BRPI0503821B1 - Uso de alfa-1 antitripsina para a preparação de medicamentos para o tratamento de fibromialgia e método de tratamento - Google Patents
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Abstract
"uso de antitripsina alfa-1 para a preparação de medicamentos para o tratamento de fibromialgia e método de tratamento". a invenção é baseada no uso de antitripsina alfa-1 para a preparação de medicamentos para o tratamento de fibromialgia, que compreende a preparação de concentrados terapêuticos de antitripsina alfa-1, em qualquer forma de administração tolerada pelos seres humanos, sendo a antitripsina alfa-1 obtida pela purificação de plasma humano ou sendo produzida por tecnologia recombinante ou transgênica, com doses iguais a 6 mg, ou maiores do que as mesmas, de antitripsina alfa-1 por kg de peso corpóreo durante um período de tempo variável.
Description
(54) Título: USO DE ALFA-1 ANTITRIPSINA PARA A PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS PARA O TRATAMENTO DE FIBROMIALGIA E MÉTODO DE TRATAMENTO (51) Int.CI.: A61K 38/55; A61P 29/00; A61P 21/00 (30) Prioridade Unionista: 24/09/2004 ES 200402282 (73) Titular(es): GRIFOLS, S.A.
(72) Inventor(es): IGNACIO BLANCO BLANCO
USO DE ALFA-1 ANTITRIPSINA PARA A PREPARAÇÃO DE
MEDICAMENTOS PARA O TRATAMENTO DE FIBROMIALGIA
E MÉTODO DE TRATAMENTO
Descrição
Refere-se a presente invenção ao uso de alfa-1 antitripsina (AAT) para a preparação de medicamentos efetivos no tratamento de fibromialgia (FM).
A fibromialgia é uma síndrome caracterizada por um quadro clínico de dor músculo-esqueletal ge10 neralizada crônica de origem não articular. De acordo com os critérios de classificação do American College of Rheumatology (ACR) (Wolfe F et al. Arthritis Rgeum 1990; 33: 160-248) as duas características básicas para diagnosticar fibromialgia são a presença de dor genera15 lizada que perdura mais de três meses e sensibilidade anormal a pressão digital, com uma força de aproximadamente 4 kg, em pelo menos 11 de 18 pontos chamados de “pontos sensíveis. Adicionalmente à dor, os pacientes freqüentemente apresentam-se com outros sintomas não específicos incluindo fadiga agravada por exercício, entorpecimento matinal, sensações de tumefação e entorpecimento matinal nas mãos, dificuldade em adormecer e/ou sono não reparador, dores de cabeça inexplicáveis, hipersensibilidade a mudanças de temperatura, ansieda25 de, cólon irritável, e outros assemelhados. Estes sintomas ajudam no diagnóstico, mas não são incluídos nos critérios de diagnóstico. Além disso, de acordo com ACR, a presença de um segundo distúrbio não exclui o
Petição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 10/27 diagnóstico de FM. Os estudos de laboratório usuais e estudos de tratamento de imagens são de um modo gerais negativos ou não específicos com relação a FM.
O perfil sócio-demográfico e clínico que 5 aparece nos estudos realizados nestes pacientes mostra que eles são usualmente mulheres (em 80-90% dos casos) com uma idade média variando entre os 35 a 60 anos, com um tempo médio de padecimento em relação ao problema de dor de 6 a 12 anos, e com um histórico de experiências de falhas terapêuticas na obtenção de alívio em relação aos seus sintomas.
Apesar da taxa de preponderância da síndrome (de 1,5 a 3% da população da Europa e da América de Norte) e do custo psicológico e social associado com o padecimento da mesma, não foram alcançadas conclusões claras, seja com relação à sua etiologia ou com relação ao seu tratamento farmacológico.
Dado o estado da técnica exposto anteriormente, torna-se evidente que existe uma necessidade em se encontrarem medicamentos efetivos no tratamento de fibromialgia.
Com a finalidade de alcançar esse objetivo, o inventor empreendeu amplas investigações e estudos em profundidade que conduziram à presente invenção, a qual é baseada no uso de alfa-1 antitripsina para a preparação de medicamentos que se constatou serem efetivos no tratamento de fibromialgia.
A alfa-1 antitripsina (AAT) é uma glicoPetição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 11/27 proteína segregada em hepatócitos e normalmente presente no soro e na maior parte dos tecidos em altas concentrações, onde ela funciona como um inibidor de proteases de serina. Além da sua atividade como uma anti5 protease, a AAT poderá ter uma função biológica antiinflamatória importante, uma vez que ela tem uma capacidade inibidora extraordinária com relação a muitos mediadores de inflamação e em relação a radicais oxidantes (Brantly M. Am J Respir Cell Mol. Biol., 2002; 27:
652-654).
A deficiência de AAT é um distúrbio hereditário que provoca enfermidade pulmonar obstrutiva crônica (COPD), principalmente enfisema, nos estágios iniciais da vida adulta dos 39-40 anos. A segunda ma15 nifestação, mais freqüente, é a enfermidade do fígado que pode afetar bebês recém-nascidos, crianças e adultos. Menos freqüente é uma enfermidade inflamatória da pele chamada paniculite necrosante.
Existem atualmente no mercado preparados de AAT terapêutica, normalmente obtidos a partir do plasma humano, que têm demonstrado a sua utilidade terapêutica no tratamento de pacientes que se apresentam com uma deficiência desta proteína.
No decorrer das investigações e testes re25 alizados pelo inventor, o mesmo constatou surpreendentemente que a alfa-1 antitripsina pode ser usada para a preparação de medicamentos efetivos no tratamento de fibromialgia, conseguindo o total desaparecimento da
Petição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 12/27 sintomatologia provocada por esse distúrbio quando os medicamentos que contêm alfa-1 antitripsina (AAT) são instilados periodicamente.
Esta descoberta é das mais surpreendentes 5 quando se considera que as novas aplicações terapêuticas dos medicamentos que contêm alfa-1 antitripsina poderiam não estar de forma alguma ligadas com as aplicações de AAT conhecidas que foram baseadas estritamente na compensação para a deficiência natural que se mani10 festou por si mesmo na forma de enfermidades pulmonares obstrutivas crônicas (COPD) e de enfermidades inflamatórias da pele, na forma de paniculite.
Sem que o inventor pretenda ficar limitado por qualquer hipótese em relação à maneira pela qual os novos medicamentos que contêm AAT se manifestam por si mesmos no tratamento de fibromialgia, de maneira não limitativa, ele estabeleceu a hipótese de que a AAT exerce uma função importante no controle do componente inflamatório do tecido conectivo do membro esqueletal responsável pela indução de dor e a limitação física provocada pela fibromialgia.
A fim de verificar os efeitos, estabelecidos experimentalmente, dos novos medicamentos, o inventor realizou testes em seres humanos, cujos detalhes estão expostos nos Exemplos seguintes.
EXEMPLOS
Exemplo 1:
Uma paciente feminina (paciente 1) foi diPetição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 13/27 agnosticada com FM: ela apresentou-se com 18/18 pontos sensíveis e atendeu aos requisitos para o distúrbio, e outras patologias que poderiam ter uma sintomatologia semelhante à fibromialgia foram rejeitadas. Esta paci5 ente iniciou a terapia com infusões intravenosas de AAT (60 mg/kg por semana) e, surpreendentemente, depois de 2-3 infusões de AAT, ela experimentou um controle progressivo da sintomatologia provocada pela FM, a qual foi mantida enquanto era realizado o tratamento alter10 nativo com AAT. Subseqüentemente, ela recebeu uma terapia alternativa somente durante períodos de tempo específicos, sendo a terapia retirada entre esses períodos de tempo. Durante os períodos em que ela não recebeu terapia com AAT, ocorreu uma reaparição gradual dos sintomas associados com a FM, e houve um retorno à situação básica ao final de 3-4 semanas depois da interrupção do tratamento. Quando se reiniciou a terapia com AAT, o desaparecimento da dor, do cansaço e dos pontos sensíveis ocorreu várias vezes depois de 2-3 in20 fusões de AAT.
A Tabela 1 mostra os níveis de AAT (mg/dl) no soro da paciente, no seu nível basilar, depois das infusões de AAT, e antes da infusão seguinte.
Exemplo 2:
Uma paciente feminina (paciente 2) foi diagnosticada com FM: ela apresentou-se com 13/18 pontos sensíveis e atendeu aos requisitos para o distúrbio, e outras patologias que poderiam ter uma sintomatologia
Petição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 14/27 semelhante à fibromialgia foram rejeitadas. Esta paciente iniciou a terapia com infusões intravenosas de AAT e, como no caso anterior (Exemplo 1), depois de 2-3 infusões de AAT, ela experimentou um controle progressivo da sintomatologia provocada pela FM, a qual foi mantida enquanto era realizado o tratamento alternativo com AAT. Subseqüentemente, ela recebeu uma terapia alternativa somente de forma intermitente durante períodos de tempo específicos, sendo a terapia retirada entre esses períodos de tempo. Ocorreu de forma assemelhada uma reaparição gradual dos sintomas associados com a FM durante os períodos em que a paciente não recebeu terapia com AAT. Quando a terapia com AAT foi reiniciada, o desaparecimento da dor, do cansaço e dos pontos sen15 síveis foi confirmado várias vezes depois de 2-3 infusões de AAT.
A Tabela 1 mostra os níveis de AAT (mg/dl) no soro da paciente, no seu nível basilar, depois das infusões de AAT, e antes da infusão seguinte.
0 Exemplo 3:
A paciente feminina 3 sofria de FM muito série desde a idade de 35 (1984), e ela também padecia de leve asma brônquica com função pulmonar normal. Depois de um estudo prolongado, propôs-se que ela deveria receber tratamento compassível com AAT comercial e um placebo (8 doses de produto: AAT, e o mesmo número de doses de placebo: soro fisiológico com vitamina B) a fim de testar o efeito do tratamento na sua FM. Depois
Petição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 15/27 de assinar uma permissão com conhecimento de causa, iniciou-se o tratamento com infusões de AAT semanais (60 mg/kg/semana, durante 8 semanas consecutivas). A paciente apresentou-se inicialmente com 18 pontos sen5 síveis a partir de 18. A partir do início, observou-se um melhoramento progressivo na dor crônica e cansaço e, a partir da 4a dose de produto, observou-se o desaparecimento dos 18 pontos sensíveis em conjunto com um melhoramento evidente dos sintomas clínicos. A paciente, no início, era incapaz de realizar as atividades básicas da vida diária, tais como lavar-se e vestir-se ela mesma, e precisava do auxílio de terceiros para andar e outras funções. Depois da 4a infusão, ela recuperou as funções perdidas novamente e a situação favorável foi mantida enquanto o produto era instilado na mesma (2 meses). Depois da oitava dose, fez-se uma mudança para a infusão de placebo e depois de 10-12 dias a paciente mostrou um reaparecimento evidente da dor generalizada, e observou-se o reaparecimento de 18/18 pontos sensí20 veis. Os questionários utilizados para se avaliar o impacto do processo no paciente foram os seguintes: o Questionário de Avaliação de Saúde, versão espanhola (Esteve-Vives J, Battle-Gualda E, Reig A: Spanish Vresion of the Health Assessment Questionnaire: reliabi25 lity, validity, and transcultural equivalency. J Rheumato 1993; 20: 2115-2122); o FIQ (referente ao impacto da fibromialgia na qualidade da vida); a Escala de Depressão de Hamilton (com 17 itens) e o SCL-90 (DerogaPetição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 16/27 tis LR, Rickels K, Rock. The SCL-90 and the MMPI: a step in the validation of a new self-report scale. Br J Psychiatry 1976; 128: 280-289).
A Tabela 1 mostra os níveis de AAT (mg/dl) 5 no soro da paciente, sob o seu nível basilar, depois da infusão de AAT, e antes da infusão seguinte.
Tabela 1
Níveis de AAT (mg/dl) no soro das três pacientes, monitorados com relação ao seu nível basilar, depois da in10 fusão de AAT, e antes da infusão seguinte (7 dias).
| AAT Basilar | AAT 24 h Depois da infusão | AAT 7 dias Depois da infusão | |
| Paciente 1 | 43,8 ± 7,4 | 356,3 ± 39,9 | 71,0 ± 17,0 |
| Paciente 2 | 40,3 ± 6,9 | 364,3 ± 13,7 | 103,8 ± 15,6 |
| Paciente 3 | 93,1 ± 4,7 | 502 ± 43,5 | 209 ± 20,3 |
Cada uma das pacientes 1, 2 e 3 reagiu ao tratamento com AAT com uma diminuição ou eliminação dos sintomas de fibromialgia, por exemplo, dor generalizada, cansaço, e pontos sensíveis. Os dados da tabela demonstram que as pacientes 1 e 2 reagiram a um regime de tratamento em que os níveis de AAT no soro foram aumentados para pelo menos 8 vezes em relação aos níveis basilares a 24 horas depois da administração; enquanto a paciente 3 experimentou um aumento de cerca de 5 ve20 zes em relação aos níveis basilares. Todas as três pacientes experimentaram aumento de cerca de 100% na AAT no soro 7 dias depois da administração.
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Portanto, ficou demonstrado que por meio da presente invenção, verifica-se que pacientes com FM podem ser tratadas eficientemente com medicamentos preparados na base de AAT. Estas pacientes foram prova5 velmente afetadas por um processo inflamatório crônico dos tecidos moles. Este processo inflamatório poderia ser o resultado de um desequilíbrio anormal entre produtos pró-inflamatórios biológicos (citocinas, proteases e mediadores inflamatórios) e produtos antiinflama10 tórios (especialmente AAT). O fator ou agente inicial que irá disparar a inflamação é desconhecido, mas ele poderia ser um agente infeccioso (por exemplo, HCV, HBV, Enterovirus, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma sp, e outros) ou um processo auto-imune (por exemplo, lúpus eritematoso, artrite reumática, e outros). Estes provocariam uma expressão anormal de citocinas inflamatórias. Fatores genéticos, ambientais e possivelmente hormonais até agora desconhecidos podiam estar envolvidos na expressão clínica de FM. As citocinas no tecido conectivo subcutâneo atrairiam leucócitos circulatórios para o foco inflamatório e ativariam macrófagos e fibroblastos de tecido. As células ativadas liberariam outras citocinas, proteases e mediadores próinflamatórios que seriam normalmente controlados pelos antiinflamatórios naturais (especialmente AAT). Entretanto, se a carga dos mediadores inflamatórios superar as defesas antiinflamatórias (por produção excessiva), será gerado um desequilíbrio o qual promoverá o desenPetição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 18/27 volvimento de uma inflamação. Este processo inflamatório estimulará os nociceptores da pele que enviarão estímulos ao cérebro, e o córtex estimulado irá gerar uma sensação de dor generalizada. Por outro lado, pela via de reflexo eferente, as descargas nervosas provocarão espasmo generalizado do músculo esqueletal e vasospasmo que será expresso em fadiga muscular e hiperalgesia. Os demais sintomas de FM serão resultantes destes eventos principais.
O tratamento de FM pode ser realizado com concentrados terapêuticos de AAT que são purificados a partir do plasma humano ou produzidos por tecnologia de recombinação ou transgênica. De forma assemelhada, o tratamento é possível com plasma ou outros produtos te15 rapêuticos que contêm uma quantidade suficiente de AAT para conseguir uma dose mínima.
Como acontece com outras proteínas, para se obter o efeito esperado, não será necessariamente necessária a presença da molécula de alfa-1 antitripsi20 na completa. Conseqüentemente, para o tratamento de FM, poderão ser de utilidade moléculas que são dotadas de uma seqüência parcial de aminoácidos derivados da correspondente seqüência da molécula de alfa-1 antitripsina. Estas moléculas podem ser obtidas por meio de métodos sintéticos ou por meio de tecnologia transgênica ou de recombinação.
Para este tratamento, é reconhecido que uma dose igual a 6 mg, ou maior do que esta, de AAT/kg
Petição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 19/27 instilada com uma periodicidade de 3 a 31 dias é suficiente. Uma dosagem de AAT preferida varia de 15 a 360 mg/kg instilados com uma periodicidade de 3 a 31 dias. Uma dosagem de maior preferência varia de 25 a 60 mg/kg a cada semana ou múltiplos destas quantidades ajustados em função do intervalo de tempo previsto ou até à dose seguinte, de uma maneira proporcional.
A presente invenção proporciona ainda um método de tratamento de fibromialgia que compreende ad10 ministrar a uma paciente que padece de, ou com o risco de desenvolver, fibromialgia uma quantidade terapeuticamente efetiva de AAT em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente inertes. Outras concretizações envolvem a administração de pelo menos cerca de
6 mg/kg de massa corpórea da paciente. Na dependência de vários fatores, incluindo a gravidade dos sintomas, a AAT pode ser administrada em quantidades de cerca de 15 até cerca de 360 mg/kg. Em uma concretização, a AAT é administrada em quantidades situadas entre 25 e 60 mg/kg a cada semana ou múltiplos destas quantidades ajustadas de acordo com o intervalo de tempo previsto até à dose seguinte, de uma maneira proporcional.
O regime de tratamento da invenção inclui administração periódica repetida de AAT para efetuar uma diminuição ou eliminação dos sintomas de fibromialgia. Uma concretização envolve a administração de AAT a cada 3 até 31 dias. Uma outra concretização envolve a administração repetida a cada 7 até 21 dias.
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Com maior particularidade, os regimes de tratamento da presente invenção compreendem a administração de cerca de 15 até cerca de 360 mg de AAT/kg de massa corpórea de paciente e repetição da administração a cerca de 3 até 31 dias. Um outro regime de tratamento compreende a administração de entre 25 e 60 mg/kg a cada semana ou múltiplos destas quantidades ajustadas de acordo com o intervalo de tempo previsto até a dose seguinte, de uma maneira proporcional.
Alternativamente, poderá ser elaborado um regime de tratamento eficiente para se conseguir um nível (mg/dl) de AAT no soro desejado. Por exemplo, os dados mostram que se observam sintomas de fibromialgia melhorados quando AAT suficiente é administrada para aumentar o nível de AAT no soro em cerca de 100% sobre o nível basilar a cerca de 7 dias em seguida à infusão. Desta maneira, uma outra concretização envolve um regime de tratamento que compreende a administração de AAT suficiente a uma paciente sintomática que padece de fi20 bromialgia capaz de aumentar o nível de AAT da paciente em cerca de 100% em cerca de 7 dias em seguida à administração e repetindo-se a administração pelo menos uma vez em cerca de 3 até cerca de 31 dias. Uma outra dessas concretizações envolve a administração de AAT sufi25 ciente a uma paciente sintomática que padece de fibromialgia que irá aumentar o nível de AAT da paciente em cerca de 100% a cerca de 7 dias após a administração e repetindo-se essa administração pelo menos uma vez em
Petição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 21/27 cerca de 7 até cerca de 21 dias.
De forma assemelhada, mostraram-se efetivos os regimes de tratamento nos quais a AAT é administrada para aumentar os níveis de AAT no soro em cerca de 5 vezes sobre níveis basilares durante 24 horas em seguida à administração. Desta maneira, a presente invenção possibilita, outrossim, um método de tratamento que compreende administrar a uma paciente que padece de fibromialgia uma quantidade de AAT que seja capaz de produzir níveis de AAT no soro de pelo menos cerca de 5 vezes mais do que os níveis basilares durante 24 horas em seguida à administração. Opcionalmente, repete-se a administração uma ou mais vezes a intervalos de cerca de 3 até cerca de 31 dias; e poderá ser repetida a in15 tervalos de cerca de 7 até cerca de 21 dias. Em uma outra concretização, a AAT é administrada para aumentar os níveis de AAT no soro em pelo menos cerca de 8 vezes em relação aos níveis basilares durante 24 horas em seguida à administração.
Em uma concretização, a AAT é administrada por meio de injeção parenteral. Quando administrada de forma parenteral, a AAT é combinada como uma solução ou suspensão em um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de veículos adequados incluem:
água para injeção, água estéril para injeção, e outros veículos aquosos (por exemplo, injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose, injeção de dextrose e cloreto de sódio, e injeção de Ringer com
Petição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 22/27 lactato); veículos miscíveis em água (por exemplo, álcool etílico, álcool de polietileno, propileno glicol); e veículos não aquosos (por exemplo, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, óleo de amendoim, e óleo de gergelim). A necessidade e a seleção de outros excipientes, preservativos, amortecedores, biocidas, e assemelhados, está dentro da experiência do técnico convencional e dependerá de vários fatores, incluindo a via de administração, vida de prateleira desejada e condi10 ções de armazenamento e transporte.
Adicionalmente, outras etapas de processamento poderão ser empregadas que preservam, protegem ou desinfetam formulações de antitripsina. Vide, por exemplo, a patente U.S. No. 6.737.405 (que descreve preparados estabilizados de, por exemplo, antitripsina, que podem ser pasteurizados sem perda de ação ou desnaturação); e a patente U.S. No. 4.440.679 (que descreve métodos de pasteurização de proteínas), as quais ficam as duas incorporadas neste contexto por referência.
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Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1 - Uso de alfa-1 antitripsina caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento de fibromialgia, compreendendo formas tera5 pêuticas de alfa-1 antitripsina ou derivados que são administráveis a seres humanos.
- 2 - Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a alfa-1 antitripsina é purificada a partir de plasma humano.10 3 - Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a alfa-1 antitripsina ou as moléculas que contêm uma seqüência parcial de aminoácidos desta são produzidas por meio de uma técnica sintética, transgênica ou recombinante.Petição 870170066392, de 06/09/2017, pág. 24/27
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