KR102375051B1 - Tpp1 제제 및 cln2 질환의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
뇌실내, 뇌척수강내 또는 안구내 투여를 위한 재조합 인간 트리펩티딜 펩티다제-1(rhTPP1)을 포함하는 제제 및 이를 포함하는 키트가 개시된다. 신경 세로이드 리포푸신증(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, CLN2) 질환의 증상의 예방 및 치료에 rhTPP1을 사용하는 방법이 또한 개시된다. 상기 제제 및 방법은 CLN2 질환의 진행을 정지시키는 데 효과적이며, CLN2 또는 CLN2의 가족력이 있는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
2016년 2월 26일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/300,171호 및 2015년 5월 8일자로 출원된 미국 가출원 제62/158,789호의 35 USC§119(e)에 따른 우선권이 본원에 청구되며, 각 출원의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
서열 목록
본원에는, 본 발명의 별도 부분으로서, 컴퓨터-판독가능한 형식의 서열 목록(49443_SeqListing.txt, 8,137 바이트, 2016년 4월 11일 작성)이 포함되어 있으며, 이를 그 전체로 본원에 인용한다.
기술분야
본 발명은 재조합 인간 트리펩티딜 펩티다제-1을 포함하는 제제 및 이의 신경 세로이드 리포푸신증(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis) 질환 및 관련 생리학적 증상의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
신경 세로이드 리포푸신증(CLN2) 질환은 트리펩티딜 펩티다제-1(TPP1) 유전자의 돌연변이로 인한 리소좀성 효소 TPP1의 결핍을 특징으로 하는 희귀 유전 질환이다. CLN2 질환은 상염색체 열성 장애로 유전되며, 출산 10 만명당 0.5 건으로 추정된다. TPP1이 없는 경우, 효소에 의해 정상적으로 대사되는 리소좀성 저장 물질은 많은 기관에 축적되며, 중추 신경계에서의 축적은 CLN2 질환의 전형적인 신경 퇴행성 증상을 유발한다. CLN2 질환의 치료되지 않은 질환 진행은 잘 특징지어졌으며, 북미와 유럽의 독립적인 환자 집단으로부터의 자연력(natural history) 데이터에 의해 입증된 바와 같이 상기 질환의 자연력은 현저하게 일관되고 예측가능하다.
CLN2 질환은 주로 '고전적인' 말기 유아 표현형을 가지고 있다. CLN2 질환을 앓고 있는 어린이는 일반적으로 첫 증상이 나타날 때까지 약 3 세까지 정상적으로 진행된다. 가장 일반적으로, CLN2 환자는 첫 번째 비유발 발작을 일으키고 정상적인 언어 지표를 얻는 데 뒤쳐지기 시작한다. 3 세까지는 모든 환자가 예를 들어 발작, 치매, 운동 손실, 운동 장애, 실명, 둔함, 운동 실조 및 인지 능력 저하를 비롯한 질환의 징후를 하나 이상 나타낸다. 임상 증상이 나타나면, 질환이 진행이 빠르고 적극적이며 언어, 인지, 보행, 미세 동작, 구근 기능 및 시력이 2 년에서 4 년 이내에 완전히 상실되어 환자가 움직이지 못하게 되고 벙어리가 되고 장님이 된다. 환자는 사망할 때까지 식물 상태를 유지하며, 이는 일반적으로 6 세에서 12세 사이에서 발생한다.
CLN2 질환의 중증도를 평가하기 위해 전문 임상의에 의해 다음과 같은 두 가지 정량 평가 척도가 개발되었으며 자연력 연구에 사용되고 있다: (1) 함부르크 척도(문헌[Steinfeld et al., Am J Med Genet. 2002; 112(4):347-54]); 및 (2) 웨일 코넬 의대(WCMC) 척도(문헌[Worgall et al., Neurology. 2007; 69(6):521-35]). 이들 두 척도의 구조 및 평가 방법은 유사하다. 두 척도 모두 CLN2 환자에서 이전에 획득된 중요한 신경학적 지표의 손실을 측정하고, 질환 등급 척도에서 손실된 각 단위는 근본적인 지표의 점진적인 감소를 나타낸다.
치료받지 않은 CLN2-감염 어린이의 질환 경과 분석에 따르면, 질환이 발병한 후 예상대로 매년 평균 2.1 건의 지표 건이 손실되어(즉, 질환 등급 척도에서 2.1 점 손실됨) 3년 만에 모든 언어와 보행을 잃는 것으로 나타났다. 언어 쇠퇴가 대개 보행에 선행하므로 1년차는 알기 쉬운 언어의 손실과 실조 보행으로 진행, 2년차는 보행과 알기 쉬운 언어의 손실을 특징으로 하며, 3년차는 어떤 운동이나 의사소통의 손실을 특징으로 한다.
재조합 인간 트리펩티딜 펩티다제-1(rhTPP1)이 CLN2 질환에 대한 가능한 치료법으로 개발되고 있다. rhTPP1 단백질은 세포 배양물에서 효소 활성을 갖지 않는 자이모젠(zymogen)(전효소(proenzyme))으로 생성된다. 전효소는 리소좀에 흡수되면 산성 pH에서 (및 리소좀성 프로테아제에 의해) 자동-활성화된다. 성숙한 천연 TPP1 단백질은 리소좀성 세린 프로테아제이며, 고도로 보존된 Ser-Glu-Asp(SED) 촉매 삼원체(triad)를 특징으로 하는 세돌리신(세린-카르복실 펩티다제) 군의 유일하게 공지된 포유동물 구성원이다. rhTPP1의 촉매 삼원체는 S456, E253 및 D341에 의해 형성된다. 이 효소의 주요 활성은 광범위한 기질 특이성을 갖는 트리펩티딜 엑소펩티다제 활성이다. 이 기질 상에 효소가 활성화되면 단백질 기질의 N-말단으로부터 트리펩타이드가 연속적으로 방출된다(문헌[Oyama et al., J Biochem. 2005; 138(2):127-34]). pH 최적치가 3인 2차의 상당히 약한 엔도프로테올리틱(endoproteolytic) 활성이 또한 보고되었다(문헌[Lin et al., J Biol Chem. 2001; 276(3):2249-55]).
CLN2의 상업적으로 이용가능한 유일한 치료법은 증상적이고 지지를 받고 있다. 즉, 현재 CLN2의 냉혹한 진행을 늦추거나 중단시키는 승인된 치료 옵션은 없으며 질환의 해로운 영향을 훨씬 덜 역전시킨다(문헌[Mole, S.E., and Williams, R.E., 2010, GeneReviews; Chang et al., in The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease); 2011, Oxford Univ Press]). 이러한 아이들을 위한 운동 보존, 언어 및/또는 시력 기능은 환자와 부모/간병인 모두에게 임상적으로 의미있는 효과가 될 것이다. 따라서, 상기 질환과 관련된 생리학적 기능의 저하를 감소 또는 방지하는 CLN2에 대한 새로운 치료법이 필요하다.
본 발명은 신경 세로이드 리포푸신증(CLN2) 질환의 치료를 위한 재조합 인간 트리페티딜 펩티다제-1(rhTPP1)을 포함하는 제제, 키트, 방법 및 의학적 용도, 및 질환의 발병과 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 뇌실내, 뇌척수강내 또는 안구내 투여를 위한 rhTPP1을 포함하는 제제를 제공한다. 선택적으로, rhTPP1은 예를 들어 제제 중 약 30 mg/mL의 농도로 서열식별번호:1 또는 서열식별번호:2의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함한다. 상기 제제는 약 6.5의 pH를 가질 수 있다. 상기 제제는 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL의 농도의 염화칼륨, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL의 농도의 마그네슘 클로라이드 6수화물, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL의 농도의 칼슘 클로라이드 2수화물, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물, 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 농도의 염화나트륨; 또는 이들 중 일부 또는 전부의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 제제는 약 5℃에서 예를 들어 적어도 약 6 개월 동안 무-보존제 및/또는 안정적이다. 한 구현예에서, 상기 제제는 약 30 mg/mL의 농도의 rhTPP1, 약 0.11 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물, 약 0.08 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물, 약 8.77 mg/mL의 농도의 염화나트륨, 약 0.22 mg/mL의 농도의 염화칼륨, 약 0.16 mg/mL의 농도의 염화마그네슘 6수화물 및 약 0.21 mg/mL의 농도의 염화칼슘 2수화물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CLN2 질환 또는 CLN2 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 이를 필요로 하는 대상체에게 약 300 mg의 rhTPP1 투여량을 포함하는 약 10 mL의 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 조성물은 약 4 시간에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 본 발명은 또한 약 300 mg의 rhTPP1의 투여량을 포함하는 약 10 mL의 조성물을 포함하는, CLN2 질환 또는 대상체의 CLN2 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 데 사용하기 위한 rhTPP1을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 상기 투여량은 약 4 시간에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 CLN2 질환, 또는 CLN2 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 rhTPP1의 용도를 제공하며, 여기서 상기 약제는 약 300 mg의 rhTPP1 투여량을 포함하는 약 10 mL의 조성물을 포함하고, 상기 투여량은 약 4 시간에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 한 측면에서, rhTPP1을 포함하는 조성물은 카테터(catheter)를 통해 대상체에게 투여된다. 상기 조성물의 투여는 선택적으로 약 5 mL 이하, 바람직하게는 약 3 mL, 보다 바람직하게는 약 2 mL의 양으로 플러싱(flushing) 용액을 투여함으로써 카테터를 플러싱하는 것이 뒤따른다. 본 발명은 또한 CLN2 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 방법을 제공하며, 약 300 mg의 rhTPP1 투여량을 포함하는 약 10 mL의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 임의로는 여기서 상기 대상체는 CNL2 질환의 가족력을 갖고, 상기 조성물은 약 4 시간에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 한 측면에서, rhTPP1을 포함하는 조성물은 카테터를 통해 대상체에게 투여된다. 상기 조성물의 투여는 선택적으로 약 5 mL 이하, 바람직하게는 약 3 mL의 양, 보다 바람직하게는 약 2 mL의 양으로 플러싱 용액을 투여함으로써 카테터를 플러싱하는 것이 뒤따른다. 상기 조성물은 뇌척수강내, 뇌실내 및/또는 안내로 투여될 수 있으며, 선택적으로 격주마다 투여된다. 임의로, 상기 조성물은 뇌실내 또는 뇌척수강내로 투여되고, rhTPP1을 포함하는 조성물의 투여 직전에 대상체로부터 뇌척수액을 제거하지 않고 투여된다. 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 등용 체적 방식으로, 즉, 그 이후에 경막내 투여되는 조성물의 부피와 대략 동일한 환자에게서의 한정된 부피의 CSF를 제거하여 투여될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 CLN2 질환, 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 생리학적 기능을 유지하거나 대상체의 생리학적 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 투여량 및/또는 빈도로 rhTPP1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능이다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2 질환, 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 데 사용하기 위한 rhTPP1을 포함하는 조성물을 제공하며, 이는 대상체의 생리학적 기능을 유지하거나 대상체의 생리학적 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 투여량 및/또는 빈도로 rhTPP1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능이다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2 질환, 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에서 rhTPP1의 용도를 제공하며, 여기서 상기 약제는 대상체의 생리학적 기능을 유지하거나 대상체의 생리학적 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 투여량의 rhTPP1을 포함하고, 상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체의 CLN2 질환, 또는 대상체의 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 대상체의 생리학적 기능을 개선하는 데 효과적인 투여량 및/또는 빈도로 rhTPP1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능이다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2 질환, 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 데 사용하기 위한 rhTPP1을 포함하는 조성물을 제공하며, 이는 대상체의 생리학적 기능을 개선시키는 데 효과적인 투여량의 rhTPP1을 포함하고, 여기서 상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능이다. 본 발명은 또한 CLN2 질환 또는 이 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 rhTPP1의 용도를 제공하며, 여기서 상기 약제는 대상체의 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 포함하고, 상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체의 CLN2 질환, 또는 대상체의 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 질환의 신경학적 증상을 예방 또는 치료하기에 효과적인 투여량 및/또는 빈도로 rhTPP1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 신경학적 증상은 뇌 부피의 감소, 뇌내 회색질의 감소, 발작 또는 뇌내 뇌척수액의 증가이다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2 질환, 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 데 사용하기 위한 rhTPP1을 포함하는 조성물을 제공하며, 이는 상기 질환의 신경학적 증상을 예방 또는 치료하기에 효과적인 투여량의 rhTPP1을 포함하고, 여기서 상기 신경학적 증상은 뇌 부피의 감소, 뇌내 회색질의 감소, 발작 또는 뇌내 뇌척수액의 증가이다. 본 발명은 또한 CLN2 질환, 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 rhTPP1의 용도를 제공하며, 여기서 상기 약제는 상기 질환의 신경학적 증상을 예방 또는 치료하기에 효과적인 투여량의 rhTPP1을 포함하고, 상기 신경학적 증상은 뇌 부피의 감소, 뇌내 회색질의 감소, 발작 또는 뇌내 뇌척수액의 증가이다. 선택적으로, 대상체는 CLN2 질환의 가족력이 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 rhTPP1을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 CLN2-관련 운동/보행 저하를 예방 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2-관련 운동/보행 저하를 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 rhTPP1의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2-관련 운동/보행 저하를 예방 또는 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 rhTPP1의 치료학적 유효량의 용도를 제공한다. 한 측면에서, 본 방법은, 예를 들어 보행의 경우 WCMC 질환 등급 척도 또는 운동의 경우 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시, 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급에 비해 대상체의 임상 질환 등급의 감소를 방지 또는 감소시키기에 효과적인 rhTPP1의 투여량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 rhTPP1을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 CLN2-관련 언어 저하를 예방 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2-관련 언어 저하를 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 rhTPP1의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2-관련 언어 저하를 예방 또는 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 rhTPP1의 치료학적 유효량의 용도를 제공한다. 한 측면에서, 본 방법은, 예를 들어 언어의 경우 WCMC 또는 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시, 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급에 비해 대상체의 임상 질환 등급의 감소를 방지 또는 감소시키기에 효과적인 rhTPP1의 투여량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 rhTPP1을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 CLN2-관련 시력 저하를 예방 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2-관련 시력 저하를 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 rhTPP1의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2-관련 시력 저하를 예방 또는 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 rhTPP1의 치료학적 유효량의 용도를 제공한다. 한 측면에서, 본 방법은, 예를 들어 시력 기능의 경우 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시, 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급에 비해 대상체의 임상 질환 등급의 감소를 방지 또는 감소시키기에 효과적인 rhTPP1의 투여량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 rhTPP1을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 CLN2-관련 뇌 부피 저하를 예방 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2-관련 뇌 부파 저하를 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 rhTPP1의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체의 CLN2-관련 뇌 부피 저하를 예방 또는 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 rhTPP1의 치료학적 유효량의 용도를 제공한다. 한 측면에서, 본 방법은 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 부피에 비해 뇌 부피의 감소 및/또는 회색질 부피의 감소를 방지 또는 감소시키기에 효과적인 rhTPP1의 투여량을 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 rhTPP1 및 플러싱 용액을 포함하는 제제를 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 플러싱 용액은 rhTPP1이 생략된 본 발명의 제제 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 플러싱 용액은 약 0.11 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물, 약 0.08 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물, 약 8.77 mg/mL의 농도의 염화나트륨, 약 0.22 mg/mL의 농도의 염화칼륨, 약 0.16 mg/mL의 농도의 염화마그네슘 6수화물 및 약 0.21 mg/mL의 농도의 염화칼슘 2수화물을 포함할 수 있다. 선택적으로, 키트는 이식용 저장조 및 카테터를 추가로 포함한다. 선택적으로, 키트는 연장 라인, 인라인 필터, 포트 바늘, 적어도 하나의 (선택적으로 두 개의) 주사기, 적어도 하나의 (선택적으로 두 개의) 바늘 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 요소를 포함할 수 있다.
전술한 요약은 본 발명의 모든 측면을 정의하려는 것이 아니며, 본 발명의 다른 특징 및 이점은 도면을 포함하는 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 발명은 단일화된 문서로서 관련되어 있으며, 본 발명의 동일한 문장, 단락 또는 섹션에서 특징들의 조합이 함께 발견되지 않더라도, 본원에 기술된 특징들의 모든 조합이 고려될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명은, 부가적인 측면으로서, 구체적으로 상기 언급된 변형보다 임의의 방식으로 범위가 더 좁은 본 발명의 모든 구현예를 포함한다. 단수 형태로 기술되거나 청구되는 본 발명의 측면과 관련하여, 문맥상 더 제한된 의미를 명백하게 요구하지 않는 한, 이들 용어는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 한 세트 내에 하나 또는 그 이상으로 기술된 요소들과 관련하여, 그 세트 내의 모든 조합들이 고려될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 측면이 특징을 "포함하는" 것으로 기술되는 경우, 구현예는 또한 그 특징으로 "이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지는" 것으로 고려된다. 본 발명의 추가 특징 및 변형은 본원의 전체에서 당업자에게 명백할 것이며, 이러한 모든 특징은 본 발명의 측면으로서 의도된다.
도 1은 관련된 신호 펩타이드가 없는 rhTPP1 자이모젠의 아미노산 서열을 도시한다. 효소의 프로-세그먼트(pro-segment)는 처음 176 개의 아미노산 잔기이고, 성숙한 효소는 길이가 178 번째부터 368 개의 아미노산이다.
도 2는 자연력 연구에서 CLN2 질환을 앓고 있는 대상체의 임상 진행 상태를 보여주며 환자 연령에 따라 0 내지 6 개의 함부르크 운동 및 언어 복합 점수를 보여준다. 중간값, 사분위수 및 10%/90% 분포가 평균 및 95% 신뢰 구간과 함께 도시된다.
도 3a 내지 3f는 치료 기간 동안 발생한 24 명의 환자의 임상 평가를 나타내고, 0 내지 6 함부르크 운동 및 언어 복합 점수를 보여준다. 열린 원은 rhTPP1의 첫 300 mg 주입 시 또는 주입 전에 얻은 CLN2 점수를 나타내며 닫힌 원은 rhTPP1을 처음 300 mg 주입한 후 얻은 CLN2 점수를 나타낸다. 총점(원) 및 총점에 대한 운동/보행(사각형) 및 언어(삼각형)의 기여도가 모두 도시된다. 분석 1 일째는 첫 번째 주입 날짜이다.
도 4a 내지 4i는 0 내지 6 함부르크 운동 및 언어 총점에서 질환 등급 점수(접두사 "HAM"으로 표시)에 의해 치료된 대상체와 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자에 대해 rhTPP1로 치료된 9 명 환자로부터의 CLN2 점수 변화를 비교한다. 치료받은 환자의 결과는 각 패널에서 실선으로 표시되고, 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자의 결과와 비교되며 파선으로 도시된다.
도 5는 연구 대상체(사각형)에 비해 환자 매칭의 치료 기간 동안 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자(원)에 대한 기준선으로부터의 임상 변화의 분포를 도시한다.
도 6a 내지도 6i는 0 내지 9 함부르크 운동/언어/시력 총 척도에서 질환 등급 점수와 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자에 대한 rhTPP1으로 치료된 9 명의 환자로부터 CLN2 점수 변화를 도시한다. 치료받은 환자의 결과는 각 패널에서 실선으로 표시되고, 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자의 결과와 비교되며 파선으로 도시된다.
도 7은 치료 기간 동안 측정된 24 명의 환자 모두에 대한 뇌척수액의 부피(상단 패널) 및 비율(하단 패널)을 도시한다. 각 라인은 한 명의 환자를 나타낸다.
도 8a 내지 8l은 24 명의 치료된 환자의 뇌 부피를 나타낸다. 백질의 부피(상단 패널)와 비율(하단 패널)은 뇌 전체 부피(파선-점선)와 CSF와 회색질(파선) 간의 차이로서 도시되고, 회색질의 것은 CSF와 회색질(파선)과 CSF(실선) 간의 차이로서 도시된다.
도 9a 및 9b는 rhTPP1로 치료된 환자 및 치료되지 않은 자연력 환자에 대한 CLN2 점수의 평균 변화를 도시한다. 도 9a는 rhTPP1 300 mg을 48 주간 투여한 23 명의 환자(파선) 및 41 명의 대상체의 치료되지 않은 자연력 코호트(실선)에 대한 CLN2 점수를 도시한다. 도 9b는 rhTPP1 300 mg을 48 주 동안 투여한 23 명의 환자에 대한 기준선으로부터의 CLN2 점수의 변화를 도시한다.
도 10a 내지 10l은 치료 기간 동안 발생한 24 명의 환자의 임상 평가를 나타내며 함부르크(왼쪽 패널) 운동(사각형), 언어(삼각형), 발작(십자) 및 시력 복합 점수(다이아몬드) 및 0 내지 12개의 조합된 WCMC(오른쪽 패널) 보행(사각형), 언어(삼각형), 근전근(십자) 및 급식(다이아몬드) 복합 점수를 도시한다. 열린 원은 rhTPP1의 첫 300 mg 주입 시 또는 주입 전에 얻은 전체 CLN2 점수를 나타내며 닫힌 원은 rhTPP1을 처음 300 mg 주입한 후 얻은 전체 CLN2 점수를 나타낸다.
도 2는 자연력 연구에서 CLN2 질환을 앓고 있는 대상체의 임상 진행 상태를 보여주며 환자 연령에 따라 0 내지 6 개의 함부르크 운동 및 언어 복합 점수를 보여준다. 중간값, 사분위수 및 10%/90% 분포가 평균 및 95% 신뢰 구간과 함께 도시된다.
도 3a 내지 3f는 치료 기간 동안 발생한 24 명의 환자의 임상 평가를 나타내고, 0 내지 6 함부르크 운동 및 언어 복합 점수를 보여준다. 열린 원은 rhTPP1의 첫 300 mg 주입 시 또는 주입 전에 얻은 CLN2 점수를 나타내며 닫힌 원은 rhTPP1을 처음 300 mg 주입한 후 얻은 CLN2 점수를 나타낸다. 총점(원) 및 총점에 대한 운동/보행(사각형) 및 언어(삼각형)의 기여도가 모두 도시된다. 분석 1 일째는 첫 번째 주입 날짜이다.
도 4a 내지 4i는 0 내지 6 함부르크 운동 및 언어 총점에서 질환 등급 점수(접두사 "HAM"으로 표시)에 의해 치료된 대상체와 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자에 대해 rhTPP1로 치료된 9 명 환자로부터의 CLN2 점수 변화를 비교한다. 치료받은 환자의 결과는 각 패널에서 실선으로 표시되고, 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자의 결과와 비교되며 파선으로 도시된다.
도 5는 연구 대상체(사각형)에 비해 환자 매칭의 치료 기간 동안 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자(원)에 대한 기준선으로부터의 임상 변화의 분포를 도시한다.
도 6a 내지도 6i는 0 내지 9 함부르크 운동/언어/시력 총 척도에서 질환 등급 점수와 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자에 대한 rhTPP1으로 치료된 9 명의 환자로부터 CLN2 점수 변화를 도시한다. 치료받은 환자의 결과는 각 패널에서 실선으로 표시되고, 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자의 결과와 비교되며 파선으로 도시된다.
도 7은 치료 기간 동안 측정된 24 명의 환자 모두에 대한 뇌척수액의 부피(상단 패널) 및 비율(하단 패널)을 도시한다. 각 라인은 한 명의 환자를 나타낸다.
도 8a 내지 8l은 24 명의 치료된 환자의 뇌 부피를 나타낸다. 백질의 부피(상단 패널)와 비율(하단 패널)은 뇌 전체 부피(파선-점선)와 CSF와 회색질(파선) 간의 차이로서 도시되고, 회색질의 것은 CSF와 회색질(파선)과 CSF(실선) 간의 차이로서 도시된다.
도 9a 및 9b는 rhTPP1로 치료된 환자 및 치료되지 않은 자연력 환자에 대한 CLN2 점수의 평균 변화를 도시한다. 도 9a는 rhTPP1 300 mg을 48 주간 투여한 23 명의 환자(파선) 및 41 명의 대상체의 치료되지 않은 자연력 코호트(실선)에 대한 CLN2 점수를 도시한다. 도 9b는 rhTPP1 300 mg을 48 주 동안 투여한 23 명의 환자에 대한 기준선으로부터의 CLN2 점수의 변화를 도시한다.
도 10a 내지 10l은 치료 기간 동안 발생한 24 명의 환자의 임상 평가를 나타내며 함부르크(왼쪽 패널) 운동(사각형), 언어(삼각형), 발작(십자) 및 시력 복합 점수(다이아몬드) 및 0 내지 12개의 조합된 WCMC(오른쪽 패널) 보행(사각형), 언어(삼각형), 근전근(십자) 및 급식(다이아몬드) 복합 점수를 도시한다. 열린 원은 rhTPP1의 첫 300 mg 주입 시 또는 주입 전에 얻은 전체 CLN2 점수를 나타내며 닫힌 원은 rhTPP1을 처음 300 mg 주입한 후 얻은 전체 CLN2 점수를 나타낸다.
하기 정의는 당업자가 본 발명을 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가져야 한다. 값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 달리 명백히 언급되지 않는 한, 상기 범위의 상한과 하한 및 상기 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 개재된 값들 사이에 있는 개재된 값은 하한 단위의 10 분의 1까지 본 발명에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 이러한 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위로 포함될 수 있으며, 명시된 범위 내의 어떤 특별히 배제된 한계값에 따른다.
"가족력(family history)"이란 용어는 예를 들어 형제, 부모, 조부모, 증조부모 등 CLN2 질환으로 진단된 혈족을 갖는 대상체를 의미한다.
"단편(fragment)"이란 용어는, 한 측면에서, 서열식별번호:1 및 도 1에 기재된 rhTPP1 전효소 아미노산 서열의 일부를 포함하는 재조합 단백질을 의미한다. 예를 들어, 단편은 서열식별번호:1에 기재된 아미노산 서열의 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상을 함유할 수 있다 또 다른 측면에서, 단편은 서열식별번호:2 및 이의 일부에 제시된 전장(368 아미노산 길이; 서열식별번호:1의 아미노산 177-544) 성숙 TPP1 효소 아미노산 서열, 이의 일부 및/또는 적어도 아미노산 잔기 S456, E253 및 D341에 의해 형성된 촉매 삼원체를 포함할 수 있다. 단편은 촉매 활성을 유지한다. 예를 들어, 단편은 트리펩티딜 엑소펩티다아제 활성을 나타내고/내거나 단백질 기질의 N-말단으로부터 트리펩티드의 순차적 방출을 야기하는 촉매 활성을 나타낸다. 특정 측면에서, rhTPP1 전효소의 "단편"은 서열식별번호:1의 500 개 이상의 연속 아미노산, 서열식별번호:1의 450 개 이상의 연속 아미노산, 서열식별번호:1의 400 개 이상의 연속 아미노산, 서열식별번호:1의 368 개 이상의 아미노산, 서열식별번호:1의 350 개 이상의 아미노산 또는 서열식별번호:1의 300 개 이상의 연속 아미노산을 포함한다. 특정 측면에서, rhTPP1 전효소의 "단편"은 서열식별번호:2의 350 개 이상의 연속 아미노산, 서열식별번호:2의 325 개 이상의 연속 아미노산, 서열식별번호:2의 300 개 이상의 연속 아미노산, 서열식별번호:2의 275 개 이상의 연속 아미노산, 서열식별번호:2의 250 개 이상의 연속 아미노산 또는 서열식별번호:2의 200 개 이상의 연속 아미노산을 포함한다.
"뇌실내"란 용어는 예를 들어 주사, 주입 또는 이식(예를 들어 뇌의 뇌실 내로)을 통해 뇌의 심실 시스템으로 조성물을 투여하는 것을 의미한다.
"안구내"란 용어는 예를 들어 주사, 주입 또는 이식(예를 들어, 안구 속으로) 또는 국소/안과 투여(예를 들어, 크림, 연고, 겔 또는 액체 방울을 사용하여) 등을 통해 눈 영역으로 조성물을 투여하는 것을 의미한다.
"뇌척수강내"란 용어는 예를 들어 주사, 주입 또는 이식(예를 들어, 척수의 지주막 공간 내로)을 통해 요추 영역 내로 조성물을 투여하는 것을 의미한다.
"치료학적 유효량"은 본 발명의 치료 방법의 결과로서 발생하는 임의의 치료 효과를 의미한다. 예를 들어, 이러한 효과는 적절한 표적 조직 또는 기관에서 나타나는 유익한 효과일 수 있으며, 이러한 유익한 생리학적 효과는 효소 대체 요법의 부재하에 측정되는 생리학적 파라미터와 비교된다. 이러한 치료 효과는 CLN2 질환의 하나 이상의 임상 또는 준-임상적 발현의 감소 또는 제거일 수 있다. 예를 들어, 치료학적으로 유효한 치료법은 본원에 기재된 CLN2의 하나 이상의 생리학적 기능 및/또는 신경학적 증상의 악화를 개선, 역전, 지연, 예방 또는 감소시킨다.
"안정한" 또는 "안정화된"이란 용어는 본원의 단백질 성분이 본질적으로 장기간에 걸쳐 저장시 그 물리적, 기능적 및/또는 화학적 안정성을 유지하는 단백질-함유 제제를 의미한다. 안정성은 선택된 시간 동안 선택된 온도에서 측정할 수 있다. 바람직하게는, 상기 제제는 실온(약 30℃) 또는 약 40℃에서 1 개월 이상 및/또는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 1 년 이상, 바람직하게는 2 년 이상 안정적이다. 예를 들어, 저장 중 단백질 분해 또는 응집의 정도는 단백질 안정성의 지표로 사용될 수 있다. 따라서, "안정한" 제제는 단백질 성분의 약 20% 미만, 보다 바람직하게는 약 10% 미만, 가장 바람직하게는 약 5% 미만이 저장 후 제제 내에 분해되거나 응집된 형태로 존재할 수 있는 것일 수 있다. "안정한" 제제는 본질적으로 새로 제조된 제제의 기능적 또는 치료학적 특징을 동일하게 유지한다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술이 당업계에서 이용가능하며, 예를 들면 문헌[Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)]에서 검토된다.
용어 "예방" 또는 "감소" 또는 그 문법적 등가물은, 대상체에서 CLN2 질환의 하나 이상의 증상 또는 생리학적 결과의 예방 또는 감소와 관련하여 사용될 때, 치료된 CLN2 대상체에서의 증상의 감소율이, 치료되지 않은 CLN2 대상체에서 관찰된 것보다 느리다는 것을 의미한다. 이와 관련하여, 치료되지 않은 CLN2는 본 발명의 조성물로 후속적으로 치료되는 동일한 대상체이거나 본원에 개시된 자연력 연구 결과로부터 관찰된 관심 증상의 평균 감소율일 수 있다.
인체에서 수행되는 방법의 특허를 금지하는 관할 구역에서, rhTPP1 또는 이의 제제를 인간 대상체에게 "투여하는 것"의 의미는 rhTPP1 또는 이의 제제, 예를 들어 rhTPP1 또는 이의 제제의 의학적 용도를 의미하며, 예를 들면 본원에 기술된 바와 같은 CLN2 질환의 치료에 사용하기 위한 rhTPP1 또는 이의 제제 또는 본원에 기재된 바와 같은 CLN2 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 rhTPP1의 용도를 의미한다. 특허 가능한 발명의 주제를 정의하는 법률 또는 규정과 일치하는 가장 합리적인 해석이 의도된다. 인체에서 수행되는 방법의 특허를 금지하지 않는 관할 지역에서, rhTPP1 또는 이의 제제를 "투여하는 것"은 인체에서 실행되고 또한 전술한 활성에 대해 실행되는 방법을 모두 포함한다.
본 발명은 rhTPP1을 포함하는 제제 및 키트, 및 이를 사용하여 CLN2 질환을 치료하는 방법을 제공한다. rhTPP1의 투여는 양이온 독립적인 만노스 6 포스페이트 수용체(CI-MPR)에 의한 단백질의 세포 흡수 및 중추 신경계에 걸친 세포 내의 리소좀에 대한 국소화를 허용한다. 효소가 리소좀에 흡수되어 후속 활성화되면 감염된 조직에서 저장 물질의 이화 작용이 증진되고 리소좀성 저장 물질의 점진적인 축적이 감소되며 질환의 감소가 억제된다. 본 발명의 제제 및 방법은 현재 승인된 치료법을 능가하는 치료학적 이점을 제공한다.
제제
본 발명은 뇌실내, 뇌척수강내 및/또는 안구내 투여를 위한 rhTPP1을 포함하는 제제를 제공한다. 한 측면에서, rhTPP1은 서열식별번호:1 또는 이의 단편을 포함한다. 본원에 기재된 제제 및 방법에서의 사용에 적합한 RhTPP1 단백질 및 rhTPP1 단백질을 수득하는 방법은 미국 특허 제6,302,685호 및 제8,277,800호에 기재되어 있고, 이들을 그 전체로 본원에 인용한다.
한 측면에서, rhTPP1은 서열식별번호:1의 아미노산 서열(도 1에 나타낸 아미노산 서열의 아미노산 1 내지 544) 또는 촉매 활성을 갖는 이의 단편을 포함한다. 또 다른 측면에서, rhTPP1은 서열식별번호:2의 아미노산 서열(도 1에 나타낸 아미노산 서열의 아미노산 177 내지 544) 또는 촉매 활성을 갖는 이의 단편을 포함한다. 또 다른 측면에서, rhTPP1은 검출가능한 효소 활성을 가지거나 또는 검출가능한 효소 활성을 갖는(즉, "기능적"인) 효소의 형태로 생체내 처리되고, 서열식별번호:1 또는 서열식별번호:2와 적어도 약 70%의 서열 동일성을 갖는다. 예를 들어, 기능적 rhTPP1은 서열식별번호:1 또는 서열식별번호:2와 적어도 약 70% 동일, 적어도 약 75% 동일, 적어도 약 80% 동일, 적어도 약 85% 동일, 적어도 약 90% 동일, 적어도 약 95% 동일하거나 적어도 약 97% 동일하다. 한 측면에서, 제제는 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 예를 들어 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 또는 약 30 mg/mL 내지 약 60 mg/mL의 농도로 rhTPP1을 포함하는 액체 제제이다. 다양한 측면에서, 상기 제제는 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 35 mg/mL, 더욱 구체적으로 약 1 mg/mL, 약 10 mg/ml, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL의 농도로 rhTPP1을 포함한다. 한 측면에서, 상기 제제는 약 5.5 내지 약 7.5 또는 약 6.0 내지 약 7.0, 예를 들어, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0 또는 약 7.5의 pH를 갖는다.
한 측면에서, 본 발명의 rhTPP1을 포함하는 제제는 뇌척수액(CSF) 또는 안구액에서 주요 전해질의 수준을 유지하는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 한 측면에서, rhTPP1 또는 이의 단편 이외에, 상기 제제는 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 예를 들어, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 0.8 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 0.4 mg/mL, 약 0.15 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL 또는 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 농도로 염화칼륨을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 제제는 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 예를 들어, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.8 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 약 0.15 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL 또는 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 농도로 염화 마그네슘 6수화물을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 제제는 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 예를 들어, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 0.8 mg/mL, 약 0.15 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL 또는 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 농도로 염화 칼슘 2수화물을 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 제제는 상기의 모든 것 또는 임의의 것의 조합을 포함한다.
또 다른 측면에서, rhTPP1을 포함하는 제제는 하나 이상의 완충제(buffering agent)를 추가로 포함한다. 예를 들어, 다양한 측면에서, 상기 제제는 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 예를 들어 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.4 mg/mL, 또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물; 및/또는 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 예를 들어 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 또는 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.4 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 상기 제제는 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 예를 들어, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 또는 약 8 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 농도의 염화나트륨과 같은 등장화제(isotonicity agent)를 추가로 포함한다. 당해 분야에 공지된 다른 완충제 및 등장화제도 적합하며 본 발명의 제제에 사용하기 위해 일상적으로 사용될 수 있다.
한 측면에서, 약 30 mg/mL의 rhTPP1를 포함하는 제제는, 약 0.11 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물, 약 0.08 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물, 약 8.77 mg/mL의 농도의 염화나트륨, 약 0.22 mg/mL의 농도의 염화칼륨, 약 0.16 mg/mL의 농도의 염화마그네슘 6수화물, 약 0.21 mg/mL의 농도의 염화칼슘 2수화물 및 주사용 수와 같은 희석제를 추가로 포함한다.
본 발명의 rhTPP1 제제는 안정하고 품질, 효능 또는 순도의 용인할 수 없는 변화없이 장시간 동안 저장될 수 있다. 한 측면에서, 상기 제제는 적어도 1 개월, 예를 들어, 1 개월 이상, 3 개월 이상, 6 개월 이상, 12 개월 이상, 18 개월 이상, 24 개월 이상, 또는 그 이상 동안 약 5℃(예를 들어, 2℃ 내지 8℃)의 온도에서 안정하다. 다른 측면에서, 상기 제제는 적어도 6 개월, 예를 들어, 6 개월 이상, 12 개월 이상, 18 개월 이상, 24 개월 이상, 36 개월 이상, 또는 그 이상 동안 약 -20℃ 이하의 온도에서 안정하다. 다른 측면에서, 상기 제제는 적어도 6 개월, 예를 들어, 6 개월 이상, 12 개월 이상, 18 개월 이상, 24 개월 이상, 36 개월 이상, 또는 그 이상 동안 약 -40℃ 이하의 온도에서 안정하다. 다른 측면에서, 상기 제제는 적어도 6 개월, 예를 들어, 6 개월 이상, 12 개월 이상, 18 개월 이상, 24 개월 이상, 36 개월 이상, 또는 그 이상 동안 약 -60℃ 이하의 온도에서 안정하다.
한 측면에서, 본 발명의 제제는 무-보존제 및/또는 무-안정화제이며 따라서 티메로살, 페닐머큐레이트 염, 클로르헥시덴, 페놀, 벤조산, 소르브산, 파라벤, 알코올 또는 기타 일반적으로 비경구 또는 안과 제제에서 발견되는 보존제 중 임의의 것을 함유하지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명의 제제는 하나 이상의 보존제, 안정화제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 뇌척수강내 또는 ICV 전달을 위한 단백질-함유 제제에 유용한 다수의 공지되고 통상적으로 사용되는 보존제, 안정화제 및 부형제가 당업계에 공지되어 있다. 보다 구체적으로, 뇌척수강내 또는 ICV 전달에 사용하기 위한 효소-함유 제제에 대한 이러한 첨가제의 예가 본원에 참고로 인용된 WO2013/096899에 기재되어 있다.
방법
본원은 본원에 기재된 rhTPP1을 포함하는 제제의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 CLN2 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 CLN2 질환의 치료에 사용하기 위한 rhTPP1을 포함하는 조성물 및 본원에 기재된 CLN2 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 rhTPP1의 용도를 제공한다. 한 측면에서, 환자에서의 CLN2 질환의 중증도 및 진행 및 rhTPP1 투여의 치료 효과는 함부르크 또는 WCMC 임상 질환 등급 척도를 사용하여 측정될 수 있다. 함부르크와 WCMC 척도는 모두 4개의 질환-관련 영역으로 구성되어 있는데, 이는 0 내지 3 점의 하위 척도로 등급화되며, 3 점은 정상이고, 2 점은 비정상이지만 기능적이며, 1 점은 비정상이고 현저히 이상-기능적(dysfunctional)이며, 0 점은 잔여 기능이 없다. 보행/운동 및 언어라는 네 가지 영역 중 두 영역이 두 척도 사이에서 공유되며 높은 내재적 내용 유효성을 갖는다. 총계의 각 척도는 질환 진행과 질한 관리의 기능으로 발생하는 변화를 포착한다. 보행, 언어 및 시력 척도는 질환 진행을 포착한다. 발작 빈도, 운동 장애 및 급식은 치료 결정, 특히 항-경련제 및 투여 튜브 관리에 의존한다. 임상 진행은 종종 총 언어 및 보행 하위 척도를 사용하여 평가되며, 6 점은 연령-기반 정상을 나타내고 0 점은 기능의 완전 상실을 나타낸다. 하기 표 1은 WCMC와 함부르크 CLN2 질환 척도를 보여준다.
표 1
다양한 측면에서, 본 발명은 rhTPP1의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, CLN2 질환 또는 CLN2 질환의 하나 이상의 임상 증상을 치료하는 방법, rhTPP1을 대상체의 CLN2 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도, 또는 대상체의 CLN2 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 rhTPP1을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 rhTPP1을 포함하는 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, CLN2 질환의 하나 이상의 임상 증상을 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 환자는 임의로 CLN2 질환의 가족력을 갖는다. 다양한 측면에서, 본 발명은 rhTPP1의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, CLN2 질환의 하나 이상의 임상 증상을 예방하는 방법, rhTPP1을 대상체의 CLN2 질환의 하나 이상의 임상 증상의 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도, 또는 대상체의 CLN2 질환의 하나 이상의 임상 증상을 예방하는 데 사용하기 위한 rhTPP1을 제공하며, 여기서 상기 대상체는 임의로 CLN2 질환의 가족력을 갖는다.
본 발명은 또한 대상체의 생리학적 기능을 유지하거나 대상체의 생리학적 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 투여량으로 rhTPP1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 CLN2 질환의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능이다. 본 발명은 또한 CLN2를 갖는 대상체의 생리학적 기능을 유지시키거나 또는 이의 생리학적 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 rhTPP1의 용도, 및 CLN2 질환을 갖는 대상체의 생리학적 기능을 유지시키거나 또는 이의 생리학적 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 사용하기 위한 rhTPP1를 제공하며, 여기서 상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능이다.
한 측면에서, CLN2 질환 또는 CLN2 질환의 가족력을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 언어 기능을 유지하거나 또는 언어 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 언어 기능의 저하는 WCMC 또는 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급에 비해 1 점 이상의 감소를 의미한다. WCMC와 함부르크 척도 모두에서, 3 점의 등급은 정상 언어를 나타내고; 2 점은 (인식가능한) 비정상적인 언어를 나타내고;. 1 점은 간신히/거의 이해할 수 없는 언어를 나타내고; 0 점은 이해할 수 없거나 언어가 없음을 나타낸다. 한 측면에서, rhTPP1의 투여량은 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급, 예를 들어, 3 점, 2 점 또는 1 점과 동일한 수준으로 대상체의 언어 등급을 유지하는 데 효과적이다. 다른 측면에서, rhTPP1의 투여량은 대상체에서의 언어 기능의 CLN2-관련 저하를 지연시키거나 감소시키는데 효과적이며, 이는 질환의 자연적 진행을 고려할 때 예상되는 것과 비교하여 장기간 동일한 언어 수준의 언어 등급을 유지하거나 언어 기능 등급이 조금 감소되는 것으로 입증될 수 있다.
다른 측면에서, CLN2 질환 또는 CLN2 질환의 가족력을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 운동 기능을 유지하거나 또는 운동 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 운동 기능의 저하는 WCMC 또는 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급에 비해 1 점 이상의 감소를 의미한다. WCMC 척도의 보행에 대한 임상 등급 척도 또는 함부르크 척도의 운동에 대한 임상 등급 척도는 운동 기능을 평가하는 데 사용될 수 있다. WCMC와 함부르크 척도 모두에서, 3 점은 정상 보행을 나타내고; 2 점은 비정상적이지만 독립적인 보행(예컨대, 잦은 낙상 또는 명백히 둔한 상태)을 나타내고; 1 점은 도움이 필요한 비정상적인 보행(예컨대 비-독립적 보행이나 단지 엉금엉금(crawling) 보행)을 나타내고; 0 점은 보행-불능/이동-불능(예컨대, 거의 누워만 있는) 대상체를 나타낸다. 한 측면에서, rhTPP1의 투여량은 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급, 예를 들어, 3 점, 2 점 또는 1 점과 동일한 수준으로 대상체의 운동 기능 등급을 유지하는 데 효과적이다. 다른 측면에서, rhTPP1의 투여량은 대상체에서의 운동 기능의 CLN2-관련 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적이며, 이는 질환의 자연적 진행을 고려할 때 예상되는 것과 비교하여 장기간 동일한 수준의 운동 등급을 유지하거나 운동 기능 등급이 조금 감소되는 것으로 입증될 수 있다.
또 다른 측면에서, CLN2 질환 또는 CLN2 질환의 가족력을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 시력 기능을 유지하거나 또는 시력 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 시력 기능의 저하는 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전 등급에 비해 1 점 이상의 감소를 의미한다. 함부르크 척도에 따르면, 3 점의 등급은 대상체가 바람직한 물체를 인식하고 이를 움켜잡는 것을 나타내고; 2 점은 물체를 잡는 데 조절이 잘 안 되는 것을 나타내고; 1 점은 대상체가 빛에 반응하는 것을 나타내고; 0 점은 대상체가 시각적인 자극에 반응하지 않음을 나타낸다. 한 측면에서, rhTPP1의 투여량은 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전 등급, 예를 들어, 3 점, 2 점 또는 1 점과 동일한 수준으로 대상체의 시력 등급을 유지하는 데 효과적이다. 다른 측면에서, rhTPP1의 투여량은 대상체에서의 시력 기능의 CLN2-관련 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적이며, 이는 질환의 자연적 진행을 고려할 때 예상되는 것과 비교하여 장기간 동일한 언어 수준의 시력 등급을 유지하거나 시력 등급이 조금 감소되는 것으로 입증될 수 있다.
다른 측면에서, CLN2 질환 또는 CLN2 질환의 가족력을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 급식 기능을 유지하거나 또는 급식 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 급식 기능의 저하는 WCMC 등급 척도를 사용하여 측정시 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전 등급에 비해 1 점 이상의 감소를 의미한다. WCMC 척도에 따르면, 3 점의 등급은 삼킴 장애가 없음을 나타내고; 2 점은 경미한 삼킴 장애를 나타내고; 1 점은 중등도의 삼킴 장애를 나타내고; 0 점은 대상체가 음식섭취관에 의존적임을 나타낸다. 한 측면에서, rhTPP1의 투여량은 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급, 예를 들어, 3 점, 2 점 또는 1 점과 동일한 수준으로 대상체의 급식 기능 등급을 유지하는 데 효과적이다. 다른 측면에서, rhTPP1의 투여량은 대상체에서의 급식 기능의 CLN2-관련 저하를 지연시키거나 감소시키는데 효과적이며, 이는 질환의 자연적 진행을 고려할 때 예상되는 것과 비교하여 장기간 동일한 수준의 급식 등급을 유지하거나 급식 등급이 조금 감소되는 것으로 입증될 수 있다.
본 발명은 또한 생리학적 기능을 개선시키는 데 효과적인 투여량으로 rhTPP1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, CLN2 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능이다. 본 발명은 또한 CLN2를 갖는 대상체에서의 생리학적 기능을 개선시키기 위한 약제의 제조에서의 rhTPP1의 용도, 또는 CLN2를 갖는 대상체에서의 생리학적 기능을 개선시키는 데 사용하기 위한 rhTPP1을 제공하며, 여기서 상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능이다. 질환의 점진적인 퇴보적 성격을 고려할 때, 대상체가 손상된 기능을 회복했음을 나타내는 언어 기능, 운동 기능, 시력 및/또는 급식 기능의 향상이 특히 바람직하지만 현재 치료 옵션으로는 달성하기 어렵다.
한 측면에서, CLN2 질환을 가진 대상체를 치료하는 방법은 대상체에게 언어 기능을 향상시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 언어 기능의 향상은 WCMC 또는 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급에 비해 1 점 이상의 증가를 의미한다. 예를 들어, 대상체는 1 점 또는 2 점의 등급에서 3 점의 등급으로 향상되거나(이는 정상 언어로 회복됐음을 나타냄), 또는 1 점의 등급에서 2 점의 등급으로 향상될 수 있다.
다른 측면에서, CLN2 질환을 가진 대상체를 치료하는 방법은 대상체에게 운동 기능을 향상시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 운동 기능의 향상은 WCMC 또는 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급에 비해 1 점 이상의 증가를 의미한다. 예를 들어, 대상체는 1 점 또는 2 점의 등급에서 3 점의 등급으로 향상되거나(이는 정상 보행으로 회복됐음을 의미함), 또는 1 점의 등급에서 2 점의 등급으로 향상될 수 있다.
한 측면에서, CLN2 질환을 가진 대상체를 치료하는 방법은 대상체에게 시력 기능을 향상시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 시력 기능의 향상은 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전 등급에 비해 1 점 이상의 증가를 의미한다. 예를 들어, 대상체는 1 점 또는 2 점의 등급에서 3 점의 등급으로 향상되거나, 또는 1 점의 등급에서 2 점의 등급으로 향상될 수 있다.
다른 측면에서, CLN2 질환을 가진 대상체를 치료하는 방법은 대상체에게 급식 기능을 향상시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 급식 기능의 향상은 WCMC 질환 등급 척도를 사용하여 측정시 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급에 비해 1 점 이상의 증가를 의미한다. 예를 들어, 대상체는 1 점 또는 2 점의 등급에서 3 점의 등급으로 향상되거나(이는 정상 삼킴으로 회복됐음을 의미함), 또는 1 점의 등급에서 2 점 또는 3 점의 등급으로 향상될 수 있다.
본 발명은 또한 질환의 신경학적 증상을 예방 또는 치료하기에 효과적인 투여량으로 rhTPP1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 CLN2 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 신경학적 증상은 발작, 뇌 부피 감소, 뇌의 회색질 감소 또는 뇌내 뇌척수액(CSF)의 증가이다. 본 발명은 또한 CLN2 또는 CLN2의 가족력이 있는 대상체에서의 신경학적 증상을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 rhTPP1의 용도, 또는 CLN2 또는 CLN2의 가족력를 보유한 대상체에서의 신경학적 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 rhTPP1을 제공하며, 여기서 상기 신경학적 증상은 발작, 뇌 부피 감소, 뇌내 회색질 감소 또는 뇌내 CSF의 증가이다.
한 측면에서, CLN2 또는 CLN2의 가족력을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 발작 횟수를 유지하거나 또는 감소시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 상기 투여량은 대상체가 경험하는 월간 발작 횟수를 감소시키는 데 효과적이다. 다른 측면에서, 상기 투여량은 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전 등급에 비해 발작 등급을 1 점 이상으로 증가시키는 데 효과적이다. 함부르크 척도에 따르면, 3 점의 등급은 3 개월 동안 발작이 없음을 나타내고; 2 점은 3 개월 동안 1 내지 2 회 발작을 나타내고; 1 점은 한 달에 1 회 발작을 나타내고; 0 점은 한 달에 1 회 초과 발작을 나타낸다. 한 측면에서, rhTPP1의 투여량은 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급, 예를 들어, 3 점, 2 점 또는 1 점과 동일한 수준으로 대상체의 발작 등급을 유지하는 데 효과적이다. 다른 측면에서, rhTPP1의 투여량은 대상체에서의 발작의 횟수를 유지 또는 감소시키는 데 효과적이며, 이는 질환의 자연적 진행을 고려할 때 기대되는 것보다 오랜 기간 동안 한 달 간의 발작 횟수를 유지하거나 발작 등급을 조금 낮추는 것으로 입증될 수 있다.
다른 측면에서, CLN2 또는 CLN2의 가족력을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 뇌 부피를 유지하거나 또는 뇌 부피의 감소를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 뇌 위축은 질환이 진행됨에 따라 증가하여 뇌 부피의 감소와 그에 따른 뇌내 CSF의 부피 및 상대적 비율의 증가를 초래한다. 뇌 부피는 자기 공명 영상(MRI), 전산화 단층 촬영(CT/CAT), 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 전산화 단층 촬영(SPECT), 뇌파 계측(EEG), 뇌파 검사(MEG) 및 근적외선 분광기(NIRS)와 같은 영상 기술을 포함하는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 한 측면에서, rhTPP1의 투여량은 대상체에서의 뇌 부피의 CLN2-관련 감소를 지연시키거나 감소시키는데 효과적이며, 이는 질환의 자연적 진행을 고려할 때 예상되는 것과 비교하여 장기간 동안 뇌 부피를 유지하거나 뇌 부피가 조금 감소되는 것으로 입증될 수 있다.
다른 측면에서, CLN2 또는 CLN2의 가족력을 가진 대상체를 치료하는 방법은 뇌에서 회색질을 유지시키거나 또는 뇌에서 회색질의 감소를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 질환이 진행됨에 따라 뇌 위축으로 인한 회색질의 손실이 발생하여 회색질이 뇌 부피의 백분율로서 감소한다. 뇌의 회색질의 양은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 MRI, CT/CAT, PET, SPECT, EEG, MEG 및 NIRS와 같은 영상 기술을 사용하여 평가할 수 있다. 한 측면에서, rhTPP1의 투여량은 대상체에서의 회색질의 감소를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적이며, 이는 질환의 자연적 진행을 고려할 때 예상되는 것과 비교하여 장기간 동안 회색직 부피를 유지하거나 회색직이 뇌 부피의 백분율로서 조금 감소되는 것으로 입증될 수 있다.
다른 측면에서, CLN2 또는 CLN2의 가족력을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 뇌내 CSF의 부피를 유지하거나 또는 뇌내 CSF의 부피의 증가를 지연시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 뇌내 CSF는 대뇌 위축의 결과로 총 CSF의 부피와 비율이 증가한다. 뇌내 뇌척수액(CSF)의 양과 비율은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 MRI 및 CT/CAT와 같은 영상 기술을 사용하여 평가할 수 있다. 한 측면에서, rhTPP1의 투여량은 대상체에서 뇌내 CSF의 증가를 지연시키거나 감소시키기에 효과적이며, 이는 질환의 자연적 진행을 고려할 때 기대되는 것보다 장기간 동안 뇌내 CSF의 부피를 유지하거나 또는 전체 CSF의 백분율로서의 뇌내 CSF가 조금 증가하는 것으로 입증될 수 있다.
전술한 방법, 사용 조성물 및 용도는 하기의 특징 중 임의의 것을 단독으로 및 조합하여 추가로 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 방법, 사용 조성물 또는 용도는 rhTPP1을 포함하는 제제, 조성물 또는 투여량을 대상체에게 적어도 약 1 시간, 예를 들어 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 5 시간, 적어도 약 6 시간 또는 그 이상 동안 연속적으로 또는 지속적으로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 약 20 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 275 mg 내지 약 325 mg의 rhTPP1, 예를 들어 약 20 mg, 약 30 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg의 rhTPP1을 포함하는 제제, 조성물 또는 투여량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 투여량 또는 투여 경우 당 약 20 mL 이하, 약 15 mL 이하, 약 10 mL 이하, 약 7.5 mL 이하 또는 약 5 mL 이하, 예를 들어, 약 20 mL, 약 15 mL, 약 10 mL, 약 9 mL, 약 8 mL, 약 7 mL, 약 6 mL, 약 5 mL, 약 4 mL, 약 3 mL, 약 2 mL, 약 1 mL 또는 약 0.5 mL의 부피를 갖는 제제, 조성물 또는 투여량을 투여하는 것을 포함한다.
다양한 측면에서, 본 발명의 방법, 사용 조성물 또는 용도는 시간당 2.5 mL 이하의 제제, 조성물 또는 투여량, 시간당 약 75 mg 이하의 rhTPP1 또는 시간당 2.5 mL의 제제 또는 조성물에 대해 약 75 mg 이하의 rhTPP1의 비율로 대상체에게 rhTPP1을 포함하는 제제, 조성물 또는 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제, 조성물 또는 투여량은 임의로 적어도 약 4 시간 동안 연속적으로 또는 지속적으로 투여된다.
한 측면에서, 본 발명의 방법, 조성물 또는 용도는 rhTPP1을 포함하는 제제, 조성물 또는 투여량을 매주 또는 덜 빈번하게, 예를 들어 매주, 격주마다, 또는 월간 투여하는 것을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 방법, 사용 조성물 또는 용도는 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일 또는 31 일마다 1 회 rhTPP1을 포함하는 제제, 조성물 또는 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 상기 제제, 조성물 또는 투여량은 뇌실내로 투여된다. 또 다른 측면에서, 상기 제제, 조성물 또는 투여량은 뇌척수강내 투여된다. 또 다른 측면에서, 상기 제제, 조성물 또는 투여량은 안구내 투여된다. 한 측면에서, 상기 제제, 조성물 또는 투여량은 안구내뿐만 아니라 뇌실내 또는 척수강 내로 투여된다. 뇌실내 전달은 CSF 흐름의 생리학으로 인해 시상, 선조체 및 중뇌와 같은 뇌의 짙은 회색 구조에 침투할 수 있으며, 여기서 심실 전달은 제 3 및 제 4 뇌실로 흐르게 하지만 심실에서 지주막까지의 약간의 압력 구배를 따라 대뇌 반구의 신경망을 통해 침투한다. 리소좀성 저장 장애를 치료하기 위한 재조합 효소의 뇌척수강내 및 뇌실내 투여는 미국 특허 제7,442,372호에 기술되어 있으며, 이 문헌을 그 전체로 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 rhTPP1의 제제, 조성물 또는 투여량은 단일 볼루스 주사 또는 일련의 주사로 (예를 들어, 뇌, 요추 영역 또는 안구 내로), 또는 예를 들어 주입 펌프 또는 다른 이식된 장치를 사용하여 연속적 또는 지속적 주입으로서 투여될 수 있다. 한 측면에서, rhTPP1의 제제, 조성물 또는 투여량은 튜빙, 인-라인 필터(예를 들어, 약 0.2 ㎛), 저장조(예를 들어, 뇌척수강내 또는 뇌실내) 및 카테터를 포함하는 주입 시스템을 사용하여 투여된다. 종종, 조성물이 뇌척수강내 또는 뇌실내로 투여될 때, 인위적으로 증가하는 뇌내 또는 척수 내의 압력에 기인한 부작용을 방지하기 위해, 투여될 조성물의 부피에 필적하는 CSF의 부피는 상기 조성물이 투여되기 전에 먼저 대상체로부터 제거된다. 그러나, 실시예 3에 기술된 바와 같이, 본 발명의 rhTPP1의 제제, 조성물 또는 투여량은 rhTPP1의 제제, 조성물 또는 투여량의 투여 직전에 대상체로부터 임의의 부피의 CSF를 제거하지 않고 투여될 수 있음이 증명되었다.
한 측면에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 CLN2를 갖는 대상체에게 격주로 약 4 시간에 걸쳐 약 300 mg의 rhTPP1을 포함하는 제제, 조성물 또는 투여량 약 10 mL를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제제 및 조성물은 필요에 따라 (즉, 비-등부피적으로) 대상체에게 직접 투여될 수 있거나 또는 이전의 대상체로부터 일정량의 CSF를 제거한 후에 투여될 수 있으며, 여기서 상기 일정량은 이후에 (즉, 등부피적으로) 투여되는 조성물의 부피와 거의 동일하다.
한 측면에서, 본 발명의 방법, 사용 조성물 또는 용도는 rhTPP1의 투여 후에 플러싱 용액을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 플러싱 용액을 rhTPP1과 동일한 경로를 통해 동일한 전달 시스템(예를 들어, 주입 시스템)을 사용하여 투여되어 전달 시스템에 남아있는 임의의 rhTPP1을 제거하고 대상체가 rhTPP1의 완전한 의도된 투여량을 확보하도록 보장한다. 한 측면에서, 플러싱 용액은 약 0.5 mL 내지 약 5 mL, 예컨대 약 0.5 mL, 약 1 mL, 약 2 mL, 약 3 mL 또는 약 5 mL의 양으로 (예를 들어, rhTPP1을 포함하는 조성물을 투여하기 위해 이전에 사용된 것과 동일한 카테터를 사용하여) 대상체에게 투여된다. 한 측면에서, 플러싱 용액은 rhTPP1을 포함하지만 rhTPP1을 함유하지 않는 제제 또는 조성물과 동일한 성분을 포함한다. 한 측면에서, 플러싱 용액은 약 0.11 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물, 약 0.08 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물, 약 8.77 mg/mL의 농도의 염화나트륨, 약 0.22 mg/mL의 농도의 염화칼륨, 약 0.16 mg/mL의 농도의 염화마그네슘 6수화물, 약 0.21 mg/mL의 농도의 염화칼슘 2수화물 및 주사용 수와 같은 희석제를 포함한다.
키트
본 발명은 또한 환자에게 투여하기에 적합한 투여량 및 형태로 본원에 기재된 rhTPP1의 제제를 포함하는 키트를 제공한다. 한 측면에서, 키트는 약 30 mg/mL의 rhTPP1를 포함하는 제제, 약 0.11 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물, 약 0.08 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물, 약 8.77 mg/mL의 농도의 염화나트륨, 약 0.22 mg/mL의 농도의 염화칼륨, 약 0.16 mg/mL의 농도의 염화마그네슘 6수화물, 약 0.21 mg/mL의 농도의 염화칼슘 2수화물 및 주사용 수와 같은 희석제를 포함한다. 한 측면에서, 키트는 치료 제제 이외에 본 발명의 치료 조성물의 뇌실내, 뇌척수강내 및/또는 안구내 투여용 지침을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 키트는 본원에 기술된 플러싱 용액을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 키트는, 튜빙, 인-라인 필터, 이식용 저장조 및 카테터 중 어느 하나 또는 모두를 포함하는, 제제를 투여하기 위한 시스템을 추가로 포함한다. 한 측면에서, 키트는 카테터, 저장조, 또는 본 발명의 치료 제제로 미리 장전된 다른 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 제제에서 rhTPP1 약 100 mg, rhTPP1 약 200 mg, rhTPP1 약 300 mg, rhTPP1 약 400 mg 또는 rhTPP1 약 500 mg이 예비 적재된 카테터가 특별히 고려된다. 대안적으로, 키트는 카테터, 저장조, 또는 이러한 장치를 재충전하기 위한 재충전가능한 적절한 양의 효소를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 키트는 하기 구성요소들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 연장 라인(예컨대, 제품 번호 536040, Smiths Medical, Dublin OH), 인-라인 필터(예컨대, 제품 번호 FS116, Smiths Medical), 포트 바늘(예컨대, 제품 번호 21-2737-24, Smiths Medical), 주사기 또는 2개 이상의 주사기(예컨대, 제품 번호 309604, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), 또는 주사기 바늘 또는 2개 이상의 주사기 바늘(예컨대, 제품 번호 305196, Becton Dickinson).
본 발명은 하기의 실시예를 참고하여 보다 용이하게 이해될 수 있으며, 이는 예시로서 제공되며 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
하기 실시예는 뇌실내(ICV) 투여를 위한 rhTPP1을 포함하는 제제 및 매칭되는 치료되지 않은 자연력 환자와 비교하여 인간 환자에게 상기 제제를 투여한 결과에 대해 기술한다.
실시예
1
뇌실내
투여를 위한
rhTPP1의
제제
rhTPP1은 유전적으로 조작된 CHO 숙주 세포주에서 생산되고 미국 특허 제6,302,685호 및 문헌[Sleat et al. 1997, Science 277:1802-1805](이들 문헌을 그 전체로 본원에 참고로 인용함)에 기재된 표준 크로마토그래피 방법에 의해 정제되었다. rhTPP1은 리소좀으로의 흡수시 산성 pH에서 자동-활성화되는 불활성 전효소로서 생성되었다. rhTPP1의 전효소 형태는 대략 59 kDa의 계산된 동위원소 평균 분자량을 갖는다. 성숙한 효소는 대략 46 kDa의 겉보기 분자량을 가진다. rhTPP1 전효소의 아미노산 서열은 서열식벽번호:1에 기재되어 있으며 도 1에 도시되어있다. 상기 효소의 프로-세그먼트는 처음 176 개의 아미노산 잔기이고, 성숙한 효소는 길이가 177 번째부터 368 개의 아미노산이며 서열식별번호:2에 기재되어 있다.
실시예에서 사용된 rhTPP1 제제는 ICV 주입을 위한 무균 용액이었다. 이는 30 mg/mL의 농도로 제형화된 rhTPP1 단백질을 함유하는 투명한 무색 내지 옅은 황색 액체였다. 제제는 플루오로폴리머로 코팅된 부틸 고무 마개로 밀봉되고 알루미늄 실(seal)로 덮힌 타입 1 투명 보로실리케이트 유리 바이알로 구성된 용기 밀폐 시스템에 포장하였다. 제제를 -40℃±10℃의 온도에서 저장하고 냉동 보관하였다. 제제의 목표 pH 값은 pH 6.5이었다.
실시예에 사용된 rhTPP1 제제의 조성물을 하기 표 2에 제공한다.
표 2
rhTPP1 제제는 인간 CSF의 특성을 모방하도록 신중하게 설계되었는데, 예를 들면 주요 전해질의 농도는 생체 내에서 인간 CSF에서 발견되는 것과 유사하며, 제제는 부형제로서 임의의 통상적인 보존제 또는 안정화제를 함유하지 않았다. 이전에 예측할 수 없었던 rhTPP1 제제의 투여 후에 심각한 안전 문제, 즉 심각한 부작용은 보고되거나 관찰되지 않았다.
안정성 연구는 ICH 지침 및 프로토콜에 따라 장기간(≤ -60℃) 및 가속화된 조건(5 ± 3℃)에서 시간-온도 안정성을 모니터링하기 위해 수행되었다. 안정성 샘플은 완전 포장과 동일한 재료로 구성된 소규모 병에 보관되었다. 지지 및 임상 배치(batch)에서 수집된 안정성 데이터는 rhTPP1 제제가 -60℃ 이하에서 최소 36 개월 동안 및 5 ± 3℃에서 6 개월 이상 안정적이었음을 입증했으며, 이는 약학 제품에서 통상 발견되는 보존제 및 안정화제가 제제에 부족하다는 점을 고려하면 놀라웠다. 하기 표 3은 안정성 시험 결과를 보여준다.
표 3
실시예
2
자연력 실험
41 명의 치료받지 않은 CLN2 환자의 코호트에서 CLN2 자연력 질환 진행의 정량적 평가를 분석하였다. 함부르크 임상 척도를 질환에 영향을 받는 연령에 적합한 신경학적 및 기능적 영역의 평가에 사용하였다.
치료받지 않은 자연력 CLN2 대상체의 임상적 감소에 대한 정량적인 설명이 도 2에 도시되어 있다. 자연력 분석은 질환의 중증도에 대한 연령의 명확하고 예측가능한 관계를 입증했다. 운동 및 언어 증상이 발병한 후, 본질적으로 아이들은 평균적으로 매년 평균 2 회의 지표 사건(연간 2.1 점의 선형 감소 속도)를 잃은 급속한 선형 쇠퇴가 있었다. 크게 예측가능한 코스가 있었지만, 코호트에서 집단의 20% 미만을 차지하는 '늦게 발병하는' 사례가 있었다. 이 환자들은 나중에 증상이 나타나고 가벼운 질환이 더 오래 지속되는 경향이 있었지만, 신속하고 적극적으로 쇠약해져 일반적으로 전형적인 형태보다 2 내지 3 년 후에 사망했다.
함부르크 코호트로부터의 정량적 임상 진행은 WCMC(n = 49)의 독립적인 (환자 및 평가자) 코호트로부터의 임상 등급 평가를 중첩함으로써 확증되었다. 독립적인 CLN2 코호트에 대한 임상적 설명은 유사하지만, 이는 개별 환자 그룹에서의 질환 진행에 있어 강력한 정량적 관계를 최초로 확인한 것이었다. CLN2 환자의 두 코호트는 전통적인 후기 발달 및 진행의 대다수를 차지하고 있었고, '발병이 늦은' 표현형을 가진 어린이의 비율이 더 낮았으며, 보통 3 세가 아닌 5세 때 초기에 발병했다. 운동(보행) 및 언어 기능을 사용하는 척도는 CLN2 환자의 신경학적 감소를 재현적으로 포착했다. 상기 분석에 기초하여, 자연 연구 대상체의 코호트는 적절한 비-치료 대조군으로 결정되었고, 이 치료되지 않은 자연력 집단에서 CLN2 질환의 증상의 평균 감소율은 본 발명의 조성물의 투여에 의해 유발된 CLN2 질환을 앓고 있는 대상체에서 증상의 감소율의 임의의 예방 또는 감소에 대한 효과적인 정보 비교 측정 도구로서 사용될 수 있다.
실시예
3
CLN2
환자에서 1 상 / 2 상 공개 라벨 투여량-확대 실험
이 실험은 격주로 300 mg(총량 10 mL)의 용량으로 ICV 카테터를 통해 CLN2 질환 어린이에게 전달된 본 발명의 rhTPP1 제제의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 공개 라벨 치료 임상 시험이었다. 이 실험은 저용량(30 mg 및 100 mg)에서 시작하여 안전성과 내약성을 평가하기 위해 고안되었지만, 더 낮은 용량이 독립적인 데이터 모니터링 위원회에 의해 안전하다고 언급된 경우에, 모든 환자가 높은 예상 치료 용량(300 mg)으로 증가했다. 모든 등록 환자의 실험 기간은 격주로 300 mg ICV의 안정적인 예상 치료 용량으로 48 주간의 치료였다. 주요 실험 목적은 이식된 ICV 저장조와 캐뉼러에 의해 CLN2 질환이 있는 대상체에게 투여된 본 발명의 rhTPP1 제제의 안전성과 내약성을 평가하고, CLN2 질환-특이성 평가 척도를 사용하여 치료 12 개월 후의 자연력 데이터와 비교하여 유효성을 평가하는 것이었다. 2차 실험 목적은 치료 12 개월 후 CLN2 질환의 자연력 데이터와 비교하여 뇌 위축 측정에 대한 치료의 영향을 평가하는 것이었다.
주요 포함 기준은 CLN2 진단 및 등록 연령 3세 이상이었다. 스크리닝(screening) 시에 (함부르크 0에서 6까지의 운동/언어 척도를 사용하여) 3 미만의 기저 질환 등급 점수를 갖는 환자는 실험에서 제외하였다. 3세 미만의 환자는 진행 곡선상의 수평선으로 도시된 것처럼 치료보다는 나이 때문에 진행되지 않을 가능성이 높았다. 스크리닝 2 이하의 점수를 가진 환자들은 또한 질환의 단계로 인해 선형적이지 않고 더 가변적이어서 잠재적으로 치료에 불응으로 간주되었다. 따라서, 치료 그룹은 초기에 고도로 예측가능한 감소를 포함하도록 나이와 점수에 따라 간단히 정의하였다.
등록 당시의 평균 연령은 4.0 세였고 남자 아이들보다 여자 아이들이 약간 더 많았고 주로 백인이었다. 스크리닝 및 기준선에서의 임상 CLN2 점수는 아래의 표 4에 나타나 있으며, 이는 스크리닝 및 기준선에서의 각 연구 코호트 및 합계에 대한 함부르크 운동/언어 점수를 나타낸다.
표 4
전체적으로, 전-처리 CLN2 점수는 더 진행된 질환에 대해 왜곡되어 있다. 질환의 급속한 진행과 확인 어려움을 감안할 때, 낮은 점수를 향한 왜곡이 예상되었다. 또한, 스크리닝 점수 및 검사 기간(최대 2 주)에서의 기준 평가(ICV 저장조 배치 직전) 점수가 약간 감소했다. 스크리닝 그룹에서 3 점을 받은 4 명의 환자는 기준선에서 1 점이 떨어졌고, 스크리닝 그룹에서 4 점을 받은 2 명의 환자는 기준선에서 3 점을 잃었다. 6으로 입력된 2 명의 환자(즉, 지극히 정상)는 감염된 아이의 형제였다. 대상체 집단의 베치, 인구 통계 및 특징은 하기 표 5에 요약되어 있다.
표 5
등록된 모든 환자들은 격주로 300 mg ICV를 안정적으로 투여받았다. 코호트 1은 격주로 30 mg ICV에서 1 개월 이상 노출된 다음, 4 주 이상 격주로 100 mg ICV로 상승한 반면, 코호트 2는 4 주 이상 격주로 100 mg ICV를 시작했다. 코호트 1과 코호트 2는 격주로 300 mg ICV로 상승하였고, 코호트 3를 포함한 모든 후속 환자들은 격주로 300 mg ICV의 안정적인 용량 요법으로 투여를 시작하여 48 주 이상 지속되었다. 300 mg 용량을 ICV 카테터를 통해 약 4 시간에 걸쳐 주입된 10 mL에 투여하였다. 투여될 rhTPP1 제제의 양과 같은 CSF의 부피는 비정형적인 주입 개시 직전에 제거되지 않았지만, 놀랍게도 어떤 부작용도 야기하지 않았다. 300 mg 용량의 투여 직후, 약 2 mL의 플러싱 용액을 동일한 ICV 카테터를 통해 대상체에게 투여하였다. 플러싱 용액은 표 2의 제제과 동일하지만 rhTPP1을 함유하지 않았다. 투여 건 당 300 mg의 볼루스 용량은 이전의 뇌척수강내 또는 ICV 투여 효소 대체 요법보다 유의하게 높았으며, 따라서 이러한 고 용량 약물의 투여 후에 관찰된 안전성 및 효능 프로파일은 이전에 예측될 수 없었다. 보다 구체적으로, 심각하고 관리할 수 없는 부작용이 없는 rhTPP1 300 mg을 볼루스 용량 투여는 이전에 예측할 수 없었을 것이다.
결과
보행과 언어의 임상 평가에 대한 치료의 영향: 임상적 중증도의 정량적 평가를 위한 주요 평가 도구는 함부르크 및 WCMC 질환 등급 척도에 공통적인 보행 및 언어 하위 척도의 0에서 6 점 집계였다. 이 척도는 일차 유효성 분석을 위한 비교 측정 도구로 사용된 매칭되는 비치료된 자연력 환자에서 예측 가능하고 신속하며 진보적인 임상 쇠퇴를 포착했다.
42 주 이상의 치료 기간을 갖는 23 명의 환자에 대한 보행/언어 질환 등급 점수가 도 3a 내지 도 3f에 도시된다. 23 명의 환자 중, 3 명의 환자(1244-1001, 1244-1002, 및 1244-1003)는 코호트 1(C1)으로부터이고, 3 명의 환자(1244-1004, 1244-1006, 및 1287-1005)는 코호트 2(C2)로부터이고, 3 명의 환자(1244-1008, 1244-1009, 1244-1010)는 코호트 3(C3)으로부터이고, 14 명의 환자(0119-1020, 0146-1021, 0146-1022, 0146-1023, 1244-1011, 1244-1012, 1244-1017, 1244-1024, 1323-1013, 1323-1014, 1323-1015, 1323-1016, 1323-1018, 및 1323-1019)는 300 mg 안정적 용량만(SBO)의 그룹의 것이었다. 예상대로, 언어 결핍은 전형적으로 보행 결핍보다 더 진행되었다. 참가 점수는 무작위로 분배되지 않았으며, 즉 12 명의 환자는 3 점의 합계 참가 점수로 심각한 질환 진행을 보였고, 2 명의 환자는 6 점의 종합 참가 점수를 받았다. 급속한 진행과 질환 확인을 감안할 때, 어린이들은 명백히 쇠퇴하거나 명백한 쇠퇴를 보이는 어린이들의 형제로 빈번하게 나타난다.
본 발명의 rhTPP1 제제(상기 표 2에 기재됨)으로 처리한 후, 도 3a 내지 도 3f에 도시된 바와 같이, CLN2 보행/언어 질환 등급 점수는 안정화되었다. 23 명의 환자 중 11 명이 치료 기간 동안 역전된 감소가 없었다. 4 명의 환자는 치료 기간 초기에 단일 단위 감소를 보였으나 그 이후에는 감소하지 않았다. 2 명의 환자(1244-1008 및 1323-1013)는 스크리닝과 기준선 사이에서 3 점에서 2 점으로 1 단위 감소하였지만, 치료를 받는 동안 등급에 추가적인 손실은 전혀 없었다. 결과에 기초하여, 코호트(시작 용량) 또는 참가 점수에 관계없이 모든 환자에서 명백한 치료 효과가 있었다. 여러 환자에서 역전된 등급이 떨어졌다. 예를 들어, 환자 1287-1005(도 3b)는 치료 첫 달에 2 단위의 등급 감소를 보였는데, 이는 보행과 언어에 대한 기능 상실을 나타낸다. 그러나, 이 환자는 치료 60 일에 단위를 회복했고 분석 440 일 이후에는 순(net) 변화가 없었다. 회복된 점수는 언어 습득이었으며, 이는 단일 단위 변화의 임상적 중요성을 강조한다.
참가자 중 6 점을 받은 2 명의 환자 중 어느 쪽도 등급 단위를 잃지 않았다. 참가 점수가 3 점인 12 명의 환자 중 7 명은 역전으로 감소되지 않았고 2 명은 초기 단일 단위 감소 후 안정적이었다. 따라서, 심각한 결핍 및 질환 진행이 있는 환자에서 치료 효과가 분명했다.
CLN2 자연력 실험에서 입증된 것처럼, 치료되지 않은 자연력 집단의 감소율은 매년 2.1 단위로 추산되었다. 따라서, 치료 그룹의 모든 환자는 치료되지 않은 자연력 집단의 예상 결과와 비교하여 등급이 향상되었다.
치료된 그리고 매칭되는 비-치료된 자연력 환자 사이의 질환 경과에 대한 명확한 관계를 확립하기 위해, 각 실험 환자는 치료되지 않은 자연력 환자와 기준선 CLN2 점수, 연령 및 유전형의 파라미터를 일치시켰다. CLN2 질환의 진행을 예측할 수 있는 명확한 하위 그룹이나 요인은 없지만, 이러한 파라미터는 질환의 중증도를 정의하는 데 가장 일반적으로 사용된다. 도 4a 내지 도 4i에 도시된 바와 같이, 개개의 치료된 환자를 기준선에서 유사한 보행/언어 등급 점수를 갖는 자연력 코호트의 각 멤버와 비교하였다. 실험 중인 환자는 다음과 같이 기준 CLN2 점수와 일치했다: 주어진 기준 점수를 가진 주어진 실험 환자의 경우, 동일한 CLN2 점수로 하나 이상의 CLN2 평가를 보고한 모든 자연력 환자가 확인되었다. 실험 환자의 기준 CLN2 점수가 2, 3, 4 또는 5인 경우, 각 자연력 환자의 CLN2 대 시간 프로파일을 좌 또는 우로 이동시켜 실험 환자의 기준 점수와 중첩되도록 했다. 자연력 환자가 실험 환자의 기준 CLN2 점수와 동일한 여러 평가를 받은 경우에는, 여러 평가의 중간 시점이 시간 이동에 사용되었다. 실험 환자의 기준 CLN2 점수가 6 점인 경우, 자연력 환자의 마지막 점수인 6 점이 시간 이동에 사용되었다. 민감도 분석은 다른 매칭 기준을 사용하여 수행되었으며 이러한 분석의 결과는 점수-매칭 분석과 일치했다.
도 4a 내지 4i는 매칭된 치료되지 않은 자연력 환자에 대해 플롯된 본 발명의 rhTPP1 제제로 치료된 대상체로부터의 결과를 도시한다. 치료된 대상체와 치료되지 않은 자연력 환자는 0에서 6 단위 보행과 언어 하위 척도를 총계로 사용하여 질환 등급 점수와 매칭시켰다. 각각의 등급은 1 년간의 치료 기간에 걸쳐 비교되었다. 매칭된 치료되지 않은 자연력 환자 그룹의 모든 구성원에 비해 rhTPP1을 받은 대상체에게 치료 혜택이 있었다. 대상체 1244-1001(도 4a)은 치료 120 일 후에 3 단위에서 2 단위로 등급이 감소했지만 단위를 회복했고 이후에는 순 변화가 없었다. 대상체 1244-1002(도 4b)는 등급이 3 단위에서 4 단위로 증가, 4 단위에서 2 단위로 감소, 그리고 2 단위에서 3 단위로 증가를 보였으며, 1 일째와 비교하여 실험이 끝날 때 질환 등급이 전반적으로 유지되었다. 대상체 1244-1003(도 4c) 및 1244-1010(도 4i)은 실험 전반에 걸쳐 6 단위, 즉 정상적인 운동 및 언어 기능의 등급을 유지했다. 대상체 1244-1004(도 4d) 및 1244-1009 (도 4h)는 실험을 통해 3 단위의 등급을 유지했다. 대상체 1244-1006(도 4e)은 등급이 처음에 3 단위에서 2 단위로 감소했지만 단위를 회복한 이후에는 순 변화 없이 3 단위에서 2 단위로 다시 감소했다. 대상체 1244-1008(도 4g)은 처음에는 3 단위에서 2 단위로 등급이 감소했으나 그 이후에는 순 변화가 없었다.
치료된 모든 대상체와는 대조적으로, 이들과 배칭되는 치료되지 않은 자연력 환자의 대다수는 비교 기간이 종료될 때 3 단위에서 0 단위로 역전된 등급 감소가 있었으며, 이는 보행 및 언어 조합에 대한 기능 부족을 완료하기 위한 진행을 나타낸다. 매칭되는 분석은 질환 등급 점수를 유지하고 초기 등급이 떨어지지만 이후 안정화되는 환자의 치료 효과를 보여준다.
가장 복잡한 응답(대상체 1287-1005)은 도 4f에 도시되어 있다. 이 환자는 실험 시작 첫 달에 3 점의 기준 점수에서 1 점의 점수로 2 단위가 급격히 떨어졌지만, 이 환자는 단위를 회복하고 2 점의 점수로 안정화될 수 있었다. 이러한 과정의 해석은 점수-매칭된 치료되지 않은 자연력 환자와 비교하여 명확해졌다. 임상 진행은 18 명의 점수-매칭된 자연력 환자 중 15 명에서 악화되었으며, 단지 2 명의 점수-매칭된 치료되지 않은 자연력 환자(단일 비-치료 자연력 매칭은 평가할 수 없음)에서 동일했다. 치료받지 않은 환자의 임상 경과는 항상 악화되었고, 종종 잃어버린 지표들 간의 시간은 거의 없었다. 잃어버린 기능과 그 후의 안정화의 재구성은 결코 없었다. 따라서, 가장 복잡한 치료 프로파일과 매칭되는 것은 또한 명확한 치료 효과를 나타낸다.
도 5는 실험 대상체에 비해 환자 매칭의 치료 기간 동안 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자에 대한 기준선으로부터의 임상 변화의 분포를 도시한다. 이전에 언급한 바와 같이, 9 명 중 7 명(75% 초과)의 환자는 기저 질환 등급 척도에서 변화가 없었다. 치료 기간 동안 7 명의 환자의 경우, 모든 매칭되는 치료되지 않은 자연력 환자는 적어도 하나의 단위 감소를 보였으 나 더 일반적으로 여러 단위 감소 또는 2 내지 4 단위가 발생했다. 예를 들어, 환자 1244-1001은 단일 점수를 잃은 1개의 매치, 2 점을 잃은 3개의 매치 및 사용가능한 언어/보행 질환 등급 점수 3 개를 모두 잃어버린 14개의 매치를 가졌다. 따라서, 동일한 시간대에, 치료받은 환자는 변화가 없었지만, 18 명 중 14 명(75% 초과)의 매칭되는 치료되지 않은 자연력 환자가 모든 보행 및 언어 기능을 상실했다. 3 점의 기본 참가 점수로 바닥 효과가 있었으며, 여기서 많은 매칭되는 치료받지 않은 자연력 환자가 사용가능한 모든 등급 단위를 잃어버렸으나, 6 점의 참가 점수를 가진 2 명의 환자(환자 1244-1003 및 1244-1010)는 중요하게도 이러한 매칭이 또한 적극적으로 악화되고 있음을 보여주었으며 일부는 치료 기간 동안 4 점과 5 점 감소했다. 이러한 관찰은 실질적인 치료 효과에 대한 명확한 임상 증명이었으며; 즉, 대부분의 치료받은 어린이들은 같은 기간에 언어와 독립적인 보행을 능동적으로 잃어버린 치료되지 않은 자연력 매치와 관련하여 참가 임상 등급을 유지했으며, 많은 어린이들은 기능을 완전히 상실했다. 단일 지점(대상체 1287-1005 및 1287-1006)을 잃은 나머지 2 명의 치료 환자는 여전히 치료 기간 동안 대다수의 임상 결과보다 더 우수한 임상 등급을 가졌다. 점수-매칭된 치료되지 않은 자연력 환자 중에서 97%는 치료받은 대상체보다 더 나쁜 등급을 보였다.
여러 매칭 기준(예컨대, 기준선, 연령 및 유전형)을 사용하여, 거의 100%의 비교 결과가 매칭되는 치료되지 않은 자연력 환자와 비교하여 유리한 치료 효과를 보였다. 자연력 환자와 비교하여 모든 치료 환자에서 매칭 기준을 통한 평균 치료 차이는 사용된 매칭 기준에 따라 1.9 내지 2.1 점 범위였다.
도 9a는 48 주 이상 치료한 환자(n = 21, 점선)와 자연력 코호트(n = 41, 실선)에 대한 운동-언어 등급의 평균 변화를 보여준다. 치료받은 환자의 질환 등급의 평균 감소는 0.43(표준 편차 0.839)이었고, 48 주 동안 0.00 단위의 중간값 감소가 있었다. 대조적으로, 자연력 코호트에 대한 질환 등급의 평균 감소는 2.09(표준 편차 0.966)이었고, 48 주 동안 중간값 감소는 1.87 단위였다. 전반적으로, 치료받은 환자의 예상된 임상적 쇠퇴의 79%를 유의미하게 절약했다(p<0.0001). 도 9b는 처음 300 mg 용량(기준치) 이전의 마지막 측정부터 48 주 이상 지난 300 mg 용량까지 환자(n = 23)의 운동-언어 점수의 변화를 보여준다. 전반적으로, 환자 중 65%(15/23)는 치료 중 질환이 개선되거나 임상적으로 진행되지 않았고, 환자 중 87%(20/23)는 자연력 실험에서 치료받지 않은 대상체에 비해 치료 중에 더 잘 수행되었다(즉, -1 이상의 점수 변화를 가졌다). 이러한 분석은, 신속하고 예측 가능하게 감소하는 치료되지 않은 자연력 그룹의 매칭된 멤버에 비해, 치료된 환자에서 CLN2 점수의 극적이고 임상적으로 의미있는 안정화가 있었다는 결론을 일관되게 지지하였다.
시력의 임상 평가에 대한 치료의 효과: 치료받지 않은 CLN2 환자에서, 시력 손실은 언어 및 보행의 감소보다 늦게 발생하지만, 증상이 나타나면, 그 경과는 예측 가능할 정도로 빠르며 실명으로 진행된다. 따라서, 시력 보존은 중요한 치료 결과이다. 시력 상실은 다른 하위 척도와 비슷한 방식으로 0 점에서 3 점의 포착될 수 있으며, 여기서 3은 정상이고 0은 기능상 시력 장애이다. 치료 기간 동안 대다수의 치료 환자에 대한 시력 하위 척도에서는 회복되지 않은 손실이 없었다. 치료된 환자가 치료되지 않은 자연력 대상체와 점수, 연령 및 유전형에 따라 보행, 언어 및 시력 하위 척도(0 내지 9 단위)을 사용하여 매칭되는 경우, 치료받지 않은 매칭되는 자연력 환자는 치료군과 비교하여 추가 점수를 잃어 버렸음이 분명했다.
도 6a 내지 도 6i는 0 내지 9 단위 보행, 언어 및 시력 하위 척도를 총계로서 사용하여 질환 등급 점수에 매칭된 치료되지 않은 자연력 환자에 대해 플롯된 본 발명의 rhTPP1 제제로 치료된 9 명의 대상체로부터의 결과를 나타낸다. 대상체 1244-1001(도 6a)은 6 점에서 5 점으로 한 단위의 등급 감소를 보였으나 다시 6 점으로 점수를 회복했고, 그 이후에 순 변화는 없었다. 대상체 1244-1002(도 6b)는 5 점에서 6 점으로 등급이 증가하고, 이후 6 점에서 4 점으로 감소한 후, 4 점에서 5 점으로 증가하였으며, 1 일째와 비교하여 실험이 끝날 때 질환 등급이 전반적으로 유지되었다. 대상체 1244-1003(도 6c)과 1244-1010(도 6i)은 실험 전반에 걸쳐 정상 보행, 언어 기능 및 시력을 나타내는 9 점의 등급을 유지했으며; 대상체 1244-1004(도 6d) 및 1244-1009(도 6h)는 실험 전반에 걸쳐 6 점의 등급을 유지하였고; 대상체 1244-1008(도 6g)은 실험 전반에 걸쳐 5 점의 등급을 유지했다. 대상체 1244-1006(도 6e)은 6 점에서 5 점으로 한 단위의 초기 등급 감소가 있었고 그 다음에 4 점으로 더 낮아졌지만 5 점의 등급으로 단위를 회복하였으며, 그 이후 순 변화는 없었다. 대상체 1287-1005(도 6f)는 6 점에서 4 점으로 등급이 감소한 이후 4 점에서 5 점으로 증가했고 4 점으로 감소했지만 다시 회복되어 최종 등급은 5 점으로 나타났다.
시력 하위 척도의 추가는 치료 기간 동안 치료받은 9 명의 환자에 변화를 초래하지 않았다. 그러나, 점수-매칭된 치료되지 않은 자연력 환자는 총 점수에 대한 시력 손실의 유의한 기여를 보였다. 치료된 환자와 비교하여 3 점 차이 이상으로 여러 개의 치료되지 않은 자연력 매치가 있었으며, 이는 실험 기간 동안 총 점수에 대한 시력 감소의 기여를 나타낸다. 따라서, 시력 하위 척도의 추가는 치료받은 환자와 치료받지 않은 자연력 환자의 차이를 증가시켰다. 매칭된 치료되지 않은 자연력 환자에서 질환 등급 단위의 회복되지 않은 손실은 없었기 때문에, 질환 진행 및 안정화 기능 정지와 관련된 rhTPP1의 치료 효과 관찰은 운동/보행 및 언어로부터 시력의 임상 영역을 포함하도록 확장될 수 있다.
또한, 전체 질환 평가에 대한 치료 효과: 전체 함부르크 또는 WCMC 점수를 포함하는 12 점 척도를 사용하여 실험 과정 동안 환자를 평가하였다. 12 점 척도의 점수는 (1) 운동/보행, (2) 언어, (3) 발작/근위축 및 (4) 시력/급식에 대한 환자의 개별 점수의 합이었다. 도 10a 내지 10l은 함부르크(좌측 패널) 및 WCMC 척도(우측 패널)을 조합한 0 내지 12 단위를 사용하여 본 발명의 rhTPP1 제제로 처리된 대상체로부터의 결과를 나타낸다. 23 명의 환자 중 16 명은 적어도 한 가지 척도에서 거꾸로 감소하지 않았으며, 8 명은 치료 기간이 끝날 때 기준선과 비교하여 적어도 하나의 척도에서 점수가 증가했는데, 이는 rhTPP1을 투여받은 환자의 전반적인 치료 효과를 확인하는 것이다.
뇌 부피에 대한 치료 효과: MRI를 사용하여 치료 환자의 2차적 종료 시점(endpoint)을 평가했다. 질환 과정은 위축, 세포 손실 및 신호 이상을 특징으로 한다. 이러한 파라미터는 개별적으로 또는 복합 점수로서 환자 나이 및 질환 등급 점수를 연관시킨다. 따라서, 질환 진행이 위축의 MRI 지표와 상호 관련이 있고, 다수의 MRI 파라미터가 CLN2 질환의 연령 및 질환의 중증도와 관련이 있다는 것이 일반적이다(문헌[Dyke et al., AJNR Am J Neuroradiol. 2013;34(4):884-9]); (문헌[Paniagua et al., Clin Neuroradiol. 2013; 23(3):189-96]). 이러한 결론을 뒷받침하는 영상 데이터베이스는 상당한 수의 환자의 단면 상관 관계를 기반으로 하지만, MRI 영상의 환자 내 종단적 수집은 없었다. 따라서, 종단적 실험에서 유도된 MRI 분석을 유사하게 유도된 자연력 데이터베이스와 매칭시킬 수 있는 동일한 능력이 없다.
치료 환자의 분석을 위해, MRI 수집 파라미터가 실험 현장의 하드웨어 플랫폼에 따라 표준화되었다. 데이터는 국소적으로 수집되어 식별 정보로 수정되고 중앙 영상 핵심 연구소로 전송되었다. 독립적인 방사선 전문의가 환자 또는 기준선과의 임시 관계를 알지 못하도록 이미지가 무작위 추출되었다. 뇌 부피의 변화는 무작위 독립적인 중앙 판독으로부터 재구성되었다. 데이터를 분석하여 치료군 전체에 대한 기준치에 대한 종단적 실험 결과를 비교했다. 도 7은 치료된 환자에서 MRI-측정된 뇌 부피의 요약을 나타낸다. 뇌 위축은 뇌내 CSF의 부피와 비율을 증가시킨다. 이러한 위축 측정의 증가는 CLN2 환자의 연령 및 중증도와 관련이 있다. 치료 환자의 CSF 부피와 비율의 종단적 플롯은 또한 CSF 파라미터의 측정시, 임의의 변화가 있더라도, 거의 보이지 않았다. 모든 환자는 등급 평가의 안정화와 일정하고 일관되게 나타난 MRI 부피 측정법을 사용했다.
도 8a 내지도 8l은 치료 환자에서의 뇌 부피의 종단적 MRI 평가를 나타낸다. CLN2 환자의 활성 신경변성은 회색질의 주요 손실과 CSF의 상보적 이득을 특징으로 한다. 그러나, 평가 기간 동안, 뇌 부피가 매우 안정적이었고 치료 환자에서 신경퇴행성 과정의 증거는 없었다. 상단 및 하단 패널 각각에서의 CSF 및 회색질 플롯(점선) 및 CSF 플롯(실선) 간의 차이로서 도 8a 내지 8l에 도시된 회색질의 부피는, 치료 환자 각각에 대해 실험 기간 동안 안정적이었다. 첫 번째 300 mg 주입(기준선) 이전의 마지막 측정에서 전체 뇌 부피의 백분율로서의 대뇌 피질 회색질의 부피 변화를 치료 48 주 이상 지난 관찰과 비교하여 하기 표 6에 나타내었다.
표 6
대뇌 피질의 부피의 종단적 변화는 4 내지 12세 정상 아동의 경우 매년 -1%이지만, 치료되지 않은 CLN2 환자의 경우 매년 -12.5%이다. rhTPP1로 치료하는 동안, CSF, 회색질 및 백질의 부피는 상대적으로 일정하게 유지되어 질환-관련 대뇌 피질 부피의 손실량의 89%를 감쇠시켰다.
이상 사례(adverse event): 한 명의 환자가 프로토콜을 준수할 수 없어 실험을 철회했다. 나머지 23 명의 환자는 실험에 남아 있었고 rhTPP1 약물 제품으로 ICV 경로를 통한 치료를 견뎌냈다. 안전과 관련된 이유로 사망, 치료-관련 철회 또는 실험 중단은 없었다. 장치 이식의 영향을 최소화하면서 모든 환자는 수술 주일 이내에 투약되었다. 총 325 건의 주입 중 어떤 이유로든 5 건(1.5%)만 중단되었으며, 이상 사례-관련 이유로 2 건(0.6%)만 중단되었다. 이 실험에서 관찰된 가장 흔한 비-CLN2 질환 관련 이상 사례는 발열, 과민성 및 상부 호흡기 감염(각각 전체 대상체의 25%)이었다. 일반적으로, 이들 사례는 경미하고 자기-한정적이며 의학적으로 관리되었다. 검사관이 정의한 과민 사례는 몇 가지 말초 증상과 관련되어 있으며 해열제, 항히스타민 제 및/또는 스테로이드의 조합으로 의학적으로 관리되었다. 실험실 데이터는 주변 실험실에서 임상적으로 관련된 변화가 없다는 것을 보여주었다. CSF에서, 일부 환자는 경미하고 일시적인 세포증가증(pleocytosis)를 보였고, CSF 포도당이나 단백질에는 변화가 없었다. 요약하면, 안전성 파라미터의 평가는 ICV 주입을 통한 본 발명의 rhTPP1 제제에 의한 치료가 모든 환자에게 허용된다는 것을 입증하였다.
결론
이 임상 실험은 36 주 이상의 치료 노출을 가진 모든 환자가 임상적으로 상당한 이점을 가지고 있음을 입증했으며, CLN2 질환의 진행이 완전히 정지된 것을 특징으로 하며, 이는 중등도 진행 및 활성 퇴행성 질환이 있는 환자의 경우 시간의 경과에 따라 기능의 향상을 기대하지 않았기 때문에 최대의 치료 효과를 구성한다.
이러한 발견은 환자가 기저 질환 등급, 연령 및 유전형을 포함한 여러 파라미터를 기반으로 자연력 데이터베이스의 멤버와 매칭되었을 때 더욱더 강력했다. 이러한 매칭은 동일한 기간 동안 치료받은 대상체가 rhTPP1 약물 제품으로 치료할 때 질환의 진행이 멈추는 것을 경험했으며, 이와 매칭되는 치료되지 않은 자연력 환자는 기능의 실질적인 손실을 경험했음을 나타낸다. 따라서, 치료받은 모든 환자는 그 매칭되는 치료되지 않은 자연력 환자의 활성 질환 진행에 비해 질환 진행이 정지되었음을 나타내었다. 치료되지 않은 자연력 집단의 감소율의 중간값은 이용가능한 자연력 데이터를 기준으로 매년 2.1 점으로 추산되며, 각 감소 단위는 생리학적 기능의 중대한 지표 손실을 나타낸다. 실험에 참여한 대다수의 환자의 경우, 2 단위의 보존은 계속되는 독립적인 보행과 의미 있는 의사소통으로 전환되었다.
전반적으로, 상기 결과는 rhTPP1 제제 및 본 발명의 치료 방법이 허용가능한 안전성/내구성 프로파일을 갖는다는 것을 입증하였다. 어떤 대상체도 이상 사례로 인해 실험이나 치료를 중단하지 않았다. 한 명의 대상체가 프로토콜을 준수할 수 없다는 이유로 한 번의 치료 복용 후 실험을 중단했다. PK 및 면역원성의 분석은 높은 CNS 전달을 나타냈고 CSF에서의 항체의 형성을 나타내지 않았다.
전술한 실시예는 본원에 기술된 rhTPP1을 포함하는 제제 및 방법이 CLN2 질환 및/또는 CLN2의 하나 이상의 임상 증상을 예방 또는 치료하는 데 효과적임을 입증한다. 임상 경과가 급속하고 냉혹하고 돌이킬 수 없는 신경퇴행성 질환 진행을 특징으로 하는 질환에서, 특히 각 치료 환자에서의 질환 진행을 중단시키는 것은 실질적이며 예상치 못한 임상적 이점이다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용되도록 지시된 것처럼 본원에 참고로 인용된다. 전술한 본 발명은 이해의 명료성을 위해 예시 및 실시예로서 일부 상세하게 설명되었지만, 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주를 벗어나지 않고 특정 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 본 발명의 교시와 관련하여 당업자에게 자명할 것이다.
<110> BIOMARIN PHARMACEUTICAL INC.
Lester, et al.
<120> TPP1 FORMULATIONS AND METHODS FOR TREATING CLN2 DISEASE
<130> 30610/49443/PC
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 544
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ser Tyr Ser Pro Glu Pro Asp Gln Arg Arg Thr Leu Pro Pro Gly Trp
1 5 10 15
Val Ser Leu Gly Arg Ala Asp Pro Glu Glu Glu Leu Ser Leu Thr Phe
20 25 30
Ala Leu Arg Gln Gln Asn Val Glu Arg Leu Ser Glu Leu Val Gln Ala
35 40 45
Val Ser Asp Pro Ser Ser Pro Gln Tyr Gly Lys Tyr Leu Thr Leu Glu
50 55 60
Asn Val Ala Asp Leu Val Arg Pro Ser Pro Leu Thr Leu His Thr Val
65 70 75 80
Gln Lys Trp Leu Leu Ala Ala Gly Ala Gln Lys Cys His Ser Val Ile
85 90 95
Thr Gln Asp Phe Leu Thr Cys Trp Leu Ser Ile Arg Gln Ala Glu Leu
100 105 110
Leu Leu Pro Gly Ala Glu Phe His His Tyr Val Gly Gly Pro Thr Glu
115 120 125
Thr His Val Val Arg Ser Pro His Pro Tyr Gln Leu Pro Gln Ala Leu
130 135 140
Ala Pro His Val Asp Phe Val Gly Gly Leu His Arg Phe Pro Pro Thr
145 150 155 160
Ser Ser Leu Arg Gln Arg Pro Glu Pro Gln Val Thr Gly Thr Val Gly
165 170 175
Leu His Leu Gly Val Thr Pro Ser Val Ile Arg Lys Arg Tyr Asn Leu
180 185 190
Thr Ser Gln Asp Val Gly Ser Gly Thr Ser Asn Asn Ser Gln Ala Cys
195 200 205
Ala Gln Phe Leu Glu Gln Tyr Phe His Asp Ser Asp Leu Ala Gln Phe
210 215 220
Met Arg Leu Phe Gly Gly Asn Phe Ala His Gln Ala Ser Val Ala Arg
225 230 235 240
Val Val Gly Gln Gln Gly Arg Gly Arg Ala Gly Ile Glu Ala Ser Leu
245 250 255
Asp Val Gln Tyr Leu Met Ser Ala Gly Ala Asn Ile Ser Thr Trp Val
260 265 270
Tyr Ser Ser Pro Gly Arg His Glu Gly Gln Glu Pro Phe Leu Gln Trp
275 280 285
Leu Met Leu Leu Ser Asn Glu Ser Ala Leu Pro His Val His Thr Val
290 295 300
Ser Tyr Gly Asp Asp Glu Asp Ser Leu Ser Ser Ala Tyr Ile Gln Arg
305 310 315 320
Val Asn Thr Glu Leu Met Lys Ala Ala Ala Arg Gly Leu Thr Leu Leu
325 330 335
Phe Ala Ser Gly Asp Ser Gly Ala Gly Cys Trp Ser Val Ser Gly Arg
340 345 350
His Gln Phe Arg Pro Thr Phe Pro Ala Ser Ser Pro Tyr Val Thr Thr
355 360 365
Val Gly Gly Thr Ser Phe Gln Glu Pro Phe Leu Ile Thr Asn Glu Ile
370 375 380
Val Asp Tyr Ile Ser Gly Gly Gly Phe Ser Asn Val Phe Pro Arg Pro
385 390 395 400
Ser Tyr Gln Glu Glu Ala Val Thr Lys Phe Leu Ser Ser Ser Pro His
405 410 415
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420 425 430
Val Ala Ala Leu Ser Asp Gly Tyr Trp Val Val Ser Asn Arg Val Pro
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485 490 495
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<211> 368
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
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20 25 30
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Claims (94)
- 뇌실내(intracerebroventricular), 척수강내(intrathecal) 또는 안구내(intraocular) 투여를 위한, 응집되지 않은 재조합 인간 트리펩티딜 펩티다제-1(rhTPP1)을 포함하는 제제이며,
상기 rhTPP1은 서열식별번호:1의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하고,
제제는
25 mg/mL 내지 35 mg/mL의 농도의 rhTPP1을 포함하고,
0.01 mg/mL 내지 1 mg/mL의 농도의 염화칼륨, 0.01 mg/mL 내지 1 mg/mL의 농도의 염화마그네슘 6수화물, 및 0.01 mg/mL 내지 1 mg/mL의 농도의 염화칼슘 2수화물을 추가로 포함하며,
6.5의 pH를 갖고,
상기 rhTPP1은 응집되지 않은 것인
제제. - 청구항 1에 있어서,
0.01 mg/mL 내지 1 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물,
0.01 mg/mL 내지 1 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물, 및
1 mg/mL 내지 20 mg/mL의 농도의 염화나트륨
을 추가로 포함하는 제제. - 청구항 1에 있어서,
0.11 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물,
0.08 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물,
8.77 mg/mL의 농도의 염화나트륨,
0.22 mg/mL의 농도의 염화칼륨,
0.16 mg/mL의 농도의 염화마그네슘 6수화물, 및
0.21 mg/mL의 농도의 염화칼슘 2수화물
을 추가로 포함하는 제제. - 청구항 1에 있어서, 무(free)-보존제인 제제.
- 청구항 1에 있어서, 5℃에서 6 개월 이상 동안 안정적인 제제.
- 청구항 1의 제제 및
플러싱(flushing) 용액
을 포함하는 키트. - 청구항 6에 있어서,
상기 플러싱 용액은
0.11 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물,
0.08 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물,
8.77 mg/mL의 농도의 염화나트륨,
0.22 mg/mL의 농도의 염화칼륨,
0.16 mg/mL의 농도의 염화마그네슘 6수화물, 및
0.21 mg/mL의 농도의 염화칼슘 2수화물
을 포함하는 것인 키트. - 청구항 6에 있어서,
이식용 저장조(reservoir) 및
카테터(catheter)
를 추가로 포함하는 키트. - 청구항 6에 있어서,
연장 라인, 인-라인 필터, 포트 바늘, 주사기, 주사기 바늘 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 요소
를 추가로 포함하는 키트. - 청구항 1에 있어서,
신경 세로이드 리포푸신증(CLN2) 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제제를 투여하는 단계
를 포함하는, 신경 세로이드 리포푸신증(CLN2) 질환을 치료하는 방법
에 사용하기 위한 제제. - 청구항 1에 있어서,
신경 세로이드 리포푸신증(CLN2) 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제제를 300 mg의 투여량으로 투여하는 단계
를 포함하고,
상기 투여량은 75 mg/시간 이하의 속도로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
신경 세로이드 리포푸신증(CLN2) 질환을 치료하는 방법
에 사용하기 위한 제제. - 청구항 11에 있어서, 상기 방법에서, 제제가 격주로 투여되는 것인 제제.
- 청구항 11에 있어서, 상기 방법에서, 제제가 뇌실내로 투여되는 것인 제제.
- 청구항 11에 있어서, 상기 방법에서, 제제가 척수강내로 투여되는 것인 제제.
- 청구항 11에 있어서, 상기 방법에서, 제제가 안구내로 투여되는 것인 제제.
- 청구항 11에 있어서, 상기 방법이
상기 대상체에게 제제의 투여 후에 플러싱 용액을 투여하는 단계
를 추가로 포함하는 것인 제제. - 청구항 16에 있어서, 상기 방법이
상기 대상체에게 0.5 mL 내지 5 mL의 플러싱 용액을 투여하는 단계
를 포함하는 것인 제제. - 청구항 16에 있어서,
상기 플러싱 용액은
0.11 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 이염기성 7수화물,
0.08 mg/mL의 농도의 나트륨 포스페이트 일염기성 1수화물,
8.77 mg/mL의 농도의 염화나트륨,
0.22 mg/mL의 농도의 염화칼륨,
0.16 mg/mL의 농도의 염화마그네슘 6수화물, 및
0.21 mg/mL의 농도의 염화칼슘 2수화물
을 포함하는 것인 제제. - 청구항 1에 있어서,
신경 세로이드 리포푸신증(CLN2) 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제제를 대상체의 생리학적 기능을 유지하거나 대상체의 생리학적 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 rhTPP1의 투여량으로 투여하는 단계
를 포함하고,
상기 생리학적 기능은 언어 기능, 운동 기능, 시력 또는 급식 기능인,
신경 세로이드 리포푸신증(CLN2) 질환을 치료하는 방법
에 사용하기 위한 제제. - 청구항 19에 있어서, 상기 rhTPP1의 투여량은
상기 대상체의 언어 기능을 유지하거나 상기 대상체의 언어 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적이고/이거나
상기 대상체의 운동 기능을 유지하거나 상기 대상체의 운동 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인
제제. - 청구항 20에 있어서, 상기 언어 기능 또는 운동 기능의 저하가, 웨일 코넬 의대(Weill Cornell Medical College) 또는 함부르크(Hamburg) 질환 등급 척도(disease rating scale)를 사용하여 측정시에 치료 전 또는 치료 중에 결정된 이전의 등급에 비해 적어도 1 점 감소인 제제.
- 청구항 19에 있어서, 상기 rhTPP1의 투여량은 상기 대상체의 시력을 유지하거나 상기 대상체의 시력의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 제제.
- 청구항 22에 있어서, 상기 시력의 저하가, 함부르크 질환 등급 척도를 사용하여 측정시에 기준선에 비해 적어도 1 점 감소인 제제.
- 청구항 19에 있어서, 상기 rhTPP1의 투여량은 상기 대상체의 급식 기능을 유지하거나 상기 대상체의 급식 기능의 저하를 지연시키거나 감소시키는 데 효과적인 제제.
- 청구항 24에 있어서, 상기 급식 기능의 저하가, 웨일 코넬 의대 질환 등급 척도를 사용하여 측정시에 기준선에 비해 적어도 1 점 감소인 제제.
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Applications Claiming Priority (5)
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| US201662300171P | 2016-02-26 | 2016-02-26 | |
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