ES2220704T3 - Utilizacion de interferon alfa en el tratamiento del sarcoma de ewing. - Google Patents
Utilizacion de interferon alfa en el tratamiento del sarcoma de ewing.Info
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Abstract
Utilización del interferón alfa para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del sarcoma de Ewing.
Description
Utilización de interferón \alpha en el
tratamiento del sarcoma de Ewing.
La invención se refiere a la utilización del
interferón-alfa para el tratamiento del sarcoma de
Ewing en mamíferos.
La familia de tumores de Ewing representa el
segundo tipo más común de tumores de hueso observado en niños,
después del osteosarcoma. La familia incluye el sarcoma de Ewing
(EWS o tumor óseo de Ewing), tumor extraóseo de Ewing (EOE),
neuroectodérmico primitivo (PNET o neuroepitelioma periférico) y
tumor de Askin (PNET de la pared de vías respiratorias). Estos
tumores son enfermedades raras en las que las células malignas se
encuentran en el hueso y tejidos blandos, y protocolos recientes
utilizan el mismo tratamiento para esta familia de tumores. EWS se
observa, principalmente, en adolescentes y adultos jóvenes, y los
lugares más comunes para la lesión primaria son los huesos pélvicos,
fémur, húmero y costillas. La incidencia del sarcoma de Ewing se
estima en aproximadamente un 60% de los tumores de la familia de
Ewing.
Los estudios que utilizan marcadores
inmunohistoquímicos, citogenéticos, genéticos moleculares y cultivo
de tejidos indican que estos tumores derivan todos de la misma
célula madre primordial. Estudios citogenéticos de la familia de
tumores de Ewing han identificado una alteración consistente en el
locus EWS en el cromosoma 22 banda q12 que puede implicar otros
cromosomas, incluyendo el 11 ó 21. De manera característica, el
amino terminal del gen de EWS se yuxtapone con el carboxi terminal
de otro cromosoma. En la mayoría de casos (90%), esta translocación
cromosómica dirige la fusión del extremo 5' del gen de EWS,
codificante de una proteína capaz de participar en el metabolismo
del RNA, con el extremo 3' del gen Fli-1, un
miembro de la familia de factores de transcripción Ets localizados
en el cromosoma 11 banda q24 (Delattre et al., Nature
359:162-165 (1992)). Se pueden generar varios
genes de fusión de acuerdo con los puntos de escisión (entre los
exones 7 y 11 de EWS y exones 3 a 9 de Fli-1).
La fusión más frecuente,
EWS-Fli-1 tipo I, funde el exón 7 de
EWS con el exón 6 de Fli-1 y representa un 50% de
los casos. La fusión de tipo II (25% de los casos) liga el exón 7 de
EWS con el exón 5 de Fli-1. Además de estos dos
tipos de fusión principales, se han descrito aproximadamente diez
combinaciones más.
En determinados casos de tumores de Ewing, el EWS
no se funde con Fli-1 sino a otro miembro de la
familia Ets, p.e., FEV. Otros miembros de la familia Ets que
pueden combinarse con el gen EWS son ERG (localizado en el cromosoma
21), ETV (localizado en el cromosoma 7) y E_{1}AF (localizado en
el cromosoma 17), los cuales resultan en las siguientes
translocaciones: t(21;22), t(7;22) y t(17;22)
respectivamente.
Estas alteraciones genéticas tienen una
consecuencia bioquímica constante: las células de Ewing expresan
siempre una proteína quimérica que lleva la región
N-terminal del EWS fusionado a un dominio de unión
del DNA de la familia de proteínas Ets. Esta constancia sugiere que
esta fusión ejerce un papel central en el desarrollo del tumor de
Ewing.
En el sarcoma de Ewing, se ha demostrado
experimentalmente el papel de la proteína de fusión
EWS/Fli-1. Esta proteína puede transformar
fibroblastos de ratones y estas células son capaces de generar
tumores en ratones desnudos.
De los experimentos in vitro, se demostró
que la proteína de fusión EWS/Fli-1 era capaz de
activar cierta transcripción del gen más eficientemente que
Fli-1. Este hecho sugiere que la proteína de fusión
EWS/Fli-1 ejerce su acción oncogénica a través de la
activación anormal de determinados genes celulares.
Se demostró también que la proteína
PU-1, también procedente de la familia Ets, está
implicada en el control de la expresión del gen regulado por
interferón y citoquina (Pérez et al., Mol. Cell Biol.
14:5023-5031 (1994)).
Los factores de pronóstico importantes para la
familia de tumores de Ewing incluyen el punto y volumen del tumor
primario y si la enfermedad está metastatizada. El tamaño del tumor
se piensa que es también una variable importante. Con el tratamiento
actual, los estudios sugieren que el 50-70% de
pacientes sin enfermedad metastatizada tienen una supervivencia sin
enfermedad durante más tiempo, comparado con solo el 20%-30% de
pacientes que presentan enfermedad metastatizada. De esta manera,
permanece una necesidad importante en la materia de un procedimiento
efectivo para el tratamiento de los tumores de la familia de Ewing,
en concreto el sarcoma de Ewing.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona medios efectivos para el tratamiento del sarcoma de
Ewing en un mamífero. Otras características y ventajas de la
presente invención serán indicadas en la descripción detallada de
las realizaciones preferidas que siguen, y en parte serán evidentes
a partir de la descripción o se pueden aprender poniendo en práctica
la invención. Estas ventajas de la invención serán realizadas y
conseguidas mediante las utilizaciones indicadas de manera
particular en la descripción escrita y reivindicaciones del presente
del documento.
Se ha descubierto que el
interferón-alfa (IFN-\alpha) tiene
una acción antiproliferativa en el sarcoma de Ewing. Por lo tanto,
una realización de la presente invención está dirigida a la
utilización del IFN-\alpha para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento del sarcoma de Ewing. El
medicamento es adecuado para la administración a un mamífero, para
el tratamiento del sarcoma de Ewing, y comprende
IFN-\alpha en una cantidad terapéuticamente
efectiva junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se debe entender que tanto la descripción general
precedente como la siguiente descripción detallada son solo
ejemplificativas y explicativas y están pensadas para que
proporcionen una explicación adicional de la invención según se
reivindica.
A no ser que se indique de otra manera, todos los
términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento
tienen la intención de tener el mismo significado que el comúnmente
entendido por un experto ordinario de la materia.
Las células individuales del sarcoma de Ewing y
EOE contienen un núcleo de redondo a oval con una cromatina fina
dispersa sin nucleolo. Ocasionalmente, las células más pequeñas, los
núcleos más hipercromáticos (y probablemente degenerativos) están
presentes dando un patrón de "célula
luminosa-célula oscura". El citoplasma varía en
cantidad, pero es evidente en el caso clásico y contiene glicógeno,
el cual se puede destacar con un colorante periódico de ácido Schiff
(PAS). Las células tumorales están fuertemente empaquetadas y crecen
con un patrón difuso sin evidenciar una organización
estructural.
La apariencia histológica del PNET difiere algo
del sarcoma de Ewing y del EOE. Estos tumores están compuestos
alrededor, típicamente, de células hipercromáticas ovoides con un
citoplasma mínimo. Las células tumorales se disponen, típicamente,
en nidos y trabéculas con formación variable de rosetas. Las rosetas
pueden tener un lúmen central, pero se definen frecuentemente como
enfermas, compuestas de células tumorales dispuestas alrededor de un
espacio vacío. El patrón de crecimiento lobular clásico se aprecia
mejor a una fuerza menor y difiere del crecimiento difuso típico
visto en EOE. Ocasionalmente, los grupos de células uniformes,
redondas con cromatina dispersa que se parecen a aquellas en el EOE
se ven intercaladas en otra PNET típica. Este solapamiento de
características da lugar a la idea de que estos tumores son, de
hecho, el mismo tumor con un espectro de diferenciación.
Tal y como se utiliza aquí, el término
"mamífero" indica cualquier especie de mamífero e incluye, pero
no se limita a, conejos, ratones, perros, gatos, primates y humanos,
preferiblemente humanos. Tal y como se utiliza aquí, el término
"tratamiento" se refiere a cualquier procedimiento, acción,
aplicación, terapia o similares, en donde un mamífero, incluyendo el
ser humano, es sometido a una ayuda médica con el objeto de mejorar
el estado del mamífero, directamente o indirectamente. En el
contexto del crecimiento tumoral o crecimiento de células tumorales,
"tratamiento" incluye, pero no se limita a, inhibición y
prevención.
Tal y como se utiliza aquí, el término
"inhibición" se puede calcular mediante la aparición retrasada
de los tumores primarios o secundarios, desarrollo lento de los
tumores primario y secundario, incidencia disminuida de los tumores
primario y secundario, severidad de los efectos secundarios de la
enfermedad relentizados o disminuidos, crecimiento tumoral retenido
y regresión de los tumores, entre otros. En este extremo, la
inhibición completa se refiere aquí a la prevención.
Tal y como se utiliza aquí el término
"prevención" significa ningún tumor o crecimiento de una célula
tumoral si no ninguna y no más crecimiento de un tumor o de una
célula tumoral si hubiera estado creciendo.
Tal y como se utiliza en la presente invención,
el término "tratamiento terapéutico" indica el tratamiento en
un sujeto después de contraer una enfermedad e incluye la terapia
profiláctica.
Tal y como se utiliza aquí, el término
"cantidad efectiva" significa una cantidad efectiva para llevar
a cabo la función especificada. Una "cantidad terapéuticamente
efectiva", en referencia al tratamiento de un tumor, se refiere a
una cantidad suficiente para llegar a uno o más de los siguientes
resultados: reducir el tamaño del tumor, inhibir la metastásis del
tumor, inhibir el crecimiento del tumor, prevenir el crecimiento del
tumor, aliviar el malestar debido al tumor o prolongar la vida de un
paciente afectado por el tumor.
Tal y como se utiliza aquí, el término
"interferón" significa la familia de proteínas citoquinas y
glicoproteínas altamente homólogas que son conocidas por tener
diferentes actividades biológicas, como la actividad antivírica,
antiproliferativa e inmunomoduladora, por lo menos en la especie de
animal del cual se derivan dichas sustancias.
Actualmente, los interferones se clasifican en
cinco categorías diferentes: IFN alfa (IFN de leucocito), IFN beta
(IFN de fibroblasto), IFN gamma (IFN inmune), IFN omega e IFN tau
(factor trofoblástico). Para una revisión de los detalles y
relaciones de homología de las proteínas IFN conocidas, véase, p.e.,
Viscomi, Biotherapy 10:59-86 (1997).
Tal y como se utilizan aquí, los términos
"interferón-alfa" y
"IFN-\alpha" incluyen todas las proteínas,
polipéptidos y péptidos que son IFN-\alpha
naturales o recombinantes o derivados de los mismos, y que se
caracterizan por la actividad biológica de estos
IFN-\alpha contra enfermedades malignas, no
malignas o víricas. Estos incluyen los compuestos similares a
IFN-\alpha procedentes de una variedad de fuentes
tales como los IFN-\alpha naturales (humanos y no
humanos), IFN-\alpha recombinantes y sintéticos o
semisintéticos.
El IFN-\alpha es en sí mismo
una mezcla de proteínas con una homología muy extensa codificado por
una familia de varios genes estructurales diferentes. Estos subtipos
tienen un espectro funcional idéntico pero sus actividades
específicas son diferentes. Se han identificado más de 20 subtipos
diferentes de IFN-\alpha que tienen secuencias de
aminoácidos diferentes se han identificado mediante aislamiento y
secuenciación del DNA que codifica estos péptidos, incluyendo el
IFN-\alpha2a, 2b y 2c, por ejemplo. La mayoría de
especies tienen una secuencia de un péptido señal de 23 residuos de
aminoácidos y una secuencia de aminoácidos madura de 166 residuos de
aminoácidos (Goeddel, D. V. et al., Nature,
290:20-26 (1981); Weissman, C. And Weber, H.,
Prog, Nuc. Acid Res. Mol. Biol.
33:251-300 (1986); Zoon, K. C., Interferon
9:1-12 (1987)). La secuencia de aminoácidos y la
preparación recombinante de
IFN-\alpha-2a e
IFN-\alpha-2b se describen, por
ejemplo, en la patente europea con número de publicación 0 043 980 y
en la patente europea con número de publicación 0 321 134,
respectivamente.
Tal y como se utiliza aquí, el término
"interferón-alfa recombinante" se refiere al
IFN-\alpha producido por técnicas de ADN
recombinantes, es decir, producido a partir de células transformadas
con una construcción de DNA exógeno que codifica el polipéptido
IFN-\alpha deseado.
Tal y como se utiliza aquí, el término "Unidad
Internacional" significa la unidad de potencia establecida
internacionalmente de medición del IFN según se define en la
International Conference for Unification of Formulae y que es
reconocida por los expertos en la materia.
Tal y como se utiliza aquí, el término
"vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un
diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra
el terapéutico. Esto incluye cualquiera o todos los disolventes,
medios de dispersión, disoluciones acuosas, revestimientos, agentes
antibacterianos y antifúngicos, agentes de retraso isotónicos y de
absorción, y similares. La utilización de dichos medios y agentes
para sustancias farmacéuticas activas es bien conocida en la
materia. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente
convencional es incompatible con el ingrediente activo, se contempla
la utilización del mismo en las composiciones farmacéuticas. Se dice
que una composición es "farmacológicamente aceptable" si su
administración puede ser tolerada por un paciente receptor.
Tal y como se utiliza aquí, "simultáneo o
secuencial" se entiende que el IFN-\alpha se
coadministra con otra citoquina o agente quimioterapéutico o junto
con radioterapia o cirugía o donde la administración de
IFN-\alpha va precedida o seguida de un
tratamiento sin IFN-\alpha. Cuando se da una
terapia "secuencial", la diferencia de tiempo entre la
administración de IFN-\alpha y el tratamiento sin
IFN-\alpha puede ser de minutos, horas, días,
semanas o meses dependiendo del tumor o sarcoma a ser tratado,
siendo tratado el mamífero y la efectividad del tratamiento
global.
El término "sustancialmente simultáneo"
significa "aproximadamente a la vez" siendo la única limitación
que ambas sustancias deben estar presentes juntas en el lugar del
tumor.
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto que el IFN-\alpha puede inhibir y/o
prevenir de manera significativa el crecimiento tumoral en el
sarcoma de Ewing. Por lo tanto, en un aspecto de la invención se
proporciona la utilización de IFN-\alpha para la
preparación de un medicamento destinado a ser utilizado en un
procedimiento de tratamiento del sarcoma de Ewing en un mamífero,
que comprende administrar al mamífero, que necesita dicho
tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de
IFN-\alpha.
El IFN-\alpha fue de las
primeras citoquinas en ser producidas mediante tecnología del DNA
recombinante y sus propiedades, naturaleza química y procedimientos
de preparación han sido ampliamente estudiados y documentados. En
general, el IFN-\alpha se puede preparar u obtener
a partir de una diversidad de fuentes, síntesis bioquímica y
purificación y técnicas de DNA recombinantes, tales como las que
utilizan genes sintéticos expresados en E. coli (véase la
patente US Nº 5.710.027). Véase también Pestka, "Interferon
alpha" en Human Cytokines, Blackwell Scientific Publications
1-16 (1992).
En una realización preferida, el
IFN-\alpha es un IFN-\alpha
recombinante. Por ejemplo, se puede utilizar
IFN-\alpha 1a, 2a recombinantes (comercializados
como Laroferon® o Roferon A® por Hoffman La Roche o como
Inter-A-2® por Bio Sidus) o 2b
(comercializada con el nombre de INTRON A®, Viraferon® por Schering
Plogh o como Bioferon® por Bio Sidus). Más preferiblemente, se
utiliza el IFN-\alpha2a recombinante.
Se puede utilizar, también, en la presente
invención un extracto natural de IFN-\alpha. El
IFN-\alpha humano natural se ha purificado de
varias fuentes celulares que incluyen los leucocitos aislados de
sangre total, fibroblastos neonatales, linfoblastoides y varias
líneas celulares leucémicas. El IFN-\alpha
también puede ser un extracto de mamífero como un
IFN-\alpha de rumiante o bovino. Por lo tanto, el
IFN-\alpha utilizado puede ser "homólogo" al
mamífero a ser tratado que significa que tiene el mismo origen que
la especie de mamífero a ser tratada (p.e.
IFN-\alpha humana para el tratamiento de un humano
o IFN-\alpha murino para el tratamiento de un
ratón) o puede ser "heterólogo" para el mamífero a ser tratado
que significa que el origen de la especie de
IFN-\alpha y la especie de mamífero son diferentes
(p.e. IFN-\alpha humano para el tratamiento de un
ratón o IFN-\alpha murino para el tratamiento de
un humano).
El IFN-\alpha utilizado en la
invención incluye, también, por ejemplo, secuencias conocidas y
aquellas variantes cuyos genes se caracterizan por un grado de
homología elevado con la secuencia conocida y que codifican un
IFN-\alpha biológicamente activo y compuestos que
tienen sustancialmente la misma actividad como formas conocidas del
IFN-\alpha. El IFN-\alpha
también puede contener una inserción o múltiples inserciones,
deleciones y/o adiciones a la secuencia que se encuentra de manera
natural y se pueden fragmentar a una parte que lleve el sitio activo
de IFN-\alpha.
En general, cualquier molécula de
IFN-\alpha se puede utilizar en la presente
invención y se incluye en la expresión
"IFN-\alpha" con la condición de que todas
estas moléculas tengan el efecto de prevenir o reducir el tamaño de
los tumores de la familia de Ewing in vitro, en un animal de
ensayo de laboratorio in vivo o en un mamífero a ser
tratado.
La presente invención se ejemplifica por el
ejemplo del IFN-\alpha contra los tumores del
sarcoma de Ewing en ratones. Se debe entender, sin embargo, que la
presente invención se extiende a los efectos in vivo del
IFN-\alpha en todos los mamíferos tales como los
humanos. En una realización preferida, el mamífero es un humano.
Ejemplos de mamíferos no humanos incluyen los animales de ganado
como vacas, cerdos, ovejas, caballos, cabras, animales de compañía
como gatos y perros y animales de ensayo de laboratorio como
ratones, conejos, cobayas o hámsters.
De acuerdo con la presente utilización, el
IFN-\alpha se puede administrar mediante la
utilización de cualquier ruta adecuada tal como la oral o
parenteral, es decir, cualquier ruta diferente del canal
alimenticio. En una realización preferida, la administración
parenteral significa intravenosa (dentro de o en una vena),
intramuscular (dentro del músculo), subcutánea (introducida bajo la
piel) o percutánea (efectuada a través de la piel). Es preferida una
inyección sistémica en donde el IFN-\alpha entra
en el torrente sanguíneo, pero también se puede utilizar, de manera
ventajosa, una inyección en el tumor en sí mismo.
La administración puede ser como dosis única o
dosis repetidas una o más veces después de un determinado periodo de
tiempo. Cuando se administra el IFN-\alpha
mediante inyección, la administración puede ser mediante inyecciones
continuas o mediante bolos sencillo o múltiples. Los modos de
administración y posología pueden ser determinados por los expertos
en la materia de acuerdo con el criterio considerado, de manera
general, para el tratamiento terapéutico adaptado a un paciente. Por
lo tanto, la dosificación del agente administrado variará
dependiendo de factores tales como la edad del paciente, peso,
altura, sexo, condición médica general, historial médico previo,
etc.
La cantidad efectiva de
IFN-\alpha dependerá del mamífero y de la
condición a ser tratada. En general, es deseable proporcionar al
receptor una dosificación que esté en el rango de aproximadamente 1
x 10^{6} a aproximadamente 90 x 10^{6} unidades internacionales
(UI), aunque se puede administrar una dosis más baja o más alta.
Preferiblemente, se puede administrar una dosis en el rango de
aproximadamente 1 x 10^{6} a aproximadamente 45 x 10^{6} UI. Los
practicantes expertos ajustarán el tiempo y dosificación para
ajustar los síntomas clínicos de los pacientes. Tal conocimiento se
ha acumulado durante décadas y está publicado en la literatura. La
composición del IFN-\alpha se puede administrar
solo o formulado con vehículos farmacéuticamente aceptables, en
dosis únicas o sencillas. Por lo tanto, en otra realización el
IFN-\alpha se administra como parte de una
composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen,
pero no se limitan a, diluyentes sólidos o rellenos inertes,
disoluciones acuosas estériles y varios disolventes orgánicos no
tóxicos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deberían ser
inertes. Además, el vehículo no debería reaccionar con o reducir de
otra manera la efectividad de los ingredientes activos, y más
particularmente, no debería de disminuir de manera significativa la
efectividad o estabilidad del IFN-\alpha. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen agua, etanol,
polietilenglicol, aceite mineral, petrolatum, propilenglicol,
lanolina y agentes similares.
Las formas farmacéuticas adecuadas para la
utilización inyectable incluyen disoluciones acuosas estériles
(cuando sean solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles
para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones
inyectables estériles. En todos los casos, la forma debería de ser
estéril y debería ser fluida con el fin que exista una fácil
jeringabilidad. Debería de ser también estable en las condiciones de
fabricación y almacenamiento y ser conservado contra la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos.
En otra realización, la composición de
IFN-\alpha se administra solo o en combinación con
otro agente farmacéutico, es decir, "terapia combinada". El
IFN-\alpha se puede administrar con otras
citoquinas y/o agentes quimioterapéuticos y/o un protocolo
radioterapéutico y/o con cirugía. Dichas citoquinas incluyen, pero
no se limitan a, Doxorubicina, Actimomicina, Ciclofosfamida
(VadriaC), Etoposida, Ifosfamida y Vincristina. Es particularmente
preferida la Ifosfamida.
Las cantidades de otras citoquinas serán
similares a las cantidades efectivas de
IFN-\alpha. Las cantidades efectivas de agentes
quimioterapéuticos variarán dependiendo del agente y son conocidos
en la materia. Las composiciones objeto se puede administrar ya sea
junto con las modalidades de segundo tratamiento o separadamente,
p.e. a tiempos diferentes o en jeringas o cápsulas diferentes.
La cirugía se puede utilizar en determinados
casos para intentar eliminar el cáncer y algo del tejido que lo
rodea. La cirugía también se puede utilizar para eliminar cualquier
tumor que quede después de quimioterapia o terapia de radiación. En
una realización preferida, la composición del
IFN-\alpha se administra en combinación con
terapia quirúrgica.
Otro aspecto adicional comprende la
administración sustancialmente simultánea o secuencial de una o más
citoquinas, derivadas de las mismas y/o uno o más agentes
quimioterapéuticos y/o el tratamiento simultáneo o secuencial
mediante radioterapia. De acuerdo con esto, el
IFN-\alpha se puede coadministrar con otra
citoquina o agente quimioterapéutico o junto con radioterapia o
cuando la administración de IFN-\alpha está
precedido o seguido por un tratamiento sin
IFN-\alpha. Cuando tiene lugar la terapia
"secuencial", la diferencia de tiempo entre la administración
de IFN-\alpha y el tratamiento sin
IFN-\alpha pueden ser minutos, horas, días,
semanas o meses dependiendo del sarcoma a ser tratado, del mamífero
que es tratado y de la efectividad del tratamiento en conjunto.
La presente invención se refiere, además, a la
utilización del IFN-\alpha o fragmento activo,
mutante o derivado del mismo solo o junto con una o más citoquinas
y/o agentes quimioterapéuticos en la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento de pacientes que sufren el sarcoma de
Ewing.
Un procedimiento de preparación de la composición
farmacéutica anteriormente mencionada se caracteriza por mezclar, de
acuerdo con los procedimientos conocidos, los ingredientes activos
con excipientes aceptables que son farmacéuticamente aceptables.
En todos los casos anteriores, la presente
invención también abarca la utilización de los derivados de
IFN-\alpha y los derivados de otras citoquinas y/o
agentes quimioterapéuticos. Por "derivado" se entiende forma
recombinante, química o sintética de IFN-\alpha u
otra citoquina o agente quimioterapéutico y/o cualquier alteración
como la adición, sustitución y/o supresión del componente de la
secuencia de aminoácidos de la molécula, con la condición de que el
derivado tenga la capacidad de prevenir y/o inhibir el sarcoma de
Ewing.
En todos los casos anteriores, la presente
invención también se amplía a la utilización reivindicada del
IFN-\alpha y/o sus derivados solos o en
combinación con una o más citoquinas y/o derivados y/o agentes
quimioterapéuticos y uno o más vehículos y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
Teniendo ahora descrita la invención, la misma
será más fácilmente entendida mediante referencia a los siguientes
ejemplos que se proporcionan con el fin de ilustrar, y no tienen la
intención de limitar la presente invención, a menos que se
especifique.
La Figura 1 representa el efecto del
IFN-\alpha sobre el desarrollo de un tumor de
Ewing cuando se genera por una inyección subcutánea de células
EW-7 a ratones. Los volúmenes de tumor relativos
(RTV) se miden en una manera dependiente de tiempo.
La figura 2 muestra una línea de la velocidad de
crecimiento de tumores de Ewing desarrollados en ratones desnudos
después de una inyección de IFN-\alpha. Se
representa el valor promedio de los volúmenes de tumor relativo
(RTV) de 12 ratones.
La figura 3 representa el efecto del
IFN-\alpha sobre los tumores de Ewing en ratones
desnudos. Los volúmenes tumorales se determinan dos veces por semana
para cada grupo, y se determinó la media del volumen.
La figura 4 representa el efecto del
IFN-\alpha (100 000 U/ratón/5 veces por semana,
intratumoral) e Ifosfamida (60 mg/kg (d1 a d3 : IP)) en el
desarrollo del sarcoma de Ewing en ratones desnudos. Los volúmenes
tumorales relativos (RTV) se miden de una manera dependiente del
tiempo.
Los tumores sólidos se generaron mediante
inyección subcutánea de 20 x 10^{6} células EW7 (línea celular
derivada de un tumor de omoplato) a partir de un tumor primario
antes de quimioterapia (exón 7 de EW/exón 6 de Fli) en ratones
desnudos de 6 semanas de edad.
Después de diez días, se constituyeron dos grupos
de cinco ratones cada uno, un grupo de ratones control y un grupo de
ratones receptores de IFN-\alpha
(r-hu-a2a de Hoffman LaRoche).
Se llevaron a cabo las inyecciones en el tumor en
sí mismo con 5x10^{5} unidades de IFN por ratón, tres veces de
manera semanal. Se continuó el tratamiento durante un periodo de
cinco semanas durante el cual se determinaron los volúmenes
tumorales cada tres días.
Los volúmenes tumorales relativos (RTV)
demuestran un crecimiento tumoral más lento después de la inyección
de IFN-\alpha. La figura 1 construida a partir de
los datos promedio de RTV muestra un descenso profundo de las
velocidades de crecimiento después de la inyección con
IFN-\alpha.
Estos resultados a partir de tumores establecidos
en la fase de crecimiento experimental permiten confirmar los
resultados in vitro con líneas celulares.
Se llevó a cabo un segundo experimento in
vivo en ratones desnudos de ocho semanas de edad. Se injertó en
ratones desnudos una muestra de tumor de 5 mm de diámetro a partir
de un tumor sólido desarrollado en un ratón desnudo después de
inyecciones de 20 x 10^{6} células EW7, conservadas mediante
transferencia in vivo.
Tres días después del injerto, se constituyeron
dos grupos de 12 ratones cada uno, un grupo control que recibió
inyecciones de una disolución tampón de fosfato (PBS) y un grupo que
recibió inyecciones de IFN-\alpha. Se inyectó en
los sitios tumorales 1 x 10^{6} unidades de
IFN-\alpha 5 días por semana (Lunes a Viernes)
durante 1 mes.
Las curvas de crecimiento tumoral se determinaron
después de medir los diámetros de tumor insertados en cada ratón dos
veces por semana (Figura 2).
La Figura 2 muestra las líneas obtenidas a partir
de los promedios de RTV para cada grupo de 12 ratones. Se observó
una progresión casi lineal del desarrollo del tumor en ratones
control, mientras que la proliferación del tumor fue prácticamente
nula en los injertos que recibieron IFN-\alpha.
Este resultado se confirmó mediante el cálculo de la media para cada
grupo (Figura 3).
Cabe destacar que un mes después de la
interrupción de la inyección con IFN, el 40% de los ratones que
habían recibido IFN-\alpha no desarrollaron
tumores.
La Figura 4 representa el efecto del
IFN-\alpha en tumores de Ewing establecidos. Este
experimento se llevó a cabo in vivo en ratones desnudos de 8
semanas de edad.
Se insertaron en ratones desnudos una muestra de
un tumor de 5 mm de diámetro para un tumor sólido desarrollado
después de una inyección de 20 x 106 células EW-7 y
se mantuvieron mediante transferencia in vivo. Después de 15
días, se constituyeron cuatro grupos de 8 ratones cada uno: un grupo
control, un grupo de ratones que recibieron
IFN-\alpha
(rHu-IFN-\alpha2b de Biosidus), un
tercer grupo que recibió ifosfamida y un cuarto grupo que recibió
ifosfamida más IFN-\alpha.
Al segundo grupo se le inyectó de manera
intraperitoneal ifosfamida (60 mg/kg) durante tres días
consecutivos. Al tercer grupo se le inyectó intratumoralmente el
interferón alfa (1 x 10^{5} unidades) 5 días a la semana (Lunes a
Viernes) durante tres semanas. (Interferón utilizado: alfa 2 b
Biosidus).
Al cuarto grupo se le inyectó de manera
intraperitoneal ifosfamida, siguiendo el protocolo utilizado con el
segundo grupo. Al segundo día después de la administración de
ifosfamida, se le inyectó a los ratones IFN alfa intratumoralmente y
se trataron, a continuación, de acuerdo con el protocolo aplicado al
tercer grupo.
Las curvas tumorales se determinaron después de
medir el diámetro del tumor insertado en cada ratón, dos veces por
semana.
La Figura 4 muestra las líneas obtenidas del
promedio de RTV (Volúmenes tumorales relativos) para cada grupo de 8
ratones. Se observó una progresión casi lineal del desarrollo del
tumor en ratones control. RTV demostró un crecimiento tumoral más
lento en ratones tratados con IFN-\alpha o
ifosfamida. Se observó una inhibición del crecimiento tumoral más
fuerte bajo tratamiento combinado de
ifosfamida/IFN-\alpha.
En vista de la descripción anterior junto con los
Ejemplos, aquellos expertos en la materia serán capaces de practicar
esta invención de diferentes maneras y realizaciones sin alejarse
del ámbito de la invención según se define en las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (10)
1. Utilización del interferón alfa para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento del sarcoma
de Ewing.
2. Utilización según la reivindicación 1, en
donde dicho interferón-alfa es
interferón-alfa-2a.
3. Utilización según la reivindicación 1, en
donde dicho interferón-alfa es el
interferón-alfa-2b.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho
interferón-alfa es el
interferón-alfa recombinante.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho
interferón-alfa es para ser administrado de manera
oral o parenteral.
6. Utilización según la reivindicación 5, en
donde dicha administración parenteral es mediante administración
intramuscular, intravenosa, subcutánea o percutánea.
7. Utilización según la reivindicación 5, en
donde dicho interferón-alfa es para ser administrado
por inyección sistemática o directa al tumor.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho
interferón-alfa es para ser administrado en una
cantidad efectiva de aproximadamente 1 a aproximadamente 90 millones
de unidades internacionales, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 45 millones de unidades internacionales.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho
interferón-alfa es para ser administrado de manera
simultánea o secuencial, junto con uno o más agentes utilizados en
el tratamiento del sarcoma de Ewing.
10. Utilización según la reivindicación 9, en
donde dicho interferón-alfa es para ser administrado
de manera simultánea o secuencial, junto con ifosfamida.
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