CN105163749B - 治疗骨髓性白血病的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种治疗骨髓性白血病的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的CXCR4‑拮抗肽和治疗有效量的化学治疗剂的步骤。

Description

治疗骨髓性白血病的方法
技术领域和背景技术
本发明涉及治疗骨髓性白血病的方法并且更特别地，涉及CXCR4-拮抗肽和化学治疗剂在骨髓性白血病的治疗中的用途。
急性骨髓性白血病(AML)是特征在于造血干细胞和祖细胞(胚细胞)增殖不受控制，分化为成熟细胞的能力降低的一类异质性疾病(Estey等，Lancet368:1894-1907，2006)。尽管对化学治疗剂敏感，但是对于AML患者而言长期无病存活率仍较低并且多数最终由微小残留病(MRD；Matsunaga等，Nat Med.9:1158–65，2003)复发。骨髓(BM)是MRD的主要部位，其中AML细胞粘附于骨髓组分可提供对药物的防护(Estey等，Lancet 368:1894-1907，2006)。趋化因子受体CXCR4及其配体基质衍生因子-1(SDF-1/CXCL12)是牵涉白血病细胞和BM微环境之间的交流的重要作用因子(J.A.Burger和A.Peled，Leukemia23:43–52，2009)。
最初作为抗HIV化合物发现的称为AMD3100的双环拉胺类(bicyclam)药物特别地以拮抗方式与CXCR4相互作用。用AMD3100阻断CXCR4受体导致造血祖细胞活动化。WO 2007/022523公开了CXCR4激动剂如AMD3100用于增强化学治疗方法在患有骨髓或造血系统恶性肿瘤的受试者中的有效性的用途。
T-140是作为通过与CXCR4特异性结合抑制HIV-1(X4-HIV-1)进入T细胞的特异性CXCR4拮抗剂开发的14-残基合成肽(Tamamura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.253(3):877-882，1998)。随后，开发了T-140的肽类似物作为在纳摩尔水平具有抑制活性的特异性CXCR4拮抗肽[Tamamura等(Org.Biomol.Chem.1:3663-3669,2003)，WO 2002/020561、WO2004/020462、WO 2004/087068、WO 00/09152、US 2002/0156034和WO 2004/024178]。
WO 2004/087068公开了趋化因子受体，特别是CXCR4受体的拮抗剂，及其例如，在癌症的治疗、预防或诊断中的使用方法。‘068号公布公开了示例性CXCR4肽拮抗剂包括T140和T140的衍生物，并且病理包括癌症如乳腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和非小细胞肺癌。
WO 00/09152公开了例如在癌症的治疗中CXCR4拮抗剂的多种治疗性用途。
WO 2004/024178公开了趋化因子受体拮抗剂作为CXCR4受体的配体用于患者中癌细胞转移扩散的凋亡诱导治疗和/或预防的用途。
美国公布第2002/0156034号公开了CXCR4拮抗剂用于治疗例如癌症中的造血细胞的用途。
WO 2002/020561公开了T-140的肽类似物和衍生物。561号公布证明要求保护的肽为有效的CXCR4抑制剂，表现出高抗HIV病毒活性和低细胞毒性。
最近，CXCR4拮抗剂TN140和AMD3100之间的对比研究表明TN140在AML中作为单一疗法比AMD3100更有效。TN140和在较低程度上AMD3100诱导表达CXCR4的人AML细胞衰退并且靶向NOD/Shi-scid/IL-2Rγnull(NOG)白血病起源细胞(LIC)(Y.Zhang等，Cell Deathand Disease，2012)。
WO 2004/020462公开了T-140另外的新型肽类似物和衍生物，包括4F-苯甲酰基-TN14003。’462号公布进一步公开了预防性和治疗性组合物和使用预防性和治疗性组合物，利用T-140类似物治疗癌症，例如T-细胞白血病的方法。
Beider等(Exp.Hematol.39:282–92,2011)报道称4F-苯甲酰基-TN14003对造血系统来源的恶性肿瘤细胞包括AML表现出CXCR4-依赖性优先细胞毒性。在体内，皮下注射4F-苯甲酰基-TN14003显著降低了人AML异种移植物的生长。
有治疗骨髓性白血病的安全且有效的方法将非常有利。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种治疗骨髓性白血病的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的CXCR4-拮抗肽和治疗有效量的化学治疗剂的步骤。
根据在下述本发明优选实施方案中另外的特征，骨髓性白血病为急性骨髓性白血病。
根据在下述本发明优选实施方案中另外的特征，骨髓性白血病为急性骨髓性白血病。
所述CXCR4-拮抗肽如SEQ ID NO:1所示并且所述化学治疗剂为阿糖胞苷。
根据在描述的优选实施方案中另外的特征，所述CXCR4-拮抗肽具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
根据在描述的优选实施方案中另外的特征，所述化学治疗剂为阿糖胞苷。
根据在描述的优选实施方案中另外的特征，按介于0.1至10mg/kg体重的日量向所述受试者施用所述CXCR4-拮抗肽。
根据在描述的优选实施方案中另外的特征，按介于1至10g/平方米身体面积的日量向所述受试者施用阿糖胞苷。
根据在描述的优选实施方案中另外的特征，所述CXCR4-拮抗肽经皮下施用。
根据在描述的优选实施方案中另外的特征，所述阿糖胞苷经静脉施用。
根据在描述的优选实施方案中另外的特征，在所述化学治疗剂施用前至少一天向所述受试者施用所述CXCR4-拮抗肽。
根据在描述的优选实施方案中另外的特征，在所述化学治疗剂施用前至少一小时向所述受试者施用所述CXCR4-拮抗肽。
本发明通过提供一种安全且有效的治疗骨髓性白血病的新方法成功地解决了目前已知配置的缺点。
除非另有定义，本文使用的所有技术和/或科学术语均具有本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然在本发明实施方案的实践或试验中可使用与本文所述类似或等效的方法和材料，但是下面描述的是示例性方法和/或材料。如有冲突，以专利说明书，包括定义为准。另外，所述材料、方法和实例仅为说明性而非旨在为必要性限制。
附图说明
本文仅以举例的方式，参考附图描述了本发明的一些实施方案。现详细地具体参考附图，强调所示细节仅举例而言并且是为了说明性讨论本发明实施方案的目的。就这一点而言，随附图所做的描述使得对于本领域中的技术人员而言可如何实践本发明的实施方案显而易见。
图中：
图1-7为说明用4F-苯甲酰基-TN14003(SEQ ID NO:1；本文也称为BL-8040；浓度为2.4、4.8、9.6或12mg/Kg)、阿糖胞苷(ARA-C；浓度为200mg/Kg)或其组合处理正常C57BL/6小鼠对处理5天后进行的血细胞计数的影响的柱状图。
具体地：
图1说明了单独的BL-8040、ARA-C或其组合对白血细胞(WBC；103/μl)的影响。
图2说明了单独的BL-8040、ARA-C或其组合对红血细胞(RBC；106/μl)的影响。
图3说明了单独的BL-8040、ARA-C或其组合对血液中红血细胞的体积百分比(血细胞比容；％)的影响。
图4说明了单独的BL-8040、ARA-C或其组合对血红蛋白密度(HGB；g/dl)的影响。
图5说明了单独的BL-8040、ARA-C或其组合对血小板密度(103/μl)的影响。
图6说明了单独的BL-8040、ARA-C或其组合对淋巴细胞Ab密度(103/μl)的影响。
图7说明了单独的BL-8040、ARA-C或其组合对嗜中性Ab密度(103/μl)的影响。
具体实施方式
本发明，在其一些实施方案中，涉及与化学治疗剂组合的CXCR4-拮抗肽在骨髓性白血病的治疗中的用途。
参考附图和所附描述可更好地理解本发明的原理和操作。
在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，应理解本发明在其应用上不一定限于以下描述中提出或通过实施例举例说明的细节。本发明能够有其它实施方案或以各种方式实践或实施。同样，应理解本文采用的短语和术语是为了描述的目的而不应视为限制性。
虽然为实践而简化了本发明，但是本发明已惊人地揭示用与化学治疗剂阿糖胞苷(用于治疗骨髓性白血病)的CXCR4-拮抗肽4F-苯甲酰基-TN14003(SEQ ID NO:1)处理小鼠与仅用化学治疗剂处理的小鼠相比，产生大体更高水平的红血细胞、血红蛋白和血细胞比容(参见实施例1)。这些结果表明CXCR4-拮抗肽独特地能够减轻化学治疗剂引起的非靶标毒性并因此提高骨髓性白血病化学治疗性治疗的安全性以及功效。
因此，根据本发明的一个方面，提高了一种治疗受试者中的骨髓性白血病的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的CXCR4-拮抗肽和治疗有效量的化学治疗剂，从而治疗受试者中的骨髓性白血病。
如本文中所用，“CXCR4-拮抗肽”是与在肽拮抗剂缺失时的CXCR-4活化相比，减少CXCR-4活化至少10％的肽。根据一个特定实施方案，肽拮抗剂为竞争性抑制剂。根据一个特定实施方案，肽拮抗剂为非竞争性抑制剂。
如本文中所用，术语“肽”涵盖天然肽(降解产物、人工合成肽或重组肽)和模拟肽(通常为人工合成肽)，以及为肽类似物，可能具有，例如致使肽在体内时更稳定或更能透入细胞的修饰的类肽和半类肽。
根据一个特定实施方案，所述肽的长度不超过100个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述肽的长度为5-100个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述肽的长度为5-50个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述肽的长度为5-20个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述肽的长度为5-15个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述肽的长度为10-20个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述肽的长度为10-15个氨基酸。
根据特定实施方案，本发明的CXCR4-拮抗肽为例如，4F-苯甲酰基-TN14003(SEQID NO:1)类似物和衍生物并且在结构和功能上与专利申请WO2002/020561和WO 2004/020462中公开的，也称为如下文所详述的“T-140类似物”的肽相关。
在各个特定实施方案中，T-140类似物或衍生物具有如下式(I)所示的氨基酸序列或其盐：
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
A1-A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-Cys-A11 (I)
其中：
A1为精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、丙氨酸或谷氨酸残基或这些氨基酸的N-α-取代衍生物，或A1不存在；
如果A1存在，则A2表示精氨酸或谷氨酸残基，或者如果A1不存在，则A2表示精氨酸或谷氨酸残基或这些氨基酸的N-α-取代衍生物；
A3表示芳香族氨基酸残基；
A4、A5和A9各自独立地表示精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、丙氨酸或谷氨酸残基；
A6表示脯氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸或谷氨酸残基；
A7表示脯氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、丙氨酸、瓜氨酸或精氨酸残基；
A8表示酪氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、萘基丙氨酸、瓜氨酸或谷氨酸残基；
A10表示瓜氨酸、谷氨酸、精氨酸或赖氨酸残基；
A11表示精氨酸、谷氨酸、赖氨酸或瓜氨酸残基，其中C端羧基可经衍生化；
并且4-位或13-位的半胱氨酸残基可形成二硫键，并且所述氨基酸可为L或D形式。
根据式(I)所述的示例性肽为具有如下文表1中呈现的SEQ ID NO:1-72中任一个所示的氨基酸序列。
表1-T-140和目前优选的T-140类似物
根据一个特定实施方案，在SEQ ID NO:1-72中的每一个中，两个半胱氨酸残基在二硫键中偶联。
在另一个实施方案中，所述类似物或衍生物具有SEQ ID NO:65中所示的氨基酸序列(H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH；TC14003)。
在另一个实施方案中，本发明的组合物和方法中所用的肽基本上由SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列组成。在另一个实施方案中，本发明的组合物和方法中所用的肽包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列组成。在另一个实施方案中，所述肽与SEQ ID NO:1至少60％、至少70％或至少80％同源。在另一个实施方案中，所述肽与SEQ ID NO:1至少90％同源。在另一个实施方案中，所述肽与SEQ ID NO:1至少95％同源。每种可能性表示本发明的一个单独实施方案。
在各其它实施方案中，所述肽选自SEQ ID NO:1-72，其中每种可能性表示本发明的一个单独实施方案。
在另一个实施方案中，所述肽具有如SEQ ID NO:1-4、10、46、47、51-56、65、66、68、70和71中任一个所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述肽具有如SEQ ID NOS:4、10、46、47、68和70中任一个所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述肽具有如SEQ IDNOS:1、2、51、65和66中任一个所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述肽具有如SEQID NO:53-56中任一个所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述肽具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述肽具有如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述肽具有如SEQID NO:51所示的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述肽具有如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列。
其它CXCR4肽抑制剂(拮抗剂)包括但不限于LY2510924(Lilly Oncology)、CTCE-9908(Huang等2009Journal of Surgical Research 155:231-236)、Fc131类似物和如以下引用中说明的纳米抗体(其中每一个通过引用整体并入本文)：
Tan NC,Yu P,Kwon Y-U,Kodadek T.High-throughput evaluation of relativecell permeability between peptoids and peptides.Bioorg Med Chem.2008；16:5853–61.
Kwon Y-U,Kodadek T.Quantitative evaluation of the relative cellpermeability of peptoids and peptides.J Am Chem Soc.2007；129:1508.
Miller S,Simon R,Ng S,Zuckermann R,Kerr J,Moos W.Comparison of theproteolytic susceptibilities of homologous L-amino acid,D-amino acid,and N-substituted glycine peptide and peptoid oligomers.Drug Dev Res.1995；35:20–32.
Yoshikawa Y,Kobayashi K,Oishi S,Fujii N,Furuya T.Molecular modelingstudy of cyclic pentapeptide CXCR4antagonists:new insight into CXCR4-FC131interactions.Bioorg Med Chem Lett.2012；22:2146–50.
S,Blanchetot C,Maussang D,Gonzalez-Pajuelo M,Chow KY,BoschL,De Vrieze S,Serruys B,Ulrichts H,Vandevelde W.CXCR4nanobodies(VHH-basedsingle variable domains)potently inhibit chemotaxis and HIV-1replication andmobilize stem cells.Proc Natl Acad Sci USA.2010；107:20565–70.
不希望受理论约束，表明本发明的肽诱导骨髓性白血病细胞的生长停滞和/或死亡。
如本文中所用，短语“化学治疗剂”指在癌症的治疗中具有治疗作用的任何化学试剂。如本文中所用的化学治疗剂涵盖化学和生物试剂。这些试剂起作用以抑制癌细胞继续存活所依赖细胞活性。化学治疗剂的类别包括烷化剂/生物碱试剂、抗代谢物、激素或激素类似物和各种抗肿瘤药物。这些药物的大多数(若非全部)对癌细胞有直接毒性并不需要免疫刺激。例如，在Slapak和Kufe，Principles of Cancer Therapy，在Harrison’sPrinciples of Internal medicine第14版中，第86章；Perry等，Chemotherapeutic，在Abeloff,Clinical Oncology第2版中，第17章，2000ChrchillLivingstone,Inc.；BaltzerL.和Berkery R.(编辑)：Oncology Pocket Guide to Chemotherapeutic，第2版St.Luois,mosby-Year Book,1995；Fischer D.S.、Knobf M.F.、Durivage H.J.(编辑)：The CancerChemotherapeutic Handbook，第4版St.Luois,Mosby-Year Handbook中描述了适合的化学治疗剂。
在一些实施方案中，本发明的化学治疗剂为阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、Ara-C、Cytosar-U、)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、瘤可宁(chlorambucil)、达卡巴嗪(dacarbazine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、甲基苄肼(procarbazine)、喷司他丁(pentostatin)、(脱氧助间型霉素(2'deoxycoformycin))、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、拓扑替康(topotecan)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、紫杉醇(paclitaxel)、地塞米松(dexamethasone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、强的松(prednisone)、全反式维甲酸、三氧化二砷、干扰素-α、利妥昔单抗(rituximab))、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、Cytosar-U)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)噻替派(thiotepa)、博莱霉素(bleomycin)、铂(顺铂(cisplatin))、环磷酰胺(cyclophosphamide)、).、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、5-氮杂胞苷、克拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine)、羟基脲、6-巯基嘌呤、甲氨喋呤(methotrexate)、(6-硫鸟嘌呤或其任何组合。
在一个实施方案中所述化学治疗剂为阿糖胞苷。
如本文中所用“阿糖胞苷”也称为“胞嘧啶阿拉伯糖苷”是干扰DNA合成的化疗试剂。
商标名称包括但不限于Cytostar-U、Tarabine PFS(Pfizer)、Depocyt(更持久的脂质体配方)和Ara-C(阿拉伯呋喃胞苷)。
本发明的CXCR4-拮抗肽和化学治疗剂用于治疗骨髓性白血病。在一个实施方案中骨髓性白血病为急性骨髓性白血病(AML)。例如，在Cheson等，J Clin Oncol 21(24):4642-4649，2003中描述了诊断和监测急性骨髓性白血病的方法。
如本文中所用，术语“治疗”指抑制、预防或阻止病理(疾病、病症或病状即，骨髓性白血病)的发展和/或引起病理的减轻、缓解或消退。本领域中的技术人员将理解可使用各种方法和测定法评估病理的发展，并且类似地，可使用各种方法和测定法评估病理的减轻、缓解或消退。
如本文中所用，术语“预防”指防止疾病、病症或病状在可能有所述疾病风险，但尚未诊断为患有所述疾病的受试者中出现。
如本文中所用，术语“受试者”包括哺乳动物，优选患有所述病理，骨髓性白血病例如急性骨髓性白血病或慢性骨髓性白血病的任何年龄的人类。
本发明的CXCR4-拮抗肽和化学治疗剂可相伴或依次施用。
在一些实施方案中在化学治疗剂施用前至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少12小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周或至少1个月施用CXCR4-拮抗肽。
根据一些实施方案，在化学治疗剂施用前1至24小时施用CXCR4-拮抗肽。根据一些实施方案，在化学治疗剂施用前1至8小时施用CXCR4-拮抗肽。
本发明的CXCR4-拮抗肽和化学治疗剂可各自作为活性成分本身，或呈每种活性成分与适合载体或赋形剂混合的药物组合物施用给受试者。
如本文中所用“药物组合物”指本文所述活性成分中的一种或多种与其它化学组分例如生理上适合的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是利于向生物体施用化合物。
本文中术语“活性成分”指对生物效应负责的肽。任选地，在配方中可包括多种活性成分，例如下文进一步描述的化学治疗剂、辐射剂等。
在下文中，可交换使用的短语“生理上可接受的载体”和“药学上可接受的载体”指不会对生物体产生明显刺激并且不会消除施用的化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
在本文中，术语“赋形剂”指添加到药物组合物中以进一步利于活性成分的施用的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
药物的配制和施用方法可在最新版本的“Remington’s PharmaceuticalSciences”,Mack Publishing Co.,Easton,PA中找到，其通过引用完全并入本文(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Gennaro,A.,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.，第20版，2000)。
可通过本领域中众所周知的工艺，例如借助于常规混合、溶解、粒化、制糖丸、淘洗、乳化、封装、包埋或冻干工艺生产。
因此供根据本发明使用的药物组合物可按常规方式使用一种或多种生理上可接受的载体，包括利于将活性成分加工成可药用的制剂的赋形剂和助剂配制。适当的配方取决于所选施用途径。
在一个实施方案中，本发明的肽或包含所述肽的药物组合物经皮下施用。
在另一个实施方案中，本发明的化学治疗剂或包含所述肽的药物组合物经静脉施用。
对于注射，药物组合物的活性成分可配制于水溶液(例如，WFI)，优选生理相容性缓冲液如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐缓冲液中。
供潜在施用的药物组合物包括呈水溶性形式的活性制剂的水溶液。另外，活性成分的悬浮液可配制为适当的油性或水基注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含适合的稳定剂或增加活性成分的溶解性的试剂，以允许制备高浓缩液。
可选地，活性成分可呈粉末形式以在使用之前，用适合媒介物，例如无菌、无热源、水基溶液复水。
如本领域中众所周知，替代实施方案包括在受试者中提供活性成分的持续释放或活性长期持续的贮库。
适合用于本发明的情况的药物组合物包括其中含有实现预期目的有效的量的活性成分的组合物。尤其是根据本文提供的详细公开，治疗有效量的测定在本领域技术人员的能力范围之内。
对于用于本发明方法中的任何制剂而言，最初可由体外和细胞培养测定估计治疗有效量或剂量。例如，可在动物模型中配制一个剂量以达到所需浓度或滴度。此类信息可用于更精确地测定在人类中的有用剂量。
可在体外，在细胞培养物或实验动物中通过标准制药工序测定本文所述活性成分的毒性和疗效(参见以下的实施例部分，和Sekido等2002Cancer Genet Cytogenet 137(1):33-42)。由这些体外和细胞培养测定法及动物研究获得的数据可用于配制用于人类的一系列剂量。剂量可根据采用的剂型和利用的施用途径改变。确切配方、施用途径和剂量可由个别医师鉴于患者的状况而选择(参见例如，Fingl等，1975，在"The PharmacologicalBasis of Therapeutics"，第1章第1页中)。
在一些实施方案中本发明的CXCR4-拮抗肽或包含CXCR4-拮抗肽的药物组合物的日剂量范围介于0.1至10mg/kg体重之间，介于0.1至2mg/kg体重之间，介于0.1至1mg/kg体重之间，介于0.3至10mg/kg体重之间，介于0.3至2mg/kg体重之间，介于0.3至1mg/kg体重之间或介于0.3至0.9mg/kg体重之间。
在一些实施方案中本发明的化学治疗剂或包含化学治疗剂的药物组合物的日剂量范围介于1至10g/平方米身体面积之间，介于1.5至5g/平方米身体面积之间或介于2至4g/平方米身体面积之间。
关于治理的持续时间和频率，对于熟练的临床医生而言典型的是监测受试者以便确定治疗何时提供治疗效益，并确定是增加还是减少剂量，是增加还是减小施用频率、停止治疗、重新开始治疗或是对治疗方案做其它改变。给药方案可根据许多临床因素改变，例如血细胞计数(例如，红或白血细胞水平、血红蛋白水平等)、受试者对肽和/或化学治疗剂的敏感性。所需剂量可一次性施用或分成亚剂量，例如2-4个亚剂量并且在一段时间内，例如一整天以适当间隔或按其它适当方案施用。此类亚剂量可作为单位剂型施用。
在一些实施方案中在化学治疗剂施用之前施用本发明的CXCR4-拮抗肽至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月或至少2个月。
本文所述的活性成分可包装于含至少两个单独容器的制品中。一个容器包装CXCR-4肽拮抗剂(例如，如SEQ ID NO:1所示的肽)而另一个容器包装化疗剂(例如，ara-C)。所述制品可包含治疗骨髓性白血病(例如，AML)的标签和/或说明书。
可选地或另外，CXCR4抑制剂(例如，SEQ ID NO:1)和化疗剂(阿糖胞苷)可配制于如上所述的药物组合物中作为共制剂。
因此，本发明一些实施方案的组合物(CXCR4拮抗剂、(CXCR4拮抗剂或其组合)和/或制品，若需要，可于包装或分配装置，例如FDA批准试剂盒中呈现，所述试剂盒可装有一个或多个含活性成分的单位剂型。所述包装可，例如，包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可附有施用的说明书。所述包装或分配装置也可提供有呈监管医药品的生产、使用或销售的政府机关规定形式的与容器相伴的通知，所述通知反映所述机关对所述组合物的形式或人或兽医施用的批准。例如，此类通知可能具有经美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于处方药的标签或具有经批准的产品说明书。如以上所进一步描述，包含配制于相容性药物载体中的本发明制剂的组合物也可制备，置于适当容器(例如，冻干小瓶)中并标记用于治疗所示病状。
如本文中所用术语“约”指±10％。
如本文中所用术语“方法”指用于实现指定任务的方式、手段、技术和工序，包括但不限于化学、药学、生物学、生物化学和医学领域的从业人员已知或易于由已知方式、手段、技术和工序开发的那些方式、手段、技术和工序。
应当理解，为了清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中呈组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独地或呈任何适合的子组合或如其所应在本发明的任何其它所述实施方案中提供。不得将各个实施方案的上下文中描述的某些特征视为那些实施方案的必需特征，除非没有那些要素该实施方案无效。
如上文所述以及如下面的权利要求部分所要求保护的本发明的各个实施方案和方面可以从以下实施例中得到实验性支持。
实施例
现参考以下实施例，与以上描述一起以非限制性方式说明本发明。
通常，本文所用的命名和本发明中利用的实验室工序包括分子、生物化学、微生物学和重组DNA技术、在文献中透彻地解释了此类技术。参见，例如，"Molecular Cloning:Alaboratory Manual"Sambrook等，(1989)；"Current Protocols in Molecular Biology"第I-III卷Ausubel,R.M.编辑(1994)；Ausubel等，"Current Protocols in MolecularBiology",John Wiley and Sons,Baltimore,Maryland(1989)；Perbal,"A PracticalGuide to Molecular Cloning",John Wiley&Sons,New York(1988)；Watson等，"Recombinant DNA",Scientific American Books,New York；Birren等(编辑)"GenomeAnalysis:A Laboratory Manual Series"，第1-4卷，Cold Spring Harbor LaboratoryPress,New York(1998)；美国专利第4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659和5,272,057号中阐述的方法；"Cell Biology:A Laboratory Handbook"，第I-III卷，Cellis,J.E.编辑(1994)；"Culture of Animal Cells-A Manual of Basic Technique"byFreshney,Wiley-Liss,N.Y.(1994)，第3版；"Current Protocols in Immunology"第I-III版Coligan J.E.编辑(1994)；Stites等(编辑),"Basic and Clinical Immunology"(第8版),Appleton&Lange,Norwalk,CT(1994)；Mishell和Shiigi(编辑),"Selected Methodsin Cellular Immunology",W.H.Freeman and Co.,New York(1980)；在专利和科学文献中广泛地描述了可用免疫测定法，参见，例如，美国专利第3,791,932、3,839,153、3,850,752、3,850,578、3,853,987、3,867,517、3,879,262、3,901,654、3,935,074、3,984,533、3,996,345、4,034,074、4,098,876、4,879,219、5,011,771和5,281,521号；"OligonucleotideSynthesis"Gait,M.J.编辑(1984)；“Nucleic Acid Hybridization"Hames,B.D.和HigginsS.J.编辑(1985)；"Transcription and Translation"Hames,B.D.和Higgins S.J.编辑(1984)；"Animal Cell Culture"Freshney,R.I.,Ed.(1986)；"Immobilized Cells andEnzymes"IRL Press,(1986)；"A Practical Guide to Molecular Cloning"Perbal,B.,(1984)和"Methods in Enzymology"第1-317卷，Academic Press；"PCR Protocols:AGuide To Methods And Applications",Academic Press,San Diego,CA(1990)；Marshak等，"Strategies for Protein Purification and Characterization-A LaboratoryCourse Manual"CSHL Press(1996)；其全部通过引用并入，如同在本文中全面阐述一样。在本文件全篇提供了其它一般参考文献。据信其中的工序在本领域中众所周知并且是为了方便读者而提供。其中所含全部信息通过引用并入本文。
实施例1
4F-苯甲酰基-TN14003减轻小鼠中阿糖胞苷诱导的毒性
材料和方法
试剂
4F-苯甲酰基-TN14003
冻干4F-苯甲酰基-TN14003由MSD N.V.生产。按25mg/ml的最终原液浓度用注射用水(WFI)溶解所述化合物并储存在-20℃下直至使用。向小鼠注射之前，4F-苯甲酰基-TN14003经解冻并用PBS稀释至5mg/ml的最终浓度。就在注射之前通过在PBS中稀释5mg/ml原液(总剂量包括盐)制备实际剂量溶液。按200μL的恒定剂量体积施用4F-苯甲酰基-TN14003。
阿糖胞苷
阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷；ARA-C)购自Hadassah cytotoxica pharmacy(Israel)。ARA-C由Hadassah cytotoxica pharmacy按100mg/ml的浓度提供。通过在PBS中稀释100mg/ml原液制备实际剂量溶液。
动物
使用9-10周龄、重量约20g的正常C57BL/6雌性小鼠。动物按最多10只动物分组饲养于装有坚固底部且填充有作为垫底材料的刨花的聚砜笼(425x266x185mm)中。为动物随意提供商业啮齿动物饮食(Harlan Teklad TM Ra/Mouse Diet)并允许自由使用经由带不锈钢吸管的聚砜瓶供至每个笼的经高压蒸汽处理的水。从ARA-C给药第一天开始，将湿粮置于笼底。每个组随机分配10只动物。
毒性测定
处理组如下(每个处理组10只动物)：
●组A：未经处理的对照。
●组B：从第1天到第7天每天按2.4、4.8、9.6或12mg/Kg的剂量施用4FB-TN14003的动物。
●组C：从第3至7天每天按200mg/Kg的剂量施用ARA-C的动物。
●组D：与组B中一样施用4FB-TN14003(从第1天到第7天每天按2.4、4.8、9.6或12mg/Kg的剂量)并且还与组C中一样施用ARA-C(从第3至7天每天按200mg/Kg的剂量)的动物。
按200μL/只小鼠的恒定剂量体积(根据最新测定的体重-平均20g)皮下(SC)注射4FB-TN14003，每天一次，连续7天(第1-7天)。对照小鼠在相同方案下仅注射媒介物(PBS)。
ARA-C稀释于PBS中并且按200mg/kg的恒定剂量和200μL/只小鼠的恒定体积皮下注射，每天一次，连续5天(第3-7天)。在组合组(组7-10)中，在4FB-TN14003注射4小时后注射ARA-C。
在实验第12天收集血液样品。每个组的小鼠经历从眼窝窦的末端放血。将血液样品(约400-500 l)分配至特殊血清凝胶分离管(BD MicrogardTM)中，在室温下13,000rpm离心8分钟并保存上清血清。将血清样品(至少220 l)保持在2-8℃下以完成血细胞计数(CBC)。CBC使用基本上如Nervi等(Blood113(24):6206-14,2009)所述的Sysmex KX-21自动多参数血细胞计数器(Sysmeex,USA)进行。
结果
与未经处理的对照相比时，用单独的ARA-C处理，不出所料导致白血细胞(图1)、红血细胞(图2)、血细胞比容(图3)、血红蛋白(图4)、血小板(图5)、淋巴细胞Ab(图6)和嗜中性Ab(图7)的明显减少。
用单独的ARA-C或与4F-苯甲酰基-TN14003组合处理，导致同样降低的血小板(图5)和嗜中性Ab(图7)水平。
与未经处理的对照相比时，用单独的4F-苯甲酰基-TN14003处理未引起白血细胞(图1)、红血细胞(图2)、血细胞比容(图3)、血红蛋白(图4)、血小板(图5)和淋巴细胞Ab(图6)的减少。
更惊人地，与仅用ARA-C处理的小鼠相比时，用与ARA-C组合的4F-苯甲酰基-TN14003处理导致红血细胞、血细胞比容和血红蛋白大幅增加(分别为图2、3和4)。
这些结果表明CXCR4-拮抗肽能够减轻由化学治疗剂引起的一些非靶标毒性损伤。
尽管本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但是显然许多替代、修改和变型对本领域技术人员而言将显而易见。因此，其意图在于包括属于所附权利要求的精神和宽范围内的所有此类替代、修改和变型。
在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在本文中通过引用整体并入本说明书中，其程度如同特别地且单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文一样。另外，本申请中任何参考文献的引用或标识不应解释为承认此类参考文献可用作本发明的现有技术。至于所使用的章节标题，不应将其解释为必要性限制。

Claims (2)

1.治疗有效量的如SEQ ID NO:1所示的CXCR4-拮抗肽和治疗有效量的阿糖胞苷，用于有需要的受试者的急性骨髓性白血病的治疗。
2.根据权利要求1所述的治疗有效量的如SEQ ID NO:1所示的CXCR4-拮抗肽和治疗有效量的阿糖胞苷，其中所述CXCR4-拮抗肽配制为按介于0.1-10mg/kg体重的日量向所述受试者施用，或其中阿糖胞苷配制为按介于1-10g/平方米身体面积的日量向所述受试者施用。
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