada de Cl-lnh e considerada estável durante um período definido quando a quantidade da fração não monomérica e inerror a. 4 s apos o armazenamento a. ttma Lempe.ra. tu.ra. de 25 °C ou inferior no período definida. Por exemplo, uma preparação é considerada estável por pelo menos 12 meses se durante o período de armazenamento de 12 meses a uma temperatura, de 25 °C ou inferior a. NMF permanecer abaixo de
[00103] Uma preparação líquida de Cl-lnh é considerada estável durante um período definido, quando a quantidade da fração não monomérica. é inferior a 4% após o armazenamento a uma temperatura de 5 °C ou inferior no período definido. Por exemplo, uma preparação líquida é considerada estável por pelo menos 12 meses se durante um
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29/36 período de armazenamento de 12 meses a uma temperatura de 5 °C a NMF permanecer abaixo de 4%.
[00104] Uma preparação liquida de Cl-Inh é considerada estável durante um período definido quando a quantidade da fração não monomérica é inferior a 15% após o armazenamento a. uma temperatura, de 15 °C ou inferior no periodo definido. Por exemplo, uma preparação liquida é considerada estável por pelo menos 10 meses se, durante um período de armazenamento de 10 meses a uma temperatura de 15 °C, a NMF permanecer abaixo de 15%.
[00105] ''Fração não monomérica, fração de peso não monomolecular ou NMF refere-se a qualquer componente com um peso molecular diferente de Cl-Inh monomérico, por exemplo, Cl-Inh agregado, fragmento de Cl-Inh ou proteínas contaminantes. Na SEC, a NMF e.lu.1 antes ou depois que o sinal dominante de Cl-Inh.
Exemplos
Arginína e histidina foram em geral usadas como monocloridrato, a. menos que indicado de outra, forma.
Preparações liofilizadas de acordo com a presente invenção
[00106] Preparaçãoiyo 1 (Piyo 1) consistiu em 200 IU/mL de Cl-Inh, histidina a 15 mM, arginína a 80 mM, glicina a. 4 0 mM e NaCl a. 3 0 mM ajustados a um. pH de 7,3. Piyo 1 apresentou uma osmolalidade calculada de 290 mOsmol/kg.
[00107] Pr epar açãoiyo 2 (Piyo 2) consistiu em 200 IU/mL de Cl-Inh, histidina a 50 mM, arginína a. 67 mM e NaCl a 28 mM ajustados a um pH de 7,4. Piyo 2 teve uma osmolalidade calculada de cerca de 290 mOsmol/kg.
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[00108] Preparação 3 (Piyo 3) consistiu em 200 IU/mL de Cl-Inh, histidina a 25 mM, arginina a 66 mM, glicina a. 9 mM e NaCl a. 4 9 mM ajustados a um pH de 7,3. Piyo 3 teve uma osmolalidade calculada de cerca de 290 mOsmol/kg.
[00109] Preparaçãoiyo 4 (Piyo 4) consistiu em 200 IU/mL de Cl-Inh, histidina a 25 mM, arginina a 100 mM e NaCl a 21 mM ajustados a. um pH de 7,3. Piyo 4 teve uma osmolalidade calculada de cerca de 290 mOsmol/kg.
[00110] Preparaçãoiyo 6 (Piyo 6) consistiu em 200 IU/mL de Cl-Inh, histidina a 10 mM, arginina a 50 mM, glicina a 80 mM e NaCl a 50 mM ajustados a um. pH de 7,3. Piyo 6 teve uma osmolalidade calculada de cerca de 300 mOsmoi/kg.
[00111] Preparaçãoiyo 5 (Piyo 5) consistiu em 200 IU/mL de Cl-Inh, histidina a 10 mM, arginina a 74 mM, glicina a 9 mM e NaCl a 57 mM ajustados a um. pH de 7,3. Piyo 5 teve uma osmolalidade calculada de cerca de 290 mOsmol/kg.
Preparações liquidas de acordo com a presente invenção
[uOilz] h. preparaçao i iPi; cons.i.st.iu em zOu lU/mL de Cl-Inh, base de histidina a 15 mM, arginina a 80 mM, glicina a 55 mM e NaCl a 30 mM ajustados a um pH de 7,4. PI teve uma osmolalidade calculada de cerca de 290 mOsmol/kg.
[00113] Ά preparação 2 (P2) consistiu em 500 IU/mL de Cl-Inh, base de histidina a 30 mM, arginina a 105 mM e NaCl a 30 mM ajustados a um pH de 7,3. P2 teve uma osmolalidade de cerca de 300 mOsmol/kg.
[00114] A preparação 3 (P3) consistiu em 520 IU/mL de Cl-Inh, base de histidina a 120 mM, arginina a 110 mM, glicina a 20 mM e NaCl a 33 mM ajustados a um pH de 7,3. P3 tem uma osmolalidade de cerca de 430 mOsmol/kg.
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Preparações comparativas contendo o mesmo cl-inh de alta pureza, mas formuladas não de acordo com a presente invenção
Preparações liofilizadas não de acordo com a presente invenção [00115] Preparaçãoiyo 1 Comparativa (CPiyo 1) consistiu em 200 TU/mL de Cl-Inh, histidina a 0 mM (sem histidina), arginina a 80 mM, glicina a 40 mM e NaCl a 45 mM ajustados a um pH de 7,3. CPiyo 1 teve uma o sino 1 alidade calculada de cerca de 290 mOsmol/kg.
[00116] Preparaçãoiyo 2 Comparativa (CPiyo 2) consistiu em 200 lU/mL de Cl-inh, histidina a 0 mM (sem histidina;, arginina a 50 mM, glicina a 80 mM e NaCl a 50 mM ajustados a um pH de 7,3. CPiyo 2 teve uma osmolalidade calculada de cerca de 280 mOsmol/kg.
Preparações liquidas não de acordo com a presente invenção
[00117] A Preparação Comparativa 1 (CPI) consistiu em. 200 lU/mL de Cl-inh, cloreto de sódio a 137 mM, cloreto de potássio a 2,7 mM, hidrogeno fosfato de dissódio a 10 mM e di-hidrogeno fosfato de potássio a 1,8 mM ajustados a um. pH de 7,3. CP 1 teve uma osmolalidade calculada, de cerca de 315 m.Osmol/kg.
[00118] Ά Preparação Comparativa 2 (CP2;
consistiu em 200 lU/mL de Cl-inh, cloreto de sódio a 70,2 mM, sacarose a 61,3 mM, citrato de sódio a 10,1 mM, L-valina a 17,1 mM, L-alanina a 13,5 mM e L-treonina a 37,8 mM ajustados a u.m. pH de 7,0. CP 2 teve u.m.a osmolalidade calculada de cerca de 380 mOsmol/kg.
Resultados
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[00119] Os dados de SEC para a fração não monomérica (NMF) são indicados nas tabelas como NMF.
[00120] A Tabela 1 contém os dados de SEC fornecidos em % de área total de preparações liofiiizadas de acordo com a invenção determinada imediatamente após a formulação (to) e após o armazenamento durante alguns meses a.
[00121] A Tabela 2 contém os dados de SEC fornecidos em % de área total de preparações liofiiizadas que não estão de acordo com a invenção. Os dados de SEC foram, determinados imediatamente após a formulação (to) e após o armazenamento durante alguns meses a 25 °C.
[00122] A Tabela 3 contém os dados de SEC fornecidos em. % de área total das preparações liquidas de acordo com a invenção determinada imediatamente apôs a formulação (to) e após o armazenamento durante alguns meses a 5 °C.
[00123] A. Tabela. 4 contém os dados de SEC fornecidos em % de área total de preparações liquidas que não estão de acordo com a invenção. Os dados de SEC foram determinados imediatamente após a formulação (to) e após o armazenamento durante alguns meses a 5 °C.
[00124] A. Tabela. 5 contém os dados de SEC fornecidos em. % de área total das preparações liquidas de acordo com a invenção determinada imediatamente após a formulação (to) e após o armazenamento durante vários meses a
[00125] A. Tabela. 6 contém os dados de SEC fornecidos em % de área total de preparações liquidas que não estão de acordo com a invenção. Os dados de SEC foram
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33/36 determinados imediatamente após a formulação (to) e após o armazenamento durante alguns meses a 15 °C.
[ u 012 6 ] n Tabela / coateri.i os da.d.os» de oEC fornecidos em % de área total das preparações liquidas de acordo com a invenção determinada imediatamente após a formulação (to) e após o armazenamento durante um mês a 25
[00127] A Tabela 8 contém os dados relacionados a cinéticas de inibidor de Cl de preparações aplicadas por via subcutânea, respectrvamente, por via intravenosa. Os dados são fornecidos em % de área sob a curva (AUC) do inibidor de Cl administrado por via intravenosa do mesmo regime de dosagem, isto é, biodisponibilidade.
| to | 1 mês | 3 meses | 6 meses | |
| Plyo 1 C1I Monomol. | 99, 59 | 99,49 | 99, 47 | 99, 47 |
| NMF de Piyo 1 | 0,41 | 0,51 | 0,53 | 0,53 |
| Plyo 2 C1I Monomol. | 99,60 | 99, 58 | 99, 38 | 99, 33 |
| NMF de Piyo 2 | 0,40 | 0,42 | 0, 62 | 0, 67 |
| Plyo 3 C1I Monomol. | 99, 61 | 99, 56 | 99, 33 | 99, 37 |
| NMF de Piyo 3 | 0,39 | 0,44 | 0, 67 | 0, 63 |
| Plyo 4 C1I Monomol. | 99, 61 | 99, 53 | 99,48 | 99, 36 |
| NMF de Piyo 4 | 0,39 | 0,47 | 0,52 | 0, 64 |
| Plyo 5 ClI Monomol. | 99, 59 | 99, 51 | 99,28 | 99, 40 |
| NMF de Piyo 5 | 0,41 | 0,49 | 0,72 | 0, 60 |
| Plyo 6 C1I Monomol. | 99, 54 | 99, 47 | 99, 37 | 99, 17 |
| NMF de Piyo 6 | 0,46 | 0,53 | 0, 63 | 0, 83 |
Tabela 1 (liofilizado, 2ó °C) - valores fornecidos
| to | 1 mês | 3 meses | 6 meses | |
| CPlyo 1 | 99, 58 | 99,48 | 99, 25 | 99, 09 |
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34/36
| C1I Monomol. | ||||
| NMF de CPiyo 1 | 0,42 | 0,52 | 0,75 | 0, 91 |
| CPiyo 2 C1I Monomol. | 99, 58 | 99, 50 | 99, 33 | 99, 37 |
| NMF de CPiyo 2 | 0,42 | 0,50 | 0, 67 | 0, 63 |
Tabela 2 ( iiofi1izado, 2b °C) - valores fornecidos como [%]
| to | 1,5 mês | 2 meses | 4 meses | 10 meses | 13 meses | |
| PI C1I Monomol. | 99, 57 | 99, 56 | 99,28 | 98,96 | 98,75 | 98,77 |
| NMF de PI | 0,43 | 0,44 | 0,72 | 1, 04 | 1,25 | 1,23 |
| P2 C1I Monomol. | 99, 55 | 99, 59 | 99, 38 | 99, 24 | 99, 04 | 99, 00 |
| NMF de P2 | 0,45 | 0,41 | 0, 62 | 0,76 | 0, 96 | 1, 00 |
Tabela 3 (líquido, ό °C) - valores fornecidos como
| to | 4 meses | 6 meses | 9 meses | |
| CPI C1I Monomol. | 98,24 | n. d. | 90, 83 | 89, 31 |
| NMF de CPI | 1,76 | n. d. | 9, 17 | 10, 69 |
| CP2 C1I Monomol. | 97,51 | n. d. | 76, 57 | 80,30 |
| NMF de CP2 | 2,49 | n. d. | 23,43 | 19, 7 |
Tabela 4 (liquido, 5 °C) - valores fornecidos como %j; nd - não determinado
| to | 1,5 mês | 2 meses | 4 meses | 9 meses | 13 meses | |
| PI C1I Monomol. | 99,55 | 99, 02 | 98,60 | 97, 64 | 88, 94 | 84,59 |
| NMF de PI | 0, 45 | 0,98 | 1, 40 | 2,36 | 11, 06 | 15,41 |
| P2 C1I Monomol. | 99,55 | 99, 11 | 98,71 | 97,85 | 89, 60 | 85,48 |
| NMF de P2 | 0, 45 | 0,89 | 1,29 | 2,15 | 10, 40 | 14,52 |
Tabela b (líquido, 15 °C) - valores fornecidos como
| to | 1,5 mês | 2 meses | 4 meses | 9 meses | |
| CPI C1I Monomol. | 98,24 | n. d. | n. d. | n. d. | 83,43 |
| NMF de CPI | 1,76 | n. d. | n. d. | n. d. | 16, 57 |
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| CP2 ClI Monomol. | 97,51 | n.d. | n.d. | n.d. | 71,50 |
| NMF de CP2 | 2,49 | n.d. | n.d. | n.d. | 28,5 |
Tabela 6 (líquido, 15 °C) - valores fornecidos como
n.d. - não determinado
| to | 1 mês | |
| Pl ClI Monomol. | 99, 55 | 97,36 |
| NMF de Pl | 0,45 | 2, 64 |
| P2 ClI Monomol. | 99, 55 | 97,83 |
| NMF de P2 | 0,45 | 2,17 |
Tabela 7 (líquido, 25 °C) - valores fornecidos como
| Dose aplicada [IU/kg] | % de AUG de i.v. | |
| P2 i.v. | 40 | 100 |
| P2 s.c. | 40 | 72 |
| P2 i.v. | 70 | 100 |
| P2 s.c. | 70 | 75 |
| P3 i.v. | 40 | 100 |
| P3 s.c. | 40 | 95 |
Tabela 8 Biodisponibilidade do inibidor de Cl de preparações administradas por via subcutânea em comparação com as preparações administradas por via intravenosa da mesma
Referências
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[00130] Prograis et al. Purification of Cl Inhibitor; JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS. 1987; Vol. 99:113-122.
[00131] Teh and Froger. Evaluation of the chromatographie procedure for the preparation of a highpurity Cl-esterase inhibitor concentrate from cryosupernatant plasma; JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY. 1992; Vol. 582:65-70.
[00132] Feussner et al. Biochemical comparison of four commercially available Cl esterase inhibitor concentrates for treatment of hereditary angioedema; TRANSFUSION. 2014; 54:2566-2573.
Claims (6)
1. PREPARAÇÃO DE INIBIDOR DE Çl-ESIERASE (Cl-INH;, caracterizada, pela preparação de Cl-Inh conter histidina em uma concentração na faixa de 5 a 4 00 mM, mas não contem citrato ou fosfato.
2. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela concentração de histidina estar na faixa de 8 a 300 mM, de preferência na faixa de 10 a 250 mM, mais preferencialmente na faixa de 12 a 200 mM, mais pref erencia.lm.ente na faixa de 14 a 150 mM.
.3 . PREPARA.ÇAO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo Cl-Inh estar em uma concentração na faixa de 50 a 2500 lU/mL, de preferência na faixa, de 100 a. 1500 ID/mL, mais preferen.ciaim.ente 150 a. 1000 lU/mL.
4. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 3, caracterizada pela preparação de Cl-Inh ser adequada, para aplicação subcutânea ou intravenosa.
5. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por compreender ainda um ou mais aminoácidos naturais adicionais, de preferência um ou dois aminoácidos adicionais selecionados a partir de arginina e glicina.
6. PREPARAÇAO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pela concentração de arginina estar na faixa de 10 a 300 mM, de preferência na faixa de 20 a. 2 50 mM, mais pref eren.clalm.ente na faixa de 30 a 150 mM, mais preferencialmente na faixa, de 50 a. 12 0 mM.
7. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pela concentração de glicina
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2/6 estar na faixa de 5 a 200 irM, de preferência na faixa de 7 a 150 mM, mais preferencialmente na faixa de 8 a 120 mM, mais preferencialmente na concentração de glicina estar na faixa de 9 a 60 mM.
8. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por compreender ainda um sal, de preferência cloreto de sódio, em que a concentração do sal està de preferência na faixa de 8 a 150 mM, mais preferencialmente na faixa de 10 a 100 mM, mais preferencialmente na faixa de 15 a 80 mM.
9. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo pH da preparação estar na faixa de 6,0 a 8,0, de preferência na faixa de 7,0 a 7,8, mais preferencialmente na faixa de 7,1 a. 7,5.
10. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pela osmolalidade da preparação de Cl-Inh estar na faixa de 200 a 800 mOsmol/kg, de preferência, na faixa de 200 a 600 mOsmol/kg, mais preferenclalmente na. faixa de 250 a 500 mOsmol/kg.
11. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pela concentração total de aminoácidos da preparação de Cl-Inh estar na faixa de 50 a 600 mM, de preferência na faixa de 80 a 400 mM, mais preferencialmente na faixa de 90 a 350 mM, mais preferencialmente na faixa de 100 a 350 mM.
12. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com qualquer
13, PREPARAÇÃO DE Cl-iNH, de acordo com a reivindicação 12, contendo cloreto de sódio e arginina,
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3/6 caracterizada por una osmolalidade de 200 a 800 mOsmol/kg e um valor de pH de 6,0 a 8,0, em particular 7,0 a 7,8, de preferência um valor de pH de 7,1 a 7,5.
14. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por conter cloreto de sódio a 10 a 100 mM, histidina a 5 a 400 mM e arginina a 5 a 400 mM.
15. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 12, contendo cloreto de sódio a 25 a 35 mM, histidina a 10 a 20 mM e arginina a 70 a 90 mM, caracterizada por uma osmolalidade de 200 a 800 mOsmol/kg e um valor de pH de 7,1 a 7,5.
16. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 12, contendo cloreto de sódio a 25 a 35 mM, histidina. a 20 a 4 0 mM e arginina a 90 a. 115 mM, caracterizada por uma osmolalidade de 200 a 800 mOsmol/kg e um valor de pH de 7,1 a 7,5.
17. PREPARAÇÃO DE C1-1NH, de acordo com a reivindicação 12, contendo cloreto de sódio a 25 a 40 mM, histidina. a 100 a 140 mM, arginina a 90 a 130 mM e glicina a 5 a 30 mM, caracterizada por uma osmolalidade de 380 a 500 mOsmol/kg e um valor de pH de 7,1 a 7,5.
18. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com as reivindicações 12 a. 17, caracterizada por uma bicdisponibi.1idade de Cl-Inh aplicado por via subcutânea em mais de 60% de um Cl-Inh aplicado por via intravenosa administrado na mesma dose, determinar como área sob a curva (AUC) por 168 horas.
19. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, caracterizada por uma estabilidade de pelo menos 24 meses quando ê armazenada a 1
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4/6 °C a 35 °C, em particular a 1 °C a 30 ®C, ainda mais particularmente a 1 °C a 25 °C.
20. PREPARAÇÃO DE C1.~INH, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pela preparação ser liquida.
2.1 .. PREPARAÇAO .DE Ci—1NH, de a.corcio com a. reivindicação 20, contendo cloreto de sódio e arginina, caracterizada por uma osmoialidade de 200 a 800 mOsmol/kg e um valor de pH de 6,0 a 8,0, em particular 7,0 a 7,8, ainda mais particularmente um valor de pH de 7,1 a 7,5.
22, P.kEPA.kAÇAO DE C1.~j.NH, de acordo com a reivindicação 20, contendo cloreto de sódio a 10 a 100 mM, histidina a 5 a 400 mM e arginina a 5 a 400 rnM, caracterizada por uma osmoialidade de 200 a 800 mOsmol/kg e um valor de pH de 7,1 a 7,5.
23, PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 20, contendo cloreto de sódio a 10 a 100 mM, histidina a 10 a. 100 mM e arginina a 30 a 200 mM, caracterizada, por uma osmoialidade de 200 a 800 mOsmol/kg e um valor de pH de 6, 0 a 8,0.
24, PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 20, contendo cloreto de sódio a 25 a 35 mM, histidina a 100 a 140 mM, arginina. a 90 a 130 mM e glicina a 5 a 30 mM, caracterizada por uma osmoialidade de 380 a 500 mOsmol/kg e um valor de pH de 7,1 a 7,5.
25, PREPARAÇAO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 20, contendo cloreto de sódio a. 25 a 35 mM, histidina a. 2 0 a. 4 0 mM e arginina a 90 a 115 mM, caracterizada por uma osmoialidade de 200 a 350 mOsmol/kg e um valor de pH de 7,1 a 7,5.
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5/6
26. PREPARAÇÃO DE Cl-INH, de acordo com a reivindicação 20, contendo cloreto d.e sódio a 25 a 35 mM, histidina a 10 a 20 mM, arginina a 70 a 90 mM e glicina a 35 a 65 mM, caracterizada por uma osmclalidade de 200 a 350 mOsmol/kg e um valor de pH de 7,1 a 7,5.
2 PREPARAÇÕES DE Cl—INh, de acordo com as reivindicações 20 a 26, caracterizadas por uma estabilidade de pelo menos 12 meses a 1 °C a 8 °C, em particular por uma estabilidade de pelo menos 24 meses a 1 °C a 8 °C.
28. PREPARAÇÕES DE Cl-INH, de acordo com as reivindicações 20 a 27, caracterizadas por uma biodisponibilidade de Cl-lnh aplicado por via subcutânea de mais de 60% de um Cl-lnh aplicado por via intravenosa, admiinistrado na mesma dose, determinada como AUC por 168
29, PREPARAÇÃO DE Cl-INH PARA USO NO TRATAMENTO DE ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO OU CONGÊNITO (HAE), caracterizada pela preparação de Cl-lnh contorme definido em. qualquer uma das reivindicações 1 a 28,
30. KIT QUE CONSISTE EM UM PRIMEIRO RECEPTÁCULO CONTENDO A PREPARAÇÃO DE Cl-INH, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 19, caracterizado por um segundo receptáculo conter água para injeção, um. conjunto de transferência, que permite a reconstituição do liofiiizado de uma maneira estéril, em que a preparação de Cl-lnh reconstituído pode ser armazenada em temperatura ambiente até um mês antes da aplicação.
31, KIT QUE CONSISTE EM UMA SERINGA. PRÉ-CHEIA COM A PREPARAÇÃO DE Cl-INH, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 20 a 29, caracterizado pela preparação ser
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6/6 estável por pelo menos 12 meses quando e armazenada a 1 a 8 °C, em particular por pelo menos 24 meses a. 1 a. 8 °C.
32. KIT QUE CGNSTSTE EM UMA. SERINGA. PRÉ-CHEIA COM
AS PREPARAÇÕES DE Cl-INH, conforme definido nas reivindicações 20 a 29, caracterizado pela preparação ser estável por pelo menos 12 meses quando é armazenada a 1 a 8 °C e por um mês adicional após o aquecimento até a temperatura ambiente com o pré-requisito de que uma temperatura ambiente de 20 a 25 °C não seja excedida dentro do dito mês adicionai.
33. KIT QUE CONSISTE EM UM DISPOSITIVO ADEQUADO PARA APLICAÇÃO SUBCUTÂNEA, TAL COMO UM INJETOR NO CORPO, pré-cheio com as preparações de cl-inh, conforme definido nas reivindicações 20 a 29, caracterizado pela preparação ser estave.j. ροζ pelo menos 12 meses qu.anuo é ar.mazenacza a. 1 a o °C e durante um mês adicional após aquecimento à temperatura ambiente com o pré-requisito de que uma temperatura ambiente de 20 a. 25 °C não seja excedida, dentro do dito mês adicional.
34. USO DE HISTIDINA PARA Ά ESTABILIZAÇÃO DE Cl~ INH, caracterizado pela histidina ser adicionada ao tampão de formulação de Cl-inh e em que a concentração de histidina está na faixa de 5 a 400 mM.
35. USO DE HISTIDINA PARA AUMENTAR A BIODISPONIBIIjIDADE DE Cl-INH ADMINISTRADO POR VIA SUBCUTÂNEA, caracterizado pela histidina ser adicionada ao tampão de formulação de Cl-inh antes da administração e em que a concentração de histidina. está na. faixa de 5 a 400 mM.
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