CN1751739A - α－1抗胰蛋白酶在制备用于治疗纤维肌痛的药物中的应用 - Google Patents

α－1抗胰蛋白酶在制备用于治疗纤维肌痛的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明基于α－1抗胰蛋白酶在制备用于治疗纤维肌痛的药物中的应用，包括制备任意人体可耐受的给药形式的α－1抗胰蛋白酶治疗浓缩物，α－1抗胰蛋白酶通过纯化人血浆得到或通过重组或转基因技术产生，剂量等于或大于6mgα－1抗胰蛋白酶/kg体重，持续不同时间期限。

Description

α-1抗胰蛋白酶在制备用于治疗纤维肌痛的药物中的应用
本发明涉及α-1抗胰蛋白酶(AAT)在制备可以有效治疗纤维肌痛(FM)的药物中的应用。
纤维肌痛是特征在于非关节来源的慢性全身性肌肉骨骼痛的临床现象。根据American College of Rheumatology(ACR)的分类标准(Wolfe F等Arthritis Rheum 1990；33：160-248)，诊断纤维肌痛的两个基本特征为存在持续3个月以上的全身疼痛和对指压迫异常敏感，其中使用约4kg的力，在18个特定点中至少11个称作″压痛点″。除疼痛外，患者通常存在其它非特异性的症状，包括因劳累而加重的疲劳、晨僵、肿胀感觉和手部晨僵、难以睡眠和/或不能恢复精力的睡眠、无法解释的头痛、对温度改变敏感、焦虑、结肠过敏等。这些症状有助于诊断，但不包括在诊断标准中。此外，按照ACR，存在第二种病症不除外FM诊断。常用的实验室研究和影像研究就FM而言一般是阴性的非特异性的。
在对这些患者进行的研究中出现的社会人口统计和临床分布表明她们通常为女性(在80-90％的病例中)，平均年龄在35-60岁，患有疼痛情况的平均时间为6-12年，且经过使其症状得到缓解的治疗失败的病史。
尽管这种综合征的发病率(欧洲和北美人口的1.5-3％)和心理和社会花费(都很高)，但是尚无清楚的有关其病因学或其药理学疗法的结论。
基于上述现有技术的状态，很显然存在对发现有效治疗纤维肌痛的药物的需求。
为了达到该目的，本发明者进行了广泛而深入的研究和试验，从而产生了基于α-1抗胰蛋白酶(AAT)在制备可有效治疗纤维肌痛(FM)的药物中的应用的本发明。
α-1抗胰蛋白酶(AAT)是肝细胞中分泌的糖蛋白且一般以高浓度存在于血清和大部分组织中，其中它起丝氨酸蛋白酶抑制剂的作用。除作为抗蛋白酶活性外，AAT可以具有重要的抗炎生物功能，这是因为它对许多炎性介质和氧化剂基团具有显著的抑制能力(Brantly M.Am J Respir Cell Mol.Biol.，2002；27：652-654)。
AAT缺乏是一种遗传性疾病，它在30-40岁的成年人生命早期阶段导致慢性阻塞性肺病(COPD)，主要是肺气肿。更为常见的第二种表现为可以影响、新生儿、儿童和成年人的肝病。较不常见的是称作坏死性脂膜炎的皮肤炎性疾病。
目前市场上存在治疗性AAT制剂，它们一般从人血浆中得到，已经证实了它们在治疗这种蛋白质缺乏的患者中具有治疗有效性。
在本发明人进行的研究和试验过程中，令人意外地发现α-1抗胰蛋白酶可以用于制备有效治疗纤维肌痛的药物，从而使得在定期输注含有α-1抗胰蛋白酶(AAT)的药物时，因该病产生的症状完全消失。
这一获得的发现更加令人意外，即含有α-1抗胰蛋白酶的药物的新治疗应用在任何方面均不与严格基于对表现为慢性阻塞性肺病(COPD)形式和脂膜炎形式的皮肤炎性疾病的其自身天然缺乏进行补偿的已知AAT应用相关。
本发明人不希望受限于任何有关含有AAT的新药物表现出它们用于治疗纤维肌痛的方式的假设。在一种非限定方式的假设中，发明人认为AAT在控制导致诱发疼痛的骨骼部分的结缔组织中的炎性成分和纤维肌痛导致的生理限制中起重要作用。
为了验证通过实验方式确立的新药物的这种作用，本发明人对人体进行试验，将其具体内容列在下面的实施例中。
实施例
实施例1：
女性患者(患者1)被诊断为患有FM：她存在18/18压痛点且满足该疾病的条件，且排除可能存在的与纤维肌痛相似的症状的其它病理情况。该患者开始使用静脉内输注AAT(60mg/kg/周)疗法且在2-3次输注AAT后，令人意外地发现经历了因FM产生的症状受到了逐步控制。而且这种效果在用AAT进行交替(alternative)治疗时也得到了维持。随后她接受仅用于特定时间期限的交替疗法，在那些特定期限之间停止该疗法。在她不接受使用AAT的疗法的过程中，发生与FM相关的症状逐步复发且在中断治疗后3-4周结束时又恢复到基础状态。当再开始使用AAT治疗时，在2-3次输注AAT后，几次出现疼痛、疲劳和压痛点消失。
表1表示患者血清中的AAT水平(mg/dl)，分别是：基础水平，输注AAT后，和下一次输注前。
实施例2：
女性患者(患者2)被诊断为患有FM：她存在13/18压痛点且满足疾病的条件，且排除可能存在的与纤维肌痛相似的症状的其它病理情况。该患者开始使用静脉内输注AAT疗法且如上述病例(实施例1)中所述在2-3次输注AAT后，令人意外地发现因FM产生的症状受到了逐步控制。而且在用AAT进行交替治疗时，这种效果也得到了维持。随后她接受了仅间断地在特定时间期限进行治疗的的交替疗法，即在那些特定期限之间停止该疗法。在该患者不接受使用AAT的疗法的过程中，同样是与FM相关的症状逐步复发。当再开始使用该疗法时，在2-3次输注AAT后，有几次都证实了疼痛、疲劳和压痛点消失。
表1表示患者血清中的AAT水平(mg/dl)，分别是：基础水平，输注AAT后，和下一次输注前。
实施例3：
女性患者3，自35岁(1984)以来就患有极为严重的FM且她还患有轻度支气管哮喘，但肺功能正常。在详尽研究后，提出了她应接受使用商购AAT和安慰剂的酌情治疗(8剂量产品：AAT；和相同数量的安慰剂：含有维生素B的生理血清)以便测试该治疗对其FM的作用。在签署试服志愿书后，开始每周使用输注AAT治疗(60mg/kg/周，连续8周)。患者开始在18处均存在压痛点。从治疗开始后，观察到慢性疼痛和疲劳逐步改善且从第4次剂量开始，观察到18个压痛点消失且临床症状显著改善。该患者在开始时不能进行日常生活的基本活动，诸如自己梳洗或穿衣且需要借助于第三者的帮助才能行走等。在第4次输注后，她重新恢复了失去的功能且在给她输入所述产品(2个月)的同时有利的情况得以维持。在第8次剂量后，转而输注安慰剂且在10-12天后，患者全身疼痛重新出现且观察到18/18个压痛点重新出现。用于评价该过程对患者影响的问卷如下：健康评价问卷西班牙语版(Esteve-Vives JI Battle-Gualda E，Reig A：健康评价调查表西班牙语版：可靠、有效和跨越文化等效性。J Rheumato 1993；20：2115-2122)；FIQ(涉及纤维肌痛对生活质量的影响)；汉密尔顿忧郁量表(有17项)和SCL-90(Derogatis LR，Rickels K，Rock.The SCL-90和MMPI：a step inthe validation of a new self-report scale.Br J Psychiatry 1976；128：280-289)。
表1表示患者血清中的AAT水平(mg/dl)，分别是：基础水平，输注AAT后和下一次输注前。
                             表1
基础AAT   输注后24小时的AAT   输注后7天的AAT
  患者1   43.8±7.4   356.3±39.9   71.0±17.0
  患者2   40.3±6.9   364.3±13.7   103.8±15.6
  患者3   93.1±4.7   502±43.5   209±20.3
患者1、2和3中的每一个均对AAT治疗有反应且纤维肌痛症状例如全身疼痛、疲劳和压痛点缓解或消除。该表中的数据表明给药后24小时时血清AAT水平至少比基础水平增加约8倍；而患者3出现比基础水平增加约5倍。所有3位患者在给药后7天时均表现出血清AAT水平比基础水平增加约100％。
由此证实通过本发明发现可以使用基于AAT制备的药物有效治疗患有FM的患者。这些患者可能受到软组织慢性炎症过程的侵害。这种炎症过程可能是生物促炎症反应产物(细胞因子、蛋白酶和炎性介质)与抗炎产物(尤其是AAT)之间异常失衡的结果。对可以引起炎症的起始因素或病原体尚不了解，但可能是I感染物(例如HCV、HBV、肠病毒、布氏疏螺旋体、枝原体等)或自身免疫过程(例如红斑狼疮、类风湿性关节炎等)。它们可以导致炎性细胞因子异常表达。迄今为止尚不了解的遗传、环境和可能的激素因素可能涉及FM的临床表现。在皮下结缔组织处释放的细胞因子可以吸引循环的白细胞到达炎性病灶且可以活化组织巨噬细胞和成纤维细胞。活化的细胞可以释放其它通常受到天然抗炎剂(尤其是AAT)控制的细胞因子、蛋白酶和炎性介质。然而，如果炎性介质负荷抗炎的防御作用(通过过度产生)，那么就可能产生可以促进炎症发展的失衡。这种炎症过程可以刺激将刺激传送至大脑的皮肤伤害感受器且受到刺激的皮质可以产生全身疼痛的感觉。另一方面，通过传出反射途经，神经发放可以使骨骼肌泛发性痉挛和可以在肌肉疲劳和痛觉过敏中表现的血管痉挛。FM的其余症状可能因这些主要情况所致。
可以使用纯化自人血浆或通过重组或转基因技术产生的AAT治疗浓缩物对FM进行治疗。同样，能够使用含有足量AAT以获得最小剂量的血浆或其它治疗产品治疗。
正如其它蛋白质一样，为了获得预期的效果，并不必需存在完整的α-1抗胰蛋白酶分子。因此，为了治疗FM，它们可以为带有来源于α-1抗胰蛋白酶分子相应序列的部分氨基酸序列的有用分子。可以通过合成方法或通过转基因或重组技术获得这些分子。
就这种治疗而言，预计在3-31天的期间内输注等于或大于6mgAAT/kg剂量是足够的。AAT的优选剂量为在3-31天的期间中输注15-360mg/kg。更优选的剂量为25-60mg/kg/周，或者是按照比例，根据预计到下一个剂量的时间间隔进行调整，施用数倍于上述剂量的剂量。
本发明进一步提供了治疗纤维肌痛的方法，包括对患有或有发生纤维肌痛危险的患者给予治疗有效量的AAT和一种或多种药物惰性载体。其它实施方案包括给予至少约6mg/kg患者体重。根据各种因素的不同，包括症状的严重程度，可以给予约15-约360mg/kg剂量的AAT。在一个实施方案中，以25-60mg/kg/周施用AAT，或者按比例方式，根据预计到下一个剂量的时间间隔进行调整，从而施用数倍上述剂量的AAT。
本发明的治疗方案包括重复定期给予AAT以使纤维肌痛的症状缓解或消除。其它实施方案包括每3-31天给予一次AAT。另一个实施方案包括每7-21天重复给予AAT。
更具体的说，本发明的治疗方案包括给予约15-约360mg/kg患者体重的AAT并在约3-31天时重复给药。另一个治疗方案包括以25-60mg/kg/周给药，或者按比例方式，根据预计到下一个剂量的时间间隔进行调整，从而按上述剂量的数倍剂量给药。
另一方面，可以构建有效治疗方案以获得所需血清AAT水平(mg/dl)。例如，数据表明当给药足量AAT以便在给药后7天时使血清AAT水平比基础水平增加约100％时，观察到了纤维肌痛症状得到改善。因此，另一个实施方案包括这类治疗方案，包括对患有纤维肌痛的有症状患者给予足量的AAT，照此在给药后约7天时患者AAT水平增加了约100％并在约3-约31天时至少重复给药一次。另一个这类实施方案包括对患有纤维肌痛的有症状患者给予足量的AAT，照此在给药后约7天时患者AAT水平增加了约100％并在约7-约21天时至少重复给药一次。
类似的治疗方案是有效的，其中给予AAT以便在给药后24小时时使血清AAT水平比基础水平增加约5倍。因此，本发明进一步提供了治疗方法，包括对患有纤维肌痛的患者给予一定量的AAT，照此使给药后24小时时的血清AAT水平至少高于基础水平约5倍。任选在约3-31天间隔时重复给药一次或多次；且可以在约7-21天间隔时重复给药。在另一个实施方案中，给予AAT以便在给药后24小时时血清AAT水平比基础水平增加至少约8倍。
在一个实施方案中，通过非肠道注射给予AAT。当通过非肠道给药时，将AAT在药物上可接受的媒介物或载体中混合成溶液或混悬液。合适的媒介物的实例包括：注射用水、无菌注射用水和其它含水媒介物(例如氯化钠注射液。林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格注射液)；水混溶性媒介物(例如乙醇、聚乙二醇、丙二醇)；和非水媒介物(例如玉米油、，棉子油、花生油和芝麻油)。对其它赋形剂、防腐剂、缓冲剂、杀生物剂等的需求和选择属于本领域技术人员的范围且取决于各种因素，包括给药途径、所需贮存期限和储存和航运条件。
另外，可以使用防腐、保护或消毒抗胰蛋白酶制剂的其它加工步骤。例如，参见：美国专利US 6,737,405(描述了例如可以进行巴氏消毒而不会降低作用或变性的抗胰蛋白酶的稳定制剂)；和美国专利US4,440,679(描述了蛋白质巴氏消毒法)，将这两篇文献的内容引入本文作为参考。

Claims (16)

1.α-1抗胰蛋白酶在制备用于治疗纤维肌痛的药物中的应用，其中所述药物包含可以对人体给药的治疗形式的α-1抗胰蛋白酶或其衍生物。
2.权利要求1的应用，包括以3-31天的周期使用含有足以获得大于或等于6mgα-1抗胰蛋白酶/kg体重剂量的α-1抗胰蛋白酶的血浆或其它治疗形式。
3.权利要求1的应用，其中α-1抗胰蛋白酶是从人血浆中纯化的。
4.权利要求1的应用，其中通过合成、转基因或重组技术生产α-1抗胰蛋白酶或含有其部分氨基酸序列的分子。
5.权利要求1的应用，其特征在于以3-31天的周期使用等于或大于6mgα-1抗胰蛋白酶/kg体重的剂量。
6.治疗方法，包括：对患有纤维肌痛或有发生纤维肌痛危险的患者以约15-约360mg AAT/kg患者体重给药并在3-31天周期内至少重复给药一次。
7.权利要求6的方法，其中AAT的给药剂量是25-60mg/kg/周，或者以按比例的方式，根据预计到下一个剂量的时间间隔进行调整从而施用数倍上述剂量的AAT。
8.治疗方法，包括：对患有纤维肌痛或有发生纤维肌痛危险的患者给予足量AAT，照此会使患者的AAT水平给药后约7天时甚至比基础水平增加100％；并在3-31天周期内至少重复给药一次。
9.权利要求8的方法，其中在约7-21天时将AAT给药至少重复一次。
10.治疗方法，包括：对患有纤维肌痛或处于发生纤维肌痛危险中的患者给予一定量的AAT，照此会使血清AAT水平给药后约24小时时增加，甚至高于基础水平5倍。
11.权利要求10的方法，其中在3-31天时重复给药一次或多次。
12.权利要求10的方法，其中在7-21天时重复给药一次或多次。
13.权利要求10的方法，其中给予一定量的AAT，照此会在给药后24小时时使血清AAT水平增加，甚至超过基础水平8倍；并在7-21天时重复给药一次或多次。
14.治疗患有纤维肌痛或有发生纤维肌痛危险的患者的方法，包括：对所述患者通过非肠道输注约15-360mg AAT/kg患者体重给药；并在3-31天时至少重复所述输注一次以便使所述患者的纤维肌痛症状减轻。
15.权利要求14的方法，其中AAT的剂量为25-60mg AAT/kg体重且在约7-21天时重复输注至少一次。
16.权利要求14或15的方法，其中通过静脉内输注进行给药。
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