CN107613993A - 与癌症药物的联合治疗中的nk‑92细胞 - Google Patents

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Abstract

本发明公开内容涉及使用NK‑92细胞与癌症药物(例如，沙利度胺、顺铂和紫杉醇)的联合治疗用于治疗癌症的组合物和方法。

Description

与癌症药物的联合治疗中的NK-92细胞
相关专利申请的交叉参考
本申请要求2015年3月27日提交的美国临时申请No.62/139,330的优先权权益，将其完整内容按引用并入。
背景技术
化疗涉及细胞复制或细胞代谢的破坏，并且其仍然是用于癌症的主要治疗选择之一。化疗可以是有效的，但存在严重副作用，例如，呕吐、低白血球(WBC)、脱发、体重减轻和其他毒性作用。由于极端的毒性副作用，许多癌症个体不能成功地完成完整的化疗方案。癌症药物单一疗法还针对抗药性的突变癌症细胞进行选择。
免疫疗法的进展显示出一些益处并且涉及使用免疫系统的对特定靶细胞具有细胞毒性活性的某些细胞。自然杀伤(NK)细胞是构成先天免疫系统主要组成部分的细胞毒性淋巴细胞。自然杀伤(NK)细胞，通常表示约10-15％循环淋巴细胞，结合并杀灭靶向的细胞，包括病毒感染的细胞和许多关于抗原是非特异性的并且没有之前的免疫敏化的恶性细胞。Herberman等，Science 214:24(1981)。通过诱导细胞裂解，发生靶向细胞的杀灭。从受试者血液的外周血淋巴细胞(“PBL”)级分分离用于这个目的的NK细胞，在细胞培养中扩增以获得足够的细胞数量，并且随后重新注入受试者中。NK细胞已经显示出在体外治疗和体内治疗中有一定的有效性。然而，这样的治疗由于不是所有NK细胞是溶细胞性的并且该疗法对于治疗的患者是特异性的事实而变得复杂。
NK-92是在患有非霍奇金淋巴瘤的受试者的血液中发现并且随后在体外永生化的溶细胞性癌细胞系。NK-92细胞源自NK细胞，但缺乏正常NK细胞展示的主要抑制性受体，而仍保留了大部分激活受体。然而，NK-92细胞在人体中不攻击正常细胞，它们也不引发不可接受的免疫排斥反应。NK-92细胞系的表征公开于WO 1998/49268和美国专利申请公开No.2002-0068044中。NK-92细胞已经作为某些癌症治疗中的治疗剂进行评估。然而，NK-92的治疗用途仍然是不可预测的。
由于癌症的严重性和广度，对克服化疗缺点的此类疾病或失调的有效治疗仍然存在很大需求。
发明内容
本文中描述了包含至少一种NK-92细胞和至少一种癌症药物(例如，沙立度胺、顺铂和紫杉醇)的组合物，所述组合物用于癌症治疗的用途和通过将所述组合物施用于受试者来治疗患有(或怀疑患有)癌症的受试者的方法。所述组合物和方法提供了出乎预料的和令人惊讶的结果，即NK-92细胞与癌症药物的组合允许施用比低于在癌症药物单独施用(即，没有NK-92细胞)的情况的剂量的癌症药物，因此，降低了许多癌症药物的有害副作用。
在一个方面中，组合物包含至少一种NK-92细胞和至少一种癌症药物或由至少一种NK-92细胞和至少一种癌症药物组成。在一些实施方案中，组合物包含多种NK-92细胞和癌症药物或由多种NK-92细胞和癌症药物组成。多种NK-92细胞可以包括多种相同或基本上相同的NK-92细胞，例如，源自单个克隆并具有相同、基本上相同或相似表型(如表达相同的表面标志物)的NK-92细胞。术语“基本上相同”包括克隆上相关细胞的表型中的正常和预期的变异。在一些实施方案中，多种NK-92细胞包括具有不同表型的细胞的混合物；例如，源自不同亲本克隆和/或表达不同表面标志物的细胞。此外，在一些实施方案中，组合物包含被修饰以在细胞表面上表达至少一种标志物的NK-92细胞。
在一些实施方案中，癌症药物选自：沙利度胺、顺铂(顺-DDP)、奥沙利铂、卡铂、蒽二酮类、米托蒽醌；羟基脲、甲基肼衍生物、甲基苄肼(N-甲基肼，MIH)、肾上腺皮质抑制剂、米托坦(o,p’-DDD)、氨鲁米特、RXR激动剂、贝沙罗汀、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)、苯丁酸氮芥、乙撑亚胺类、甲基三聚氰胺类、六甲三聚氰胺、噻替哌、白消安、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、洛莫司汀(CCNU)、链脲霉素(链脲佐菌素)、DNA合成拮抗剂、磷酸雌莫司汀、三嗪类、氮烯唑胺(DTIC，二甲基-三氮烯咪唑氨甲酰)、替莫唑胺、叶酸类似物、甲氨喋呤(氨甲喋呤)、嘧啶类似物、氟尿嘧啶(fluorouracin)(5-氟尿嘧啶，5-FU、5FU)、氟尿苷(氟尿嘧啶脱氧核苷，FUdR)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)、吉西他滨、嘌呤类似物、巯基嘌呤(6-巯基嘌呤，6-MP)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤，TG)、喷司他丁(2’-脱氧助间霉素、脱氧助间霉素)、克拉屈滨和氟达拉滨、拓扑异构酶抑制剂、安丫啶、长春花生物碱、长春花碱(VLB)、长春新碱、紫杉烷类、紫杉醇、蛋白结合的紫杉醇多西紫杉醇表鬼臼毒素类、依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱类、托泊替康、伊立替康、更生霉素(放线菌素D)、道诺霉素(柔红霉素、红比霉素)、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素(丝裂霉素C)、去甲氧基柔红霉素、表柔比星、布舍瑞林、肾上腺皮质类固醇、泼尼松、黄体酮类、己酸羟基孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、己烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、阿那曲唑、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺、比卡鲁胺和亮丙瑞林。
因此，在一些实施方案中，癌症药物是沙利度胺或其衍生物。在一些实施方案中，癌症药物选自顺铂、卡铂和奥沙利铂。在某些实施方案中，癌症药物选自紫杉醇、和在一个实施方案中，癌症药物选自天冬酰胺酶、贝伐单抗、博来霉素、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、羟基脲、链脲霉素和6-巯基嘌呤、环磷酰胺、紫杉醇和吉西他滨。
在一些实施方案中，组合物中的癌症药物量低于不含至少一种NK-92细胞的组合物中该药物的量。
在一个方面中，描述了用于治疗需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将有效量的本文中所述的组合物施用于受试者。在一些实施方案中，所述方法包括将有效量的自然杀伤细胞和有效量的癌症药物施用于受试者。在一些实施方案中，所述方法包括将有效量的至少一种癌症药物和至少一种NK-92细胞施用于受试者。
在一些实施方案中，癌症选自结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、胆管癌、胃肉瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胃癌、脑癌。
在一些实施方案中，癌症药物是沙利度胺或其衍生物。在一个实施方案中，癌症药物选自顺铂、卡铂和奥沙利铂。在一些实施方案中，癌症药物选自紫杉醇、Abraxan和泰素帝。在某些实施方案中，癌症药物选自天冬酰胺酶、贝伐单抗、博来霉素、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、羟基脲、链脲霉素和6-巯基嘌呤、环磷酰胺、紫杉醇和吉西他滨。
在一些实施方案中，受试者选自牛、猪、兔子、羊驼、马、犬、猫、白鼬、大鼠、小鼠、家禽和水牛。在一个实施方案中，受试者是人。
癌症药物和NK-92细胞可以同时或顺序施用。在一些实施方案中，将癌症药物和NK-92细胞在施用于受试者之前混合在一起。在某些实施方案中，在NK-92细胞施用前，施用癌症药物，并且在从患者撤除癌症药物后，施用NK-92细胞。
在一些实施方案中，施用于受试者的癌症药物的有效量低于单独施用的该药物(即，不含至少一种NK-92细胞)的有效量或最佳量。例如，在一些实施方案中，癌症药物是紫杉醇，并且施用于受试者的与NK-92细胞结合的紫杉醇的剂量低于单独施用的紫杉醇的标准或最佳剂量。在一些实施方案中，与分开施用癌症药物和NK-92细胞相比，与NK-92细胞结合的较低剂量的癌症药物导致肿瘤负荷的明显降低。
在所述方法的一些实施方案中，NK92细胞经修饰以在细胞的表面上表达至少一种标志物或嵌合抗原受体。
在一些实施方案中，与单独的癌症药物和NK-92细胞的施用相比，至少一种癌症药物和至少一种NK-92细胞的组合提供了协同结果。在一个实施方案中，癌症药物是紫杉醇，且癌症是乳腺癌。
在另一个方面中，所述公开内容提供了本文中所述的组合物用于治疗癌症或肿瘤的用途。在一些实施方案中，本文中提供了用于制备治疗癌症或肿瘤的药物的组合物。因此，在一些实施方案中，本文中描述了用于治疗癌症或肿瘤的包含至少一种NK-92细胞和至少一种癌症药物的组合物。在一些实施方案中，本文中描述了至少一种NK-92细胞和至少一种癌症药物在制备用于治疗癌症或肿瘤的药物中的用途。
附图说明
图1显示了实施例1中所述的给药进度。
图2显示了实施例1中所述的肿瘤体积的治疗后变化。
图3显示了实施例1中所述的体重的治疗后变化。
具体实施方式
本文中描述了包含NK-92细胞和一种或多种癌症药物的组合的组合物。所述组合物可用于治疗癌症或制备用于治疗癌症的药物。还描述了通过施用本文中所述的组合物治疗患有癌症的受试者的方法。所述方法提供了出乎预料和令人惊讶的结果：与单独施用癌症药物(没有NK-92细胞)的情况下由医生实施的典型“标准护理”剂量相比，与NK-92细胞结合施用癌症药物允许施用较低剂量的癌症药物，由此降低有害副作用和/或许多癌症药物的费用。因此，所述公开内容描述了NK-92细胞和癌症药物两者的共同施用提供协同作用，使得治疗比单独施用NK-92细胞或癌症药物时的累加作用更有效。
阅读本说明书后，本领域技术人员将清楚癌症免疫疗法怎样实现本文中所述那些实施方案的可替换实施方案和可替换应用。然而，本文中没有描述全部实施方案。将理解本文呈现的实施方案只是通过举例而非限制的方式来呈现的。因此，各种可替换实施方案的这个详述不应当解释为限制本发明公开内容或以下所列的权利要求的范围或广度。
将理解以下所述的方面不限于特定的组合物、制备这些组合物的方法或其用途，其当然可以改变。还将理解本文中使用的术语只是用于描述特定方面的目的而不是打算来限制。
定义
除非另外限定，本文中使用的所有技术和科学术语具有癌症免疫治疗领域中的本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
在这个说明书和以下的权利要求中，将涉及许多应当限定为具有以下含义的术语：
本文中使用的术语只是用于描述特定实施方案的目的并且不是打算来限制。如本文中使用的，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”也打算来包括复数形式，除非上下文明确表示另外的情况。
所有数字指定，例如，pH、温度、时间、浓度、量和分子量，包括范围，是近似值，其在合适的情况中可以以增量0.1或1.0改变((+)或(-))。将理解，尽管不总是明确表述，所有数字指定前面可以有术语“约”。术语“约”包括癌症免疫治疗领域中的本领域普通技术人员通常遇到的变化。例如，术语约包括(+)或(-)0.1、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10.0％的所述数值或范围。还将理解，尽管不总是明确表述，本文中描述的试剂仅仅是示例性的，并且这样的试剂的等同物是本领域已知的。
“任选”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的事例和其中所述事件或情况不发生的事例。
术语“包含”或“含有”用来表示所述组合物和方法包括所述要素，但并不排除其他的。“基本上由……组成”用于限定组合物和方法时，应当表示排除实质性地影响所要求发明的基础和新的特征的其他要素和步骤。例如，基本上由本文中限定的要素组成的组合物不排除没有实质性地影响所要求发明的基础和新的特征的其他要素。“由……组成”应当表示排除超过痕量的其他成分和所述及的实质性方法步骤。通过这些过渡术语中的每一个限定的实施方案在权利要求的范围内。
如本文中使用的，术语“癌症药物”是指用于治疗癌症的常规且公知的化学和生物(即，非细胞)药剂，并且有时候称为“常规疗法”或“常规治疗”。这样的常规疗法包括，但不限于，使用抗肿瘤化学物质的化疗、放疗、激素疗法等，及其组合。术语还可以包括用于治疗或预防癌症或肿瘤的抗体及其片段。
术语“患者”、“受试者”、“个体”等在本文中可互换使用，并且是指适合于本文中所述方法的任何动物或其细胞，不管是在体外或原位。在某些非限制性实施方案中，患者、受试者或个体是人。
术语“治疗”或“处理”涵盖受试者(如人)中本文中所述疾病或失调的治疗，并且包括：(i)抑制疾病或失调，即，抑制其发展；(ii)减轻疾病或失调，即引起失调的退化；(iii)减缓失调的进展；和/或(iv)抑制、减轻或减缓所述疾病或失调的一个或多个症状的进展。术语药剂、药物或自然杀伤细胞的“给药”或“施用”于受试者包括任何将化合物引入或递送至受试者来执行其计划的功能的途径。可以通过任何合适的途径来进行给药，包括口服、鼻内、肠胃外(静脉内、肌内、腹膜内或皮下)或局部。施用包括自身施用和通过其他人施用。
还应认识到所述的医学疾病和病症的治疗或预防的各种方式意图表示“实质性的”，其包括总体的以及低于总体的治疗或预防，并且其中实现了一些生物学上或医学上相关的结果。治疗可以是针对慢性疾病的持续长期的治疗，或针对急性病症治疗的单次或很少几次的施用。
术语“单独的”施用是指通过不同途径同时或基本上同时施用至少两种活性成分。
术语“顺序”施用是指在不同时间施用至少两种活性成分，施用途径相同或不同。更特别地，顺序施用是指在施用其他一种或多种活性成分开始之前完全施用一种活性成分。因此在施用其他一种或多种活性成分之前几分钟、几小时或几天内施用活性成分之一是可能的。术语“顺序”因此不同于“同时”施用。
术语“同时”施用是指同时或基本上同时通过相同途径施用至少两种活性成分。
如本文中所用的“治疗的”表示治疗和/或预防。通过病况的抑制、减轻或根除来实现治疗效果。
术语“治疗有效量”是指在施用于受试者时，足以治疗疾病或失调(例如，实体团块肿瘤或其他类型的肿瘤)的治疗剂(例如，抗癌或抗肿瘤剂)的量。抗肿瘤剂的治疗有效量将根据待治疗的肿瘤及其严重程度以及待治疗患者的年龄、体重等而改变。本领域技术人员能够根据这些和其他因素来确定合适的剂量。组合物也可以结合一种或多种其他治疗性化合物来施用。在本文中所述的方法中，可以将治疗性化合物施用于具有疾病或失调的一个或多个体征或症状的受试者。
如本文中使用的，“免疫疗法”是指与抗体、天然产生或修饰的NK细胞或T-细胞结合使用NK-92细胞(其经修饰或未修饰的)，不管是单独的或组合的，并且在接触靶细胞时，其能够诱导细胞毒性。
如本中使用的，“自然杀伤(NK)细胞”是在不存在特定抗原刺激物的情况下杀灭靶细胞的免疫系统的细胞，并且没有按照MHC类别的限制。靶细胞可以是肿瘤细胞或带有病毒的细胞。通过存在CD56和不存在CD3表面标志物来表征NK细胞。
术语“内源性NK细胞”用于指源自供体(或患者)的NK细胞，其与NK-92细胞系区分开。内源性NK细胞通常是异质细胞群体，其中NK细胞已经富集。内源性NK细胞可以打算用于患者的自体或同种异体治疗。
“NK-92细胞”是指永生化的NK细胞系，NK-92，其最初获自患有非霍奇金淋巴瘤的患者。为本公开的目的并且除非另外指出，术语“NK-92”打算用于指原始NK-92细胞系以及已经修饰(例如，通过引入外源性基因)的NK-92细胞系。NK-92细胞及其示例性和非限制性修饰描述于美国专利No.7,618,817；8,034,332；和8,313,943中，将其全部以其整体按引用并入本文中。
如本文中使用的，“未照射的NK-92细胞”是尚未被照射的NK-92细胞。照射使得细胞不能生长和增殖。设想NK-92细胞将在受试者治疗之前在治疗机构或一些其他地点被照射，因为为了保持最佳活性，照射和注入之间的时间应当不长于四小时。或者，NK-92细胞可以通过另一种机制灭活。
如本文中使用的，NK-92细胞的“灭活”使得它们不能生长。灭活还可能涉及NK-92细胞的死亡。在一些实施方案中，NK-92细胞在有效地从体外样品净化与治疗应用中的病理相关的细胞后，或在它们已经在哺乳动物体内驻留足够长的时间段来有效杀灭身体内存在的许多或全部靶细胞后，将NK-92细胞灭活。作为非限制性实例，通过给予NK-92细胞敏感的灭活剂来诱导灭活。
“修饰的NK-92细胞”是指遗传上修饰以表达至少一种细胞标志物，或进一步包含编码转基因(包括但不限于CD16、嵌合抗原受体、IL-12和/或自杀基因)的载体的NK-92细胞。
如本文中使用的，“未照射的NK-92细胞”是尚未被照射的NK-92细胞。照射使得细胞不能生长和增殖。在一些实施方案中，NK-92细胞在患者治疗之前在治疗机构或一些其他地点被照射，因为为了保持最佳活性，照射和注入之间的时间应当不长于四小时。或者，NK-92细胞可以通过另一种机制灭活。
如本文中使用的，术语“细胞毒性的”和“溶细胞性的”在用于描述效应细胞(如NK细胞)的活性时意图是同义的。通常，细胞毒性活性涉及通过多种生物学、生物化学或生物物理学机制中的任何一种来杀灭靶细胞。细胞溶解更具体地是指其中效应物裂解靶细胞的质膜的活性，由此破坏其物理完整性。这导致了靶细胞的杀灭。不希望受到理论的束缚，据认为NK细胞的细胞毒性作用是由于细胞溶解。
关于细胞/细胞群体的术语“杀灭”包括将导致所述细胞/细胞群体死亡的任何类型的操作。
术语“Fc受体”是指通过与称为Fc区的抗体部分结合引起免疫细胞的保护性功能的某些细胞(例如，自然杀伤细胞)上发现的蛋白质。Fc区与细胞的Fc受体(FcR)的结合通过抗体介导的吞噬作用或抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性(ADCC)刺激细胞的吞噬或细胞毒性活性。FcR基于其识别的抗体类型来分类。例如，Fc-γ受体(FCγR)结合IgG类的抗体。FCγRIII-A(也称为CD16)是低亲和性Fc受体，其结合IgG抗体并激活ADCC。FCγRIII-A通常在NK细胞上发现。
术语“多核苷酸”、“核酸”和“寡核苷酸”可互换使用并且是指任何长度的核苷酸的聚合体形式，不管是脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物。多核苷酸可以具有任何三维结构并且可以执行任何功能(已知或未知的)。以下是多核苷酸的非限制性实例：基因或基因片段(例如，探针、引物、EST或SAGE标签)、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核酶、cDNA、重组多核苷酸、支化多核苷酸、质粒、载体、任何序列的分离DNA、任何序列的分离RNA、核酸探针和引物。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，如甲基化核苷酸和核苷酸类似物。如果存在，可以在多核苷酸装配之前或之后对核苷酸结构施加修饰。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分中断。多核苷酸可以在聚合后进一步修饰，如通过与标记组分偶联。该术语还指的是双链-和单链-分子。除非另外指出或需要，本文中描述的为多核苷酸的任何实施方案包括双链形式和已知或预测构成双链形式的两条互补单链形式中的每一条。
多核苷酸由四种核苷酸碱基的特定序列组成：腺嘌呤(A)；胞嘧啶(C)；鸟嘌呤(G)；胸腺嘧啶(T)；以及在多核苷酸是RNA时，替代胸腺嘧啶的尿嘧啶(U)。因此，术语“多核苷酸序列”是多核苷酸分子的字母表示。
术语“同一性”、“百分同一性”或“相似性”是指氨基酸或核酸序列之间的序列相似性。可以通过为了比较的目的而对齐的各序列中的位置来确定同一性或相似性。当比较序列中的位置被相同碱基或氨基酸占据时，那么分子在该位置处是相同的。序列之间的同一性程度是序列共有的匹配位置数的函数。“不相关的”序列与本文中所述序列之一共有低于40％的同一性，或可替换地，低于25％的同一性。
术语“表达”是指通过细胞(在体内)或在体外产生基因产物(通常为RNA或蛋白质)。在涉及表达时，术语“瞬时”表示多核苷酸没有结合至细胞的基因组中。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用来表示包含通过肽键或修饰的肽键(即，肽等排物)彼此连接的两个或更多个氨基酸的聚合物。多肽是指短链(通常称为肽、糖肽或寡聚物)以及较长的链(通常称为蛋白质)两者。多肽可以含有20个基因编码的氨基酸以外的其他氨基酸。多肽包括通过自然过程(如翻译后加工)或通过本领域公知的化学修饰技术修饰的氨基酸序列。
术语“细胞因子”或“细胞激素”是指影响免疫系统细胞的大类的生物分子。示例性细胞因子包括但不限于干扰素和白细胞介素(IL)-特别是IL-2、IL-12、IL-15、IL-18和IL-21。在优选实施方案中，所述细胞因子是IL-2。
如本文中使用的，术语“载体”是指包含完整复制子的非染色体核酸，使得在例如通过转化的方法置于受纳细胞内时，载体可以被复制。载体可以在一种细胞类型(如细菌)中复制，但在另一种细胞(如哺乳动物细胞)中具有有限的复制能力。载体可以是病毒的或非病毒的。用于递送核酸的示例性非病毒载体包括裸DNA；与阳离子脂质复合的DNA，单独或与阳离子聚合物组合；阴离子和阳离子脂质体；DNA-蛋白质复合物和包含与阳离子聚合物缩合的DNA的颗粒，所述聚合物如异质聚赖氨酸、限定长度的寡肽和聚乙烯亚胺，在一些情况中，包含在脂质体中；以及使用包含病毒和聚赖氨酸-DNA的三元复合物。
如本文中使用的，术语“靶向的”旨在包括但不限于将蛋白质或多肽指引至细胞中或细胞外的合适目的地。靶向通常通过信号肽或靶向肽来实现，信号肽或靶向肽是多肽链中氨基酸残基的延伸段。这些信号肽可以位于多肽序列内的任何位置，但常常位于N-末端。多肽还可以工程化以在C-末端具有信号肽。信号肽可以指引多肽至胞外区段、质膜的位置、高尔基体、核内体、内质网和其他细胞区室。例如，在其C-末端具有特定氨基酸序列的多肽(例如，KDEL)保留在ER内腔中或转运回ER内腔。
术语“协同”和“协同的”可互换使用并且是指两种或多种物质或试剂(如癌症药物和NK-92细胞)的相互作用或协作，以产生大于其单独作用的总和的综合作用。可以使用中值作用原理测定协同药物相互作用(参见，Chou和Talalay(1984)Adv Enzyme Regul 22:27和Synergism and Antagonism in Chemotherapy，Chou和Rideout编辑，1996，Academic，pp.61-102)并使用计算机程序Calcusyn通过组合指数定量地测定(Chou和Hayball，1996，Biosoft，Cambridge，MA)。还参见，Reynolds和Maurer，Methods in Molecular inMedicine中的第14章，vol.110:Chemosensitivity，Vol.1:In vitro Assays，Blumenthal,编辑，2005，Humana Press。如下，综合指数(CI)定量协同性、加和和拮抗：CI<1(协同)；CI＝1(总和)；CI>1(拮抗)。0.7-0.9的CI值表示中等至轻微的协同性。0.3-0.7的CI值表示协同作用。0.1-0.3的CI值表示强协同作用。<0.1的CI值表示非常强的协同作用。
为了阅读者的方便，在说明书中可以使用标题和副标题，其不是用来影响权利要求的范围。另外，以下更具体地限定这个说明书中使用的一些术语。
NK-92细胞
NK-92细胞系是发现在白细胞介素2(IL-2)存在下增殖的独特细胞系。Gong等，Leukemia 8:652-658(1994)。这些细胞具有对抗多种癌症的高溶细胞活性。NK-92细胞系是具有广泛抗肿瘤细胞毒性的同源癌性NK细胞群，在扩增后具有可预测的产量。I期临床试验已经证实了其安全性谱。
发现NK-92细胞系呈现CD56bright、CD2、CD7、CD11a、CD28、CD45和CD54表面标志物。此外，其没有展示CD1、CD3、CD4、CD5、CD8、CD10、CD14、CD16、CD19、CD20、CD23和CD34标志物。培养物中NK-92细胞的生长依赖于重组白细胞介素2(rIL-2)的存在，低至1IU/mL的剂量足以维持增殖。IL-7和IL-12不支持长期生长，其他测试的细胞因子(包括IL-1α、IL-6、肿瘤坏死因子α、干扰素α和干扰素γ)也不支持。即使在1:1的低效应物:靶(E:T)比率下，NK-92细胞也具有高细胞毒性。Gong等，同上。NK-92细胞保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC)，命名为CRL-2407。
迄今为止，对于内源性NK细胞的研究已经表明IL-2(1000IU/mL)在运输过程中对于NK细胞激活是关键的，但细胞不需要保持在37℃和5％二氧化碳下。Koepsell等，Transfusion 53:398-403(2013)。然而，内源性NK细胞显著不同于NK-92细胞，大部分是因为其不同的来源：NK-92是癌症来源的细胞系，而内源性NK细胞是从供体(或患者)收集的并经处理以用于输注到患者中。内源性NK细胞制剂是异质细胞群体，而NK-92细胞是同质的克隆细胞系。NK-92细胞在培养物中容易增殖，而同时保持细胞毒性，而内源性NK细胞则否。此外，NK细胞的内源性异质群体不以高密度聚集。
在各种实施方案中，施用于受试者的NK-92细胞包括如本文中所述的野生型原始NK-92细胞，以及遗传修饰的NK-92细胞，如经修饰来表达CD16或其变体或者本文中公开的任何标志物的原始NK-92细胞。在一些实施方案中，NK-92细胞被遗传修饰来表达外源性标志物，即，野生型原始NK-92细胞不表达的标志物。在一些实施方案中，NK-92细胞被遗传修饰来表达结合癌症或肿瘤细胞上的抗原的嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施方案中，NK-92细胞表达结合ErbB2(HER2)抗原的CAR。示例性NK-92细胞包括，但不限于，以登录号No.:PTA6670、PTA 6672、PTA 8836、PTA 8837、CRL-2407和CRL-2408从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得的NK-92细胞系。
NK-92细胞可以按照细胞的绝对数量施用于个体，例如，所述个体可以施用约1000个细胞/注射至高达约1百亿个细胞/注射，如约、至少约或至多约每次注射1×108、1×107、5×107、1×106、5×106、1×105、5×105、1×104、5×104、1×103、5×103(等等)个NK-92细胞，或任意两个数字之间的任何范围，包括终点。在其他实施方案中，NK-92细胞可以按照细胞的相对数量施用于这样的个体，例如，所述个体可以施用约1000个细胞至高达约1百亿个细胞/公斤个体，如约、至少约或至多约1×108、1×107、5×107、1×106、5×106、1×105、5×105、1×104、5×104、1×103、5×103(等等)个NK-92细胞/公斤个体，或任意两个数字之间的任何范围，包括终点。在其他实施方案中，可以按照m2身体表面积计算总剂量，包括1×1011、1×1010、1×109、1×108或1×107细胞/m2。人的平均身体表面积是1.6-1.8m2。
修饰的NK-92细胞和任选地一定量的癌症药物可以一次施用于患有癌症的受试者或可以多次施用，例如，治疗过程中每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小时一次，或每1、2、3、4、5、6或7天一次，或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多周一次，或任何两个数字之间的任何范围，包括终点。
癌症药物
在一个方面中，所述公开内容提供了用于治疗癌症的方法，包括将有效量的自然杀伤细胞和有效量的一种或多种癌症药物施用于需要的受试者。在某些实施方案中，所述癌症药物是指可以用于治疗癌症的药物，并且通常具有直接杀灭癌细胞的能力。癌症药物的实例包括，但不限于：沙利度胺；铂配位络合物，如顺铂(顺-DDP)、奥沙利铂和卡铂；蒽二酮类，如米托蒽醌；取代的脲，如羟基脲；甲基肼衍生物，如甲基苄肼(N-甲基肼，MIH)；肾上腺皮质抑制剂，如米托坦(o,p’-DDD)和氨鲁米特；RXR激动剂，如贝沙罗汀；和酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼和伊马替尼。另外的癌症药物的实例包括烷化剂、抗代谢物、天然产物、激素和拮抗剂，以及混合药剂。可选的名称在括号中表示。烷化剂的实例包括氮芥类，如氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)和苯丁酸氮芥；乙撑亚胺类和甲基三聚氰胺类，如六甲三聚氰胺和噻替哌；烷基磺酸盐，如白消安；亚硝基脲类，如卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、洛莫司汀(CCNU)和链脲霉素(链脲佐菌素)；DNA合成拮抗剂，如磷酸雌莫司汀，以及三嗪类，如氮烯唑胺(DTIC，二甲基-三氮烯咪唑氨甲酰)和替莫唑胺。抗代谢物的实例包括叶酸类似物，如甲氨喋呤(氨甲喋呤)；嘧啶类似物，如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶，5-FU、5FU)、氟尿苷(氟尿嘧啶脱氧核苷，FUdR)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)和吉西他滨；嘌呤类似物，如巯基嘌呤(6-巯基嘌呤，6-MP)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤，TG)和喷司他丁(2’-脱氧助间霉素、脱氧助间霉素)、克拉屈滨和氟达拉滨；和拓扑异构酶抑制剂，如安丫啶。天然产物的实例包括长春花生物碱，如长春花碱(VLB)和长春新碱；紫杉烷类，如紫杉醇、蛋白质结合的紫杉醇(Abraxane)和多西紫杉醇(泰素帝)；表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷；喜树碱类，如托泊替康和伊立替康；抗生素，如更生霉素(放线菌素D)、道诺霉素(柔红霉素、红比霉素)、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素(丝裂霉素C)、去甲氧基柔红霉素和表柔比星；酶类，如L-天冬酰胺酶；和生物反答改变剂，如干扰素α和白细胞介素2。激素和拮抗剂的实例包括促黄体激素释放激素激动剂，如布舍瑞林；肾上腺皮质类固醇，如泼尼松和相关制剂；黄体酮类，如己酸羟基孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮；雌激素类，如己烯雌酚和炔雌醇以及相关制剂；雌激素拮抗剂，如他莫昔芬和阿那曲唑；雄激素类，如丙酸睾酮和氟甲睾酮以及相关制剂；雄激素拮抗剂，如氟他胺和比卡鲁胺，和促性腺激素释放激素类似物，如亮丙瑞林。癌症药物的这些和其他实例的可选名称和商品名及其使用方法，包括给药和施用方案，是本领域熟练技术人员已知的。
在一个方面中，癌症药物是沙利度胺或其衍生物。沙利度胺是以商品名销售的外消旋化合物并且化学命名为α-(N-苯二甲酰亚氨基)戊二酰亚胺或2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。沙利度胺最初在1950’s研发来治疗孕妇晨吐，但由于其致畸效应(tetragenic effect)，被终止使用。沙利度胺现在在美国被指定用于麻疯结节性红斑的皮肤表现的急性治疗。Physicians’Desk Reference,911-916(第54版，2000)。因为将其施用于妊娠女性可能引起先天性缺陷，因此严格控制沙利度胺的销售。同上。
除了治疗麻风病的症状，已经报道了将沙利度胺用于治疗慢性移植抗宿主病、类风湿性关节炎、结节病、几种炎性皮肤病和炎性肠病。一般地参见Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22:165-242(1985)。还可以参见Moller，D.R.等，J.Immunol.159:5157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A-等，Gastroenterology 117:1278-1287(1999)和Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology 117:1271-1277(1999)。沙利度胺被进一步提出可以结合其他药物来治疗与冠状动脉和脑栓塞相关的缺血/再灌注。参见美国专利No.5,643,915，将其按引用并入本文中。
已经报道在临床上研究了沙利度胺用于特定类型的癌症的治疗。这些包括难治性多发性骨髓瘤、脑癌、黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、间皮瘤和肾细胞癌。参见，例如，Singhal，S等，New England J.Med.341(21):1565-1571(1999)和Marx，G.M.等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncology 18:454a(1999)。进一步报道了沙利度胺可以用于预防大鼠中由阿霉素引起的慢性心肌病的发展-Costa，P.T.等，Blood 92(10:增刊.1):235b(1998)-涉及在特定癌症治疗中使用沙利度胺的其他报道包括其与卡铂组合用于多形性成胶质细胞瘤的治疗。McCann,J.,Drug Topics 41-42(1999年6月21日)。还已经报道了将沙利度胺用作星形细胞瘤治疗过程中的止吐药。Zwart,D-,Arzneim-Forsch16(12):1688-1689(1966)。
已经报道了沙利度胺是可以抑制肿瘤坏死因子α(INF-α)和白细胞介素12(IL-12)产生的抗血管生成剂。参见，例如，Moller，D.R等，J.Immunol.159:5157-5161(1997)；Moreira，A.L.等，J.Exp.Med.177-.1675-16ELO(1993)；D’Amato的美国专利No.5,593,990、5,629,327和5,712,291以及Kaplan的美国专利No.5,385,901。体外研究表明沙利度胺影响多种其它蛋白质的产生。参见，例如，McHugh，S.M等，Clin.Exp.Immunol.99:160-167(1995)。沙利度胺还可以影响与表皮或内皮功能或生长相关的机制。D’amato M.等，Proc,Natl.Acad.Sci.91:4082-4085(1994)。
在一个方面中，癌症药物是基于铂的药物，其能够形成阻断癌细胞中DNA和RNA合成的DNA加合物并诱导细胞凋亡。顺铂(Cis-PtCl2(NH3)2)由FDA在1978年批准用于治疗各种癌症并且从那时起已经用于癌症治疗。顺铂通过静脉内在盐水(氯化钠溶液)中给予患者并且通过被动扩散或其他易化转运机制进入细胞。一旦在细胞质内部，顺铂经历水解。氯化物配体各自被水分子替代，产生带正电荷的分子。不带电的物质是非反应性的，但单价阳离子和二价阳离子物质是反应性最高的。
顺铂是特别毒性的药物。其严重的毒性包括肾毒性、神经毒性和emetogenesis，其是主要的剂量限制性因素。理想的是研发一种将局部提高肿瘤部位处的顺铂浓度的制剂。还理想的是降低顺铂在其他组织中的累积，以最小化毒性副作用。
在一个方面中，癌症药物是紫杉醇，或其衍生物。紫杉醇是具有抗肿瘤活性的天然产物。经由半合成方法从短叶红豆杉(taxus brevifolia)和/或欧紫杉(taxus baccata)获得紫杉醇。紫杉醇的化学名称是5α,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二醋酸酯2-苯甲酸13-酯(与(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸)。紫杉醇在美国可作为TAXOL注射剂获得。紫杉醇指定为用于晚期卵巢癌治疗的一线和后续治疗。作为一线治疗，紫杉醇指示结合顺铂使用。紫杉醇还指示用于淋巴节阳性乳腺癌的辅助治疗，其在标准含阿霉素联合化疗后施用。紫杉醇还指示用于转移性疾病的联合化疗失败或辅助化疗6个月内的复发后的乳腺癌的治疗。紫杉醇，结合顺铂，还指示用于不是潜在治愈性手术和/或放疗的候选者的患者中非小细胞肺癌的一线治疗。紫杉醇还指示用于AIDS-相关的Kaposi’s肉瘤的二线治疗。
在另一个方面中，癌症药物是获自Celgene Corp的白蛋白-稳定的紫杉醇纳米颗粒制剂。考虑了紫杉醇的其他衍生物或制剂可以结合自然杀伤细胞使用用于癌症的治疗。
在另一个方面中，癌症药物选自天冬酰胺酶、贝伐单抗、博来霉素、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、羟基脲、链脲霉素和6-巯基嘌呤。
在另一个方面中，癌症药物是蛋白酶抑制剂，如硼替佐米(作为销售)。在一些实施方案中，癌症药物是受体蛋白-酪蛋白激酶抑制剂，如伊马替尼(作为销售)或舒尼替尼(商品名)。
在一个方面中，癌症药物允许有效的自然杀伤细胞介导的癌细胞的杀灭。在另一个方面中，癌症药物可以抑制自然杀伤细胞介导的癌细胞的杀灭，影响或不影响患者中的自然杀伤细胞的存活力。这样的癌症药物在施用NK-92细胞前施用，并且NK-92细胞在癌症药物从受试者撤除或已经代谢后施用，使得药物的水平对于NK-92细胞不是抑制性的。
在另一个方面中，癌症药物能够刺激自然杀伤细胞以杀灭肿瘤细胞。这样的癌症药物包括，但不限于，5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、紫杉醇和吉西他滨。
治疗方法
在一个方面中，本发明公开内容提供了用于治疗需要的受试者的癌症的方法。考虑通过本文中所述的方法治疗的癌症包括，例如，结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、胆管癌、白血病、胃肉瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胃癌、脑癌和恶性间皮瘤。考虑了原发性和转移性癌症的治疗。
在一个方面中，所述方法包括施用有效量的癌症药物(例如，沙利度胺、顺铂、abraxane或紫杉醇)和有效量的自然杀伤细胞(例如，NK-92细胞)的组合，这导致用于治疗癌症的协同作用。具体地，施用癌症药物与自然杀伤细胞在癌症治疗中将具有大于叠加的作用。例如，可以将较低剂量的一种或多种药剂用于治疗癌症，导致提高的治疗功效和/或降低的副作用。
在一个方面中，本发明公开内容提供了用于治疗癌症的联合治疗的方法。这样的联合治疗具有几个潜在的益处。首先，如本文中所述的，施用癌症药物和自然杀伤细胞的组合比单独施用癌症药物或自然杀伤细胞对肿瘤细胞获得了更强的细胞毒性作用。其次，使用联合治疗降低了癌症药物和自然杀伤细胞两者的必需或最小剂量，因此降低了与各自相关的病状。第三，本发明公开内容考虑了使用较小剂量的癌症药物，这可以降低在受试者中与使用这样的药剂相关的副作用。此外，本发明公开内容允许使用较小剂量的自然杀伤细胞和癌症药物，这降低了这些昂贵的抗癌治疗形式的费用。本文中所述的联合治疗对于患有已经证明了对保守疗法产生抗性的无效和/或复发癌症的患者特别有用。
在一些实施方案中，单独使用(即，在不含NK-92细胞的组合物中施用)时，癌症药物的有效剂量和给药方案是本领域已知的那些。癌症药物(没有包含NK-92细胞的联合治疗)的代表性剂量可以在Merck Manual Professional Edition中获得(参见互联网merckmanuals.com/professional)。可以使用本领域中所述的剂量、给药途径和给药方案，将理解本文中证明的这些癌症药物和自然杀伤细胞之间的协同作用允许以比标准现有技术剂量低的剂量使用癌症药物。例如，在一些实施方案中，在与NK-92细胞的联合治疗中，可以使用现有技术剂量的约10％至99％的癌症药物剂量。
在一些实施方案中，所述癌症药物是紫杉醇或其衍生物，并且结合NK细胞使用时，有效剂量低于用于给定癌症的标准剂量。紫杉醇的代表性成人剂量、给药途径和给药方案描述于Merck Manual(同上)中并包括在3至24小时时间段内静脉内(IV)施用的80-225mg/m2，每三周一次，用于乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、Kaposi肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、头颈癌和小细胞肺癌、软组织肉瘤(血管肉瘤)和胸腺瘤/胸腺癌。根据癌症的类型和阶段，以上代表性剂量的紫杉醇可以结合其他化疗剂，并且所述剂量可以基于治疗周期的持续时间而改变。
在一些实施方案中，所述癌症药物是顺铂或其衍生物，并且结合NK细胞使用时，有效剂量低于用于给定癌症的标准剂量。用于顺铂的代表性成人剂量、给药途径和给药方案描述于Merck Manual(同上)中并包括每3至4周IV施用的50-100mg/m2，用于膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌(三阴性)、子宫内膜癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌；第1天和第29天100mg/m2，或每3周的第1天60mg/m2，用于食管癌和胃癌；在每个周期的第1至4天作为连续输注施用的10mg/m2/天；每4至6周重复该周期，用于多发性骨髓瘤(结合硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、阿霉素、环磷酰胺和依托泊苷)；在第1至4天24小时时间段内作为连续输注施用的25mg/m2/天，每3至4周重复，持续6至8个周期，用于非霍奇金淋巴瘤(结合依托泊苷、甲基强的松龙和阿糖胞苷，ESHAP方案)；以及在第1、2和3天2小时内给药的25mg/m2/天，每3至4周重复(结合紫杉醇和异环磷酰胺)，共4个周期，用于阴茎癌。根据癌症的类型和阶段，以上代表性剂量的顺铂可以结合其他化疗剂，并且所述剂量可以基于治疗周期的持续时间而改变。
在一些实施方案中，所述癌症药物是沙利度胺或其衍生物，并且结合NK细胞使用时，有效剂量低于用于给定癌症的标准剂量。用于沙利度胺的代表性成人剂量、给药途径和给药方案描述于Merck Manual(同上)中并包括在各个治疗周期中每日口服一次施用的100至200mg，用于多发性骨髓瘤。治疗周期包括，例如，每日一次100mg，用于头14天，随后每日一次200mg，用于三个21天的周期，或每天100mg，持续多达8个21天的周期，或从移植后第42天至6个月开始，每天100-200mg，并持续直至疾病进展，或长达12个月。以上代表性剂量的沙利度胺可以结合其他化疗剂或类固醇，并且所述剂量可以基于治疗周期的持续时间而改变。
将理解单一癌症药物的有效剂量在结合NK细胞使用时可以由于结合NK-92细胞时的协同作用而低于用于给定癌症的标准剂量。同样，在癌症药物的组合如紫杉醇和顺铂中的每种药物的有效剂量可以由于结合NK-92细胞时的协同作用而低于用于给定癌症的每种药物的标准剂量。
在一些实施方案中，癌症药物的剂量是节律剂量(metronomic dose)，即低的、持续的剂量。之前的研究表明节律化疗在晚期乳腺癌患者中比高剂量的治疗更有效(参见，例如，Montagna E，Cancello G，Dellapasqua S，Munzone E，Colleoni M，Cancer TreatRev.2014；40(8):942-950)。
此外，基于身体表面积(BSA)(以mg/m2表示)标准化方法，可以将施用于动物的癌症药物的剂量转换成用于人的等效剂量(参见，例如，Reagan-Shaw,S.等，“Dosetranslation from animal to human studies revisited,”FASEB J.22,659-661(2007)；和“Guidance for Industry–Estimating the Maximum Safe Starting Dose in InitialClinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers,”U.S.Departmentof Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for DrugEvaluation and Research(CDER)，2005年7月，Pharmacology and Toxicology；将其按引用并入本文中)。例如，可以通过以下公式I来计算基于BSA的人等效剂量(HED)：
I.HED＝以mg/kg计的动物剂量×(以kg计的动物体重/以kg计的人体重)0.33
或者，可以通过以下公式II来确定HED：
II.HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物Km/人Km)
Km因子是基于下表确定的(参见，Guidance for Industry，同上)：
表1：基于身体表面积的动物剂量至人等效剂量的转换
假设60kg人。
因此，小鼠中的5mg/kg剂量等同于60kg人中的0.4mg/kg剂量。60kg人中的0.4mg/kg剂量等同于14.8mg/m2的剂量。
在一些实施方案中，以治疗有效量施用本文中所述的组合物，持续有效治疗癌症或肿瘤的时间段。本文中所述的与NK-92细胞组合的癌症药物的有效量可以通过本领域普通技术人员来确定并且对于哺乳动物，包括约0.5至约200mg/kg、约0.5至约150mg/kg、约0.5至100mg/kg、约0.5至约75mg/kg、约0.5至约50mg/kg、约0.01至约50mg/kg、约0.05至约25mg/kg、约0.1至约25mg/kg、约0.5至约25mg/kg、约1至约20mg/kg、约1至约10mg/kg、约20mg/kg体重、约10mg/kg、约5mg/kg、约2.5mg/kg、约1.0mg/kg或约0.5mg/kg体重的癌症药物，或其中可得出的任何范围的示例性剂量。在一些实施方案中，癌症药物的剂量为约0.01mg/kg至约10mg/kg体重。在一些实施方案中，癌症药物的剂量为约0.01mg/kg至约5mg/kg，或约0.01mg/kg至约2.5gmg/kg体重。所述的组合物可以以单一剂量或单独分开剂量的形式来施用，如约1至4次每天，或每2天、3天、4天、5天、6天、每周或每月一次。本文中所述的组合物也可以施用各种不同的治疗周期，如2、3、4、5、6、7、8、9、10个治疗周期。根据待治疗的癌症，治疗周期可以是不同的时间长度，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周治疗周期。
相似地，对于自然杀伤细胞，可以使用现有技术中描述的剂量、给药途径和给药方案，再次可以理解，本文中证明的这样的癌症药物和自然杀伤细胞之间的协同作用允许使用剂量低于标准现有技术剂量的癌症药物。例如，除了现有技术的剂量外，可以使用现有技术剂量约10％至99％的癌症药物剂量。
可以通过医生和临床医生熟悉的方法，在临床前试验和临床试验过程中确定有效量。有效量的在所述方法中有用的肽可以通过多种公知用于施用药物化合物的方法中的任何一种施用于需要的受试者。
自然杀伤细胞和癌症药物可以通过任何合适的递送途径来施用并且可以包括，但不限于，肠胃外、皮下、硬膜下、肌内、鞘内或腹膜内注射。
在某些实施方案中，组合物包含至少一种添加剂，如填充剂、增容剂、缓冲剂、稳定剂或赋形剂。标准药物制剂技术是本领域技术人员公知的(参见，例如，2005Physicians’DeskThomson Healthcare:Montvale，N.J.,2004；Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy，第20版，Gennado等编辑，Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia，Pa.，2000)。合适的药物添加剂包括，例如，甘露糖醇、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、甘油、丙烯、甘醇、水、乙醇等。在某些实施方案中，药物组合物含有pH缓冲试剂和润湿或乳化剂。在更多实施方案中，组合物可以含有防腐剂或稳定剂。
组合物的配制可以根据打算的给药途径和其他参数而改变(参见，例如，Rowe等，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，APhA Publications，2003)。在一些实施方案中，组合物是冻干的饼或粉。冻干的组合物可以重构用于通过静脉内注射的施用，例如，使用注射用无菌水，USP。在其他实施方案中，组合物是无菌的、无热原溶液。在更进一步的实施方案中，组合物在丸剂或片剂中以粉末形式递送。
NK-92细胞和癌症药物可以分开施用或混合并一起施用。在某些实施方案中，NK-92细胞和癌症药物在单次静脉内施用中一起施用。在其他实施方案中，首先施用NK-92细胞，接着施用癌症药物。在其他实施方案中，首先施用癌症药物，接着施用NK-92细胞。在某些实施方案中，施用之间的时间可以大约为5、10、20、30、40、50、60、90或120分钟。在其他实施方案中，施用之间的时间可以从零至24小时，从1天至7天，从超过零周至少于四周而改变。在一些实施方案中，以多个剂量给予癌症药物或NK-92细胞，或两者可以作为多个剂量来给予。
在一些实施方案中，将本文中描述的NK-92和癌症药物的联合治疗应用于癌症的急性治疗，其设计来治疗现有的癌症或降低肿瘤肿块的大小。因此，在一些实施方案中，联合治疗不是设计用于所谓的“巩固治疗”以消除或减少癌干细胞或用常规化疗治疗患者后残余的肿瘤细胞数量。在一些实施方案中，本文中所述的NK-92和癌症药物的联合治疗可以用于治疗其癌症已经从之前的治疗复发的患者，不管是常规化疗后或是通过本文中所述的联合治疗。
在某些实施方案中，使用NK-92细胞和癌症药物的组合的癌症治疗增强了单独的NK-92细胞或癌症药物的治疗效果。在一些实施方案中，联合治疗导致对癌症治疗的累加作用。在更多实施方案中，组合协同地发挥作用来增强用单独的NK-92细胞或癌症药物看到的效果。
在联合治疗的某些实施方案中，与单独给药时的最佳浓度相比，以降低的剂量施用NK-92细胞和癌症药物。在这些实施方案中，联合治疗使得能够使用降低的浓度而同时保持治疗或其他有益效果，由此降低治疗剂的成本和不良反应的风险。在某些实施方案中，降低剂量的使用还可以导致提高的受试者耐受性。
对受试者的施用可以在单次剂量或重复施用中进行，并且以多种生理学上可接受的形式中的任一种和/或使用可接受的药物载体和/或添加剂作为药物组合物的部分进行。
可以将包含NK-92细胞的组合物和包含癌症药物的组合物或包含NK-92和癌症药物的组合物以有效量施用于受试者。通常，有效量可以随着受试者的年龄、总体状况和性别，以及受试者医学病症的严重程度而改变。可以通过医生来确定剂量并按照需要调节以适合所观察到的治疗效果。
在某些实施方案中，将NK-92细胞按照绝对细胞数施用于受试者，例如，所述受试者施用约1000个细胞/注射至多达约1百亿个细胞/注射，如约、至少约或至多约，1×108、1×107、5×107、1×106、5×106、1×105、5×105、1×104、5×104、1×103、5×103(等等)个NK-92细胞/注射，或任意两个数字之间的任何范围，包括终点。在其他实施方案中，NK-92细胞按照相对细胞数量施用于个体，例如，所述个体施用约1000个细胞至高达约1百亿个细胞/公斤个体，如约、至少约或至多约，1×108、1×107、5×107、1×106、5×106、1×105、5×105、1×104、5×104、1×103、5×103(等等)个NK-92细胞/公斤个体，或任意两个数字之间的任何范围，包括终点。在其他实施方案中，按照m2的身体表面积计算总剂量，包括1×1011、1×1010、1×109、1×108或1×107细胞/m2。人的平均表面积是1.6-1.8m2。
在所述方法的一些实施方案中，所述用于癌症的治疗包括常规治疗，如化疗结合包含至少一种修饰的NK-92细胞和一定量的癌症药物的组合物。
在进一步的实施方案中，将本文中所述的组合物结合(例如，在之前、同时或之后)常规治疗(如，化疗)施用于受试者。例如，在一个实施方案中，受试者可以经受使用高剂量化疗的标准治疗，接着本文中所述的NK-92细胞的输注。
实施例
以下实施例只是用于说明性目的，并且不应当被解释为所要求发明的限制。存在各种本领域技术人员可利用的替代技术和程序，其将相似地允许本领域普通技术人员来成功地进行所要求的发明。
实施例1：使用癌症药物和NK-92细胞来治疗癌症的联合治疗
这个实施例证明了结合低剂量紫杉醇治疗与HER2-特异性NK-92细胞系在体内获得了肿瘤生长的协同降低。
方法：按照之前所述的，产生了HER2.taNK细胞，一种在体内介导HER2-表达MDA-MB-453细胞的选择性和顺序杀灭的稳定的克隆HER2-特异性NK-92细胞系(Schonfeld K，Sahm C，Zhang C等，Mol Ther.2015；23(2):330-338)。Nant-紫杉醇是冻干的紫杉醇聚合胶束制剂，其在美国以外被批准用于多种癌症适应症。aNK细胞是未修饰的、激活的NK-92细胞，其表明在6个月内递送的18次输注没有细胞因子风暴的证据；在患者亚组中观察到了临床响应(参见，Arai S，Meagher R，Swearingen M等，Cytotherapy.2008；10(6):625-632；Tonn T，Schwabe D，Klingemann HG等，Cytotherapy.2013；15(12):1563-1570)。
在患有晚期乳腺癌的患者中，节律(低剂量，持续)化疗可能比高剂量治疗更有效(Montagna E，Cancello G，Dellapasqua S，Munzone E，Colleoni M，Cancer TreatRev.2014；40(8):942-950)。
将MDA-MB-453细胞(0.1ml的50％Matrigel中的108细胞/mL)SC注入雌性NOD/SCID小鼠(7至8周大)的左和右侧腹区域中。
肿瘤达到～100mm3时，将小鼠随机分配到4个组，4只小鼠/组，并给药(IV)盐水、nant-紫杉醇、γ-照射(10Gy)的aNK细胞/HER2.taNK细胞，或nant-紫杉醇+γ-照射(10Gy)的aNK细胞/HER2.taNK细胞。γ-照射防止aNK/HER2.taNK细胞增殖。
在给药之前，每周用卡尺测量肿瘤生长两次，然后每周两次测量；在给药前，将动物在注射细胞前称重，然后每周两次。数据呈现为平均值±SEM。使用AVONA和Student’s t-检验进行了统计学分析。
图1显示了给药方案。
图2显示了治疗后肿瘤体积的变化。
图3显示了治疗后平均体重的变化。
表2显示了第32天肿瘤生长抑制的量。
表2
T/C＝肿瘤生长比
结果和结论：
单独的Nant-紫杉醇和单独的aNK细胞/HER2.taNK细胞在这个HER2-阳性乳腺癌的小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。Nant-紫杉醇加aNK细胞/HER2.taNK细胞的组合vs.每种单独的药剂表现为协同地导致了显著的肿瘤消退和明显更好的功效。研究早期只施用两次HER2.taNK细胞，但仍然给予了对肿瘤生长的持续影响。尽管不受理论束缚，在这个研究中证明的对于低剂量紫杉醇和基于NK细胞的免疫治疗之间的潜在机制是紫杉醇诱导的肿瘤的免疫刺激而增加肿瘤靶向的NK-92平台的识别和杀灭。这个研究的结果证明了在公认的乳腺癌的体内模型中，结合节律(低剂量)化疗与基于NK的免疫治疗比单独的任一种治疗都更有效，并表明相似的治疗可能在患有转移性乳腺癌的人患者中是有效的。
实施例2
可以进行合适的体外或体内测定来确定联合治疗的效果。在人受试者中测试前，可以在合适的动物模型系统中测试用于治疗中的化合物，所述动物模型系统包括但不限于牛、猪、兔子、羊驼、马、犬、猫、雪貂、大鼠、小鼠、家禽和水牛等。相似地，对于体内测试，可以在施用于人受试者之前使用本领域已知的任何公认的动物模型系统。对于体外测试，可以使用本领域已知的任何癌细胞系模型系统。
基于实施例1中呈现的结果，预期NK-92细胞和癌症药物的组合将显示出杀灭或抑制肿瘤生长的协同效果。具体地，NK-92细胞和癌症药物的组合预期增强单独的NK-92细胞或癌症药物的治疗作用。还预期NK-92细胞和癌症药物的组合使得能够使用降低的浓度而同时保持治疗或其他有益效果。在某些实验中，还预期降低的剂量可以导致提高的患者耐受性。
将理解本文中所述的实施例和实施方案只是用于说明性的目的，并且根据其对本领域技术人员提供各种改变或变化，并且所述改变或变化包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文中引用的所有出版物、序列登录号、专利和专利申请将其全部按引用并入本文中用于所有目的。

Claims (27)

1.一种包含至少一种NK-92细胞和至少一种癌症药物的组合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述NK-92细胞经修饰以在细胞表面上表达至少一种标志物或嵌合抗原受体。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述癌症药物选自：沙利度胺、顺铂(顺-DDP)、奥沙利铂、卡铂、蒽二酮类、米托蒽醌；羟基脲、甲基肼衍生物、甲基苄肼(N-甲基肼，MIH)、肾上腺皮质抑制剂、米托坦(o,p’-DDD)、氨鲁米特、RXR激动剂、贝沙罗汀、酪氨酸激酶抑制剂、舒尼替尼、伊马替尼、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)、苯丁酸氮芥、乙撑亚胺类、甲基三聚氰胺类、六甲三聚氰胺、噻替哌、白消安、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、洛莫司汀(CCNU)、链脲霉素(链脲佐菌素)、DNA合成拮抗剂、磷酸雌莫司汀、三嗪、氮烯唑胺(DTIC，二甲基-三氮烯咪唑氨甲酰)、替莫唑胺、叶酸类似物、甲氨喋呤(氨甲喋呤)、嘧啶类似物、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶、5-FU、5FU)、氟尿苷(氟尿嘧啶脱氧核苷，FUdR)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)、吉西他滨、嘌呤类似物、巯基嘌呤(6-巯基嘌呤，6-MP)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤，TG)、喷司他丁(2’-脱氧助间霉素、脱氧助间霉素)、克拉屈滨和氟达拉滨、拓扑异构酶抑制剂、安丫啶、长春花生物碱、长春花碱(VLB)、长春新碱、紫杉烷类、紫杉醇、蛋白结合的紫杉醇(Abraxane)、多西紫杉醇(泰素帝)；表鬼臼毒素类、依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱类、托泊替康、伊立替康、更生霉素(放线菌素D)、道诺霉素(柔红霉素、红比霉素)、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素(丝裂霉素C)、去甲氧基柔红霉素、表柔比星、布舍瑞林、肾上腺皮质类固醇、泼尼松、黄体酮类、己酸羟基孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、己烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、阿那曲唑；丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺、比卡鲁胺、硼替佐米和亮丙瑞林。
4.权利要求3的组合物，其中所述癌症药物是沙利度胺或其衍生物。
5.权利要求3的组合物，其中所述癌症药物选自顺铂、卡铂和奥沙利铂。
6.权利要求3的组合物，其中所述癌症药物选自紫杉醇、Abraxan和泰素帝。
7.权利要求3的组合物，其中所述癌症药物选自天冬酰胺酶、贝伐单抗、博来霉素、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、羟基脲、链脲霉素以及6-巯基嘌呤、环磷酰胺、紫杉醇和吉西他滨。
8.权利要求1至7的组合物，其中所述癌症药物的量低于不含至少一种NK-92细胞的组合物中所述癌症药物的量。
9.一种治疗患有癌症的受试者的方法，包括将有效量的至少一种癌症药物和至少一种NK-92细胞施用于受试者。
10.权利要求9的方法，其中所述癌症选自结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、胆管癌、胃肉瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胃癌、脑癌。
11.权利要求9或10的方法，其中所述癌症药物是沙利度胺或其衍生物。
12.权利要求9或10的方法，其中所述癌症药物选自顺铂、卡铂和奥沙利铂。
13.权利要求9或10的方法，其中所述癌症药物选自紫杉醇、Abraxan和泰素帝。
14.权利要求9或10的组合物，其中所述癌症药物选自天冬酰胺酶、贝伐单抗、博来霉素、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、羟基脲、链脲霉素以及6-巯基嘌呤、环磷酰胺、紫杉醇和吉西他滨。
15.权利要求9的方法，其中所述受试者选自牛、猪、兔子、羊驼、马、犬、猫、雪貂、大鼠、小鼠、家禽和水牛。
16.权利要求15的方法，其中所述受试者是人。
17.权利要求9-16的方法，其中所述癌症药物和NK-92细胞同时施用。
18.权利要求9-16的方法，其中所述癌症药物和NK-92细胞顺序施用。
19.权利要求9-16的方法，其中在施用于受试者之前，将所述癌症药物和所述NK-92细胞混合在一起。
20.权利要求9-16的方法，其中所述癌症药物在所述NK-92细胞的施用前施用，并且其中所述NK-92细胞在从所述受试者撤除所述癌症药物后施用。
21.权利要求9-20的方法，其中施用于所述受试者的癌症药物的有效量低于单独施用的所述药物的有效量。
22.权利要求9-21的方法，其中所述NK92细胞经修饰以在细胞表面上表达至少一种标志物或嵌合抗原受体。
23.权利要求9-22的方法，其中至少一种癌症药物和至少一种NK-92细胞的所述组合与单独的所述癌症药物或NK-92细胞相比，提供了协同结果。
24.权利要求23的方法，其中所述癌症药物是紫杉醇，并且所述癌症是乳腺癌。
25.一种治疗患有癌症的受试者的方法，包括将有效量的权利要求1-8的组合物施用于所述受试者。
26.权利要求1-8的组合物用于癌症治疗的用途。
27.权利要求1-8的组合物在制造用于癌症治疗的药物中的用途。
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