ES2968375T3 - Formulaciones de TPP1 y métodos para tratar la enfermedad CLN2 - Google Patents
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Abstract
Se describen formulaciones que comprenden tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) para administración intratecal, intracerebroventricular o intraocular, y kits que comprenden las mismas. También se describen métodos de uso de rhTPP1 en la prevención y el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de lipofuscinosis neuronal ceroide (CLN2). Las formulaciones y métodos son eficaces para detener la progresión de la enfermedad CLN2 y pueden usarse para tratar sujetos que tienen CLN2 o antecedentes familiares de CLN2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de TPP1 y métodos para tratar la enfermedad CLN2
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación se refiere a formulaciones que comprenden tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante y a su uso en el tratamiento de la enfermedad lipofuscinosis neuronal ceroide y síntomas fisiológicos asociados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad lipofuscinosis ceroide neuronal (CLN2) es una enfermedad genética rara caracterizada por una deficiencia de la enzima lisosomal tripeptidil peptidasa-1 (TPP1) provocada por mutaciones en el genTPP1.La enfermedad CLN2 se hereda como un trastorno autosómico recesivo, con una incidencia estimada de 0,5 por cada 100.000 nacidos vivos. En ausencia de TPP1, los materiales de almacenamiento lisosomal normalmente metabolizados por la enzima se acumulan en muchos órganos y la acumulación en el sistema nervioso central conduce a los síntomas neurodegenerativos típicos de la enfermedad CLN2. La progresión de la enfermedad CLN2 no tratada se ha caracterizado bien y la historia natural de la enfermedad es notablemente consistente y predecible, como lo demuestran los datos de la historia natural de poblaciones de pacientes independientes en América del Norte y Europa.
La enfermedad CLN2 tiene un fenotipo infantil tardío predominantemente 'clásico'. Típicamente, los niños con enfermedad CLN2 se desarrollan normalmente hasta aproximadamente los 3 años de edad, cuando aparecen los primeros síntomas. Lo más común es que los pacientes de CLN2 tengan una primera convulsión no provocada y comiencen a retrasarse en la adquisición de los hitos normales del lenguaje. A los 3 años, todos los pacientes exhiben uno o más signos de la enfermedad, incluyendo, por ejemplo, convulsiones, demencia, pérdida motora, trastornos del movimiento, ceguera, torpeza, ataxia y deterioro cognitivo. Desde el inicio de los síntomas clínicos, el curso de la enfermedad es rápido y agresivo, lo que generalmente resulta en la pérdida completa del lenguaje, la cognición, la marcha, la motricidad fina, la función bulbar y la visión en un plazo de 2 a 4 años, lo que deja a los pacientes inmóviles, mudos y ciegos. El paciente permanece en estado vegetativo hasta la muerte, que suele ocurrir entre los 6 y 12 años de edad.
Médicos expertos han desarrollado dos escalas de calificación cuantitativa para evaluar la gravedad de la enfermedad CLN2 y se han empleado en estudios de historia natural: (1) la escala de Hamburgo (Steinfeld et al., Am J Med Genet.
2002; 112(4):347-54 ); y (2) la escala Weill Cornell Medical College (WCMC) (Worgall et al., Neurology. 2007; 69(6):521-35). La estructura y metodología de evaluación de las dos escalas es similar. Ambas escalas miden la pérdida de hitos neurológicos importantes previamente alcanzados en pacientes CLN2, y cada unidad perdida en la escala de calificación de la enfermedad representa un hito fundamental en el deterioro progresivo.
El análisis del curso de la enfermedad en niños afectados por CLN2 no tratados muestra que después del inicio de la enfermedad, predeciblemente pierden todo el lenguaje y la marcha en 3 años, con una pérdida de, en promedio, 2,1 eventos importantes (es decir, 2,1 puntos perdidos) en la escala de calificación de enfermedades) cada año. El deterioro del lenguaje suele preceder a la marcha, de modo que el primer año se caracteriza por la pérdida del habla inteligible y la progresión a una marcha atáxica, el segundo año se caracteriza por la pérdida de la deambulación y del lenguaje inteligible, y el tercer año se caracteriza por la pérdida de cualquier locomoción o comunicación.
Se está desarrollando tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) como posible tratamiento para la enfermedad CLN2. La proteína rhTPp1 se produce en cultivos celulares como zimógeno (proenzima), que no tiene actividad enzimática. La proenzima se auto-activa a pH ácido (y por proteasas lisosomales) tras su absorción en el lisosoma. La proteína TPP1 nativa madura es una serina proteasa lisosomal y es el único miembro mamífero conocido de la familia de la sedolisina (serina-carboxil peptidasa) caracterizada por una tríada catalítica Ser-Glu-Asp (SED) altamente conservada. La tríada catalítica de rhTPP1 está formada por S456, E253 y D341. La actividad principal de la enzima es la de tripeptidil exopeptidasa con una amplia especificidad de sustrato. La actividad de la enzima sobre su sustrato conduce a una liberación secuencial de tripéptidos desde el extremo N del sustrato proteico (Oyama et al., J Biochem. 2005; 138(2):127-34). También se ha informado de una actividad endoproteolítica secundaria significativamente más débil con un pH óptimo de 3 (Lin et al., J Biol Chem. 2001; 276(3):2249-55).
El documento EP2333074 se refiere a sustancias y métodos para el tratamiento de enfermedades por almacenamiento lisosomal. Vuillemenot et al. (2011) Molecular Genetics and Metabolism 104: 325-337 se relaciona con un estudio del uso de tripeptidil-peptidasa 1 intratecal para reducir el almacenamiento lisosomal en un modelo canino de lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía. El documento WO 2014/085621 se refiere a proteínas de fusión de enzimas lisosomales terapéuticas fijadas como objetivo y a sus usos. El documento US 2010/210604 se refiere a una solución de iones híbridos para administración terapéutica de bajo volumen. El documento WO 2015/013148 se refiere a métodos y composiciones para tratar enfermedades cerebrales. El documento WO 2014/089449 se refiere a una composición y a un método para tratar la lipofuscinosis ceroide neuronal. El documento US 2012/148558 se refiere a la administración de compuestos terapéuticos al cerebro y otros tejidos. El documento US 2011/166074 se refiere al tratamiento CLN2 de la enfermedad de Alzheimer. El documento US 2012/308544 se refiere a sustancias y a métodos para el tratamiento de enfermedades por almacenamiento lisosómico.
Los únicos tratamientos disponibles comercialmente para CLN2 son sintomáticos y de apoyo; actualmente no existen opciones terapéuticas aprobadas para retardar o detener la inexorable progresión de CLN2, y mucho menos revertir los efectos nocivos de la enfermedad (Mole, S.E. y Williams, R.E., 2010, GeneReviews ; Chang et al., en The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Enfermedad de Batten); 2011, Oxford Univ Press ). La preservación de las capacidades motoras, lingüísticas y/o visuales de estos niños sería un beneficio clínicamente significativo tanto para los pacientes como para los padres/cuidadores. Por tanto, existe la necesidad de nuevos tratamientos para CLN2 que reduzcan o prevengan el deterioro de las funciones fisiológicas asociadas con la enfermedad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación se dirige a formulaciones, kits, métodos y usos médicos que comprenden tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) para el tratamiento de la enfermedad de lipofuscinosis neuronal ceroide (CLN2) y el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas fisiológicos asociados con el inicio de la enfermedad.
En un aspecto, la invención proporciona una formulación que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) para administración intracerebroventricular, intratecal o intraocular, en la que la rhTPP1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la misma, en donde la formulación comprende rhTPP1 en una concentración de 25 mg/mL a 35 mg/mL, que comprende, además, cloruro de potasio en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/ml y cloruro de calcio dihidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, y en el que la formulación tiene un pH de 6,5.
La formulación comprende rhTPP1 para administración intracerebroventricular, intratecal o intraocular. La rhTPP1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 2, o un fragmento de la misma, por ejemplo, en una concentración de aproximadamente 30 mg/mL en la formulación. La formulación tiene un pH de 6,5. La formulación comprende, además, cloruro de potasio en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL y cloruro de calcio dihidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL. La formulación puede comprender, además, fosfato de sodio dibásico heptahidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, fosfato de sodio monobásico monohidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, cloruro de sodio en una concentración de 1 mg/mL a 20 mg/mL; o una combinación de cualquiera o todos los anteriores. Opcionalmente, la formulación no contiene conservantes y/o es estable a aproximadamente 5 °C, p. ej., durante al menos aproximadamente 6 meses. En una realización, la formulación comprende rhTPP1 en una concentración de 30 mg/mL, fosfato de sodio dibásico heptahidrato en una concentración de 0,11 mg/mL, fosfato de sodio monobásico monohidrato en una concentración de 0,08 mg/mL, cloruro de sodio en una concentración de 8,77 mg/mL, cloruro de potasio en una concentración de 0,22 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,16 mg/mL y cloruro de calcio dihidrato en una concentración de 0,21 mg/mL.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende la formulación de la invención para uso en el tratamiento de la enfermedad lipofuscinosis neuronal ceroide (CLN2).
La composición para uso en el tratamiento de la enfermedad CLN2 puede comprender 10 mL de una composición que comprende una dosis de 300 mg de rhTPP1, en donde la dosis se ha de administrar al sujeto durante un período de 4 horas. En un aspecto, la composición que comprende rhTPP1 se administra al sujeto mediante un catéter. Opcionalmente, a la administración de la composición le sigue un lavado del catéter mediante la administración de una solución de lavado en una cantidad de hasta aproximadamente 5 mL, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 3 mL, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2 mL. La composición se puede administrar por vía intratecal, intracerebroventricular y/o intraocular, y opcionalmente se administra cada dos semanas. Opcionalmente, la composición se administra por vía intracerebroventricular o intratecal y se administra sin extracción de líquido cefalorraquídeo del sujeto justo antes de la administración de la composición que comprende rhTPP1. En otra realización, la composición se puede administrar de forma isovolumétrica, es decir, con eliminación de un volumen definido de CSF del paciente que es aproximadamente igual al volumen de la composición administrada por vía intratecal a partir de entonces.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) para uso en el tratamiento de la enfermedad lipofuscinosis ceroide neuronal (ClN2) en un sujeto, que comprende una dosis de tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) eficaz. para mantener una función fisiológica o retardar o reducir el deterioro de una función fisiológica en el sujeto, en donde la función fisiológica es la función del lenguaje, función motora, visión o función de alimentación, en donde la rhTPP1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la misma, y en donde la composición comprende rhTPP1 en una concentración de 25 mg/mL a 35 mg/mL, que comprende, además, cloruro de potasio en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL y cloruro de calcio dihidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, y en donde la formulación tiene un pH de 6,5.
También se describe en esta memoria un kit que comprende una formulación que comprende rhTPP1 descrita en esta memoria y una solución de lavado. La solución de lavado puede comprender cualquiera de las formulaciones de la divulgación, omitiéndose rhTPP1. Por ejemplo, la solución de lavado puede comprender fosfato de sodio dibásico heptahidrato en una concentración de aproximadamente 0,11 mg/mL, fosfato de sodio monobásico monohidrato en una concentración de aproximadamente 0,08 mg/mL, cloruro de sodio en una concentración de aproximadamente 8,77 mg/mL, cloruro de potasio en una concentración de aproximadamente 0,22 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de aproximadamente 0,16 mg/mL y cloruro de calcio dihidrato en una concentración de aproximadamente 0,21 mg/mL. Opcionalmente, el kit comprende, además, un recipiente para implantación y un catéter. Opcionalmente, el kit puede comprender uno o más elementos seleccionados del grupo que consiste en una línea de extensión, un filtro en línea, una aguja de puerto, al menos una (opcionalmente dos) jeringa(s), al menos una (opcionalmente dos) aguja(s) de jeringa y combinaciones de las mismas.
El sumario anterior no pretende definir cada uno de los aspectos de la invención, y otras características y ventajas de la presente divulgación resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, incluyendo los dibujos. Se pretende que la presente divulgación se relacione como un documento unificado, y debe entenderse que todas las combinaciones de características descritas en esta memoria están contempladas, incluso si la combinación de características no se encuentran juntas en la misma oración, párrafo o sección de esta divulgación. Además, la divulgación incluye, como un aspecto adicional, todas las realizaciones de la invención de alcance más limitado que las variaciones específicamente arriba mencionadas. Con respecto a los aspectos de la divulgación descritos o reivindicados con "un" o "una", debe entenderse que estos términos significan "uno/una o más" a menos que el contexto requiera inequívocamente un significado más restringido. Con respecto a elementos descritos como uno o más dentro de un conjunto, debe entenderse que se contemplan todas las combinaciones dentro del conjunto. Si aspectos de la divulgación se describen como "que comprenden" una característica, también se contemplan realizaciones que "consisten en" o "que consistan esencialmente en" la característica. Características y variaciones adicionales de la divulgación resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la totalidad de esta solicitud, y todas esas características pretenden ser aspectos de la divulgación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
LaFigura 1representa la secuencia de aminoácidos del zimógeno rhTPP1, que carece del péptido señal asociado. El prosegmento de la enzima son los primeros 176 residuos de aminoácidos, y la enzima madura tiene 368 aminoácidos de longitud a partir de la posición 177.
LaFigura 2representa la progresión clínica de sujetos no tratados que tienen enfermedad CLN2 en el estudio de historia natural y muestra la puntuación compuesta de lenguaje y motor de Hamburgo de 0 a 6 en función de la edad del paciente. Las distribuciones mediana, cuartil y 10 %/90 %; además de la media y el intervalo de confianza del 95 %.
LasFiguras 3A a 3Frepresentan las evaluaciones clínicas de 24 pacientes acumuladas durante la duración del tratamiento y muestran la puntuación compuesta de lenguaje y motor de Hamburgo de 0 a 6. Los círculos en blanco representan puntuaciones de CLN2 obtenidas durante o antes de la primera infusión de 300 mg de rhTPP1, mientras que los círculos en negro representan puntuaciones de CLN2 obtenidas después de la primera infusión de 300 mg de rhTPP1. Se muestran tanto la puntuación agregada (círculos) como la contribución de la motricidad/marcha (cuadrados) y el lenguaje (triángulos) a la puntuación agregada. El Día 1 de análisis es la fecha de la primera infusión.
LasFiguras 4A a 4Icomparan el cambio en la puntuación de CLN2 de 9 pacientes tratados con rhTPP1 con pacientes de historia natural no tratados emparejados con los sujetos tratados según la puntuación de clasificación de la enfermedad (indicada con el prefijo "HAM") en la escala agregada de motor y lenguaje de Hamburgo de 0 a 6. Los resultados de los pacientes tratados se muestran con una línea continua en cada panel en comparación con los resultados de los pacientes de historia natural no tratados, que se muestran con una línea discontinua.
LaFigura 5representa la distribución del cambio clínico desde el inicio para pacientes de historia natural no tratados (círculos) durante la duración del tratamiento del paciente compatible en comparación con los sujetos del estudio (cuadrados).
LasFiguras 6A a 6Irepresentan el cambio en la puntuación de CLN2 de 9 pacientes tratados con rhTPP1 a pacientes con historia natural no tratados emparejados por la puntuación de clasificación de la enfermedad en la escala agregada de motor/lenguaje/visión de Hamburgo de 0 a 9. Los resultados de los pacientes tratados se muestran con una línea continua en cada panel en comparación con los resultados de los pacientes de historia natural no tratados, que se muestran con una línea discontinua.
LaFigura7 muestra el volumen (panel superior) y la proporción (panel inferior) de líquido cefalorraquídeo de los 24 pacientes medido durante la duración del tratamiento. Cada línea representa un paciente.
LasFiguras 8Aa8Lrepresentan el volumen cerebral de 24 pacientes tratados. Los volúmenes (panel superior) y las proporciones (panel inferior) de la materia blanca se muestran como la diferencia entre el volumen total del cerebro (línea de puntos y guiones) y el CSF y la materia gris (línea de puntos) y de la materia gris como la diferencia entre el CSF y la materia gris (línea discontinua) y CSF (línea continua).
LasFiguras 9Ay9Brepresentan el cambio promedio en la puntuación de CLN2 para pacientes tratados con rhTPP1 y pacientes con historia natural no tratados. LaFigura 9Arepresenta la puntuación de CLN2 de 23 pacientes tratados con 300 mg de rhTPP1 durante 48 semanas (línea discontinua) y una cohorte de historia natural no tratada de 41 sujetos (línea continua). LaFigura 9Brepresenta el cambio en la puntuación de CLN2 desde el inicio para 23 pacientes tratados con 300 mg de rhTPP1 durante 48 semanas.
LasFiguras 10Aa10Lrepresentan las evaluaciones clínicas de 24 pacientes acumuladas durante la duración del tratamiento y muestran la puntuación combinada de Hamburgo (panel izquierdo) motor (cuadrados), lenguaje (triángulos), convulsiones (cruces) y visual compuesta (rombos) de 0 a 12 y la puntuación compuesta combinada de marcha (cuadrados), lenguaje (triángulos), mioclono (cruces) y alimentación (rombos) del WCMC (panel derecho) de 0 a 12. Los círculos en blanco representan puntuaciones de CLN2 agregadas obtenidas durante o antes de la primera infusión de 300 mg de rhTPP1, mientras que los círculos en negro representan puntuaciones de CLN2 agregadas obtenidas después de la primera infusión de 300 mg de rhTPP1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las siguientes definiciones pueden ser útiles para ayudar al profesional experto a comprender la divulgación. A menos que se defina lo contrario en esta memoria, las expresiones y los términos científicos y técnicos utilizados en la presente divulgación tendrán los significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica. En los casos en los que se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o intermedio en ese intervalo indicado está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado.
La expresión "antecedentes familiares" se refiere a un sujeto que tiene un pariente consanguíneo diagnosticado con la enfermedad CLN2, p. ej., un hermano, un padre, un abuelo, un bisabuelo, etc.
El término “fragmento” se refiere, en un aspecto, a una proteína recombinante que comprende una porción de la secuencia de aminoácidos de la proenzima rhTPP1 recogida en la SEQ ID NO:1 y la Figura 1. Por ejemplo, un fragmento puede contener al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 % o al menos aproximadamente 95 % de la secuencia de aminoácidos recogida en SEQ ID NO:1. En otro aspecto, un fragmento puede comprender la secuencia de aminoácidos de la enzima TPP1 madura de longitud completa (368 aminoácidos de longitud; aminoácidos 177 - 544 de SEQ ID NO:1) recogida en SEQ ID NO:2, una porción de la misma y/o al menos la tríada catalítica formada por los residuos de aminoácidos S456, E253 y D341. Un fragmento conserva actividad catalítica. Por ejemplo, un fragmento exhibe actividad tripeptidil exopeptidasa y/o exhibe actividad catalítica que da como resultado la liberación secuencial de tripéptidos desde el extremo N de un sustrato proteico. En determinados aspectos, un "fragmento" de la proenzima rhTPP1 comprende al menos 500 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO:1, al menos 450 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO:1, al menos 400 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 1, al menos 368 aminoácidos de SEQ ID NO:1, al menos 350 aminoácidos de SEQ ID NO:1 o al menos 300 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO:1. En otros aspectos, un "fragmento" de la proenzima rhTPP1 comprende al menos 350 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO:2, al menos 325 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO:2, al menos 300 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO:2, al menos 275 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO:2 NO:2, al menos 250 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO:2 o al menos 200 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO:2.
El término “intracerebroventricular" se refiere a la administración de una composición en el sistema ventricular del cerebro, p. ej., mediante inyección, infusión o implantación (por ejemplo, en un ventrículo del cerebro).
El término “intraocular" se refiere a la administración de una composición en la región del ojo, p. ej., mediante inyección, infusión o implantación (por ejemplo, en el globo ocular) o administración tópica/oftálmica (por ejemplo, utilizando una crema, pomada, gel o gotas líquidas).
El término “intratecal" se refiere a la administración de una composición en la región lumbar, p. ej., mediante inyección, infusión o implantación (por ejemplo, en el espacio subaracnoideo de la médula espinal).
La expresión “terapéuticamente eficaz" se refiere a cualquier beneficio terapéutico que surja como resultado de los métodos de tratamiento de la presente invención. Por ejemplo, un efecto de este tipo puede ser los efectos beneficiosos que se manifiestan en un tejido u órgano diana apropiado, en donde dicho efecto fisiológico beneficioso se compara con ese parámetro fisiológico que se mide en ausencia de la terapia de reemplazo enzimático. Un efecto terapéutico de este tipo puede ser cualquier reducción o eliminación de una o más manifestaciones clínicas o subclínicas de la enfermedad CLN2. Por ejemplo, un tratamiento terapéuticamente eficaz mejora, revierte, retrasa, previene o reduce el deterioro de una o más funciones fisiológicas y/o síntomas neurológicos de CLN2 como se describe en esta memoria.
El término "estable" o "estabilizado" se refiere a una formulación que contiene proteínas en la que el componente proteico que contiene esencialmente conserva su estabilidad física, funcional y/o química tras el almacenamiento a lo largo del tiempo. La estabilidad se puede medir a una temperatura seleccionada durante un período de tiempo seleccionado. Preferiblemente, la formulación es estable a temperatura ambiente (aproximadamente 30 °C) o a aproximadamente 40 °C durante al menos 1 mes y/o estable a aproximadamente 2 °C a aproximadamente 8 °C durante al menos 1 año y preferiblemente durante al menos 2 años. Por ejemplo, el grado de degradación o agregación de proteínas durante el almacenamiento se puede utilizar como indicador de la estabilidad de las proteínas. Por lo tanto, una formulación "estable" puede ser aquella en la que menos de aproximadamente el 20 %, más preferiblemente menos de aproximadamente el 10%y lo más preferiblemente menos de aproximadamente el 5%del componente proteico está presente en forma degradada o agregada en la formulación después del almacenamiento. Las formulaciones "estables" conservan esencialmente las mismas características funcionales o terapéuticas de la formulación recién preparada. En la técnica están disponibles diversas técnicas analíticas para medir la estabilidad de proteínas y se revisan, por ejemplo, en Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, NY, Pubs. (1991) y Jones, A. Adv. Drug Delivey Rev.
10: 29-90 (1993).
El término "previene" o "reduce" o equivalentes gramaticales del mismo cuando se usa en referencia a la prevención o reducción de uno o más síntomas o consecuencias fisiológicas de la enfermedad CLN2 en un sujeto significa que la tasa de disminución de ese/esos síntoma(s) en el sujeto con CLN2 tratado es más lento que el observado en un sujeto con CLN2 no tratado. A este respecto, la CLN2 no tratada puede ser el mismo sujeto que se trata posteriormente con una composición de la presente invención o puede ser la tasa promedio de disminución de los síntomas de interés como se observa a partir de los resultados del estudio de historia natural descritos en esta memoria.
En jurisdicciones que prohíben patentar métodos que se practican en el cuerpo humano, el significado de "administrar" rhTPP1 o una formulación de la misma a un sujeto humano se refiere a usos médicos para rhTPP1 o una formulación de la misma, por ejemplo, rhTPP1 o una formulación de la misma para uso en el tratamiento de la enfermedad CLN2 como se describe en esta memoria o el uso de rhTPP1 para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad CLN2 como se describe en esta memoria. Se pretende la interpretación razonable más amplia que sea consistente con las leyes o regulaciones que definen la materia patentable. En jurisdicciones que no prohíben patentar métodos que se practican en el cuerpo humano, "administrar" rhTPP1 o una formulación de la misma incluye tanto los métodos practicados en el cuerpo humano como las actividades anteriores.
La presente divulgación se refiere a formulaciones y kits que comprenden rhTPP1 y a métodos para utilizar los mismos para tratar la enfermedad CLN2. La administración de rhTPP1 permite la captación celular de la proteína por parte del receptor de manosa 6 fosfato independiente del catión (CI-MPR) y la localización en los lisosomas en las células de todo el sistema nervioso central. La captación de enzimas en los lisosomas y su posterior activación fomentan un mayor catabolismo del material de almacenamiento en los tejidos afectados, reduce la acumulación progresiva del material de almacenamiento lisosomal y detiene el deterioro de la enfermedad. Las formulaciones y los métodos de la divulgación proporcionan beneficios terapéuticos que superan los de los tratamientos actualmente aprobados.
Formulaciones
En un aspecto, la invención proporciona una formulación que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) para administración intracerebroventricular, intratecal o intraocular, en donde rhTPP1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la misma, en donde la formulación comprende rhTPP1 en una concentración de 25 mg/mL a 35 mg/mL, que comprende, además, cloruro de potasio en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL y cloruro de calcio dihidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, y en donde la formulación tiene un pH de 6,5.
La formulación comprende rhTPP1 para administración intracerebroventricular, intratecal y/o intraocular. La rhTPP1 comprende la SEQ ID NO:1 o un fragmento de la misma. Las proteínas RhTPP1 adecuadas para uso en las formulaciones y los métodos descritos en esta memoria, y los métodos para obtener las proteínas rhTPP1, se describen en las patentes de EE.UU. N°s 6.302.685 y 8.277.800.
En un aspecto, la rhTPP1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO : 1 (aminoácidos 1-544 de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 1) o un fragmento de la misma que posee actividad catalítica. La rhTPP1 puede comprender la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO : 2 (aminoácidos 177-544 de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 1) o un fragmento de la misma que posee actividad catalítica. En aún otro aspecto, el rhTPP1 tiene actividad enzimática detectable. También se describe que rhTPP1 puede procesarsein vivoa una forma de la enzima que tiene actividad enzimática detectable (es decir, es "funcional") y tiene al menos aproximadamente un 70 % de identidad de secuencia con SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO : 2. Por ejemplo, la rhTPP1 funcional es al menos aproximadamente un 70 % idéntica, al menos aproximadamente un 75 % idéntica, al menos aproximadamente un 80 % idéntica, al menos aproximadamente un 85 % idéntica, al menos aproximadamente un 90 % idéntica, al menos aproximadamente un 95 % idéntica o al menos aproximadamente un 97% idéntica a SEQ ID NO:1 o SEQ ID NO:2. La formulación descrita en esta memoria puede ser una formulación líquida que comprende rhTPP1 en una concentración de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL, por ejemplo, aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL, aproximadamente 25 mg/mL a aproximadamente 40 mg/mL o aproximadamente 30 mg/mL a aproximadamente 60 mg/mL. La formulación descrita en esta memoria puede comprender rhTPP1 en una concentración de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL, de aproximadamente 5 mg/mL a aproximadamente 80 mg/mL, de aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL, de aproximadamente 20 mg/mL a aproximadamente 40 mg/mL, de aproximadamente 25 mg/mL a aproximadamente 35 mg/mL, más específicamente aproximadamente 1 mg/mL, aproximadamente 10 mg/mL, aproximadamente 20 mg/mL, aproximadamente 30 mg/mL, aproximadamente 40 mg/mL, aproximadamente 50 mg/mL, aproximadamente 60 mg/mL, aproximadamente 70 mg/mL, aproximadamente 80 mg/mL, aproximadamente 90 mg/mL o aproximadamente 100 mg/mL. La formulación descrita en esta memoria puede tener un pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,5 o de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0, por ejemplo, aproximadamente 5,5, aproximadamente 6,0, aproximadamente 6,5, aproximadamente 7,0 o aproximadamente 7,5.
En un aspecto, una formulación que comprende rhTPPI de la divulgación comprende, además, uno o más excipientes que mantienen el nivel de un electrolito clave en el líquido cefalorraquídeo (CSF, por sus siglas en inglés) o el líquido ocular. Por ejemplo, además de rhTPP1 o fragmento del mismo, la formulación comprende, además, cloruro de potasio a una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 0,5 mg/mL, de aproximadamente 0,2 mg /mL a aproximadamente 0,8 mg/mL, de aproximadamente 0,2 mg/mL a aproximadamente 0,4 mg/mL, de aproximadamente 0,15 mg/mL a aproximadamente 0,25 mg/mL o de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 0,3 mg/mL. La formulación comprende, además, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 0,5 mg/mL, de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 0,8 mg/mL, de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 0,3 mg/mL, de aproximadamente 0,15 mg/mL a aproximadamente 0,25 mg/mL o de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 0,3 mg/mL. La formulación comprende, además, cloruro de calcio dihidrato a una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 0,5 mg/mL, de aproximadamente 0,2 mg/mL a aproximadamente 0,8 mg/mL, de aproximadamente 0,15 mg/mL a aproximadamente 0,25 mg/mL, de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 0,3 mg/mL o de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 0,3 mg/mL.
En otro aspecto, la formulación que comprende rhTPP1 comprende, además, uno o más agentes tampón. Por ejemplo, en diversos aspectos, la formulación comprende, además, fosfato sódico dibásico heptahidrato a una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 0,5 mg/mL, de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 0,4 mg/mL o de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 0,3 mg/mL; y/o fosfato sódico monobásico monohidrato a una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/mL a aproximadamente 0,2 mg/mL, de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 0,3 mg/mL o de aproximadamente 0,08 mg/mL a aproximadamente 0,4 mg/mL.
En otro aspecto, la formulación comprende, además, un agente de isotonicidad, tal como cloruro de sodio en una concentración de 1 mg/mL a 20 mg/mL, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL, de aproximadamente 5 mg/mL a aproximadamente 15 mg/mL o de aproximadamente 8 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL. Otros agentes tampón y agentes de isotonicidad conocidos en la técnica son adecuados y pueden emplearse de forma rutinaria para su uso en las formulaciones de la presente divulgación.
En un aspecto, una formulación que comprende 30 mg/mL de rhTPP1 comprende, además, fosfato sódico dibásico heptahidrato en una concentración de 0,11 mg/mL, fosfato sódico monobásico monohidrato en una concentración de 0,08 mg/mL, cloruro sódico en una concentración de 8,77 mg/mL, cloruro de potasio en una concentración de 0,22 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,16 mg/mL, cloruro de calcio dihidrato en una concentración de 0,21 mg/mL y un diluyente tal como agua para inyección.
Las formulaciones de rhTPP1 de la presente divulgación son estables y pueden almacenarse durante períodos de tiempo prolongados sin un cambio inaceptable en la calidad, potencia o pureza. En un aspecto, la formulación es estable a una temperatura de aproximadamente 5 °C (p. ej., de 2 °C a 8 °C) durante al menos 1 mes, por ejemplo, al menos 1 mes, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses o más. En otro aspecto, la formulación es estable a una temperatura menor que o igual a aproximadamente -20 °C durante al menos 6 meses, por ejemplo, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 36 meses o más. En otro aspecto, la formulación es estable a una temperatura menor que o igual a aproximadamente -40 °C durante al menos 6 meses, por ejemplo, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 36 meses o más. En otro aspecto, la formulación es estable a una temperatura menor que o igual a aproximadamente -60 °C durante al menos 6 meses, por ejemplo, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 36 meses o más.
En un aspecto, una formulación de la divulgación está exenta de conservantes y/o estabilizadores y, por lo tanto, no contiene timerosal, sales de fenilmercurato, clorhexideno, fenol, ácido benzoico, ácido sórbico, parabenos, alcoholes u otros. conservantes que se encuentran comúnmente en formulaciones parenterales u oftálmicas.
En otro aspecto, la formulación de la presente invención puede comprender uno o más conservantes, estabilizadores o excipientes. A este respecto, se conocen en la técnica numerosos conservantes, estabilizadores y excipientes bien conocidos y empleados habitualmente, útiles para formulaciones que contienen proteínas para administración intratecal o ICV. Más específicamente, en el documento WO2013/096899 se describen ejemplos de aditivos de este tipo para formulaciones que contienen enzimas para uso en administración intratecal o ICV.
Métodos
En un aspecto, la invención proporciona una composición que comprende la formulación de la invención para uso en el tratamiento de la enfermedad lipofuscinosis neuronal ceroide (CLN2). En un aspecto, la gravedad y la progresión de la enfermedad CLN2 y el beneficio terapéutico de la administración de rhTPP1 en un paciente se pueden medir usando una escala de clasificación de enfermedades clínicas de Hamburgo o WCMC. Tanto la escala de Hamburgo como la de WCMC consiste en cuatro dominios relacionados con la enfermedad, que se califican en subescalas de 0 a 3 puntos, de modo que 3 puntos es normal, 2 puntos es anormal pero funcional, 1 punto es anormal y marcadamente disfuncional y 0 puntos no es una función residual. Dos de los cuatro dominios, marcha/motor y lenguaje, son compartidos entre las dos escalas y tienen una alta validez de contenido intrínseca. Cada una de las escalas en total captura los cambios que ocurren como una función tanto de la progresión como de la gestión de la enfermedad. Las escalas de marcha, lenguaje y visión capturan la progresión de la enfermedad. La frecuencia de las convulsiones, los trastornos del movimiento y la alimentación dependen de las decisiones de atención, en particular los medicamentos anticonvulsivos y la gestión de la sonda de alimentación. La progresión clínica a menudo se evalúa utilizando las subescalas agregadas de lenguaje y marcha, de modo que una calificación de 6 puntos representa normalidad basada en la edad y 0 puntos es pérdida completa de la función. La Tabla 1 muestra las escalas de enfermedad CLN2 de WCMC y Hamburgo.
TABLA 1
También se describe en esta memoria métodos para prevenir uno o más síntomas clínicos de la enfermedad CLN2 que comprenden administrar una formulación que comprende rhTPP1 descrita en esta memoria a un sujeto que lo necesita, opcionalmente en donde el sujeto tiene antecedentes familiares de enfermedad CLN2. También se describe en esta memoria un método para prevenir uno o más síntomas clínicos de la enfermedad CLN2, que comprende administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de rhTPP1 a un sujeto que lo necesita, el uso de rhTPP1 en la fabricación de un medicamento para la prevención de uno o más síntomas clínicos de la enfermedad CLN2 en un sujeto, o rhTPPI para uso en la prevención de uno o más síntomas clínicos de la enfermedad CLN2 en un sujeto, opcionalmente en donde el sujeto tiene antecedentes familiares de la enfermedad CLN2.
También se describen en esta memoria métodos para tratar la enfermedad CLN2, que comprenden administrar rhTPP1 a un sujeto que lo necesita en una dosis eficaz para mantener una función fisiológica o ralentizar o reducir el deterioro de una función fisiológica en el sujeto, en donde la función fisiológica es la función del lenguaje, la función motora, la visión o la función de alimentación. También se describe en esta memoria el uso de rhTPP1 en la fabricación de un medicamento para mantener una función fisiológica o ralentizar o reducir el deterioro de una función fisiológica en un sujeto que tiene CLN2, y rhTPP1 para uso en mantener una función fisiológica o ralentizar o reducir el deterioro de una función fisiológica en un sujeto que tiene enfermedad CLN2; en donde la función fisiológica es la función del lenguaje, la función motora, la visión o la función de alimentación.
En un aspecto, tratar a un sujeto que tiene enfermedad CLN2 o antecedentes familiares de enfermedad CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mantener la función del lenguaje o ralentizar o reducir el deterioro de la función del lenguaje en el sujeto. En un aspecto, el deterioro de la función del lenguaje es una reducción de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida utilizando una escala de calificación de la enfermedad WCMC o de Hamburgo. Tanto en la escala WCMC como en la de Hamburgo, una calificación de 3 puntos indica un lenguaje normal; 2 puntos indica lenguaje (reconocible) anormal; 1 punto indica lenguaje apenas/difícilmente comprensible; y 0 puntos indica ininteligible o ningún lenguaje. En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para mantener la calificación del lenguaje del sujeto al mismo nivel que una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, p. ej., 3 puntos, 2 puntos o 1 punto. En otro aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para ralentizar o reducir el deterioro de la función del lenguaje asociado a CLN2 en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento de la calificación del lenguaje al mismo nivel durante un período de tiempo más largo o una disminución menor en la calificación de la función del lenguaje, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
En otro aspecto, tratar a un sujeto con CLN2 o antecedentes familiares de CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mantener la función motora o ralentizar o reducir el deterioro de la función motora en el sujeto. En un aspecto, el deterioro de la función motora es una reducción de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida utilizando una escala de calificación de la enfermedad de WCMC o Hamburgo. Para evaluar la función motora se puede utilizar la escala de calificación clínica para la marcha en la escala WCMC o para la motricidad en la escala de Hamburgo. Tanto en la escala WCMC como en la de Hamburgo, una puntuación de 3 puntos indica un caminar normal; 2 puntos indica un caminar anormal pero independiente, por ejemplo, con caídas frecuentes o torpeza evidente; 1 punto indica un caminar anormal que requiere ayuda, p. ej., no caminar sin ayuda o solo gatear; y 0 puntos indica que el sujeto no puede caminar o está inmóvil, p. ej., mayoritariamente postrado en cama. En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para mantener la calificación de la función motora del sujeto al mismo nivel que una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, p. ej., 3 puntos, 2 puntos o 1 punto. En otro aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para retardar o reducir el deterioro de la función motora asociado a CLN2 en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento de la calificación motora al mismo nivel durante un período de tiempo más largo o una disminución más pequeña en la calificación de la función motora, en comparación con lo que sería de esperar considerando la progresión natural de la enfermedad.
En aún otro aspecto, tratar a un sujeto con CLN2 o antecedentes familiares de CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mantener la visión o ralentizar o reducir el deterioro de la visión en el sujeto. En un aspecto, el deterioro de la visión es una reducción de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida utilizando una escala de calificación de la enfermedad de Hamburgo. De acuerdo con la escala de Hamburgo, una puntuación de 3 puntos indica que el sujeto reconoce un objeto deseable y lo agarra; 2 puntos indica agarrar objetos sin coordinación; 1 punto indica que el sujeto reacciona a la luz y 0 puntos indica que el sujeto no reacciona a los estímulos visuales. En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para mantener la calificación de visión del sujeto al mismo nivel que una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, p. ej., 3 puntos, 2 puntos o 1 punto. En otro aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para ralentizar o reducir el deterioro de la visión asociado a CLN2 en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento de la clasificación de la visión al mismo nivel durante un período de tiempo más largo o una disminución menor en la calificación de visión, en comparación con lo que sería de esperar considerando la progresión natural de la enfermedad.
En otro aspecto, tratar a un sujeto con CLN2 o antecedentes familiares de CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mantener la función de alimentación o ralentizar o reducir el deterioro de la función de alimentación en el sujeto. En un aspecto, el deterioro de la función de alimentación es una reducción de al menos un punto en comparación con una calificación anterior determinada antes o durante el tratamiento, medida utilizando una escala de calificación WCMC. De acuerdo con la escala WCMC, una calificación de 3 puntos indica que no hay disfunción de la deglución; 2 puntos indica disfunción leve de la deglución; 1 punto indica disfunción moderada de la deglución y 0 puntos indica que el sujeto depende de la sonda gastronómica. En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para mantener la calificación de la función alimentaria del sujeto al mismo nivel que la calificación anterior determinada antes o durante el tratamiento, p. ej., 3 puntos, 2 puntos o 1 punto. En otro aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para ralentizar o reducir el deterioro de la función de alimentación asociado a CLN2 en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento de la función de alimentación al mismo nivel durante un período de tiempo más largo o una disminución menor en la calificación de la alimentación, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
También se describen en esta memoria métodos para tratar la enfermedad CLN2, que comprenden administrar rhTPPI a un sujeto que lo necesita en una dosis eficaz para mejorar una función fisiológica, en donde la función fisiológica es la función del lenguaje, la función motora, la visión o la función de alimentación. También se describe en esta memoria el uso de rhTPP1 en la fabricación de un medicamento para mejorar una función fisiológica en un sujeto que tiene CLN2, o rhTPP1 para uso en mejorar una función fisiológica en un sujeto que tiene CLN2; en donde la función fisiológica es la función del lenguaje, la función motora, la visión o la función de alimentación. Considerando la naturaleza progresivamente degenerativa de la enfermedad, una mejora en la función del lenguaje, la función motora, la visión y/o la función de alimentación, que indique que el sujeto ha recuperado la función perdida, es especialmente deseable, pero difícil de lograr con las opciones de tratamiento actuales.
Los autores de la invención describen también un método para tratar a un sujeto con enfermedad CLN2, que comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mejorar la función del lenguaje al sujeto. En un aspecto, la mejora en la función del lenguaje es un aumento de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida utilizando una escala de calificación de la enfermedad de WCMC o de Hamburgo. Por ejemplo, un sujeto puede mejorar de una calificación de 1 punto o 2 puntos a una calificación de 3 puntos, lo que indica un retorno al lenguaje normal, o puede mejorar de una calificación de 1 punto a una calificación de 2 puntos.
Los autores de la invención describen también un método para tratar a un sujeto con enfermedad CLN2, que comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mejorar la función motora del sujeto. En un aspecto, la mejora en la función motora es un aumento de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida utilizando una escala de calificación de la enfermedad de WCMC o de Hamburgo. Por ejemplo, un sujeto puede mejorar de una calificación de 1 punto o 2 puntos a una calificación de 3 puntos, lo que indica un retorno a caminar normal, o mejorar de una calificación de 1 punto a una calificación de 2 puntos.
Los autores de la invención describen también un método para tratar a un sujeto con enfermedad CLN2, que comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mejorar la visión del sujeto. En un aspecto, la mejora en la visión es un aumento de al menos un punto en comparación con una calificación anterior determinada antes o durante el tratamiento, medida utilizando una escala de calificación de la enfermedad de Hamburgo. Por ejemplo, un sujeto puede mejorar de una calificación de 1 punto o 2 puntos a una calificación de 3 puntos, o mejorar de una calificación de 1 punto a una calificación de 2 puntos.
Los autores de la invención describen también un método para tratar a un sujeto con enfermedad CLN2, que comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mejorar la función de alimentación del sujeto. En un aspecto, la mejora en la función de alimentación es un aumento de al menos un punto en comparación con una calificación anterior determinada antes o durante el tratamiento, medida utilizando una escala de calificación de la enfermedad de WCMC. Por ejemplo, un sujeto puede mejorar de una calificación de 1 punto o 2 puntos a una calificación de 3 puntos, lo que indica un retorno a la deglución normal, o mejorar de una calificación de 1 punto a una calificación de 2 puntos o 3 puntos.
También se describen en esta memoria métodos para tratar la enfermedad CLN2, que comprenden administrar rhTPP1 a un sujeto que lo necesita en una dosis eficaz para prevenir o tratar un síntoma neurológico de la enfermedad, en donde el síntoma neurológico es una convulsión, disminución del volumen cerebral, disminución en la materia gris del cerebro o aumento del líquido cefalorraquídeo (CSF) craneal. También se describe en esta memria el uso de rhTPP1 en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar un síntoma neurológico en un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2, y rhTPP1 para uso en prevenir o tratar un síntoma neurológico en un sujeto que tiene CLN2 o un antecedente familiar de CLN2; en donde el síntoma neurológico es una convulsión, una disminución del volumen cerebral, una disminución de la materia gris en el cerebro o un aumento del CSF craneal.
Los autores de la invención describen también un método para tratar a un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2, que comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mantener o reducir el número de convulsiones en un sujeto. En un aspecto, la dosis es eficaz para reducir el número de convulsiones al mes que experimenta el sujeto. En otro aspecto, la dosis es eficaz para aumentar la calificación de las convulsiones en al menos un punto en comparación con una calificación anterior determinada antes o durante el tratamiento, medida utilizando una escala de calificación de la enfermedad de Hamburgo. De acuerdo con la escala de Hamburgo, una puntuación de 3 puntos indica que no hay convulsiones en 3 meses; 2 puntos indican de 1 a 2 convulsiones en 3 meses; 1 punto indica 1 convulsión al mes; y 0 puntos más de 1 convulsión al mes. En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para mantener la calificación de convulsiones del sujeto al mismo nivel que la calificación anterior determinada antes o durante el tratamiento, p. ej., 3 puntos, 2 puntos o un punto. En otro aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para mantener o reducir el número de convulsiones en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento del número de convulsiones al mes durante un período de tiempo más largo o una disminución menor en la tasa de convulsiones en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
Los autores de la invención describen también un método para tratar a un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2, que comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mantener el volumen cerebral o ralentizar o reducir la disminución del volumen cerebral en un sujeto. La atrofia cerebral aumenta a medida que avanza la enfermedad, lo que resulta en una pérdida de volumen cerebral y un aumento asociado en el volumen y la proporción relativa del CSF intracraneal. El volumen cerebral se puede medir utilizando métodos conocidos en la técnica, incluyendo técnicas de formación de imágenes tales como la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés), tomografía computarizada (CT/CAT), tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), electroencefalografía (EEG), magnetoencefalografía (MEG) y espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS). En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para ralentizar o reducir la disminución del volumen cerebral asociada a CLN2 en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento del volumen cerebral durante un período de tiempo más prolongado o una disminución menor del volumen cerebral, en comparación con lo que sería de esperar considerando la progresión natural de la enfermedad.
Los autores de la invención describen también un método para tratar a un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2, que comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mantener la materia gris en el cerebro o ralentizar o reducir la disminución de la materia gris en el cerebro en un sujeto. A medida que avanza la enfermedad, se produce una pérdida de materia gris debido a la atrofia cerebral, lo que resulta en una disminución de la materia gris como un porcentaje del volumen cerebral. La cantidad de materia gris en el cerebro se puede evaluar utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas de formación de imágenes, tales como MRI, CT/CAT, PET, SPECT, EEG, MEG y NIRS. En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para ralentizar o reducir la disminución de la materia gris en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante la conservación del volumen de materia gris durante un período de tiempo más largo o una disminución menor de la materia gris como porcentaje de volumen cerebral, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
Los autores de la invención describen también un método para tratar a un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2, que comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mantener el volumen de CSF craneal o ralentizar el aumento en el volumen de CSF craneal en un sujeto. El CSF craneal aumenta en volumen y proporción del CSF total como resultado de la atrofia cerebral. La cantidad y proporción de CSF craneal se pueden evaluar utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas de formación de imágenes tales como MRI y CT/CAT. En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para ralentizar o reducir el aumento del CSF craneal en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento del volumen de CSF craneal durante un período de tiempo más largo o un aumento menor del CSF craneal como una porcentaje del CSF total, comparado con lo que sería de esperar considerando la progresión natural de la enfermedad.
Los métodos, las composiciones para uso y los usos anteriores pueden comprender, además, cualquiera de las siguientes características, solas o en combinación.
En un aspecto, un método, una composición para uso o un uso de la divulgación comprende administrar una formulación, composición o dosis que comprende rhTPP1 a un sujeto de forma continua o continuamente durante un período de al menos aproximadamente 1 hora, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 hora, al menos aproximadamente 2 horas, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas o más. En otro aspecto, un método o uso de la divulgación comprende administrar una formulación, composición o dosis que comprende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 275 mg a aproximadamente 325 mg de rhTPP1 a un sujeto que lo necesita, por ejemplo, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 mg de rhTPP1. En un aspecto, un método o uso de la divulgación comprende administrar una formulación, composición o dosis que tiene un volumen de aproximadamente 20 mL o menos, aproximadamente 15 mL o menos, aproximadamente 10 mL o menos, aproximadamente 7,5 mL o menos o aproximadamente 5 mL o menos, por ejemplo, aproximadamente 20 mL, aproximadamente 15 mL, aproximadamente 10 mL, aproximadamente 9 mL, aproximadamente 8 mL, aproximadamente 7 mL, aproximadamente 6 mL, aproximadamente 5 mL, aproximadamente 4 mL, aproximadamente 3 mL, aproximadamente 2 mL, aproximadamente 1 mL o aproximadamente 0,5 mL por dosis o evento de administración.
En diversos aspectos, un método, una composición para uso o un uso de la divulgación comprende administrar una formulación, composición o dosis que comprende rhTPP1 a un sujeto a una velocidad menor que o igual a aproximadamente 2,5 mL de la formulación, composición o dosis por hora; menor que o igual a aproximadamente 75 mg de rhTPP1 por hora; o menor que o igual a aproximadamente 75 mg de rhTPP1 por cada 2,5 mL de formulación o composición por hora. La formulación, composición o dosis se administra opcionalmente de forma continua o continuamente durante un período de al menos aproximadamente 4 horas.
En un aspecto, un método, una composición para uso o un uso de la divulgación comprende administrar una formulación, una composición o una dosis que comprende rhTPP1 semanalmente o con menos frecuencia, por ejemplo, semanalmente, cada dos semanas o mensualmente. Más específicamente, un método, una composición para uso o un uso de la divulgación
comprende administrar una formulación, una composición o una dosis que comprende rhTPP1 una vez cada 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días o 31 días. En un aspecto, la formulación, composición o dosis se administra por vía intracerebroventricular. En otro aspecto, la formulación, composición o dosis se administra por vía intratecal. En aún otro aspecto, la formulación, composición o dosis se administra por vía intraocular. En un aspecto, la formulación, composición o dosis se administra por vía intracerebroventricular o intratecal, así como también por vía intraocular. La administración intracerebroventricular permite la penetración a las estructuras grises profundas del cerebro, tales como el tálamo, el cuerpo estriado y el mesencéfalo, debido a la fisiología del flujo de CSF en el que la administración ventricular permite el flujo hacia el tercer y cuarto ventrículos, pero también se filtra a través del neuropilo de los hemisferios cerebrales, a lo largo de un ligero gradiente de presión desde el ventrículo al espacio subaracnoideo. La administración intratecal e intracerebroventricular de enzima recombinante para tratar trastornos de almacenamiento lisosomal se describe en la patente de EE.UU. N° 7.442.372.
Una formulación, composición o dosis de rhTPPI de la divulgación se puede administrar en una única inyección en bolo o en una serie de inyecciones (p. ej., en el cerebro, la región lumbar o el ojo), o como una infusión continua o continuada, p. ej. , utilizando una bomba de infusión u otro dispositivo implantado. En un aspecto, se administra una formulación, composición o dosis de rhTPPI usando un sistema de infusión que comprende un tubo, un filtro en línea (p. ej., de aproximadamente 0,2 |jm), un recipiente (p. ej., intratecal o intracerebroventricular) y un catéter. Con frecuencia, cuando una composición se administra por vía intratecal o intracerebroventricular, con el fin de evitar efectos secundarios adversos resultantes del aumento artificial de la presión intracerebral o intratecal, primero se extrae del sujeto un volumen de CSF comparable al volumen de la composición que se ha de administrar antes de administrar la composición. Sin embargo, como se describe en el Ejemplo 3, en esta memoria se demuestra que una formulación, composición o dosis de rhTPPI de la divulgación se puede administrar sin eliminar volumen alguno de CSF del sujeto justo antes de la administración de la formulación, composición o dosis de rhTPPI.
En un aspecto, un método o uso de la divulgación comprende administrar aproximadamente 10 mL de una formulación, composición o dosis que comprende aproximadamente 300 mg de rhTPP1 por vía intracerebroventricular a lo largo de un período de aproximadamente 4 horas cada dos semanas a un sujeto que tiene CLN2.
Las formulaciones y composiciones de la presente invención pueden administrarse directamente a un sujeto que lo necesite (es decir, no isovolumétricas) o pueden administrarse después de la extracción de un volumen definido de CSF del sujeto antes, en donde ese volumen definido es aproximadamente el mismo que el volumen de la composición administrada posteriormente (es decir, isovolumétrica).
En un aspecto, un método, una composición para uso o un uso de la divulgación comprende, además, administrar una solución de lavado al sujeto después de la administración de rhTPPI. La solución de lavado se administra por la misma vía que rhTPPI y utilizando el mismo sistema de administración (p. ej., un sistema de infusión) para eliminar cualquier rhTPPI que quede en el sistema de administración y para garantizar que el sujeto recibió la dosis completa prevista de rhTPPI. En un aspecto, la solución de lavado se administra (p. ej., utilizando el mismo catéter utilizado previamente para administrar una composición que comprende rhTPPI) al sujeto en una cantidad entre aproximadamente 0,5 mL y aproximadamente 5 mL, por ejemplo, aproximadamente 0,5 mL, aproximadamente 1 mL, aproximadamente 2 mL, aproximadamente 3 mL o aproximadamente 5 mL. En un aspecto, la solución de lavado comprende los mismos componentes que la formulación o composición que comprende rhTPPI, pero sin rhTPPI. En un aspecto, la solución de lavado comprende fosfato sódico dibásico heptahidrato a una concentración de aproximadamente 0,11 mg/mL, fosfato sódico monobásico monohidrato a una concentración de aproximadamente 0,08 mg/mL, cloruro de sodio a una concentración de aproximadamente 8,77 mg/mL, cloruro de potasio a una concentración de aproximadamente 0,22 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato a una concentración de aproximadamente 0,16 mg/mL, cloruro de calcio dihidrato a una concentración de aproximadamente 0,21 mg/mL y un diluyente, tal como agua para inyección.
Kits
También se describen en esta memoria kits que comprenden una formulación de rhTPP1 descrita en esta memoria, en una dosis y forma adecuadas para la administración a un paciente. Los autores de la invención describen un kit que comprende una formulación que comprende aproximadamente 30 mg/mL de rhTPP1, fosfato sódico dibásico heptahidrato a una concentración de aproximadamente 0,11 mg/mL, fosfato sódico monobásico monohidrato a una concentración de aproximadamente 0,08 mg/mL, cloruro de sodio a una concentración de aproximadamente 8,77 mg/mL, cloruro de potasio a una concentración de aproximadamente 0,22 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato a una concentración de aproximadamente 0,16 mg/mL, cloruro de calcio dihidrato a una concentración de aproximadamente 0,21 mg/mL y un diluyente, tal como como agua para inyección. En un aspecto, el kit comprende, además, instrucciones para la administración intracerebroventricular, intratecal y/o intraocular de las composiciones terapéuticas de la presente invención, además de la formulación terapéutica. En otro aspecto, el kit comprende, además, una solución de lavado como se describe en esta memoria. En aún otro aspecto, el kit comprende, además, un sistema para administrar la formulación, que comprende cualquiera o todos los siguientes componentes: tubo, un filtro en línea, un recipiente para implantación y un catéter. En un aspecto, el kit puede comprender catéteres, recipientes u otros dispositivos precargados con las formulaciones terapéuticas de la presente divulgación. Por ejemplo, se contemplan específicamente catéteres precargados con aproximadamente 100 mg de rhTPP1, aproximadamente 200 mg de rhTPP1, aproximadamente 300 mg de rhTPP1, aproximadamente 400 mg de rhTPP1 o aproximadamente 500 mg de rhTPP1, en una formulación farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el kit puede comprender catéteres, recipientes u otros dispositivos que sean recargables y cantidades apropiadas de enzima para rellenar dispositivos de este tipo.
Los autores de la invención describen que los kits pueden comprender uno o más de los siguientes componentes: una línea de extensión (p. ej., número de producto 536040, Smiths Medical, Dublin OH), un filtro en línea (p. ej., número de producto FS116, Smiths Medical) , una aguja de puerto (p. ej., número de producto 21-2737-24, Smiths Medical), una jeringa o dos o más jeringas (p. ej., número de producto 309604, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) o una aguja de jeringa o dos o más agujas de jeringa (p. ej., número de producto 305196, Becton Dickinson).
La presente divulgación se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitantes.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos describen una formulación que comprende rhTPP1 para administración intracerebroventricular (ICV) y los resultados de administrar la formulación a pacientes humanos en comparación con pacientes de historia natural no tratados y compatibles.
Ejemplo 1
Formulación de rhTPPI para administración intracerebroventricular
Se produjo rhTPP1 en una línea celular huésped CHO genéticamente modificada y se purificó mediante métodos de cromatografía estándar, como se describe enlapatente de EE.UU. N° 6.302.685 y Sleat et al. 1997, Science 277:1802-1805. La rhTPP1 se produjo como una proenzima inactiva a ser autoactivada a pH ácido tras su absorción por el lisosoma. La forma proenzimática de rhTPP1 tiene un peso molecular isotópico promedio calculado de aproximadamente 59 kDa. La enzima madura tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 46 kDa. La secuencia de aminoácidos de la proenzima rhTPP1 se recoge en la SEQ ID NO: 1 y se muestra en la Figura 1. El pro-segmento de la enzima son los primeros 176 residuos de aminoácidos, y la enzima madura tiene 368 aminoácidos de longitud comenzando en la posición 177 y se recoge en SEQ ID NO: 2.
La formulación de rhTPP1 utilizada en los Ejemplos era una solución estéril para infusión de ICV. Era un líquido transparente e incoloro a amarillo pálido que contenía proteína rhTPP1 formulada en una concentración de 30 mg/mL. La formulación se envasó en un sistema de cierre de recipiente que consistía en un vial de vidrio de borosilicato transparente Tipo 1 cerrado con un tapón de caucho butílico recubierto de fluoropolímero y tapado con un sello de aluminio. La formulación se almacenó a una temperatura de - 40 °C ± 10 °C y se suministró congelada. El valor de pH objetivo de la formulación fue pH 6,5.
La composición de la formulación de rhTPP1 utilizada en los Ejemplos se proporciona en la Tabla 2.
TABLA 2
La formulación de rhTPP1 se diseñó cuidadosamente para imitar las características del CSF humano tales como que las concentraciones de electrolitos clave son similares a las encontradas en el CSF humanoin vivoy la formulación no contenía conservantes ni estabilizadores convencionales como excipientes. No se informaron ni observaron problemas de seguridad significativos, es decir, reacciones adversas graves, después de la administración de la formulación de rhTPPI, que no podrían haberse predicho previamente.
Se realizaron estudios de estabilidad a largo plazo (< - 60 °C) y en condiciones aceleradas (5 ± 3 °C) de acuerdo con las directrices de la ICH y según el protocolo para controlar la estabilidad tiempo-temperatura. Las muestras de estabilidad se almacenaron en frascos de pequeña escala compuestos por los mismos materiales que el envase a gran escala. Los datos de estabilidad recopilados en lotes clínicos y de apoyo demostraron que la formulación de rhTPPI era estable a < -60 °C durante al menos 36 meses y a 5 ± 3 °C durante al menos 6 meses, lo cual fue sorprendente considerando que la formulación carecía de conservantes y estabilizadores que comúnmente se encuentran en productos farmacéuticos. La Tabla 3 muestra los resultados de las pruebas de estabilidad.
TABLA 3
Ejemplo 2
Estudio de Historia Natural
La evaluación cuantitativa de la progresión de la enfermedad de historia natural CLN2 se analizó en una cohorte de 41 pacientes con CLN2 no tratados. Se utilizó la escala clínica de Hamburgo para la evaluación de los dominios neurológicos y funcionales apropiados por la edad afectados por la enfermedad.
La descripción cuantitativa del deterioro clínico en los sujetos con CLN2 con historia natural no tratados se muestra en la Figura 2. El análisis de la historia natural demostró una relación clara y predecible entre la edad y la gravedad de la enfermedad. Después de la aparición de los síntomas motores y del lenguaje, hubo esencialmente una rápida disminución lineal en la que los niños, en promedio, perdieron alrededor de 2 eventos importantes cada año (tasa lineal de disminución de 2,1 puntos por año). Hubo un curso en gran medida predecible; sin embargo, hubo algunos casos de "inicio tardío" que representaron menos del 20% de la población de la cohorte. Estos pacientes tendían a tener una aparición más tardía de los síntomas y un período más largo de enfermedad leve, pero luego sucumbieron a un deterioro rápido y activo, típicamente 2 a 3 años más tarde que la forma clásica.
La progresión clínica cuantitativa de la cohorte de Hamburgo se corroboró superponiendo las evaluaciones de calificaciones clínicas de una cohorte independiente (pacientes y evaluadores) de WCMC (n = 49). Aunque las descripciones clínicas de cohortes independientes de CLN2 son similares, esta fue la primera confirmación de una fuerte relación cuantitativa en la progresión de la enfermedad en grupos de pacientes separados. Ambas cohortes de pacientes con CLN2 tuvieron una gran mayoría de inicio y progresión infantil tardía clásica, y una proporción menor de niños que tenían un fenotipo de "inicio tardío", que generalmente presentaban manifestaciones tempranas de la enfermedad a los 5 años en lugar de a los 3 años. La escala que utiliza la función motora (marcha) y del lenguaje capturó de manera reproducible el deterioro neurológico de los pacientes con CLN2. Basado en los análisis anteriores, se determinó que la cohorte de sujetos de estudio naturales era una población de control sin tratamiento apropiada, y la tasa promedio de disminución de un síntoma de la enfermedad CLN2 en esta población de historia natural no tratada se puede utilizar como un comparador eficaz e informativo para cualquier prevención o reducción en la tasa de disminución de un síntoma en un sujeto que padece la enfermedad CLN2 provocada por la administración de una composición de la presente invención.
Ejemplo 3
Estudio Abierto de Aumento de Dosis de Fase 1/Fase 2 en pacientes con CLN2
El estudio fue un ensayo clínico de tratamiento de etiqueta abierto para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de una formulación de rhTPP1 de la divulgación administrada a niños con enfermedad CLN2 a través de un catéter ICV en una dosis de 300 mg (volumen total de 10 mL) cada dos semanas. El estudio fue diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad comenzando con dosis bajas (30 mg y 100 mg), pero todos los pacientes aumentaron a la dosis terapéutica esperada alta (300 mg) cuando un comité independiente de seguimiento de datos consideró que las dosis más bajas eran seguras. La duración del estudio para todos los pacientes inscritos fue de 48 semanas de tratamiento con la dosis terapéutica esperada estable de 300 mg ICV cada dos semanas. Los objetivos principales del estudio fueron evaluar la seguridad y tolerabilidad de una formulación de rhTPP1 de la divulgación administrada a sujetos con enfermedad CLN2 mediante un recipiente y una cánula ICV implantados y evaluar la eficacia utilizando una puntuación de escala de calificación específica de la enfermedad CLN2 en comparación con los datos de la historia natural después de 12 meses de tratamiento. Los objetivos secundarios del estudio fueron evaluar el impacto del tratamiento en la medición de la atrofia cerebral en comparación con los datos de la historia natural de la enfermedad CLN2 después de 12 meses de tratamiento.
Los principales criterios de inclusión fueron un diagnóstico de CLN2 y una edad de inscripción de al menos 3 años. Los pacientes que tenían una puntuación inicial de la enfermedad inferior a 3 en el momento de la selección (utilizando la escala agregada de motor/lenguaje de Hamburgo de 0 a 6) fueron excluidos del estudio. Era probable que los pacientes menores de 3 años no progresaran debido a la edad más que al tratamiento, como lo muestra la línea horizontal en la curva de progresión. Los pacientes con una puntuación de 2 o menos en la selección también eran menos lineales, más variables y se consideraban potencialmente más refractarios al tratamiento debido al estadio de la enfermedad. Por lo tanto, el grupo de tratamiento se definió simplemente por edad y puntuación para incluir el deterioro temprano y altamente predecible.
La edad media de inscripción fue de 4,0 años, ligeramente más niñas que niños, predominantemente caucásicos. La puntuación clínica de CLN2 en la selección y al inicio se muestra en la Tabla 4 a continuación, que muestra la puntuación de motor/lenguaje de Hamburgo para cada cohorte del estudio y los totales tanto en la selección como al inicio.
TABLA 4
En general hubo un sesgo en las puntuaciones de CLN2 previas al tratamiento hacia una enfermedad más avanzada. Dada la rápida progresión de la enfermedad y las dificultades de determinación, se esperaba un sesgo hacia las puntuaciones más bajas. Además, hubo cierta disminución en la puntuación en la selección y en el período (hasta dos semanas) hasta la evaluación inicial (justo antes de la colocación del recipiente de ICV). Cuatro pacientes del grupo de selección que obtuvieron una puntuación de 3 perdieron un punto al inicio, y dos pacientes del grupo de selección que obtuvieron una puntuación de 4 perdieron un punto a 3 al inicio. Los dos pacientes que ingresaron como 6 (es decir, extremadamente normales) eran hermanos de niños afectados. La disposición, la demografía y las características de la población objeto se resumen en la Tabla 5 que figura a continuación.
TABLA 5
Todos los pacientes inscritos recibieron una dosis estable de 300 mg ICV cada dos semanas. La Cohorte 1 estuvo expuesta > 1 mes a 30 mg de ICV cada dos semanas, luego aumentó a 100 mg de ICV cada dos semanas durante > 4 semanas, mientras que la Cohorte 2 comenzó con 100 mg de ICV cada dos semanas durante > 4 semanas. Tanto la Cohorte 1 como la Cohorte 2 aumentaron a 300 mg ICV cada dos semanas, y todos los pacientes posteriores, incluida la Cohorte 3, iniciaron la dosificación con el régimen de dosis estable de 300 mg ICV cada dos semanas y continuaron durante > 48 semanas. La dosis de 300 mg se administró en 10 mL en infusión a lo largo de un período de aproximadamente 4 horas a través de un catéter ICV. Justo antes del inicio de la infusión no se eliminó un volumen de CSF, p. ej., equivalente a la cantidad de la formulación de rhTPP1 a administrar, lo cual fue atípico, pero sorprendentemente no provocó efecto adverso alguno. Inmediatamente después de la administración de la dosis de 300 mg, se administró al sujeto una solución de lavado en una cantidad de aproximadamente 2 mL a través del mismo catéter ICV. La solución de lavado era idéntica a la formulación de la Tabla 2, pero no contenía rhTPP1. La dosis en bolo de 300 mg de enzima por evento de administración fue significativamente mayor que las terapias previas de reemplazo enzimático administradas por vía intratecal o ICV y, como tal, los perfiles de seguridad y eficacia observados después de la administración de una dosis tan alta de fármaco no podrían haberse predicho previamente. Más específicamente, la administración de una dosis en bolo de 300 mg de rhTPP1 sin eventos adversos graves y no gestionables asociados no podría haberse predicho previamente.
Resultados
Efecto del Tratamiento en las Evaluaciones Clínicas de la Marcha y el Lenguaje:La principal herramienta de evaluación para la evaluación cuantitativa de la gravedad clínica fue el agregado de 0 a 6 puntos de las subescalas de marcha y lenguaje comunes a las escalas de calificación de enfermedades de Hamburgo y WCMC. Esta escala capturó el deterioro clínico predecible, rápido y progresivo en pacientes de historia natural emparejados, no tratados, que se utilizó como un comparador para el análisis primario de eficacia.
La puntuación de calificación de la enfermedad de la marcha/lenguaje para 23 pacientes con una duración del tratamiento de más de 42 semanas se muestra en las Figuras 3A a 3F. De los 23 pacientes, 3 pacientes (1244-1001, 1244-1002 y 1244-1003) eran de la Cohorte 1 (C1), 3 pacientes (1244-1004, 1244-1006 y 1287-1005) eran de la Cohorte 2 (C2), 3 pacientes (1244-1008, 1244-1009, 1244-1010) eran de la Cohorte 3 (C3) y 14 pacientes (0119-1020, 0146-1021, 0146 1022, 0146-1023, 1244-1011, 1244-1012, 1244-1017, 1244-1024, 1323-1013, 1323-1014, 1323-1015, 1323-1016, 1323 1018 y 1323-1019) eran del grupo de dosificación estable solamente (SBO, por sus siglas en inglés) de 300 mg. Como era de esperar, el déficit del lenguaje fue típicamente más avanzado que el déficit de la marcha. Las puntuaciones de ingreso no se distribuyeron aleatoriamente; 12 pacientes tuvieron una progresión significativa de la enfermedad con una puntuación de ingreso combinada de 3 puntos, y 2 pacientes tuvieron una puntuación de ingreso combinada de 6 puntos. Dada la rápida progresión y determinación de la enfermedad, los niños frecuentemente presentan un deterioro evidente o son hermanos de aquellos con un deterioro evidente.
Después del tratamiento con una formulación de rhTPP1 de la divulgación (mostrada en la Tabla 2 anterior), se estabilizó la puntuación de calificación de la enfermedad de la marcha/lenguaje CLN2, como se muestra en las Figuras 3A a 3F. Once de 23 pacientes no tuvieron un deterioro irreversible durante el período de tratamiento. Cuatro pacientes tuvieron una disminución de una sola unidad al principio del período de tratamiento, pero no se revirtió ninguna disminución a partir de entonces. Dos pacientes (1244-1008 y 1323-1013) disminuyeron una unidad de 3 a 2 puntos entre la selección y el inicio, pero no experimentaron pérdida adicional alguna en las calificaciones durante el tratamiento. En base a los resultados, hubo un beneficio evidente del tratamiento en todos los pacientes, independientemente de la cohorte (dosis inicial) o la puntuación de ingreso. En un cierto número de pacientes se produjeron caídas de valoración inversas. Por ejemplo, el paciente 1287-1005 (Figura 3B) tuvo una disminución de calificación de 2 unidades en el primer mes de tratamiento, lo que representó una pérdida de función tanto para la marcha como para el lenguaje. Sin embargo, este paciente recuperó una unidad el día 60 de tratamiento y no tuvo cambio neto alguno después hasta el día 440 del análisis. La puntuación recuperada fue la adquisición del lenguaje, lo que subraya la importancia clínica de los cambios de unidades individuales.
Ninguno de los 2 pacientes con una puntuación de 6 al ingresar perdió una unidad de calificación. Siete de los 12 pacientes con una puntuación inicial de 3 no tuvieron un deterioro no revertido y 2 se mantuvieron estables después de un descenso inicial de una sola unidad. Por tanto, el beneficio del tratamiento fue evidente en pacientes con déficits significativos y progresión de la enfermedad.
Como se demostró en el estudio de historia natural de CLN2, la tasa mediana de disminución de la población de historia natural no tratada se estimó en 2,1 unidades cada año. Por lo tanto, todos los pacientes en el grupo de tratamiento obtuvieron calificaciones mejoradas en comparación con los resultados esperados de la población de historia natural no tratada.
Para establecer una relación más clara en el curso de la enfermedad entre pacientes de historia natural tratados y emparejados, no tratados, cada uno de los pacientes del estudio se emparejó con pacientes de historia natural no tratados según los parámetros de puntuación de CLN2 inicial, edad y genotipo. Aunque no existen subgrupos o factores claros que predigan la progresión de la enfermedad CLN2, estos parámetros se utilizan con mayor frecuencia para definir la gravedad de la enfermedad. Los pacientes tratados individualmente se compararon con cada uno de los miembros de la cohorte de historia natural que tenía una puntuación de calificación de marcha/lenguaje similar al inicio del estudio, como se muestra en las Figuras 4A a 4I. Los pacientes del estudio fueron emparejados según la puntuación de CLN2 inicial, de la siguiente manera: para un paciente determinado del estudio con una puntuación inicial determinada, se identificaron todos los pacientes de la historia natural que informaron una o más evaluaciones de CLN2 con esa misma puntuación de CLN2. Si la puntuación de CLN2 inicial del paciente del estudio era 2, 3, 4 o 5, entonces el perfil de CLN2 frente al tiempo de cada uno de los pacientes de historia natural se desplazó en el tiempo hacia la izquierda o hacia la derecha para que se superpusiera a la puntuación inicial del paciente del estudio. Si el paciente de la historia natural tenía múltiples evaluaciones que igualaban la puntuación de CLN2 inicial del paciente del estudio, entonces se utilizaba el momento medio de las múltiples evaluaciones para el cambio de tiempo. Si la puntuación de CLN2 inicial del paciente del estudio era de 6 puntos, entonces se utilizó la última puntuación de 6 puntos del paciente de la historia natural para el cambio de tiempo. Los análisis de sensibilidad se realizaron utilizando otros criterios de emparejamiento y los resultados de estos análisis fueron consistentes con los análisis de puntuación emparejada.
Las Figuras 4A a 4I muestran resultados de sujetos tratados con una formulación de rhTPP1 de la divulgación representados frente a pacientes de la historia natural no tratados y emparejados. Los sujetos tratados y los pacientes con historia natural no tratados fueron emparejados utilizando la puntuación de calificación de la enfermedad utilizando las subescalas de lenguaje y marcha de 0 a 6 unidades como un agregado. Las calificaciones de cada uno se compararon durante el período de un año de tratamiento. Hubo un beneficio del tratamiento para los sujetos que recibieron rhTPP1 en comparación con todos los miembros del grupo de pacientes de la historia natural no tratados y emparejados. El sujeto 1244-1001 (Figura 4A) tenía una disminución en la calificación de 3 unidades a 2 unidades después de 120 días de tratamiento, pero recuperó una unidad y no tenía cambio neto alguno después. El sujeto 1244-1002 (Figura 4B) tenía un aumento de calificación de 3 unidades a 4 unidades, una disminución de 4 unidades a 2 unidades y un aumento de 2 unidades a 3 unidades, lo que resultó en el mantenimiento general de la calificación de la enfermedad al final del estudio comparado con el Día 1. Los sujetos 1244-1003 (Figura 4C) y 1244-1010 (Figura 4I) mantuvieron una calificación de 6 unidades, es decir, función motora y del lenguaje normal, durante todo el estudio. Los sujetos 1244-1004 (Figura 4D) y 1244-1009 (Figura 4H) mantuvieron una calificación de 3 unidades durante todo el estudio. El sujeto 1244-1006 (Figura 4E) tenía una disminución de calificación de 3 unidades a 2 unidades inicialmente, pero recuperó una unidad antes de disminuir nuevamente de 3 unidades a 2 unidades sin cambios netos después. El sujeto 1244-1008 (Figura 4G) tenía una disminución de calificación de 3 unidades a 2 unidades inicialmente, sin cambios netos después.
En contraste con todos los sujetos tratados, la mayoría de sus pacientes de la historia natural no tratados y emparejados tuvieron una disminución de calificación no revertida de 3 unidades a 0 unidades al final del período comparativo, lo que indica una progresión hacia una carencia completa de función para la marcha y el lenguaje combinados. El análisis de coincidencia demuestra el beneficio del tratamiento para aquellos pacientes que mantienen su puntuación de calificación de enfermedad y también que tienen una calificación inicial que cae, pero posteriormente se estabiliza.
La respuesta más complicada (Sujeto 1287-1005) se muestra en la Figura 4F. Aunque este paciente cayó rápidamente en 2 unidades desde una puntuación inicial de 3 puntos a una puntuación del estudio de 1 en el primer mes del estudio, el paciente pudo recuperar una unidad y estabilizarse en una puntuación de 2 puntos. La interpretación de este curso se aclaró en comparación con pacientes de la historia natural no tratados con puntuaciones similares. El progreso clínico fue peor en 15 de los 18 pacientes de la historia natural no tratados con puntuación similar, y el mismo en solo 2 pacientes de la historia natural no tratados con puntuación similar (una única coincidencia de la historia natural no tratada no fue evaluable). El curso clínico en los pacientes no tratados siempre empeoraba, frecuentemente con poco tiempo entre los hitos perdidos. Nunca hubo restablecimiento de la función perdida y posterior estabilización. Por lo tanto, la coincidencia con el perfil tratado más complejo también fue indicativa de un claro beneficio del tratamiento.
La Figura 5 muestra la distribución del cambio clínico desde el inicio en pacientes de la historia natural no tratados emparejados durante la duración del tratamiento del paciente emparejado en comparación con los sujetos del estudio. Como se indicó anteriormente, 7 de 9 (> 75 %) pacientes no tuvieron cambios en la escala de calificación de la enfermedad inicial. Para esos 7 pacientes en el período de tratamiento, todos los pacientes de la historia natural no tratados emparejados tuvieron al menos una disminución de una unidad, pero lo más común fue una disminución de múltiples unidades o de 2 a 4 unidades. Como ejemplo, el Paciente 1244-1001 tuvo 1 emparejamiento en el que perdió un solo punto, 3 emparejamientos en los que perdió 2 puntos y 14 emparejamientos en los que perdió los 3 puntos de calificación de enfermedades del lenguaje/marcha disponibles. Por lo tanto, en el mismo período de tiempo, no hubo cambios en el paciente tratado, pero 14 de 18 (> 75%) pacientes con la historia natural no tratados emparejados perdieron toda la función de la marcha y el lenguaje. Hubo un efecto suelo con una puntuación inicial de 3 puntos en el que muchos pacientes de la historia natural no tratados emparejados perdieron todas las unidades de calificación disponibles; sin embargo, los 2 pacientes con puntuaciones iniciales de 6 puntos (Pacientes 1244-1003 y 1244-1010) mostraron de manera importante que estos emparejamientos también se estaban deteriorando activamente, algunos con caídas de 4 y 5 puntos en el período de tratamiento. Esta observación fue una clara demostración clínica del efecto sustancial del tratamiento; la mayoría de los niños tratados mantuvieron las calificaciones clínicas iniciales en el contexto de coincidencias de la historia natural no tratadas que perdieron activamente el lenguaje y la marcha independiente en el mismo período de tiempo, muchos de ellos hasta la pérdida completa de la función. Los 2 pacientes tratados restantes que perdieron un solo punto (Sujetos 1287-1005 y 1287-1006) todavía tuvieron mejores calificaciones clínicas que la gran mayoría de los emparejamientos en el período de tratamiento. En total, de los pacientes de la historia natural no tratados con puntuaciones similares, el 97% obtuvo peores calificaciones que los sujetos tratados.
Utilizando múltiples criterios de emparejamiento (p. ej., valor inicial, edad y genotipo), casi el 100 % de las comparaciones mostraron un efecto de tratamiento favorable en comparación con pacientes de la historia natural no tratados emparejados. La diferencia promedio de tratamiento entre los criterios de emparejamiento en todos los pacientes tratados en comparación con los pacientes de la historia natural osciló entre 1,9 y 2,1 puntos, dependiendo de los criterios de emparejamiento utilizados.
La Figura 9A muestra el cambio promedio en la calificación del motor-lenguaje para pacientes tratados durante > 48 semanas (n = 21; línea discontinua) y la cohorte de la historia natural (n = 41; línea continua). La disminución media en la clasificación de la enfermedad de los pacientes tratados fue de 0,43 (desviación estándar 0,839), con una disminución mediana de 0,00 unidades a lo largo de 48 semanas. Por el contrario, la disminución media en la calificación de la enfermedad para la cohorte de la historia natural fue de 2,09 (desviación estándar 0,966), con una disminución mediana de 1,87 unidades a lo largo de 48 semanas. En general, se ahorró significativamente (p < 0,0001) el 79% del deterioro clínico esperado para los pacientes tratados. La Figura 9B muestra el cambio en las puntuaciones del motor-lenguaje para los pacientes (n = 23) desde la última medición antes de la primera dosis de 300 mg (valor inicial) hasta la última dosis de 300 mg en > 48 semanas. En general, el 65 % (15 de 23) de los pacientes mejoraron o no tuvieron progresión clínica de la enfermedad durante el tratamiento, y el 87 % (20 de 23) de los pacientes obtuvieron mejores resultados durante el tratamiento (es decir, tuvieron un cambio en la puntuación de -1 o mayor) en comparación con sujetos no tratados del estudio de la historia natural. Estos análisis respaldaron uniformemente la conclusión de que hubo una estabilización drástica y clínicamente significativa de la puntuación de CLN2 en los pacientes tratados en comparación con miembros emparejados del grupo de la historia natural no tratado, que disminuyen rápida y predeciblemente.
Efecto del Tratamiento sobre las Evaluaciones Clínicas de la Visión:en pacientes de CLN2 no tratados, la pérdida de visión se produce más tarde que la disminución del lenguaje y la marcha; sin embargo, una vez sintomática, el curso es predeciblemente rápido y progresa hasta la ceguera. Por tanto, la conservación de la visión es un resultado importante del tratamiento. La pérdida de visión se puede capturar en una subescala de 0 a 3 puntos de manera similar a otras subescalas, en las que 3 es normal y 0 es funcionalmente ciego. No hubo pérdida irreversible en el dominio de la subescala de visión en la mayoría de los pacientes tratados durante el período de tratamiento. Cuando los pacientes tratados fueron emparejados con sujetos de la historia natural no tratados por puntuación, edad y genotipo utilizando las escalas compuestas de las subescalas de marcha, lenguaje y visión (0 a 9 unidades), quedó claro que los pacientes de la historia natural emparejados no tratados perdieron puntos adicionales en comparación con el grupo tratado.
Las Figuras 6A a 6I muestran los resultados de nueve sujetos tratados con una formulación de rhTPP1 de la divulgación representados frente a pacientes de la historia natural no tratados emparejados por puntuación de calificación de la enfermedad usando las subescalas de marcha, lenguaje y visión de 0 a 9 unidades como un agregado. El Sujeto 1244 1001 (Figura 6A) tenía una disminución de la calificación de una unidad de 6 a 5 puntos, pero luego, poco después, recuperó un punto hasta una puntuación de 6, sin cambios netos posteriores. El Sujeto 1244-1002 (Figura 6B) tenía un aumento de calificación de 5 puntos a 6 puntos, seguido de una disminución de 6 puntos a 4 puntos, luego un aumento de 4 puntos a 5 puntos, lo que resultó en el mantenimiento general de la calificación de la enfermedad en el final del estudio en comparación con el Día 1. Los Sujetos 1244-1003 (Figura 6C) y 1244-1010 (Figura 6I) mantuvieron una calificación de 9 puntos durante todo el estudio, lo que indica marcha, función del lenguaje y visión normales; los sujetos 1244-1004 (Figura 6D) y 1244-1009 (Figura 6H) mantuvieron una calificación de 6 puntos durante todo el estudio, y el sujeto 1244 1008 (Figura 6G) mantuvo una calificación de 5 puntos durante todo el estudio. El Sujeto 1244-1006 (Figura 6E) tenía una disminución de calificación inicial de una unidad de 6 puntos a 5 puntos, seguida de una disminución adicional a 4 puntos, pero recuperó una unidad a una calificación de 5 puntos, sin cambios netos posteriores. El Sujeto 1287-1005 (Figura 6F) tenía una disminución de calificación de 6 puntos a 4 puntos, seguido de un aumento de 4 puntos a 5 puntos y una disminución a 4 puntos, pero recuperó una unidad nuevamente, hasta una calificación final de 5 puntos.
La adición de la subescala de visión no produjo cambios en los nueve pacientes tratados durante el período de tratamiento. Sin embargo, los pacientes con la historia natural no tratados y con puntuación similar tuvieron una contribución significativa de la pérdida de visión a la puntuación agregada. Hubo múltiples emparejamientos de la historia natural sin tratamiento con una diferencia superior a 3 puntos en comparación con los pacientes tratados, lo que muestra la contribución de la disminución de la visión a la puntuación agregada durante el período de estudio. La adición de la subescala de visión aumentó así la diferencia entre los pacientes tratados y los pacientes de la historia natural no tratados. Como no hubo una pérdida irrevertida de una unidad de calificación de la enfermedad en los pacientes de la historia natural no tratados emparejados, la observación del efecto del tratamiento de rhTPP1 en relación con la detención de la progresión de la enfermedad y la función estabilizadora se puede extender desde la motricidad/marcha y el lenguaje para incluir el dominio clínico de visión.
Efecto del Tratamiento sobre la Evaluación Total de la Enfermedad:Los pacientes también fueron evaluados durante el transcurso del estudio utilizando una escala combinada de 12 puntos que contiene las puntuaciones completas de Hamburgo o WCMC. Las puntuaciones en la escala de 12 puntos fueron la suma de las puntuaciones individuales del paciente para (1) motor/marcha, (2) lenguaje, (3) convulsiones/mioclonía y (4) visión/alimentación. Las Figuras 10A a 10L muestran resultados de sujetos tratados con una formulación de rhTPP1 de la divulgación utilizando la escala de Hamburgo combinada de 0 a 12 unidades (panel izquierdo) y WCMC (panel derecho). Dieciséis de 23 pacientes no tuvieron una disminución irreversible en al menos una escala, y 8 tuvieron una puntuación aumentada en al menos una escala al final del período de tratamiento en comparación con el valor inicial, lo que confirma un beneficio general del tratamiento en los pacientes que recibieron rhTPP1.
Efecto del Tratamiento sobre el Volumen Cerebral:se utilizó la MRI para evaluar un criterio de valoración secundario en los pacientes tratados. El proceso de la enfermedad se caracteriza por atrofia, pérdida de células y anomalías de la señal. Estos parámetros se correlacionan individualmente o como una puntuación compuesta con la edad del paciente y la puntuación de calificación de la enfermedad. Por lo tanto, existe un consenso general de que la progresión de la enfermedad se correlaciona con los índices de atrofia de la MRI, y se ha demostrado que múltiples parámetros de la MRI se correlacionan con la edad y la gravedad de la enfermedad en la enfermedad CLN2 (Dyke et al., AJNR Am JNeuroradiol.
2013;34(4) :884-9); (Paniagua et al., Clin Neuroradiol. 2013; 23(3):189-96). La base de datos de imágenes que respalda estas conclusiones se basa en una correlación transversal de un número significativo de pacientes; sin embargo, no existe una adquisición longitudinal de imágenes de MRI dentro del paciente. Por lo tanto, no existe la misma capacidad para hacer coincidir el análisis de resonancia magnética derivado de un estudio longitudinal con una base de datos de la historia natural derivada de manera similar.
Para el análisis de los pacientes tratados, los parámetros de adquisición de MRI se estandarizaron en todas las plataformas de hardware en los sitios del estudio. Los datos se adquirieron localmente, se redactó la información de identificación y se transmitieron a un laboratorio central de formación de imágenes. Las imágenes se aleatorizaron de modo que el radiólogo independiente no conocía el paciente ni la relación temporal con el valor inicial. Los cambios en el volumen cerebral se reconstruyeron a partir de la lectura central independiente y aleatoria. Los datos se analizaron para comparar los estudios longitudinalmente con los valores iniciales en toda la población tratada. La Figura 7 muestra el resumen de los volúmenes cerebrales medidos por MRI en los pacientes tratados. La atrofia cerebral produce un mayor volumen y proporción de CSF intracraneal. Un aumento en estas mediciones de atrofia se correlaciona con la edad y la gravedad en pacientes de CLN2.
Los gráficos longitudinales del volumen y la proporción del CSF para los pacientes tratados indicaron que también parecía haber poco o ningún cambio en las mediciones de los parámetros del<c>S<f>. Todos los pacientes tenían una volumetría de MRI que parecía constante y consistente con la estabilización de las evaluaciones de calificaciones.
Las Figuras 8A a 8L muestran la evaluación por MRI longitudinal de los volúmenes cerebrales en los pacientes tratados. La neurodegeneración activa en pacientes CLN2 se caracteriza por una pérdida predominante de materia gris y una ganancia compensatoria de CSF. Sin embargo, en el período evaluado, hubo volúmenes cerebrales muy estables y no hubo evidencia de un proceso neurodegenerativo en los pacientes tratados. El volumen de materia gris, mostrado en las Figuras 8A a 8L como la diferencia entre el gráfico de CSF y materia gris (línea discontinua) y el gráfico de CSF (línea continua) en cada uno de los paneles superior e inferior, se mantuvo estable durante todo el estudio para cada uno de los pacientes tratados. El cambio en el volumen de materia gris cortical como porcentaje del volumen cerebral total desde la última medición antes de la primera infusión de 300 mg (valor inicial) en comparación con la última observación en > 48 semanas de tratamiento se muestra en la Tabla 6 que figura a continuación.
TABLA 6
El cambio longitudinal del volumen cortical es del -1 % cada año en niños normales de 4 a 12 años, pero del -12,5 % cada año en pacientes de CLN2 no tratados. Durante el tratamiento con rhTPP1, el volumen de CSF, materia gris y materia blanca se mantuvo relativamente constante, atenuando el 89 % de la pérdida de volumen cortical relacionada con la enfermedad.
Eventos Adversos:Un paciente se retiró del estudio por imposibilidad de cumplir con el protocolo. Los 23 pacientes restantes permanecieron en el estudio y toleraron el tratamiento con el fármaco rhTPP1 por vía ICV. No hubo muertes, retiradas relacionadas con el tratamiento ni interrupciones del estudio por motivos relacionados con la seguridad. De acuerdo con el impacto mínimo de la implantación del dispositivo, todos los pacientes recibieron la dosis dentro de una semana de la cirugía. De un total de 325 infusiones, solo 5 (1,5 %) se interrumpieron por cualquier motivo, y solo 2 (0,6 %) de éstas se interrumpieron por motivos relacionados con eventos adversos. Los eventos adversos asociados a la enfermedad no CLN2 más frecuentes observados en el estudio fueron pirexia, hipersensibilidad e infección del tracto respiratorio superior (cada uno en el 25 % de los sujetos en general). En general, estos eventos fueron leves, auto-limitados y gestionados médicamente. Los eventos de hipersensibilidad definidos por el investigador se asociaron con pocas manifestaciones periféricas y se gestionaron médicamente con una combinación de antipiréticos, antihistamínicos y/o esteroides. Los datos de laboratorio demostraron una ausencia de cambios clínicamente relevantes en los laboratorios periféricos. En el CSF, algunos pacientes tenían pleocitosis leve y transitoria sin cambios en la glucosa o proteína del CSF. En resumen, la evaluación de los parámetros de seguridad demostró que el tratamiento con una formulación de rhTPP1 de la divulgación mediante infusión de ICV fue tolerado en todos los pacientes.
Conclusión
El estudio clínico demostró que cada paciente con una exposición al tratamiento de más de 36 semanas tuvo un beneficio clínico significativo, caracterizado por una detención completa en la progresión de la enfermedad CLN2, que constituyó el beneficio máximo del tratamiento, ya que no se esperaba una ganancia de función en el marco de tiempo para pacientes con progresión moderada y degeneración activa.
Este hallazgo fue incluso más convincente cuando los pacientes fueron emparejados con miembros de la base de datos de la historia natural en función de múltiples parámetros, incluida la calificación inicial de la enfermedad, la edad y el genotipo. Este emparejamiento reveló que durante el mismo período de tiempo en el que los sujetos tratados experimentaron una detención de la progresión de la enfermedad con el tratamiento con el fármaco rhTPP1, los pacientes con la historia natural no tratados emparejados experimentaron una pérdida sustancial de la función. Por lo tanto, todos los pacientes tratados mostraron una detención de la progresión de la enfermedad en comparación con la progresión activa de la enfermedad en pacientes emparejados con la historia natural no tratados. La tasa mediana de disminución en la población de la historia natural no tratada se estimó en 2,1 puntos cada año según los datos de historia natural disponibles, y cada unidad de disminución representa un hito significativo en la pérdida de función fisiológica. Para la mayoría de los pacientes que ingresaron en el estudio, la preservación de 2 unidades se tradujo en una deambulación independiente continua y una comunicación significativa.
En general, los resultados demostraron que una formulación de rhTPPI y un método de tratamiento de la divulgación tienen un perfil de seguridad/tolerabilidad aceptable. Ningún sujeto interrumpió el estudio o el tratamiento debido a un evento adverso. Un sujeto se retiró del estudio después de una dosis de tratamiento debido a su incapacidad de cumplir con el protocolo. El análisis de farmacocinética y de inmunogenicidad reveló una elevada administración al SNC y ninguna formación de anticuerpos en el CSF.
Los Ejemplos anteriores demuestran que las formulaciones y los métodos que comprenden rhTPP1 descritos en esta memoria son eficaces para prevenir o tratar la enfermedad CLN2 y/o uno o más síntomas clínicos de CLN2. En una enfermedad cuyo curso clínico se caracteriza por una progresión neurodegenerativa rápida, inexorable e irreversible, detener la progresión de la enfermedad, especialmente en cada paciente tratado, es un beneficio clínico sustancial e inesperado.
Claims (11)
1. Una formulación que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPPI) para administración intracerebroventricular, intratecal o intraocular, en donde la rhTPP1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la misma, en donde la formulación comprende rhTPP1 a una concentración de 25 mg/mL a 35 mg/mL, que comprende además cloruro de potasio en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL y cloruro de calcio dihidrato a una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, y en donde la formulación tiene un pH de 6,5.
2. La formulación de la reivindicación 1, que comprende, además, fosfato sódico dibásico heptahidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, fosfato sódico monobásico monohidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, y cloruro de sodio en una concentración de 1 mg/mL a 20 mg/mL.
3. La formulación de la reivindicación 1, que comprende fosfato sódico dibásico heptahidrato en una concentración de 0,11 mg/mL, fosfato sódico monobásico monohidrato en una concentración de 0,08 mg/mL, cloruro de sodio en una concentración de 8,77 mg/mL, cloruro de potasio en una concentración de 0,22 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,16 mg/mL y cloruro de calcio dihidrato en una concentración de 0,21 mg/mL.
4. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la formulación no contiene conservantes.
5. Una composición que comprende la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en el tratamiento de la enfermedad lipofuscinosis neuronal ceroide (CLN2).
6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la composición comprende una dosis de 300 mg de tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1).
7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la dosis de tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) se administra al sujeto durante un período de 4 horas.
8. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la dosis de tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) se administra al sujeto a una tasa menor que o igual a 75 mg/hora.
9. Una composición que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) para uso en el tratamiento de la enfermedad lipofuscinosis ceroide neuronal (CLN2) en un sujeto, que comprende una dosis de tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) eficaz para mantener una función fisiológica o ralentizar o reducir el deterioro de una función fisiológica en el sujeto, en donde la función fisiológica es la función del lenguaje, la función motora, visión o la función de alimentación, en donde la rhTPP1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la misma, y en donde la composición comprende rhTPP1 en una concentración de 25 mg/mL a 35 mg/mL, que comprende, además, cloruro de potasio en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL y cloruro de calcio dihidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, y en donde la formulación tiene un pH de 6,5.
10. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición comprende, además, fosfato sódico dibásico heptahidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL, fosfato sódico monobásico monohidrato en una concentración de 0,01 mg/mL a 1 mg/mL y cloruro de sodio en una concentración de 1 mg/mL a 20 mg/mL.
11. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición comprende fosfato sódico dibásico heptahidrato en una concentración de 0,11 mg/mL, fosfato sódico monobásico monohidrato en una concentración de 0,08 mg/mL, cloruro de sodio en una concentración de 8,77 mg/mL, cloruro de potasio en una concentración de 0,22 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidrato en una concentración de 0,16 mg/mL y cloruro de calcio dihidrato en una concentración de 0,21 mg/mL.
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