JP2004231617A - リウマチ様関節炎治療剤 - Google Patents
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Abstract
【目的】慢性関節リウマチや若年性関節リウマチに対する新規な治療用薬剤を提供することを目的とする。
【構成】主たる有効成分として高度に精製されたアンチトロンビンIIIを含み、必要に応じてゼラチン、塩、糖またはアミノ酸などの好適な安定化剤、賦形剤を添加する。
【構成】主たる有効成分として高度に精製されたアンチトロンビンIIIを含み、必要に応じてゼラチン、塩、糖またはアミノ酸などの好適な安定化剤、賦形剤を添加する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】
本願発明は、医療用医薬品の分野に関する。詳細には、関節リウマチ(Rheumatoid arthritis:以下、RAと称することがある)および若年性リウマチ(Juvenile Rheumatoid arthritis:以下、JRAと称することがある)等のリウマチ様関節炎に対する新規な治療用薬剤に関する。さらに詳細には、アンチトロンビンIII(以下、ATIIIと称することがある)を本態とする関節リウマチおよび若年性関節リウマチの治療用薬剤に関する。
【0002】
【従来の技術並びに発明が解決しようとする課題】
関節リウマチや若年性関節リウマチは、通常は免疫学的寛容の状態にある自己の抗原に対して応答するT細胞が何らかの原因で自己の組織内で活性化され、自己の抗原と応答するようになり、これが慢性的な炎症反応となって組織に障害を与えるようになることに起因する。この場合、抗原は自己の関節を構成しているII型コラーゲンである。これらの疾患の患者数は毎年微増の傾向にあるにも拘わらず、有効な治療薬は見出されていない。
現在これらの疾患の治療には、メトトレキシレート、サラゾピリン、6−アミノサリチル酸、アザチオプリン、6−MP、シクロスポリンA等の免疫抑制剤、抗TNF−α抗体投与が対症療法的に使用されている(例えば、非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5参照)。しかしながら、これらの薬剤は長期投与した場合、重篤な副作用の原因となり、より安全で、有効な治療法の開発が望まれている。
【0003】
【非特許文献1】
市川陽一ら:慢性関節リウマチにおけるメトトレキサート及びサラゾスルファピリジン長期投与の検討、リウマチ、35巻、p.663−670、(1992)
【非特許文献2】
柏崎禎夫:慢性関節リウマチにおけるオーラノフィンとメトトレキサートによる併用療法の検討、リウマチ、36巻、p.528−544(1996)
【非特許文献3】
古谷武文ら:慢性関節リウマチにおける低用量メトトレキキレート療法の有害事象、リウマチ、36巻、p.746−752、(1996)
【非特許文献4】
八倉隆保:免疫抑制療法・自己免疫疾患の治療、総合臨床、30巻、p.23−58、(1981)
【非特許文献5】
都外川新ら:慢性関節リウマチにおけるメトトレキサート療法の検討−有効性のより高い投与方法を求めて−、リウマチ、37巻、p.681−687(1997)
【0004】
【課題を解決するための手段、発明の構成】
本願発明により提供されるリウマチ様関節炎に対する新規な治療用薬剤は、その主たる構成成分としてアンチトロンビンIIIを含有することに特徴がある。
ATIIIは、肝臓で合成される分子量58,000の糖タンパク質で、トロンビンだけでなく血液凝固系に関わる多くのセリンプロテアーゼを阻害する(今堀和友、山川民夫監修、生化学辞典第3版、p.110、(1998)、東京化学同人)。したがってATIIIは抗凝固因子の一つとして血管内での不要な血液凝固を防ぐ役割を果たしていると考えられる。ATIII 欠損症では血管内凝固が起こり易くなることから補充療法的な治療薬としてのみ利用されてきた。
【0005】
しかしながら、ATIII の持つ他の作用については明らかになっていなかった。これらのタンパク質が持つ本来の機能からATIII が抗炎症的な作用を有することが想像される。例えば、ATIII はセリンプロテアーゼを阻害することから、血液凝固のみならず、セリンプロテアーゼによる切断によって起こる炎症のカスケードを抑制する可能性が考えられている。
【0006】
本願発明はRAやJRAのような難治性の自己免疫疾患に対して、長期間投与し、生体に害を及ぼすことなく炎症の拡大を抑制し、最終的には治癒をもたらす薬剤に関するものである。本願発明でもたらされる治療用薬剤を投与した場合、免疫抑制剤を投与したときに観られる広範な免疫抑制、例えばT細胞のマイトゲンに対する増殖応答の低下、あるいは肝臓、腎臓などの機能障害は認められない。また乳汁や血液中の成分であることから、他のタンパク質性薬剤のように生物活性を阻害するようなことは少ない。
【0007】
本願発明におけるATIIIは、ヒトの血漿、あるいは遺伝子組換え技術によって発現された産物を含む原液から、ゲル電気泳動で単一バンドを示すくらいに公知の方法で高度に精製されたものであれば良く、特に精製法を限定するものではない。
【0008】
調製されたATIIIの活性を最大限に維持するために、本願発明のATIIIは新鮮であるか、4℃で保存する場合には保存後12ヶ月以内のものが好ましい。本願発明のATIIIはゼラチン、塩、糖、糖アルコールまたはアミノ酸などの好適な安定化剤と共に凍結乾燥もしくは液体の状態で保存することができるし、さらには、ATIII溶液を凍結し保存することも可能である。本願発明では、かかる有効成分としてのATIIIとその誘導体と公知の賦形剤を組合せ、公知の方法で本願発明のRA及びJRAの治療剤とすることができる。薬剤中のATIIIの含有量については、ATIII欠乏症や妊娠中毒症の注射用治療薬として販売されている薬剤と同じ濃度が好適であるが、本態を5単位〜50,000単位/mlの濃度で含有する薬剤であればRA及びJRAの治療用薬剤として使用可能であり、投与量は1回投与当たり5〜500,000単位のATIIIが含有されることを標準とし、症状等に応じ適宜増減され得る。
【0009】
本願発明の治療用薬剤をRAあるいはJRAの治療に使用する場合、以下のような機構が想定される。
ATIIIは、セリンプロテアーゼ阻害剤であるので、セリンプロテアーゼによって切断されて活性型となるようなタンパク質には全て作用すると考えられる。RAでは、オステオポンチンというサイトカインが関節での炎症亢進に関与していることが知られているが、オステオポンチン自体はその前駆体からセリンプロテアーゼの一つであるトロンビンで切断されることにより形成される(野田政樹ら、「オステオポンチンと関節炎」 臨床免疫38(6):p617−620、2002年)。したがって、関節腔にATIIIが存在した場合、トロンビンによる切断が阻害され、オステオポンチン形成されずに、炎症の亢進が起こらない可能性があり、それによって疾患の進行が抑制されるものと考えられる。またATIIIを他の薬剤と同時に投与した場合、その炎症抑制効果が増強され、疾患抑制効果が相乗的あるいは相加的に増加する可能性も考えられる。
【0010】
【発明の効果】
本願発明によりもたらされた知見により、他の生物活性を阻害することなく安全性の高い新規なリウマチ様関節炎の治療剤を提供することができる。
【0011】
以下に、実施例に従って本願発明を詳説するが、本願発明はこれら実施例に何等限定されるものではない。
【0012】
【実施例】
実施例1
(ATIIIによるコラーゲン誘導関節炎の発症抑制)
6〜16週齢のDBA/1J雌のマウスに0.15MのNaClを含む50mMトリス塩酸(pH8.0)に溶解したウシII型コラーゲン(コラーゲン技術研修会製、以下CIIと略すことがある)をフロイント完全アジュバント(Freund’s complete adjuvant、以下FCAと略することがある)でエマルジョン化し、1匹当たり200μgの投与量で背部に皮内投与した。その3週間後にCII200μgを溶液状態のままで腹腔内に投与した(ブースター免疫)。以後1週から3ヶ月間飼育することでコラーゲン誘導関節炎(collagen−induced arthritis、以下CIAと略することがある, Trentham,D.E. :Collagen arthritis as a relevant model for rheumatoid arthritis,Arthritis. Rheum. 25:911−916,1982)が発症した。CIAの評価は、四肢の関節の関節炎を重症度に応じて1〜4点でスコア化することにより行なった。CIAの重症度は、各実験群にいて関節炎宇コアの合計を個体数で割った値を用いた。
【0013】
CIAは、CIIを腹腔内投与したあと1週間後に四肢の指の関節から発病し始め、10〜14日目にはほぼ100%のマウスが発症した。最初の投与から約4週後にヒトRA及びJRA様の症状を呈するようになり、その後の重症度は次第に上昇していった。このときATIIIを50単位/マウスで投与していた群では重症度は低く(0.8〜1.0)推移した。これに比べてPBS投与群(None)ではブースター後10日目からの重症度が0.85〜3.8)であったので、ATIIIの腹腔内投与によりCIAの重症度が抑制されていることが示された。(図1参照)。
【図面の簡単な説明】
【図1】リウマチ様関節炎発症モデルでのATIIIを本態とする薬剤の治療及び発症軽減効果を示す図である。
【産業上の利用分野】
本願発明は、医療用医薬品の分野に関する。詳細には、関節リウマチ(Rheumatoid arthritis:以下、RAと称することがある)および若年性リウマチ(Juvenile Rheumatoid arthritis:以下、JRAと称することがある)等のリウマチ様関節炎に対する新規な治療用薬剤に関する。さらに詳細には、アンチトロンビンIII(以下、ATIIIと称することがある)を本態とする関節リウマチおよび若年性関節リウマチの治療用薬剤に関する。
【0002】
【従来の技術並びに発明が解決しようとする課題】
関節リウマチや若年性関節リウマチは、通常は免疫学的寛容の状態にある自己の抗原に対して応答するT細胞が何らかの原因で自己の組織内で活性化され、自己の抗原と応答するようになり、これが慢性的な炎症反応となって組織に障害を与えるようになることに起因する。この場合、抗原は自己の関節を構成しているII型コラーゲンである。これらの疾患の患者数は毎年微増の傾向にあるにも拘わらず、有効な治療薬は見出されていない。
現在これらの疾患の治療には、メトトレキシレート、サラゾピリン、6−アミノサリチル酸、アザチオプリン、6−MP、シクロスポリンA等の免疫抑制剤、抗TNF−α抗体投与が対症療法的に使用されている(例えば、非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5参照)。しかしながら、これらの薬剤は長期投与した場合、重篤な副作用の原因となり、より安全で、有効な治療法の開発が望まれている。
【0003】
【非特許文献1】
市川陽一ら:慢性関節リウマチにおけるメトトレキサート及びサラゾスルファピリジン長期投与の検討、リウマチ、35巻、p.663−670、(1992)
【非特許文献2】
柏崎禎夫:慢性関節リウマチにおけるオーラノフィンとメトトレキサートによる併用療法の検討、リウマチ、36巻、p.528−544(1996)
【非特許文献3】
古谷武文ら:慢性関節リウマチにおける低用量メトトレキキレート療法の有害事象、リウマチ、36巻、p.746−752、(1996)
【非特許文献4】
八倉隆保:免疫抑制療法・自己免疫疾患の治療、総合臨床、30巻、p.23−58、(1981)
【非特許文献5】
都外川新ら:慢性関節リウマチにおけるメトトレキサート療法の検討−有効性のより高い投与方法を求めて−、リウマチ、37巻、p.681−687(1997)
【0004】
【課題を解決するための手段、発明の構成】
本願発明により提供されるリウマチ様関節炎に対する新規な治療用薬剤は、その主たる構成成分としてアンチトロンビンIIIを含有することに特徴がある。
ATIIIは、肝臓で合成される分子量58,000の糖タンパク質で、トロンビンだけでなく血液凝固系に関わる多くのセリンプロテアーゼを阻害する(今堀和友、山川民夫監修、生化学辞典第3版、p.110、(1998)、東京化学同人)。したがってATIIIは抗凝固因子の一つとして血管内での不要な血液凝固を防ぐ役割を果たしていると考えられる。ATIII 欠損症では血管内凝固が起こり易くなることから補充療法的な治療薬としてのみ利用されてきた。
【0005】
しかしながら、ATIII の持つ他の作用については明らかになっていなかった。これらのタンパク質が持つ本来の機能からATIII が抗炎症的な作用を有することが想像される。例えば、ATIII はセリンプロテアーゼを阻害することから、血液凝固のみならず、セリンプロテアーゼによる切断によって起こる炎症のカスケードを抑制する可能性が考えられている。
【0006】
本願発明はRAやJRAのような難治性の自己免疫疾患に対して、長期間投与し、生体に害を及ぼすことなく炎症の拡大を抑制し、最終的には治癒をもたらす薬剤に関するものである。本願発明でもたらされる治療用薬剤を投与した場合、免疫抑制剤を投与したときに観られる広範な免疫抑制、例えばT細胞のマイトゲンに対する増殖応答の低下、あるいは肝臓、腎臓などの機能障害は認められない。また乳汁や血液中の成分であることから、他のタンパク質性薬剤のように生物活性を阻害するようなことは少ない。
【0007】
本願発明におけるATIIIは、ヒトの血漿、あるいは遺伝子組換え技術によって発現された産物を含む原液から、ゲル電気泳動で単一バンドを示すくらいに公知の方法で高度に精製されたものであれば良く、特に精製法を限定するものではない。
【0008】
調製されたATIIIの活性を最大限に維持するために、本願発明のATIIIは新鮮であるか、4℃で保存する場合には保存後12ヶ月以内のものが好ましい。本願発明のATIIIはゼラチン、塩、糖、糖アルコールまたはアミノ酸などの好適な安定化剤と共に凍結乾燥もしくは液体の状態で保存することができるし、さらには、ATIII溶液を凍結し保存することも可能である。本願発明では、かかる有効成分としてのATIIIとその誘導体と公知の賦形剤を組合せ、公知の方法で本願発明のRA及びJRAの治療剤とすることができる。薬剤中のATIIIの含有量については、ATIII欠乏症や妊娠中毒症の注射用治療薬として販売されている薬剤と同じ濃度が好適であるが、本態を5単位〜50,000単位/mlの濃度で含有する薬剤であればRA及びJRAの治療用薬剤として使用可能であり、投与量は1回投与当たり5〜500,000単位のATIIIが含有されることを標準とし、症状等に応じ適宜増減され得る。
【0009】
本願発明の治療用薬剤をRAあるいはJRAの治療に使用する場合、以下のような機構が想定される。
ATIIIは、セリンプロテアーゼ阻害剤であるので、セリンプロテアーゼによって切断されて活性型となるようなタンパク質には全て作用すると考えられる。RAでは、オステオポンチンというサイトカインが関節での炎症亢進に関与していることが知られているが、オステオポンチン自体はその前駆体からセリンプロテアーゼの一つであるトロンビンで切断されることにより形成される(野田政樹ら、「オステオポンチンと関節炎」 臨床免疫38(6):p617−620、2002年)。したがって、関節腔にATIIIが存在した場合、トロンビンによる切断が阻害され、オステオポンチン形成されずに、炎症の亢進が起こらない可能性があり、それによって疾患の進行が抑制されるものと考えられる。またATIIIを他の薬剤と同時に投与した場合、その炎症抑制効果が増強され、疾患抑制効果が相乗的あるいは相加的に増加する可能性も考えられる。
【0010】
【発明の効果】
本願発明によりもたらされた知見により、他の生物活性を阻害することなく安全性の高い新規なリウマチ様関節炎の治療剤を提供することができる。
【0011】
以下に、実施例に従って本願発明を詳説するが、本願発明はこれら実施例に何等限定されるものではない。
【0012】
【実施例】
実施例1
(ATIIIによるコラーゲン誘導関節炎の発症抑制)
6〜16週齢のDBA/1J雌のマウスに0.15MのNaClを含む50mMトリス塩酸(pH8.0)に溶解したウシII型コラーゲン(コラーゲン技術研修会製、以下CIIと略すことがある)をフロイント完全アジュバント(Freund’s complete adjuvant、以下FCAと略することがある)でエマルジョン化し、1匹当たり200μgの投与量で背部に皮内投与した。その3週間後にCII200μgを溶液状態のままで腹腔内に投与した(ブースター免疫)。以後1週から3ヶ月間飼育することでコラーゲン誘導関節炎(collagen−induced arthritis、以下CIAと略することがある, Trentham,D.E. :Collagen arthritis as a relevant model for rheumatoid arthritis,Arthritis. Rheum. 25:911−916,1982)が発症した。CIAの評価は、四肢の関節の関節炎を重症度に応じて1〜4点でスコア化することにより行なった。CIAの重症度は、各実験群にいて関節炎宇コアの合計を個体数で割った値を用いた。
【0013】
CIAは、CIIを腹腔内投与したあと1週間後に四肢の指の関節から発病し始め、10〜14日目にはほぼ100%のマウスが発症した。最初の投与から約4週後にヒトRA及びJRA様の症状を呈するようになり、その後の重症度は次第に上昇していった。このときATIIIを50単位/マウスで投与していた群では重症度は低く(0.8〜1.0)推移した。これに比べてPBS投与群(None)ではブースター後10日目からの重症度が0.85〜3.8)であったので、ATIIIの腹腔内投与によりCIAの重症度が抑制されていることが示された。(図1参照)。
【図面の簡単な説明】
【図1】リウマチ様関節炎発症モデルでのATIIIを本態とする薬剤の治療及び発症軽減効果を示す図である。
Claims (5)
- アンチトロンビンIII(以下、ATIIIと称することがある)を主たる有効成分とする関節リウマチ(Rheumatoid arthritis:以下、RAと称することがある)及び多関節型の若年性関節リウマチ(Juvenile Rheumatoid arthritis:以下、JRAと称することがある)で例示されるリウマチ様関節炎の治療剤。
- 含有されるATIIIがゲル電気泳動において単一バンドを示す程度に精製されていることを要件とする請求項1記載のリウマチ様関節炎の治療剤。
- 生理学的に許容し得るpH及び許容し得る強度のイオン強度を有する水溶液である請求項1または請求項2のいずれかに記載のリウマチ様関節炎の治療剤。
- 生理学的に許容し得る張度を溶液に与えるに充分な量で、炭水化物、糖、糖アルコールおよびアミノ酸より成る群から選ばれる物質を含有する請求項3記載のリウマチ様関節炎の治療剤。
- 1回投与当たり5〜500,000単位のATIIIを含有する請求項1〜請求項4のいずれかに記載のリウマチ様関節炎の治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003025051A JP2004231617A (ja) | 2003-01-31 | 2003-01-31 | リウマチ様関節炎治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003025051A JP2004231617A (ja) | 2003-01-31 | 2003-01-31 | リウマチ様関節炎治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004231617A true JP2004231617A (ja) | 2004-08-19 |
Family
ID=32953422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003025051A Pending JP2004231617A (ja) | 2003-01-31 | 2003-01-31 | リウマチ様関節炎治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2004231617A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115281149A (zh) * | 2021-05-12 | 2022-11-04 | 四川大学华西医院 | 一种临床前类风湿关节炎(Pre-RA)小鼠模型 |
-
2003
- 2003-01-31 JP JP2003025051A patent/JP2004231617A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115281149A (zh) * | 2021-05-12 | 2022-11-04 | 四川大学华西医院 | 一种临床前类风湿关节炎(Pre-RA)小鼠模型 |
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Legal Events
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