ES2811804T3 - Un inhibidor peptídico de CXCR4 para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda con una mutación de FLT3 - Google Patents

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Abstract

Un péptido antagonista de CXCR4 para su uso en el tratamiento de LMA con una mutación de tirosina cinasa 3 de tipo FMS (FLT3) en un sujeto que lo necesite, en donde dicho péptido antagonista de CXCR4 es como se expone en la SEQ ID NO: 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Un inhibidor peptídico de CXCR4 para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda con una mutación de FLT3
Campo y antecedentes de la invención
La presente divulgación se refiere a métodos para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA) y, más en particular, al uso de un péptido antagonista de CXCR4 en el tratamiento de la LMA con una mutación de f LT3.
La LMA es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la proliferación incontrolada de células madre hematopoyéticas y progenitores (blastos) con una capacidad reducida para diferenciarse en células maduras (Estey et al. Lancet 368: 1894-1907, 2006). Aunque muchos pacientes con LMA pueden lograr una remisión completa (RC) con quimioterapia tradicional, la mayoría de los pacientes con LMA recaen con el tiempo. Las tasas de recaída son particularmente altas para pacientes con una mutación de duplicación en tándem interna (DTI) de FLT3 (tirosina cinasa 3 de tipo FMS). Se encuentran mutaciones de DTI de FLT3 en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con LMA (Levis y Small, Leukemia 17: 1738-1752, 2003). Varios inhibidores de FLT3 están actualmente en investigación clínica, pero ninguno ha sido aprobado todavía para el tratamiento de LMA con una mutación de FLT3 (Fathi y Chen, Am. J. Blood Res. 1: 175-189, 2011).
El fármaco bicyclam denominado AMD3100, descubierto originalmente como un compuesto anti-VIH, interactúa específicamente con CXCR4 de manera antagonista. El bloqueo del receptor CXCR4 con AMD3100 da lugar a la movilización de células progenitoras hematopoyéticas. El documento WO 2007/022523 desvela el uso de agonistas de CXCR4 tales como AMD3100 para mejorar la eficacia de los métodos quimioterapéuticos en sujetos aquejados de tumores malignos mieloides o hematopoyéticos.
T-140 es un péptido sintético de 14 restos desarrollado como un antagonista específico de CXCR4 que suprime la entrada de VIH-1 (VIH-1-X4) en linfocitos T a través de la unión específica a CXCR4 (Tamamura et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 253 (3): 877-882, 1998). Posteriormente, se desarrollaron análogos peptídicos de T-140 como péptidos antagonistas de CXCR4 específicos con actividad inhibitoria a niveles nanomolares [Tamamura et al. (Org. Biomol. Chem. 1: 3663-3669, 2003), documentos WO 2002/020561, WO 2004/020462, WO 2004/087068, WO 00/09152, US 2002/0156034 y WO 2004/024178].
El documento WO 2004/087068 desvela antagonistas de receptores de quimiocinas, en particular, el receptor CXCR4 y métodos para su uso, por ejemplo, en el tratamiento, la prevención o el diagnóstico de cáncer. La publicación '068 desvela que los antagonistas peptídicos de CXCR4 ilustrativos incluyen T140 y derivados de T140, y que la patología incluye cáncer tal como cáncer de mama, cerebro, pancreático, ovárico, de próstata, de riñón y de pulmón microcítico.
El documento WO 00/09152 desvela diversos usos terapéuticos para antagonistas de CXCR4 tal como en el tratamiento del cáncer.
El documento WO 2004/024178 desvela el uso de un antagonista del receptor de quimiocinas como ligando para el receptor CXCR4 para el tratamiento inductor de la apoptosis y/o la prevención de la diseminación metastásica de células cancerosas en un paciente.
La publicación de los Estados Unidos n.° 2002/0156034 desvela el uso de antagonistas de CXCR4 para el tratamiento de células hematopoyéticas tal como en el cáncer.
El documento WO 2002/020561 desvela análogos y derivados peptídicos de T-140. La publicación 561 demuestra que los péptidos reivindicados son potentes inhibidores de CXCR4, que manifiestan alta actividad contra el virus VIH y baja citotoxicidad.
Recientemente, un estudio comparativo entre los antagonistas de CXCR4 TN140 y AMD3100 ha sugerido que TN140 es más eficaz que AMD3100 como monoterapia en la LMA. TN140 y, en menor medida, AMD3100 indujeron la regresión de células de LMA que expresan CXCR4 humanas y se dirigieron a las células iniciadoras de leucemia (CIL) NOD/Shi-scid/IL-2RYnulas (NOG) (Y. Zhang et al., Cell Death and Disease, 2012).
El documento WO 2004/020462 desvela nuevos análogos y derivados peptídicos de T-140, incluyendo 4F-benzoil-TN14003. La publicación '462 desvela además composiciones preventivas y terapéuticas y métodos de uso de las mismas que utilizan análogos de T-140 para el tratamiento del cáncer, tal como leucemia de linfocitos T.
Beider et al. (Exp. Hematol. 39: 282-92, 2011) informaron de que 4F-benzoil-TN14003 presenta una citotoxicidad preferencial dependiente de CXCR4 hacia células malignas de origen hematopoyético, incluyendo LMA. Las inyecciones subcutáneas in vivo de 4F-benzoil-TN 14003 redujeron significativamente el crecimiento de xenoinjertos de LMA humana.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un nuevo método seguro y eficaz para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda con una mutación de FLT3.
Según un aspecto, se proporciona un método para tratar la leucemia mieloide aguda con una mutación de FLT3. El método incluye las etapas de (i) identificar a un sujeto que tiene LMA con una mutación de tirosina cinasa 3 de tipo FMS (FLT3) y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido antagonista de CXCR4. Según un aspecto, se proporciona un uso de un péptido antagonista de CXCR4 en la fabricación de un medicamento identificado para el tratamiento de LMA con una mutación de tirosina cinasa 3 de tipo FMS (FLT3) en un sujeto que lo necesite.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un péptido antagonista de CXCR4 para el tratamiento de LMA con una tirosina cinasa 3 de tipo FMS (FLT3) que comprende un péptido antagonista de CXCR4 y un agente quimioterapéutico.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un artículo de fabricación identificado para el tratamiento de LMA con una mutación de tirosina cinasa 3 de tipo FMS (FLT3) que comprende un péptido antagonista de CXCR4 y un agente quimioterapéutico.
Según características adicionales en realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, el péptido antagonista de CXCR4 y el agente quimioterapéutico están en recipientes separados.
Según características adicionales en realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, la mutación de FLT3 es una mutación de duplicación en tándem interna (DTI) de FLT3.
Según otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el péptido antagonista de CXCR4 es como se expone en la SEQ ID NO: 1.
Según otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el péptido antagonista de CXCR4 se administra al sujeto en una cantidad diaria entre 0,1 y 10 mg por kg de peso corporal.
Según otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el péptido antagonista de CXCR4 se administra por vía subcutánea.
Según otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el péptido antagonista de CXCR4 se administra por vía intravenosa.
Según otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el método para tratar la leucemia mieloide aguda incluye además una etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico.
Según otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el agente quimioterapéutico es citarabina (ARA-C).
Según otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el agente quimioterapéutico es quizartinib (AC220).
Según otras características adicionales, el agente quimioterapéutico actúa de manera sinérgica con el péptido antagonista de CXCR4 para inducir la apoptosis de células de lMa .
La presente invención aborda con éxito las deficiencias de las configuraciones conocidas en la actualidad al proporcionar un método novedoso para tratar la leucemia mieloide aguda que es seguro y eficaz.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y/o científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la invención. Aunque en la práctica o el ensayo de realizaciones de la invención pueden utilizarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuación se describen métodos y/o materiales ilustrativos. En caso de conflicto, prevalecerá la memoria descriptiva de la patente, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no se pretende que sean necesariamente limitantes. La invención se define en las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
Algunas realizaciones de la invención se describen en el presente documento, solo a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos adjuntos. Con referencia específica ahora a los dibujos en detalle, se enfatiza que los detalles mostrados son a modo de ejemplo y con fines de análisis ilustrativo de realizaciones de la invención. A este respecto, la descripción tomada junto con los dibujos hace evidente para los expertos en la materia cómo pueden ponerse en práctica realizaciones de la invención.
En los dibujos:
Las figuras 1a-b son gráficos de barras que ilustran el efecto de BL-8040 (8 |j M), ARA-C (50 ng/ml), o una combinación de los mismos, sobre la supervivencia de células de LMA primario humanas con FLT3-DTI. La fig.
1A muestra la incidencia de células muertas. La fig. 1B muestra el número de células viables. Un solo asterisco (*) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) frente a control no tratado. Un par de asteriscos (**) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,01) frente a BL-8040 solamente.
Las figuras 2a-b son gráficos de barras que ilustran el efecto de BL-8040 (8 j M), ARA-C (50 ng/ml), o una combinación de los mismos, sobre la supervivencia de las células de LMA primarias humanas con FLT3-TS. La fig. 2A muestra la incidencia de células muertas. La fig. 2B muestra el número de células viables. Un solo asterisco (*) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) frente a control no tratado.
Las figuras 3a-b son gráficos de barras que ilustran el efecto de BL-8040 (20 j M), ARA-C (50 ng/ml), o una combinación de los mismos, sobre la supervivencia de células de LMA humanas MV4-11 con FLT3-DTI. La fig.
3A muestra la incidencia de células muertas. La fig. 3B muestra el número de células viables. Un solo asterisco (*) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) frente a control no tratado. Un par de asteriscos (**) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,01) frente a ARA-C solamente.
Las figuras 4a-b son gráficos de barras que ilustran el efecto de BL-8040 (20 j M), ARA-C (50 ng/ml), o una combinación de los mismos, sobre la supervivencia de células de LMA humanas HL60 con FLT3-TS. La fig. 4A muestra la incidencia de células muertas. La fig. 4B muestra el número de células viables. Un solo asterisco (*) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) frente a control no tratado. Un par de asteriscos (**) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,01) frente a ARA-C solamente.
Las figuras 5a-b son gráficos de barras que ilustran el efecto de BL-8040 (8 j M), AC220 (0,5 nM), o una combinación de los mismos, sobre la supervivencia de células de LMA humanas M4V-11 con FLT3-DTI. La fig.
5A muestra la incidencia de células muertas. La fig. 5B muestra el número de células viables. Un solo asterisco (*) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) frente a control no tratado. Un par de asteriscos (**) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,01) frente a AC220 solamente.
Las figuras 6a-b son gráficos de barras que ilustran el efecto de BL-8040 (8 j M), AC220 (0,5 nM), o una combinación de los mismos, sobre la supervivencia de células de LMA humanas HL60 con FLT3-TS. La fig. 6A muestra la incidencia de células muertas. La fig. 6B muestra el número de células viables. Un solo asterisco (*) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) frente a control no tratado.
Las figuras 7a-b son gráficos de barras que ilustran el efecto de BL-8040 (20 j M), AC220 (50 nM), o una combinación de los mismos, sobre la supervivencia de células de LMA primario humanas con FLT3-DTI. La fig.
7A muestra la incidencia de células muertas. La fig. 7B muestra el número de células viables. Un solo asterisco (*) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) frente a control no tratado. Un par de asteriscos (**) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) frente a AC220 solamente.
Las figuras 8a-b son gráficos de barras que ilustran el efecto de BL-8040 (20 j M), AC220 (50 nM), o una combinación de los mismos, sobre la supervivencia de las células de LMA primarias humanas con FLT3-TS. La fig. 8A muestra la incidencia de células muertas. La fig. 8B muestra el número de células viables. Un solo asterisco (*) indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) frente a control no tratado.
La figura 9 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de células de LMA vivas en la sangre de ratones NSG tratados con BL-8040, AC220 o ambos.
La figura 10 es un gráfico de barras que muestra el número total de glóbulos blancos en la sangre de ratones NSG tratados con BL-8040, AC220 o ambos 7 días después del tratamiento.
Las figuras 11a-b son gráficos de barras que muestran el porcentaje (figura 11 A) o el número (figura 11B) de células de LMA vivas en la médula ósea (MO) de ratones NSG tratados con BL-8040, AC220 o ambos.
Las figuras 12a-b son gráficos de barras que muestran el número (figura 12A) o porcentaje (figura 12B) de células de LMA vivas en el bazo de ratones NSG tratados con BL-8040, AC220 o ambos.
Las figuras 13a-b son gráficos de barras que muestran el número (figura 13A) o el porcentaje (figura 13B) de células de LMA apoptóticas en la médula ósea (MO) de ratones NSG tratados con BL-8040, AC220 o ambos.
Descripción de realizaciones específicas de la invención
La presente divulgación en algunas realizaciones de la misma, se refiere a usos de péptidos antagonistas de CXCR4 en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda con mutaciones de FLT3.
Los principios y la operación de la presente invención pueden entenderse mejor en referencia a los dibujos y las descripciones adjuntas.
Antes de explicar al menos una realización de la invención en detalle, debe entenderse que la invención no está limitada necesariamente en su aplicación a los detalles expuestos en la siguiente descripción o ilustrados mediante los ejemplos. La invención es susceptible de otras realizaciones o de ponerse en práctica o de llevarse a cabo de diversas maneras. Además, debe entenderse que la fraseología y terminología empleadas en el presente documento son para el fin de describir y no deberían interpretarse como limitantes.
La mutación de FLT3-1TD se encuentra en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y se considera que tiene un pronóstico particularmente malo (Levis y Small, Leukemia 17: 1738-1752, 2003).
Al reducir la presente invención a la práctica, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que un péptido antagonista de CXCR4, BL-8040 (SEQ ID NO: 1), es sustancialmente más tóxico contra células de LMA con la mutación de FLT3-DTI, en comparación con células de LMA de tipo silvestre (véase en el ejemplo 1 posteriormente en el presente documento).
Por tanto, según un aspecto de la presente divulgación, se proporciona un método para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA). El método incluye las etapas de (i) identificar a un sujeto que tiene LMA con una mutación de tirosina cinasa 3 de tipo FMS (FLT3) y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido antagonista de CXCR4.
Se proporcionan secuencias de FLT3 de tipo silvestre en las SEQ ID NO: 73 y 74.
Se pueden identificar sujetos que tienen mutaciones de FLT3 utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como los descritos, por ejemplo, en Murphy et al., J Mol. Diagn. 5: 96-102, 2003. Las mutaciones en FLT3 también se describen en Markovic et al. J. Biochem. Cell Biol. 2005 37 (6): 1168-72; y Nakao et al. 1996 Leukemia 10 (12): 1911-8.
La duplicación en tándem interna en el gen de FLT3 se caracteriza normalmente por transcripciones de ARN aberrantes que pueden provenir de una sencilla duplicación interna dentro del exón 11; duplicación interna (26 pb) con una inserción de 4 pb; o una secuencia de 136 pb de la parte 3' del exón 11 al intrón 11 y la primera secuencia de 16 pb del exón 12 se duplican con inserción de 1 pb (véase Nakao, mencionado anteriormente). También pueden existir otras anomalías.
Según una realización específica, la mutación de FLT3 da lugar a la activación de la proteína.
En una realización, la mutación de FLT3 es una mutación de duplicación en tándem interna (DTI) de FLT3 (Levis y Small, Leukemia 17: 1738-1752, 2003, Nakao mencionado anteriormente).
Según otra realización, la mutación de FLT3 es una mutación sin sentido en el resto de ácido aspártico 835.
Como se usa en el presente documento, el término "péptido" abarca péptidos nativos (productos de degradación, péptidos sintetizados de manera sintética o péptidos recombinantes) y peptidomiméticos (normalmente, péptidos sintetizados de manera sintética), así como peptoides y semipeptoides que son análogos peptídicos, que pueden tener, por ejemplo, modificaciones que hacen que los péptidos sean más estables cuando estén en un cuerpo o más capaces de penetrar en las células.
Los péptidos antagonistas de CXCR4 de la presente invención se denominan, indistintamente, análogos y derivados de 4F-benzoil-TN14003 (SEQ ID NO: 1) y están relacionados estructural y funcionalmente con los péptidos desvelados en las solicitudes de patente WO 2002/020561 y WO 2004/020462, también conocidos como "análogos de T-140", como se detalla a continuación en el presente documento. Sin limitarse a la teoría, se sugiere que los péptidos de la presente invención inducen la detención del crecimiento y/o la muerte de células de leucemia mieloide.
Como se usa en el presente documento, un "péptido antagonista de CXCR4" es un péptido que reduce la activación de CXCR-4, en al menos 10 %, en comparación con la misma en ausencia del péptido antagonista. Según una realización específica, el péptido antagonista es un inhibidor competitivo. Según una realización específica, el péptido antagonista es un inhibidor no competitivo.
Como se usa en el presente documento, el término "péptido" abarca péptidos nativos (productos de degradación, péptidos sintetizados de manera sintética o péptidos recombinantes) y peptidomiméticos (normalmente, péptidos sintetizados de manera sintética), así como peptoides y semipeptoides que son análogos peptídicos, que pueden tener, por ejemplo, modificaciones que hacen que los péptidos sean más estables cuando estén en un cuerpo o más capaces de penetrar en las células.
Según una realización específica, el péptido no tiene más de 100 aminoácidos de longitud. Según una realización específica, el péptido tiene 5-100 aminoácidos de longitud. Según una realización específica, el péptido tiene 5-50 aminoácidos de longitud. Según una realización específica, el péptido tiene 5-20 aminoácidos de longitud. Según una realización específica, el péptido tiene 5-15 aminoácidos de longitud. Según una realización específica, el péptido tiene 10-20 aminoácidos de longitud. Según una realización específica, el péptido tiene 10-15 aminoácidos de longitud.
Según realizaciones específicas, los péptidos antagonistas de CXCR4 de la presente invención son, por ejemplo, análogos y derivados de 4E-benzoil-TN14003 (SEQ ID NO: 1) y están relacionados estructural y funcionalmente con los péptidos desvelados en las solicitudes de patente WO 2002/020561 y WO 2004/020462, también conocidos como "análogos de T 140", como se detalla a continuación en el presente documento.
En diversas realizaciones particulares, el análogo o derivado de T-140 tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en la siguiente fórmula (I) o una sal de la misma:
12 34 56 789 1011 121314
A1-A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6,-A7-A8-Ag-A1d)-Cys-A11 (I)
en donde:
A1 es un resto de arginina, lisina, ornitina, citrulina, alanina o ácido glutámico o un derivado N-a-sustituido de estos aminoácidos, o A1 está ausente;
A2 representa un resto de arginina o ácido glutámico si A1 está presente o A2 representa un resto de arginina o ácido glutámico o un derivado N-a-sustituido de estos aminoácidos si A1 está ausente;
A3 representa un resto de aminoácido aromático;
A4 , A5 y Ag representan cada uno de manera independiente un resto de arginina, lisina, ornitina, citrulina, alanina o ácido glutámico;
A6 representa un resto de prolina, glicina, ornitina, lisina, alanina, citrulina, arginina o ácido glutámico;
A7 representa un resto de prolina, glicina, ornitina, lisina, alanina, citrulina o arginina;
A8 representa un resto de tirosina, fenilalanina, alanina, naftilalanina, citrulina o ácido glutámico;
A10 representa un resto de citrulina, ácido glutámico, arginina o lisina;
A11 representa un resto de arginina, ácido glutámico, lisina o citrulina en donde el carboxilo C-terminal puede derivatizarse;
y el resto de cisteína de la posición 4 o la posición 13 puede formar un enlace disulfuro, y los aminoácidos pueden ser de forma L o D.
Los péptidos ilustrativos según la fórmula (I) son péptidos que tienen una secuencia de aminoácidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID NO: 1-72, como se presenta en la tabla 1 a continuación en el presente documento.
- - -
Figure imgf000006_0001
(continuación)
Figure imgf000007_0001
(continuación)
Figure imgf000008_0001
Según una realización específica, en cada una de las SEQ ID NO: 1-72, dos restos de cisteína están acoplados en un enlace disulfuro.
En otra realización, el análogo o derivado tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO: 65 (H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH; TC14003).
En otra realización, el péptido usado en las composiciones y métodos de la invención consiste esencialmente en una secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO: 1. En otra realización, el péptido usado en las composiciones y métodos de la invención comprende una secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO: 1. En otra realización, el péptido es al menos 60 %, al menos 70 % o al menos 80 % homólogo de la SEQ ID NO: 1. En otra realización, el péptido es al menos 90 % homólogo de la SEQ ID NO: 1. En otra realización, el péptido es al menos aproximadamente 95 % homólogo de la SEQ ID NO: 1. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
En diversas otras realizaciones, el péptido se selecciona de las SEQ ID NO: 1-72, en donde cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
En otra realización, el péptido tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID NO: 1-4, 10, 46, 47, 51-56, 65, 66, 68, 70 y 71. En otra realización, el péptido tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID NO: 4, 10, 46, 47, 68 y 70. En otra realización, el péptido tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID NO: 1, 2, 51, 65 y 66. En otra realización, el péptido tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID NO: 53-56.
En una realización, el péptido tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO: 1. En otra realización, el péptido tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO: 2. En otra realización, el péptido tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO: 51. En otra realización, el péptido tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO: 66.
Otros inhibidores (antagonistas) del péptido CXCR4 incluyen, pero sin limitación, LY2510924 (de Lilly Oncology), CTCE-9908 (Huang et al. 2009 Journal of Surgical Research 155: 231-236), análogos de Fc131 y nanocuerpos como se especifica en las referencias a continuación:
Tan NC, Yu P, Kwon Y-U, Kodadek T. High-throughput evaluation of relative cell permeability between peptoids and peptides. Bioorg Med Chem. 2008; 16: 5853-61.
Kwon Y-U, Kodadek T. Quantitative evaluation of the relative cell permeability of peptoids and peptides. J Am Chem Soc. 2007; 129: 1508.
Miller S, Simon R, Ng S, Zuckermann R, Kerr J, Moos W. Comparison of the proteolytic susceptibilities of homologous L-amino acid, D-amino acid, and N- substituted glycine peptide and peptoid oligomers. Drug Dev Res. 1995; 35: 20-32.
Yoshikawa Y, Kobayashi K, Oishi S, Fujii N, Furuya T. Molecular modeling study of cyclic pentapeptide CXCR4 antagonists: new insight into CXCR4-FC131 interactions. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22: 2146-50.
Jaahnichen S, Blanchetot C, Maussang D, Gonzalez-Pajuelo M, Chow KY, Bosch L, De Vrieze S, Serruys B, Ulrichts H, Vandevelde W. CXCR4 nanobodies (VHH-based single variable domains) potently inhibit chemotaxis and HIV-1 replication and mobilize stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 20565-70.
El péptido antagonista de CXCR4 de la presente invención se usa para tratar a un sujeto que tiene LMA con una mutación de FLT3.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar' se refiere a inhibir, prevenir o detener el desarrollo de una patología (enfermedad, trastorno o afección, es decir, leucemia mieloide aguda con una mutación de FLT3) y/o provocar la reducción, remisión o regresión de una patología. Los expertos en la materia entenderán que pueden utilizarse diversas metodologías y ensayos para evaluar el desarrollo de una patología; y, de manera similar, pueden utilizarse diversas metodologías y ensayos para evaluar la reducción, remisión o regresión de una patología.
Como se usa en el presente documento, el término "prevenir' se refiere a evitar que una enfermedad, un trastorno o una afección se produzca en un sujeto que pueda estar en riesgo de padecer la enfermedad, pero al que todavía no se ha diagnosticado que tenga la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" incluye mamíferos, preferentemente seres humanos a cualquier edad que padezcan la patología.
El péptido antagonista de CXCR4 de la presente invención puede administrarse al sujeto solo o en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agente quimioterapéutico" se refiere a cualquier agente químico con utilidad terapéutica en el tratamiento del cáncer. Los agentes quimioterapéuticos como se usan en el presente documento abarcan agentes tanto químicos como biológicos. Estos agentes actúan para inhibir una actividad celular de la que depende la célula cancerosa para su supervivencia continuada. Las categorías de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes/alcaloides, antimetabolitos, hormonas o análogos hormonales, y fármacos antineoplásicos diversos. La mayoría de estos fármacos, si no todos, son directamente tóxicos para las células cancerosas y no requieren estimulación inmunitaria. Se describen agentes quimioterapéuticos adecuados, por ejemplo, en Slapak y Kufe, Principles of Cancer Therapy, Capítulo 86 en Harrison's Principles of Internal medicine, 14a edición; Perry et al., Chemotherapeutic, C. 17 en Abeloff, Clinical Oncology 2a ed., 2000 ChrchillLivingstone, Inc.; Baltzer L. y Berkery R. (eds): Oncology Pocket Guide to Chemotherapeutic, 2a ed. San Luis, mosby-Year Book, 1995; Fischer D. S., Knobf M. F., Durivage H.J. (eds): The Cancer Chemotherapeutic Handbook, 4a ed. San Luis, Mosby-Year Handbook.
En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico de la presente invención es citarabina (arabinósido de citosina, Ara-C, Cytosar-U), quizartinib (AC220), sorafenib (BAY 43-9006), lestaurtinib (CEP-701), midostaurina (PKC412), carboplatino, carmustina, clorambucilo, dacarbazina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, procarbazina, pentostatina, (2'desoxicoformicina), etopósido, tenipósido, topotecán, vinblastina, vincristina, paclitaxel, dexametasona, metilprednisolona, prednisona, ácido trans retinoico, trióxido de arsénico, interferón alfa, rituximab (Rituxan®), gemtuzumab ozogamicina, mesilato de imatinib, Cytosar-U), melfalán, busulfano (Myleran®), tiotepa, bleomicina, platino (cisplatino), ciclofosfamida, Cytoxan®), daunorrubicina, doxorrubicina, idarubicina, mitoxantrona, 5-azacitidina, cladribina, fludarabina, hidroxiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato, 6-tioguanina o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, el agente quimioterapéutico es citarabina (ARA-C).
En otra realización, el agente quimioterapéutico es quizartinib (AC220).
Resulta interesante que la combinación del antagonista peptídico de CXCR4 (p. ej., SEQ ID NO: 1) con el agente quimioterapéutico (p. ej., AC220) produce una sinergia en la inducción de la apoptosis de células de LMA.
El péptido antagonista de CXCR4 y el agente quimioterapéutico de la invención pueden administrarse al sujeto de forma simultánea o secuencial.
El péptido antagonista de CXCR4 de la invención puede administrarse al sujeto como principio activo por sí mismo o en una composición farmacéutica donde el principio activo se mezcla con vehículos o excipientes adecuados.
Como se usa en el presente documento, una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de uno o más de los principios activos descritos en el presente documento con otros componentes químicos tales como vehículos y excipientes fisiológicamente adecuados. El fin de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.
En el presente documento, la expresión "principio activo" se refiere a los péptidos responsables del efecto biológico. Opcionalmente, se puede incluir una pluralidad de principio activo en la formulación tal como producto quimioterapéutico, agentes de radiación y similares, como se describe adicionalmente a continuación en el presente documento.
En lo sucesivo en el presente documento, las expresiones "vehículo fisiológicamente aceptable" y "vehículo farmacéuticamente aceptable", que pueden usarse indistintamente, se refieren a un vehículo o diluyente que no genera irritación significativa a un organismo y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado.
En el presente documento, el término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente la administración de un principio activo. Los ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Se pueden encontrar técnicas para la formulación y administración de fármacos en la última edición de "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, (Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, Gennaro, A., Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia, Pa., 20a ed, 2000).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante procesos bien conocidos en la técnica, p. ej., por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, inmovilización o liofilización.
Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse, por tanto, de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y adyuvantes, que facilitan el procesamiento de los principios activos en preparaciones que puedan utilizarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida.
En una realización, el péptido de la invención o la composición farmacéutica que lo comprende se administra por vía subcutánea.
En otra realización, el péptido de la invención o la composición farmacéutica que lo comprende se administra por vía intravenosa.
Para inyección, los principios activos de la composición farmacéutica pueden formularse en soluciones acuosas (p. ej., API), preferentemente, en tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer o tampón salino fisiológico.
Las composiciones farmacéuticas para posible administración incluyen soluciones acuosas de la preparación activa en forma hidrosoluble. Adicionalmente, se pueden preparar suspensiones de los principios activos en forma de suspensiones para inyección oleosas o acuosas adecuadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como etil oleato, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los principios activos, para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.
Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, p. ej., una solución a base de agua, estéril, sin pirógenos, antes de su uso.
Se conocen bien en la técnica realizaciones alternativas que incluyen depósitos que proporcionan liberación sostenida o duración prolongada de la actividad del principio activo en el sujeto.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en el contexto de la invención incluyen composiciones en donde los principios activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr el fin pretendido. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de la capacidad de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento.
Para cualquier preparación utilizada en los métodos de la invención, la cantidad o dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular e in vitro. Por ejemplo, puede formularse una dosis en modelos animales para conseguir una concentración o un título deseado. Dicha información se puede utilizar para determinar de manera más precisa las dosis útiles en seres humanos.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de los principios activos descritos en el presente documento pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales in vitro, en cultivos celulares o animales experimentales (véase la sección de ejemplos a continuación y Sekido et al. 2002 Cancer Genet Cytogenet 137 (l):
33-42). Los datos obtenidos de estos ensayos in vitro y de cultivo celular y estudios animales pueden utilizarse en la formulación de un intervalo de dosificación para su uso en el ser humano. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico individual a la vista del estado del paciente.
(Véase, p. ej., Fingl, et al., 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", C. 1 pág. 1).
En algunas realizaciones, la dosis diaria del péptido antagonista de CXCR4 de la invención o la composición farmacéutica que lo comprende varía entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal, entre 0,1 y 2 mg/kg de peso corporal, entre 0,1 y 1 mg/kg de peso corporal, entre 0,3 y 10 mg/kg de peso corporal
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2 mg/kg de peso corporal, entre 0,3 y 1 mg/kg de peso corporal o entre 0,3 a 0,9 mg/kg de peso corporal.
En algunas realizaciones, la dosis diaria del agente quimioterapéutico de la invención o la composición farmacéutica que lo comprende varía entre 1 y 10 g por metro cuadrado de área corporal, entre 1,5 y 5 g por metro cuadrado de área corporal o entre 2 y 4 g por metro cuadrado de área corporal.
Con respecto a la duración y frecuencia del tratamiento, es habitual que los médicos expertos supervisen a los sujetos para determinar cuándo el tratamiento proporciona un beneficio terapéutico y para determinar si aumentar o disminuir la dosis, aumentar o disminuir la frecuencia de administración, suspender el tratamiento, reanudar el tratamiento o realizar otra alteración al régimen de tratamiento. El programa de dosificación puede variar dependiendo de varios factores clínicos, tales como recuentos sanguíneos (p. ej., niveles de glóbulos rojos o blancos, nivel de hemoglobina, etc.) y la sensibilidad del sujeto al péptido. La dosis deseada puede administrarse de una vez o dividirse en subdosis, p. ej., 2-4 subdosis y administrarse durante un periodo de tiempo, p. ej., a intervalos adecuados durante el día u otro programa adecuado. Dichas subdosis pueden administrarse como formas de dosificación unitarias.
En algunas realizaciones, el péptido antagonista de CXCR4 de la invención se administra durante un periodo de al menos 1 día, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos 6 días, al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes o al menos 2 meses antes de la administración del agente quimioterapéutico.
Los principios activos descritos en el presente documento, es decir, péptido antagonista de CXCR4 y agente quimioterapéutico, se pueden empaquetar en un artículo de fabricación. Según una realización de la invención, dicho artículo puede comprender al menos dos recipientes separados (p. ej., no más de 3 recipientes). Un recipiente que empaqueta el antagonista peptídico de CXCR-4 (p. ej., el péptido expuesto en la SEQ ID NO: 1) y otro recipiente que empaqueta la quimioterapia (p. ej., ara-C). El artículo de fabricación puede comprender una etiqueta y/o instrucciones para el tratamiento de la leucemia mieloide (p. ej., LMA).
Como alternativa, o adicionalmente, el inhibidor de CXCR4 (p. ej., SEQ ID NO: 1) y la quimioterapia (citarabina) se pueden formular en una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente como una formulación conjunta.
Por tanto, las composiciones (antagonista de CXCR4, quimioterapia o una combinación de los mismos) y/o artículos de algunas realizaciones de la invención pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dosificador, tal como un equipo aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase puede, por ejemplo, comprender papel metálico o de plástico, tal como un envase de tipo blíster. El envase o dispositivo dosificador puede estar acompañado de instrucciones para la administración. El envase o dosificador también puede estar acompañado de una nota asociada con el recipiente en una forma prescrita por un organismo público que regule la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, reflejando dicha nota la aprobación por parte del organismo de la forma de las composiciones o la administración humana o veterinaria. Dicha nota, por ejemplo, puede ser un etiquetado aprobado por la Administración de fármacos y alimentos de los Estados Unidos para fármacos con receta o de un prospecto de producto aprobado. Además, pueden prepararse composiciones que comprenden una preparación de la invención formulada en un vehículo farmacéutico compatible, situado en un recipiente adecuado (p. ej., vial liofilizado) y etiquetado para el tratamiento de una afección indicada, como se ha detallado anteriormente de manera adicional.
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a ± 10 %.
Como se usa en el presente documento, el término "método" se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para realizar una tarea dada, incluyendo, pero sin limitación, las maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos o desarrollados fácilmente a partir de maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos por profesionales de la técnica química, farmacológica, biológica, bioquímica y médica.
Se aprecia que determinadas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. Por el contrario, diversas características de la invención, que se describen, para mayor brevedad, en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada o según sea adecuado en cualquier otra realización descrita de la invención. Determinadas características descritas en el contexto de diversas realizaciones no deben considerarse características esenciales de esas realizaciones, a menos que la realización no funcione sin esos elementos.
Diversas realizaciones y aspectos de la presente invención como se han delineado anteriormente en el presente documento y como se reivindica más adelante en la sección de reivindicaciones encuentran apoyo experimental en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Se hace referencia ahora a los siguientes ejemplos, que, junto con las descripciones anteriores, ilustran la invención de manera no limitante.
En general, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio utilizados en la presente invención incluyen técnicas moleculares, bioquímicas, microbiológicas y de ADN recombinante. Dichas técnicas se explican exhaustivamente en la bibliografía. Véanse, por ejemplo, "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" volúmenes I-III Ausubel, R. M., Ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, Nueva York (1988); Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, Nueva York; Birren et al. (Eds.) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vol. 1­ 4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York (1998); metodologías expuestas en las patentes de los Estados Unidos n.° 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659 y 5.272.057; "Cell Biology: A Laboratory Handbook", volúmenes I-III Cellis, J. E., Ed. (1994); "Culture of Animal Cells - A Manual of Basic Technique" de Freshney, Wiley-Liss, N. Y. (1994), tercera edición; "Current Protocols in Immunology" volúmenes I-III Coligan J. E., Ed. (1994); Stites et al. (eds), "Basic and Clinical Immunology" (8a edición), Appleton y Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell y Shiigi (eds), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., Nueva York (1980); se describen ampliamente inmunoensayos disponibles en la bibliografía científica y de patentes, véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos n.° 3.791.932; 3.839.153; 3.850.752; 3.850.578; 3.853.987; 3.867.517; 3.879.262; 3.901.654; 3.935.074; 3.984.533; 3.996.345; 4.034.074; 4.098.876; 4.879.219; 5.011.771 y 5.281.521; "Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., Ed. (1984); "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D. y Higgins S. J., Eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, B. D. y Higgins S. J.. Eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R. I., Ed. (1986); "Immobilized Cells and Enzymes" Ir L Press, (1986); "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) y "Methods in Enzymology" vol. 1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak et al., "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996)
Se proporcionan otras referencias generales a lo largo del presente documento. Se cree que los procedimientos de los mismos son bien conocidos en la técnica y se proporcionan para la comodidad del lector.
EJEMPLO 1
El efecto del péptido antagonista de CXCR4 BL-8040, ya sea solo o en combinación con agentes quimioterapéuticos, sobre la supervivencia de células de LMA in vitro
Materiales y métodos
Agentes
BL-8040 (4F-benzoil-TN14003; SEQ ID NO: 1) fue sintetizado y liofilizado por MSD N.V.
ARA-C (citarabina) se adquirió de la Hadassah cytotoxica pharmacy (Israel).
AC220 (Quizartinib) se adquirió de Selleck chemicals, Estados Unidos.
Células de LMA
Las siguientes líneas celulares se obtuvieron de la ATCC: MV4-11 (células de LMA humanas con mutación de FLT3-DTI) y HL60 (células de LMA humanas con FLT3 de tipo silvestre; FLT3 TS).
Se obtuvieron células de LMA primarias humanas con mutación de FLT3-DTI y con FLT3-TS de pacientes con LMA después de obtener su consentimiento de acuerdo con las regulaciones del Centro Médico Chaim Sheba (Tel-Aviv, Israel). Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se separaron de las muestras de sangre mediante centrifugación en gradiente de densidad en Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Upsala, Suecia). Las células se suspendieron en suero de ternero fetal al 1 % (FCS; Biological Industries, Kibbutz Beit Haemek, Israel), se complementaron con DMSO al 10 % y después se almacenaron en nitrógeno líquido. Antes de comenzar un ensayo de toxicidad, las células aisladas se descongelaron, se resuspendieron en medio del Instituto Roswell Park Memorial (RPMI 1640; Gibco BRL life technologies), se complementaron con FCS al 20 % y se incubaron durante 4 horas a 37 °C. Las células aisladas con la mutación de FLT3-DTI o con FLT3 de tipo silvestre (FLT3-TS) se identificaron mediante el uso de un procedimiento esencialmente como se describe en Levis y Small (Leukemia 17: 1738-1752, 2003).
Procedimiento de ensayo de supervivencia
Las células se sembraron a 2 x 105 células/250 pl por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio RPMI complementado con FCS al 1 % con o sin BL-8040 (8 pM o 20 pM), ARA-C (50 ng/ml) y Ac220 (0,5 o 50 nM) o su combinación. Los cultivos se incubaron a 37 °C en una atmósfera humidificada que contenía CO2 al 5 % durante 48 h. Después de la incubación, las células se tiñeron con yoduro de propidio (PI; Sigma, San Luis, MO; 1:1000) y la incidencia de células muertas (% PI-positivo) y la densidad de células viables (PI-negativo) se determinaron mediante FACScalibur utilizando el procedimiento descrito por Beider y Begin (Exp Hematol 39: 282-92, 2011). Resultados
La exposición de células de LMA humanas con el gen de FLT3 de tipo silvestre a BL-8040 dio lugar a un aumento de la incidencia de células muertas (% de células muertas) y una disminución de la densidad de células viables (número de células viables). Sin embrago, muy inesperadamente, el efecto de BL-8040 solo en células de LMA similares pero con la mutación de FLT3-DTI (a diferencia de FLT3 de tipo silvestre) fue sustancialmente más fuerte, con niveles mayores del porcentaje de células muertas y niveles menores en el número de células viables. Este efecto diferencial de BL-8040 (es decir, SEQ ID NO: 1, más eficaz contra las células de LMA que tienen la mutación de FLT3-DTI) fue muy sorprendente ya que se sabe que la LMA con la mutación de FLT3 DTI es resistente a la quimioterapia convencional.
La fig. 1A muestra que la exposición a BL-8040 (8 pM) aumentó el porcentaje de células de LMA primarias humanas muertas con FLT3-DTI en 79,3 %. En comparación, BL-8040 aumentó el porcentaje de células de LMA primarias humanas muertas con LLT3 de tipo silvestre en solo 13,7 % (fig. 2A).
La fig. 1B muestra que la exposición a BL-8040 (8 pM) disminuyó el número de células de LMA primarias humanas viables con FLT3-DTI en 28.8 %. En comparación, BL-8040 disminuyó el número de células de LMA primarias humanas viables con FLT3 de tipo silvestre en solo 16,1 % (fig. 2B).
La fig. 7A muestra que la exposición a BL-8040 (20 pM) aumentó el porcentaje de células de LMA primarias humanas muertas con FLT3-DTI en 116,6 %. En comparación, BL-8040 aumentó el porcentaje de células de LMA primarias humanas muertas con FLT3 de tipo silvestre en solo 56,3 % (fig. 8A).
La fig. 7B muestra que BL-8040 (20 pM) disminuyó el número de células de LMA primarias humanas viables con FLT3-DTI en 50,0 %. En comparación, BL-8040 disminuyó el número de células de LMA primarias humanas viables con FLT3 de tipo silvestre solo en 34,4 % (fig. 8B).
Cuando BL-8040 se combinó con un agente quimioterapéutico (ARA-C o AC220), el efecto combinado de la mezcla sobre la supervivencia de las células de LMA (determinado por la incidencia de células muertas y por la densidad de las células viables restantes) fue sustancialmente más fuerte contra células de LMA con mutación de LLT3-DTI de lo que era contra células de LMA con FLT3 de tipo silvestre.
La fig. 1A muestra que BL-8040 (8 j M) combinado con ARA-C (50 ng/ml) aumentó el porcentaje de células de LMA primarias humanas muertas con FLT3-DTI en 110,3 %. En comparación, el mismo tratamiento combinado aumentó el porcentaje de células de LMA primarias humanas muertas con FLT3 de tipo silvestre en solo 13.7 % (fig. 2A). La fig. 1B muestra que BL-8040 (8 j M) combinado con ARA-C (50 ng/ml) disminuyó el número de células de LMA primarias humanas viables con FLT3-DTI en 44,4 %. En comparación, el mismo tratamiento combinado disminuyó el número de células de LMA primarias humanas viables con FLT3 de tipo silvestre en solo 3,3 % (fig. 2B).
La fig. 3A muestra que BL-8040 (20 j M) combinado con ARA-C (50 ng/ml) aumentó el porcentaje de células de LMA MV4 11 humanas muertas con FLT3-DTI en 143,7 %. En comparación, el mismo tratamiento combinado aumentó el porcentaje de células de LMA HL-60 humanas muertas con FLT3 de tipo silvestre en solo 32,4 % (fig. 4A).
La fig. 3B muestra que BL-8040 (20 j M) combinado con ARA-C (50 ng/ml) disminuyó el número de células de LMA MV4-11 humanas viables con FLT3-DTI en 73,8 %. En comparación, el mismo tratamiento combinado redujo el número de células de LMA HL-60 humanas viables con FLT3 de tipo silvestre en solo 50,0 % (fig. 4B).
La fig. 5A muestra que BL-8040 (20 j M) combinado con AC220 (0,5 j M) aumentó el porcentaje de células de LMA MV4-11 humanas muertas con FLT3-DTI en 218,2 %. En comparación, el mismo tratamiento combinado aumentó el porcentaje de células de LMA HL-60 humanas muertas con FLT3 de tipo silvestre en solo 8,8 % (fig. 6A).
La fig. 5B muestra que BL-8040 (20 j M) combinado con AC220 (0,5 j M) disminuyó el número de células de LMA MV4-11 humanas viables con FLT3-DTI en 78,8 %. En comparación, el mismo tratamiento combinado redujo el número de células de LMA HL-60 humanas viables con FLT3 de tipo silvestre en solo 51,4 % (fig. 6B).
La fig. 7A muestra que BL-8040 (20 j M) combinado con AC220 (50 j M) aumentó el porcentaje de células de LMA MV4-11 humanas muertas con FLT3-DTI en 150,0 %. En comparación, el mismo tratamiento combinado aumentó el porcentaje de células de LMA HL-60 humanas muertas con FLT3 de tipo silvestre en solo 64,6 % (fig. 8A).
La fig. 7B muestra que BL-8040 (20 j M) combinado con AC220 (50 j M) disminuyó el número de células de LMA MV4-11 humanas viables con FLT3-DTI en 85,7 %. En comparación, el mismo tratamiento combinado redujo el número de células de LMA HL-60 humanas viables con FLT3 de tipo silvestre en solo 34,8 % (fig. 8B).
Estos resultados indican claramente que el péptido antagonista de CXCR4 BL-8040, ya sea solo o en combinación con agentes quimioterapéuticos, es excepcionalmente ventajoso para tratar la LMA con la mutación de FLT3-DTI. EJEMPLO 2
BL-8040 induce la apoptosis de células de LMA en el modelo de LMA FLT3-DTI que aumenta adicionalmente en presencia de AC220
Los presentes inventores han estudiado el efecto de BL-8040 sobre la supervivencia y la apoptosis de células de LMA con la mutación de FLT3 sola o en combinación con el inhibidor de FLT3 AC220.
Métodos: Se usaron las células de LMA MV4-11 humanas (FLT3-DTI). Las células se incubaron in vitro durante 48 horas en presencia de BL-8040 (20 j M), AC220 (50 nM) o su combinación. El nivel de células viables, porcentaje de apoptosis, se evaluó mediante FACS.
En el estudio in vivo se utilizó un modelo de LMA de ratones NOD SCID gamma (NSG) con injertos de células MV4-11. Tres semanas después del injerto, los ratones se trataron diariamente durante siete días consecutivos con inyección subcutánea (SC) de BL-8040 (400 ug/ratón) o con administración oral de AC220 (10 mg/kg) o su combinación. La supervivencia y la apoptosis de células de LMA se examinaron en la sangre, la MO y el bazo de ratones con injertos.
El resumen del estudio se proporciona a continuación.
Ratones

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un péptido antagonista de CXCR4 para su uso en el tratamiento de LMA con una mutación de tirosina cinasa 3 de tipo FMS (FLT3) en un sujeto que lo necesite, en donde dicho péptido antagonista de CXCR4 es como se expone en la SEQ ID NO: 1.
2. El péptido antagonista de CXCR4 para su uso en el tratamiento de LMA con una tirosina cinasa 3 de tipo FMS (FLT3) de la reivindicación 1, en donde dicho uso comprende además un agente quimioterapéutico.
3. Un artículo de fabricación para su uso en el tratamiento de LMA con una mutación de tirosina cinasa 3 de tipo FMS (FLT3) que comprende un péptido antagonista de CXCR4 y un agente quimioterapéutico, en donde dicho péptido antagonista de CXCR4 es como se expone en la SEQ ID NO: 1.
4. El artículo de fabricación para uso de la reivindicación 3, en donde dicho péptido antagonista de CXCR4 y dicho agente quimioterapéutico están en recipientes separados.
5. El péptido antagonista de CXCR4 para uso de la reivindicación 2 o artículo de fabricación para uso de la reivindicación 3 o 4, en donde dicho agente quimioterapéutico se selecciona de citarabina (arabinósido de citosina, Ara-C), quizartinib (AC220), sorafenib (BAY 43-9006), lestaurtinib (CEP-701), midostaurina (PKC412), carboplatino, carmustina, clorambucilo, dacarbazina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, procarbazina, pentostatina (2'desoxicoformicina), etopósido, tenipósido, topotecán, vinblastina, vincristina, paclitaxel, dexametasona, metilprednisolona, prednisona, ácido trans retinoico, trióxido de arsénico, interferón alfa, rituximab, gemtuzumab ozogamicina, mesilato de imatinib, melfalán, busulfano, tiotepa, bleomicina, platino (cisplatino), ciclofosfamida, daunorrubicina, doxorrubicina, idarubicina, mitoxantrona, 5-azacitidina, cladribina, fludarabina, hidroxiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato, 6-tioguanina o cualquier combinación de los mismos.
6. El péptido antagonista de CXCR4 para uso de la reivindicación 2 o artículo de fabricación para uso de las reivindicaciones 3 o 4, en donde dicho agente quimioterapéutico es quizartinib (AC220).
7. El péptido antagonista de CXCR4 para uso de la reivindicación 2 o artículo de fabricación para uso de las reivindicaciones 3-4 en donde dicho agente quimioterapéutico es citarabina (ARA-C).
8. El péptido antagonista de CXCR4 para uso de la reivindicación 2 o artículo de fabricación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en donde dicho agente quimioterapéutico actúa de forma sinérgica con dicho péptido antagonista de CXCR4 en la inducción de apoptosis de células de LMA.
9. El péptido antagonista de CXCR4 para uso o artículo de fabricación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicha LMA es una enfermedad residual mínima de LMA.
10. El péptido antagonista de CXCR4 para uso o artículo de fabricación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicha mutación de FLT3 es una mutación de duplicación en tándem interna (DTI) de FLT3.
11. El péptido antagonista de CXCR4 para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-10, en donde dicho péptido antagonista de CXCR4 es para administración a dicho sujeto en una cantidad diaria entre 0,1 y 10 mg por kg de peso corporal.
12. El péptido antagonista de CXCR4 para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-11, en donde dicho péptido antagonista de CXCR4 es para administración subcutánea.
13. El péptido antagonista de CXCR4 para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-11, en donde dicho péptido antagonista de CXCR4 es para administración intravenosa.
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