ES2281222B1 - Utilizacion de alfa-1 antitripsina para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de la fibromialgia. - Google Patents
Utilizacion de alfa-1 antitripsina para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de la fibromialgia. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de Alfa-1 antitripsina para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la fibromialgia. La invención se basa en la utilización de Alfa-1 antitripsina para la preparación de medicamentos para el tratamiento de fibromialgia, comprendiendo la preparación de concentrados terapéuticos de Alfa-1 antitripsina, en cualquier forma de administración tolerable por humanos, procediendo la Alfa-1 antitripsina de purificación de plasma humano o de producción por tecnología recombinante o transgénica con dosis iguales o superiores a 6 mg de Alfa-1 antitripsina por kg de peso corporal durante un período de tiempo variable.
Description
Utilización de Alfa-1
antitripsina para la preparación de medicamentos para el tratamiento
de la fibromialgia.
La presente invención se refiere a la
utilización de la Alfa-1 antitripsina (AAT) para la
preparación de medicamentos eficaces para el tratamiento de la
fibromialgia (FM).
La fibromialgia es un síndrome caracterizado por
un cuadro de dolor crónico musculoesquelético generalizado de
origen no articular. Según los criterios de clasificación del
American College of Rheumatology (Wolfe F et al.
Arthritis Rheum 1990; 33: 160-248) las dos
características fundamentales para el diagnóstico de la
fibromialgia son la presencia de dolor generalizado de más de tres
meses de duración y una sensibilidad anormal a la presión digital,
con una fuerza aproximada de 4 kg, en al menos 11 de 18 puntos
específicos, denominados "tender points". Además del dolor,
los pacientes presentan frecuentemente otros síntomas inespecíficos,
incluidos cansancio agravado por esfuerzo, rigidez matutina,
sensación de tumefacción y rigidez matinal de las manos, dificultad
para conciliar el sueño y/o sueño no reparador, dolores de cabeza
inexplicables, hipersensibilidad a los cambios de temperatura,
ansiedad, colon irritable, etc. Estos síntomas ayudan al
diagnóstico, pero no están incluidos en los criterios diagnósticos.
Además, de acuerdo con el ACR, la presencia de una segunda
enfermedad no excluye el diagnóstico de FM. Los estudios de
laboratorio y los estudios de imagen habituales son generalmente
negativos o inespecíficos en FM.
El perfil sociodemográfico y clínico que aparece
en los estudios sobre estos pacientes, suele ser de mujeres (en el
80-90% de los casos) con una media de edad que
oscila entre los 35 y 60 años, con un tiempo medio de padecimiento
del problema de dolor que oscila entre 6 y 12 años, y con una
historia de experiencias de fracasos terapéuticos para conseguir
alivio de sus síntomas.
A pesar de la tasa de prevalencia del síndrome
(1.5 a 3% de la población en Europa y América del Norte), y del
coste psicológico y social asociado a su padecimiento, no existen
resultados claros tanto en relación con su etiología, como a su
tratamiento farmacológico.
Dado el estado de la técnica anteriormente
explicado es evidente que existe la necesidad de encontrar
medicamentos eficaces para el tratamiento de la fibromialgia.
Para conseguir este objetivo, el inventor
emprendió investigaciones y pruebas de gran amplitud y profundidad
que han fructificado con la presente invención, que se basa en la
utilización de la Alfa-1 antitripsina para la
preparación de medicamentos que han resultado eficaces en el
tratamiento de la fibromialgia.
La Alfa-1 antitripsina (AAT) es
una glicoproteína secretada en los hepatocitos y normalmente
presente en el suero y en la mayoría de tejidos en altas
concentraciones, donde actúa como inhibidor de las serin proteasas.
Aparte de su actividad como antiproteasa, la AAT podría tener una
función biológica antiinflamatoria importante, ya que está dotada
de una relevante capacidad inhibitoria de múltiples mediadores de
inflamación y de radicales oxidantes (Brantly M. Am J Respir Cell
Mol. Biol., 2002; 27: 652-654).
La deficiencia de AAT es una enfermedad
hereditaria que ocasiona enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), principalmente enfisema, en etapas tempranas de la vida
adulta 30-40 años. La segunda manifestación más
frecuente es la enfermedad del hígado que puede afectar a recién
nacidos, niños y adultos. Menos frecuente es una enfermedad
inflamatoria de la piel denominada paniculitis necrotizante.
En la actualidad existen en el mercado
preparados terapéuticos de AAT, obtenidos normalmente a partir de
plasma humano, que han demostrado su utilidad terapéutica en el
tratamiento de los pacientes que presentan déficit de esta
proteína.
En el curso de las investigaciones y pruebas
llevadas a cabo por el inventor, éste ha descubierto de manera
sorprendente que la Alfa-1 antitripsina puede ser
utilizada para la preparación de medicamentos eficaces en el
tratamiento de la fibromialgia, llegando a la desaparición total de
la sintomatología debida a dicha enfermedad cuando se procede a la
infusión periódica de los medicamentos que contienen
Alfa-1 antitripsina (AAT).
El descubrimiento es tanto más sorprendente,
puesto que las nuevas aplicaciones terapéuticas de los medicamentos
que contienen Alfa-1 antitripsina, no podían ser
relacionadas en absoluto con las aplicaciones conocidas de la (AAT)
que se basaban estrictamente en la compensación del déficit natural
que cursaba en forma de enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas (EPOC) y también en enfermedades inflamatorias de la piel
en forma de paniculitis.
Sin que el inventor desee sentirse limitado a
ninguna hipótesis de la forma en la que los nuevos medicamentos que
contienen AAT se manifiestan en el tratamiento de la fibromialgia,
de forma no limitativa, ha establecido la hipótesis de que la AAT
tiene un papel importante en el control del componente inflamatorio
del tejido conectivo perimuscular esquelético responsable de la
inducción del dolor y limitación física provocada por la
fibromialgia.
Para la comprobación de los efectos
experimentalmente descubiertos de los nuevos medicamentos, el
inventor ha llevado a cabo pruebas en humanos que se detallan en
los ejemplos siguientes.
Una paciente (paciente 1) fue diagnosticada de
FM, presentando 18/18 "tender points", cumpliendo los
requisitos para dicha enfermedad y descartadas otras patologías que
pudieran presentar una sintomatología similar a la fibromialgia.
Esta paciente inició terapia con infusiones intravenosas de AAT (60
mg/kg semanalmente) y sorprendentemente, después de
2-3 infusiones de AAT experimentó un progresivo
control de la sintomatología debida a la FM, que se mantuvo
mientras se realizó tratamiento sustitutivo con AAT. Posteriormente
solo recibió terapia sustitutiva durante determinados períodos de
tiempo, retirándose la terapia entre estos períodos de tiempo. En
los períodos en que no recibió terapia con AAT se verificó una
recurrencia paulatina de los síntomas relacionados con la FM,
volviendo a la situación basal al cabo de 3-4
semanas de interrumpir el tratamiento. Al reiniciar la terapia con
AAT se verificó, varias veces, la desaparición del dolor, del
cansancio y de los puntos dolorosos al cabo de 2-3
infusiones de
AAT.
AAT.
En la tabla 1 se observan los niveles de AAT
(mg/dl) en el suero de la paciente, en su nivel basal, después de
las infusiones de AAT, y antes de la siguiente infusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Una paciente (paciente 2) fue diagnosticada de
FM presentando 13/18 "tender points", cumpliendo los requisitos
para dicha enfermedad y descartadas otras patologías que pudieran
presentar una sintomatología similar a la fibromialgia. Esta
paciente inició terapia con infusiones intravenosas de AAT y al
igual que en el caso anterior (ejemplo 1), después de
2-3 infusiones de AAT experimentó un progresivo
control de la sintomatología debida a la FM que se mantuvo mientras
se realizó tratamiento sustitutivo con AAT. Posteriormente sólo
recibió terapia sustitutiva intermitentemente durante determinados
períodos de tiempo, retirándose la terapia entre estos períodos de
tiempo. Se verificó igualmente una recurrencia paulatina de los
síntomas relacionados con la FM en los períodos en que no recibía
terapia con AAT. Al reiniciar la terapia se confirmó varias veces la
desaparición del dolor, del cansancio y de los puntos dolorosos al
cabo de 2-3 infusiones de AAT.
En la tabla 1 se observan los niveles de AAT
(mg/dl) en el suero de la paciente, en su nivel basal, después de
la infusión de AAT, y antes de la siguiente infusión.
\vskip1.000000\baselineskip
La paciente 3 padece una FM muy severa desde los
35 años (1984), padeciendo además de asma bronquial leve con
función pulmonar normal. Tras un estudio exhaustivo se le propuso un
tratamiento compasivo con AAT comercial y placebo (8 dosis de
producto: AAT, y otras tantas de placebo: suero fisiológico con
vitamina B), para probar el efecto del tratamiento sobre su FM.
Tras firmar un consentimiento informado, se inició el mismo con
infusiones semanales de AAT (60 mg/kg/semana, durante 8 semanas
seguidas). La paciente presentaba inicialmente 18 puntos dolorosos
sobre 18. Desde el inicio, se pudo constatar una progresiva mejoría
del dolor y del cansancio crónicos, y a partir de la 4ª dosis de
producto se constató la desaparición de los 18 puntos dolorosos
junto a una clara mejoría de los síntomas clínicos. La paciente
inicialmente era incapaz de desarrollar las actividades elementales
de la vida diaria, como lavarse o vestirse, y precisaba ayuda de
terceras personas para deambular, etc. Tras la cuarta infusión
volvió a recuperar las funciones perdidas, y la situación favorable
se mantuvo mientras se le infundió el producto (2 meses). Tras la
octava dosis se pasó a infundirle placebo, y a los
10-12 días la paciente experimentó una clara
reaparición del dolor generalizado, y se pudo constatar la
reaparición de 18/18 "tender points". Los cuestionarios
utilizados para valorar el impacto del proceso en la paciente fueron
los siguientes: el Health Assesment Questionnaire, versión
española (Esteve-Vives J,
Battle-GualdaE, Reig A: Spanish Versión of the
Health Assesment Questionnaire: reability, validity, and
transcultural equivalency. J Rheumato 1993; 20:
2115-2122); el FIQ (sobre impacto de la fibromialgia
en la calidad de vida); la Escala de Depresión de Hamilton
(con 17 items) y el SCL-90 (Derogatis LR,
Rickels K, Rock. The SCL-90 and the MMPI: a step in
the validation of a new self-report scale. Br J
Psychiatry 1976; 128: 280-
289).
289).
En la tabla 1 se observan los niveles de AAT
(mg/dl) en el suero de la paciente, en su nivel basal, después de
la infusión de AAT, y antes de la siguiente infusión.
AAT Basal | AAT 24 h | AAT 7 días | |
después de la infusión | después de la infusión | ||
Paciente 1 | 43,8 ± 7,4 | 356,3 ± 39,9 | 71,0 ± 17,0 |
Paciente 2 | 40,3 ± 6,9 | 364,3 ± 13,7 | 103,8 ± 15,6 |
Paciente 3 | 93,1 ± 4,7 | 502 ± 43,5 | 209 ± 20,3 |
Cada uno de los pacientes 1, 2 y 3 respondieron
al tratamiento AAT con una disminución o eliminación de los
síntomas de fibromialgia, por ejemplo, dolor generalizado,
cansancio, "tender points". Los datos de la Tabla I demuestran
que los pacientes 1 y 2 respondieron a un régimen de tratamiento en
el que los niveles de AAT en suero se incrementaron hasta alrededor
de 8 veces por encima de los niveles basales 24 horas después de la
administración; mientras que el paciente 3 experimentó un incremento
de alrededor de 5 veces por encima de los niveles basales. Los tres
pacientes experimentaron alrededor del 100% de incremento en el
suero AAT por encima de los niveles basales a los 7 días siguientes
a la administración.
Se demuestra por lo tanto que mediante la
presente invención se muestra que pacientes con FM pueden ser
tratados eficazmente con medicamentos preparados a base de AAT.
Probablemente, estos pacientes estarían afectados por un proceso
inflamatorio crónico de los tejidos blandos. Este proceso
inflamatorio podría ser el resultado de un anormal imbalance entre
productos proinflamatorios (citocinas, proteasas y mediadores
inflamatorios) y anti-inflamatorios biológicos
(especialmente la AAT). El agente o factor inicial que
desencadenaría la inflamación es desconocido, pero podría ser un
agente infeccioso (por ejemplo HCV, HBV, Enterovirus, Borrelia
burgdorferi, Mycoplasma sp, etc.) o un proceso autoinmune (p.e,
lupus eritematoso, arthritis reumatoide, etc.). Estos provocarían
una expresión anormal de citocinas inflamatorias. Factores
genéticos, ambientales y posiblemente hormonales hasta el momento
desconocidos podrían estar implicados en la expresión clínica de la
FM. Las citocinas liberadas a nivel del tejido conectivo
subcutáneo, atraerían leucocitos circulantes al foco inflamatorio y
activarían fibroblastos y macrófagos tisulares. Las células
activadas liberarían otras citocinas, proteasas y mediadores
proinflamatorios, que serían controlados normalmente por los
antiinflamatorios naturales (especialmente la AAT). Pero si la
carga de los mediadores inflamatorios superase las defensas
antiinflamatorias (por una exagerada producción), se generaría un
imbalance, que favorecería el desarrollo de una inflamación. Este
proceso inflamatorio estimularía los nocireceptores de la piel, que
enviarían estímulos al cerebro, y el cortex estimulado generaría
sensación de dolor generalizado. Por otro lado, por vía refleja
eferente, las descargas nerviosas provocarían espasmo generalizado
del músculo esquelético y vasoespasmo, que se expresarían por fatiga
muscular e hiperalgesia. Los restantes síntomas de la FM derivarían
de estos eventos
principales.
principales.
El tratamiento de la FM puede realizarse con
concentrados terapéuticos de AAT, purificados a partir de plasma
humano o producidos por tecnología recombinante o transgénica.
Asimismo es posible el tratamiento con plasma u otros productos
terapéuticos que contengan la cantidad suficiente de AAT para
conseguir una dosis mínima.
Como sucede con otras proteínas, no tendría por
qué ser necesaria la presencia de la molécula completa de
Alfa-1 antitripsina para obtener el efecto esperado.
Por ello, para el tratamiento de la FM podrían ser de utilidad
moléculas que contengan una secuencia parcial de aminoácidos
derivados de la correspondiente secuencia de la molécula de
Alfa-1 antitripsina. Estas moléculas pueden ser
obtenidas por métodos sintéticos o por tecnología transgénica o por
tecnología recombinante.
Para este tratamiento se estima que una dosis
igual o mayor a 6 mg de AAT/kg infundidos con una periodicidad
situada entre 3 y 31 días sería suficiente. Una dosificación
preferente de AAT se situaría entre los 15 y 360 mg/kg infundidos
con una periodicidad entre 3 y 31 días. Una dosificación más
preferente sería de entre los 25 y 60 mg/kg cada semana o bien
múltiplos de estas cantidades ajustados en función del intervalo de
tiempo previsto hasta la siguiente dosis, de una forma
proporcional.
La presente invención además prevé un método
para el tratamiento de la fibromialgia que comprende la
administración, a un paciente que sufre de, o tiene el riesgo de
desarrollar la fibromialgia, de una cantidad terapéuticamente
efectiva de AAT en combinación con uno o más portadores
farmacéuticamente inertes. Otras realizaciones incluyen la
administración de por lo menos alrededor de 6 mg por kg de la masa
corporal del paciente. Dependiendo de diversos factores, incluyendo
la severidad de los síntomas, la AAT puede ser administrada en
cantidades de alrededor de 15 hasta alrededor de 360 mg/kg. Según
una realización de la invención, la AAT se administra en cantidades
de entre 25 y 60 mg/kg cada semana o bien, múltiplos de estas
cantidades ajustados en función del intervalo de tiempo previsto
hasta la siguiente dosis, de una forma proporcional.
El régimen de tratamiento de la invención
incluye la administración periódica repetida de AAT a los efectos
de disminuir o eliminar los síntomas de la fibromialgia. Según una
realización de la invención, la administración de AAT se efectúa
con una periodicidad situada entre 3 y 31 días. Según otra
realización, la administración de AAT se repite con una
periodicidad situada entre 7 y 21 días.
Más particularmente, los regímenes de
tratamiento de la presente invención comprenden la administración de
entre 15 y 360 mg de AAT por kilo de la masa corporal del paciente
y la repetición de la administración con una periodicidad situada
entre 3 y 31 días. Según otro régimen de tratamiento, la
administración se efectúa con una dosificación de entre 25 y 60
mg/kg cada semana o bien múltiplos de estas cantidades ajustados en
función del intervalo de tiempo previsto hasta la siguiente dosis,
de una forma proporcional.
Alternativamente, un régimen de tratamiento
efectivo puede establecerse para alcanzar el nivel de AAT en suero
deseado (mg/dl). Por ejemplo, los datos muestran que se observa una
mejora en los síntomas de la fibromialgia cuando se administra
suficiente AAT para incrementar el nivel de AAT en suero hasta
alrededor del 100% por encima del nivel basal alrededor de los 7
días siguientes a la infusión. Otra realización de la invención
consiste en un régimen de tratamiento que comprende la
administración de suficiente AAT a un paciente que sufra de
fibromialgia en el que se incremente el nivel de AAT del paciente
hasta alrededor de un 100% a los aproximadamente 7 días siguientes
de la administración y la repetición de la administración por lo
menos una vez entre aproximadamente los 3 y los 31 días. Otra
realización de la invención, consiste en administrar una cantidad
suficiente de AAT a un paciente que sufra de fibromialgia de modo
que se incremente el nivel de AAT del paciente hasta alrededor de
un 100% a los aproximadamente 7 días siguientes a la administración
y la repetición de la administración por lo menos una vez entre
aproximadamente los 7 y los 21 días.
Regímenes de tratamiento similares han sido
efectivos en los que la AAT se ha administrado para incrementar los
niveles de suero de AAT hasta alrededor de 5 veces por encima de los
niveles basales a las 24 horas siguientes a la administración. De
esta manera, la presente invención además proporciona un método para
el tratamiento que comprende la administración a un paciente que
sufra de fibromialgia una cantidad de AAT que produzca unos niveles
de AAT en suero de hasta alrededor de 5 veces más altos que los
niveles basales a las 24 horas posteriores a la administración.
Opcionalmente, la administración se repite una o varias veces a
intervalos de alrededor de 3 a 31 días; y puede repetirse a
intervalos de entre 7 y 21 días. Según otra realización, se
administra AAT para incrementar los niveles de AAT en suero por lo
menos alrededor de 8 veces por encima de los niveles basales a las
24 horas posteriores a la administración.
Según una realización de la invención, la AAT
puede administrarse por inyección parenteral. Según una realización
preferente, la administración se efectuará por vía intravenosa.
Cuando se administra por vía parenteral, la AAT se compone como una
solución o suspensión en un vehículo o portador farmacéuticamente
aceptable. Como ejemplos apropiados de dichos vehículos se
incluyen: agua para inyección, agua estéril para inyección, y otros
vehículos acuosos (por ejemplo, cloruro sódico inyectable, Ringer's
inyectable, dextrosa inyectable, dextrosa y cloruro sódico
inyectable, Ringer's lactado inyectable), vehículos miscibles en
agua (por ejemplo, alcohol etílico, alcohol de polietileno, glicol
propileno); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de maíz,
aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, y aceite de
sésamo). La necesidad y selección de otros excipientes,
preservativos, tampones, biocidas, y similares se encuentran dentro
de la capacidad de los expertos ordinarios y dependerá de varios
factores, incluyendo el sistema de administración, la vida útil
deseada, y las condiciones de almacenamiento y transporte.
Adicionalmente, otras etapas de proceso pueden
utilizarse para preservar, proteger, o desinfectar las formulaciones
de antitripsina. Ver, por ejemplo, la Patente U.S.A. Nº. 6.737.405
(que describe preparaciones estabilizantes de, por ejemplo,
antitripsina, que pueden ser pasteurizadas sin pérdida de actividad
o desnaturalización); y Patente U.S.A. Nº. 4.440.679 (que describe
un método de pasteurización de proteínas), ambas se incorporan a
esta solicitud como referencias.
Todo cuanto no afecte, altere, cambie o
modifique la esencia de la utilización y el método de tratamiento
descritos, será variable a los efectos de la presente invención.
Claims (5)
1. Utilización de Alfa-1
antitripsina para la preparación de medicamentos para el tratamiento
de la fibromialgia, que comprende formas terapéuticas de
Alfa-1 antitripsina o derivados, administrables a
humanos.
2. Utilización, según la reivindicación 1, que
comprende la utilización de plasma u otras formas terapéuticas con
un contenido de Alfa-1 antitripsina suficiente para
conseguir una dosis superior o igual a 6 mg de
Alfa-1 antitripsina por kg de peso corporal con una
periodicidad entre 3 y 31 días.
3. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que la Alfa-1 antitripsina es purificada a partir de
plasma humano.
4. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que la Alfa-1 antitripsina o las moléculas que
contienen una secuencia parcial de aminoácidos de la misma son
producidos por tecnología sintética, transgénica o recombinante.
5. Utilización, según la reivindicación 1,
caracterizada por la utilización de una dosis igual o mayor a
6 mg de Alfa-1 antitripsina por kg de peso corporal
con una periodicidad de entre 3 y 31 días.
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