DE10240064A1 - CXCR4-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Chemokinrezeptor-Antagonisten als Ligand für den CXCR4-Rezeptor zur Apoptose-induzierenden Behandlung und/oder zur Verhinderung von Metastasierung von Krebszellen in einem Patienten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Chemokinrezeptor-Antagonisten als Ligand für den CXCR4-Rezeptor zur Apoptose-induzierenden Behandlung und/oder zur Verhinderung von Metastasierung von Krebszellen in einem Patienten.
  • Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) vom B-Zell Typ stellt die häufigste. Leukämie des Erwachsenenalters in westlichen Ländern dar und ist durch die unaufhaltsame Akkumulation reif erscheinender, immunologisch inkompetenter CD5+-monoklonaler B-Zellen im Blut, Knochenmark und in den sekundären lymphatischen Geweben gekennzeichnet. 30% aller Leukämiefälle in Deutschland sind CLL, mit einer Inzidenz von 2 bis 3 Fällen/100.000 Einwohner pro Jahr.
  • Die Pathogenese der CLL ist dadurch gekennzeichnet, dass sich die zirkulierenden Leukämiezellen in der G0/G1-Phase des Zellzyklus befinden und wegen eines Defektes des programmierten Zelltods (Apoptose) bei den Patienten akkumulieren. Deshalb ist bei dieser Erkrankung die erhöhte Zahl an Leukämiezellen nicht auf eine beschleunigte Zellteilung zurückzuführen, sondern auf einen Apoptosedefekt. Es wird angenommen, daß diese Apoptoseresistenz für das schlechte Ansprechen der CLL-Patienten auf Standard-Chemotherapien verantwortlich ist.. Trotz der Langlebigkeit der CLL-Zellen in vivo kommt es jedoch in vitro zur spontanen Apoptose von CLL-Zellen unter Kulturbedingungen, die normalerweise das Wachstum von B-Zellinien erlauben. Diese Beobachtung weist darauf hin, daß die Langlebigkeit der CLL-Zellen keine intrinsische Eigenschaft dieser Zellen ist, sondern daß vielmehr exogene Faktoren für das Überleben dieser Zellen eine entscheidende Rolle spielen. Es konnte gezeigt werden, daß die spontane oder Steroidinduzierte Apoptose von CLL-Zellen, jedoch nicht die von normalen CD5+B-Lymphozyten, in vitro durch Kokultur mit Knochenmarkstromazellen verhindert werden kann (Lagneaux et al., Blood 91: 2387-96, 1998; Panayiotidis et al., Br. J.
  • Das Knochenmark ist ein komplexes Gewebe, in dem hematopoetische Stammzellen und die sich hieraus ableitenden Zellreihen in engem Kontakt mit einem Netzwerk aus Bindegewebszellen mesenchymalen Ursprungs stehen, das zusammenfassend als "Stroma" bezeichnet wird.
  • Das Chemokin "stromal cell-derived factor-1" (SDF-1) spielt eine wichtige Rolle in der B-Zell Entwicklung. Im Knochenmark, dem primären Ort der frühen B-Zellentwicklung, sezernieren Stromazellen große Mengen an SDF-1, welches an den CXCR4-Rezeptor von B-Zellen bindet. Hierdurch reguliert SDF-1 die Entwicklung von B-Zellen durch Retention unreifer B-Lymphozyten im supportiven Knochenmark-Mikromilieu, so daß ein vorzeitiges Ausschwemmen dieser Zellen in das periphere Blut verhindert wird. Neben dieser Wirkung auf das "homing" bzw. die Migration dieser Zellen kann SDF-1 auch als ein direkter B-Zellwachstumsfaktor und als anti-apoptotischer Faktor für CLL Zellen agieren (Burger et al. Blood 96: 2655 – 2663, 2000, Burger et al., Leukemia & Lymphoma 43: 461 -466, 2002).
  • Im Langzeit-B-Zell-Kultursystem von Whitlock und Witte (Witte et al., Eur. J. Immunol. 17: 1473 – 1484, 1987) werden B-Lymphozyten zusammen mit adhärenten Stromazellen kultiviert. Die B-Zellen in diesen Kulturen adhärieren an Stromazellen und wandern spontan zwischen bzw. unter die adhärente Stroma-Zellschicht, vergleichbar mit der Adhärenz und spontanen Migration von CLL-Zellen unter Knochenmarkstromazellen (Pseudoemperiepolese). Nicht nur Knochenmarkstromazellen, sondern auch sogenannte "Ammenzellen", die in Langzeitkultur von peripheren mononuklearen Zellen von CLL-Patienten differenzieren, stehen in engem Kontakt mit CLL-Zellen und schützen die CLL Zellen vor Apoptose durch Sekretion von SDF-1 (Burger et al. Blood 96: 2655 – 2663, 2000).
  • Seit 1996 ist die Ko-Rezeptor-Funktion des CXCR4-Rezeptors für T-Zell-trophe HIV-1 Viren (X4-HIV1) bekannt. Vor diesem Hintergrund wurden Chemokin-Rezeptor-Antagonisten als antivirale Medikamente mit dem Ziel entwickelt, eine Progression der HIV-Infektion hin zu AIDS zu verhindern. Zu diesen Chemokinrezeptor-Antagonisten zählen monoklonale Antikörper gegen den CXCR4-Rezeptor, das Bizyklam-Derivat AMD3100 und Polyphemusin-Peptid-Analoge ( DE 198 01 265 ; Arakaki et al., J. Virol. 73: 1719-23, 1999; Tamamura et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 1897-1902, 2001).
  • Alkylantien (Chlorambucil und Cyclophosphamid) sind seit etwa 30 Jahren Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der B-CLL und können bei einem Großteil der Patienten partielle Remissionen herbeiführen. Trotz neuer Entwicklungen in der Therapie durch Einführung der Purin-Analoga Flurarabin und 2-CdA, monoklonaler Antikörper (anti-CD52, anti-CD20 mAbs), Hochdosis-Chemotherapie mit Transplantation hämatopoetischer Stammzellen, Radioimmuntherapie oder Gentherapie gilt die CLL weiterhin als nicht heilbar. Für keine der genannten Therapien konnte bisher eine entscheidende Verbesserung der Überlebensdauer und damit des natürlichen Verlaufes der Erkrankung erwiesen werden.
  • Ferner stellt eine Metastasierung von Krebszellen vom Primärtumor bei vielen Krebserkrankungen einen Faktor dar, der die Überlebensprognosen eines Patienten negativ beeinflußt. Beispielsweise zeichnet sich das kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC) durch eine frühe und sehr aggressive Metastasierung aus. SCLC Zellen und andere Tumorzellen exprimieren CXCR4 Chemokinrezeptoren, die bei der Metastasierung dieser Tumorzellen eine Rolle spielen.
  • Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen in einem Patienten bereitzustellen, welches die Apoptose von Krebszellen verursachen soll und/oder die Metastasierung von Krebszellen verhindern soll.
  • Diese Aufgabe wird durch die in den beigefügten Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen gelöst. Insbesondere wird die Verwendung eines Chemokinrezeptor-Antagonisten als Ligand für den CXCR4-Rezeptor zur Apoptoseinduzierenden Behandlung und/oder zur Verhinderung von Metastasierung von Krebszellen, welche den CXCR4-Rezeptor exprimieren, in einem Patienten, bereitgestellt. In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff "Patient" jeglichen Säuger, einschließlich Mensch.
  • Der Begriff "Stromazellen" umfaßt Bindegewebszellen mesenchymalen Ursprungs, welche im Knochemark mit den hämatopoetischen Stammzellen und den sich hieraus ableitenden Zellreihen in engem Kontakt stehen, aber auch ausserhalb des Knochenmarks z.B. in den sekundären lymphatischen Geweben anzutreffen sind.
  • Der Begriff "Ammenzellen" umfaßt akzessorische Zellen, die für das Überleben von Krebszellen (z.B. CLL-Zellen) und/oder die Metastasierung von Krebszellen (z.B. SCLC-Zellen), welche den CXCR4-Rezeptor exprimieren, notwendig sind. Die sogenannten "Ammenzellen" sezernieren Wachstumsfaktoren bzw. Chemokine (z.B. SDF-1) und exprimieren Adhäsionsmoleküle, welche das Überleben und die Chemotaxis der Krebszellen begünstigen. Ein Wachstumsfaktor, der von Stromazellen und/oder Ammenzellen sezerniert wird, ist beispielsweise das Chemokin "stromal cell derived factor 1" (SDF1), das an den CXCR4-Rezeptor auf CLL-Zellen bindet. Der Begriff "Ammenzellen" ist jedoch nicht auf SDF-1 sezenierende Zellen und/oder differenzierte mononukleare Zellen von CLL-Patienten beschränkt, sondern umfaßt jegliche akzessorische Zellen, die das Überleben von Krebszellen und/oder die Metastasierung von Zellen, welche den CXCR4-Rezeptor exprimieren, begünstigen.
  • Der Begriff "Chemokinrezeptor-Antagonist" umfaßt jeglichen, natürlichen oder synthetischen Liganden, der an den CXCR4-Rezeptor bindet und/oder mit diesem wechselwirkt, um dessen Funktion zu hemmen und/oder zu blockieren. Insbesondere kann der Chemokinrezeptor-Antagonist ein peptid-artiges Molekül, wie ein Polyphemusin 11-Peptid oder ein biologisch aktives Derivat davon, und/oder ein nicht-peptidartiges Molekül, wie ein Bizyklamderivat oder ein biologisch aktives Derivat davon sein. Der Begriff "biologisch aktives Derivat" bedeutet in diesem Zusammenhang, daß dieses Derivat auch an den CXCR4-Rezeptor bindet und/oder mit diesem wechselwirken kann, um dessen Funktion zu hemmen und/oder zu blockieren.
  • Bevorzugte Chemokinrezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung sind Polyphemusin 11-Peptide. Besonders bevorzugte Chemokinrezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung sind die Polyphemusin 11-Peptide T 140 (Seq-ID-Nr.1), TC 14012 (Seq-ID-Nr. 2) und TN 14003 (Seq-ID-Nr. 3), biologisch aktive Derivate davon und mindestens zwei diese Peptide enthaltende Mischungen davon. Die Polyphemusin II Peptide T 140 (Seq-ID-Nr.1), TC 14012 (Seq-ID-Nr. 2) und TN 14003 (Seq-ID-Nr. 3) bestehen aus 14 Aminosäuren und besitzen unter den bekannten Chemokinrezeptor-Antagonisten in vitro die höchste Potenz bei der Blockierung des CXCR4-Rezeptors für das Chemokin SDF1. TC1412 und TN 14003 zeigen darüber hinaus eine größere Stabilität im Serum vom Patienten.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Chemokinrezeptor-Antagonisten auch Bizyklam-Derivate. Besonders bevorzugt ist hier als Chemokinrezeptor-Antagonist das Bizyklam AMD3100 aufzuführen, welches aus zwei Zyklameinheiten (1,4,8,11-Tetraazazyklotetradekan) besteht, die durch einen aromatischen Methylen-Linker miteinander verbunden sind.
  • Eine entscheidende Voraussetzung für das Wirkprinzip der erfindungsgemäß verwendeten Chemokinrezeptor-Antagonisten ist die Expression des CXCR4-Rezeptors in den zu behandelnden Krebszellen. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind diese CXCR4-Rezeptor-exprimierenden Krebszellen Zellen des lymphatischen Systems, wie beispielsweise Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)-Zellen. In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Krebszellen kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC)-Zellen oder Tumorzellen von Patienten mit Mammakarzinom, Prostatakarzinom, Malignem Melanom, Neuroblastom oder Nierenzellkarzinom.
  • Der Begriff "Stroma- und/oder Ammenzellen-affine Krebszellen" umfaßt Krebszellen, die von Wachstumsfaktoren, Chemokinen und/oder anderen Botenstoffen, die von Stroma- und/oder Ammenzellen exprimiert und/oder sezerniert werden, "angelockt" werden, d.h. sie wandern an den Ort, an welchem die Stroma- und/oder Ammenzellen lokalisiert sind.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Chemokinrezeptor-Antagonisten können alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln in einer pharmazeutisch wirksamen Menge einem Patienten verabreicht werden. Eine geeignete Konzentration eines Polyphemusin II-Peptids ist beispielsweise eine Dosis von 10 bis 1000 μg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 50 bis 500 μg/kg Körpergewicht, noch mehr bevorzugt 100 bis 300 μg/kg Körpergewicht. Eine geeignete Konzentration eines Bizyklam-Derivates ist beispielsweise eine Dosis von 10 bis 160 μg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 30 bis 120 μg/kg Körpergewicht, noch mehr bevorzugt 50 bis 100 μg/kg Körpergewicht. Die erfindungsgemäß verwendeten Chemokinrezeptor-Antagonisten unterliegen hinsichtlich der Formulierung keiner Beschränkung und können oral, rektal, durch Infusion, Injektion, Inhalation und topisch in geeigneten pharmazeutischen Trägern, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden.
  • Erfindungsgemäß kann festgestellt werden, daß die Verwendung eines Chemokinrezeptor-Antagonisten als Ligand für den CXCR4-Rezeptor zur Apoptoseinduzierenden Behandlung und/oder zur Verhinderung von Metastasierung von Krebszellen, welche den CXCR4-Rezeptor exprimieren, in einem Patienten überraschenderweise ein hochspezifisches Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen bereitstellt, für die bisher kein effizientes Therapieverfahren zur Verfügung steht. Beispielsweise ermöglicht das vorstehende Verfahren die selektive Induktion von Apoptose in CLL-Zellen. Ferner bietet dieses Verfahren auch eine wirksame Möglichkeit die Metatasierung von beispielsweise SCLC-Zellen zu hemmen und/oder zu verhindern. Durch die Hemmung der Chemotaxis der Krebszellen gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch die Chemosensitivtät der Krebszellen bei der Behandlung mit herkömmlichen Zytostatikas verbessert werden.
  • Die Figuren zeigen: 1 zeigt ein Balkendiagramm, welches die Hemmung der Chemotaxis von CLL-Zellen nach der Stimulation durch SDF-1α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 beschreibt;
  • 2 zeigt ein Liniendiagramm, welches die Hemmung der F-Aktinpolymerisation von CLL-Zellen nach Stimulation durch SDF-1α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T 140 beschreibt;
  • 3 zeigt ein Balkendiagramm, welches zeigt die Hemmung der Migration von CLL-Zellen unter Knochenmarkstromazellen (Pseudoemperiepolese PEP) durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 beschreibt;
  • 4 zeigt einen Western-Blot, welcher die Hemmung der p44/42 MAPK-Aktivierung in CLL-Zellen nach Stimulation mit SDF-1α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 beschreibt; und
  • 5 zeigt ein Balkendiagramm, welches die Hemmung des anti-apoptotischen Effektes von SDF-1α in CLL-Zellen durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 beschreibt.
  • Durch die nachfolgenden Beispiele soll die vorliegende Endung näher erläutert, aber in keiner Weise beschränkt werden.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Hemmung der Chemotaxis von CLL-Zellen nach der Stimulation mit SDF-1α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140
  • In 2-Kammer-Chemotaxis-Assays wird die Chemokin-induzierte Migration (SDF-1-induziert) von CLL-Zellen durch 5 μm Mikroporenfilter mit anschließender Quantifizierung der migrierten Zellen gemessen (Burger et al., Blood 94: 3658-3667, 1999). Die Lymphozyten von Patienten mit CLL werden mit oder ohne den Chemokinrezeptor-Antagonisten T 140 in 2-Kammer-Chemotaxis-Assays eingegeben und durch synthetisches SDF-1α zur Chemotaxis angeregt. Durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 wird die Chemotaxis von CLL-Zellen um 81 (±7%) bei 100 μg T140 gehemmt. Die weiteren Daten sind in 1 gezeigt. Die Werte sind Mittelwerte (± Standardabweichung) von Versuchen mit 10 verschiedenen Patientenproben.
  • Beispiel 2: Hemmung der Aktinpolymerisation von CLL-Zellen nach Stimulation mit SDF-1α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T 140
  • Der philamentöse Aktingehalt (F-Aktin) wird nach Behandlung mit synthetischem SDF-1α in FITC-Phalloidin-markierten, permeabilisierten und fixierten CLL-Zellen mittels Durchflußzytometrie bestimmt. Die Reorganisation des Aktin-Zytoskelettes ist ein frühes Ereignis bei der Migration der Zellen als Antwort auf die Chemokingabe (Burger et al., Blood 94: 3658-3667, 1999). Hierfür werden die CLL-Zellen mit oder ohne Chemokinrezeptor-Antagonisten vorinkubiert und durch synthetisches SDF-1α zur Aktinpolymerisation angeregt. Durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 wird die Aktinpolymerisation in CLL-Zellen dosisabhängig praktisch komplett gehemmt. 2 zeigt die Mittelwerte des F-Aktingehaltes von 6 CLL-Patientenproben nach SDF-1α-Stimulation abhängig von verschiedenen T140 Konzentrationen. Die Versuche zeigen, daß der T140 Chemokinrezeptor-Antagonist die Aktivierung von CLL-Zellen durch SDF-1α praktisch vollständig hemmen kann.
  • Beispiel 3: Hemmung der Migration von CLL-Zellen unter Knochenmarkstromazellen (Pseudoemperiepolese PEP) durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T 140
  • CLL-Zellen werden mit Knochenmarkstromazellen kokultiviert (Burger et al., Blood 94: 3658-3667, 1999). Die CLL-Zellen wandern spontan unter die Stromazellen. Diese Migration kann durch Vorbehandlung mit dem Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 zu mehr als 80% gehemmt werden (siehe 3). Diese beobachtete Migration ist vergleichbar mit der Wanderung von CLL-Zellen ins Knochenmark von CLL-Patienten in vivo, wo diese neoplastischen Zellen vor der Toxizität von zytostatischen Therapien geschützt sein können.
  • Beispiel 4: Hemmung der p44/42 MAPK-Aktivierung in CLL-Zellen nach Stimulation mit SDF-1α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140
  • Der p42/44-MAPK-Proteingehalt wird in CLL-Zellen nach Stimulation mit SDF-1α, bestimmt (Burger et al., Blood 96: 2655 – 2663, 2000). Dieser Signaltransduktionsweg spielt für das Überleben und die Apoptose-(spontaner Zelltod) Resistenz von CLL Zellen eine entscheidende Rolle.
  • CLL-Zellen werden mit synthetischem SDF1α behandelt. Durch Western-Blots kann durch Verwendung von p42/44- und phospho-p42/44-spezifischen MAPK-Antikörpern (Kaninchen, polyclonal, phosphorylierungsspezifisch gegen Thr202/Tyr204, New England BioLabs, Beverly, MA) eine Aktivierung der p44/42 MAP-Kinasen nachgewiesen werden. Durch Vorinkubation mit dem Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 kann die Aktivierung/Phosphorylierung der p42/44 MAP-Kinasen durch SDF1α in CLL-Zellen praktisch vollständig gehemmt werden (siehe 4).
  • Beispiel 5: Hemmung des anti-apoptotischen Effektes von SDF-1α in CLL-Zellen durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140
  • CLL-Zellen werden mit und ohne Chemokinrezeptor-Antagonist T 140 und mit synthetischem SDF-1α, das in Kultur das Absterben von CLL-Zellen hemmt, in vitro inkubiert. Die Überlebensfähigkeit der Zellen wird gemessen (Burger et al., Blood 96: 2655 – 2663, 2000), wobei der in vitro-Effekt des SDF-1α auf das Überleben der CLL-Zellen durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten vollständig aufgehoben wird (siehe 5).
  • Sequenzen:
  • Seq ID-Nr. 1:
  • H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
  • Seq ID-Nr. 2
  • H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
  • Seq ID-Nr. 3
  • H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2 Nal = L-3-(2-Naphthyl)alanin, Cit = L-Citrullin
  • SEQUENCE LISTING
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001

Claims (6)

  1. Verwendung eines Chemokinrezeptor-Antagonisten als Ligand für den CXCR4-Rezeptor zur Apoptose-induzierenden Behandlung und/oder zur Verhinderung von Metastasierung von Stroma- und/oder Ammenzellenaffinen Krebszellen, welche den CXCR4-Rezeptor exprimieren, in einem Patienten.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Krebszellen Zellen des blutbildenden Systems sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Krebszellen Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)-Zellen sind.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Krebszellen kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC)-, Mammakarzinom-, Prostatakarzinom-, Maligne Melanom-, Neuroblastom- oder Nierenzellkarzinom-Zellen sind.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Chemokinrezeptor-Antagonist ein Polyphemusin II-Peptid oder ein biologisch aktives Derivat davon, ein Bizyklam-Derivat oder eine Mischung davon ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Polyphemusin 11-Peptid aus der Gruppe, bestehend aus den Peptiden T 140 (Seq-ID-Nr.1), TC 14012 (Seq-ID-Nr.2) und TN 14003 (Seq-ID-Nr.3), biologisch aktiven Derivaten davon und mindestens zwei dieser Peptide enthaltende Mischungen davon, ausgewählt ist.
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