ES2318875T3 - Inmunoterapias con bajas de interferon. - Google Patents
Inmunoterapias con bajas de interferon. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2318875T3 ES2318875T3 ES98956636T ES98956636T ES2318875T3 ES 2318875 T3 ES2318875 T3 ES 2318875T3 ES 98956636 T ES98956636 T ES 98956636T ES 98956636 T ES98956636 T ES 98956636T ES 2318875 T3 ES2318875 T3 ES 2318875T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dose
- lymphocyte
- immunostimulatory
- ifn
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
El uso de una composición de interferón alfa en la fabricación de un medicamente para el tratamiento de un paciente humano que tiene un tumor maligno que puede ser operado, en donde dicho medicamente se administra en una dosis inmunoestimuladora a dicho paciente antes de la resección quirúrgica de dicho tumor maligno, en donde dicha dosis inmunoestimuladora es de 500.000 U/m 2 por día o menor e incrementa la citotoxicidad del linfocito NK al menos aproximadamente en un 50% por encima de la citotoxicidad del linfocito NK medida antes de la administración de dicha dosis inmunoestimuladora, y en donde dicha citotoxicidad del linfocito NK se mide en una proporción de un efector a una célula objetivo y aproximadamente 25:1.
Description
Inmunoterapia con bajas dosis de interferón.
La invención se relaciona con la administración
de interferón. Más particularmente, la invención se relaciona con
la administración en fase preoperatoria de interferón \alpha en
una dosis de 500.000 u/m^{2} por día o menor para el tratamiento
del cáncer.
Los interferones (IFN) son proteínas
inmunológicamente activas producidas por células de mamífero después
de estímulos infecciosos o de citoquina. Como sustancias
biológicamente activas, los INF tienen tres formas amplias de
acción: efectos antiproliferativos directos sobre células tumorales,
efectos antivirales directos que inhiben la replicación viral, y
los efectos inmunomoduladores (también denominados como
inmunoestimuladores) sobre el sistema inmune de los mamíferos.
Kalvakolanu, D.V., & Borden, E.C., Cancer Investigation, 14: 25
(1996).
Los interferones se dividen generalmente en tres
especies (IFN-\alpha, IFN-\beta
and IFN-\gamma) y en dos tipos de acuerdo con sus
características estructurales y funcionales. Los IFN de Tipo I
(IFN-\alpha e IFN-\beta) se
producen después de una infección viral y tienen propiedades
antitumorales, antivirales e inmunomoduladoras que dependen de la
dosis. Kopp, C. W. y colaboradores, Cancer Chemotherapy and
Biological Response Modifiers, 15: 226 (1994); Agrwala, S. S.,
& Kirkwood, M. J., Oncology, 51: 129 (1994). Los IFN Tipo II
(IFN-\gamma) son producidos por los linfocitos T
después de una estimulación con linfoquina. Kalvakolanu, V. D.
& Borden, C. E., Cancer Investigation, 14: 25 (1996). Los IFN
Tipo II tienen predominantemente una función inmunomoduladora con
una actividad antiviral o antitumoral relativamente menor.
Anunciados como una cura potencial para el
cáncer, los IFN han sido utilizados para tratar diferentes estados
de enfermedad, incluida la hepatitis C crónica, mieloma múltiple,
esclerosis múltiple, melanoma y CML. Kalvakolanu, V. D. &
Borden, C. E., Cancer Invest., 14: 25 (1996); Mughal, T. I. &
Goodman, J. M., Ann. Onc., 6: 537 (1995); Ucar, R. y colaboradores,
Ann. Allergy, Asthma & Immun., 75: 377 (1995); Sapiro, R. J. y
colaboradores, Am. J. Nephr., 15: 343 (1995); Sharara, A. I. y
colaboradores, Ann. Int. Med., 125: 658 (1996).
El estándar actual de cuidado para terapias
contra el cáncer con IFN humano utiliza dosis antiproliferativas de
IFN. Estas dosis son dosis máximas tolerables de aproximadamente 10
- 20 millones de U/m^{2} por día. Kirkwood, J. Clin. Oncol., 14:
7 - 17 (1996). Los tratamientos con IFN han tenido una efectividad
limitada contra tumores sólidos. Además, las dosis
antiproliferativas de IFN pueden suprimir múltiples parámetros del
sistema inmune incluidos los linfocitos NK. Maluish y colaboradores,
J. Immun., 131: 503 (1983).
La terapia contra el cáncer también incluye
resección quirúrgica o citorreducción de una masa tumoral. La
escisión quirúrgica no es típicamente curativa debido a que la
cirugía no combate enfermedades residuales mínimas. Una enfermedad
residual mínima se refiere a células cancerosas que se han disociado
de un tumor primario ya sea antes de la cirugía o durante la
resección quirúrgica. Las técnicas actuales de diagnóstico por medio
de imágenes, tales como las tomografías computarizadas y los rayos
X, son incapaces de detectar esas células cancerosas disociadas. Se
cree que esas células cancerosas disociadas conducen a recurrencia
tumoral primaria. También, esas células no detectadas son el nido
\hbox{de una enfermedad metastática, que se considera el
componente más significativo de la mortalidad por
cáncer.}
Para incrementar la tasa de éxito de la terapia
contra el cáncer, se utilizan compuestos químicos e inmunológicos
junto con la resección quirúrgica. Terapias combinadas efectivas son
difíciles de desarrollar. Una explicación posible para la carencia
de terapias afectivas es el fenómeno de las deficiencias
inmunológicas postoperatorias transitorias observadas para
pacientes quirúrgicos. Slade y colaboradores, Surgery, 78: 363
(1975); Lee, Y. T., J. Surg. Onc., 9: 425 - 430 (1977). Esta
inmunosupresión postoperatoria incrementa la susceptibilidad del
paciente a las infecciones postoperatorias, la recurrencia del tumor
y la metástasis. Como resultado, la comunidad médica está buscando
aún terapias efectivas contra el cáncer.
Blood; 1990, páginas 812 - 813 divulga una
discusión de datos de dos grupos diferentes. Ambos grupos utilizaron
dosis diferentes de interferón (IFN) para el tratamiento de la
Leucemia de Células Pilosas (HCL). En ambos casos se utilizó IFN
como un agente citotóxico directo.
Int. J. Cancer; 1990, páginas 788 - 794 describe
la administración de IFN en dosis desde 25.000 U/ratón/día hasta
100.000 U/ratón/día. Estas dosis se convierten en 6,94 x 10^{6}
U/m^{2}/día y 27,8 x 10^{6} U/m^{2}/día, respectivamente.
La invención se relaciona con el uso de una
composición de interferón \alpha en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento preoperatorio de un paciente humano
que tiene un tumor maligno que tiene la posibilidad de ser operado
de acuerdo con las características de la reivindicación 1. Las
modalidades de la invención se definen por medio de las
características de las reivindicaciones 2 a 16.
En una modalidad, se administra la dosis una vez
por día, típicamente aproximadamente durante cinco días antes de la
resección de la neoplasia.
Preferiblemente, la dosis inmunoestimuladora
incrementa la citotoxicidad del linfocito NK del paciente al menos
aproximadamente un 75% por encima del nivel de citotoxicidad del
linfocito NK que el paciente tuvo antes de la administración del
interferón \alpha.
La dosis inmunoestimuladora puede incrementar
también la activación del linfocito B y/o del linfocito T. La dosis
inmunoestimuladora puede incrementar también la función del
linfocito B y/o la función del linfocito T.
El método es útil para el tratamiento de tumores
sólidos incluyendo sin limitación el cáncer de seno, el cáncer de
pulmón, el cáncer pancreático, el cáncer cerebral, el cáncer de
próstata, el cáncer de ovario, el cáncer uterino, el cáncer renal,
melanoma y otros tumores sólidos. El método es particularmente útil
para el tratamiento de melanoma y tumores y carcinoma renal. En
otra modalidad, el tumor sólido es un tumor sólido en etapa
temprana.
La fabricación puede abarcar materiales
empacados y una composición de interferón \alpha contenida dentro
del material del empaque. El material del empaque incluye una
etiqueta o inserto del empaque que indica que la administración de
una dosis inmunoestimuladora de la composición de interferón
\alpha seguida por resección quirúrgica de un tumor maligno puede
ser efectiva para el tratamiento de un paciente humano que tiene un
tumor maligno.
En otro aspecto, un artículo de fabricación
puede contener un material de empaque y una composición de
interferón \alpha contenida dentro del material de empaque. El
material de empaque puede contener una etiqueta o inserto dentro
del empaque que indica que la administración de una dosis
inmunoestimuladora de la composición de interferón \alpha junto
con el tratamiento del paciente utilizando metodologías médicas no
quirúrgicas efectivas para disminuir el tumor maligno pueden ser
efectivos para el tratamiento de un paciente humano que tiene el
tumor maligno.
La dosis inmunoestimuladora puede ser
aproximadamente de 250.000 U/m^{2} por día o menor.
Las ventajas de la invención incluyen la
eliminación, o la inhibición del progreso de la enfermedad mínima
residual, que incluye prevenir tanto nuevo crecimiento del tumor
primario como enfermedad metastática seguida por resección
quirúrgica u otros tratamientos médicos.
A menos que se defina otra cosa, todos los
términos técnicos y científicos y las abreviaturas utilizadas aquí
tienen el mismo significado como comúnmente lo entiende alguien
ordinariamente entrenado en el arte al cual pertenece esta
invención. Aunque se pueden utilizar métodos y materiales similares
o equivalentes a aquellos descritos aquí en la práctica o los
ensayos de la presente invención, se describen más adelante
materiales y métodos adecuados. Otras características y ventajas de
la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción
de las modalidades preferidas y de las reivindicaciones.
La Fig. 1 es una gráfica que describe el
incremento en los niveles de citotoxicidad del linfocito NK en
proporciones de las células objetivo:efectoras de 3:1 y 25:1
después de la administración de una dosis baja de
ALFERON-N (TM) a un voluntario humano in
vivo.
La Fig. 2 es una gráfica que escribe el
incremento en los niveles de citotoxicidad del linfocito NK en una
variedad de proporciones de célula objetivo:efectoras después de la
administración de una dosis baja de ALFERON-N (TM)
a un voluntario humano in vivo.
La presente invención involucra la
administración de IFN-\alpha a pacientes antes de
una resección quirúrgica para retirar una neoplasia, para reducir
el riesgo de una recurrencia tumoral primaria, y para evitar que se
presente una metástasis. La invención también involucra la
administración de IFN-\alpha a los pacientes
antes de una cirugía para prevenir infecciones postoperatorias y la
administración de IFN-\alpha a pacientes que
experimentan metodologías alternativas para reducir, disminuir o
eliminar neoplasias sólidas.
Los interferones pueden estimular varios tipos
de células incluidos los linfocitos asesinos naturales (NK). Los
linfocitos NK son un componente primario de las defensas del sistema
inmune de mamíferos contra enfermedades infecciosas o neoplásicas,
y poseen propiedades antitumorales, antivirales y antibacteriales.
La administración de IFN-\alpha e
IFN-\beta en ratones refuerza la actividad
citotóxica de los linfocitos NK. Markovic, S. N. & Murasko, D.
M., Cancer Research, 51: 1124 (1991). La estimulación de la
actividad del linfocito NK de múrido por sí misma, sin embargo, es
insuficiente para eliminar los tumores establecidos. Markovic, S.
N. & Murasko, D. M., Int. J. Cancer, 45: 788 (1990). Los
linfocitos NK en ratones anestesiados son transitoriamente
insensibles al IFN-\alpha y al
IFN-\beta. Markovic, S. N. y Murasko, D. M., Clin.
Immun. & Immunopath., 60: 181 - 189 (1991), Markovic, S. N.
& Murasko, D. M., Clin. Immun. & Immunopath., 56: 202 - 209
(1990), Markovic, S. N. y Murasko, D. M., Cellular Immun., 151: 474
- 480 (1993).
La combinación de citorreducción quirúrgica de
un tumor primario con la administración neoadyuvante de una mezcla
de IFN-\alpha e IFN-\beta
(IFN-\alpha/\beta) en ratones implantados con
células tumorales B16F10L fue exitosa en inducir la remisión/curta
completa en más del 60% de loa ratones del ensayo que de otra manera
hubieran muerto de metástasis pulmonar. Markovic, S. N. &
Murasko, D. M., Int. Journal of Cancer, 45: 788 (1990). El efecto
antitumoral observado de la terapia neoadyuvante con
IFN-\alpha/\beta fue mediada en ratones por los
linfocitos NK, que permanecieron estimulados después de la cirugía.
Markovic, S. N. & Murasko, D. M., Cancer Research, 51: 1124
(1991). La administración postoperatoria de
IFN-\alpha/\beta, por otro lado, no fue
efectiva.
Por medio de la identificación de una dosis
inmunoestimuladora de IFN-\alpha en humanos, se
puede utilizar una terapia combinada preoperatoria con
IFN-\alpha y resección tumoral quirúrgica para
tratar tumores malignos que pueden ser operados. Como se lo utiliza
aquí, dosis inmunoestimuladoras (ISD) son dosis de
IFN-\alpha que incrementan los niveles de
citotoxicidad del linfocito NK en un humano.
Los tumores malignos que pueden ser operados
incluyen a cualquier tumor sólido. Tumores sólidos, como se lo
utiliza aquí, se refiere a cualquier tumor maligno que crezca como
una masa. Preferiblemente, el tumor maligno operable es un tumor
maligno en una etapa temprana. Los tumores sólidos en etapa temprana
son tumores sólidos para los cuales la resección quirúrgica resulta
en la remoción completa del tejido tumoral detectable en un
paciente de acuerdo a lo medido por medio de las técnicas actuales
de diagnóstico por medio de imágenes, por ejemplo, tomografías
computarizadas o rayos X del pecho. Los ejemplos ilustrativos de
tumores sólidos que pueden ser operados incluyen cáncer de seno,
cáncer de pulmón, cáncer pancreático, tumores cerebrales, cáncer de
próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer renal, melanoma y
otras neoplasias tumorales sólidas. Aunque cada tipo de tumor puede
ser tratado por resección quirúrgica en diferentes etapas de
crecimiento, estas etapas son
conocidas.
conocidas.
Bajo ciertas circunstancias, un tumor maligno
localizado puede no ser tratable por resección quirúrgica. Por
ejemplo, l tumor puede estar localizado en el cuerpo en un punto tal
que no es tratable por cirugía o puede no estar en una etapa
apropiada de crecimiento. Un tumor sólido que no puede ser tratado
por resección quirúrgica, puede ser tratado utilizando una terapia
combinada que utiliza dosis inmunoestimuladoras de
IFN-\alpha y terapias tumorales alternativas. Por
ejemplo, se pueden combinar dosis inmuestimuladoras de
IFN-\alpha con terapia de radiación. La terapia
de radiación puede reducir, disminuir o eliminar la masa tumoral
sólida. Preferiblemente, el tumor sólido es un tumor sólido en
etapa temprana.
Se le puede administrar a un humano una
composición de IFN-\alpha antes de una resección
quirúrgica o citorreducción de la masa tumoral. Se puede establecer
el instante previo a la operación para la administración y las dosis
de ISD de IFN-\alpha de tal forma que sean
efectivos para la estimulación del sistema inmune de un paciente, y
mantener dicha estimulación después de la cirugía. Tal terapia puede
proveer un método corto, efectivo, de baja toxicidad, seguro y
económico para pacientes no hospitalizados, para el tratamiento de
tumores malignos que pueden ser
operados.
operados.
Las técnicas quirúrgicas para hacer la resección
o citorreducción de los tumores son conocidas, e incluyen cualquier
técnica quirúrgica aceptada útil para la remoción del tumor.
La composición de IFN-\alpha
puede ser de uno o más derivados de IFN-\alpha de
cualquier fuente y pueden incluir IFN-\alpha
natural y/o recombinante. La composición de
IFN-\alpha puede incluir, por ejemplo, un único
IFN-\alpha aislado, o uno o más
IFN-\alpha que se combinan para formar una mezcla
de IFN-\alpha. Las composiciones naturales de
IFN-\alpha son de los IFN-\alpha
que son aislados de animales, tejidos o células que producen
naturalmente IFN-\alpha. Las composiciones de
IFN-\alpha recombinante son los
IFN-\alpha producidos utilizando técnicas de ADN
recombinante.
Un ejemplo ilustrativo de una composición
natural de IFN-\alpha para uso en la invención es
la composición de IFN-\alpha natural vendida bajo
el nombre comercial de ALFERON-N (TM), que es una
mezcla de los IFN-\alpha en el rango de peso
molecular desde 16 KD hasta 27 KD (aproximadamente 166 aminoácidos).
ALFERON-N (TM) es fabricado a partir de unidades
combinadas de leucocitos de sangre periférica humana que han sido
inducidos con el virus Sendai para producir
IFN-\alpha. ALFERON-N (TM) se
encuentra disponible en Interferon Sciences, Inc., 783 Jersey Ave.,
New Brunswick, NJ 08901. ALFERON-N (TM) se
suministra como una solución inyectable que contiene 5 x 10^{6}
U/ml de IFN-\alpha junto con 3,3 mg/ml de fenol y
1 mg/ml de albúmina humana en una solución salina amortiguada con
fosfato mantenida a un pH 7,4 (8,0 mg/ml de cloruro de sodio, 1,74
mg/ml de fosfato de sodio dibásico, 0,2 mg/ml de fosfato de potasio
monobásico, y 0,2 mg/ml de cloruro de potasio).
ALFERON-N (TM) debe ser almacenado a 2 - 8ºC y no se
debe congelar o agitar.
Los ejemplos ilustrativos de los
IFN-\alpha recombinantes incluyen a los
IFN-\alpha vendidos bajo el nombre comercial de
INTRON-A (TM) disponible con Schering - Plough
Corporation y ROFERON-A (TM) disponible con Hoffman
- La Roche Corporation.
Los niveles útiles de dosis de
IFN-\alpha incluyen dosis que son
inmunoestimuladoras. Para determinar si una dosis de
IFN-\alpha es una ISD, se pueden medir los
niveles citotóxicos del linfocito NK de acuerdo a los métodos de
Whiteside y colaboradores, J. Clin. Lab. Anal., 4: 102 - 114 (1990).
Los incrementos en los niveles de citotoxicidad del linfocito NK
determinados de acuerdo con el método de Whiteside se pueden
identificar en una proporción de células efectoras a células
objetivo (E:T) aproximadamente desde 3:1 hasta aproximadamente
100:1. Típicamente, los incrementos en el nivel de citotoxicidad del
linfocito NK se identifican como proporciones de E:T
aproximadamente desde 15:1 hasta aproximadamente 50:1. Otras
proporciones útiles de E:T incluyen 3:1, 6:1, 10:1, 12:1, 15:1,
25:1, 50:1, y 100:1. Preferiblemente, la ISD incrementa el nivel de
citotoxicidad del linfocito NK aproximadamente al menos en un 50%
comparado con los niveles de citotoxicidad del linfocito NK previos
al tratamiento, esto es, el nivel de citotoxicidad de línea base del
linfocito NK. En otra modalidad preferida, la ISD incrementa la
citotoxicidad del linfocito NK al menos aproximadamente en un 75%
comparado con los niveles de citotoxicidad del linfocito NK previos
al
tratamiento.
tratamiento.
Las dosis útiles de IFN-\alpha
están en el rango aproximadamente desde 500 U/m^{2} hasta 500.000
U/m^{2} o menos, aproximadamente 250.000 U/m^{2} o menos, y
aproximadamente 100.000 U/m^{2} o menos. Típicamente, se
administran las composiciones de IFN-\alpha por
medio de una inyección intramuscular o subcutánea. Sin embargo, se
puede utilizar cualquier método de suministro aceptado de
IFN-\alpha en la presente invención.
Los cronogramas útiles de dosis preoperatorias
incluyen la administración de IFN-\alpha al menos
durante cinco días antes de la resección quirúrgica de una
neoplasia. Preferiblemente, el cronograma de dosis incluye la
administración de IFN-\alpha durante cinco días
consecutivos inmediatamente previos a la cirugía, siendo la cirugía
el sexto día. Más preferiblemente, el cronograma de dosis incluye la
administración de una dosis diaria única de
IFN-\alpha durante cinco días consecutivos
inmediatamente antes de la cirugía, siendo la cirugía el sexto día.
Se entiende sin embargo que otros cronogramas de dosis que resultan
en la apropiada inmunoestimulación están también dentro del alcance
de la presente invención.
Se puede llevar a cabo un análisis de
hematología antes y después de la administración de dosis de
IFN-\alpha. Los parámetros diagnósticos medidos
antes de la administración de IFN-\alpha pueden
ser considerados como los niveles de línea base de un parámetro
dado. Los análisis hematológicos pueden incluir tres tipos de
análisis de diagnóstico: inmunofenotipo, hemogramas y citotoxicidad
de linfocitos NK. Para llevar a cabo los análisis de hematología,
se pueden recoger 25 cc de sangre de un paciente en un tubo
VACUTAINER (TM) tratado con EDTA. La muestra de sangre se puede
guardar a temperatura ambiente hasta su uso, que es típicamente
dentro de las dos horas siguientes a la recolección. La muestra de
sangre se puede dividir en tres fracciones: una para
inmunofenotipo, una para determinar los hemogramas y otra para
llevar a cabo el ensayo de citotoxicidad de linfocitos NK.
El inmunofenotipo incluye la detección de los
cambios en el número de linfocitos NK, la función del linfocito NK,
el número de linfocitos T, la activación del linfocito T, el número
de linfocitos B y la activación del linfocito B. Los cambios en los
parámetros del sistema inmune se pueden identificar utilizando, por
ejemplo, anticuerpos que reconocen antígenos específicos para los
linfocitos identificados anteriormente de acuerdo con los
procedimientos encontrados en los insertos de los empaques del
Manual de Inmunofluorescencia de Beckton-Dickinson
de 1997. Los marcadores fenotípicos de linfocitos medidos incluyen
los números absolutos para CD3, CD4, CD8, CD22 y CD16/56 y el
estado de activación para CD25, CD22, HLA-DR, CD65 y
otros marcadores de activación
específicos.
específicos.
Los hemogramas incluyen hemogramas completos
(CBC) y hemogramas diferenciales (Diff) que pueden ser realizados
de acuerdo a procedimientos y directrices convencionales de
laboratorio clínico.
La citotoxicidad del linfocito NK se puede
evaluar in vitro contra células objetivo K562 marcadas con
Cr^{51} de acuerdo con protocolos establecidos. Whiteside y
colaboradores, J. Clin. Lab. Anal., 4: 102 - 114 (1990). En
resumen, se pueden purificar células mononucleares de sangre
periférica obtenidas por pinchazo de la vena utilizando
centrifugación en gradiente. Las células mononucleares se pueden
diluir hasta tres diferentes concentraciones y añadirlas a células
radiomarcadas K562 en placas de microtitulación de fondo redondo de
96 pozos. Después de 4 h de incubación a 37ºC y 5% de CO_{2}, se
pueden recoger los sobrenadantes y se pueden determinar los niveles
de radioactividad en un contador gama (recuentos de 2 min/muestra).
Con base en los recuentos obtenidos por minuto (CPM), se pueden
llevar a cabo los cálculos del porcentaje de citotoxicidad y de
unidad lítica (LI) de acuerdo con fórmulas convencionales. Se pueden
determinar los cambios en citotoxicidad del linfocito NK comparando
los niveles de citotoxicidad del linfocito NK antes y después de la
administración de IFN-\alpha.
Típicamente, los pacientes también son sometidos
a evaluaciones convencionales de diagnóstico clínico que incluyen
los siguientes parámetros clínicos: recuento de neutrófilos
absolutos (ANC), fosfatasa alcalina, aspartato transferasa (AST),
creatinina, bilirrubina directa y bilirrubina total. Estos
diagnósticos están afectados por IFN-\alpha y
pueden reflejar la toxicidad de la terapia con
IFN-\alpha. Los ejemplos ilustrativos de las
toxicidades detectadas por estos análisis incluyen toxicidad para el
hígado, toxicidad para el riñón y toxicidad para la médula
ósea.
A veces, el IFN-\alpha puede
producir efectos secundarios adversos en los pacientes. Estos
efectos secundarios involucran típicamente síntomas como los de la
gripa. Los ejemplos de estos síntomas se pueden encontrar en el
inserto del empaque de la inyección ALFERON-N (TM) y
el material acompañante, que está disponible en Interferon
Sciences, Inc. Para monitorear los efectos secundarios adversos, los
pacientes pueden experimentar una evaluación de toxicidad. La
evaluación de la toxicidad puede medir los síntomas secundarios y
detectar cualquier toxicidad que limite la dosis (DLT)
experimentada por un voluntario. Los síntomas secundarios se pueden
evaluar de acuerdo con las escalas de nivel NCI/CTC. Los síntomas a
ser evaluados incluyen fatiga, mialgias, anorexia, diarrea,
leucopenia, trombocitopenia, vómito, fiebres, escalofríos y dolor
abdominal. Las DLT incluyen DLT hematológico, DLT renal o DLT no
hematológico. Una DLT hematológico se define como una toxicidad
grado 3 durante \geq 5 días. Una DLT renal se define como niveles
de creatinina en suero \geq 2 veces la línea base. Una DLT no
hematológica es una toxicidad \geq grado 3 de acuerdo con Mayo/NCI
Common Toxicity Criteria.
La administración de una dosis
inmunoestimuladora, como la descrita aquí, a un paciente antes de
experimentar una cirugía puede estimular el sistema inmune del
paciente antes de la cirugía. La estimulación del sistema inmune
del paciente antes de que el paciente reciba la anestesia previa a
la cirugía puede prevenir la supresión postoperatoria del sistema
inmune del paciente. La prevención de la supresión postoperatoria
del sistema inmune del paciente puede reducir el riesgo de una
infección postoperatoria.
Un artículo de fabricación puede incluir
material de empaque y una composición de interferón \alpha
contendía dentro del material de empaque. La composición de
interferón \alpha es efectiva para tratar a un paciente humano
que tenga un tumor maligno cuando se administra una dosis
inmunoestimuladora de la composición de interferón \alpha al
paciente antes de la resección quirúrgica del tumor maligno, y luego
de la resección quirúrgica del tumor maligno. También está incluido
dentro del material del empaque una etiqueta o un inserto que indica
que administración de una dosis inmunoestimuladora de la
composición de interferón \alpha después de una resección
quirúrgica de un tumor maligno es efectiva para tratar a un paciente
humano que tenga un tumor maligno. Se puede utilizar cualquier
método de empaque y de impresión conocidos para preparar el artículo
de fabricación.
Un artículo de fabricación puede incluir
material de empaque y una composición de interferón \alpha
contenida dentro del material de empaque. La composición de
interferón \alpha es efectiva para tratar a un paciente humano
que tenga un tumor maligno cuando se administra una dosis
inmunoestimuladora de la composición de interferón \alpha al
paciente junto con métodos médicos no quirúrgicos efectivos para
disminuir los tumores malignos. También se incluye dentro del
material del empaque una etiqueta o inserto en el empaque que indica
que la administración de una dosis inmunoestimuladora de la
composición de interferón \alpha junto con métodos médicos no
quirúrgicos efectivos para disminuir los tumores malignos es
efectiva para tratar a un paciente humano que tiene un tumor
maligno. Cualquier método de empaque y de impresión puede ser
utilizado para preparar el artículo de fabricación.
Se entenderá mejor la invención con referencia a
las siguientes modalidades ilustrativas, que son simplemente
ejemplos, y que no deben ser tomadas como limitantes del verdadero
alcance de la presente invención como se describe en las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se obtuvo una muestra de sangre periférica (7 -
10 cc) de un voluntario sano en un tubo VACUTAINER (TM) con EDTA.
Se le suministró luego al voluntario una dosis subcutánea única de
250.000 U/m^{2} de ALFERON-N (TM) (lote # 01 - 97
- 06) obtenida con Interferon Sciences, Inc. Al siguiente día (18 -
24 horas después de la dosis de ALFERON-N (TM)) se
recogieron 7 - 10 cc de una muestra de sangre periférica utilizando
un tubo VACUTAINER (TM) con EDTA.
Se evaluaron los niveles de citotoxicidad del
linfocito NK in vitro para ambas muestras de sangre. Se
determinó la citotoxicidad de la célula NK utilizando células
objetivo K562 marcadas con Cr^{51} de acuerdo con los métodos de
Whiteside y colaboradores, J. Clin. Lab. Anal., 4: 102
(1990). En resumen, se aislaron las células mononucleares de la
sangre periférica por medio de centrifugación en gradiente (Ficol
Hypaque, 1077, Sigma Chem. Co., St. Louis, MO). Se diluyeron las
células mononucleares y se las añadió a las células K562
radiomarcadas con Cr^{51} en placas de microtitulación de fondo
redondo de 96 pozos. Se incubó la mezcla de células durante cuatro
(4) horas a 37ºC y 5% de CO_{2}. Se recogieron los sobrenadantes
resultantes de la incubación utilizando un recogedor de
sobrenadantes SKATRON (TM). Se cuantificaron los niveles de
radioactividad de los sobrenadantes durante 2 minutos por muestra
en un contador gama. Se computó el porcentaje de citotoxicidad de
los recuentos por minuto (cpm) para cada muestra sobrenadante.
Se evaluó la citotoxicidad del linfocito NK en
proporciones de efector: objetivo (proporción E:T), esto es
porcentaje de células mononucleares: células K562 de 3:1, 6:1, 12:1,
25:1, 50:1, y 100:1. Con una proporción de efector: objetivo de
3:1, el nivel de citotoxicidad de línea base del linfocito NK (antes
de la dosis de ALFERON-N (TM)) fue de 0,8%. Con una
proporción de efector: objetivo de 25:1, el nivel basal de
citotoxicidad del linfocito NK fue del 26%. Con una proporción de
efector: objetivo de 3:1, el nivel de citotoxicidad del linfocito
NK fue del 5,5% para los linfocitos NK recogidos un día después de
la dosis de 250.000 U/m^{2} de ALFERON-N (TM).
Con una proporción de efector: objetivo de 25:1, el nivel de
citotoxicidad del linfocito NK con una dosis posterior de
ALFERON-N (TM) fue del 28,6%. El incremento en el
nivel de citotoxicidad del linfocito NK con la proporción 25:1 fue
del 10% (((28,6%/26%) - 1) * 100). Las representaciones gráficas de
la línea base y de los niveles de citotoxicidad del linfocito NK
estimuladas por IFN-\alpha con una proporción de
E:T de 3:1 y de 25:1 se muestran en la Fig. 1. Los resultados
gráficos para otras proporciones de E:T que miden los niveles de
citotoxicidad del linfocito NK se muestran en la
Fig. 2.
Fig. 2.
\newpage
Ejemplo
2
Se le suministró al voluntario del Ejemplo 1 una
dosis única subcutánea de 500.000 U/m^{2} de
ALFERON-N (TM) (lote # 01 - 97 - 06) 7 días después
de recibir la dosis de ALFERON-N (TM) del Ejemplo 1.
Siete días fue suficiente tiempo para permitir que el nivel de
citotoxicidad de línea base del linfocito NK del voluntario
retornara a los nivele de línea base del Ejemplo 1. Al siguiente día
(18 - 24 horas después de la dosis de ALFERON-N
(TM)) se recogió una muestra de sangre periférica de 7 - 10 cc
utilizando un tubo VACUTAINER (TM) con
EDTA.
EDTA.
Se evaluó la función de la célula NK in
vitro para la muestra de sangre. Se determinó la citotoxicidad
de la célula NK utilizando células objetivo K562 marcados con
Cr^{51} de acuerdo a los métodos de Whiteside y colaboradores, J.
Clin. Lab. Anal. 4: 102 (1990), como se describe en el Ejemplo
1.
Con una proporción de efector: objetivo de 3:1,
la dosis posterior de 500.000 U/m^{2} de ALFERON-N
(TM), el nivel de citotoxicidad del linfocito NK fue del 8%. Con
una proporción de efector: objetivo de 25:1, la dosis posterior de
500.000 U/m^{2} de ALFERON-N (TM), el nivel de
citotoxicidad del linfocito NK fue del 39,8%. El incremento en el
nivel de citotoxicidad del linfocito NK con la proporción 25:1 fue
del 53% (((39,8%/26%) - 1) * 100). Los niveles de citotoxicidad del
linfocito NK para los resultados del Ejemplo 2 se indican también
en la Fig. 1 y la Fig.
2.
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se introdujeron de seis a sesenta voluntarios en
dos ensayos independientes en fase 1 para identificar una dosis
inmunoestimuladora (ISD) y observar cualquier toxicidad para
ALFERON-N (TM). Para los propósitos del estudio,
una ISD para ALFERON-N (TM) es la dosis de
ALFERON-N (TM) que incrementa los niveles de
citotoxicidad del linfocito NK aproximadamente al menos un 50% por
encima de los niveles de citotoxicidad del linfocito NK medidos
antes de la administración de ALFERON-N (TM) en al
menos dos de tres voluntarios evaluados con un nivel de dosis dado
de ALFERON-N (TM).
Los voluntarios pueden dividirse en dos grupos:
1) individuos sanos y 2) voluntarios que tienen un historial de
melanoma maligno reseccionado. Los voluntarios con melanoma deben
estar libres de la enfermedad al menos durante cuatro meses pero
menos de cinco años.
Los voluntarios elegibles deben ser al menos de
18 años de edad, tener una expectativa de vida mayor de 12 semanas
y que están dispuestos a retornar para un examen de seguimiento. Los
voluntarios elegibles pueden ser seleccionados para que caigan
dentro de los siguientes parámetros de diagnóstico clínico: ANC
\geq 1.500/\muL, recuento plaquetario \geq 100.000/\muL,
fosfatasa alcalina \leq 3 x UNL, AST \leq 3 x UNL, Creatinina
\leq 1,5 x UNL y Bilirrubina
Total.
Total.
Los voluntarios elegibles no deben tener tampoco
o haber tenido un estatus de desempeño en el Eastern
Co-operative Oncology Group (ECOG) estatus 3 ó 4, y
no deben haber tenido una infección no controlada, quimioterapia
\leq 4 semanas, Mitomicina C/nitrosoureas \leq 6 semanas,
inmunoterapia \leq 4 semanas, terapia biológica \leq 4 semanas,
terapia de radiación \leq 4 semanas, radiación > 25% de la
médula ósea, o tratamiento con antibióticos o antihistaminas \leq
4 semanas. Además, la incapacidad para recuperación total de los
efectos de quimioterapia previa sin importar el intervalo desde el
último tratamiento, descalifican a un voluntario. Las siguientes
condiciones pueden descalificar también a un voluntario: una
clasificación de III o IV del New York Heart Association,
metástasis del CNS, un desorden convulsivo, embarazo, lactancia
actual, otra quimioterapia concurrente, otra inmunoterapia
concurrente, otra radioterapia concurrente, evidencia actual de
neoplasia, enfermedad siquiátrica/médica crónica conocida (tal como
diabetes, cirrosis, condiciones siquiátricas crónicas),
enfermedades agudas recientes conocidas (incluidas infecciones,
reacciones alérgicas, y condiciones autoinmunes) dentro de las 4
últimas semanas, uso actual/crónico de medicamentos, o
hipersensibilidad conocida a la proteína del huevo o la
neomicina.
Se ingresan cinco voluntarios elegibles en cada
nivel de dosis, que se asignan de acuerdo a la Tabla 1. El primer
nivel evaluado es la dosis de 10.000 U/m^{2} (nivel 4). Se utiliza
un modelo de escalamiento de dosis para identificar la ISD para
ALFERON-N (TM) procediendo paso a paso hasta escalar
la dosis. Esto es, después de evaluar a los primeros cinco
voluntarios, los siguientes cinco voluntarios entran al siguiente
nivel de dosis superior y así
sucesivamente.
sucesivamente.
A cada voluntario elegible que entra al estudio
se le elabora una historia médica completa, un examen físico
estándar que incluye altura, peso y estado funcional (PS),
hemograma, y evaluación química de diagnóstico clínico dentro de
los catorce días anteriores al primer tratamiento con
ALFERON-N (TM) del voluntario. Además del
tratamiento anteriormente identificado, las mujeres voluntarias
potencialmente embarazadas también se les hace un examen de
embarazo en suero dentro de los siete días anteriores al inicio del
cronograma de tratamiento.
El día 1, a cada voluntario se le hace un
análisis hematológico, y luego recibe la dosis intramuscular
asignada al voluntario de ALFERON-N (TM). Los días
2 y 3 (24 y 48 horas después del tratamiento con
ALFERON-N (TM)), a cada voluntario se le hace un
análisis hematológico, un examen físico y una evaluación de
toxicidad. Se puede determinar un incremento en los niveles de
citotoxicidad del linfocito NK comparando los niveles de
citotoxicidad del linfocito NK medidos el día 1 con los niveles de
citotoxicidad del linfocito NK medidos los días 2 ó 3. Dos semanas
después de recibir el ALFERON-N (TM), cada
voluntario recibe otro examen médico, otro hemograma, otra
evaluación clínica de creatinina, y otra evaluación de
toxicidad.
Si un voluntario falla en completar el curso
inicial de la terapia, esto es, la administración de
ALFERON-N (TM) y el análisis de seguimiento con 2
semanas de observación, por alguna razón, se considera al voluntario
como intolerante al tratamiento y se trata a un voluntario
adicional con ese nivel de dosis.
A menos que se observen toxicidades
significativas, continúa el escalamiento de la dosis hasta que se
completan todos los niveles de dosificación. Se observan
toxicidades significativas cuando 3 de los 5 voluntarios con un
nivel de dosis dado experimentan una DLT. Este modelo de
escalamiento de la dosis crea una curva de respuesta al nivel de
citotoxicidad de linfocito NK versus la dosis de
ALFERON-N (TM), que facilita la identificación de
la dosis óptima de ALFERON-N (TM).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Un paciente que tenga un tumor sólido
documentado en etapa temprana tiene su línea base del nivel de
citotoxicidad del linfocito NK como se describió anteriormente. A
continuación, se administra al paciente una dosis inmunoestimuladora
única de ALFERON-N (TM) identificada en el Ejemplo
3. S evalúa nuevamente el nivel de citotoxicidad del linfocito NK
del paciente veinticuatro horas después de la administración de
ALFERON-N (TM).
Si los niveles de toxicidad del linfocito NK del
paciente son aproximadamente al menos 50% superiores que los
niveles de citotoxicidad del linfocito NK de línea base del paciente
con una proporción de E:T de 25:1, se considera entonces la dosis
identificada como la dosis optimizada de ALFERON-N
(TM) del individuo. Si la dosis de ALFERON-N (TM)
resulta en un incremento menor al 50% en el nivel de citotoxicidad
del linfocito NK, se le administra al paciente una segunda dosis de
ALFERON-N (TM) que es 2 desviaciones estándar menor
que la ISD promedio de la dosis de ALFERON-N (TM).
Se administra también la tercera dosis de ALFERON-N
(TM) después de un período de lavado de cinco días. Si la segunda
dosis no es exitosa, se le administra al paciente una tercera dosis
de ALFERON-N (TM) que es 2 desviaciones estándar
mayor que la ISD promedio de la dosis de ALFERON-N
(TM). Se administra también la tercera dosis de
ALFERON-N (TM) después de un período de lavado de
cinco días. Si la tercera dosis de ALFERON-N (TM)
no resulta en un incremento al menos aproximadamente del 50% en el
nivel de citotoxicidad del linfocito NK, se repite la dosificación
de ALFERON-N (TM) con 1 desviación estándar por
debajo y por encima de la ISD promedio de la dosis de
ALFERON-N (TM) identificada en el Ejemplo 3.
Nuevamente, se lleva a cabo cada análisis de dosificación después
de un período de lavado de 5 días. Si el cronograma de tratamiento
final no resulta en un incremento al menos aproximadamente del 50%
en el nivel de citotoxicidad del linfocito NK, se considera que el
paciente no tiene una dosis óptima de ALFERON-N
(TM).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Habiendo identificado una ISD óptima de
ALFERON-N (TM), se le administra al paciente que
sufre de una neoplasia que puede ser operada en etapa temprana
cinco inyecciones de la dosis óptima de ALFERON-N
(TM) una vez por día durante cinco días inmediatamente antes de la
cirugía. Al sexto día, la neoplasia que puede ser operada es
reseccionada quirúrgicamente de acuerdo con las técnicas médicas
aceptadas. Se lleva a cabo un análisis hematológico postoperatorio
como se describe aquí, los días 1 y 7 después de la cirugía. Después
de eso, se lleva a cabo un monitoreo continuo del progreso del
paciente con chequeos regularmente programados cada tres meses
después de la cirugía. Además, el monitoreo postoperatorio y el
monitoreo continuo proporcionan información relacionada con la
incidencia de las infecciones postoperatorias en los pacientes, que
pueden ser reducidas en los pacientes que reciben las dosis
inmunoestimuladoras de IFN-\alpha como se describe
aquí.
Claims (16)
1. El uso de una composición de interferón
\alpha en la fabricación de un medicamente para el tratamiento de
un paciente humano que tiene un tumor maligno que puede ser operado,
en donde dicho medicamente se administra en una dosis
inmunoestimuladora a dicho paciente antes de la resección quirúrgica
de dicho tumor maligno, en donde dicha dosis inmunoestimuladora es
de 500.000 U/m^{2} por día o menor e incrementa la citotoxicidad
del linfocito NK al menos aproximadamente en un 50% por encima de la
citotoxicidad del linfocito NK medida antes de la administración de
dicha dosis inmunoestimuladora, y en donde dicha citotoxicidad del
linfocito NK se mide en una proporción de un efector a una célula
objetivo y aproximadamente 25:1.
2. El uso de la reivindicación 1 en donde dicha
dosis inmunoestimuladora es aproximadamente de 250.000 U/m^{2}
por día o menor.
3. El uso de la reivindicación 1 en donde dicha
dosis inmunoestimuladora se administra aproximadamente durante
cinco días antes de la resección de dicho tumor maligno.
4. El uso de la reivindicación 3 en donde dicha
dosis inmunoestimuladora se administra una vez por día.
5. El uso de la reivindicación 1 en donde dicha
dosis inmunoestimuladora incrementa la citotoxicidad del linfocito
NK al menos aproximadamente en un 75% por encima de la citotoxicidad
del linfocito NK medida antes de la administración de dicha dosis
inmunoestimuladora.
6. El uso de la reivindicación 1 en donde dicha
dosis inmunoestimuladora incrementa la activación del linfocito
B.
7. El uso de la reivindicación 1 en donde dicha
dosis inmunoestimuladora incrementa la función del linfocito B.
8. El uso de la reivindicación 1 en donde dicha
dosis inmunoestimuladora incrementa la activación del linfocito
T.
9. El uso de la reivindicación 1 en donde dicha
dosis inmunoestimuladora incrementa la función del linfocito T.
10. El uso de la reivindicación 1, en donde
dicho tumor maligno es un tumor sólido.
11. El uso de la reivindicación 10 en donde
dicho tumor sólido se selecciona del grupo que consiste de cáncer
de seno, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer cerebral,
cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer renal,
y melanoma.
12. El uso de la reivindicación 11 en donde
dicho tumor sólido es un tumor sólido en etapa temprana.
13. El uso de la reivindicación 10 en donde
dicho tumor sólido es un tumor sólido es un tumor sólido en etapa
temprana.
14. El uso de la reivindicación 1 en donde dicho
tumor maligno es un melanoma.
15. El uso de la reivindicación 1 en donde dicho
tumor maligno es un carcinoma renal.
16. El uso de la reivindicación 1 en donde dicho
interferón \alpha es una composición natural de
IFN-\alpha que comprende una mezcla de los
IFN-\alpha en el rango de peso molecular entre 16
KD y 27 KD.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6461897P | 1997-11-07 | 1997-11-07 | |
| US64618P | 1997-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2318875T3 true ES2318875T3 (es) | 2009-05-01 |
Family
ID=22057169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98956636T Expired - Lifetime ES2318875T3 (es) | 1997-11-07 | 1998-11-06 | Inmunoterapias con bajas de interferon. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1028745B1 (es) |
| JP (1) | JP2001522811A (es) |
| AT (1) | ATE419862T1 (es) |
| AU (1) | AU735094B2 (es) |
| CA (1) | CA2308373A1 (es) |
| DE (1) | DE69840451D1 (es) |
| ES (1) | ES2318875T3 (es) |
| WO (1) | WO1999024060A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU763356C (en) | 1999-12-27 | 2004-08-26 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
| US6770666B2 (en) | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
| EP1118330A1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-07-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Interferon-alpha use in the treatment of Ewing's family of tumors |
| AR035543A1 (es) * | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
| RU2217196C2 (ru) * | 2002-02-28 | 2003-11-27 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Способ индукции дифференцировки клеток |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4846782A (en) * | 1986-03-14 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Treatment of cancer with interferon and radiotherapy |
-
1998
- 1998-11-06 JP JP2000520148A patent/JP2001522811A/ja active Pending
- 1998-11-06 ES ES98956636T patent/ES2318875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 AT AT98956636T patent/ATE419862T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 WO PCT/US1998/023639 patent/WO1999024060A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-06 AU AU13113/99A patent/AU735094B2/en not_active Ceased
- 1998-11-06 DE DE69840451T patent/DE69840451D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 CA CA002308373A patent/CA2308373A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-06 EP EP98956636A patent/EP1028745B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1028745A4 (en) | 2004-11-10 |
| AU735094B2 (en) | 2001-06-28 |
| AU1311399A (en) | 1999-05-31 |
| WO1999024060A1 (en) | 1999-05-20 |
| JP2001522811A (ja) | 2001-11-20 |
| ATE419862T1 (de) | 2009-01-15 |
| DE69840451D1 (de) | 2009-02-26 |
| CA2308373A1 (en) | 1999-05-20 |
| EP1028745B1 (en) | 2009-01-07 |
| EP1028745A1 (en) | 2000-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060104948A1 (en) | Interferon immunotherapy | |
| Quesada et al. | Treatment of multiple myeloma with recombinant alpha-interferon | |
| ES2320280T3 (es) | Timosina alfa1 combinada con una mezcla de citoquinas naturales para el tratamiento de la inmunodeficiencia celular. | |
| Comenzo et al. | Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients | |
| Hiltbrunner et al. | Local delivery of CAR T cells targeting fibroblast activation protein is safe in patients with pleural mesothelioma: first report of FAPME, a phase I clinical trial | |
| CN100427081C (zh) | 作为红细胞生成刺激剂的中链长脂肪酸类、甘油酯类和类似物 | |
| Rozman et al. | Recombinant alpha 2-interferon in the treatment of B chronic lymphocytic leukemia in early stages | |
| JP6294459B2 (ja) | 骨髄性白血病の処置方法 | |
| ES2811804T3 (es) | Un inhibidor peptídico de CXCR4 para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda con una mutación de FLT3 | |
| Whitehead et al. | Subcutaneous recombinant interleukin 2 in a dose escalating regimen in patients with metastatic renal cell adenocarcinoma | |
| US4846782A (en) | Treatment of cancer with interferon and radiotherapy | |
| Balkwill | [85] Animal models for investigating antitumor effects of interferon | |
| QUESADA et al. | Clinical and immunological study of beta interferon by intramuscular route in patients with metastatic breast cancer | |
| ES2318875T3 (es) | Inmunoterapias con bajas de interferon. | |
| ES2224124T3 (es) | Metodo para tratar enfermedades autoinmunes usando interferones de tipo uno. | |
| ES2202847T3 (es) | Uso de una combinacion de celulas tall-104 con adriamicina o cisplatino en la terapia de malignidades. | |
| SCHILLER et al. | Phase II trial of a combination of interferon-βser and interferon-γ in patients with advanced malignant melanoma | |
| ES2255484T3 (es) | Terapia con chaperonina 10 y beta-interferon para la esclesosis multiple. | |
| Strander | Interferons and osteosarcoma | |
| Leezenberg et al. | Possible cytostatic action of tetracyclines in the treatment of tumors of the nasopharynx and larynx | |
| Thomas Budd et al. | Phase-I trial of Ultrapure™ human leukocyte interferon in human malignancy | |
| Hiddemann et al. | Mantle cell lymphoma: therapeutic strategies are different from CLL | |
| ES2260794T3 (es) | Estimulacion de los mecanismos de defensa del huesped contra los tumores. | |
| Romano et al. | A phase II study of Catrix-S in solid tumors | |
| Michelson et al. | Polyadenylic· Polyuridylic Acid in the Cotreatment of Cancer |