ES2830499T3 - Inhibidor de C1 con una semivida corta para un tratamiento transitorio - Google Patents

Abstract

Uso de un inhibidor de C1 humano recombinante subglicosilado con una semivida más corta que el inhibidor de C1 derivado del plasma para la preparación de un medicamento para el tratamiento transitorio de un individuo que sufre de o es susceptible a cualquier lesión por reperfusión isquémica después de una cirugía coronaria de emergencia por un fracaso de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PCTA), o después de cualquier cirugía vascular con pinzamiento cruzado de vasos sanguíneos; derrame cerebrovascular; después de un choque hemorrágico, después o durante una circulación extracorpórea; después de/durante un baipás cardiopulmonar; después de/durante cualquier cirugía de trasplante; isquemia intestinal; pancreatitis después de la manipulación del conducto biliar o el pancreático (ERCP), donde el inhibidor de C1 se produce en un conejo transgénico, y donde el medicamento es para la administración intravenosa con una dosis de más de 100 U/kg de peso corporal del individuo.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidor de C1 con una semivida corta para un tratamiento transitorio

Campo de la divulgación

[0001] La divulgación se refiere a la administración controlada de una composición farmacéutica. En particular, se refiere a la administración controlada de una composición farmacéutica que comprende una glicoproteína.

Antecedentes de la invención

[0002] Es bien sabido que en terapia siempre se está buscando un equilibrio entre el efecto de curación de un compuesto farmacéuticamente activo y los efectos secundarios perjudiciales que el compuesto activo pueda ejercer. Desde este punto de vista, es de interés principal no usar más de lo necesario de un compuesto activo y no usarlo durante un periodo más largo del requerido. Al mismo tiempo, existe el desafío de la administración eficaz de un compuesto farmacéuticamente activo a un sitio activo y de conseguir una velocidad aceptable de liberación del compuesto farmacéuticamente activo. Estos problemas tienen nuestra atención constante en el desarrollo y la mejora de terapias farmacéuticas.

[0003] Se han adoptado muchos métodos para intentar tratar con estos problemas. Por ejemplo, se puede administrar una dosis particularmente alta de un compuesto farmacéuticamente activo para asegurar que al menos una cantidad eficaz del mismo alcanza el sitio deseado de tratamiento. Este método de administración es claramente problemático, porque, con una alta dosis, el compuesto farmacéuticamente activo puede ejercer sus efectos perjudiciales. Por ejemplo, véase Horstick et al (2001) Circulation 104:3125. Describen como el C1INH protege significativamente el tejido isquémico del daño por reperfusión a 40 UI/kg, pero provoca efectos perjudiciales con dosis excesivamente altas (una dosis de 100 UI/kg o más).

[0004] Sigue habiendo una necesidad de métodos para administrar un compuesto farmacéuticamente activo con la eficacia máxima. Este método debería permitir la administración de un requisito de dosis del paciente de efectividad óptima, a la vez que minimiza los efectos secundarios indeseables.

Leyendas de las figuras

[0005]

La figura 1 muestra los perfiles temporales de C1INH funcional medio (U/ml) en los distintos grupos de dosificación. La SD en el grupo de dosificación más alta (100 U/kg) se presenta con una barra.

La figura 2 muestra los perfiles temporales de antígeno C4 normalizado (%) medio en los distintos grupos de dosificación. La SD en el grupo de dosificación más alta (100 U/kg) se presenta con una barra.

La figura 3 muestra los perfiles temporales de C4b/c medio (nmol/ml) en los distintos grupos de dosificación durante las primeras 8 horas posteriores a la infusión. La SD en el grupo de dosificación más baja (6,25 U/kg) se presenta con una barra.

Descripción detallada

El objeto de la invención se expresa en las reivindicaciones en la presente.

[0006] La divulgación se refiere al uso de un inhibidor de C1 (C1INH) con una semivida más corta que su homólogo de origen natural para la preparación de un medicamento para el tratamiento transitorio de un individuo.

[0007] En este contexto, "homólogo de origen natural" se refiere a un C1INH de origen natural que deriva típicamente del plasma.

[0008] En este contexto, "tratamiento" se refiere al tratamiento de individuos que ya tienen el trastorno al igual que aquellos susceptibles al trastorno o aquellos donde el trastorno debe prevenirse. En otras palabras, se refiere tanto al tratamiento terapéutico como al profiláctico. En este contexto, "tratamiento transitorio" se refiere a la administración de C1INH a determinados niveles terapéuticos durante un periodo de tiempo predeterminado conciso. En este contexto, "individuo" se refiere a cualquier individuo, tanto humano como no humano, tanto joven como viejo, tanto enfermo como asintomático.

[0009] En este contexto, la semivida se refiere a la cantidad de tiempo después del cual se ha eliminado del flujo sanguíneo la mitad de la cantidad total de C1INH puesta en circulación. La secuencia de proteína de un C1INH con una semivida más corta es típicamente la misma o sustancialmente la misma, es decir, más de un 70%, preferiblemente más de un 80, 85, 90 o 95%, la misma que la secuencia de proteína del C1INH derivado del plasma. Puede haberse obtenido de C1INH derivado del plasma después de una modificación, pero también mediante una producción independiente.

[0010] La ventaja del uso descrito es que un individuo no está expuesto a C1INH durante más tiempo del requerido, ya que los niveles de C1INH disminuyen más rápidamente después de que la administración se haya detenido. En cambio, los niveles de C1INH derivado del plasma permanecerían elevados durante un periodo de tiempo prolongado. Esto puede ser innecesario o estar asociado a determinados riesgos para la salud. En particular para el tratamiento de casos agudos, donde se requiere o es ventajosa una alta dosis inicial para un tratamiento exitoso, el uso de C1INH con una semivida más corta puede dar lugar a una mejor proporción de efectos beneficiosos y reacciones adversas. Esta alta dosis inicial puede ser al menos 1,5, al menos 2, 3 o 4 veces la dosis del homólogo de origen natural que se administraría. El uso de proteínas con una semivida más corta permite la exposición de un individuo a un compuesto activo a un cierto nivel para un intervalo temporal predeterminado conciso.

Tratamiento transitorio

[0011] El tratamiento transitorio puede ser esencial o altamente deseado si el individuo que recibe el tratamiento está ya débil o enfermizo. Tal puede ser el caso si el individuo es de mucha edad o muy joven, por ejemplo un recién nacido, o se debilita, por ejemplo, debido a una afección o enfermedad, o incluso debido a otros tratamientos.

[0012] El tratamiento transitorio también puede ser esencial si el agente farmacéutico que se usa para el tratamiento es muy fuerte y exigente para el individuo receptor. Debería evitarse en lo posible una exposición larga innecesaria de un individuo a tales agentes farmacéuticos. Con este fin, el C1INH con una semivida más corta puede, por ejemplo, acoplarse a un agente citostático o a un isótopo que debería eliminarse de la circulación cuanto antes después de que haya producido su efecto, para evitar efectos secundarios perjudiciales causados por este compuesto citotóxico tanto como sea posible.

[0013] El tratamiento transitorio permite también el tratamiento de una afección o enfermedad que requiere el control preciso de la dosificación del medicamento, tal como cuando se trabaja con agentes farmacéuticos que poseen un rango muy estrecho de eficacia terapéutica. Por ejemplo, algunos fármacos requieren que se inyecte una gran cantidad en el flujo sanguíneo para asegurar que una dosis y concentración adecuadas se administrarán en el área afectada. Siempre y cuando los fármacos estén en el flujo sanguíneo, pueden causar efectos secundarios en otros órganos del cuerpo, particularmente si permanecen presentes después de que se haya conseguido el efecto terapéutico. El uso descrito reduce los riesgos de efectos secundarios, ya que el fármaco con la semivida más corta se elimina más rápidamente del cuerpo que su homólogo con la semivida más larga. Esto significa que el fármaco se elimina después de que haya ejercido sus efectos beneficiosos y su presencia ya no se considere necesaria.

[0014] El tratamiento transitorio también se puede usar en casos agudos donde se requiere o es ventajosa una alta dosis inicial para tratamientos exitosos.

Producción de la proteína con una semivida más corta

[0015] Un C1INH con una semivida más corta, sea un C1INH de origen natural o uno producido recombinantemente, se puede preparar por cualquier método conveniente. Por ejemplo, puede prepararse por modificación in vivo o in vitro de su estructura de carbohidratos. Las modificaciones en la estructura de carbohidratos incluyen modificaciones que conducen a la subglicosilación, la sobreglicosilación, a la forma asialo del C1INH o cualesquiera otras modificaciones que conduzcan a un patrón de glicosilación diferente.

[0016] La subglicosilación in vitro puede ser el resultado de la deleción de una fracción de carbohidrato o de una cadena de carbohidrato completa del C1 INH. Las modificaciones pueden implicar cadenas de carbohidratos tanto con enlace N- como con enlace O- o solo un tipo de cadena. Puede implicar todas las cadenas o solo algunas de las cadenas. La sobreglicosilación puede, por ejemplo, ser el resultado de la adición de una fracción de carbohidrato extra o una cadena de carbohidrato completa a la molécula de C1 INH. Una forma asialo de C1 INH puede típicamente obtenerse por eliminación de un grupo de ácido siálico. Es bien sabido que la semivida de una glicoproteína en la sangre es altamente dependiente de la composición y la estructura de sus grupos de carbohidratos con enlace N- y O-. En general, la semivida máxima de una glicoproteína requiere que sus grupos de carbohidratos con enlace N- y O- tengan un ácido siálico terminal. Si este ácido siálico terminal no está presente, la glicoproteína se elimina rápidamente de la sangre debido a la exposición de residuos de galactosa. Está bien establecido que la presencia de residuos de galactosa terminales en las fracciones de carbohidratos de las glicoproteínas da lugar a una eliminación del plasma mejorada por el receptor de asialoglicoproteína en el hígado. El ácido siálico se puede eliminar de varias maneras. Por ejemplo, se puede eliminar química o enzimáticamente, por ejemplo, por tratamiento con sialidasa.

[0017] In vivo, las modificaciones de las cadenas de carbohidratos del C1INH se pueden introducir usando sistemas de producción recombinante. Pueden usarse cultivos de células tanto eucarióticas como procarióticas, tales como células de levadura, células fúngicas, células de insecto y células de mamíferos. Por ejemplo, las células COS y las células CHO son sistemas adecuados de producción de mamíferos. Aunque los sistemas de cultivo celular de mamíferos tienen la capacidad para producir glicoproteínas con grupos de carbohidratos sialilados, la glicosilación óptima, natural o completa es a menudo difícil de conseguir y, en consecuencia, las glicoproteínas producidas recombinantemente tienen en general un patrón de glicosilación diferente que sus homólogos naturales. Tales glicoproteínas también se pueden preparar en animales transgénicos, preferiblemente en animales no humanos, tal como en conejos, bovinos, ratones, ratas, cabras y ovejas transgénicos. La persona experta entenderá que dependerá de la glicoproteína específica que se vaya a producir y de la cantidad que tenga que producirse qué animal transgénico es mejor usar para la producción.

[0018] Se pueden introducir diferentes tipos de modificaciones en la estructura de la cadena de carbohidrato de la proteína, tales como diferente glicosilación, subglicosilación o sobreglicosilación, por separado o en combinación, simultánea o consecutivamente, algunos tipos se pueden introducir en una parte de la molécula, mientras que otros se introducen en otra parte de la molécula. Las combinaciones preferidas de modificaciones contribuyen al acortamiento de la semivida de la proteína exponiendo las fracciones de galactosa, N-acetilgalactosamina, manosa, fucosa o fosfomanosa de la proteína. Se describe un C1INH con una semivida más corta que tiene una semivida que es inferior a un 60 o 50%, preferiblemente inferior a un 40, 30, 25 o 20% de la semivida de su homólogo de origen natural.

Composiciones farmacéuticas

[0019] Las composiciones farmacéuticas basadas en C1INH con una semivida más corta se pueden usar tanto en situaciones donde un tratamiento transitorio es un prerrequisito, como en situaciones donde un tratamiento transitorio es meramente una ventaja. Este es por ejemplo el caso cuando se usa una composición farmacéutica que no causa efectos secundarios tóxicos graves, pero cuyos efectos secundarios siguen siendo desagradables para el individuo que es tratado.

[0020] Un C1INH con una semivida más corta que se usa para un tratamiento transitorio puede ser parte de o combinarse con las composiciones farmacéuticas del estado de la técnica. Estas composiciones farmacéuticas comprenden típicamente el C1INH con una semivida más corta en asociación con un portador o excipiente y, opcionalmente, un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

[0021] Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar de varias formas en función de si se desea un tratamiento local o sistémico, el área que se va a tratar y la estabilidad del compuesto activo. Las formulaciones adecuadas dependerán del método de administración. La composición farmacéutica se administra preferiblemente por administración parenteral, tal como por ejemplo por inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o por administración intratecal o intracraneal. En una divulgación, se administra por infusión intravenosa. Se conocen en la técnica formulaciones adecuadas para la administración parenteral y son típicamente formulaciones líquidas. Estas formulaciones líquidas pueden por ejemplo administrarse mediante una bomba de infusión.

[0022] La dosis efectiva, es decir, la concentración eficaz y la frecuencia, dependerá de la composición farmacéutica específica que se use, la gravedad de la afección y el estado general de la salud del paciente. En general, la dosis efectiva de una composición farmacéutica que está basada en un C1 INH con una semivida más corta puede encontrarse por optimización rutinaria. Un punto de partida adecuado es la dosis que se usa para la composición farmacéutica equivalente que está basada en un C1INH derivado del plasma. Una gran ventaja de una composición farmacéutica descrita es que se puede usar en el tratamiento una alta dosis inicial, lo que mejora la probabilidad de un tratamiento exitoso. Esta alta dosis inicial es posible porque el C1INH en la composición farmacéutica descrita muestra una eliminación más rápida que su homólogo natural.

[0023] Se puede usar un C1 INH con una semivida más corta para tratar cualquier tipo de enfermedad donde se usa normalmente un C1 INH derivado del plasma.

[0024] Por ejemplo, se puede usar INH de C1 esterasa (C1INH) subglicosilado para reemplazar el C1INH derivado del plasma humano. Se puede usar C1INH para el tratamiento de individuos que sufren de cualquier afección o enfermedad asociada a una deficiencia absoluta o relativa de CIINH funcional. Tal deficiencia puede dar lugar a un control insuficiente del C1 INH en la activación local o sistémica de los sistemas inflamatorios implicados en la patofisiología de dichas afecciones, incluidos los sistemas del complemento y de contacto. Tales trastornos incluyen: angioedema adquirido (AAE) y angioedema hereditario (HAE), afecciones a las que se puede aplicar un tratamiento agudo y una profilaxis a corto plazo; sepsis; choque séptico, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), fallo multiorgánico (MOF) y preeclampsia, síndrome de fuga vascular (VLS), enfermedad injerto contra huésped (GVHD), quemaduras graves y trauma térmico; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico; meningitis: baipás cardiopulmonar (CPB), circulación extracorpórea (ECC) y rechazo de injerto (hiper)agudo.

[0025] El C1INH también se puede usar para el tratamiento de individuos que sufren de cualquier trastorno asociado a una lesión por reperfusión isquémica, incluidos: infarto agudo de miocardio (AMI); lesión por reperfusión isquémica después de una cirugía coronaria de emergencia por un fracaso de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PCTA) o después de cualquier cirugía vascular con pinzamiento cruzado de vasos sanguíneos (por ejemplo de la aorta, lo que conduce a una isquemia de músculo esquelético); derrame cerebrovascular; después de un choque hemorrágico; después o durante la ECC; después de/durante un CPB; después de/durante cualquier cirugía de trasplante (de pulmón, de hígado, de riñón, de corazón); isquemia intestinal; pancreatitis después de una manipulación del conducto biliar o pancreático (ERCP).

[0026] En una divulgación, se usa C1INH humano recombinante producido en conejos en vez de C1INH del plasma humano. El C1INH humano derivado de conejo contiene aproximadamente 5-6 veces menos ácido siálico en comparación con su homólogo natural y aproximadamente un 15% de sus glicanos con enlace N- son residuos neutros portadores de manosa, mientras que el C1INH derivado del plasma no tiene glicosilación de tipo oligomanosa. El C1INH humano recombinante de conejo se puede usar en cantidades más altas que el C1INh derivado del plasma sin efectos secundarios adversos graves, mientras todavía tienen un efecto beneficioso. En una divulgación, el C1INH humano subglicosilado se administra por vía intravenosa con una dosis de más de 25, 50 o 70 U/kg de peso corporal del individuo, preferiblemente más de 80, 100, 150 o 200 U/kg de peso corporal del individuo. Una unidad (U) de C1INH es la cantidad de C1INH presente en 1 mililitro de sangre humana. Una tal unidad corresponde a aproximadamente 275 microgramos de C1INH derivado del plasma. Suponiendo un peso molecular de 110.000 dalton, la concentración en el plasma humano de C1 INH es 2,5 micromol por litro (Nuijens et al. (1989), J. Clin. Invest. 84:443).

EJEMPLOS

Ejemplo 1 Administración de C1INH humano recombinante

[0027] Doce pacientes asintomáticos con HAE, con una concentración plasmática de C1 INH funcional inferior a un 40% de lo normal, se incluyeron en un estudio abierto. La selección de los pacientes se produjo aproximadamente 30 y/o 14 días antes de la primera infusión de fármaco del estudio. Los pacientes fueron divididos en 4 grupos (A-D) de 3 pacientes cada uno y a cada paciente se le infundió por vía intravenosa C1INH recombinante que fue producido en la leche de conejos transgénicos y aislado de la misma como se describe en la WO 01/57079. A los pacientes se les infundió en dos ocasiones con un intervalo de al menos cinco semanas entre las administraciones de fármaco consecutivas. Los pacientes se quedaron en el centro de estudio durante 24 horas en ambas fechas de infusión. Cada paciente recibió las dosis (expresadas en U/kg) mencionadas en la tabla 1 a continuación, a través de una infusión intravenosa de 15 min. La continuación de la dosificación y la escalada de las dosis se decidió después de que se hubiera dado cada dosis a un grupo de 3 pacientes. Si una dosis se consideraba segura (por la evaluación de parámetros de seguridad clínicos y de laboratorio, excluyendo el análisis de inmunogenicidad), la siguiente dosis se daba al siguiente grupo de 3 pacientes. Después de que se completara el primer periodo de estudio de un sujeto, todos los datos disponibles se analizaban por sujeto con énfasis en la seguridad y la tolerabilidad, incluido el análisis de inmunogenicidad en el día 22. Siempre que no hubiera surgido ningún problema de seguridad, incluidos aquellos con respecto a la seguridad inmunológica, en un sujeto en relación con la primera dosificación (periodo de estudio 1) y que el sujeto todavía cumpliera los criterios de elegibilidad durante el segundo periodo de selección, se decidió proceder al periodo de estudio 2 con la segunda exposición al C1INH recombinante con una dosis escalonada (véase la tabla 1). Los 12 pacientes completaron todo el estudio.

Tabla 1 Fase I Programa de administración de rhCIINH (unidades/kg)

[0028] No se observaron eventos adversos probablemente relacionados con el fármaco, ni cambios en el electrocardiograma, las constantes vitales o los parámetros de laboratorio rutinarios. No se observaron aumentos clínicamente significativos en anti-C1INH o anti-HRI. El producto no provocó reacciones alérgicas y ninguno de los pacientes mostró evidencia de anticuerpos neutralizantes. Así, rhC1INH parecía seguro y bien tolerado también en dosis de hasta 100 U/kg. La administración de C1INH recombinante no planteó problemas acerca de la seguridad inmunológica.

Ejemplo 2 Semivida de C1INH humano recombinante aislado de la leche de conejos transgénicos

[0029] Los perfiles de C1INH funcional (figura 1) indicaron una recuperación inicial completa y una eliminación dependiente de la dosis de rhC1INH, lo que indica un mecanismo saturable de eliminación. Esto se confirmó mediante el análisis de la velocidad de eliminación, las semividas y la velocidad de infusión endógena, que se muestran en la tabla 2. Estas fueron dependientes de la dosis. La aplicación del modelo estándar después de la infusión de rhC1INH con 100 U/kg reveló una eliminación de aproximadamente 13 ml/min, una semivida de aproximadamente 3 h, un volumen de distribución de aproximadamente 3 L y una velocidad de infusión endógena de aproximadamente 2 U/min.

Tabla 2 Resumen de los parámetros farmacocinéticos dependientes del modelo (estimaciones empíricas de Bayes) del C1INH funcional. Modelo inicial sin eliminación de Michaelis-Menten

Ejemplo 3 Actividad biológica del C1INH humano recombinante

[0030] Los niveles de la línea de referencia de C4 y las respuestas de C4 fueron altamente variables entre los sujetos de los distintos grupos de dosificación, lo que subraya la necesidad de expresar respuestas de C4 individuales con respecto a los valores individuales del antígeno C4 en la línea de referencia (antígeno C4 normalizado). La expresión de antígeno C4 normalizada respecto a la línea de referencia facilita la comparación de las respuestas de C4 tanto dentro como entre los grupos de dosificación. Así, la media de los niveles de C4 individuales de la línea de referencia se establece de forma arbitraria en el 100% y los cambios de los niveles de C4 posteriores a la infusión se expresan como el cambio en porcentaje con respecto a la línea de referencia.

[0031] Los aumentos de C1INH funcional dieron lugar a una reducción dependiente de la dosis inicial de C4 normalizado medio (reducción de aproximadamente un 25% dentro de una hora después de 100 U/kg), que fue seguida por un aumento dependiente de la dosis de C4 normalizado medio (aproximadamente un 200% después de 100 U/kg) cuya respuesta fue altamente variable dentro de los grupos de dosificación. Se produjeron niveles máximos de C4 a alrededor de las 12 horas posteriores a la infusión y declinaron luego gradualmente hasta la línea de referencia. Se observó un efecto dependiente de la dosis inmediato del C1INH funcional sobre el C4b/c plasmático. La figura 3 muestra que la magnitud de la reducción en el C4b/c al igual que su duración parecían dependientes de la dosis de C1INH funcional.

[0032] La combinación de los perfiles de C1INH funcional y C4b/c revelaron una relación inversa entre el C1INH funcional y el C4b/c. Los resultados indicaron que la escisión de C4 comienza a ocurrir una vez el C1INH funcional cae por debajo de un nivel de aproximadamente un 70 % del normal.

[0033] Los efectos combinados del C1INH funcional sobre el C4 y el C4bc indican que el C1INH humano recombinante muestra una actividad biológica en los sujetos con HAE.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1. Uso de un inhibidor de C1 humano recombinante subglicosilado con una semivida más corta que el inhibidor de C1 derivado del plasma para la preparación de un medicamento para el tratamiento transitorio de un individuo que sufre de o es susceptible a cualquier lesión por reperfusión isquémica después de una cirugía coronaria de emergencia por un fracaso de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PCTA), o después de cualquier cirugía vascular con pinzamiento cruzado de vasos sanguíneos; derrame cerebrovascular; después de un choque hemorrágico, después o durante una circulación extracorpórea; después de/durante un baipás cardiopulmonar; después de/durante cualquier cirugía de trasplante; isquemia intestinal; pancreatitis después de la manipulación del conducto biliar o el pancreático (ERCP), donde el inhibidor de C1 se produce en un conejo transgénico, y donde el medicamento es para la administración intravenosa con una dosis de más de 100 U/kg de peso corporal del individuo.

2. Uso según la reivindicación 1, donde el medicamento es para la administración intravenosa con una dosis de más de 150 U/kg de peso corporal del individuo.

3. Uso según la reivindicación 1, donde el medicamento es para la administración intravenosa con una dosis de más de 200 U/kg de peso corporal del individuo.