JP2001522811A - インターフェロン免疫療法 - Google Patents
インターフェロン免疫療法Info
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Abstract
(57)【要約】
切除可能な悪性腫瘍の再発を低減させるための薬剤の製造におけるα-インターフェロン組成物の使用を開示する。また、切除できない悪性腫瘍を有するヒト患者を治療するための薬剤の製造におけるα-インターフェロン組成物の使用も開示する。製品では、包装材料内のα-インターフェロン組成物と、免疫刺激用量のα-インターフェロン組成物を投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行うことが悪性腫瘍を有するヒト患者の治療に有効でありうることを示すパッケージラベルまたは差込みとが組み合わされる。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、インターフェロンの投与に関する。より詳細には、本発明は、手術
前のインターフェロンの投与および癌治療のためのインターフェロンの投与に関
する。
前のインターフェロンの投与および癌治療のためのインターフェロンの投与に関
する。
【０００２】 （発明の背景） インターフェロン(IFN)は、感染刺激またはサイトカイン刺激の後で哺乳類細 胞により産生される免疫学的に活性なタンパク質である。生物学的活性物質とし
てのIFNには、大ざっぱに言って、3つの作用モードがある。すなわち、腫瘍細胞
に対する直接的な抗増殖作用、ウイルス複製を抑制する直接的な抗ウイルス作用
、および哺乳類免疫系に及ぼす免疫調節(免疫刺激とも呼ばれる)作用である。Ka
lvakolanu, D.V., & Borden, E.C., Cancer Investigation, l4:25 (1996)。
てのIFNには、大ざっぱに言って、3つの作用モードがある。すなわち、腫瘍細胞
に対する直接的な抗増殖作用、ウイルス複製を抑制する直接的な抗ウイルス作用
、および哺乳類免疫系に及ぼす免疫調節(免疫刺激とも呼ばれる)作用である。Ka
lvakolanu, D.V., & Borden, E.C., Cancer Investigation, l4:25 (1996)。
【０００３】 インターフェロンは、一般に、それらの構造特性および機能特性に応じて、3 つの種(IFN-α、IFN-β、およびIFN-γ)および2つのタイプに分類される。I型IF
N (IFN-αおよびIFN-β)はウイルス感染後に産生され、用量依存的な抗腫瘍性、
抗ウイルス性、および免疫調節性を有する。Kopp, C.W. et al., Cancer Chemot
herapy and Biological Response Modifiers, 15:226 (1994); Agrwa1a, S.S.,
& Kirkwood, M.J., Onco1ogy, 51:129 (1994)。II型IFN (IFN-γ)は、リンホカ イン刺激後にTリンパ球によって産生される。Kalvakolanu, V.D. & Borden, C.E
., Cancer Investigation, 14:25 (1996)。II型IFNは、主に、免疫調節機能を有
し、その抗ウイルス活性または抗腫瘍活性は比較的低い。
N (IFN-αおよびIFN-β)はウイルス感染後に産生され、用量依存的な抗腫瘍性、
抗ウイルス性、および免疫調節性を有する。Kopp, C.W. et al., Cancer Chemot
herapy and Biological Response Modifiers, 15:226 (1994); Agrwa1a, S.S.,
& Kirkwood, M.J., Onco1ogy, 51:129 (1994)。II型IFN (IFN-γ)は、リンホカ イン刺激後にTリンパ球によって産生される。Kalvakolanu, V.D. & Borden, C.E
., Cancer Investigation, 14:25 (1996)。II型IFNは、主に、免疫調節機能を有
し、その抗ウイルス活性または抗腫瘍活性は比較的低い。
【０００４】 有望な癌治療薬として発表されたIFNは、C型慢性肝炎、多発性骨髄腫、多発性
硬化症、黒色腫、CMLなどのいくつかの疾患状態を治療するために使用されてき た。Kalvakolanu, V.D. & Borden, C.E., Cancer Invest., 14:25 (1996); Mugh
al, T.I. & Goodman, J.M., Ann. Onc., 6:537 (1995); Ucar, R. et al., Ann.
Allergy. Asthma & Immun., 75:377 (1995); Sapiro, R.J. et al., Am. J. Ne
phr., 15:343 (l995); Sharara, A.I. et al., Ann. Int. Med., 125:658 (1996
)。
硬化症、黒色腫、CMLなどのいくつかの疾患状態を治療するために使用されてき た。Kalvakolanu, V.D. & Borden, C.E., Cancer Invest., 14:25 (1996); Mugh
al, T.I. & Goodman, J.M., Ann. Onc., 6:537 (1995); Ucar, R. et al., Ann.
Allergy. Asthma & Immun., 75:377 (1995); Sapiro, R.J. et al., Am. J. Ne
phr., 15:343 (l995); Sharara, A.I. et al., Ann. Int. Med., 125:658 (1996
)。
【０００５】 ヒトIFN癌治療のために現在行われている標準的な医療では、抗増殖性IFNの投
与が利用される。こうした投与における最大許容用量は、1日あたり約10〜20×1
06 U/m2である。Kirkwood, J. Clin. Onco1., 14:7-17 (1996)。IFN療法では、 充実性腫瘍に対する有効性が限られている。更に、抗増殖性IFNの投与を行うと 、NKリンパ球などの多数の免疫系パラメーターが抑制される可能性がある。Malu
ish et al., J. Immun., 131:503 (1983)。
与が利用される。こうした投与における最大許容用量は、1日あたり約10〜20×1
06 U/m2である。Kirkwood, J. Clin. Onco1., 14:7-17 (1996)。IFN療法では、 充実性腫瘍に対する有効性が限られている。更に、抗増殖性IFNの投与を行うと 、NKリンパ球などの多数の免疫系パラメーターが抑制される可能性がある。Malu
ish et al., J. Immun., 131:503 (1983)。
【０００６】 また、癌治療には、腫瘍塊の外科的切除また減量手術が含まれる。手術では最
小残存疾患に対する処置が行われないため、外科的摘出を行っても、典型的には
、治癒的効果は得られない。最小残存疾患とは、手術前または外科的切除中、原
発腫瘍から分離した状態にある癌細胞を意味する。CTスキャンやX線のような現 在のイメージング技術では、これらの分離癌細胞を検出することはできない。分
離癌細胞は原発腫瘍の再発を引き起こすと考えられている。また、これらの未検
出細胞は転移性疾患の病巣であり、癌死亡率の最大の要因であるとみなされてい
る。
小残存疾患に対する処置が行われないため、外科的摘出を行っても、典型的には
、治癒的効果は得られない。最小残存疾患とは、手術前または外科的切除中、原
発腫瘍から分離した状態にある癌細胞を意味する。CTスキャンやX線のような現 在のイメージング技術では、これらの分離癌細胞を検出することはできない。分
離癌細胞は原発腫瘍の再発を引き起こすと考えられている。また、これらの未検
出細胞は転移性疾患の病巣であり、癌死亡率の最大の要因であるとみなされてい
る。
【０００７】 癌治療の成功率を増大させるために、外科的切除と組み合わせて化学的および
免疫学的化合物が使用される。有効な組合せ療法を開発することは難しい。1つ の考え方として、有効な治療法がない理由を、手術患者に見られる一過性の術後
免疫不全の現象により説明することができる。Slade et al., Surgery, 78: 363
(1975); Lee, Y.T., J. Surg. Onc., 9:425-430 (1977)。こうした術後免疫抑 制が起こると、術後の感染、腫瘍の再発、および転移に対する患者の感受性が高
くなる。従って、医学界では、依然として、有効な癌治療法の探索が続けられて
いる。
免疫学的化合物が使用される。有効な組合せ療法を開発することは難しい。1つ の考え方として、有効な治療法がない理由を、手術患者に見られる一過性の術後
免疫不全の現象により説明することができる。Slade et al., Surgery, 78: 363
(1975); Lee, Y.T., J. Surg. Onc., 9:425-430 (1977)。こうした術後免疫抑 制が起こると、術後の感染、腫瘍の再発、および転移に対する患者の感受性が高
くなる。従って、医学界では、依然として、有効な癌治療法の探索が続けられて
いる。
【０００８】 （発明の概要） 1態様において、本発明は、免疫刺激用量のα-インターフェロン組成物を患者
に投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行うことによって悪性腫瘍を有するヒト
患者を治療する方法である。また、本発明は、切除可能な悪性腫瘍を有するヒト
患者を治療するための薬剤の製造にα-インターフェロン組成物を使用すること を特徴とするものである。この使用では、α-インターフェロン組成物を含有す る薬剤を免疫刺激用量で患者に投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行うことが
できる。もう１つの実施形態では、切除可能な悪性腫瘍を有するヒト患者を治療
するためにα-インターフェロン組成物を治療用製剤中で使用するが、この使用 は、免疫刺激用量の治療用製剤を患者に投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行
うことを含むことができる。
に投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行うことによって悪性腫瘍を有するヒト
患者を治療する方法である。また、本発明は、切除可能な悪性腫瘍を有するヒト
患者を治療するための薬剤の製造にα-インターフェロン組成物を使用すること を特徴とするものである。この使用では、α-インターフェロン組成物を含有す る薬剤を免疫刺激用量で患者に投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行うことが
できる。もう１つの実施形態では、切除可能な悪性腫瘍を有するヒト患者を治療
するためにα-インターフェロン組成物を治療用製剤中で使用するが、この使用 は、免疫刺激用量の治療用製剤を患者に投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行
うことを含むことができる。
【０００９】 免疫刺激用量は、1日あたりα-インターフェロン約3,000,000 U/m2以下であっ
てよい。免疫刺激用量はまた、1日あたり約1,000,000 U/m2以下、1日あたり約50
0,000 U/m2以下、1日あたり約250,000 U/m2以下、または1日あたり約100,000 U/
m2以下に設定することもできる。また、免疫刺激用量は、1日あたりα-インター
フェロン約3,000,000 U/m2、1日あたり約1,000,000 U/m2、1日あたり約500,000
U/m2、1日あたり約250,000 U/m2、または1日あたり約100,000 U/m2であってもよ
い。1実施形態では、典型的には悪性疾患を切除する前の約5日間にわたり、この
用量で1日1回投与が行われる。
てよい。免疫刺激用量はまた、1日あたり約1,000,000 U/m2以下、1日あたり約50
0,000 U/m2以下、1日あたり約250,000 U/m2以下、または1日あたり約100,000 U/
m2以下に設定することもできる。また、免疫刺激用量は、1日あたりα-インター
フェロン約3,000,000 U/m2、1日あたり約1,000,000 U/m2、1日あたり約500,000
U/m2、1日あたり約250,000 U/m2、または1日あたり約100,000 U/m2であってもよ
い。1実施形態では、典型的には悪性疾患を切除する前の約5日間にわたり、この
用量で1日1回投与が行われる。
【００１０】 免疫刺激用量は、患者のNKリンパ球細胞傷害性が、α-インターフェロン組成 物を投与する前に患者が有していたNKリンパ球細胞傷害性レベルよりも少なくと
も約50%高くなるように選択することができる。好ましくは、免疫刺激用量で、 患者のNKリンパ球細胞傷害性は、α-インターフェロンを投与する前に患者が有 していたNKリンパ球細胞傷害性レベルよりも少なくとも約75%増大する。NKリン パ球細胞傷害性は、約15:1〜約50:1のエフェクター対標的細胞比で測定すること
ができる。他のエフェクター細胞対標的細胞比、例えば、3:1、6:1、10:1、12:1
、25:1、50:1、75:1、および100:1を用いることもできる。また、免疫刺激用量 で、Bリンパ球および／またはTリンパ球の活性化を増大させることも可能である
。このほか、免疫刺激用量で、Bリンパ球および／またはTリンパ球の機能を増大
させることも可能である。
も約50%高くなるように選択することができる。好ましくは、免疫刺激用量で、 患者のNKリンパ球細胞傷害性は、α-インターフェロンを投与する前に患者が有 していたNKリンパ球細胞傷害性レベルよりも少なくとも約75%増大する。NKリン パ球細胞傷害性は、約15:1〜約50:1のエフェクター対標的細胞比で測定すること
ができる。他のエフェクター細胞対標的細胞比、例えば、3:1、6:1、10:1、12:1
、25:1、50:1、75:1、および100:1を用いることもできる。また、免疫刺激用量 で、Bリンパ球および／またはTリンパ球の活性化を増大させることも可能である
。このほか、免疫刺激用量で、Bリンパ球および／またはTリンパ球の機能を増大
させることも可能である。
【００１１】 本発明の方法は、充実性腫瘍、例えば、限定されるものではないが、乳癌、肺
癌、膵臓癌、脳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、黒色腫、および他の充
実性腫瘍の治療に有用である。本発明の方法は、黒色腫および腎臓癌の腫瘍を治
療するのに特に有用である。もう１つの実施形態では、充実性腫瘍は早期充実性
腫瘍である。
癌、膵臓癌、脳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、黒色腫、および他の充
実性腫瘍の治療に有用である。本発明の方法は、黒色腫および腎臓癌の腫瘍を治
療するのに特に有用である。もう１つの実施形態では、充実性腫瘍は早期充実性
腫瘍である。
【００１２】 もう１つの態様において、本発明は、手術前に免疫刺激用量のα-インターフ ェロン組成物をヒトに投与することによって術後感染を予防する方法である。１
実施形態では、術後感染を予防するための薬剤の製造にα-インターフェロン組 成物を使用するが、この使用は、手術前に、α-インターフェロン組成物を含有 する薬剤を免疫刺激用量でヒトに投与することを含むことができる。もう１つの
実施形態では、術後感染を予防するためにα-インターフェロン組成物を治療用 製剤中で使用するが、この使用は、手術前に、免疫刺激用量のα-インターフェ ロン組成物をヒトに投与することを含むことができる。
実施形態では、術後感染を予防するための薬剤の製造にα-インターフェロン組 成物を使用するが、この使用は、手術前に、α-インターフェロン組成物を含有 する薬剤を免疫刺激用量でヒトに投与することを含むことができる。もう１つの
実施形態では、術後感染を予防するためにα-インターフェロン組成物を治療用 製剤中で使用するが、この使用は、手術前に、免疫刺激用量のα-インターフェ ロン組成物をヒトに投与することを含むことができる。
【００１３】 もう１つの態様において、本発明は、包装材料と、該包装材料内に収容された
α-インターフェロン組成物とを含んでなる製品である。包装材料には、免疫刺 激用量のα-インターフェロン組成物を投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行 うことが悪性腫瘍を有するヒト患者の治療に有効でありうることを示すラベルま
たはパッケージ差込みが含まれる。
α-インターフェロン組成物とを含んでなる製品である。包装材料には、免疫刺 激用量のα-インターフェロン組成物を投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行 うことが悪性腫瘍を有するヒト患者の治療に有効でありうることを示すラベルま
たはパッケージ差込みが含まれる。
【００１４】 もう１つの態様において、本発明は、包装材料と、該包装材料内に収容された
α-インターフェロン組成物とを含んでなる製品を特徴とする。包装材料は、悪 性腫瘍を低減させるのに有効な非外科的医学療法による患者の治療と組み合わせ
て免疫刺激用量のα-インターフェロン組成物を投与することが悪性腫瘍を有す るヒト患者の治療に有効でありうることを示すラベルまたはパッケージ差込みを
含むことができる。
α-インターフェロン組成物とを含んでなる製品を特徴とする。包装材料は、悪 性腫瘍を低減させるのに有効な非外科的医学療法による患者の治療と組み合わせ
て免疫刺激用量のα-インターフェロン組成物を投与することが悪性腫瘍を有す るヒト患者の治療に有効でありうることを示すラベルまたはパッケージ差込みを
含むことができる。
【００１５】 もう１つの態様において、本発明は、免疫刺激用量のα-インターフェロン組 成物を患者に投与しかつ腫瘍の低減に有効な非外科的医学療法による患者の治療
を行うことによって、切除できない悪性腫瘍を有するヒト患者を治療する方法を
特徴とする。１実施形態では、切除できない悪性腫瘍を有するヒト患者を治療す
るための薬剤の製造にα-インターフェロン組成物を使用するが、この使用は、 α-インターフェロン組成物を含有する薬剤を免疫刺激用量で患者に投与しかつ 腫瘍の低減に有効な非外科的医学療法による患者の治療を行うことを含むことが
できる。もう１つの実施形態では、切除できない悪性腫瘍を有するヒト患者を治
療するためにα-インターフェロン組成物を治療用製剤中で使用するが、この使 用は、免疫刺激用量のα-インターフェロン組成物を患者に投与しかつ腫瘍の低 減に有効な非外科的医学療法による患者の治療を行うことを含むことができる。
もう１つの実施形態では、医学療法に放射線療法が含まれる。
を行うことによって、切除できない悪性腫瘍を有するヒト患者を治療する方法を
特徴とする。１実施形態では、切除できない悪性腫瘍を有するヒト患者を治療す
るための薬剤の製造にα-インターフェロン組成物を使用するが、この使用は、 α-インターフェロン組成物を含有する薬剤を免疫刺激用量で患者に投与しかつ 腫瘍の低減に有効な非外科的医学療法による患者の治療を行うことを含むことが
できる。もう１つの実施形態では、切除できない悪性腫瘍を有するヒト患者を治
療するためにα-インターフェロン組成物を治療用製剤中で使用するが、この使 用は、免疫刺激用量のα-インターフェロン組成物を患者に投与しかつ腫瘍の低 減に有効な非外科的医学療法による患者の治療を行うことを含むことができる。
もう１つの実施形態では、医学療法に放射線療法が含まれる。
【００１６】 免疫刺激用量は、1日あたりα-インターフェロン約3,000,000 U/m2以下であっ
てよい。免疫刺激用量はまた、1日あたり約1,000,000 U/m2以下、1日あたり約50
0,000 U/m2以下、1日あたり約250,000 U/m2以下、または1日あたり約100,000 U/
m2以下に設定することもできる。また、免疫刺激用量は、1日あたりα-インター
フェロン約3,000,000 U/m2、1日あたり約1,000,000 U/m2、1日あたり約500,000
U/m2、1日あたり約250,000 U/m2、または1日あたり約100,000 U/m2であってもよ
い。1実施形態では、典型的には悪性疾患を切除する前の約5日間にわたり、この
用量で1日1回投与が行われる。
てよい。免疫刺激用量はまた、1日あたり約1,000,000 U/m2以下、1日あたり約50
0,000 U/m2以下、1日あたり約250,000 U/m2以下、または1日あたり約100,000 U/
m2以下に設定することもできる。また、免疫刺激用量は、1日あたりα-インター
フェロン約3,000,000 U/m2、1日あたり約1,000,000 U/m2、1日あたり約500,000
U/m2、1日あたり約250,000 U/m2、または1日あたり約100,000 U/m2であってもよ
い。1実施形態では、典型的には悪性疾患を切除する前の約5日間にわたり、この
用量で1日1回投与が行われる。
【００１７】 免疫刺激用量は、患者のNKリンパ球細胞傷害性が、α-インターフェロン組成 物を投与する前に患者が有していたNKリンパ球細胞傷害性レベルよりも少なくと
も約50%高くなるように選択することができる。好ましくは、免疫刺激用量で、 患者のNKリンパ球細胞傷害性は、α-インターフェロンを投与する前に患者が有 していたNKリンパ球細胞傷害性レベルよりも少なくとも約75%増大する。NKリン パ球細胞傷害性は、約15:1〜約50:1のエフェクター対標的細胞比で測定すること
ができる。他のエフェクター細胞対標的細胞比、例えば、3:1、6:1、10:1、12:1
、25:1、50:1、75:1、および100:1を用いることもできる。また、免疫刺激用量 で、Bリンパ球および／またはTリンパ球の活性化を増大させることも可能である
。このほか、免疫刺激用量で、Bリンパ球および／またはTリンパ球の機能を増大
させることも可能である。
も約50%高くなるように選択することができる。好ましくは、免疫刺激用量で、 患者のNKリンパ球細胞傷害性は、α-インターフェロンを投与する前に患者が有 していたNKリンパ球細胞傷害性レベルよりも少なくとも約75%増大する。NKリン パ球細胞傷害性は、約15:1〜約50:1のエフェクター対標的細胞比で測定すること
ができる。他のエフェクター細胞対標的細胞比、例えば、3:1、6:1、10:1、12:1
、25:1、50:1、75:1、および100:1を用いることもできる。また、免疫刺激用量 で、Bリンパ球および／またはTリンパ球の活性化を増大させることも可能である
。このほか、免疫刺激用量で、Bリンパ球および／またはTリンパ球の機能を増大
させることも可能である。
【００１８】 本発明の方法は、充実性腫瘍、例えば、限定されるものではないが、乳癌、肺
癌、膵臓癌、脳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、黒色腫、および他の充
実性腫瘍の治療に有用である。本発明の方法は、黒色腫および腎臓癌の腫瘍を治
療するのに特に有用である。もう１つの実施形態では、充実性腫瘍は早期充実性
腫瘍である。
癌、膵臓癌、脳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、黒色腫、および他の充
実性腫瘍の治療に有用である。本発明の方法は、黒色腫および腎臓癌の腫瘍を治
療するのに特に有用である。もう１つの実施形態では、充実性腫瘍は早期充実性
腫瘍である。
【００１９】 本発明の利点としては、最小残存疾患の進行が停止または抑制されること、具
体的には、外科的切除または他の医学治療が行われた後、原発腫瘍の再増殖およ
び転移性疾患の両方が予防されることが挙げられる。
体的には、外科的切除または他の医学治療が行われた後、原発腫瘍の再増殖およ
び転移性疾患の両方が予防されることが挙げられる。
【００２０】 特に記載のない限り、本明細書中で使用されている技術的および科学的な用語
および略語はいずれも、本発明の関連する当業者によって一般に理解されている
ものと同じ意味を有する。好適な方法および材料を以下に記載するが、本明細書
中に記載のものと類似したまたは等価な方法および材料を本発明の実施または試
験に使用することができる。刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献
はいずれも、それらの全内容が参照により本明細書に組み入れられるものとする
。争議が生じた場合には、定義を含む本明細書が支配することになるであろう。
本発明の他の特徴および利点は、好ましい実施形態に関する以下の説明および特
許請求の範囲から明らかになるであろう。
および略語はいずれも、本発明の関連する当業者によって一般に理解されている
ものと同じ意味を有する。好適な方法および材料を以下に記載するが、本明細書
中に記載のものと類似したまたは等価な方法および材料を本発明の実施または試
験に使用することができる。刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献
はいずれも、それらの全内容が参照により本明細書に組み入れられるものとする
。争議が生じた場合には、定義を含む本明細書が支配することになるであろう。
本発明の他の特徴および利点は、好ましい実施形態に関する以下の説明および特
許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００２１】 （詳細な説明） 本発明には、原発腫瘍の再発の危険を低減させるために、および転移の発生を
防止するために、切除可能な悪性腫瘍を外科的に切除する前にIFN-αを患者に投
与することが含まれる。また、本発明には、術後感染を予防するために手術前に
IFN-αを患者に投与すること、および充実性悪性腫瘍の縮小、軽減、または除去
を行うための他の処置が施されている患者にIFN-αを投与することが含まれる。
防止するために、切除可能な悪性腫瘍を外科的に切除する前にIFN-αを患者に投
与することが含まれる。また、本発明には、術後感染を予防するために手術前に
IFN-αを患者に投与すること、および充実性悪性腫瘍の縮小、軽減、または除去
を行うための他の処置が施されている患者にIFN-αを投与することが含まれる。
【００２２】 インターフェロンは、ナチュラルキラー(NK)リンパ球などのいくつかの細胞タ
イプを刺激することができる。NKリンパ球は、感染および新生物性疾患に対する
哺乳類免疫系の防御作用の主要な因子であり、抗腫瘍性、抗ウイルス性、および
抗菌性を有する。マウスIFN-αおよびIFN-βを投与すると、NKリンパ球の細胞傷
害活性が増大する。Markovic, S.N. & Murasko, D.M., Cancer Research, 51:11
24 (1991)。しかしながら、マウスNKリンパ球の活性を自ら刺激するだけでは、 既存の腫瘍を除去するには不十分である。Markovic, S.N. & Murasko, D.M., In
t. J. Cancer, 45:788 (1990)。麻酔されたマウス中のNKリンパ球は、一時的にI
FN-αおよびIFN-βに応答しなくなる。Markovic, S.N. and Murasko, D.M., Cli
n. Immun. & Immumopath., 60:181-189 (1991), Markovic, S.N. & Murasko, D.
M., Clin. Immun. & Immumopath., 56:202-209 (l990), Markovic, S.N. and Mu
rasko, D.M., Cellular Immun., 151:474-480 (l993)。
イプを刺激することができる。NKリンパ球は、感染および新生物性疾患に対する
哺乳類免疫系の防御作用の主要な因子であり、抗腫瘍性、抗ウイルス性、および
抗菌性を有する。マウスIFN-αおよびIFN-βを投与すると、NKリンパ球の細胞傷
害活性が増大する。Markovic, S.N. & Murasko, D.M., Cancer Research, 51:11
24 (1991)。しかしながら、マウスNKリンパ球の活性を自ら刺激するだけでは、 既存の腫瘍を除去するには不十分である。Markovic, S.N. & Murasko, D.M., In
t. J. Cancer, 45:788 (1990)。麻酔されたマウス中のNKリンパ球は、一時的にI
FN-αおよびIFN-βに応答しなくなる。Markovic, S.N. and Murasko, D.M., Cli
n. Immun. & Immumopath., 60:181-189 (1991), Markovic, S.N. & Murasko, D.
M., Clin. Immun. & Immumopath., 56:202-209 (l990), Markovic, S.N. and Mu
rasko, D.M., Cellular Immun., 151:474-480 (l993)。
【００２３】 B16F10L腫瘍細胞の移植されたマウスにおいて原発腫瘍の外科的減量手術をIFN
-αとIFN-βの混合物(IFN-α/β)のネオアジュバント投与と組み合わせることに
より、肺転移により死亡する運命にあった試験マウスのうちの60%を超えるマウ スにおいて完全な寛解/治癒に成功した。Markovic, S.N. & Murasko, D.M., Int
. J. Cancer, 45:788 (1990)。ネオアジュバントIFN-α/β療法で観測された抗 腫瘍作用は、手術後に刺激の継続されたNKリンパ球によってマウス中で媒介され
た。Markovic, S.N. & Murasko, D.M., Cancer Research, 51:1124 (1991)。一 方、手術後のIFN-α/β投与では、効果が得られなかった。
-αとIFN-βの混合物(IFN-α/β)のネオアジュバント投与と組み合わせることに
より、肺転移により死亡する運命にあった試験マウスのうちの60%を超えるマウ スにおいて完全な寛解/治癒に成功した。Markovic, S.N. & Murasko, D.M., Int
. J. Cancer, 45:788 (1990)。ネオアジュバントIFN-α/β療法で観測された抗 腫瘍作用は、手術後に刺激の継続されたNKリンパ球によってマウス中で媒介され
た。Markovic, S.N. & Murasko, D.M., Cancer Research, 51:1124 (1991)。一 方、手術後のIFN-α/β投与では、効果が得られなかった。
【００２４】 ヒトにおけるIFN-α免疫刺激用量を確定するために、手術前のIFN-α療法と外
科的な腫瘍切除とを併用して切除可能な悪性腫瘍の治療を行うことが可能である
。本明細書中で使用する場合、免疫刺激用量(ISD)とは、ヒトにおいてNKリンパ 球細胞傷害性レベルを増大させるIFN-α用量である。
科的な腫瘍切除とを併用して切除可能な悪性腫瘍の治療を行うことが可能である
。本明細書中で使用する場合、免疫刺激用量(ISD)とは、ヒトにおいてNKリンパ 球細胞傷害性レベルを増大させるIFN-α用量である。
【００２５】 切除可能な悪性腫瘍には、任意の充実性腫瘍が含まれる。本明細書中で使用す
る場合、充実性腫瘍とは、塊として増殖する任意の悪性腫瘍を意味する。好まし
くは、切除可能な悪性腫瘍は、早期充実性腫瘍である。早期充実性腫瘍とは、外
科的切除を行った後でCTスキャンまたは胸部Ｘ線などの現用の造影技術を用いて
測定したときに患者中の検出可能な腫瘍組織が完全に除去されている場合の充実
性腫瘍である。切除可能な充実性腫瘍の具体例としては、乳癌、肺癌、膵臓癌、
脳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、黒色腫、および他の充実性腫瘍悪性
疾患が挙げられる。各腫瘍タイプは増殖の様々な段階で外科的切除を施すことが
可能であるが、これらの段階については周知である。
る場合、充実性腫瘍とは、塊として増殖する任意の悪性腫瘍を意味する。好まし
くは、切除可能な悪性腫瘍は、早期充実性腫瘍である。早期充実性腫瘍とは、外
科的切除を行った後でCTスキャンまたは胸部Ｘ線などの現用の造影技術を用いて
測定したときに患者中の検出可能な腫瘍組織が完全に除去されている場合の充実
性腫瘍である。切除可能な充実性腫瘍の具体例としては、乳癌、肺癌、膵臓癌、
脳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、黒色腫、および他の充実性腫瘍悪性
疾患が挙げられる。各腫瘍タイプは増殖の様々な段階で外科的切除を施すことが
可能であるが、これらの段階については周知である。
【００２６】 特定の状況下では、限局性悪性腫瘍は外科的に切除できないこともある。例え
ば、腫瘍が手術に適さない身体の位置に存在する場合または適切な増殖段階にな
い場合が考えられる。外科的切除に適さない充実性腫瘍は、免疫刺激用量のIFN-
αを利用した治療法と他の腫瘍治療法とを組み合わせることによって治療できる
。例えば、免疫刺激用量のIFN-αは、放射線療法と併用することができる。放射
線療法により、充実性腫瘍塊が縮小、軽減、または除去されることもある。好ま
しくは、充実性腫瘍は早期充実性腫瘍である。
ば、腫瘍が手術に適さない身体の位置に存在する場合または適切な増殖段階にな
い場合が考えられる。外科的切除に適さない充実性腫瘍は、免疫刺激用量のIFN-
αを利用した治療法と他の腫瘍治療法とを組み合わせることによって治療できる
。例えば、免疫刺激用量のIFN-αは、放射線療法と併用することができる。放射
線療法により、充実性腫瘍塊が縮小、軽減、または除去されることもある。好ま
しくは、充実性腫瘍は早期充実性腫瘍である。
【００２７】 腫瘍塊の外科的切除または減量手術を行う前に、IFN-α組成物をヒトに投与す
ることができる。手術前の投与のタイミングおよびIFN-αのISD用量は、患者の 免疫系の刺激および手術後のこの刺激の持続が有効となるようにデザインするこ
とができる。このような治療を行うことにより、切除可能な悪性腫瘍を治療する
ための、短時間の、効果的な、低毒性の、安全な、外来患者扱い可能な、しかも
費用効率のよい方法が提供可能である。
ることができる。手術前の投与のタイミングおよびIFN-αのISD用量は、患者の 免疫系の刺激および手術後のこの刺激の持続が有効となるようにデザインするこ
とができる。このような治療を行うことにより、切除可能な悪性腫瘍を治療する
ための、短時間の、効果的な、低毒性の、安全な、外来患者扱い可能な、しかも
費用効率のよい方法が提供可能である。
【００２８】 腫瘍の切除または減量手術を行うための外科的手法は周知であり、こうした手
法には、腫瘍の除去に有用な任意の許容された外科的手法が含まれる。
法には、腫瘍の除去に有用な任意の許容された外科的手法が含まれる。
【００２９】 IFN-α組成物は任意の供給源に由来する1種以上の異なるIFN-αであってよく 、天然および／または組換えのIFN-αが含まれてよい。IFN-α組成物としては、
例えば、単一の単離されたIFN-α、またはIFN-αの混合物を形成すべく組み合わ
された1種以上のIFN-αが挙げられる。天然のIFN-α組成物とは、天然の状態でI
FN-αを産生する動物、組織、または細胞から単離されたIFN-αである。組換えI
FN-α組成物とは、組換えDNA技術を用いて産生されたIFN-αである。
例えば、単一の単離されたIFN-α、またはIFN-αの混合物を形成すべく組み合わ
された1種以上のIFN-αが挙げられる。天然のIFN-α組成物とは、天然の状態でI
FN-αを産生する動物、組織、または細胞から単離されたIFN-αである。組換えI
FN-α組成物とは、組換えDNA技術を用いて産生されたIFN-αである。
【００３０】 本発明に係る天然のIFN-α組成物の具体例としては、商品名ALFERON-N (TM)と
して市販されている天然のIFN-α組成物が挙げられる。これは16KD〜27KD(約166
個のアミノ酸)の分子量範囲を有するIFN-αの混合物である。ALFERON-N (TM)は 、IFN-αを産生すべくSendaiウイルスを用いて誘発されたヒト末梢血リンパ球の
プールされたユニットから製造される。ALFERON-N (TM)は、Interferon Science
s, Inc., 783 Jersey Ave., New Brunswick, NJ 08901から入手可能である。ALF
ERON-N (TM)は、pH7.4に保持されたリン酸緩衝塩類溶液(8.0mg/ml塩化ナトリウ ム、1.74mg/ml二塩基性燐酸ナトリウム、0.2mg/ml一塩基性燐酸カリウム、およ び0.2mg/ml塩化カリウム)中に3.3 mg/mlフェノールおよび1mg/mlヒトアルブミン
と共に5×106 U/ml IFN-αを含んでなる注入可能な溶液として供給される。ALFE
RON-N (TM)は、2〜8℃で保存する必要があり、凍結も振盪も許されない。
して市販されている天然のIFN-α組成物が挙げられる。これは16KD〜27KD(約166
個のアミノ酸)の分子量範囲を有するIFN-αの混合物である。ALFERON-N (TM)は 、IFN-αを産生すべくSendaiウイルスを用いて誘発されたヒト末梢血リンパ球の
プールされたユニットから製造される。ALFERON-N (TM)は、Interferon Science
s, Inc., 783 Jersey Ave., New Brunswick, NJ 08901から入手可能である。ALF
ERON-N (TM)は、pH7.4に保持されたリン酸緩衝塩類溶液(8.0mg/ml塩化ナトリウ ム、1.74mg/ml二塩基性燐酸ナトリウム、0.2mg/ml一塩基性燐酸カリウム、およ び0.2mg/ml塩化カリウム)中に3.3 mg/mlフェノールおよび1mg/mlヒトアルブミン
と共に5×106 U/ml IFN-αを含んでなる注入可能な溶液として供給される。ALFE
RON-N (TM)は、2〜8℃で保存する必要があり、凍結も振盪も許されない。
【００３１】 組換えIFN-αの具体例としては、Schering-Plough Corporationから入手可能 な商品名INTRON-A (TM)として市販されているIFN-αおよびHoffman-La Roche Co
rporationから入手可能な商品名ROFERON-A (TM)として市販されているIFN-αが 挙げられる。
rporationから入手可能な商品名ROFERON-A (TM)として市販されているIFN-αが 挙げられる。
【００３２】 有用なIFN-α用量レベルとしては、免疫刺激を起こす用量が挙げられる。IFN-
α用量がISDであるかを調べるために、Whiteside et al., J. Clin. Lab. Anal.
, 4:102-114 (1990)の方法に従ってNKリンパ球細胞傷害性レベルを測定すること
ができる。Whiteside法に従って測定されるNKリンパ球細胞傷害性レベルの増加 は、約3:1〜約100:1のエフェクター細胞対標的細胞比(E:T)で確認することがで きる。典型的には、NKリンパ球細胞傷害性レベルの増加は、約15:1〜約50:1のE:
T比で確認される。他の有用なE:T比としては、3:1、6:1、10:1、12:1、15:1、25
:1、50:1、および100:1が挙げられる。好ましくは、ISDを用いることにより、NK
リンパ球細胞傷害性レベルは、処置前のNKリンパ球細胞傷害性レベル、すなわち
、ベースラインのNKリンパ球細胞傷害性レベルと比較して、少なくとも約50%増 大する。もう１つの好ましい実施形態では、ISDを用いることにより、NKリンパ 球細胞傷害性は、処置前のNKリンパ球細胞傷害性レベルと比較して、少なくとも
約75%増大する。
α用量がISDであるかを調べるために、Whiteside et al., J. Clin. Lab. Anal.
, 4:102-114 (1990)の方法に従ってNKリンパ球細胞傷害性レベルを測定すること
ができる。Whiteside法に従って測定されるNKリンパ球細胞傷害性レベルの増加 は、約3:1〜約100:1のエフェクター細胞対標的細胞比(E:T)で確認することがで きる。典型的には、NKリンパ球細胞傷害性レベルの増加は、約15:1〜約50:1のE:
T比で確認される。他の有用なE:T比としては、3:1、6:1、10:1、12:1、15:1、25
:1、50:1、および100:1が挙げられる。好ましくは、ISDを用いることにより、NK
リンパ球細胞傷害性レベルは、処置前のNKリンパ球細胞傷害性レベル、すなわち
、ベースラインのNKリンパ球細胞傷害性レベルと比較して、少なくとも約50%増 大する。もう１つの好ましい実施形態では、ISDを用いることにより、NKリンパ 球細胞傷害性は、処置前のNKリンパ球細胞傷害性レベルと比較して、少なくとも
約75%増大する。
【００３３】 有用なIFN-α用量は、約500 U/m2以下〜約4,000,000 U/m2の範囲である。好ま
しいIFN-α用量としては、約3,000,000 U/m2以下、約1,000,000 U/m2以下、約50
0,000 U/m2以下、約250,000 U/m2以下、および約100,000 U/m2以下のIFN-α用量
が挙げられる。典型的には、IFN-α組成物は、筋肉内または皮下注射により投与
される。しかしながら、任意の許容されたIFN-α送達法が、本発明の範囲内に含
まれる。
しいIFN-α用量としては、約3,000,000 U/m2以下、約1,000,000 U/m2以下、約50
0,000 U/m2以下、約250,000 U/m2以下、および約100,000 U/m2以下のIFN-α用量
が挙げられる。典型的には、IFN-α組成物は、筋肉内または皮下注射により投与
される。しかしながら、任意の許容されたIFN-α送達法が、本発明の範囲内に含
まれる。
【００３４】 有用な手術前投与スケジュールは、悪性腫瘍の外科的切除を行う前の少なくと
も5日間にわたりIFN-αを投与することを含む。好ましくは、投与スケジュール は、手術直前の連続した5日間にわたりIFN-αを投与し、第6日目に手術を行うこ
とを含む。より好ましくは、投与スケジュールは、手術直前の連続した5日間に わたりIFN-αを1日1回投与し、第6日目に手術を行うことを含む。しかしながら 、適切な免疫刺激を生じる他の投与スケジュールもまた本発明の範囲内にあるこ
とが理解されるべきである。
も5日間にわたりIFN-αを投与することを含む。好ましくは、投与スケジュール は、手術直前の連続した5日間にわたりIFN-αを投与し、第6日目に手術を行うこ
とを含む。より好ましくは、投与スケジュールは、手術直前の連続した5日間に わたりIFN-αを1日1回投与し、第6日目に手術を行うことを含む。しかしながら 、適切な免疫刺激を生じる他の投与スケジュールもまた本発明の範囲内にあるこ
とが理解されるべきである。
【００３５】 血液学的分析は、IFN-αの投与前および投与後に行うことができる。IFN-αの
投与前に測定される診断パラメーターは、所定のパラメーターのベースラインレ
ベルとみなすことができる。血液学的分析としては、3つのタイプの診断試験： すなわち、免疫表現型試験、血球算定試験、およびNKリンパ球細胞傷害性試験が
挙げられる。血液学的分析を行うために、EDTA処理VACUTAINER (TM)チューブ中 に25ccの血液を患者から採取することができる。血液サンプルは、使用するまで
室温で保存することができるが、典型的には、採取後2時間以内である。血液サ ンプルは、3つのサンプル：すなわち、免疫表現型試験用サンプル、血球算定用 サンプル、およびNKリンパ球細胞傷害性アッセイを行うためのサンプルに分ける
ことができる。
投与前に測定される診断パラメーターは、所定のパラメーターのベースラインレ
ベルとみなすことができる。血液学的分析としては、3つのタイプの診断試験： すなわち、免疫表現型試験、血球算定試験、およびNKリンパ球細胞傷害性試験が
挙げられる。血液学的分析を行うために、EDTA処理VACUTAINER (TM)チューブ中 に25ccの血液を患者から採取することができる。血液サンプルは、使用するまで
室温で保存することができるが、典型的には、採取後2時間以内である。血液サ ンプルは、3つのサンプル：すなわち、免疫表現型試験用サンプル、血球算定用 サンプル、およびNKリンパ球細胞傷害性アッセイを行うためのサンプルに分ける
ことができる。
【００３６】 免疫表現型試験としては、NKリンパ球の数、NKリンパ球の機能、Tリンパ球の 数、Tリンパ球の活性、Bリンパ球の数、およびBリンパ球の活性化の変化を検出 することが挙げられる。免疫系パラメーターの変化は、例えば、上記のリンパ球
に特異的な抗原を認識する抗体を1997 Beckton-Dickson Manual of Immunofluor
escenceのパッケージ差込み中に記載の手順に従って使用することにより、確定 することができる。測定されるリンパ球表現型マーカーとしては、CD3、CD4、CD
8、CD22、およびCD16/56の絶対数、ならびにCD25、CD22、HLA-DR、CD65、および
他の特異的活性化マーカーの活性化状態が挙げられる。
に特異的な抗原を認識する抗体を1997 Beckton-Dickson Manual of Immunofluor
escenceのパッケージ差込み中に記載の手順に従って使用することにより、確定 することができる。測定されるリンパ球表現型マーカーとしては、CD3、CD4、CD
8、CD22、およびCD16/56の絶対数、ならびにCD25、CD22、HLA-DR、CD65、および
他の特異的活性化マーカーの活性化状態が挙げられる。
【００３７】 血球算定としては、全血球算定(CBC)および血球分類計数(Diff)が挙げられる が、これらは、従来型の臨床実験室手順およびガイドラインに従って実施可能で
ある。
ある。
【００３８】 NKリンパ球細胞傷害性は、確立されたプロトコルに従って、Cr51標識K562標的
細胞に対してin vitroで評価することができる。Whiteside et al., J. Clin. L
ab. Anal., 4:102-114 (1990)。簡潔に述べると、静脈穿刺によって得られた末 梢血単核細胞を、グラジエント遠心により精製することができる。単核細胞を3 つの異なる濃度に希釈し、96ウェル丸底マイクロタイタープレート中の放射性標
識K562細胞に添加することができる。37℃および5% CO2の条件で4時間インキュ ベートした後、上清を回収し、γ線カウンター中で放射能レベルを測定すること
ができる(2分間計数/サンプル)。得られたカウント/分(CPM)値に基づいて、細胞
傷害性パーセントおよび溶解単位(LI)の計算を従来式に従って行うことができる
。NKリンパ球細胞傷害性の変化は、IFN-αの投与前および投与後におけるNKリン
パ球細胞傷害性レベルを比較することにより決定することができる。
細胞に対してin vitroで評価することができる。Whiteside et al., J. Clin. L
ab. Anal., 4:102-114 (1990)。簡潔に述べると、静脈穿刺によって得られた末 梢血単核細胞を、グラジエント遠心により精製することができる。単核細胞を3 つの異なる濃度に希釈し、96ウェル丸底マイクロタイタープレート中の放射性標
識K562細胞に添加することができる。37℃および5% CO2の条件で4時間インキュ ベートした後、上清を回収し、γ線カウンター中で放射能レベルを測定すること
ができる(2分間計数/サンプル)。得られたカウント/分(CPM)値に基づいて、細胞
傷害性パーセントおよび溶解単位(LI)の計算を従来式に従って行うことができる
。NKリンパ球細胞傷害性の変化は、IFN-αの投与前および投与後におけるNKリン
パ球細胞傷害性レベルを比較することにより決定することができる。
【００３９】 また、典型的には、次の化学的パラメーター：絶対好中球数(ANC)、アルカリ 性ホスファターゼ、アスパラギン酸トランスフェラーゼ(AST)、クレアチニン、 直接型ビリルビン、および全ビリルビンを含む従来型の臨床診断評価を患者に対
して行う。これらの診断はIFN-αによる影響を受けるため、IFN-α療法の毒性を
反映させることができる。これらの試験で検出される毒性の具体例としては、肝
臓毒性、腎臓毒性、および骨髄毒性が挙げられる。
して行う。これらの診断はIFN-αによる影響を受けるため、IFN-α療法の毒性を
反映させることができる。これらの試験で検出される毒性の具体例としては、肝
臓毒性、腎臓毒性、および骨髄毒性が挙げられる。
【００４０】 ときどき、IFN-αは患者に有害な副作用を引き起こすことがある。これらの副
作用には、典型的には、インフルエンザに類似した症状が含まれる。これらの症
状の例は、Interferon Sciences, Inc.から入手可能なALFERON-N (TM)注射剤の パッケージ差込みおよび添付の資料中に見出すことができる。有害な副作用をモ
ニターするために、患者は毒性評価を行うことができる。毒性評価により、副作
用の症状の測定およびボランティアによって体験された任意の用量制限毒性(DLT
)の検出を行うことができる。副作用の症状は、NCI/CTCの等級尺度に従って評価
することができる。評価の対象となる症状としては、疲労、筋肉痛、食欲不振、
下痢、白血球減少、血小板減少、嘔吐、発熱、悪寒、および腹痛が挙げられる。
DLTとしては、血液学的DLT、腎性DLT、または非血液学的DLTが挙げられる。血液
学的DLTは、等級3の毒性が5日間以上継続した場合として定義付けられる。腎性D
LTは、血清クレアチンレベルがベースラインの2倍以上の場合として定義付けら れる。非血液学的DLTは、Mayo/NCI Common Toxicity Criteriaに基づく毒性が等
級3以上の場合である。
作用には、典型的には、インフルエンザに類似した症状が含まれる。これらの症
状の例は、Interferon Sciences, Inc.から入手可能なALFERON-N (TM)注射剤の パッケージ差込みおよび添付の資料中に見出すことができる。有害な副作用をモ
ニターするために、患者は毒性評価を行うことができる。毒性評価により、副作
用の症状の測定およびボランティアによって体験された任意の用量制限毒性(DLT
)の検出を行うことができる。副作用の症状は、NCI/CTCの等級尺度に従って評価
することができる。評価の対象となる症状としては、疲労、筋肉痛、食欲不振、
下痢、白血球減少、血小板減少、嘔吐、発熱、悪寒、および腹痛が挙げられる。
DLTとしては、血液学的DLT、腎性DLT、または非血液学的DLTが挙げられる。血液
学的DLTは、等級3の毒性が5日間以上継続した場合として定義付けられる。腎性D
LTは、血清クレアチンレベルがベースラインの2倍以上の場合として定義付けら れる。非血液学的DLTは、Mayo/NCI Common Toxicity Criteriaに基づく毒性が等
級3以上の場合である。
【００４１】 本明細書中に記載されているように、手術を行う前に免疫刺激用量で患者に投
与を行うことにより、手術前に患者の免疫系を刺激することができる。患者の免
疫系を刺激してから患者に手術前の麻酔をかけるようにすると、患者の免疫系が
手術後に抑制されるのを防止することができる。患者の免疫系の手術後の抑制を
防止すれば、術後感染のリスクを低減することができる。
与を行うことにより、手術前に患者の免疫系を刺激することができる。患者の免
疫系を刺激してから患者に手術前の麻酔をかけるようにすると、患者の免疫系が
手術後に抑制されるのを防止することができる。患者の免疫系の手術後の抑制を
防止すれば、術後感染のリスクを低減することができる。
【００４２】 製品は、包装材料と、該包装材料内に収容されたα-インターフェロン組成物 とを含むことができる。このα-インターフェロン組成物は、免疫刺激用量のα-
インターフェロン組成物をヒト患者に投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行っ
た場合、悪性腫瘍を有する患者の治療に有効である。また、包装材料には、免疫
刺激用量のα-インターフェロン組成物を投与してから悪性腫瘍の外科的切除を 行うことが悪性腫瘍を有するヒト患者の治療に有効であることを示すラベルまた
はパッケージ差込みが含まれる。任意の周知の包装および印刷方法を使用して製
品を作製することができる。
インターフェロン組成物をヒト患者に投与してから悪性腫瘍の外科的切除を行っ
た場合、悪性腫瘍を有する患者の治療に有効である。また、包装材料には、免疫
刺激用量のα-インターフェロン組成物を投与してから悪性腫瘍の外科的切除を 行うことが悪性腫瘍を有するヒト患者の治療に有効であることを示すラベルまた
はパッケージ差込みが含まれる。任意の周知の包装および印刷方法を使用して製
品を作製することができる。
【００４３】 製品は、包装材料と、該包装材料内に収容されたα-インターフェロン組成物 とを含むことができる。このα-インターフェロン組成物は、悪性腫瘍を低減さ せるのに有効な非外科的医学療法と組み合わせて免疫刺激用量のα-インターフ ェロン組成物を患者に投与した場合、悪性腫瘍を有する患者の治療に有効である
。また、包装材料には、悪性腫瘍を低減させるのに有効な非外科的医学療法と組
み合わせて免疫刺激用量のα-インターフェロン組成物を投与することが悪性腫 瘍を有するヒト患者の治療に有効であることを示すラベルまたはパッケージ差込
みが含まれる。任意の周知の包装および印刷方法を使用して製品を製造すること
ができる。
。また、包装材料には、悪性腫瘍を低減させるのに有効な非外科的医学療法と組
み合わせて免疫刺激用量のα-インターフェロン組成物を投与することが悪性腫 瘍を有するヒト患者の治療に有効であることを示すラベルまたはパッケージ差込
みが含まれる。任意の周知の包装および印刷方法を使用して製品を製造すること
ができる。
【００４４】 以下の例示用の実施形態を参照することにより本発明は更に理解されるであろ
うが、これらの実施形態は単なる例示にすぎず、特許請求の範囲に記載の本発明
の真の範囲を制限するものではない。
うが、これらの実施形態は単なる例示にすぎず、特許請求の範囲に記載の本発明
の真の範囲を制限するものではない。
【００４５】 （実施例1）IFN-αの免疫刺激用量の確定 末梢血サンプル(7〜10cc)を健常なボランティアからEDTA VACUTAINER (TM)チ ューブ中に採取した。次に、ボランティアにInterferon Sciences, Inc.から入 手したALFERON-N (TM)(ロット#01-97-06)を250,000 U/m2の用量で1回皮下投与し
た。翌日(ALFERON-N (TM)投与後18〜24時間経過した時点)、EDTA VACUTAINER (T
M)チューブを用いて末梢血サンプル7〜10ccを採取した。
た。翌日(ALFERON-N (TM)投与後18〜24時間経過した時点)、EDTA VACUTAINER (T
M)チューブを用いて末梢血サンプル7〜10ccを採取した。
【００４６】 両方の血液サンプルのNKリンパ球細胞傷害性レベルをin vitroで評価した。NK
細胞細胞傷害性は、Whiteside ら, J. Clin. Lab. Anal., 4:102 (1990)の方法 に従って、CR51標識K562標的細胞を使用して測定した。簡潔に述べると、グラジ
エント遠心により末梢血単核細胞を単離した(Ficol Hypaque, 1077, Sigma Chem
. Co., St. Louis, MO)。単核細胞を希釈し、96ウェル丸底マイクロタイタープ レート中のCr51放射能標識K562細胞に添加した。37℃および5% CO2の条件で細胞
混合物を4時間インキュベートした。インキュベーション後に得られた上清をSKA
TRON (TM)上清回収装置を使用して回収した。γ線カウンター中で各サンプルあ たり2分間にわたって上清の放射能レベルを定量した。各上清サンプルごとに、 カウント毎分(CPM)パーセント細胞傷害性を計算した。
細胞細胞傷害性は、Whiteside ら, J. Clin. Lab. Anal., 4:102 (1990)の方法 に従って、CR51標識K562標的細胞を使用して測定した。簡潔に述べると、グラジ
エント遠心により末梢血単核細胞を単離した(Ficol Hypaque, 1077, Sigma Chem
. Co., St. Louis, MO)。単核細胞を希釈し、96ウェル丸底マイクロタイタープ レート中のCr51放射能標識K562細胞に添加した。37℃および5% CO2の条件で細胞
混合物を4時間インキュベートした。インキュベーション後に得られた上清をSKA
TRON (TM)上清回収装置を使用して回収した。γ線カウンター中で各サンプルあ たり2分間にわたって上清の放射能レベルを定量した。各上清サンプルごとに、 カウント毎分(CPM)パーセント細胞傷害性を計算した。
【００４７】 NKリンパ球細胞傷害性は、エフェクター：標的比(E:T比)、すなわち、3:1、6:
1、12:1、25:1、50:1、および100:1の単核細胞：K562細胞比で評価した。エフェ
クター：標的比3:1では、ベースライン(ALFERON-N (TM)の投与前)のNKリンパ球 細胞傷害性レベルは0.8%であった。エフェクター：標的比25:1では、基準NKリン
パ球細胞傷害性レベルは26%であった。エフェクター：標的比3:1では、NKリンパ
球細胞傷害性レベルは、250,000 U/m2 ALFERON-N (TM)の投与後1日経過した時点
で回収したNKリンパ球について5.5%であった。エフェクター：標的比25:1では、
ALFERON-N (TM)投与後のNKリンパ球細胞傷害性レベルは28.6%であった。NKリン パ球細胞傷害性レベルの増大は、比25:1において10% (((28.6%/26%)-1)*100)で あった。E:T比3:1および25:1におけるベースラインNKリンパ球細胞傷害性レベル
およびIFN-α刺激NKリンパ球細胞傷害性レベルを表すグラフが、図1に示されて いる。他のE:T比で測定されたNKリンパ球細胞傷害性レベルを表すグラフが、図2
に示されている。
1、12:1、25:1、50:1、および100:1の単核細胞：K562細胞比で評価した。エフェ
クター：標的比3:1では、ベースライン(ALFERON-N (TM)の投与前)のNKリンパ球 細胞傷害性レベルは0.8%であった。エフェクター：標的比25:1では、基準NKリン
パ球細胞傷害性レベルは26%であった。エフェクター：標的比3:1では、NKリンパ
球細胞傷害性レベルは、250,000 U/m2 ALFERON-N (TM)の投与後1日経過した時点
で回収したNKリンパ球について5.5%であった。エフェクター：標的比25:1では、
ALFERON-N (TM)投与後のNKリンパ球細胞傷害性レベルは28.6%であった。NKリン パ球細胞傷害性レベルの増大は、比25:1において10% (((28.6%/26%)-1)*100)で あった。E:T比3:1および25:1におけるベースラインNKリンパ球細胞傷害性レベル
およびIFN-α刺激NKリンパ球細胞傷害性レベルを表すグラフが、図1に示されて いる。他のE:T比で測定されたNKリンパ球細胞傷害性レベルを表すグラフが、図2
に示されている。
【００４８】 （実施例2）IFN-αの免疫刺激用量の確定 実施例1のALFERON-N (TM)の投与後7日間経過した時点でALFERON-N (TM) (ロッ
ト#01-97-06)を500,000 U/m2の用量で実施例1のボランティアに1回皮下投与した
。ボランティアのベースラインNKリンパ球細胞傷害性レベルを実施例1のベース ラインレベルに戻すのに7日間は充分な時間であった。翌日(ALFERON-N (TM)投与
後18〜24時間経過した時点)、EDTA VACUTAINER (TM)チューブを用いて末梢血サ ンプル7〜10ccを採取した。
ト#01-97-06)を500,000 U/m2の用量で実施例1のボランティアに1回皮下投与した
。ボランティアのベースラインNKリンパ球細胞傷害性レベルを実施例1のベース ラインレベルに戻すのに7日間は充分な時間であった。翌日(ALFERON-N (TM)投与
後18〜24時間経過した時点)、EDTA VACUTAINER (TM)チューブを用いて末梢血サ ンプル7〜10ccを採取した。
【００４９】 血液サンプルのNK細胞機能をin vitroで評価した。NK細胞細胞傷害性は、実施
例1に記載したように、Whiteside ら, J. Clin. Lab. Anal., 4:102 (1990)の方
法に従って、CR51標識K562標的細胞を使用して測定した。
例1に記載したように、Whiteside ら, J. Clin. Lab. Anal., 4:102 (1990)の方
法に従って、CR51標識K562標的細胞を使用して測定した。
【００５０】 エフェクター：標的比3:1では、500,000 U/m2 ALFERON-N (TM)投与後のNKリン
パ球細胞傷害性レベルは8%であった。エフェクター：標的比25:1では、500,000
U/m2 ALFERON-N (TM)投与後のNKリンパ球細胞傷害性レベルは39.8%であった。NK
リンパ球細胞傷害性レベルの増大は、比25:1において53% (((39.8%/26%)-1)*100
)であった。実施例2の結果を表すNKリンパ球細胞傷害性レベルについても、図1 および図2に示されている。
パ球細胞傷害性レベルは8%であった。エフェクター：標的比25:1では、500,000
U/m2 ALFERON-N (TM)投与後のNKリンパ球細胞傷害性レベルは39.8%であった。NK
リンパ球細胞傷害性レベルの増大は、比25:1において53% (((39.8%/26%)-1)*100
)であった。実施例2の結果を表すNKリンパ球細胞傷害性レベルについても、図1 および図2に示されている。
【００５１】 （実施例3）IFN-αの免疫刺激用量の確定 ALFERON-N (TM)に対して免疫刺激用量(ISD)の確定および任意の毒性の観測を 行うべく、6〜60人のボランティアを2つの独立した第I相試験にかける。この試 験の目的では、ALFERON-N (TM)のISDは、一定のALFERON-N (TM)用量レベルで評 価した場合に3人のボランティアのうちの少なくとも2人においてNKリンパ球細胞
傷害性レベルがALFERON-N (TM)投与前に測定したNKリンパ球細胞傷害性レベルよ
りも少なくとも約50%増大するALFERON-N (TM)用量である。
傷害性レベルがALFERON-N (TM)投与前に測定したNKリンパ球細胞傷害性レベルよ
りも少なくとも約50%増大するALFERON-N (TM)用量である。
【００５２】 ボランティアは、2つのグループ：すなわち、1)健常者、および2)悪性黒色腫 を切除した病歴を有するボランティア、からなることができる。黒色腫ボランテ
ィアは、少なくとも4ヶ月かつ5年間未満にわたり疾患の現れなかった者でなけれ
ばならない。
ィアは、少なくとも4ヶ月かつ5年間未満にわたり疾患の現れなかった者でなけれ
ばならない。
【００５３】 適格ボランティアは、年齢が少なくとも18歳であり、予測寿命が12週間より長
く、かつ追跡調査を受けることを快諾した者でなければならない。適格ボランテ
ィアは、次の臨床診断パラメーターの範囲内になるように、すなわち、ANC≧150
0/μL、血小板数≧100,000/μL、アルカリ性ホスファターゼ≦3×UNL、AST≦3×
UNL、クレアチニン≦1.5×UNLおよび全ビリルビンを満たすように、選択するこ とができる。
く、かつ追跡調査を受けることを快諾した者でなければならない。適格ボランテ
ィアは、次の臨床診断パラメーターの範囲内になるように、すなわち、ANC≧150
0/μL、血小板数≧100,000/μL、アルカリ性ホスファターゼ≦3×UNL、AST≦3×
UNL、クレアチニン≦1.5×UNLおよび全ビリルビンを満たすように、選択するこ とができる。
【００５４】 また、適格ボランティアは、Eastern Co-operative Oncology Groupパフォー マンス状態(ECOG)が現在および過去のいずれにおいても状態3または4であっては
ならず、無制御な感染症にかかった者であってはならず、更に、化学療法≦4週 間、マイトマイシンC/ニトロソウレア≦6週間、免疫療法≦4週間、生物学的療法
≦4週間、放射線療法≦4週間、骨髄の>25%への放射線照射または抗生物質もしく
は抗ヒスタミン薬による治療≦4週間、を満たす者でなければならない。このほ か、最終治療後の期間に関係なく今までに施された化学療法の影響が完全に消失
していない場合には、ボランティアとして不適格であるとみなすことができる。
次の場合にもボランティアとして不適格であるとみなすことができる。IIIまた はIVのNew York Heart Association分類、CNS転移、発作障害、妊娠、授乳期中 、他の併用化学療法、他の併用免疫療法、他の併用放射線療法、現時点での確実
な悪性腫瘍の存在、既知の慢性医学/精神疾患(糖尿病、肝硬変、慢性精神障害状
態など)、過去4週間以内に患った既知の急性疾患(感染症、アレルギー反応、自 己免疫状態など)、薬剤の現時点での/慢性的な使用、または卵タンパク質もしく
はネオマイシンに対する既知の過敏症。
ならず、無制御な感染症にかかった者であってはならず、更に、化学療法≦4週 間、マイトマイシンC/ニトロソウレア≦6週間、免疫療法≦4週間、生物学的療法
≦4週間、放射線療法≦4週間、骨髄の>25%への放射線照射または抗生物質もしく
は抗ヒスタミン薬による治療≦4週間、を満たす者でなければならない。このほ か、最終治療後の期間に関係なく今までに施された化学療法の影響が完全に消失
していない場合には、ボランティアとして不適格であるとみなすことができる。
次の場合にもボランティアとして不適格であるとみなすことができる。IIIまた はIVのNew York Heart Association分類、CNS転移、発作障害、妊娠、授乳期中 、他の併用化学療法、他の併用免疫療法、他の併用放射線療法、現時点での確実
な悪性腫瘍の存在、既知の慢性医学/精神疾患(糖尿病、肝硬変、慢性精神障害状
態など)、過去4週間以内に患った既知の急性疾患(感染症、アレルギー反応、自 己免疫状態など)、薬剤の現時点での/慢性的な使用、または卵タンパク質もしく
はネオマイシンに対する既知の過敏症。
【００５５】 5人の適格ボランティアを、表1に従って帰属された各用量レベルで試験する。
評価する最初のレベルは、10,000 U/m2の用量(レベル4)である。用量増大モデル
を用い、用量スケールを段階的に増大させることにより、ALFERON-N(TM)のISDを
確定する。すなわち、最初の5人のボランティアの評価を行った後、次の5人のボ
ランティアを次に高い用量レベルで試験する。その後、順次、用量レベルを上げ
て試験を繰り返す。
評価する最初のレベルは、10,000 U/m2の用量(レベル4)である。用量増大モデル
を用い、用量スケールを段階的に増大させることにより、ALFERON-N(TM)のISDを
確定する。すなわち、最初の5人のボランティアの評価を行った後、次の5人のボ
ランティアを次に高い用量レベルで試験する。その後、順次、用量レベルを上げ
て試験を繰り返す。
【００５６】
【表１】
【００５７】 試験段階に入る各適格ボランティアに対して、ボランティアが最初にALFERON-
N(TM)処置を受ける時点から14日前以内に、完全な病歴を記録し、身長、体重、 パフォーマンス状態(PS)などの標準的な身体検査を行い、更に、血球算定および
臨床診断化学評価を行う。上記の身元確認処置のほかに、出産の可能性のある婦
人ボランティアは、処置スケジュール開始の7日前以内に、血清妊娠試験も受け る。
N(TM)処置を受ける時点から14日前以内に、完全な病歴を記録し、身長、体重、 パフォーマンス状態(PS)などの標準的な身体検査を行い、更に、血球算定および
臨床診断化学評価を行う。上記の身元確認処置のほかに、出産の可能性のある婦
人ボランティアは、処置スケジュール開始の7日前以内に、血清妊娠試験も受け る。
【００５８】 第1日目、各ボランティアは血液学的分析を受け、次に、各ボランティアに割 り当てられた用量でALFERON-N(TM)の筋肉内投与を受ける。第2日目および第3日 目(ALFERON-N(TM)処置後24時間および48時間経過した時点)、各ボランティアは 、血液学的分析、身体検査、および毒性評価を受ける。NKリンパ球細胞傷害性レ
ベルの増大は、第1日目に測定したNKリンパ球細胞傷害性レベルを第2日目および
第3日目に測定したNKリンパ球細胞傷害性レベルと比較することによって決定す ることができる。ALFERON-N(TM)投与後2週間経過した時点で、各ボランティアは
、更に、医学的検査、血球算定、クレアチン臨床評価、および毒性評価を受ける
。
ベルの増大は、第1日目に測定したNKリンパ球細胞傷害性レベルを第2日目および
第3日目に測定したNKリンパ球細胞傷害性レベルと比較することによって決定す ることができる。ALFERON-N(TM)投与後2週間経過した時点で、各ボランティアは
、更に、医学的検査、血球算定、クレアチン臨床評価、および毒性評価を受ける
。
【００５９】 ボランティアが、なんらかの理由で、初期の治療過程、すなわち、ALFERON-N(
TM)の投与およびそれに続く2週間にわたる観察試験、を完了できない場合、この
ボランティアは処置に耐えられないとみなし、追加のボランティアを該当する用
量レベルで処置する。
TM)の投与およびそれに続く2週間にわたる観察試験、を完了できない場合、この
ボランティアは処置に耐えられないとみなし、追加のボランティアを該当する用
量レベルで処置する。
【００６０】 著しい毒性が観測されない限り、すべての用量レベルの試験が完了するまで、
用量増加を続ける。所定の用量レベルにおいて5人のボランティアのうちの3人が
DLT状態を示した場合、著しい毒性が観測されたものとする。この用量増加モデ ルにより、ALFERON-N(TM)用量対NKリンパ球細胞傷害性レベル応答曲線が得られ 、この曲線から容易に最適ALFERON-N(TM)用量を確定することができる。
用量増加を続ける。所定の用量レベルにおいて5人のボランティアのうちの3人が
DLT状態を示した場合、著しい毒性が観測されたものとする。この用量増加モデ ルにより、ALFERON-N(TM)用量対NKリンパ球細胞傷害性レベル応答曲線が得られ 、この曲線から容易に最適ALFERON-N(TM)用量を確定することができる。
【００６１】 （実施例4）個々の最適IFN-α ISDの確定 早期充実性腫瘍があると病歴に記された患者に対して、先に記載したように評
価されるベースラインNKリンパ球細胞傷害性レベルを調べる。次に、実施例3で 確認された免疫刺激用量でALFERON-N(TM)を患者に1回投与する。ALFERON-N(TM) 投与後24時間経過した時点で、患者のNKリンパ球細胞傷害性レベルを再び評価す
る。
価されるベースラインNKリンパ球細胞傷害性レベルを調べる。次に、実施例3で 確認された免疫刺激用量でALFERON-N(TM)を患者に1回投与する。ALFERON-N(TM) 投与後24時間経過した時点で、患者のNKリンパ球細胞傷害性レベルを再び評価す
る。
【００６２】 E:T比25:1において患者のNKリンパ球細胞傷害性レベルが患者のベースラインN
Kリンパ球細胞傷害性レベルよりも少なくとも約50%高い場合、この確認された用
量がこの患者の最適化ALFERON-N(TM)用量であるとみなされる。ALFERON-N(TM)投
与の結果、NKリンパ球細胞傷害性レベルの増大が50%未満である場合、実施例3で
確認された平均ISD ALFERON-N(TM)用量よりも2標準偏差少ない第2の用量でALFER
ON-N(TM)を患者に投与する。第2の用量でのALFERON-N(TM)の投与は、5日間にわ たる洗浄期間の後で行う。第2の用量で合格点に達しない場合、平均ISD ALFERON
-N(TM)用量よりも2標準偏差多い第3の用量でALFERON-N(TM)を患者に投与する。 第3の用量でのALFERON-N(TM)の投与も、5日間にわたる洗浄期間の後で行う。第3
の用量でALFERON-N(TM)の投与を行っても、NKリンパ球細胞傷害性レベルが少な くとも約50%増大するという結果が得られない場合、実施例3で確認された平均IS
D ALFERON-N(TM)用量よりも1標準偏差少ない用量および1標準偏差多い用量でALF
ERON-N(TM)の投与を繰り返す。この場合にも、各用量での試験を、5日間にわた る洗浄期間の後で行う。最終治療スケジュールを実施しても、NKリンパ球細胞傷
害性レベルが少なくとも約50%増大するという結果が得られない場合、この患者 は、最適ALFERON-N(TM)用量をもたないとみなされる。
Kリンパ球細胞傷害性レベルよりも少なくとも約50%高い場合、この確認された用
量がこの患者の最適化ALFERON-N(TM)用量であるとみなされる。ALFERON-N(TM)投
与の結果、NKリンパ球細胞傷害性レベルの増大が50%未満である場合、実施例3で
確認された平均ISD ALFERON-N(TM)用量よりも2標準偏差少ない第2の用量でALFER
ON-N(TM)を患者に投与する。第2の用量でのALFERON-N(TM)の投与は、5日間にわ たる洗浄期間の後で行う。第2の用量で合格点に達しない場合、平均ISD ALFERON
-N(TM)用量よりも2標準偏差多い第3の用量でALFERON-N(TM)を患者に投与する。 第3の用量でのALFERON-N(TM)の投与も、5日間にわたる洗浄期間の後で行う。第3
の用量でALFERON-N(TM)の投与を行っても、NKリンパ球細胞傷害性レベルが少な くとも約50%増大するという結果が得られない場合、実施例3で確認された平均IS
D ALFERON-N(TM)用量よりも1標準偏差少ない用量および1標準偏差多い用量でALF
ERON-N(TM)の投与を繰り返す。この場合にも、各用量での試験を、5日間にわた る洗浄期間の後で行う。最終治療スケジュールを実施しても、NKリンパ球細胞傷
害性レベルが少なくとも約50%増大するという結果が得られない場合、この患者 は、最適ALFERON-N(TM)用量をもたないとみなされる。
【００６３】 （実施例5）免疫刺激用量のIFN-αを用いた患者の治療 早期の切除可能な悪性疾患を患った患者に対して、最適ALFERON-N(TM) ISDが 確認された場合、手術直前の5日間にわたりALFERON-N(TM)を最適用量で1日1回合
計5回の注射で投与する。第6日目、許容された医療技術に従って切除可能な悪性
疾患を外科的に切除する。手術後の第1日目および第7日目、本明細書中の記載に
従って、手術後の血液学的分析を行う。その後、手術後3ヶ月ごとの定期的にス ケジュールされた検査時に患者の疾患の進行を継続してモニターする。このほか
、手術後のモニタリングおよびそれに続くモニタリングで、患者が術後感染の発
病に関する情報が得られる。この術後感染は、本明細書中に開示されているよう
に免疫刺激用量でIFN-αが投与された患者では、減少する可能性がある。
計5回の注射で投与する。第6日目、許容された医療技術に従って切除可能な悪性
疾患を外科的に切除する。手術後の第1日目および第7日目、本明細書中の記載に
従って、手術後の血液学的分析を行う。その後、手術後3ヶ月ごとの定期的にス ケジュールされた検査時に患者の疾患の進行を継続してモニターする。このほか
、手術後のモニタリングおよびそれに続くモニタリングで、患者が術後感染の発
病に関する情報が得られる。この術後感染は、本明細書中に開示されているよう
に免疫刺激用量でIFN-αが投与された患者では、減少する可能性がある。
【００６４】 他の態様、利点、および変形も、特許請求の範囲内に含まれる。
【図１】 図1は、低用量のALFERON-N (TM)をin vivoでヒトボランティアに投与した後の
エフェクター細胞：標的細胞比3:1および25:1におけるNKリンパ球細胞傷害性レ ベルの増大を示すグラフである。
エフェクター細胞：標的細胞比3:1および25:1におけるNKリンパ球細胞傷害性レ ベルの増大を示すグラフである。
【図２】 図2は、低用量のALFERON-N (TM)をin vivoでヒトボランティアに投与した後の
種々のエフェクター細胞：標的細胞比におけるNKリンパ球細胞傷害性レベルの増
大を示すグラフである。
種々のエフェクター細胞：標的細胞比におけるNKリンパ球細胞傷害性レベルの増
大を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
Claims (26)
- 【請求項１】 切除可能な悪性腫瘍を有するヒト患者を治療するための薬剤
の製造におけるα-インターフェロン組成物の使用であって、 該悪性腫瘍を外科的に切除する前に該薬剤を免疫刺激用量で該患者に投与する
、前記使用。 - 【請求項２】 前記免疫刺激用量が1日あたり約3,000,000 U/m2以下である 、請求項１に記載の使用。
- 【請求項３】 前記免疫刺激用量が1日あたり約1,000,000 U/m2以下である 、請求項１に記載の使用。
- 【請求項４】 前記免疫刺激用量が1日あたり約500,000 U/m2以下である、 請求項１に記載の使用。
- 【請求項５】 前記免疫刺激用量が1日あたり約250,000 U/m2以下である、 請求項１に記載の使用。
- 【請求項６】 前記免疫刺激用量が1日あたり約100,000 U/m2以下である、 請求項１に記載の使用。
- 【請求項７】 前記悪性腫瘍を切除する前の約5日間にわたって前記免疫刺 激用量で投与を行う、請求項１に記載の使用。
- 【請求項８】 前記免疫刺激用量で1日1回投与を行う、請求項７に記載の使
用。 - 【請求項９】 前記免疫刺激用量でNKリンパ球細胞傷害性が前記用量を投与
する前に測定したときのNKリンパ球細胞傷害性よりも少なくとも約50%増大する 、請求項７に記載の使用。 - 【請求項１０】 前記NKリンパ球細胞傷害性が約15:1〜約50:1のエフェクタ
ー対標的細胞比で測定される、請求項９に記載の使用。 - 【請求項１１】 前記免疫刺激用量でNKリンパ球細胞傷害性が前記免疫刺激
用量を投与する前に測定したときのNKリンパ球細胞傷害性よりも少なくとも約75
%増大する、請求項７に記載の使用。 - 【請求項１２】 前記NKリンパ球細胞傷害性を約15:1〜約50:1のエフェクタ
ー対標的細胞比で測定する、請求項１１に記載の使用。 - 【請求項１３】 前記免疫刺激用量でBリンパ球の活性化が増大する、請求 項７に記載の使用。
- 【請求項１４】 前記免疫刺激用量でBリンパ球の機能が増大する、請求項 ７に記載の使用。
- 【請求項１５】 前記免疫刺激用量でTリンパ球の活性化が増大する、請求 項７に記載の使用。
- 【請求項１６】 前記免疫刺激用量でTリンパ球の機能が増大する、請求項 ７に記載の使用。
- 【請求項１７】 前記悪性腫瘍が充実性腫瘍である、請求項１に記載の使用
。 - 【請求項１８】 前記充実性腫瘍が、乳癌、肺癌、膵臓癌、脳癌、前立腺癌
、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、および黒色腫からなる群より選ばれる、請求項１７
に記載の使用。 - 【請求項１９】 前記充実性腫瘍が早期充実性腫瘍である、請求項１８に記
載の使用。 - 【請求項２０】 前記充実性腫瘍が早期充実性腫瘍である、請求項１７に記
載の使用。 - 【請求項２１】 前記悪性腫瘍が黒色腫である、請求項１に記載の使用。
- 【請求項２２】 前記悪性腫瘍が腎臓癌である、請求項１に記載の使用。
- 【請求項２３】 術後感染を防止するための薬剤の製造におけるα-インタ ーフェロン組成物の使用であって、 手術前に該薬剤を免疫刺激用量でヒトに投与する、前記使用。
- 【請求項２４】 包装材料と、該包装材料内に収容されたα-インターフェ ロン組成物とを含んでなる製品であって、 免疫刺激用量の該α-インターフェロン組成物を投与してから悪性腫瘍の外科 的切除を行うことが該悪性腫瘍を有するヒト患者の治療に有効でありうることを
示すラベルまたはパッケージ差込みが該包装材料に含まれる、前記製品。 - 【請求項２５】 包装材料と、該包装材料内に収容されたα-インターフェ ロン組成物とを含んでなる製品であって、 悪性腫瘍を低減させるのに有効な非外科的医学療法による患者の治療と組み合
わせて免疫刺激用量の該α-インターフェロン組成物を投与することが該悪性腫 瘍を有するヒト患者の治療に有効でありうることを示すラベルまたはパッケージ
差込みが該包装材料に含まれる、前記製品。 - 【請求項２６】 切除できない悪性腫瘍を有するヒト患者を治療するための
薬剤の製造におけるα-インターフェロン組成物の使用であって、 該薬剤が免疫刺激用量で該患者に投与されかつ該患者が該腫瘍の低減に有効な
非外科的医学療法による治療を受ける、前記使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6461897P | 1997-11-07 | 1997-11-07 | |
| US60/064,618 | 1997-11-07 | ||
| PCT/US1998/023639 WO1999024060A1 (en) | 1997-11-07 | 1998-11-06 | Interferon immunotherapy |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JP2001522811A (ja) |
| AT (1) | ATE419862T1 (ja) |
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