CN106029084A - 治疗具有类fms酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的方法 - Google Patents

治疗具有类fms酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的方法 Download PDF

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Abstract

提供一种治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法。所述方法包括将一治疗有效量的一CXCR4拮抗肽施予具有一类FMS酪氨酸激酶3(FLT3)突变的急性骨髓性白血病的一对象的步骤。

Description

治疗具有类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的方法
技术领域
本发明涉及治疗急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的方法，并且更具体地涉及以CXCR4拮抗肽治疗具有类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的用途。
背景技术
急性骨髓性白血病是一组异质性的疾病，其特征为造血干细胞(hematopoietic stem cells)和祖细胞(母细胞,blast)的不受控制的增殖及分化为成熟细胞的能力降低(Estey等人所著，Lancet 368:1894-1907,2006)。虽然使用传统的化学治疗，许多患者的急性骨髓性白血病都能够完全缓解(complete remission,CR)，但多数急性骨髓性白血病患者最终仍复发。具有类FMS酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)的内部串联重复(internal tandem duplication,ITD)突变的患者，其复发率特别高。在约四分之一的患者中发现类FMS酪氨酸激酶3的内部串联重复突变。(Levisand Small等人所著,白血病17:1738-1752,2003)。几类的FMS酪氨酸激酶3抑制剂目前正在临床研究，但迄今还没有被批准用于治疗具有类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病(Fathi and Chen,Am.J.血液研究Blood Res.1:175-189,2011)。
所述bicyclam药物称为AMD3100，最初发现为抗HIV化合物，特别是以拮抗方式与CXCR4相互作用。以AMD3100阻断CXCR4受体，造成造血祖细胞(hematopoietic progenitor cells)的运动。国际专利公布号WO2007/022523揭露了使用CXCR4促进剂，如AMD3100用于在骨髓性或造血恶性的对象中增进化学治疗方法的有效性。
T-140为一14残基合成肽(14-residue synthetic peptide)，发展为一特异性CXCR4拮抗剂，抑制HIV-1通过特异性结合CXCR4而进入T细胞(Tamamura等人所著,生物化学生物生理研究社群期刊Biochem.Biophys.Res.Commun.253(3):877-882,1998)。随后T-140的肽类似物被开发为特异性CXCR4拮抗肽，其在纳摩尔(nanomolar)水平具有抑制活性[Tamamura等人所著，(有机生物分子化学Org.Biomol.Chem.1:3663-3669,2003),国际专利公布号WO2002/020561、WO2004/020462、WO2004/087068、WO00/09152、美国专利公开号US2002/0156034,与国际专利公布号WO2004/024178]。
国际专利公布号WO2004/087068揭露了趋化因子受体(chemokinereceptors)的拮抗剂，特别是CXCR4受体，以及它们的使用方法，例如在治疗、预防或诊断癌症中。在WO2004/087068刊物中揭露了示例性的CXCR4肽拮抗剂，包括T140和T140的衍生物，并且所述病理包括癌症，如乳腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和非小细胞肺癌。
国际专利公布号WO 00/09152揭露了CXCR4拮抗剂的多种治疗用途，如在癌症治疗中。
国际专利公布号WO 2004/024178揭露了使用趋化因子受体拮抗剂作为CXCR4受体的一配体(ligand)，用于细胞雕亡诱导的治疗和/或预防患者中癌症细胞的转移扩散。
美国专利公开号US2002/0156034揭露了CXCR4拮抗剂用于治疗造血细胞的用途，例如癌症。
国际专利公布号WO2002/020561揭露了肽类似物和T-140的衍生物。WO2002/020561刊物中表明，所要求保护的肽是有效的CXCR4抑制剂，表现高度抗HIV病毒的活性和低度毒性。
最近,CXCR4受体拮抗剂：TN140和AMD3100之间的比较研究表明，TN140比AMD3100更有效作为急性骨髓性白血病的单一治疗法(monotherapy)。TN140和(较低程度的)AMD3100引起表达人类CXCR4的急性骨髓性白血病细胞的衰退并针对NOD/Shi-scid/IL-2Rγnull(NOG)的白血病起始细胞(NOD/Shi-scid/IL-2Rγnull(NOG)leukemia-initiating cells(LICs))(Y.Zhang等人所著,细胞死亡与疾病Cell Death and Disease,2012)。
国际专利公布号WO2004/020462揭露T-140额外的新颖的肽类似物和衍生物，包括4F-苯甲酰基-TN14003(4F-benzoyl-TN14003)。WO2004/020462刊物还揭露使用所数肽类似物和衍生物的预防性和治疗性组合物和方法，使用T-140类似物治疗癌症，如T细胞白血病。
Beider等(实验血液学Exp.Hematol.39:282–92,2011)指出4F-苯甲酰基-TN14003(4F-benzoyl-TN14003)对造血来源的恶性细胞表现出一CXCR4依赖性优先的细胞毒性，包括急性骨髓性白血病。在体内，F-苯甲酰基-TN14003(4F-benzoyl-TN14003)皮下注射显着减少人类急性骨髓性白血病异种移植(xenografts)的生长。
发明内容
本发明的提供一新颖安全以及的方法，用于治疗具有类FMS酪氨酸激酶3突变(FMS-like tyrosine kinase 3(FLT3)mutation)的急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)。
根据本发明的一方面，提供一种治疗具有一类FMS酪氨酸激酶3的急性骨髓性白血病的方法。所述方法包括以下步骤:(a)辨识具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的一对象；及(b)将一治疗有效剂量的一CXCR4拮抗肽(CXCR4-antagonistic peptide)施予所述对象，从而治疗具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的所述急性骨髓性白血病。
根据本发明的一方面，提供一种将CXCR4拮抗肽应用于制备一被辨识用于在一所需对象中治疗具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的药物的用途。
根据本发明的一方面，提供一种用于治疗具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的CXCR4拮抗肽，包括一CXCR4拮抗肽以及一化学治疗剂。
根据本发明的一方面，提供一种被辨识用于治疗具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的制备制品，其特征在于：包括一CXCR4拮抗肽以及一化学治疗剂。
根据本如下描述的发明的优选实施例的进一步特征，所述CXCR4拮抗肽以及所述化学治疗剂放在分离的容器中。
根据本如下描述的发明的优选实施例的进一步特征，所述类FMS酪氨酸激酶3突变为一类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变(internal tandemduplication mutation,(ITD))。
根据本如下描述的发明的优选实施例的更进一步特征，所述CXCR4拮抗肽为SEQ ID NO:1。
根据本如下描述的发明的优选实施例的更进一步特征，所述CXCR4拮抗肽以每公斤体重介于0.1至10毫克之间的一每日剂量被施予所述对象。
根据本如下描述的发明的优选实施例的更进一步特征，所述CXCR4拮抗肽通过皮下被施予。
根据本如下描述的发明的优选实施例的更进一步特征，所述CXCR4拮抗肽通过静脉内被施予。
根据本如下描述的发明的优选实施例的更进一步特征，将一治疗有效量的一化学治疗剂施予所述对象。
根据本如下描述的发明的优选实施例的更进一步特征，所述化学治疗剂是阿糖胞苷(cytarabine,ARA-C)。
根据本如下描述的发明的优选实施例的更进一步特征，所述化学治疗剂是奎扎替尼(quizartinib,AC220)。
根据本如下描述的发明的优选实施例的更进一步特征，所述化学治疗剂与所述CXCR4拮抗肽在诱导急性骨髓性白血病细胞的细胞凋亡中产生协同作用。
通过一安全有效的新颖的方法治疗急性骨髓性白血病，本发明成功地改良目前习知配置的缺点。
除非另有定义，否则所有本文使用的技术和/或科学术语与本发明所属领域的通常技术人员所理解的具有相同含义。尽管与本文所描述的类似或相同的方法或材料可以用于实践或测试本发明的实施例，但是仍将示例性的方法和/或材料描述如下。在冲突的情况下，以专利说明书所包含的定义为主。此外材料、方法和实施例仅是用于说明，而非旨在必然性地限制各自实施例。
附图说明
发明的一些实施例在本文中仅以示例性的方式描述，幷参考附图。现在具体详细地参照附图，重要的是其所显示的细节是通过示例的方式，用于说明及讨论本发明的实施例。在这点上，描述幷结合附图使得本领域技术人员能够明了本发明的实施例如何被实施。
在附图中：
图1A-图1B为多个柱状图显示BL-8040(8μM)、ARA-C(50ng/ml)或其组合对具有类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变的人类原代急性骨髓性白血病细胞的生存的效果。图1A显示死亡的细胞的发生率。图1B显示活细胞的数目。单一星号(*)表示相对未治疗的对照组的统计学显着差异(p<0.05)。一对星号(**)表示仅相对BL-8040的统计学显着差异(p<0.01)；
图2A-图2B为多个柱状图显示BL-8040(8μM)、ARA-C(50ng/ml)或其组合对具有类FMS酪氨酸激酶3野生型的人类原代急性骨髓性白血病细胞的生存的效果。图2A显示死亡的细胞的发生率。图2B显示活细胞的数目。单一星号(*)表示相对未治疗的对照组的统计学显着差异(p<0.05)；
图3A-图3B为多个柱状图显示BL-8040(20μM)、ARA-C(50ng/ml)或其组合对具有类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变的MV4-11人类急性骨髓性白血病细胞的生存的效果。图3A显示死亡的细胞的发生率。图3B显示活细胞的数目。单一星号(*)表示相对未治疗的对照组的统计学显着差异(p<0.05)。一对星号(**)表示仅相对ARA-C的统计学显着差异(p<0.01)。
图4A-图4B为多个柱状图显示BL-8040(20μM)、ARA-C(50ng/ml)或其组合对具有类FMS酪氨酸激酶3野生型的HL60人类急性骨髓性白血病细胞的生存的效果。图4A显示死亡的细胞的发生率。图4B显示活细胞的数目。单一星号(*)表示相对未治疗的对照组的统计学显着差异(p<0.05)。一对星号(**)表示仅相对ARA-C的统计学显着差异(p<0.01)；
图5A-图5B为多个柱状图显示BL-8040(20μM)、AC220(0.5nM)或其组合对具有类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变的HL60人类急性骨髓性白血病细胞的生存的效果。图5A显示死亡的细胞的发生率。图5B显示活细胞的数目。单一星号(*)表示相对未治疗的对照组的统计学显着差异(p<0.05)。一对星号(**)表示仅相对AC220的统计学显着差异(p<0.01)；
图6A-图6B为多个柱状图显示BL-8040(20μM)、AC220(0.5nM)或其组合对具有类FMS酪氨酸激酶3野生型的HL60人类急性骨髓性白血病细胞的生存的效果。图6A显示死亡的细胞的发生率。图6B显示活细胞的数目。单一星号(*)表示相对未治疗的对照组的统计学显着差异(p<0.05)；
图7A-图7B为多个柱状图显示BL-8040(20μM)、AC220(50nM)或其组合对具有类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变的人类原代急性骨髓性白血病细胞的生存的效果。图7A显示死亡的细胞的发生率。图7B显示活细胞的数目。单一星号(*)表示相对未治疗的对照组的统计学显着差异(p<0.05)。一对星号(**)表示仅相对AC220的统计学显着差异(p<0.01)；
图8A-图8B为多个柱状图显示BL-8040(20μM)、AC220(50nM)或其组合对具有类FMS酪氨酸激酶3野生型的人类原代急性骨髓性白血病细胞的生存的效果。图8A显示死亡的细胞的发生率。图8B显示活细胞的数目。单一星号(*)表示相对未治疗的对照组的统计学显着差异(p<0.05)；
图9是一柱状图，显示在以BL-8040、AC220或两者处理的NSG小鼠的血液中，急性骨髓性白血病活细胞的百分比；
图10是一柱状图，显示在以BL-8040、AC220或两者处理的处理后7天的NSG小鼠的血液中，急性骨髓性白血病活细胞的白血球总数目；
图11A-图11B是多个柱状图，显示在以BL-8040、AC220或两者处理的NSG小鼠的骨髓中，急性骨髓性白血病活细胞的百分比(图11A)或数目(图11B)；
图12A-图12B是多个柱状图，显示在以BL-8040、AC220或两者处理的NSG小鼠的脾脏中，急性骨髓性白血病活细胞的百分比(图12A)或数目(图12B)；
图13A-图13B是多个柱状图，显示在以BL-8040、AC220或两者处理的NSG小鼠的骨髓中，急性骨髓性白血病的凋亡(apoptotic)的细胞的百分比(图13A)或数目(图13B)。
具体实施方式
在一些实施例中，本发明涉及CXCR4拮抗肽在治疗具有类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病。
参照附图和所附说明，本发明的原理和操作可以更好地理解。
在说细实明本发明的至少一种详施例之前，应当理解的是，本发明不只限于应用到下面的说明中所阐述的细节或通过实施例举例说明的细节。本发明能够实施成为其它的实施例或以各种方式被实践。另外也应理解，本文使用的措辞和术语是为了描述的目的，而不应被视为限制。
在约四分之一的患者中发现类FMS酪氨酸激酶3的内部串联重复突变(AML)，且其预后被认为是特别差的((Levis and Small等人所著,白血病17:1738-1752,2003)。
当本实践发明实时，本发明人惊讶地发现了一CXCR4拮抗肽，BL-8040(SEQ ID NO：1)，通过与野生型急性骨髓性白血病细胞比较，本质上对具有具有类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变的急性骨髓性白血病细胞更具毒性，(参见示例1下文中)。
因此根据本发明的一方面，提供了治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法。所述方法包括(a)辨识具有一类FMS酪氨酸激酶3(FLT3)突变的急性骨髓性白血病(AML)的一对象；及(b)将一治疗有效剂量的一CXCR4拮抗肽施予所述对象。
野生型类FMS酪氨酸激酶3序列在SEQ ID NO:73和74提供。
具有类FMS酪氨酸激酶3突变的对象可以使用如所描述的本领域已知的方法来辨识，例如在Murphy等人所著，分子诊断期刊J Mol.Diagn.5:96–102,2003。类FMS酪氨酸激酶3突变也在马尔科维奇等人所著的Markovic et al.生物化学细胞生物学期刊J.Biochem.Cell Biol.200537(6):1168-72；and Nakao et al.1996Leukemia 10(12):1911-8中有说明。
在类FMS酪氨酸激酶3基因中内部串联重复(internal tandemduplication,ITD)的特征在于异常的RNA转录，其可能是因为外显子11内一简单的内部重(internal duplication)复所造成。具有4对碱基插入的内部重复(26对碱基)；或从外显子11的3'部分至内含子11的136对碱基的一序列以及外显子12的初始16对碱基序列具有1对碱基插入而被复制(请见Nakao,supra)。其他异常也可能存在。
根据一具体的实施例中，类FMS酪氨酸激酶3突变导致蛋白质的活化。
在一实施例中，类FMS酪氨酸激酶3突变是类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复(ITD)突变(Levis and Small等人所著,白血病Leukemia 17:1738-1752,2003,Nakao supra)。
根据另一实施例，类FMS酪氨酸激酶3突变是在天冬氨酸残基(apsparticacid residue)835的错义突变(missense)。
如本文中所使用的术语“肽(peptide)”包括天然的肽(或者降解产物、合成的肽或重组肽)和拟肽(peptidomimetics)(通常为合成的肽)，以及类肽(peptoids)和半类肽(semipeptoids)，它们是肽类似物(analogs)，例如可以具有使得肽在体内更稳定或更能够穿透细胞的修改。
本发明的CXCR4拮抗肽可互换地称为4F-苯甲酰基-TN14003(SEQ ID NO：1)的类似物(analogs)和衍生物(derivities)以及其在结构上和功能上相关于国际专利申请号WO 2002/020561和WO 2004/020462中所公开的肽，也被称为「T-140的类似物」，详细如下文所述。不受理论的束缚，认为本发明的肽诱导髓细胞性白血病细的生长停滞和/或死亡胞。
如本文中使用的“CXCR4拮抗肽”是与没有肽拮抗剂相比，减少CXCR-4活化至少10％的一肽。。根据一具体实施例，肽拮抗剂是竞争性抑制剂。根据一具体实施例，肽拮抗剂是非竞争性抑制剂。
如本文中所使用的术语“肽(peptide)”包括天然的肽(或者降解产物、合成的肽或重组肽)和类肽(peptidomimetics)(通常为合成的肽)，以及拟肽(peptoids)和半拟肽(semipeptoids)，它们是肽类似物(analogs)，例如可以具有使得肽在体内更稳定或更能够穿透细胞的修改。
根据一具体实施例中，肽的长度没有超过100个氨基酸。根据一具体实施例中，肽的长度为5-100个氨基酸。根据一具体实施例中，肽的长度为5-50个氨基酸。根据一具体实施例中，肽的长度为5-20个氨基酸。根据一具体实施例中，肽的长度为5-15个氨基酸。根据一具体实施例中，肽的长度为10-20个氨基酸。根据一具体实施例中，肽的长度为10-15个氨基酸。
根据具体实施例，本发明的CXCR4拮抗肽例如为，4F-苯甲酰基-TN14003(4F-benzoyl-TN14003,SEQ ID NO：1)类似物和衍生物，以及在结构上和功能上与国际专利申请WO2002/020561和WO2004/020462中所公开的肽相关，也被称为「T-140的类似物」，如下文详细描述。
在各种不同的具体实施例中，T-140类似物或衍生物具有如下述通式1或其盐所描述的氨基酸序列：
[通式1]
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
A1-A2-A3-半胱氨酸-酪氨酸-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-半胱氨酸-A11
(A1-A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-Cys-A11)
其中：
A1是精氨酸(arginine)、赖氨酸(lysine)、鸟氨酸(ornithine)、瓜氨酸(citrulline)、丙氨酸(alanine)或谷氨酸残基(glutamic acid residue)或这些氨基酸的N-α-取代的衍生物或A1不存在；
如果A1是存在的，A2代表精氨酸(arginine)或谷氨酸残基(glutamicacid residue)；或如果A1是不存在的，A2代表精氨酸(arginine)或谷氨酸残基(glutamic acid residue)或这些氨基酸的N-α-取代的衍生物；
A3表示的芳香族氨基酸残基；
A4、A5和A9各自独立地代表精氨酸(arginine)、赖氨酸(lysine)、鸟氨酸(ornithine)、瓜氨酸(citrulline)、丙氨酸(alanine)或谷氨酸残基(glutamic acid residue)；
A6代表脯氨酸(proline)、甘氨酸(glycine)、鸟氨酸(ornithine)、赖氨酸(lysine)、丙氨酸(alanine)、瓜氨酸(citrulline)、精氨酸(arginine)或谷氨酸残基(glutamic acid residue)；
A7代表脯氨酸(proline)、甘氨酸(glycine)、鸟氨酸(ornithine)、赖氨酸(lysine)、丙氨酸(alanine)、瓜氨酸(citrulline)或精氨酸(arginine)残基；
A8代表酪氨酸、苯丙氨酸(alanine)、丙氨酸(alanine)、萘基丙氨酸(alanine)、瓜氨酸(citrulline)或谷氨酸残基(glutamic acid residue)；
A10表示瓜氨酸(citrulline)、谷氨酸(glutamic acid)、精氨酸(arginine)或赖氨酸(lysine)残基；
A11表示精氨酸(arginine)、谷氨酸(glutamic acid)、赖氨酸(lysine)或瓜氨酸(citrulline)残基，其中的C末端羧基可以被衍生；并且在位置4的或位置13的半胱氨酸残基(cysteine residue)可以形成一双硫键，而氨基酸可以是L或D型。
根据通式1的示例性肽具有SEQ ID NO.1-72中任一者所述的氨基酸序列的肽，如本文下方的表1所呈现：
表1：T-140与当前优选的T-140类似物
根据一具体实施例，SEQ ID NO:1-72中的各者，两个半胱氨酸残基被被一双硫键耦合。
在另一实施例中，类似物或衍生物具有SEQ ID NO：65(H-精氨酸-精氨酸-碘化钠-半胱氨酸-酪氨酸-瓜氨酸-赖氨酸基-D赖氨酸-脯氨酸-酪氨酸-精氨酸-瓜氨酸-半胱氨酸基-精氨酸-OH(H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH)；TC14003)所述的氨基酸序列。
在另一实施例中，在组合物和本发明的方法中使用的肽本质上由如SEQID NO：1所述的氨基酸序列所组成。在另一实施例中，组合物和本发明的方法中使用的肽包括在SEQ ID NO：1所述的氨基酸序列。在另一实施例中，肽为至少60％、至少70％或至少80％同源于SEQ ID NO：1。在另一实施例中，肽为至少90％同源于SEQ ID NO：1。在另一实施例中，肽为至少约95％同源于SEQ ID NO：1。各种可能性代表本发明的单独实施例。
在各种其他实施例中，肽选自于SEQ ID NO1-72，其中各可能性代表本发明的单独实施例。
在另一实施例中，肽具有如SEQ ID NO：1-4、10、46、47、51-56、65、66、68、70和71的任一者所描述的一氨基酸序列。在另一实施例中，肽具有如SEQ ID NO:1-3、4、10、46、47、68和70的任一者所述描述的一氨基酸序列。在另一实施例中，肽具有如SEQ ID NO：1、2、51、65和66的任一者所述描述的一氨基酸序列。在另一实施例中，肽具有如SEQ ID NO:53-56中任一者所描述的一氨基酸序列。
在一实施例中，所述肽具有如在SEQ ID NO：1所述的一氨基酸序列。在另一实施例中，所述肽具有如在SEQ ID NO：2所述的一氨基酸序列。在另一实施例中，所述肽具有如在SEQ ID NO：51所述的一氨基酸序列。在另一实施例中，所述肽具有如在SEQ ID NO：66所述的氨基酸序列。
其他的CXCR4肽抑制剂(拮抗剂)包括但不限于LY2510924(通过Lilly所著的肿瘤学Oncology)，CTCE-9908(Huang等人所著2009年外科研究期刊Journal of Surgical Research 155:231-236)，如在下面引述所指明的Fc131类似物和纳米抗体(其中各者通过引用并入本文整体)：
Tan NC,Yu P,Kwon Y-U,Kodadek T.所著，拟肽和多肽之间的相对细胞通透性的高通量评估High-throughput evaluation of relative cellpermeability between peptoids and peptides.生物有机医学化学期刊Bioorg Med Chem.2008；16:5853–61；
Kwon Y-U,Kodadek T.所著，拟肽和多肽之间的相对细胞通透性的定量评估Quantitative evaluation of the relative cell permeability ofpeptoids and peptides.美国化学会志J Am Chem Soc.2007；129:1508；
Miller S,Simon R,Ng S,Zuckermann R,Kerr J,Moos W.所著，同源的L胺基酸、D胺基酸与N-取代的甘氨酸的肽和拟肽寡聚物的水解敏感性比较Comparison of the proteolytic susceptibilities of homologousL-amino acid,D-amino acid,and N-substituted glycine peptide andpeptoid oligomers药物发展研究期刊Drug Dev Res.1995；35:20–32；
Yoshikawa Y,Kobayashi K,Oishi S,Fuj ii N,Furuya T.所著，环五肽CXCR4拮抗剂的分子建模研究：CXCR4-FC131相互作用的新洞察Molecularmodeling study of cyclic pentapeptide CXCR4antagonists:new insightinto CXCR4-FC131interactions.生物有机医学化学期刊Bioorg Med ChemLett.2012；22:2146–50；
S,Blanchetot C,Maus sang D,Gonzalez-Pajuelo M,ChowKY,Bosch L,De Vrieze S,Serruys B,Ulrichts H,Vandevelde W.所著，CXCR4纳米抗体(基于VHH的单一可变区域)有效抑制趋化作用和HIV-1复制并且动员干细胞CXCR4nanobodies(VHH-based single variable domains)potently inhibit chemotaxis and HIV-1replication and mobilize stemcells，美国国家科学学院院刊Proc Natl Acad Sci USA.2010；107:20565–70；
本发明的CXCR4拮抗肽被用于治疗具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的对象。
如本文所用的术语“治疗”是指抑制、防止或阻止病理的发展(疾病(disease)、病症(disorder)或病况(condition)，即具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病)且/或导致病理的减少、缓解或消退。本领域的技术人员将理解，各种方法和分析方法可用于评估一病理发展；同样地，各种方法和分析方法可用于评估一病理的减少、缓解或消退。
如本文中所使用的“预防(preventing)”一词指的是在可能具有所述疾病风险的，但尚未被诊断为患有所述疾病的对象中避免疾病发生。
如本文中所使用的“对象(subject)”包括哺乳动物，优选地为人类在任何年龄具有所述病理。
本发明的CXCR4拮抗肽可单独施予或与一或多种化学治疗剂组合施予所述对项。
如本文中所使用的术语“化学治疗剂”是指在癌症治疗中具有治疗效的任何化学剂。如本文中所使用的化学治疗剂包括化学剂和生物剂。这些药剂的功能抑制癌细胞用于持续生存所依靠的细胞活性。化学治疗剂的分类包括烷化剂/生物碱剂(alkylating/alkaloid agents)、抗代谢药(antimetabolites)、激素或激素类似物以及杂抗肿瘤药物(miscellaneousantineoplastic)。如果不是所有这些药物对癌细胞有直接毒性，不需要免疫刺激。合适的化学治疗剂例如在以下引证中描述：Slapak and Kufe所著的癌症治疗原理Principles of Cancer Therapy,Harrison的内科医学章节86Chapter 86in Harrison’s Principles of Internal medicine,14thedition；Perry等人所著的化学治疗章节17Chemotherapeutic,Ch 17inAbeloff,临床肿瘤学Clinical Oncology 2nd ed.,2000ChrchillLivingstone,Inc.；Baltzer L.and Berkery R.所著的化疗肿瘤学的袖珍指南Oncology Pocket Guide to Chemotherapeutic,2nd ed.St.Louis,mosby-Year Book,1995；Fischer D.S.,Knobf M.F.,DurivageH.J.所著的癌症化学治疗手册The Cancer Chemotherapeutic Handbook,4thed.St.Louis,Mosby-Year Handbook。
在一些实施例中，本发明的化学治疗剂是阿糖胞苷(cytarabine、cytosine arabinoside、Ara-C、Cytosar-U)，奎扎替尼(quizartinib、AC220)，索拉非尼(sorafenib、BAY 43-9006)，来他替尼(lestaurtinib、CEP-701)、米哚妥林(midostaurin、PKC412)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、达卡巴嗪(dacarbazine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喷司他丁(pentostatin)、2'脱氧柯福霉素(2'deoxycoformycin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康(topotecan)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、紫杉醇(paclitaxel)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、强的松(prednisone)、全反式视黄酸(all-transretinoic acid)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、干扰素-α(interferon-alpha)、利妥昔单抗(rituximab,)、吉姆单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、伊马替尼甲磺酸盐(imatinib mesylate)、Cytosar-U、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan、)、塞替派(thiotepa)、博莱霉素(bleomycin)、铂(platinum)(顺铂cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、癌德星柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、克拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine)、羟基脲(hydroxyurea)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)或其任何组合。
在一实施例中，化学治疗剂为阿糖胞苷(cytarabine,ARA-C)。
在一实施例中，化学治疗剂为奎扎替尼(奎扎替尼,AC220)。
有趣的是，CXCR4肽拮抗剂(例如SEQ ID NO：1)与化学治疗剂(例如AC220)的组合产生诱导急性骨髓性白血病细胞的细胞雕亡的协同作用。
本发明的CXCR4拮抗肽和化学治疗剂可以同时或依序地施予对象。
本发明的CXCR4拮抗肽可以作为一活性成分或以一药学组合物(所述活性成分与合适的载体或赋形剂混合在其中)而施予对象。
如本文所使用的“药物组合物(pharmaceutical composition)”是指如本文所描述的一或多种活性成分与其它化学组分，例如生理上适合的载体和赋形剂，的一制备物。一药物组合物的目的是促进将一化合物施予至一生物体。
本文的术语“活性成分(active ingredient)”指的是具有生物作用的肽。任选地，多个活性成分可以包含在制剂中，例如化学治疗剂、放射剂和类似物，如下文中进一步描述。
在下文中，可以互换使用的短语“生理尚可接受的载体(physiologically acceptable carrier)”和“药学上可接受的载体(pharmaceutically acceptable carrier)”是指一种载体或稀释剂对生物体不会引起显着刺激也不会消除生物活性和所施用的化合物的特性。
本文中，术语“赋形剂”是指加入到药物组合物中以进一步促进一活性成分施用的惰性物质。赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇(polyethyleneglycols)。
药学的配制与施予的技术可在最新版本的“雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Science)”中找到，(Mack Publishing Co.,Easton,PA)，在此完全引(雷明顿：药物的科学与实行Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,Gennaro,A.,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,20th ed,2000)。
本发明的药物组合物可以通过本领域中公知的方法制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或冻干的方法。
用于根据本发明的药物组合物可以以常规方式通过使用包括赋形剂和助剂的生理学可接受的载体而制备，其促进活性成分加工成药学上可使用的制备物。适当的制备物取决于选择的施予途径。
在一实施例中，本发明的肽或含有其的药物组合物经皮下施予。在另一实施例中，本发明的肽或含有其的药物组合物经静脉施予。
对于注射，药物组合物的活性成分可以在水溶液中制备(例如WFI)，优选地在生理上相容的缓冲液中，如Hank氏溶液、林格氏溶液、或生理盐缓冲液进行配制。
药物组合物的潜在的施予包括在水溶性形式(water-soluble form)的活性制备物的水溶液(aqueous solution)。此外活性成分的悬浮液可以合适的油性或水性的注射悬浮液而制备。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯、甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethylcellulose)、山梨醇(sorbitol)或葡聚醣(dextran)。任选地，悬浮液也可含有增加活性成分溶解度的合适的稳定剂或药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
可替代地，活性成分可以是粉末形式，在使用前用于与合适的载体混合，例如无菌的无病原的水性溶液。
替代性实施例包括储存库(depot)，提供在所述对象中持续释放或延长活性成分的活性，如在本领域中是公知的。
适合用于本发明的本文中的药物组合物包含有一有效量的活性成分以达到预期目的组合物。治疗有效量的决定是本领域技术人员中的能力之内，特别根据本文所提供的详细揭露内容。
对于使用于本发明方法中的任何制备物，治疗有效量或剂量可以从体外和细胞培养分析中估计。例如一剂量可以在动物模型中配制以达到所需的浓度或滴度。此类信息可用于更准确地决定在人类中有用的剂量。
本文所描述的活性成分的毒性和治疗功效可以通过在体外标准药学程序，在细胞培养物或实验动物中来确定(见下面的实施例部分，Sekido等人所著2002癌遗传学Cancer Genet Cytogenet 137(1)：33-42)。从这些体外和细胞培养分析和动物研究中从这些获得的数据可以用于配制用于人类的一系列剂量。所述剂量可以根据所采用的剂型和使用的给药途径而变化。确切配方、给药途径和剂量可考虑病患的病情而被个别的医生选择。(例如参见Fingl等人所著，1975,治疗学的药理学基础"The Pharmacological Basis ofTherapeutics",Ch.1p.1)。
在一些实施例中，本发明的CXCR4拮抗肽或包含其的药物组合物的每日剂量，介于0.1至10毫克/公斤体重之间，介于0.1至2毫克/公斤体重之间，介于0.1至1毫克/公斤体重之间，介于0.1至1毫克/公斤体重之间，介于0.3至10毫克/公斤体重之间，介于0.3至2毫克/公斤体重之间，介于0.3至1毫克/公斤体重之间或介于0.3至0.9毫克/公斤体重之间的范围。
在一些实施例中，本发明的CXCR4拮抗肽或包含其的药物组合物的每日剂量，介于1至10克/平方公尺体面积之间，介于1.5至5克/平方公尺体面积之间或介于2至4克/平方公尺体面积之间的范围。
对于治疗持续时间和频率，通常熟练的临床医生会监测对象以确定何时治疗可提供治疗利益，并确定是否要增加或减少剂量、增加或减少给药频率或停止治疗、恢复治疗或进行其他改动。给药时间表可以根据若干临床因素，如血液计数(例如红血球或白血球的水平、血红蛋白水平等)、对项对肽的敏感性而变化。所需剂量可以一次施予或分成多个亚剂量，例如2-4个亚剂量在一段时间内施予，例如以适当的间隔，通过所述日或其它适当时间表。这种亚剂量可以单位剂型(unit dosage forms)施予。
在一些实施例中，在施予所述化学治疗剂之前，施予本发明的CXCR4拮抗肽至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、或至少2个月的一段期间。
如本文所述的活性成分，如CXCR4拮抗肽和化学治疗剂可在制品的制造中被包装。根据本发明的一实施例，这样的制品可包括至少两个分开的容器(例如不超过三个容器)。一容器包装CXCR-4的拮抗肽(例如SEQ ID NO：1的肽)而另一容器包装化疗剂(例如阿糖胞苷)。制造的制品可包括关于治疗髓细胞性白血病的标签和/或指示(例如急性骨髓性白血病)。
可替代地或额外地，所述CXCR4抑制剂(例如SEQ ID NO：1)和化学治疗剂(阿糖胞苷)可以如上述的药物组合物而被配制，而作为一共制剂(co-formulation)。
因此，组合物(CXCR4拮抗剂、化学治疗剂或其组合)与/或本发明的一些实施例的制品，如果需要，可以在一包装或分配器装置中呈现，诸如一FDA批准的套组(kit)，其可以包含具有所述活性成分的一或多个单位剂型。所述包装例如可以包含金属或塑料箔(plastic foil)，如一泡罩包装(bliserpack)。所述包装或分配器装置可附上给药说明书。所述包装或分配器也可被附有一通知的容器装载，以一政府机构所规定的型式，所述政府机构规范药物的生产、使用或销售，所述通知显示所述机构对所述组合物或人类或动物施予的批准。这样的通知，例如可以是美国食品与药物管理局对处方药批准的标签，或是一批准的产品插页。包括本发明的一制备物的组合物，其以一合适的药物载体配制，也可被制备、放置于一合适的容器(例如冷冻干燥的小瓶)，并且标示一指定的病况的治疗，如上方进一步的详细描述。
如本文所用的术语“约”是指±10％。
如本文所用的术语“方法(method)”指的是用于完成一特定任务的方式(manner)，手段(means)，技术(technique)和程序(procedures)，包括但不限于，那些方式，手段，技术和程序，其是已知的，或是从已知的方式，手段，技术或程序很容易地被化学，药理，生物，生化及医学领域从业者所开发。
可以理解，本发明中的特定特征，为清楚起见，在分开的实施例的内文中描述，也可以在单一实施例的组合中提供。相反地，本发明中，为简洁起见，在单一实施例的内文中所描述的各种特征，也可以分开地、或者以任何合适的子组合、或者在适用于本发明的任何其他描述的实施例中提供。在各种实施例的内文中所描述的特定特征，幷不被认为是那些实施方案的必要特征，除非该实施例没有那些元素就不起作用。
上文所述的及以权利要求项部分所请求的本发明各种实施例和方面，可在以下的实施例中找到实验支持。
示例：
现在参考以下示例，配合上述的描述，以非限制性方式说明本发明。
一般而言，本文使用的命名法和本发明中使用的实验室程序包括分子技术、生物化学技术，微生物学技术和重组DNA技术。这些技术在文献中充分地说明。例如请见"分子生物学的当前方案Current Protocols in MolecularBiology"Volumes I-III Ausubel,R.M.所著,Ed.(1994)；Ausubel等人所著,"分子生物学的当前方案Current Protocols in Molecular Biology",John Wiley and Sons所著,Baltimore,Maryland(1989)；Perbal所著,"分子克隆的实用指南A Practical Guide to Molecular Cloning",John Wiley&Sons所著,New York(1988)；Watson等人所著,"重组DNA RecombinantDNA",科学美国图书Scientific American Books,New York；Birren等人所著.(Eds.)"基因组分析：实验室手册系列Genome Analysis:A LaboratoryManual Series",Vols.1-4,Cold Spring Harbor Laboratory Press,NewYork(1998)；美国专利号US 4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659and 5,272,057所描述的方法学；"细胞生物学：实验手册Cell Biology:ALaboratory Handbook",Volumes I-III Cellis,J.E.所著,Ed.(1994)；"动物细胞培养-基本技术手册Culture of Animal Cells-A Manual of BasicTechnique"by Freshney,Wiley-Liss所著,N.Y.(1994),Third Edition；"免疫学的目前方案Current Protocols in Immunology"Volumes I-IIIColigan J.E.,Ed.(1994)；Stites等人所著.(Eds.),"基础与临床免疫学Basic and Clinical Immunology"(8th Edition),Appleton&Lange所著,Norwalk,CT(1994)；Mishell and Shi igi所著(Eds.),"细胞免疫中所选用的方法Selected Methods in Cellular Immunology",W.H.Freemanand Co.,New York(1980)；可用的免分析在专利和科学文献中广泛地描述，例如请见美国专利号US 3,791,932；3,839,153；3,850,752；3,850,578；3,853,987；3,867,517；3,879,262；3,901,654；3,935,074；3,984,533；3,996,345；4,034,074；4,098,876；4,879,219；5,011,771and 5,281,521；"寡核苷酸合成Oligonucleotide Synthesis"Gait,M.J.所著,Ed.(1984)；“核酸杂交Nucleic Acid Hybridization"Hames,B.D.,and Higgins S.J.所著,Eds.(1985)；"转录作用与转译作用Transcription andTranslation"Hames,B.D.,and Higgins S.J.所著,Eds.(1984)；"动物细胞培养Animal Cell Culture"Freshney,R.I.所著,Ed.(1986)；"固定化的细胞和酵素Immobilized Cells and Enzymes"IRL Press,(1986)；"分子克隆的实用指南A Practical Guide to Molecular Cloning"Perbal,B.所著,(1984)and"酵素学的方法Methods in Enzymology"Vol.1-317,Academic Press；"PCR方案：方法和应用的指南PCR Protocols:A Guide ToMethods And Applications",Academic Press,San Diego,CA(1990)；Marshak等人所著,"蛋白质纯化和鉴定的策略-实验室课程手册Strategiesfor Protein Purification and Characterization-A Laboratory CourseManual"CSHL Press(1996)；这些所有文献被引入作为参考，如同在本文中完全阐述。在整个本文件提供其它一般参考文献。在其中这些程序被认为在本领域中是熟知的，并且被提供读者方便性。其中包含的所有信息都通过引用并入本文。
例1
CXCR4拮抗肽BL-8040，单独或结合化学治疗剂，对急性骨髓性白血病细胞的体外生存的效果
材料和方法：
药剂：
BL-8040(4F-苯甲酰基-TN14003(4F-benzoyl-TN14003)；SEQ ID NO：1)通过MSD N.V.合成和冷冻干燥。
ARA-C(阿糖胞苷)从以色列Hadassah cytotoxica药厂购买。
AC220(奎扎替尼)从美国Selleck chemicals药厂购买。
急性骨髓性白血病细胞：
以下细胞系从ATCC获得：MV4-11(具有类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变的人类急性骨髓性白血病细胞)和HL60(具有野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类急性骨髓性白血病的细胞；类FMS酪氨酸激酶3-WT)。
按照哈伊姆示巴医疗中心(Chaim Sheba Medical Center)的法规(以色列特拉维夫)，在取得病患的同意后，从急性骨髓性白血病细胞病患获得具有类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变和野生型FMS酪氨酸激酶3的人类原代性急性骨髓性白血病细胞。外周血单核细胞(Peripheral bloodmononuclear cells,PBMC)在菲可帕克分离液(Ficoll-Paque)(瑞典乌普萨拉市法玛西亚生物技术公司Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)通过密度梯度离心从血液样品分离。将细胞悬浮于补充有10％DMSO的1％的胎牛血清(fetal calf serum,FCS；以色列基布兹贝特黑眉克市生物工业公司Biological Industries,Kibbutz Beit Haemek,Israel)，然后在液氮中保存。在开始毒性测定之前，解冻所述分离的细胞，再悬浮于补充有20％FCS的罗斯韦尔园区纪念研究所培养液(Roswell Park Memorial Institutemedium,RPMI 1640；Gibco BRL生命技术公司)并在37℃下培育4小时。1辨识类具有FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变或类FMS酪氨酸激酶3野生型(FMS类酪氨酸激酶3-WT)的分离的细胞，其本质上通过使用在Levis与Small所著的白血病Leukemia 17:1738-1752,2003中所述的一程序。
生存分析程序：
将细胞接种于一96孔盘，每个孔中有2x105个细胞/250微升，于RPMI培养液补充有1％FCS、并且具有或不具有BL-8040(8μM或20μM)、ARA-C(50纳克/毫升)、ARA-C(50纳克/毫升)或其组合。将培养物在37℃下在含有5％CO2的潮湿环境中培育48小时。培育后的细胞用碘化丙锭染色(1：1000propidium iodide,PI；密苏里州圣路易斯市西格玛公司Sigma)并且死细胞的发生率(％PI阳性)和活细胞的密度(PI阴性)通过FACScalibur使用Beider and Begin(实验血液学Exp Hematol 39:282-92,2011)所描述的程序测定。
结果：
将具有野生型类FMS酪氨酸激酶3基因的人类急性骨髓性白血病的细胞暴露于BL-8040能导致死细胞发生率增加(％死细胞)，并导致活细胞密度降低(活细胞数)。然而最出乎意料的是，单独BL-8040对于类似的急性骨髓性白血病细胞，但具有类FMS酪氨酸激酶3-内部串联重复突变(相对于野生型类FMS酪氨酸激酶3)的效果本质上更强，具有较高死细胞的百分比水平和较低活细胞的数量水平。BL-8040的这种差异的影响(即SEQ ID NO：1对具有类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变的急性骨髓性白血病细胞是更有效的)是最令人惊讶的，因为具有类FMS酪氨酸激酶3-内部串联重复突变的急性骨髓性白血病已知对标准化疗是有抗性的。
图1A显示暴露于BL-8040(8μM)增加类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类原代急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比79.3％。相比之下，BL-8040仅增加野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类原代急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比13.7％(图2A)。
图1B显示露于BL-8040(8μM)减少类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类原代急性骨髓性白血病细胞的存活数量28.8％。相比之下，BL-8040仅减少野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类原代急性骨髓性白血病细胞的存活数量16.1％(图2B)。
图7A显示暴露于BL-8040(20μM)增加类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类原代急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比116.6％。相比之下，BL-8040仅增加野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类原代急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比56.3％(图8A)。
图7B显示露于BL-8040(20μM)减少类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类原代急性骨髓性白血病细胞的存活数量50.0％。相比之下，BL-8040仅减少野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类原代急性骨髓性白血病细胞的存活数量34.4％(图8B)。
当BL-8040与一化学治疗剂(ARA-C或AC220)结合，所述混合物对急性骨髓性白血病细胞的存活的结合效果(通过死细胞的发生率和剩余的活细胞的密度决定)在对抗类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的急性骨髓性白血病细胞时比对抗野生型类FMS酪氨酸激酶3的急性骨髓性白血病细胞更强。
图1A显示出BL-8040(8μM)结合ARA-C(50纳克/毫升)增加类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类原代急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比110.3％。相比之下，相同的结合治疗仅增加野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类原代急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比13.3％(图2A)。
图1B显示出BL-8040(8μM)结合ARA-C(50纳克/毫升)减少类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类原代急性骨髓性白血病细胞的存活数量44.4％。相比之下，相同的结合治疗仅增加野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类原代急性骨髓性白血病细胞的存活数量3.3％(图2B)。
图3A显示出BL-8040(20μM)结合ARA-C(50纳克/毫升)增加类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类MV4-11急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比143.7％。相比之下，相同的结合治疗仅增加野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类HL-60急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比32.4％(图4A)。
图3B显示出BL-8040(20μM)结合ARA-C(50纳克/毫升)减少类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类MV4-11急性骨髓性白血病细胞的存活数量73.8％。相比之下，相同的结合治疗仅增加野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类HL-60急性骨髓性白血病细胞的存活数量50.0％(图4B)。
图5A显示出BL-8040(20μM)结合AC220(0.5μM)增加类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类MV4-11急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比218.2％。相比之下，相同的结合治疗仅增加野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类HL-60急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比8.8％(图6A)。
图5B显示出BL-8040(20μM)结合AC220(0.5μM)减少类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类MV4-11急性骨髓性白血病细胞的存活数量78.8％。相比之下，相同的结合治疗仅增加野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类HL-60急性骨髓性白血病细胞的存活数量51.4％(图6B)。
图7A显示出BL-8040(20μM)结合AC220(50μM)增加类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类MV4-11急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比150.0％。相比之下，相同的结合治疗仅增加野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类HL-60急性骨髓性白血病细胞的死亡百分比64.6％(图8A)。
图7B显示出BL-8040(20μM)结合AC220(50μM)减少类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的人类MV4-11急性骨髓性白血病细胞的存活数量85.7％。相比之下，相同的结合治疗仅增加野生型类FMS酪氨酸激酶3的人类HL-60急性骨髓性白血病细胞的存活数量34.8％(图8B)。
这些结果清楚地表明CXCR4拮抗肽BL-8040，无论是单独使用或与化学治疗剂结合特别有利于治疗具有类FMS酪氨酸激酶3-内部串联重复突变的急性骨髓性白血病与。
示例2：
在具有类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复的急性骨髓性白血病模型中，BL-8040引起急性骨髓性白血病细胞的细胞的雕亡，其在AC220的存在下进一步增加。
本发明人研究BL-8040单独对于具有类FMS酪氨酸突变的急性骨髓性白血病细胞的存活和细胞雕亡的效果以及与类FMS酪氨酸激酶3抑制剂AC220结合的效果。
方法：使用人类急性骨髓性白血病MV4-11细胞(类FMS类酪氨酸激酶3内部串联重复)。细胞在BL-8040(20μM)、AC220(50nM的)或它们的组合的存在下体外培养48小时。活细胞的水平，细胞雕亡百分比通过FACS评估。
在体内(in vivo)研究中，使用植入MV4-11细胞的NOD SCID gamma(NSG)小鼠的急性骨髓性白血病模型。植入小鼠后三周每天进行治疗，皮下注射BL-8040(400微克/每只小鼠)或以口服施予AC220(10毫克/千克)或其组合连续七天。在移植的小鼠血液、骨髓和脾脏中检查急性骨髓性白血病细胞的生存和细胞雕亡。
所述研究的概要如下。
小鼠
7-9周龄的雌性小鼠
第-1日2014年1月26日:
在细胞注射之前以200拉德照射小鼠24小时
第0日2014年1月27日:以10x106个MV4-11细胞于总量200ul PBS中静脉注射小鼠
第16日2014年2月12日:
通过FACS评估在血液中hCD45+的水平
以1毫升的ACK裂解50微升的血液并与APC-抗人类CD45(1:40)培养
以300微升的PBS再次悬浮细胞，并在PI染色之后通过FACS读取30分钟
第17日2014年2月13日-
以400微克/每只小鼠的BKT140(400-500-110)皮下注射小鼠，或经由口服，
或经由结合皮下注射与口服。
2014年2月13日至2014年2月19日
BKT140和AC220的每日治疗持续七日
24日2014年2月20日
牺牲小鼠，从每只小鼠采集脾脏、血液以及4个骨骼
结果：
在体外，直接以BL-8040治疗急性骨髓性白血病细胞，抑制细胞生长35％并增加细胞死亡40％。AC220发现诱导在细胞中细胞死亡60％，并且BL-8040与AC220的结合进一步增加这些试剂增加这些药剂的细胞雕亡效果，达到减少急性骨髓性白血病细胞存活并诱导细胞死亡93％。
在体内，BL-8040发现减少在血液中存活的急性骨髓性白血病原始细胞(blast)的比例从13.5％而被控制到1.7％(图9)。以AC220附有或不附有BL-8040治疗可减少此水平至0.1％(图9)。有趣的是，与控制组对照，在AC220之后，总小鼠白血球的水平显着地降低65％(图10)。当AC220与BL-8040结合，防止正常白血球大幅度降低。相比于对照小鼠的12.6％，发现BL-8040减少骨髓中急性骨髓性白血病细胞的数量至2.6％，而AC220将此水平降低至0.05％。发现AC220和BL-8040的结合在骨髓中降低此水平至仅0.006％急性骨髓性白血病细胞，并且五分之三的小鼠在骨髓中不具有急性骨髓性白血病细胞(图11A-图11B)。当BL-8040将急性骨髓性白血病细胞的水平从控制组中的21％降低至0.4％并且AC220降低此水平至0.09％时，也观察到相似效果。AC220和BL-8040的组合进一步降低此水平至0.02％(图12A-图12B)。在血液、骨髓和脾脏中急性骨髓性白血病细胞的数量减少，伴随着诱导急性骨髓性白血病细胞的细胞雕亡(图13A-图13B)。
结论：发现CXCR4拮抗剂BL-8040在体外和体内快速地和有效地诱导急性骨髓性白血病细胞的细胞死亡，并与AC220产生协同作用。发现BL-8040和AC220的结合，减少急性骨髓性白血病细胞的最小残留疾病。这些结果指出在类FMS酪氨酸激酶3阳性的急性骨髓性白血病患者中BL-8040的潜在治疗优势，其通过不仅针对骨髓中急性骨髓性白血病的锚固并且针对急性骨髓性白血病的存活。此外其可提供BL-8040治疗结合类FMS酪氨酸激酶3抑制剂AC220的理论基础。
虽然本发明结合其具体实施例而被描述，显而易见的是，许多替代、修改及变化对于那些本领域的技术人员将是显而易见的。因此，其意在包括落入所附权利要求书的范围内的所有替代、修改及变化。
在本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请以其整体在此通过引用幷入本说明书中。其程度如同各单独的出版物、专利或专利申请被具体及单独地指明而通过引用幷入本文中。此外，所引用的或指出的任何参考文献不应被解释为承认这些参考文献可作为本发明的现有技术。本申请中标题部分在本文中用于使本说明书容易理解，而不应被解释为必要的限制。

Claims (16)

1.一种治疗急性骨髓性白血病的方法，其特征在于：所述方法包括:
将一治疗有效量的一CXCR4拮抗肽施予具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的一对象，从而治疗所述急性骨髓性白血病。
2.一种治疗急性骨髓性白血病的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(a)辨识具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的一对象；及
(b)将一治疗有效剂量的一CXCR4拮抗肽施予所述对象，从而治疗具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的所述急性骨髓性白血病。
3.一种将CXCR4拮抗肽应用于制备一被辨识用于在一所需对象中治疗具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的药物的用途。
4.一种用于治疗具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的CXCR4拮抗肽，其特征在于：包括一CXCR4拮抗肽以及一化学治疗剂。
5.一种被辨识用于治疗具有一类FMS酪氨酸激酶3突变的急性骨髓性白血病的制备制品，其特征在于：包括一CXCR4拮抗肽以及一化学治疗剂。
6.如权利要求5所述的制备制品，其特征在于：所述CXCR4拮抗肽以及所述化学治疗剂放在分离的容器中。
7.如权利要求1及2任一项所述的方法、如权利要求3所述的用途、如权利要求4所述的肽或如权利要求5或6所述的制备制品，其特征在于：所述类FMS酪氨酸激酶3突变为一类FMS酪氨酸激酶3内部串联重复突变。
8.如权利要求1及2任一项所述的方法、如权利要求3所述的用途、如权利要求4所述的肽或如权利要求5或6所述的制备制品，其特征在于：所述CXCR4拮抗肽为SEQ ID NO:1。
9.如权利要求1及2任一项所述的方法、如权利要求3所述的用途或如权利要求4所述的肽，其特征在于：所述CXCR4拮抗肽以每公斤体重介于0.1至10毫克之间的一每日剂量被施予所述对象。
10.如权利要求1及2任一项所述的方法、如权利要求3所述的用途或如权利要求4所述的肽，其特征在于：所述CXCR4拮抗肽通过皮下被施予。
11.如权利要求1及2任一项所述的方法、如权利要求3所述的用途或如权利要求4所述的肽，其特征在于：所述CXCR4拮抗肽通过静脉内被施予。
12.如权利要求1、2或8的方法，其特征在于：进一步包括以下步骤：将一治疗有效量的一化学治疗剂施予所述对象。
13.如权利要求12所述的方法、如权利要求3所述的用途、如权利要求4所述的肽或如权利要求5或6所述的制备制品，其特征在于：所述化学治疗剂是阿糖胞苷。
14.如权利要求12所述的方法、用途、肽或制备制物，其特征在于：所述化学治疗剂是奎扎替尼。
15.如权利要求12、13或14所述的方法、用途、肽或制备制物，其特征在于：所述化学治疗剂与所述CXCR4拮抗肽在诱导急性骨髓性白血病细胞的细胞凋亡中产生协同作用。
16.如权利要求1至15任一项所述的方法，其特征在于：所述方法用于减少急性骨髓性白血病细胞的最小残留疾病。
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