ES2279498T3 - Utilizacion de alfa-1 antitripsina para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de la fibromialgia. - Google Patents
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Abstract
Utilización de Alfa-1 antitripsina para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la fibromialgia, que comprende formas terapéuticas de Alfa-1 antitripsina o derivados, administrables a humanos.
Description
Utilización de Alfa-1
antitripsina para la preparación de medicamentos para el tratamiento
de la fibromialgia.
La presente invención se refiere a la
utilización de la Alfa-1 antitripsina (AAT) para la
preparación de medicamentos eficaces para el tratamiento de la
fibromialgia (FM).
La fibromialgia es un síndrome caracterizado por
un cuadro de dolor crónico musculoesquelético generalizado de origen
no articular. Según los criterios de clasificación del American
College of Rheumatology (ACR) (Wolfe F et al. Arthritis
Rheum 1990; 33: 160-248) las dos características
fundamentales para el diagnóstico de la fibromialgia son la
presencia de dolor generalizado de más de tres meses de duración y
una sensibilidad anormal a la presión digital, con una fuerza
aproximada de 4 kg, en al menos 11 de 18 puntos específicos,
denominados "tender points". Además del dolor, los pacientes
presentan frecuentemente otros síntomas inespecíficos, incluidos
cansancio agravado por esfuerzo, rigidez matutina, sensación de
tumefacción y rigidez matinal de las manos, dificultad para
conciliar el sueño y/o sueño no reparador, dolores de cabeza
inexplicables, hipersensibilidad a los cambios de temperatura,
ansiedad, colon irritable, etc. Estos síntomas ayudan al
diagnóstico, pero no están incluidos en los criterios diagnósticos.
Además, de acuerdo con el ACR, la presencia de una segunda
enfermedad no excluye el diagnóstico de FM. Los estudios de
laboratorio y los estudios de imagen habituales son generalmente
negativos o inespecíficos en FM.
El perfil sociodemográfico y clínico que aparece
en los estudios sobre estos pacientes, suele ser de mujeres (en el
80-90% de los casos) con una media de edad que
oscila entre los 35 y 60 años, con un tiempo medio de padecimiento
del problema de dolor que oscila entre 6 y 12 años, y con una
historia de experiencias de fracasos terapéuticos para conseguir
alivio de sus síntomas.
A pesar de la tasa de prevalencia del síndrome
(1.5 a 3% de la población en Europa y América del Norte), y del
coste psicológico y social asociado a su padecimiento, no existen
resultados claros tanto en relación con su etiología, como a su
tratamiento farmacológico.
Dado el estado de la técnica anteriormente
explicado es evidente que existe la necesidad de encontrar
medicamentos eficaces para el tratamiento de la fibromialgia.
Para conseguir este objetivo, el inventor
emprendió investigaciones y pruebas de gran amplitud y profundidad
que han fructificado con la presente invención, que se basa en la
utilización de la Alfa-1 antitripsina para la
preparación de medicamentos que han resultado eficaces en el
tratamiento de la fibromialgia.
La Alfa-1 antitripsina (AAT) es
una glicoproteína secretada en los hepatocitos y normalmente
presente en el suero y en la mayoría de tejidos en altas
concentraciones, donde actúa como inhibidor de las serin proteasas.
Aparte de su actividad como antiproteasa, la AAT podría tener una
función biológica antiinflamatoria importante, ya que está dotada de
una relevante capacidad inhibitoria de múltiples mediadores de
inflamación y de radicales oxidantes (Brantly M. Am J Respir Cell
Mol. Biol., 2002; 27: 652-654).
La deficiencia de AAT es una enfermedad
hereditaria que ocasiona enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), principalmente enfisema, en etapas tempranas de la vida
adulta 30-40 años. La segunda manifestación más
frecuente es la enfermedad del hígado que puede afectar a recién
nacidos, niños y adultos. Menos frecuente es una enfermedad
inflamatoria de la piel denominada paniculitis necrotizante.
En la actualidad existen en el mercado
preparados terapéuticos de AAT, obtenidos normalmente a partir de
plasma humano, que han demostrado su utilidad terapéutica en el
tratamiento de los pacientes que presentan déficit de esta
proteína.
En el curso de las investigaciones y pruebas
llevadas a cabo por el inventor, éste ha descubierto de manera
sorprendente que la Alfa-1 antitripsina puede ser
utilizada para la preparación de medicamentos eficaces en el
tratamiento de la fibromialgia, llegando a la desaparición total de
la sintomatología debida a dicha enfermedad cuando se procede a la
infusión periódica de los medicamentos que contienen
Alfa-1 antitripsina (AAT).
El descubrimiento es tanto más sorprendente,
puesto que las nuevas aplicaciones terapéuticas de los medicamentos
que contienen Alfa-1 antitripsina, no podían ser
relacionadas en absoluto con las aplicaciones conocidas de la (AAT)
que se basaban estrictamente en la compensación del déficit natural
que cursaba en forma de enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas (EPOC) y también en enfermedades inflamatorias de la piel
en forma de paniculitis.
Sin que el inventor desee sentirse limitado a
ninguna hipótesis de la forma en la que los nuevos medicamentos que
contienen AAT se manifiestan en el tratamiento de la fibromialgia,
de forma no limitativa, ha establecido la hipótesis de que la AAT
tiene un papel importante en el control del componente inflamatorio
del tejido conectivo perimuscular esquelético responsable de la
inducción del dolor y limitación física provocada por la
fibromialgia.
Para la comprobación de los efectos
experimentalmente descubiertos de los nuevos medicamentos, el
inventor ha llevado a cabo pruebas en humanos que se detallan en los
ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Una paciente (paciente 1) fue diagnosticada de
FM, presentando 18/18 "tender points", cumpliendo los
requisitos para dicha enfermedad y descartadas otras patologías que
pudieran presentar una sintomatología similar a la fibromialgia.
Esta paciente inició terapia con infusiones intravenosas de AAT (60
mg/kg semanalmente) y sorprendentemente, después de
2-3 infusiones de AAT experimentó un progresivo
control de la sintomatología debida a la FM, que se mantuvo
mientras se realizó tratamiento sustitutivo con AAT. Posteriormente
solo recibió terapia sustitutiva durante determinados períodos de
tiempo, retirándose la terapia entre estos períodos de tiempo. En
los períodos en que no recibió terapia con AAT se verificó una
recurrencia paulatina de los síntomas relacionados con la FM,
volviendo a la situación basal al cabo de 3-4
semanas de interrumpir el tratamiento. Al reiniciar la terapia con
AAT se verificó, varias veces, la desaparición del dolor, del
cansancio y de los puntos dolorosos al cabo de 2-3
infusiones de
AAT.
AAT.
En la tabla 1 se observan los niveles de AAT
(mg/dl) en el suero de la paciente, en su nivel basal, después de
las infusiones de AAT, y antes de la siguiente infusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Una paciente (paciente 2) fue diagnosticada de
FM presentando 13/18 "tender points", cumpliendo los requisitos
para dicha enfermedad y descartadas otras patologías que pudieran
presentar una sintomatología similar a la fibromialgia. Esta
paciente inició terapia con infusiones intravenosas de AAT y al
igual que en el caso anterior (ejemplo 1), después de
2-3 infusiones de AAT experimentó un progresivo
control de la sintomatología debida a la FM que se mantuvo mientras
se realizó tratamiento sustitutivo con AAT. Posteriormente sólo
recibió terapia sustitutiva intermitentemente durante determinados
períodos de tiempo, retirándose la terapia entre estos períodos de
tiempo. Se verificó igualmente una recurrencia paulatina de los
síntomas relacionados con la FM en los períodos en que no recibía
terapia con AAT. Al reiniciar la terapia se confirmó varias veces la
desaparición del dolor, del cansancio y de los puntos dolorosos al
cabo de 2-3 infusiones de AAT.
En la tabla 1 se observan los niveles de AAT
(mg/dl) en el suero de la paciente, en su nivel basal, después de la
infusión de AAT, y antes de la siguiente infusión.
\vskip1.000000\baselineskip
La paciente 3 padece una FM muy severa desde los
35 años (1984), padeciendo además de asma bronquial leve con función
pulmonar normal. Tras un estudio exhaustivo se le propuso un
tratamiento compasivo con AAT comercial y placebo (8 dosis de
producto: AAT, y otras tantas de placebo: suero fisiológico con
vitamina B), para probar el efecto del tratamiento sobre su FM. Tras
firmar un consentimiento informado, se inició el mismo con
infusiones semanales de AAT (60 mg/kg/semana, durante 8 semanas
seguidas). La paciente presentaba inicialmente 18 puntos dolorosos
sobre 18. Desde el inicio, se pudo constatar una progresiva mejoría
del dolor y del cansancio crónicos, y a partir de la 4ª dosis de
producto se constató la desaparición de los 18 puntos dolorosos
junto a una clara mejoría de los síntomas clínicos. La paciente
inicialmente era incapaz de desarrollar las actividades elementales
de la vida diaria, como lavarse o vestirse, y precisaba ayuda de
terceras personas para deambular, etc. Tras la cuarta infusión
volvió a recuperar las funciones perdidas, y la situación favorable
se mantuvo mientras se le infundió el producto (2 meses). Tras la
octava dosis se pasó a infundirle placebo, y a los
10-12 días la paciente experimentó una clara
reaparición del dolor generalizado, y se pudo constatar la
reaparición de 18/18 "tender points". Los cuestionarios
utilizados para valorar el impacto del proceso en la paciente fueron
los siguientes: el Health Assesment Questionnaire, versión
española (Esteve-Vives J,
Battle-GualdaE, Reig A:. Spanish Versión of the
Health Assesment Questionnaire: reability, validity, and
transcultural equivalency. J Rheumato 1993; 20:
2115-2122); el FIQ (sobre impacto de la fibromialgia
en la calidad de vida); la Escala de Depresión de Hamilton
(con 17 items) y el SCL-90 (Derogatis
LR, Rickels K, Rock. The SCL-90 and the MMPI: a step
in the validation of a new self-report scale. Br J
Psychiatry 1976; 128: 280-289).
En la tabla 1 se observan los niveles de AAT
(mg/dl) en el suero de la paciente, en su nivel basal, después de la
infusión de AAT, y antes de la siguiente infusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los pacientes 1, 2 y 3 respondieron
al tratamiento AAT con una disminución o eliminación de los síntomas
de fibromialgia, por ejemplo, dolor generalizado, cansancio,
"tender points". Los datos de la Tabla I demuestran que los
pacientes 1 y 2 respondieron a un régimen de tratamiento en el que
los niveles de AAT en suero se incrementaron hasta alrededor de 8
veces por encima de los niveles basales 24 horas después de la
administración; mientras que el paciente 3 experimentó un incremento
de alrededor de 5 veces por encima de los niveles basales. Los tres
pacientes experimentaron alrededor del 100% de incremento en el
suero AAT por encima de los niveles basales a los 7 días siguientes
a la administración.
Se demuestra por lo tanto que mediante la
presente invención se muestra que pacientes con FM pueden ser
tratados eficazmente con medicamentos preparados a base de AAT.
Probablemente, estos pacientes estarían afectados por un proceso
inflamatorio crónico de los tejidos blandos. Este proceso
inflamatorio podría ser el resultado de un anormal imbalance entre
productos proinflamatorios (citocinas, proteasas y mediadores
inflamatorios) y anti-inflamatorios biológicos
(especialmente la AAT). El agente o factor inicial que
desencadenaría la inflamación es desconocido, pero podría ser un
agente infeccioso (por ejemplo HCV, HBV, Enterovirus, Borrelia
burgdorferi, Mycoplasma sp, etc.) o un proceso autoinmune (p.e,
lupus eritematoso, arthritis reumatoide, etc.). Estos provocarían
una expresión anormal de citocinas inflamatorias. Factores
genéticos, ambientales y posiblemente hormonales hasta el momento
desconocidos podrían estar implicados en la expresión clínica de la
FM. Las citocinas liberadas a nivel del tejido conectivo subcutáneo,
atraerían leucocitos circulantes al foco inflamatorio y activarían
fibroblastos y macrófagos tisulares. Las células activadas
liberarían otras citocinas, proteasas y mediadores proinflamatorios,
que serían controlados normalmente por los antiinflamatorios
naturales (especialmente la AAT). Pero si la carga de los mediadores
inflamatorios superase las defensas antiinflamatorias (por una
exagerada producción), se generaría un imbalance, que favorecería el
desarrollo de una inflamación. Este proceso inflamatorio estimularía
los nocireceptores de la piel, que enviarían estímulos al cerebro, y
el cortex estimulado generaría sensación de dolor generalizado. Por
otro lado, por vía refleja eferente, las descargas nerviosas
provocarían espasmo generalizado del músculo esquelético y
vasoespasmo. Como sucede con otras proteínas, no tendría por qué ser
necesaria la presencia de la molécula completa de
Alfa-1 antitripsina para obtener el efecto esperado.
Por ello, para el tratamiento de la FM podrían ser de utilidad
moléculas que contengan una secuencia parcial de aminoácidos
derivados de la correspondiente secuencia de la molécula de
Alfa-1 antitripsina. Estas moléculas pueden ser
obtenidas por métodos sintéticos o por tecnología transgénica o por
tecnología recombinante.
Para este tratamiento se estima que una dosis
igual o mayor a 6 mg de AAT/kg infundidos con una periodicidad
situada entre 3 y 31 días sería suficiente. Una dosificación
preferente de AAT se situaría entre los 15 y 360 mg/kg infundidos
con una periodicidad entre 3 y 31 días. Una dosificación más
preferente sería de entre los 25 y 60 mg/kg cada semana o bien
múltiplos de estas cantidades ajustados en función del intervalo de
tiempo previsto hasta la siguiente dosis, de una forma
proporcional.
La presente invención se refiere a un método
para el tratamiento de la fibromialgia administrando, a un paciente
que sufre de, o tiene el riesgo de desarrollar la fibromialgia, una
cantidad terapéuticamente efectiva de AAT en combinación con uno o
más portadores farmacéuticamente inertes. Otras realizaciones
incluyen la administración de por lo menos alrededor de 6 mg por kg
de la masa corporal del paciente. Dependiendo de diversos factores,
incluyendo la severidad de los síntomas, la AAT puede ser
administrada en cantidades de alrededor de 15 hasta alrededor de 360
mg/kg. Según una realización de la invención, la AAT se administra
en cantidades de entre 25 y 60 mg/kg cada semana o bien, múltiplos
de estas cantidades ajustados en función del intervalo de tiempo
previsto hasta la siguiente dosis, de una forma proporcional.
El régimen de tratamiento de la invención
incluye la administración periódica repetida de AAT a los efectos de
disminuir o eliminar los síntomas de la fibromialgia. Según una
realización de la invención, la administración de AAT se efectúa con
una periodicidad situada entre 3 y 31 días. Según otra realización,
la administración de AAT se repite con una periodicidad situada
entre 7 y 21 días.
Más particularmente, los regímenes de
tratamiento de la presente invención comprenden la administración de
entre 15 y 360 mg de AAT por kilo de la masa corporal del paciente y
la repetición de la administración con una periodicidad situada
entre 3 y 31 días. Según otro régimen de tratamiento, la
administración se efectúa con una dosificación de entre 25 y 60
mg/kg cada semana o bien múltiplos de estas cantidades ajustados en
función del intervalo de tiempo previsto hasta la siguiente dosis,
de una forma proporcional.
Alternativamente, un régimen de tratamiento
efectivo puede establecerse para alcanzar el nivel de AAT en suero
deseado (mg/dl). Por ejemplo, los datos muestran que se observa una
mejora en los síntomas de la fibromialgia cuando se administra
suficiente AAT para incrementar el nivel de AAT en suero hasta
alrededor del 100% por encima del nivel basal alrededor de los 7
días siguientes a la infusión. Otra realización de la invención
consiste en un régimen de tratamiento que comprende la
administración de suficiente AAT a un paciente que sufra de
fibromialgia en el que se incremente el nivel de AAT del paciente
hasta alrededor de un 100% a los aproximadamente 7 días siguientes
de la administración y la repetición de la administración por lo
menos una vez entre aproximadamente los 3 y los 31 días. Otra
realización de la invención, consiste en administrar una cantidad
suficiente de AAT a un paciente que sufra de fibromialgia de modo
que se incremente el nivel de AAT del paciente hasta alrededor de un
100% a los aproximadamente 7 días siguientes a la administración y
la repetición de la administración por lo menos una vez entre
aproximadamente los 7 y los 21 días.
Regímenes de tratamiento similares han sido
efectivos en los que la AAT se ha administrado para incrementar los
niveles de suero de AAT hasta alrededor de 5 veces por encima de los
niveles basales a las 24 horas siguientes a la administración. De
esta manera, la presente invención además proporciona un método para
el tratamiento que comprende la administración a un paciente que
sufra de fibromialgia una cantidad de AAT que produzca unos niveles
de AAT en suero de hasta alrededor de 5 veces más altos que los
niveles basales a las 24 horas posteriores a la administración.
Opcionalmente, la administración se repite una o varias veces a
intervalos de alrededor de 3 a 31 días; y puede repetirse a
intervalos de entre 7 y 21 días. Según otra realización, se
administra AAT para incrementar los niveles de AAT en suero por lo
menos alrededor de 8 veces por encima de los niveles basales a las
24 horas posteriores a la administración.
Según una realización de la invención, la AAT
puede administrarse por inyección parenteral. Cuando se administra
por vía parenteral, la AAT se compone como una solución o suspensión
en un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. Como ejemplos
apropiados de dichos vehículos se incluyen: agua para inyección,
agua estéril para inyección, y otros vehículos acuosos (por ejemplo,
cloruro sódico inyectable, Ringer's inyectable, dextrosa inyectable,
dextrosa y cloruro sódico inyectable, Ringer’s lactado inyectable),
vehículos miscibles en agua (por ejemplo, alcohol etílico, alcohol
de polietileno, glicol propileno); vehículos no acuosos (por
ejemplo, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de
cacahuete, y aceite de sésamo). La necesidad y selección de otros
excipientes, preservativos, tampones, biocidas, y similares se
encuentran dentro de la capacidad de los expertos ordinarios y
dependerá de varios factores, incluyendo el sistema de
administración, la vida útil deseada, y las condiciones de
almacenamiento y transporte.
Adicionalmente, otras etapas de proceso pueden
utilizarse para preservar, proteger, o desinfectar las formulaciones
de antitripsina. Ver, por ejemplo, la Patente U.S.A. Nº. 6.737.405
(que describe preparaciones estabilizantes de, por ejemplo,
antitripsina, que pueden ser pasteurizadas sin pérdida de actividad
o desnaturalización); y Patente U.S.A. Nº. 4.440.679 (que describe
un método de pasteurización de proteínas), ambas se incorporan a
esta solicitud como referencias.
Claims (6)
1. Utilización de Alfa-1
antitripsina para la preparación de medicamentos para el tratamiento
de la fibromialgia, que comprende formas terapéuticas de
Alfa-1 antitripsina o derivados, administrables a
humanos.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que la Alfa-1 antitripsina es purificada a partir de
plasma humano.
3. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que la Alfa-1 antitripsina o las moléculas que
contienen una secuencia parcial de aminoácidos de la misma son
producidos por tecnología sintética, transgénica o recombinante.
4. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que comprende la utilización de plasma u
otras formas terapéuticas que contienen suficiente
Alfa-1 antitripsina para alcanzar una dosis igual o
mayor a 6 mg de
Alfa-1 antitripsina por kg de peso corporal.
Alfa-1 antitripsina por kg de peso corporal.
5. Utilización, según la reivindicación 4, que
comprende la utilización de plasma u otras formas terapéuticas que
contienen suficiente Alfa-1 antitripsina para
conseguir una dosis aproximadamente de 15 a 360 mg de
Alfa-1 antitripsina por Kg de peso corporal.
6. Utilización, según la reivindicación 4, que
comprende la utilización de plasma u otras formas terapéuticas que
contienen suficiente Alfa-1 antitripsina para
conseguir una dosis entre 25 y 60 mg de Alfa-1
antitripsina por Kg de peso corporal.
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